ES2988210T3 - Forma cristalina de compuesto y usos de esta en la medicina - Google Patents

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Abstract

Se describe una forma cristalina A del compuesto que tiene la fórmula (I) y sus usos en medicina. Específicamente, se relaciona con la forma cristalina A y sus composiciones farmacéuticas. Además, se relaciona con los usos de la forma cristalina A divulgados en este documento y sus composiciones farmacéuticas divulgadas en este documento en la fabricación de un medicamento, especialmente en la fabricación de un medicamento para prevenir, gestionar, tratar o reducir la infección por el virus de la hepatitis C (VHC). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCION
Forma cristalina de compuesto y usos de esta en la medicina
Campo
La presente invención pertenece al campo de la medicina. Específicamente, se refiere a una forma cristalina A de (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,27R,30S,33S)-27-((2-(dimetilamino)etil)tio)-30-etil-33-(( 1R,2R,E)-1-hidroxi-2-metilhex-4-en-1-il)-24-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6,9,18-triisobutil-3 ,21-diisopropiM,4,7,10,12,15,19,25,28-nonametil-1.4.7.10.13.16.19.22.25.28.31- undecaazaciclotritriacontan-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecaona y la composición farmacéutica de esta. Además, se refiere a los usos de la forma cristalina A y composiciones farmacéuticas de esta en la fabricación de un medicamento, especialmente en la fabricación de un medicamento para prevenir, controlar, tratar o disminuir la infección por el virus de la hepatitis C (HCV).
Antecedentes de la invención
El virus de la hepatitis C (HCV) es un miembro de la familia Flaviviridae, que comprende tres géneros distintos, que incluyen los flavivirus (tales como el virus de la fiebre amarilla, el virus del dengue, el virus del Nilo Occidental y el virus de la encefalitis japonesa), los pestivirus (virus de la diarrea viral bovina y el virus de la peste porcina clásica) y los hepacivirus (de los cuales el HCV es el único miembro). La infección crónica por el HCV representa actualmente un importante problema de salud mundial, con aproximadamente 170 millones de personas infectadas en todo el mundo.
El SCY-635 (el compuesto que tiene la fórmula (I)) es un análogo novedoso de la ciclosporina A (CsA), biodisponible oral, que es un inhibidor reversible, competitivo y dirigido al sitio activo de la ciclofilina A e inhibe la actividad catalítica de la peptidil prolil isomerasa (PPIasa) a bajas concentraciones nanomolares (nM). El SCY-635 se ha investigado para el tratamiento de la Hepatitis C Crónica y la Infección por Hepatitis C.
Diferentes formas sólidas de un ingrediente farmacéuticamente activo pueden tener diferentes propiedades. El cambio de propiedades de diferentes formas sólidas puede proporcionar formulaciones mejoradas, tales como una síntesis o manejo más sencillo, mejora de la velocidad de disolución o estabilidad y vida útil. La forma de dosificación final también puede mejorarse debido a cambios en las propiedades causados por diferentes formas sólidas, por ejemplo, si tales cambios pueden aumentar la exposición, la biodisponibilidad o prolongar la vida media. Diferentes formas sólidas del ingrediente farmacéuticamente activo también pueden producir formas policristalinas u otras formas cristalinas, proporcionando de esta manera más oportunidades para evaluar los cambios de propiedades de un ingrediente farmacéutico activo sólido.
Resumen de la invención
Con el fin de encontrar una forma sólida que tenga una mejor farmacocinética, los inventores han obtenido la forma cristalina A del compuesto que tiene la fórmula (I) a través de muchos estudios experimentales. La pureza de preparación del producto obviamente ha mejorado y las propiedades físicas son más favorables para la formulación. Se han investigado las preparaciones de la forma cristalina A del compuesto que tiene la fórmula (I), las propiedades del metabolismo del fármaco y las propiedades fisicoquímicas de este, y similares, y se ha descubierto que la forma cristalina A del compuesto que tiene la fórmula (I) tiene mejor solubilidad, estabilidad y propiedades farmacocinéticas, y similares.
La presente invención se refiere a la forma cristalina A de base libre de (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,27R,30S,33S)-27-((2-(dimetilamino)etil)tio)-30-etil-33-((1R,2R,E)-1-hidroxi-2-metilhex-4-en-1-il)-24-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6,9,18-triisobutil-3,21-diisopropil-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonametil-1.4.7.10.13.16.19.22.25.28.31- undecaazaciclotritriacontan-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecaona (I), y composiciones farmacéuticas de esta. Además, se refiere a los usos de la forma cristalina A de esta y la composición farmacéutica de esta en la fabricación de un medicamento, especialmente en la fabricación de un medicamento para prevenir, controlar, tratar o disminuir la infección por HCV.
En un aspecto, en la presente descripción se proporciona la forma cristalina A del compuesto que tiene la fórmula (I):
en donde la forma cristalina A exhibe los siguientes picos característicos de difracción de rayos X de polvo expresados en grados 20 a 8,66 ± 0,2°, 9,64 ± 0,2°, 10,36 ± 0,2°, 11,20 ± 0,2°, 18,39 ± 0,2°.
En algunas modalidades, la forma cristalina A descrita en la presente descripción exhibe los siguientes picos característicos de difracción de rayos X de polvo expresados en grados 20 a 6,08 ± 0,2°, 8,66 ± 0,2°, 9,64 ± 0,2°, 10,36 ±0,2°, 11,20 ±0,2°, 13,00 ± 0,2°, 14,14±0,2°, 14,90±0,2°, 18,39±0,2°, 20,40 ± 0,2°, 22,04 ± 0,2°.
En algunas modalidades, la forma cristalina A descrita en la presente descripción exhibe los siguientes picos característicos de difracción de rayos X de polvo expresados en grados 20 a 6,08 ± 0,2°, 8,66 ± 0,2°, 9,64 ± 0,2°, 10,36 ± 0,2°, 11,20 ± 0,2°, 12,58 ± 0,2°, 13,00 ± 0,2°, 13,58 ± 0,2°, 14,14 ± 0,2°, 14,90 ± 0,2°, 15,36 ± 0,2°, 15,98 ± 0,2°, 16,71 ±0,2°, 17,69 ±0,2°, 18,39 ±0,2°, 18,78 ±0,2°, 19,38 ±0,2°, 20,40 ± 0,2°, 21,71 ± 0,2°, 22,04 ± 0,2°, 22,49 ± 0,2°, 23,20 ± 0,2°, 23,88 ± 0,2°, 24,99 ± 0,2°, 25,82 ± 0,2°, 26,77 ± 0,2°, 27,61 ± 0,2°, 28,43 ± 0,2°, 29,62 ± 0,2°, 31,36 ±0,2°.
En algunas modalidades, la forma cristalina A descrita en la presente descripción tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 1.
En algunas modalidades, la forma cristalina A descrita en la presente descripción tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende un pico endotérmico a 143,8 °C ± 3 °C y 172,6 °C ± 3 °C.
En algunas modalidades, la forma cristalina A descrita en la presente descripción tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 2.
En otro aspecto, en la presente descripción se proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina A descrita en la presente descripción.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica descrita en la presente descripción comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable o una combinación de los excipientes.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica descrita en la presente descripción comprende además otro fármaco contra HCV.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica descrita en la presente descripción, en donde el otro fármaco contra HCV es Ledipasvir/sofosbuvir, Sofosbuvir, Ribavirin, Peginterferón alfa-2a o Daclatasvir.
En un aspecto, en la presente descripción se proporciona el uso de la forma cristalina A del compuesto que tiene la fórmula (I) o la composición farmacéutica descrita en la presente descripción en la fabricación de un medicamento para prevenir, tratar o disminuir un trastorno o enfermedad causado por una infección viral en un paciente.
En algunas modalidades, el uso descrito en la presente descripción, en donde la infección viral es infección por hepatitis C.
En otro aspecto, en la presente descripción se proporciona la forma cristalina A del compuesto que tiene la fórmula (I) o la composición farmacéutica descrita en la presente descripción para usar en la prevención, el tratamiento o la disminución de un trastorno o enfermedad causado por una infección viral en un paciente.
En algunas modalidades, la forma cristalina A o la composición farmacéutica descrita en la presente descripción, en donde la infección viral es una infección por hepatitis C.
En algunas modalidades, el método descrito en la presente descripción, en donde la infección viral es una infección por hepatitis C.
Descripción detallada de la invención
La invención tiene la intención de cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que puedan estar incluidos dentro del alcance de la presente invención según lo definido por las reivindicaciones. Una persona con conocimientos en la técnica reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente, los cuales podrían usarse en la práctica de la presente invención. La presente invención no se limita de ninguna manera a los métodos y materiales descritos en la presente descripción.
En la invención, la forma cristalina A del compuesto que tiene la fórmula (I) puede contener solvente. En algunas modalidades, el solvente contenido en la presente descripción contribuye a la estabilidad interna de la forma cristalina A del compuesto que tiene la fórmula (I). Los solventes comunes incluyen agua, etanol, metanol, isopropanol, acetona, éter isopropílico, éter etílico, acetato de isopropilo, n-heptano, tetrahidrofurano, diclorometano, acetato de etilo, etcétera. La forma cristalina mencionada anteriormente que tiene una cierta cantidad de agua u otro solvente tiene las características de la forma cristalina A del compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, se pretende incluirlo dentro del alcance de la presente invención.
Se aprecia que determinadas características de la invención, que se describen, para mayor claridad, en el contexto de las modalidades separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una única modalidad. Por el contrario, varias características de la invención que están descritas, por brevedad, en el contexto de una única modalidad, pueden proporcionarse además por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción tienen el mismo significado que el que se conoce comúnmente por el experto en la técnica a la que pertenece la invención. Aunque muchos métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente descripción podrían usarse en la práctica o prueba de la presente invención, los métodos, equipos y materiales preferidos se describen en la invención.
Definiciones y terminología general
El término "comprender" es una expresión abierta, que significa que comprende los contenidos descritos en la presente descripción, pero no excluye otros contenidos.
Como se describe en la presente descripción, "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 40 °C. En algunas modalidades, "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C; En otras modalidades, "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 30 °C.
El término como se usa en la presente descripción, "farmacéuticamente aceptable" significa que una sustancia es aceptable desde el punto de vista de la toxicología para aplicaciones farmacéuticas y no interactúa adversamente con los ingredientes activos.
La sustancia polimórfica puede detectarse, identificarse, clasificarse y caracterizarse mediante tecnologías conocidas, que incluyen, pero no se limitan a: calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TGA), difracción de rayos X de polvo (XRPD), difracción de rayos X en monocristal, espectroscopia vibracional, calorimetría en solución, resonancia magnética nuclear de estado sólido (SSNMR), espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (espectro FT-IR), espectroscopia Raman, microscopía óptica de etapa caliente, microscopía electrónica de barrido (SEM), cristalografía electrónica y análisis cuantitativo, análisis de tamaño de partículas (PSA), análisis de área superficial, solubilidad y tasas de disolución. El experto entenderá que tales representaciones gráficas de datos pueden estar sujetas a pequeñas variaciones, por ejemplo, en las intensidades relativas de los picos y las posiciones de los picos debido a factores tales como variaciones en la respuesta del instrumento y variaciones en la concentración y pureza de la muestra, que se conocen bien por el experto. No obstante, el experto sería capaz de comparar fácilmente los datos gráficos de las Figuras en la presente descripción con datos gráficos generados para una forma cristalina desconocida y confirmar si los dos conjuntos de datos gráficos caracterizan la misma forma cristalina o dos formas cristalinas diferentes.
Como se usa en la presente descripción para referirse a los espectros o datos presentados en forma gráfica (por ejemplo, XRPD), y a menos que se indique de otra forma, el término "pico" se refiere a un pico u otra característica especial que un experto en la técnica reconocería como no atribuible a ruido de fondo.
"XRPD" se refiere a difracción de rayos X de polvo.
Algunas informaciones, tales como el cambio en la forma cristalina, la cristalinidad, el estado de la estructura cristalina, etcétera, pueden obtenerse mediante la detección de difracción de rayos X de polvo (XRPD), que es un método común usado para identificar la forma cristalina. El término "patrón de difracción de rayos X de polvo" o "patrón XRPD" se refiere al difractograma observado experimentalmente o los parámetros derivados de este. La difracción de rayos X de polvo (XRPD) se caracteriza por la posición del pico (abscisas) y la intensidad del pico (ordenadas). La posición del pico del patrón XRPD depende principalmente de la estructura cristalina, que es relativamente insensible a los detalles experimentales, y la altura relativa del pico depende de muchos factores relacionados con la preparación de la muestra y la geometría del instrumento. Por lo tanto, en algunas modalidades, la forma cristalina descrita en la presente descripción se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene algunos picos en determinadas posiciones, que es sustancialmente el mismo que el patrón XRPD proporcionado en las figuras adjuntas de la presente invención. Mientras tanto, la medición de 20 en el patrón XRPD podría tener algún error experimental; por ejemplo, las mediciones de 20 en el patrón XRPD podrían ser diferentes debido a diferentes instrumentos y diferentes muestras. Por tanto, el valor de 20 no es absoluto. De acuerdo con el estado del instrumento para el experimento descrito en la presente descripción, el margen de error en 20 del pico de difracción es ± 0,1°, ± 0,2°, ± 0,3°, ± 0,4° o ± 0,5°; en algunas modalidades, el margen de error en 20 del pico de difracción es ± 0,2°.
El término "valor de 2 theta" o "20" se refiere a la posición del pico en grados en base de la configuración experimental del experimento de difracción de rayos X y es una unidad de abscisa común en los patrones de difracción. La configuración experimental requiere que si una reflexión se difracta cuando el haz incidente forma un ángulo de theta (0) con un determinado plano de red, el haz reflejado se registra en un ángulo de 2 theta (20). Debe entenderse que la referencia en la presente descripción a valores específicos de 20 para una forma sólida específica se refiere a los valores de 20 (en grados) medidos mediante el uso de las condiciones experimentales de difracción de rayos X descritas en la presente descripción.
Como se usa en la presente descripción, el valor de 20 descrito en un patrón de difracción de rayos X de polvo se registra en grados (°).
Como se usa en la presente descripción, el término "intensidad relativa" se refiere a la intensidad de un pico con respecto a la intensidad del pico más fuerte en el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD), que se considera como 100 %.
La calorimetría diferencial de barrido (DSC) es una tecnología usada para medir la diferencia de energía entre una muestra y un compuesto de referencia inerte (generalmente a-AhOs) en función de la temperatura, que se realiza mediante calentamiento o enfriamiento constante bajo control programado. La altura del pico de fusión del termograma DSC depende de muchos factores relacionados con la preparación de la muestra y la geometría del instrumento, y la posición del pico es relativamente insensible a los detalles experimentales. Por tanto, en algunas modalidades, la forma cristalina descrita en la presente descripción se caracteriza por un termograma de DSC que tiene algunos picos en determinadas posiciones, que es sustancialmente el mismo que el termograma de DSC proporcionado en las figuras adjuntas de la presente invención. Mientras tanto, la medición del termograma DSC podría tener algún error experimental; por ejemplo, las mediciones de la posición del pico y el valor del pico en el termograma DSC podrían ser diferentes debido a diferentes instrumentos y diferentes muestras. Por lo tanto, el valor numérico de la posición del pico y el valor máximo del pico endotérmico en el termograma DSC no es absoluto. De acuerdo con el estado del instrumento para el experimento descrito en la presente descripción, el margen de error en los picos de fusión es ± 1 °C, ± 2 °C, ± 3 °C, ± 4 °C o ± 5 °C. En algunas modalidades, el margen de error en los picos de fusión es ±3 °C. La calorimetría diferencial de barrido (DSC) también se usa para detectar y analizar si existe una transformación cristalina o un fenómeno de grano mixto en forma cristalina.
Los sólidos que tienen la misma composición química generalmente forman polimorfos, o las denominadas variantes, que tienen diferentes estructuras cristalinas bajo diferentes condiciones termodinámicas; este fenómeno se llama polimorfismo o polifase. Cuando las condiciones de temperatura y presión cambian, habrá un cambio entre variantes, lo que se denomina transición cristalina. Las propiedades de las formas cristalinas cambiaron en gran medida, tal como las mecánicas, eléctricas y magnéticas, debido a la transición cristalina. El proceso de transición cristalina podría observarse en el termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) cuando la temperatura de transición está dentro de un intervalo mensurable, que se caracteriza por el termograma DSC que tiene un pico exotérmico que refleja esta transformación y dos o más picos endotérmicos que son respectivamente picos endotérmicos característicos de diferentes formas cristalinas antes y después de la transformación.
El análisis termogravimétrico (TGA) es una tecnología usada para medir el cambio de calidad de una sustancia que varía con la temperatura de una sustancia bajo control programado, que puede aplicarse para detectar el proceso de pérdida del solvente en el cristal, sublimación y disociación de la muestra, y el agua cristalina y el solvente cristalino contenidos en el cristal pueden ser especulados a través del análisis de los resultados de detección. La medición del cambio de calidad descrita en la curva TGA depende de muchos factores, tales como la preparación de la muestra y la geometría del instrumento, etcétera, que podrían ser diferentes debido a diferentes instrumentos y diferentes muestras. De acuerdo con el estado del instrumento para el experimento descrito en la presente descripción, el margen de error del cambio de calidad es ± 0,1 %.
"Amorfismo" o "forma amorfa" se refiere a una sustancia formada por partículas (tales como moléculas, átomos, iones) dispuestas de forma no periódica en un espacio tridimensional, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo difuso sin picos agudos. El amorfismo es una forma física especial de sustancia sólida, las características estructurales ordenadas en una parte de la sustancia amorfa implican que existen innumerables vínculos entre la sustancia amorfa y la sustancia cristalina. La forma amorfa de una sustancia puede obtenerse mediante varios métodos, como se conoce en la técnica. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, método de congelación rápida, floculencia anti-solvente, método de molienda de bolas, método de secado por pulverización, método de liofilización, método de granulación húmeda y técnica de dispersión sólida, y similares.
El término "solvente", tal como se usa en la presente descripción, significa una sustancia, típicamente, un líquido, que es capaz de disolver completamente o parcialmente otra sustancia, típicamente, un sólido. Los solventes para la práctica de la invención incluyen, pero no se limitan a, agua, ácido acético, éter etílico, éter isopropílico, éter de petróleo, acetato de isopropilo, éter metil terc-butílico, n-heptano, acetona, acetonitrilo, benceno, cloroformo, tetraclorometano, diclorometano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, etanol, acetato de etilo, n-butanol, terc-butanol, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, formamida, ácido fórmico, hexano, isopropanol, metanol, metil etil cetona, 1-metil-2-pirrolidona, mesitileno, nitrometano, polietilenglicol, n-propanol, 2-acetona, piridina, tetrahidrofurano, tolueno, xileno, mezclas de estos, etcétera.
El término "anti-solvente" se refiere a un fluido que promueve la precipitación del solvente del producto (o un precursor del producto). El anti-solvente puede comprender un gas frío, o un fluido que promueva la precipitación a través de una reacción química, o un fluido que disminuya la solubilidad del producto en el solvente; puede ser el mismo líquido que el solvente, pero a una temperatura diferente o puede ser un líquido diferente del solvente.
El término "solvato", como se usa en la presente descripción, significa tener en una superficie, en una red o en una superficie y en una red, solventes para la práctica de la invención que incluyen, pero no se limitan a, agua, ácido acético, acetona, acetonitrilo, benceno, cloroformo, tetraclorometano, diclorometano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, etanol, acetato de etilo, butanol, terc-butanol, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, formamida, ácido fórmico, heptano, hexano, isopropanol, metanol, metil etil cetona, 1-metil-2-pirrolidona, mesitileno, nitrometano, polietilenglicol, propanol, 2-acetona, piridina, tetrahidrofurano, tolueno, xileno, mezclas de estos, etcétera. Un ejemplo específico de solvato es un hidrato, en el que el solvente en la superficie, en la red o en la superficie y en la red, es agua. Los hidratos pueden tener o no solventes distintos del agua en la superficie, en la red o en la superficie y en la red de una sustancia.
El término "equivalente" o "eq" es la cantidad equivalente de otras materias primas necesarias de acuerdo con la relación de equivalencia de la reacción química, en donde la materia prima básica se usa como la base (1 equivalente) en cada etapa.
La forma cristalina o el amorfismo pueden identificarse a través de múltiples medios tecnológicos, tal como la difracción de rayos X de polvo (XRPD), espectroscopia infrarroja (IR), punto de fusión, calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (<t g>A), resonancia magnética nuclear, espectroscopía Raman, difracción de rayos X en monocristal, calorimetría de soluciones, microscopio electrónico de barrido (SEM), análisis cuantitativo, solubilidad, velocidad de disolución, etcétera.
Como se usa en la presente descripción, el término "sustancialmente el mismo que se muestra en una figura" se refiere a un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD), o un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC), o un espectrograma Raman, o un espectrograma infrarrojo por transformada de Fourier que tiene al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 %, al menos el 95 % o al menos el 99 % de los picos mostrados en la figura.
Como se usa en la presente descripción, cuando se hace referencia a un espectro y/o a datos presentados en un gráfico, el término "pico" se refiere a una característica que un experto en la técnica reconocería como no atribuible al ruido de fondo.
Como se usa en la presente descripción, una forma cristalina que es "sustancialmente pura" se refiere a una forma cristalina que está sustancialmente libre de una o más formas cristalinas diferentes, es decir, la forma cristalina tiene una pureza de al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 93 %, al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 98 %, al menos aproximadamente 99 %, al menos aproximadamente 99,5 %, al menos aproximadamente 99,6 %, al menos aproximadamente 99,7 %, al menos aproximadamente 99,8%, o al menos aproximadamente 99,9%; o la forma cristalina tiene menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 3 %, menos del 1 %, menos del 0,5 %, menos del 0,1 % o menos del 0,01 % de una o más otras formas cristalinas, basándose en el volumen o peso total de la forma cristalina y la una o más formas cristalinas diferentes.
Como se usa en la presente descripción, una forma cristalina que está "sustancialmente libre" de una o más formas cristalinas diferentes se refiere a una forma cristalina que contiene menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 %, menos del 1 %, menos del 0,5 %, menos del 0,1 % o menos del 0,01 % de una o más formas cristalinas, en base al volumen o peso total de la forma cristalina y la una o más otras formas cristalinas.
Como se usa en la presente descripción, todos los números descritos en la presente descripción son valores aproximados, independientemente de si se usa la palabra "aproximadamente" en relación con ellos, lo que significa dentro del 10 %, adecuadamente dentro del 5 % y particularmente dentro del 1 % de un valor o intervalo dado. Alternativamente, el término "aproximadamente" significa dentro de un intervalo de error estándar aceptable de la media, cuando lo considera un experto en la técnica. Por lo tanto, siempre que se describa un número que tiene un valor N, se describe específicamente cualquier número que tenga el valor N+/-1 %, N+/-2 %, N+/-3 %, N+/-5 %, N+/-7 %, N+/-8 % o N+/-10 %, en donde "+/-" se refiere a más o menos.
Como se usa en la presente descripción, "paciente" se refiere a un ser humano (que incluye adultos y niños) u otro animal. En una modalidad, "paciente" se refiere a un humano.
Como se usa en la presente descripción, "tratar", "que trata" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una modalidad, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de esta). En otra modalidad, "tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico, que incluye aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En aún otra modalidad, "tratar'', "que trata" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, tanto físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos. Aún en otra modalidad, "tratar", "que se trata" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retrasar la aparición o el desarrollo o la progresión de la enfermedad o trastorno.
Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables descritas en la presente descripción comprenden además un excipiente farmacéuticamente aceptable que, como se usa en la presente descripción, incluye todos y cada uno de los solventes, excipientes sólidos, diluyentes, adhesivos, desintegrantes u otros vehículos líquidos, dispersores, agentes saborizantes o auxiliares de suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, deslizantes, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Como se describe a continuación: Troy y otros, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 edición, 2005, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, ySwarbricky otros, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York, describe diversos excipientes usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de estas. Excepto en la medida en que algún excipiente convencional sea incompatible con los compuestos descritos en la presente descripción, tal como por ejemplo al producir cualquier efecto biológico indeseable o interactuar de cualquier otra manera de manera nociva con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que su uso esté dentro del alcance de esta invención.
Algunos ejemplos no limitativos de materiales que pueden servir como excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen intercambiadores de iones; aluminio; estearato de aluminio; lecitina; proteínas séricas tales como albúmina sérica humana; sustancias tampón tales como fosfatos; glicina; ácido sórbico; sorbato de potasio; mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados; agua; sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro de sodio y sales de zinc; sílice coloidal; trisilicato de magnesio; polivinilpirrolidona; poliacrilatos; ceras; polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno; grasa de lana; azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol y polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; y soluciones tampón de fosfato, así como también otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes desmoldeantes, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.
La forma cristalina o composición farmacéutica descrita en la presente descripción puede administrarse en cualquiera de las siguientes vías: oral, inhalada mediante pulverización, local, rectal, nasal, vaginal, parenteral tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intraesternal o inyección o infusión intracraneal, o administrada con la ayuda de un yacimiento explantado. Las vías de administración oral, intramuscular, intraperitoneal o intravenosa son las preferidas.
La forma cristalina o su composición farmacéuticamente aceptable puede administrarse en una forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación puede estar en forma líquida o forma sólida. La forma líquida incluye soluciones verdaderas, coloides, partículas y suspensiones. Otras formas de dosificación incluyen comprimidos, cápsulas, comprimidos efervescentes, aerosoles, pastillas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos, supositorios, inyección de polvo liofilizado y similares.
Los comprimidos y cápsulas orales pueden comprender excipientes, por ejemplo, aglutinantes, tales como jarabe, goma arábiga, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; rellenos, tales como lactosa, sacarosa, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol, glicina; lubricantes tales como estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice; agentes desintegrantes, tales como almidón de patata; o agentes humectantes aceptables tales como lauril sulfato de sodio. Los comprimidos pueden recubrirse mediante el uso de métodos conocidos en farmacéutica.
La solución oral puede fabricarse como una suspensión de agua y aceite, una solución, una emulsión, un jarabe o un elixir, o puede fabricarse como un producto seco al que se le añade agua u otro medio adecuado antes de usar. Esta preparación líquida puede comprender aditivos convencionales, por ejemplo, agentes de suspensión, sorbitol, éter metílico de celulosa, jarabe de glucosa, gel, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes tales como lecitina, monoleato de sorbitán, goma arábiga; o portadores no acuosos (que incluyen posiblemente aceite comestible), tales como aceite de almendras, grasas tales como glicerina, etilenglicol o etanol; antisépticos tales como metil o propilparabeno, ácido sórbico. Si se desea, puede añadirse un agente saborizante o colorante.
Los supositorios pueden comprender una base de supositorio convencional, tal como manteca de cacao u otro glicérido.
Para la administración parenteral, la forma de dosificación líquida usualmente se elabora a partir del compuesto y un portador esterilizado. El portador preferido es el agua. De acuerdo con la diferencia del portador seleccionado y la concentración del fármaco, el compuesto puede ser tanto disuelto en el portador o convertirse en una solución sobrenadante. Cuando se convierte en una solución inyectable, el compuesto primero se disuelve en agua y después se filtra y esteriliza antes de envasarlo en una botella sellada o una ampolla.
Para la aplicación tópica a la piel, el compuesto descrito en la presente descripción puede convertirse en una forma adecuada de ungüentos, lociones o cremas, en donde el ingrediente activo se suspende o se disuelve en uno o más portadores. En donde los portadores usados para una preparación de ungüento incluyen, pero no se limitan a: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionada y agua; los portadores usados para una loción y una crema incluyen, pero no se limitan a: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, Tween 60, cera de éster cetílico, alcohol aromático de hexadecileno, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
La dosis total administrada del compuesto activo descrito en la presente descripción varía de acuerdo con el tipo y el peso corporal de los objetos de tratamiento, la naturaleza y gravedad de las enfermedades, el tipo de preparaciones y el método de administración de los fármacos, y el período de administración o intervalo de tiempo.
Descripción de las figuras
La Figura 1 proporciona un patrón de XRPD de la forma cristalina A del compuesto que tiene la fórmula (I).
La Figura 2 proporciona curvas TGA/DSC de la forma cristalina A del compuesto que tiene la fórmula (I).
La Figura 3 proporciona una cromatografía de HPLC de la forma cristalina A del compuesto que tiene la fórmula (I).
La Figura 4 proporciona un patrón de XRPD de la forma cristalina A del compuesto que tiene la fórmula (I) antes y después del calentamiento.
La Figura 5 proporciona un patrón XRPD de forma amorfa del compuesto que tiene la fórmula (I).
Descripción de las modalidades preferidas
La modalidad de la presente invención se describe en detalle y en el dibujo se muestra un ejemplo de la modalidad. Las modalidades que se describen más abajo con referencia a los dibujos son ilustrativas y están destinadas a usarse para interpretar la presente invención y no pueden entenderse como una limitación de la presente invención.
Las formas cristalinas pueden prepararse por una variedad de métodos, que incluyen, pero no se limitan a, cristalización o recristalización a partir de una mezcla de solventes adecuada, sublimación, transformación del estado sólido a partir de otra fase, cristalización a partir de un fluido supercrítico, y pulverización de chorro. Las técnicas para la cristalización o recristalización de las formas cristalinas de una mezcla de solventes incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, evaporación del solvente, disminución de la temperatura de la mezcla de solventes, siembra de cristales en una mezcla de solventes sobresaturada de la molécula y/o sal, liofilización de la mezcla de solventes y adición de antisolventes (contrasolventes) a la mezcla de solventes. Las técnicas de cristalización de alto rendimiento se pueden emplear para preparar formas cristalinas que incluyen polimorfos.
Los cristales de los fármacos, que incluyen polimorfos, métodos de preparación y la caracterización de los cristales de los fármacos, se discuten en Solid-State Chemistry of Drugs, S. R. Byrn, R. R. Pfeiffer, and J. G. Stowell, 2da Edición, SSCI, West Lafayette, Ind. (1999).
Para las técnicas de cristalización que emplean solvente, la elección del solvente o solventes depende típicamente de uno o más factores, tales como la solubilidad del compuesto, la técnica de cristalización y la presión de vapor del solvente. Pueden emplearse combinaciones de solventes, por ejemplo, el compuesto puede solubilizarse en un primer solvente para proporcionar una solución, seguido de la adición de un antisolvente para disminuir la solubilidad del compuesto en la solución y para proporcionar la formación de cristales. Un antisolvente es un solvente en cual el compuesto tiene baja solubilidad.
Los cristales semilla se pueden añadir a cualquier mezcla de cristalización para promover la cristalización. La siembra puede emplearse para controlar el crecimiento de un polimorfo particular o para controlar la distribución del tamaño de partícula del producto cristalino. En consecuencia, el cálculo de la cantidad de semillas necesarias depende del tamaño de la semilla disponible y el tamaño deseado de una partícula promedio del producto como se describe, por ejemplo, en "Programmed Cooling Batch Crystallizers", J. W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377. Generalmente, las semillas de pequeño tamaño son necesarias para controlar efectivamente el crecimiento de cristales en el lote. Las semillas de pequeño tamaño pueden generarse por tamizado, molienda, o micronización de cristales grandes, o por microcristalización de soluciones. Se debe tener cuidado de que la molienda o micronización de cristales no resulte en ningún cambio en la cristalinidad de la forma de cristal deseada (es decir, cambie a amorfo o a otro polimorfo).
Una mezcla de cristalización enfriada se puede filtrar a vacío, y los sólidos aislados se pueden lavar con un solvente adecuado, tal como un solvente de recristalización en frío, y se pueden secar bajo una purga de nitrógeno para proporcionar la forma cristalina deseada. Los sólidos aislados pueden analizarse mediante una técnica espectroscópica o analítica adecuada, que incluye, pero no se limita a, calorimetría de barrido diferencial (DSC), difracción de rayos X de polvo (XRPD), análisis termogravimétrico (TGA), para asegurar la formación de la forma cristalina preferida del producto. La forma cristalina resultante se produce típicamente en una cantidad mayor que aproximadamente 70 por ciento en peso de rendimiento aislado, preferentemente mayor que 90 por ciento en peso de rendimiento aislado, basado en el peso del compuesto originalmente empleado en el procedimiento de cristalización. El producto puede molerse conjuntamente o pasarse a través de una malla de tamizado para desaglomerarlo, si es necesario.
Las características y ventajas de la presente invención resultarán evidentes para un experto en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada. Debe entenderse que determinadas características de la invención, que, para mayor claridad, se describen en el contexto de modalidades separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una única modalidad. Por el contrario, varias características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una única modalidad, también pueden proporcionarse en cualquier subcombinación adecuada. Los siguientes ejemplos descritos en la presente descripción se presentan para describir aún más la invención.
En los ejemplos descritos más abajo, a menos que se indique de otra forma, todas las temperaturas se expresan en grados Celsius (°C).
Los reactivos se compraron de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique de otra forma. Los solventes comunes se compraron de proveedores comerciales tal como Wuhan ZhongTian Chemical Factory.
1Los espectros de H NMR se registraron mediante un espectrómetro Bruker Avance 400 o un espectrómetro Bruker Avance III HD 600, mediante el uso de CDCl3, DMSO-d6, CD3OD o acetona-d6(reportado en ppm) como solventes, y mediante el uso de TMS (0 ppm) o cloroformo (7,26 ppm) como estándar de referencia. Cuando se informan multiplicidades de pico, se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), s,s (singlete, singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), br (ampliado), dd (doblete de dobletes), ddd (doblete de doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes), ddt (doblete de doblete de tripletes), td (triplete de dobletes), br.s (singlete ensanchado). Las constantes de acoplamiento J, cuando se dieron, se informaron en Hertz (Hz).
Las abreviaturas de los solventes usados se enumeran en la Tabla 1.
Tabla 1: Abreviaturas de solventes
La forma cristalina preparada en la invención se identificó mediante los siguientes métodos:
Para el análisis de X<r>P<d>, se usó un difractómetro de rayos X de polvo PANalytical Empyrean. Los parámetros usados se enumeran en la Tabla 2.
T l 2: P r m r r l r XRPD
Los datos de TGA se recogieron mediante el uso de un TA Q500/Q5000 TGA de TA Instruments. La DSC se realizó mediante el uso de un TA Q200/Q2000 DSC de TA Instruments. Los parámetros detallados usados se enumeran en la Tabla 3.
T l : P r m r l r T A D
Se utilizó HPLC Agilent 1100 para medir la solubilidad y la pureza, el método se enumera en la Tabla 4 y la Tabla 5, respectivamente.
T l 4: M HPL r l r l ili .
T l : M HPL r l r r z.
La base libre SCY-635 (Forma A) se equilibró en 96 composiciones de solventes a 50 °C y se sometió a cuatro técnicas de cristalización: suspensión, evaporación, enfriamiento y precipitación. Este flujo de trabajo automatizado de detección basado en placas sometió la base libre de SCY-635 a un total de 384 experimentos de cristalización.
Sólo se observó material cristalino a partir de la cristalización de la suspensión en heptano, ciclohexano y agua. La forma aislada de estos experimentos fue consistente con el lote proporcionado de base libre cristalina SCY-635 usado para este estudio (Forma A). Todas las demás condiciones de cristalización dieron un vidrio.
Los siguientes ejemplos descritos en la presente descripción se presentan para describir aún más la invención. Sin embargo, los ejemplos no deben usarse para limitar del alcance de la invención.
A: Ejemplos de preparación e identificación
1. Preparación de la forma cristalina A del compuesto de la fórmula (I)
En una atmósfera inerte, a una mezcla de reacción de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano a -35 °C, se cargó lentamente [4'-hidroxi-N-metilleucina]4-ciclosporina A 2,4 g (2,0 mmol) en tetrahidrofurano, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -35 °C, momento en el cual se cargó N, N-dimetilcisteamina mientras se mantenía una temperatura interna por debajo de -35 °C. La reacción se mantuvo durante 2 horas con agitación a -35 °C, momento en el cual se añadió ácido acético glacial y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter metil butílico terciario, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló al vacío, el residuo se purificó mediante el uso de cromatografía en columna de gel de sílice, que primero se eluyó con acetato de etilo/heptano y después con metanol/acetato de etilo, y se obtuvieron 560 mg del compuesto de la fórmula (I) (SCY-635).
Se cargó un reactor con 200 mg del compuesto de la fórmula (I), seguido de 30 ml de acetonitrilo. Se calentó la mezcla con agitación a 65 °C y mantener durante 20 minutos a 1 hora. Se filtró la mezcla a través de un embudo de vidrio sinterizado y se transfirió el filtrado nuevamente al reactor y se enfrió a 10 °C durante 1,5 - 2,0 horas, y se mantuvo a 10 °C durante un mínimo de 15 minutos. Se enfrió la mezcla a -10 °C durante 1,5 - 2,0 horas. Se filtró la mezcla y se lavaron los sólidos con acetonitrilo bajo atmósfera de nitrógeno para obtener 153,2 mg de la forma cristalina A del compuesto de la fórmula (I).
2. Identificación de la forma cristalina A.
La forma cristalina A se analizó e identificó mediante difracción de rayos X de polvo Empyrean (XRPD), y el espectrograma de difracción XRPD se muestra en la Figura 1, los datos específicos se muestran en la tabla 6. El margen de error en 20 de los picos característicos fue de ± 0,2°.
Tabla 6: Los datos de XRPD de la forma cristalina A.
La curva TGA/DSC se muestra en la Figura 2. Se observó una pérdida de peso insignificante (0,7%hasta 130 °C) en el TGA. Los datos de DSC mostraron dos picos endotérmicos (a 143,8 °C y 172,6 °C) antes de la descomposición, y el margen de error de los picos endotérmicos fue de ± 3 °C. Además, se detectó mediante HPLC una pureza del 100 % de área y el resultado se muestra en la Figura 3.
Para determinar si existía una forma cristalina diferente de base libre a temperatura elevada, como lo muestran dos picos endotérmicos en la curva DSC en la Figura 2, se realizaron experimentos de calentamiento de la forma cristalina A y también se detectó la pureza mediante HPLC de las muestras calentadas. Como mostraron los resultados en la Figura 3, la Figura 4 y la Tabla 7, la forma cristalina A se convirtió en amorfa después de calentarse a 160 °C y se observó una disminución de la pureza del 100 % al 97,6 % durante el calentamiento. Además, se especuló que una menor pureza a 150 °C en comparación con 160 °C estaba relacionada con el aumento del tiempo isotérmico. Según los datos anteriores, la segunda señal aguda fue causada principalmente por descomposición y no se aisló ninguna forma diferente a temperatura elevada.
Tabla 7: Pureza mediante HPLC de la forma cristalina A calentada
B: Ejemplos de prueba de propiedades
1. Prueba de solubilidad
La solubilidad de la forma cristalina A se estimó en seis solventes a RT. Se pesaron aproximadamente 2 mg de sólidos en cada vial de vidrio de 3 ml, al que se añadió cada uno de los solventes de la Tabla 8 en incrementos de 100 |jl hasta que los sólidos se disolvieron completamente o el volumen total alcanzó los 2 ml.
Tabla 8: Estimación de la solubilidad de la forma cristalina A RT
Como se ve en el análisis de datos de la tabla 8, la solubilidad de la forma cristalina A es mejor en EtOH, THF, acetona y EtOAc.
2. Prueba de estabilidad
La estabilidad de la forma cristalina A se estimó en condiciones a largo plazo a 25 °C/60%RH durante al menos 24 meses y en condiciones aceleradas a 40 °C/75 % RH durante hasta 6 meses. No se observaron cambios significativos en ninguno de los parámetros de la prueba, que incluyen, apariencia, cristalinidad, sustancias relacionadas, contenido de agua y el ensayo.
También se estimó la estabilidad de la forma cristalina A en agua y FaSSIF a temperatura ambiente. No se observaron cambios de la forma sólida después de 24 horas bajo ambas condiciones.
Además, se ha descubierto que la forma cristalina A del compuesto que tiene la fórmula (I) tiene mejor estabilidad que la de otras formas cristalinas y formas amorfas.
Al comparar los resultados experimentales de las pruebas de estrés de la forma amorfa y la forma cristalina A de base libre de SCY-635 (bajo condiciones de alta temperatura y fotólisis), la impureza total y las impurezas principales de la forma cristalina A de base libre de SCY-635 no aumentaron, su estabilidad fue obviamente mejor que la de la forma amorfa. Los resultados específicos se muestran en la Tabla 9-10 más abajo.
Tabla 9: Bajo alta temperatura (60 °C)
Conclusión:
Puede verse en el análisis de la Tabla 9 anterior que la pureza de la forma amorfa de base libre de SCY-635 continuó disminuyendo bajo la condición de 60 °C en la prueba de alta temperatura, mientras que la pureza de la forma cristalina A de la base libre de SCY-635 no cambió, lo que indica que la estabilidad de la forma amorfa era peor que la de la forma cristalina A.
T a b la 10: B a jo a lta fo tó lis is (4500 Lux)
Conclusión:
Puede verse en el análisis de la Tabla 10 anterior que la pureza de la forma amorfa de base libre de SCY-635 continuó disminuyendo bajo la condición de 4500 Lux en la prueba de alta fotólisis, mientras que la pureza de la forma cristalina A de base libre de SCY-635 no cambió, lo que indica que la estabilidad de la forma amorfa era peor que la de la forma cristalina A.
3. Prueba de propiedades farmacocinéticas
(1) Prueba farmacocinética de la forma cristalina A en perros Beagle
La prueba farmacocinética de los compuestos en perros Beagle (peso: 10-12 kg, macho, edad: 10-12 meses, tres miembros en cada grupo oral y grupo intravenoso) se muestra a continuación.
Procedimiento de prueba
Los perros Beagle recibieron compuestos de prueba a una dosis de 2,5 mg/kg o 5 mg/kg por sonda oral o a una dosis de 1 mg/kg o 2 mg/kg por inyección intravenosa.
Se tomaron muestras de sangre de vena a las 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración, y se recolectaron en tubos de anticoagulación con EDTA-K.2. Los compuestos de prueba se extrajeron de muestras de plasma mediante extracción líquido-líquido. Después se realizó un análisis cuantitativo en un espectrómetro de masas en tándem de triple cuadrupolo mediante el uso de monitoreo de reacciones múltiples (MRM). Los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante el uso de un método no compartimental mediante el software WinNonLin 6.3. Conclusión: los datos farmacocinéticos muestran que la forma cristalina A del compuesto de la fórmula (I) tiene mejores propiedades farmacocinéticas in vivo en perros Beagle que la de otras formas cristalinas y formas amorfas, y tiene una buena perspectiva de aplicación contra el virus HCV.
(2) Prueba farmacocinética en ratones
La prueba farmacocinética de los compuestos en ratones (peso: 20-25 g, macho, edad: 45-60 días, tres miembros en cada grupo oral y grupo intravenoso) se muestra a continuación.
Procedimiento de prueba
Los ratones ICR recibieron compuestos de prueba a una dosis de 10 mg/kg por sonda oral o a una dosis de 2 mg/kg o 10 mg/kg mediante inyección intravenosa en la cola. Se tomaron muestras de sangre de la vena orbitaria a las 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración, y se recolectaron en tubos de anticoagulación con EDTA-K.2. Los compuestos de prueba se extrajeron de muestras de plasma mediante extracción líquido-líquido. Después se realizó un análisis cuantitativo en un espectrómetro de masas en tándem de triple cuadrupolo mediante el uso de monitoreo de reacciones múltiples (MRM). Los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante el uso de un método no compartimental mediante el software WinNonLin 6.1.
Conclusión: los datos farmacocinéticos muestran que la forma cristalina A del compuesto de la fórmula (I) tiene mejores propiedades farmacocinéticas in vivo en ratones que la de otras formas cristalinas y formas amorfas, y tiene una buena perspectiva de aplicación contra el virus HCV.
(3) Prueba farmacocinética en rata SD
La prueba farmacocinética de los compuestos de la invención en ratas SD (peso: 200-250 g, macho, edad: 2-3 meses, tres miembros en cada grupo oral y grupo intravenoso) se muestra a continuación.
Procedimiento de prueba
Las ratas recibieron la forma cristalina A de prueba a una dosis de 2,5 mg/kg o 5 mg/kg por sonda oral o a una dosis de 1 mg/kg por inyección intravenosa.
Se tomaron muestras de sangre de vena a las 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 5, 7 y 24 horas después de la administración, y se recolectaron en tubos de anticoagulación con EDTA-K.2. Los compuestos de prueba se extrajeron de muestras de plasma mediante extracción líquido-líquido. Después se realizó un análisis cuantitativo en un espectrómetro de masas en tándem de triple cuadrupolo mediante el uso de monitoreo de reacciones múltiples (MRM). Los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante el uso de un método no compartimental mediante el software WinNonLin 6.3. Conclusión: los datos farmacocinéticos muestran que la forma cristalina A del compuesto que tiene la fórmula (I) tiene mejores propiedades farmacocinéticas in vivo en ratas SD que las de otras formas cristalinas y formas amorfas, y tiene una buena perspectiva de aplicación contra el virus HCV.
4. Forma cristalina A de base libre de SCY-635: biodisponibilidad, farmacocinética y actividad in vitro/in vivo Actividad contra HCV de SCY-635 en el Ensayo de Replicón
El propósito de este estudio fue evaluar la potencial actividad contra HCV de SCY-635 (forma cristalina A de base libre) en el replicón del genotipo 1 bien caracterizado. El primer sistema de replicación del HCV reproducible en cultivo celular (línea celular de hepatoma Huh7) se informó en 1999 (Lohmann y otros, 1999). El ensayo utiliza ARN viral subgenómico bicistrónico, o replicones, que codifican proteínas no estructurales y tienen los elementos de ARN cis necesarios para la replicación autónoma. Los replicones son moléculas de ARN autorreplicantes que contienen todas las secuencias de nucleótidos requeridas para la replicación, transcripción y traducción del HCV, pero no son infecciosas.
Se estudió el SCY-635 (forma cristalina A de base libre) en el ensayo de Replicón de HCV para evaluar su capacidad para inhibir la replicación genómica del HCV. Se probó su actividad contra el HCV mediante el uso de los métodos adaptados de aquellos descritos por Krieger y otros, (2001) y Pietschmann y otros, (2002), y mediante el uso de construcciones de ARN del HCV como se describe en laPatente de Estados Unidos núm. 6,630,343.
Métodos
Se examinó SCY-635 (forma cristalina A de base libre) en la línea celular de hepatoma humano ET (lub ubi neo/ET), un replicón de ARN del HCV que contiene un reportero estable de luciferasa (LUC). El replicón ET del ARN del HCV contiene el extremo 5' del HCV (con el sitio de entrada interna del ribosoma (IRE<s>) del HCV y los primeros aminoácidos de la proteína del núcleo del HCV) que impulsa la producción de una luciferasa de luciérnaga (LUC), ubiquitina y la proteína de fusión neomicina fosfotransferasa (NeoR). La escisión de ubiquitina libera las proteínas LUC y NeoR. El elemento EMCV IRES controla la traducción de las proteínas estructurales NS3-NS5 del HCV. La proteína NS3 escinde la poliproteína del HCV para liberar las proteínas maduras NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B que son necesarias para la replicación del HCV. El extremo 3' del replicón contiene la auténtica NTR 3' del HCV. La actividad del reportero LUC es directamente proporcional a los niveles de replicación del HCV y los compuestos antivirales de control positivo producen una respuesta antiviral reproducible mediante el uso del criterio de éxito en base a LUC.
El compuesto se disolvió en dimetilsulfóxido (DMSO) y se diluyó en medio de cultivo a cinco concentraciones semilogarítmicas, que oscilaban entre 0,02 y 2,0 |jM (para SCY-635) o entre 0,2 y 20 |jM (para CsA). Los cultivos subconfluentes de la línea ET se sembraron en placas de 96 pocillos dedicadas al análisis del número de células (citotoxicidad) o la actividad antiviral y al día siguiente se añadieron los compuestos a los pocillos apropiados. Las células se procesaron 72 horas después, cuando las células todavía estaban subconfluentes. La actividad antiviral se expresó como ECsoy EC<90>, las concentraciones efectivas del compuesto que redujeron la replicación viral en un 50 % y un 90 %, respectivamente. Los valores de EC<50>y EC<90>se derivaron de los niveles de ARN del HCV evaluados como actividad LUC derivada del replicón del ARN del HCV. La citotoxicidad se expresó como IC90y IC90, la concentración del compuesto que inhibió la viabilidad celular en un 50 % y un 90 %, respectivamente. Los valores de IC<50>y IC<90>se calcularon mediante el uso de un ensayo colorimétrico como indicación del número de células y la citotoxicidad. La actividad del reportero LUC es directamente proporcional a los niveles de ARN del HCV en la línea celular humana. El ensayo del replicón del HCV se validó en experimentos paralelos mediante el uso de interferón-alfa-2b como un control positivo.
Resultados y Conclusión
Cuando se analiza en el ensayo de replicón, la forma cristalina A de base libre de SCY-635 exhibe una potente actividad contra HCV en ausencia de citotoxicidad celular. Exhibe valores de EC<50>de 100 nM (132 ng/ml) y 170 nM (225 ng/ml) contra replicones bicistrónicos y de longitud completa derivados de 1b, respectivamente. Los valores correspondientes de EC90 para la forma cristalina A de base libre de SCY-635 en los replicones bicistrónicos y de longitud completa son 350 nM (463 ng/ml) y 690 nM (912 ng/ml), respectivamente. Cuando se prueba en el replicón H77 (genotipo 1a), la forma cristalina A de base libre de SCY-635 exhibe valores de EC<50>y EC<90>de 150 nM (198 ng/ml) y 1380 nM (1,824 ng/ml), respectivamente.
La forma cristalina A de base libre de SCY-635 está biodisponible por vía oral en ratones, ratas, perros, monos y humanos. Los estudios farmacocinéticos han demostrado que la forma cristalina A de base libre de SCY-635 se absorbió en la circulación sistémica después de la administración oral. Se observó una penetración diferencial en los compartimentos de sangre total y plasma en todos los niveles de dosis, con la mayoría del fármaco asociado con la fracción de sangre total. Exhibe un comportamiento farmacocinético dependiente de la dosis que fue similar en voluntarios sanos normales y en sujetos con infección crónica por HCV.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES 1. La forma cristalina A del compuesto que tiene la fórmula (I):
    en donde la forma cristalina A exhibe los siguientes picos característicos de difracción de rayos X de polvo expresados en grados 20 a 8,66 ± 0,2°, 9,64 ± 0,2°, 10,36 ± 0,2°, 11,20 ± 0,2°, 18,39 ± 0,2°.
  2. 2. La forma cristalina A de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina A exhibe los siguientes picos característicos de difracción de rayos X de polvo expresados en grados 20 a 6,08 ± 0,2°, 8,66 ± 0,2°, 9,64 ± 0,2°, 10,36 ± 0,2°, 11,20 ± 0,2°, 13,00 ± 0,2°, 14,14 ± 0,2°, 14,90 ± 0,2°, 18,39 ± 0,2°, 20,40 ± 0,2°, 22,04 ± 0,2°.
  3. 3. La forma cristalina A de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina A exhibe los siguientes picos característicos de difracción de rayos X de polvo expresados en grados 20 a 6,08 ± 0,2°, 8,66 ± 0,2°, 9,64 ±0,2°, 10,36 ±0,2°, 11,20 ±0,2°, 12,58 ±0,2°, 13,00 ±0,2°, 13,58 ±0,2°, 14,14 ±0,2°, 14,90 ±0,2°, 15,36 ± 0,2°, 15,98 ± 0,2°, 16,71 ± 0,2°, 17,69 ± 0,2°, 18,39 ± 0,2°, 18,78 ± 0,2°, 19,38 ± 0,2°, 20,40 ± 0,2°, 21,71 ± 0,2°, 22,04 ± 0,2°, 22,49 ± 0,2°, 23,20 ± 0,2°, 23,88 ± 0,2°, 24,99 ± 0,2°, 25,82 ± 0,2°, 26,77 ± 0,2°, 27,61 ± 0,2°, 28,43 ± 0,2°, 29,62 ± 0,2°, 31,36 ± 0,2°.
  4. 4. La forma cristalina A de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina A tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 1.
  5. 5. La forma cristalina A de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina A tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende un pico endotérmico a 143,8 °C ± 3 °C, 172,6 °C ± 3°C.
  6. 6. La forma cristalina A de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina A tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 2.
  7. 7. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina A de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, opcionalmente, en donde la composición farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los excipientes.
  8. 8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende además otro fármaco contra HCV.
  9. 9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el otro fármaco contra HCV es Ledipasvir/sofosbuvir, Sofosbuvir, Ribavirina, Peginterferón alfa-2a o Daclatasvir.
  10. 10. La forma cristalina A de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 para usar en la prevención, el tratamiento o la disminución de un trastorno o enfermedad causada por una infección viral en un paciente.
  11. 11. La forma cristalina A o la composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la infección viral es una infección por hepatitis C.
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