ES2986115T3 - Método para la síntesis de eliglustat y compuestos intermedios del mismo - Google Patents

Método para la síntesis de eliglustat y compuestos intermedios del mismo Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a un método para la síntesis de Eliglustat y compuestos intermedios del mismo. Específicamente, la presente invención se refiere al campo de la síntesis de compuestos orgánicos, a un método para la síntesis de Eliglustat y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y además a compuestos intermedios utilizados en el método y a un método de preparación para los compuestos intermedios. En comparación con un método de síntesis existente, el método para la síntesis de Eliglustat de la presente invención utiliza nuevos intermedios sintéticos y etapas de síntesis, presenta facilidad de operación, alto rendimiento, buena pureza de los intermedios y productos objetivo, etc., y facilita la producción industrial. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Método para la síntesis de eliglustat y compuestos intermedios del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere al campo de la síntesis de compuestos orgánicos. En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de Eliglustat y sus sales farmacéuticamente aceptables, y se refiere a
un procedimiento para la preparación de compuestos intermedios.
Antecedentes de la técnica
La enfermedad de Gaucher es una enfermedad por acumulación de glucocerebrósidos causada por una herencia autosómica recesiva. La razón principal es que la deficiencia de glucosilceramidasa debido a la mutación del gen estructural que codifica la glucosilceramidasa da como resultado que el glucocerebrósido en los macrófagos ya no pueda hidrolizarse y que entonces se acumule en el lisosoma, lo que lleva a la pérdida de la función original de las células, y por lo tanto causa enfermedades en los huesos, médula ósea, bazo, hígado y pulmón. Eliglustat es un inhibidor de la glucosilceramidasa desarrollado por Genzyme Co. como filial de Sanofi Co.. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó Eliglustat como medicamento huérfano el 17 de septiembre de 2008, y aprobó formalmente su entrada al mercado el 19 de agosto de 2014 (nombre comercial Cerdelga), usado como medicamento oral de primera línea para pacientes adultos con enfermedad de Gaucher tipo 1. Según un artículo del Journal of the American Medical Association, el tratamiento oral con Eliglustat produjo mejoras significativas en el volumen del bazo, el nivel de hemoglobina, el volumen del hígado y el recuento de plaquetas en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1.
El nombre químico de Eliglustat es N-[(1R,2R)-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-hidroxi-1-(pirrolidinilmetil)etil]octanamida, con la siguiente fórmula estructural:
En la actualidad, las rutas sintéticas de Eliglustat incluyen principalmente:
Ruta I. La patente US719620582 informó una ruta sintética como sigue:
La reacción de amidación del Intermedio I con el Intermedio II produce el producto deseado.
El intermedio A contiene dos centros quirales, y este intermedio es un compuesto clave. La síntesis de este compuesto es la etapa clave descrita en la patente. La patente describe específicamente las etapas sintéticas del intermedio A como sigue.
La patente también presenta el método para la preparación del intermedio B usando N-hidroxisuccinimida, y el intermedio B es más ventajoso para llevar a cabo la reacción de amidación.
Sin embargo, es difícil obtener las materias primas y adyuvantes usados en la ruta, el catalizador es caro, el rendimiento es bajo, y es difícil aplicar el método a la industria.
Ruta II.La patente CN104557851A informó una nueva ruta sintética para la síntesis de Eliglustat. La ruta usó el intermedio C y el intermedio D como materiales de partida clave, y utilizó un ligando quiral para construir dos centros quirales.
La patente también introduce los métodos sintéticos del intermedio D:
Método 1:
La reacción de pirrolidina con halo-nitroalcano se usa para dar el intermedio D.
La reacción de reducción se usa para dar el intermedio D.
Es difícil obtener el ligando quiral usado en esta ruta, el ligando quiral es caro, y el intermedio clave D es un nitrocompuesto que tiene el riesgo de influir en la seguridad durante su preparación y uso.
Ruta III.La patente CN 105646442A informó un método para la preparación de Eliglustat. La ruta usó el intermedio G como material de partida. Después de varias etapas de reacción, la reacción con cloruro de octanoílo finalmente produce el producto deseado.
Esta ruta sólo se refiere a la síntesis desde el intermedio G hasta Eliglustat, pero no enseña cómo sintetizar el intermedio G. Además, múltiples etapas de protección y desprotección dan como resultado un bajo rendimiento, un mayor coste, y operaciones más complicadas, por lo que no son ventajosas para la producción industrial. Ruta IV. HUSAIN ARIFA ET AL, TETRAHEDRON LETTERS, vol. 43 (2002), páginas 8621-8623, informaron sobre la síntesis de un potente inhibidor de la glucosilceramida sintasa, que implica adiciones altamente syn-selectivas de reactivos de aril Grignard al aldehído de Garner.
Para superar los defectos de las rutas anteriores, la presente invención proporciona un nuevo procedimiento para la síntesis de Eliglustat. El procedimiento tiene las ventajas de operaciones convenientes, alto rendimiento, buena pureza de los intermedios y del producto deseado, y es fácil de aplicar el procedimiento en la producción industrial.
Contenidos de la invención
A lo largo de la descripción, los siguientes términos tienen los significados que se indican a continuación.
El término "alquilo", ya sea que se use solo o en combinación con otros grupos, representa un grupo hidrocarbonado saturado monovalente, lineal o ramificado, que consiste en un átomo de carbono y un átomo de hidrógeno. El término "alquilo de C W representa alquilo lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo y n-hexilo.
"Halo" o "Halógeno" representa fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" representa alquilo como se define anteriormente que está sustituido con uno o más halógenos, por ejemplo trifluorometilo.
El término "alcoxi", ya sea que se use solo o en combinación con otros grupos, representa el grupo R'-O-, en el que R' representa alquilo como se define anteriormente. "Alcoxi de C W representa el grupo R'-O-, en el que R' representa alquilo de C<1-6>como se define anteriormente.
"Haloalcoxi" representa alcoxi como se define anteriormente que está sustituido con uno o más halógenos, por ejemplo trifluorometoxi.
"Arilo" representa un anillo aromático monocíclico o bicíclico condensado que contiene átomos de carbono. "Arilo de C<5-10>" representa arilo que tiene 5-10 átomos de carbono. Por ejemplo, arilo de C<5-10>puede ser fenilo o naftilo. "Aralquilo" representa alquilo como se define anteriormente que está sustituido con arilo como se define anteriormente.
"Aralcoxi" representa alcoxi como se define anteriormente que está sustituido con arilo como se define anteriormente.
"Acilo" representa el grupo -CO-R, en el que R es alquilo, arilo o aralquilo como se definen anteriormente.
El alquilo o arilo mencionado anteriormente, ya sea usado como tal per se o como parte de otros grupos tales como aralquilo y aralcoxi, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. En el caso de "alquilo sustituido", los sustituyentes en el alquilo se seleccionan preferiblemente de alcoxi de C<1-6>, halo, arilo y nitro, más preferiblemente se seleccionan de metoxi, etoxi, halo, fenilo y nitro. En el caso de "arilo sustituido", los sustituyentes en el arilo se seleccionan preferiblemente de alquilo de C<1-6>, alcoxi de C<1-6>, halo, arilo y nitro, más preferiblemente se seleccionan de metilo, metoxi, etoxi, halo, fenilo y nitro.
"Reactivo protector de hidroxi" se refiere a los reactivos que pueden reaccionar con los compuestos con hidroxilo para proporcionar un grupo protector de hidroxi en el hidroxi; dicho grupo protector de hidroxi se selecciona de grupo protector alquilo, haloalquilo, aralquilo, alcoxialquilo, alilo, acilo, o sililo, tal como t-BuMe<2>Si, t-BuPh<2>Si, (i-Pr)3Si, Et3Si, Me3Si, alilo, 2-tetrahidropiranilo, metoximetilo, formilo, acetilo, bencilo o -CH<2>Ar, en el que Ar es arilo sustituido o no sustituido, tal como como p-metoxifenilo o fenilo sustituido con halógeno. Esos reactivos protectores de hidroxi convencionales que pueden proporcionar grupos protectores de hidroxi son bien conocidos por un experto en la técnica, tales como cloruro de terc-butildimetilsililo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de benzoílo, y similares.
A continuación se expondrán varios "aspectos". Debe entenderse que los aspectos primero a quinto, séptimo, octavo y décimo se proporcionan como referencia, pero no se reivindican como tales. Los aspectos sexto y noveno son según la presente invención.
En un primer aspecto, se describe pero no se reivindica un procedimiento para la preparación de Eliglustat y sus sales farmacéuticamente aceptables.
comprendiendo el procedimiento las siguientes etapas:
(a-1) reacción de sulfonilación del Compuesto V para dar el Compuesto VI,
en el que R<5>es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; dicho grupo protector de hidroxi se selecciona de un grupo protector alquilo, haloalquilo, aralquilo, alcoxialquilo, alilo, acilo o sililo, tal como t-BuMe<2>Si, t-BuPh<2>Si, (i-Pr)3Si, Et3Si, Me3Si, alilo, 2-tetrahidropiranilo, metoximetilo, formilo, acetilo, bencilo o -CH<2>Ar, en el que Ar es arilo sustituido o no sustituido, tal como p-metoxifenilo o fenilo sustituido con halógeno,
M es alquilo, arilo, arilo sustituido o alquilo sustituido,
(a-2) hacer reaccionar el Compuesto VI con pirrolidina para dar el Compuesto VII,
(a-3) reducir el Compuesto VII mediante hidrogenación catalítica con un catalizador metálico, o reducir el Compuesto VII con reactivo organofosforado, para dar el Compuesto VIII,
(a-4) reacción de amidación del Compuesto VIII con el Compuesto IX para dar el Compuesto X,
en el que R<6>se selecciona de hidroxi, halógeno o succinimidiloxi,
cuando R<5>es hidrógeno, el Compuesto X es Eliglustat,
o
cuando R<5>es un grupo protector de hidroxi, se lleva a cabo además la siguiente etapa:
(a-5) desproteger el Compuesto X para eliminar el grupo protector de hidroxi, para dar Eliglustat
En una realización preferida, el R<5>es hidrógeno o un grupo protector sililo, tal como t-BuMe<2>Si, t-BuPh<2>Si, (i-Pr)3Si, Et3Si, o Me3Si.
En una realización preferida, el R6 es cloro o succinimidiloxi.
En la etapa (a-1), la reacción de sulfonilación se puede llevar a cabo con haluro de sulfonilo, tal como cloruro de alquilsulfonilo, cloruro de arilsulfonilo, cloruro de arilsulfonilo sustituido o cloruro de alquilsulfonilo sustituido, tal como cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de fenilsulfonilo, cloruro de p-halofenilsulfonilo, cloruro de pnitrofenilsulfonilo, cloruro de o-nitrofenilsulfonilo o cloruro de metilsulfonilo. La reacción se puede llevar a cabo sin catalizador o con una cantidad apropiada de catalizador de acilación, y el catalizador usado puede ser DMAP; la base usada en la reacción puede ser una base orgánica que se usa comúnmente, tal como piridina, aminas terciarias orgánicas, tales como trietilamina o diisopropiletilamina. El disolvente de reacción es un disolvente orgánico aprótico, tal como diclorometano, cloroformo, metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, piridina, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, DMF, DMA, o una mezcla de dos o más de los disolventes.
En la etapa (a-2), se hace reaccionar pirrolidina con el sulfonato de fórmula VI. El disolvente de reacción es un disolvente orgánico aprótico, tal como diclorometano, cloroformo, metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, piridina, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, DMF, DMA, o una mezcla de dos o más de los disolventes.
En la etapa (a-3), el catalizador metálico usado en la hidrogenación es un catalizador de Pd o un catalizador de Ni, tal como Pd/C, Pd(OH)<2>, Pd(OAc)<2>, PdCh, Pd, níquel Raney, Ni; el reactivo organofosforado usado es preferiblemente trifenilfosfina. El disolvente de reacción se selecciona de alcoholes, ésteres o éteres, o una mezcla de dos o más de los disolventes.
En la etapa (a-4):
Cuando R6 es hidroxi, la reacción del Compuesto VIII con el Compuesto IX se lleva a cabo bajo catálisis del agente de acoplamiento para dar el Compuesto X. El disolvente de reacción es un disolvente aprótico orgánico, tal como diclorometano, cloroformo, metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, piridina, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, DMF, DMA, o una mezcla de dos o más de los disolventes. El agente de acoplamiento es el agente de acoplamiento convencional para amidación, tal como EDC, DCC, HOBt, cloruro de oxalilo, o una mezcla de dos o más de los mismos.
Cuando R6 es cloro o succinimidiloxi, la reacción de amidación del Compuesto VIII con el Compuesto IX produce el Compuesto X; la reacción se puede llevar a cabo sin catalizador o con una cantidad apropiada de reactivo de desacidificación, y el reactivo de desacidificación usado en la reacción puede ser una base orgánica convencional, tal como piridina, aminas terciarias orgánicas, tales como trietilamina o diisopropiletilamina. El disolvente de reacción es un disolvente orgánico aprótico, tal como diclorometano, cloroformo, metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, piridina, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, DMF, DMA, o una mezcla de dos o más de los disolventes.
En la etapa (a-5):
Cuando R<5>es un grupo protector sililo, la reacción de la etapa a-5 se lleva a cabo en presencia de una base, un ácido o una sal que contiene flúor; la base se selecciona de hidróxido o carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como NaOH, KOH, Na2CO3, K<2>CO<3>, y la sal que contiene flúor es preferiblemente fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF). El disolvente usado en la reacción es un disolvente protónico, tal como agua, metanol, etanol, isopropanol, o una mezcla de dos o más de los mismos.
Cuando R<5>es un grupo protector alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo o alilo, la reacción de la etapa a-5 se lleva a cabo en presencia de ácido. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un ácido fuerte, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico.
Cuando R<5>es un grupo protector aralquilo, la reacción de la etapa a-5 se lleva a cabo mediante hidrogenación catalítica con catalizador metálico, y el catalizador metálico usado en la hidrogenación es un catalizador de Pd o un catalizador de Ni, tal como Pd/C, Pd(OH)<2>, Pd(OAc)<2>, PdCl<2>, Pd, níquel Raney, Ni; el reactivo organofosforado usado es preferiblemente trifenilfosfina. El disolvente de reacción se selecciona de alcoholes, ésteres o éteres, o una mezcla de dos o más de los disolventes.
Cuando R<5>es p-metoxibencilo, la reacción de la etapa a-5 se puede llevar a cabo en presencia de un agente oxidante. El agente oxidante es preferentemente DDQ o nitrato cérico amónico.
Cuando R<5>es un grupo protector acilo, la reacción de la etapa a-5 se lleva a cabo bajo condiciones de desprotección convencional, para eliminar el acilo. Por ejemplo, la desprotección se puede llevar a cabo mediante hidrólisis con ácido clorhídrico o hidróxido de sodio, o mediante intercambio de éster con metóxido de sodio/metanol.
En una realización particularmente preferida del procedimiento anterior, R<5>es hidrógeno, y el procedimiento sólo incluye las etapas de reacción anteriores (a-1), (a-2), (a-3) y (a-4).
En un segundo aspecto, se describe pero no se reivindica un compuesto de fórmula V:
en el que R<5>es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; dicho grupo protector de hidroxi se selecciona de un grupo protector alquilo, haloalquilo, aralquilo, alcoxialquilo, alilo, acilo o sililo, tal como t-BuMe<2>Si, t-BuPh<2>Si, (i-Pr)<3>Si, Et<3>Si, Me<3>Si, alilo, 2-tetrahidropiranilo, metoximetilo, formilo, acetilo, bencilo o -CH<2>Ar, en el que Ar es arilo sustituido o no sustituido, tal como p-metoxifenilo o fenilo sustituido con halógeno.
En una realización preferida, el compuesto de fórmula V tiene la estructura de fórmula XI:
En un tercer aspecto, se describe pero no se reivindica un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula V,
en el que R<5>es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; dicho grupo protector de hidroxi se selecciona de un grupo protector alquilo, haloalquilo, aralquilo, alcoxialquilo, alilo, acilo o sililo, tal como t-BuMe<2>Si, t-BuPh<2>Si, (i-Pr)3Si, Et3Si, Me3Si, alilo, 2-tetrahidropiranilo, metoximetilo, formilo, acetilo, bencilo o -CH<2>Ar, en el que Ar es arilo sustituido o no sustituido, tal como p-metoxifenilo o fenilo sustituido con halógeno, comprendiendo el procedimiento la etapa (c-1) y la etapa (c-3) y la etapa opcional (c-2):
(c-1) reacción de acoplamiento del Compuesto I con el Compuesto II en presencia de ácido de Lewis, reactivo de desacidificación y agente de coordinación, para dar el Compuesto III,
en el que cada uno de R<3>, R<2>y R<4>, independientemente entre sí, se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, tal como fenilo, isopropilo o bencilo,
(c-2) opcionalmente, hacer reaccionar el Compuesto III con reactivo protector de hidroxi en presencia de una base para dar el Compuesto IV, en el que R<5>es un grupo protector de hidroxi como se define anteriormente
y
(c-3) preparar el compuesto de fórmula V mediante las siguientes etapas:
(c-3.1) reducir el Compuesto III para obtener el Compuesto V, en el que R<5>es hidrógeno
o
reducir el Compuesto IV para obtener el Compuesto V, en el que R<5>es un grupo protector de hidroxi como se define anteriormente
o
(c-3.2) oxidar el Compuesto III para dar el Compuesto XI-1, y reducir el Compuesto XI-1 para obtener el Compuesto V, en el que R<5>es hidrógeno (es decir, el Compuesto XI).
u
oxidar el Compuesto IV para dar el Compuesto V-1, y reducir el Compuesto V-1 para obtener el Compuesto V, en el que R<5>es un grupo protector de hidroxi como se define anteriormente
En una realización preferida, R<1>y R<2>son hidrógeno, y R<4>es fenilo o bencilo.
En otra realización preferida, R<4>es isopropilo, y R<1>y R<2>son fenilo.
Cuando R<1>y R<2>son hidrógeno y R<4>es fenilo, el Compuesto I tiene la siguiente estructura (fórmula 1-1):
iente estructura (fórmula III-1):
El Compuesto IV tiene la siguiente estructura (fórmula IV-1):
o y R<4>es bencilo, el Compuesto I tiene la siguiente estructura (fórmula 1-2): El Compuesto III tiene la siguiente estructura (fórmula III-2):
El Compuesto IV tiene la siguiente estructura (fórmula IV-2):
El Compuesto III tiene la siguiente estructura (fórmula III-3):
El Compuesto IV tiene la siguiente estructura (fórmula IV-3):
En la etapa c-1, el ácido de Lewis es preferiblemente tetracloruro de titanio o dicloruro de estaño, el reactivo de desacidificación es una base orgánica, tal como trietilamina, piridina, N,N-diisopropiletilamina, y similar, y el agente de coordinación es N-metilpirrolidona. La temperatura de reacción es -100 °C hasta 50 °C. El disolvente de reacción es un disolvente orgánico aprótico, tal como diclorometano, cloroformo, metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, piridina, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, DMF, DMA, o una mezcla de dos o más de los disolventes.
En la etapa opcional c-2, el disolvente de reacción es un disolvente orgánico aprótico, tal como diclorometano, cloroformo, metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, piridina, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, DMF, DMA, o una mezcla de dos o más de los disolventes. La temperatura de reacción es -50 °C hasta 100 °C.
En la etapa c-3.1, el agente reductor se selecciona de borohidruro de sodio, borohidruro de potasio, eterato de trifluoruro de boro, boranos, o una mezcla de dos o más de los mismos. El disolvente de reacción se selecciona de disolvente polar, tal como tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, agua, metanol, etanol, isopropanol, o una mezcla de dos o más de los mismos.
En la etapa c-3.2, el agente oxidante es peróxido o una sal que contiene manganeso, tal como peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de terc-butilo o permanganato de potasio, o una mezcla de dos o más de los mismos, la reacción se puede llevar a cabo con o sin catálisis de una base, y la base se selecciona de hidróxido o carbonato de metal alcalino o alcalino-térreo, tal como LiOH, NaOH, KOH, Na2CO3, K<2>CO<3>. El disolvente usado en la reacción de oxidación es un disolvente protónico, tal como agua, metanol, etanol, isopropanol, o una mezcla de dos o más de los mismos.
En la etapa c-3.2, el agente reductor se selecciona de borohidruro de sodio, borohidruro de potasio, eterato de trifluoruro de boro, boranos, o una mezcla de dos o más de los mismos. El disolvente usado en la reacción de reducción se selecciona de disolvente polar, tal como tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, agua, metanol, etanol, isopropanol, o una mezcla de dos o más de los mismos.
En un cuarto aspecto, se describe pero no se reivindica un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula IV,
en el que R<5>es un grupo protector de hidroxi; dicho grupo protector de hidroxi se selecciona de un grupo protector alquilo, haloalquilo, aralquilo, alcoxialquilo, alilo, acilo o sililo, tal como t-BuMe<2>Si, t-BuPh<2>Si, (i-Pr)3Si, Et3Si, Me3Si, alilo, 2-tetrahidropiranilo, metoximetilo, formilo, acetilo, bencilo o -CH<2>Ar, en el que Ar es arilo sustituido o no sustituido, tal como p-metoxifenilo o fenilo sustituido con halógeno,
cada uno de R<1>, R<2>y R<4>, independientemente entre sí, se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, tal como fenilo, isopropilo o bencilo,
comprendiendo el procedimiento las siguientes etapas:
(c-1) reacción de acoplamiento del Compuesto I con el Compuesto II en presencia de ácido de Lewis, reactivo de desacidificación y agente de coordinación, para dar el Compuesto III,
y
(c-2) hacer reaccionar el Compuesto III con reactivo protector de hidroxi en presencia de una base para dar el Compuesto IV,
En una realización preferida, R<1>y R<2>son hidrógeno, y R<4>es fenilo o bencilo.
En otra realización preferida, R<4>es isopropilo, y R<1>y R<2>son fenilo.
Las condiciones de reacción de la etapa c-1 y de la etapa c-2 del procedimiento se describen como anteriormente. En un quinto aspecto, se describe pero no se reivindica un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula III,
en el que cada uno de Ri, R<2>y R<4>, independientemente entre sí, se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, tal como fenilo, isopropilo o bencilo,
comprendiendo el procedimiento la siguiente etapa:
(c-1) reacción de acoplamiento del Compuesto I con el Compuesto II en presencia de ácido de Lewis, reactivo de desacidificación y agente de coordinación, para dar el Compuesto III,
En una realización preferida, R<1>y R<2>son hidrógeno, y R<4>es fenilo o bencilo.
En otra realización preferida, R<4>es isopropilo, y R<1>y R<2>son fenilo.
La condición de reacción de la etapa c-1 del procedimiento se describe como anteriormente.
En un sexto aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de Eliglustat y sus sales farmacéuticamente aceptables,
comprendiendo el procedimiento las siguientes etapas:
(c-1) reacción de acoplamiento del Compuesto I con el Compuesto II en presencia de ácido de Lewis, reactivo de desacidificación y agente de coordinación, para dar el Compuesto III,
en el que cada uno de R<1>, R<2>y R<4>, independientemente entre sí, se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, tal como fenilo, isopropilo o bencilo,
(c-2) opcionalmente, hacer reaccionar el Compuesto III con reactivo protector de hidroxi en presencia de una base para dar el Compuesto IV,
en el que R<5>es un grupo protector de hidroxi; dicho grupo protector de hidroxi se selecciona de un grupo protector alquilo, haloalquilo, aralquilo, alcoxialquilo, alilo, acilo o sililo, tal como t-BuMe<2>Si, t-BuPh<2>Si, (iPr)3Si, Et3Si, Me3Si, alilo, 2-tetrahidropiranilo, metoximetilo, formilo, acetilo, bencilo o -CH<2>Ar, en el que Ar es arilo sustituido o no sustituido, tal como p-metoxifenilo o fenilo sustituido con halógeno; y
(c-3) preparar el compuesto de fórmula V mediante las siguientes etapas:
(c-3.1) reducir el Compuesto III para obtener el Compuesto V, en el que R<5>es hidrógeno
o
reducir el Compuesto IV para obtener el Compuesto V, en el que R<5>es un grupo protector de hidroxi como se define anteriormente
o
(c-3.2) oxidar el Compuesto III para dar el Compuesto XI-1, y reducir el Compuesto XI-1 para obtener el Compuesto V, en el que R<5>es hidrógeno (es decir, el Compuesto XI).
u
oxidar el Compuesto IV para dar el Compuesto V-1, y reducir el Compuesto V-1 para obtener el Compuesto V, en el que R<5>es un grupo protector de hidroxi como se define anteriormente
y
(a-1) reacción de sulfonilación del Compuesto V para dar el Compuesto VI,
(a-2) hacer reaccionar el Compuesto VI con pirrolidina para dar el Compuesto VII,
(a-3) reducir el Compuesto VII mediante hidrogenación catalítica con un catalizador metálico, o reducir el Compuesto VII con reactivo organofosforado, para dar el Compuesto VIII,
(a-4) reacción de amidación del Compuesto VIII con el Compuesto IX para dar el Compuesto X,
cuando R<5>es hidrógeno, el Compuesto X es Eliglustat,
o
cuando R<5>es un grupo protector de hidroxi, se lleva a cabo además la siguiente etapa:
(a-5) desproteger el Compuesto X para eliminar el grupo protector de hidroxi, para dar Eliglustat
en el que:
R6 se selecciona de hidroxi, halógeno o succinimidiloxi,
M es alquilo, arilo, arilo sustituido o alquilo sustituido.
En una realización preferida, R<1>y R<2>son hidrógeno, y R<4>es fenilo o bencilo.
En otra realización preferida, R<4>es isopropilo, y R<1>y R<2>son fenilo.
Cuando R<1>y R<2>son hidrógeno y R<4>es fenilo, el Compuesto 1 tiene la siguiente estructura (fórmula 1-1):
El Compuesto III tiene la siguiente estructura (fórmula III-1):
iente estructura (fórmula IV-1):
Cuando R<1>y R<2>son hidrógeno y R<4>es bencilo, el Compuesto I tiene la siguiente estructura (fórmula 1-2):
El Compuesto III tiene la siguiente estructura (fórmula III-2):
El Compuesto IV tiene la siguiente estructura (fórmula IV-2):
El Compuesto III tiene la siguiente estructura (fórmula III-3):
En otra realización preferida, R<5>es hidrógeno o un grupo protector sililo.
Según una realización preferida del procedimiento, en la etapa c-1, el ácido de Lewis es preferiblemente tetracloruro de titanio o dicloruro de estaño, el reactivo de desacidificación es una base orgánica, tal como trietilamina, piridina, N,N-diisopropiletilamina, y similar, y el agente de coordinación es N-metilpirrolidona. La temperatura de reacción es -100 °C hasta 50 °C. El disolvente de reacción es un disolvente orgánico aprótico, tal como diclorometano, cloroformo, metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, piridina, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, DMF, DMA, o una mezcla de dos o más de los disolventes.
En la etapa opcional c-2, el disolvente de reacción es un disolvente orgánico aprótico, tal como diclorometano, cloroformo, metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, piridina, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, DMF, DMA, o una mezcla de dos o más de los disolventes, La temperatura de reacción es -50 °C hasta 100 °C.
En la etapa c-3.1, el agente reductor se selecciona de borohidruro de sodio, borohidruro de potasio, eterato de trifluoruro de boro, boranos, o una mezcla de dos o más de los mismos. El disolvente en la reacción de reducción se selecciona de disolvente polar, tal como tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, agua, metanol, etanol, isopropanol, o una mezcla de dos o más de los mismos.
En la etapa c-3.2, el agente oxidante es peróxido o una sal que contiene manganeso, tal como peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de terc-butilo o permanganato de potasio, o una mezcla de dos o más de los mismos, la reacción se puede llevar a cabo con o sin catálisis de una base, y la base se selecciona de hidróxido o carbonato de metal alcalino o alcalino-térreo, tal como LiOH, NaOH, KOH, Na2CO3, K<2>CO<3>. El disolvente usado en la reacción de oxidación es un disolvente protónico, tal como agua, metanol, etanol, isopropanol, o una mezcla de dos o más de los mismos.
En la etapa c-3.2, el agente reductor se selecciona de borohidruro de sodio, borohidruro de potasio, eterato de trifluoruro de boro, boranos, o una mezcla de dos o más de los mismos. El disolvente usado en la reacción de reducción se selecciona de disolvente polar, tal como tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, agua, metanol, etanol, isopropanol, o una mezcla de dos o más de los mismos.
Según una realización preferida adicional del procedimiento, en la etapa (a-1), la reacción de sulfonilación se puede llevar a cabo con haluro de sulfonilo, tal como cloruro de alquilsulfonilo, cloruro de arilsulfonilo, cloruro de arilsulfonilo sustituido o cloruro de alquilsulfonilo sustituido, tal como cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de fenilsulfonilo, cloruro de p-halofenilsulfonilo, cloruro de p-nitrofenilsulfonilo, cloruro de o-nitrofenilsulfonilo o cloruro de metilsulfonilo. La reacción se puede llevar a cabo sin catalizador o con una cantidad apropiada de catalizador de acilación, y el catalizador usado puede ser DMAP; la base usada en la reacción puede ser una base orgánica que se usa comúnmente, tal como piridina, aminas terciarias orgánicas, tales como trietilamina o diisopropiletilamina. El disolvente de reacción es un disolvente orgánico aprótico, tal como diclorometano, cloroformo, metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, piridina, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, DMF, DMA, o una mezcla de dos o más de los disolventes.
En la etapa (a-2), se hace reaccionar pirrolidina con el sulfonato de fórmula VI. El disolvente de reacción es un disolvente orgánico aprótico, tal como diclorometano, cloroformo, metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, piridina, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, DMF, DMA, o una mezcla de dos o más de los disolventes;
En la etapa (a-3), el catalizador metálico usado en la hidrogenación es un catalizador de Pd o un catalizador de Ni, tal como Pd/C, Pd(OH)<2>, Pd(OAc)<2>, PdCh, Pd, níquel Raney, Ni; el reactivo organofosforado usado es preferiblemente trifenilfosfina. El disolvente de reacción se selecciona de alcoholes, ésteres o éteres, o una mezcla de dos o más de los disolventes.
En la etapa (a-4):
Cuando R6 es hidroxi, la reacción del Compuesto VIII con el Compuesto IX se lleva a cabo bajo catálisis del agente de acoplamiento para dar el Compuesto X. El disolvente de reacción es un disolvente aprótico orgánico, tal como diclorometano, cloroformo, metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, piridina, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, DMF, DMA, o una mezcla de dos o más de los disolventes. El agente de acoplamiento es el agente de acoplamiento convencional para amidación, tal como EDC, DCC, HOBt, cloruro de oxalilo, o una mezcla de dos o más de los mismos.
Cuando R6 es cloro o succinimidiloxi, la reacción de amidación del Compuesto VIII con el Compuesto IX produce el Compuesto X; la reacción se puede llevar a cabo sin catalizador o con una cantidad apropiada de reactivo de desacidificación, y el reactivo de desacidificación usado en la reacción puede ser una base orgánica convencional, tal como piridina, aminas terciarias orgánicas, tales como trietilamina o diisopropiletilamina. El disolvente de reacción es un disolvente orgánico aprótico, tal como diclorometano, cloroformo, metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, piridina, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, DMF, DMA, o una mezcla de dos o más de los disolventes.
Según otra realización preferida del procedimiento, la condición de reacción de la etapa (a-5) es como sigue:
Cuando R<5>es un grupo protector sililo, la reacción de la etapa a-5 se lleva a cabo en presencia de una base, un ácido o una sal que contiene flúor, preferiblemente en presencia de una base o una sal que contiene flúor; la base se selecciona de hidróxido o carbonato de metal alcalino o alcalino-térreo, tal como NaOH, KOH, Na2CO3, K<2>CO<3>, y la sal que contiene flúor es preferiblemente fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF). El disolvente usado en la reacción es un disolvente protónico, tal como agua, metanol, etanol, isopropanol, o una mezcla de dos o más de los mismos.
Cuando R<5>es un grupo protector alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo o alilo, la reacción de la etapa a-5 se lleva a cabo en presencia de ácido. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un ácido fuerte, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico.
Cuando R<5>es un grupo protector aralquilo, la reacción de la etapa a-5 se lleva a cabo mediante hidrogenación catalítica con catalizador metálico, y el catalizador metálico usado en la hidrogenación es un catalizador de Pd o un catalizador de Ni, tal como Pd/C, Pd(OH)<2>, Pd(OAc)<2>, PdCh, Pd, níquel Raney, Ni. El reactivo organofosforado usado es preferiblemente trifenilfosfina. El disolvente de reacción se selecciona de alcoholes, ésteres o éteres, o una mezcla de dos o más de los disolventes.
Cuando R<5>es p-metoxibencilo, la reacción de la etapa a-5 se puede llevar a cabo en presencia de un agente oxidante. El agente oxidante es preferentemente DDQ o nitrato cérico amónico.
Cuando R<5>es un grupo protector acilo, la reacción de la etapa a-5 se lleva a cabo bajo condiciones de desprotección convencional, para eliminar el acilo. Por ejemplo, la desprotección se puede llevar a cabo mediante hidrólisis con ácido clorhídrico o hidróxido de sodio, o mediante intercambio de éster con metóxido de sodio/metanol.
En una realización particularmente preferida del procedimiento, R<5>es hidrógeno, y el procedimiento sólo incluye las etapas de reacción c-1, c-3, a-1, a-2, a-3 y a-4.
En un séptimo aspecto, se describe pero no se reivindica un procedimiento para la preparación de Eliglustat y sus sales farmacéuticamente aceptables,
comprendiendo el procedimiento las siguientes etapas:
(a-3) reducir el Compuesto VII mediante hidrogenación catalítica con un catalizador metálico, o reducir el Compuesto VII con reactivo organofosforado, para dar el Compuesto VIII,
en el que R<5>es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; dicho grupo protector de hidroxi se selecciona de un grupo protector alquilo, haloalquilo, aralquilo, alcoxialquilo, alilo, acilo o sililo, tal como t-BuMe<2>Si, t-BuPh<2>Si, (i-Pr)3Si, Et3Si, Me3Si, alilo, 2-tetrahidropiranilo, metoximetilo, formilo, acetilo, bencilo o -CH<2>Ar, en el que Ar es arilo sustituido o no sustituido, tal como p-metoxifenilo o fenilo sustituido con halógeno, (a-4) reacción de amidación del Compuesto VIII con el Compuesto IX para dar el Compuesto X,
en el que R6 se selecciona de hidroxi, halógeno o succinimidiloxi,
cuando R<5>es hidrógeno, el Compuesto X es Eliglustat,
o
cuando R<5>es un grupo protector de hidroxi, se lleva a cabo además la siguiente etapa:
(a-5) desproteger el Compuesto X para eliminar el grupo protector de hidroxi, para dar Eliglustat
En una realización preferida, el R<5>es hidrógeno o un grupo protector sililo, tal como t-BuMe<2>Si, t-BuPh<2>Si, (i-Pr)<3>Si, o Et3Si.
En otra realización preferida, el R6 es cloro o succinimidiloxi.
En una realización preferida adicional, en la etapa (a-3), el catalizador metálico usado en la hidrogenación es un catalizador de Pd o un catalizador de Ni, tal como Pd/C, Pd(OH)<2>, Pd(OAc)<2>, PdCh, Pd, níquel Raney, Ni; el reactivo organofosforado usado es preferiblemente trifenilfosfina. El disolvente de reacción se selecciona de alcoholes, ésteres o éteres, o una mezcla de dos o más de los disolventes.
En la etapa (a-4):
Cuando R6 es hidroxi, la reacción del Compuesto VIII con el Compuesto IX se lleva a cabo bajo catálisis del agente de acoplamiento para dar el Compuesto X. El disolvente de reacción es un disolvente aprótico orgánico, tal como diclorometano, cloroformo, metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, piridina, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, DMF, DMA, o una mezcla de dos o más de los disolventes. El agente de acoplamiento es el agente de acoplamiento convencional para amidación, tal como EDC, DCC, HOBt, cloruro de oxalilo, o una mezcla de dos o más de los mismos.
Cuando R6 es cloro o succinimidiloxi, la reacción de amidación del Compuesto VIII con el Compuesto IX produce el Compuesto X. La reacción se puede llevar a cabo sin catalizador o con una cantidad apropiada de reactivo de desacidificación, y el reactivo de desacidificación usado en la reacción puede ser una base orgánica convencional, tal como piridina, aminas terciarias orgánicas, tales como trietilamina o diisopropiletilamina. El disolvente de reacción es un disolvente orgánico aprótico, tal como diclorometano, cloroformo, metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, piridina, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, DMF, DMA, o una mezcla de dos o más de los disolventes.
En otra realización preferida, la condición de reacción de la etapa (a-5) es como sigue:
Cuando R<5>es un grupo protector sililo, la reacción de la etapa a-5 se lleva a cabo en presencia de una base, un ácido o una sal que contiene flúor, preferiblemente en presencia de una base o una sal que contiene flúor; la base se selecciona de hidróxido o carbonato de metal alcalino o alcalino-térreo, tal como NaOH, KOH, Na2CO3, K<2>CO<3>, y la sal que contiene flúor es preferiblemente fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF). El disolvente usado en la reacción es un disolvente protónico, tal como agua, metanol, etanol, isopropanol, o una mezcla de dos o más de los mismos.
Cuando R<5>es un grupo protector alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo o alilo, la reacción de la etapa a-5 se lleva a cabo en presencia de ácido. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un ácido fuerte, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico;
Cuando R<5>es un grupo protector aralquilo, la reacción de la etapa a-5 se lleva a cabo mediante hidrogenación catalítica con catalizador metálico, y el catalizador metálico usado en la hidrogenación es un catalizador de Pd o un catalizador de Ni, tal como Pd/C, Pd(OH)<2>, Pd(OAc)<2>, PdCh, Pd, níquel Raney, Ni; el reactivo organofosforado usado es preferiblemente trifenilfosfina. El disolvente de reacción se selecciona de alcoholes, ésteres o éteres, o una mezcla de dos o más de los disolventes.
Cuando R<5>es p-metoxibencilo, la reacción de la etapa a-5 se puede llevar a cabo en presencia de un agente oxidante. El agente oxidante es preferentemente DDQ o nitrato cérico amónico.
Cuando R<5>es un grupo protector acilo, la reacción de la etapa a-5 se lleva a cabo bajo condiciones de desprotección convencional, para eliminar el acilo. Por ejemplo, la desprotección se puede llevar a cabo mediante hidrólisis con ácido clorhídrico o hidróxido de sodio, o mediante intercambio de éster con metóxido de sodio/metanol.
En una realización particularmente preferida, R<5>es hidrógeno, y el procedimiento sólo incluye las etapas de reacción anteriores (a-3) y (a-4).
En un octavo aspecto, se describe pero no se reivindica un compuesto de fórmula VII:
en el que R<5>es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; dicho grupo protector de hidroxi se selecciona de un grupo protector alquilo, haloalquilo, aralquilo, alcoxialquilo, alilo, acilo o sililo, tal como t-BuMe<2>Si, t-BuPh<2>Si, (i-Pr)3Si, Et3Si, Me3Si, alilo, 2-tetrahidropiranilo, metoximetilo, formilo, acetilo, bencilo o -CH<2>Ar, en el que Ar es arilo sustituido o no sustituido, tal como p-metoxifenilo o fenilo sustituido con halógeno.
En una realización preferida, el compuesto de fórmula VII tiene la estructura de fórmula XII
En un noveno aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula VII,
en el que R<5>es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; dicho grupo protector de hidroxi se selecciona de un grupo protector alquilo, haloalquilo, aralquilo, alcoxialquilo, alilo, acilo o sililo, tal como t-BuMe<2>Si, t-BuPh<2>Si, (i-Pr)3Si, Et3Si, Me3Si, alilo, 2-tetrahidropiranilo, metoximetilo, formilo, acetilo, bencilo o -CH<2>Ar, en el que Ar es arilo sustituido o no sustituido, tal como p-metoxifenilo o fenilo sustituido con halógeno. comprendiendo el procedimiento las siguientes etapas:
(c-1) reacción de acoplamiento del Compuesto I con el Compuesto II en presencia de ácido de Lewis, reactivo de desacidificación y agente de coordinación, para dar el Compuesto III,
en el que cada uno de R<1>, R<2>y R<4>, independientemente entre sí, se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, tal como fenilo, isopropilo o bencilo,
(c-2) opcionalmente, hacer reaccionar el Compuesto III con reactivo protector de hidroxi en presencia de una base para dar el Compuesto IV,
en el que R<5>es un grupo protector de hidroxi; dicho grupo protector de hidroxi se selecciona de un grupo protector alquilo, haloalquilo, aralquilo, alcoxialquilo, alilo, acilo o sililo, tal como t-BuMe<2>Si, t-BuPh<2>Si, (i-Pr)3Si, Et3Si, Me3Si, alilo, 2-tetrahidropiranilo, metoximetilo, formilo, acetilo, bencilo o -CH<2>Ar, en el que Ar es arilo sustituido o no sustituido, tal como p-metoxifenilo o fenilo sustituido con halógeno; y
(c-3) preparar el compuesto de fórmula V mediante las siguientes etapas:
(c-3.1) reducir el Compuesto III para obtener el Compuesto V, en el que R<5>es hidrógeno
o
reducir el Compuesto IV para obtener el Compuesto V, en el que R<5>es un grupo protector de hidroxi como se define anteriormente
o
(c-3.2) oxidar el Compuesto III para dar el Compuesto XI-1, y reducir el Compuesto XI-1 para obtener el Compuesto V, en el que R<5>es hidrógeno (es decir, el Compuesto XI).
u
oxidar el Compuesto IV para dar el Compuesto V-1, y reducir el Compuesto V-1 para obtener el Compuesto V, en el que R<5>es un grupo protector de hidroxi como se define anteriormente
<IV>v-i<v>
y
(a-1) reacción de sulfonilación del Compuesto V para dar el Compuesto VI,
(a-2) hacer reaccionar el Compuesto VI con pirrolidina para dar el Compuesto VII,
En una realización preferida, R<1>y R<2>son hidrógeno, y R<4>es fenilo o bencilo.
En otra realización preferida, R<4>es isopropilo, y R<1>y R<2>son fenilo.
En otra realización preferida, R<5>es un grupo protector sililo, tal como t-BuMe<2>Si, t-BuPh<2>Si, (i-Pr)3Si, o Et3Si. En una realización particularmente preferida, R<5>es hidrógeno, y el procedimiento sólo incluye las etapas de reacción c-1, c-3, a-1 y a-2.
En el procedimiento anterior, las condiciones de reacción de los etapas c-1, c-2, c-3, a-1 y a-2 se describen como anteriormente.
En un décimo aspecto, se describe pero no se reivindica una forma cristalina A de (1R,2R)-2-amino-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1 -ol monohidrato.
En una realización, la forma cristalina A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene los picos de difracción característicos en un ángulo de 2 theta (°): 17,5, 18,5, y 21,3.
En una realización preferida, la forma cristalina A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene los picos de difracción característicos en un ángulo de 2 theta (°): 17,5, 18,5, 19,9, 21,3, y 25,7.
En otra realización preferida, la forma cristalina A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene los picos de difracción característicos en un ángulo de 2 theta (°): 6,4, 11,4, 12,3, 17,5, 18,5, 19,9, 21,3, 22,9, 24,1, y 25,7.
En una realización más preferida, la forma cristalina A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo como se muestra en la Figura 1.
En una realización, la forma cristalina A tiene además un gráfico de análisis termogravimétrico (TGA) como se muestra en la Figura 3.
En una realización, la forma cristalina A tiene además un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) como se muestra en la Figura 4.
En comparación con la técnica anterior, el procedimiento para la preparación de Eliglustat y sus intermedios clave proporcionados por la presente invención tiene las ventajas de que es fácil obtener las materias primas, la tecnología del procedimiento es concisa, segura y respetuosa con el medio ambiente. Además, el rendimiento global del procedimiento es alto, el producto tiene buena pureza, y su calidad es estable. Por tanto, la presente invención es útil para la producción industrial del ingrediente farmacéutico activo y para la reducción de costes.
Descripción de las figuras
Las Figuras 1 y 2 muestran los resultados de la forma cristalina A de (1R,2R)-2-amino-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1 -ol monohidrato en un experimento de difracción de rayos X en polvo.
La Figura 3 muestra el resultado de la forma cristalina A de (1R,2R)-2-amino-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-(pirrolidin-)-il)propan-1 -ol monohidrato en un experimento de análisis termogravimétrico (TGA).
La Figura 4 muestra el resultado de la forma cristalina A de (1R,2R)-2-amino-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol monohidrato en un experimento de calorimetría diferencial de barrido (DSC).
Ejemplos
Las realizaciones de la presente invención se ilustrarán con más detalle mediante los siguientes ejemplos. Debe entenderse que los siguientes ejemplos se proporcionan para ayudar a comprender mejor la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera.
Ejemplo 1: Preparación de 3-((2S,3R)-2-azido-3-(2,3-dilihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-hidroxipropanoil)-4-feniloxazolidin-2-ona (Compuesto MI-1)
Se disolvieron 10 mmol del Compuesto I (en el que R<1>y R<2>son hidrógeno, R<4>es fenilo) en 100 ml de diclorometano, al que se añadieron gota a gota a -78 °C 12 mmol de tetracloruro de titanio. Después de agitar la mezcla durante 20 minutos, se añadieron 15 mmol de DIPEA. Después de agitar adicionalmente la mezcla durante 3 horas, se añadieron 20 mmol de N-metilpirrolidona. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, y después se añadieron 15 mmol de 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-formaldehído. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se mantuvo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a -20 hasta 30 °C, y se mantuvo durante 2 horas a esa temperatura. Posteriormente, se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, para paralizar la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano dos veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron, y se concentraron para dar 2,5 g del producto Compuesto III-I.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,40-7,26 (m, 5H), 6,99 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,33 (dd, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,15-5,13(m, 1H),4,59 (t, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,22 (s, 4H); 13C RMN (101 MHz, CDCla) 5 168,06, 153,28, 143,56, 143,49, 138,15, 132,56, 129,31, 129,20, 128,96, 126,05, 125,81, 119,24, 117,29, 115,32, 73,70, 70,65, 65,69, 64,35, 64,29, 57,90.; HR-MS (ESI) calculado para C<20>H<19>O<6>N<4>(M+H)+: 411,1305, encontrado 411,1312.
Ejemplo 2: Preparación de (S)-3-((2S,3R)-2-azido-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-((trimetilsilM)oxi)propanoM)-4-fenMoxazoMdin-2-ona (Compuesto IV, en el que R<1>y R<2>son hidrógeno, R<4>es fenilo, R<5>es trimetilsililo)
Se disolvieron 10 mmol del Compuesto III-1 (en el que Ri y R<2>son hidrógeno, R<4>es fenilo, R<5>es hidrógeno) en 200 ml de diclorometano, al que se añadieron 12 mmol de trietilamina a 0 °C, y después se añadieron lentamente 11 mmol de cloruro de trimetilsililo. Una vez completada la adición, la reacción se mantuvo durante 3 horas. La mezcla de reacción se paralizó añadiendo agua. La fase orgánica se secó y se concentró para dar 4,3 g del Compuesto IV (en el que R<1>y R<2>son hidrógeno, R<4>es fenilo, R<5>es trimetilsililo).
1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,40-7,26 (m, 5H), 6,99 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,24 (dd, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,51 (t, 1H), 4,29-4,26 (m, 1H), 4,24 (s, 4H) , 0,07 (s, 9H); 13C RMN (101 MHz, CDCla) 5 167,86, 153,04, 143,34, 143,28, 138,11, 133,37, 129,30, 128,96, 125,78, 119,41, 116,98, 115,48, 75,30, 70,46, 66,08, 64,33, 64,30, 57,90, -0,29.; HR-MS (ESI) calculado para C<23>H<27>O<6>N<4>(M+H)+: 483,1700, encontrado 483,1717.
Ejemplo 3: Preparación de (S)-3-((2S,3R)-2-azido-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)propanoil)-4-feniloxazolidin-2-ona (Compuesto IV, en el que R<1>y R<2>son hidrógeno, R<4>es fenilo, R<5>es terc-butildimetilsililo)
Se disolvieron 10 mmol del Compuesto III-1 (en el que R<1>y R<2>son hidrógeno, R<4>es fenilo, R<5>es hidrógeno) en 200 ml de diclorometano, al que se añadieron 12 mmol de trietilamina a 0 °C, y después se añadieron lentamente 11 mmol de cloruro de terc-butildimetilsililo. Una vez completada la adición, la reacción se mantuvo durante 3 horas. La mezcla de reacción se paralizó añadiendo agua. La fase orgánica se secó y se concentró para dar 4,8 g del Compuesto IV (en el que R<1>y R<2>son hidrógeno, R<4>es fenilo, R<5>es terc-butildimetilsililo).
1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,33 - 7,22 (m, 3H), 7,20 - 7,13 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,67 (ddt, 1H), 5,44 (dt, 1H), 4,47 - 4,40 (m, 2H), 4,28 - 4,17 (m, 4H), 4,10 (dd, 1H), 0,85 (s, 7H), -0,06 (s, 4H).; 13C RMN (101 MHz, CDCb) 5 171,90, 154,26, 143,28, 143,18, 137,83, 133,03, 128,25, 128,02, 127,45, 120,01, 114,41, 112,33, 76,73, 69,67, 63,72, 63,26, 63,20, 57,36, 25,61, 17,98, -4,77.; HR-MS (ESI) calculado para C26^2O6N4Si (M+H)+: 524,2091, encontrado 524,2084.
Ejemplo 4: Preparación de (1R,2R)-2-azido-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)propano-1,3-diol (Compuesto XI)
Se disolvieron 7 mmol del Compuesto 111-1 en un disolvente mixto de 60 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de agua, al que se añadieron 35 mmol de borohidruro sódico a 0 °C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 25 °C, y se mantuvo durante 3 horas a esa temperatura. Una vez completada la reacción, se añadió disolución saturada de cloruro de amonio para paralizar la reacción, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución de bicarbonato de sodio, se secaron, y se concentraron para dar 1,7 g del Compuesto XI.
1H RMN (400 MHz, CDCb)56,80-6,89 (m, 3H), 4,66 (d,J =6,8 Hz, 1H), 4,25 (m, 4H), 3,59-3,66 (m, 2H), 3,50 3,57 (m, 1H); 13C RMN (101 MHz, CDCI<3>) 5143,4, 133,5, 118,9, 117,7, 114,8, 74,1, 68,8, 64,0, 62,9; HR-MS (ESI) calculado para C<11>H<14>O<4>N<3>(M+H)+: 252,0984, encontrado 252,0988.
Ejemplo 5: Preparación de (2R,3R)-2-azido-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-((trimetilsilil)oxi)propan-1-ol (Compuesto V, en el que R<5>es trimetilsililo)
Se disolvieron 7 mmol del Compuesto IV en un disolvente mixto de 60 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de agua, al que se añadieron 35 mmol de borohidruro sódico a 0 °C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 25 °C, y se mantuvo durante 3 horas a esa temperatura. Una vez completada la reacción, se añadió disolución saturada de cloruro de amonio para paralizar la reacción, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución de bicarbonato de sodio, se secaron, y se concentraron para dar 2,5 g del Compuesto V.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,09 - 7,00 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 4,73 - 4,68 (m, 1H), 4,28 - 4,17 (m, 4H), 3,62 - 3,53 (m, 1H), 3,42 - 3,31 (m, 2H), 2,68 (t, 1H), 0,16 (s, 7H).; 13C RMN (101 MHz, CDCla) 5 143,14, 143,12, 133,45, 119,83, 114,35, 112,44, 76,61, 68,15, 63,63, 63,60, 62,78, -0,26.; HR-MS (ESI) calculado para C ^ ^ N s S i (M+H)+: 323,1301, encontrado 323,1321.
Ejemplo 6: Preparación de (2R,3R)-2-azido-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)propan-1-ol (Compuesto V, en el que R<5>es terc-butildimetilsililo)
Se disolvieron 7 mmol del Compuesto IV en un disolvente mixto de 60 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de agua, al que se añadieron 35 mmol de borohidruro sódico a 0 °C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 25 °C, y se mantuvo durante 3 horas a esa temperatura. Una vez completada la reacción, se añadió disolución saturada de cloruro de amonio para paralizar la reacción, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución de bicarbonato de sodio, se secaron, y se concentraron para dar 2,8 g del Compuesto V.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,09 - 7,02 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 4,85 - 4,80 (m, 1H), 4,28 - 4,17 (m, 4H), 3,69 (ddd, 1H), 3,60 (td, 1H), 3,50 (ddd, 1H), 2,68 (t, 1H), 0,84 (s, 6H), 0,02 (s, 4H).; 13C RMN (101 MHz, CDCls) 5 143,14, 143,14, 133,42, 119,89, 114,34, 112,39, 76,07, 68,60, 63,47, 63,44, 62,45, 25,59, 18,00, -4,76.; HR-MS (ESI) calculado para C17H27O4N3Si (M+H)+: 365,1771, encontrado 365,1782.
Ejemplo 7: Preparación de benzoato de (1R,2S)-2-azido-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-oxo-3-((S)-2-oxo-4-feniloxazolidin-3-il)propilo (Compuesto IV, en el que Ri y R<2>son hidrógeno, R<4>es fenilo, R<5>es benzoílo)
Se disolvieron 10 mmol del Compuesto III-1 (en el que R<1>y R<2>son hidrógeno, R<4>es fenilo, R<5>es hidrógeno) en 200 ml de diclorometano, al que se añadieron 12 mmol de trietilamina a 0 °C, y después se añadieron lentamente 11 mmol de cloruro de benzoílo. Una vez completada la adición, la reacción se mantuvo durante 3 horas. La mezcla de reacción se paralizó añadiendo agua. La fase orgánica se secó y se concentró para dar 4,9 g del Compuesto VI (en el que R1 y R2 son hidrógeno, R<4>es fenilo, R<5>es benzoílo).
1H RMN (400 MHz, CDCb)58,17-8,07(m, 2H), 7,62-7,56(m, 1H), 7,49-7,45(m, 2H), 7,40-7,33 (m, 3H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,89(d, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,30-5,27 (m, 2H), 4,80 (t, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,25 (s, 4H); 13C RMN (101 MHz, CDCb) 5 167,55, 165,53, 153,74, 143,86, 143,58, 138,17, 134,56, 133,66, 130,56, 130,03, 129,28, 129,19, 128,96, 128,94, 128,88, 128,61, 125,91, 119,49, 117,54, 115,48, 74,88, 70,88, 68,31, 64,42, 64,34, 64,30, 58,11.; HR-MS (ESI) calculado para C<27>H<23>O<7>N<4>(M+H)+: 515,1567, encontrado 515,1558.
Ejemplo 8: Preparación de (1R,2R)-2-azido-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)propano-1,3-diol (Compuesto XI)
Se disolvieron 7 mmol del Compuesto XI-1 en 60 ml de tetrahidrofurano, al que se añadieron 14 mmol de borohidruro sódico y 8 mmol de eterato de trifluoruro de boro a 0 °C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas mientras se mantenía la temperatura. Una vez completada la reacción, se añadió ácido clorhídrico diluido para paralizar la reacción, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución de bicarbonato de sodio, se secaron, y se concentraron para dar 1,4 g del Compuesto XI.
1H RMN (400 MHz, CDCla)56,80-6,89 (m, 3H), 4,66 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 4,25 (m, 4H), 3,59-3,66 (m, 2H), 3,50 3,57 (m, 1H); 13C RMN (101 MHz, CDCls) 5143,4, 133,5, 118,9, 117,7, 114,8, 74,1, 68,8, 64,0, 62,9; HR-MS (ESI) calculado para C<11>H<14>O<4>N<3>(M+H)+: 252,0984, encontrado 252,0988.
Ejemplo 9: Preparación de 4-metilbencenosulfonato de (2R,3R)-2-azido-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-((trimetilsilil)oxi)propilo (Compuesto VI, en el que R<5>es trimetilsililo)
Se disolvieron 9 mmol del Compuesto V (en el que R<5>es trimetilsililo) en 200 ml de diclorometano, al que se añadieron 12 mmol de trietilamina y 10 mg de DMAP a 0 °C. Se añadieron lentamente 10 mmol de cloruro de ptoluenosulfonilo. Una vez completada la adición, la reacción se mantuvo durante 3 horas. La mezcla de reacción se paralizó añadiendo agua. La fase orgánica se secó y se concentró para dar 3,7 g del Compuesto VI (en el que R<5>es trimetilsililo).
1H RMN (400 MHz, CDCla)57,75-7,73 (m, 2H), 7,34-7,32 (m, 2H), 6,78-6,76 (m, 2H), 6,68(dd, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,24 (s, 4H), 3,93 (dd, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,55-3,51 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 0,00 (s, 9H); 13C RMN (101 MHz, cdcb) 5 145,07, 143,56, 143,49, 133,13, 132,44, 129,88, 127,97, 119,43, 117,30, 115,32, 74,63, 68,37, 65,95, 64,29, 64,27, 26,89, -0,12.; HR-MS (ESI) calculado para C21H2sO6N3SSi (M+H)+: 478,1468, encontrado 478,1463.
Ejemplo 10: Preparación de 4-metilbencenosulfonato de (2R,3R)-2-azido-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)propilo (Compuesto VI, en el que R<5>es terc-butildimetilsililo)
Se disolvieron 9 mmol del Compuesto V (en el que R<5>es terc-butildimetilsililo) en 200 ml de diclorometano, al que se añadieron 12 mmol de trietilamina y 10 mg de DMAP a 0 °C. Se añadieron lentamente 10 mmol de cloruro de p-toluenosulfonilo. Una vez completada la adición, la reacción se mantuvo durante 3 horas. La mezcla de reacción se paralizó añadiendo agua. La fase orgánica se secó y se concentró para dar 4,2 g del Compuesto VI (en el que R<5>es terc-butildimetilsililo).
1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,75 - 7,69 (m, 2H), 7,48 (dq, 2H), 7,12 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,28 - 4,17 (m, 5H), 3,96 (dd, 1H), 3,61 (c, 1H), 2,37 (d, 3H), 0,85 (s, 7H), -0,06 (s, 4H).; 13C RMN (101 MHz, CDCI<3>) 5 143,59, 143,21, 143,16, 134,03, 133,24, 129,69, 128,09, 120,03, 114,38, 112,44, 76,17, 68,10, 66,52, 63,59, 63,56, 25,61, 21,53, 17,98, -4,80.; HR-MS (ESI) calculado para C<24>H<33>O<6>NaSSi (M+H)+: 519,1859, encontrado 519,1866.
Ejemplo 11: Preparación de 4-metilbencenosulfonato de (2R,3R)-2-azido-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-hidroxipropilo (Compuesto VI, en el que R<5>es hidrógeno)
Se disolvieron 9 mmol del Compuesto XI (en el que R<5>es hidrógeno) en 200 ml de diclorometano, al que se añadieron 12 mmol de trietilamina y 10 mg de DMAP a 0 °C. Se añadieron lentamente 10 mmol de cloruro de ptoluenosulfonilo. Una vez completada la adición, la reacción se mantuvo durante 3 horas. La mezcla de reacción se paralizó añadiendo agua. La fase orgánica se secó y se concentró para dar 3,5 g del Compuesto VI (en el que R<5>es hidrógeno).
1H RMN (400 MHz, CDCb)57,81 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 6,75-6,87 (m, 3H), 4,60 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 4,28 (s, 4H), 4,11 (dd,J= 3,6 Hz, 10,4 Hz, 1H), 3,90 (dd,J= 7,2 Hz, 10,4 Hz, 1H), 3,67-3,71 (m, 1H), 2,45 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCla)5145,5, 144,2, 143,9, 132,1, 129,7, 128,3, 119,0, 117,9, 114,8, 73,1, 69,1, 65,7, 64,1; HR-MS (ESI) calculado para C<1 8>H<20>O<6>N<3>S (M+H)+: 406,1037, encontrado 406,1035.
Ejemplo 12: Preparación de 1-((2R,3R)-2-azido-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-((trimetilsilil)oxi)propil)pirrolidina (Compuesto VII, en el que R<5>es trimetilsililo)
Se disolvieron 5 mmol del Compuesto VI (en el que R<5>es trimetilsililo) en 50 ml de DMF, a la que se añadieron 15 mmol de pirrolidina. La reacción se agitó a 60 °C durante 10 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua para paralizar la reacción, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, y se concentraron para dar 1,0 g del Compuesto VII (en el que R<5>es trimetilsililo).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 56,82-5,74 (m, 3H), 4,60 (d, 1H), 4,23 (s, 4H), 3,44-3,39 (m, 1H), 2,52-2,41 (m, 5H), 2,33 (dd, 1H), 1,75-1,72 (m, 4H), 0,03 (s, 9H); 13C RMN (101 MHz, CDCb) 5 160,05, 139,96, 128,98, 128,47, 125,97, 72,29, 64,26, 64,19, 56,28, 54,07, 23,45, 21,74, 0,09.; HR-MS (ESI) calculado para C1aH31O3N2Si (M+H)+: 376,1931, encontrado 376,1940.
Ejemplo 13: Preparación de (1R,2R)-2-azido-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol (Compuesto XII)
Se disolvieron 5 mmol del Compuesto VI (en el que R<5>es hidrógeno) en 50 ml de DMF, a la que se añadieron 15 mmol de pirrolidina. La reacción se agitó a 60 °C durante 10 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua para paralizar la reacción, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, y se concentraron para dar 1,1 g del Compuesto XII.
1H RMN (400 MHz, CDCb)56,82-6,92 (m, 3H), 4,93 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 4,10 (m, 1H), 3,15-3,19 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,81-2,87 (m, 1H), 1,96 (m, 4H); 13C RMN (101 MHz, CDCI<3>) 5 143,7, 134,1, 119,8, 117,5, 115,9, 75,5, 64,1,63,9, 56,7, 54,4, 23,8; HR-MS (ESI) calculado para C<15>H<21>O<3>N<4>(M+H)+: 305,1608, encontrado 305,1611.
Ejemplo 14: Preparación de 1-((2R,3R)-2-azido-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)propil)pirrolidina (Compuesto XII)
Se disolvieron 5 mmol del Compuesto VI (en el que R<5>es terc-butildimetilsililo) en 50 ml de DMF, a la que se añadieron 15 mmol de pirrolidina. La reacción se agitó a 60 °C durante 10 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua para paralizar la reacción, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, y se concentraron para dar 2,1 g del Compuesto XII.
1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,09 - 7,02 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 4,75 - 4,70 (m, 1H), 4,28 - 4,17 (m, 4H), 3,47 (c, 1H), 2,93 - 2,79 (m, 4H), 2,53 (dd, 1H), 2,02 (dd, 1H), 1,84 (hept, 4H), 0,84 (s, 7H), 0,02 (s, 4H).; 13C RMN (101 MHz, CDCla) 5 143,18, 143,15, 132,60, 120,03, 114,34, 112,38, 78,23, 63,80, 63,78, 63,69, 59,99, 54,51, 25,61, 23,73, 18,03, -4,78.; HR-MS (ESI) calculado para C<21>H<34>O<3>N<4>Si (M+H)+: 418,2400, encontrado 418,2413.
Ejemplo 15: Preparación de (1R,2R)-1-(2,3-dihidrobenzo[bn1,4]dioxin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)-1-((trimetilsilil)oxi)propan-2-amina (Compuesto VIII, en el que R<5>es trimetilsililo)
Se disolvieron 4 mmol del Compuesto VII (en el que R<5>es trimetilsililo) en 200 ml de metanol, al que se añadieron 20 mg de Pd al 5%/C. La reacción se llevó a cabo bajo 0,1 MPa de presión de hidrógeno a 25 °C durante 10 horas. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar 1,3 g del Compuesto VIII (en el que R<5>es trimetilsililo).
1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,15 - 7,10 (m, 1H), 7,07 - 7,00 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,28 - 4,17 (m, 4H), 3,59 (d, 2H), 3,25 (qt, 1H), 2,91 - 2,77 (m, 4H), 2,49 (dd, 1H), 2,40 (dd, 1H), 1,89 - 1,80 (m, 4H), 0,16 (s, 7H).; 13C RMN (101 MHz, CDCb) 5 143,16, 142,99, 134,17, 120,00, 114,33, 112,41, 78,06, 63,52, 63,50, 61,58, 54,57, 53,62, 23,64, -0,26.; HR-MS (ESI) calculado para C1aH30O3N2Si (M+H)+: 350,2026, encontrado 350,2032.
Ejemplo 16: Preparación de (1R,2R)-2-amino-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol (Compuesto VIII, en el que R<5>es hidrógeno)
Se disolvieron 2 mmol del Compuesto XII (en el que R<5>es hidrógeno) en 100 ml de metanol, al que se añadieron 10 mg de Pd al 5%/C. La reacción se llevó a cabo bajo 0,1 MPa de presión de hidrógeno a 25 °C durante 10 horas. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar 0,6 g del Compuesto VIII (en el que R<5>es hidrógeno).
1H RMN (400 MHz, CDCb)56,77-6,85 (m, 3H), 5,85 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 4,91 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 4,23 (s, 4H), 4,15-4,21 (m, 1H), 2,74-2,83 (m, 2H), 2,61-2,67 (m, 4H), 2,07-2,11 (m, 2H), 1,79-1,81 (m, 4H), 1,51-1,56 (m, 2H), 1,22-1,33 (m, 10H), 0,89 (t,J= 6,8 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCb) 5174,1, 143,2, 142,7, 134,6, 119,2, 117,3, 115,1, 75,6, 64,5, 57,9, 55,1, 52,0, 36,5, 31,7, 29,5, 29,1, 25,8, 23,4, 22,7, 13,9. HR-MS (ESI) calculado para C<23>H<37>O<4>N<2>(M+H)+: 405,2748, encontrado 405,2741.
Ejemplo 16a: Preparación de la forma cristalina A de (1R,2R)-2-amino-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ol:
Preparación de una disolución de NaOH al 5 %: añada 10 g de hidróxido de sodio a 190 g de agua, disuelva, y almacene la disolución hasta su uso.
En una botella de reacción de 1000 ml limpia y seca, se añadieron 100 g de ELG-4-PTA y 200 g de agua potable, y se añadió con agitación la disolución de NaOH al 5 % preparada previamente. La disolución resultante se agitó adecuadamente durante 0,5 h, y se formaron diferentes capas. La capa orgánica se lavó con 200 g de agua potable, y las capas se separaron para obtener la capa orgánica, a la que se añadieron 10 g de trietilamina y 6 g de Pd/C. La reacción se realizó a temperatura controlada de 20 hasta 30 °C y a una presión de 0,3 hasta 0,5 Mpa durante 12-18 horas. Después de que se completó la reacción, la atmósfera de reacción se reemplazó por nitrógeno gaseoso, después la mezcla se calentó hasta 35-40 °C, se disolvió, y se filtró para producir el filtrado. El filtrado se concentró hasta alrededor de 240 g de la disolución de ELG-5 en acetato de isopropilo a presión reducida mientras se controlaba la temperatura externa como <45 °C. A la disolución se le añadieron 17 g de agua potable. La disolución resultante se agitó para precipitar cristales, la temperatura se redujo a -5 hasta 5°C, y se mantuvo durante 2 horas para cristalizar. La mezcla resultante se filtró, se lavó con hexano, y se secó a presión reducida a una temperatura externa controlada de <40 °C, para dar de 55 g hasta 65 g de sólido blanco (como monohidrato).
1. Medida de difracción de rayos X de la forma cristalina A:
Tabla 1 Instrumentos de difracción de rayos X y los parámetros correspondientes
El resultado mostró que la forma cristalina A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene los picos de difracción característicos en un ángulo de 2 theta (°): 17,5, 18,5, y 21,3.
En particular, la forma cristalina A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene los picos de difracción característicos en un ángulo de 2 theta (°): 17,5, 18,5, 19,9, 21,3, y 25,7.
Más particularmente, la forma cristalina A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene los picos de difracción característicos en un ángulo de 2 theta (°): 6,4, 11,4, 12,3, 17,5, 18,5, 19,9, 21,3, 22,9, 24,1, y 25,7. Los resultados del experimento de difracción de rayos X de la forma cristalina A se muestran en las Figuras 1 y 2.
2. Análisis termogravimétrico (TGA) de la forma cristalina A
Tabla 2 Instrumentos de TGA y los parámetros correspondientes
La TGA mostró que el cristal perdió alrededor del 6,0 % del peso total progresivamente antes de 100 °C, la temperatura a la que se eliminó el disolvente fue alrededor de 50 °C, y la muestra se descompuso después de 150 °C.
El resultado del experimento de TGA de la forma cristalina A se muestra en la Figura 3.
3. Experimento de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma cristalina A
Tabla 3 Instrumentos de DSC y los parámetros correspondientes
La DSC mostró que la muestra tiene un pico endotérmico entre 68 °C y 91 °C, el valor de inicio del pico endotérmico es 82,9 °C, y el valor pico es 85,9 °C.
El resultado del experimento de DSC de la forma cristalina A se muestra en la Figura 4.
Ejemplo 17: Preparación de (1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(2,3-dihidrobenzo[bn1,4]dioxm-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-amina (Compuesto VIII, en el que R<5>es terc-butildimetilsililo)
Se disolvieron 2 mmol del Compuesto XII (en el que R<5>es terc-butildimetilsililo) en 100 ml de metanol, al que se añadieron 10 mg de Pd al 5%/C. La reacción se llevó a cabo bajo 0,1 MPa de presión de hidrógeno a 25 °C durante 10 horas. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar 1,1 g del Compuesto VIII (en el que R<5>es terc-butildimetilsililo).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,14 - 7,09 (m, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,67 (dt, 1H), 4,28 - 4,17 (m, 4H), 3,59 (d, 2H), 3,24 (qt, 1H), 2,92 - 2,77 (m, 4H), 2,74 (dd, 1H), 2,40 (dd, 1H), 1,89 - 1,80 (m, 4H), 0,84 (s, 7H), 0,01 (s, 4H).; 13C RMN (101 MHz, CDCla) 5143,17, 143,04, 134,13, 120,03, 114,33, 112,46, 76,86, 63,55, 63,52, 61,53, 54,58, 53,69, 25,61,23,74, 17,89, -4,79.; HR-MS (ESI) calculado para C21H36O3N2Si (M+H)+: 392,2495, encontrado 392,2483.
Ejemplo 18: Preparación de N-((1R,2R)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-((trimetilsilil)oxi)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)octanamida (Compuesto X, en el que R<5>es trimetilsililo)
Se disolvió 1 mmol del Compuesto VIII (en el que R<5>es trimetiisMilo) en 30 ml de DMF, a la que se añadieron 1,5 mmol de DIPEA y 1,2 mmol del Compuesto IX (en el que R6 es succinimidiloxi). Una vez completada la adición, la reacción se mantuvo a 25 °C durante 24 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua para paralizar la reacción, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, y se concentraron para dar 0,5 g del Compuesto X.
1H RMN (400 MHz, CDCb) 56,76 - 6,59 (m, 3H), 5,77 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,16 (s, 3H), 4,06 (c, 1H), 3,99 (dtd, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,58 - 2,38 (m, 4H), 2,24 (dd, 1H), 2,03 (td, 2H), 1,98 (s, 1H), 1,76 - 1,64 (m, 4H), 1,45 (p, 2H), 1,27 - 1,09 (m, 8H), 0,82 (t, 3H).; 13C RMN (101 MHz, CDCla) 5 172,55, 171,02, 142,91, 142,34, 135,90, 118,63, 116,57, 114,67, 71,33, 64,26, 64,18, 60,31, 56,47, 55,06, 54,26, 53,94, 36,76, 31,61, 29,03, 29,01, 25,64, 23,59, 22,59, 20,97, 14,14, 14,05, 1,36.; HR-MS (ESI) calculado para C<18>Ha<1>OaN<2>Si (M+H)+: 477,3149, encontrado 477,3155.
Ejemplo 19: Preparación de N-((1R,2R)-1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)octanamida (Compuesto X, en el que R<5>es terc-butildimetilsililo)
Se disolvió 1 mmol del Compuesto VIII (en el que R<5>es terc-butildimetilsililo) en 30 ml de DMF, a la que se añadieron 1,5 mmol de DIPEA y 1,2 mmol del Compuesto IX (en el que R6 es succinimidiloxi). Una vez completada la adición, la reacción se mantuvo a 25 °C durante 24 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua para paralizar la reacción, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, y se concentraron para dar 0,9 g del Compuesto X.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,04 (ddd, 1H), 6,91 - 6,81 (m, 2H), 6,18 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,28 - 4,17 (m, 4H), 4,11 (dq, 1H), 2,91 - 2,83 (m, 2H), 2,86 - 2,76 (m, 2H), 2,59 (dd, 1H), 2,51 (dd, 1H), 2,26 (dt, 1H), 2,19 (dt, 1H), 1,83 (p, 4H), 1,63 (dt, 1H), 1,47 (dt, 1H), 1,39 - 1,14 (m, 7H), 0,94 - 0,84 (m, 3H), 0,85 (s, 6H), -0,06 (s, 4H).; 13C RMN (101 MHz, CDCb) 5 174,41, 143,16, 143,13, 134,01, 120,36, 114,37, 112,72, 76,42, 63,59, 63,56, 60,11, 54,61, 54,20, 35,54, 31,26, 28,68, 28,40, 25,62, 25,07, 23,79, 22,79, 17,98, 14,06, -4,76.; HR-MS (ESI) calculado para C29H50O4N2Si (M+H)+: 518,3540, encontrado 518,3549.
Ejemplo 20: Preparación de Eliglustat
Se disolvió 1 mmol del Compuesto VIII (en el que R<5>es hidrógeno) en 30 ml de DMF, a la que se añadieron 1,5 mmol de DIPEA y 1,2 mmol del Compuesto IX (en el que R6 es succinimidiloxi). Una vez completada la adición, la reacción se mantuvo a 25 °C durante 24 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua para paralizar la reacción, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, y se concentraron para dar 0,3 g de Eliglustat.
1H RMN (400 MHz, CDCb)56,72-6,90 (m, 3H), 5,83 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,25 (m, 4H), 4,15-4,19 (m, 114), 2,71 2,77 (m, 2H), 2,56-2,70 (m, 4H) , 2,10 (t, 2H) ,1,73-1,82 (m, 4H) ,1,46-1,57 (m, 2H) ,1,15-1,30 (m, 8H) ,0,88 (t, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCb) 5174,47, 143,25, 143,17, 135,21, 120,41, 114,34, 112,85, 74,96, 63,81,63,60, 59,47, 54,48, 53,67, 35,86, 31,39, 28,44, 28,27, 25,39, 23,75, 22,71, 14,08. HR-MS (ESI) calculado para C23H37O2N4 (M+H)+: 405,2753, encontrado 405,2760.
Ejemplo 21: Preparación de Eliglustat
Se disolvió 1 mmol del Compuesto X (en el que R<5>es trimetilsililo) en 30 ml de THF, al que se añadieron 20 ml de HCl 2 N. Una vez completada la adición, la reacción se mantuvo a 25 °C durante 2 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua para paralizar la reacción, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas se combinaron, y se lavaron una vez con disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica resultante se secó y se concentró para dar 0,4 g de Eliglustat.
1H RMN (400 MHz, CDCla)56,72-6,90 (m, 3H), 5,83 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,25 (m, 4H), 4,15-4,19 (m, 1H), 2,71 2,77 (m, 2H), 2,56-2,70 (m, 4H) , 2,10 (t, 2H) ,1,73-1,82 (m, 4H) ,1,46-1,57 (m, 2H) ,1,15-1,30 (m, 8H) ,0,88 (t, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCla) 5174,47, 143,25, 143,17, 135,21, 120,41, 114,34, 112,85, 74,96, 63,81,63,60, 59,47, 54,48, 53,67, 35,86, 31,39, 28,44, 28,27, 25,39, 23,75, 22,71, 14,08. HR-MS (ESI) calculado para C<23>H<37>O<2>N<4>(M+H)+: 405,2753, encontrado 405,2760.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para la preparación de Eliglustat,
    comprendiendo el procedimiento las siguientes etapas: (c-1) reacción de acoplamiento del Compuesto I con el Compuesto II en presencia de ácido de Lewis, reactivo de desacidificación y agente de coordinación, para dar el Compuesto III,
    en el que cada uno de R<1>, R<2>y R<4>, independientemente entre sí, se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, tal como fenilo, isopropilo o bencilo, (c-2) opcionalmente, hacer reaccionar el Compuesto III con reactivo protector de hidroxi en presencia de una base para dar el Compuesto IV, en el que R<5>es un grupo protector de hidroxi; dicho grupo protector de hidroxi se selecciona de un grupo protector alquilo, haloalquilo, aralquilo, alcoxialquilo, alilo, acilo o sililo, tal como t-BuMe<2>Si, t-BuPh<2>Si, (i-Pr)<3>Si, Et<3>Si, Me<3>Si, alilo, 2-tetrahidropiranilo, metoximetilo, formilo, acetilo, bencilo o -CH<2>Ar, en el que Ar es arilo sustituido o no sustituido, tal como p-metoxifenilo o fenilo sustituido con halógeno; y (c-3) preparar el compuesto de fórmula V mediante las siguientes etapas: (c-3.1) reducir el Compuesto III para obtener el Compuesto V, en el que R<5>es hidrógeno
    o reducir el Compuesto IV para obtener el Compuesto V, en el que R<5>es un grupo protector de hidroxi como se define anteriormente
    o (c-3.2) oxidar el Compuesto III para dar el Compuesto XI-1, y reducir el Compuesto XI-1 para obtener el Compuesto V, en el que R<5>es hidrógeno (es decir, el Compuesto XI).
    u oxidar el Compuesto IV para dar el Compuesto V-1, y reducir el Compuesto V-1 para obtener el Compuesto V, en el que R<5>es un grupo protector de hidroxi como se define anteriormente
    y (a-1) reacción de sulfonilación del Compuesto V para dar el Compuesto VI,
    (a-2) hacer reaccionar el Compuesto VI con pirrolidina para dar el Compuesto VII,
    (a-3) reducir el Compuesto VII mediante hidrogenación catalítica con un catalizador metálico, o reducir el Compuesto VII con reactivo organofosforado, para dar el Compuesto VIII,
    (a-4) reacción de amidación del Compuesto VIII con el Compuesto IX para dar el Compuesto X,
    cuando R<5>es hidrógeno, el Compuesto X es Eliglustat, o cuando R<5>es un grupo protector de hidroxi, se lleva a cabo además la siguiente etapa: (a-5) desproteger el Compuesto X para eliminar el grupo protector de hidroxi, para dar Eliglustat
    en el que: R6 se selecciona de hidroxi, halógeno o succimidiloxi, M es alquilo, arilo, arilo sustituido o alquilo sustituido, y el reactivo de desacidificación es una base orgánica.
  2. 2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que R<1>y R<2>son hidrógeno, y R<4>es fenilo o bencilo; o en el que R<4>es isopropilo, y R<1>y R<2>son fenilo.
  3. 3. Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula VII,
    en el que R<5>es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; dicho grupo protector de hidroxi se selecciona de un grupo protector alquilo, haloalquilo, aralquilo, alcoxialquilo, alilo, acilo o sililo, tal como t-BuMe<2>Si, t-BuPh<2>Si, (i-Pr)3Si, Et3Si, Me3Si, alilo, 2-tetrahidropiranilo, metoximetilo, formilo, acetilo, bencilo o -CH<2>Ar, en el que Ar es arilo sustituido o no sustituido, tal como p-metoxifenilo o fenilo sustituido con halógeno, comprendiendo el procedimiento las siguientes etapas: (c-1) reacción de acoplamiento del Compuesto I con el Compuesto II en presencia de ácido de Lewis, reactivo de desacidificación y agente de coordinación, para dar el Compuesto III,
    en el que cada uno de R<1>, R<2>y R<4>, independientemente entre sí, se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, tal como fenilo, isopropilo o bencilo, (c-2) opcionalmente, hacer reaccionar el Compuesto III con reactivo protector de hidroxi en presencia de una base para dar el Compuesto IV,
    en el que R<5>es un grupo protector de hidroxi; dicho grupo protector de hidroxi se selecciona de un grupo protector alquilo, haloalquilo, aralquilo, alcoxialquilo, alilo, acilo o sililo, tal como t-BuMe<2>Si, t-BuPh<2>Si, (i-Pr)3Si, Et3Si, Me3Si, alilo, 2-tetrahidropiranilo, metoximetilo, formilo, acetilo, bencilo o -CH<2>Ar, en el que Ar es arilo sustituido o no sustituido, tal como p-metoxifenilo o fenilo sustituido con halógeno; y (c-3) preparar el compuesto de fórmula V mediante las siguientes etapas: (c-3. 1) reducir el Compuesto III para obtener el Compuesto V, en el que R<5>es hidrógeno
    o reducir el Compuesto IV para obtener el Compuesto V, en el que R<5>es un grupo protector de hidroxi como se define anteriormente
    o (c-3.2) oxidar el Compuesto III para dar el Compuesto XI-1, y reducir el Compuesto XI-1 para obtener el Compuesto V, en el que R<5>es hidrógeno (es decir, el Compuesto XI).
    u oxidar el Compuesto IV para dar el Compuesto V-1, y reducir el Compuesto V-1 para obtener el Compuesto V, en el que R<5>es un grupo protector de hidroxi como se define anteriormente
    y (a-1) reacción de sulfonilación del Compuesto V para dar el Compuesto VI,
    en el que M es alquilo, arilo, arilo sustituido o alquilo sustituido, y (a-2) hacer reaccionar el Compuesto VI con pirrolidina para dar el Compuesto VII,
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