ES2988629T3

ES2988629T3 - Tratamiento de trastornos de pérdida de cabello con inhibidores de JAK deuterados

Info

Publication number: ES2988629T3
Application number: ES17793380T
Authority: ES
Inventors: Amanda Wagner; James Cassella; Philip Graham; Virginia Braman; Vinita Uttamsingh; Hehn Jana Von; Colleen Hamilton
Original assignee: Sun Pharmaceutical Industries Inc
Current assignee: Sun Pharmaceutical Industries Inc
Priority date: 2016-05-04
Filing date: 2017-05-04
Publication date: 2024-11-21
Anticipated expiration: 2037-05-04
Also published as: HUE068643T2; MX388054B; KR20250070139A; AU2023201112B2; US12076323B2; KR20230086814A; US10561659B2; EP3452039A4; EP3452039A1; AU2017261286B2; WO2017192905A1; MX2023002324A; CA3022519A1; MX2023002321A; EP4424367A3; US20200222408A1; BR112018072339A2; LT3452039T; AU2017261286A1; RS66006B1

Abstract

Se describe un método para tratar trastornos de pérdida de cabello en un sujeto que se tratan de manera beneficiosa mediante la administración de un inhibidor de JAK1 y/o JAK2. El método comprende administrar al sujeto una cantidad en el intervalo de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 50 mg del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también proporciona composiciones que comprenden el Compuesto (I) y el uso de dichas composiciones en los métodos descritos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de trastornos de pérdida de cabello con inhibidores de JAK deuterados

Antecedentes de la invención

Muchos medicamentos actuales tienen propiedades deficientes de absorción, distribución, metabolismo y/o excreción (ADME) que evitan su uso más amplio o limitan su uso en ciertas indicaciones. Las malas propiedades de ADME también son una razón importante del fracaso de los candidatos a fármacos en ensayos clínicos. Aunque las tecnologías de formulación y las estrategias de profármaco pueden emplearse en algunos casos para mejorar ciertas propiedades de ADME, estos enfoques frecuentemente no abordan los problemas de ADME subyacentes que existen para muchos fármacos y candidatos a fármacos. Uno de estos problemas es el metabolismo rápido que provoca que una serie de fármacos, que de cualquier otra manera serían altamente efectivos en el tratamiento de una enfermedad, se eliminen demasiado rápido del cuerpo. Una posible solución para el aclaramiento rápido del fármaco es la dosificación frecuente o alta para alcanzar un nivel plasmático suficientemente alto del fármaco. Sin embargo, esto introduce una serie de posibles problemas de tratamiento, tales como un cumplimiento deficiente del paciente con el régimen de dosificación, efectos secundarios que se vuelven más agudos con dosis más altas y un aumento del coste del tratamiento. Un fármaco metabolizado rápidamente también puede exponer a los pacientes a metabolitos tóxicos o reactivos no deseados.

Otra limitación de ADME que afecta a muchos medicamentos es la formación de metabolitos tóxicos o biológicamente reactivos. Como resultado, algunos pacientes que reciben el fármaco pueden experimentar toxicidades, o la dosificación segura de tales fármacos puede limitarse de manera que los pacientes reciban una cantidad subóptima del agente activo. En ciertos casos, modificar los intervalos de dosificación o los enfoques de formulación puede ayudar a reducir los efectos adversos clínicos, pero frecuentemente la formación de tales metabolitos no deseados es intrínseca al metabolismo del compuesto.

En algunos casos seleccionados, un inhibidor metabólico se administrará conjuntamente con un fármaco que se aclara demasiado rápido. Tal es el caso con la clase de fármacos inhibidores de proteasas que se usan para tratar la infección por VIH. La FDA recomienda que estos fármacos se dosifiquen conjuntamente con ritonavir, un inhibidor de la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4), la enzima típicamente responsable de su metabolismo (ver Kempf, D.J. y otros, Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997, 41(3): 654-60). Sin embargo, ritonavir causa efectos adversos y aumenta la carga de comprimidos para los pacientes con VIH que ya deben tomar una combinación de diferentes fármacos. De manera similar, el inhibidor de CYP2D6 quinidina se ha añadido al dextrometorfano con el fin de reducir el rápido metabolismo de CYP2D6 del dextrometorfano en un tratamiento del efecto pseudobulbar. Sin embargo, la quinidina tiene efectos secundarios no deseados que limitan en gran medida su uso en una posible terapia combinada (ver Wang, L y otros, Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1994, 56(6 Pt 1): 659-67; y la etiqueta de la FDA para la quinidina en www.accessdata.fda.gov).

En general, la combinación de fármacos con inhibidores del citocromo P450 (CYP) no es una estrategia satisfactoria para disminuir el aclaramiento del fármaco. La inhibición de la actividad de una enzima CYP puede afectar el metabolismo y el aclaramiento de otros fármacos metabolizados por esa misma enzima. La inhibición de CYP puede provocar que otros fármacos se acumulen en el organismo hasta niveles tóxicos.

Una estrategia potencialmente atractiva para mejorar las propiedades metabólicas de un fármaco es la modificación del deuterio. En este enfoque, uno intenta ralentizar el metabolismo mediado por CYP de un fármaco o reducir la formación de metabolitos no deseados reemplazando uno o más átomos de hidrógeno por átomos de deuterio. El deuterio es un isótopo de hidrógeno seguro, estable y no radiactivo. En comparación con el hidrógeno, el deuterio forma enlaces más fuertes con el carbono. En casos seleccionados, el aumento de la fuerza de unión impartida por el deuterio puede afectar positivamente las propiedades de ADME de un fármaco, lo que crea el potencial de mejorar la eficacia, seguridad y/o tolerabilidad del fármaco. Al mismo tiempo, debido a que el tamaño y la forma del deuterio son esencialmente idénticos a los del hidrógeno, no se esperaría que el reemplazo del hidrógeno por deuterio afectara la potencia bioquímica y la selectividad del fármaco en comparación con la entidad química original que contiene solo hidrógeno.

Durante los últimos 35 años, se han informado los efectos de la sustitución de deuterio sobre la tasa del metabolismo para un porcentaje muy pequeño de fármacos aprobados (ver, por ejemplo, Blake, MI y otros, J Pharm Sci, 1975, 64:367-91; Foster, AB, Adv Drug Res, 1985, 14:1-40 (“Foster”); Kushner, Dj y otros, Can J Physiol Pharmacol, 1999, 79-88; Fisher, MB y otros, Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9:101-09 (“Fisher”)). Los resultados han sido variables e impredecibles. Para algunos compuestos, la deuteración provocó una disminución del aclaramiento metabólicoin vivo.Para otros, no hubo ningún cambio en el metabolismo. Aún otros demostraron un mayor aclaramiento metabólico. La variabilidad en los efectos del deuterio también ha llevado a los expertos a cuestionar o descartar la modificación del deuterio como una estrategia viable de diseño de fármacos para inhibir el metabolismo adverso (ver Foster en la pág. 35 y Fisher en la pág. 101).

Los efectos de la modificación del deuterio sobre las propiedades metabólicas de un fármaco no son predecibles incluso cuando los átomos de deuterio se incorporan en sitios conocidos del metabolismo. Solo al preparar y probar realmente un fármaco deuterado puede determinarse si la tasa de metabolismo diferirá de la de su contraparte no deuterada y cómo. Ver, por ejemplo, Fukuto y otros (J. Med. Chem., 1991, 34, 2871-76). Muchos fármacos tienen múltiples sitios donde es posible el metabolismo. El/Los sitio(s) donde se requiere sustitución de deuterio y el grado de deuteración necesario para ver un efecto sobre el metabolismo, si lo hubiera, serán diferentes para cada fármaco.

El fosfato de ruxolitinib, es una pirrolo[2,3-d]pirimidina sustituida con heteroarilo, también conocida como fosfato de 3(R)-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo y como fosfato de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo, inhibe las cinasas asociadas a Janus (JAK) JAK1 y JAK2. Estas cinasas median la señalización de una serie de citocinas y factores de crecimiento importantes para la hematopoyesis y la función inmunitaria. La señalización de JAK implica el reclutamiento de STAT (transductores de señales y activadores de la transcripción) a receptores de citocinas, activación y posterior localización de STAT en el núcleo, lo que conduce a la modulación de la expresión génica.

El fosfato de ruxolitinib está aprobado actualmente para el tratamiento de pacientes con mielofibrosis de riesgo intermedio o alto, incluida mielofibrosis primaria, mielofibrosis pospolicitemia vera y mielofibrosis postrombocitemia esencial. El fosfato de ruxolitinib también está actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de afecciones adicionales.

Un artículo de Harris, J.E. y otros titulado "Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)" fue publicado en the Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 74, no.

2 (11 de diciembre de 2015), páginas 370-371. El documento US 2015/0239896 A1, titulado "Deuterated derivatives of ruxolitinib", fue publicado el 27 de agosto de 2015.

A pesar de las actividades beneficiosas de ruxolitinib, existe una necesidad continua de nuevos compuestos para tratar las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente.

Resumen de la invención y otras descripciones

Ahora se ha descubierto que los análogos deuterados de ruxolitinib (que incluye el Compuesto (I), también denominado (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(ciclopentil-2,2,3,3,4,4,5,5-ds)propanonitrilo, o D8-ruxolitinib), son útiles para el tratamiento de trastornos de pérdida de cabello, incluida la alopecia areata. El Compuesto

La presente invención se refiere al Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método para tratar un trastorno de pérdida de cabello en un sujeto humano, como se define en las reivindicaciones adjuntas. El Compuesto (I) puede administrarse como una sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal de fosfato.

En la presente descripción se describe el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método para tratar un trastorno de pérdida de cabello, el método que comprende administrar a un sujeto (por ejemplo, un sujeto de mamífero) una cantidad efectiva del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este (es decir, una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal de fosfato)), una o dos veces al día, en donde la cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, está en el intervalo de aproximadamente 4 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, por ejemplo, aproximadamente 5 mg/día, aproximadamente 10 mg/día, aproximadamente 20 mg/día, aproximadamente 30 mg/día, aproximadamente 40 mg/día o aproximadamente 50 mg/día. Sin embargo, en la invención definida en las reivindicaciones adjuntas, la cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, es de aproximadamente 16 mg/día o 24 mg/día. En determinadas modalidades, la cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 8 mg o 12 mg dos veces al día. En ciertas modalidades, el trastorno de pérdida de cabello es alopecia areata. En la invención definida en las reivindicaciones adjuntas, el sujeto es un ser humano. El Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este (tal como la sal de fosfato), puede administrarse por vía oral a cualquiera de las dosificaciones anteriores. El Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, puede administrarse por vía oral a cualquiera de las dosificaciones anteriores en una formulación farmacéutica que es un comprimido.

En la presente descripción se describe el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método para tratar trastornos de pérdida de cabello, el método comprende administrar tópicamente a un sujeto (por ejemplo, un sujeto de mamífero) una cantidad efectiva del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este (es decir, una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal de fosfato). El compuesto puede administrarse en una composición farmacéutica que se formula para administración tópica, tal como una crema, ungüento, loción, espuma o similares.

En la presente descripción se describe el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método para inducir el crecimiento del cabello en un sujeto, el método comprende administrar a un sujeto de mamífero una cantidad efectiva del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este (es decir, una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal de fosfato), una o dos veces al día, en donde la cantidad de Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, está en el intervalo de aproximadamente 4 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, por ejemplo, aproximadamente 5 mg/día, aproximadamente 10 mg/día, aproximadamente 20 mg/día, aproximadamente 30 mg/día, aproximadamente 40 mg/día o aproximadamente 50 mg/día. La cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, puede ser aproximadamente 4 mg/día, 8 mg/día, 16 mg/día, 32 mg/día o 48 mg/día. La cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, puede ser 8 mg/día, 16 mg/día, 24 mg/día o 32 mg/día. El sujeto puede padecer un trastorno de pérdida de cabello, tal como alopecia areata. El sujeto puede ser un ser humano. El sujeto puede ser un ser humano de 6 años de edad o más. El Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este (tal como la sal de fosfato), puede administrarse por vía oral a cualquiera de las dosificaciones anteriores. El Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, puede administrarse por vía oral a cualquiera de las dosificaciones anteriores en una formulación farmacéutica que es un comprimido.

En la presente descripción se describe el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método para tratar trastornos autoinmunitarios de la piel, el método comprende administrar a un sujeto (por ejemplo, un sujeto de mamífero) una cantidad efectiva del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este (es decir, una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal de fosfato), una o dos veces al día, en donde la cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, está en el intervalo de aproximadamente 4 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, por ejemplo, aproximadamente 5 mg/día, aproximadamente 10 mg/día, aproximadamente 20 mg/día, aproximadamente 30 mg/día, aproximadamente 40 mg/día 0 aproximadamente 50 mg/día. La cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, puede ser aproximadamente 4 mg/día, 8 mg/día, 16 mg/día, 32 mg/día o 48 mg/día. La cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, puede ser 8 mg/día, 16 mg/día, 24 mg/día o 32 mg/día. La cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede ser 4 mg, 8 mg, 12 mg o 16 mg dos veces al día. El trastorno autoinmunitario de la piel puede ser alopecia areata, vitiligo, dermatitis atópica (ezcema) o psoriasis. El sujeto puede ser un ser humano. El Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este (tal como la sal de fosfato), puede administrarse por vía oral a cualquiera de las dosificaciones anteriores. El Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, puede administrarse por vía oral a cualquiera de las dosificaciones anteriores en una formulación farmacéutica que es un comprimido.

Otro aspecto de la invención es el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este (es decir, una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal de fosfato), para su uso en el tratamiento de trastornos de pérdida de cabello que pueden tratarse con compuestos que modulan la actividad de la cinasa Janus 1 (JAK1) y/o la cinasa Janus 2 (JAK2). El compuesto puede administrarse en los regímenes de dosificación descritos en la presente descripción. En ciertas modalidades, el trastorno de pérdida de cabello es alopecia areata.

En la presente descripción se describe una composición farmacéutica que comprende el Compuesto (I), en el intervalo de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 50 mg (por ejemplo, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg o aproximadamente 50 mg) o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable de este (es decir, una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal de fosfato), junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. La cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, puede ser aproximadamente 4 mg, 8 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg o 48 mg. La cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, puede ser 4 mg, 8 mg, 12 mg o 16 mg. La composición farmacéutica puede ser un comprimido.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra el diseño y los resultados de un ensayo de dosis única ascendente (SAD) en voluntarios sanos. La Figura 1A representa el diseño del estudio SAD; la Figura 1B es un gráfico que muestra la concentración plasmática de CTP-543 (Compuesto (I)) de 0 - 48 horas después de la dosificación; la Figura 1C es una tabla que muestra los parámetros PK medios para CTP-543 (Compuesto (I)) en el estudio SAD.

La Figura 2 muestra el diseño y los resultados de un ensayo de dosis múltiples ascendentes (MAD) en voluntarios sanos. La Figura 2A representa el diseño del estudio MAD; la Figura 2B es un gráfico que muestra la concentración plasmática de CTP-543 (Compuesto (I)) de 0 - 24 horas el día 1 y el día 7 del estudio MAD; la Figura 2C es una tabla que muestra los parámetros PK medios para CTP-543 (Compuesto (I)) en el estudio MAD.

Descripción detallada de la invención y otras descripciones

Definiciones

El término “tratar” significa disminuir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o la progresión de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno delineado en la presente descripción), disminuir la gravedad de la enfermedad o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad. Por ejemplo, el tratamiento de un trastorno de pérdida de cabello incluye el crecimiento del cabello, la prevención de más pérdida de cabello o la disminución de la tasa de pérdida de cabello.

“Trastorno de pérdida de cabello” significa cualquier afección o trastorno que dé como resultado la pérdida de cabello en una o más áreas del cuerpo. Los trastornos de pérdida de cabello incluyen alopecia androgenética, alopecia areata, telogen effluvium, alopecia areata, alopecia totalis y alopecia universalis.

El término “mamífero”, como se usa en la presente, incluye seres humanos, así como también mamíferos no humanos tales como gatos, perros, ovejas, ganado, cerdos, cabras y primates no humanos (que incluyen monos y simios).

Se reconocerá que se produce alguna variación de la abundancia isotópica natural en un compuesto sintetizado en dependencia del origen de los materiales químicos usados en la síntesis. Por lo tanto, una preparación de ruxolitinib contendrá inherentemente pequeñas cantidades de isotopologos deuterados. La concentración de hidrógeno estable y los isótopos de carbono abundantes naturalmente, a pesar de esta variación, es pequeña e inmaterial en comparación con el grado de sustitución isotópica estable de los compuestos de esta invención. Ver, por ejemplo, Wada, E y otros, Seikagaku, 1994, 66:15; Gannes, LZ y otros, Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725.

En el Compuesto (I), cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique de cualquier otra manera, cuando una posición se designa específicamente como “H” o “hidrógeno”, se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Además, a menos que se indique de cualquier otra manera, cuando una posición se designa específicamente como “D” o “deuterio”, se entiende que la posición tiene deuterio a una abundancia que es al menos 6000 veces mayor que la abundancia natural de deuterio, que es 0,015 % (es decir, al menos 90 % de incorporación de deuterio).

La expresión “factor de enriquecimiento isotópico” como se usa en la presente se refiere a la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo específico.

En otras modalidades, el Compuesto (I) tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 6333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio), o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio).

El término “isotopólogo” se refiere a una especie en la que la estructura química difiere del Compuesto (I) solo en la composición isotópica de este.

El término “compuesto”, cuando se refiere al Compuesto (I), se refiere a una colección de moléculas que tienen una estructura química idéntica, excepto que puede haber variación isotópica entre los átomos constituyentes de las moléculas. Por lo tanto, estará claro para los expertos en la técnica que un compuesto representado por una estructura química particular que contiene átomos de deuterio indicados, también contendrá cantidades menores de isotopólogos que tienen átomos de hidrógeno en una o más de las posiciones de deuterio designadas en esa estructura. La cantidad relativa de tales isotopólogos en el Compuesto (I) dependerá de una serie de factores que incluyen la pureza isotópica de los reactivos deuterados usados para fabricar el compuesto y la eficiencia de incorporación de deuterio en las diversas etapas de síntesis usadas para preparar el compuesto.

Una sal del Compuesto (I) puede formarse entre un ácido y un grupo básico del compuesto. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del Compuesto (I) puede ser una sal de fosfato.

La expresión “farmacéuticamente aceptable”, como se usa en la presente, se refiere a un componente que, dentro del alcance del buen juicio médico, es adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y otros mamíferos sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales con una relación beneficio/riesgo razonable. Una “sal farmacéuticamente aceptable” significa cualquier sal no tóxica que, tras la administración a un receptor, sea capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención. Una “contaminación farmacéuticamente aceptable” es una porción iónica de una sal que no es tóxica cuando se libera de la sal tras la administración a un receptor.

Los ácidos comúnmente empleados para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como bisulfuro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, así como también ácidos orgánicos tales como el ácido paratoluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido fórmico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido acético, así como también ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por lo tanto, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexilene-I,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, sulfonato de xileno, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, p-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y otras sales. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídirco, y especialmente las formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico.

La expresión “compuestos estables”, como se usa en la presente descripción, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir su fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un período de tiempo suficiente para ser útiles para los propósitos detallados en la presente descripción (por ejemplo, formulación en productos terapéuticos, intermedios para su uso en la producción de compuestos terapéuticos, compuestos intermedios aislables o almacenables, tratar una enfermedad o afección sensible a agentes terapéuticos).

“D” y “d” se refieren ambos al deuterio. “Estereoisómero” se refiere tanto a enantiómeros como a diastereómeros. “Terc” y “t-” se refieren cada uno a terciario. “US” se refiere a los Estados Unidos de América.

“Sustituido por deuterio” se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno por un número correspondiente de átomos de deuterio.

En la presente descripción se describe el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método para tratar trastornos de pérdida de cabello, el método comprende administrar a un sujeto mamífero una cantidad efectiva del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este (es decir, una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal de fosfato), una o dos veces al día, en donde la cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, está en el intervalo de aproximadamente 4 mg/día a aproximadamente 50 mg/día (tal como 4 mg/día a 50 mg/día), por ejemplo, aproximadamente 5 mg/día (tal como 5 mg/día), aproximadamente 10 mg/día (tal como 10 mg/día), aproximadamente 20 mg/día (tal como 20 mg/día), aproximadamente 30 mg/día (tal como 30 mg/día), aproximadamente 40 mg/día (tal como 40 mg/día) o aproximadamente 50 mg/día (tal como 50 mg/día).

En la invención definida en las reivindicaciones adjuntas, la cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este administrada en el método para tratar trastornos de pérdida de cabello, es aproximadamente 16 mg/día (tal como 16 mg/día) o aproximadamente 24 mg/día (tal como 24 mg/día).

En ciertas modalidades, la cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, es 21,1 mg/día de fosfato del Compuesto (I), por ejemplo, administrado como una dosis de 10,5 mg dos veces al día. En ciertas modalidades, la cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, es 31,6 mg/día de fosfato del Compuesto (I), por ejemplo, administrado como una dosis de 15,8 mg dos veces al día.

En ciertas modalidades, la cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este administrada en el método para tratar trastornos de pérdida de cabello es aproximadamente 8 mg (tal como 8 mg) dos veces al día. En una modalidad específica, el Compuesto (I) se administra como aproximadamente 10,5 mg (tal como 10,5 mg) de la sal de fosfato del Compuesto (I) dos veces al día.

En ciertas modalidades, la cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este administrada en el método para tratar trastornos de pérdida de cabello es aproximadamente 12 mg (tal como 12 mg) dos veces al día. En una modalidad específica, el Compuesto (I) se administra como aproximadamente 15,8 mg (tal como 15,8 mg) de la sal de fosfato del Compuesto (I) dos veces al día. En ciertas modalidades, el trastorno de pérdida de cabello es alopecia areata. En la invención definida en las reivindicaciones adjuntas, el sujeto es un ser humano. En una modalidad, el sujeto es un ser humano de 6 años de edad o más. El Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este (tal como la sal de fosfato), puede administrarse por vía oral a cualquiera de las dosificaciones descritas en la presente descripción. El Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, puede administrarse por vía oral a cualquiera de las dosificaciones descritas en la presente descripción en una formulación farmacéutica que es un comprimido.

La alopecia areata es una enfermedad autoinmunitaria que provoca una pérdida parcial o completa de cabello en el cuero cabelludo y el cuerpo que puede afectar hasta a 650 000 estadounidenses en un momento dado. El cuero cabelludo es la zona afectada con más frecuencia, pero cualquier zona que porta cabello puede verse afectada sola o junto con el cuero cabelludo. El inicio de la enfermedad puede producirse a lo largo de la vida y afecta tanto a mujeres como a hombres. La alopecia areata puede asociarse con consecuencias psicológicas graves, que incluyen ansiedad y depresión. Actualmente no hay fármacos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos para el tratamiento de la alopecia areata.

En ciertas modalidades, la alopecia areata es una alopecia areata de moderada a grave (por ejemplo, pérdida de cabello en al menos el 30 % del cuero cabelludo, pérdida de cabello en al menos el 40 % del cuero cabelludo o pérdida de cabello en al menos el 50 % del cuero cabelludo).

El Compuesto (I) puede administrarse por vía oral una vez al día. El Compuesto (I) puede administrarse por vía oral dos veces al día.

Las dosis efectivas también variarán, según lo reconozcan los expertos en la técnica, en dependencia de las enfermedades tratadas, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, el sexo, la edad y el estado de salud general del sujeto, el uso de excipientes, la posibilidad de uso conjunto con otros tratamientos terapéuticos, tal como el uso de otros agentes y el criterio del médico responsable del tratamiento.

La administración del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este (tal como la sal de fosfato), puede continuar durante el tiempo que sea necesario para tratar un trastorno de pérdida de cabello, por ejemplo, durante una semana, dos semanas, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, seis meses, un año, dos años, cinco años, diez años o más.

La eficacia del tratamiento de los trastornos de pérdida de cabello tales como la alopecia areata puede medirse de diversas maneras, algunas de las cuales se conocen en la técnica. Por ejemplo, la “herramienta de gravedad de la alopecia”, conocida de cualquier otra manera como SALT, es una escala de evaluación validada - desarrollada por el comité de trabajo de la National Alopecia Areata Foundation - para evaluar el grado de pérdida del cabello. Ver, por ejemplo, Olsen EA, Hordinsky MK, Price VH, y otros Alopecia areata investigational assessment guidelines - Part II. J Am Acad Dermatol 2004:51: 440-447. La puntuación SALT se calcula para un paciente al medir el porcentaje de pérdida de cabello en cada una de las 4 áreas del cuero cabelludo y al sumar el total para lograr una puntuación compuesta. El recrecimiento del cabello se refleja en una disminución en la puntuación SALT. Por ejemplo, ningún cabello del cuero cabelludo tendría una puntuación SALT de 100, mientras que el recrecimiento completo del cabello sería una puntuación SALT de 0. Los métodos de tratamiento como se describen en la presente descripción pueden proporcionar una mejora de la puntuación SALT de al menos 10 puntos después del tratamiento (por ejemplo, de una puntuación SALT de 100 antes del tratamiento a una puntuación SALT de 90 después del tratamiento). Los métodos de tratamiento como se describe en la presente descripción pueden proporcionar una mejora de la puntuación SALT de al menos 20 puntos, 30 puntos, 40 puntos, 50 puntos, 60 puntos, 70 puntos, 80 puntos, 90 puntos o 100 puntos. Los métodos de tratamiento como se describe en la presente descripción pueden proporcionar después del tratamiento al menos una mejora del 20 % con respecto al inicio en la puntuación SALT del paciente, o al menos una mejora del 30 % con respecto al inicio en la puntuación SALT del paciente, o al menos una mejora del 40 % con respecto al inicio en la puntuación SALT del paciente, o al menos una mejora del 50 % con respecto al inicio en la puntuación SALT del paciente, o al menos una mejora del 60 % con respecto al inicio en la puntuación SALT del paciente, o al menos una mejora del 70 % con respecto al inicio en la puntuación SALT del paciente.

En ciertas modalidades, el tratamiento se continúa durante un período de al menos cuatro semanas, o al menos 8 semanas, o al menos 12 semanas, o al menos 16 semanas, o al menos 20 semanas, o al menos 24 semanas, o al menos 28 semanas, o al menos 32 semanas, o al menos 36 semanas, o al menos 40 semanas, o al menos 44 semanas, o al menos 48 semanas, o al menos 52 semanas.

En ciertas modalidades, el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra en combinación con un segundo agente terapéutico. Preferentemente, el segundo agente terapéutico es un agente útil en el tratamiento de trastornos de pérdida de cabello o afecciones autoinmunitarias, tales como inhibidores de JAK1, JAK2 o JAK3, y/o STAT1. Tales inhibidores incluyen ruxolitinib, tofacitinib, baricitinib, filgotinib y similares. Otros segundos agentes terapéuticos administrados por vía oral incluyen agentes usados en el tratamiento de la alopecia areata, que incluyen, por ejemplo, corticosteroides orales.

Para las composiciones farmacéuticas que comprenden un segundo agente terapéutico, una cantidad efectiva del segundo agente terapéutico está entre aproximadamente el 20 % y el 100 % de la dosificación normalmente utilizada en un régimen de monoterapia mediante el uso de solo ese agente. Preferentemente, una cantidad efectiva está entre aproximadamente el 70 % y el 100 % de la dosis monoterapéutica normal. Las dosificaciones monoterapéuticas normales de estos segundos agentes terapéuticos se conocen bien en la técnica. Ver, por ejemplo, Wells y otros, eds., Pharmacotherapy Handbook, 2da edición, Appleton y Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000); la información de etiquetado aprobada por la FDA para ruxolitinib y tofacitinib; e información de ensayos clínicos para baricitinib y filgotinib.

Se espera que algunos de los segundos agentes terapéuticos mencionados anteriormente actúen sinérgicamente con el Compuesto (I). Cuando esto ocurre, permitirá reducir la dosificación efectiva del segundo agente terapéutico y/o Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a partir de la requerida en una monoterapia. Esto tiene la ventaja de minimizar los efectos secundarios tóxicos del segundo agente terapéutico o Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, mejoras sinérgicas en la eficacia, facilidad de administración o uso mejoradas y/o gastos generales reducidos de preparación o formulación de compuestos.

Cualquiera de los métodos de tratamiento descritos anteriormente puede comprender la etapa adicional de administración conjunta al sujeto que lo necesita uno o más segundos agentes terapéuticos. La elección del segundo agente terapéutico puede hacerse a partir de cualquier segundo agente terapéutico conocido por ser útil para el tratamiento de trastornos de pérdida de cabello tales como alopecia areata. La elección del segundo agente terapéutico también depende de la enfermedad o afección particular a tratar. Los ejemplos de segundos agentes terapéuticos que pueden emplearse son los establecidos anteriormente para su uso en composiciones de combinación que comprenden el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un segundo agente terapéutico. Los agentes terapéuticos adicionales incluyen agentes usados en el tratamiento de la alopecia areata, que incluyen, por ejemplo, minoxidil tópico, corticosteroides inyectados y crema o ungüento de antralina.

El término “administrado conjuntamente” como se usa en la presente significa que el segundo agente terapéutico puede administrarse junto con el Compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como parte de una forma de dosificación única (tal como una composición que comprende el Compuesto (I) y un segundo agente terapéutico como se describió anteriormente) o como formas de dosificación múltiples separadas. Alternativamente, el agente adicional puede administrarse antes, consecutivamente o después de la administración del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En tal tratamiento de terapia de combinación, tanto el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como el(los) segundo(s) agente(s) terapéutico(s) se administra(n) mediante métodos convencionales. La administración de una composición que comprende tanto el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como un segundo agente terapéutico, a un sujeto no excluye la administración separada de ese mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a dicho sujeto en otro momento durante un curso de tratamiento.

Las cantidades efectivas de estos segundos agentes terapéuticos son bien conocidas por los expertos en la técnica y la guía para la dosificación puede encontrarse en patentes y solicitudes de patentes publicadas a las que se hace referencia en la presente descripción, así como también en Wells y otros, eds., Pharmacotherapy Handbook, 2da edición, Appleton y Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000) y otros textos médicos. Sin embargo, está bien dentro del alcance del experto en la técnica determinar el segundo intervalo de cantidad efectiva óptima del segundo agente terapéutico.

Cuando se administra un segundo agente terapéutico a un sujeto, la cantidad efectiva del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, puede ser menor que su cantidad efectiva sería cuando el segundo agente terapéutico no se administra. La cantidad efectiva del segundo agente terapéutico puede ser menor que su cantidad efectiva cuando no se administra el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este. De esta manera, pueden minimizarse los efectos secundarios no deseados asociados con altas dosis de cualquiera de los agentes. Otras ventajas potenciales (que incluyen regímenes de dosificación mejorados y/o costos reducidos del fármaco) serán evidentes para aquellos expertos en la técnica.

En la presente descripción se describe una composición farmacéutica que comprende el Compuesto (I), en el intervalo de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 50 mg (por ejemplo, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg o aproximadamente 50 mg) o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. La cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, puede ser aproximadamente 4 mg, 8 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg o 48 mg. La cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, puede ser 4 mg, 8 mg, 12 mg o 16 mg. La cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, puede ser 5,3 mg, 10,5 mg, 10,6 mg, 15,8 mg o 21,1 mg de fosfato del Compuesto (I). La composición farmacéutica puede ser un comprimido.

En la presente descripción se describe una forma de dosis unitaria que comprende el Compuesto (I), en el intervalo de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 50 mg (por ejemplo, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg o aproximadamente 50 mg), o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. La cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, puede ser aproximadamente 4 mg, 8 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg o 48 mg. La cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, puede ser 4 mg, 8 mg, 12 mg o 16 mg. La cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, puede ser 5,3 mg, 10,5 mg, 10,6 mg, 15,8 mg o 21,1 mg de fosfato del Compuesto (I). La forma de dosis unitaria puede ser un comprimido.

En una modalidad, cualquier átomo no designado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural en el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

La síntesis del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este (tal como la sal de fosfato) puede lograrse fácilmente mediante los métodos descritos en la patente de Estados Unidos núm. 9,249,149 con modificaciones apropiadas. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos núm. 9,249,149 describe el uso de un D9-intermediario 15 para producir un producto D9-ruxolitinib; uso del producto intermedio A

en los métodos descritos en la patente de Estados Unidos núm. 9,249,149 proporciona el Compuesto (I). Adicionalmente, el producto intermedio B

puede usarse en lugar del producto intermedio 14 de la patente de Estados Unidos núm. 9,249,149 para preparar el Compuesto (I); la eliminación del grupo protector de amino puede lograrse con escisión básica (por ejemplo, con hidróxido de sodio). El ácido fosfórico puede usarse para convertir el Compuesto (I) (base libre) en su sal de fosfato. Los métodos adicionales para preparar ruxolitinib (es decir, compuesto no deuterado (I)) se describen en la patente de Estados Unidos núm. 9,000,161, y pueden usarse, con el uso de reactivos deuterados adecuados, para preparar el Compuesto (I).

Tales métodos pueden llevarse a cabo mediante el uso de otros reactivos y/o productos intermedios correspondientes deuterados y opcionalmente que contienen isótopos, para sintetizar los compuestos delineados en la presente descripción, o invocar protocolos sintéticos estándar conocidos en la técnica para introducir átomos isotópicos a una estructura química.

En la presente descripción se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este (es decir, una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal de fosfato); y un portador farmacéuticamente aceptable. El/Los portador(es) es(son) “aceptable(s)” en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la formulación y, en el caso de un portador farmacéuticamente aceptable, no perjudicial(es) para el receptor de esta en una cantidad usada en el medicamento. La composición farmacéutica puede proporcionarse como una forma de dosis unitaria.

En la presente descripción se describe una composición farmacéutica que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable

o una sal farmacéuticamente aceptable de esta (es decir, una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal de fosfato).

Portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción incluyen intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tal como albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tal como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrógenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.

Si se requiere, la solubilidad y biodisponibilidad del Compuesto (I) en composiciones farmacéuticas puede mejorarse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Un método incluye el uso de excipientes lipídicos en la formulación. Ver “Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences),” David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; y “Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples,” Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006.

Otro método conocido para mejorar la biodisponibilidad es el uso de una forma amorfa de un compuesto opcionalmente formulado con un poloxámero, tal como LUTr OL™ y PLURONIC™ (BASF Corporation), o copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno. Ver las patentes de los Estados Unidos 7,014,866; y las publicaciones de patentes de los Estados Unidos 20060094744 y 20060079502.

Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción incluyen las adecuadas para la administración oral. Otras formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimidos, cápsulas de liberación sostenida, gránulos, y en liposomas, y pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia. Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20th ed. 2000).

Tales métodos preparativos incluyen la etapa de asociar con la molécula a administrar, ingredientes tales como el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan al asociar uniforme e íntimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, liposomas o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y a continuación, si es necesario, dar forma al producto.

El Compuesto (I) puede administrarse por vía oral. Las composiciones adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, bolsas, o comprimidos, cada uno que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; un polvo o gránulos; una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; una emulsión líquida de aceite en agua; una emulsión líquida de agua en aceite; empaquetada en liposomas; o como un bolo, etc. Las cápsulas de gelatina suave pueden ser útiles para contener tales suspensiones, lo que puede aumentar beneficiosamente la velocidad de absorción del compuesto. El Compuesto (I) puede administrarse por vía oral como un comprimido.

En el caso de los comprimidos para uso oral, los portadores que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se administran por vía oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y en suspensión. Si se desea, pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes. La composición puede tener la forma de un comprimido. Las formulaciones ilustrativas para el comprimido se describen en la patente de los Estados Unidos núm. 8,754,224.

Una formulación en comprimido puede contener aproximadamente 4 mg a aproximadamente 50 mg del Compuesto (I), o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable de este (tal como la sal de fosfato), y los siguientes ingredientes inactivos: dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y povidona. La granulación húmeda seguida de compresión proporciona comprimidos que comprenden el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este. Por ejemplo, para preparar un comprimido de 200 mg que comprende el equivalente de 16 mg del Compuesto (I), se mezclan 10,6 % en peso de fosfato del Compuesto (I) y 64,44 % en peso de celulosa microcristalina Avicel PH-101 en un granulador de cizallamiento más alto, y se añade una solución acuosa Kollidon 30 al 8,5 % p/p (que contiene Kollidon 30, una polivinilpirrolidona (povidona); 5 % en peso (en base al peso total de la formulación) durante la mezcla para formar gránulos. Los gránulos se secan en bandeja en un horno a 60±10 °C y se muelen mediante el uso de un molino Quadro Comil U5. Los gránulos retenidos en la pantalla del Comil se fuerzan a través de un tamiz de malla #20 mediante el uso de una espátula de acero inoxidable. Los gránulos molidos resultantes se mezclan con celulosa microcristalina Avicel PH-200 (18,5 % en peso), dióxido de silicio coloidal Aerosil 200 (0,5 % en peso) y estearato de magnesio Hyqual (1 % en peso) en un mezclador Turbula para formar la mezcla final. La mezcla final se comprime en comprimidos de 200 mg mediante el uso de una prensa giratoria Riva Piccola con herramientas de forma de cápsula modificada de tipo D de 0,451” * 0,229”. Cada comprimido contiene 21,1 mg de base libre del Compuesto (I) (equivalente a 16 mg del Compuesto (I)).

El comprimido puede contener aproximadamente 10,5 mg o aproximadamente 10,6 mg de la sal de fosfato del Compuesto (I) (equivalente a 8 mg de base libre del Compuesto (I).

El comprimido puede comprender los siguientes ingredientes:

Una composición puede comprender además un segundo agente terapéutico. El segundo agente terapéutico puede seleccionarse de cualquier compuesto o agente terapéutico conocido por tener o que demuestre propiedades ventajosas cuando se administra con un compuesto que tiene el mismo mecanismo de acción que ruxolitinib.

El segundo agente terapéutico puede ser un agente útil en el tratamiento de trastornos de pérdida de cabello o afecciones autoinmunitarias, que incluyen inhibidores de JAK1, JAK2 o JAK3, y/o STAT1. Tales inhibidores incluyen ruxolitinib, tofacitinib, baricitinib y filgotinib. Otros segundos agentes terapéuticos incluyen corticosteroides orales.

En la presente descripción se describen formas de dosificación separadas del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más de cualquiera de los segundos agentes terapéuticos descritos anteriormente, en donde el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y el segundo agente terapéutico se asocian entre sí. El término “asociadas entre sí” como se usa en la presente descripción significa que las formas de dosificación separadas se empaquetan juntas o se unen de cualquier otra manera entre sí de manera que es fácilmente evidente que las formas de dosificación separadas están destinadas a venderse y administrarse juntas (con menos de 24 horas de diferencia entre sí, consecutiva o simultáneamente).

En las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción, el Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, puede estar presente en una cantidad efectiva. Como se usa en la presente, el término “cantidad efectiva” se refiere a una cantidad que, cuando se administra en un régimen de dosificación adecuado, es suficiente para tratar el trastorno diana.

La interrelación de las dosificaciones para animales y humanos (basada en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich y otros, Cancer Chemother. Rep, 1966, 50: 219. El área de superficie corporal puede determinarse aproximadamente a partir de la altura y el peso del sujeto. Ver, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537.

Una cantidad efectiva del Compuesto (I) (ya sea como la base libre, o como una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal de fosfato) puede variar de aproximadamente 4 mg a 50 mg por día (tal como 4 mg a 50 mg por día), tal como aproximadamente 5 mg/día (tal como 5 mg/día), aproximadamente 10 mg/día (tal como 10 mg/día), aproximadamente 20 mg/día (tal como 20 mg/día), aproximadamente 30 mg/día (tal como 30 mg/día), aproximadamente 40 mg/día (tal como 40 mg/día) o aproximadamente 50 mg/día (tal como 50 mg/día). La cantidad puede ser de aproximadamente 4 mg/día (tal como 4 mg/día), aproximadamente 8 mg/día (tal como 8 mg/día), aproximadamente 16 mg/día (tal como 16 mg/día), aproximadamente 24 mg/día (tal como 24 mg/día), aproximadamente 32 mg/día (tal como 32 mg/día) o aproximadamente 48 mg/día (tal como 48 mg/día). Una dosis de aproximadamente 4 mg/día (tal como 4 mg/día), aproximadamente 8 mg/día (tal como 8 mg/día), aproximadamente 16 mg/día (tal como 16 mg/día), aproximadamente 24 mg/día (tal como 24 mg/día), aproximadamente 32 mg/día (tal como 32 mg/día) o aproximadamente 48 mg/día (tal como 48 mg/día) puede administrarse una vez al día. Una dosis de 16 mg/día puede administrarse como dos comprimidos de 8 mg del Compuesto (I) (ya sea como la base libre, o como una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal de fosfato) administrados juntos (es decir, como una dosis única). Una dosis de 16 mg/día puede administrarse como un comprimido de 16 mg del Compuesto (I) (ya sea como la base libre, o como una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal de fosfato). Una dosis de 4 mg/día, 8 mg/día, 16 mg/día, 24 mg/día, 32 mg/día o 48 mg/día puede administrarse en dosis divididas, dos veces al día (por ejemplo, una dosis de 48 mg/día se administra como 24 mg dos veces al día). Una dosis de 8 mg/día, 16 mg/día, 24 mg/día o 32 mg/día puede administrarse en dosis divididas, dos veces al día (por ejemplo, una dosis de 32 mg/día se administra como 16 mg del Compuesto (I) (ya sea como la base libre, o como una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal de fosfato) dos veces al día, es decir, en dosis separadas. Una dosis de 16 mg/día puede administrarse como 8 mg del Compuesto (I) (ya sea como base libre, o como una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable, tal como la sal de fosfato) dos veces al día, es decir, en dosis separadas. Se debe entender que la referencia a una cantidad del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, incluye una cantidad de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto (I) (tal como la sal de fosfato) que es equivalente a la cantidad indicada del Compuesto (I) como la base libre (por ejemplo, 10,5 mg de sal de fosfato del Compuesto (I) es equivalente a 8 mg de base libre del Compuesto (I)).

Una cantidad efectiva del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede ser aproximadamente 8 mg (tal como 8 mg) dos veces al día. El Compuesto (I) puede administrarse como aproximadamente 10,5 mg (tal como 10,5 mg) de la sal de fosfato del Compuesto (I) dos veces al día.

Una cantidad efectiva del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede ser aproximadamente 12 mg (tal como 12 mg) dos veces al día. Una cantidad efectiva del Compuesto (I) puede ser aproximadamente 15,8 mg (tal como 15,8 mg) de la sal de fosfato del Compuesto (I) dos veces al día.

Ejemplos

Ejemplo 1. Determinación de la estabilidad metabólica de D-Ruxolitinib mediante el uso de supersomas de CYP3A4

Materiales y métodos:

Materiales; Los supersomas de CYP3A4TM se obtuvieron de Corning Gentest. Se compraron p-nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, forma reducida (NADPH), cloruro de magnesio (MgCh) y sulfóxido de dimetilo (DMSO) de SigmaAldrich. Concert Pharmaceuticals suministró compuestos de prueba deuterados.

Determinación de la estabilidad metabólica: se prepararon soluciones de reserva 10 mM de compuestos de prueba en DMSO. Las soluciones de reserva 7,5 mM se diluyeron a 12,75 |iM en acetonitrilo (ACN). Los supersomas de CYP3A4 se diluyeron en tampón de fosfato de potasio 0,1 M, pH 7,4, que contenía MgCh 3 mM. Los supersomas diluidos se añadieron a los pocillos de una placa de polipropileno de 96 pocillos profundos por triplicado. Se añadió una alícuota de 10 |il del compuesto de prueba 12,75 |iM a los supersomas y la mezcla se precalentó durante 10 minutos. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de solución de NADPH precalentada. El volumen de reacción final fue de 0,5 ml y contenía supersomas de CYP3A450 pmol/ml, compuesto de prueba 0,25 |iM y NADPH 2 mM en tampón de fosfato de potasio 0,1 M, pH 7,4 y MgCh 3 mM. Las mezclas de reacción se incubaron a 37 °C y se retiraron alícuotas de 50 |il a 0, 5, 10, 20 y 30 minutos y se añadieron a placas de 96 pocillos poco profundas que contenían 50 |il de ACN frío con estándar interno para detener las reacciones. Las placas se almacenaron a 4 °C durante 20 minutos después de lo cual se añadieron 100 |il de agua a los pocillos de la placa antes de la centrifugación para sedimentar las proteínas precipitadas. Los sobrenadantes se transfirieron a otra placa de 96 pocillos y se analizaron para determinar las cantidades de original restante mediante LC-MS/MS mediante el uso de un espectrómetro de masas Applied Bio-systems.

Análisis de datos: Los tyin vitropara los compuestos de prueba se calcularon a partir de las pendientes de la regresión lineal del % de relación entre el original restante (ln) y el tiempo de incubación.

t y in vitro = 0,693/k

k = -[pendiente de regresión lineal del % original restante (ln) frente al tiempo de incubación] El análisis de datos se realizó mediante el uso del software Microsoft Excel.

Se encontró que el Compuesto (I) tenía un ty2 aproximadamente un 80 % mayor que el ty2 de ruxolitinib no deuterado. Estos resultados muestran que el Compuesto (I) es sustancialmente más estable metabólicamente que ruxolitinib en el ensayo del supersoma de CYP3A4.

Ejemplo 2. Determinación de la estabilidad metabólica de D-Ruxolitinib mediante el uso de microsomas hepáticos humanos

Materiales: Los microsomas hepáticos humanos (20 mg/ml) se obtuvieron de Xenotech, LLC (Lenexa, KS). Se compraron p-nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, forma reducida (NADPH), cloruro de magnesio (MgCh) y sulfóxido de dimetilo (DMSO) en Sigma-Aldrich. Concert Pharmaceuticals suministró compuestos de prueba deuterados.

Determinación de la estabilidad metabólica: se prepararon soluciones de reserva 7,5 mM de compuestos de prueba en DMSO. Las soluciones de reserva 7,5 mM se diluyeron a 12,5 |iM en acetonitrilo (ACN). Los microsomas hepáticos humanos se diluyeron en tampón de fosfato de potasio 0,1 M, pH 7,4, que contenía MgCh 3 mM. Los microsomas diluidos se añadieron a los pocillos de una placa de polipropileno de pocillos profundos de 96 pocillos por triplicado. Se añadió una alícuota de 10 |il del compuesto de prueba 12,5 |iM a los microsomas y la mezcla se precalentó durante 10 minutos. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de solución de NADpH precalentada. El volumen de reacción final fue de 0,5 ml y contenía microsomas hepáticos humanos de 5 mg/ml, compuesto de prueba 0,25 |iM y NADPH 2 mM en tampón de fosfato de potasio 0,1 M, pH 7,4 y MgCh 3 mM. Las mezclas de reacción se incubaron a 37 oC y se retiraron alícuotas de 50 |il a 0, 5, 10, 20 y 30 minutos y se añadieron a placas de 96 pocillos poco profundas que contenían 50 |il de ACN frío con estándar interno para detener las reacciones. Las placas se almacenaron a 4 oC durante 20 minutos después de lo cual se añadieron 100 |il de agua a los pocillos de la placa antes de la centrifugación para sedimentar las proteínas precipitadas. Los sobrenadantes se transfirieron a otra placa de 96 pocillos y se analizaron para determinar las cantidades de original restante mediante LC-MS/MS mediante el uso de un espectrómetro de masas Applied Bio-systems.

t y in vitro = 0,693/k

Se encontró que el Compuesto (I) tenía un ty aproximadamente un 75 % mayor que el ty de ruxolitinib no deuterado. Estos resultados muestran que el Compuesto (I) es sustancialmente más estable metabólicamente que ruxolitinib en el ensayo de HLM.

Ejemplo 3 - Estudios en seres humanos

Estudio de dosis única ascendente (SAD): A los voluntarios sanos se les administraron dosis del Compuesto (I) o placebo en ayunas. El objetivo del estudio fue evaluar la farmacocinética de una dosis única de 8 mg, 16 mg, 32 mg o 48 mg del Compuesto (I) como sal de fosfato (por ejemplo, 10,5 mg de sal de fosfato del Compuesto (I) es equivalente a 8 mg de base libre del Compuesto (I)). Para cada grupo de dosis, 6 sujetos recibieron el Compuesto (I) y 2 sujetos recibieron placebo. El diseño del estudio se muestra en la Figura 1A. Se analizaron los metabolitos del Compuesto (I). Las dosis del Compuesto (I) se administraron como sal de fosfato del Compuesto (I) como un polvo en cápsula, administrado con agua. Los resultados preliminares se muestran en las Figuras 1B y 1C.

Estudio de dosis múltiples ascendentes: A los voluntarios sanos se les administraron dosis del Compuesto (I) o placebo en ayunas. El objetivo del estudio fue evaluar la farmacocinética de la administración diaria de 8 mg, 16 mg, 24 mg o 32 mg del Compuesto (I) como sal de fosfato (por ejemplo, 10,5 mg de sal de fosfato del Compuesto (I) es equivalente a 8 mg de base libre del Compuesto (I)). El Compuesto (I) se administró una vez al día (QD) (dosis de 8 mg, 24 mg, 32 mg) o dos veces al día (BID) (dos dosis de 8 mg que totalizan 16 mg/día, o dos dosis de 16 mg que totalizan 32 mg/día) durante siete días consecutivos. Para cada grupo de dosis, 8 sujetos recibieron el Compuesto (I) y 2 sujetos recibieron placebo. El diseño del estudio se muestra en la Figura 1A. Se analizaron los metabolitos del Compuesto (I). Las dosis del Compuesto (I) se administraron en forma de comprimidos de 8 mg, con agua. Los resultados preliminares se muestran en las Figuras 1B y 1C.

Los resultados finales se muestran en la siguiente tabla:

Los resultados preliminares del estudio SAD se muestran en las Figuras 1B y 1C. Los resultados preliminares del estudio MAD se muestran en las Figuras 2B y 2C. Los resultados finales del estudio MAD se muestran en las siguientes tablas. En las Figuras 1 y 2, CTP-543 es el Compuesto (I), administrado como la sal de fosfato.

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En los estudios combinados de SAD y MAD, se administró una dosis a un total de 77 sujetos (60 recibieron CTP-543; 17 recibieron placebo). CTP-543 se absorbió rápidamente y no se acumuló con la dosificación repetida. No se notificaron acontecimientos adversos graves; el acontecimiento adverso más frecuente notificado fue cefalea. No se produjo suspensión ni modificación de la dosis relacionada con CTP-543. Los casos de neutropenia leve se resolvieron o tendieron a recuperarse después de completar la dosificación. No se observó neutropenia grave (Grado 3 o 4).

En el estudio de Fase 1, el Compuesto (I) fue generalmente bien tolerado. Basándose en estos estudios, se seleccionaron dosis de 8 mg BID (dos veces al día), 12 mg BID, 16 mg BID y 32 mg BID.

Los hallazgos adicionales del estudio de Fase 1 muestran que la exposición sistémica promedio de 16 mg BID del Compuesto (I), la dosis más alta que se evalúa en el ensayo de Fase 2a descrito más abajo, parece comparable a los hallazgos publicados para la exposición promedio notificada de la dosis de ruxolitinib de 20 mg BID que demostró ser efectiva para inducir el crecimiento del cabello en pacientes con alopecia de moderada a grave. (Ver, por ejemplo, JCI Insight. 2016;1(15):e89790. doi:10.1172/jci.insight.89790.)

También se realizaron análisis farmacodinámicos durante el estudio de MAD del ensayo de Fase 1 para evaluar la inhibición de la señalización de JAK/STAT mediada por IL-6 e IFN-<y>. De acuerdo con la actividad farmacológica establecida de CTP-543 (Compuesto (I)), se observó una reducción relacionada con la dosis en STAT3 fosforilado estimulado con IL-6 (pSTAT3). En general, la inhibición de pSTAT3 en todos los grupos de tratamiento volvió a los valores iniciales aproximados 24 horas después de la dosis. Además, la señalización de STAT1 mediada por IFN-y, que se cree que desempeña un papel clave en la patogénesis de la alopecia areata, se inhibió significativamente en los tipos de células inmunitarias relevantes para la enfermedad a todas las dosis evaluadas.

Se ha diseñado un ensayo en fase 2a para evaluar la seguridad y eficacia del Compuesto (I) después de 12 meses de dosificación con el análisis principal de eficacia en la semana 24. El ensayo de fase 2a es un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de dosis paralelas para evaluar la seguridad y eficacia del Compuesto (I) en pacientes adultos con alopecia areata de moderada a grave. Aproximadamente 100 pacientes serán aleatorizados para recibir una de las cuatro dosis del Compuesto I como sal de fosfato (por ejemplo, 10,5 mg de sal de fosfato del Compuesto (I) es equivalente a 8 mg de base libre del Compuesto (I)). Las cuatro dosis del Compuesto (I) son 4, 8 (es decir, aproximadamente 10,5 mg de sal de fosfato del Compuesto (I), 12 y 16 mg dos veces al día, y también hay un grupo de pacientes que recibe placebo. El criterio de valoración principal utilizará la herramienta de gravedad de la alopecia (SALT) después de 24 semanas de dosificación. El ensayo incluirá 28 semanas adicionales de dosificación, en las que todos los pacientes inscritos en el estudio recibirán el Compuesto (I).

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

Compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método para tratar un trastorno de pérdida de cabello en un sujeto humano, el método comprende administrar al sujeto aproximadamente 16 mg/día, o aproximadamente 24 mg/día, de dicho Compuesto (I) o sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde cuando una posición se designa específicamente como “D” (deuterio) esa posición tiene al menos 90 % de incorporación de deuterio.
2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cuando una posición se designa específicamente como “D” (deuterio) esa posición tiene al menos 95 % de incorporación de deuterio.
3. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde cuando una posición se designa específicamente como “D” (deuterio) esa posición tiene al menos 97 % de incorporación de deuterio.
4. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el método para tratar un trastorno de pérdida de cabello en un sujeto humano comprende administrar al sujeto aproximadamente 16 mg/día de dicho Compuesto (I) o sal farmacéuticamente aceptable de este.
5. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el método para tratar un trastorno de pérdida de cabello en un sujeto humano comprende administrar al sujeto aproximadamente 24 mg/día de dicho Compuesto (I) o sal farmacéuticamente aceptable de este.
6. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el trastorno de pérdida de cabello es alopecia areata.
7. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 6, en donde el método para tratar un trastorno de pérdida de cabello en un sujeto humano comprende administrar al sujeto dos veces al día aproximadamente 8 mg del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
8. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 5 y 6, en donde el método para tratar un trastorno de pérdida de cabello en un sujeto humano comprende administrar al sujeto dos veces al día aproximadamente 12 mg del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
9. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el compuesto se administra una vez al día.
10. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el compuesto se administra dos veces al día.
11. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde en el Compuesto (I), cualquier átomo no designado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural.
12. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el Compuesto (I) se administra como aproximadamente 10,5 mg de la sal de fosfato dos veces al día.
13. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el Compuesto (I) se administra como aproximadamente 15,8 mg de la sal de fosfato dos veces al día.
14. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el compuesto se administra por vía oral.
15. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde el compuesto se administra en una formulación farmacéutica que es un comprimido.
16. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el comprimido comprende: (a) (i) aproximadamente 5,2 % en peso de la sal de fosfato del Compuesto (I), (ii) aproximadamente 90,8 % en peso de celulosa microcristalina, (iii) aproximadamente 2,5 % en peso de povidona, (iv) aproximadamente 0,5 % en peso de dióxido de silicio coloidal y (v) aproximadamente 1,0 % en peso de estearato de magnesio; o (b) (i) aproximadamente 5,3 % en peso de la sal de fosfato del Compuesto (I), (ii) aproximadamente 88,2 % en peso de celulosa microcristalina, (iii) aproximadamente 5,0 % en peso de povidona, (iv) aproximadamente 0,5 % en peso de dióxido de silicio coloidal, y (v) aproximadamente 1,0 % en peso de estearato de magnesio; o (c) (i) aproximadamente 10,6 % en peso de la sal de fosfato del Compuesto (I), (ii) aproximadamente 82,9 % en peso de celulosa microcristalina, (iii) aproximadamente 5,0 % en peso de povidona, (iv) aproximadamente 0,5 % en peso de dióxido de silicio coloidal y (v) aproximadamente 1,0 % en peso de estearato de magnesio.
17. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la composición es un comprimido de 200 mg que comprende (a) aproximadamente 10,6 mg, (b) aproximadamente 21,1 mg o (c) aproximadamente 10,5 mg de la sal de fosfato del Compuesto (I).