ES2986548T3 - Combinación de inhibidor de HDAC y anticuerpo anti-PD-1 para el tratamiento del cáncer, en donde la combinación no comprende 5-azacitidina - Google Patents

Abstract

En el presente documento se describen métodos para el tratamiento del cáncer en un sujeto. En particular, se proporcionan métodos para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas y del melanoma con una combinación de entinostat y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Combinación de inhibidor de HDAC y anticuerpo anti-PD-1 para el tratamiento del cáncer, en donde la combinación no comprende 5-azacitidina

Referencia cruzada

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos n.° 62/136.303 presentada el 20 de marzo de 2015, y 62/137.601 presentada el 24 de marzo de 2015.

Sumario de la invención

En este documento, en un ejemplo, se proporciona un método de tratamiento del cáncer, en donde el método comprende administrar a un paciente una combinación que comprende entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1. En algunos ejemplos, el método comprende administrar a un paciente una combinación que comprende entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1. En algunos ejemplos, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab. En algunos ejemplos, el cáncer se caracteriza por sobreexpresión de PD-L1. En algunos ejemplos, el cáncer se caracteriza por baja expresión de PD-L1. En algunos ejemplos el cáncer es cáncer pulmonar o melanoma. En algunos ejemplos, el paciente recibió al menos un tratamiento previo. En algunos ejemplos, el tratamiento previo fue con un anticuerpo anti-PD-1. En algunos ejemplos, el cáncer es cáncer pulmonar. En algunos ejemplos, el cáncer pulmonar es un cáncer pulmonar no microcítico. En algunos ejemplos, el cáncer pulmonar no microcítico se selecciona de adenocarcinoma, carcinoma escamocelular y carcinoma de células grandes. En algunos ejemplos, el cáncer es melanoma. En algunos ejemplos, el melanoma es melanoma irresecable o metastásico. En algunos ejemplos, el paciente ha progresado estando en tratamiento previo con un anticuerpo anti-CTLA4. En algunos ejemplos, el paciente ha progresado estando en un tratamiento previo con un inhibidor de BRAF. En algunos ejemplos, el entinostat, y el anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 se administran secuencialmente en cualquier orden o simultáneamente. En algunos ejemplos, el anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 se administran secuencialmente en cualquier orden o simultáneamente durante un ciclo de tratamiento de 21 días. En algunos ejemplos, el entinostat y el anticuerpo anti-PD-1 se administran secuencialmente en cualquier orden o simultáneamente. En algunos ejemplos, el entinostat y el anticuerpo anti-PD-1 se administran secuencialmente en cualquier orden o simultáneamente durante un ciclo de tratamiento de 21 días. En algunos ejemplos, el anticuerpo anti-PD-1 se administra en el día 1 del ciclo de tratamiento. En algunos ejemplos, el anticuerpo anti-PD-1 se administra a una dosis de 2 mg/kg. En algunos ejemplos, el anticuerpo anti-PD-1 se administra a una dosis fija de 200 mg. En algunos ejemplos, el entinostat se administra a una dosis de 3 mg/kg. En algunos ejemplos, el entinostat se administra a una dosis de 5 mg/kg. En algunos ejemplos, el entinostat se administra a una dosis de 10 mg/kg. En algunos ejemplos, el entinostat se administra semanalmente. En algunos ejemplos, el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo anti-PD-L1 se administra cada dos semanas.

En este documento, en un ejemplo adicional, se proporciona un método de tratamiento de un cáncer, en donde el método comprende administrar a un paciente una combinación que consiste esencialmente en entinostat y pembrolizumab. En algunos ejemplos, el entinostat se administra como una forma farmacéutica sólida y el pembrolizumab se administra como infusión intravenosa. En algunos ejemplos, el cáncer es cáncer pulmonar o melanoma.

En este documento, en otro ejemplo, se proporciona un kit para tratar el cáncer pulmonar no microcítico avanzado y el melanoma, que comprende una combinación de entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1.

En este documento, en otro ejemplo, se proporciona un método de selección de un paciente para una politerapia, que comprende administrar entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, comprendiendo el método medir la expresión de PD-L1 en una muestra de tejido tumoral obtenida del paciente.

En algunos ejemplos, el método comprende además administrar al paciente la politerapia que comprende entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 si la puntuación de proporción tumoral (TPS) para la expresión de PD-L1 es mayor de o igual a un 50 %. En algunos ejemplos, el método comprende además administrar al paciente la politerapia que comprende entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 si la puntuación de proporción tumoral (TPS) para la expresión de PD-L1 es mayor de o igual a un 1 %. En algunos ejemplos, el método comprende además administrar al paciente la politerapia que comprende entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 si la puntuación de proporción tumoral (TPS) para la expresión de PD-L1 es entre un 1 % y un 50 %. En algunos ejemplos, el método comprende además administrar al paciente la politerapia que comprende entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 si la puntuación de proporción tumoral (TPS) para la expresión de PD-L1 es mayor de o igual a un 49 %. En algunos ejemplos, la muestra de tejido tumoral es de un cáncer pulmonar no microcítico escamocelular o no escamocelular. En algunos ejemplos, la muestra de tejido tumoral es de un melanoma.

El documento WO 2015/035112 A1 divulga el uso de una politerapia que comprende los agentes epigenéticos azacitidina y entinostat, e inmunoterapia dirigida a PD-1 o PD-L1, para su uso en un método de tratamiento del cáncer, es decir, cáncer pulmonar no microcítico resistente.

Forde, P. M.et al.,Clinical Cáncer Research, vol. 20, n.° 9, 2244-2248 (2014), divulga un estudio en fase I/II de una combinación de azacitidina y entinostat.

Mahoney, K. M.et al.,Oncology, vol. 28, n.° 3, 1-10 (2014), divulga que la caracterización de tumores por expresión de PD-L1, filtración inmunitaria, quimiocinas distintivas y frecuencia mutacional tumoral puede ser un medio de creación de un modelo para determinar los pacientes que se benefician de inhibidor del punto de control inmunitario, en solitario o en combinación.

Frys, S.et al.,British Journal of Hematology, vol. 169, n.° 4, 506-519 (2015), divulga que el entinostat es un inhibidor de HDAC activo.

La European Society for Medical Oncology, 29.09.2014, divulga los resultados de un estudio aleatorizado en fase III de nivolumab en pacientes con melanoma avanzado después de tratamiento previo anti-CTLA4.

Wrangle, J.et al.,Oncotarget, vol. 4, n.° 11, 2067-2079 (2013), divulga alteraciones de la respuesta inmunitaria de cáncer pulmonar no microcítico con azacitidina.

Azad, N.et al.,Nature Reviews, Clinical Oncology, vol. 10, n.° 5, 256-266 (2013), divulga un ensayo en fase II aleatorizado en pacientes con cáncer pulmonar no microcítico avanzado recurrente para los que se usó una combinación de entinostat y erlotinib.

En un primer aspecto de la invención, se proporciona una combinación que comprende entinostat y pembrolizumab, para su uso en un método de tratamiento de cáncer pulmonar no microcítico, en donde la combinación no comprende 5-azacitidina.

En un segundo aspecto de la invención, se proporciona un kit para tratar cáncer pulmonar no microcítico avanzado y melanoma, que comprende una combinación de entinostat y pembrolizumab, en donde la combinación no comprende administrar 5-azacitidina.

Descripción detallada

Se necesitan estrategias novedosas para tratamiento contra el cáncer, en particular melanoma irresecable o metastásico, y cáncer pulmonar no microcítico, que no ha progresado satisfactoriamente cuando se trató con métodos actualmente conocidos. La politerapia que usa modulación epigenética con inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), tal como entinostat, e inhibidores del punto de control inmunitario, tales como anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 se ha encontrado sorprendentemente que proporciona una estrategia eficaz para el tratamiento del cáncer, en particular melanoma y cáncer pulmonar no microcítico.

En este documento se proporcionan métodos de tratamiento del cáncer, basados en la administración de un inhibidor de HDAC y un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1. En algunos ejemplos, el inhibidor de HDAC es entinostat. En algunos ejemplos, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab. Los métodos pueden incluir además tratamientos en donde la combinación se complementa con uno o más agentes terapéuticos o terapias.

Para facilitar la compresión de la divulgación expuesta en este documento, a continuación se definen varios términos.

Como se usa en este documento, "crecimiento celular anómalo" se refiere a crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto), incluyendo el crecimiento anómalo de las células normales y el crecimiento de células anómalas.

"Neoplasia", como se describe en este documento, es una proliferación anómala, no regulada y desorganizada de células, que se distingue de las células normales por crecimiento autónomo y mutaciones somáticas. Según crecen y se dividen las células neoplásicas, pasan sus mutaciones genéticas y características proliferativas a las células de la descendencia. Una neoplasia, o tumor, es una acumulación de células neoplásicas. En algunos ejemplos, la neoplasia puede ser benigna o maligna.

"Metástasis", como se usa en este documento, se refiere a la diseminación de células tumorales mediante los vasos linfáticos o sanguíneos. Metástasis también se refiere a la migración de células tumorales por extensión directa a través de cavidades serosas, o el espacio subaracnoideo u otros. A través del proceso de metástasis, la migración de células tumorales a otras zonas del cuerpo establece neoplasias en zonas alejadas del sitio de aparición inicial.

Como se analiza en este documento, la "angiogénesis" es prominente en la formación de tumores y la metástasis. Se han encontrado factores angiogénicos asociados con varios tumores sólidos tales como rabdomiosarcomas, retinoblastoma, sarcoma de Ewing, neuroblastoma y osteosarcoma. Un tumor no puede expandirse sin un aporte de sangre para proporcionar nutrientes y eliminar los desechos celulares. Los tumores en que la angiogénesis es importante incluyen tumores sólidos tales como carcinoma de células renales, carcinoma hepatocelular y tumores benignos tales como neuroma acústico y neurofibroma. La angiogénesis se ha asociado con tumores de transmisión hemática tales como leucemias. Se cree que la angiogénesis desempeña una función en las anomalías en la médula ósea que dan lugar a leucemia. La prevención de la angiogénesis podría detener el crecimiento de tumores cancerosos y el daño resultante al sujeto debido a la presencia del tumor.

El término "sujeto" se refiere a un animal, incluyendo, aunque sin limitación, un primate (por ejemplo, ser humano), vaca, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata o ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en este documento en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un sujeto humano.

Se entiende que los términos "tratar", "tratante" y "tratamiento" incluyen aliviar o anulación de un trastorno, enfermedad o afección; o uno o más de los síntomas asociados con el trastorno, enfermedad o afección; o aliviar o erradicar la causa o causas del propio trastorno, enfermedad o afección.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en alguna medida, uno o más de los síntomas del trastorno, enfermedad o afección que se está tratando. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" también se refiere a la cantidad de un compuesto que es suficiente para provocar la respuesta biológica o médica de una célula, tejido, sistema, animal o ser humano que busca un investigador, veterinario, doctor en medicina o médico.

La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", "excipiente farmacéuticamente aceptable", "vehículos fisiológicamente aceptable" o "excipiente fisiológicamente aceptable" se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación. Cada componente debe ser "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de una formulación farmacéutica. También debe ser adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de los seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenia u otros problemas o complicaciones, acordes a una relación de beneficio/riesgo razonable. Véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.a edición; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5.a edición; Roweetal.,Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; y Handbook of Pharmaceutical Additives, 3.a edición; Ash y Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004).

La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto divulgado en este documento con otros componentes químicos, tales como diluyentes o vehículos. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En la técnica existen múltiples técnicas de administración de un compuesto, incluyendo, aunque sin limitación, administración oral, por inyección, en aerosol, parenteral y tópica. Las composiciones farmacéuticas también pueden obtenerse haciendo reaccionar compuestos con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.

Los cánceres, tumores, trastornos relacionados con tumores y estados patológicos neoplásicos son graves y a menudo afecciones potencialmente mortales. Estas enfermedades y trastornos, que se caracterizan por un crecimiento celular de rápida proliferación, siguen siendo objeto de los esfuerzos de los investigadores dirigidos a la identificación de agentes terapéuticos que sean eficaces en el tratamiento de los mismos. Dichos agentes prolongan la supervivencia del paciente, inhiben el crecimiento celular de rápida proliferación asociada con la neoplasia, o logran una regresión de la neoplasia.

Los inhibidores de HDAC son una clase emergente de agentes terapéuticos que promueven la diferenciación y apoptosis en neoplasias malignas hemáticas y sólidas a través de remodelado de la cromatina y regulación de la expresión génica. Se han identificado varios inhibidores de HDAC, incluyendo benzamidas (entinostat), ácidos grasos de cadena corta (es decir, fenilbutirato de sodio); ácidos hidroxámicos (es decir, ácido suberoilanilida hidroxámico y tricostatina A); tetrapéptidos cíclicos que contienen un resto de 2-amino-8-oxo-9,10-epoxi-decanoílo (es decir, trapoxina A) y péptidos cíclicos sin el resto de 2-amino-8-oxo-9,10-epoxi-decanoílo (es decir, FK228). El entinostat es un inhibidor de HDAC de benzamida en investigación clínica en múltiples tipos de tumores sólidos y cánceres hemáticos. El entinostat se absorbe rápidamente y tiene una semivida de aproximadamente 100 horas y, de forma importante, los cambios en la acetilación de histonas persisten durante varias semanas después de la administración de entinostat.

Se ha descubierto que la alta expresión de PD-L1 en células tumorales se correlaciona con un mal pronóstico y poca supervivencia en otros diversos tipos de tumores sólidos. Sin limitarse a teoría alguna, se contempla que la ruta de PD-1/PD-L1 desempeña una función crucial en la evasión inmunitaria del tumor y podría considerarse una diana atractiva para intervención terapéutica en varios tipos de órganos sólidos.

Varios anticuerpos contra PD-1 y PD-L1 están en desarrollo clínico. Globalmente, se ha informado que se toleran bien, sin alcanzar la mayoría la toxicidad limitante de la dosis en sus estudios en fase I.

Histona desacetilasa

Las HDAC son una familia que incluye al menos dieciocho enzimas, agrupadas en tres clases (clase I, II y III). Las HDAC de clase I incluyen, aunque sin limitación, HADC 1,2, 3 y 8. Las HDAC de clase I pueden encontrarse en el núcleo y se cree que están implicadas con represores del control transcripcional. Las HDAC de clase II incluyen, aunque sin limitación, HDAC 4, 5, 6, 7, y 9 y pueden encontrarse tanto en el citoplasma como en el núcleo. Las HDAC de clase III se cree que son proteínas dependientes de NAD e incluyen, aunque sin limitación, miembros de la familia de proteínas sirtuinas. Ejemplos no limitantes de proteínas sirtuinas incluyen SIRT1-7. Como se usa en este documento, la expresión "selectivo de HDAC" se refiere a un inhibidor de HDAC que no interactúa con las tres clases de HDAC.

Inhibidores de HDAC

Los inhibidores de HDAC pueden clasificarse ampliamente en inhibidores universales de HDAC e inhibidores selectivos de HDAC. Aunque hay una gran diversidad estructural de inhibidores de HDAC conocidos, compartes rasgos comunes: una parte que interactúa con el sitio activo de la enzima y una cadena lateral que se asienta dentro del canal que dar lugar al sitio activo. Esto puede observarse con los hidroxamatos tales como SAHA, donde se cree que el grupo hidroxamato interactúa con el sitio activo. En el caso de los depsipéptidos, se cree que una reducción intracelular del enlace disulfuro crea un grupo tiol libre (que interactúa con el sitio activo) fijado a una cadena alquenilo en el carbono 4. Una diferencia entre los inhibidores de HDAC es en la manera en que interactúan con el borde del canal de HDAC, que están en el extremo opuesto del canal al sitio activo. Es esta interacción, entre el inhibidor de HDAC y el borde del canal, lo que se cree que justifica, al menos en parte, algunas diferencias observadas en la selectividad de HDAC entre los inhibidores universales de HDAC, tales como SAHA, y los inhibidores selectivos de HDAC, tales como los depsipéptidos. Un inhibidor de HDAC particularmente preferido es entinostat. El entinostat tiene el nombre químico N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]-benzamida y la estructura química mostrada a continuación.

Muerte celular programada-1 (PD-1)

PD-1 es un receptor de superficie celular que es un miembro de la familia CD28 de reguladores de linfocitos T, dentro de la superfamilia de receptores de las inmunoglobulinas. El gen de PD-1 humano está localizado en el cromosoma 2q37, y el ADNc de longitud completa de PD-1 codifica una proteína con 288 residuos aminoacídicos con un 60 % de homología a PD-1 murino. Está presente en timocitos CD4-CD8- (doble negativos) durante el desarrollo tímico y se expresa tras la activación en células hematopoyéticas maduras tales como linfocitos T y B, linfocitos NKT y monocitos después de expresión prolongada al antígeno.

Se ha demostrado que PD-L1 se expresa en varios tumores de ratón y humanos (y es inducible por IFN gamma en la mayoría de líneas celulares tumorales PD-L1 negativas) y se postula que media la evasión inmunitaria (Iwai Y.et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99: 12293-12297 (2002); Strome S. E.et al.,Cancer Res., 63: 6501-6505 (2003). En seres humanos, se ha encontrado expresión de PD-1 y/o PD-L1 en varias biopsias de tumor primario de cánceres de pulmón, hígado, ovario, cuello uterino, piel, colon, glioma, vejiga, mama, riñón, esófago, estómago, células escamosas bucales, células uroteliales y páncreas, así como tumores de la cabeza y el cuello (Brown J. A.et al.,J. Immunol. 170: 1257-1266 (2003); Dong H.et al.,Nat. Med. 8: 793-800 (2002); Wintterleet al.,Cancer Res. 63: 7462-7467 (2003); Strome S. E.et al.,Cancer Res., 63: 6501-6505 (2003); Thompson R. H.et al.,Cancer Res. 66: 3381-5 (2006); Thompsonet al.,Clin. Cancer Res. 13: 1757-61 (2007); Nomi T.et al.,Clin. Cancer Res. 13: 2151-7. (2007)). La expresión del ligando de PD en células tumorales se ha correlacionado con un mal pronóstico de pacientes con cáncer entre múltiples tipos de tumor (revisado en Okazaki y Honjo, Int. Immunol. 19: 813-824 (2007)).

Varios estudios han mostrado que la interacción de PD-1 con sus ligandos (PD-L1 y PD-L2) da lugar a la inhibición de la proliferación de linfocitosin vitroein vivo.Por consiguiente, sin limitarse a teoría alguna, se contempla que la unión del ligando PD-L1 a PD-1 regula por disminución la actividad efectora antitumoral de los linfocitos T y facilita la evasión inmunitaria.

La alteración de la interacción de PD-1/PD-L1 ha demostrado aumentar la proliferación de linfocitos T y la producción de citocinas y bloquear la progresión del ciclo celular. Estudiosin vitrodel bloqueo de PD-1 mediante anticuerpo específico de PD-1 mostraron aumento de respuestas de linfocitos T citotóxicos contra antígenos específicos de melanoma, incluyendo frecuencias aumentadas de células específicas de antígeno que secretan IFN-y.

Sin limitarse a teoría alguna, se contempla que abordar PD-1 puede actuar como estrategia terapéutica eficaz para el cáncer.

El método principal para abordar PD-1 clínicamente ha sido a través del desarrollo de anticuerpos monoclonales genomanipulados que inhiben la función de PD-1 o PD-L1.

Los métodos de la presente divulgación incluyen el uso de anticuerpos de longitud completa contra PD-1 (anticuerpo anti-PD-1) y partes de unión a antígeno de los mismos. Ejemplos de fragmentos de unión incluidos dentro de la expresión "parte de unión a antígeno del mismo" incluyen (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste en los dominios Vi, V//, CL y C; (ii) un fragmento F(ab')2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab ligados mediante un puente disulfuro en la región de bisagra; (iii) un fragmento Fd que consiste en los dominios \lH y Cm; y (iv) un fragmento Fv que consiste en los dominios Vi y V// de un solo brazo de un Ab.

El anticuerpo anti-PD-1 y parte de unión a antígeno del mismo, se unen a PD-1 con alta especificidad y afinidad, bloquean la unión de PD-L1 y/o PD-L2, e inhiben el efecto inmunosupresor de la ruta de señalización de PD-1. En algunos ejemplos, la politerapia comprende administrar entinostat y un anticuerpo anti-PD-1 o parte de unión a antígeno del mismo, en donde el anticuerpo o parte de unión a antígeno del mismo es un anticuerpo quimérico, humanizado o monoclonal humano o una parte del mismo. En determinados ejemplos, el anticuerpo anti-PD-1 o parte de unión a antígeno del mismo es un anticuerpo humanizado. En algunos ejemplos, el anticuerpo anti-PD-1 o parte de unión a antígeno del mismo es un anticuerpo humano. En algunos ejemplos, el anticuerpo anti-PD-1 o parte de unión a antígeno del mismo es un anticuerpo monoclonal o una parte de unión a antígeno del mismo.

Sin limitarse a teoría alguna, se contempla que un anticuerpo anti-PD-L1 evita la interacción entre PD-1 y PD-L1, ejerciendo de ese modo efectos similares a la ruta de señalización de PD-1. Por consiguiente, en algunos ejemplos, la politerapia comprende administrar entinostat y un anticuerpo anti-PD-L1. En algunos ejemplos, el anticuerpo anti-PD-L1 o una parte de unión a antígeno del mismo se une específicamente a un receptor del ligado 1 de muerte programada (PD-L1) es inhibe la actividad de PD-L1.

Pembrolizumab

Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG4 anti-PD-1 que consiste en una región variable de ratón de alta afinidad derivada de anti-PD-1 injertada en una molécula de inmunoglobulina IgG4 humana con una región Fc manipulada para la estabilización. Pembrolizumab se ha aprobado por la FDA para el tratamiento de melanoma irresecable o metastásico y cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC) metastásico.

Cáncer pulmonar

El cáncer pulmonar es la causa principal de muertes por cáncer en mujeres y hombres tanto en Estados Unidos como en todo el mundo. El cáncer pulmonar ha sobrepasado al cáncer de mama como causa principal de muertes por cáncer en mujeres. En Estados Unidos, en 2014, se proyectó la muerte de 158040 personas por cáncer pulmonar, que es más que el número de muertes por cáncer de colon y rectal, de mama, y de próstata combinados. Solo aproximadamente un 2 % de los diagnosticados con cáncer pulmonar que se ha propagado a otras zonas del cuerpo están vivos cinco años después del diagnóstico, aunque las tasas de supervivencia para cánceres pulmonares diagnosticados en la fase más inicial son mayores, con aproximadamente un 49 % de supervivencia durante cinco años o más.

El cáncer se produce cuando las células normales experimentan una transformación que provoca que crezcan y se multipliquen sin control. Las células forman una masa o tumor que difiere de los tejidos circundantes de los que surge. Los tumores son peligrosos porque toman oxígeno, nutrientes y espacio de las células sanas y porque invaden y destruyen o reducen la capacidad de funcionar de los tejidos normales.

La mayoría de tumores pulmonares son malignos. Esto significa que invaden y destruyen los tejidos sanos alrededor de los mismos y pueden propagarse por todo el cuerpo. Los tumores pueden propagarse a los ganglios linfáticos cercanos o a través del torrente sanguíneo a otros órganos. Esto proceso se denomina metástasis. Cuando el cáncer pulmonar metastatiza, el tumor en el pulmón se denomina tumor primario, y los tumores en otras partes del cuerpo se denominan tumores secundarios o tumores metastásicos.

Algunos tumores en el pulmón son metastásicos de cánceres en otra parte del cuerpo. Los pulmones son un sitio común de metástasis. Si este es el caso, el cáncer no se considera cáncer pulmonar. Por ejemplo, si un cáncer de próstata se propaga mediante el torrente sanguíneo a los pulmones, es cáncer de próstata metastásico (un cáncer secundario) en el pulmón y no se denomina cáncer pulmonar.

El cáncer pulmonar comprende un grupo de diferentes tipos de tumores. Los cánceres pulmonares habitualmente se dividen en dos grupos principales que suponen aproximadamente un 95 % de todos los casos. La división en grupos se basa en el tipo de células que componen el cáncer. Los dos tipos principales de cáncer pulmonar se caracterizan por el tamaño de las células del tumor cuando se observa al microscopio. Se denominan cáncer pulmonar microcítico (SCLC) y cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC). El NSCLC incluye varios subtipos de tumores. Los SCLC son menos comunes, pero crecer más rápidamente y tienen más probabilidad de metastatizar que los NSCLC. A menudo, los SCLC ya se han propagado a otras partes del cuerpo cuando se diagnostica el cáncer. Aproximadamente un 5 % de los cánceres pulmonares son de tipos celulares infrecuentes, incluyendo tumor carcinoide, linfoma y otros. Como se usa en este documento, la expresión "cáncer pulmonar" incluye, aunque sin limitación, SCLC, NSCLC, tumor carcinoide, linfoma y sus diversos subtipos.

Cáncer pulmonar no microcítico

El NSCLC es un cáncer del pulmón que no es del tipo de carcinoma microcítico (carcinoma de células en grano de avena). La expresión "cáncer pulmonar no microcítico" se aplica a los diversos tipos de carcinomas broncogénicos (los que surgen del revestimiento de los bronquios). Ejemplos de tipos específicos de NSCLC incluyen, aunque sin limitación, carcinoma no escamocelular, tal como adenocarcinoma, cáncer de células grandes (es decir, carcinoma indiferenciado de células grandes), y carcinoma escamocelular.

El adenocarcinoma es un cáncer que se desarrolla en el revestimiento o superficie interna de un órgano. El adenocarcinoma es el tipo más común de cáncer pulmonar, componiendo un 30 %-40 % de todos los casos de cáncer pulmonar. Un subtipo de adenocarcinoma se denomina carcinoma de células broncoalveolares, que crea un aspecto similar a neumonía en radiografías de tórax.

El carcinoma escamocelular es un cáncer que empieza en las células escamosas. Las células escamosas son células planas, delgadas, que vistas al microscopio parecen escamas de pescado. Las células escamosas se encuentran en el tejido que forma la superficie de la piel, el revestimiento de órganos huecos del cuerpo, y los conductos de los sistemas respiratorio y digestivo. Los carcinomas escamocelulares pueden surgir en cualquiera de estos tejidos. El carcinoma escamocelular es el segundo tipo más común de cáncer pulmonar, componiendo aproximadamente un 30 % de todos los casos.

El carcinoma de células grandes no muestra evidencias de maduración escamosa o glandular. Por tanto, estos tumores a menudo se diagnostican por defecto, cuando se han excluido todas las demás posibilidades. Estos tumores carecen de cualquier rasgo diagnóstico que sugiera su diagnóstico antes de la biopsia. Tienden a crecer rápidamente, metastatizan pronto, y están muy asociados con el tabaquismo. Los tumores de células grandes son masas habitualmente grandes, voluminosas, bien delimitadas, de color rosa grisáceo con amplia hemorragia y necrosis. Aunque normalmente tienen necrosis central, raramente presentan cavitación. Tienen a estar presentes en las zonas pulmonares centrales a periféricas. Pueden extenderse localmente para implicar los bronquios segmentarios o subsegmentarios. Una variante del carcinoma de células grandes es el carcinoma de gigantocitos. Este subtipo es particularmente agresivo y conlleva un muy mal pronóstico. Estos tumores en general se presentan como una pasa periférica grande con un componente necrótico focal. No implican las vías respiratorias principales, salvo por extensión directa. Los cánceres de células grandes componen un 10 %-20 % de todos los casos de cáncer pulmonar.

En algunos ejemplos, el método descrito en este documento comprende administrar a un paciente con NSCLC una politerapia que comprende entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, en donde dicho paciente expresa niveles elevados de PD-L1 en una muestra de tejido de tumor escamocelular o no escamocelular. En algunos ejemplos, el método descrito en este documento comprende administrar a un paciente con NSCLC una politerapia que comprende entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, en donde dicho paciente tiene una puntuación de proporción tumoral de PD-L1 (PD-L1 TPS) entre un 1 % y un 50 % en una muestra de tejido de tumor escamocelular o no escamocelular. En algunos ejemplos, el método descrito en este documento comprende administrar a un paciente con NSCLC una politerapia que comprende entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, en donde dicho paciente tiene una puntuación de proporción tumoral de PD-L1 (PD-L1 TPS) de un 50 % o mayor en una muestra de tejido de tumor escamocelular o no escamocelular. La PD-L1 TPS es una medida del porcentaje de células en un una muestra de tejido tumoral que se tiñe positivo para la expresión de PD-L1, determinada usando inmunohistoquímica. En algunos ejemplos, la PD-L1 TPS se determina usando un kit de IHC de PD-L1 22C3 pharmDx.

Melanoma

El melanoma es un tumor maligno de melanocitos, que son las células que generan el pigmento melanina y derivan de la cresta neural. Aunque la mayoría de melanomas surgen en la piel, también pueden surgir de superficies mucosas o en otros sitios a los que migran las células de la cresta neural, incluyendo la úvea. Los melanomas uveales difieren significativamente del melanoma cutáneo en la incidencia, factores pronósticos, características moleculares y tratamiento.

En Estados Unidos, en 2014, se proyectó la muerte de 9710 personas por melanoma, y los números de nuevos casos se estimaron en 76 100. El cáncer de piel es la neoplasia maligna más común diagnosticada en Estados Unidos, con 3,5 millones de cánceres diagnosticados en 2 millones de personas anualmente. El melanoma representa menos de un 5 % de los cánceres de piel, pero provoca la mayoría de muertes. La incidencia ha estado aumentando durante las cuatro pasadas décadas. Los hombres ancianos son los de mayor riesgo; sin embargo, el melanoma es el cáncer más común en adultos jóvenes con edades de 25 a 29 años y el segundo cáncer más común en aquellos con edades de 15 a 29 años. El melanoma ocular es el cáncer más común del ojo, con aproximadamente 2000 casos diagnosticados anualmente.

El melanoma se produce predominantemente en adultos, y más de un 50 % de los casos surgen en zonas aparentemente normales de la piel. Aunque el melanoma puede producirse en cualquier parte, incluyendo en las superficies mucosas y la úvea, el melanoma en mujeres se produce más comúnmente en las extremidades, y en hombres se produce más comúnmente en el tronco o la cabeza y el cuello.

El pronóstico del melanoma se ve afectado por las características de los tumores primarios y metastásicos. Los factores pronósticos más importantes incluyen, aunque sin limitación, los siguientes: Grosor y/o nivel de invasión del melanoma, índice mitótico, definido como mitosis por milímetro, ulceración o hemorragia en el sitio primario, número de ganglios linfáticos regionales implicados, con distinción de macrometástasis y micrometástasis, metástasis sistémica, sitio no visceral frente a pulmonar frente a todos los demás sitios viscerales, nivel elevado de lactato deshidrogenasa en suero. Sin limitarse a teoría alguna, se contempla que la presencia de linfocitos de infiltración tumoral puede ser un factor pronóstico potencial. Se ha informado de que PD-1 se expresa predominantemente por linfocitos T de infiltración tumoral, en melanoma.

Métodos para el tratamiento de cáncer pulmonar no microcítico y melanoma

Un ejemplo proporciona un método de tratamiento del cáncer en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una combinación que comprende entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1. Otro ejemplo proporciona el método de tratamiento del cáncer en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una combinación que comprende entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab.

Otro ejemplo proporciona el método, en donde el cáncer se caracteriza por sobreexpresión de PD-L1. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el cáncer se caracteriza por baja expresión de PD-L1. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el cáncer es cáncer pulmonar o melanoma. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el cáncer es cáncer pulmonar. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el cáncer pulmonar es cáncer pulmonar no microcítico. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el cáncer pulmonar no microcítico es adenocarcinoma. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el cáncer pulmonar no microcítico es carcinoma escamocelular. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el cáncer pulmonar no microcítico es carcinoma de células grandes. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el cáncer es melanoma.

Otro ejemplo proporciona el método, en donde el paciente recibió al menos un tratamiento previo. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el tratamiento previo es para tratamiento del cáncer. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el cáncer está localmente avanzado. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el cáncer es metastásico. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el tratamiento previo fue con un anticuerpo anti-PD-1.

Otro ejemplo proporciona el método, en donde el entinostat y el anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 se administran secuencialmente en cualquier orden o simultáneamente. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el entinostat y el anticuerpo anti-PD-1 se administran secuencialmente en cualquier orden o simultáneamente. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el entinostat y el anticuerpo anti-PD-1 se administran secuencialmente en cualquier orden o simultáneamente, durante un ciclo de tratamiento de 21 días. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el anticuerpo anti-PD-1 se administra el día 1 del ciclo de tratamiento. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el anticuerpo anti-PD-1 se administra a una dosis de 0,1 a 10 mg/kg. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el anticuerpo anti-PD-1 se administra a una dosis de 2 mg/kg. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el anticuerpo anti-PD-1 se administra como infusión intravenosa. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el anticuerpo anti-PD-1 se administra como infusión intravenosa durante un periodo de 15 min a 60 min. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el anticuerpo anti-PD-1 se administra a una dosis de 2 mg/kg como infusión intravenosa durante un periodo de 15 min a 60 min. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el anticuerpo anti-PD-1 se administra a una dosis de 2 mg/kg como infusión intravenosa durante un periodo de 30 min. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el anticuerpo anti-PD-1 se administra a una dosis de 2 mg/kg como infusión intravenosa durante un periodo de 15 min a 60 min una vez cada 2 semanas. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el anticuerpo anti-PD-1 se administra a una dosis de 2 mg/kg como infusión intravenosa durante un periodo de 15 min a 60 min una vez cada 3 semanas. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el anticuerpo anti-PD-1 se administra a una dosis de 2 mg/kg como infusión intravenosa durante un periodo de 15 min a 60 min una vez cada 4 semanas. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el anticuerpo anti-PD-1 se administra a una dosis fija de 200 mg. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el anticuerpo anti-PD-1 se administra a una dosis fija de 200 mg, cada 3 semanas, mediante infusión intravenosa. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el entinostat se administra periódicamente durante el ciclo de tratamiento. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el entinostat se administra el día 1 del ciclo de tratamiento. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el entinostat se administra el día 8 del ciclo de tratamiento. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el entinostat se administra el día 15 del ciclo de tratamiento. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el entinostat se administra a una dosis de 3 mg/kg. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el entinostat se administra a una dosis de 5 mg/kg. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el entinostat se administra a una dosis de 10 mg/kg. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el entinostat se administra en primer lugar. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el entinostat se administra periódicamente. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el entinostat se administra semanalmente. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el entinostat se administra cada dos semanas. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el entinostat se administra cada dos semanas, a una dosis de 10 mg/kg. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el entinostat y el anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 se administran simultáneamente. Otro ejemplo proporciona el método, en donde el entinostat y el anticuerpo anti-PD-1 se administran simultáneamente.

En algunos ejemplos se proporcionan métodos de tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente una combinación que comprende entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, en donde la combinación no comprende ningún agente terapéutico adicional. En algunos ejemplos se proporcionan métodos de tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente una combinación que comprende entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, en donde la combinación no comprende ningún inhibidor del punto de control inmunitario adicional. En algunos ejemplos se proporcionan métodos de tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente una combinación que comprende entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, en donde la combinación no comprende un inhibidor anti-CTLA4. En algunos ejemplos se proporcionan métodos de tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente una combinación que comprende entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, en donde la combinación no comprende 5-azacitidina.

En un ejemplo se proporciona un método de tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente una combinación que consiste esencialmente en entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1. En algunos ejemplos se proporcionan métodos de tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente una combinación que consiste esencialmente en entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, en donde el entinostat se proporciona en una forma farmacéutica sólida. En algunos ejemplos se proporcionan métodos de tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente una combinación que consiste esencialmente en entinostat y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, en donde el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo anti-PD-L1 se proporciona en forma de infusión intravenosa. En algunos ejemplos se proporcionan métodos de tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente una combinación que consiste esencialmente en entinostat y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, en donde el entinostat se proporciona en una forma farmacéutica sólida y el anticuerpo anti-PD-1 o el anticuerpo anti-PD-L1 se proporciona en forma de infusión intravenosa. En algunos ejemplos se proporcionan métodos de tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente una combinación que consiste esencialmente en entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, en donde el entinostat se proporciona en una forma farmacéutica sólida y el anticuerpo anti-PD-1 se proporciona en forma de infusión intravenosa. En algunos ejemplos se proporcionan métodos de tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente una combinación que consiste esencialmente en entinostat y pembrolizumab, en donde el entinostat se proporciona en una forma farmacéutica sólida y el pembrolizumab se proporciona en forma de infusión intravenosa.

En un ejemplo se proporciona un método de tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente una combinación que consiste esencialmente en entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, en donde la combinación no comprende ningún agente terapéutico adicional. En algunos ejemplos se proporcionan métodos de tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente una combinación que consiste esencialmente en entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, en donde la combinación no comprende ningún inhibidor del punto de control inmunitario adicional. En algunos ejemplos se proporcionan métodos de tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente una combinación que consiste esencialmente en entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, en donde la combinación no comprende un inhibidor anti-CTLA4. En algunos ejemplos se proporcionan métodos de tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente una combinación que consiste esencialmente en entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, en donde la combinación no comprende 5-azacitidina.

En algunos ejemplos se proporcionan métodos de tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente una combinación que consiste esencialmente en entinostat y pembrolizumab. En algunos ejemplos se proporcionan métodos de tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente una combinación que consiste esencialmente en entinostat y pembrolizumab, en donde dicha combinación no comprende un inhibidor anti-CTLA4. En algunos ejemplos se proporcionan métodos de tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente una combinación que consiste esencialmente en entinostat y pembrolizumab, en donde dicha combinación no comprende 5-azacitidina.

Métodos de selección de pacientes para politerapia

En este documento, en un ejemplo adicional, se proporciona un método de selección de pacientes para la politerapia que comprende la administración de entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, en donde la selección se basa en el nivel de expresión de PD-L1 en el tumor.

En este documento, en un ejemplo adicional, se proporciona un método de selección de pacientes para la politerapia que comprende la administración de entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, en donde la selección se basa en la puntuación de proporción tumoral (TPS) para la expresión de PD-L1. La puntuación de proporción tumoral es una medida del porcentaje de células en un una muestra de tejido tumoral que se tiñe positivo para la expresión de PD-L1, determinada usando inmunohistoquímica. En algunos ejemplos, la TPS se determina usando un kit de IHC de PD-L1 22C3 pharmDx.

En algunos ejemplos, el método comprende además administrar la politerapia que comprende entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 a pacientes que expresan niveles elevados de PD-L1 en el tumor. En algunos ejemplos, el método comprende además administrar la politerapia que comprende entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 a pacientes en donde la TPS está entre un 1 % y un 50 %. En algunos ejemplos, el método comprende además administrar la politerapia que comprende entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 a pacientes en donde la TPS es mayor de o igual a un 50 %. En algunos ejemplos, la muestra de tejido tumoral en donde se mide la expresión de PD-L1 se obtiene de un paciente con cáncer pulmonar no microcítico. En algunos ejemplos, el cáncer pulmonar no microcítico es un carcinoma escamocelular o un carcinoma no escamocelular. En algunos ejemplos, la muestra de tumor en donde se mide la expresión de PD-L1 se obtiene de un paciente con melanoma. En algunos ejemplos, la dosificación de un anticuerpo anti-PD-L1 o anti-PD-L1 usado en la politerapia se determina en función de la expresión de PD-L1 en muestras de tumor.

Métodos de evaluación de pacientes durante el ciclo de tratamiento

En este documento, en un ejemplo adicional, se proporciona un método de tratamiento del cáncer en un paciente, al administrar una combinación que comprende entinostat, y un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1, en donde el método comprende además etapas para la evaluación de biomarcadores en la muestra biológica obtenida del paciente durante el ciclo de la politerapia. En algunos ejemplos, la muestra biológica es una muestra de sangre. En algunos ejemplos, el biomarcador es células supresoras derivadas mielocíticas (MDSC) Lin (CD3, CD14, CD19, CD56) negativas, HLA-DR-, CD33+. En algunos ejemplos, el biomarcador es MDSC CD11b+CD14-CD33+. En algunos ejemplos, el biomarcador es MDSC polimorfonucleares CD11b+; CD14-; CD33+; CD15+. En algunos ejemplos, el biomarcador es MDSC monocíticas CD11b+; CD14-; CD33+; CD15-. En algunos ejemplos, el biomarcador es MDSC monocíticas CD14+; HLA-DR-/lo. En algunos ejemplos, el biomarcador es monocitos CD14+CD16+CD66b-HLA-DR+, incluyendo subconjuntos de CD14hiCD16 clásicos, CD14hiCD16+ intermedios y CD14+CD16hi no clásicos. En algunos ejemplos, el biomarcador es células dendríticas plasmocitoides Lin-HLA-DR+CD303+ (BDCA2). En algunos ejemplos, el biomarcador es células dendríticas mielocíticas Lin-HLA-DR+CD1c+ (BDCA1). En algunos ejemplos, el biomarcador es células dendríticas Lin-HLA-DR+CD141+ (BDCA3). En algunos ejemplos, el biomarcador es neutrófilos CD11b+CD14-CD15+/CD66b+ en la fracción de alta densidad. En algunos ejemplos, el biomarcador es linfocitos T CD3+CD4+; CD3+CD8+. En algunos ejemplos, el biomarcador es linfocitos T reguladores CD4+CD25+FoxP3+. En algunos ejemplos, el biomarcador es linfocitos B CD19+.

En algunos ejemplos, la administración de la politerapia que comprende entinostat y un tratamiento anti-PD-1 o anti-PD-L1 provoca la reducción de células MDSC en la muestra de sangre periférica. En algunos ejemplos, la reducción de las células MDSC en la muestra de sangre periférica durante el ciclo de tratamiento está correlacionada con un resultado positivo de la politerapia.

En algunos ejemplos, el biomarcador es el nivel de acetilación de lisina en proteínas en una muestra de tumor. En algunos ejemplos, el biomarcador es el nivel de expresión de PD-L1 en una muestra de tumor. En algunos ejemplos, el biomarcador es una puntuación de proporción tumoral (TPS) para la expresión de PD-L1. En algunos ejemplos, la TPS se determina usando un kit de IHC de PD-L1 22C3 pharmDx. En algunos ejemplos, el biomarcador es el nivel de e-cadherina en una muestra de tumor. En algunos ejemplos, el biomarcador es células supresores derivadas mielocíticas (MDSC) CD33+ y S100A9+ en una muestra de tumor. En algunos ejemplos, el biomarcador es células supresores derivadas mielocíticas (MDSC) CD33+ y S100A9+ en una muestra de sangre periférica. En algunos ejemplos, el biomarcador es macrófagos CD163+ o CD68+ en una muestra de tumor. En algunos ejemplos, el biomarcador es macrófagos CD163+ o CD68+ en una muestra de sangre periférica. En algunos ejemplos, el biomarcador es elastasa de neutrófilos en una muestra de tumor. En algunos ejemplos, el biomarcador es elastasa de neutrófilos en una muestra de suero. En algunos ejemplos, el biomarcador es células dendríticas (DC) que expresan lectina de tipo C de tipo II DC-SIGN (CD209). En algunos ejemplos, la DC-SIGN (CD209) se detecta en suero. En algunos ejemplos, la DC-SIGN (CD209) se detecta en una muestra de tumor. En algunos ejemplos, el biomarcador es células positivas para CD4, CD8, granzima B y FoxP3 en muestras de tumor.

Tratamiento adicional

Tratamientos adicionales disponibles para cáncer pulmonar y melanoma que pueden emplearse ventajosamente en combinación con los tratamientos divulgados en este documento incluyen, sin limitación, radioterapia, quimioterapia, tratamiento con anticuerpos, e inhibidores de tirosina cinasa como tratamiento complementario.

La radioterapia es un tratamiento contra el cáncer que usa rayos X de alta energía u otros tipos de radiación para destruir las células cancerosas o evitar que crezcan. La quimioterapia es un tratamiento contra el cáncer que usa fármacos para detener el crecimiento de las células cancerosas, destruyendo las células o deteniendo su división. Cuando se toma quimioterapia por vía oral o se inyecta en una vena o músculo, los fármacos entran en el torrente sanguíneo y pueden alcanzar las células cancerosas en todo el cuerpo (quimioterapia sistémica). Cuando la quimioterapia se pone directamente en la columna vertebral, un órgano o una cavidad corporal tal como el abdomen, los fármacos afectan principalmente a las células cancerosas en esas zonas (quimioterapia regional). La manera en que se administra la quimioterapia depende del tipo y estadio del cáncer que se esté tratando.

Se conocen diferentes agentes quimioterápicos en la técnica para tratar el cáncer pulmonar. Agentes citotóxicos usados para tratar el cáncer pulmonar incluyen carboplatino (por ejemplo, Paraplatin®, Paraplat®), cisplatino (por ejemplo, Platinol®, Platinol-Aq®), crizotinib (por ejemplo, Xalkori®), etopósido (por ejemplo, Toposar®, VePesid®), fosfato de etopósido (por ejemplo, Etopophos®), clorhidrato de gemcitabina (por ejemplo, Gemzar®), gemcitabina-cisplatino, metotrexato (por ejemplo, Abitrexate®, Folex®, Folex Pfs®, Methotrexate Lpf®, Mexate®, Mexate-Aq®), paclitaxel (por ejemplo, Taxol®), pemetrexed disódico (por ejemplo, Alimta®) y clorhidrato de topotecán (por ejemplo, Hycamtin®).

Se conocen diferentes agentes en la técnica para tratar el melanoma, incluyendo aldesleucina (por ejemplo, Proleukin®), dabrafenib (por ejemplo, Tafinlar®), dacarbazina (por ejemplo, DTIC-Dome®), interferón alfa-2b recombinante (por ejemplo, Intron® A), ipilimumab (por ejemplo, Yervoy®), pembrolizumab (por ejemplo, Keytruda®), trametinib (por ejemplo, Mekinist®), nivolumab (por ejemplo, Opdivo®), peginterferón alfa-2b (por ejemplo, Pegintron®, Sylatron®), vemurafenib (por ejemplo, Zelboraf®).

El tratamiento con anticuerpos monoclonales es un tratamiento contra el cáncer que usa anticuerpos preparados en el laboratorio, a partir de un solo tipo de inmunocito. Estos anticuerpos pueden identificar sustancias en células cancerosas o sustancias normales que pueden ayudar a las células cancerosas a crecer. Los anticuerpos se fijan a las sustancias y destruyen las células cancerosas, bloquean su crecimiento o evitan que se propaguen. Los anticuerpos monoclonales se administran por infusión. Pueden usarse en solitario o para transportar fármacos, toxinas o material radiactivo directamente a las células cancerosas. Los anticuerpos monoclonales también se usan en combinación con quimioterapia como tratamiento complementario.

Tratamientos ilustrativos adicionales que pueden combinarse ventajosamente con las composiciones y tratamientos divulgados en este documento pueden incluir, sin limitación, la administración de agentes que incluyen, aunque sin limitación, lapatinib, en solitario o en combinación con capecitabina, docetaxel, epirrubicina, epotilona A, B o D, acetato de goserelia, paclitaxel, pamidronato, bevacizumab o trastuzumab.

En algunos ejemplos, el tratamiento adicional comprende quimioterapia, que comprende administrar al sujeto uno o más de doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel, lapatinib, capecitabina, trastuzumab, bevacizumab, gemcitabina, eribulina o nab-paclitaxel.

Formulaciones orales

Formulaciones orales que contienen los ingredientes farmacéuticos activos descritos en este documento pueden comprender cualquier forma oral usada convencionalmente, incluyendo: comprimidos, cápsulas, píldoras, trociscos, grageas, pastillas, obleas, bolitas, chicles medicados, gránulos, polvos a granel, polvos o gránulos efervescentes o no efervescentes, soluciones, emulsiones, suspensiones, soluciones, sellos, dispersiones, elixires, jarabes, formas bucales y líquidos orales. Las cápsulas pueden contener mezclas del compuesto o compuestos activos con rellenos inertes y/o diluyentes tales como los almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, almidón de maíz, patata o tapioca), glúcidos, agentes edulcorantes artificiales, celulosas en polvo, tales como celulosas cristalinas y microcristalinas, harinas, gelatinas, gomas, etc. Formulaciones de comprimido útiles pueden prepararse por compresión convencional, métodos de granulación en húmedo o granulación en seco y utilizan diluyentes farmacéuticamente aceptables, aglutinantes, lubricantes, disgregantes, agentes de modificación superficial (incluyendo tensioactivos), agentes de suspensión o estabilizantes, incluyendo, aunque sin limitación, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, lauril sulfato de sodio, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma arábiga, goma xantana, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, dextrina, sacarosa, sorbitol, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, talco, almidones secos y azúcar en polvo. En algunos ejemplos hay agentes de modificación superficial que incluyen agentes no iónicos y aniónicos de modificación superficial. Por ejemplo, agentes de modificación superficial incluyen, aunque sin limitación, poloxámero 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, silicato de magnesio y aluminio, y trietanolamina. Las formulaciones orales en este documento pueden utilizar formulaciones convencionales de liberación retardada o temporizada para alterar la absorción del compuesto o compuestos activos. La formulación oral también puede consistir en la administración del ingrediente activo en agua o un zumo de frutas, que contiene solubilizantes o emulsionantes apropiados según lo necesario.

Administración oral

Como se describe en este documento, la politerapia descrita en este documento puede administrarse simultáneamente o puede administrarse en una pauta estadificada, administrándose entinostat durante el ciclo de quimioterapia en un momento diferente al inhibidor de EGFR. Esta diferencia de momento puede variar de varios minutos, horas, días, semanas o más entre las administraciones de los dos compuestos. Por lo tanto, el término combinación no significa necesariamente administrados en el mismo momento o como una dosis unitaria, sino que cada uno de los componentes se administran durante un periodo de tratamiento deseado. Los agentes también pueden administrarse por diferentes vías. Como es típicos para las pautas de quimioterapia, un ciclo de quimioterapia puede repetirse varias semanas después, y puede seguir el mismo marco cronológico para la administración de los dos compuestos, o puede modificarse en función de la respuesta del paciente.

En otros ejemplos, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento pueden proporcionarse en formas farmacéuticas sólidas, semisólidas o líquidas para administración oral. Como se usa en este documento, administración oral también incluye administración bucal, lingual y sublingual. Las formas farmacéuticas orales adecuadas incluyen, aunque sin limitación, comprimidos, cápsulas, píldoras, trociscos, grageas, pastillas, obleas, bolitas, chicle medicado, gránulos, polvos a granel, polvos o gránulos efervescentes o no efervescentes, soluciones, emulsiones, suspensiones, soluciones, sellos, dispersiones, elixires y jarabes. Además del ingrediente o ingredientes activos, las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, aunque sin limitación, aglutinantes, rellenos, diluyentes, disgregantes, agentes humectantes, lubricantes, emolientes, agentes colorantes, inhibidores de la migración de los tintes, agentes edulcorantes y agentes aromatizantes.

Los aglutinantes o granuladores confieren cohesividad a un comprimido para garantizar que el comprimido permanece intacto después de la compresión. Aglutinantes o granuladores adecuados incluyen, aunque sin limitación, almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado (por ejemplo, STARCH 1500); gelatina; glúcidos, tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, melazas y lactosa; gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábiga, ácido algínico, alginatos, extracto de musgo de Irlanda, goma Panwar, goma ghatti, mucílago de cáscaras dePlantago ovata,carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, arabogalactano de alerce, tragacanto en polvo y goma guar; celulosas, tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); celulosas microcristalinas, tales como AVICEL-pH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); y mezclas de los mismos. Rellenos adecuados incluyen, aunque sin limitación, talco, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o relleno puede estar presente de aproximadamente un 50 a aproximadamente un 99 % en peso en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento.

Diluyentes adecuados incluyen, aunque sin limitación, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, sorbitol, sacarosa, inositol, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco y azúcar en polvo. Determinados diluyentes, tales como manitol, lactosa, sorbitol, sacarosa e inositol, cuando están presentes en cantidad suficiente, pueden conferir propiedades a algunos comprimidos por compresión que permiten la disgregación en la boca por masticación. Dichos comprimidos por compresión pueden usarse como comprimidos masticables.

Disgregantes adecuados incluyen, aunque sin limitación, agar; bentonita; celulosas, tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa; productos de madera; esponja natural; resinas de intercambio catiónico; ácido algínico; gomas, tales como goma guar y Veegum HV; pulpa de cítricos; celulosas reticuladas, tales como croscarmelosa; polímeros reticulados, tales como crospovidona; almidones reticulados; carbonato de calcio; celulosa microcristalina, tal como almidón glicolato de sodio; polacrilina de potasio; almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidón de tapioca y almidones pregelatinizados; arcillas; alignas; y mezclas de los mismos. La cantidad de disgregante en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento varía con el tipo de formulación, y es fácilmente discernible para los expertos en la materia. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento pueden contener de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 15 % o de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 5 % en peso de un disgregante.

Lubricantes adecuados incluyen, aunque sin limitación, estearato de calcio; estearato de magnesio; aceite de vaselina; aceite de vaselina fluido; glicerina; sorbitol; manitol; glicoles, tales como behenato de glicerol y polietilenglicol (PEG); ácido esteárico; lauril sulfato de sodio; talco; aceite vegetal hidrogenado, incluyendo aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; estearato de cinc; oleato de etilo; laurato de etilo; agar; almidón; licopodio; sílice o geles de sílices, tales como AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) y CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA); y mezclas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento pueden contener de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 5 % en peso de un lubricante.

Emolientes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA) y talco sin amianto. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de los tintes FD&C solubles en agua, certificados y aprobados, y los tintes FD&C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmina, y lacas de color y mezclas de los mismos. Una laca de color es la combinación por adsorción de un tinte soluble en agua a un óxido hidratado de un metal pesado, produciendo una forma insoluble del tinte. Los agentes aromatizantes incluyen aromas naturales extraídos de plantas, tales como frutas, y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor agradable, tal como menta y salicilato de metilo. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol, jarabes, glicerina y edulcorantes artificiales, tales como sacarina y aspartamo. Agentes emulsionantes adecuados incluyen gelatina, goma arábiga, tragacanto, bentonita y tensioactivos, tales como monooleato de polioxietilensorbitano (TWEEN® 20), monooleato de polioxietilensorbitano 80 (TWEEN® 80) y oleato de trietanolamina. Los agentes de suspensión y dispersión incluyen carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veegum, goma arábiga, carbometilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los conservantes incluyen glicerina, metilo y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietilenglicol y éter laurílico de polioxietileno. Los disolventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en emulsiones incluyen aceite de vaselina y aceite de semilla de algodón. Los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y tartárico. Fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio.

Debe entenderse que muchos vehículos y excipientes pueden cumplir varias funciones, incluso dentro de la misma formulación.

En ejemplos adicionales, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento pueden proporcionarse como comprimidos por compresión, triturados en comprimidos, grageas masticables, comprimidos de disolución rápida, comprimidos por compresión múltiple o comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos recubiertos con azúcar o recubiertos con película. Los comprimidos con recubrimiento entérico son comprimidos por compresión recubiertos con sustancias que resisten la acción del ácido del estómago, pero se disuelven o disgregan en el intestino, protegiendo, por tanto, los ingredientes activos del entorno ácido del estómago. Los recubrimientos entéricos incluyen, aunque sin limitación, ácidos grasos, grasas, salicilato de fenilo, ceras, goma laca, goma laca amoniacada, y acetato ftalatos de celulosa. Los comprimidos recubiertos con azúcar son comprimidos por compresión rodeados por un recubrimiento de azúcar, lo que puede ser beneficioso para cubrir sabores u olores desagradables y para proteger a los comprimidos de la oxidación. Los comprimidos recubiertos con película son comprimidos por compresión que se cubren con una capa delgada o película de un material soluble en agua. Los recubrimientos de película incluyen, aunque sin limitación, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y acetato ftalato de celulosa. El recubrimiento de película confiere las mismas características generales que el recubrimiento de azúcar. Los comprimidos por compresión múltiple son comprimidos por compresión hechos mediante más de un ciclo de compresión, incluyendo comprimidos estratificados y comprimidos recubiertos por presión o recubiertos en seco.

Las formas farmacéuticas de comprimidos pueden prepararse a partir del ingrediente activo en forma pulverizada, cristalina o granular, en solitario o en combinación con uno o más vehículos o excipientes descritos en este documento, incluyendo aglutinantes, disgregantes, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes y/o colorantes. Los agentes aromatizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de comprimidos masticables y grageas.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento pueden proporcionarse como cápsulas blandas o duras, que pueden prepararse a partir de gelatina, metilcelulosa, almidón o alginato de calcio. La cápsula de gelatina dura, también conocida como cápsula llenada en seco (DFC), consiste en dos secciones, una montada sobre la otra, encerrando completamente, por tanto, el ingrediente activo. La cápsula elástica blanda (SEC) es una cubierta globular blanda, tal como una cubierta de gelatina, que se plastifica mediante la adición de glicerina, sorbitol o un poliol similar. Las cubiertas de gelatina blandas pueden contener un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos. Conservantes adecuados son lo que se describen en este documento, incluyendo metil- y propilparabenos, y ácido sórbico. Las formas farmacéuticas líquidas, semisólidas y sólidas proporcionadas en este documento pueden encapsularse en una cápsula. Las formas farmacéuticas líquidas y semisólidas adecuadas incluyen soluciones y suspensiones en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos. Cápsulas que contienen dichas soluciones pueden prepararse como se describe en las patentes de Estados Unidos n.° 4.328.245; 4.409.239 y 4.410.545. Las cápsulas también pueden recubrirse como conocen los expertos en la materia para modificar o mantener la disolución del ingrediente activo.

En otros ejemplos, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento pueden proporcionarse en formas farmacéuticas líquidas y semisólidas, incluyendo emulsiones, soluciones, suspensiones, elixires y jarabes. Una emulsión es un sistema de dos fases, en que se dispersa un líquido en forma de glóbulos pequeños por otro líquido completamente, que puede ser aceite en agua o agua en aceite. Las emulsiones pueden incluir un líquido o disolvente no acuoso farmacéuticamente aceptable, agente emulsionante y conservante. Las suspensiones pueden incluir un agente de suspensión farmacéuticamente aceptable y conservante. Las soluciones alcohólicas acuosas pueden incluir un acetal farmacéuticamente aceptables, tal como un di(alquil inferior) acetal de un aldehído de alquilo inferior (el término "inferior" significa un alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono), por ejemplo, acetaldehído dietil acetal; y un disolventes miscible en agua que tiene uno o más grupos hidroxilo, tales como propilenglicol y etanol. Los elixires son soluciones transparentes, edulcoradas e hidroalcohólicas. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un glúcido, por ejemplo, sacarosa, y también pueden contener un conservante. Para una forma farmacéutica líquida, por ejemplo, una solución en un polietilenglicol puede diluirse con una cantidad suficiente de un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, a medirse convenientemente para su administración.

Otras formas farmacéuticas líquidas y semisólidas útiles incluyen, aunque sin limitación, las que contienen el o los ingredientes activos proporcionados en este documento, y un mono- o polialquilenglicol dialquilado, incluyendo, 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenglicol-350-éter dimetílico, polietilenglicol-550-éter dimetílico, polietilenglicol-750-éter dimetílico, en donde 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del polietilenglicol. Estas formulaciones pueden comprender además uno o más antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bisulfito, metabisulfito de sodio, ácido tiodipropiónico y sus ésteres, y ditiocarbamatos.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento para administración oral también pueden proporcionarse en forma de liposomas, micelas, microesferas o nanosistemas. Pueden prepararse formas farmacéuticas micelares como se describe en la patente de Estados Unidos n.° 6.350.458.

En otros ejemplos, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento pueden proporcionarse como gránulos o polvos no efervescentes o efervescentes, a reconstituir en una forma farmacéutica líquida. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos o polvos no efervescentes pueden incluir diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos o polvos efervescentes pueden incluir ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono.

Pueden usarse agentes colorantes y aromatizantes en todas las formas farmacéuticas anteriores.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento pueden formularse como formas farmacéuticas de liberación inmediata o modificada, incluyendo formas de liberación retardada, mantenida, por impulsos, controlada, dirigida y programada.

En ejemplos adicionales, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento pueden coformularse con otros ingredientes activos que no confieren la acción terapéutica deseada, o con sustancias que complementan la acción deseada.

Ejemplos

Ejemplo 1

Un estudio de aumento de dosis, en abierto, en fase 1B/2 de entinostat en combinación con pembrozulimab en pacientes con cáncer pulmonar no microcítico, con cohortes de expansión en pacientes con cáncer pulmonar no microcítico y melanoma.

La combinación de entinostat con pembrozulimab mejora la respuesta al tratamiento con anticuerpos de bloqueo de PD-1 y provoca una tasa de respuesta mejorada en comparación con la administración de cualquier agente en solitario, en pacientes con cáncer pulmonar no microcítico y melanoma, con un perfil de seguridad aceptable.

Objetivo principal:

• Número de participantes que toman 3 mg de entinostat semanalmente con acontecimientos adversos como una medida de seguridad y tolerabilidad.

• Número de participantes que toman 5 mg de entinostat semanalmente con acontecimientos adversos como una medida de seguridad y tolerabilidad.

• Número de participantes que toman 10 mg de entinostat en semanas alternas con acontecimientos adversos como una medida de seguridad y tolerabilidad.

Fase 1b (cohortes de aumento de dosis/confirmación):

• Determinar las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) y la dosis tolerada máxima (MTD) o la dosis en fase 2 recomendada (RP2D) de entinostat (SNDX-275) administrada en combinación con pembrolizumab.

• Fase 2 (cohortes de expansión): Evaluar la eficacia preliminar de entinostat en RP2D en combinación con pembrolizumab en pacientes con melanoma y NSCLC, determinada por la tasa de respuesta global (ORR), según los criterios de evaluación de respuesta relacionada con el sistema inmunitario en tumores sólidos (irRECIST) en cada cohorte evaluada.

Objetivos secundarios:

Eficacia: Evaluar la eficacia de entinostat en combinación con pembrolizumab en pacientes con melanoma y NSCLC, determinada por medidas secundarias de eficacia en función tanto de irRECIST como de RECIST 1.1, incluyendo:

• Tasa de beneficio clínico (CBR) (es decir, respuesta completa [CR]+respuesta parcial [PR]+enfermedad estable [SD]) a los 6 meses.

° Estado de supervivencia sin progresión (PFS) a los 6 meses.

o PFS

° Supervivencia global (OS)

• En pacientes que experimentan una respuesta al tratamiento (es decir, CR o PR):

o Duración de la respuesta (DOR)

o Tiempo hasta la respuesta (TTR)

Seguridad: Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de entinostat en combinación con pembrolizumab, medidos por los acontecimientos adversos clínicos (AE), parámetros de laboratorio y electrocardiogramas (ECG). Diseño del estudio Los pacientes incluidos para la politerapia descrita en este documento reciben dos semanas de monoterapia con entinostat solamente. Después de completarse las dos semanas de monoterapia, los pacientes entran en un ciclo de tratamiento para el periodo de politerapia. Cada ciclo de tratamiento dura 21 días, durante el que los pacientes reciben entinostat en combinación con pembrolizumab.Fase 2 (fase de expansión)

Objetivo principal

Evaluar la eficacia preliminar de entinostat en RP2D en combinación con pembrozulimab en pacientes con melanoma y NSCLC, determinada principalmente por la tasa de respuesta global (ORR).

Objetivos secundarios:

Los objetivos secundarios son los mismos que los enumerados para la fase 1B.

Criterios de valoración principales

• Tasa de respuesta global (ORR)

• Tasa de beneficio clínico (CBR)

• Duración de la respuesta (DOR)

• Tiempo hasta la respuesta (TTR)

• Estado de supervivencia sin progresión (PFS) a los 6 meses

• Supervivencia sin progresión (PFS)

• Supervivencia global (OS)

Criterios de valoración secundarios

Seguridad:AE, parámetros de laboratorio clínico y ECG.

Farmacodinámica:Acetilación de proteínas en linfocitos monomorfonucleares en la sangre periférica (PBMC)Exploratorios:

•Cambios en la expresión de inhibidores del punto de control (PD-1/PD-L1) en biopsias de tumor antes y después de tratamiento

• Relación de linfocitos T efectores:linfocitos T reguladores en biopsias de tumor antes y después de tratamiento (inmunohistoquímica)

• Cambios en el número de MDSC en sangre periférica y biopsias de tumor

• Cambios en la acetilación de lisina en proteínas en glóbulos periféricos y biopsias de tumor antes y después de tratamiento

• Perfiles PK de entinostat y pembrolizumab

• Cambios distintivos de linfocitos T inflamatorios en sangre y biopsias de tumor antes y después de tratamiento

• Perfiles de expresión génica antes y después de biopsia

• Cambios en otros marcadores inmunitarios de mecanismos reguladores y otras evaluaciones de muestras recogidas/almacenadas de muestras biológicas

• Inmunogenia de pembrolizumab en combinación con entinostat

• Respuesta de seguridad a la exposición de entinostat cuando se administra en combinación con pembrolizumab

Se evalúan los niveles sanguíneos de los siguientes marcadores ejemplares de eficacia inmunológica:

• Células supresoras derivadas mielocíticas (MDSC): Lin (CD3, CD14, CD19, CD56) negativas; HLA-DR-; CD33+

• MDSC: CD11b+CD14-CD33+

• MDSC polimorfonucleares (PNM-NMSC): CD11b+; CD14-; CD33+; CD15+

• Monocíticas (M-MDSC): CD11b+; CD14-; CD33+; CD15-• M-MDSC: CD14+; BLA-DR-/l°

• Monocitos: CD14+CD16+CD66b-HLA-DR+, incluyendo subconjuntos de CD14hiCD16+ clásicas, CD14hiCD16+ intermedias y CD14+CD16hi no clásicas

• Células dendríticas: Lin-HLA-DR+CD303+ (BDCA2) plasmocitoides; Lin-HLA-DR+CD1c+ (BDCA1) mielocíticas; Lin-HLA-DR+CD141+ (BDCA3)

• Neutrófilos: células CD11b+CD14-CD15+/CD66b+ en la fracción de alta densidad

• Linfocitos T: CD3+CD4+; CD3+CD8+; linfocitos T reguladores: CD4+CD25+FoxP3+

• Linfocitos B: CD19

Las funciones celulares se evalúan midiendo los niveles de interleucina-2 (IL-2), interferón-gamma (IFN-y) y factores estimulantes de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) en leucocitos monomorfonucleares estimulados con CD3/CD28, ConA y toxoide tetánico.

La proliferación celular se evalúa mediante ensayo de captación de 3H-timidina.

Los tejidos de biopsia de tumor recogidos durante diversas fases de tratamiento con politerapias descritas en este documento, se evalúan para:

• Acetilación

• Expresión de PD-L1

• Niveles de e-cadherina

• MDSC: CD33+S100A9+

• Macrófagos - células CD163+ o CD68+

• Neutrófilos - células elastasa+

• Células dendríticas - DC-SIGN (CD209)

• Células CD4, CD8, granzima B y FoxP3 positivas, según lo apropiado, si el nivel de MDSC en el tejido está disminuido

Diseño del estudio

La fase de expansión empieza después de identificar DLT, MTD y RP2D durante la fase de aumento de dosis. En esta fase, se evalúa entinostat usando la RP2D identificada en la fase de aumento de dosis. Los pacientes iniciales recibirán entinostat a una dosis de partida de 3 mg en D1, D8 y D15 junto con pembrolizumab 200 mg mediante infusión intravenosa (IV) en D1 de un ciclo de 21 días.

Pueden seleccionarse las siguientes cohortes de pacientes para participar en esta fase:

• Cohorte 1:NSCLC, con histología escamocelular o de adenocarcinoma que no se han tratado con un anticuerpo de bloqueo de PD-1 o PD-L1

• Cohorte 2:Pacientes con NSCLC (cualquier histología) que se han tratado previamente con y han progresado con un anticuerpo de bloqueo de PD-1 o PD-L1

• Cohorte 3:Pacientes con melanoma que se han tratado previamente con y han progresado con un anticuerpo de bloqueo de PD-1 o PD-L1.

Cohorte de correlación inmunitaria de monoterapia con entinostat (EMIC):Hasta 20 pacientes con NSCLC en fase 2 de la cohorte 1 se asignarán aleatoriamente para participar. Tamaño de muestra

Fase de aumento de dosis/confirmación

Se incluirán de tres a 6 pacientes en cada cohorte de dosis en función del esquema convencional de aumento de dosis en fase 1. Cada paciente participará en solamente 1 cohorte de dosis. El número total de pacientes a incluir en la fase de aumento de dosis/confirmación depende del perfil de seguridad observado, que determinará el número de pacientes por cohorte de dosis, así como el número de aumentos de dosis requeridos para conseguir la MTD o RP2D. Se incluirá un total de 9 pacientes adicionales en la posible RP2D en la cohorte de confirmación de dosis para obtener datos adicionales de AE, correlación inmunitaria y actividad antitumoral con entinostat en la MTD u otra dosis recomendada para investigación adicional en fase 2 (es decir, RP2D) en combinación.

Fase de expansión

Se planea incluir hasta 136 entre las 3 cohortes. Los pacientes se incluirán en cada cohorte de acuerdo con un diseño de estudio de un solo brazo con ORR como criterio de valoración principal. La fase de expansión se realizará en 2 etapas, de modo que la inclusión para 1 o más de las cohortes evaluadas puede terminar pronto en caso de que no sea suficiente la actividad antitumoral de la pauta de combinación. La decisión de terminar o continuar la inclusión para cada cohorte será independientemente de las otras cohortes. El protocolo puede enmendarse para permitir la inclusión de cohortes adicionales o diferentes en función de los datos que surjan durante la realización del estudio. La politerapia con entinostat y pembrolizumab se evalúa en cada una de las cuatro cohortes siguiendo el criterio descrito a continuación:

Criterios de inclusión

Pacientes con NSCLC:

1. Tiene NSCLC recurrente/metastásico confirmado histológica o patológicamente.

2. Si tiene adenocarcinoma, se requiere que se haya ensayado previamente para reordenamiento de cinasa en linfoma anaplásico (ALK) y mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), con resultados disponibles para su recopilación en este estudio y, si son positivos, se haya tratado con tratamiento previo con EGFR o ALK.

3. Haya recibido al menos 1 pauta quimioterápica en el entorno avanzado/metastásico

Pacientes con melanoma:

1. Tiene un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de melanoma irresecable o metastásico y ha experimentado PD después de un anticuerpo de bloqueo de PD-1 o PD-L1 y, si es positivo para mutación BRAF V600, un inhibidor de BRAF. Pacientes en la fase de expansión, cohortes 2 y 3

2. Se ha tratado previamente con un anticuerpo de bloqueo de PD-1/PD-L1 y ha experimentado PD durante dicho tratamiento.

Pacientes en fase de expansión, cohortes 2 (NSCLC) y 3 (melanoma)1. Se ha tratado previamente con un anticuerpo de bloqueo de PD-1/PD-L1 (es decir, pembrolizumab, nivolumab, MEDI4736 o GNE PD-L1 [MPDL3280A]) y ha experimentado enfermedad progresiva inequívoca documentada mediante RECIST 1.1 o clínicamente durante o después de dicho tratamiento.

Todos los pacientes:

1. Edad de 18 o más en el día en que se da el consentimiento informado por escrito.

2. Si tiene metástasis cerebrales, debe tener un estado neurológico estable después de tratamiento local durante al menos 4 semanas sin el uso de esteroides o con una dosis estable o decreciente de <10 mg al día de prednisona (o equivalente), y debe estar sin disfunción neurológica que confundiría la evaluación de los acontecimientos neurológicos y otros AE.

3. Evidencia de enfermedad recurrente o metastásica localmente en función de estudios de imágenes en 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

4. Al menos 1 lesión medible >20 mm por técnicas convencionales o >10 mm por exploración CT espiral o MRI, con la última imagen realizada en 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Si hay solamente 1 lesión medible y está localizada en el campo irradiado previamente, debe haber demostrado progresión de acuerdo con RECIST, versión 1.1.

5. Si está recibiendo radioterapia, tiene un periodo de reposo farmacológico de 2 semanas después de completar el tratamiento antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio y sigue teniendo al menos 1 lesión medible, según el criterio anterior.

6. Estado de rendimiento ECOG de 0 o 1.

7. Tiene parámetros de laboratorio aplicables aceptables.

8. Las mujeres no deben estar embarazadas.

9. Si son hombres, deben consentir en usar un método adecuado de anticoncepción.

10. Resolución experimentada de uno o más efectos tóxicos de la quimioterapia previa más reciente hasta grado 1 o menos (excepto alopecia). Si el paciente experimentó cirugía mayor o radioterapia de >30 Gy, debe haberse recuperado de la toxicidad y/o de las complicaciones de la intervención.

11. Debe querer aportar muestras frescas de tumor recogidas durante la selección y en otros puntos temporales designados como obligatorios, según el calendario de evaluaciones del estudio.

12. Será capaz de comprender y aportar el consentimiento informado por escrito y cumplir con los procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión

Los pacientes que cumplen cualquiera de los siguientes criterios no se consideran elegible para participar en el estudio:

1. Diagnóstico de inmunodeficiencia o estar recibiendo tratamiento sistémico con esteroides o cualquier otra forma de tratamiento inmunosupresor 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. El uso de dosis fisiológicas de corticoesteroides puede aprobarse después de consultar con el promotor.

2. Enfermedad autoinmunitaria activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con agentes modificadores de la enfermedad, corticoesteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de remplazo (por ejemplo, terapia de remplazado de tiroxina, insulina, o corticoesteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o hipofisiaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

3. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (ILD).

4. Alergia a benzamida o componentes inactivos de entinostat.

5. Antecedentes de alergia a cualquier ingrediente activo o inactivo de pembrolizumab.

6. Antecedentes o evidencias actuales de cualquier afección, tratamiento o anomalía de laboratorio que pudiera confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente en la duración total del estudio, o no sea el mayor beneficio que el paciente participe, en opinión del investigador a cargo, incluyendo, aunque sin limitación:

7. Infarto de miocardio o acontecimientos tromboembólicos arteriales en 6 antes de la medida inicial o angina grave o inestable, enfermedad de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), o un intervalo QTc >470 ms.

8. Insuficiencia cardiaca incontrolada o hipertensión, diabetesmellitusincontrolada, o infección sistémica incontrolada.

9. Otra neoplasia maligna adicional conocida que esté progresando o requiera tratamiento activo (excluyendo carcinoma basocelular tratado adecuadamente o neoplasia intraepitelial cervicouterina [CIN]/carcinoma cervicouterinoin situo melanomain situ).Se permiten antecedentes previos de otro cáncer, siempre que no haya enfermedad activa en los 5 años previos.

10. Evidencia de neumonitis o antecedentes de neumonitis.

11. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.

12. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa.

13. Nota: Pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que sean estables (sin evidencia de progresión por imágenes [usando la modalidad de imágenes idénticas para cada evaluación, MRI o exploración CT] durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio y cualquier síntoma neurológico haya vuelto a la medida inicial), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no estén usando esteroides durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio o estén con una dosis estable o decreciente de <10 mg al día de prednisona (o equivalente). Esta excepción no incluye meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.

14. Trastornos psiquiátricos o por abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del estudio.

15. Estar actualmente participando y recibiendo tratamiento de estudio o haber participado en un estudio de un agente en investigación y recibido tratamiento de estudio o usado un dispositivo en investigación en las 4 semanas antes de la primera dosis de tratamiento.

16. Haber recibido una vacuna viva en los 30 días antes de la primera dosis de tratamiento.

17. Anticuerpo monoclonal (mAb) antineoplásico previo en las 4 semanas antes de la medida inicial o no haberse recuperado (es decir, <grado 1 o a la medida inicial) de los AE debidos a agentes administrados más de 4 semanas antes.

18. Quimioterapia previa, tratamiento dirigido con moléculas pequeñas o radioterapia en 2 semanas antes de la medida inicial del estudio o no haberse recuperado (es decir, <grado 1 o a la medida inicial) de los AE debidos a un agente administrado previamente. Nota: Pacientes con neuropatía <grado 2 o alopecia <grado 2 son una excepción a este criterio y pueden considerarse para el estudio. Nota: Si el paciente experimentó cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o de las complicaciones de la intervención antes de empezar el tratamiento.

19. Haber recibido transfusión de productos sanguíneos (incluyendo plaquetas o glóbulos rojos) o administración de factores estimulantes de colonias (incluyendo factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos [GM-CSF] o eritropoyetina recombinante) en las 4 semanas antes de la primera dosis de tratamiento.

20. Estar recibiendo actualmente tratamiento con cualquier otro agente enumerado en la lista de medicamentos prohibidos, tal como ácido valproico, u otros agentes sistémicos contra el cáncer en los 14 días antes de la primera dosis de tratamiento.

21. Si es mujer, está embarazada, en periodo de lactancia materna o esperando concebir, o si es hombre, esperando procrear en le periodo proyectado del estudio, partiendo de la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

22. Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocidos (anticuerpos contra VIH 1/2).

23. Hepatitis B activa conocida (por ejemplo, antígeno superficial reactivo de hepatitis B) o hepatitis C (por ejemplo, ácido ribonucleico de virus de la hepatitis C [cualitativo]).

24. Es o tiene un familiar cercano (por ejemplo, cónyuge, progenitor/tutor legal, hermano o hijo) que es personal del centro de investigación o del promotor directamente implicado con este estudio, salvo aprobación prospectiva por el comité de revisión institucional (IRB)/comité ético (EC) (por el presidente o delegado) que permita la excepción a este criterio para un paciente específico.

Ejemplo 2

ENCORE 601: Estudio en fase 1 b/2 diseñado para evaluar entinostat en combinación con pembrolizumab en pacientes con NSCLC avanzado o melanoma.

Métodos

Pacientes con NSCLC en estadio III/IV tratado previamente con quimioterapia basada en platino se incluyeron en la fase de aumento de dosis 3+3. Se exploró entinostat administrado por vía oral a 3 mg una vez a la semana (qW) o a 5 mg qW en combinación con una dosis fija de pembrolizumab a 200 mg cada tres semanas (q3W), administrado mediante vía intravenosa, en ciclos de 21 días para determinar la seguridad y MTD o RP2D. Los marcadores de evaluación correlacionados con el progreso del tratamiento incluyeron expresión de PD-L1 en el tumor y cambio en las MDSC y linfocitos T reguladores en muestras de sangre periférica.

Resultados

Se incluyeron nueve pacientes (a seis de ellos se les administró 3 mg de entinostat y a 3 se les administró 5 mg qW) con la combinación de pembrolizumab como se indica anteriormente. No se han observado DLT en 8 de 9 pacientes. Un paciente, tratado con 3 mg de entibostat, desarrolló fosfatasa alcalina y bilirrubina elevada de grado 3 durante el ciclo 2, que se consideraron manifestaciones de hepatitis mediada por el sistema inmunitario. Esto se controló de forma satisfactoria y rápida manteniendo los fármacos del estudio y administrando corticoesteroides sistémicos. En 2 de 3 pacientes con muestras emparejadas de sangre periférica, se observaron disminuciones en MDSC desde la medida inicial. Se observó enfermedad estable en 3 de 6 pacientes evaluados.

Conclusión

El entinostat combinado con pembrolizumab pareció tolerarse bien y tuvo actividad inmunomoduladora como se indica por la reducción de MDSC desde la medida inicial tras la administración de la combinación.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Una combinación que comprende entinostat y pembrolizumab, para su uso en un método de tratamiento de cáncer pulmonar no microcítico, en donde la combinación no comprende 5-azacitidina.

2. Una combinación para su uso, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer se define por sobreexpresión o baja expresión de PD-L1.

3. Una combinación para su uso, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer pulmonar no microcítico se selecciona de adenocarcinoma, carcinoma escamocelular y carcinoma de células grandes.

4. Una combinación para su uso, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el entinostat y el pembrolizumab se administran secuencialmente en cualquier orden o simultáneamente; preferiblemente durante un ciclo de tratamiento de 21 días.

5. Una combinación para su uso, de acuerdo con reivindicación 1, en donde el entinostat y el pembrolizumab se administran secuencialmente en cualquier orden o simultáneamente durante un ciclo de tratamiento de 21 días; en donde el pembrolizumab se administra:

(a) el día 1 del ciclo de tratamiento,

(b) a una dosis de 2 mg/kg, o

(c) a una dosis fija de 200 mg.

6. Una combinación para su uso, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el entinostat se administra a una dosis de 3 mg/kg, 5 mg/kg o 10 mg/kg; o se administra semanalmente.

7. Una combinación para su uso, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el pembrolizumab se administra cada dos semanas.

8. Una combinación para su uso, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el entinostat se administra como una forma farmacéutica sólida y el pembrolizumab se administra como infusión intravenosa.

9. Un kit para tratar cáncer pulmonar no microcítico avanzado y melanoma, que comprende una combinación de entinostat y pembrolizumab, en donde la combinación no comprende 5-azacitidina.