ES2986390T3 - Material de supresión de adhesión de componentes biológicos - Google Patents
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Abstract
La presente invención tiene por objeto proporcionar un material supresor de la adhesión de componentes biológicos que sea capaz de suprimir la adhesión de plaquetas y proteínas incluso cuando entre en contacto con sangre, etc. La presente invención comprende un sustrato que está provisto de una capa funcional que tiene, fijado sobre una superficie de la misma que entra en contacto con un componente biológico, un polímero que incluye una unidad de éster de vinilo de ácido monocarboxílico alifático saturado, en donde: cuando se realiza un análisis de composición sobre la superficie de la capa funcional utilizando un dispositivo TOF-SIMS, el número de átomos de carbono en una cadena alifática que representa una señal iónica detectada para ácido carboxílico alifático saturado es de 2-20; y una medición XPS tomada de la superficie de la capa funcional muestra un pico derivado de un grupo éster. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Material de supresión de adhesión de componentes biológicos
Campo técnico
La presente invención se refiere a un material de supresión de adhesión de componentes biológicos, que es un material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos y un purificador de sangre que incluye el material de supresión de adhesión de componentes biológicos tal como se definen ambos en las reivindicaciones adjuntas.
Antecedentes de la técnica
Los materiales médicos convencionales se reconocen como contaminantes para componentes biológicos, y provocan adhesión de plaquetas y proteínas, y reacciones biológicas, dando como resultado serios problemas. Además, en purificadores de sangre convencionales tales como módulos de riñón artificiales, las plaquetas y las proteínas se adhieren a las superficies de los materiales en el purificador de sangre, dando como resultado el deterioro del rendimiento del fraccionamiento y la permeabilidad al agua. Particularmente, en purificadores de sangre continuos que van a usarse para el tratamiento de insuficiencia renal aguda, se requiere un uso continuo durante un día a varios días. Por tanto, es importante establecer especificaciones que aseguren que la adhesión de plaquetas y proteínas se suprima, haciendo así posible soportar el uso durante un largo periodo de tiempo. Además, con respecto a materiales distintos de los materiales médicos, por ejemplo, los materiales de separación que van a usarse para la purificación de anticuerpos tienen el problema de que la tasa de recuperación disminuye debido a la adhesión de anticuerpos a la superficie del material de separación. Hasta ahora se han realizado intentos para resolver tal problema hidrofilizando la superficie de un material médico, y se han realizado diversos estudios.
El documento de patente 1 da a conocer un polímero a base de polisulfona en el que realizando el moldeo mientras se mezcla polivinilpirrolidona como polímero hidrófilo en la etapa de una disolución de aditivo de hilatura de formación de membrana, se imparte hidrofilia a una membrana para suprimir la contaminación.
El documento de patente 2 da a conocer una membrana de separación de polímero a base de polisulfona en la que se forma una capa de recubrimiento insolubilizada por reticulación por radiación después de que el polímero se pone en contacto con una disolución de polímero hidrófilo tal como polivinilpirrolidona.
Los documentos de patente 3 y 4 dan a conocer una membrana de separación de un polímero a base de polisulfona en el que un copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo está inmovilizado sobre una superficie. Además, el documento de patente 5 da a conocer una membrana de separación de un polímero a base de polisulfona en la que una vitamina liposoluble y poli(metacrilato de 2-hidroxialquilo) se inmovilizan sobre una superficie.
El documento de patente 6 da a conocer un dispositivo de purificación de sangre de membrana de fibra hueca dotado de una membrana de fibra hueca que contiene una resina a base de polisulfona, una polivinilpirrolidona, una vitamina soluble en grasa y un polímero que tiene un grupo éster.
El documento de patente 7 se refiere a productos médicos que tienen una superficie que está cubierta al menos parcialmente por una capa de polímero. Dicha capa de polímero se forma preferiblemente mediante autopolimerización. Se polimerizan sustancias que contienen al menos un enlace múltiple, especialmente ácidos grasos insaturados que comprenden una cadena alquílica que consiste preferiblemente en entre 7 y 50 átomos de carbono.
Documentos de la técnica anterior
Documentos de patente
Documento de patente 1: Publicación de patente japonesa n.° 2-18695
Documento de patente 2: Publicación de patente japonesa abiert pao ar e clon psúublt iaco n.° 6-238139 Documento de patente 3: Publicación de patente japonesa abiert pao ar e clon psúublt iaco n.° 2010-104984 Documento de patente 4: Publicación de patente japonesa abiert pao ar e clon psúublt iaco n.° 2011-173115 Documento de patente 5: Publicación internacional n.° WO 2013/015046
Documento de patente 6: Solicitud de patente europea n.° EP 2737916 A1
Documento de patente 7: solicitud de patente estadounidense US 2008/038307 A1
Sumario de la invención
Problemas que van a resolverse mediante la invención
Sin embargo, en los métodos descritos en los documentos de patente 1 y 2, es difícil formar una capa de recubrimiento debido a la débil interacción entre un polímero hidrófilo tal como polivinilpirrolidona y un polímero a base de polisulfona como polímero hidrófobo. Por tanto, para impartir hidrofilia a la superficie mediante este método, es necesario usar una gran cantidad de un polímero hidrófilo en una disolución de aditivo de hilatura de formación de membrana, o es necesario limitar el polímero hidrófilo a uno que sea compatible con un polímero que va a usarse como sustrato.
Por otro lado, en los métodos descritos en los documentos de patente 3 y 4, una unidad de acetato de vinilo interactúa con un sustrato hidrófobo para mejorar la eficiencia de introducción del copolímero, de modo que la hidrofilización puede realizarse de manera eficiente, pero se usa un copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo que es un polímero disponible comercialmente, y no se considera en absoluto un diseño estructural adecuado para la supresión de la adhesión de plaquetas y proteínas. De hecho, los presentes inventores prepararon un material médico basándose en los métodos descritos en los documentos de patente 3 y 4, y como resultado hallaron que las plaquetas y proteínas se adherían al material médico cuando el material médico estaba en contacto con sangre durante un largo periodo de tiempo.
El método descrito en el documento de patente 5 tiene como objetivo mejorar el rendimiento antioxidante, y no se ha evaluado para la antitrombogenicidad. Además, un diseño de superficie asociado con la disposición e inmovilización de un polímero es importante en la hidrofilización de la superficie de un material médico, pero este punto no se describe en absoluto.
Por tanto, un objeto de la presente divulgación es proporcionar un material de supresión de adhesión de componentes biológicos que sea capaz de suprimir la adhesión de plaquetas y proteínas incluso cuando entra en contacto con sangre.
Soluciones a los problemas
Las proteínas contenidas en la sangre, etc., se adhieren fácilmente a una superficie hidrófoba y, por tanto, se considera importante que toda la superficie de contacto de un material médico tenga hidrofilia. Esto puede ser porque cuando la proteína se aproxima a la superficie del material, la estructura de orden superior de la proteína cambia, de modo que el sitio hidrófobo dentro de la proteína está expuesto, y el sitio hidrófobo interactúa hidrófobamente con la superficie del material.
Por otro lado, se sabe que la adhesión de proteínas no puede suprimirse cuando una superficie de contacto de un material médico se recubre con un polímero hidrófilo tal como polietilenglicol o poli(alcohol vinílico). Esto puede deberse a que cuando la superficie de contacto del material médico tiene una hidrofilicidad excesivamente alta, la estructura de la proteína se desestabiliza y, por tanto, la adhesión de la proteína no puede suprimirse suficientemente.
Los presentes inventores han realizado exhaustivamente estudios para resolver los problemas descritos anteriormente, y han hallado como resultado materiales de supresión de adhesión de componentes biológicos que suprimen considerablemente la adhesión de plaquetas y proteínas, y pueden usarse incluso cuando están en contacto con sangre durante un largo periodo de tiempo, y un purificador de sangre que usa el material de supresión de adhesión de componentes biológicos. Se proporciona un material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos según la reivindicación 1 y un purificador de sangre según la reivindicación 11. Realizaciones preferidas del material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos se describen en las reivindicaciones 2 a 10.
Efecto de la invención
El material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos de la presente invención puede suprimir la adhesión de plaquetas y proteínas.
Realización de la invención
A continuación en el presente documento, se describirá con detalle la presente invención.
Un material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos de la presente invención incluye un sustrato que tiene una capa funcional con un polímero inmovilizado sobre una superficie que en uso está en contacto con un componente biológico que es una sustancia derivada de un organismo seleccionada de azúcares, proteínas, plaquetas, y anticuerpos, conteniendo el polímero una unidad de éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado, en el que el número de átomos de carbono en una cadena alifática en una señal iónica de ácido monocarboxílico alifático saturado detectada en el análisis de composición de la superficie de la capa funcional mediante un espectrómetro de masas de iones secundarios de tiempo de vuelo (a continuación en el presente documento, denominado algunas veces aparato de TOF-SIMS) es de 2 a 9, y un pico derivado de un grupo éster está presente en la medición de XPS de la superficie de la capa funcional, caracterizado porque el polímero es un copolímero, y el monómero que va a copolimerizarse con el éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado se selecciona del grupo que consiste en monómeros a base de metacrilato de alquilo, monómeros a base de acrilato de alquilo, monómeros a base de estireno; y monómeros hidrófilos, en el que un monómero hidrófilo se define como monómero, cuyo homopolímero tiene una solubilidad en 100 g de agua pura a 20 °C de más de 1 g.
El “ácido monocarboxílico alifático saturado” significa una sustancia que incluye un grupo carboxilo y un grupo hidrocarbonado alifático saturado unido a un átomo de carbono en el grupo carboxilo, y los ejemplos del mismo incluyen ácido acético, ácido propanoico y ácido butírico.
El término “alifático saturado” significa que todos los enlaces carbono-carbono son enlaces sencillos, y no se incluye un enlace múltiple como en un grupo aromático.
El “número de átomos de carbono en una cadena alifática” significa el número de átomos de carbono en un grupo hidrocarbonado alifático saturado unido a un átomo de carbono en un grupo carboxilo de un ácido carboxílico. Por ejemplo, cuando el número de átomos de carbono en una cadena alifática es de 1, el ácido carboxílico es ácido acético, y cuando el número de átomos de carbono en una cadena alifática es de 2, el ácido carboxílico es ácido propanoico. Cuando el número de átomos de carbono en una cadena alifática es pequeño, el ácido monocarboxílico alifático saturado tiene una movilidad deficiente, de modo que se produce fácilmente la adhesión de proteínas y plaquetas. Por otro lado, cuando el número de átomos de carbono en una cadena alifática es grande, el ácido monocarboxílico alifático saturado tiene una alta hidrofobia, lo que conduce a un aumento en la interacción hidrófoba con plaquetas y proteínas. Como resultado, se produce la adhesión de plaquetas y proteínas. Por tanto, en el material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos de la presente invención, el número de átomos de carbono en una cadena alifática en una señal iónica de ácido monocarboxílico alifático saturado es de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5.
El grupo hidrocarbonado alifático saturado puede incluir no sólo una estructura lineal tal como un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo n-butilo, un grupo n-pentilo o un grupo n-hexilo sino también una estructura ramificada tal como un grupo isopropilo o un grupo butilo terciario, una estructura cíclica tal como un grupo ciclopropilo o un grupo ciclobutilo, y un enlace éter, un enlace éster en la cadena alifática. Sin embargo, se excluye una estructura que tiene un grupo funcional aniónico tal como un grupo ácido sulfónico o un grupo carboxilo en un extremo terminal. Esto se debe a que un grupo funcional aniónico en un extremo terminal de cadena alifática no sólo desestabiliza las estructuras de plaquetas y proteínas, y provoca la adhesión de las plaquetas y proteínas a la superficie del material de supresión de adhesión de componentes biológicos, sino que también induce reacciones biológicas no deseadas tales como activación de bradicinina y activación de complemento. Desde el punto de vista del coste de producción del ácido carboxílico, el grupo hidrocarbonado alifático saturado es preferiblemente una estructura lineal o una estructura ramificada, más preferiblemente una estructura lineal. Además, desde el punto de vista de la fácil disponibilidad del ácido carboxílico y la facilidad de polimerización, es preferible que el grupo hidrocarbonado alifático saturado esté compuesto sólo por átomos de carbono y átomos de hidrógeno.
El “componente biológico” significa un material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos que es una sustancia derivada de un organismo seleccionada de azúcares, proteínas, plaquetas, y anticuerpos. Preferiblemente, el componente biológico es una sustancia contenida en un líquido corporal tal como sangre, lágrimas o líquido cefalorraquídeo. En particular, como diana de un material de supresión de adhesión de componentes biológicos que tiene antitrombogenicidad, es preferible una sustancia contenida en la sangre.
El “polímero que contiene una unidad de éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado” significa un copolímero que contiene un éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado. Además, desde el punto de vista de suprimir la adhesión de componentes biológicos del material, es preferible un copolímero que contiene un éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado. Los ejemplos del copolímero incluyen copolímeros de injerto en los que la parte de ramificación incluye una unidad de éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado, y la parte de tallo incluye otras unidades.
La “inmovilización” significa que un polímero está química o físicamente unido a un sustrato, y el método para esto es, por ejemplo, inmovilización por reticulación mediante exposición a radiación.
La “capa funcional” significa una capa que está en contacto con un componente biológico tal como sangre. En el caso de, por ejemplo, una membrana de fibra hueca de un riñón artificial, la capa funcional es el lado interior de la membrana de fibra hueca a través de la cual fluye la sangre.
El “sustrato” se refiere a un componente, cuyo contenido en volumen es el más alto de los componentes que forman el material de supresión de adhesión de componentes biológicos.
El “material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos” significa un material que suprime la adhesión de componentes biológicos a la superficie del material. Ejemplos del producto en el que se usa el material incluyen materiales médicos que van a usarse para la implantación en el cuerpo o circulación extracorporal, materiales de separación que van a usarse para la purificación de glicoproteínas y anticuerpos, y materiales analíticos para la medición de la concentración de un componente en un líquido corporal, etc. El material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos significa un material que contiene un sustrato como al menos una parte del material, e incluye un sustrato solo o un sustrato inmovilizado sobre o mezclado en un material de refuerzo apropiado.
La “antitrombogenicidad” significa que se suprime la adhesión de proteínas y plaquetas entre componentes biológicos.
El “material médico” significa materiales que se usan mientras están en contacto con componentes biológicos contenidos principalmente en sangre y líquido corporal, y ejemplos de los mismos incluyen membranas planas, membranas de fibra hueca y tubos. Ejemplos de productos en los que se usa el material médico incluyen purificadores de sangre tipificados por módulos de riñón artificial o separadores de plasma, que incluyen una membrana de separación, circuitos de sangre, bolsas de almacenamiento de sangre, catéteres, endoprótesis vasculares y lentes de contacto.
Preferiblemente, el material de supresión de adhesión de componentes biológicos de la presente invención tiene antitrombogenicidad. En este caso, el material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos de la presente invención es preferiblemente un material médico antitrombótico porque es excelente particularmente en la supresión de adhesión de proteínas y plaquetas contenidas en sangre y líquido corporal.
En el material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos de la presente invención, es preferible que la señal iónica de ácido monocarboxílico alifático saturado se derive de un copolímero de éster vinílico monocarboxílico alifático saturado que contiene un éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado. Es decir, es preferible que el ácido monocarboxílico alifático saturado forme un enlace éster y existe como éster de ácido monocarboxílico alifático saturado sobre la superficie de la capa funcional del material de supresión de adhesión de componentes biológicos. Un grupo carboxilo tiene alta hidrofilia, y desestabiliza las estructuras de plaquetas y proteínas. Por otro lado, un grupo éster no tiene una hidrofilia o hidrofobia excesivamente alta y, por tanto, difícilmente provoca la adhesión de plaquetas y proteínas. En el material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos de la presente invención, es preferible que la señal iónica de ácido monocarboxílico alifático saturado se derive de un copolímero de éster vinílico monocarboxílico alifático saturado que contiene un éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado, y tiene antitrombogenicidad.
Al combinar el análisis de composición mediante el aparato de TOF-SIMS y la medición de espectroscopia electrónica de rayos X (XPS), la disposición del éster de ácido monocarboxílico alifático saturado en una superficie más externa es de aproximadamente 10 nm.
En primer lugar, se detecta un pico derivado de un ion carboxilato del éster de ácido monocarboxílico alifático saturado mediante análisis de composición usando el aparato de TOF-SIMS y, por tanto, la estructura del ácido carboxílico se revela analizando la masa (m/z). En el análisis de composición mediante el aparato de TOF-SIMS, se aplican iones pulsados (iones primarios) a una superficie de muestra colocada en ultra alto vacío, y se da cierta energía cinética a los iones (iones secundarios) liberados de la superficie de muestra, y se guía a un analizador de masas de tiempo de vuelo. Cada uno de los iones secundarios acelerados con la misma energía pasa a través del analizador a una velocidad correspondiente a la masa, y dado que la distancia al detector es constante, el tiempo necesario para alcanzar el detector (tiempo de vuelo) es una función de la masa, y la distribución del tiempo de vuelo se mide con precisión para obtener una distribución de masa de iones secundarios, es decir, un espectro de masas.
Por ejemplo, cuando se detecta un ion negativo secundario usando Bi3++ como especie iónica primaria, el pico a m/z = 59,02 corresponde a C<2>H<3>O<2>", es decir, ácido acético (el número de átomos de carbono en una cadena alifática es de 1). Además, el pico a m/z = 73,04 corresponde a C<3>H<5>O<2>", es decir, ácido propanoico (el número de átomos de carbono en una cadena alifática es de 2).
Las condiciones para el análisis de composición mediante el aparato de TOF-SIMS son las siguientes.
La región de medición tiene un tamaño de 200 |im * 200 |im, la tensión de aceleración del ion primario es de 30 kV y el ancho del pulso es de 5,9 nm. La profundidad de detección en este método de análisis no es mayor de varios nanómetros. En este caso, cuando la fuerza iónica del ácido carboxílico es del 0,4%o menos basándose en la fuerza iónica secundaria total, el valor de la fuerza iónica del ácido carboxílico se considera atribuible al ruido, y se determina que no hay ion ácido carboxílico.
Además, en la medición de XPS, el pico de carbono derivado de un grupo éster (COO) aparece a 4,0 a 4,2 eV del pico principal de CHx o C-C (alrededor de 285 eV) y, por tanto, se entiende que el ácido carboxílico forma un enlace éster. Se usa un valor medido a 90° como ángulo de medición en XPS. Cuando la medición se realiza en un ángulo de medición de 90°, se detecta una región con una profundidad de aproximadamente 10 nm desde la superficie. En este caso, cuando la razón del área de un pico derivado de un grupo éster con respecto al área total de picos derivados de carbono es del 0,4 % o menos, el valor del área del pico se considera atribuible al ruido, y se determina que no hay grupo éster.
La combinación de los dos resultados descritos anteriormente revela si el éster de ácido monocarboxílico alifático saturado está dispuesto o no sobre una superficie de la capa funcional, es decir, una superficie que está en contacto con un componente biológico.
La cantidad del éster de ácido monocarboxílico alifático saturado sobre la superficie de la capa funcional del material de supresión de adhesión de componentes biológicos puede determinarse midiendo la cantidad de carbono derivado de un grupo éster mediante espectroscopia electrónica de rayos X (XPS). En el material de supresión de adhesión de componentes biológicos de la presente divulgación, el área de un pico de carbono derivado de un grupo éster en el que el área total de los picos derivados de carbono es del 100 (% atómico) es preferiblemente del 0,5 al 25 (% atómico) en la medición de XPS de la superficie de la capa funcional. Para presentar el efecto de suprimir la adhesión de proteínas y plaquetas, la razón de áreas del pico de carbono derivado de un grupo éster es preferiblemente del 0,5 (% atómico) o más, más preferiblemente del 1,0 (% atómico) o más, todavía más preferiblemente del 1,5 (% atómico) o más. Por otro lado, dependiendo del tipo de material de supresión de adhesión de componentes biológicos que va a usarse, se halla que el rendimiento inherente del material de supresión de adhesión de componentes biológicos se deteriora cuando la cantidad del éster de ácido monocarboxílico alifático saturado es excesivamente grande. Por ejemplo, en un purificador de sangre tal como un riñón artificial, el rendimiento de separación se deteriora cuando la cantidad del polímero es excesivamente grande y, por tanto, el porcentaje del área de un pico de carbono derivado de un grupo éster es preferiblemente del 25 (% atómico) o menos, más preferiblemente el 20 (% atómico), todavía más preferiblemente el 10 (% atómico) o menos. Cualquiera de los límites inferiores preferidos puede combinarse con cualquiera de los límites superiores preferidos.
En la medición de XPS, las mediciones se realizan en dos sitios diferentes en la superficie de la capa funcional del material de supresión de adhesión de componentes biológicos, y se usa un promedio de los valores en los dos sitios. El pico de carbono derivado de un grupo éster (COO) puede determinarse dividiendo el pico en un pico que aparece a 4,0 a 4,2 eV del pico principal derivado de CH o C-C en C1s. Al calcular la razón del área de un pico derivado de un grupo éster con respecto al área total de picos derivados de carbono, se determina la cantidad de carbono (% atómico) derivada de un grupo éster. Más específicamente, el pico de C1s está compuesto por cinco componentes: un componente derivado principalmente de CHx, C-C, C=C o C-S, un componente derivado principalmente de C-O o C-N, un componente derivado de un satélite tc-tc*, un componente derivado de C=O y un componente derivado de COO. Los cinco componentes anteriores están divididos en picos. El componente derivado de COO es un pico que aparece a 4,0 a 4,2 eV desde el pico principal de CHx o C-C (alrededor de 285 eV). La razón de área de pico de cada componente se calcula mientras se redondea desde la segunda posición decimal.
En este caso, es preferible que el polímero que contiene la unidad de éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado se inmovilice sobre el sustrato mediante reacción química o reacción de reticulación. Esto tiene como objetivo prevenir la elución del polímero cuando un componente biológico, tal como sangre, entra en contacto con una superficie del material de supresión de adhesión de componentes biológicos.
Los ejemplos del método para inmovilizar el éster de ácido monocarboxílico alifático saturado incluyen un método en el que se mezclan un sustrato y un ácido carboxílico, y se condensan durante el moldeo; y un método en el que un sustrato se sumerge en un ácido carboxílico o una disolución que contiene éster de ácido carboxílico, y un éster de ácido carboxílico se une mediante reacción provocada por exposición a radiación o calor. En particular, se usa preferiblemente el método que usa un polímero que contiene una unidad de éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado en el que el número de carbonos en una cadena alifática es de 2 o más y de 20 o menos porque el polímero se introduce en el material de supresión de adhesión de componentes biológicos con alta eficiencia, y se dispone fácilmente sobre la superficie de la capa funcional.
En este caso, la “unidad” se refiere a una unidad de repetición en un homopolímero o copolímero obtenido mediante la polimerización de monómeros. Por ejemplo, la unidad de éster vinílico de ácido carboxílico se refiere a una unidad de repetición derivada de un monómero de éster vinílico de ácido carboxílico en un copolímero obtenido copolimerizando un monómero vinílico de ácido carboxílico.
Por ejemplo, una membrana plana de poli (te reftal ato de etileno) que va a usarse para un vaso sanguíneo artificial, etc., se sumerge en una disolución acuosa de un polímero y se expone a una radiación para reticular e inmovilizar el polímero. Desde el punto de vista de suprimir la adhesión de plaquetas, la concentración de la disolución acuosa del polímero es preferiblemente de 0,01 ppm o más, más preferiblemente de 0,1 ppm o más. El número de plaquetas adheridas es preferiblemente de 20 o menos, más preferiblemente de 10 o menos por área de 4,3 * 103 |im2 El número de plaquetas adheridas puede medirse mediante un método tal como se describe más adelante. Además, en el caso de un circuito de sangre, es preferible usar el circuito de sangre con un polímero inmovilizado sobre una superficie interior de un tubo que forma el circuito, estando la superficie interior principalmente en contacto con la sangre. En un catéter, endoprótesis vascular, un polímero puede inmovilizarse sobre una superficie de un material (metálico), que está principalmente en contacto con sangre. Además, como método para inmovilizar el polímero que contiene la unidad de éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado sobre la superficie de un sustrato, puede utilizarse la unión covalente mediante reacción química. El polímero puede inmovilizarse sobre la superficie del sustrato, por ejemplo, haciendo reaccionar un grupo reactivo tal como un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino, un grupo ácido sulfónico o un grupo haluro de alquilo sobre la superficie del sustrato con un grupo reactivo introducido en el extremo terminal de la cadena principal o la cadena lateral en el polímero.
Los ejemplos del método para introducir un grupo reactivo en la superficie del sustrato incluyen un método en el que se polimeriza un monómero que tiene un grupo reactivo para obtener un sustrato que tiene un grupo reactivo sobre una superficie del mismo; y un método en el que se introduce un grupo reactivo mediante tratamiento con ozono o tratamiento con plasma después de la polimerización.
Los ejemplos del método para introducir un grupo reactivo en el extremo terminal de la cadena principal del polímero incluyen un método que usa un iniciador que tiene un grupo reactivo tal como 2,2'-azobis[2-metil-N-(2-hidroxietil)propionamida] o ácido 4,4'-azobis(4-cianovalérico).
Los ejemplos del método para introducir un grupo reactivo en la cadena lateral del polímero incluyen un método en el que un monómero que tiene un grupo reactivo tal como metacrilato de glicidilo o un éster de N-hidroxisuccinimida de ácido metacrílico se copolimeriza dentro de los límites de no obstaculizar la acción/función del polímero.
Cuando el peso molecular promedio en número del polímero que contiene la unidad de éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado es excesivamente pequeño, puede ser imposible presentar suficientemente el efecto en la inmovilización del polímero sobre la superficie del material de supresión de adhesión de componentes biológicos, de modo que puede ser difícil suprimir la adhesión de plaquetas y proteínas y, por tanto el peso molecular promedio en número es preferiblemente de 1.000 o más, más preferiblemente de 5.000 o más. Por otro lado, el límite superior del peso molecular promedio en número del polímero no está particularmente limitado, pero cuando el peso molecular promedio en número es excesivamente grande, puede deteriorarse la eficacia de introducción del polímero en la superficie del material de supresión de adhesión de componentes biológicos y, por tanto, el peso molecular promedio en número es preferiblemente de 1.000.000 o menos, más preferiblemente de 500.000 o menos, todavía más preferiblemente de 100.000 o menos. El peso molecular promedio en número del homopolímero o copolímero puede medirse mediante cromatografía de permeación en gel (GPC) tal como se describe más adelante.
El monómero que va a copolimerizarse con el éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado incluye monómeros hidrófobos tipificados por monómeros a base de metacrilato de alquilo, monómeros a base de acrilato de alquilo y monómeros a base de estireno; y monómeros hidrófilos tipificados por monómeros de alcohol vinílico, monómeros de acriloilmorfolina, monómeros a base de vinilpiridina, monómeros a base de vinilimidazol y vinilpirrolidona. En este caso, es preferible copolimerizar un monómero hidrófilo desde el punto de vista de controlar la hidrofilia de todo el copolímero. En particular, son preferibles los monómeros que tienen un enlace amida, un enlace éter o un enlace éster porque no tienen una hidrofilia excesivamente alta, y se equilibran más fácilmente con un monómero hidrófobo en comparación con monómeros que tienen un grupo carboxilo o un grupo ácido sulfónico. Particularmente, son más preferibles los monómeros de vinilacetamida que tienen un enlace amida, monómeros de vinilpirrolidona y monómeros de vinilcaprolactama. Entre ellos, los monómeros de vinilpirrolidona son todavía más preferibles porque el polímero tiene baja toxicidad. Los ejemplos del copolímero que contiene un éster vinílico de ácido carboxílico incluyen copolímeros de alcohol vinílico/pentanoato de vinilo y copolímeros de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo.
En este caso, el “monómero hidrófilo” se define como un monómero, cuyo homopolímero es fácilmente soluble en agua. En este caso, el término “fácilmente soluble en agua” significa que la solubilidad en 100 g de agua pura a 20 °C es más de 1 g, preferiblemente de 10 g o más.
Desde el punto de vista de la supresión de la adhesión de componentes biológicos mediante el material de supresión de adhesión de componentes biológicos, la fracción molar del éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado en todo el copolímero que contiene el éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado es preferiblemente del 10%o más y del 90%o menos, más preferiblemente del 20%o más y del 80%o menos. Cuando la fracción molar es excesivamente grande, aumenta la hidrofobia del copolímero completo, de modo que se produce fácilmente la adhesión de proteínas y plaquetas. Por otro lado, cuando la fracción molar es excesivamente pequeña, la hidrofilia de todo el copolímero puede aumentar para provocar desestabilización/desnaturalización de la estructura de plaquetas y proteínas, conduciendo a la aparición de adhesión. Como método para calcular la fracción molar, por ejemplo, se realiza la medición de resonancia magnética nuclear (RMN), y la fracción molar se calcula a partir de un área de pico. Cuando la fracción molar no puede calcularse mediante medición de RMN porque los picos se superponen entre sí, la fracción molar puede calcularse mediante análisis elemental.
Otros monómeros, por ejemplo monómeros que contienen un grupo reactivo tal como un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o un grupo glicidilo pueden copolimerizarse dentro de los límites de no obstaculizar la acción/función del polímero que contiene el éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado.
Como una secuencia de unidades en el copolímero que contiene el éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado, se hace mención, por ejemplo, a un copolímero de bloques, un copolímero alternante, un copolímero al azar. Entre ellos, es preferible un copolímero alternante o copolímero al azar porque el copolímero en su conjunto tiene una pequeña distribución de hidrofilia/hidrofobia. En particular, es más preferible un copolímero al azar porque la síntesis no es complicada. Un copolímero en el que al menos una parte de la secuencia monomérica no está ordenada es un copolímero al azar.
El polímero que contiene la unidad de éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado puede sintetizarse mediante un método de polimerización en cadena tipificado por, por ejemplo, un método de polimerización por radicales usando un iniciador de base azoica.
El polímero que contiene la unidad de éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado se produce, por ejemplo, mediante el siguiente método de producción.
Se mezclan un monómero de éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado, un disolvente de polimerización y un iniciador de polimerización, y la mezcla se mezcla con agitación en una atmósfera de nitrógeno a una temperatura predeterminada durante un periodo de tiempo predeterminado para llevar a cabo la reacción de polimerización. Si es necesario, se realiza la copolimerización con un monómero hidrófilo o un monómero hidrófobo. El líquido de reacción se enfría hasta temperatura ambiente para detener la reacción de polimerización, y se pone en un disolvente tal como hexano. Se recupera el precipitado depositado y se seca a presión reducida para obtener un polímero que contiene una unidad de éster vinílico de ácido carboxílico.
La temperatura de reacción de la reacción de polimerización es preferiblemente de 30 a 150 °C, más preferiblemente de 50 a 100 °C, todavía más preferiblemente de 70 a 80 °C.
La presión de la reacción de polimerización es preferiblemente presión atmosférica.
El tiempo de reacción de la reacción de polimerización se selecciona de manera apropiada según condiciones tales como la temperatura de reacción, pero es preferiblemente de 1 hora o más, más preferiblemente de 3 horas o más, todavía más preferiblemente de 5 horas o más. Cuando el tiempo de reacción es corto, una gran cantidad de un monómero sin reaccionar puede ser apto para permanecer en el polímero. Por otro lado, el tiempo de reacción es preferiblemente de 24 horas o menos, más preferiblemente de 12 horas o menos. Cuando el tiempo de reacción es largo, pueden producirse fácilmente reacciones secundarias tales como producción de una formación de dímeros, haciendo así difícil controlar el peso molecular.
El disolvente de polimerización que va a usarse en la reacción de polimerización es un disolvente compatible con un monómero y, por ejemplo, se usa un disolvente a base de éter tal como dioxano o tetrahidrofurano, un disolvente a base de amida tal como N,N-dimetilformamida, un disolvente a base de sulfóxido tal como dimetilsulfóxido, un disolvente a base de hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, un disolvente a base de alcohol tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol amílico o hexanol, agua, pero desde el punto de vista de la toxicidad, es preferible usar un disolvente a base de alcohol o agua.
Como iniciador de polimerización para la reacción de polimerización, por ejemplo, se usa un iniciador de fotopolimerización o un iniciador de polimerización térmica. Puede usarse un iniciador de polimerización que genere cualquiera de un radical, un catión y un anión, pero se usa preferiblemente un iniciador de polimerización por radicales porque no provoca descomposición de un monómero. Como iniciador de polimerización por radicales, por ejemplo, se usa un iniciador azoico tal como azobisisobutironitrilo, azobisdimetilvaleronitrilo o azobis(isobutirato) de dimetilo, o un iniciador de peróxido tal como peróxido de hidrógeno, peróxido de benzoilo, peróxido de di-terc-butilo o peróxido de dicumilo.
El disolvente en el que se pone una reacción de polimerización después de detener la reacción de polimerización es un disolvente en el que se precipita el polímero, y por ejemplo, se usa un disolvente a base de hidrocarburos tal como pentano, hexano, heptano, octano, nonano o decano, o un disolvente a base de éter tal como dimetil éter, etil metil éter, dietil éter o difenil éter.
Los ejemplos del polímero que va a usarse como sustrato en la presente invención incluyen polímeros a base de polisulfona, poliestireno, poliuretano, polietileno, polipropileno, policarbonato, poli(fluoruro de vinilideno), poliacrilonitrilo, poli(metacrilato de metilo), poli(cloruro de vinilo) y poliéster. En particular, es preferible que el polímero que va a usarse como sustrato tenga un grupo aromático desde el punto de vista de conferir suficiente resistencia al material de supresión de adhesión de componentes biológicos. Particularmente, el polímero a base de polisulfona se usa preferiblemente porque se forma fácilmente una membrana plana o una membrana de fibra hueca, y se aplica fácilmente un polímero que contiene la unidad de éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado.
La cantidad de inmovilización del polímero que contiene la unidad de éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado sobre la superficie de la capa funcional del material de supresión de adhesión de componentes biológicos también puede determinarse cuantitativamente mediante espectroscopía infrarroja de reflexión total (ATR-IR). En la ATR-IR, es posible realizar mediciones en el análisis de composición hasta una profundidad de varios micrómetros desde la superficie.
Cuando la superficie de la capa funcional del material de supresión de adhesión de componentes biológicos incluye un polímero que contiene una unidad de éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado, un pico de absorción infrarroja derivado de un grupo éster C=O aparece en un intervalo de 1711 a 1751 cm-1. Además, cuando el sustrato está compuesto por un polímero que tiene un grupo aromático, un pico de absorción infrarroja derivado de un grupo aromático C=C aparece en un intervalo de 1549 a 1620 cm-1. En el material de supresión de adhesión de componentes biológicos de la presente divulgación, es preferible que un pico presente en un intervalo de 1549 a 1620 cm-1 se derive preferiblemente de un grupo aromático en un polímero a base de polisulfona. El motivo por el que es preferible un polímero a base de polisulfona es como se describe a continuación.
En la determinación cuantitativa de la cantidad de inmovilización superficial de un polímero que contiene una unidad de éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado por ATR-IR, la razón del área (A<c=o>) de un pico de absorción infrarroja derivado de un grupo éster C=O a de 1711 a 1751 cm-1 con respecto al área (A<c=c>) de un pico de absorción infrarroja derivado de un grupo aromático C=C de 1549 a 1620 cm-1 (A<c=o>/A<c=c>) se mide en tres sitios arbitrarios sobre la superficie de la capa funcional de un material de supresión de adhesión de componentes biológicos, y el promedio del mismo se define como una cantidad de inmovilización superficial del polímero.
En el material de supresión de adhesión de componentes biológicos de la presente divulgación, es preferible que en la medición de ATR-IR de la superficie de la capa funcional, esté presente un pico en cada uno de ambos de un intervalo de 1711 a 1751 cm-1 y un intervalo de 1549 a 1620 cm-1, y el promedio de la razón del área de pico A<c=o>en el intervalo de 1711 a 1751 cm-1 con respecto al área de pico A<c=c>en el intervalo de 1549 a 1620 cm-1 (A<c=o>/A<c=c>) es de 0,01 a 1,0. Para suprimir suficientemente la adhesión de proteínas y plaquetas al material de supresión de adhesión de componentes biológicos, la cantidad de inmovilización superficial del polímero que contiene una unidad de éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado, es decir, el promedio de (A<c=o>/A<c=c>) es preferiblemente de 0,01 o más, más preferiblemente de 0,02 o más, todavía más preferiblemente de 0,03 o más. El límite superior de la cantidad de inmovilización superficial del polímero que contiene una unidad de éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado no está particularmente limitado, pero cuando la cantidad de inmovilización superficial del polímero es excesivamente grande, puede aumentar la cantidad de un eluato y, por tanto, la cantidad de inmovilización superficial del polímero es preferiblemente de 1,0 o menos, más preferiblemente de 0,9 o menos, todavía más preferiblemente de 0,8 o menos. Cualquiera de los límites inferiores preferidos puede combinarse con cualquiera de los límites superiores preferidos. Sin embargo, cuando la cantidad de inmovilización superficial es de 0,005 o menos, el valor de la cantidad de inmovilización superficial se considera atribuible al ruido, y se determina que no hay un polímero que contiene una unidad de éster vinílico de ácido carboxílico.
Los ejemplos del polímero que tiene el grupo aromático incluyen polímeros a base de polisulfona, poliestireno, poliéster y poliamida. Entre ellos, se usan preferiblemente polímeros a base de polisulfona porque se forma fácilmente una membrana plana o una membrana de fibra hueca, y se aplica fácilmente un polímero que contiene la unidad de éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado. El método descrito anteriormente es un método de determinación cuantitativa en el que el sustrato es un polímero que tiene un grupo aromático, y cuando el sustrato está compuesto por un material diferente, puede seleccionarse otro pico de manera apropiada para realizar el cálculo.
El sustrato que tiene un grupo aromático generalmente tiene alta hidrofobia y, por tanto, puede contener un polímero hidrófilo.
Preferiblemente, el polímero hidrófilo contiene un enlace amida porque no tiene una hidrofilia extremadamente alta.
Los ejemplos del polímero hidrófilo que contiene un enlace amida incluyen polímeros hidrófilos obtenidos (co)polimerizando vinilcaprolactama, vinilpirrolidona, vinilacetamida, acrilamida o un derivado de las mismas. Entre ellas, se usa preferiblemente un polímero hidrófilo obtenido polimerizando vinilpirrolidona porque tiene una favorable capacidad de moldeo y capacidad de hilatura con un polímero que tiene un grupo aromático, tal como un polímero a base de polisulfona, y también sirve como agente de formación de poros en la formación de una membrana de fibra hueca.
En este caso, el término “polímero hidrófilo” se define como un polímero fácilmente soluble en agua. En este caso, la expresión “fácilmente soluble en agua” significa que la solubilidad en 100 g de agua pura a 20 °C es de más de 1 g, preferiblemente de 10 g o más.
La presencia de un polímero hidrófilo que contiene un enlace amida sobre la superficie del material de supresión de adhesión de componentes biológicos puede confirmarse observando un pico en un intervalo de 1617 a 1710 cm-1 en la medición de ATR-IR. Es decir, en el material de supresión de adhesión de componentes biológicos de la presente divulgación, es preferible que esté presente un pico en un intervalo de 1617 a 1710 cm-1 en medición de ATR-IR de la superficie de la capa funcional. Además, en el material de supresión de adhesión de componentes biológicos de la presente divulgación, es preferible que un pico en un intervalo de 1617 a 1710 cm-1 se derive de un enlace amida en un polímero hidrófilo que contiene una unidad de vinilpirrolidona, una unidad de vinilcaprolactama, una unidad de vinilacetamida o una unidad de acrilamida. El motivo por el que es preferible que un pico presente en un intervalo de 1617 a 1710 cm-1, es decir, esté contenido un enlace amida o el enlace amida se derive de cada una de las unidades mencionadas anteriormente es tal como se describió anteriormente.
Como abundancia del polímero hidrófilo que contiene un enlace amida sobre la superficie del material de supresión de adhesión de componentes biológicos, se mide la razón del área (A<n-c=o>) de un pico derivado del enlace amida con respecto al área (A<c=c>) de un pico del grupo aromático (A<n-c=o>/A<c=c>) en tres sitios arbitrarios sobre la superficie de la capa funcional de un material de supresión de adhesión de componentes biológicos, y el promedio de las mismas se define como la abundancia del polímero hidrófilo. La abundancia del polímero hidrófilo, es decir, el promedio de (A<n-c=o>/A<c=c>) es preferiblemente de 0,01 o más, más preferiblemente de 0,1 o más, todavía más preferiblemente de 0,5 o más. Además, no hay límite superior particular en la abundancia del polímero hidrófilo, cuando la cantidad de las unidades hidrófilas es excesivamente grande, puede aumentar la cantidad del eluato de la superficie del material de supresión de adhesión de componentes biológicos y, por tanto, el promedio de la abundancia (A<n-c=o>/A<c=c>) es preferiblemente de 50 o menos, más preferiblemente de 10 o menos, todavía más preferiblemente de 5 o menos. Cualquiera de los límites inferiores preferidos puede combinarse con cualquiera de los límites superiores preferidos. Sin embargo, cuando el valor promedio de (A<nc=o>/A<c=c>) es de 0,005 o menos, el valor del promedio de la abundancia se determina atribuible al ruido, y se determina que no hay un polímero hidrófilo que contiene un enlace amida.
Además, un purificador de sangre según la presente invención incluye el material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos de la presente invención.
Por ejemplo, el purificador de sangre puede ser una membrana de separación formada de modo que un componente para formar una membrana de separación como una forma del material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos, el polímero se inmoviliza sobre una superficie de la membrana (particularmente, una superficie interior que se introduce frecuentemente en la sangre) para suprimir la adhesión de componentes de la sangre, y la membrana de separación se incluye en una carcasa. La forma de la membrana de separación es preferiblemente una membrana de fibra hueca desde el punto de vista de eficacia de purificación de la sangre.
El “uso para purificación de la sangre” significa que un producto se usa con el fin de eliminar desechos y sustancias dañinas de la sangre.
El “purificador de sangre” se refiere a un producto que tiene en al menos una parte del mismo un material médico destinado a eliminar desechos y sustancias dañinas de la sangre haciendo circular sangre fuera del cuerpo y, los ejemplos del mismo incluyen módulos de riñón artificial y columnas de adsorción de exotoxinas.
El purificador de sangre se usa mientras está en contacto con sangre durante un largo periodo de tiempo, por ejemplo, aproximadamente 4 horas en el caso de un módulo de riñón artificial usado para el tratamiento de insuficiencia renal crónica y de 1 día a varios días para un filtro de sangre continuo usado para el tratamiento de insuficiencia renal aguda. Por tanto, se produce la adhesión de plaquetas y proteínas, dando como resultado el deterioro del rendimiento de fraccionamiento y la permeabilidad al agua. Además, dado que el módulo de riñón artificial y el filtro de sangre continuo se someten a filtración desde el interior al exterior de la membrana de fibra hueca para eliminar desechos y sustancias dañinas de la sangre, la adhesión de plaquetas y proteínas se produce de manera particularmente fácil.
La “membrana de separación” significa una membrana que elimina selectivamente una sustancia específica contenida en un líquido que va a tratarse, tal como sangre o una disolución acuosa, por adsorción o en base al tamaño de una sustancia. Como método para producir la membrana de separación, por ejemplo, es preferible un método en el que se forma una membrana y luego se recubre con un polímero, y se usa un método en el que un polímero en forma de una disolución (preferiblemente una disolución acuosa) se pone en contacto con una superficie de la película. Los ejemplos más específicos incluyen un método en el que se hace fluir una disolución de polímero a una velocidad de flujo predeterminada, y un método en el que se sumerge una membrana en la disolución. Además, también se hace mención de un método en el que las condiciones se establecen de modo que un polímero se pone intencionadamente junto a una superficie de membrana en un método en el que se añade un polímero a una disolución de aditivo de hilatura para formar una membrana, y se hila la mezcla.
La materia prima principal de la membrana de separación es preferiblemente un polímero a base de polisulfona. En este caso, el “polímero a base de polisulfona” es un polímero que tiene un anillo aromático, un grupo sulfonilo y un grupo éter en la cadena principal, y los ejemplos del mismo incluyen polisulfona, poliéter sulfona y poliaril éter sulfona. En este caso, la “materia prima principal” significa una materia prima contenida en una cantidad del 90 % en peso o más basado en el total del polímero a base de polisulfona.
Como materia prima principal de la membrana de separación se usa preferiblemente, por ejemplo, un polímero a base de polisulfona representado por la fórmula química de la siguiente fórmula (1) y/o (2). En la fórmula, n es un número entero de 1 o más, preferiblemente de 30 a 100, más preferiblemente de 50 a 80. Cuando n tiene una distribución, el promedio de la distribución se define como n.
Fórmula química 1
El polímero a base de polisulfona que puede usarse para el módulo de membrana de separación es preferiblemente un polímero compuesto sólo por una unidad de repetición representada por la fórmula (1) y/o (2), pero puede ser un copolímero obtenido por copolimerización con un monómero distinto del monómero derivado de la unidad de repetición representada por la fórmula (1) y/o (2), o un producto modificado del mismo. La razón de copolimerización del otro monómero mencionado anteriormente en el copolímero obtenido por copolimerización con el otro monómero mencionado anteriormente es preferiblemente del 10 % en peso o menos basado en el total del polímero a base de polisulfona.
Los ejemplos del polímero a base de polisulfona que puede usarse para el módulo de membrana de separación incluyen polímeros a base de polisulfona tales como Udel Polysulfone P-1700 y P-3500 (fabricados por Solvay), Ultrason (marca registrada) S3010 y S6010 (fabricados por BASF SE), V iCt REX (fabricado por Sumitomo Chemical Co., Ltd.), Radel (marca registrada) A (fabricado por Solvay) y Ultrason (marca registrada) E (fabricado por BASF SE).
Existen diversos métodos para producir el módulo de membrana de separación, dependiendo del uso del módulo de membrana de separación, y como un aspecto del mismo, el método puede dividirse en una etapa de producción de una membrana de separación y una etapa de incorporación de la membrana de separación en un módulo. En la producción del módulo de membrana de separación, el tratamiento por exposición a radiación puede realizarse antes de la etapa de incorporar la membrana de separación en un módulo, o puede realizarse después de la etapa de incorporar la membrana de separación en un módulo. Cuando el módulo de membrana de separación en la presente invención es un módulo de membrana de separación para uso médico, es preferible realizar el tratamiento mediante irradiación de rayosycomo tratamiento mediante exposición a radiación después de la etapa de incorporar la membrana de separación en un módulo porque la esterilización puede realizarse al mismo tiempo.
Se describirá un ejemplo de un método para producir un módulo de membrana de fibra hueca que va a usarse en un purificador de sangre.
Los ejemplos del método para producir una membrana de fibra hueca que va a incorporarse en un purificador de sangre incluyen el siguiente método. Es decir, se disuelve polisulfona y polivinilpirrolidona (razón en peso de preferiblemente 20:1 a 1:5, más preferiblemente de 5:1 a 1:1) en un disolvente mixto de un buen disolvente (preferiblemente N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dioxano) y un disolvente deficiente (preferiblemente agua, etanol, metanol, glicerina) para polisulfona para obtener una disolución de aditivo de hilatura (concentración de preferiblemente el 10 al 30 % en peso, más preferiblemente del 15 al 25 % en peso), y en el momento de descargar la disolución de aditivo de hilatura desde una boquilla en forma de doble anillo, se alimenta un fluido de perforación al interior, y la disolución de aditivo de hilatura se hace pasar a través de una sección seca, y después se guía a un baño de coagulación. En este caso, puesto que la humedad de la sección seca afecta a la disolución de aditivo de hilatura, el comportamiento de separación de fases en las proximidades de la superficie exterior se acelera mediante el suministro de humedad desde la superficie exterior de la membrana durante el funcionamiento de la sección seca, de modo que puede aumentarse el diámetro de poro, dando como resultado la reducción de la resistencia a la permeación/difusión en la diálisis. Sin embargo, cuando la humedad relativa es excesivamente alta, la coagulación de la disolución de aditivo de hilatura en la superficie exterior es dominante, de modo que el diámetro de poro tiende a disminuir más bien, dando como resultado un aumento de la resistencia a la permeación/difusión en la diálisis. Por tanto, la humedad relativa es preferiblemente del 60 al 90 %. Además, es preferible usar un fluido de perforación que tenga una composición basada en el disolvente usado para la disolución de aditivo de hilatura desde el punto de vista de la idoneidad del procedimiento. Por ejemplo, cuando se usa N,N-dimetilacetamida, se usa una disolución acuosa con una concentración de fluido de perforación de preferiblemente el 45 al 80 % en peso, más preferiblemente del 60 al 75 % en peso.
n este caso, el buen disolvente significa un disolvente en el que un polímero objetivo es soluble en una cantidad del 10 % en peso o más a 20 °C. El disolvente deficiente significa un disolvente en el que un polímero objetivo es soluble en una cantidad de menos del 10 % en peso a 20 °C.
Los ejemplos del método para incorporar la membrana de fibra hueca en el módulo incluyen el siguiente método. En primer lugar, la membrana de fibra hueca se corta para dar una longitud requerida, y se agrupan un número requerido de piezas, y se colocan en una carcasa cilindrica. Ambos extremos de la carcasa se tapan entonces temporalmente, y se coloca un agente de encapsulado en ambos extremos de la membrana de fibra hueca. En este caso, un método en el que el agente de encapsulado se coloca mientras el módulo se hace girar con una centrífuga es un método preferido porque el agente de encapsulado se envasa de manera uniforme. Después de solidificar el agente de encapsulado, la membrana de fibra hueca se corta en ambas porciones de extremo para abrirse en ambos extremos, de modo que se obtiene un módulo de membrana de fibra hueca.
El polímero a base de polisulfona usado como materia prima principal de la membrana de fibra hueca generalmente tiene alta hidrofobia y, por tanto, cuando el polímero a base de polisulfona se usa como membrana de fibra hueca tal cual, se produce fácilmente la adhesión de sustancias orgánicas tales como proteínas. Por tanto, se usa preferiblemente una membrana de fibra hueca en la que un polímero que contiene la unidad de éster de ácido carboxílico se inmoviliza sobre la superficie de una capa funcional. En particular, desde el punto de vista de mejorar la hidrofilia de la superficie de la capa funcional, se usa preferiblemente el polímero que contiene una unidad de éster de ácido carboxílico copolimerizado con la unidad hidrófila. Los ejemplos del método para introducir el polímero en la superficie de la capa funcional incluyen un método en el que una disolución del polímero se pone en contacto con una membrana de fibra hueca en el módulo: y un método en el que en el momento de la hilatura de la membrana de fibra hueca, un fluido de perforación que contiene el polímero se pone en contacto con el interior de la membrana de fibra hueca.
Cuando una disolución acuosa del polímero que contiene la unidad de éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado se alimenta a través de la membrana de fibra hueca en el módulo y se introduce en la superficie, no se introduce una cantidad suficiente del polímero en la superficie cuando la concentración del polímero en la disolución acuosa es excesivamente baja. Por tanto, la concentración de polímero en la disolución acuosa es preferiblemente de 10 ppm o más, más preferiblemente de 100 ppm o más, todavía más preferiblemente de 300 ppm o más. Cuando la concentración del polímero en la disolución acuosa es excesivamente grande, puede aumentar la cantidad de un eluato procedente del módulo y, por tanto, la concentración de polímero en la disolución acuosa es preferiblemente de 100.000 ppm o menos, más preferiblemente de 10.000 ppm o menos.
Cuando el polímero que contiene la unidad de éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado no se disuelve en agua a una concentración predeterminada, el polímero puede disolverse en un disolvente mixto de agua y un disolvente orgánico en el que la membrana de fibra hueca es insoluble, o un disolvente orgánico que es compatible con agua y en el que la membrana de fibra hueca es insoluble. Los ejemplos del disolvente orgánico que puede usarse para el disolvente orgánico o el disolvente mixto incluyen disolventes a base de alcohol tales como metanol, etanol y propanol.
Además, cuando aumenta la razón del disolvente orgánico en el disolvente mixto, la membrana de fibra hueca puede hincharse, conduciendo a la reducción de la resistencia mecánica. Por tanto, la fracción en peso del disolvente orgánico en el disolvente mixto es preferiblemente del 60 % o menos, más preferiblemente del 10 % o menos, aún más preferiblemente del 1 % o menos.
Además, desde el punto de vista de mejorar la hidrofilia de la membrana de fibra hueca en su conjunto, es preferible que se mezclen un polímero a base de polisulfona y un polímero que contiene una unidad hidrófila, y que se hile la mezcla.
Con el fin de evitar la elución del polímero que contiene la unidad de éster vinílico de ácido carboxílico introducida en el momento de su uso, es preferible que después de introducirse en la superficie del material de supresión de adhesión de componentes biológicos, el polímero se someta a exposición a radiación o tratamiento térmico para insolubilizarse, de modo que el polímero se inmovilice sobre la superficie del material de supresión de adhesión de componentes biológicos.
Para la exposición a la radiación, puede usarse un rayo a, un rayo p, un rayo y, un rayo X, un rayo ultravioleta, un haz de electrones. En este caso, purificadores de sangre tales como riñones artificiales están obligados a esterilizarse antes del transporte, y en los últimos años, se ha usado mucho un método de esterilización por radiación que usa un rayo y o un haz de electrones desde el punto de vista de la baja toxicidad residual y conveniencia. Por tanto, es preferible que se use un método de esterilización por radiación mientras una disolución acuosa en la que se disuelve un polímero para su uso en la presente invención está en contacto con la membrana de fibra hueca en el módulo de membrana de separación médica porque la insolubilización del polímero puede lograrse en paralelo a la esterilización.
Cuando la membrana de fibra hueca se esteriliza y reforma al mismo tiempo en el material de supresión de adhesión de componentes biológicos, la dosis de irradiación de una radiación es preferiblemente de 15 kGy o más, más preferiblemente de 25 kGy o más. Esto se debe a que una dosis de irradiación de 15 kGy o más es eficaz para esterilizar un módulo de purificación de sangre con un rayo y. Además, la dosis de irradiación es preferiblemente de 100 kGy o menos. Esto se debe a que cuando la dosis de irradiación es de más de 100 kGy, el polímero puede experimentar fácilmente reticulación tridimensional, descomposición del resto de grupo éster en la unidad de éster vinílico de ácido carboxílico, conduciendo al deterioro de la compatibilidad con la sangre. Puede usarse un antioxidante para suprimir la reacción de reticulación en la exposición a radiación. El antioxidante significa una sustancia que tiene la propiedad de proporcionar fácilmente electrones a otras moléculas, y los ejemplos de la misma incluyen vitaminas solubles en agua tales como vitamina C, polifenoles y disolventes a base de alcohol tales como metanol, etanol y propanol. Estos antioxidantes pueden usarse solos, o en combinación de dos o más de los mismos. Cuando se usa un antioxidante para el módulo de membrana de separación médica, es necesario tener en cuenta la seguridad, y por tanto se usa preferiblemente un antioxidante que tiene baja toxicidad, tal como etanol o propanol.
En un purificador de sangre tal como un módulo de riñón artificial, no sólo el rendimiento de fraccionamiento y la permeabilidad pueden deteriorarse debido a la adhesión de proteínas y plaquetas, sino que también puede ser imposible continuar la circulación extracorporal porque la sangre no puede fluir hacia la membrana de fibra hueca debido a la coagulación de la sangre. La adhesión de plaquetas y proteínas al interior de la membrana de fibra hueca se produce notablemente en el plazo de 60 minutos después de que la membrana entra en contacto con la sangre y, por tanto, el rendimiento de la membrana de fibra hueca puede evaluarse midiendo la cantidad de adhesión relativa de fibrinógeno en la superficie interior de la membrana de fibra hueca después de la circulación de sangre durante 60 minutos.
Se dice que la coagulación de la sangre y la activación de los componentes de la sangre comienzan con la adhesión del fibrinógeno a la superficie del material de supresión de adhesión de componentes biológicos como punto de iniciación, es decir, puede decirse que cuanto menor sea la cantidad de adhesión del fibrinógeno, mayor será la antitrombogenicidad del material de supresión de adhesión de componentes biológicos.
En la presente invención, la cantidad de adhesión de fibrinógeno a la membrana de fibra hueca puede medirse mediante un método tal como se describe más adelante. Para evitar variaciones dependientes de la sangre en la cantidad de adhesión de fibrinógeno, la medición de la membrana de fibra hueca en el riñón artificial “Toraylight” CX fabricado por Toray Industries, Inc. se realiza en paralelo como control, y se calcula la cantidad de adhesión con respecto al control.
En la presente invención, la expresión “que tiene antitrombogenicidad” significa que la cantidad de adhesión relativa de fibrinógeno es del 90 % o menos, preferiblemente del 55 % o menos. Desde el punto de vista de suprimir la coagulación de la sangre y la activación de componentes de la sangre, la cantidad de adhesión relativa de fibrinógeno al material de supresión de adhesión de componentes biológicos es preferiblemente del 25 % o menos, más preferiblemente del 20 % o menos, todavía más preferiblemente del 15 % o menos.
Por otro lado, el material de supresión de adhesión de componentes biológicos de la presente divulgación también puede usarse para materiales de separación y materiales analíticos. Los ejemplos del material de separación incluyen membranas de separación de purificación de anticuerpos. La membrana de separación de purificación de anticuerpos se usa para eliminar impurezas tales como proteínas no deseadas para purificar anticuerpos tales como IgG, IgM, IgA, IgD e IgE del suero, ascitis o un medio de cultivo celular, y tiene el problema de que los anticuerpos se adhieren a la superficie de la película de separación, dando como resultado la reducción de la tasa de recuperación. Mediante el uso del material de supresión de adhesión de componentes biológicos de la presente divulgación, puede suprimirse la reducción de la tasa de recuperación. Por ejemplo, en la purificación de IgG, la tasa de recuperación depende del método de uso de la membrana de separación, pero es preferiblemente del 50 % o más, más preferiblemente del 55 % o más, todavía más preferiblemente del 60 % o más desde el punto de vista del coste.
Los ejemplos del material analítico incluyen sensores del nivel de glucosa en sangre. El sensor del nivel de glucosa en sangre mide la concentración de glucosa en un líquido corporal tal como suero, y tiene el problema de que las proteínas en el líquido corporal se adhieren a una superficie del elemento sensor, de modo que es imposible reconocer glucosa, dando como resultado la reducción de la sensibilidad. Mediante el uso del material de supresión de adhesión de componentes biológicos de la presente divulgación, puede suprimirse la reducción de la sensibilidad.
Ejemplos
La presente invención se ilustrará a continuación con referencia a los ejemplos, pero debe entenderse que la presente invención no se considera limitada a los mismos, sino al conjunto adjunto de reivindicaciones.
Método de evaluación
(1) Peso molecular promedio en número
Se preparó una disolución LiNO30,1 N de agua/metanol = 50/50 (razón en volumen) y se usó como disolución de desarrollo de GPC. Se disolvieron 2 mg del polímero en 2 ml de esta disolución. Se inyectaron 100 |il de la disolución de polímero en una GPC conectada a una columna (Tosoh GMPW<xl>). La velocidad de flujo fue de 0,5 ml/min, y el tiempo de medición fue de 30 minutos. La detección se realizó usando un detector de índice de refracción diferencial RID-10A (fabricado por Shimadzu Corporation), y se calculó el peso molecular promedio en número a partir de un pico derivado del polímero, que apareció alrededor de un tiempo de elución de 15 minutos. Se calculó el peso molecular promedio en número mientras se redondeaba desde el décimo lugar decimal. Se usó una muestra de patrón de poli(óxido de etileno) (de 0,1 kD a 1258 kD) fabricada por la empresa Agilent para la preparación de una curva de calibración.
(2) Fracción molar de unidad de éster vinílico de ácido carboxílico
Se disolvieron 2 mg del copolímero en 2 ml de cloroformo-D (99,7 %) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 0,05 % v/v, con TMS), y se añadió la disolución en un tubo de muestra de RMN, y se sometió a medición de RMN (FTNMR EX-270 superconductor: fabricado por JEOL Ltd.). La temperatura fue temperatura ambiente, y el número acumulado fue de 32. A partir del resultado de esta medición, se calculó el valor de A<vc>/ (A<pvp>+ A<vc>) x 100 como una fracción molar de la unidad de éster vinílico de ácido carboxílico donde el área de una región rodeada por una línea base y un pico observado en un intervalo de 2,7 a 4,3 ppm y derivado de un protón (3H) unido a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en vinilpirrolidona es 3A<pvp>y el área de una región rodeada por una línea base y un pico observado en un intervalo de 4,3 a 5,2 ppm y derivado de un protón (1H) unido a carbono en la posición a en el éster vinílico de ácido carboxílico es A<vc>. Este método es un ejemplo de medición de la fracción molar en un copolímero de vinilpirrolidona y un éster vinílico de ácido carboxílico, y en el caso de un copolímero que incluye una combinación de otros monómeros, se selecciona un pico derivado de protones apropiado, y se determina la fracción molar. La fracción molar se calculó mientras se redondeaba desde la posición de unidades.
(3) Medición de TOF-SIMS
En el caso de una membrana de fibra hueca, se recortó la membrana y se cortó para dar una forma semicilíndrica con un solo borde, y la medición se realizó en tres sitios diferentes en una superficie (superficie interior) de la capa funcional de la membrana de fibra hueca. En el caso de una membrana distinta de una membrana de fibra hueca, tal como una membrana plana, la superficie de la capa funcional se expuso si fuera necesario, y la medición se realizó en tres sitios diferentes en la superficie de la capa funcional. Se enjuagó la muestra de medición con agua ultrapura, luego se secó a temperatura ambiente y 0,5 Torr durante 10 horas, y luego se sometió a medición. El aparato y las condiciones de medición son como sigue.
Aparato de medición: TOF. SIMS 5 (fabricado por la empresa ION-TOF)
Ion primario: BÍ3++
Tensión de aceleración de iones primarios: 30 kV
Anchura de pulso: 5,9 ns
Polaridad del ion secundario: negativo
Número de barridos: 64 barridos/ciclo
Tiempo de ciclo: 140 |is
Intervalo de medición: 200 * 200 |im2
Intervalo de masa (m/z): de 0 a 1500
A partir del espectro de masa m/z obtenido, se examinó si están o no iones de ácido carboxílico presentes en la superficie del material de supresión de adhesión de componentes biológicos. Cuando la fuerza iónica del ácido carboxílico es del 0,4 % o menos basada en la fuerza iónica secundaria total, el valor de la fuerza iónica del ácido carboxílico puede atribuirse al ruido, y se determina que no hay ácido carboxílico.
(4) Medición de espectroscopia electrónica de rayos X (XPS)
En el caso de una membrana de fibra hueca, se recortó la membrana y se cortó para dar una forma semicilíndrica con un solo borde, y la medición se realizó en dos sitios diferentes en una superficie (superficie interior) de la capa funcional de la membrana de fibra hueca. En el caso de una membrana distinta de una membrana de fibra hueca, tal como una membrana plana, la superficie de la capa funcional se expuso si fuera necesario, y la medición se realizó en dos sitios diferentes en la superficie de la capa funcional. Se enjuagó la muestra de medición con agua ultrapura, luego se secó a temperatura ambiente y 0,5 Torr durante 10 horas, y luego se sometió a medición. El aparato y las condiciones de medición son como sigue.
Aparato de medición: ESCALAB 220i XL (fabricado por VG Corporation)
Rayos X excitados: rayos X monocromáticos de Al Ka 1,2 (1486,6 eV)
Diámetro de rayos X: 0,15 mm
Ángulo de escape fotoelectrónico: 90° (inclinación de un detector con respecto a una superficie de muestra) El pico de C1s está compuesto por cinco componentes: un componente derivado principalmente de CHx, C-C, C=C o C-S, un componente derivado principalmente de C-O o C-N, un componente derivado de un satélite tc-tc*, un componente derivado de C=O y un componente derivado de COO. Los cinco componentes anteriores están divididos en picos. El componente derivado de COO es un pico que aparece a 4,0 a 4,2 eV desde el pico principal de CHx o C-C (alrededor de 285 eV). Se calculó la razón de área de pico de cada componente mientras se redondeó desde la segunda posición decimal. Cuando el porcentaje de área del pico fue del 0,4 % o menos como resultado de la división del pico, el pico se consideró indetectable.
(5) Medición de ATR-IR
Se recortó la membrana de fibra hueca y se cortó para dar una forma semicilíndrica con una cuchilla de un solo borde, se enjuagó con agua ultrapura y luego se secó a temperatura ambiente y 0,5 Torr durante 10 horas para preparar una muestra de medición de superficie. En el caso de una membrana distinta de una membrana de fibra hueca, tal como una membrana plana, la superficie de la capa funcional se expuso si era necesario, se enjuagó con agua ultrapura y luego se secó a temperatura ambiente y 0,5 Torr durante 10 horas para preparar una muestra de medición de superficie. La superficie de la capa funcional de la muestra seca se midió mediante un método microscópico de ATR usando IRT-3000 fabricado por JASCO Corporation. La medición se realizó con el campo visual (apertura) establecido en 100 |im * 100 |im, el intervalo de medición establecido en 3 |im * 3 |im y el número acumulado establecido en 30. Se dibujó una línea de referencia a una longitud de onda de 1549 a 1620 cm_1 en el espectro obtenido, y el área de una porción rodeada por la línea de referencia y una porción positiva del espectro se definió como el área (A<c=c>) un pico derivado de un grupo aromático derivado de polisulfona C=C. De manera similar, se dibujó una línea de referencia a de 1711 a 1751 cm_1 y el área de una porción rodeada por la línea de referencia y una porción positiva del espectro se definió como el área (A<c=o>) de un pico derivado de un grupo éster. Sin embargo, dependiendo del tipo de unidad de éster vinílico de ácido carboxílico y del tipo de polímero a base de polisulfona, el pico puede desplazarse aproximadamente ± 10 cm_1 y, en este caso, la línea de referencia se redibuje según sea apropiado.
La operación mencionada anteriormente se llevó a cabo realizando la medición en tres sitios diferentes en la misma membrana de fibra hueca, y calculando el promedio de (A<c=o>/A<c=c>), y se usó un valor obtenido redondeando el promedio del tercer lugar decimal.
Además, se dibujó una línea de referencia en un pico a de 1617 a 1710 cm-1 y el área de una porción rodeada por la línea de referencia y una porción positiva del espectro se definió como el área (A<n-c=o>) de un pico derivado de un grupo éster. La operación mencionada anteriormente se llevó a cabo realizando la medición en tres sitios diferentes en la misma membrana de fibra hueca, y calculando el promedio de (A<n-c=o>/A<c=c>), y se usó un valor obtenido redondeando el promedio del tercer lugar decimal.
(6) Método de ensayo de adhesión de plaquetas de membrana plana
Se unió una cinta de doble cara a una placa circular de poliestireno que tenía un diámetro de 18 mm, y se fijó a la misma una membrana plana cortada a 0,5 cm cuadrados. Cuando la superficie de la membrana plana tiene contaminantes, arañazos, pliegues, puede ser imposible realizar una evaluación precisa porque las plaquetas se adhieren a esas partes. Por tanto, se usó una membrana plana libre de contaminantes, arañazos y pliegues. La placa circular se unió a un tubo Falcon (marca registrada) cortado cilíndricamente (18 mm de diámetro, n.° 2051) de tal manera que una superficie unida a la membrana plana estaba situada dentro del cilindro, y se llenó un hueco con Parafilm. Se lavó el interior del tubo cilíndrico con solución salina fisiológica y luego se llenó con solución salina fisiológica. Se recogió sangre venosa humana, y luego se añadió inmediatamente heparina a 50 U/ml. Se desechó la solución salina fisiológica en el tubo cilíndrico, luego se colocaron 1,0 ml de sangre en el tubo cilíndrico y se agitaron a 37 °C durante 1 hora en el plazo de 10 minutos después de la extracción de la sangre. Después de eso, se lavó la membrana plana con 10 ml de solución salina fisiológica, se inmovilizaron los componentes de la sangre con solución salina fisiológica con glutaraldehído al 2,5 %, y se lavó la membrana plana con 20 ml de agua destilada. Se secó la membrana plana lavada a presión reducida a 20 °C y 0,5 Torr durante 10 horas. Se unió la membrana plana a un soporte de muestra de un microscopio electrónico de barrido con una cinta de doble cara. Después de eso, se formó una membrana delgada de Pt-Pd sobre la superficie de la membrana plana mediante pulverización catódica para preparar una muestra. La superficie de la membrana plana se observó con un microscopio electrónico de barrido de tipo emisión de campo (S800 fabricado por Hitachi, Ltd.) con un aumento de 1500 veces, y se contó el número de plaquetas adheridas por campo visual (4,3 x 103 |im2). Cuando se adhirieron 50 o más plaquetas, el número de plaquetas adheridas se ajustó a 50 con la membrana considerada que no tiene efecto de supresión de adhesión de plaquetas. El promedio de los números de plaquetas adheridas en 20 campos visuales diferentes en las proximidades del centro de la membrana plana se definió como el número de plaquetas adheridas (número/4,3 x 103 |im2). Cuando se usa un microscopio electrónico que tiene un área de campo visual diferente, la conversión puede realizarse de manera apropiada para obtener el número de plaquetas adheridas (número/4,3 x 103 |im2).
(7) Medición de cantidad de adhesión relativa de fibrinógeno
Se hicieron circular 4 ml de sangre roja humana que contenía el 15d% de una disolución de ACD-A a través del módulo de membrana de fibra hueca a una velocidad de flujo de 1 ml/min durante 1 hora. Se lavó el módulo de membrana de fibra hueca durante 20 minutos alimentando una disolución de tampón de fosfato (PBS) a través del mismo, y luego se cortó una fibra hueca a 10 cm del mini módulo, se cortó finamente para dar una longitud de aproximadamente 2 mm, y se colocó en un tubo Eppendorf. Se realizó el lavado con PBS (1 ml x<3>veces, el lavado se repitió cuando quedó sangre). Se ajustó Tween-20 (Katayama Chemical., Ltd) al 0,05 % en peso con PBS a continuación en el presente documento, abreviado como PBS-T). Se disolvió leche desnatada en PBS-T en una concentración del 0,1 % en peso, y se realizó el lavado tres veces con la disolución. Se diluyó un anticuerpo antifibrinógeno humano (Hp R) 10000 veces con el 0,1 % en peso de una disolución de leche desnatada/PBS-T, se añadió en una cantidad de 1 ml, y luego se hizo girar y se agitó con un dispositivo rotatorio a temperatura ambiente durante 2 horas. Se realizó el lavado dos veces con el 0,1 % en peso de la disolución de leche desnatada/PBS-T, seguido de lavado dos veces con el 0,1 % en peso de una disolución de leche desnatada/PBS. Se añadió 1 ml de una disolución de TMBone y se agitó con una micromezcladora. Se detuvo la reacción añadiendo 200 |il de ácido clorhídrico 6 N con respecto al grado de desarrollo de color (la reacción se controla de modo que la absorbancia de un control tal como se describe más adelante está dentro de un intervalo de 1 a 1,5). Se midió la absorbancia a 450 nm con un aparato de medición de absorbancia: Microplate Reader MPR-A41 (fabricado por Tosoh Corporation). A partir de la absorbancia (A<c>) del control (“Toraylight” CX) y la absorbancia (As) de la muestra diana, se determinó la cantidad de adhesión relativa de fibrinógeno según la siguiente fórmula.
cantidad de adhesión relativa (%) de fibrinógeno = As/Ac x 100
Cuando se mide la cantidad de adhesión relativa de fibrinógeno para una membrana distinta de una membrana de fibra hueca, se ponen en contacto 4 ml de sangre roja humana con la capa funcional de la muestra durante 1 hora mediante un método tal como inmersión en sangre, y se lava la muestra usando una disolución de tampón fosfato (PBS). Después de eso, se mide la absorbancia de la misma manera que en el caso de la membrana de fibra hueca, y se calcula la cantidad de adhesión relativa de fibrinógeno. Para el control, se usa un material antes de la inmovilización de un polímero que contiene una unidad de éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado sobre la capa funcional.
(8) Método de prueba de modelo de purificación de anticuerpos
Se prepararon 10 ml de plasma humano que contenían 100 mg de IgG (derivada de suero humano, Oriental Yeast Co., Ltd.), y se hicieron circular a través de un módulo de membrana de separación de purificación de anticuerpos durante 1 hora a una velocidad de flujo de 3 ml/min y una velocidad de flujo de filtración de 1,5 ml/min con una velocidad de flujo de suministro de PBS de 1,5 ml/min. Se lavó la superficie interior de la membrana de separación con 5 ml de PBS, y se añadió la disolución al plasma después de la circulación para obtener una disolución de recuperación. Se calculó la tasa de recuperación de IgG a partir de (peso de IgG contenido en la disolución de recuperación)/(peso de IgG contenido en el plasma inicial) * 100 %. Se calculó el peso de IgG midiendo la concentración de IgG con un kit ELISA (fabricado por Funakoshi Co., Ltd.) y multiplicando el valor de la cantidad de disolución.
Método para producir un módulo de membrana de fibra hueca
Se añadieron 18 partes en peso de polisulfona (Udel P-3500 fabricada por Teijin Amoco Co., Ltd.) y 9 partes en peso de polivinilpirrolidona (K30 fabricada por BASF SE) a 72 partes en peso de N,N-dimetilacetamida y 1 parte en peso de agua, y se calentó la mezcla a 90 °C durante 14 horas para disolverla. Se descargó la disolución de aditivo de hilatura de formación de película desde una boquilla cilindrica doble de tipo orificio que tenía un diámetro exterior de 0,3 mm y un diámetro interior de 0,2 mm, se descargó una disolución que incluía 57,5 partes en peso de N,N-dimetilacetamida y 42,5 partes en peso de agua como un líquido de núcleo, y después de que la disolución pasara por una longitud seca de 350 mm, se guió la disolución a un baño de coagulación de agua al 100 % para obtener una membrana de fibra hueca. La membrana de fibra hueca obtenida tenía un diámetro interior de 200 |im y un grosor de 40 |im. Se insertaron 50 membranas de fibra hueca en un tubo de plástico, y se fijó el tubo de plástico en ambos extremos con un adhesivo para preparar un mini módulo de tubo de plástico que tenía una longitud efectiva de 100 mm. Se alimentó una disolución acuosa con el polímero disuelto en la misma desde una entrada del lado de la sangre hasta una entrada del lado del dializado del mini módulo. Además, se alimentó una disolución acuosa de etanol al 0,1 % en peso desde la entrada del lado de la sangre hasta la entrada del lado del dializado y desde la entrada del lado de la sangre hasta una salida del lado de la sangre del módulo de membrana de fibra hueca, y luego se aplicó un rayo y de 25 kGy para obtener un módulo de membrana de fibra hueca.
Ejemplo 1
Se preparó un copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo mediante el siguiente método. Se mezclaron 16,2 g de un monómero de vinilpirrolidona (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 20,8 g de un monómero de hexanoato de vinilo (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 56 g de isopropanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) como disolvente de polimerización, y 0,35 g de azobisdimetilbutironitrilo como iniciador de polimerización, y se agitó la mezcla a 70 °C durante 8 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió el líquido de reacción hasta temperatura ambiente, y se concentró, y se colocó el residuo de la concentración en hexano. Se recuperó el precipitado blanco precipitado, y se secó a presión reducida a 50 °C durante 12 horas para obtener 25,0 g de un copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo. El resultado de la medición de 1H-RMN mostró que la fracción molar de la unidad de hexanoato de vinilo era del 40 %. El resultado de la medición de GPC mostró que el peso molecular promedio en número fue de 2.200.
Se alimentó una disolución acuosa de etanol al 1,0 % en peso con 300 ppm del copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo preparado disuelta en la misma desde una entrada del lado de la sangre hasta una entrada del lado del dializado de un módulo de membrana de fibra hueca preparado mediante el método para producir un módulo de membrana de fibra hueca. Además, se alimentó una disolución acuosa de etanol al 0,1 % en peso desde la entrada del lado de la sangre hasta la entrada del lado del dializado y desde la entrada del lado de la sangre hasta una salida del lado de la sangre del módulo de membrana de fibra hueca, y luego se aplicó un rayo y de 25 kGy para preparar un módulo de membrana de fibra hueca.
Los resultados de la medición de TOF-SIMS y la medición de XPS mostraron que estaba presente un éster de ácido hexanoico sobre la superficie de una capa funcional de la membrana de fibra hueca. Además, los resultados de la medición de ATR-IR mostraron que estaban presentes picos en intervalos de 1711 a 1751 cm-1, de 1617 a 1710 cm-1 y de 1549 a 1620 cm-1. El resultado de la medición de ATR-IR mostró que la cantidad del copolímero inmovilizado sobre la superficie interior de la membrana de fibra hueca (promedio de la razón del área A<c=o>de un pico en un intervalo de 1711 a 1751 cm-1 y el área A<c=c>de un pico en un intervalo de 1549 a 1620 cm-1 (A<c=o>/A<c=c>)) fue de 0,03. Se midió la cantidad de adhesión relativa de fibrinógeno al módulo de membrana de fibra hueca preparado. El resultado de la medición mostró que la cantidad de adhesión relativa fue del 12 % tal como se muestra en la tabla 1.
Ejemplo 2
Se preparó un módulo de membrana de fibra hueca de la misma manera que en el ejemplo 1 excepto porque la concentración del copolímero durante la preparación del módulo de membrana de fibra hueca se cambió de 300 ppm a 500 ppm.
Los resultados de la medición de TOF-SIMS y la medición de XPS mostraron que estaba presente un éster de ácido hexanoico sobre la superficie de una capa funcional de la membrana de fibra hueca. Además, los resultados de medición de ATR-IR mostraron que estaban presentes picos en los intervalos de 1711 a 1751 cm-1, de 1617 a 1710 cm-1 y de 1549 a 1620 cm-1. El resultado de la medición de ATR-IR mostró que la cantidad del copolímero inmovilizado sobre la superficie interior de la membrana de fibra hueca (promedio de la razón del área A<c=o>de un pico en un intervalo de 1711 a 1751 cm-1 y el área A<c=c>de un pico en un intervalo de 1549 a 1620 cm-1 (A<c=o>/A<c=c>)) fue de 0,08. Se midió la cantidad de adhesión relativa de fibrinógeno al módulo de membrana de fibra hueca preparado. El resultado de la medición mostró que la cantidad de adhesión relativa fue del 7 % tal como se muestra en la tabla 1.
Ejemplo 3
Se preparó un copolímero al azar de vinilpirrolidona/propanoato de vinilo mediante el siguiente método. Se mezclaron 19,5 g de un monómero de vinilpirrolidona, 17,5 g de un monómero de propionato de vinilo, 56 g de alcohol t-amílico como disolvente de polimerización y 0,175 g de 2,2'-azobis(2,4-dimetilvaleronitrilo) como iniciador de polimerización, y se agitó la mezcla a 70 °C durante 6 horas. Se enfrió el líquido de reacción hasta temperatura ambiente para detener la reacción, se concentró, y luego se colocó en hexano. Se recuperó el precipitado blanco precipitado, y se secó a presión reducida para obtener 21,0 g de un copolímero.
El resultado de la medición de 1H-RMN mostró que la fracción molar de la unidad de propanoato de vinilo fue del 40 %. Además, el resultado de la medición de GPC mostró que el peso molecular promedio en número fue de 16.500.
Se preparó un módulo de membrana de fibra hueca de la misma manera que en el ejemplo 1 excepto porque se usó un copolímero al azar de vinilpirrolidona/propanoato de vinilo en lugar del copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo.
Los resultados de la medición de TOF-SIMS y la medición de XPS mostraron que estaba presente un éster de ácido propanoico sobre la superficie de una capa funcional de la membrana de fibra hueca. Además, los resultados de medición de ATR-IR mostraron que estaban presentes picos en los intervalos de 1711 a 1751 cm_1, de 1617 a 1710 cm_1 y de 1549 a 1620 cm_1. La cantidad del copolímero inmovilizado sobre la superficie interior de la membrana de fibra hueca (promedio de la razón del área A<c=o>de un pico en un intervalo de 1711 a 1751 cm_1 y el área A<c=c>de un pico en un intervalo de 1549 a 1620 cm_1 (A<c=o>/A<c=c>)) fue de 0,06. Se midió la cantidad de adhesión relativa de fibrinógeno al módulo de membrana de fibra hueca preparado. El resultado de la medición mostró que la cantidad de adhesión relativa fue del 5 % tal como se muestra en la tabla 1.
Ejemplo 4
Se preparó un módulo de membrana de fibra hueca de la misma manera que en el ejemplo 1 excepto porque se usó un copolímero al azar de vinilpirrolidona/valerato de vinilo (fracción molar de unidad de valerato de vinilo: 40 %, peso molecular promedio en número: 3.900) en lugar del copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo.
Los resultados de la medición de TOF-SIMS y la medición de XPS mostraron que estaba presente un éster de ácido valérico sobre la superficie de una capa funcional de la membrana de fibra hueca. Además, los resultados de medición de ATR-IR mostraron que estaban presentes picos en los intervalos de 1711 a 1751 cm-1, de 1617 a 1710 cm_1 y de 1549 a 1620 cm_1. La cantidad del copolímero inmovilizado sobre la superficie interior de la membrana de fibra hueca (promedio de la razón del área A<c=o>de un pico en un intervalo de 1711 a 1751 cm_1 y el área A<c=c>de un pico en un intervalo de 1549 a 1620 cm_1 (A<c=o>/A<c=c>)) fue de 0,02. Se midió la cantidad de adhesión relativa de fibrinógeno al módulo de membrana de fibra hueca preparado, y el resultado mostró que la cantidad de adhesión relativa fue del 25 % tal como se muestra en la tabla 1.
Ejemplo 5
Se preparó un módulo de membrana de fibra hueca de la misma manera que en el ejemplo 1 excepto porque se usaron 100 ppm de un copolímero al azar de vinilacetamida/pivalato de vinilo (fracción molar de unidad de pivalato de vinilo: 50 %, peso molecular promedio en número: 7.700) en lugar de 300 ppm del copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo.
Los resultados de la medición de TOF-SIMS y la medición de XPS mostraron que estaba presente un éster de ácido piválico sobre la superficie de una capa funcional de la membrana de fibra hueca. Además, los resultados de medición de ATR-IR mostraron que estaban presentes picos en los intervalos de 1711 a 1751 cm-1, de 1617 a 1710 cm-1 y de 1549 a 1620 cm-1. La cantidad del copolímero inmovilizado sobre la superficie interior de la membrana de fibra hueca (promedio de la razón del área A<c=o>de un pico en un intervalo de 1711 a 1751 cm-1 y el área A<c=c>de un pico en un intervalo de 1549 a 1620 cm-1 (A<c=o>/A<c=c>)) fue de 0,06. Se midió la cantidad de adhesión relativa de fibrinógeno al módulo de membrana de fibra hueca preparado, y el resultado mostró que la cantidad de adhesión relativa fue del 9 % tal como se muestra en la tabla 1.
Ejemplo comparativo 1
Se preparó un módulo de membrana de fibra hueca de la misma manera que en el ejemplo 1 excepto porque se usó polivinilpirrolidona (“K90” fabricada por BASF SE) en lugar del copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo.
Los resultados de la medición de TOF-SIMS y la medición de XPS mostraron que no estaba presente un éster de ácido carboxílico sobre la superficie de una capa funcional de la membrana de fibra hueca. Además, los resultados de medición de ATR-IR mostraron que estaban presentes picos en los intervalos de 1617 a 1710 cm-1 y de 1549 a 1620 cm-1, pero no estaba presente un pico en un intervalo de 1711 a 1751 cm-1. Se midió la cantidad de adhesión relativa de fibrinógeno al módulo de membrana de fibra hueca preparado. El resultado de la medición mostró que la cantidad de adhesión relativa fue del 90 % tal como se muestra en la tabla 1.
Ejemplo comparativo 2
Se preparó un módulo de membrana de fibra hueca de la misma manera que en el ejemplo 1 excepto porque se usó un copolímero al azar de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (“Kollidon<v>A64” fabricado por BASF SE) en lugar del copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo. Los resultados de la medición de TOF-SIMS y la medición de XPS mostraron que estaba presente un éster de ácido acético sobre la superficie de una capa funcional de la membrana de fibra hueca.
Además, los resultados de medición de ATR-IR mostraron que estaban presentes picos en los intervalos de 1711 a 1751 cm-1, de 1617 a 1710 cm-1 y de 1549 a 1620 cm-1. Se mostró que la cantidad del copolímero inmovilizado sobre la superficie interior de la membrana de fibra hueca (promedio de la razón del área A<c=o>de un pico en un intervalo de 1711 a 1751 cm-1 y el área A<c=c>de un pico en un intervalo de 1549 a 1620 cm-1 (A<c=o>/A<c =c>)) fue de 0,04. Se midió la cantidad de adhesión relativa de fibrinógeno al módulo de membrana de fibra hueca preparado, y el resultado mostró que la cantidad de adhesión relativa fue del 60 % tal como se muestra en la tabla 1.
Ejemplo comparativo 3
Se preparó un módulo de membrana de fibra hueca de la misma manera que en el ejemplo 1 excepto porque se usó un copolímero al azar de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (“Kollidon<v>A64” fabricado por BASF SE) en lugar del copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo, la concentración del copolímero durante la preparación del módulo de membrana de fibra hueca se cambió de 300 ppm a 1000 ppm, y se usó agua a fondo en lugar de la disolución acuosa de etanol al 0,1 % en peso.
Los resultados de la medición de TOF-SIMS y la medición de XPS mostraron que estaba presente un éster de ácido acético sobre la superficie de una capa funcional de la membrana de fibra hueca. Además, los resultados de medición de ATR-IR mostraron que estaban presentes picos en los intervalos de 1711 a 1751 cm-1, de 1617 a 1710 cm-1 y de 1549 a 1620 cm-1. La cantidad del copolímero inmovilizado sobre la superficie interior de la membrana de fibra hueca (promedio de la razón del área A<c=o>de un pico en un intervalo de 1711 a 1751 cm-1 y el área A<c=c>de un pico en un intervalo de 1549 a 1620 cm-1 (A<c=o>/A<c=c>)) fue de 0,12. Se midió la cantidad de adhesión relativa de fibrinógeno al módulo de membrana de fibra hueca preparado, y el resultado mostró que la cantidad de adhesión relativa fue del 65 % tal como se muestra en la tabla 1.
Ejemplo comparativo 4
Se alimentó una disolución acuosa de etanol al 1,0 % en peso desde una entrada del lado de la sangre hasta una entrada del lado del dializado de un módulo de membrana de fibra hueca preparado mediante el método para producir un módulo de membrana de fibra hueca. A continuación, se alimentó una disolución acuosa de etanol al 0,1 % en peso desde la entrada del lado de la sangre hasta la entrada del lado del dializado y desde la entrada del lado de la sangre hasta una salida del lado de la sangre del módulo de membrana de fibra hueca, y luego se aplicó un rayo y de 25 kGy para preparar un módulo de membrana de fibra hueca.
Los resultados de la medición de TOF-SIMS y la medición de XPS mostraron que no estaba presente un éster de ácido carboxílico sobre la superficie de una capa funcional de la membrana de fibra hueca. Además, los resultados de medición de ATR-IR mostraron que estaban presentes picos en los intervalos de 1617 a 1710 cm-1 y de 1549 a 1620 cm-1, pero no estaba presente un pico en un intervalo de 1711 a 1751 cm-1. Se midió la cantidad de adhesión relativa de fibrinógeno al módulo de membrana de fibra hueca preparado, y el resultado mostró que la cantidad de adhesión relativa fue del 110 % tal como se muestra en la tabla 1.
5 Ejemplo comparativo 5
Se preparó un módulo de membrana de fibra hueca de la misma manera que en el ejemplo comparativo 4 excepto porque se usó una disolución acuosa de hexanol al 1,0 % en peso a fondo en lugar de la disolución acuosa de etanol al 1,0 % en peso.
0
Los resultados de la medición de TOF-SIMS y la medición de XPS mostraron que no estaba presente un éster de ácido carboxílico sobre la superficie de una capa funcional de la membrana de fibra hueca. Además, los resultados de medición de ATR-IR mostraron que estaban presentes picos en los intervalos de 1617 a 1710 cm-1 y de 1549 a 1620 cm-1, pero no estaba presente un pico en un intervalo de 1711 a 1751 cm-1. Se midió la 5 cantidad de adhesión relativa de fibrinógeno al módulo de membrana de fibra hueca preparado, y el resultado mostró que la cantidad de adhesión relativa fue del 73 % tal como se muestra en la tabla 1.
Ejemplo comparativo 6
Se preparó un módulo de membrana de fibra hueca de la misma manera que en el ejemplo 1 excepto porque se usó un copolímero de bloques de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (fracción molar de unidad de acetato de vinilo: 40 %, peso molecular promedio en número: 4.600) en lugar del copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo, y la concentración del copolímero durante la preparación del módulo de membrana de fibra hueca se cambió de 300 ppm a 30 ppm.
Los resultados de la medición de TOF-SIMS y la medición de XPS mostraron que estaba presente un éster de ácido acético sobre la superficie de una capa funcional de la membrana de fibra hueca. Además, los resultados de medición de ATR-IR mostraron que estaban presentes picos en los intervalos de 1711 a 1751 cm-1, de 1617 a 1710 cm-1 y de 1549 a 1620 cm-1. La cantidad del copolímero inmovilizado sobre la superficie interior de la membrana de fibra hueca (promedio de la razón del área A<c=o>de un pico en un intervalo de 1711 a 1751 cm-1 y el área A<c=c>de un pico en un intervalo de 1549 a 1620 cm-1 (A<c=o>/A<c=c>)) fue de 0,04. Se midió la cantidad de adhesión relativa de fibrinógeno al módulo de membrana de fibra hueca preparado, y el resultado mostró que la cantidad de adhesión relativa fue del 83 % tal como se muestra en la tabla 1.
Tabla 1
Método para producir una membrana plana
Se disolvió el polímero en cloroformo (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), y se ajustó la concentración al 1 % 5 en peso. Se vertió gota a gota 1 ml de la disolución de polímero sobre un portaobjetos de vidrio que tenía un diámetro de 2 cm, y se secó de manera natural a 20 °C durante 1 hora. Irradiando un rayo y (25 kGy), se reticuló el polímero y se inmovilizó sobre la superficie de vidrio para obtener una membrana plana.
Ejemplo de referencia 6
Se preparó una membrana plana mediante el método para producir una membrana plana usando un homopolímero de poli(propanoato de vinilo) (peso molecular promedio en número: 15.500) como polímero. Se realizaron la medición de TOF-SIMS y la medición de XPS de la membrana plana obtenida, y el resultado 5 mostró que estaba presente un éster de ácido propanoico. Se realizó una prueba de adhesión de plaquetas, y el resultado mostró que tal como se muestra en la tabla 2, el número de plaquetas adheridas fue de 6, y se suprimió considerablemente la adhesión de plaquetas.
Ejemplo 7
Se preparó una membrana plana mediante el método para producir una membrana plana usando un copolímero al azar de vinilpirrolidona/decanoato de vinilo (fracción molar de unidad vinílica de ácido decanoico: 40 %, peso molecular promedio en número: 35.000) como polímero.
Se realizaron la medición de TOF-SIMS y la medición de XPS de la membrana plana obtenida, y el resultado mostró que estaba presente un éster de ácido decanoico. Se realizó una prueba de adhesión de plaquetas, y el resultado mostró que tal como se muestra en la tabla 2, el número de plaquetas adheridas fue de 11, y se suprimió considerablemente la adhesión de plaquetas.
Ejemplo 8
Se preparó una membrana plana mediante el método para producir una membrana plana usando un copolímero al azar de vinilpirrolidona/hexanoato de vinilo (fracción molar de unidad vinílica de ácido hexanoico: 40 %, peso molecular promedio en número: 2.200) como polímero.
Se realizaron la medición de TOF-SIMS y la medición de XPS de la membrana plana obtenida, y el resultado mostró que estaba presente un éster de ácido hexanoico. Se realizó una prueba de adhesión de plaquetas, y el resultado mostró que tal como se muestra en la tabla 2, el número de plaquetas adheridas fue de 0, y se suprimió considerablemente la adhesión de plaquetas.
Ejemplo 9
Se preparó una membrana plana mediante el método para producir una membrana plana usando un copolímero al azar de vinilpirrolidona/propanoato de vinilo (fracción molar de unidad vinílica de ácido propanoico: 40 %, peso molecular promedio en número: 16.500) como polímero.
Se realizaron la medición de TOF-SIMS y la medición de XPS de la membrana plana obtenida, y el resultado mostró que estaba presente un éster de ácido propanoico. Se realizó una prueba de adhesión de plaquetas, y el resultado mostró que tal como se muestra en la tabla 2, el número de plaquetas adheridas fue de 1, y se suprimió considerablemente la adhesión de plaquetas.
Ejemplo 10
Se preparó una membrana plana mediante el método para producir una membrana plana usando un copolímero al azar de vinilacetamida/pivalato de vinilo (fracción molar de unidad vinílica de ácido piválico: 30 %, peso molecular promedio en número: 5.500) como polímero.
Se realizaron la medición de TOF-SIMS y la medición de XPS de la membrana plana obtenida, y el resultado mostró que estaba presente un éster de ácido piválico. Se realizó una prueba de adhesión de plaquetas, y el resultado mostró que tal como se muestra en la tabla 2, el número de plaquetas adheridas fue de 2, y se suprimió considerablemente la adhesión de plaquetas.
Ejemplo comparativo 7
Se realizó una prueba de adhesión de plaquetas en un portaobjetos de vidrio sin tratar sobre el que no se inmovilizó un polímero.
El resultado mostró que el número de plaquetas adheridas fue de 50 tal como se muestra en la tabla 2.
Ejemplo comparativo 8
Se preparó una membrana plana mediante el método para producir una membrana plana usando polivinilpirrolidona (“K30” fabricada por BASF SE) como polímero.
Se realizaron la medición de TOF-SIMS y la medición de XPS de la membrana plana obtenida, y el resultado mostró que no estaba presente un éster de ácido carboxílico. Se realizó una prueba de adhesión de plaquetas, y el resultado mostró que el número de plaquetas adheridas fue de 47, y no se suprimió la adhesión de plaquetas. Ejemplo comparativo 9
Se preparó una membrana plana mediante el método para producir una membrana plana usando un copolímero al azar de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (fracción molar de unidad vinílica de ácido acético: 20 %, peso molecular promedio en número: 3.200) como polímero.
Se realizaron la medición de TOF-SIMS y la medición de XPS de la membrana plana obtenida, y el resultado mostró que estaba presente un éster de ácido acético. Se realizó una prueba de adhesión de plaquetas, y el resultado mostró que el número de plaquetas adheridas fue de 43, y no se suprimió la adhesión de plaquetas. Tabla 2
Método para producir un módulo de membrana de separación de purificación de anticuerpos
Se preparó un módulo de membrana de separación de la misma manera que en el método para producir un módulo de membrana de fibra hueca excepto porque se cambió el líquido del núcleo a 65 partes en peso de N,N-dimetilacetamida y 35 partes en peso de agua.
Ejemplo 11
Se alimentó una disolución acuosa de etanol al 0,1 % en peso con 50 ppm de un copolímero al azar de vinilpirrolidona/propanoato de vinilo (fracción molar de unidad de propanoato de vinilo: 20 %, peso molecular promedio en número: 12.500) disuelto en la misma desde una entrada del lado de la sangre hasta una entrada del lado del dializado de un módulo de membrana de separación preparado mediante el método para producir un módulo de membrana de separación de purificación de anticuerpos. Después de eso, se aplicó un rayo y de 25 kGy para preparar un módulo de membrana de separación.
Los resultados de la medición de TOF-SIMS y la medición de XPS mostraron que estaba presente un éster de ácido propanoico sobre la superficie de una capa funcional de la membrana de separación. Además, los resultados de medición de ATR-IR mostraron que estaban presentes picos en los intervalos de 1711 a 1751 cm-1, de 1617 a 1710 cm-1 y de 1549 a 1620 cm-1. El resultado de la medición de ATR-IR mostró que la cantidad del copolímero inmovilizado sobre la superficie interior de la membrana de separación (promedio de la razón del área A<c=o>de un pico en un intervalo de 1711 a 1751 cm-1 y el área A<c=c>de un pico en un intervalo de 1549 a 1620 cm-1 (A<c=o>/A<c=c>)) fue de 0,01. Se realizó una prueba de modelo de purificación de anticuerpos, y el resultado mostró que la tasa de recuperación de IgG fue del 70 %.
Ejemplo comparativo 10
No se alimentó una disolución de un polímero, y se aplicó un rayo y de 25 kGy para preparar un módulo de membrana de separación. Se realizaron la medición de TOF-SIMS y la medición de<x>P<s>de la membrana de separación obtenida, y el resultado mostró que no estaba presente un éster de ácido carboxílico. Se realizó una prueba de modelo de purificación de anticuerpos, y el resultado mostró que la tasa de recuperación de IgG fue del 45 %.
Aplicabilidad industrial
El material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos de la presente invención es excelente en cuanto a biocompatibilidad, y es capaz de suprimir la adhesión de componentes biológicos tales como plaquetas y proteínas y, por tanto, puede usarse de manera adecuada como material médico, o un material de separación o un material analítico para componentes biológicos. El material de supresión de bioadhesión de la presente divulgación puede usarse durante un largo periodo de tiempo debido a la supresión de adhesión de componentes biológicos y, por tanto, puede usarse de manera adecuada como material para un purificador de sangre.
Claims (10)
1. Material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos que comprende:
un sustrato que tiene una capa funcional con un polímero inmovilizado sobre una superficie que en uso está en contacto con un componente biológico que es una sustancia derivada de un organismo seleccionada de azúcares, proteínas, plaquetas, y anticuerpos, conteniendo el polímero una unidad de éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado,
en el que
el número de átomos de carbono en una cadena alifática en una señal iónica de ácido monocarboxílico alifático saturado detectada en el análisis de composición de la superficie de la capa funcional mediante un aparato de TOF-SIMS es de 2 a 9, y
un pico derivado de un grupo éster está presente en la medición de XPS de la superficie de la capa funcional, caracterizado porque
el polímero es un copolímero, y
el monómero que va a copolimerizarse con el éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado se selecciona del grupo que consiste en monómeros a base de metacrilato de alquilo, monómeros a base de acrilato de alquilo, monómeros a base de estireno; y monómeros hidrófilos, en el que un monómero hidrófilo se define como monómero, cuyo homopolímero tiene una solubilidad en 100 g de agua pura a 20 °C de más de 1 g.
2. Material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos según la reivindicación 1, en el que la señal iónica de ácido monocarboxílico alifático saturado se deriva de un copolímero que contiene un éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado, y tiene antitrombogenicidad.
3. Material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos según la reivindicación 1 ó 2, en el que en la medición de XPS de la superficie de la capa funcional, el porcentaje de área del pico de carbono derivado de un grupo éster es del 0,5 al 25 (% atómico) donde el área total de picos derivados de carbono es del 100 (% atómico).
4. Material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que en la medición de ATR-IR de la superficie de la capa funcional, está presente un pico en cada uno de ambos en un intervalo de 1711 a 1751 cm-1 y un intervalo de 1549 a 1620 cm-1, y el promedio de la razón del área de pico AC=O en el intervalo de 1711 a 1751 cm-1 con respecto al área de pico AC=C en el intervalo de 1549 a 1620 cm-1 (A<c=o>/A<c=c>) es de 0,01 a 1,0.
5. Material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos según la reivindicación 4, en el que el pico presente en el intervalo de 1549 a 1620 cm-1 se deriva de grupos aromáticos en un polímero a base de polisulfona.
6. Material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos según la reivindicación 4 ó 5, en el que está presente un pico en un intervalo de 1617 a 1710 cm-1 en la medición de ATR-IR de la superficie de la capa funcional.
7. Material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos según la reivindicación 6, en el que el pico presente en el intervalo de 1617 a 1710 cm-1 se deriva de un enlace amida en un polímero hidrófilo que contiene una unidad de vinilpirrolidona, una unidad de vinilcaprolactama, una unidad de vinilacetamida o una unidad de acrilamida.
8. Material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que un monómero que va a copolimerizarse con el éster vinílico de ácido monocarboxílico alifático saturado es un monómero hidrófilo.
9. Material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que se usa para la purificación de sangre.
10. Purificador de sangre que comprende el material antitrombótico o de supresión de adhesión de anticuerpos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
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