ES2988750T3

ES2988750T3 - Tubos poliméricos con orientación controlada

Info

Publication number: ES2988750T3
Application number: ES18854936T
Authority: ES
Inventors: James Lindsey; John Campanelli; Elizabeth Foley; Bruce Anneaux; Justin Marro
Original assignee: Zeus Co LLC
Current assignee: Zeus Co LLC
Priority date: 2017-09-08
Filing date: 2018-09-07
Publication date: 2024-11-21
Anticipated expiration: 2038-09-07
Also published as: CN114870097A; CN111212721B; JP2020533065A; IL324079A; EP3678846A1; IL313152A; KR102493851B1; EP3678846B1; IL313152B2; KR20200039014A; WO2019051161A1; JP7582993B2; IL273105B1; KR102365754B1; IL273105A; JP2022107629A; CN114870097B; JP7382921B2; CN111212721A; IL313152B1

Abstract

En el presente documento se proporcionan métodos para preparar tubos de polímeros orientados, como tubos de polímeros biodegradables adecuados para su uso in vivo. Los métodos divulgados proporcionan alternativas a los métodos típicos de extrusión/expansión mediante los cuales se producen habitualmente tubos de polímeros orientados para dichos usos. De manera ventajosa, los métodos divulgados pueden proporcionar una orientación molecular más homogénea de los polímeros cristalizables dentro de las paredes de los tubos, lo que puede dotar a dichos tubos de polímeros de una resistencia mejorada (por ejemplo, resistencia a la compresión) y tenacidad. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Tubos poliméricos con orientación controlada

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente solicitud se dirige a tubos poliméricos con orientaciones moleculares particulares, que pueden aplicarse en una variedad de campos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] Los tubos poliméricos se usan ampliamente para varias aplicaciones. Los tubos bioabsorbibles poliméricos, en particular, pueden diseñarse para su implantación dentro del cuerpo (por ejemplo, dentro de vasos sanguíneos y arterias) para servir como andamios para reemplazar los stents metálicos tradicionales. Algunos tubos bioabsorbibles poliméricos pueden usarse como tubos guía de nervios y/o como soportes de posición dentro del cuerpo para la regeneración del tejido nervioso. Otros tubos bioabsorbibles poliméricos pueden diseñarse como tubos de drenaje para la evacuación de fluidos y/o gases de una cavidad corporal o herida, por ejemplo, para promover la cicatrización. Ventajosamente, los tubos bioabsorbibles poliméricos se preparan con polímero(s) biodegradable(s) y, por lo tanto, pueden disolverse o absorberse por el cuerpo con el tiempo, eliminando la necesidad de extracción quirúrgica de los tubos después del uso.

[0003] Los tubos biodegradables poliméricos generalmente comprenden uno o más polímeros biodegradables, por ejemplo, incluyendo, pero sin carácter limitativo, poli(L-lactida) (PLLA), poli(D-lactida) (PDLA), poli(D,L-lactida) (PDLLA), poli(s-caprolactona) (PCL), ácido poliglicólico (PGA), poli(para-dioxanona) (PDO), poli(carbonato de trimetileno) (PTMC), poli(hidroxibutirato), poli(hidroxivalerato), poli(carbonato de tetrametilo), poli(óxido de etileno) (PEG), poli(etilenglicol) (PEG), polipropilenglicol) (PPG), y copolímeros, mezclas y derivados de los mismos. La selección del polímero o polímeros para producir un tubo bioabsorbible polimérico puede tener implicaciones tanto en las propiedades de biocompatibilidad/toxicidad del tubo resultante como en las propiedades físicas/mecánicas del tubo resultante, por ejemplo, la tasa de degradación, la resistencia (por ejemplo, la resistencia radial) y la velocidad de retroceso.

[0004] Un medio común para producir tales tubos poliméricos (y, en particular, tubos poliméricos de pared gruesa y de una sola capa) implica procesos de extrusión y expansión anular. Usando tales métodos, se extruye un polímero en una forma tubular, y la forma tubular resultante se estira/expande anularmente para proporcionar un tubo polimérico. La orientación molecular dentro de la pared del tubo polimérico, proporcionada por la expansión anular, es generalmente ventajosa, ya que conduce a propiedades de resistencia y/o termocontraíbles aumentadas. Sin embargo, los procesos de extrusión y expansión anular conocidos están inherentemente limitados en cuanto al grado de orientación molecular posible a lo largo del espesor de pared del tubo polimérico. Además, debido a la estructura tubular, puede haber presente un gradiente de orientación molecular a lo largo del espesor de la pared, como con la expansión anular, el diámetro interior de un tubo está generalmente sometido a un mayor estiramiento/orientación molecular que el diámetro exterior del tubo. Como tal, sería beneficioso proporcionar métodos para controlar la orientación molecular dentro de las paredes de los tubos poliméricos y proporcionar tubos poliméricos con paredes que presenten tal orientación molecular controlada.

[0005] En el documento US 2005/137678 A1 se describe un stent reabsorbible de bajo perfil que comprende un material reabsorbible orientado, en el que dicho material tiene un módulo de Young y una resistencia a la tracción en el estado orientado mayores que el módulo de Young y la resistencia a la tracción del material no orientado. El stent reabsorbible de perfil bajo tiene un material reabsorbible con módulo de Young de aproximadamente 2-300 GPa y/o resistencia a la tracción de 50-200 MPa.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[0006] La presente invención se refiere en general a un método de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de tubos poliméricos y a tubos poliméricos producidos mediante tales métodos. Los tubos poliméricos para su uso, por ejemplo, en aplicaciones biomédicas, generalmente se expanden/estiran de alguna manera para inducir la orientación molecular dentro de las paredes del tubo, lo que proporciona una mayor resistencia (por ejemplo, resistencia a la compresión radial). Los nuevos métodos descritos en el presente documento, que implican producir tubos poliméricos y orientar molecularmente los polímeros en los mismos para proporcionar tubos poliméricos orientados, emplean ventajosamente procesos de estiramiento plano y/o expansión anular multicapa. Como se describirá en la presente memoria, modificando el proceso mediante el cual las moléculas se orientan dentro de un tubo polimérico (con respecto al método típico de extrusión/expansión anular para proporcionar tales tubos poliméricos orientados), se pueden proporcionar tubos que exhiban características de cristalinidad modificadas y, en algunas realizaciones, una correspondiente resistencia mejorada (por ejemplo, resistencia mejorada a la compresión radial) y/o propiedades termocontraíbles controladas.

[0007]En un aspecto, la presente divulgación proporciona un método para producir un tubo polimérico orientado, que comprende: someter a estiramiento plano un material polimérico que comprende un polímero biodegradable cristalizable y que tiene una primera dimensión, para aumentar la primera dimensión para proporcionar un material polimérico estirado que presenta al menos una orientación molecular parcial; y formar el material polimérico estirado y un material polimérico adhesivo en una forma tubular (que también puede denominarse tubo o tubo polimérico orientado). Como ejemplo, el material polimérico adhesivo adhiere capas adyacentes del material polimérico estirado a sí mismo o a otras capas dentro de la forma tubular. El material polimérico puede ser, en algunas realizaciones, una película de polímero y, en algunas realizaciones, puede ser un perfil polimérico.

[0008]En ciertas realizaciones, el material polimérico tiene una segunda dimensión y la etapa de someter comprende, además, estirar el material poliméri

material polimérico orientado biaxialmente. El material polimérico adhesivo puede asociarse con el polímero biodegradable cristalizable en etapas variables del método descrito. Por ejemplo, en una realización, el método anterior comprende, además, combinar el material polimérico adhesivo con el polímero biodegradable cristalizable antes de la etapa de someter para proporcionar un material polimérico que es un material polimérico compuesto con el polímero biodegradable cristalizable y el material polimérico adhesivo en forma de capas. En otra realización, el método anterior comprende, además, combinar el material polimérico adhesivo con el material polimérico estirado antes de la etapa de formación.

[0009]La etapa de formación, en ciertas realizaciones, comprende envolver el material polimérico y el material polimérico adhesivo alrededor de una forma cilíndrica. En algunas realizaciones, tal envoltura comprende envolver el material polimérico y el material polimérico adhesivo alrededor de la forma cilíndrica múltiples veces, proporcionando un tubo que comprende múltiples capas del material polimérico estirado y múltiples capas del material polimérico adhesivo. La forma cilíndrica puede variar y puede ser, por ejemplo, un mandril, en donde el método comprende, además, retirar el tubo del mandril. En algunas realizaciones, la forma cilíndrica comprende un dispositivo.

[0010]En otro aspecto, la divulgación proporciona un método para producir un tubo polimérico orientado, que comprende: obtener al menos dos tubos poliméricos, comprendiendo cada tubo polimérico un polímero biodegradable cristalizable; expandir anularmente los al menos dos tubos poliméricos para producir al menos dos tubos poliméricos orientados; y combinar los al menos dos tubos poliméricos orientados y uno o más materiales poliméricos adhesivos en una forma tubular multicapa. En algunas realizaciones, la etapa de expansión anular se realiza antes de la etapa de combinación. En algunas realizaciones, la etapa de combinación se realiza antes de la etapa de expansión anular, y en algunas realizaciones, la etapa de combinación se realiza durante la etapa de expansión anular (es decir, los al menos dos tubos poliméricos orientados y los materiales poliméricos adhesivos se combinan durante la expansión anular de los al menos dos tubos poliméricos).

[0011]Este método puede comprender, además, en algunas realizaciones, combinar el material polimérico adhesivo con uno o más de los al menos dos tubos poliméricos antes de la etapa de expansión anular para proporcionar uno o más tubos poliméricos que son tubos poliméricos compuestos, con el polímero biodegradable cristalizable y el material polimérico adhesivo en forma de capas. El método puede comprender, además, en algunas realizaciones, combinar el material polimérico adhesivo con uno o más de los al menos dos tubos poliméricos (antes o después de la etapa de expansión anular) para proporcionar uno o más tubos poliméricos que son tubos poliméricos compuestos con el polímero biodegradable cristalizable y el material polimérico adhesivo en forma de capas. En ciertas realizaciones, el método mencionado anteriormente y descrito con más detalle a continuación en el presente documento comprende, además, una etapa de fundir la forma tubular sometiendo la forma tubular multicapa a calor, presión o tanto a calor como a presión. La presión puede ser o bien presión positiva o bien presión negativa, por ejemplo, incluyendo hacer un vacío para formar el tubo (tal como aplicando vacío a través de un mandril perforado). La etapa de fusión puede comprender, por ejemplo, aplicar un tubo retráctil o una película retráctil alrededor de la forma tubular para proporcionar una estructura de capas antes de someter la forma tubular/estructura de capas a calor, presión, o tanto a calor como a presión. La composición del tubo retráctil o película retráctil puede variar y puede comprender uno o más materiales seleccionados, por ejemplo, del grupo que consiste en fluoropolímeros (por ejemplo, poli(tetrafluoroetileno)), poliolefinas (por ejemplo, polietileno de baja densidad (LLDPE)), poliuretanos y/o polímeros de silicona (por ejemplo, polidimetilsiloxano, PDMS) y combinaciones de estos.

[0012]En el contexto de cualquiera de los métodos descritos en la presente memoria, el polímero biodegradable cristalizable en ciertas realizaciones se selecciona del grupo que consiste en poli(L-lactida) (PLLA), poli(D-lactida) (PDLA), poli(c-caprolactona) (PCL), ácido poliglicólico (PGA), poli(para-dioxanona) (PDO), poli(hidroxibutirato), poli(hidroxivalerato), poli(carbonato de tetrametilo), poli(óxido de etileno) (PEG), poli(etilenglicol) (PEG), polipropilenglicol) (PPG), y copolímeros, mezclas y derivados de los mismos. El material polimérico adhesivo se selecciona, por ejemplo, del grupo que consiste en poli(c-caprolactona), poli(carbonato de trimetileno), poli(D,L-lactida) (PDLLA), poli(L-lactida-co-c-caprolactona), poli(L-lactida-co-carbonato de trimetileno), poli(£-caprolactona-co-carbonato de trimetileno), poli(etilenglicol), poli(L-lactida-co-poli(etilenglicol)), y copolímeros y derivados y combinaciones de estos. Se observa que estas listas no pretenden ser exclusivas, es decir, el mismo polímero o polímeros pueden estar presentes tanto como un polímero biodegradable cristalizable como un polímero adhesivo dentro de un producto dado, que puede variar con respecto a la orientación molecular (por ejemplo, cuando el polímero tiene una orientación molecular mayor que el componente polimérico biodegradable cristalizable y una orientación molecular menor que el componente polimérico adhesivo). Como tal, la divulgación abarca, en ciertas realizaciones, métodos y productos en los que el polímero biodegradable cristalizable y el material polimérico adhesivo comprenden el mismo polímero con diferentes orientaciones (por ejemplo, diferentes cantidades de orientación).

[0013]La presente divulgación proporciona, además, tubos poliméricos orientados preparados de acuerdo con cualquiera de los métodos divulgados en el presente documento. Algunos de tales tubos poliméricos orientados comprenden principalmente el polímero biodegradable cristalizable, con una cantidad mínima de material polimérico adhesivo. En algunas realizaciones, tales tubos poliméricos orientados se caracterizan por una orientación molecular del polímero biodegradable cristalizable que es sustancialmente constante a través de una pared del tubo polimérico orientado.

[0014]Un aspecto adicional proporciona un método para producir un tubo polimérico orientado, que comprende: determinar una geometría y un perfil de orientación molecular deseados para el tubo polimérico orientado; seleccionar uno o más precursores de tubos poliméricos que comprenden un polímero biodegradable y cristalizable; posicionar el uno o más precursores de tubos poliméricos; y formar el uno o más precursores de tubos poliméricos en el tubo polimérico orientado que presenta la geometría tubular final y el perfil de orientación molecular deseados. La geometría y el perfil de orientación molecular se pueden determinar, por ejemplo, en función de uno o más de (i) una propiedad mecánica deseada del tubo de polímero orientado que se va a formar; (ii) una propiedad termodinámica deseada del tubo de polímero orientado que se va a formar; y (iii) una propiedad química deseada del tubo de polímero orientado que se va a formar.

[0015]En algunas realizaciones, al menos uno del uno o más precursores poliméricos se seleccionan basándose al menos en parte en: (i) una composición del uno o más precursores poliméricos, (ii) una geometría del uno o más precursores poliméricos, (iii) una propiedad mecánica del uno o más precursores poliméricos, (iv) una propiedad termodinámica del uno o más precursores poliméricos, (v) una propiedad química del uno o más precursores poliméricos, (vi) un grado de orientación molecular del uno o más precursores poliméricos, (vii) un perfil de orientación molecular con respecto a uno o más ejes del uno o más precursores poliméricos, (viii) un método predeterminado de formar el tubo polimérico final a partir del uno o más precursores poliméricos, y cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el uno o más precursores poliméricos se seleccionan del grupo que consiste en: (i) una o más películas, (ii) uno o más tubos y (iii) uno o más perfiles.

[0016]En realizaciones particulares, el uno o más precursores poliméricos son una o más películas o uno o más tubos, y en donde las películas o tubos se seleccionan específicamente para contribuir al tubo polimérico orientado a una o más de: (i) una o más propiedades mecánicas específicas, (ii) una o más propiedades termodinámicas específicas, (iii) una o más propiedades químicas específicas, y (iv) una o más velocidades de degradación específicas. En otras realizaciones particulares, el uno o más precursores poliméricos son uno o más perfiles, y en donde el uno o más perfiles tienen formas de sección transversal que incluyen, pero no se limitan a, redondas, rectangulares, triangulares, elípticas y tubulares. En algunas realizaciones, el uno o más precursores poliméricos son uno o más perfiles, y en donde los perfiles se seleccionan específicamente para contribuir al tubo polimérico orientado a una o más de: (i) una o más propiedades mecánicas específicas, (ii) una o más propiedades termodinámicas específicas, (iii) una o más propiedades químicas específicas y (iv) una o más velocidades de degradación específicas. Ventajosamente, en algunas de estas realizaciones, el uno o más precursores poliméricos comprenden, además, una capa de unión.

[0017]El posicionamiento del uno o más precursores poliméricos, en algunas realizaciones, comprende uno o más de (i) posicionar el uno o más precursores poliméricos alrededor de un mandril (u otro soporte, como se describe más adelante en el presente documento) y (ii) posicionar el uno o más precursores poliméricos dentro de un molde (que puede ser, en ciertas realizaciones, expandible, por ejemplo, que comprende un globo). El posicionamiento alrededor de un mandril puede comprender, por ejemplo, posicionar alrededor de un mandril usando una técnica seleccionada del grupo que consiste en envolver, enfundar, enrollar, trenzar y combinaciones de estos. El mandril puede comprender, en algunas realizaciones, un dispositivo. El posicionamiento del uno o más precursores poliméricos dentro del molde comprende: (i) posicionar el uno o más precursores poliméricos en un mandril y luego insertar el uno o más precursores poliméricos en el mandril en el molde, y retirar el mandril, (ii) posicionar el uno o más precursores poliméricos en un mandril, y luego retirar el mandril e insertar el uno o más precursores poliméricos en el molde, o (iii) posicionar el uno o más precursores poliméricos dentro del molde durante una o más etapas de producción del precursor.

[0018]La una o más etapas de producción se seleccionan, por ejemplo, del grupo que consiste en expansión de tubo, moldeo por soplado, moldeo por soplado con estiramiento por inyección, estirado con troquel y estirado con mandril. El posicionamiento comprende, por ejemplo, el posicionamiento de dos o más precursores poliméricos, en donde el posicionamiento de cada precursor polimérico se produce de manera simultánea o secuencial. La formación puede comprender, además, en ciertas realizaciones, fundir el uno o más precursores poliméricos sometiendo el uno o más precursores poliméricos a calor, presión, o tanto calor como presión. Dicha fusión puede comprender, por ejemplo, aplicar un tubo retráctil o película retráctil alrededor del uno o más precursores poliméricos antes de someter el uno o más precursores poliméricos a calor, presión o tanto calor como presión. Dicha fusión puede comprender, por ejemplo, someter el uno o más precursores poliméricos a calor, presión o tanto calor como presión usando un molde y un globo. En algunas de tales realizaciones, el molde se reviste con el uno o más precursores poliméricos y una porción del globo constituirá una porción del tubo polimérico final. En tales realizaciones, la etapa de formación puede ocurrir, por ejemplo, durante o después de la etapa de posicionamiento. En algunas realizaciones, dos o más etapas de posicionamiento y dos o más etapas de formación se producen simultánea o secuencialmente. Ventajosamente, en algunas realizaciones, el uno o más precursores poliméricos comprenden un polímero biocompatible y biodegradable, tal como polímeros que incluyen, pero no se limitan a, uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en poli(L-lactida) (PLLA), poli(D-lactida) (PDLA), poli(s-caprolactona) (PCL), ácido poliglicólico (PGA), poli(para-dioxanona) (PDO), poli(hidroxibutirato), poli(hidroxivalerato), poli(carbonato de tetrametilo), poli(óxido de etileno) (PEG), poli(etilenglicol) (PEG), polipropilenglicol) (PPG) y copolímeros, mezclas y derivados de los mismos.

[0019]La divulgación proporciona, además, un tubo polimérico orientado preparado de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en el presente documento. Los tubos de acuerdo con la presente divulgación se caracterizan por un perfil de orientación molecular que es sustancialmente consistente a través de una pared del tubo polimérico orientado, un perfil de orientación molecular que es sustancialmente consistente a través de porciones predefinidas de una pared del tubo polimérico orientado, un perfil de orientación molecular caracterizado por niveles variables de orientación a través de porciones predefinidas de una pared del tubo polimérico orientado, un perfil de orientación molecular caracterizado por ejes variables de orientación a través de porciones predefinidas de una pared del tubo polimérico orientado, un perfil de orientación molecular caracterizado por un gradiente de orientación molecular creciente a través de una pared desde el diámetro interior hasta el diámetro exterior del tubo polimérico orientado, un perfil de orientación molecular caracterizado por un gradiente de orientación molecular decreciente a través de una pared desde el diámetro interior hasta el diámetro exterior del tubo polimérico orientado, un perfil de orientación molecular que es sustancialmente consistente a través de una longitud del tubo polimérico orientado, un perfil de orientación molecular que es sustancialmente consistente a través de porciones predefinidas de una longitud del tubo polimérico orientado, un perfil de orientación molecular caracterizado por niveles variables de orientación a través de porciones predefinidas de una longitud del tubo polimérico orientado, y/o un perfil de orientación molecular caracterizado por ejes variables de orientación a través de porciones predefinidas de una longitud del tubo polimérico orientado.

[0020]Los tubos de acuerdo con la presente divulgación pueden caracterizarse, por ejemplo, por un perfil de composición que es sustancialmente consistente a través de una pared del tubo polimérico orientado, por un perfil de composición que es sustancialmente consistente a través de porciones predefinidas de una pared del tubo polimérico orientado, un perfil de composición caracterizado por composiciones variables a través de porciones predefinidas de una pared del tubo polimérico orientado, un perfil de composición que es sustancialmente consistente a través de una longitud del tubo polimérico orientado, un perfil de composición que es sustancialmente consistente a través de porciones predefinidas de una longitud del tubo polimérico orientado, y/o un perfil de composición caracterizado por composiciones variables a través de porciones predefinidas de una longitud del tubo polimérico orientado. Los tubos de acuerdo con la presente divulgación pueden caracterizarse, por ejemplo, por un perfil de tasa de degradación que es sustancialmente consistente a través de una pared del tubo polimérico orientado, un perfil de tasa de degradación que es sustancialmente consistente a través de porciones predefinidas de una pared del tubo polimérico orientado, un perfil de tasa de degradación caracterizado por tasas de degradación variables a través de porciones predefinidas de una pared del tubo polimérico orientado, un perfil de tasa de degradación caracterizado por un gradiente de tasa de degradación creciente a través de una pared desde el diámetro interior hasta el diámetro exterior del tubo polimérico, un perfil de tasa de degradación caracterizado por un gradiente de tasa de degradación decreciente a través de una pared desde el diámetro interior hasta el diámetro exterior del tubo polimérico orientado, un perfil de tasa de degradación que es sustancialmente consistente a través de una longitud del tubo polimérico orientado, un perfil de tasa de degradación que es sustancialmente consistente a través de porciones predefinidas de una longitud del tubo polimérico orientado, un perfil de tasa de degradación caracterizado por tasas de degradación variables a través de porciones predefinidas de una longitud del tubo polimérico orientado, y/o un perfil de tasa de degradación caracterizado por un gradiente de tasa de degradación a lo largo de la longitud del tubo polimérico orientado.

[0021]La divulgación proporciona, además, un método para producir un tubo polimérico orientado, que comprende: determinar una geometría tubular deseada y al menos uno de un perfil de composición deseado y un perfil de orientación molecular deseado; seleccionar uno o más precursores poliméricos; posicionar el uno o más precursores poliméricos; y formar el uno o más precursores poliméricos en el tubo polimérico orientado que presenta la geometría tubular deseada y al menos uno del perfil de composición deseado y el perfil de orientación molecular deseado.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0022]Para proporcionar una comprensión de las realizaciones de la invención, se hace referencia a los dibujos adjuntos, que no están necesariamente dibujados a escala, y en los que los números de referencia se refieren a componentes de ejemplos de realizaciones de la invención. Los dibujos son solamente ejemplos, y no deben interpretarse como limitantes de la invención.

La Figura 1 es una representación esquemática de antecedentes (técnica anterior) del método típico de extrusión/expansión para la producción de tubos poliméricos orientados de una sola capa;

la Figura 2 es una representación esquemática de un método descrito en la presente memoria para la producción de tubos poliméricos orientados mediante orientación plana y posicionamiento anular;

las Figuras 3A-3C son representaciones esquemáticas de diferentes técnicas para envolver películas poliméricas para formar tubos poliméricos;

las Figuras 4A y 4B son representaciones esquemáticas de métodos para alinear películas poliméricas adyacentes para formar tubos poliméricos;

las Figuras 5A y 5B son representaciones esquemáticas de ciertos métodos descritos en la presente memoria para la producción de tubos poliméricos orientados mediante orientación anular multicapa y posicionamiento anular.

Las Figuras 6A, 6B, 6C muestran la tensión máxima, la energía normalizada y la intersección en X de los ensayos de compresión cíclica para los tubos del Ejemplo 3 y del Ejemplo 4 en comparación con un tubo de control.

Las Figuras 7A, 7B, 7C muestran la tensión máxima, la energía normalizada y la intersección en X de los ensayos de compresión cíclica para los tubos de los Ejemplos 1, 3, 5 y 7.

Las Figuras 8A, 8B, 8C muestran la tensión máxima, la energía normalizada y la intersección en X de los ensayos de compresión cíclica para los tubos de los Ejemplos 2, 4, 6 y 8.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0023]La presente invención se describirá ahora más completamente en lo sucesivo con referencia a las figuras adjuntas, en las que se muestran algunas realizaciones, pero no todas, de las invenciones. De hecho, estas invenciones pueden realizarse de muchas formas diferentes y no deben interpretarse como limitadas a las realizaciones expuestas en el presente documento; más bien, estas realizaciones se proporcionan de modo que esta divulgación satisfaga los requisitos legales aplicables. Los números similares se refieren a elementos similares en todo el documento.

[0024]La divulgación se refiere a métodos para producir tubos poliméricos (por ejemplo, tubos poliméricos biodegradables) y a tubos poliméricos producidos de este modo. En particular, la divulgación se refiere a métodos para producir tubos poliméricos que comprenden un polímero cristalizable, que implican una etapa de orientación molecular para alinear/orientar al menos algunas de las moléculas del polímero cristalizable dentro de las paredes del tubo (dando un tubo polimérico orientado). En diversas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria proporcionan control sobre la orientación molecular cristalina dentro de las paredes del tubo polimérico, por ejemplo, con respecto a los tres ejes de un sistema de coordenadas cilíndrico. Los métodos descritos en la presente memoria, en ciertas realizaciones, implican seleccionar una geometría tubular final predeterminada y un perfil de orientación molecular predeterminado asociado y seleccionar materiales y etapas de método en consecuencia, por ejemplo, posicionando y formando uno o más precursores para lograr la geometría tubular final deseada y el perfil de orientación molecular. Los métodos descritos pueden proporcionar, ventajosamente, tubos poliméricos orientados que presenten suficiente fortaleza/resistencia a la compresión radial para hacerlos útiles en una variedad de aplicaciones, por ejemplo, incluyendo, pero sin limitarse a, aplicaciones biomédicas. Los métodos descritos también pueden proporcionar, ventajosamente, tubos poliméricos orientados que presentan propiedades termocontraíbles más controladas y mejoradas con respecto a los tubos (por ejemplo, tubos poliméricos orientados) producidos por extrusión tradicional y expansión anular.

[0025]Como se ha mencionado anteriormente, los métodos tradicionales para la producción de tubos poliméricos orientados implican extrusión y expansión anular para proporcionar tubos de una sola capa. En tales métodos, un tubo polimérico se extruye mediante métodos convencionales y después se somete a expansión anular, tal como se muestra esquemáticamente en la Figura 1 (técnica anterior). Como se muestra en la Figura 1, el tubo extruido10se produce con un diámetro interior (ID) dado, que está relacionado con el radio interior (mostrado como rn) por medio de la ecuación OD = 2 x rM y un diámetro exterior (OD) dado, que está relacionado con el radio exterior (mostrado como ro<1>) por la ecuación OD = 2 x r0<1>. El tubo extruido10se expande (opcionalmente en condiciones de calor y presión, como se designa por T y P, respectivamente) para producir un tubo polimérico12,con un ID mayor (relacionado con ri<2>basándose en la ecuación anterior) y un OD mayor (relacionado con ro<2>basándose en la ecuación anterior). Con tales procesos de expansión, el grado de estiramiento al que se somete el ID del tubo extruido es mayor que al que se somete el OD del tubo extruido. El diferencial en la tasa de expansión y la cantidad experimentada por el ID y la OD en tales procesos conduce a un desequilibrio en el grado de orientación molecular a través de la pared del tubo (es decir, desde el ID al OD). Como se ha descrito anteriormente, los procesos de expansión anular típicos están limitados en cuanto al grado de orientación a lo largo del espesor de pared final, dando como resultado un gradiente de orientación decreciente desde el ID hasta el OD.

[0026]De acuerdo con la presente divulgación, se proporcionan diversos métodos para producir tubos poliméricos orientados que comprenden un polímero cristalizable (por ejemplo, un polímero cristalizable biodegradable, que proporciona un tubo polimérico orientado biodegradable resultante). En algunas realizaciones, tales tubos pueden exhibir propiedades de orientación molecular modificadas y propiedades mecánicas y/o termodinámicas modificadas correspondientes con respecto a los tubos de polímero orientados producidos por extrusión tradicional y expansión anular. Las propiedades de orientación molecular modificada, en este sentido, pueden significar un mayor porcentaje de orientación molecular en regiones cristalinas del tubo polimérico orientado y/o una mayor regularidad en la distribución de la orientación molecular dentro de regiones cristalinas del tubo polimérico orientado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la orientación molecular a lo largo del espesor de una pared del tubo polimérico orientado descrito es más uniforme que la de una pared de un tubo polimérico orientado producido por métodos convencionales como se muestra en la Figura 1 (lo que conduce a tales propiedades mecánicas y termodinámicas mejoradas). Las propiedades mecánicas modificadas pueden significar mayor resistencia, mayor módulo, mayor tenacidad y/o mayor elasticidad. Propiedades termodinámicas modificadas pueden significar propiedades termocontraíbles modificadas, que incluyen, pero no se limitan a, temperatura de activación de contracción controlada, fuerza de contracción, y relaciones de contracción.

Orientación plana y posicionamiento anular

[0027]Un método proporcionado en la presente memoria implica el uso de películas poliméricas orientadas uniaxialmente o biaxialmente como precursores orientados para la formación de tubos poliméricos orientados (denominados en la presente memoria "orientación plana y posicionamiento anular"). Se sabe que orientar las moléculas de polímero estirándolas en películas orientadas uniaxialmente o biaxialmente mejora propiedades tales como la resistencia a la tracción y la tenacidad. Véase, por ejemplo, "Understanding biaxially and monoaxially oriented films", Packaging World, 20 de octubre de 2013.

[0028]Una realización del método descrito en la presente memoria se muestra esquemáticamente en la Figura 2. De acuerdo con este método, una película de polímero que comprende un polímero cristalizable, que tiene una dimensión dada x<1>(considerada aquí como la longitud de la película), se estira en la dirección plana para dar una película de polímero estirada con la correspondiente dimensión x<2>, que es mayor que x<1>(es decir, la película de polímero estirada aumenta de longitud). La película de polímero estirada se denomina en el presente documento película de polímero "orientada", ya que el proceso de estiramiento imparte al menos algún grado de orientación molecular dentro de las regiones cristalinas de la película de polímero.

[0029]La película de polímero puede ser de diversos tamaños y espesores, y la cantidad de estiramiento (relacionado con los valores de x<1>y x<2>) puede determinarse, en algunas realizaciones, basándose en el espesor deseado (z, no mostrado en la Figura 2) de la película estirada/orientada con respecto al espesor inicial de la película (no estirada/no orientada). En algunas realizaciones, la cantidad de estiramiento (relacionado con los valores de x<1>y x<2>) puede determinarse basándose en las propiedades mecánicas y/o termodinámicas deseadas de la película estirada/orientada. La realización representada en la Figura 2 proporciona un estiramiento uniaxial (solo estiramiento/aumento de la dimensión x); sin embargo, en algunas realizaciones, el método divulgado implica un estiramiento biaxial (estiramiento/aumento de ambas dimensiones x e y, es decir, longitud y anchura). En tales realizaciones, las tasas y/o cantidades de estiramiento en ambas direcciones x e y pueden modificarse independientemente entre sí. El estiramiento plano (en solo una dimensión, es decir, uniaxialmente, o en dos dimensiones, es decir, biaxialmente) se realiza ventajosamente de manera controlada, de modo que la tasa de estiramiento, denotada por "k", es decir, dx/dt (Figura 2) es constante y la película de polímero estirada/orientada resultante es sustancialmente homogénea (por ejemplo, en términos de espesor). Cuando el estiramiento plano es uniaxial, como se muestra en la Figura 2, se entiende que la tasa de estiramiento para el otro eje (aquí, a lo largo del eje y), dy/dt es igual a 0 (es decir, no hay estiramiento a lo largo del eje y). Un experto en la técnica reconocería que dy/dt es distinto de cero cuando hay estiramiento a lo largo del eje y.

[0030]La película de polímero sometida a estiramiento puede producirse mediante cualquiera de varios métodos, incluyendo, pero sin limitarse a, extrusión, recubrimiento por extrusión, moldeo por inyección/soplado, fundición en estado fundido, fundición en disolvente o moldeo por compresión (permitiendo los dos últimos procesos el uso de polímeros de peso molecular más alto que la extrusión). En algunas realizaciones, materiales tales como cargas pueden dispersarse en la película de polímero antes de la etapa de estiramiento. En ciertas realizaciones, un material de capa de unión se asocia con la película de polímero antes del estiramiento (de manera que tanto la película de polímero como el material de capa de unión se estiran juntos), como se describirá con más detalle a continuación. Se observa que, aunque la aplicación se describe específicamente en el contexto de películas de polímero que se estiran (y, como se hace referencia a continuación, perfiles de polímero), la divulgación no pretende limitarse a las mismas. Por ejemplo, en otras realizaciones, se usa un material polimérico en forma de un monofilamento polimérico, una banda polimérica, una cinta polimérica, o una varilla polimérica. Un experto en la técnica está familiarizado con estos términos y apreciará, por ejemplo, que un monofilamento polimérico es una fibra sintética a modo de hilo (fibras que pueden tener diámetros variables), una cinta polimérica es una tira aplanada de material polimérico (cintas que pueden tener longitudes y anchuras variables), y una varilla polimérica es una estructura tridimensional (aunque no se limita a ser de diámetro circular).Como ejemplo, una varilla polimérica puede ser una estructura cilíndrica. Como otro ejemplo, una varilla polimérica puede ser una estructura tubular.

[0031] Existen varios métodos conocidos en la técnica para estirar un material polimérico en una o dos dimensiones como se ha descrito anteriormente. En el estiramiento en la dirección de la máquina (MD), una película extruida se moldea sobre un rodillo de enfriamiento, después se recalienta y se hace pasar a través de una línea de contacto y sobre rodillos tensores a velocidades que exceden la velocidad de moldeo por extrusión para estirar el material. Un estiramiento en dirección transversal (TD) posterior puede conseguirse agarrando los lados de la película en pinzas y tirando de las pinzas normales a la dirección de la máquina a través de un horno calentado en un bastidor tensor. Alternativamente, el estiramiento MD y TD se puede lograr simultáneamente en un bastidor tensor capaz de una orientación biaxial simultánea, tal como una línea LISIM fabricada por Bruckner. Las velocidades de línea, temperaturas y tasas de estiramiento se controlan para conseguir la extensión deseada de estiramiento sin romper la película. El estiramiento simultáneo del material polimérico también se puede lograr usando una línea de película soplada que extruye el material polimérico a través de una boquilla anular e infla luego el extruido con aire para crear una burbuja que sirve para estirar el material tanto en la dirección TD como en la dirección MD. Si se requiere un estiramiento MD o TD adicional, la línea de película soplada puede modificarse para proporcionar una segunda burbuja para lograr mayores grados de estiramiento en cualquiera de MD y TD o en ambas. Existen muchos fabricantes de películas sopladas industriales y líneas de doble burbuja, tales como Hosokawa Alpine, GAP srl. o Kuhne Group. Además de los procesos continuos descritos en el presente documento, el estiramiento por lotes puede lograrse, en algunas realizaciones, sujetando una película de polímero en todos los lados y estirándola en un horno en una o ambas de MD y TD secuencial o simultáneamente. El extensor Karo IV fabricado por Bruckner proporciona un ejemplo de un extensor de película por tandas.

[0032] El grado al que se estira la película de polímero puede variar, como se ha mencionado anteriormente. En algunas realizaciones, la película de polímero se estira al menos el diez por ciento de una relación de estiramiento máxima correspondiente respectivamente al al menos un material polimérico. La expresión "relación de estiramiento máxima", tal como se usa en el presente documento, pretende significar el estiramiento máximo posible antes de que se produzca el desgarro del material.

[0033] Usando la película de polímero estirada y orientada como precursor para la formación de una forma tubular, la película de polímero estirada y orientada se posiciona en una configuración anular (por ejemplo, enrollando o envolviendo la película de polímero estirada y orientada) y, opcionalmente, se procesa además para proporcionar el tubo polimérico orientado (por ejemplo, el tubo polimérico biodegradable orientado). Aunque la presente divulgación se centra en posicionar la película de polímero estirada y orientada en una configuración anular enrollando/envolviendo la película para proporcionar una forma tubular, también se abarcan en el presente documento otros medios de posicionamiento.

[0034] La película de polímero estirada y orientada puede procesarse, además, opcionalmente, antes de esta etapa, por ejemplo, cortando la película en tamaños individuales deseados y/o asociando una capa de unión con la misma, tal como se describirá con más detalle a continuación. Aunque no se pretende que sea limitante, un medio para posicionar la película de polímero estirada y orientada en una configuración anular comprende envolver/enrollar la película alrededor de un mandril de formación. Se observa que la forma del mandril de formación no está particularmente limitada. Como tal, un "tubo" polimérico como se usa en el presente documento se entiende que no se limita a tubos cilíndricos. Más bien, un "tubo" polimérico producido de acuerdo con los métodos divulgados es cualquier estructura alargada hueca, en donde la forma de la sección transversal de la estructura alargada hueca puede ser, pero sin carácter limitativo, redonda.

[0035] El método descrito no se limita, además, a envolver/enrollar la película alrededor de un mandril; más bien, la película puede envolverse alrededor de varios tipos de soportes. Los soportes adecuados incluyen, pero no se limitan a, soportes con una o más de una forma cilíndrica, una forma redonda, una forma rectangular, una forma triangular, una forma elíptica, una forma poligonal y una forma tubular. En algunas realizaciones, el soporte es un dispositivo o componente de dispositivo (por ejemplo, incluyendo, pero sin limitarse a, un stent). En ciertas de tales realizaciones, el método descrito en la presente memoria proporciona un material compuesto que comprende el soporte y la película de polímero orientada posicionada, que puede estar en forma de un dispositivo médico. Particularmente, cuando el soporte es un dispositivo y cuando el método descrito proporciona un dispositivo médico, el material compuesto, en algunas realizaciones, puede procesarse adicionalmente. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se aplica uno o más de un agente terapéutico, un recubrimiento y un revestimiento al material compuesto. En algunas realizaciones, el material compuesto se corta en tamaños apropiados para stents. Se conocen diversos métodos para cortar stents, incluyendo, pero sin carácter limitativo, corte por láser.

[0036] La película de polímero orientada puede posicionarse, en algunas realizaciones, enrollando/envolviendo como se ha descrito anteriormente para proporcionar un tubo polimérico orientado de una sola capa con poco o ningún solapamiento de un borde de la película polimérica con el borde opuesto de la película (por ejemplo, con solo una pequeña costura donde se encuentran los dos extremos de la película) o enrollando/envolviendo la película múltiples veces para producir un tubo multicapa. Más preferiblemente, se forma un tubo multicapa (por ejemplo, un tubo con una "estructura en capas"), que tiene cualquier número de capas, en donde el número de capas no está particularmente limitado. Ejemplos de tales tubos multicapa tienen de 2 a 20 capas de la película de polímero orientada, que comprende preferiblemente una única película de polímero orientada envuelta/enrollada para dar el número deseado de capas (por ejemplo, para lograr el espesor de pared deseado del tubo polimérico orientado multicapa resultante). Se entiende que, en tales realizaciones, un mayor número de capas/envolturas proporcionará un tubo polimérico con paredes más gruesas (suponiendo que se usa una película de polímero orientada con el mismo espesor). Como tal, el número de capas/envolturas puede dictar el espesor de pared del tubo polimérico orientado resultante. El eje a lo largo del cual la película de polímero se enrolla/envuelve con respecto al/a los eje/ejes a lo largo del/de los cual(es) la película de polímero se ha estirado/orientado puede variar, como se muestra en las Figuras 3A-3C. La flecha circular indica la dirección de envoltura.

[0037] Típicamente, para proporcionar una suficiente adhesión entre capas de películas de polímero orientadas adyacentes de tales tubos poliméricos multicapa (por ejemplo, producidos posicionando y formando múltiples envolturas de una o más películas), una capa de unión (por ejemplo, un "material polimérico adhesivo") como se describe a continuación en el presente documento se incluye dentro del tubo polimérico orientado. En algunas realizaciones, se incorpora una capa de unión asociando un material de capa de unión con una película de polímero (no estirada/no orientada) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria para proporcionar una película de polímero compuesta, y sometiendo esta película de polímero compuesta a expansión plana como se ha descrito anteriormente. Esta asociación puede realizarse, por ejemplo, alineando una película de material de capa de unión con la película de polímero (no estirada/no orientada) o recubriendo la película de polímero (no estirada/no orientada) con el material de capa de unión, tal como recubriendo por extrusión o recubriendo en disolución el material de capa de unión sobre la película de polímero. Este método proporciona tanto la película de polímero cristalizable como la capa de unión en forma estirada (y, en algunas de tales realizaciones, este método podría proporcionar una orientación molecular dentro no solo de la película de polímero, sino también dentro de la capa de unión).

[0038] En otra realización, se incorpora una capa de unión asociando un material de capa de unión con una película de polímero estirada/orientada. En tales realizaciones, se proporciona una película compuesta sometiendo una película de polímero cristalizable a estiramiento/orientación y asociando posteriormente un material de capa de unión con la película de polímero estirada y orientada. Esta asociación puede realizarse, por ejemplo, alineando una película de material de capa de unión con la película de polímero (estirada/orientada) o recubriendo la película de polímero (estirada/orientada) con el material de capa de unión, tal como recubriendo por extrusión o recubriendo en disolución el material de capa de unión sobre la película de polímero. La película de polímero compuesta proporcionada de acuerdo con esta realización comprende la película de polímero cristalizable en forma estirada/orientada, mientras que la capa de unión está en forma no estirada/no orientada. También se abarcan otras modificaciones en estas realizaciones, por ejemplo, en donde una película de polímero y una capa de unión se estiran independientemente para dar una película de polímero estirada/orientada y una capa de unión estirada o estirada/orientada, que se pueden combinar para dar una película de polímero compuesta.

[0039] Como se ha indicado brevemente en el presente documento anteriormente, la composición de la(s) película(s) de polímero orientada(s) y la composición de la(s) capa(s) de unión pueden ser iguales o diferentes. Como tal, en ciertas realizaciones, la composición de una o más de las películas poliméricas orientadas es la misma que la composición de una o más capas de unión, pero los polímeros están orientados en diferentes grados (por ejemplo, la(s) película(s) polimérica(s) orientada(s) está(n) orientada(s) en un mayor grado que la(s) capa(s) de unión).

[0040] La película de polímero compuesta se forma entonces en un tubo polimérico orientado como se ha proporcionado anteriormente en la presente memoria, de manera que el material de la capa de unión se asocia con cada "capa" (o envoltura) de la película de polímero orientada y une entre sí capas adyacentes de la película de polímero. La unión puede requerir, en algunas realizaciones, el tratamiento del tubo polimérico sometiendo el tubo polimérico final a calor y/o presión. En algunas realizaciones, la presión es presión negativa, es decir, aplicación de vacío al tubo, tal como tirando de un vacío a través de un mandril alrededor del cual se envuelve el tubo polimérico. En algunas realizaciones, el calor y la presión (positiva) se proporcionan al envolver el tubo polimérico en un material retráctil (por ejemplo, un tubo retráctil o una envoltura retráctil que comprende polietileno lineal de baja densidad, LLDPE) y calentar el tubo polimérico envuelto (por ejemplo, al colocar el tubo en un horno). La temperatura del horno, el tiempo de formación y la presión de formación aplicada pueden depender de los componentes del tubo polimérico y cada una de estas variables de procesamiento puede controlarse para ajustar las propiedades finales del tubo polimérico orientado. En algunas realizaciones, se pueden emplear otras técnicas de unión, para reemplazar o complementar el método de calor/presión. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la unión puede emplear contacto con uno o más disolventes (por ejemplo, cloroformo) y, en algunas realizaciones, la unión puede implicar el uso de soldadura por radiofrecuencia.

[0041]Aunque los métodos de orientación plana/posicionamiento anular descritos anteriormente en el presente documento se divulgan como comprendiendo tres etapas distintas (orientación plana, por ejemplo, estiramiento de una película de polímero, posicionamiento anular, por ejemplo, posicionar la película de polímero orientada en una posición anular, y formar, por ejemplo, formar la película de polímero orientada posicionada en un tubo polimérico orientado), el método divulgado puede modificarse para realizar dos o las tres etapas en gran medida simultáneamente. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se puede proporcionar una película de polímero en forma no estirada y se puede estirar (y orientar) por presión de aire y/o líquido contra una superficie de formación cilíndrica para formar un tubo polimérico orientado.

[0042]En algunas realizaciones, en lugar de utilizar una película de polímero estirada como precursor de tubo polimérico, un perfil de polímero compuesto orientado se posiciona y se forma en un tubo y, por lo tanto, puede servir como precursor de tubo polimérico. Este método implica posicionar el perfil de polímero compuesto orientado con respecto a los tres ejes cilíndricos según un perfil de orientación deseado. El posicionamiento del perfil compuesto puede incluir, pero no se limita a, envolver, enfundar, enrollar o trenzar. Este perfil compuesto posicionado se somete a presión y/o temperatura, de manera que la(s) capa(s) de unión se adhiere(n) a capas adyacentes del perfil compuesto, formando de este modo un tubo polimérico orientado multicapa y coherente.

[0043]Un perfil de polímero es una forma polimérica conformada (en lugar de una película de polímero como se ha mencionado anteriormente), que comprende un polímero cristalizable como se describe en la presente memoria. Los ejemplos de perfiles de polímero incluyen, pero no se limitan a, perfiles en sección transversal en forma de cuadrados, rectángulos, polígonos, elipses u otras formas geométricas que pueden o no poseer características regulares o intermitentes en una o más superficies de la forma. Un perfil compuesto es un perfil de polímero (que comprende un polímero cristalizable como se ha mencionado anteriormente), que comprende, además, un material de capa de unión.

[0044]En ciertas realizaciones, los tubos producidos posicionando y formando películas o perfiles orientados como se ha descrito en esta sección exhiben un grado más consistente de orientación molecular a través del espesor de la pared del tubo que a través del espesor de la pared del tubo de un tubo de una sola capa extruido y radialmente expandido (producido como se ha mencionado anteriormente y como se muestra esquemáticamente en la Figura 1). El uso de un sistema de coordenadas cilíndrico, y suponiendo que dos superficies en contacto completo (excluyendo las capas de unión de espesor despreciable) son geométricamente continuas, tal tubo formado a partir de un perfil de forma redonda posicionado para dar la densidad máxima será geométricamente discontinuo a lo largo de los tres ejes. Con respecto a la orientación molecular y a la imposición de continuidad geométrica, tal tubo sería continuo a lo largo del eje 0 y discontinuo a lo largo del eje r y el eje z. Dicho tubo formado a partir de un perfil de forma rectangular posicionado para dar la densidad máxima será geométricamente discontinuo a lo largo de los tres ejes. Con respecto a la orientación molecular y a la imposición de continuidad geométrica, tal tubo sería continuo a lo largo de los tres ejes.

[0045]El método de orientación plana/posicionamiento anular descrito en la presente memoria proporciona una serie de ventajas en comparación con la extrusión tradicional/expansión anular. Por ejemplo, de acuerdo con el método descrito, cada película (o perfil) de polímero puede estirarse uniaxial o biaxialmente como se desee, en el grado deseado. En algunas realizaciones, pueden combinarse múltiples polímeros como capas individuales en una estructura compuesta y estirarse (y orientarse) juntos. En algunas realizaciones, se pueden proporcionar de forma independiente múltiples polímeros en forma de película o perfil y estirarse (y orientarse) en diferentes grados, y luego estas películas y/o perfiles orientados se pueden combinar antes o durante la formación del tubo polimérico.

[0046]La manera en que se pueden combinar diferentes películas (o perfiles) de polímero puede variarse para lograr diferentes estructuras de material compuesto y diferentes propiedades. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se pueden doblar múltiples películas en un ángulo de desviación durante el proceso de formación del tubo (por ejemplo, en el mandril de formación) para coincidir con los requisitos críticos de aplicación. Durante la producción pueden obtenerse diferentes configuraciones de las capas de componentes. Por ejemplo, las capas individuales pueden estar escalonadas o apiladas unas con respecto a otras. En este contexto, las configuraciones apiladas (por ejemplo, como se muestra en la Figura 4A) comprenden diferentes películas directamente una encima de la otra y las configuraciones escalonadas (por ejemplo, como se muestra en la Figura 4B) comprenden diferentes películas desplazadas de manera que, cuando se enrollan (o se forman de otro modo en forma tubular), la(s) capa(s) inicial(es) es un único material seguido por una o más capa(s) de una película (o perfil) de material compuesto, seguido por una o más capas del material final. Un tubo de polímero orientado dado podría estar provisto además de un conjunto apilado de capas y un conjunto escalonado de capas.

[0047]En algunas realizaciones, las películas/capas individuales pueden seleccionarse para propiedades muy específicas, tales como resistencia, tenacidad, inclusión/elución de fármacos, adhesión, funcionalidad superficial, degradabilidad, etc., para proporcionar tales propiedades al tubo polimérico resultante. Se pueden incorporar componentes adicionales dentro del tubo final en diversas etapas del método de producción descrito en el presente documento (por ejemplo, entre películas que se encapsulan posteriormente por la(s) capa(s) de unión antes o durante la etapa de formación), incluyendo, pero sin limitación, trenzas, fibras, tejidos, no tejidos y/o insertos. En algunas realizaciones, los tubos poliméricos orientados proporcionados a través del método descrito en la presente memoria pueden alterarse aún más en etapas posteriores para producir un dispositivo médico (por ejemplo, mediante corte por láser, engarzado, expansión, etc.).

Orientación anular multicapa y posicionamiento anular

[0048]Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a métodos que implican orientación anular multicapa y posicionamiento anular y a tubos poliméricos orientados producidos de este modo. Como se ha descrito anteriormente, una desventaja de un proceso de expansión anular es que el grado de orientación a lo largo del espesor de la pared del tubo final es limitado, dando como resultado un gradiente de orientación decreciente desde el ID hasta el OD. Esta preocupación puede abordarse empleando un enfoque de orientación anular, pero minimizando los espesores de pared, a medida que la limitación en el grado de orientación que puede lograrse se acerca a cero a medida que el espesor de pared se acerca a cero. Por lo tanto, los tubos multicapa formados a partir de precursores de tubo orientados anularmente donde los espesores de pared de los precursores se vuelven aditivos en la formación del espesor de pared del tubo polimérico orientado formado final, exhibirán un mayor grado de orientación a lo largo del espesor de pared del tubo y un gradiente de orientación reducido desde el ID hasta el OD del tubo polimérico formado final.

[0049]En este enfoque de orientación anular y posicionamiento anular multicapa, se preparan múltiples tubos poliméricos (que pueden ser de la misma composición o composiciones diferentes) y se someten a expansión anular, produciendo de este modo precursores de tubo orientados con al menos algún grado de orientación molecular, como se muestra en la Figura 5A (etapa14o18). Tales tubos poliméricos pueden fabricarse mediante cualquier método, por ejemplo, mediante extrusión, recubrimiento por extrusión y/o moldeo por inyección. En una realización, los precursores de tubo orientados individuales se posicionan de manera anidada como se muestra en la etapa16.En otra realización, los precursores de tubo orientados se posicionan de manera anidada como se muestra en la etapa20,y después se somete a expansión anular adicional (simultáneamente) como se muestra en la etapa22.El posicionamiento de los precursores de tubo orientados en tales realizaciones se completa a través de la etapa de expansión anular. La formación de la geometría tubular final (dando un tubo polimérico multicapa orientado) puede completarse mediante la etapa de expansión anular o posterior a la etapa de expansión anular.

[0050]En otra realización, la expansión anular de los tubos poliméricos puede tener lugar secuencialmente, uno dentro del otro, como se muestra en la Figura 5B. Después de la expansión anular del primer tubo (que constituye el precursor de tubo orientado hacia el exterior), la expansión anular de cada tubo posterior posiciona un precursor de tubo orientado adicional dentro del ID del precursor de tubo orientado anterior, dando como resultado el posicionamiento anular de todos los precursores de tubo orientados. La formación de la geometría tubular final (dando un tubo polimérico multicapa orientado) puede completarse mediante la expansión anular de uno o más precursores de tubo o posterior a la expansión anular de uno o más precursores de tubo. La expansión anular para cualquiera de estas realizaciones puede llevarse a cabo mediante cualquier método conocido para expandir tubos anularmente.

[0051]La combinación de múltiples precursores de tubo polimérico no estirado/no orientado o precursores de tubo estirado/orientado usando este método puede realizarse de diversas maneras, por ejemplo, formando el tubo polimérico orientado sobre un mandril (opcionalmente con la aplicación de calor y/o presión) o formando el tubo polimérico orientado dentro de un molde (de nuevo, opcionalmente con la aplicación de calor y/o presión). Se observa que no se requiere que tales mandriles y moldes de formación sean redondos en sección transversal y, como tal, el tubo polimérico orientado multicapa resultante puede tener la forma de una estructura alargada hueca que puede ser, pero sin carácter limitativo, redondo en sección transversal.

[0052]Con el método de orientación anular y posicionamiento anular multicapa, debido a la inclusión de múltiples capas individuales, una capa de unión se incorpora de nuevo típicamente entre capas adyacentes para proporcionar suficiente adhesión entre las mismas. En estas realizaciones, la inclusión de una capa de unión se puede lograr, por ejemplo, asociando un material de capa de unión con uno o más precursores de tubo poliméricos (para proporcionar precursores de tubo poliméricos compuestos), de manera que cuando el precursor de tubo polimérico se expande/orienta y se combina con otros precursores (o se combina con otros precursores y luego se expande/orienta), la capa de unión también se somete de manera similar a tales procesos. Como tal, en algunas realizaciones, la capa de unión se somete de manera similar a orientación/expansión anular. En otras realizaciones, la capa de unión se aplica después de que los tubos de polímero individuales se hayan expandido/orientado y, en tales realizaciones, la capa de unión no está sometida a orientación/expansión anular. De nuevo, formar el tubo de polímero orientado final uniendo capas adyacentes (que surgen de la combinación de múltiples precursores de tubo o múltiples tubos expandidos/orientados individualmente) puede requerir el tratamiento del tubo polimérico orientado final sometiendo el tubo polimérico orientado multicapa a calor y/o presión. En algunas realizaciones, el calor y la presión se proporcionan al envolver el tubo polimérico orientado en un tubo retráctil o envoltura retráctil y calentando, por ejemplo, al colocar el tubo polimérico orientado envuelto en un horno. La temperatura del horno y la presión de formación aplicada pueden controlarse para ajustar las propiedades finales del tubo.

[0053] Como tal, en ciertas realizaciones (por ejemplo, como se representa por las etapas 16 y 22 en la Figura 5A), al menos dos tubos orientados (que pueden comprender cada uno una capa polimérica cristalizable y, opcionalmente, una capa de unión (dando un tubo orientado compuesto)) están posicionados con respecto a los tres ejes cilíndricos según un perfil de orientación deseado. Los tubos posicionados se someten a una presión y/o temperatura incrementadas, de manera que la capa de unión se adhiere a las capas adyacentes (es decir, las capas de polímero orientadas a cada lado de estas), formando así un tubo de polímero orientado multicapa coherente. En algunas realizaciones, un tubo compuesto estirado y orientado se posiciona con respecto a un tubo expandido/orientado exterior y/o interior que comprende un polímero cristalizable (que puede o no comprender una capa de unión).

[0054] En algunas realizaciones (por ejemplo, como se representa en la Figura 5B), los tubos compuestos no orientados (que comprenden tanto el polímero cristalizable como un material de capa de unión) se expanden anularmente (por ejemplo, en condiciones de temperatura y presión elevadas), orientando al menos una porción del polímero cristalizable. A través de este proceso de expansión anular, el material de la capa de unión puede adherirse, en algunas realizaciones, a cualquier capa adyacente. Por ejemplo, en esta realización, una capa adyacente es el polímero cristalizable del mismo precursor de tubo compuesto no orientado y la otra capa adyacente puede ser un tubo ya orientado de un segundo polímero cristalizable (que puede ser igual o diferente al polímero cristalizable en el precursor de tubo compuesto), formando de este modo un tubo polimérico orientado multicapa coherente. En tales realizaciones, las capas individuales se posicionan con respecto a los tres ejes cilíndricos de acuerdo con un perfil de orientación deseado. El precursor de tubo compuesto también puede posicionarse con respecto a un precursor de tubo interior que comprende el polímero cristalizable.

[0055] Existen varios métodos conocidos en la técnica para expandir anularmente tubos poliméricos como se ha descrito anteriormente. En el moldeo por soplado convencional, un tubo polimérico extruido se dispone dentro de un molde, se calienta hasta un estado gomoso, y se presuriza para expandir el tubo en el molde. En algunos métodos, el tubo polimérico extruido también se estira en la dirección de la máquina aplicando tensión. El estiramiento en la dirección de la máquina se completa antes o durante la expansión anular. La geometría final del tubo expandido está determinada generalmente por la geometría del molde y los parámetros del proceso, tales como temperatura y presión. Las propiedades del tubo expandido final se determinan generalmente mediante parámetros de proceso tales como relación de expansión anular, tasa de expansión anular, relación de estiramiento en la dirección de la máquina, tasa de estiramiento en la dirección de la máquina, temperatura y presión.

[0056] El método de orientación anular y posicionamiento anular multicapa descrito en la presente memoria proporciona una serie de ventajas en comparación con la extrusión tradicional/extrusión anular. Por ejemplo, cada precursor de tubo puede orientarse uniaxialmente o biaxialmente, como se desee, en el grado deseado antes o durante la formación del tubo polimérico orientado multicapa, para cumplir con los requisitos de aplicación. En algunas realizaciones, pueden combinarse múltiples polímeros como capas individuales en una estructura compuesta y expandirse/orientarse juntos. En algunas realizaciones, se pueden proporcionar de forma independiente múltiples polímeros en forma de tubo y expandirse (y, por lo tanto, orientarse), por ejemplo, en diferentes grados, y luego los tubos orientados resultantes se pueden combinar durante el posicionamiento y la formación del tubo polimérico orientado multicapa. En algunas realizaciones, los tubos individuales y precursores de tubo se pueden seleccionar para propiedades muy específicas, tales como resistencia, tenacidad, inclusión/elución de fármacos, adhesión, funcionalidad superficial, degradabilidad, etc., para proporcionar tales propiedades al tubo polimérico multicapa resultante. Los componentes adicionales, por ejemplo, cargas, pueden dispersarse en uno o más de los precursores de tubo antes de la expansión. Se pueden incorporar componentes adicionales dentro del tubo polimérico multicapa final en diversas etapas del método de producción descrito en el presente documento (por ejemplo, entre capas de tubo que se encapsulan posteriormente por el/los material(es) de capa(s) de unión), incluyendo, pero sin carácter limitativo, trenzas, fibras, tejidos, no tejidos y/o insertos. En algunas realizaciones, el tubo polimérico multicapa proporcionado a través del método descrito en la presente memoria puede alterarse aún más en etapas posteriores para producir un dispositivo médico (es decir, mediante corte por láser, engarzado, expansión, etc.).

[0057] Usando el sistema de coordenadas cilíndrico y asumiendo que dos superficies en contacto completo son geométricamente continuas, tales tubos (formados a partir de geometrías anulares precursoras) serán geométricamente continuos a lo largo de los tres ejes. Con respecto a la orientación molecular y a la imposición de continuidad geométrica, tal tubo sería continuo a lo largo del eje z y el eje 0 y discontinuo a lo largo del eje r.

[0058] Los métodos de producción de tubos poliméricos orientados descritos en la presente memoria son aplicables a una gama de polímeros cristalizables. Tales métodos son particularmente aplicables a polímeros biodegradables (aunque no se limitan a los mismos). Como tal, en realizaciones preferidas, el/los polímero(s) a partir del cual/de los cuales se preparan tubos poliméricos orientados de acuerdo con la presente divulgación son ventajosamente polímeros biodegradables cristalizables y, ventajosamente, son capaces de exhibir una alta orientación molecular, cristalización inducida por deformación y alta resistencia.

[0059] Los polímeros biodegradables (también denominados comúnmente "bioabsorbibles" y/o "biorreabsorbibles") son aquellos polímeros que, en ciertas condiciones biológicas, sufrirán rotura o descomposición en compuestos considerados inocuos/seguros como parte de un proceso biológico normal. Ventajosamente, en las condiciones biológicas a las que se someten, los polímeros biodegradables se degradan y/o erosionan gradualmente y se absorben o se reabsorben dentro del cuerpo. Normalmente, los polímeros biodegradables aplicables en el contexto de la presente divulgación son suficientemente estables en condiciones biológicas para permanecer en el cuerpo durante un tiempo (por ejemplo, incluyendo, pero sin limitarse a, hasta aproximadamente 1 semana, hasta aproximadamente 1 mes, hasta aproximadamente 3 meses, hasta aproximadamente 6 meses, hasta aproximadamente 12 meses, hasta aproximadamente 18 meses, hasta aproximadamente 2 años o más) antes de la degradación sustancial. Típicamente, tales polímeros biodegradables también son biocompatibles.

[0060] Los ejemplos de polímeros cristalizables aplicables en el contexto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, poli(L-lactida) (PLLA), poli(D-lactida) (PDLA), poli(£-caprolactona) (PCL), ácido poliglicólico (PGA), poli(para-dioxanona) (PDO), poli(hidroxibutirato), poli(hidroxivalerato), poli(carbonato de tetrametilo), poli(óxido de etileno) (PEG), poli(etilenglicol) (PEG), polipropilenglicol), polidioxanona, poligluconato y copolímeros, mezclas y derivados de los mismos. Ciertos polímeros que pueden usarse de acuerdo con los métodos descritos pueden caracterizarse como poli(alfa-hidroxiácidos). Algunos polímeros son polímeros celulósicos modificados, colágeno u otras proteínas conectivas, proteínas adhesivas, ácido hialurónico, polianhídridos, polifosfoésteres, poli(aminoácidos) y copolímeros y derivados de los mismos. El peso molecular de los polímeros procesados de acuerdo con los métodos indicados en la presente memoria puede variar y puede afectar a las propiedades de los tubos poliméricos orientados resultantes. Generalmente, se entiende que las propiedades mecánicas de los polímeros (por ejemplo, resistencia y módulo) mejoran generalmente con el aumento del peso molecular y que el tiempo de degradación aumenta generalmente con el aumento del peso molecular (es decir, un tubo hecho de un polímero de bajo peso molecular típicamente se degrada más rápidamente que un tubo comparable hecho de un polímero de mayor peso molecular). Como tales, los pesos moleculares del polímero pueden seleccionarse en consecuencia para equilibrar estas propiedades, y pueden variar ampliamente, dependiendo de la aplicación particular.

[0061] Como se ha descrito anteriormente, los tubos poliméricos orientados descritos en la presente memoria comprenden comúnmente, además del polímero cristalizable orientado, uno o más materiales de capa de unión (también denominados en la presente memoria materiales de capa "adhesiva") suficientes para unir múltiples capas entre sí. Tales capas múltiples pueden comprender múltiples capas del mismo material (por ejemplo, en el caso de un material multicapa producido mediante envoltura) y/o pueden comprender capas de diferentes materiales. Ventajosamente, en algunas realizaciones, la capa de unión une capas adyacentes entre sí, de manera que el tubo polimérico orientado presenta poca o ninguna deslaminación durante el uso (por ejemplo, la adhesión entre capas permite que el tubo polimérico orientado experimente al menos degradación parcial sin exhibir suficiente deslaminación).

[0062] La composición de la(s) capa(s) de unión dentro del tubo polimérico orientado final puede variar. Las capas de unión comprenden típicamente uno o más polímeros capaces de unir dos capas adyacentes entre sí y, como tales, se pueden usar diversos polímeros con propiedades adhesivas. Los polímeros adhesivos típicos para uso como capas de unión exhiben algún grado de flujo y/o pegajosidad. El/los polímero(s) que comprende(n) las capas de unión, en algunas realizaciones (por ejemplo, cuando el producto final está diseñado para la implantación dentro del cuerpo) son preferiblemente polímeros biocompatibles y biodegradables. El/los polímero(s) que comprende(n) las capas de unión, en algunas realizaciones, es/son polímero(s) no cristalino(s)/sustancialmente amorfo(s). Los ejemplos de polímeros que son adecuados para servir como (o incluirse dentro de) capas de unión de acuerdo con la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, poli(£-caprolactona), poli(carbonato de trimetileno), poli(D,L-lactida), poli(L-lactida)-co-£-caprolactona), poli(L-lactida-cocarbonato de trimetileno, poli(£-caprolactona-co-carbonato de trimetileno), poli(etilenglicol), poli(L-lactida-copoli(etilenglicol)), y copolímeros y derivados y combinaciones de estos.

[0063] Las propiedades de los tubos producidos por los métodos anteriores pueden variar. Por ejemplo, la continuidad geométrica y la continuidad de orientación de los tubos poliméricos orientados preparados mediante los diversos métodos se comparan a continuación en la Tabla 1.

Tabla 1: Continuidades geométricas/de orientación para tubos preparados según los métodos descritos

[0064]Las formas y tamaños de los tubos poliméricos orientados producidos de acuerdo con los métodos descritos pueden variar. Como se ha indicado anteriormente en la presente memoria, tales tubos pueden ser cilindricos, pero no se limitan a estos. Los espesores de pared de los tubos poliméricos orientados también pueden variar y pueden adaptarse en base, por ejemplo, al espesor de la película (o perfil) de polímero (para la orientación plana y el método de posicionamiento anular), el espesor del tubo/precursor del tubo (para la orientación anular multicapa y el método de posicionamiento anular), la cantidad de fuerza de elongación aplicada al mismo, y el número de capas combinadas para producir el tubo polimérico orientado final (por ejemplo, el número de envolturas o el número de precursores de tubo o tubos combinados para producir un tubo multicapa). Los tubos poliméricos orientados proporcionados de acuerdo con la presente divulgación pueden ser sustancialmente homogéneos en cuanto a su composición (por ejemplo, que consisten principalmente en un único componente polimérico cristalizable orientado), en donde múltiples capas de estos pueden unirse entre sí con una cantidad comparativamente pequeña de material de capa de unión (formando una capa adhesiva/de unión entre capas adyacentes del polímero orientado. Ciertos tubos poliméricos orientados proporcionados de acuerdo con la presente divulgación pueden ser no homogéneos, ya que se pueden combinar películas/perfiles/tubos que son de composición diferente (por ejemplo, los tubos pueden comprender diferentes polímeros cristalizables y/o diferentes materiales de capa de unión (que pueden estirarse o pueden estar en forma no estirada), pueden incluir/excluir cargas u otros componentes, etc.). Los métodos descritos en la presente memoria son ampliamente aplicables a la preparación de una amplia gama de tubos poliméricos orientados.

[0065]En algunas realizaciones, los tubos poliméricos orientados preparados de acuerdo con los métodos descritos pueden caracterizarse por el grado de orientación molecular del polímero cristalizable a través de una sección transversal del tubo (es decir, desde el ID hasta el OD del tubo). Preferiblemente, la orientación molecular del polímero cristalizable dentro de las paredes del tubo permanece sustancialmente invariable a través de la sección transversal del tubo polimérico orientado. Por ejemplo, la orientación molecular está generalmente en la misma dirección y está en aproximadamente la misma cantidad cerca del ID que cerca del OD de los tubos poliméricos orientados de acuerdo con la presente divulgación. Tales características de orientación pueden evaluarse, por ejemplo, usando difracción de rayos X.

[0066]En particular, el perfil de orientación molecular en ciertas realizaciones es sustancialmente consistente a través de una pared del tubo polimérico orientado, o es sustancialmente consistente a través de porciones predefinidas de una pared del tubo polimérico orientado. En algunas realizaciones, los tubos tienen un perfil de orientación molecular caracterizado por niveles variables de orientación a través de porciones predefinidas de una pared del tubo polimérico orientado y/o caracterizado por ejes variables de orientación a través de porciones predefinidas de una pared del tubo polimérico orientado. Algunos tubos proporcionados en el presente documento exhiben otros perfiles, por ejemplo, un gradiente de orientación molecular creciente a través de una pared desde el diámetro interior hasta el diámetro exterior del tubo polimérico orientado o un gradiente de orientación molecular decreciente a través de una pared desde el diámetro interior hasta el diámetro exterior del tubo polimérico orientado. En algunas realizaciones, el perfil de orientación molecular es sustancialmente consistente a lo largo de la longitud del tubo polimérico orientado o que es sustancialmente consistente a lo largo de porciones predefinidas de una longitud del tubo polimérico orientado. En algunas realizaciones, los tubos tienen un perfil de orientación molecular caracterizado por niveles variables de orientación a lo largo de la longitud del tubo polimérico orientado y/o caracterizado por ejes variables de orientación a lo largo de la longitud del tubo polimérico orientado.

[0067]El perfil de composición de un tubo polimérico orientado como se proporciona en el presente documento, en ciertas realizaciones, es sustancialmente consistente a través de una pared del tubo polimérico orientado o es sustancialmente consistente a través de porciones predefinidas de una pared del tubo polimérico orientado. En otras realizaciones, el perfil de composición puede caracterizarse por composiciones variables a través de porciones predefinidas de una pared del tubo polimérico orientado. De manera similar, el perfil de composición de un tubo polimérico orientado como se proporciona en el presente documento, en ciertas realizaciones, es sustancialmente consistente a lo largo de una longitud del tubo polimérico orientado o es sustancialmente consistente a lo largo de una longitud del tubo polimérico orientado. En otras realizaciones, el perfil de composición puede caracterizarse por composiciones variables a lo largo de una longitud del tubo polimérico orientado.

[0068]En ciertas realizaciones, el perfil de tasa de degradación puede verse afectado por los métodos específicos usados para la formación de un tubo polimérico orientado. Por ejemplo, se proporcionan en el presente documento tubos poliméricos orientados que se caracterizan por un perfil de tasa de degradación que es sustancialmente consistente a través de una pared del tubo polimérico orientado, caracterizado por un perfil de tasa de degradación que es sustancialmente consistente a través de porciones predefinidas de una pared del tubo polimérico, o caracterizado por un perfil de tasa de degradación caracterizado por tasas de degradación variables a través de porciones predefinidas de una pared del tubo polimérico orientado, que incluye un perfil de tasa de degradación caracterizado por un gradiente de tasa de degradación creciente a través de una pared desde el diámetro interior hasta el diámetro exterior del tubo polimérico y un perfil de tasa de degradación caracterizado por un gradiente de tasa de degradación decreciente a través de una pared desde el diámetro interior hasta el diámetro exterior del tubo polimérico orientado. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento tubos poliméricos orientados que se caracterizan por un perfil de tasa de degradación que es sustancialmente consistente a lo largo de una longitud del tubo polimérico orientado, caracterizado por un perfil de tasa de degradación que es sustancialmente consistente a lo largo de una longitud del tubo polimérico orientado, o caracterizado por un perfil de tasa de degradación caracterizado por tasas de degradación variables a lo largo de la longitud del tubo polimérico orientado, incluyendo un perfil de tasa de degradación caracterizado por un gradiente de tasa de degradación a lo largo de la longitud del tubo polimérico orientado.

[0069]Ventajosamente, los tubos poliméricos orientados proporcionados de acuerdo con la presente divulgación pueden exhibir suficiente resistencia, por ejemplo, para su usoin vivo.Tales tubos pueden caracterizarse por tener suficiente resistencia a la compresión/resistencia a la compresión radial para funcionar en el contexto deseado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los tubos poliméricos orientados proporcionados de acuerdo con los métodos divulgados pueden utilizarse, por ejemplo, como stents o como componentes de stents. Los stents están sometidos a cargas pesadas, por ejemplo, cuando se insertan y se dejan en vasos sanguíneos y deben ejercer una fuerza radial suficiente para garantizar que el stent permanezca en el punto estrechado y evite la constricción de los vasos sanguíneos. Se probaron tubos poliméricos orientados preparados mediante los métodos anteriores (por ejemplo, para evaluar la compresión cíclica), y los hallazgos relevantes de este ensayo se describen a continuación en el presente documento. Ciertos tubos poliméricos orientados preparados de acuerdo con el método de orientación plana/posicionamiento anular exhibieron una mayor absorción de energía (normalizada para el espesor de pared) que el material comparativo (preparado mediante métodos tradicionales de extrusión/expansión como se describe en la presente memoria). Todos los tubos poliméricos orientados probados preparados de acuerdo con los métodos de orientación plana/posicionamiento anular mostraron un comportamiento histerético mejorado medido por la intersección en x al comienzo de cada período de ciclado.

[0070]También se descubrió que diversos parámetros de los métodos descritos (y propiedades de los materiales descritos) pueden conducir a diferencias en las propiedades físicas de los tubos de polímero orientados resultantes, permitiendo flexibilidad en el procesamiento. Por ejemplo, las propiedades físicas de los tubos poliméricos orientados pueden modificarse basándose en la presente divulgación, por ejemplo, seleccionando un polímero con un peso molecular y/o composición diferente (por ejemplo, incluyendo copolímeros), modificando la manera de orientación de la película en el método de orientación plana/posicionamiento anular (por ejemplo, uniaxial frente a biaxial), envolviendo películas/perfiles poliméricos en un ángulo diferente alrededor de un mandril de formación (por ejemplo, a lo largo de un eje o en un ángulo de desviación), empleando diferentes películas/perfiles poliméricos envueltos juntos en el mandril, envolviendo tales películas/perfiles poliméricos de diferentes maneras (por ejemplo, escalonados frente a apilados), etc. En algunas realizaciones, el método divulgado comprende disponer una pluralidad de unidades de material polimérico estirado (por ejemplo, películas/perfiles estirados, etc.) en al menos una de una manera apilada y una manera escalonada, y envolver la pluralidad dispuesta de unidades de material polimérico estirado en un ángulo de desviación, donde el ángulo de desviación puede variar (incluyendo 0°).

[0071]El uso final de los tubos proporcionados de acuerdo con la presente divulgación puede variar. Como se hace referencia en el presente documento, la orientación molecular proporcionada por los métodos divulgados puede proporcionar ventajosamente tubos de resistencia relativamente alta (por ejemplo, resistencia radial/de compresión), lo que hace que estos tubos sean particularmente útiles cuando son importantes dichas resistencias altas. Una aplicación de este tipo se encuentra en el contexto de implantes médicos tales como stents. Los tamaños de los stents proporcionados de acuerdo con ciertas realizaciones del método divulgado pueden variar, y pueden diseñarse adecuadamente para una o más aplicaciones específicas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la longitud, L del stent puede ser de aproximadamente 20 mm a aproximadamente 200 mm. Por ejemplo, para algunas aplicaciones, el stent puede tener una longitud, L, de aproximadamente 40 mm a 100 mm o cualquier valor entre estos, por ejemplo, al menos aproximadamente 50 mm, 60 mm, 70 mm, 80 mm o 90 mm. En algunas aplicaciones, el stent puede tener una longitud, L, de aproximadamente 25 mm a 150 mm o cualquier valor entre estos, por ejemplo, al menos aproximadamente 50 mm, 75 mm, 100 mm o 125 mm. El stent también puede ser más largo o más corto que estos ejemplos de valores en otras aplicaciones de stent. Asimismo, en algunas realizaciones, el espesor del puntal del stent puede ser de aproximadamente 0,7 mm a aproximadamente 0,4 mm. Por ejemplo, para algunas aplicaciones, el stent puede tener un espesor de puntal de aproximadamente 0,08 mm a 0,15 mm o cualquier valor entre estos, por ejemplo, al menos aproximadamente 0,09 mm, 0,1 mm, 0,12 mm, 0,13 mm o 0,14 mm. En algunas aplicaciones, el stent puede tener un espesor de puntal de aproximadamente 0,15 mm a 0,4 mm o cualquier valor entre estos, por ejemplo, al menos aproximadamente 0,2 mm, 0,25 mm, 0,3 mm o 0,35 mm. El stent también puede tener un espesor de puntal mayor o menor que estos ejemplos de valores en otras aplicaciones de stent. Asimismo, el stent puede formarse con una variedad de diámetros. En algunas realizaciones, el diámetro del cuerpo medio del stent (el diámetro del stent en un punto equidistante de cada extremo) puede ser de aproximadamente 1,5 mm a aproximadamente 40 mm, tal como un diámetro interior del cuerpo medio de aproximadamente 2,5 mm a 16 mm o cualquier distancia dentro de este intervalo, tal como entre aproximadamente 3 mm a 14 mm o entre aproximadamente 5 mm a aproximadamente 10 mm.

[0072] Los stents son generalmente dispositivos de forma cilíndrica usados a menudo en el tratamiento de enfermedades arteriales. La enfermedad arterial implica la deposición de lípidos dentro de una arteria y la posterior formación de placa a lo largo de la pared arterial. Estas lesiones de placa pueden ser blandas o volverse duras y calcificadas y, con el tiempo, reducir el espacio luminal dentro del vaso, un proceso conocido como estenosis. Para tratar la estenosis, los stents se despliegan comúnmente en el sitio de tratamiento que sirve para mantener la permeabilidad del lumen del segmento enfermo del vaso. Los stents deben tener una resistencia radial adecuada para proporcionar al vaso un soporte radial adecuado para mantener la permeabilidad del vaso.

[0073] Los stents se fabrican normalmente cortando con láser un tubo hasta obtener una geometría radialmente expandible que comprende elementos estructurales interconectados o puntales. Durante el despliegue convencional, como con un catéter de balón de angioplastia, los puntales de stent experimentan una elevada deformación localizada, requiriendo que el material con el que se fabrican los stents sea altamente deformable, mientras mantiene una elevada resistencia y rigidez (por ejemplo, el material debe exhibir una elevada tenacidad). En muchas aplicaciones de tratamiento clínico, el stent solo se requiere temporalmente, por ejemplo, para mantener la permeabilidad durante una fase crítica de cicatrización o para administrar un agente activo o un fármaco a un sitio diana.

[0074] Como tales, los tubos descritos en el presente documento pueden utilizarse particularmente como stents, ya que pueden mostrar, en diversas realizaciones, una alta resistencia radial/a la compresión, así como biodegradabilidad/bioabsorbibilidad. La capacidad de adaptar la composición y las propiedades físicas de las capas que comprenden cada tubo, como se describe en la presente memoria, permite la producción de tubos que presentan suficiente resistencia radial/a la compresión, así como biodegradabilidad, que puede, por ejemplo, absorberse completamente después de que haya finalizado su utilidad clínica. Los tubos descritos en la presente memoria pueden procesarse/modificarse en consecuencia para servir para un propósito deseado a este respecto, por ejemplo, cortando en una geometría/tamaño apropiado.

[0075] En otras realizaciones, los tubos proporcionados de acuerdo con la presente divulgación pueden usarse en otros contextos, por ejemplo, incluyendo, pero sin limitarse a, servir como tubos termocontraíbles para colocarse alrededor de otros tubos/construcciones tubulares, por ejemplo, para ayudar a fusionar componentes de tales construcciones tubulares. En algunas realizaciones, tales tubos termocontraíbles preparados de acuerdo con los métodos descritos presentan propiedades termodinámicas mejoradas, incluyendo, pero sin limitarse a, capacidades termocontraíbles mejoradas.

[0076] Aunque la presente divulgación se centra en realizaciones que comprenden al menos un polímero cristalizable (por ejemplo, cristalizable y biodegradable), se observa que los principios descritos en el presente documento no se limitan a estas. Aunque las técnicas descritas en la presente memoria se aplican ventajosamente en el contexto de tales polímeros cristalizables para orientar moléculas en los mismos para una resistencia mejorada de la forma tubular resultante, estos principios también pueden proporcionar otros beneficios, que no se limitan a polímeros cristalizables (y pueden ser aplicables, por ejemplo, a polímeros amorfos, incluyendo, pero sin limitarse a, polímeros amorfos biodegradables). Como tal, en algunas realizaciones, la divulgación proporciona métodos para someter un material polimérico que comprende un polímero biodegradable amorfo a estiramiento plano y orientación anular o a expansión anular multicapa y posicionamiento anular como se divulga generalmente en la presente memoria. Normalmente, tales productos que contienen polímeros amorfos no presentan los valores de resistencia elevados citados anteriormente en la presente memoria con respecto a los productos que contienen polímeros cristalizables (que se mejoran, por ejemplo, mediante orientación molecular) y, por lo tanto, pueden utilizarse, por ejemplo, en el procesamiento de otros tubos (por ejemplo, incluyendo, pero sin limitarse a, servir como material termocontraíble para fusionar otros tubos multicapa como se ha citado anteriormente) y como un componente de diversos dispositivos, por ejemplo, estando reforzados por uno o más componentes adicionales.

Ejemplo 1

[0077] Se creó una placa que consistía en PL32, una resina de polilactida adquirida de Corbion Purac, mediante moldeo por compresión hasta un espesor de 125 |_im usando una prensa Carver. La placa PL32 se estiró después uniaxialmente en un estirador Brückner Lab para dar un espesor final de aproximadamente 25 |_im. Se creó una placa que consistía en PLC 7015, una resina de copolímero de lactida y caprolactona obtenida de Corbion Purac, mediante moldeo por compresión para producir un espesor de aproximadamente 40 |_im usando una prensa Carver. La placa PLC7015 se estiró luego biaxialmente en un estirador Brückner Lab hasta un espesor final de aproximadamente 15 |_im.

[0078] Se cortaron rectángulos de cada una de las dos películas y se colocaron uno encima del otro y se envolvieron alrededor de un mandril metálico con OD = 2,8 mm con la película PL32 en contacto con el mandril.

Las películas se envolvieron de manera que la dirección de estiramiento de la película PL32 se alineó en la dirección circunferencial. El mandril envuelto se cubrió entonces apretadamente con una película de polietileno lineal de baja densidad (LLDPE), película retráctil Cortuff® obtenida de la Sealed Air Corporation, y se encintó en su lugar. El conjunto se colocó posteriormente en un horno de circulación de aire caliente ajustado a 80 °C durante 30 minutos. Después de sacar el conjunto del horno, se retiró la película retráctil y se deslizó el tubo compuesto, ahora fundido, del mandril. El espesor de pared medio final del tubo compuesto fue de aproximadamente 130 |_im.

Ejemplo 2

[0079]Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 comenzando con una placa de 125 |_im fabricada a partir de polilactida PL65 adquirida de Corbion Purac estirada uniaxialmente hasta un espesor final de aproximadamente 30 |_im y una placa de 40 |_im hecha de PLC 7015 estirada biaxialmente hasta un espesor final de aproximadamente 15 |_im. El tubo formado a presión tenía un espesor de pared de aproximadamente 140 |_im. Ejemplo 3

[0080]Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 usando una temperatura de horno de 120 °C.

Ejemplo 4

[0081]Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 usando una temperatura de horno de 120 °C.

Ejemplo 5

[0082]Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 usando una temperatura de horno de 160 °C.

Ejemplo 6

[0083]Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 usando una temperatura de horno de 160 °C.

Ejemplo 7

[0084]Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 usando una temperatura de horno de 180 °C.

Ejemplo 8

[0085]Se repitió el procedimiento del Ejemplo 2 usando una temperatura de horno de 180 °C.

Ensayo de compresión cíclica

[0086]Los tubos compuestos de los Ejemplos 1 a 8 se probaron en compresión en una máquina Instron con una célula de carga de 10 lb. El tubo se posicionó de manera que su eje longitudinal fuera normal al movimiento de la mordaza. Durante el ensayo, se bajó un disco sujeto a la mordaza sobre la superficie del tubo. La compresión del tubo tuvo lugar hasta que el tubo había sido deformado hasta el 50 % de su diámetro inicial al 50 % de su diámetro inicial por minuto, con lo cual la mordaza se movió de nuevo hasta su posición inicial a la misma velocidad. La fuerza requerida para comprimir la muestra se midió mediante la célula de carga y se convirtió en una tensión. El procedimiento se repitió cinco veces por tubo sin permanencia entre ciclos. Los valores indicados fueron la tensión máxima, la energía absorbida por el tubo durante los cinco ciclos normalizados para el espesor de pared, y la recuperación del tubo como un porcentaje de la extensión de compresión. Esta última cantidad es una indicación de la histéresis entre ciclos de compresión para el tubo.

[0087]Las Figuras 6A, 6B, 6C muestran la tensión máxima, la energía normalizada y la intersección en X de los ensayos de compresión cíclica para los tubos del Ejemplo 3 y del Ejemplo 4 en comparación con un tubo de control. El tubo de control se fabricó extruyendo y expandiendo un tubo de entrada que consistía en PLLA PL38 de Corbion Purac hasta una dimensión final de 2,8 mm de ID con un espesor de pared de 100 |_im. El tubo se recoció después a 120 °C durante 30 minutos para coincidir con el tiempo de formación de presión de los tubos compuestos de los Ejemplos 3 y 4. A partir de las Figuras 6A, 6B, 6C, el tubo del Ejemplo 4 muestra una clara superioridad con respecto al tubo de control en tensión máxima, energía normalizada e histéresis entre ciclos para todos los ciclos de compresión. El tubo del Ejemplo 3 muestra valores inferiores de tensión máxima, pero mejoras en la energía normalizada e histéresis entre ciclos.

[0088]Las Figuras 7A, 7B, 7C muestran la tensión máxima, la energía normalizada y la intersección en X de los ensayos de compresión cíclica para los tubos de los Ejemplos 1, 3, 5 y 7. Los efectos de la temperatura de formación sobre estas propiedades son fácilmente evidentes. Para la estructura compuesta PL32/PLC7015 descrita en los ejemplos, la temperatura de formación óptima para maximizar la tensión máxima y la energía es de 160 °C.

[0089]Las Figuras 8A, 8B, 8C muestran la tensión máxima, la energía normalizada y la intersección en X de los ensayos de compresión cíclica para los tubos de los Ejemplos 2, 4, 6 y 8. Para la estructura compuesta PL65/PLC7015 descrita en los ejemplos, la temperatura de formación óptima para maximizar la tensión máxima y la energía es de 120 °C.

Ejemplo 9

[0090]Se repitió el procedimiento del Ejemplo 3 comenzando con una placa de 125 jm hecha de PL32 que se estiró biaxialmente hasta un espesor final de aproximadamente 10 jm y una placa de 40 jm hecha de PLC 7015 que se estiró biaxialmente hasta un espesor final de aproximadamente 15 jm . El tubo compuesto acabado tenía un espesor de pared medio de aproximadamente 120 jm.

Ejemplo 10

[0091]Se repitió el procedimiento del Ejemplo 3 comenzando con una placa de 125 jm hecha de PL32 que se estiró biaxialmente hasta un espesor final de aproximadamente 10 jm y una placa de 125 jm hecha de PLC8516, copolímero de polilactida-co-caprolactona adquirido de Corbion Purac, que se estiró biaxialmente hasta un espesor final de aproximadamente 7 jm. El tubo compuesto acabado tenía un espesor de pared medio de aproximadamente 50 jm.

Ejemplo 11

[0092]Se repitió el procedimiento del Ejemplo 4 usando una placa de 125 jm hecha de PLC8516 que se estiró uniaxialmente hasta un espesor final de aproximadamente 25 jm y una placa de 125 jm hecha de PLC8516, un copolímero de polilactida-co-caprolactona adquirido de Corbion Purac, que se estiró biaxialmente hasta un espesor final de aproximadamente 7 jm . El tubo compuesto acabado tenía un espesor de pared medio de aproximadamente 95 jm.

Ejemplo 12

[0093]Se repitió el procedimiento del Ejemplo 3 utilizando una placa de 125|_im hecha de PLC8516 que se estiró biaxialmente hasta un espesor final de aproximadamente 7 pm y una placa de 45 |_im hecha de PC12, policaprolactona adquirida de Corbion Purac, que se estiró biaxialmente hasta un espesor final de aproximadamente 25 |_im. El tubo compuesto acabado tenía un espesor de pared medio de aproximadamente 100 |jm.

Ejemplo 13

[0094]Una placa de 125 jm hecha de PLC8516 se estiró biaxialmente hasta un espesor final de aproximadamente 7 jm . Se cortó un rectángulo de la película y se envolvió alrededor de un mandril metálico con OD = 2,8 mm. El mandril envuelto se cubrió entonces apretadamente con una película retráctil de LLDPE y se encintó en su sitio. El conjunto se colocó posteriormente en un horno de circulación de aire caliente ajustado a 120 °C durante 30 minutos. Después de sacar el conjunto del horno, se retiró la película retráctil, y se deslizó el tubo compuesto, ahora fundido, del mandril. El espesor de pared medio final del tubo compuesto fue de aproximadamente 90 jm.

Ejemplo 14

[0095]Se moldeó una placa que consistía en PL32 hasta un espesor de 125 jm y se estiró biaxialmente en un estirador Bruckner Lab para dar un espesor final de aproximadamente 15 jm. Se moldeó una placa que consistía en PLC 7015 para dar un espesor de 40 jm , y después se estiró biaxialmente para obtener un espesor final de aproximadamente 15 jm . Una placa de 125 jm hecha de PLC8516 se estiró biaxialmente hasta un espesor final de aproximadamente 7 jm . Se cortaron rectángulos de cada una de las películas, se apilaron en el orden PL32/PLC7015/PLC8516 y se envolvieron alrededor de un mandril metálico con OD = 2,8 mm. La película de PL32 estaba en contacto con el mandril. El mandril envuelto se cubrió entonces apretadamente con una película de LLDPE y se encintó en su sitio. El conjunto se colocó posteriormente en un horno de circulación de aire caliente ajustado a 120 °C durante 30 minutos. Después de sacar el conjunto del horno, se retiró la película retráctil, y se deslizó el tubo compuesto, ahora fundido, del mandril. El espesor de pared medio final del tubo compuesto fue de aproximadamente 80 jm.

Ejemplo 15

[0096]Un tubo de 30 |_im de pared, 2,8 mm de ID extruido y expandido hecho de resina de PL32 (PLA) se deslizó sobre un mandril, y la película de PL32 estirada biaxialmente y la película de PLC7015 del Ejemplo 9 se envolvieron alrededor del tubo de PLA con la película de PLC7015 en contacto con la circunferencia exterior del tubo de PLA. El mandril envuelto se cubrió entonces apretadamente con una película de LLDPE y se encintó en su sitio. El conjunto se colocó posteriormente en un horno de circulación de aire caliente ajustado a 120 °C durante 30 minutos. Después de sacar el conjunto del horno, se retiró la película retráctil, y se deslizó el tubo compuesto, ahora fundido, del mandril. El espesor de pared medio final del tubo compuesto fue de aproximadamente 130 |_im.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Método para la producción de un tubo multicapa, que comprende:

estirar al menos un material polimérico que comprende al menos un material polimérico biodegradable cristalizable y tiene una primera dimensión, en donde el estiramiento se realiza de una manera que aumenta la primera dimensión y que da como resultado un nivel controlado de orientación molecular; y

formar el tubo multicapa usando el al menos un material polimérico estirado y al menos un material polimérico adhesivo, en donde el tubo multicapa tiene un perfil de orientación molecular que es sustancialmente consistente a lo largo de una pared del tubo multicapa.

2. Método según la reivindicación 1, en donde el estiramiento comprende estiramiento plano.

3. Método según la reivindicación 1, en donde:

el al menos un material polimérico tiene una segunda dimensión, y

el estiramiento del al menos un material polimérico comprende el estiramiento del al menos un material poliméri

4. Método según la reivindicación 1, que comprende, además:

obtener el al menos un material polimérico basado al menos en parte en combinar el al menos un material polimérico adhesivo con el al menos un material polimérico biodegradable cristalizable.

5. Método según la reivindicación 4, en donde el al menos un material polimérico es un material polimérico compuesto que comprende el al menos un material polimérico biodegradable cristalizable y el al menos un material polimérico adhesivo en forma de capas.

6. Método según la reivindicación 4, en donde el al menos un material polimérico adhesivo y el al menos un material polimérico biodegradable cristalizable se combinan antes, durante o después de estirar el al menos un material polimérico.

7. Método según la reivindicación 1, en donde la formación del tubo comprende envolver el al menos un material polimérico estirado y el al menos un material polimérico adhesivo alrededor de un soporte, en donde el soporte tiene preferiblemente una o más de una forma cilíndrica, una forma redonda, una forma rectangular, una forma triangular, una forma elíptica, una forma poligonal y una forma tubular.

8. Método según la reivindicación 7, en donde:

el al menos un material polimérico estirado comprende una pluralidad de unidades de material polimérico estirado,

la pluralidad de unidades de material polimérico estirado comprende diferentes materiales poliméricos o un mismo material polimérico; y

la formación del tubo multicapa comprende disponer la pluralidad de unidades de material polimérico estirado en al menos una de una manera apilada y una manera escalonada, y envolver la pluralidad dispuesta de unidades de material polimérico estirado en un ángulo de desviación.

9. Método según la reivindicación 7, en donde el soporte es un mandril, y el método comprende, además, retirar el tubo multicapa del mandril.

10. Método según la reivindicación 7, en donde el soporte comprende un dispositivo y el método comprende, además, formar un material compuesto resultante basado al menos en parte en el tubo y el soporte, y el material compuesto resultante es un dispositivo médico.

11. Método según la reivindicación 10, en donde la formación del dispositivo médico comprende: cortar el tubo multicapa en un stent.

12. Método según la reivindicación 11, que comprende, además, aplicar uno o más de un agente terapéutico, un recubrimiento, y un revestimiento al stent.

13. Método según la reivindicación 1, en donde la formación del tubo multicapa comprende usar el al menos un material polimérico estirado y al menos un material polimérico adhesivo, y en donde el material polimérico adhesivo se selecciona del grupo que consiste en poli(c-caprolactona), poli(carbonato de trimetileno), poli(D,L-lactida), poli(L-lactida)-co-£-caprolactona), poli(L-lactida-co-carbonato de trimetileno), poli(£-caprolactona-cocarbonato de trimetileno), poli(etilenglicol), poli(L-lactida-co-poli(etilenglicol)), y copolímeros y derivados y combinaciones de los mismos.

14. Método según la reivindicación 1, en donde el al menos un material polimérico estirado se estira al menos el diez por ciento de una relación de estiramiento máxima correspondiente respectivamente al al menos un material polimérico.

15. Método según la reivindicación 1, que comprende, además, estirar el tubo multicapa.

16. Tubo multicapa, que comprende:

al menos un material polimérico estirado y al menos un material polimérico adhesivo, teniendo el al menos un material polimérico estirado un nivel controlado de orientación molecular y comprendiendo al menos un material polimérico biodegradable cristalizable, en donde el tubo multicapa tiene un perfil de orientación molecular que es sustancialmente consistente a lo largo de una pared del tubo multicapa.