ES2986012T3 - Diseño de un sistema de aerosol y una interfaz para administrar una dosis inhalada clínica y económicamente factible con un dispositivo CPAP neonatal - Google Patents

Abstract

Un método para administrar surfactante en aerosol a un bebé que incluye interconectar un dispositivo de aerosolización con una vía aérea de un bebé y aerosolizar, utilizando el dispositivo de aerosolización, un volumen de surfactante en partículas que tienen un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de menos de aproximadamente 3 μm a una velocidad de al menos 0,1 ml/min. El surfactante se aerosoliza a una distancia de aproximadamente 1 a 8 cm de una interfaz con el paciente. Se genera aerosol hasta aproximadamente el 80 % de cada inspiración. El método también incluye administrar el surfactante en aerosol a la vía aérea del bebé. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Diseño de un sistema de aerosol y una interfaz para administrar una dosis inhalada clínica y económicamente factible con un dispositivo CPAP neonatal

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos con N.° 62/852.862, presentada el 24 de mayo de 2019, titulada Design Of Aerosol System And Interface To Deliver Clinically And Economically Feasible Inhaled Dose With Neonatal CPAP Device y solicitud provisional de los Estados Unidos con N.° 62/852.867, presentada el 24 de mayo de 2019, intitulada Design Of Aerosol Chamber And Interface To Optimize Inhaled Dose With Neonatal CPAP Device,

Esta solicitud está relacionada con la solicitud de patente de los Estados Unidos con N.° 15/933.205, presentada el 22 de marzo de 2018, titulada Aerosol Delivery Device, solicitud de patente de los Estados Unidos con N.° 15/933.217, presentada el 22 de marzo de 2018, titulada Retrofit Aerosol Delivery System and Method, solicitud de patente de los Estados Unidos con N.° 15/933.219, presentada el 22 de marzo de 2018, titulada Aerosol Delivery System and Method, solicitud de patente de los Estados Unidos con N.° 62/475.618, presentada el 23 de marzo de 2017, titulada Retrofit Aerosol Delivery System and Method, solicitud de patente de los Estados Unidos con N.° 62/475.635, presentada el 23 de marzo de 2017, titulada Aerosol Delivery Device y la solicitud de patente de los Estados Unidos con N.° 62/475.603, presentada el 23 de marzo de 2017, titulada Aerosol Delivery System and Method.

Antecedentes

La administración de tensioactivo a los lactantes, especialmente a los prematuros, puede ser invasiva y a menudo se asocia con efectos secundarios agudos. Como resultado, es deseable proporcionar una administración no invasiva de tensioactivos. Sin embargo, es difícil administrar tensioactivo de forma eficaz y eficiente utilizando técnicas no invasivas convencionales. Por ejemplo, las técnicas convencionales a menudo se basan en la administración constante de medicamento en aerosol, la cual es muy ineficiente ya que el medicamento se aerosoliza incluso entre respiraciones de un paciente. Además, las técnicas convencionales normalmente implican partículas en aerosol que son más grandes (típicamente alrededor de 4-7 pm de diámetro aerodinámico medio de masa(mass median aerodynamic diameter,MMAD)) de lo deseable para la administración pulmonar, ya que es difícil producir pequeñas partículas en aerosol de tensioactivo a una tasa de salida suficientemente alta para hacer factible la administración pulmonar. Las realizaciones de la presente invención resuelven estos y otros problemas.

El documento US2005/0229926A1 describe un método para tratar una enfermedad que implica deficiencia o disfunción de tensioactivo en los pulmones de un paciente.

Sumario

La invención proporciona un dispositivo de aerosolización según lo establecido en la reivindicación 1. Las realizaciones de la invención proporcionan sistemas de aerosolización para administrar medicamentos a lactantes y, en particular, a lactantes prematuros. Las realizaciones proporcionan técnicas para administrar de forma eficaz y eficiente un medicamento a las fosas nasales de un lactante. Las realizaciones también proporcionan gotículas de medicamento en aerosol suficientemente finas para penetrar en los pulmones. Las realizaciones proporcionan eficiencias de administración de medicamentos significativamente mayores que las técnicas no invasivas convencionales.

En esta divulgación, se proporciona un método para administrar medicamento en aerosol a un lactante. El método puede incluir interconectar un dispositivo de aerosolización con una vía respiratoria de un lactante y aerosolizar, usando el dispositivo de aerosolización, un volumen de medicamento en partículas que tienen un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de menos de aproximadamente 3 pm a una tasa de al menos 0,1 ml/min. El medicamento se puede aerosolizar a una distancia de aproximadamente 2 a 8 cm desde la interfaz del paciente. El método también puede incluir administrar el medicamento en aerosol a las vías respiratorias del lactante.

En otra realización, se proporciona un sistema de aerosolización. El sistema de aerosolización puede incluir un dispositivo de aerosolización que tiene un generador de aerosol colocado en un primer extremo de una cámara de aerosol. El generador de aerosol puede incluir un depósito que está configurado para recibir un volumen de tensioactivo líquido para aerosolización mediante el generador de aerosol. El generador de aerosol puede configurarse para aerosolizar el volumen de medicamento en partículas que tengan un diámetro aerodinámico medio en masa (MMAD) de menos de aproximadamente 3 pm a una tasa de al menos 0,1 ml/min. El dispositivo de aerosolización puede incluir una interfaz de paciente que se coloca dentro de aproximadamente 2 cm y 8 cm del generador de aerosol y un adaptador respiratorio que está configurado para acoplar el sistema de aerosolización con un sistema respiratorio que puede tener una rama inspiratoria y una rama espiratoria. El adaptador respiratorio puede incluir al menos un deflector que puede definir al menos una vía respiratoria que está en comunicación fluida con la cámara de aerosol. El al menos un deflector puede configurarse para desviar una primera porción del flujo de aire desde la rama inspiratoria a la rama espiratoria y para desviar una segunda porción del flujo de aire hacia la cámara de aerosol a través de la al menos una vía respiratoria. La segunda porción del flujo de aire puede ser flujo respiratorio y puede ser más pequeña que la primera porción. En algunas realizaciones, el sistema de aerosolización también puede incluir al menos un sensor de respiración que está configurado para detectar una inhalación del lactante y un controlador que está configurado para sincronizar la aerosolización del volumen de tensioactivo con la inhalación detectada.

En una realización, se proporciona un sistema de aerosolización. El sistema puede incluir un sistema de respiración que comprende una rama inspiratoria y una rama espiratoria. El sistema también puede incluir un dispositivo de aerosolización que incluye una cámara de aerosol que tiene un primer extremo y un segundo extremo y un generador de aerosol colocado en el primer extremo de la cámara de aerosol. El generador de aerosol puede incluir un depósito que está configurado para recibir un volumen de medicamento líquido para aerosolización mediante el generador de aerosol. El generador de aerosol puede configurarse para aerosolizar el volumen de medicamento en partículas que tengan un diámetro aerodinámico medio en masa (MMAD) de menos de aproximadamente 3 pm a una tasa de al menos 0,1 ml/min. El dispositivo de aerosolización puede incluir una interfaz del paciente que está colocada cerca del segundo extremo de la cámara de aerosol y un adaptador respiratorio que está configurado para acoplar el sistema de aerosolización con el sistema de respiración. El sistema también puede incluir al menos un sensor de respiración que está configurado para detectar una inhalación de un paciente y un controlador que está configurado para activar el generador de aerosol para aerosolizar el volumen de medicamento en sincronización con la inhalación detectada.

En algunas realizaciones, la interfaz del paciente puede colocarse entre aproximadamente 1 cm y 8 cm del generador de aerosol. La cámara de aerosol puede configurarse para mezclar la porción del flujo de aire con el medicamento en aerosol del generador de aerosol. En algunas realizaciones, la porción del flujo de aire puede ser flujo respiratorio y es menor que una cantidad de aire que continúa hasta una rama espiratoria del sistema de respiración. En algunas realizaciones, el al menos un deflector comprende un primer deflector que define una primera vía respiratoria y un segundo deflector que define una segunda vía respiratoria. En algunas realizaciones, la primera vía respiratoria puede proporcionarse en un extremo lateral del primer deflector, la segunda vía respiratoria se proporciona más allá de un borde distal del segundo deflector, y el extremo lateral y el borde distal pueden extenderse en diferentes direcciones de manera que el flujo respiratorio se mueve en múltiples direcciones para pasar el primer deflector y el segundo deflector.

En algunas realizaciones, el sistema puede incluir además un conducto que está configurado para administrar el volumen de medicamento líquido desde el depósito al generador de aerosol. En algunas realizaciones, una punta más distal del conducto tiene un diámetro y la punta más distal del conducto está colocada a una distancia de la malla que es menor o igual al diámetro. En algunas realizaciones, la sincronización de la aerosolización del volumen de medicamento puede incluir aerosolizar una porción del volumen de medicamento dentro de al menos una porción de un primer 50 %-80 % de cada una de un número sucesivo de inhalaciones de modo que se proporcione aire de arrastre dentro de al menos una porción del 20 % final de cada una del número sucesivo de inhalaciones. En algunas realizaciones, el al menos uno sensor de respiración puede incluir una cápsula de sensor de respiración interconectada con el abdomen del paciente. En algunas realizaciones, el controlador es extraíble del dispositivo de aerosolización. En algunas realizaciones, el dispositivo de aerosolización puede configurarse para aerosolizar y administrar partículas en aerosol del medicamento mientras la interfaz del paciente está orientada en cada una de una posición hacia abajo, una posición hacía el lado y una posición hacia arriba. En algunas realizaciones, el sistema incluye además una línea de alimentación que está configurada para suministrar el volumen del medicamento desde una fuente al depósito. En algunas realizaciones, la interfaz del paciente comprende gafas nasales o una máscara nasal. En algunas realizaciones, el medicamento comprende un tensioactivo.

En esta divulgación, se proporciona un método para administrar medicamento en aerosol a un lactante. El método puede incluir detectar una inhalación de un lactante usando uno o más sensores de respiración y aerosolizar, usando un dispositivo de aerosolización, un volumen de medicamento en partículas que tienen un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de menos de aproximadamente 3 pm a una tasa de al menos 0,1 ml/min según la inhalación detectada. El medicamento se puede aerosolizar a una distancia de aproximadamente 1 a 8 cm desde la interfaz del paciente.

En algunas realizaciones, aerosolizar el volumen del medicamento puede incluir administrar el volumen del medicamento desde un depósito a una malla del dispositivo de aerosolización y hacer vibrar la malla para aerosolizar el volumen del medicamento. En algunas realizaciones, el volumen del medicamento puede administrarse desde el depósito a la malla a través de un conducto que tiene una punta más distal con un diámetro. La punta más distal del conducto se puede colocar a una distancia de la malla que sea menor o igual al diámetro. En algunas realizaciones, aerosolizar el volumen del medicamento puede incluir aerosolizar una porción del volumen de medicamentos dentro de al menos una porción de un primer 80 % de cada una de un número sucesivo de inhalaciones de modo que se proporcione aire de arrastre dentro de al menos una porción de un 20 % final de cada una del número sucesivo de inhalaciones. En algunas realizaciones, uno o más sensores de respiración pueden incluir una cápsula de sensor de respiración interconectada con el abdomen del paciente. En esta divulgación, el método incluye además administrar el medicamento en aerosol a las vías respiratorias del lactante a través de una interfaz del paciente. En algunas realizaciones, la interfaz del paciente incluye gafas nasales o una máscara nasal.

En esta divulgación, el método también puede incluir acoplar el dispositivo de aerosolización con un sistema de respiración y desviar una porción del flujo de aire del sistema de respiración a una cámara del dispositivo de aerosolización a través de al menos una vía respiratoria. En algunas realizaciones, la porción del flujo de aire puede ser flujo respiratorio y es menor que una cantidad de aire que continúa hasta una rama espiratoria del sistema de respiración. En algunas realizaciones, el al menos un deflector puede incluir un primer deflector que define una primera vía respiratoria y un segundo deflector que define una segunda vía respiratoria. En algunas realizaciones, la primera vía respiratoria se proporciona en un extremo lateral del primer deflector, la segunda vía respiratoria se proporciona más allá de un borde distal del segundo deflector, y el extremo lateral y el borde distal se extienden en diferentes direcciones de manera que el flujo de aire se mueve en múltiples direcciones para pasar el primer deflector y el segundo deflector.

En esta divulgación, se proporciona un método para inicializar un sistema de aerosolización. El método puede incluir conectar un dispositivo de aerosolización con un controlador, un sensor de respiración, una fuente de medicación y un sistema de respiración, introducir las credenciales de acceso de un usuario en el controlador e introducir información asociada con un paciente e información de dosis en el controlador. El método también puede incluir acoplar el sensor de respiración con un paciente, cebar el dispositivo de aerosolización e interconectar una interfaz del paciente con las vías respiratorias del paciente.

En esta divulgación, el método puede incluir además realizar una secuencia de inicio que recorre una pluralidad de alarmas de audio, alarmas visuales o alarmas de audio y video. En algunas realizaciones, las credenciales de acceso incluyen uno o más identificadores de usuario, una contraseña, una credencial basada en posesión y una credencial biométrica. En algunas realizaciones, el sensor de respiración puede estar adherido al abdomen del paciente. En algunas realizaciones, el método también incluye confirmar una detección de respiración después de acoplar el sensor de respiración con el paciente. En algunas realizaciones, la fuente de medicación incluye un dispositivo de acceso a vial ventilado(vented vial access device,VVAD) que está acoplado con una línea de suministro de fluido. En algunas realizaciones, conectar el dispositivo de aerosolización con el controlador, el sensor de respiración, la fuente de medicación y el sistema de respiración incluyen acoplar una línea de suministro de fluido entre la fuente de medicación y el dispositivo de aerosolización. En algunas realizaciones, cebar el dispositivo de aerosolización puede incluir aerosolizar una porción de medicamento antes de interconectar la interfaz del paciente con las vías respiratorias del paciente. En algunas realizaciones, el método puede incluir además acoplar la interfaz del paciente al dispositivo de aerosolización. En algunas realizaciones, la interfaz del paciente se fija al paciente mediante una o ambas de al menos una correa y una almohadilla de espuma que está configurada para apoyarse contra la cabeza del paciente. En algunas realizaciones, el método puede incluir administrar una dosis de medicamento en aerosol al paciente a través de la interfaz del paciente. En algunas realizaciones, el método también puede incluir confirmar que un momento de la dosis administrada está sincronizado con una inhalación detectada.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una vista isométrica de un dispositivo de aerosolización según realizaciones.

La Figura 1A es una vista en sección transversal del dispositivo de aerosolización de la Figura 1.

La Figura 2 ilustra patrones de flujo a través del dispositivo de aerosolización de la Figura 1.

La Figura 3 es una vista isométrica de un dispositivo de aerosolización según realizaciones.

La Figura 3A es una vista en sección transversal del dispositivo de aerosolización de la Figura 3.

La Figura 4A ilustra patrones de flujo a través del dispositivo de aerosolización de la Figura 3.

La Figura 4B ilustra patrones de flujo a través del dispositivo de aerosolización de la Figura 3.

La Figura 5A ilustra patrones de flujo desde un sistema de respiración de bajo flujo a través del dispositivo de aerosolización de la Figura 3.

La Figura 5B ilustra patrones de flujo desde un sistema de respiración de bajo flujo a través del dispositivo de aerosolización de la Figura 3.

La Figura 6 ilustra una vista isométrica de un dispositivo de aerosolización según realizaciones.

La Figura 6A es una vista en sección transversal del dispositivo de aerosolización de la Figura 6.

La Figura 6B es una vista en sección transversal del dispositivo de aerosolización de la Figura 6.

La Figura 6C es una vista en sección transversal del dispositivo de aerosolización de la Figura 6.

La Figura 6D ilustra patrones de flujo a través del dispositivo de aerosolización de la Figura 6.

La Figura 7 ilustra el dispositivo de aerosolización de la Figura 6 conectado con una línea de suministro de fluido y un sistema de respiración.

La Figura 8 ilustra un dispositivo de aerosolización conectado con una fuente de medicación.

La Figura 9 ilustra el dispositivo de aerosolización de la Figura 8 conectado con la fuente de medicación y un controlador.

La Figura 10 ilustra el controlador de la Figura 9.

La Figura 11 ilustra un soporte de vial del controlador de la Figura 9.

La Figura 12 ilustra la fuente de medicación de la Figura 9.

La Figura 13 ilustra la funcionalidad del controlador de la Figura 9.

Las Figuras 14A-14I ilustran un proceso para usar el sistema de aerosolización de las Figuras 9-13.

La Figura 15 ilustra un dispositivo de aerosolización interconectado con un lactante según realizaciones.

La Figura 16 ilustra una cápsula de sensor de respiración interconectada con el abdomen de un lactante.

La Figura 17 es un sistema de aerosolización para administrar tensioactivos a un lactante según realizaciones. La Figura 18 es un diagrama de flujo de un proceso de administración de medicamento en aerosol a un paciente. La Figura 19 es un diagrama de flujo de un proceso de inicialización de un sistema de aerosolización.

La Figura 20 es un gráfico de barras que ilustra las tasas de dosis emitidas usando un sistema de aerosolización según realizaciones.

La Figura 21 es un gráfico de barras que ilustra las tasas de dosis emitidas en función de la frecuencia respiratoria y el caudal usando un sistema de aerosolización según realizaciones.

La Figura 22 es un gráfico que ilustra las tasas de deposición frente al tamaño de partícula.

La Figura 23 es un gráfico que ilustra las tasas de deposición frente al tamaño de partícula.

La Figura 24 es un gráfico que ilustra la eficacia de la detección de inhalación usando sensores de flujo y cápsulas de sensores de respiración.

La Figura 25 es un gráfico que muestra las tasas de supervivencia sin tensioactivo instilado según un estudio.

La Figura 26 es un gráfico que muestra las distribuciones de tamaño de partículas del impactador según un estudio. La Figura 27 es un gráfico que muestra las distribuciones de tamaño de partículas del impactador según un estudio. La Figura 28 es un gráfico que muestra las distribuciones de tamaño de partículas del impactador según un estudio. La Figura 29 es un gráfico que muestra la distribución de masa de polvo en diferentes ajustes de CPAP según un estudio.

La Figura 30 es un gráfico que muestra la distribución de masa de polvo en diferentes ajustes de CPAP según un estudio.

La Figura 31 es un gráfico que muestra la distribución de masa de polvo en diferentes ajustes de CPAP según un estudio.

Descripción detallada

La descripción siguiente proporciona únicamente una o más realizaciones y no pretende limitar el alcance, la aplicabilidad o la configuración de la divulgación. Más bien, la siguiente descripción de la(s) realización(es) proporcionará a los expertos en la materia una descripción que permita implementar una realización. Se entiende que se pueden realizar varios cambios en la función y disposición de los elementos sin apartarse del espíritu y alcance de esta divulgación.

Las realizaciones de la invención proporcionan sistemas de aerosolización en los que el medicamento en aerosol y los gases respiratorios se mezclan dentro de una cámara de aerosolización que está aislada de un flujo directo del sistema de respiración de manera que una pequeña porción de los gases respiratorios ingresa a la cámara de aerosolización mientras que la mayor parte del flujo respiratorio se desvía de la cámara y pasa a través de una rama espiratoria del sistema de respiración. Estas consideraciones de diseño garantizan que las tasas de administración de fármacos sean consistentes, independientemente de los caudales del sistema de respiración. Además, las realizaciones de la invención proporcionan soluciones de aerosolización modernizadas que pueden acoplarse con sistemas de respiración existentes para adaptar el sistema existente y poder administrar una dosis fiable de medicamento en aerosol a las vías respiratorias de un paciente. Además, los sistemas de aerosolización proporcionados en el presente documento pueden incluir uno o más sensores de respiración, como uno o más sensores de flujo, (por ejemplo, sensores de flujo eléctricos), sensores de radar (por ejemplo, sensores de radar de banda ultraancha(ultra-wideband,UWB) para medir el desplazamiento del tórax), sensores de CO<2>, sensores de temperatura de alta tasa, sensores acústicos, sensores de pletismografía de impedancia, sensores de pletismografía de inductancia respiratoria, sensores de presión y similares que permiten a un controlador predecir las inhalaciones de un paciente, permitir la aerosolización del medicamento durante, o inmediatamente antes de, las inhalaciones del paciente.

Las realizaciones de la invención proporcionan sistemas de aerosolización que aíslan el medicamento en aerosol de un flujo de gas respiratorio primario para evitar la interrupción y dilución del aerosol producido durante la fase inspiratoria. Dicho aislamiento se puede lograr usando deflectores y/u otras barreras que estén diseñadas para redirigir el flujo primario desde la entrada a la salida sin hacer pasar gas a través de la interfaz del paciente.

Las realizaciones de la invención también generan y administran aerosol tensioactivo sólo durante el ciclo inspiratorio (inhalación). Los dispositivos de uso común administran aerosol de forma continua. Sin embargo, el lactante sólo puede inhalar aerosol durante la inspiración, por lo que durante la exhalación (hasta dos tercios del ciclo respiratorio) el aerosol se desvía de las vías respiratorias y se pierde y desperdicia. Al limitar la generación de aerosol para que ocurra solo durante la inhalación y administrar el aerosol cerca de las fosas nasales, se puede garantizar que el porcentaje más alto de tensioactivo esté disponible para su deposición en los pulmones.

Las realizaciones de la invención también producen el aerosol cerca de una interfaz del paciente para ayudar a aumentar la cantidad de aerosol que se administra al paciente. Los nebulizadores convencionales se colocan en algún lugar del tubo inspiratorio del ventilador o circuito nCPAP, donde se genera aerosol dentro de un flujo continuo de gas. Esto diluye en gran medida el aerosol que se administra y mucho se pierde en el flujo continuo de gas, que generalmente excede el flujo inspiratorio del sujeto. Por el contrario, los dispositivos de aerosolización de la presente invención generan aerosol directamente en la interfaz del paciente (como, por ejemplo, gafas nasales) y desvían el flujo sustancial de gas del circuito nCPAP para lejos de la pluma de aerosol para reducir notablemente la pérdida de aerosol en el flujo continuo de gas del circuito. Las realizaciones también usan un generador de aerosol que emite tensioactivo en aerosol a tasas de 0,3 ml/min o mayores con tensioactivo sin diluir, que es más rápido de lo informado anteriormente con otros nebulizadores de malla y reduce el tiempo de administración. Si bien se analiza principalmente en relación con la administración de tensioactivo, se apreciará que se pueden utilizar otras formas de medicamento con los sistemas de aerosolización de la presente invención para administrar medicamento en aerosol a los pulmones de un paciente.

En algunas realizaciones, los sistemas de aerosolización descritos en el presente documento pueden incluir un controlador de dispositivo reutilizable y un dispositivo de aerosolización desechable para un solo paciente que incluye un circuito de administración de fármaco y/o un sensor de respiración. Dichos dispositivos de aerosolización sirven como dispositivos de administración de medicamentos independientes que se integran con una variedad de dispositivos de ventilación (como dispositivos CPAP) y, en algunas realizaciones, no están diseñados para conectarse a la red del hospital o a Internet. Por ejemplo, el controlador puede ser un componente reutilizable para varios pacientes con pantalla táctil plana, componentes electrónicos y software. El controlador puede tener tres funciones principales: detectar la inspiración a través de un sensor de respiración (que puede estar diseñado para uso de un solo paciente) que puede conectarse al abdomen de un paciente, hacer avanzar la suspensión al dispositivo de aerosolización a través de un mecanismo de alimentación integrado y generar aerosol durante la inspiración en la interfaz de nCPAP. Estas funciones pueden ocurrir en sincronía con el ciclo inspiratorio del lactante. La pantalla táctil de panel plano utiliza una interfaz gráfica de usuario(graphical user interface,GUI) para permitir al usuario configurar y monitorear los parámetros de entrega, alarmas y diagnósticos del sistema. Se pueden integrar alarmas visuales y audibles en el controlador. Se puede usar un módulo para comunicar la señal del sensor de respiración al controlador y comunicar una señal para sincronizar la generación de aerosol con las respiraciones detectadas. Un depósito desde el cual se dispensa el medicamento puede ser un vial de medicamento en el que se proporciona el medicamento.

En algunas realizaciones, el dispositivo de aerosolización desechable para un solo paciente incluye un dispositivo de acceso a vial ventilado (VVAD) que facilita el acceso al depósito de medicamento y se proporciona al usuario en un paquete individual y un tubo de alimentación de fármaco que incluye un conector luer (a v Va D) y tubos que transportan la suspensión de fármaco desde el luer hasta el generador de aerosol del dispositivo de aerosolización. El dispositivo de aerosolización también puede incluir un generador de aerosol que puede utilizar una malla vibratoria de placa de apertura fotodefinida(photo defined aperture plate,PDAP) personalizada, que es única en su capacidad para proporcionar tamaños de gotículas pequeños y tasas de salida más altas. Esto se debe a la arquitectura innovadora de la malla PDAP, que proporciona hasta 20 veces más aperturas con diámetros más pequeños que las que se encuentran en las mallas convencionales. El generador de aerosol está diseñado para dispensar aerosol proximal a las vías respiratorias del lactante y conectarse a sistemas nCPAP convencionales.

El controlador reutilizable está equipado con una pantalla táctil incorporada con procesadores que monitorea los parámetros de administración, alarmas (visuales y audibles) y diagnósticos del sistema. El controlador y el módulo funcionan en conjunto para detectar la inspiración a través de un sensor de respiración conectado en un extremo al abdomen del lactante y en el otro extremo conectado al módulo. El controlador activa el mecanismo de alimentación de fármaco, que impulsa la administración de fármaco al nebulizador para sincronizar con la respiración la generación del aerosol con el ciclo inspiratorio del lactante.

El tensioactivo liofilizado se reconstituye en su vial de vidrio original para producir una suspensión salina/tensioactivo. El vial está conectado al circuito de administración de fármaco que incluye un tubo de alimentación de fármaco a través de un dispositivo de acceso al vial ventilado que perfora el tabique del vial permitiendo que el aire entre en el vial y permitiendo que la suspensión se vacíe de manera consistente. El mecanismo volumétrico integral de alimentación de fármaco hace avanzar la suspensión de tensioactivo a través del tubo de alimentación de fármaco y la suministra al nebulizador (malla vibratoria de propriedad) que está integrado en la interfaz del circuito de administración de fármaco. La interfaz utiliza gafas nasales. La interfaz se conecta al circuito clínico nCPAP del lactante y se coloca sobre el lactante, reemplazando la interfaz anterior. Luego, el aerosol se administra en sincronía con la inspiración del lactante provocada por el sensor de respiración.

Si bien se analiza en gran medida en el contexto del tensioactivo, se apreciará que los métodos y dispositivos de la presente divulgación se pueden usar con cualquier medicamento líquido. Por ejemplo, medicamentos como, aunque no de forma limitativa, broncodilatadores, antiinfecciosos, antivíricos, mucocinéticos antiinflamatorios, ARNip, PFOB y similares pueden utilizarse de acuerdo con la presente divulgación.

Volviendo a la Figura 1, se proporciona una realización de un sistema de aerosolización. Aquí, un dispositivo de aerosolización 100 está colocado en un primer lado de una cámara de aerosol 102 con una interfaz de paciente 104 colocada en un segundo lado opuesto de la cámara de aerosolización 102. El dispositivo de aerosolización 100 puede ser un nebulizador o cualquier otro dispositivo que esté configurado para aerosolizar una dosis de medicamento líquido. Dichos dispositivos se describen en la patente de EE. UU. N.° 5.758.637, la patente de EE.UU. N.° 6.235.177, la publicación de patente de EE. UU. N.° 2015/0336115 y la publicación de patente de EE. UU. N.° 2016/0130715, cuyo contenido completo se incorpora en el presente documento por referencia. El dispositivo de aerosolización 100 puede incluir un depósito que está configurado para recibir y/o alojar una cantidad de medicamento líquido a aerosolizar. En algunas realizaciones, el depósito puede ser un "depósito virtual" en forma de un conducto que se acopla y se extiende entre una línea de alimentación de fluido y una malla del dispositivo de aerosolización 100. Por ejemplo, el conducto puede dimensionarse para albergar solo entre aproximadamente 10-15 pl que pueden acumularse dentro del conducto entre aerosolizaciones. Un depósito primario puede tener la forma de un vial que contiene el medicamento, lo cual, a través de un mecanismo de alimentación y una línea de alimentación, puede proporcionar el medicamento a la malla respiración a respiración a través del conducto o depósito virtual. En algunas realizaciones, la interfaz del paciente puede incluir gafas nasales, tubos endotraqueales, cánula/máscaras nasales, tubos de traqueotomía y similares.

El sistema incluye un adaptador respiratorio 106 que está configurado para interconectarse con un sistema de respiración artificial, como un ventilador, humidificador, máquina de presión positiva continua en las vías respiratorias(continuous positive airway pressure,CPAP), sistema nCPAP y/o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el adaptador respiratorio 106 puede incluir una entrada 108, como un deflector de entrada, que está configurado para acoplarse con una rama inspiratoria de un sistema de respiración. Por ejemplo, la entrada 108 puede ser un deflector de entrada que está configurado para acoplarse con una interfaz de línea media Flexitrunk™ producida por Fisher & Paykel Healthcare y para dirigir el flujo respiratorio hacia la cámara de aerosolización 102. La entrada 108 puede acoplarse con la cámara de aerosol 102, por ejemplo, a través de una vía de fluido 110. En algunas realizaciones, la entrada 108 está diseñada para redirigir gas desde el sistema de respiración a la cámara de aerosolización, sin aumentar la resistencia o el esfuerzo respiratorio del paciente. Esto se puede hacer proporcionando una vía de fluido 110 que tenga un área de sección transversal que sea aproximadamente el 80 % o más en relación con un diámetro de sección transversal interna de la interfaz del paciente 104.

La Figura 1A muestra una vista en sección transversal del sistema de aerosolización de la Figura 1. Aquí, se muestra un generador de aerosol 112 del dispositivo de aerosolización 100 colocado en el primer extremo de la cámara de aerosol 102 de manera que cualquier medicamento que sea aerosolizado por un generador de aerosol 112 se introduce en la cámara de aerosolización 102. El generador de aerosol 112 puede incluir una malla que esté configurada para generar partículas de aerosol. Los dispositivos de aerosol convencionales normalmente producen aerosol con diámetros medios de gotícula en el rango de 4 a 5 micrómetros. Sin embargo, el tamaño requerido de las gotículas de aerosol para administrar el fármaco a través de las pequeñas vías respiratorias del tracto respiratorio de un lactante prematuro comenzando en las fosas nasales tiene, generalmente, un diámetro inferior a 3 micrómetros.

Las gotículas de aerosol de tamaño superior a este tamaño son susceptibles de depositarse en las fosas nasales y en el tubo de administración. Si las gotículas son mucho más pequeñas que 1 micrómetro, es posible que no se depositen en los pulmones y se exhalen. Esto reduce la eficiencia de la administración de dosis a los pulmones. Las realizaciones de la presente invención utilizan un tamaño de orificio de malla que está diseñado para producir gotículas con diámetros medianos de entre 2 y 3 micrómetros. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el generador de aerosol 112 puede incluir una malla de placa de apertura fotodefinida (PDAP) que está configurada para generar tamaños de partículas de aerosol pequeños, como, por ejemplo, por debajo de 3 pm. Dichas mallas se divulgan en la publicación de patente de EE.<U u .>N.° 2016/0130715, que se incorporó anteriormente como referencia. La colocación del generador de aerosol 112 proximal a la interfaz del paciente 104 permite que el medicamento en aerosol emitido durante el ciclo inspiratorio se inhale preferentemente con una interrupción mínima del flujo continuo o sesgado que pasa a través del circuito del sistema de respiración. Aquí, la cámara de aerosol 102 se muestra con el primer extremo más pequeño que el segundo extremo. La entrada 108 está formada por un deflector que está diseñado para aspirar una porción del flujo respiratorio desde una rama inspiratoria de un sistema de respiración hacia la cámara de aerosol 102 en una posición cerca del primer extremo a través de la vía de fluido 110. La vía de fluido 110 está acoplada de manera fluida con la rama inspiratoria de manera que la vía de fluido 110 tiene un ángulo de no más de 90 grados con respecto al flujo respiratorio a través de la rama y/o un lado aguas arriba de la rama inspiratoria en la unión entre la rama y la entrada 108. Tal posicionamiento ayuda a aislar la cámara de aerosolización del flujo respiratorio directo. Por ejemplo, el flujo respiratorio se introduce en la cámara de aerosol 102 de forma intermitente, ocurriendo sólo durante las inhalaciones del paciente.

Los patrones de flujo a través del sistema de aerosolización se ilustran en la Figura 2, que muestra una rama inspiratoria 200 de un sistema de respiración que suministra flujo de aire respiratorio. Una porción de este flujo de aire respiratorio puede aspirarse hacia la entrada 108 e introducirse en la cámara de aerosol 102 y la interfaz del paciente 104 a través de la vía de fluido 110. Por ejemplo, cuando el paciente inhala, la inhalación crea un vacío dentro de la cámara de aerosolización que aspira un volumen de flujo de aire respiratorio a través de la vía de fluido 110. El exceso de flujo de aire respiratorio y/o los gases exhalados pueden expulsarse a través de una rama espiratoria 202 del sistema de respiración.

El sistema de aerosolización de las Figuras 1, 1A y 2 proporciona dosis inhaladas más altas y consistentes en una variedad de flujos de gas utilizados con varios sistemas nCPAP que los sistemas de aerosolización convencionales. Por ejemplo, los sistemas de aerosolización descritos en el presente documento aumentan la dosis inhalada con sistemas nCPAP de mayor flujo (>6 l/min) desde aproximadamente un 6 % (como se muestra en los sistemas convencionales) hasta aproximadamente un 40-50 %, y reducen la variabilidad de los sistemas de bajo flujo. (0,5 l/min) que también administran dosis inhaladas de entre aproximadamente el 40-50 %.

La Figura 3 representa otra realización de un dispositivo de aerosolización para proporcionar dosis consistentes de medicamento en aerosol a los pacientes. El dispositivo de aerosolización puede incluir un generador de aerosol 300 colocado en un primer extremo de una cámara de aerosol 302, con una interfaz de paciente 304 colocada en un segundo extremo opuesto de la cámara de aerosol 302. El generador de aerosol 300 puede ser un nebulizador que tiene una malla vibratoria que puede vibrar selectivamente usando un actuador piezoeléctrico. En algunas realizaciones, el generador de aerosol 300 puede incluir un depósito que está configurado para recibir y/o alojar un volumen de medicamento líquido a aerosolizar. El generador de aerosol 300 puede estar acoplado a una línea de alimentación de medicamento 306 que está configurada para suministrar un volumen de medicamento líquido al depósito, por ejemplo, a través de una bomba (no mostrada). El dispositivo de aerosolización también puede incluir un cable 308 que está conectado a una fuente de energía, aunque en algunas realizaciones el dispositivo de aerosolización puede funcionar con batería.

En algunas realizaciones, el dispositivo de aerosolización puede incluir una entrada 310 y una salida 312 que pueden acoplarse respectivamente a una rama inspiratoria y una rama espiratoria de un sistema de respiración artificial. Los posibles sistemas de respiración artificial incluyen, pero sin limitación, ventiladores, humidificadores, máquinas CPAP y/o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la entrada 310 y la salida 312 pueden ser una única unidad que forma una trayectoria de flujo para gases respiratorios, mientras que en otras realizaciones la entrada 310 y la salida 312 pueden ser componentes separados que están acoplados entre sí. La entrada 310 y/o la salida 312 pueden configurarse para recibir extremos de conductos de gas del sistema de respiración. Por ejemplo, los deflectores de flujo de aire de entrada y/o salida pueden admitir el circuito unidireccional de los circuitos nCPAP estándar. Esto permite que los deflectores minimicen la interrupción del flujo de aire desde la entrada a la salida, lo que da como resultado una menor perturbación de la cámara de aerosol 302.

Como se observa en la Figura 3A, el dispositivo de aerosolización también incluye una trayectoria de flujo de fluido 314 que conecta la cámara de aerosol 302 con la entrada 310 y/o la salida 312. Como se muestra aquí, la trayectoria de flujo de fluido 314 puede suministrar gases respiratorios a una porción superior de la cámara de aerosol 302 próxima al generador de aerosol 300, aunque en algunas realizaciones otras ubicaciones, se pueden contemplar porciones mediales de la cámara de aerosol 302 y/o porciones próximas a la interfaz del paciente 304. La trayectoria de flujo de fluido 314 puede cruzarse con la entrada 310 y/o la salida 312 de tal manera que la trayectoria de flujo de fluido 314 forme no más de un ángulo de 90 grados con un lado aguas arriba de la entrada 310 y/o la salida 312 y/o una trayectoria de flujo formada dentro de la entrada 310 y/o salida 312, de manera que la trayectoria de flujo de gas 314 es ortogonal a la entrada 310 y/o salida 312 o se extiende en una dirección que se opone al menos parcialmente al flujo de aire a través de la entrada 31 y/o salida 312. Tal posicionamiento de la trayectoria de flujo de fluido 314 ayuda a aislar la cámara de aerosol 302 del flujo continuo de los gases respiratorios que fluyen desde la entrada 310 (rama inspiratoria) a la salida 312 (rama espiratoria). Esto proporciona varios beneficios. En primer lugar, el aislamiento de la cámara de aerosol 302 del flujo continuo evita que el medicamento en aerosol sea "arrebatado" o diluido por el flujo de gas. En segundo lugar, el aislamiento permite la precarga de la cámara de aerosol 302 con medicamento en aerosol inmediatamente antes de un evento de respiración, al mismo tiempo que permite conservar cualquier medicamento sobrante de una respiración anterior.

En algunas realizaciones, una porción de los gases respiratorios se puede aspirar a través de la trayectoria de flujo de fluido 314 y para dentro de la cámara de aerosol 302 para mezcla con medicamento en aerosol. La porción de los gases respiratorios que se aspiran para dentro de la cámara de aerosol 302 se puede aspirar a través del vacío creado por el paciente que inhala en la interfaz del paciente 304.

La cámara de aerosol 302 tiene una geometría interna que está optimizada para dirigir la pluma hacia la interfaz del paciente 304 con una acción de impacto mínima. Específicamente, la cámara de aerosol 302 está diseñada de manera que el generador de aerosol 300 esté colocado frente a la interfaz del paciente 304. Además, la cámara de aerosol 302 está diseñada con un perfil generalmente en forma de embudo, lo que ayuda a reducir el impacto cuando el aerosol sale del generador de aerosol 300 al proporcionar una porción más ancha que se estrecha (linealmente o no linealmente) a una porción estrecha próxima a la interfaz del paciente 304. Un diseño de este tipo también ayuda a minimizar el tamaño de la cámara de aerosol 302.

Las Figuras 4A y 4B representan trayectorias de flujo respiratorio desde un sistema de respiración de alto flujo a través del dispositivo de aerosolización de las Figuras 3 y 3A. El flujo inspiratorio fluye a través de la entrada 310 a una tasa de 8 l/min mientras el paciente inhala a una tasa de 1 l/min. La presión en la rama espiratoria acoplada con la salida 312 es de 5 cm H<2>O. Una porción de los gases respiratorios se aspira a través de la trayectoria de flujo de fluido 314 y hacia la cámara de aerosol 302 cuando el paciente inhala a través de la interfaz del paciente 304.

Las Figuras 5A y 5B representan trayectorias de flujo respiratorio desde un sistema de respiración de bajo flujo a través del dispositivo de aerosolización de las Figuras 3 y 3A. El flujo inspiratorio fluye a través de la entrada 310 a una tasa de 2 l/min mientras el paciente inhala a una tasa de 1 l/min. La presión en la rama espiratoria acoplada con la salida 312 es de 5 cm H<2>O. De manera similar a la realización de alto flujo, una porción de los gases respiratorios se aspira a través de la trayectoria de flujo de fluido 314 y hacia la cámara de aerosol 302 cuando el paciente inhala a través de la interfaz del paciente 304. Como se ve en la Figura 5B, la porción del flujo respiratorio que se introduce en la cámara de aerosol 302 se introduce en las vías respiratorias del paciente a través de la interfaz del paciente 304.

Las Figuras 6-6D ilustran otra realización de un dispositivo de aerosolización 600. Aquí, un generador de aerosol 612 (mostrado en las Figuras 6A-6D), similar a los descritos anteriormente, está colocado en un primer lado de una cámara de aerosol 602 con una interfaz de paciente 604 colocada en un segundo lado opuesto de la cámara de aerosol 602. El generador de aerosol 612 puede incluir un depósito que está configurado para recibir y/o alojar una cantidad de medicamento líquido a aerosolizar. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el dispositivo de aerosolización 600 puede incluir al menos un puerto 614 de suministro de medicamento que está configurado para acoplarse con una línea de suministro de medicamento (no mostrada) que se usa para administrar medicamento líquido al generador de aerosol 612 (tal como al depósito, si está presente). En algunas realizaciones, el depósito puede tener la forma de un conducto alargado que se extiende entre el puerto 614 de suministro de medicación y el generador de aerosol 612. En algunas realizaciones, la interfaz del paciente 604 puede incluir gafas nasales, tubos endotraqueales, cánula/máscaras nasales, tubos de traqueotomía y similares. El dispositivo de aerosolización 600 también puede incluir al menos una conexión de alimentación 640. Como se ilustra, la conexión de alimentación 640 es un puerto que permite conectar un cable de alimentación al dispositivo de aerosolización 600 para suministrar energía y/o comandos de control al generador de aerosol 612.

El dispositivo incluye un adaptador respiratorio 606 que está configurado para interactuar con un sistema de respiración artificial, como un ventilador, humidificador, máquina de presión positiva continua en las vías respiratorias(continuous positive airway pressure,CPAP), sistema nCPAP y/o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el adaptador respiratorio 606 puede incluir una entrada 608, como un deflector de entrada, que está configurado para acoplarse con una rama inspiratoria 650 de un sistema de respiración. El adaptador respiratorio 606 también puede incluir una salida 616, tal como un deflector de salida, que está configurado para interactuar con una rama espiratoria 652 de un sistema de respiración. Por ejemplo, como se ilustra, la entrada 608 y/o la salida 616 pueden configurarse para insertarse y retenerse (tal como usando un ajuste por fricción y/u otro mecanismo de fijación) dentro de un conducto de la rama inspiratoria 650 y la rama espiratoria 652, respectivamente. En otras realizaciones, la entrada 608 y/o la salida 616 pueden configurarse para ser más grandes que los conductos del sistema de respiración de modo que los conductos de la rama inspiratoria 650 y/o la rama espiratoria 652 puedan insertarse y retenerse (tal como usando un ajuste de fricción y/u otro mecanismo de fijación) dentro de la entrada 608 y la salida 616, respectivamente. Se apreciará que se pueden utilizar otras técnicas para interconectar la entrada 608 y/o la salida 616 con un sistema de respiración y que no es necesario interconectar la entrada 608 y la salida 616 usando las mismas técnicas.

La Figura 6A muestra una vista en sección transversal del sistema de aerosolización de la Figura 6. Aquí, el generador de aerosol 612 del dispositivo de aerosolización 600 se muestra colocado en un primer extremo 618 de la cámara de aerosolización 602 de manera que cualquier medicamento que sea aerosolizado por el generador de aerosol 612 se introduce en la cámara de aerosol 602. Por ejemplo, el medicamento puede administrarse al generador de aerosol 612 a través del puerto 614 de suministro de medicación, que está en comunicación con un depósito. En algunas realizaciones, el depósito puede ser un "depósito virtual" en forma de un conducto 632 que suministra el medicamento a una superficie del generador de aerosol 612. El depósito virtual, conducto 632, puede acoplarse con una fuente de medicamento, como un vial, a través de una línea de fluido que está acoplada con el puerto 614 de suministro de medicación. Una punta 634 más distal del conducto 632 puede tener un diámetro que es menor o igual a la distancia entre la punta 634 y una superficie proximal de una malla del generador de aerosol 612. Tal dimensionamiento garantiza que las gotas de medicamento líquido expulsadas desde la punta 634 sean suficientemente grandes para hacer contacto y transferirse a la malla del generador de aerosol 612. La tensión superficial asegura que el líquido permanezca y se extienda a lo largo de una superficie de la malla de manera que todo o sustancialmente todo el líquido se aerosolice. Esto permite que el dispositivo de aerosolización 600 funcione en cualquier orientación, permitiendo que el paciente (tal como un lactante) sea tratado mientras está de costado, boca arriba o boca abajo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una punta del puerto 614 de suministro de medicación puede colocarse entre aproximadamente 5-40 micrómetros desde una superficie del generador de aerosol 612, mientras que la punta 364 tiene un diámetro menor o igual a esta distancia. Como se ilustra, el generador de aerosol 612 se coloca cerca de la interfaz del paciente 604, ya que el único componente que separa el generador de aerosol 612 de la interfaz del paciente 604 es la cámara de aerosol 602. Tal colocación del generador de aerosol 612 próximo a la interfaz del paciente 604 permite que el medicamento en aerosol emitido durante el ciclo inspiratorio se inhale, preferentemente, con una interrupción mínima del flujo continuo o sesgado que pasa a través del circuito del sistema de respiración. Aquí, se muestra la cámara de aerosol 602 con el primer extremo 618 siendo más pequeño que un segundo extremo 620, lo que ayuda a reducir el impacto cuando el aerosol sale del dispositivo de aerosolización 600.

La entrada 608 puede estar formada por un deflector que está diseñado para aspirar una porción del flujo respiratorio desde la rama inspiratoria 650 del sistema de respiración hacia la cámara de aerosol 602 en una posición cerca del primer extremo a través de una vía de fluido que se describirá en mayor detalle en relación con las Figuras 6B y 6C. En algunas realizaciones, la entrada 608 puede diseñarse para redirigir gas desde el sistema de respiración a la cámara de aerosol 602, sin aumentar sustancialmente la resistencia o el esfuerzo (por ejemplo, presión inspiratoria) de la respiración del paciente, o al menos en un grado significativo. Esto se puede hacer proporcionando una vía de fluido en el adaptador respiratorio 606 que incluye una serie de deflectores que dirigen una porción de aire desde la rama inspiratoria (solo lo suficiente para la inspiración) hacia la cámara de aerosol 602 de una manera que reduce significativamente la turbulencia en el flujo de aire que es aspirado hacia el dispositivo de aerosolización 600, creando así un flujo más laminar dentro de la cámara de aerosol 602.

Las Figuras 6B y 6C ilustran dos mitades del dispositivo de aerosolización 600. Si bien se ilustra como dos componentes separables, se apreciará que el dispositivo de aerosolización 600 puede incluir cualquier número de componentes que pueden acoplarse entre sí (tal como usar elementos de conexión/acoplamiento) y/o pueden formarse a partir de un único componente, que puede formarse a partir de un moldeado conocido, impresión 3D y/u otras técnicas de fabricación, tanto conocidas como desconocidas. Como se muestra en la Figura 6B, una porción del dispositivo de aerosolización 600 que incluye la trayectoria de flujo de fluido que incluye varios deflectores. En la realización ilustrada, el dispositivo de aerosolización 600 incluye un primer deflector 622 que dirige una cantidad significativa del flujo desde la rama inspiratoria 650 a la rama espiratoria 652, al tiempo que permite que una parte del flujo desde la rama inspiratoria 650 entre en la cámara de aerosol 602. Por ejemplo, el deflector 622 puede tener generalmente forma de U, con uno o ambos extremos abiertos para formar vías respiratorias 624 entre el deflector 622 y las paredes laterales de una carcasa del dispositivo de aerosolización 600 que permiten que una pequeña cantidad de aire fluya más allá de los extremos del deflector 622, mientras que un cuerpo del deflector 622 evita que el aire restante pase por el deflector 622 y en su lugar dirige el aire hacia la rama espiratoria 652. Se apreciará que, si bien en la presente realización se usa un deflector 622 en forma de U, se pueden usar otras formas para satisfacer las necesidades de una aplicación particular.

El dispositivo de aerosolización 602 puede incluir un segundo deflector 626 que está colocado cerca del deflector 622. Como se ilustra, el segundo deflector 626 tiene la forma de una barrera generalmente en forma de U que está orientada en una dirección opuesta al deflector 622 (aunque son posibles otras formas y orientaciones del segundo deflector 626, tal como un segundo deflector 626 que se extiende a través de un ancho del interior del dispositivo de aerosolización 600 de forma generalmente lineal y/o un segundo deflector que se curva o de otro modo está orientado en la misma dirección que el deflector 622). En algunas realizaciones, el primer deflector 622 y el segundo deflector 626 pueden ser un único componente, como, por ejemplo, compartiendo una porción medial, mientras que otras realizaciones utilizan deflectores que son componentes separados. Como se muestra, el segundo deflector 626, se extiende hasta las paredes laterales de la carcasa, pero deja un espacio entre un borde distal del segundo deflector 626 y una porción superior de la carcasa del dispositivo de aerosolización 602 que proporciona una vía para que el aire entre en la cámara de aerosolización 602. Por lo tanto, tal y como se ilustra, cuando un paciente inhala en la interfaz de paciente 604, una porción de los gases suministrados por la rama inspiratoria 650 son aspirados a través de las vías respiratorias 624 en uno o más extremos del deflector 622, donde el aire es forzado hacia arriba sobre el segundo deflector 624 y forma un flujo generalmente laminar dentro de la cámara de aerosol 602. Se apreciará, sin embargo, que en algunas realizaciones, en lugar de dirigir el flujo de aire hacia la parte superior de la carcasa, el segundo deflector 626 puede dirigir aire a una parte inferior de la carcasa y/o a una abertura central formada entre un deflector superior e inferior. Se puede usar cualquier número de diseños de deflectores y/u otros mecanismos de desviación (incluyendo válvulas) para ayudar a aislar la cámara de aerosol 602 del flujo directo de gases respiratorios del sistema de respiración, mientras se proporciona algo de flujo de gases respiratorios durante la inhalación del paciente.

La Figura 6C ilustra otra porción del dispositivo de aerosolización 600 que interconecta con la primera parte. Esta parte del dispositivo de aerosolización 600 define un asiento 628 para recibir el generador de aerosol 612, el puerto 614 de suministro de medicamento y/u otros componentes relacionados. También se puede proporcionar un elemento de acoplamiento 630 que reciba y fije el deflector 622 en su lugar. Por ejemplo, el elemento de acoplamiento 630 puede definir una ranura o canal que tiene el tamaño y la forma para recibir un borde superior del deflector 622. Esta conexión garantiza que el deflector 622 pueda extenderse desde una superficie inferior del alojamiento del dispositivo de aerosolización 600 hasta una superficie superior del alojamiento, lo que garantiza que solo se permita el pasaje del flujo de aire a través de las vías respiratorias 624 en cada extremo del deflector 622 más allá del deflector 622 mientras se dirige una porción sustancial del flujo de aire a la salida 616.

La Figura 6D ilustra un patrón de flujo para el flujo de aire que se aspira hacia el interior del dispositivo de aerosolización 600 a través de la entrada 608 desde la rama inspiratoria 650. Por ejemplo, aire de la rama inspiratoria 650 (que puede pasar a través de un humidificador), puede pasar a través del adaptador respiratorio 606, donde el deflector 622 redirige una porción significativa del aire hacia la rama espiratoria 652 a través de la salida 616. Como se describió anteriormente, el deflector 622 proporciona una o más vías respiratorias 624 que permiten que una porción del flujo de aire desde la rama inspiratoria 650 sea aspirada hacia el interior en cada inhalación del paciente. Esta porción del aire es aspirada a través de las vías respiratorias donde encuentra el segundo deflector 626. El segundo deflector 626 fuerza el aire que pasa por los extremos del deflector 622 hacia arriba, donde el aire fluye sobre el segundo deflector 626 y hacia la cámara de aerosolización 602. Como se ilustra aquí, el aire se introduce en la cámara de aerosol 602 en una posición cerca del primer extremo 618 próximo al generador de aerosol 612. En otras realizaciones, el flujo de aire puede introducirse en la cámara de aerosol 602 en otras ubicaciones. Solamente a modo de ejemplo, el aire puede introducirse cerca de las paredes laterales de la cámara de aerosol 602 usando un deflector similar al deflector 622. Como se ilustra aquí, el aire se introduce en la cámara de aerosolización 602 en una posición cerca del primer extremo 618 próximo al generador de aerosol 612. En otras realizaciones, el flujo de aire puede introducirse en la cámara de aerosolización 602 en otras ubicaciones. Solamente a modo de ejemplo, el aire puede introducirse cerca de las paredes laterales de la cámara de aerosolización 602 usando un deflector similar al deflector 622. Se apreciará que se pueden utilizar otros diseños y/o ubicaciones de deflectores para introducir aire a la cámara de aerosolización 602 mientras se aísla la cámara de aerosolización 602 del flujo directo dentro del sistema de respiración. Además, algunas realizaciones pueden utilizar otros mecanismos para desviar algo de aire del sistema de respiración hacia la cámara de aerosolización 602 durante cada inspiración del paciente. Por ejemplo, algunas realizaciones pueden incorporar una o más válvulas unidireccionales que están dispuestas entre la cámara de aerosolización 602 y la rama inspiratoria 650 y/o la rama espiratoria 652. La una o más válvulas sellan y/o aíslan de otro modo la cámara de aerosolización 602 del sistema de respiración hasta que el paciente inhala, en cuyo momento la una o más válvulas se abren y permiten que fluya un pequeño volumen de flujo respiratorio hacia el interior de la cámara de aerosolización 602.

Al usar una serie de deflectores que dirigen pequeñas cantidades de aire desde la rama inspiratoria 650 hacia la cámara de aerosol 602, las realizaciones de la presente invención garantizan que el aire aspirado hacia la cámara de aerosol 602 pueda ser menos turbulento y más laminar, lo que proporciona una mejor deposición de medicamento dentro de los pulmones. Los deflectores pueden diseñarse de modo que el gas/aire que se aspira a través de los deflectores esté en o cerca del flujo inspiratorio de los lactantes (que es mucho más bajo que el gas que pasa a través de la rama inspiratoria 650. Se apreciará que, si bien se usan dos deflectores en las realizaciones ilustradas, se pueden utilizar otros números y disposiciones de deflectores para reducir la turbulencia dentro del flujo de aire desde la rama inspiratoria 650 antes de introducir el flujo de aire en la cámara de aerosol 602 sin proporcionar un aumento significativo en la cantidad de fuerza de inhalación necesaria para aspirar aire hacia las vías respiratorias del paciente. Además, aunque se muestra con deflectores en forma de U, se apreciará que se pueden usar otros diseños de deflectores que limiten la cantidad de flujo de aire que ingresa a la cámara de aerosol 602 durante cada inhalación y reduzcan la cantidad de turbulencia dentro de dicho flujo de aire. Esto también ayuda a reducir la dilución del medicamento en aerosol en el aire suministrado por la rama inspiratoria 650.

A Figura 7 ilustra el dispositivo de aerosolización 600 de las Figuras 6-6D en un estado conectado con ambas una línea 700 de suministro de fluido y un sistema de respiración 702. Como se ilustra, un primer extremo de la línea 700 de suministro de fluido está acoplado con el puerto 614 de suministro de medicación. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el puerto 614 de suministro de medicación incluye una punta que sobresale hacia afuera de un cuerpo del dispositivo de aerosolización 600. Se puede colocar una abertura de la línea 700 de suministro de fluido sobre la punta, permitiendo así que los fluidos de la línea 700 de suministro de fluido pasen a través del puerto 614 de suministro de medicación y hacia el interior del depósito y/o conducto 634 para su posterior entrega al generador de aerosol 602. Un segundo extremo (no mostrado) de la línea 700 de suministro de fluido puede estar acoplado con una fuente de fluido, tal como un vial (u otro tipo de recipiente) de medicamento líquido.

El adaptador respiratorio 606 puede acoplarse con el sistema de respiración 702. Como se ilustra aquí, la entrada 608 está acoplada con una rama inspiratoria 650 del sistema de respiración 702, mientras que la salida 616 y la rama espiratoria 652 están oscurecidas. El aire y/u otros gases respiratorios pueden pasar desde la rama inspiratoria 650 al adaptador respiratorio 606, cuando uno o más mecanismos de desvío, como válvulas, deflectores y similares, pueden desviar una porción del flujo de aire hacia la cámara de aerosol 602 a través de una trayectoria de fluido, mientras que una porción restante mayor del flujo de aire del sistema de respiración 702 es dirigida a través de la rama espiratoria 652 por el adaptador respiratorio 606.

Un cable de nebulizador 704 está conectado con la conexión de alimentación 640. El cable de nebulizador 704 está configurado para suministrar energía al generador de aerosol 602, así como para proporcionar comandos de operación (tales como comandos que controlan cuándo y durante cuánto tiempo se activa el generador de aerosol 602). Por ejemplo, se puede acoplar un controlador (no mostrado) con el dispositivo de aerosolización 600 a través del cable de nebulizador. El controlador puede monitorear un ciclo respiratorio del paciente usando uno o más sensores de respiración. En base a esta información, el controlador puede enviar señales usando el cable nebulizador 704 (u otro enlace de comunicaciones) que activan una bomba para suministrar líquido al generador de aerosol 612 y que activan el generador de aerosol 612 para aerosolizar el medicamento.

La Figura 8 ilustra otra realización de un dispositivo de aerosolización 800. El dispositivo de aerosolización 800 puede ser similar al dispositivo de aerosolización 600 descrito anteriormente. Como se ilustra, el dispositivo de aerosolización 800 está acoplado con una fuente de medicación 802. La fuente de medicación 802 puede ser cualquier recipiente que contenga un volumen de medicamento. Como se ilustra, la fuente de medicación 802 es un vial que está acoplado a un puerto de medicación del dispositivo de aerosolización a través de una conexión Luer 804 y un tramo de una línea 806 de suministro de fluido. También acoplado con el dispositivo de aerosolización 800 hay un cable nebulizador 808 que se puede conectar con un controlador (no mostrado). El cable nebulizador 808 termina en un módulo 810 que se puede utilizar para acoplar el dispositivo de aerosolización 800 y/o un sensor de respiración con el controlador.

La Figura 9 ilustra el dispositivo de aerosolización 800 conectado a la fuente de medicación 802 y un controlador 812. El controlador puede configurarse para hacer que el medicamento líquido sea entregue al dispositivo de aerosolización 800 a través de la línea 806 de suministro de fluido y para accionar el dispositivo de aerosolización 800. En algunas realizaciones, el controlador 812 puede activar el dispositivo de aerosolización 800 basándose en una inhalación detectada de un paciente. Por ejemplo, el controlador 812 puede estar acoplado con un sensor de respiración 814, que puede detectar el inicio, duración y/o final de una inhalación del paciente. En algunas realizaciones, el sensor de respiración 814 puede ser un sensor similar a un sensor Graseby, que puede colocarse contra un torso (abdomen y/o pecho) del paciente para detectar un ciclo respiratorio del paciente. Como tal ejemplo, el controlador 812 puede recibir una señal del sensor de respiración 814 que indica que el paciente está comenzando a inhalar. El controlador 812 puede entonces enviar comandos que hacen que se suministre un volumen de medicamento líquido al generador de aerosol del dispositivo de aerosolización 800 y que hacen que el generador de aerosol se active para aerosolizar el medicamento líquido durante la inhalación.

En algunas realizaciones, el sensor de respiración 814 y/o el dispositivo de aerosolización 800 pueden acoplarse directamente al controlador 812. En otras realizaciones, se puede usar un módulo 810 y/u otro adaptador para conectar el sensor de respiración 814 y/o el dispositivo de aerosolización 800 con el controlador 812. Por ejemplo, en algunas realizaciones, conectar el sensor de respiración al módulo incluye insertar una conexión, como un Luer slip, en un puerto del módulo 810. En la presente realización, el sensor de respiración 814 puede adherirse y/o fijarse de otro modo al abdomen del paciente para comenzar a detectar los ciclos de inspiración

La Figura 10 ilustra el controlador 812. El controlador 812 incluye una interfaz de usuario 818, tal como una pantalla de visualización. En algunas realizaciones, la interfaz de usuario 818 puede ser una pantalla táctil. El controlador 812 puede incluir uno o más dispositivos de entrada, como botones, diales, teclados, pantallas táctiles y similares que permiten a un usuario interactuar con el controlador 812 para ajustar la configuración, como el nivel de dosis, etc. El controlador 812 también puede incluir una serie de puertos 820 que pueden usarse para conectar el controlador 812 a unidades periféricas, tal como el dispositivo de aerosolización 800 y/o el sensor de respiración 814. En algunas realizaciones, el controlador 812 puede incluir uno o más indicadores 824, como LEDs, que están configurados para alertar a los usuarios sobre el estado de varias funciones. Por ejemplo, los indicadores 824 pueden informar a los usuarios sobre si el dispositivo de aerosolización 800 y/o el sensor de respiración 814 están conectados correctamente, si una fuente de alimentación 832 del controlador 812 está activa (es decir, enchufada y/o si una batería (si está presente) se está cargando o cargada), si se ha detectado algún fallo en el sistema, etc. En algunas realizaciones, los indicadores 824 pueden integrarse en la interfaz de usuario 818. Una carcasa 822 del controlador 812 puede incluir un soporte 826 que está configurado para recibir de forma segura la fuente de medicación 802, como se ilustra mejor en la Figura 11. En esta realización, la fuente de medicación 802 es un vial que está fijado en una orientación invertida dentro del soporte 826, permitiendo que todo el contenido de la fuente de medicación 802 sea drenado bombeado y/o entregado de otro modo desde la fuente de medicación 802 al dispositivo de aerosolización 802.

A Figura 12 ilustra la fuente de medicación 802. Aquí, la fuente de medicación 802 tiene la forma de un vial que está fijado con un dispositivo de acceso al vial ventilado (VVAD) 828. El VVAD 828 puede incluir un tapón extraíble 830 que sella una abertura del VVAD 828 cuando se fija al VVAD 828. El VVAD 828 también puede incluir un filtro 832 que ayuda a minimizar los aerosoles dentro del vial y la línea 806 de suministro de fluido, minimizar la contaminación de la superficie y neutralizar la presión del vial. En uso, se puede retirar el tapón 830 y se puede fijar un puerto (no mostrado) a un conector Luer para acoplar la fuente de medicación 802 a la línea de suministro de fluido 806.

En algunas realizaciones, los dispositivos de aerosolización descritos en el presente documento incluyen un generador de aerosol capaz de acoplarse a una variedad de sistemas de respiración artificial. El generador de aerosol puede recibir medicamento líquido desde una fuente de fluido a través de un conducto de suministro de fluido. En funcionamiento, el fluido procedente de la fuente de fluido se bombea con una bomba a través del conducto de suministro de fluido hasta el generador de aerosol donde el fluido se aerosoliza antes y/o mientras el paciente inhala. En algunas realizaciones, el conducto de suministro de fluido se puede cebar con fluido antes del tratamiento para garantizar un suministro rápido (por ejemplo, precarga de fluido en un generador de aerosol). La bomba puede controlarse con un controlador, que cronometra el suministro y la dosificación del fluido.

El controlador incluye uno o más procesadores que ejecutan instrucciones almacenadas en una o más memorias para impulsar el funcionamiento de la bomba y el generador de aerosol. Por ejemplo, la memoria puede incluir instrucciones que indican la cantidad de fluido a bombear al generador de aerosol en cada dosis para cada actuación del generador de aerosol, cuánto líquido se va a bombear durante un período de tiempo o tiempos específicos, etc. Las instrucciones almacenadas pueden basarse en el tamaño del paciente, edad del paciente, sexo del paciente, tipo de medicamento, aditivos fluidos, cantidad deseada de aerosol, etc. La memoria también incluye instrucciones para activar el generador de aerosol. Como se ilustra, el controlador se conecta al generador de aerosol con un cable (es decir, un cable eléctrico), aunque en algunas realizaciones el controlador puede conectarse de forma inalámbrica al generador de aerosol. El cable transporta una señal que activa un actuador piezoeléctrico (u otro) dentro del generador de aerosol. A medida que funciona el actuador piezoeléctrico, hace vibrar un miembro vibratorio que luego aerosoliza el fluido para su administración al paciente (es decir, mediante inhalación). Por lo tanto, la memoria puede incluir instrucciones para controlar cuándo arranca, se detiene, frecuencia o frecuencias de vibración del actuador piezoeléctrico, etc.

Los sistemas de aerosolización descritos en el presente documento pueden aumentar la eficacia del tratamiento al cronometrar la creación del aerosol. Por ejemplo, el sistema de administración de aerosol puede comenzar a aerosolizar el medicamento antes de que el paciente lo inhale. De esta manera, el sistema de administración de aerosol aprovecha el aumento del flujo de aire al inicio de la inhalación. Esto aumenta la administración del medicamento al paciente a medida que el aire inhalado lleva el medicamento más hacia el interior de los pulmones del paciente. El sistema de administración de aerosol también puede aerosolizar el medicamento tan pronto como se detecta la inhalación (por ejemplo, para respiración espontánea).

El sistema de administración de aerosol coordina la administración del medicamento usando uno o más sensores de respiración para determinar cuándo inhala un paciente y durante cuánto tiempo. Estos sensores de respiración pueden comunicarse con el controlador a través de conexiones por cable y/o conexiones inalámbricas. En algunas realizaciones, el sistema de administración de aerosol puede usar una combinación de sensores de respiración para proporcionar redundancia y/o una monitorización más precisa del ciclo respiratorio del paciente. Solamente a modo de ejemplo, el sistema de administración de aerosol puede usar un sensor de flujo en combinación con un sensor de radar para monitorear tanto el flujo de aire como el movimiento del pecho. Como otro ejemplo, el sistema de administración de aerosol puede usar un sensor de flujo, un sensor de radar y un sensor de pletismografía para monitorear el ciclo respiratorio. Se apreciará que se puede utilizar cualquier número y/o cualquier combinación de sensores de respiración en una aplicación dada para monitorear el ciclo respiratorio del paciente.

En algunas realizaciones, el sensor de flujo se acopla a un conducto de suministro de gas para detectar cambios en el flujo de aire durante la inhalación (por ejemplo, respiración forzada, asistida o espontánea). En algunas realizaciones, el sensor de flujo también puede acoplarse a un conducto de retorno de gas para detectar el inicio y el final de la exhalación. Y en otras realizaciones más, el sistema de suministro de aerosol puede incluir sensores de flujo que se acoplan al conducto de suministro de gas y al conducto de retorno de gas. A medida que el controlador recibe datos de los uno o más sensores de flujo, el controlador puede monitorear los patrones de respiración para predecir cuándo el paciente va a respirar. La capacidad de predecir cuándo comienza la inhalación permite que el sistema de administración de aerosol prepare el medicamento en aerosol para la inhalación inmediata. Más específicamente, el sistema de administración de aerosol es capaz de precargar fluido en un miembro vibratorio en el generador de aerosol de modo que el fluido pueda aerosolizarse antes de la inhalación. Debido a que la detección de flujo no es un indicador retardado, el sensor de flujo puede detectar rápidamente una inhalación inusual o espontánea para la administración de aerosol (por ejemplo, menos de 10 milisegundos desde el inicio de la inhalación).

La predicción de la inhalación del paciente puede comenzar usando uno o más sensores de respiración y/o flujo para rastrear el patrón de respiración del paciente y/o un ciclo de ventilación (si un paciente está obligatoriamente ventilado). Luego, el controlador utiliza los datos rastreados para predecir cuándo comenzarán las inhalaciones posteriores. Esto permite que el controlador dirija la bomba para suministrar fluido desde la fuente de fluido al generador de aerosol 16 antes de una inhalación. El controlador también puede indicar al generador de aerosol que comience a aerosolizar el fluido en un momento adecuado, tal como dentro de un período de tiempo predeterminado (por ejemplo, /- 0,5 segundos) antes y/o durante la inhalación prevista. De esta manera, el aerosol está listo para el paciente al inicio de la inhalación. Si bien el sistema de administración de aerosol puede predecir el ciclo respiratorio para producir aerosol para el paciente, el sistema de administración de aerosol también puede reconocer la respiración espontánea/irregular que no forma parte del patrón normal utilizando los sensores de respiración. Una vez que se reconoce una respiración espontánea, el sistema de administración de aerosol puede bombear inmediatamente fluido al generador de aerosol para su administración al paciente.

La Figura 13 ilustra un ejemplo de la funcionalidad del controlador 812. Como se muestra en el gráfico A, el controlador 812 recibe una señal del sensor de respiración 814 que indica que el paciente ha comenzado una inhalación. El controlador 812 envía entonces órdenes que inician la entrega de un volumen de medicamento al generador de aerosol, que se activa para aerosolizar el medicamento líquido como se ilustra en los gráficos B-D. En algunas realizaciones, el controlador 812 puede programarse para provocar la aerosolización del medicamento sólo durante una primera porción de una inhalación, permitiendo que una porción final de la inhalación aspire aire de arrastre para ayudar a llevar el medicamento en aerosol a la parte profunda de los pulmones. Por ejemplo, como se muestra en los distintos gráficos, el controlador 812 provoca la aerosolización del medicamento sólo dentro del primer 80 % de cada inhalación, permitiendo que el 20 % final de cada inhalación atraiga aire de arrastre hacia las vías respiratorias del paciente. Se apreciará que se pueden usar otros patrones de aerosolización. Por ejemplo, la aerosolización de un medicamento se puede realizar dentro del primer 50 %-90 % (más comúnmente entre 60 %-80 % e incluso más comúnmente entre 70 % y 80 %) de cada inhalación. Los tiempos superiores al 80 % se asocian con más aerosol en las vías respiratorias superiores que se exhala antes de llegar a las vías respiratorias inferiores. Esto permite que el 10 %-50 % final (más comúnmente entre aproximadamente 20 %-40 % e incluso más comúnmente entre 20 % y 30 %) de la inhalación se use para aspirar aire de arrastre hacia las vías respiratorias del paciente.

Un proceso de configuración para usar el sistema de aerosolización de las Figuras 8-13 se ilustra en las Figuras 14A-14K. Para comenzar, el controlador 812 puede encenderse (tal como encendiendo un interruptor), permitiendo que el controlador 812 comience una secuencia de inicio. En algunas realizaciones, la secuencia de inicio puede incluir una autoprueba de encendido del rango de cualquier alarma audible y/o la pantalla de alarma en la parte superior del controlador recorriendo el rango de alarmas visuales. También se puede hacer sonar una alarma auxiliar para el sistema como prueba. Como se muestra en la Figura 14A, un usuario (tal como personal médico) puede necesitar iniciar sesión en el controlador 812 usando la interfaz de usuario 818. Por ejemplo, es posible que el usuario necesite introducir credenciales, como un nombre de usuario, contraseña, credencial basada en posesión (como una tarjeta de banda magnética y/o una clave o credencial digital proporcionada mediante un protocolo de comunicaciones por radiofrecuencia), credencial biométrica (escaneo de huellas dactilares, escaneo facial, escaneo de retina, escaneo de voz y similares), etc. para comenzar a utilizar el sistema de aerosolización. Una vez que haya iniciado sesión, es posible que el usuario deba proporcionar información del paciente, que puede ser pertinente al momento, volumen y/u otros factores asociados con el tratamiento del paciente. Por ejemplo, como se ilustra en la Figura 14B, un usuario debe introducir un identificador de paciente (como un nombre, número de identificación, etc.), un peso del paciente, un tipo de dosis (alta/baja, etc.) y/o cantidad, y/u otros detalles asociados con el paciente. Después de introducir toda la información necesaria del paciente, se le puede presentar al usuario una pantalla de confirmación que le permite revisar y confirmar la exactitud de la información del paciente y de la dosificación antes de continuar. Si la información del paciente y la dosificación son correctas, el usuario puede confirmar y continuar con el proceso de configuración. Si alguna información del paciente o de la dosificación es incorrecta, el usuario puede volver a introducir la información incorrecta antes de continuar.

Luego se le pueden presentar al usuario instrucciones sobre el uso del sistema de aerosolización como se muestra en la Figura 14C. Aquí, la interfaz de usuario 818 indica al usuario que conecte el módulo 810 al controlador 812 del sistema de aerosolización. Por ejemplo, el usuario puede insertar un conector del módulo 810 en uno de los puertos 820 del controlador 812. En algunas realizaciones, la interfaz de usuario 818 puede mostrar una notificación cuando el módulo 810 está conectado correctamente al controlador 812. En algunas realizaciones, el controlador 812 y/o un soporte (no mostrado) en el que el controlador 812 puede fijarse y/o soportarse de otro modo puede incluir una cesta y/u otra estructura de soporte que puede usarse para sujetar cualquier exceso de cable del módulo 810. Se pueden presentar otras instrucciones que ayuden al usuario a configurar el sistema de aerosolización para su uso. Como otro ejemplo, en la Fig. 14D, la interfaz de usuario 818 puede indicarle al usuario que conecte el sensor de respiración 814 (tal como una cápsula de sensor de respiración) tanto al módulo 810 como al paciente y luego confirme una inhalación del paciente. Tal y como se ilustra, en algunas realizaciones, conectar el sensor de respiración al módulo incluye insertar una conexión, como un Luer slip, en un puerto del módulo 810. En la presente realización, el sensor de respiración 814 puede adherirse y/o fijarse de otro modo al abdomen del paciente para comenzar a detectar los ciclos de inspiración. Por ejemplo, la piel del paciente puede prepararse usando una toallita de barrera adhesiva y dejarse secar. El sensor de respiración 814 puede entonces colocarse en el abdomen lateral y/o inferior y fijarse con cinta adhesiva en su lugar, estando el tubo del sensor de respiración 814 libre de cinta. La interfaz de usuario 818 puede solicitar al usuario que confirme que el controlador 812 recibió una señal de respiración y que se mostró correctamente en la interfaz de usuario 818.

Como se muestra en la Figura 14E, al usuario se le pueden presentar instrucciones sobre cómo configurar la línea de alimentación de fármaco 806 y el cable de nebulizador 808 del sistema de aerosolización. Por ejemplo, el usuario puede conectar el VVAD 828 a un vial de medicamento (fuente de medicación 802), con el filtro 832 alineado con una ventana de visualización en una etiqueta del vial. Esto se puede hacer sosteniendo el vial en posición vertical y colocando un perforador (no mostrado) del VVAD 828 a través de un tabique (no mostrado) del vial hasta que el VVAD 828 haga clic y encaje en su lugar. Se puede abrir un mecanismo de alimentación (tal como una bomba, no mostrada), como en un lado de la carcasa del controlador 812, y se inserta la línea de suministro de fluido 806 en el mecanismo de alimentación, que luego se cierra. El vial puede colocarse en una orientación horizontal y acoplarse con la línea 806 de suministro de fluido. Se puede colocar un extremo luer del VVAD 828 en una porción de soporte luer del soporte 826 y girar hacia arriba en un clip metálico con una ventana de visualización orientada hacia afuera. El cable de nebulizador 808 puede entonces acoplarse con el módulo 810. El dispositivo de aerosolización 800 también puede estar acoplado con un sistema de respiración, tal como un ventilador. Una vez que los diversos componentes están conectados, se puede cebar el dispositivo de aerosolización 800.

La Figura 14F demuestra cómo cebar la bomba. Esto se puede hacer seleccionando una función de cebado usando la interfaz de usuario 818 del controlador 812. Una vez cebada, se puede realizar una verificación de aerosol, como se muestra en la Figura 14G. Luego, el usuario puede interactuar con la interfaz de usuario 818 para iniciar la generación de aerosol. Luego, el usuario puede observar si se produce y emite aerosol desde la interfaz del paciente (si está fijada) o desde una abertura en el dispositivo de aerosolización 800 para garantizar que el sistema de aerosolización esté funcionando correctamente. Si se observa aerosol, el usuario puede continuar con la configuración. Si no se observa aerosol, el usuario puede repetir los pasos de cebado y verificación de aerosol. Antes o después de que se complete la verificación de aerosol, la interfaz de usuario 818 puede solicitar al usuario que acople una interfaz de paciente (tal como gafas nasales) con el dispositivo de aerosolización 800. El usuario puede seleccionar el tamaño adecuado de la interfaz del paciente y presionar la interfaz del paciente sobre el dispositivo de aerosolización 800. En algunas realizaciones, la conexión entre la interfaz del paciente y el dispositivo de aerosolización 800 puede ser trapezoidal. Esta forma puede ayudar al usuario a alinear adecuadamente la interfaz del paciente en una orientación correcta, aunque se pueden usar otras formas. Como se muestra en la Figura 14H, el dispositivo de aerosolización 800 puede conectarse a un lactante. Por ejemplo, las gafas nasales (u otra interfaz del paciente) pueden interconectarse con las vías respiratorias del lactante. En algunas realizaciones, se pueden usar una o más correas y/u otras restricciones para asegurar el dispositivo de aerosolización 800 a las vías respiratorias y la cabeza del lactante para garantizar que el dispositivo de aerosolización permanezca en su lugar si el lactante se mueve. En algunas realizaciones, el dispositivo de aerosolización 800 puede fijarse a la cabeza del lactante usando una o más correas que pueden fijarse a un gorro que lleva el lactante. Además, se puede fijar una almohadilla de espuma al dispositivo de aerosolización 800 que puede extenderse entre el dispositivo de aerosolización 800 (espaciada lateralmente de una porción del dispositivo de aerosolización 800 que tiene el generador de aerosol) y la cabeza del lactante. La almohadilla de espuma puede incluir múltiples capas de espuma despegable, permitiendo que las capas se despeguen y/o se retiren de otro modo para ajustar la distancia entre el dispositivo de aerosolización 800 y la cabeza del lactante. A menudo, la almohadilla de espuma puede incluir una superficie curva que está diseñada para igualar o coincidir sustancialmente con el contorno de la cabeza del lactante. Una vez en posición, la almohadilla de espuma (junto con cualquier correa) ayuda a mantener el dispositivo de aerosolización 800 en una posición y orientación adecuadas con el lactante, independientemente del movimiento u orientación (espalda, costado, estómago) del lactante. Una vez que el sistema de aerosolización esté conectado al lactante, el usuario puede interactuar con la interfaz de usuario 818 para comenzar la dosificación al lactante como se muestra en la Figura 14I. Por ejemplo, el usuario puede confirmar los datos del paciente y la dosis total, así como verificar que una cantidad de viales de medicamento coincida con un Formulario de Cálculo y Dispensación de Farmacia de un farmacéutico. Una vez que se confirman los datos, el usuario puede interactuar con el controlador 812 para comenzar un procedimiento de dosificación. Una vez iniciado el procedimiento de dosificación, datos como ciclos respiratorios, indicaciones de dosis, tasa de nebulización, volumen de medicación restante en la fuente de medicación 802, etc. La interfaz de usuario 818 también puede solicitar al usuario que confirme que el aerosol está sincronizado con el patrón de respiración del lactante.

En algunas realizaciones, cuando el vial está vacío, el controlador 812 detiene la dosificación. A menudo, cuando un volumen umbral de medicamento (como menos del 5%, 10%, 15%, 20%, etc.) permanece en el vial, se puede activar una alarma de baja prioridad. Después de un período de tiempo establecido, si el usuario no reconoce la alarma de prioridad baja, se activará una alarma de prioridad media y se puede mostrar "Alerta de vial" en la interfaz de usuario 818 y/o producirse en uno de los indicadores 820. En algunas realizaciones, cuando el vial está vacío, el controlador 812 se detiene automáticamente y se activa una alarma media. Si después de un tiempo predeterminado, el usuario no ha reconocido la alarma, se activa una alarma de alta prioridad. Es posible que se le solicite al usuario que "Reemplace el vial, reinicie la dosis desde la pantalla de administración del fármaco". Se puede cambiar un nuevo vial de medicamento por el vial vacío y se puede continuar con la dosificación. Una vez que se completa la dosificación, el usuario puede confirmar el final de la dosificación e interactuar con el controlador 812 para volver a un CPAP normal u otro circuito de respiración.

En algunas realizaciones, las alarmas de baja prioridad son solo visuales y se anuncian solo con texto en la interfaz de usuario 818. En algunas realizaciones, las alarmas de prioridad media tienen componentes visuales y de audio, incorporando una pantalla de alarma de color asociada (tal como amarilla) con audio y texto asociados. En algunas realizaciones, las alarmas de alta prioridad tienen componentes visuales y de audio, incorporando un cuadro de visualización de color asociado (tal como rojo) en la interfaz de usuario 818 con texto en la interfaz de usuario 818. En algunas realizaciones, se podrán proporcionar alarmas para uno o más de los siguientes eventos no limitantes: si no se detecta respiración, si no se ha detectado una secuencia de respiración válida (lo que puede ocurrir si no se ha detectado una secuencia de respiración válida donde una secuencia de respiración válida consta de tres respiraciones válidas consecutivas en las que una respiración válida se determina como un período de inhalación de >100 ms de duración, una secuencia de respiración no válida consta de al menos una respiración no válida, y una respiración no válida se determina como un período de inhalación <100 ms de duración), si el cable de nebulizador se desconecta del módulo durante la dosificación, si no se detectan eventos húmedos/secos (como debido a una torcedura en el tubo que impide que el medicamento llegue al generador de aerosol, no se nebuliza y todo el fármaco sale por un orificio de ventilación, se nebuliza sin que salga fármaco por el orificio de ventilación, se nebuliza y también hay fármaco que sale por el orificio de ventilación), si el volumen restante en el vial es igual o inferior a una cantidad umbral (incluido vacío), si el cable de módulo se desconecta del módulo durante la dosificación, si el cable de módulo se desconecta del módulo cuando no se está dosificando, si se detecta un fallo de comunicación con el módulo, si se detecta una falla interna del módulo, si se detecta un error del sistema, si el mecanismo de alimentación del fármaco falla, si la red eléctrica está desconectada y está funcionando en modo batería, si una batería está en o por debajo de un nivel umbral de carga (incluso vacía) y/o si falla la alimentación en una autoprueba.

La Figura 15 ilustra un dispositivo de aerosolización 1500 interconectado con un lactante. Aquí, el dispositivo de aerosolización 1500 puede ser similar a los descritos en el presente documento y coloca un generador de aerosol próximo a las vías respiratorias del lactante e incluye deflectores que minimizan el flujo a través del área de interfaz/generador de aerosol inmediato del paciente durante los períodos de generación de aerosol. El dispositivo de aerosolización 1500 también puede incluir una malla PDAP o malla similar que permite generar la aerosolización de partículas que tienen un MMAD de menos de aproximadamente 3 pm (más preferentemente menos de aproximadamente 2 pm) a caudales altos (entre aproximadamente 0,1 ml/min y 1,5 ml/min). El dispositivo de aerosolización 1500 también puede incluir un puerto de alimentación/control que permite conectar uno o más controladores (similar al controlador 812) para suministrar energía y/o comandos operativos al generador de aerosol.

El dispositivo de aerosolización 1500 también puede incluir una o más correas u otras restricciones 1502 que permiten fijar el dispositivo de aerosolización 1500 a la cabeza y las vías respiratorias del lactante. Además, el dispositivo de aerosolización 1500 puede incluir una almohadilla de espuma 1504 que está diseñada para ayudar a mantener el dispositivo de aerosolización 1500 en una posición y orientación adecuadas en relación al lactante, independientemente del movimiento u orientación (espalda, costado, estómago) del lactante. La almohadilla de espuma 1504 puede incluir múltiples capas de espuma despegable, permitiendo que las capas se despeguen y/o se retiren de otro modo para ajustar la distancia entre el dispositivo de aerosolización 1500 y la cabeza del lactante. A menudo, la almohadilla de espuma 1504 puede incluir una superficie curva que está diseñada para igualar o coincidir sustancialmente con el contorno de la cabeza del lactante. El dispositivo de aerosolización 1500 puede construirse con materiales suficientemente livianos (como espuma plástica de grado médico) que permitan que el lactante se mueva sin provocar que el dispositivo de aerosolización 1500 se salga de la posición adecuada.

A Figura 16 ilustra una cápsula de sensor de respiración 1600 (similar al sensor de respiración 814) interconectada con el abdomen de un lactante. Como se muestra, la cápsula del sensor de respiración 1600 se pega con cinta y/o se adhiere de otro modo al abdomen del lactante y luego se usa para detectar el comienzo y/o el final de los ciclos de inspiración del lactante. Esto se hace usando cambios en el volumen de la cápsula de sensor 1600 en respuesta al movimiento del abdomen asociado con la respiración. Usando datos de uno o más ciclos de inspiración, un controlador (no mostrado) puede monitorear los flujos que entran y salen de la cápsula asociados con cambios de volumen en el sensor abdominal y sincronizar la administración de tensioactivo en aerosol con la inhalación del lactante para ayudar a maximizar la eficiencia de la administración del tensioactivo.

La Figura 17 ilustra otra realización de un sistema de aerosolización 1700 para administrar tensioactivos a un lactante de una manera eficaz y eficiente. Como se ilustra, se usa un controlador 1702 (que puede ser similar al controlador 812) para proporcionar energía y control a un dispositivo de aerosolización 1704. El controlador 1702 también puede configurarse para controlar un modo de administración del dispositivo de aerosolización 1704. Por ejemplo, el controlador 1702 puede configurarse para alternar entre un modo cronometrado en el que se administra un tratamiento durante un período de tiempo determinado, o un modo continuo en el que la administración de tensioactivo en aerosol se realiza indefinidamente en función de los patrones de inhalación del lactante. El sistema 1700 también puede incluir un controlador adicional 1706 que permite al personal médico establecer criterios de administración de aerosol. Por ejemplo, el controlador adicional 1706 puede permitir un caudal que desencadene la administración de aerosol, un tiempo de inspiración para la administración del aerosol y/u otros criterios que controlan el momento, dosis y/o duración de la dosis en aerosol. Si bien se describe que el controlador 1702 y el controlador adicional 1206 son componentes diferentes, se apreciará que en algunas realizaciones se puede usar un único controlador (o más controladores) para controlar el funcionamiento del sistema 1700.

El sistema 1700 también puede incluir uno o más sensores de flujo y/u otros sensores de respiración 1708. Como se ilustra, el sensor de flujo 1708 puede acoplarse con una rama inspiratoria 1710 de un sistema de respiración 1712, tal como antes y/o después de un humidificador 1714 opcional. El sensor de respiración 1708 puede usarse para detectar una inhalación del lactante. En otras realizaciones, el sensor de respiración 1708 puede ser una cápsula de sensor de respiración que está interconectada con el abdomen del lactante. El sensor de respiración 1708 puede acoplarse electrónicamente con uno o ambos controladores 1702 o 1706 de modo que los datos de inhalación puedan usarse para desencadenar la activación del dispositivo de aerosolización 1704 (que puede ser similar a cualquiera de los dispositivos de aerosolización descritos en el presente documento). Los controladores 1702 y 1706 pueden acoplarse electrónicamente con el dispositivo de aerosolización 1704 para proporcionar energía y comandos operativos al dispositivo de aerosolización 1704. En algunas realizaciones, el dispositivo de aerosolización 1704 puede incluir una malla PDAP 1716 que produce tensioactivo en aerosol que tiene un MMAD de menos de aproximadamente 3 pm (preferentemente menos de aproximadamente 2 pm) a una tasa de al menos 0,1 ml/min. Dichos dispositivos de aerosolización 1704, cuando se usan junto con los controladores 1702, 1706 y los sensores de respiración 1708, permiten 1) la generación y administración de partículas de aerosol suficientemente pequeñas, 2) la administración de aerosol sincronizada con la respiración y 3) la colocación del generador de aerosol proximal a la vía respiratoria del lactante con deflexión del flujo continuo de gas para minimizar el flujo a través del área de interfaz/generador de aerosol del paciente inmediato durante los períodos de generación de aerosol (como se ilustra mejor en las Figuras 6-6D), lo que permite tasas de eficiencia de administración a los pulmones enormemente mejoradas, de entre aproximadamente 25 %-60 % y, más comúnmente, entre aproximadamente 40 %-60 %.

La Figura 18 es un diagrama de flujo de un proceso 1800 para administrar tensioactivo en aerosol a un lactante. El proceso 1800 se puede realizar usando cualquiera de los dispositivos de aerosolización, procesadores y/o sensores de respiración descritos en el presente documento. El proceso 1800 puede comenzar en el bloque 1802 detectando una inhalación de un lactante usando uno o más sensores de respiración. Por ejemplo, se puede fijar un sensor de respiración al abdomen del lactante. El sensor de respiración puede detectar la expansión del abdomen del lactante asociada con una inhalación. En base a esta inhalación detectada, un controlador puede hacer que un dispositivo de aerosolización aerosolice un volumen de tensioactivo en partículas que tienen un diámetro aerodinámico medio en masa (MMAD) de menos de aproximadamente 3 pm a una tasa de al menos 0,1 ml/min en el bloque 1804. El tensioactivo se puede aerosolizar a una distancia de aproximadamente 1 a 8 cm desde una interfaz del paciente. En algunas realizaciones, aerosolizar el volumen del tensioactivo puede incluir administrar el volumen del tensioactivo desde un depósito a una malla del dispositivo de aerosol y hacer vibrar la malla para aerosolizar el volumen del tensioactivo. En algunas realizaciones, el volumen del tensioactivo se administra desde el depósito a la malla a través de un conducto que tiene una punta más distal con un diámetro. La punta más distal del conducto puede colocarse a una distancia de una malla del generador de aerosol que sea menor o igual al diámetro. Esto garantiza que cualquier medicamento expulsado desde la punta entre en contacto y sea absorbido a lo largo de una superficie de la malla, permitiendo que el dispositivo de aerosolización funcione eficazmente en cualquier orientación. En algunas realizaciones, aerosolizar el volumen del tensioactivo implica aerosolizar una porción del volumen de tensioactivo dentro de al menos una porción de un primer 80 % de cada una de un número sucesivo de inhalaciones de manera que se proporcione aire de arrastre dentro de al menos una porción de un 20 % final de cada una del número sucesivo de inhalaciones. En el bloque 1806, el tensioactivo en aerosol puede administrarse a las vías respiratorias del lactante a través de una interfaz del paciente, tal como unas gafas nasales.

En algunas realizaciones, el proceso 1800 también puede incluir acoplar el dispositivo de aerosolización con un sistema de respiración y desviar una porción del flujo de aire del sistema de respiración a una cámara del dispositivo de aerosolización a través de al menos una vía respiratoria. La cámara está configurada para mezclar la porción del flujo de aire con tensioactivo en aerosol. En algunas realizaciones, la porción del flujo de aire es flujo respiratorio y es menor que una cantidad de aire que continúa hasta una rama espiratoria del sistema de respiración. En algunas realizaciones, la porción del flujo de aire se desvía usando al menos un deflector que define al menos una vía aérea. El al menos un deflector puede configurarse para desviar la porción del flujo de aire hacia la cámara de aerosol a través de la al menos una vía respiratoria y para desviar una porción adicional del flujo de aire desde la rama inspiratoria a la rama espiratoria. En algunas realizaciones, se utilizan dos deflectores. Un primer deflector puede definir una primera vía respiratoria y un segundo deflector puede definir una segunda vía respiratoria. La primera vía respiratoria se proporciona en un extremo lateral del primer deflector y la segunda vía respiratoria se proporciona más allá de un borde distal del segundo deflector, extendiéndose el extremo lateral y el borde distal en diferentes direcciones de modo que el flujo respiratorio se mueve en múltiples direcciones para pasar el primer deflector y el segundo deflector.

La Figura 19 es un diagrama de flujo de un proceso 1900 para inicializar un sistema de aerosolización. El proceso 1900 se puede realizar usando cualquiera de los dispositivos de aerosolización, procesadores y/o sensores de respiración descritos en el presente documento. El proceso 1900 puede comenzar en el bloque 1902 conectando un dispositivo de aerosolización con un controlador, un sensor de respiración, una fuente de medicación y un sistema de respiración. Esto puede implicar acoplar un cable de nebulizador entre el dispositivo de aerosolización y el controlador (posiblemente a través de un módulo u otro adaptador), acoplar una rama inspiratoria del sistema de respiración con una entrada del dispositivo de aerosolización, acoplar una rama espiratoria del sistema de respiración con una salida del dispositivo de aerosolización, acoplar un cable del sensor de respiración con el controlador (posiblemente a través de un módulo u otro adaptador), y/o acoplar el dispositivo de aerosolización con la fuente de medicación. En algunas realizaciones, acoplar el dispositivo de aerosolización con la fuente de medicación puede incluir acoplar una línea de suministro de fluido entre la fuente de medicación y el dispositivo de aerosolización. En algunas realizaciones, la fuente de medicación es un dispositivo de acceso a vial ventilado (VVAD) que está acoplado con la línea de suministro de fluido.

En el bloque 1904, las credenciales de acceso de un usuario se introducen en el controlador, asegurando que sólo los usuarios autorizados tengan acceso al sistema de aerosolización y la capacidad de administrar medicamentos. La credencial de acceso puede incluir uno o más de un identificador de usuario, una contraseña, una credencial basada en posesión y una credencial biométrica. La información asociada con un paciente y la información de la dosis se pueden introducir en el controlador en el bloque 1906. Esto puede incluir información tal como un identificador de paciente, un peso del paciente, un nivel de dosificación y similares. En el bloque 1908, el sensor de respiración puede estar acoplado con un paciente. Esto puede implicar adherir el sensor al abdomen del paciente. En algunas realizaciones, se puede configurar una detección de respiración después de acoplar el sensor de respiración con el paciente. En el bloque 1910, se puede cebar el dispositivo de aerosolización. Esto puede incluir aerosolizar una porción del medicamento antes de interconectar la interfaz del paciente con las vías respiratorias del paciente para garantizar que el dispositivo esté funcionando correctamente. En el bloque 1912, el dispositivo de aerosolización puede interconectarse con las vías respiratorias del paciente. Por ejemplo, se pueden insertar gafas nasales en las fosas nasales del lactante. En algunas realizaciones, es posible que sea necesario asegurar la interfaz del paciente al dispositivo de aerosolización antes de conectar el dispositivo con el paciente. En algunas realizaciones, se pueden colocar y/o asegurar una o más correas y/o almohadillas de espuma alrededor del lactante para fijar el dispositivo de aerosolización en su lugar. Una vez fijado en su lugar, un usuario puede iniciar la administración de una dosis al lactante y/o puede revisar una interfaz de usuario del controlador para confirmar que la administración de dosis en aerosol está sincronizada con las inhalaciones del lactante.

En algunas realizaciones, el proceso 1900 también puede incluir realizar una secuencia de inicio al encender el controlador. La secuencia de inicio puede pasar por varias alarmas de audio, alarmas visuales o alarmas de audio y video para garantizar que el controlador esté funcionando correctamente antes de su uso.

Ejemplos

Se realizaron experimentosin vitropara determinar la dosis efectiva emitida de medicamento usando un dispositivo de aerosolización de acuerdo con la presente invención. Se realizaron inhalaciones infantiles simuladas utilizando un ventilador para pequeños animales sinusoidal de Harvard Apparatus modificado y un simulador pulmonar de Ingmar interconectado con un adaptador de paciente (aquí en forma de gafas nasales) de un dispositivo de aerosolización similar al descrito en las Figuras 6-6D. Las simulaciones se realizaron utilizando dos tamaños diferentes de gafas nasales, con unas gafas nasales más grandes (5560) y unas gafas nasales más pequeñas (4030). Como se ve en el gráfico de barras ilustrado en la Figura 20, cuanto mayor sea el tamaño de las gafas nasales, mayor la dosis emitida. En particular, las gafas nasales más grandes (5560) dieron como resultado dosis emitidas de entre el 68 % y el 72 % de la dosis emitida, mientras que las gafas nasales más pequeñas (4030) resultaron en dosis emitidas de entre aproximadamente el 35 % y el 37 %.

Luego, el flujo de aire se ajustó a 6 litros por minuto (LPM), 8 LPM y 10 LPM y con frecuencias respiratorias de 60 respiraciones por minuto (RPM), 80 RPM, 100 RPM e 120 RPM. Luego se midieron las tasas de dosis emitidas en cada combinación de caudal de aire y frecuencia respiratoria. Como se ilustra en la Figura 21, el flujo de gas tiene un efecto en la eficiencia de administración, con mayores caudales conduciendo a eficiencias de administración ligeramente menores. Por ejemplo, a tasas de flujo más bajas (6 LPM), las gafas nasales más grandes (5560) dieron como resultado aproximadamente del 50 % al 60 % de la dosis emitida en los extremos de las frecuencias respiratorias probadas, mientras que a caudales más altos (10 LPM) la dosis emitida osciló entre aproximadamente el 42% y aproximadamente el 47 %. Se observa que a medida que aumentan las frecuencias respiratorias, la diferencia en eficiencia asociada con mayores caudales se vuelve menos pronunciada. Por ejemplo, el rango de tasas de dosis emitidas a 60 RPM fue de aproximadamente 44 % a aproximadamente 60 %, mientras que a 120 RPM las tasas de dosis emitidas variaron de aproximadamente 42 % a aproximadamente 51 %. Con base en estos resultados, se determinó que los generadores de aerosol descritos en el presente documento permiten una dosis inhalada constante de medicamento en un rango clínicamente relevante de frecuencias respiratorias (60-120 RPM) y flujos de CPAP (6 10 LPM) comúnmente utilizados con sistemas CPAP de burbujas y ventilación.

Las realizaciones de la presente invención también proporcionan sistemas para administrar tensioactivos (u otros medicamentos) a lactantes, particularmente a lactantes prematuros, de una manera no invasiva. Para lograr una administración eficaz y eficiente de aerosoles médicos a lactantes prematuros, se requiere una combinación de atributos: 1) partículas de aerosol suficientemente pequeñas, 2) administración de aerosol sincronizada con la respiración y 3) colocación del generador de aerosol proximal a las vías respiratorias del lactante (dentro de aproximadamente 1 a 8 cm) con deflexión del flujo continuo de gas para minimizar el flujo a través del área de interfaz/generador de aerosol del paciente inmediato durante períodos de generación de aerosol. Cumpliendo estas condiciones, se pueden lograr tasas de administración de tensioactivo que superan el 40 % y hasta aproximadamente el 60 %, lo que proporciona mejoras significativas con respecto a las tasas de eficiencia convencionales de menos del 10 %.

Debido a la fisiología respiratoria de los lactantes prematuros, para administrar adecuadamente tensioactivo en aerosol a un lactante de forma no invasiva, es necesario utilizar técnicas de administración nasal, tales como gafas nasales que se insertan dentro de las fosas nasales del lactante. Utilizando tales técnicas de administración, es deseable administrar partículas de aerosol que tengan menos de aproximadamente 2 pm, ya que las partículas más grandes que éstas normalmente impactan en la interfaz del dispositivo de aerosolización y/o en las vías respiratorias antes de dispersarse en los pulmones del lactante. Esto se muestra en las Figuras 22 y 23, que demuestran tasas de deposición de partículas para diversos tamaños de partículas (usando MMAD y una GSD de 2,2) para neonatos, siendo el neonato 1 de 4 meses y siendo el neonato 2 prematuro de 28 semanas. La Figura 22 ilustra que a medida que el tamaño de las partículas disminuye, la deposición en los pulmones aumentó (la Figura 22 solo muestra resultados para el neonato 1), con una deposición en los pulmones que supera el 40% a medida que los tamaños de las partículas caen por debajo de 2 pm. En particular, para las partículas de más de 2 pm, la deposición nasal suele estar entre aproximadamente el 50 %-70 %, lo que representa partículas que no llegan a los pulmones del lactante. La Figura 23 ilustra las tasas de deposición pulmonar frente a nasal para ambos neonatos usando un aerosol de MMAD de 3 pm y MMAD de 2 pm. En este caso, para ambos neonatos se observa una mejor deposición pulmonar para el aerosol de MMAD de 2 pm, con tasas de deposición de poco menos del 40 % para el neonato 1 y poco menos del 60 % para el neonato 2. Estos resultados demuestran la necesidad de partículas de aerosol más pequeñas para maximizar la eficiencia de administración.

Las técnicas de administración nasal convencionales normalmente utilizan partículas que tienen un MMAD de 4-7 pm, con una desviación estándar geométrica de aproximadamente 2,0 o superior. Esto se debe a la naturaleza viscosa de la mayoría de los tensioactivos, lo que hace que sea muy difícil aerosolizar tensioactivo sin diluir en partículas de tamaños suficientemente pequeños a tasas de aerosolización suficientemente altas para que sean eficaces usando nebulizadores de chorro convencionales, nebulizadores de chorro especiales, nebulizadores de malla, generadores capilares calentados y similares. Como tales, las técnicas de administración convencionales producen tasas de impactación que reducen la masa de aerosol disponible en una dosis determinada hasta en un 80 %. Sólo entre el 40 60 % del aerosol restante (la porción formada por partículas que tienen menos de aproximadamente 2 pm) alcanzaría las vías respiratorias inferiores de los pulmones, lo que daría como resultado una tasa de eficiencia total de aproximadamente el 10 % de la dosis inicial emitida por el generador de aerosoles.

Las realizaciones de la presente invención proporcionan sistemas que generan partículas de aerosol suficientemente pequeñas usando dispositivos de aerosolización como los descritos en relación con las Figuras 1-8 anteriores. En particular, las realizaciones utilizan dispositivos de aerosolización que incluyen generadores de aerosol que aprovechan las capacidades de una malla PDAP (tal como se divulga en la publicación de patente de EE.<U u .>N.° 2016/0130715, incorporada anteriormente como referencia) para generar consistentemente tensioactivo en aerosol que tiene menos de aproximadamente 3 pm (y más preferentemente, un intervalo de aproximadamente 1,5 pm a aproximadamente 2,5 pm) a tasas de salida de entre aproximadamente 0,1 ml/min y 0,6 ml/min. Aprovechando las capacidades de tales generadores de aerosol, la realización de la presente invención puede proporcionar tamaños de partículas suficientemente pequeños para una administración eficaz y eficiente de tensioactivo a los pulmones. Por ejemplo, incluso con un aerosol que tenga un MMAD inferior a 3 pm se logra una eficacia pulmonar transnasal de aproximadamente el 40-60 % de la dosis nominal de tensioactivo.

Como se señaló anteriormente, para maximizar completamente la eficiencia de la administración, también es útil sincronizar la administración del aerosol con las inhalaciones del lactante. Esto ayuda a garantizar que el tensioactivo no se desperdicie cuando se aerosoliza durante la exhalación y/o los períodos entre respiraciones. Por ejemplo, los lactantes suelen tener relaciones inspiración:espiración que oscilan entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:3. En consecuencia, el tensioactivo en aerosol normalmente solo se inhala durante aproximadamente el 25-50% del tiempo. En los sistemas convencionales, este aerosol normalmente es transportado por un flujo de gas de entre aproximadamente 6-10 LPM con un CPAP de burbujas, que excede los flujos inspiratorios máximos del lactante y da como resultado el desperdicio de hasta la mitad del medicamento aerosolizado.

Las realizaciones de la invención pueden vincular la activación del generador de aerosol a la respiración del lactante. Como se describió anteriormente, esto se puede hacer usando uno o más sensores de respiración y/o flujo para rastrear el patrón de respiración del paciente y/o un ciclo de ventilación. Luego, un controlador usa esta información para predecir cuándo comenzarán las inhalaciones posteriores y cronometrar el suministro de fluido desde la fuente de fluido al generador de aerosol y/o la activación del generador de aerosol para que esté aproximadamente sincronizado con la inhalación del lactante. En algunas realizaciones, la detección de inhalaciones se puede realizar usando una cápsula de sensor de respiración unida al abdomen del lactante. La cápsula del sensor de respiración puede detectar el movimiento del abdomen asociado con las inhalaciones, que normalmente ocurre justo antes de que ocurra la propia inhalación, lo que hace que la cápsula del sensor de respiración sea particularmente útil para determinar el tiempo de inhalación para la sincronización de la generación de aerosol.

La eficacia de la cápsula del sensor de respiración para detectar inhalaciones se demuestra en la Figura 24. Aquí, se conectaron sensores de flujo separados con las vías respiratorias de un lactante y se fijó una cápsula de sensor de respiración al abdomen del lactante. El lactante pesaba 1.500 g y tenía una frecuencia respiratoria de 70 RPM. El gráfico en la Figura 24 muestra que la señal del sensor de la cápsula del sensor de respiración detectó cada inhalación y exhalación que fue detectada por el sensor de flujo, con la cápsula del sensor de respiración detectando el inicio de la inhalación ligeramente antes que el sensor de flujo, lo que da tiempo al controlador para activar el generador de aerosol. Estos resultados confirman que el uso de una cápsula de sensor de respiración puede ser particularmente útil para sincronizar las respiraciones y la generación de aerosoles. La Figura 24 también demuestra que este conjunto particular de inhalaciones se realizó durante un período de 5 segundos, y las inhalaciones solo ocupan aproximadamente 1/3 del período de tiempo. Por lo tanto, sin sincronizar la respiración y la administración del aerosol, se desperdiciarían más de 2/3 de la dosis de la superficie aerosolizada.

En algunas realizaciones, los dispositivos de aerosolización descritos en el presente documento incluyen un generador de aerosol capaz de acoplarse a una variedad de sistemas de respiración artificial. El generador de aerosol puede recibir medicamento líquido desde una fuente de fluido a través de un conducto de suministro de fluido. En funcionamiento, el fluido procedente de la fuente de fluido avanza mediante una bomba a través del conducto de suministro de fluido hasta el generador de aerosol donde el fluido se aerosoliza antes y/o mientras el paciente inhala. En algunas realizaciones, el conducto de suministro de fluido se puede cebar con fluido antes del tratamiento para garantizar un suministro rápido (por ejemplo, precarga de fluido en un generador de aerosol). La bomba puede controlarse con un controlador, que cronometra el suministro y la dosificación del fluido.

El controlador incluye uno o más procesadores que ejecutan instrucciones almacenadas en una o más memorias para impulsar el funcionamiento de la bomba y el generador de aerosol. Por ejemplo, la memoria puede incluir instrucciones que indican la cantidad de fluido a bombear al generador de aerosol en cada dosis para cada actuación del generador de aerosol, cuánto líquido se va a bombear durante un período de tiempo o tiempos específicos, etc. Las instrucciones almacenadas pueden basarse en el tamaño del paciente, edad del paciente, sexo del paciente, tipo de medicamento, aditivos fluidos, cantidad deseada de aerosol, etc. La memoria también incluye instrucciones para activar el generador de aerosol. Tal y como se ilustra, el controlador se conecta al generador de aerosol con un cable (es decir, un cable eléctrico), aunque en algunas realizaciones el controlador puede estar conectado de forma inalámbrica al generador de aerosol. El cable transporta una señal que activa un actuador piezoeléctrico (u otro) dentro del generador de aerosol. Mientras funciona el actuador piezoeléctrico, hace vibrar un miembro vibratorio que luego aerosoliza el fluido para su administración al paciente (es decir, mediante inhalación). Por lo tanto, la memoria puede incluir instrucciones para controlar cuándo arranca, se detiene, frecuencia o frecuencias de vibración del actuador piezoeléctrico, etc.

Los sistemas de aerosolización descritos en el presente documento pueden aumentar la eficacia del tratamiento al cronometrar la creación del aerosol. Por ejemplo, el sistema de administración de aerosol puede comenzar a aerosolizar el medicamento antes de que el paciente lo inhale. De este modo, el sistema de administración de aerosol aprovecha el aumento del flujo de aire al inicio de la inhalación. Esto aumenta la administración del medicamento al paciente a medida que el aire inhalado lleva el medicamento más hacia el interior de los pulmones del paciente. El sistema de administración de aerosol también puede aerosolizar el medicamento tan pronto como se detecta la inhalación (por ejemplo, para respiración espontánea).

El sistema de administración de aerosol coordina la administración del medicamento usando uno o más sensores de respiración para determinar cuándo inhala un paciente y durante cuánto tiempo. Estos sensores de respiración pueden comunicarse con el controlador a través de conexiones por cable y/o conexiones inalámbricas. En algunas realizaciones, el sistema de administración de aerosol puede usar una combinación de sensores de respiración para proporcionar redundancia y/o una monitorización más precisa del ciclo respiratorio del paciente. Solamente a modo de ejemplo, el sistema de administración de aerosol puede usar un sensor de flujo en combinación con un sensor de radar para monitorear tanto el flujo de aire como el movimiento del pecho. Como otro ejemplo, el sistema de administración de aerosol puede utilizar un sensor de flujo, un sensor de radar y un sensor de pletismografía para monitorear el ciclo respiratorio. Se apreciará que se puede utilizar cualquier número y/o cualquier combinación de sensores de respiración en una aplicación dada para monitorear el ciclo respiratorio del paciente.

En algunas realizaciones, el sensor de flujo se acopla a un conducto de suministro de gas para detectar cambios en el flujo de aire durante la inhalación (por ejemplo, respiración forzada, asistida o espontánea). En algunas realizaciones, el sensor de flujo también puede acoplarse a un conducto de retorno de gas para detectar el inicio y el final de la exhalación. Y en otras realizaciones más, el sistema de suministro de aerosol puede incluir sensores de flujo que se acoplan al conducto de suministro de gas y al conducto de retorno de gas. A medida que el controlador recibe datos de los uno o más sensores de flujo, el controlador puede monitorear los patrones de respiración para predecir cuándo el paciente va a respirar. La capacidad de predecir cuándo comienza la inhalación permite que el sistema de administración de aerosol prepare el medicamento en aerosol para la inhalación inmediata. Más específicamente, el sistema de administración de aerosol es capaz de precargar fluido en un miembro vibratorio en el generador de aerosol de modo que el fluido pueda aerosolizarse antes de la inhalación. Debido a que la detección de flujo no es un indicador retardado, el sensor de flujo puede detectar rápidamente una inhalación inusual o espontánea para la administración de aerosol (por ejemplo, menos de 10 milisegundos desde el inicio de la inhalación).

La predicción de la inhalación del paciente puede comenzar usando uno o más sensores de respiración y/o flujo para rastrear el patrón de respiración del paciente y/o un ciclo de ventilación (si un paciente está obligatoriamente ventilado). Luego, el controlador utiliza los datos rastreados para predecir cuándo comenzarán las inhalaciones posteriores. Esto permite que el controlador dirija la bomba para suministrar fluido desde la fuente de fluido al generador de aerosol antes de una inhalación. El controlador también puede indicar al generador de aerosol que comience a aerosolizar el fluido en un momento adecuado, tal como dentro de un período de tiempo predeterminado (por ejemplo, /- 0,5 segundos) antes y/o durante la inhalación prevista. De esta manera, el aerosol está listo para el paciente al inicio de la inhalación. Si bien el sistema de administración de aerosol puede predecir el ciclo respiratorio para producir aerosol para el paciente, el sistema de administración de aerosol también puede reconocer la respiración espontánea/irregular que no forma parte del patrón normal utilizando los sensores de respiración. Una vez que se reconoce una respiración espontánea, el sistema de administración de aerosol puede bombear inmediatamente fluido al generador de aerosol para su administración al paciente.

EJEMPLO 1

Se realizó un ensayo de dos partes para determinar la seguridad y tolerabilidad de la dosis de tensioactivo inhalado en lactantes prematuros con riesgo de empeoramiento del SDR, mientras recibían nCPAP. La Parte I (10 lactantes) implicó el tratamiento de pacientes con una dosis única y la Parte II implicó dosis múltiples. Se inscribieron en el estudio 31 lactantes prematuros en total que requerían nCPAP (máquina de CPAP). Inicialmente, los lactantes se estabilizaron con nCPAP/nIMV, ajustando la CPAP y FiO2 según fuera necesario para mantener la gasometría clínica(clinical blood gases,CBG) y la saturación de oxígeno (SpO2) según las pautas clínicas. Una vez estabilizado el lactante, se administró AeroFact mediante nCPAP dentro de las dos horas posteriores al nacimiento.

La estrategia de dosificación de AeroFact fue administrar una única dosis de aerosol al lactante, que equivalía a una dosis instilada de 108 mg/kg (lo que permite una eficacia de administración del 50 % a partir de una dosis nominal de 216 mg/kg). Se monitorizaron los parámetros de oxigenación y ventilación como se describe en el protocolo hasta que se observó un efecto (según lo definido por el protocolo). Los lactantes continuaron recibiendo nCPAP después de la administración de la dosis. La observación clínica, los índices de soporte respiratorio y las comorbilidades de la prematuridad de los lactantes fueron monitoreados hasta el momento del alta de la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN).

Después de completar con éxito la Parte I y la recomendación de una Junta Independiente de Vigilancia de Seguridad de Datos(Independent Data Safety Monitoring Board,DSMB), se permitió a los centros iniciar la inscripción en la Parte II del estudio.

La Parte II del estudio se realizó en un grupo separado de lactantes prematuros, también sometidos a nCPAP y con riesgo de empeoramiento del SDR.

Se administró una dosis nominal inicial de 216 mg/kg de SF-RI 1 en aerosol. Los parámetros de oxigenación y ventilación se controlaron como se describe en el protocolo y la administración de aerosol se detuvo en el momento de completar la dosis prevista.

Los lactantes debían continuar con nCPAP. Se produjo una nueva dosificación de AeroFact (dosis nominal de 216 mg/kg) si la puntuación de gravedad respiratoria(Respiratory Severity Score,RSS; presión media de las vías respiratorias x fracción de oxígeno inspirado) para mantener la SpO2 entre el 90 % y el 95 % (medida por oximetría de pulso) > 2,0 y al menos (1) 2 horas transcurridas desde el final de la primera dosis y (2) 4 horas transcurridas desde el final de la segunda o tercera dosis. Se permitieron hasta 3 dosis adicionales de AeroFact en un periodo de 96 horas.

Se inscribieron diez (10) pacientes en la Parte I y 21 pacientes en la Parte II del estudio y comprendían tanto la Población de ITT como la Población de Seguridad. Los grupos de control precedente tenían 30 y 63 pacientes para la Parte I y la Parte II, respectivamente.

Según el protocolo, los 10 pacientes (100 %) de la Parte I recibieron 1 dosis del fármaco del estudio. En la Parte II, 13 pacientes (61,9 %) recibieron 1 dosis del fármaco del estudio, 4 pacientes (19 %) recibieron 2 dosis del fármaco del estudio, 4 pacientes (19 %) recibieron 3 dosis del fármaco del estudio y ningún paciente recibió 4 dosis del fármaco del estudio.

La incidencia de pacientes de AeroFact que experimentaron 1 o más AAs fue de 7 (70 %) en la Parte I y 13 (61,9%) en la Parte II. No hubo AAs que el investigador considerara relacionados con el fármaco, dispositivo o procedimiento del estudio, y no hubo AAs que condujeran a la interrupción prematura del fármaco del estudio o del paciente del estudio.

En general, la incidencia de AAs asociados con la tolerancia a la dosificación en las primeras 24 horas fue baja.

El número de pacientes con alguna comorbilidad de prematuridad fue de 6 (60 %) en la Parte I del estudio en comparación con 20 (66,7 %) en los controles precedentes de la Parte I, y 12 (57,14 %) en la Parte II del estudio en comparación con 31 (49,21 %) en controles precedentes. En general, la incidencia de comorbilidades de prematuridad y AA posteriores a la dosis fue baja y consistente entre los pacientes tratados con AeroFact y los controles precedentes.

CONCLUSIÓN

La administración de AeroFact, hasta 4 dosis dentro de las 96 horas de vida, demostró ser segura y bien tolerada en pacientes con edades comprendidas entre 262/7 semanas y 304/7 semanas de edad gestacional y con pesos entre 640 y 1664 gramos.

La necesidad de terapia de rescate mediante la instilación de tensioactivo en embolada fue menor en la Parte II del estudio en comparación con los controles precedentes correspondientes; 5 pacientes de AeroFact (25 %) en la Parte II requirieron rescate con instilaciones en embolada de tensioactivo frente a 27 pacientes (45%) que requirieron instilaciones en el grupo de control precedente correspondiente, como se ilustra en el gráfico que se muestra en la Figura 25; esto correspondió a un riesgo relativo de 0,56, a favor del tratamiento con AeroFact.

Con base en este estudio, se concluyó que la incidencia de comorbilidades de prematuridad y acontecimientos adversos (AA) posteriores a la dosis fue baja y consistente entre los pacientes tratados utilizando el sistema de aerosolización de la Figura 17 frente a los controles precedentes. No hubo acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento(treatment emergent adverse effects,TEAE) que se consideraran relacionados con el fármaco, dispositivo o procedimiento del estudio. Durante los Días 1 a 4 del estudio, siguiendo el protocolo de dosificación, hubo 1 caso de congestión nasal moderada en la Parte 1, con 5 casos de congestión nasal moderada y 1 caso de congestión nasal grave en la Parte 2. Un paciente en la Parte 1 y un paciente en la Parte 2 tuvieron acontecimientos adversos graves (AAG) fatales (septicemia comprobada por cultivo), que no estaban relacionados con el fármaco, dispositivo o procedimiento del estudio y no surgieron durante el período de tratamiento. Generalmente, la incidencia de AA asociados con la tolerancia a la dosificación dentro de las primeras 24 horas fue baja. La incidencia de AA para la dosificación usando el sistema de aerosolización de la Figura 17 únicamente frente a la dosificación utilizando el sistema de aerosolización con un tensioactivo en embolada demostró comparabilidad.

EJEMPLO 2

Un ventilador impulsó un pulmón de prueba activo para proporcionar una manera de activar un sensor de respiración del dispositivo AF2b (similar al que se muestra en la Figura 16), así como para simular el patrón de respiración de un lactante. Se utilizó un ventilador mecánico (Pulmonetic Systems) para accionar un pulmón de entrenamiento/prueba (Michigan Instruments, Inc.). El pulmón de entrenamiento/prueba se impulsó en el lado adulto con un globo pulmonar de prueba conectado al circuito de aire mediante una pieza en T, para proporcionar una representación del movimiento abdominal sutil de un neonato durante la respiración. El sensor de respiración AF2b (que normalmente estaría conectado al lactante) estaba conectado al globo pulmonar. Las pequeñas deflexiones del globo durante los ciclos de inspiración/espiración disparan el sensor para el accionamiento respiratorio del dispositivo. El pulmón de prueba/entrenamiento adulto se acopló mecánicamente al pulmón de prueba/entrenamiento de lactante, que luego se usó para simular la respiración real de un lactante. Ajustando los ajustes del ventilador, se pueden simular diferentes patrones de respiración infantil. Se utilizó un analizador de flujo de gas (IMT Analytics) para confirmar los parámetros de respiración infantil. La Tabla 1 describe los parámetros de la prueba de pulmón activo/ventilador.

Tabla 1. Ajuste r lm n iv v n il r.

Dimensionamiento de partículas aerodinámicas mediante impactador de próxima generación

La prueba del impactador de próxima generación(Next Generation Impactor,NGI) se realizó según la USP<1601>, utilizando un NGI enfriado en un refrigerador a entre 4-8 °C durante > 90 minutos antes de usarlo y muestrearlo a un caudal de 15 l/min. Cada análisis de NGI se realizó con aproximadamente 0,5 ml de formulación de AlveoFact™. Durante las pruebas, el NGI se mantuvo en una cámara de enfriamiento (mantenida a 5 °C) mientras se aspiraba aire ambiente con el dispositivo AF2b fuera de la cámara de enfriamiento. El nebulizador descrito según las Figuras 6-6D (sin gafas nasales) se conectó al puerto de inducción del NGI mediante una pieza en T con un adaptador. Las ramas inspiratoria y espiratoria se dejaron abiertas mientras se bloqueaba el extremo abierto de la pieza en T. Las muestras de NGI se analizaron gravimétricamente según AS00006.

ESQUEMA DEL ESTUDIO

Tabla 2. Esquema de l r

continuación

RESULTADOS

Los resultados mostraron un tamaño de partícula aerodinámico comparable para todas las configuraciones de ventilador probadas (baja, media y alta) para los tres nebulizadores probados. Los MMAD y GSD medios (tres nebulizadores) para ajustes bajos, medios y altos son 2,3 pm y 1,5, respectivamente, como se muestra en la Tabla 3 a continuación.

Tabla 3. Tabla resumen de resultados.

Los resultados demuestran además que la distribución del tamaño de las partículas aerodinámicas fue comparable independientemente de los ajustes del ventilador para cada uno de los nebulizadores probados, como se muestra en las Figuras 26-28, que muestran resultados consistentes en cada ajuste de CPAP (bajo, medio, alto).

Además, los valores de masa de NGI fase por fase se muestran en las Tablas 4-6 y en las Figuras 29-31. Los diámetros de corte de la fase indican el tamaño máximo de partícula que puede pasar a través de cada fase del NGI, con masas de partículas que pasan a través de cada fase en cada ajuste de CPA<p>.

Tabla 4. Resumen de masas de fase de NGI para el nebulizador 189972-0046.____________________________ Bajo_________Medio_________ Alto Diámetro de corte de fase de tamaño inferior Masa Masa Masa Fase_________________________ (pm)__________________________ (mg)__________(mg)_________ (mg)

1 14,1 0,13 0,00 0,00

2 8,61 0,00 0,00 0,05

3 5,39 0,26 0,31 0,40

4 3,30 1,19 1,32 1,68

5 2,08 4,99 4,91 6,14 (continuación)

Ba¡o Medio Alto Diámetro de corte de fase de tamaño inferior Masa Masa Masa Fase (pm) (mg) (mg) (mg)

6 1,36 5,21 4,45 4,39

7 0,98 1,86 1,95 2,05

MOC <0,98 0,28 0,32 0,34

Tabla 5. Resumen de masas de fase de NGI para el nebulizador 189970-0087.

Bajo Medio Alto Diámetro de corte de fase de tamaño inferior Masa Masa Masa Fase (Pm) (mg) (mg) (mg)

1 14,1 0,00 0,06 0,00

2 8,61 0,08 0,00 0,00

3 5,39 0,52 0,64 0,44

4 3,30 2,98 2,37 2,63

5 2,08 6,54 6,17 6,68

6 1,36 3,61 3,29 2,53

7 0,98 1,27 1,64 2,24

MOC <0,98 0,06 0,19 0,14

Tabla 6. Resumen de masas de fase de NGI para el nebulizador 189970-0071.

Bajo Medio Alto Diámetro de corte de fase de tamaño inferior Masa Masa Masa Fase (pm) (mg) (mg) (mg)

1 14,1 0,00 0,19 0,02

2 8,61 0,07 0,08 0,16

3 5,39 0,32 0,51 0,27

4 3,30 1,95 2,22 1,97

5 2,08 5,75 6,18 5,74

6 1,36 3,74 3,66 3,92

7 0,98 1,54 1,87 2,17

MOC <0,98 0,20 0,11 0,18

CONCLUSIONES

Según los resultados, el tamaño de partícula aerodinámico de AlveoFact® generado desde el dispositivo PDAP™ AF2b demostró ser independiente de los ajustes de respiración espontánea simulada. Específicamente, independientemente de los ajustes de CPAP, las partículas de aerosol tenían menos de 3 pm, más específicamente en el rango de entre 2,0 y 2,5 pm, con una desviación estándar geométrica (DEG) muy pequeña de 1,5-1,6. La Fracción de Partículas Finas de partículas de menos de 3,3 pm en todos los ajustes de CPAP fue aproximadamente del 83 %. El estudio ilustró además que en toda la gama de ajustes de CPAP, se proporciona una administración constante de partículas.

Además, los valores de masa de NGI fase por fase se muestran en las Tablas 4-6 y en las Figuras 29-31. Estos datos demuestran que para cada fase del impactador, las masas de polvo fueron consistentes en los distintos ajustes de CPAP.

Las pruebas también han demostrado que el tamaño de las gotículas de aerosol fue constante durante la administración de una dosis completa con un flujo de CPAP de 6 LPM a 50 psi. En la Tabla 7 siguiente se muestran los ajustes de la prueba.

Tabla 7. DIR90-178/152 - Tamaño de las otículas de aerosol afas nasales medianas

La Tabla 8 a continuación demuestra que el MMAD producido por cada dispositivo de aerosolización fue muy consistente desde el comienzo de una dosis hasta el final de una dosis máxima (4 viales de 108 mg), con MMADs por debajo de 3,0 pm (entre 2,5 y 3,0 pm) para cada dispositivo de aerosolización, con GSD de entre 1,4 y 1,5. Esto demostró que el uso de la malla no dio como resultado un agrandamiento de los poros de la malla, asegurando así que la malla PDAP fuera viable para generar partículas en aerosol con un MMAD de menos de aproximadamente 3,0 pm para una vida útil que cubre las dosis máximas permitidas de tensioactivo.

Tabla 8: Resultados de NGI para el tamaño de gotícula de aerosol DIR90-178/152

ID del d ispositivo Momento de la dosis<MMAD>GSD

(Hm)

Inicio 2,7 1,5

189966-0013

Final 2,6 1,4

Inicio 2,6 1,4

189966-0060

Final 2,6 1,5

Inicio 3,0 1,5

189962-0052

Final 2,5 1,4

La Tabla 9 indica los parámetros de prueba para comprobar la eficiencia de la dosis inhalada con diámetros de gafas nasales de diferentes tamaños.

Tabla 9. DIR90-178/004 - Ada tadores de afas nasales

Como se muestra en los resultados de la Tabla 10 a continuación, la dosis administrada para las gafas nasales de distintos tamaños fue uniforme, entre 42 %-57 % (lo que excede sustancialmente la dosis administrada de los dispositivos convencionales de aproximadamente un 6 %). Los resultados muestran una dosis administrada(delivered dose,DD) media de 51, 45 y 50 % para las gafas nasales pequeñas, medianas y grandes, respectivamente. Esto demuestra que no existe un efecto significativo sobre la DD debido al tamaño de las gafas nasales.

Tabla 10: Resultados de dosis administradas para la prueba de adaptadores de gafas nasales DIR90-178/004 Tamaño de

ID del DD DD media DE DER DD DD media DE las gafas dispositivo

nasales (mg) (mg) (mg) (%) (%)1 (%)1 (%)1

189966-0103 14,53 57

BC3520 189962-0034 12,66 13,1 1,3 10 50 51 5

(Pequeño)

189962-0060 12,04 47

(continuación)

Tamaño de

las gafas ID del DD DD media DE DER DD DD media DE dispositivo

nasales (mg) (mg) (mg) (%) (%)1 (%)1 (%)1

189966-0103 13,48 53

BC4030

189962-0034 10,13 11,5

(Mediano) 1,8 15 40 45 7

189962-0060 10,81 42

189966-0103 14,65 57

BC4540 189962-0034 11,63 12,9

(Grande) 1,6 12 46 50 6

189962-0060 12,31 48

1%calculado

La Tabla 11 proporciona ajustes de prueba para determinar la eficacia del dispositivo de aerosolización para administrar dosis en aerosol en varias orientaciones. El dispositivo de aerosolización se probó a 0° (lactante boca arriba), 90° (lactante de costado) y 180° (lactante boca abajo), midiendo las dosis administradas en cada orientación.

Tabla 11. DIR90-178/002 - Orientación afas nasales medianas

La Tabla 12 proporciona los resultados de las pruebas de orientación. Los resultados muestran que no hubo efecto de orientación en la DD para ambas posiciones de dosificación, 0° (supina) y 90° (tumbado de costado) con una media de 69% y 70% respectivamente. En la posición de 180° (boca abajo), el dispositivo AF2b pudo mantener la aerosolización activada por la respiración durante la dosis completa de 0,5 ml para los tres dispositivos, con una DD media del 46 %. Ambos resultados demuestran que el sistema generó aerosol de manera fiable en todas las orientaciones probadas.

Tabla 12 : Resultados de dosis administradas para la prueba de orientación de DIR90-178/002

Orientación ID del DD DD media DE DER DD DD media DE dispositivo (mg) (mg) (%)1 (%)1 (%)1

189962-0039 18,36 72

0° 189966-0014 17,71 17,6 0,8 4 69 69 3

189966-0105 16,86 66

189962-0039 19,13 75

189966-0014 17,66 17,8 1,2 7 69 70 5

189966-0105 16,71 66

189962-0039 11,14 44

180° 189966-0014 12,47 11,8 0,7 6 49 46 3

189966-0105 11,80 46

1 % calculado en base a una dosis nominal de 0,5 ml de SF-RI 1 (determinado empíricamente como conteniendo 25,5 mg de contenido seco de SF-RI 1).

Los métodos, sistemas y dispositivos discutidos anteriormente son ejemplos. Algunas realizaciones se describieron como procesos representados como diagramas de flujo o diagramas de bloques. Aunque cada una puede describir las operaciones como un proceso secuencial, muchas de las operaciones se pueden realizar en paralelo o simultáneamente. Además, se podrá reordenar el orden de las operaciones. Un proceso puede tener etapas adicionales no incluidas en la figura. Por otro lado, las realizaciones de los métodos pueden implementarse mediante hardware, software, firmware, middleware, microcódigo, lenguajes de descripción de hardware, o cualquier combinación de los mismos. Cuando se implementan en software, firmware, middleware o microcódigo, el código de programa o los segmentos de código para realizar las tareas asociadas pueden almacenarse en un medio legible por ordenador tal como un medio de almacenamiento. Los procesadores pueden realizar las tareas asociadas.

Cabe señalar que los sistemas y dispositivos discutidos anteriormente pretenden ser simplemente ejemplos. Debe destacarse que diversas realizaciones pueden omitir, sustituir o agregar diversos procedimientos o componentes según corresponda. Además, las características descritas con respecto a determinadas realizaciones se pueden combinar en varias otras realizaciones. Se pueden combinar diferentes aspectos y elementos de las realizaciones de manera similar. Además, cabe destacar que la tecnología evoluciona y, por lo tanto, muchos de los elementos son ejemplos y no deben interpretarse como limitando el alcance de la invención.

En la descripción se proporcionan detalles específicos para proporcionar una comprensión profunda de las realizaciones. Sin embargo, un experto en la materia entenderá que las realizaciones se pueden practicar sin estos detalles específicos. Por ejemplo, se han mostrado estructuras y técnicas bien conocidas sin detalles innecesarios para evitar oscurecer las realizaciones. Esta descripción proporciona únicamente realizaciones de ejemplo y no pretende limitar el alcance, la aplicabilidad o la configuración de la invención. Más bien, la descripción anterior de las realizaciones proporcionará a los expertos en la materia una descripción que permita implementar realizaciones de la invención. Se pueden realizar diversos cambios en la función y disposición de los elementos sin desviarse del alcance de la invención, tal como se establece en las reivindicaciones.

Los métodos, sistemas, dispositivos, gráficos y tablas discutidos anteriormente son ejemplos. Varias configuraciones pueden omitir, sustituir o agregar diversos procedimientos o componentes según corresponda. Por ejemplo, en configuraciones alternativas, los métodos pueden realizarse en un orden diferente al descrito, y/o pueden agregarse, omitirse y/o combinarse varias fases. Además, las características descritas con respecto a ciertas configuraciones se pueden combinar en varias otras configuraciones. Se pueden combinar diferentes aspectos y elementos de las configuraciones de manera similar. Además, la tecnología evoluciona y, por lo tanto, muchos de los elementos son ejemplos y no limitan el alcance de la divulgación o las reivindicaciones. Además, las técnicas analizadas en este documento pueden proporcionar resultados diferentes con diferentes tipos de clasificadores de conocimiento del contexto.

Si bien se han descrito en detalle en el presente documento las realizaciones ilustrativas y actualmente preferidas de los sistemas, métodos y medios legibles por máquina divulgados, debe entenderse que los conceptos inventivos pueden incorporarse y emplearse de otra manera, y que se pretende que las reivindicaciones adjuntas se interpreten para incluir dichas variaciones, excepto según limitado por la técnica anterior.

A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos utilizados en este documento tienen el mismo significado que se entiende común o convencionalmente. Como se utiliza en el presente documento, los artículos "un" y "uno/a" hacen referencia a uno o más de uno (es decir, al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento. "Alrededor de" y o "aproximadamente" como se utiliza en el presente documento, cuando se refiere a un valor medible tal como una cantidad, una duración temporal y similares, abarca variaciones de ±20% o ±10%, ±5% o ±0,1 % del valor especificado, como tales variaciones son apropiadas en el contexto de los sistemas, dispositivos, circuitos, métodos y otras implementaciones descritas en el presente documento. "Substancialmente" como se utiliza en el presente documento cuando se refiere a un valor medible tal como una cantidad, una duración temporal, un atributo físico (como la frecuencia), y similares, también abarca variaciones de ±20 % o ±10 %, ±5 % o ±0,1 % del valor especificado, como tales variaciones son apropiadas en el contexto de los sistemas, dispositivos, circuitos, métodos y otras implementaciones descritas en el presente documento. Como se utiliza en el presente documento, incluso en las reivindicaciones, "y" tal como se utiliza en una lista de elementos precedidos por "al menos uno de" o "uno o más de" indica que se puede utilizar cualquier combinación de los elementos enumerados. Por ejemplo, una lista de "al menos uno de A, B y C" incluye cualquiera de las combinaciones A o B o C o AB o AC o BC y/o a Bc (es decir, A y B y C). Por otro lado, en la medida en que sea posible más de una aparición o uso de los elementos A, B o C, múltiples usos de A, B y/o C pueden formar parte de las combinaciones contempladas. Por ejemplo, una lista de "al menos uno de A, B y C" también pueden incluir AA, AAB, AAA, BB, etc.

Habiendo descrito varias realizaciones, los expertos en la técnica reconocerán que se pueden usar diversas modificaciones, construcciones alternativas y equivalentes. Por ejemplo, los elementos anteriores pueden ser simplemente un componente de un sistema más grande, en donde otras reglas pueden tener prioridad sobre o modificar de otro modo la aplicación de la invención. Además, se pueden tomar una serie de etapas antes, durante o después de que se consideren los elementos anteriores. En consecuencia, la descripción anterior no debe considerarse limitativa del alcance de la invención, como se establece en las reivindicaciones.

Además, las palabras "comprende", "que comprende", "contiene", "que contiene", "incluyen", "que incluye" e "incluye", cuando utilizadas en esta especificación y en las siguientes reivindicaciones, están destinadas a especificar la presencia de características, números enteros, componentes o etapas declarados, pero no excluyen la presencia o adición de una o más de otras características, números enteros, componentes, etapas, actos o grupos.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un sistema de aerosolización, que comprende:

un sistema de respiración (702) que comprende una rama inspiratoria (200, 650) y una rama espiratoria (202, 652); un dispositivo de aerosolización (100, 600), que comprende:

una cámara de aerosol (102, 602) que tiene un primer extremo y un segundo extremo;

un generador de aerosol (112, 612) colocado en el primer extremo de la cámara de aerosol (102, 602), en donde:

el generador de aerosol (112, 612) comprende un depósito que está configurado para recibir un volumen de medicamento líquido para aerosolización mediante el generador de aerosol (112, 612); y

el generador de aerosol (112, 612) está configurado para aerosolizar el volumen de medicamento en partículas que tengan un diámetro aerodinámico medio en masa (MMAD) de menos de aproximadamente 3 |jm a una tasa de al menos 0,1 ml/min;

una interfaz del paciente que está situada cerca del segundo extremo de la cámara de aerosol (102, 602); y un adaptador respiratorio (106, 606) que está configurado para acoplar el sistema de aerosolización con el sistema de respiración (702);

al menos un sensor de respiración (1708) que está configurado para detectar una inhalación de un paciente; y un controlador (1702, 1706) que está configurado para accionar el generador de aerosol para aerosolizar el volumen de medicamento en sincronización con la inhalación detectada;

caracterizado por que:

el adaptador respiratorio (106, 606) comprende un mecanismo de desviación que está configurado para desviar una porción del flujo de aire del sistema de respiración hacia la cámara de aerosol (102) a través de al menos una vía respiratoria (624); y la cámara de aerosol (102, 602) está configurada para mezclar la porción del flujo de aire con medicamento en aerosol procedente del generador de aerosol;

el mecanismo de desviación comprende al menos un deflector (622, 626) que define al menos una vía respiratoria (624); y

el al menos un deflector (622, 626) está configurado para desviar la porción del flujo de aire hacia la cámara de aerosol (102) a través de la al menos una vía respiratoria y para desviar una porción adicional del flujo de aire desde la rama inspiratoria (200) a la rama espiratoria (202).

2. El sistema de aerosolización de la reivindicación 1, en donde:

la interfaz del paciente (604) está situada entre aproximadamente 1 cm y 8 cm del generador de aerosol (112, 612).

3. El sistema de aerosolización de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde:

la porción del flujo de aire es flujo respiratorio y es menor que una cantidad de aire que continúa hasta una rama espiratoria (202, 652) del sistema de respiración.

4. El sistema de aerosolización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:

el al menos un deflector (622, 626) comprende un primer deflector (622) que define una primera vía respiratoria y un segundo deflector (626) que define una segunda vía respiratoria (624).

5. El sistema de aerosolización de la reivindicación 4, en donde:

la primera vía respiratoria se proporciona en un extremo lateral del primer deflector (622);

la segunda vía respiratoria se proporciona más allá de un borde distal del segundo deflector (626); y

el extremo lateral y el borde distal se extienden en diferentes direcciones de modo que el flujo respiratorio se mueve en múltiples direcciones para pasar el primer deflector (622) y el segundo deflector (626).

6. El sistema de aerosolización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:

el dispositivo de aerosolización comprende además un conducto que está configurado para entregar el volumen de medicamento líquido desde el depósito al generador de aerosol (112, 612).

7. El sistema de aerosolización de la reivindicación 6, en donde:

una punta más distal del conducto tiene un diámetro; y

la punta más distal del conducto está colocada a una distancia de la malla que es menor o igual al diámetro.

8. El sistema de aerosolización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:

la sincronización de la aerosolización del volumen de medicamento comprende aerosolizar una porción del volumen de medicamento dentro de al menos una porción de un primer 50 %-80 % de cada una de un número sucesivo de inhalaciones de modo que se proporcione aire de arrastre dentro de al menos una porción del 20 % final de cada una del número sucesivo de inhalaciones.

9. El sistema de aerosolización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:

el al menos sensor de respiración (1708) comprende una cápsula de sensor de respiración (1600) interconectada con el abdomen del paciente.

10. El sistema de aerosolización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:

el controlador (812) es extraíble del dispositivo de aerosolización (100).

11. El sistema de aerosolización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:

el dispositivo de aerosolización (100) es configurado para aerosolizar y administrar partículas en aerosol del medicamento mientras la interfaz del paciente está orientada en cada una de una posición hacia abajo, una posición hacía el lado y una posición hacia arriba.

12. El sistema de aerosolización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además:

una línea de alimentación (806) que está configurada para suministrar el volumen del medicamento desde una fuente al depósito.

13. El sistema de aerosolización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:

la interfaz del paciente comprende gafas nasales (5560) o una máscara nasal.

14. El sistema de aerosolización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:

el medicamento comprende un tensioactivo.