ES2988842T3 - Nuevos compuestos - Google Patents

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ES2988842T3 ES19790048T ES19790048T ES2988842T3 ES 2988842 T3 ES2988842 T3 ES 2988842T3 ES 19790048 T ES19790048 T ES 19790048T ES 19790048 T ES19790048 T ES 19790048T ES 2988842 T3 ES2988842 T3 ES 2988842T3
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Giuseppe Alvaro
Agostino Marasco
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Fórmula (I)) y aspectos relacionados. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos compuestos
Campo técnico
Esta invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia, en particular en la profilaxis o el tratamiento de trastornos auditivos, incluidos pérdida auditiva y acúfenos, así como esquizofrenia, trastornos por drogadicción, dolor y síndrome del cromosoma X frágil.
Antecedentes de la invención
La familia de canales de potasio regulados por voltaje Kv3 incluye cuatro miembros, Kv3.1, Kv3.2, Kv3.3 y Kv3.4. Los canales Kv3 se activan mediante despolarización de la membrana plasmática a voltajes más positivos de -20 mV; además, los canales se desactivan rápidamente tras la repolarización de la membrana. Estas propiedades biofísicas garantizan que los canales se abren hacia el pico de la fase de despolarización del potencial de acción neuronal para iniciar la repolarización. La terminación rápida del potencial de acción mediado por canales Kv3 permite que la neurona se recupere más rápidamente para alcanzar potenciales de membrana subumbral a partir de los cuales pueden desencadenarse potenciales de acción adicionales. Como resultado, la presencia de canales Kv3 en ciertas neuronas contribuye a su capacidad para activarse a altas frecuencias (Rudyet al.,2001). Los subtipos Kv3.1-3 son predominantes en el SNC, mientras que los canales Kv3.4 también se encuentran en el músculo esquelético y las neuronas simpáticas (Weiseret al.,1994). Los subtipos de canales Kv3.1-3 se expresan diferencialmente por subclases de interneuronas en áreas cerebrales corticales e hipocampales (por ejemplo, Chowet al.,1999; Martinaet al.,1998; McDonaldet al.,2006; Changet al.,2007), en el tálamo (por ejemplo, Kastenet al.,2007), cerebelo (por ejemplo, Saccoet al.,2006; Puenteet al.,2010) y núcleos de tronco encefálico auditivo (Liet al.,2001).
Se ha demostrado que el tetraetilamonio (TEA) inhibe los canales a bajas concentraciones milimolares (Rudyet al.,2001), y se ha mostrado que toxinas de sustancias depresoras de la sangre (BDS) de la anemona marina,Anemonia sucata(Diochotet al.,1998), inhiben selectivamente los canales Kv3 con alta afinidad (Yeunget al.,2005).
Los canales Kv3 son determinantes importantes de la función del cerebelo, una región del cerebro importante para el control motor (Johoet al.,2009). La caracterización de ratones en los que se ha delecionado uno o más de los subtipos de Kv3 muestra que la ausencia de Kv3.1 da lugar a un aumento de la actividad locomotora, una actividad electroencefalográfica alterada y un patrón de sueño fragmentado (Johoet al.,1999). La deleción de Kv3.2 conduce a una reducción en el umbral de convulsiones y a una actividad electroencefalográfica cortical alterada (Lauet al.,2000). La deleción de Kv3.3 está asociada con ataxia leve y déficits motores (McMahonet al.,2004). La doble deleción de Kv3.1 y Kv3.3 da lugar a un fenotipo grave caracterizado por convulsiones espontáneas, ataxia y una mayor sensibilidad a los efectos del etanol (Espinosaet al.,2001; Espinosaet al.,2008). Una mutación espontánea en el gen de Kv3.1 (KCNC1) provoca epilepsia mioclónica progresiva (Muonaet al.,2014). Las mutaciones del gen de Kv3.3 (KCNC3) en seres humanos se han asociado con formas de ataxia espinocerebelosa (SCA13) (Figueroaet al.,2010).
El trastorno bipolar, la esquizofrenia, la ansiedad y la epilepsia son trastornos graves del sistema nervioso central que se han asociado con una reducción de la función de interneuronas inhibidoras y la transmisión del ácido gammaaminobutírico (GABA) (Reynoldset al.,2004; Beneset al.,2008; Brambillaet al.2003; Aroniadou-Anderjaskaet al.,2007; Ben-Ari, 2006). Las células en cesta positivas para parvalbúmina que expresan canales Kv3 en la corteza y el hipocampo desempeñan un papel clave en la generación de inhibición por retroalimentación dentro de circuitos locales (Markramet al.,2004). Dada la dominancia relativa de la entrada sináptica excitatoria sobre la entrada inhibidora a neuronas piramidales glutamatérgicas en estos circuitos, la activación rápida de las interneuronas que suministran entrada inhibidora es esencial para garantizar una inhibición equilibrada. Además, es necesario una temporización precisa de la entrada inhibidora para mantener la sincronización de la red, por ejemplo, en la generación de oscilaciones de potencial del campo de frecuencia gamma que se han asociado con la función cognitiva (Fisahnet al.,2005; Engelet al.,2001). Notablemente, se ha observado una reducción en las oscilaciones gamma en pacientes con esquizofrenia (Spenceret al.,2004), y la evidencia sugiere una expresión reducida de Kv3.1, pero no de Kv3.2 en la corteza prefrontal dorsolateral de pacientes con esquizofrenia que no habían estado tomando fármacos antipsicóticos durante al menos 2 meses antes de la muerte (Yanagiet al.,2014). En consecuencia, podría esperarse que moduladores positivos de los canales Kv3 potencien las capacidades de activación de grupos específicos de neuronas de activación rápida en el cerebro. Estos efectos pueden ser beneficiosos en trastornos asociados con la actividad anómala de estos grupos neuronales. Además, se ha demostrado que los canales Kv3.2 se expresan por neuronas del núcleo superquiasmático (SCN), el principal marcapasos circadiano en el SNC (Schulzet al.,2009).
Los canales iónicos regulados por voltaje de la familia Kv3 se expresan a altos niveles en núcleos del tronco encefálico auditivo (Liet al.,2001) donde permiten la activación rápida de neuronas que transmiten información auditiva desde la región coclear a regiones cerebrales superiores. Se sugiere que la fosforilación de los canales Kv3.1 y Kv3.3 en neuronas del tronco encefálico auditivo contribuye a la rápida adaptación fisiológica a los niveles de sonido que pueden desempeñar un papel protector durante la exposición al ruido (Desaiet al.,2008; Songet al.,2005). Se observa pérdida de expresión de canales Kv3.1 en neuronas auditivas centrales en ratones con deficiencia auditiva (von Hehnet al.,2004); además, una disminución en la expresión de Kv3.1 puede estar asociada con pérdida auditiva en ratones envejecidos (Junget al.2005) y la pérdida de la función de canales Kv3 también puede seguir a la pérdida auditiva inducida por traumatismo por ruido (Pilatiet al.,2012). Además, es probable que la plasticidad patológica de las redes del tronco encefálico auditivo contribuya a los síntomas que experimentan muchas personas que padecen pérdida auditiva de diferentes tipos. Estudios recientes han mostrado que la regulación de la función y expresión de canales Kv3.1 tiene un papel importante en el control de la excitabilidad de neuronas auditivas (Kaczmareket al.,2005; Andersonet al.,2018; Glaitet al.,2018; Olsenet al.,2018, Chamberset al.,2017), sugiriendo que este mecanismo podría explicar algunos de los cambios plásticos que dan lugar a los acúfenos. Los acúfenos pueden seguir a la pérdida auditiva inducida por ruido como resultado de cambios adaptativos en las rutas auditivas centrales desde el tronco encefálico hasta la corteza auditiva (Robertset al.,2010). Los canales Kv3.1 y/o Kv3.2 se expresan en muchos de estos circuitos y contribuyen a la función de interneuronas inhibidoras GABAérgicas que pueden controlar la función de estos circuitos.
Se sabe que los moduladores de Kv3.1 y/o Kv3.2 tienen utilidad en el tratamiento del dolor (documento WO2017/098254). En el sentido más amplio, el dolor puede agruparse en dolor agudo y dolor crónico. El dolor agudo se define como dolor que es autolimitado y generalmente requiere tratamiento durante no más de unas pocas semanas, por ejemplo, dolor musculoesquelético postoperatorio o agudo, tal como fracturas (US Food and Drug Administration, 2014). El dolor crónico puede definirse como o bien dolor que persiste durante más de 1 mes más allá de la resolución del traumatismo inicial, o bien dolor que persiste más allá de tres meses. A menudo no hay una causa clara del dolor crónico, y una multitud de otros problemas de salud tales como fatiga, depresión, insomnio, cambios del estado de ánimo y reducción del movimiento, acompañan a menudo al dolor crónico.
El dolor crónico puede subdividirse en los siguientes grupos: dolor neuropático, dolor musculoesquelético crónico y dolor crónico misceláneo. El dolor neuropático acompaña habitualmente a la lesión tisular y se inicia o se provoca por daño al sistema nervioso (sistema nervioso periférico y/o sistema nervioso central), tal como amputación, accidente cerebrovascular, diabetes o esclerosis múltiple. El dolor musculoesquelético crónico puede ser un síntoma de enfermedades tales como osteoartritis y dolor crónico de la parte inferior de la espalda y puede producirse después de un daño al tejido muscular, así como traumatismo en un área, por ejemplo, fracturas, esguinces y dislocación. El dolor crónico misceláneo abarca todos los demás tipos de dolor a largo plazo e incluye afecciones de dolor no neuropático tales como dolor por cáncer y fibromialgia, así como cefaleas y tendinitis.
El dolor crónico es una afección altamente heterogénea que permanece entre las más problemáticas y difíciles de manejar de las indicaciones clínicas (McCarberget al.,2008; Woolf, 2010; Finnerupet al.,2015). A pesar de los años de investigación y desarrollo de fármacos, ha habido poco progreso en la identificación de tratamientos que puedan igualar la eficacia de los opioides sin efectos secundarios significativos y riesgo de dependencia. Los canales iónicos regulados por voltaje han sido dianas importantes para el manejo de indicaciones específicas del dolor, en particular estados de dolor neuropático. Además, mutaciones genéticas en canales iónicos específicos se han vinculado con algunos trastornos de dolor crónico (Bennettet al.,2014). Los ejemplos de canales iónicos regulados por voltaje que se exploran como dianas farmacéuticas incluyen: canales de sodio (en particular NaV1.7) - Sunet al.,2014; Dib-Hajjet al.,2013; canales de calcio de tipo N - Zamponiet al.,2015; canales de potasio Kv7 - Devulder, 2010; Wickendenet al.,2009; y SLACK - Luet al.,2015.
La hipótesis subyacente a estos enfoques es que los estados de dolor crónico están asociados con una mayor excitabilidad y/o activación aberrante de neuronas sensoriales periféricas, en particular neuronas implicadas en la transmisión de estímulos sensoriales dolorosos, tales como las fibras C de los ganglios de la raíz dorsal y circuitos específicos dentro de la médula espinal (Baranauskaset al.,1998; Cervero, 2009; Woolfet al.,2011; Baronet al.,2013). Los modelos animales de dolor crónico neuropático e inflamatorio proporcionan el apoyo principal para esta hipótesis, aunque todavía falta la demostración de causalidad (Cervero, 2009).
Los fármacos dirigidos a la hiperexcitabilidad, tales como bloqueantes de canales de sodio (por ejemplo, documento CNV1014802, lamotrigina, carbamazepina y anestésicos locales), moduladores positivos de Kv7 (por ejemplo, flupertina y retigabina) y moduladores de canales de calcio de tipo N (por ejemplo, gabapentina, que interactúa con la subunidad<a>2<8>del canal de calcio de tipo N y ziconitida, derivada de una toxina de caracol cono) muestran eficacia en modelos de dolor inflamatorio y/o neuropático. Sin embargo, entre estos fármacos, hay pruebas mixtas de la eficacia clínica, por ejemplo, el equilibrio de la eficacia y el aumento de la carga de efectos secundarios en el sistema nervioso central. La disparidad entre la eficacia en modelos animales y la eficacia en seres humanos es probable que se deba a una variedad de factores, pero en particular, la concentración de fármaco que puede conseguirse en seres humanos (debido a la escasa tolerabilidad) y la heterogeneidad de las afecciones de dolor humano es probable que sean los principales culpables. Para indicaciones de dolor, también existe la necesidad de identificar dianas a través de las cuales pueda lograrse el alivio del dolor con tolerancia o taquifilaxis reducida y propensión a la toxicomanía y/o riesgo de dependencia reducidos.
Por lo tanto, la mejora del manejo farmacológico del dolor se centra en mecanismos que pueden suministrar buena eficacia con una carga reducida de efectos secundarios, tolerancia o taquifilaxis reducida, y propensión a la toxicomanía y/o riesgo de dependencia reducidos.
Recientemente, los canales Kv3.4 se han convertido en una diana de interés para el tratamiento del dolor crónico. Los canales Kv3.4 se expresan en neuronas de los ganglios de la raíz dorsal (Ritteret al.,2012; Chienet al.,2007), donde se expresan predominantemente en fibras C sensoriales (Chienet al.,2007). Los canales Kv3 también se expresan por subconjuntos específicos de neuronas en la médula espinal. Específicamente, las subunidades Kv3.1b (Deucharset al.,2001; Brookeet al.,2002), Kv3.3 (Brookeet al.,2006) y Kv3.4 (Brookeet al.,2004) se han identificado en la médula espinal de roedores, aunque no siempre en asociación con circuitos implicados en el procesamiento sensorial. Es probable que los canales Kv3 formen las propiedades de activación de las neuronas de la médula espinal, incluidas las motoneuronas.
Además, estudios recientes mostraron que los canales Kv3.4 expresados en nociceptores de DRG tienen un impacto significativo sobre la transmisión sináptica glutamatérgica (Muqeemet al.,2018). Datos de modelos animales sugieren una regulación por disminución de la expresión en superficie del canal Kv3.4 en neuronas de DRG después de una lesión de la médula espinal asociada con hipersensibilidad a estímulos dolorosos (Ritteret al.,2015; Zemelet al.,2017; Zemelet al.,2018). De manera similar, se ha observado que hay una regulación por disminución de la expresión de Kv3.4 en DRG de roedores después de la ligadura de la médula espinal (Chienet al.,2007). Este último estudio también mostró que la administración intratecal a ratas de un oligonucleótido antisentido para suprimir la expresión de Kv3.4 condujo a hipersensibilidad a estímulos mecánicos. Se ha demostrado que la inactivación de los canales Kv3.4 podría verse influenciada por la fosforilación de los canales dependiente de proteína quinasa C, y que este mecanismo fisiológico podría permitir que las neuronas de DRG alteraran sus características de activación en respuesta a estímulos dolorosos (Ritteret al.,2012). Estos estudios sugieren una relación causal entre la aparición de alodinia mecánica y la expresión o función reducida de los canales Kv3.4. No se realizó ninguna evaluación de la expresión de Kv3.1, Kv3.2 o Kv3.3 en neuronas de SC o DRG en ninguno de estos estudios, y la expresión de estos dos subtipos no se ha demostrado explícitamente en neuronas de DRG (aunque, como se mencionó anteriormente, son abundantes dentro de regiones específicas de la médula espinal). Los estudiosin vivonotificados anteriormente proporcionan una explicación de la modulación de Kv3.4 como un enfoque novedoso para el tratamiento de ciertos estados de dolor neuropático.
La demencia con cuerpos de Lewy (DLB) y la enfermedad de Parkinson (PD) son trastornos neurodegenerativos graves que están asociados con la acumulación de la proteína alfa-sinucleína en cuerpos de Lewy, lo que conduce a pérdida de conectividad y muerte de células neuronales. Los síntomas de la d Lb incluyen déficits cognitivos progresivos, en particular dificultades con la planificación y atención. También son comunes alucinaciones visuales, produciéndose en aproximadamente el 60 % de los pacientes. La PD se asocia inicialmente con déficits motores, principalmente debido a la pérdida de neuronas dopaminérgicas. Aunque actualmente no hay estudios que vinculen directamente los canales Kv3 con DLB o PD, la ubicación y el papel de los canales Kv3, en particular Kv3.1, en los circuitos de ganglios corticales y basales sugiere que moduladores de estos canales podrían mejorar los síntomas de DLB o PD, o bien solos o bien en combinación con tratamientos actuales, tales como inhibidores de acetilcolinesterasa para DLB o L-DOPA para PD.
Las solicitudes de patente WO2011/069951, WO2012/076877, WO2012/168710, WO2013/175215, WO2013/083994, WO2013/182850, WO2017/103604, WO2018/020263 y WO2018/109484 divulgan compuestos que son moduladores de Kv3.1 y Kv3.2. Además, la utilidad de tales compuestos se demuestra en modelos animales de convulsiones, hiperactividad, trastornos del sueño, psicosis, trastornos auditivos y trastornos bipolares.
La solicitud de patente WO2013/182851 divulga la modulación de canales Kv3.3 por ciertos compuestos.
La solicitud de patente WO2013/175211 divulga que se ha encontrado que la modulación de los canales Kv3.1, Kv3.2 y/o Kv3.3 es beneficiosa para prevenir o limitar el establecimiento de una pérdida auditiva permanente resultante de la exposición aguda al ruido. Los beneficios de tal prevención pueden observarse incluso después de que haya cesado la administración del modulador de Kv3.1, Kv3.2 y/o Kv3.3.
La solicitud de patente WO2017/098254 divulga que se ha encontrado que la modulación de los canales Kv3.1, Kv3.2 y/o Kv3.3 es beneficiosa en la profilaxis o el tratamiento del dolor, en particular dolor neuropático o inflamatorio.
Sigue existiendo la necesidad de identificar moduladores alternativos de Kv3.1, Kv3.2 y/o Kv3.3, en particular moduladores de Kv3.1 y/o Kv3.2. Tales moduladores pueden demostrar alta potenciain vivo,selectividad de canal, un perfil de seguridad mejorado o parámetros farmacocinéticos deseables, por ejemplo alta disponibilidad cerebral, que reduce la dosis requerida para el efecto terapéuticoin vivo.Los moduladores alternativos pueden proporcionar un beneficio al tener metabolitos distintos de los moduladores conocidos. Pueden ser deseables compuestos que tienen propiedades moduladoras de Kv3.1, Kv3.2 y/o Kv3.3 equilibradas, por ejemplo, compuestos con modulación de Kv3.1 y Kv3.2 en un mismo grado o similar. Para ciertas indicaciones terapéuticas, también existe la necesidad de identificar compuestos con un efecto modulador diferente sobre los canales Kv3.1, Kv3.2 y/o Kv3.3, por ejemplo, compuestos que alteran la cinética de la activación de canales o la inactivación de canales, y que puedan comportarsein vivocomo moduladores negativos de los canales.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
en donde:
Ri es H o metilo;
R2 y R3 son ambos metilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, son un anillo de espirociclopropilo;
R4 es metilo o etilo;
R5 es H o metilo;
o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un espirociclilo C3-C4;
o una sal y/o solvato y/o derivado del mismo de fórmula (Z),
en donde dicho derivado de fórmula (Z) está funcionalizado en el nitrógeno secundario de la hidantoína con el grupo L tal como se ilustra a continuación:
y en donde L se selecciona de:
a) -PO(OH)O- •M+, en donde M+ es un contraión monovalente farmacéuticamente aceptable,
b) -PO(O-)2 ^2M+,
c) -PO(O-)2 ^D2+, en donde D2+ es un contraión divalente farmacéuticamente aceptable,
d) -CH(RX)-PO(OH)O- ^M+, en donde RX es hidrógeno o alquilo C1-3,
e) -CH(Rx)-PO(O-)2 ^2M+,
f) -CH(Rx)-PO(O-)2 ^D2+,
g) -SO3-M+,
h) -CH(R<x>)-SO3'^ M+, y
i) -CO-CH2CH2-CO2^M+.
Un compuesto de fórmula (I) puede proporcionarse en forma de una sal y/o solvato del mismo. Adecuadamente, el compuesto de fórmula (I) puede proporcionarse en forma de una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z). En una realización de la invención, un compuesto de fórmula (I) se proporciona en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse como medicamentos, en particular para su uso en la profilaxis o el tratamiento de trastornos auditivos, incluidos pérdida auditiva y acúfenos, así como esquizofrenia, trastornos por drogadicción, dolor o síndrome del cromosoma X frágil.
También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I) y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
en donde:
Ri es H o metilo;
R2 y R3 son ambos metilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, son un anillo de espirociclopropilo;
R4 es metilo o etilo;
R5 es H o metilo;
o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un espirociclilo C3-C4;
o una sal y/o solvato y/o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula (Z),
en donde dicho derivado de fórmula (Z) está funcionalizado en el nitrógeno secundario de la hidantoína con el grupo L tal como se ilustra a continuación:
y en donde L se selecciona de:
a) -PO(OH)O- •M+, en donde M+ es un contraión monovalente farmacéuticamente aceptable,
b) -PO(O-)2 ^2M+,
c) -PO(O-)2 •D2+, en donde D2+ es un contraión divalente farmacéuticamente aceptable,
d) -CH(RX)-PO(OH)O- ^M+, en donde RX es hidrógeno o alquilo C1-3,
e) -CH(Rx)-PO(O-)2 ^2M+,
f) -CH(Rx)-PO(O-)2 ^D2+,
g) -SO3-M+,
h) -CH(R<x>)-SO3'^ M+, y
i) -CO-CH2CH2-CO2^M+.
Las realizaciones expuestas a continuación que se refieren a la estereoquímica relativa y la naturaleza de los grupos, incluidos Ri, R2, R3, R4, R5, están previstas como independiente y completamente combinables entre sí cuando sea apropiado a las circunstancias (es decir, cuando sea químicamente sensible) para formar realizaciones adicionales de la invención. Tales realizaciones se aplican igualmente a productos intermedios que pueden ser de uso en la síntesis de un compuesto de fórmula (I), por ejemplo, compuestos de fórmulas (II), (IV), (Vi), (VII) y (XVI).
Pueden proporcionarse opcionalmente compuestos de fórmula (I) en forma de una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable. En una realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En una segunda realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) en forma de un solvato farmacéuticamente aceptable. En una tercera realización de la invención, un compuesto de fórmula (I) no está en forma de una sal o solvato.
En una realización, R1 es H. En una segunda realización, R1 es metilo.
En una realización, R2 es metilo y R3 es metilo. En otra realización, R2 y R3 son un espirociclopropilo de manera que se forma el resto siguiente:
En una realización, R4 es metilo. En una segunda realización, R4 es etilo.
En una realización, R5 es hidrógeno. En una segunda realización, R5 es metilo.
En una realización, R4 y R5 son iguales (es decir, metilo).
En realizaciones en donde R4 y R5 son diferentes, pueden tener la siguiente disposición estereoquímica:
En esta realización, por ejemplo, R4 es metilo y R5 es H, R4 es etilo y R5 es H o R4 es etilo y R5 es metilo.
En realizaciones en donde R4 y R5 son diferentes, pueden tener alternativamente la siguiente disposición estereoquímica:
En esta realización, por ejemplo, R4 es metilo y R5 es H, R4 es etilo y R5 es H o R4 es etilo y R5 es metilo.
En una realización R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un espirociclopropilo.
En otra realización R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un espirociclobutilo.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
5.5- dimetil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona; 3-[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4-il)oxi]pirazin-2-il]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona;
(5R)-5-etil-5-metil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-iloxipirazin-2-il)imidazolidin-2,4-diona; 5.5- dimetil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-iloxipirazin-2-il)imidazolidin-2,4-diona;
(5R)-5-etil-5-metil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona;
(5R)-3-[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4-il)oxi]pirazin-2-il]-5-etil-5-metilimidazolidin-2,4-diona;
5.5- dimetil-3-[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4-il)oxi]pirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona;
(5R)-5-etil-5-metil-3-[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4-il)oxi]pirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona;
(5R)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona; (5R)-5-etil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-iloxipirazin-2-il)imidazolidin-2,4-diona;
(5R)-3-[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4-il)oxi]pirazin-2-il]-5-etil-imidazolidin-2,4-diona;
(5R)-5-etil-3-[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4-il)oxi]pirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona;
7-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]-5,7-diazaespiro[3.4]octano-6,8-diona;
o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z).
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es:
6-[5-(7-metNespiro[2H-benzofuran-3,1'-cidopropano]-4-N)oxipirazin-2-N]-4,6-diazaespiro[2.4]heptano-5,7-diona;
o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z).
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es:
(5S)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona;
o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z).
Cuando el compuesto contiene un grupo alquilo C1-3, ya sea solo o formando parte de un grupo más grande, el grupo alquilo puede ser de cadena lineal, ramificado o cíclico. Ejemplos de alquilo C1-3 son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y ciclopropilo. La referencia a “propilo” incluye n-propilo, isopropilo y ciclopropilo.
El término “halo” o “halógeno”, como se usa en el presente documento, se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Ejemplos particulares de halo son flúor, cloro y bromo, tales como cloro o bromo.
El término 'espirocarbociclilo C3-4' como se usa en el presente documento significa un sistema de anillo cíclico que contiene 3 o 4 átomos de carbono, concretamente un grupo ciclopropilo o ciclobutilo, en donde el sistema de anillo cíclico está unido a un carbono secundario a través de un espirocentro de tal manera que el carbono secundario es uno de los 3 a 4 átomos de carbono en el anillo cíclico como sigue:
Se apreciará que, para uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse J.Pharm.Sci. (1977) 66, págs. 1-19. Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico. Pueden usarse sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en el aislamiento de compuestos de fórmula (I) y están incluidas dentro del alcance de esta invención.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina y, si son cristalinos, pueden solvatarse opcionalmente, por ejemplo, como el hidrato. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos (por ejemplo hidratos) así como compuestos que contienen cantidades variables de disolvente (por ejemplo, agua).
Un profármaco farmacéuticamente aceptable, de fórmula (Z), se forma funcionalizando el nitrógeno secundario de la hidantoína, por ejemplo, con un grupo “L” como se ilustra a continuación (en donde R4 y R5 son como se describieron anteriormente):
en donde L se selecciona de:
a) -PO(OH)O‘ •M+, en donde M+ es un contraión monovalente farmacéuticamente aceptable,
b) -PO(O-)2 ^2M+,
c) -PO(O-)2 ^D2+, en donde D2+ es un contraión divalente farmacéuticamente aceptable,
d) -CH(RX)-PO(OH)O- ^M+, en donde RX es hidrógeno o alquilo C1-3,
e) -CH(Rx)-PO(O-)2 ^2M+,
f) -CH(Rx)-PO(O-)2 ^D2+,
g) -SO3-M+,
h) -CH(Rx)-SO3-M+, y
i) -CO-CH2CH2-CO2^M+.
Debe entenderse que la presente invención abarca todas las formas geométricas, tautoméricas y ópticas, y mezclas de las mismas (por ejemplo, mezclas racémicas) de isómeros de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos de fórmula (Z). Cuando están presentes centros quirales adicionales en los compuestos de fórmula (I), la presente invención incluye dentro de su alcance todos los diastereoisómeros posibles, incluidas mezclas de los mismos. Las diferentes formas isómeras pueden separarse o resolverse entre sí por métodos convencionales, o puede obtenerse cualquier isómero dado por métodos de síntesis convencionales o por síntesis estereoespecífica o asimétrica.
La presente divulgación incluye todas las formas isotópicas de los compuestos de la invención proporcionados en el presente documento, ya sea en una forma (i) en donde todos los átomos de un número atómico dado tienen un número másico (o mezcla de números másicos) que predomina en la naturaleza (denominada en el presente documento “forma isotópica natural”) o (ii) en donde uno o más átomos están reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero un número másico diferente del número másico de átomos que predomina en la naturaleza (denominada en el presente documento “forma isotópica variante no natural”). Se entiende que un átomo puede existir de manera natural como una mezcla de números másicos. El término “forma isotópica variante no natural” también incluye realizaciones en las que la proporción de un átomo de un número atómico dado que tiene un número másico encontrado menos comúnmente en la naturaleza (denominado en el presente documento “ isótopo poco común”) ha aumentado con respecto a la que se produce de manera natural, por ejemplo, hasta el nivel de >20 %, >50 %, >75 %, >90 %, >95 % o >99 % por número de los átomos de ese número atómico (la última realización denominada “forma variante enriquecida isotópicamente”). La expresión “forma isotópica variante no natural” también incluye realizaciones en las que la proporción de un isótopo poco común se ha reducido con respecto a la que se produce de manera natural. Las formas isotópicas pueden incluir formas radiactivas (es decir, incorporan radioisótopos) y formas no radiactivas. Las formas radiactivas serán normalmente formas variantes enriquecidas isotópicamente.
Una forma isotópica variante no natural de un compuesto puede contener por tanto uno o más isótopos artificiales o poco comunes tales como deuterio (2H o D), carbono-11 (11C), carbono-13 (13C), carbono-14 (14C), nitrógeno-13 (13N), nitrógeno-15 (15N), oxígeno-15 (15O), oxígeno-17 (17O), oxígeno-18 (18O), fósforo-32 (32P), azufre-35 (35S), cloro-36 (36Cl), cloro-37 (31Cl), flúor-18 (18F) yodo-123 (123I), yodo-125 (125I) en uno o más átomos o puede contener una proporción aumentada de dichos isótopos en comparación con la proporción que predomina en la naturaleza en uno o más átomos.
Pueden usarse formas isotópicas variantes no naturales que comprenden radioisótopos, por ejemplo, para estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección listos. Formas isotópicas variantes no naturales que incorporan deuterio, es decir, 2H o D, pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida aumentadain vivoo requisitos de dosificación reducidos, y por tanto pueden preferirse en algunas circunstancias. Además, pueden prepararse formas isotópicas variantes no naturales que incorporan isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, y serían útiles en estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores del sustrato.
En una realización, los compuestos de la invención se proporcionan en una forma isotópica natural.
En una realización, los compuestos de la invención se proporcionan en una forma isotópica variante no natural. En una realización específica, la forma isotópica variante no natural es una forma en la que se incorpora deuterio (es decir, 2H o D) cuando se especifica hidrógeno en la estructura química en uno o más átomos de un compuesto de la invención. En una realización, los átomos de los compuestos de la invención están en una forma isotópica que no es radiactiva. En una realización, uno o más átomos de los compuestos de la invención están en una forma isotópica que es radiactiva. Los isótopos radiactivos adecuados son isótopos estables. Adecuadamente, la forma isotópica variante no natural es una forma farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporciona un compuesto de la invención por el cual existe un único átomo del compuesto en una forma isotópica variante no natural. En otra realización, se proporciona un compuesto de la invención por el cual existen dos o más átomos en una forma isotópica variante no natural.
Pueden prepararse formas variantes isotópicas no naturales generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos descritos en el presente documento, por ejemplo, procesos análogos a los descritos en los ejemplos adjuntos para preparar formas isotópicas naturales. Por tanto, las formas variantes isotópicas no naturales podrían prepararse usando reactivos variantes isotópicamente (o marcados) apropiados en lugar de los reactivos normales empleados en los ejemplos. Puesto que los compuestos de fórmula (I) están destinados a su uso en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que cada uno se proporciona preferiblemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos un 60 % pura, más adecuadamente al menos un 75 % pura y preferiblemente al menos un 85 %, especialmente al menos un 98 % pura (los % son en peso por peso). Pueden usarse preparaciones impuras de los compuestos para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas.
Puesto que los compuestos de fórmula (I) están destinados a su uso en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que cada uno se proporciona preferiblemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos un 60 % pura, más adecuadamente al menos un 75 % pura y preferiblemente al menos un 85 %, especialmente al menos un 98 % pura (los % son en peso por peso). Las preparaciones impuras de los compuestos pueden usarse para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas.
En general, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse según las técnicas de síntesis orgánica conocidas por los expertos en este campo, así como mediante los métodos representativos expuestos a continuación, los de los ejemplos y modificaciones de los mismos.
Las solicitudes de patente WO2011/069951, WO2012/076877, WO2012/168710, WO2013/175215, WO2013/083994, WO2013/182850, WO2017/103604, WO2018/020263 y WO2018/109484 proporcionan métodos para la síntesis de productos intermedios que pueden ser de uso en la producción de compuestos de la presente invención.
Esquemas de síntesis generales
Los siguientes esquemas detallan rutas de síntesis para compuestos de la invención y productos intermedios en la síntesis de tales compuestos. En los siguientes esquemas, los grupos reactivos pueden protegerse con grupos protectores y desprotegerse según técnicas establecidas bien conocidas por el experto.
Los compuestos de fórmula (I), y sales y solvatos de los mismos, pueden prepararse mediante los métodos generales indicados a continuación en el presente documento. En la siguiente descripción, los grupos R1 , R2, R3, R4y R5 tienen los significados que se definieron previamente para los compuestos de fórmula (I) a menos que se establezca lo contrario.
Esquema 1a
Etapa (i): Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metal. En esta reacción, un derivado de halo-pirazina de fórmula (II) en donde normalmente X=Br y una hidantoína de fórmula (III) se hacen reaccionar en presencia de un catalizador metálico tal como óxido de cobre (I) en un disolvente adecuado, por ejemplo en N,N-dimetilacetamida, con calentamiento convencional o calentamiento por microondas.
Esquema 1b
Los compuestos de fórmula (I), en donde R4 y R5 no son H, pueden prepararse por sustitución aromática nucleófila. En esta reacción, un derivado de halo-pirazina de fórmula (IV) en donde normalmente Y=Cl y un fenol de fórmula (V) se hacen reaccionar en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio en un disolvente adecuado, por ejemplo en N,N-dimetilformamida o en acetonitrilo, con calentamiento convencional o calentamiento por microondas.
Esquema 1c
Etapa (ii): Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por ciclación de compuestos de fórmula (VI) en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano con un agente de carbonilación, por ejemplo, trifosgeno preferentemente prediluido en el mismo disolvente y añadido en una segunda vez a 0°C en presencia de una base adecuada, por ejemplo trietilamina. Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por ciclación de compuestos de fórmula (VI) usando un agente de carbonilación tal como carbonildiimidazol en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo en presencia de una base tal como trietilamina o DIPEA.
Etapa (i): Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse por desprotección de compuestos de fórmula (VII) en donde PG es un grupo protector, adecuadamente el grupo protector es BOC, BOC puede eliminarse en condiciones ácidas, por ejemplo, TFA en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano a aproximadamente 0 °C hasta temperatura ambiente.
Esquema 1d
Etapa (ii): Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por reacción de ureas de fórmula (XVII) y una base adecuada tal como metóxido de sodio en un disolvente adecuado tal como metanol a una temperatura que varía de 0 °C a temperatura ambiente.
Etapa (i): Las ureas de fórmula (XVII) pueden prepararse mediante reacción de anilinas de fórmula (XVI) y aminoésteres (tales como la sal de clorhidrato) de fórmula (IX) en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano o acetato de etilo, con un agente de carbonilación, por ejemplo trifosgeno preferentemente prediluido en el mismo disolvente en presencia de una base adecuada, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura que varía de 0 °C a temperatura ambiente.
Esquema 2a
Etapa (ii): Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse por reacción de ureas de fórmula (VIII) y una base adecuada tal como metóxido de sodio en un disolvente adecuado tal como metanol a una temperatura que varía de 0 °C a temperatura ambiente.
Etapa (i): Las ureas de fórmula (VIII) pueden prepararse por reacción de un derivado de halopirazina de fórmula (X) disponible comercialmente, en donde normalmente Y=Cl, y aminoésteres (tales como la sal clorhidrato) de fórmula (IX) en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano o acetato de etilo con un agente de carbonilación, por ejemplo trifosgeno preferentemente prediluido en el mismo disolvente en presencia de una base adecuada, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina a una temperatura que varía de 0 °C a temperatura ambiente.
Esquema 2b
Etapa (ii): Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse por ciclación de compuestos de fórmula (XI) en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano con un agente de carbonilación, por ejemplo trifosgeno preferentemente prediluido en el mismo disolvente y añadido en una segunda vez a 0°C en presencia de una base adecuada, por ejemplo trietilamina.
Etapa (i): Los compuestos de fórmula (XI) pueden prepararse a partir de anilinas de fórmula (X), en donde normalmente Y=Cl, y aminoácidos (como base libre o sal de clorhidrato) de fórmula (XII) mediante acoplamiento amídico en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo T3P en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo, acetonitrilo o una mezcla de los mismos.
Esquema 3
Etapa (ii): Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse mediante reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales. En esta reacción, un derivado de halo-pirazina de fórmula (II) en donde normalmente X=Br y una amida de fórmula (XIII) se hacen reaccionar en presencia de un catalizador metálico tal como Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), un ligando adecuado tal como diciclohexil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (XPhos) y una base adecuada tal como carbonato de cesio en un disolvente adecuado, por ejemplo en 1,4-dioxano, con calentamiento convencional o calentamiento por microondas. Alternativamente, en esta reacción, un derivado de halo-pirazina de fórmula (II) en donde normalmente X=Br y una amida de fórmula (XIII) se hacen reaccionar en presencia de un catalizador metálico tal como yoduro de cobre (I), un ligando adecuado tal como N,N'-dimetiletano-1,2-diamina y una base adecuada tal como carbonato de dipotasio en un disolvente adecuado, por ejemplo en 1-butanol, con calentamiento convencional o calentamiento por microondas. Una alternativa adicional para la preparación de compuestos de fórmula (IV) es hacer reaccionar un derivado de halopirazina de fórmula (II) en donde normalmente X=Br y una amida de fórmula (XIII) en presencia de un catalizador metálico tal como acetato de paladio (II), un ligando adecuado tal como Xantphos y una base adecuada tal como carbonato de cesio en un disolvente adecuado, por ejemplo en 1,4-dioxano, con calentamiento convencional o calentamiento por microondas.
Etapa (i): Los compuestos de fórmula (XIII) pueden prepararse a partir de aminoácidos N-protegidos (por ejemplo BOC) de fórmula (XIV) y una amina tal como hexametildisilazano por acoplamiento amídico en presencia de una base, por ejemplo DIPEA y de un agente de acoplamiento, por ejemplo HAT<u>o TBTU en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida.
Esquema 4
Etapa (i): Los compuestos de fórmula (II) en donde normalmente X=Br pueden prepararse por sustitución aromática nucleófila. En esta reacción, un derivado de halo-pirazina de fórmula (XV) en donde normalmente X=Z=Br y un fenol de fórmula (V) se hacen reaccionar en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente adecuado, por ejemplo en N,N-dimetilformamida, con calentamiento convencional o calentamiento por microondas.
Esquema 5
Etapa (i): Las anilinas de fórmula (XVI) pueden prepararse mediante reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metal. En esta reacción, un derivado de halo-pirazina de fórmula (XVIII) en donde normalmente Z=Br y un fenol de fórmula (V) se hacen reaccionar en presencia de un catalizador metálico tal como yoduro de cobre (I), un ligando adecuado como ácido picolínico, en un disolvente adecuado, por ejemplo en N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, con calentamiento convencional o calentamiento por microondas, opcionalmente puede usarse una base adecuada tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio.
Esquema 6
En el esquema 6 mostrado anteriormente, PG1 y PG2 representan grupos protectores adecuados. PG1 en las etapas (i) = - (iii) puede ser diferente de PG1 en las etapas (iv)-(vii). Los grupos protectores adecuados incluyen bencilo, tetrahidropiranilo o metiloximetilo. Adecuadamente, PG2 es igual que PG1 , por ejemplo, ambos son bencilo.
Descripción del esquema en donde PGi y PG2 ambos bencilo
Etapa (vii): Los fenoles de fórmula (V) pueden prepararse a partir de los compuestos bencilados de fórmula (XIX), por desprotección tal como usando un catalizador metálico tal como paladio sobre carbono y una fuente de hidrógeno tal como atmósfera de hidrógeno o formiato de amonio en un disolvente adecuado tal como etanol o metanol a una temperatura que varía de temperatura ambiente a reflujo.
Etapa (vi): Los compuestos bencilados de fórmula (XIX) pueden prepararse a partir de dioles de fórmula (XX) usando una base tal como terc-butóxido de potasio y un disolvente adecuado tal como carbonato de dimetilo a una temperatura que varía de temperatura ambiente a reflujo.
Etapa (v): Los dioles de fórmula (XX) pueden prepararse a partir de lactonas de fórmula (XXI) usando un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura que varía de 0 °C a temperatura ambiente.
Etapa (iv): Las lactonas de fórmula (XXI) pueden prepararse a partir de fenoles de fórmula (XXII) usando un agente bencilante tal como bromuro de bencilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo o THF o una mezcla de los mismos a una temperatura que varía de temperatura ambiente a reflujo.
Etapa (iii): Los fenoles de fórmula (XXII) pueden prepararse a partir de ésteres dibencilados de fórmula (XXIII) en donde Rx es un grupo alquílico adecuado tal como metilo o etilo, usando un catalizador metálico tal como paladio sobre carbono y una fuente de hidrógeno tal como una atmósfera de hidrógeno o formiato de amonio en un disolvente adecuado tal como etanol o metanol a una temperatura que varía de temperatura ambiente a reflujo.
Etapa (ii): Los ésteres dibencilados de fórmula (XXIII) en donde Rx es un grupo alquílico adecuado tal como metilo o etilo pueden prepararse a partir de derivados de bromo dibencilados de fórmula (XXIV) usando derivados de organocinc preformados de fórmula (XXVI) en donde Rx es un grupo alquílico adecuado tal como metilo o etilo en presencia de un complejo de catalizador metálico tal como bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0) en un disolvente adecuado tal como THF o DMF o una mezcla de los mismos a una temperatura que varía de temperatura ambiente a reflujo.
Etapa (i): Los derivados de bromo dibencilados de fórmula (XXIV) pueden prepararse a partir de derivados disponibles comercialmente de fórmula (XXV) usando un agente de bencilación tal como bromuro de bencilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo o THF o acetona o una mezcla de los mismos a una temperatura que varía de temperatura ambiente a reflujo.
Cuando PG1 y/o PG2 son grupos protectores tales como tetrahidropiranilo o metiloximetilo, se aplican las condiciones habituales de protección/desprotección:
• Las condiciones de protección de fenoles con tetrahidropiranilo incluyen la reacción de un fenol con dihidro-2H-pirano en presencia de un catalizador tal como C:Py •p-MePhSÜ3H en un disolvente adecuado tal como diclorometano a una temperatura que varía de 0 ° C a reflujo.
• Las condiciones de escisión para un grupo protector tetrahidropiranilo de fenoles incluyen la reacción de un fenol protegido con THP en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico o p-MePhSÜ3H o HCl en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol a una temperatura que varía de 0 °C a reflujo.
• Las condiciones de protección de fenoles con metiloximetilo incluyen la reacción de un fenol con clorometil metil éter en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o acetonitrilo a una temperatura que varía de 0 °C a reflujo.
• Las condiciones de escisión para un grupo protector metiloximetilo de fenoles incluyen la reacción de un fenol protegido con MOM en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico o p-MePhSÜ3H o HCl en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol a una temperatura que varía de 0 °C a reflujo.
Esquema 7
Etapa (i): Los derivados de organocinc de fórmula (XXVI) en donde Rx es un grupo alquílico adecuado tal como metilo o etilo pueden prepararse añadiendo ésteres de bromo disponibles comercialmente de fórmula (XXVII) a una suspensión a reflujo de cinc (0) en presencia de 1,2-dibromoetano y clorotrimetilsilano en un disolvente adecuado tal como THF.
Productos intermedios
Los productos intermedios de la invención incluyen:
- compuestos de fórmula (II):
en donde R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, X es halo, tal como Br;
- compuestos de fórmula (IV):
en donde R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, Y es halo, tal como Cl;
- compuestos de fórmula (XVI):
en donde R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.
La presente invención también proporciona sales, tales como sales farmacéuticamente aceptables, de tales productos intermedios.
Modulación de Kv3.1, Kv3.2 y/o Kv3.3
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención son moduladores de Kv3.1. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser moduladores de Kv3.2 y/o Kv3.3. Los compuestos de la invención pueden someterse aprueba en el ensayo del ejemplo biológico 1 para determinar sus propiedades moduladoras para los canales Kv3.1 y/o Kv3.2 y/o Kv3.3.
Un “modulador”, como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que es capaz de producir al menos un 10 % de potenciación, y adecuadamente al menos un 20 % de potenciación de corrientes de células completas mediadas por canales Kv3.1 humano y/o Kv3.2 humano y/o Kv3.3 humano expresados recombinantemente en células de mamífero.
Se considerará que el término 'Kv3.1, Kv3.2 y/o Kv3.3' significa lo mismo que 'Kv3.1 y/o Kv3.2 y/o Kv3.3' y también puede denominarse 'Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3'.
En una realización, el modulador es capaz de producir al menos un 10 % de potenciación y adecuadamente al menos un 20 % de potenciación de corrientes de células completas mediadas por canales Kv3.1 humanos expresados recombinantemente en células de mamífero. Adecuadamente, la pEC50 del modulador está en el intervalo de 4-7 (tal como 5-6,5).
En una realización, el modulador es capaz de producir al menos un 10 % de potenciación y adecuadamente al menos un 20 % de potenciación de corrientes de células completas mediadas por canales Kv3.2 humanos expresados recombinantemente en células de mamífero. Adecuadamente, la pEC50 del modulador está en el intervalo de 4-7 (tal como 5-6,5).
En una realización, el modulador es capaz de producir al menos un 10 % de potenciación y adecuadamente al menos un 20 % de potenciación de corrientes de células completas mediadas por canales Kv3.3 humanos expresados recombinantemente en células de mamífero. Adecuadamente, la pEC50 del modulador está en el intervalo de 4-7 (tal como 5-6,5).
En otra realización, el modulador es capaz de producir al menos un 10%de potenciación y adecuadamente al menos un 20 % de potenciación de corrientes de células completas mediadas por canales Kv3.1 y Kv3.2 humanos expresados recombinantemente en células de mamífero.
En otra realización, el modulador es capaz de producir al menos un 10 % de potenciación y adecuadamente al menos un 20 % de potenciación de corrientes de células completas mediadas por canales Kv3.1 y Kv3.3 humanos expresados recombinantemente en células de mamífero.
En otra realización, el modulador es capaz de producir al menos un 10 % de potenciación y adecuadamente al menos un 20 % de potenciación de corrientes de células completas mediadas por canales Kv3.2 y Kv3.3 humanos expresados recombinantemente en células de mamífero.
En una realización adicional, el modulador es capaz de producir al menos un 10 % de potenciación y adecuadamente al menos un 20 % de potenciación de corrientes de células completas mediadas por canales Kv3.1, Kv3.2 y Kv3.3 humanos expresados recombinantemente en células de mamífero.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o trastorno en donde se requiere un modulador de los canales Kv3.1 o Kv3.2 o Kv3.1 y Kv3.2. Como se usa en el presente documento, un modulador de Kv3.1 o Kv3.2 o Kv3.1 y Kv3.2 es un compuesto que altera las propiedades de estos canales, o bien positiva o bien negativamente. En un aspecto particular de la invención, el compuesto de fórmula (I) es un modulador positivo. Los compuestos de la invención pueden someterse a prueba en el ensayo del ejemplo biológico 1 para determinar sus propiedades moduladoras.
En una realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) son selectivos para la modulación de canales Kv3.1 sobre la modulación de canales Kv3.2. Por selectivo, quiere decirse que los compuestos demuestran, por ejemplo, al menos una actividad de 2 veces, 5 veces o 10 veces para los canales Kv3.1 que para los canales Kv3.2. La actividad de un compuesto se cuantifica adecuadamente por su potencia como se indica por un valor de Ec50.
En otra realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) son selectivos para la modulación de canales Kv3.2 sobre la modulación de canales Kv3.1. Una vez más, por selectivo quiere decirse que los compuestos demuestran, por ejemplo, al menos una actividad de 2 veces, 5 veces o 10 veces para los canales Kv3.2 que para los canales Kv3.1.
En una realización particular de la invención, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) demuestran una actividad comparable entre la modulación de los canales Kv3.1 y Kv3.2, por ejemplo, la actividad para un canal es menor de 2 veces la del otro canal, tal como menor de 1,5 veces o menor de 1,2 veces.
En ciertos trastornos puede ser beneficioso utilizar un modulador de Kv3.3 o Kv3.1, o Kv3.3 y Kv3.1 que demuestra un perfil de selectividad particular entre los dos canales. Por ejemplo, un compuesto puede ser selectivo para la modulación de canales Kv3.3 sobre la modulación de canales Kv3.1 demostrando, por ejemplo, al menos una actividad de 2 veces, 5 veces o 10 veces para canales Kv3.3 que para canales Kv3.1.
En otra realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) son selectivos para la modulación de canales Kv3.1 sobre la modulación de canales Kv3.3. Una vez más, por selectivo quiere decirse que los compuestos demuestran, por ejemplo, al menos una actividad de 2 veces, 5 veces o 10 veces para los canales Kv3.1 que para los canales Kv3.3.
En una realización particular de la invención, un compuesto puede demostrar una actividad comparable entre la modulación de los canales Kv3.3 y Kv3.1, por ejemplo, la actividad para cada canal es menor de 2 veces que para el otro canal, tal como menor de 1,5 veces o menor de 1,2 veces.
En ciertos trastornos puede ser beneficioso utilizar un modulador de Kv3.3 o Kv3.2, o Kv3.3 y Kv3.2 que demuestra un perfil de selectividad particular entre los dos canales. Un compuesto puede ser selectivo para la modulación de canales Kv3.3 sobre la modulación de canales Kv3.2 demostrando, por ejemplo, al menos una actividad de 2 veces, 5 veces o 10 veces para canales Kv3.3 que para canales Kv3.2.
En otra realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) son selectivos para la modulación de canales Kv3.2 sobre la modulación de canales Kv3.3. Una vez más, por selectivo se entiende que los compuestos demuestran, por ejemplo, al menos una actividad de 2 veces, 5 veces o 10 veces para los canales Kv3.2 que para los canales Kv3.3.
En otra realización particular, un compuesto puede demostrar una actividad comparable entre la modulación de los canales Kv3.3 y Kv3.2, por ejemplo, la actividad para cada canal es menor de 2 veces que para el otro canal, tal como menor de 1,5 veces o menor de 1,2 veces.
En aún una realización particular adicional de la invención, un compuesto puede demostrar una actividad comparable entre la modulación de los canales Kv3.3, Kv3.2 y Kv3.1, por ejemplo, la actividad para cada canal es menor de 2 veces que para cualquier otro canal, tal como menor de 1,5 veces o menor de 1,2 veces. La actividad de un compuesto se cuantifica adecuadamente por su potencia como se indica por un valor de EC50.
Métodos terapéuticos
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal) del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z), para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o trastorno en donde se requiere un modulador de Kv3.1, Kv3.2 y/o Kv3.3, por ejemplo, aquellas enfermedades y trastornos mencionados a continuación en el presente documento.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z) para su uso como medicamento.
El término “tratamiento” o “tratar”, como se usa en el presente documento, incluye el control, la mitigación, la reducción o la modulación del estado patológico o sus síntomas.
El término “profilaxis” se usa en el presente documento queriendo decir prevenir los síntomas de una enfermedad o trastorno en un sujeto o prevenir la reaparición de los síntomas de una enfermedad o trastorno en un sujeto afectado y no se limita a la prevención completa de una afección.
Adecuadamente, el sujeto es un ser humano.
Las enfermedades o trastornos que pueden estar mediados por la modulación de los canales Kv3.1 y/o Kv3.2 pueden seleccionarse de la lista a continuación. Los números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas a continuación se refieren al código de clasificación en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edición, publicado por la Asociación Psiquiátrica Americana (DSM-IV) y/o la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10a edición (ICD-10).
En una realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastornos auditivos, esquizofrenia, depresión y trastornos del estado de ánimo, trastorno bipolar, trastornos por drogadicción, trastornos de ansiedad, trastornos del sueño, hiperacusia y alteraciones de la percepción de la sonoridad, enfermedad Méniére, trastornos del equilibrio y trastornos del oído interno, trastorno de control de impulsos, trastornos de la personalidad, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, trastornos del espectro autista, trastornos de la alimentación, deterioro cognitivo, ataxia, dolor tal como dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor misceláneo, demencia con cuerpos de Lewy y enfermedad de Parkinson.
En una realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastornos auditivos que incluyen pérdida auditiva y acúfenos, esquizofrenia, trastornos por drogadicción, dolor tal como dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor misceláneo, demencia con cuerpos de Lewy y enfermedad de Parkinson.
En una realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en cromosoma X frágil, trastorno de Rett y enfermedad de Alzheimer.
En una realización particular de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) del mismo y/o derivados del mismo de fórmula (Z) para su uso en el tratamiento de profilaxis de trastornos auditivos. Los trastornos auditivos incluyen neuropatía auditiva, trastorno del procesamiento auditivo, pérdida auditiva, que incluye pérdida auditiva repentina, pérdida auditiva inducida por ruido, pérdida auditiva inducida por sustancias y pérdida auditiva en adultos de más de 60, más de 65, más de 70 o más de 75 años de edad (presbiacusia) y acúfenos.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para el tratamiento o la profilaxis de enfermedad de Méniére, trastornos del equilibrio y trastornos del oído interno.
En una realización particular de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) del mismo y/o derivados del mismo de fórmula (Z) para su uso en el tratamiento o la profilaxis de esquizofrenia. La esquizofrenia incluye los subtipos tipo paranoide (295.30), tipo desorganizado (295.10), tipo catatónico (295.20), tipo no diferenciado (295.90) y tipo residual (295.60); trastorno esquizofreniforme (295.40); trastorno esquizoafectivo (295.70), incluidos los subtipos tipo bipolar y tipo depresivo; trastorno delirante (297.1), incluidos los subtipos tipo erotomaníaco, tipo grandioso, tipo celoso, tipo persecutorio, tipo somático, tipo mixto y tipo no especificado; trastorno psicótico breve (298.8); trastorno psicótico compartido (297.3); trastorno psicótico debido a una afección médica general que incluye los subtipos con delirios y con alucinaciones; trastorno psicótico inducido por sustancias que incluye los subtipos con delirios (293.81) y con alucinaciones (293.82); y trastorno psicótico no especificado de otro modo (298.9).
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para el tratamiento o la profilaxis de depresión y trastornos del estado de ánimo incluidos episodio depresivo mayor, episodio maníaco, episodio mixto y episodio hipomaníaco; trastornos depresivos incluidos trastorno depresivo mayor, trastorno distímico (300.4), trastorno depresivo no especificado de otro modo (311); trastornos bipolares incluidos trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (episodios depresivos mayores recurrentes con episodios hipomaníacos) (296.89), trastorno ciclotímico (301.13) y trastorno bipolar no especificado de otro modo (296.80); otros trastornos del estado de ánimo incluido trastorno del estado de ánimo debido a una afección médica general (293.83) que incluye los subtipos con características depresivas, con episodio de tipo depresivo mayor, con características maníacas y con características mixtas), trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias (incluidos los subtipos con características depresivas, con características maníacas y con características mixtas) y trastorno del estado de ánimo no especificado de otro modo (296.90); trastorno afectivo estacional.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para el tratamiento o la profilaxis de epilepsia (incluidas, pero sin limitarse a, epilepsias relacionadas con localización, epilepsias generalizadas, epilepsias tanto con convulsiones generalizadas como locales, y similares), convulsiones asociadas con síndrome de Lennnox-Gastaut, convulsiones como una complicación de una enfermedad o afección (tales como convulsiones asociadas con encefalopatía, fenilcetonuria, enfermedad de Gaucher juvenil, epilepsia mioclónica progresiva de Lundborg, accidente cerebrovascular, traumatismo craneal, estrés, cambios hormonales, consumo o abstinencia de drogas, consumo o abstinencia de alcohol, privación del sueño, fiebre, infección, y similares), temblor esencial, síndrome de extremidades inquietas, convulsiones parciales y generalizadas (incluidas convulsiones tónicas, clónicas, por privación del sueño, tónico-clónicas, atónicas, mioclónicas, de ausencia), convulsiones secundariamente generalizadas, epilepsia del lóbulo temporal, epilepsias de ausencia (incluidas infantil, juvenil, mioclónica, inducida por luz y patrones), encefalopatías epilépticas graves (incluido síndrome de Rasmussen y relacionado con hipoxia), convulsiones febriles, epilepsia parcial continua, epilepsias mioclónicas progresivas (incluida enfermedad de Unverricht-Lundborg y enfermedad de Lafora), convulsiones/epilepsia postraumáticas incluidas aquellas relacionadas con traumatismo craneoencefálico, epilepsias reflejas simples (incluidas fotosensibles, somatosensoriales y propioceptivas, audiogénicas y vestibular), trastornos metabólicos comúnmente asociados con epilepsia tales como epilepsia dependiente de piridoxina, enfermedad del cabello acerado de Menkes, enfermedad de Krabbe, epilepsia debida a alcoholismo y drogadicción (por ejemplo cocaína), malformaciones corticales asociadas con epilepsia (por ejemplo, síndrome de doble corteza o heterotopia de banda subcortical), anomalías cromosómicas asociadas con convulsiones o epilepsia tales como monosomía parcial (15Q) / síndrome de Angelman).
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para el tratamiento o la profilaxis de trastornos relacionados con sustancias incluidos trastornos de uso de sustancias tales como dependencia de sustancias, ansias de sustancias y drogadicción; trastornos inducidos por sustancias tales como intoxicación por sustancias, abstinencia de sustancias, delirio inducido por sustancias, demencia persistente inducida por sustancias, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, disfunción sexual inducida por sustancias, trastorno del sueño inducido por sustancias y trastorno de percepción persistente por alucinógenos (analepsia); trastornos relacionados con el alcohol tales como dependencia del alcohol (303.90), alcoholismo (305.00), intoxicación por alcohol (303.00), abstinencia del alcohol (291.81), delirio por intoxicación por alcohol, delirio por abstinencia del alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido por alcohol y trastorno relacionado con alcohol no especificado de otro modo (291.9); trastornos relacionados con anfetaminas (o similares a anfetaminas) tales como dependencia de anfetaminas (304.40), toxicomanía de anfetaminas (305.70), intoxicación por anfetaminas (292.89), abstinencia de anfetaminas (292.0), delirio por intoxicación por anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas, trastorno del estado de ánimo inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas y trastorno relacionado con anfetaminas no especificado de otro modo (292.9); trastornos relacionados con cafeína tales como intoxicación por cafeína (305.90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína y trastorno relacionado con cafeína no especificado de otro modo (292.9); trastornos relacionados con cannabis tales como dependencia de cannabis (304.30), toxicomanía de cannabis (305.20), intoxicación por cannabis (292.89), delirio por intoxicación por cannabis, trastorno psicótico inducido por cannabis, trastorno de ansiedad inducido por cannabis y trastorno relacionado con cannabis no especificado de otro modo (292.9); trastornos relacionados con cocaína tales como dependencia de cocaína (304.20), toxicomanía de cocaína (305.60), intoxicación por cocaína (292.89), abstinencia de cocaína (292.0), delirio por intoxicación por cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína, trastorno del estado de ánimo inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido por cocaína y trastorno relacionado con cocaína no especificado de otro modo (292.9); trastornos relacionados con alucinógenos tales como dependencia de alucinógenos (304.50), toxicomanía de alucinógenos (305.30), intoxicación por alucinógenos (292.89), trastorno de percepción persistente por alucinógenos (analepsia) (292.89), delirio por intoxicación por alucinógenos, trastorno psicótico inducido por alucinógenos, trastorno del estado de ánimo inducido por alucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos y trastorno relacionado con alucinógenos no especificado de otro modo (292.9); trastornos relacionados con inhalantes tales como dependencia de inhalantes (304.60), toxicomanía de inhalantes (305.90), intoxicación por inhalantes (292.89), delirio por intoxicación por inhalantes, demencia persistente inducida por inhalantes, trastorno psicótico inducido por inhalantes, trastorno del estado de ánimo inducido por inhalantes, trastorno de ansiedad inducido por inhalantes y trastorno relacionado con inhalantes no especificado de otro modo (292.9); enfermedades relacionadas con nicotina tales como dependencia de nicotina (305.1), abstinencia de nicotina (292.0) y enfermedades relacionadas con nicotina no especificadas de otro modo (292.9); trastornos relacionados con opioides tales como dependencia de opioides (304.00), toxicomanía de opioides (305.50), intoxicación por opioides (292.89), abstinencia de opioides (292.0), delirio por intoxicación por opioides, trastorno psicótico inducido por opioides, trastorno del estado de ánimo inducido por opioides, disfunción sexual inducida por opioides, trastorno del sueño inducido por opioides y trastorno relacionado con opioides no especificado de otro modo (292.9); trastornos relacionados con fenciclidina (o similares a fenciclidina) tales como dependencia de fenciclidina (304.60), toxicomanía de fenciclidina (305.90), intoxicación por fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación por fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina, trastorno del estado de ánimo inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina y trastorno relacionado con fenciclidina no especificado de otro modo (292.9); trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos tales como dependencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (304.10), toxicomanía de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (305.40), intoxicación por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.0), delirio por intoxicación por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, delirio por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del estado de ánimo inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del sueño inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, y trastorno relacionado con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos no especificado de otro modo (292.9); trastorno relacionado con polisustancias tal como dependencia de polisustancias (304.80); y otros trastornos relacionados con sustancias (o desconocidos) tales como esteroides anabólicos, inhalantes de nitrato y óxido nitroso.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para el tratamiento o la profilaxis de trastornos de ansiedad incluido ataque de pánico; trastorno de pánico incluido trastorno de pánico sin agorafobia (300.01) y trastorno de pánico con agorafobia (300.21); agorafobia; agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico (300.22), fobia específica (300.29, anteriormente fobia simple) incluidos los subtipos tipo animal, tipo de entorno natural, tipo de lesión por inyección de sangre, tipo situacional y otro tipo), fobia social (trastorno de ansiedad social, 300.23), trastorno obsesivo-compulsivo (300.3), trastorno de estrés postraumático (309.81), trastorno de estrés agudo (308.3), trastorno de ansiedad generalizada (300.02), trastorno de ansiedad debido a una afección médica general (293.84), trastorno de ansiedad inducido por sustancias, trastorno de ansiedad por separación (309.21), trastornos de ajuste con ansiedad (309.24) y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo (300.00).
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para el tratamiento o la profilaxis de trastornos del sueño incluidos trastornos del sueño primarios tales como disomnias tales como insomnio primario (307.42), hipersomnia primaria (307.44), narcolepsia (347), trastornos del sueño relacionados con la respiración (780.59), trastorno del sueño del ritmo circadiano (307.45) y disomnia no especificada de otro modo (307.47); trastornos primarios del sueño tales como parasomnias tales como trastorno de pesadillas (307.47), trastorno de terror del sueño (307.46), trastorno de sonambulismo (307.46) y parasomnia no especificada de otro modo (307.47); trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental tal como insomnio relacionado con otro trastorno mental (307.42) e hipersomnia relacionada con otro trastorno mental (307.44); trastorno del sueño debido a una afección médica general, en particular alteraciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático, síndrome de piernas inquietas, enfermedades del corazón y el pulmón; y trastorno del sueño inducido por sustancias incluidos los subtipos tipo insomnio, tipo hipersomnia, tipo parasomnia y tipo mixto; apnea del sueño y síndrome de desfase horario.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para el tratamiento o la profilaxis de hiperacusia y alteraciones de la percepción de la sonoridad, incluido síndrome del cromosoma X frágil y autismo.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para el tratamiento o la profilaxis de trastornos del control de impulsos incluidos: trastorno explosivo intermitente (312.34), cleptomanía (312.32), ludopatía (312.31), piromanía (312.33), tricotilomanía (312.39), trastornos del control de impulsos no especificados de otro modo (312.3), ingesta compulsiva, compra compulsiva, comportamiento sexual compulsivo y acumulación compulsiva.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para el tratamiento o la profilaxis de disfunciones sexuales incluidos trastornos del deseo sexual tales como trastorno de deseo sexual hipoactivo (302.71) y trastorno de aversión sexual (302.79); trastornos de la excitación sexual tales como trastorno de la excitación sexual femenina (302.72) y trastorno eréctil masculino (302.72); trastornos orgásmicos tales como trastorno orgásmico femenino (302.73), trastorno orgásmico masculino (302.74) y eyaculación precoz (302.75); trastorno de dolor sexual tal como dispareunia (302.76) y vaginismo (306.51); disfunción sexual no especificada de otro modo (302.70); parafilias tales como exhibicionismo (302.4), fetichismo (302.81), frotismo (302.89), pedofilia (302.2), masoquismo sexual (302.83), sadismo sexual (302.84), fetichismo travestista (302.3), voyerismo (302.82) y parafilia no especificada de otro modo (302.9); trastornos de identidad de género tales como trastorno de identidad de género en niños (302.6) y trastorno de identidad de género en adolescentes o adultos (302.85); y trastorno sexual no especificado de otro modo (302.9).
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para el tratamiento o la profilaxis de trastornos de la personalidad incluidos los subtipos trastorno de personalidad paranoide (301.0), trastorno de personalidad esquizoide (301.20), trastorno de personalidad esquizotípico (301.22), trastorno de personalidad antisocial (301.7), trastorno de personalidad límite (301.83), trastorno de personalidad histriónico (301.50), trastorno de personalidad narcisista (301.81), trastorno de personalidad evitativo (301.82), trastorno de personalidad dependiente (301.6), trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo (301.4) y trastorno de personalidad no especificado de otro modo (301.9).
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para el tratamiento o la profilaxis del trastorno de déficit de atención/hiperactividad incluidos los subtipos déficit de atención/hiperactividad de tipo combinado (314.01), trastorno de déficit de atención/hiperactividad de tipo predominantemente inatento (314.00), trastorno de déficit de atención/hiperactividad de tipo hiperactivo-impulsivo (314.01) y trastorno de déficit de atención/hiperactividad no especificado de otro modo (314.9); trastorno hipercinético; trastornos del comportamiento disruptivo tales como trastorno disocial incluidos los subtipos de tipo de inicio infantil (321.81), tipo de inicio adolescente (312.82) e inicio no especificado (312.89), trastorno de oposición desafiante (313.81) y trastorno del comportamiento disruptivo no especificado de otro modo; y trastornos de tic tales como trastorno de Tourette (307.23).
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para el tratamiento o la profilaxis de trastornos del espectro autista incluido trastorno autista (299.00), trastorno de Asperger (299.80), trastorno de Rett (299.80), trastorno de desintegración infantil (299.10) y trastorno generalizado no especificado de otro modo (299.80, incluido autismo atípico).
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para el tratamiento o la profilaxis de trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa (307.1), incluidos los subtipos de tipo restrictivo y tipo de ingesta compulsiva/purga; bulimia nerviosa (307.51), incluidos los subtipos de tipo purga y tipo sin purga; obesidad; trastorno compulsivo de la alimentación; trastorno de ingesta compulsiva; y trastorno de la alimentación no especificado de otro modo (307.50).
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para la potenciación de la cognición incluido el tratamiento del deterioro cognitivo en otras enfermedades tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, otros trastornos psiquiátricos y afecciones psicóticas asociadas con el deterioro cognitivo, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer. Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables pueden ser de uso para la profilaxis del deterioro cognitivo, tal como puede estar asociado con enfermedades tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, otros trastornos psiquiátricos y afecciones psicóticas asociadas con el deterioro cognitivo, por ejemplo enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para el tratamiento o la profilaxis de ataxia incluida ataxia, en particular ataxia espinocerebelosa, especialmente ataxia asociada con mutaciones R420H, R423H o F448L.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para el tratamiento o la profilaxis del dolor incluido dolor nociceptivo, neuropático, inflamatorio o misceláneo.
El dolor nociceptivo representa la respuesta normal a una agresión o lesión nociva de tejidos tales como piel, músculos, órganos viscerales, articulaciones, tendones o huesos. Los ejemplos de dolor nociceptivo que forman parte de la invención incluyen dolor somático: dolor musculoesquelético (dolor articular, dolor miofascial) o cutáneo, que a menudo está bien localizado; o dolor visceral: órganos huecos o músculo liso.
El dolor neuropático es dolor iniciado o causado por una lesión o enfermedad primaria en el sistema nervioso somatosensorial. Las anomalías sensoriales varían de déficits percibidos como parestesia (entumecimiento) a hipersensibilidad (hiperalgesia o alodinia) y disestesia (hormigueo y otras sensaciones). Los ejemplos de dolor neuropático que forman parte de la invención incluyen, pero no se limitan a, neuropatía diabética, neuralgia posherpética, dolor por lesión de la médula espinal, dolor de miembro fantasma (tras amputación) y dolor central tras accidente cerebrovascular. Otras causas de dolor neuropático incluyen traumatismo, quimioterapia y exposición a metales pesados.
El dolor inflamatorio se produce como resultado de la activación y sensibilización de la ruta del dolor nociceptivo por una variedad de mediadores liberados en un sitio de inflamación tisular. Los mediadores que se han implicado como factores clave en el dolor inflamatorio son citoquinas proinflamatorias tales como IL-1-alfa, IL-1-beta, IL-6 y TNF-alfa, quimiocinas, especies reactivas de oxígeno, aminas vasoactivas, lípidos, ATP, ácidos y otros factores liberados por leucocitos infiltrantes, células endoteliales vasculares o mastocitos residentes en tejidos. Los ejemplos de causas de dolor inflamatorio que forman parte de la invención incluyen apendicitis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino y herpes zóster.
El dolor misceláneo se refiere a afecciones o trastornos de dolor que no son fácilmente clasificables. La comprensión actual de sus mecanismos subyacentes es todavía rudimentaria aunque se conocen bien terapias específicas para esos trastornos; incluyen dolor por cáncer, migraña y otras cefaleas primarias y dolor de amplia propagación del tipo fibromialgia.
Adecuadamente, las indicaciones específicas de dolor que pueden estar mediadas por un modulador de los canales Kv3.1 y/o Kv3.2 y/o Kv3.3 son dolor neuropático y/o dolor inflamatorio.
El dolor es una afección subjetiva y, en un entorno clínico, tiende a medirse por el autoevaluación de un paciente. Por lo tanto, puede ser difícil medir y cuantificar el umbral de dolor. Para el dolor crónico, normalmente se usa una escala de valoración subjetiva de 11 puntos en donde 0 es ausencia de dolor y 10 es el peor dolor imaginable. Los sujetos generalmente registran su peor dolor durante un periodo dado, habitualmente un día. También se registra una puntuación basal media mínima y se mide la respuesta a la medicación con respecto al nivel basal, por ejemplo, puede observarse una reducción de al menos un 10 %, 20 %, 30 %, 40 % o 50 % en el dolor desde la puntuación basal.
Puesto que las respuestas individuales a los medicamentos pueden variar, no todos los individuos pueden experimentar una reducción en el dolor desde la puntuación basal. Por consiguiente, se observa adecuadamente una reducción en al menos un 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o todos los individuos sometidos a prueba.
Por lo tanto, en una realización de la invención, se observa una reducción de al menos un 10 %, 20 %, 30 %, 40 % o 50 % en el dolor desde la puntuación basal tras la administración de un modulador de Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3, tal como un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z) a un sujeto que lo necesita.
La administración de un modulador de Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3 puede producirse antes de un inicio anticipado del dolor o después del inicio del dolor. En los casos en donde se anticipa que el desarrollo de una enfermedad o trastorno puede conducir a un aumento en el dolor experimentado por el sujeto, puede administrarse un modulador de Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3, tal como un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z). En los casos en donde un sujeto ya está experimentando dolor, puede administrarse un modulador de Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3, tal como un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z) a un sujeto que lo necesita.
El tratamiento del sujeto que lo necesita puede continuar durante el tiempo en que se requiera tratamiento, por ejemplo, 1 día, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 6 meses, 1 año, más de 1 año, más de 2 años, más de 5 años o más de 10 años. Por lo tanto, en una realización de la invención, una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3, tal como un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z), se administra a un sujeto que lo necesita durante de 1 día a 1 mes, 1 semana a 3 meses, 1 mes a 6 meses, 3 meses a 1 año o más de 1 año.
La reducción del dolor en un sujeto puede medirse evaluando la respuesta a estímulos externos tales como estímulos mecánicos o térmicos (por ejemplo, frío) (tales como los descritos en la sección experimental). La reducción puede considerarse como una reversión porcentual (calculado midiendo los umbrales antes y después de la dosis del sitio de dolor afectado con un sitio de dolor no afectado, tal como se describe con más detalle en Análisis de Datos en la Sección Experimental) o midiendo los umbrales de retirada del sitio de dolor afectado. Preferiblemente, se usa el cálculo de reversión porcentual.
Por lo tanto, en una realización de la invención, la sensibilidad al dolor (tal como dolor neuropático o dolor inflamatorio) se revierte en más del 20 %, más del 30 %, más del 40 %, más del 50 %, más del 60 %, más del 70 %, más del 80 % o más del 90 %, tras la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3, tal como un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z). De manera adecuada, la sensibilidad al dolor se revierte en más del 80 % o más del 90 %.
Los sujetos que reciben el modulador de Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3 pueden experimentar beneficios secundarios, tales como uno o más de mejora de la función, el estado de ánimo, el sueño, la calidad de vida, reducción de la baja laboral.
En una realización particular, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para el tratamiento o la profilaxis del dolor neuropático.
En una realización particular, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para el tratamiento o la profilaxis del dolor inflamatorio.
En una realización particular, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden ser de uso para el tratamiento o la profilaxis del dolor misceláneo.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en la profilaxis de la pérdida auditiva aguda inducida por ruido.
La pérdida auditiva aguda inducida por ruido puede estar provocada por eventos tales como la exposición a ruido fuerte o una explosión. En estos casos, cuando se anticipa que un futuro evento puede dar como resultado pérdida auditiva aguda inducida por ruido, el compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z) puede administrarse antes del evento para prevenir o reducir la pérdida auditiva aguda inducida por ruido. La administración del compuesto (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z) puede prevenir cualquier pérdida auditiva aguda inducida por ruido, o puede reducir la gravedad de la pérdida auditiva aguda inducida por ruido o puede mitigar otros síntomas que surgen de la pérdida auditiva aguda inducida por ruido, tal como acúfenos.
La “pérdida auditiva aguda” se define como pérdida auditiva que se produce rápidamente durante un período de horas o días. Por ejemplo, la pérdida auditiva puede producirse durante un período de minutos, horas o días (por ejemplo, durante un período de hasta 1 día, tal como hasta 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días o 7 días). La pérdida auditiva aguda se producirá normalmente por exposición a sonido fuerte o a una explosión. La pérdida auditiva provocada por la exposición a sonido fuerte o a una explosión se denomina en el presente documento “pérdida auditiva inducida por ruido”. Por lo tanto, “pérdida auditiva aguda inducida por ruido” es la pérdida auditiva que se produce rápidamente durante un período de horas o días provocada por la exposición a sonido fuerte o a una explosión.
Los síntomas importantes de pérdida auditiva aguda incluyen:
1. un desplazamiento del umbral auditivo, es decir, un aumento del nivel mínimo de sonido de un tono puro que puede escucharse sin ningún otro sonido presente;
2. acúfenos; y
3. degradación en el procesamiento auditivo central, por ejemplo alteración del procesamiento auditivo temporal y/o comprensión del habla.
Un ruido o explosión “alto” puede ser de al menos 90 dB, por ejemplo, al menos 100 dB, al menos 110 dB, al menos 120 dB o al menos 130 dB.
En una realización, la administración del compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z) se inicia antes de un evento que se prevé que produzca pérdida auditiva aguda inducida por ruido. Por ejemplo, la administración del compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z) puede iniciarse hasta 2 semanas de antemano, tal como hasta 1 semana, 6 días, 5 días, 4 días, 3 días, 2 días, 24 h, 12 h, 6 h, 5 h, 4 h, 3 h, 2 h, 1 h, 30 minutos o hasta 15 minutos de antemano de un evento que se prevé que provoque pérdida auditiva aguda inducida por ruido. El compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z) puede administrarse en múltiples ocasiones antes del evento que se prevé que provoque pérdida auditiva aguda inducida por ruido.
En una realización, un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z) se administra antes de la posible exposición a un ruido o a una explosión que se prevé que provoque pérdida auditiva aguda inducida por ruido, para prevenir o reducir el desarrollo de acúfenos permanentes; para prevenir o reducir el desarrollo de un desplazamiento permanente de los umbrales auditivos; o para prevenir o reducir el desarrollo de procesamiento auditivo central degradado permanentemente, incluido, por ejemplo, procesamiento auditivo temporal y/o comprensión del habla.
Se apreciará que la administración de antemano puede ser en circunstancias en donde se considera que el sujeto está en riesgo de exposición a un ruido o a una explosión que se prevé que provoque pérdida auditiva aguda inducida por ruido y no se limita a aquellas circunstancias en donde finalmente se produce tal exposición.
En una realización, la administración del compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z) se inicia durante un evento que se prevé que provoque pérdida auditiva aguda inducida por ruido. El compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z) puede administrarse en múltiples ocasiones durante un evento que se prevé que provoque pérdida auditiva aguda inducida por ruido.
En una realización, un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z) se administra inicialmente durante un ruido o explosión que se prevé que provoque pérdida auditiva aguda inducida por ruido, para prevenir o reducir el desarrollo de acúfenos permanentes; para prevenir 0 reducir el desarrollo de un desplazamiento permanente en el umbral auditivo; o para prevenir o reducir el desarrollo de procesamiento auditivo central degradado permanentemente, incluido por ejemplo procesamiento auditivo temporal y/o comprensión del habla.
En una realización, la administración del compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z) se inicia después de un evento que se prevé que provoque pérdida auditiva aguda inducida por ruido.
Por tanto, en una realización, un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z) se administra inicialmente después de un ruido o una explosión que se prevé que provoque pérdida auditiva aguda inducida por ruido, para prevenir o reducir el desarrollo de acúfenos permanentes; para prevenir o reducir el desarrollo de un desplazamiento permanente en el umbral auditivo; o para prevenir o reducir el desarrollo de procesamiento auditivo central degradado permanentemente, incluido por ejemplo procesamiento auditivo temporal y/o comprensión del habla.
Cuando el compuesto de fórmula (I) se administra después de un evento que se prevé que provoque pérdida auditiva aguda inducida por ruido, tal administración se lleva a cabo normalmente durante la “fase aguda”, es decir, antes de que se haya establecido la pérdida auditiva.
En una realización, la administración del compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z) puede iniciarse hasta 2 meses después de un evento que se prevé que provoque pérdida auditiva aguda inducida por ruido, tal como hasta 1 mes, 2 semanas, 1 semana, 6 días, 5 días, 4 días, 3 días, 2 días, 24 h, 12 h, 6 h, 5 h, 4 h, 3 h, 2 h, 1 h, 30 minutos o hasta 15 minutos después de un evento que se prevé que provoque pérdida auditiva aguda inducida por ruido. El compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z) puede administrarse en múltiples ocasiones después de un evento que se prevé que provoque pérdida auditiva aguda inducida por ruido.
El compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z) puede administrarse durante un período de hasta 7 días (por ejemplo, hasta 1 día, hasta 2 días, hasta 3 días, hasta 4 días, hasta 5 días, hasta 6 días o hasta 7 días), durante 1-2 semanas (por ejemplo, 7-8 días, 7-9 días, 7-10 días, 7-11 días, 7-12 días, 7-13 días o 7-14 días), durante 2-4 semanas (por ejemplo, 2-3 semanas o 2-4 semanas) o durante 1-2 meses (por ejemplo, 4-6 semanas o 4-8 semanas).
El compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z) puede administrarse inicialmente hasta 1 día de antemano, tal como hasta 2 días de antemano, hasta 3 días de antemano, hasta 5 días de antemano, hasta 1 semana de antemano, hasta 2 semanas de antemano o hasta 1 mes de antemano de un ruido o una explosión que se prevé que provoque pérdida auditiva aguda inducida por ruido, la administración que se inicia en cualquier punto de antemano a la exposición a un ruido o una explosión que se prevé que provoque pérdida auditiva aguda inducida por ruido normalmente continuará hasta 2 meses después de la exposición al ruido o explosión que se prevé que provoque pérdida auditiva aguda inducida por ruido, tal como hasta 1 mes después, hasta 3 semanas después, hasta dos semanas después, hasta 1 semana después, hasta 5 días después, hasta 3 días después, hasta 2 días después, o hasta 1 día después.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z) para su uso en la prevención o reducción del desarrollo de un desplazamiento permanente en el umbral auditivo, en donde el desplazamiento permanente en el umbral auditivo se reduce en al menos 10 dB, tal como al menos 15 dB, al menos 20 dB, al menos 30 dB, al menos 40 dB, o completamente.
Composiciones farmacéuticas
Para su uso en terapia, los compuestos de la invención se administran habitualmente como una composición farmacéutica. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal) del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z), y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal) del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z), para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastornos auditivos, esquizofrenia, depresión y trastornos del estado de ánimo, trastorno bipolar, trastornos de drogadicción, trastornos de ansiedad, trastornos del sueño, hiperacusia y alteraciones de la percepción de la sonoridad, enfermedad de Méniére, trastornos del equilibrio y trastornos del oído interno, trastorno del control de impulsos, trastornos de la personalidad, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, trastornos del espectro autista, trastornos de la alimentación, deterioro cognitivo, ataxia, dolor tal como dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor misceláneo, demencia con cuerpos de Lewy y enfermedad de Parkinson.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) pueden administrarse por cualquier método conveniente, por ejemplo, por administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica, y las composiciones farmacéuticas se adaptan en consecuencia. Otras posibles vías de administración incluyen intratimpánica e intracoclear.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y/o derivados de los mismos de fórmula (Z) que son activos cuando se administran por vía oral pueden formularse como líquidos o sólidos, por ejemplo como jarabes, suspensiones, emulsiones, comprimidos, cápsulas o pastillas para chupar.
Una formulación líquida consistirá generalmente en una suspensión o solución del principio activo (tal como un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal) del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z)) en un(os) portador(es) líquido(s) adecuado(s), por ejemplo, un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación también puede contener un agente de suspensión, conservante, agente aromatizante y/o colorante.
Una composición en forma de comprimido puede prepararse usando cualquier portador farmacéutico adecuado usado rutinariamente para preparar formulaciones sólidas, tales como estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Una composición en forma de cápsula puede prepararse usando procedimientos de encapsulación rutinarios, por ejemplo, pueden prepararse gránulos que contienen el principio activo (tal como un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal) del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z)) usando portadores convencionales y después cargarse en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, puede prepararse una dispersión o suspensión usando cualquier portador farmacéutico adecuado, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y la dispersión o suspensión cargarse entonces en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del principio activo (tal como un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal) del mismo y/o derivado del mismo de fórmula (Z)) en un portador acuoso estéril o aceite aceptable por vía parenteral, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo.
Alternativamente, la solución puede liofilizarse y luego reconstituirse con un disolvente adecuado justo antes de la administración.
Las composiciones para administración nasal pueden formularse convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones de aerosol comprenden normalmente una solución o suspensión fina del principio activo en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable y se presentan habitualmente en cantidades individuales o multidosis en forma estéril en un recipiente sellado que puede adoptar la forma de un cartucho o recarga para su uso con un dispositivo atomizador. Alternativamente, el recipiente sellado puede ser un dispositivo dispensador desechable tal como un inhalador nasal de una única dosis o un dispensador de aerosol equipado con una válvula dosificadora. Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, contendrá un propulsor que puede ser un gas comprimido, por ejemplo, aire, o un propulsor orgánico tal como un fluoroclorohidrocarburo o hidrofluorocarbono. Las formas de dosificación en aerosol también pueden adoptar la forma de atomizadores de bomba.
Las composiciones adecuadas para administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, pastillas para chupar y pastillas en donde el principio activo se formula con un portador tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto o gelatina y glicerina.
Las composiciones para administración rectal están convenientemente en forma de supositorios que contienen una base de supositorio convencional tal como manteca de cacao.
Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen pomadas, geles y parches. En una realización, la composición está en forma de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla.
La composición puede contener del 0,1 % al 100 % en peso, por ejemplo del 10 al 60 % en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. La composición puede contener del 0 % al 99 % en peso, por ejemplo del 40 % al 90 % en peso, del portador, dependiendo del método de administración. La composición puede contener de 0,05 mg a 1000 mg, por ejemplo de 1,0 mg a 500 mg, del material activo, dependiendo del método de administración. La composición puede contener de 50 mg a 1000 mg, por ejemplo de 100 mg a 400 mg del portador, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto usado en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente variará de la manera habitual con la gravedad de los trastornos, el peso del paciente y otros factores similares. Sin embargo, como guía general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 mg a 1000 mg, más adecuadamente de 1,0 mg a 500 mg, y tales dosis unitarias pueden administrarse más de una vez al día, por ejemplo, dos o tres veces al día. Tal terapia puede extenderse durante varias semanas o meses.
La dosis proporcionada a un sujeto será normalmente una dosis segura y eficaz, es decir, un equilibrio aceptable de beneficios deseados y efectos secundarios no deseados.
La invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato y/o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula (Z) (por ejemplo, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula (Z)) junto con un principio o principios activos farmacéuticamente aceptables adicionales.
La invención proporciona un compuesto de fórmula (I), para su uso en combinación con un principio o principios activos farmacéuticamente aceptables adicionales.
Cuando los compuestos se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos pueden administrarse secuencial o simultáneamente por cualquier vía conveniente. Alternativamente, los compuestos pueden administrarse por separado.
Las combinaciones mencionadas anteriormente pueden presentarse convenientemente para su uso en forma de una formulación farmacéutica y, por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Los componentes individuales de las combinaciones también pueden administrarse por separado, a través de la misma o diferentes vías.
Cuando se usa un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula (Z) en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado patológico, la dosis de cada compuesto puede diferir de la dosis cuando el compuesto se usa solo. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas.
Parte experimental
La invención se ilustra mediante los compuestos descritos a continuación. Los siguientes ejemplos describen la síntesis en laboratorio de compuestos específicos de la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera con respecto a compuestos o procesos. Se entiende que, aunque se usan reactivos, disolventes, temperaturas y períodos de tiempo específicos, hay muchas alternativas equivalentes posibles que pueden usarse para producir resultados similares. Esta invención pretende incluir tales equivalentes.
Equipo analítico
Se obtuvieron materiales de partida, reactivos y disolventes de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, todos los compuestos con centros quirales son racémicos. Cuando se describe que las reacciones se han llevado a cabo de una manera similar a las reacciones descritas anteriormente, más completamente, las condiciones generales de reacción usadas fueron esencialmente las mismas. Las condiciones de tratamiento final usadas fueron de los tipos convencionales en la técnica, pero pueden haberse adaptado de una reacción a otra. El material de partida puede no haberse preparado necesariamente a partir del lote al que se hace referencia. Los compuestos sintetizados pueden tener diversas purezas, que varían de, por ejemplo, el 85 % al 99 %. Los cálculos del número de moles y el rendimiento se ajustan en algunos casos para esto.
Los espectros de masas de HPLC (HPLC-MS) se tomaron en un espectrómetro de masas Agilent serie 1100 LC/MSD acoplado con un instrumento de HPLC serie Agilent 1100, que funciona en modo de ionización por electropulverización positiva y en condiciones de gradiente ácido.
Control de calidad (método de 3 minutos): se realizó LC/MS-ES+ en condiciones ácidas en una columna Zorbax SB C18 (1,8 |im 3 x 50 mm). Fase móvil: A: (H2O TFA al 0,05 % en vol.)/B: (CH3CN TFA al 0,05 % en vol.). Gradiente: t = 0 min 0 % (B), del 0 al 95 % (B) en 2,5 min, 95 % (B) durante 0,2 min, del 95 al 100 % (B) en 0,2 min, 100 % (B) durante 0,4 min, del 100 % al 0 % (B) en 0,1 min. Tiempo de parada 4 minutos. T de la columna = 60 °C. Caudal: 1,5 ml/min. Intervalo de masas ES+: (100-1000 uma, F=60). Longitudes de onda de detección UV: DAD 1A = 220,8, DAD 1B = 254,8. El uso de esta metodología está indicado por “QC_3_MIN” en la caracterización analítica de los compuestos descritos.
Control quiral: Se realizó LC/MS-ES+ en condiciones ácidas en un CHIRALCEL® DO-H (250 x 4,6 mm - 5 um). Fase móvil: A: (H2O TFA al 0,05 % en vol.)/B: (CH3CN TFA al 0,05 % en vol.). Gradiente: t = 0 - 6 min, 35 % (B), t = 6 - 40 min, del 35 % al 50 % (B), t = 40 - 45 min, del 50 % al 70 % (B), t = 45 - 50 min, del 70 % al 35 % (B), t = 50 - 55 min, 35%(B). Tiempo de parada 60 min. T de la columna = 40 °C. Caudal: 1,0 ml/min. Longitudes de onda de detección UV: DAD 1A = 220,8, DAD 1B = 254,8.
Los espectros de resonancia magnética protónica (RMN) se registraron en instrumentos Varían a 300, 400, 500 o 600 MHz, o en instrumentos Bruker a 400 MHz. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm (8) usando la línea de disolvente residual como patrón interno. Los patrones de división se designan como s (singlete), s a (singlete ancho), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes) y m (multiplete). Los espectros de RMN se registraron a temperaturas que varían de 25 a 60 °C.
Los experimentos de RMN de 2D-NOESY se adquirieron con un tiempo de mezclado de 500 ms usando una anchura espectral de 3355 Hz tanto en f1 como en f2. Se recogieron un total de 256 incrementos, se procesaron a 1 K con predicción lineal, 8 exploraciones cada uno. Los datos se procesaron con desplazamiento de campana sinusoidal en ambas dimensiones y con Ib=0,3 Hz en f1. En varias preparaciones, la purificación se realizó usando cromatografía ultrarrápida automática Biotage (SP1 y SP4) o sistemas Flash Master Personal.
Las cromatografías ultrarrápidas se llevaron a cabo en gel de sílice de malla 230-400 (suministrado por Merck AG Darmstadt, Alemania) o en gel de sílice de malla 300-400 (suministrado por Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.), cartuchos preempaquetados Varian Mega Be-Si, cartuchos de sílice preempaquetados Biotage (por ejemplo, cartucho Biotage<s>N<a>P).
Abreviaturas
AIBN azobisisobutironitrilo
BuLi butil-litio
CDCla cloroformo deuterado
CCl4 tetracloruro de carbono
D2O agua deuterada
DCM diclorometano
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DMSO-d6 dimetilsulfóxido deuterado
Et2O dietil éter
EtOAc acetato de etilo
h horas
HATU (hexafluorofosfato de O-7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio)
HCl cloruro de hidrógeno
K2CO3 carbonato de potasio
MeCN/CHaCN acetonitrilo
MeOH metanol
MOM metiloximetilo
NaH hidruro de sodio
Na2SO4 sulfato de sodio
Na2CO3 carbonato de sodio
NaOH hidróxido de sodio
NaOMe metóxido de sodio
RMN resonancia magnética nuclear
t.a. temperatura ambiente
T3P anhídrido propilfosfónico
MTBE metil ferc-butil éter
TBTU tetrafluorborato de benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
THP tetrahidropirano
wt. peso
Ejemplos de compuestos
Producto intermedio 1
2-Bromo-5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-cidopropano]-4-il)oxipirazina
Una mezcla de 7-metNespiro[2H-benzofuran-3,1'-cidopropano]-4-ol (producto intermedio 156, documento WO2012076877, 1,11 g, 6,30 mmol), 2,5-dibromopirazina (1,5 g, 6,30 mmol) y carbonato de dipotasio (1,31 g, 9,46 mmol) en N,N-dimetilformamida (14 ml) se agitó a 120 °C durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con MTBE (100 ml) y se lavó con salmuera (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con MTBE (100 ml) y EtOAc (100 ml). Todas las fases orgánicas se recogen, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se evaporan. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage System) sobre gel de sílice usando un s Na P de 100 g como columna y ciclohexano:acetato de etilo de 100:0 a 90:10 como eluyente proporcionando 2-bromo-5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxi-pirazina (1,8 g) en forma de un sólido de color blanco.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2.705 min; m/z 333 y 335 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon usando la metodología anterior, reemplazando 7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-ol con el fenol apropiado. Los productos finales se purificaron por cromatografía ultrarrápida (cartucho de sílice; ciclohexano/EtOAc u otro sistema de disolventes apropiado).
Producto intermedio 5 ruta 1
3-(5-Cloropirazin-2-il)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona
A una solución de carbonato de bis(tridorometilo) (950 mg, 3,20 mmol) en acetato de etilo (30 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de 5-cloropirazin-2-amina (0,75 g, 5,79 mmol)/N,N-diisopropiletilamina (6,05 ml, 34,74 mmol) en acetato de etilo (12 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a la misma temperatura. Manteniendo la mezcla de reacción a 0 °C, se aplicó vacío (5 minutos) con el fin de eliminar el exceso de fosgeno. Se añadió una solución de 4-(dimetilamino)piridina (710 mg, 5,81 mmol) en acetato de etilo (8 ml)/diclorometano (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a la misma temperatura. Después, se añadió clorhidrato de 2-amino-2-metilpropanoato de metilo (1,4 g, 9,1 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. La reacción se inactivó con una solución 0,2 N de HCl (100 ml) y las dos fases se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó proporcionando el producto intermedio urea.
La urea se disolvió en diclorometano (20 ml) y a 0 °C se añadió metóxido de sodio (315 mg, 5,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó 15 minutos a la misma temperatura; la reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl para permitir que el pH alcance 3-4. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml); las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en fase inversa (Biotage System) en fase C-18 usando un SNAP 30 g como columna y agua:acetonitrilo de 95:5 a 40:60 como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a sequedad proporcionando 3-(5-cloropirazin-2-il)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona (220 mg) en forma de un sólido de color pardo pálido.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1,649 min; m/z 241 y 243 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon usando la metodología anterior, reemplazando clorhidrato del éster metílico de 2,2-dimetilglicina por el clorhidrato de aminoéster apropiado. Los productos finales se purificaron por cromatografía ultrarrápida (cartucho de sílice; ciclohexano/EtOAc u otro sistema de disolventes apropiado) o se trituraron en un disolvente apropiado o cristalizaron en un disolvente apropiado.
Producto intermedio 5 ruta 2
3-(5-Cloropirazin-2-il)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona
A una solución de 5-cloropirazin-2-amina (500 mg, 3,86 mmol) y clorhidrato del ácido 2-amino-2-metilpropanoico (646 mg, 4,63 mmol) en acetonitrilo (10 ml), se le añadió lentamente una solución de anhídrido propilfosfónico > 50 % en peso en acetato de etilo (3,68 g, 5,78 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se añadió una solución acuosa de NaOH 1 N, mientras que se dejó que el pH alcanzara ~8. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó con Na2SO4, se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (BIOTAGE SYSTEM), usando un SNAP de 25 g como columna y DCM:MEOH de 99/1 a 90/10 como eluyente, proporcionando 2-amino-N-(5-cloropirazin-2-il)-2-metil-propanamida (190 mg) como un sólido amarillo.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1,181 min; m/z 215 y 217 [M+H]+.
A una solución de 2-amino-N-(5-doropirazin-2-il)-2-metil-propanamida (190 mg, 0,88 mmol) y trietilamina (268 mg, 2,6555 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C se le añadió lentamente una solución de carbonato de bis(tridorometilo) (105,07 mg, 0,3541 mmol) en diclorometano (4 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó en DCM (10 ml), se lavó con una solución acuosa 0,2 N de HCl (10 ml) y salmuera (10 ml). Las fases orgánicas se concentraron bajo vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (sistema Biotage) usando un SNAP 25 g como columna y hexano/EtOAc de 80/20 a 0/100 como eluyente proporcionando 3-(5-cloropirazin-2-il)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona (130 mg) en forma de un sólido de color blanco.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1,598 min; m/z 241 y 243 [M+H]+.
Producto intermedio 7
N-[(1R)-1-Carbamoilpropil]carbamato de terc-butilo
Una mezcla de tetrafluoroborato de [dimetilamino-(3-oxidotriazolo[4,5-b]piridin-3-io-1-il)metilen]-dimetilamonio (1,1084 g, 3,4415 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,7939 g, 6,1431 mmol) y ácido (2R)-2-(tercbutoxicarbonilamino)butanoico (0,5000 g, 2,4601 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió hexametildisilazano (0, 5960 g, 3,6928 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas.
La mezcla de reacción se separó en MTBE (30 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se eliminó el disolvente. El aceite resultante se trituró en MTBE (3 ml) y el precipitado resultante se lavó con MTBE y se secó a vacío para dar N-[(1R)-1-carbamoilpropil]carbamato de terc-butilo (0,3000 g, 1,4833 mmol 60,294 %) en forma de un sólido de color blanco.
LC/MS: QC_3_MIN: m/z 147 [M-tBu+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon usando la metodología anterior, reemplazando el ácido (2R)-2-(tercbutoxicarbonilamino)butanoico por el aminoácido protegido apropiado.
Producto intermedio 9 (ruta 1)
N-[(1R)-1-[[5-(7-Metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]carbamoil]propil]carbamato de terc-butilo
Una mezcla de 2-bromo-5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxi-pirazina (producto intermedio 1, 50 mg, 0,15 mmol), N-[(1R)-1-carbamoilpropil]carbamato de terc-butilo (producto intermedio 7, 46 mg, 0,23 mmol), Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (10,3 mg, 0,011 mmol), diciclohexil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (XPhos) (5,4 mg, 0,011 mmol) y carbonato de cesio (73 mg, 0,22 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 3 h.
La reacción se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (sistema Biotage) usando una columna SNAP de 10 g y ciclohexano y EtOAc de 100/0 a 0/100 como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron hasta sequedad, proporcionando N-[(1R)-1-[[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]carbamoil]propil]carbamato de terc-butilo (10 mg). LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,696 min; m/z 455 [M+H]+.
Producto intermedio 9 (ruta 2)
N-[(1R)-1-[[5-(7-Metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-cidopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]carbamoil]propil]carbamato de tercbutilo
A una mezcla de 2-bromo-5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-cidopropano]-4-il)oxi-pirazina (producto intermedio 1, 16 g, 48,0 mmoles), N-[(1R)-1-carbamoilpropil]carbamato de terc-butilo (producto intermedio 7, 10 g, 49,4 mmoles), carbonato de cesio (24,16 g, 74,17 mmoles) en 1,4-dioxano (150 ml), después de lavar con argón, se le añadieron diacetoxipaladio (0,555 g, 2,47 mmoles) y (5-difenilfosfanil-9,9-dimetil-xanten-4-il)-difenilfosfano (2,15 g, 3,71 mmoles). Durante un ciclo de tres veces, se aplicó vacío-argón y la mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió usando un baño de hielo externo y después se filtró al vacío para eliminar el carbonato de cesio. El filtrado se recogió, se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de NH4 (100 ml) y después con una solución acuosa saturada de NaCl (100 ml), se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad.
El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (sistema Biotage) usando una columna 2x SNAP de 100 g (200 g de sílice) y ciclohexano/EtOAc del 0 al 40 % como eluyente proporcionando N-[(1R)-1-[[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]carbamoil]propil]carbamato de terc-butilo (16,8 g) en forma de un sólido de color amarillo.
Los siguientes compuestos se prepararon usando la metodología anterior (ya sea la ruta 1 o la ruta 2), reemplazando 2-bromo-5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxi-pirazina (producto intermedio 1) con la bromopirazina apropiada. Los productos finales se purificaron por cromatografía ultrarrápida (cartucho de sílice; ciclohexano/EtOAc u otro sistema de disolventes apropiado).
Producto intermedio 13
(2R)-2-Amino-N-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]butanamida
Una mezcla de N-[(1R)-1-[[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]carbamoil]propil]carbamato de terc-butilo (producto intermedio 9, 16 mg, 0,035 mmol) y ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,50 ml, 6,53 mmol) en diclorometano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.
La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y se añadió una solución saturada de NaHCO3 (ac.) mientras se permitía que el pH alcanzara 8. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó, proporcionando (2R)-2-amino-N-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]butanamida (13 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,009 min; m/z 355 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon usando la metodología anterior, reemplazando N-[(1R)-1-[[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]carbamoil]propil]carbamato de terc-butilo (producto intermedio 9) con la Boc amina apropiada.
Producto intermedio 17
(5R)-5-Etil-5-metil-imidazolidin-2,4-diona
Una mezcla de N-[(1R)-1-carbamoil-1-metil-propil]carbamato de terc-butilo (producto intermedio 8, 100 mg, 0,4624 mmol) y carbonato de potasio (191,71 mg, 1,3871 mmol) en 1-butanol (5 ml) se agito en una atmosfera de nitrógeno a 95 °C durante una noche. Después de enfriar, se separó por filtración carbonato de potasio y la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con una solución acuosa de HCl 0,1 N (30 ml) y después con salmuera (30 ml). Las fases se separaron y la capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó proporcionando (5R)-5-etil-5-metil-imidazolidin-2,4-diona (60 mg, 0,4221 mmol 91,283 %).
LC/MS: QC_3_MIN: m/z 285 [2M+H]+.
Producto intermedio 18
N-(1-Carbamoilciclobutil)carbamato de terc-butilo
El producto intermedio 18 se preparó usando la metodología descrita para el producto intermedio 7, reemplazando el ácido (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)butanoico con ácido 1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclobutanocarboxílico. LC/MS: QC_3_MIN: m/z 159 [M-tBu+H]+.
Producto intermedio 19
N-[1-[[5-(7-Metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]carbamoil]ciclobutil]carbamato de tercbutilo
Una mezcla de 2-bromo-5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxi-pirazina (producto intermedio 1, 50 mg, 0,1501 mmol), N-(1-carbamoilciclobutil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 18, 64 mg, 0,2987 mmol), carbonato de dipotasio (62 mg, 0,4486 mmol), yoduro de cobre (I) (2,9 mg, 0,0152 mmol) y N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (0,0065 ml, 0,0601 mmol) en 1-butanol (1 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 95 °C durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con una solución acuosa de HCl 0,1 M (30 ml) y después con salmuera (30 ml). Las fases se separaron, y la capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sistema Biotage) en gel de sílice usando un SNAP de 10 g como columna y ciclohexano:acetato de etilo de 100:0 a 30:70 como eluyente proporcionando N-[1-[[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]carbamoil]ciclobutil]carbamato de terc-butilo (18 mg). LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,675 min; m/z 467 [M+H]+.
Producto intermedio 20
1-Amino-N-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]ciclobutanocarboxamida
El producto intermedio 20 se preparó usando la metodología descrita para el producto intermedio 13, reemplazando N-[(1R)-1-[[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]carbamoil]propil]carbamato de tercbutilo (producto intermedio 9) con N-[1-[[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]carbamoil]cidobutil]carbamato de terc-butilo (producto intermedio 19).
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1,979 min; m/z 367 [M+H]+.
Producto intermedio 21
N-(1-Carbamoilciclopropil)carbamato de terc-butilo
El producto intermedio 21 se preparó usando la metodología descrita para el producto intermedio 7, reemplazando el ácido (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)butanoico con ácido 1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropanocarboxílico.
Producto intermedio 22
N-[1-[[5-(7-Metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]carbamoil]ciclopropil]carbamato de tercbutilo
Una mezcla de diciclohexil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (12 mg, 0,0252 mmol), N-(1-carbamoilciclopropil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 21, 67 mg, 0,3346 mmol), Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (22 mg, 0,0240 mmol), 2-bromo-5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxi-pirazina (producto intermedio 1, 79,518 mg, 0,2387 mmol) y carbonato de cesio (116 mg, 0,3560 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 95 °C durante 2 h. Se añadió N-(1-carbamoilciclopropil)carbamato de terc-butilo adicional (producto intermedio 21, 67 mg, 0,3346 mmol) y Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (22 mg, 0,0240 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 95 °C bajo nitrógeno durante 2 h más, seguido de la adición de diciclohexil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano adicional (12 mg, 0,0252 mmol), Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (22 mg, 0,0240 mmol) y carbonato de cesio (58 mg) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 2 h más. La mezcla de reacción se inactivó después con agua (10 ml), NH4(10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó después con salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (sistema Biotage) sobre gel de sílice usando un SNAP de 10 g como columna y ciclohexano:acetato de etilo de 90:10 a 70:30 como eluyente para proporcionar N-[1-[[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]carbamoil]ciclopropil]carbamato de terc-butilo (55 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,634 min; m/z 453 [M+H]+.
Producto intermedio 23
1-Amino-N-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
Se disolvió N-[1-[[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]carbamoil]ciclopropil]carbamato de terc-butilo (producto intermedio 22, 55 mg, 0,1215 mmol) en diclorometano (4 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota ácido 2,2,2-trifluoroacético (1154,7 mg, 10,026 mmol) (0,8 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió después hasta 0 °C y se añadió NaHCO3 hasta que el pH alcanzó 8. Después, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se extrajo con DCM (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 1-amino-N-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-cidopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]cidopropanocarboxamida (40 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1,935 min; m/z 353 [M+H]+.
Producto intermedio 24
1,3-Dibenciloxi-2-bromobenceno
A una solución de 2-bromobenceno-1,3-diol (20 g, 105,8 mmol) en acetona (200 ml), se le añadió carbonato de potasio (43,87 g, 317,4 mmol) seguido de la adición de bromuro de bencilo (40,72 g, 238,1 mmol) (28 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró al vacío y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml) y después con salmuera (100 ml). Las fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se suspendió en isopropanol (8 volúmenes) y la mezcla se calentó a 80 °C y se agitó durante 1 hora a esta temperatura (para obtener una solución transparente). Después, se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente (en 1 h) y la suspensión obtenida se filtró. El sólido se lavó con isopropanol enfriado con hielo y después se secó, proporcionando el compuesto del título 1,3-dibenciloxi-2-bromo-benceno (34 g) en forma de un sólido rosa pálido.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,688 min.
Producto intermedio 25
Bromo-(1-metoxicarbonilciclopropil)cinc
En un matraz de fondo redondo de dos bocas se añadió polvo de cinc activado (6,84 g, 104,6 mmol) y el polvo se calentó al vacío. El sistema se puso bajo argón y se añadió tetrahidrofurano seco (58 ml). Después, se añadió 1,2-dibromoetano (2,18 g, 11,62 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Se añadió clorotrimetilsilano (505 mg, 4,65 mmol) en una sola porción y la mezcla se mantuvo en agitación a la temperatura de reflujo. Se añadió lentamente una solución de 1-bromociclopropilcarboxilato de metilo (10,4 g, 58,1 mmol) en tetrahidrofurano seco (12 ml) a la misma temperatura y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el zinc se dejó sedimentar proporcionando 70 ml de una solución 0,83 M (teórica) de bromo-(1-metoxicarbonilciclopropil)zinc en THF que se usó en la siguiente etapa sin tratamiento adicional.
Producto intermedio 26
1-(2,6-Dibenciloxifenil)ciclopropanocarboxilato de metilo
A una solución de 1,3-dibenciloxi-2-bromo-benceno (producto intermedio 24, 16 g, 43,33 mmol) y bis(tri-tercbutilfosfina)paladio(0) (221 mg, 0,43 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml) precalentada a 70 °C, se le añadió una solución 0,83 M (teórica) de bromo-(1-metoxicarbonilciclopropil)cinc en THF (producto intermedio 25, 60 ml) (mediante canulación) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró al vacío hasta ~30 ml y el residuo se diluyó con acetato de etilo (450 ml) y se lavó dos veces con una solución acuosa 1 N de HCl (2x100 ml) y después tres veces con salmuera enfriada con hielo (3x100 ml). Las fases se separaron y la capa orgánica se filtró al vacío en un filtro Gooch ensamblado con papel de filtro y celulosa y lavando con acetato de etilo. El filtrado se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó, proporcionando el compuesto del título 1-(2,6-dibenciloxifenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (15, 5 g) que estaba en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2.606 min; m/z 389 [M+H]+.
Producto intermedio 27
4-Hidroxiespiro[benzofuran-3,1'-ciclopropano]-2-ona
La reacción se realizó en tres ejecuciones diferentes usando aproximadamente 20 g de material de partida cada una. Procedimiento general: a una mezcla de 1-(2,6-dibenciloxiohenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (producto intermedio 26, 20,4 g, 52,52 mmol) y paladio al 5 % en peso sobre carbono (1,02 g) en etanol (200 ml), se le añadió formiato de amonio (16,56 g, 262,6 mmol) y la mezcla de reacción se agito a 80 °C durante 1 hora. Después de enfriar, el catalizador se separó por filtración sobre una almohadilla de celulosa y el filtrado se concentró al vacío hasta ~20 ml. Los residuos procedentes de las 3 ejecuciones se combinaron y se diluyeron con acetato de etilo (400 ml) y se lavaron dos veces con agua (2 x 300 ml). Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (300 ml), se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío, proporcionando 4-hidroxiespiro[benzofuran-3,1'-ciclopropano]-2-ona (27,55 g) (que contenía —10-15 % del producto intermedio de 1-(2,6-dihidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de metilo no ciclado) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1,707 min.
Producto intermedio 28
4-Benciloxiespiro[benzofuran-3,1 '-ciclopropano]-2-ona
A una solución de 4-hidroxiespiro[benzofuran-3,1'-ciclopropano]-2-ona (producto intermedio 27, 28,5 g, 161,8 mmol) (que contenía —10-15 % del producto intermedio de 1-(2,6-dihidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de metilo no ciclado) en acetonitrilo (200 ml)/tetrahidrofurano (50 ml), se le añadió carbonato de potasio (33,54 g, 242,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió después hasta temperatura ambiente y se añadió lentamente bromuro de bencilo (27,67 g, 161,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró al vacío y el sólido se desechó, el filtrado se concentró hasta 50 ml, se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó dos veces con salmuera (2 x 100 ml). Las fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó, proporcionando el compuesto del título 4-benciloxiespiro[benzofuran-3,1'-ciclopropano]-2-ona (42,4 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,389 min; m/z 267 [M+H]+.
Producto intermedio 29
3-Benciloxi-2-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenol
A una solución de 4-benciloxiespiro[benzofuran-3,1'-ddopropano]-2-ona (producto intermedio 28, 42,4 g, 159,2 mmol) en tetrahidrofurano seco (300 ml), se le añadió lentamente una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF (79,6 ml, 79,6 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La reacción se inactivó con hielo, agua (400 ml) y una solución acuosa 1 M de HCl (160 ml) y después se diluyó con acetato de etilo (700 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (600 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron proporcionando el compuesto del título 3-benciloxi-2-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenol (43 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,148 min; m/z 271 [M+H]+, m/z 293 [M+Na]+, m/z 253 [M-OH]+.
Producto intermedio 30
4-Benciloxiespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]
A una solución de 3-benciloxi-2-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenol (producto intermedio 29, 43 g, 159,1 mmol) en carbonato de dimetilo (430 ml), se le añadió lentamente terc-butóxido de potasio (35,7 g, 318,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró al vacío hasta 150 ml, se diluyó con MTBE (400 ml) y se lavó con agua (400 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con MTBE (250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (350 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando el compuesto del título 4-benciloxiespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano] (40 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,457 min; m/z 253 [M+H]+.
Producto intermedio 31 (producto intermedio 85 del documento WO2012/076877)
1 Espiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-ol
La reacción se realizó en dos ejecuciones usando 20 g de material de partida cada una.
A una mezcla de 4-benciloxiespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano] (producto intermedio 30, 20 g, 79,27 mmol) y formiato de amonio (24,99 g, 396,34 mmol) en etanol (160 ml), se le añadió paladio al 5 % en peso sobre carbono (2,0 g) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 10 minutos. Después de enfriar, el catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celulosa y el filtrado se concentró al vacío hasta ~20 ml. Los residuos procedentes de las dos reacciones se combinaron y la mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó tres veces con agua (3 x 200 ml) y después con salmuera (200 ml). Las dos fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sistema Biotage) sobre gel de sílice usando ciclohexano:acetato de etilo de 99:1 a 85:15 como eluyente, proporcionando espiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-ol (17,75 g) en forma de un sólido de color blanco. LC/M<s>: QC_3_MIN: Rt = 1,723 min; m/z 163 [M+H]+.
Producto intermedio 32
N-[(1S)-1-Carbamoilpropil]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se sintetizó siguiendo la misma metodología usada para la síntesis del producto intermedio 7 reemplazando el ácido (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)butanoico con ácido (2S)-2-(tercbutoxicarbonilamino)butanoico
LC/MS: QC_3_MIN: m/z 147 [M-tBu+H]+, m/z 427 [2M+Na]+
Producto intermedio 33
N-[(1S)-1-[[5-(7-Metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-cidopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]carbamoil]propil]carbamato de tercbutilo
El compuesto del título se sintetizó siguiendo la metodología de la “ruta 1” usada para la síntesis del producto intermedio 9 reemplazando N-[(1R)-1-carbamoilpropil]carbamato de terc-butilo (producto intermedio 7) con N-[(1S)-1-carbamoilpropil]carbamato de terc-butilo (producto intermedio 32).
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,65 min; m/z 455 [M+H]+.
Producto intermedio 34
(2S)-2-Amino-N-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]butanamida
El compuesto del título se sintetizó siguiendo la misma metodología usada para la síntesis del producto intermedio 13 reemplazando N-[(1R)-1-[[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]carbamoil]propil]carbamato de terc-butilo (producto intermedio 9) con N-[(1S)-1-[[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]carbamoil]propil]carbamato de terc-butilo (producto intermedio 33) LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1,98 min; m/z 355 [M+H]+.
Ejemplo 1 ruta 1
5,5-Dimetil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona
A una solución de 2-bromo-5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxi-pirazina (producto intermedio 1, 30 mg, 0,069 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1 ml) se le añadieron 5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (44,4 mg, 0,345 mmoles) y óxido de cobre (I) (5 mg, 0,035 mmoles). El matraz se lavó abundantemente con gas nitrógeno y se dejó en agitación durante una noche a 135 °C. La reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y en primer lugar se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y después salmuera (20 ml). La capa orgánica se recogió, se secó con sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó después usando cromatografía ultrarrápida en columna usando ciclohexano:acetato de etilo de 80:20 a 40:60 como eluyente para proporcionar 5,5-dimetil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona (17 mg) en forma de un sólido de color blanco.1
1RMN-H (400 MHz; DMSO-d6): 8 ppm 8,72 (s a, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,46 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,42 (s, 6H), 1,07-1,14 (m, 2H), 0,89-0,95 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon usando la metodología anterior, reemplazando 2-bromo-5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-cidopropano]-4-il)oxi-pirazina (producto intermedio 1) con la bromopirazina apropiada y 5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona con la hidantoína apropiada. Los productos finales se purificaron por cromatografía ultrarrápida (cartucho de sílice; ciclohexano/EtOAc u otro sistema de disolventes apropiado) y/o cromatografía inversa (cartucho C-18; agua/acetonitrilo u otro sistema de disolventes apropiado).
Ejemplo 1 ruta 2
5,5-Dimetil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona
A una solución de 3-(5-cloropirazin-2-il)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona (producto intermedio 5, 20 mg, 0,083 mmol) y 7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-ol (producto intermedio 156, documento WO2012076877, 22 mg, 0,125 mmol) en acetonitrilo (1 ml), se le añadió carbonato de dipotasio (17,2 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60 °C y después durante 3 h a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (BIOTAGE SYSTEM) usando un SNAP de 10 g como columna y hexano/EtOAc de 80/20 a 20/80 como eluyente. Las fracciones todavía eran impuras y se purificaron por cromatografía inversa usando un SNAP C-18 como columna y H2O/ACN de 95/5 a 5/95 como eluyente proporcionando 5,5-dimetil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona (9,4 mg) en forma de un sólido de color blanco.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,224 min; m/z 381 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se prepararon usando la metodología anterior, reemplazando 7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-ol con el fenol apropiado y usando 3-(5-cloropirazin-2-il)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona (producto intermedio 5) o reemplazándolo con el producto intermedio de cloropirazina apropiado. Los productos finales se purificaron por cromatografía ultrarrápida (cartucho de sílice; ciclohexano/EtOAc u otro sistema de disolventes apropiado) y/o cromatografía inversa (cartucho C-18; agua/acetonitrilo u otro sistema de disolventes apropiado).
Ejemplo 9 (ruta 1)
(5R)-5-Etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-cidopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona
Una mezcla de (2R)-2-amino-N-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-cidopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]butanamida (producto intermedio 13, 13 mg, 0,037 mmol) y N,N-dietiletanamina (11 mg, 0,11 mmol) en diclorometano (2 ml) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de carbonato de bis(tridorometilo) (4,5 mg, 0,015 mmol) en diclorometano (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se añadió carbonato de bis(triclorometilo) adicional (1,5 mg) en diclorometano (0,5 ml) y se continuó agitando durante 30 minutos. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de HCl 0,1 N (20 ml) y después con salmuera (20 ml). Las fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa usando una columna SNAP C-18, eluyendo con agua:acetonitrilo de 90:10 a 0:100. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron hasta sequedad, proporcionando (5R)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona (7,5 mg) en forma de un sólido de color blanco.
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,305 min; m/z 381 [M+H]+. La pureza enantiomérica se confirmó como >95 % usando el método de control quiral.
Ejemplo 9 (ruta 2)
(5R)-5-Etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona
A una solución de (2R)-2-amino-N-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]butanamida (producto intermedio 13, 21 g, 59,26 mmol) en acetato de etilo (500 ml) se le añadió 1-1'-carbonildiimidazol (10,57 g, 65,18 mmol) en 5 porciones de aproximadamente 2 g cada una, y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se inactivó con hielo y se añadió una solución acuosa 0,2 N de HCl (250 ml). Las dos fases se separaron y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa 0,2 N de HCl (250 ml) y con salmuera (200 ml), después se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto en bruto se dividió en 4 alícuotas de ~4,2 g cada una y cada alícuota se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un SNAP (100 G) como columna y ciclohexano/acetato de etilo de 80/20 a 20/80 como eluyente. Las fracciones deseadas de cada ejecución se recogieron y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El sólido amarillo claro obtenido se suspendió en una solución de ciclohexano/acetato de etilo (1/1, 3 volúmenes) (90 ml) y se agitó durante 2 h a 50 °C. Después, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró al vacío. La torta húmeda se lavó con ciclohexano enfriado con hielo (15 ml), el sólido se recogió y se secó para proporcionar el compuesto del título (5R)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona (13,6 g) en forma de un sólido de color blanco.
1RMN-H (500 MHz; DMSO-d6): 8 ppm 8,69 (s a, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,26-4,30 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,77-1,86 (m, 1H), 1,65-1,76 (m, 1H), 1,07-1,12 (m, 2H), 0,90-0,99 (m, 5H).
Los siguientes compuestos se prepararon usando la metodología anterior (ya sea la ruta 1 o la ruta 2), reemplazando (2R)-2-amino-N-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]butanamida (producto intermedio 13) con la butanamida apropiada. Los productos finales se purificaron por cromatografía ultrarrápida (cartucho de sílice; ciclohexano/EtOAc u otro sistema de disolventes apropiado) y/o cromatografía inversa (cartucho C-18; agua/acetonitrilo u otro sistema de disolventes apropiado).
Ejemplo 15
(5S)-5-Etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-cidopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona
El compuesto del título se sintetizó siguiendo la metodología de la “ruta 1” usada para la síntesis del producto intermedio 9 reemplazando (2R)-2-amino-N-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]butanamida (producto intermedio 13) con (2S)-2-amino-N-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]butanamida (producto intermedio 34)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,29 min; m/z 381 [M+H]+.
Ejemplos biológicos
Ejemplo biológico 1: Medición de la modulación de los canales Kv3.1, Kv3.2 y Kv3.3
La capacidad de los compuestos de la invención para modular los subtipos de canales de potasio regulados por voltaje Kv3.3/Kv3.2/Kv3.1 puede determinarse usando el siguiente ensayo. Pueden usarse métodos análogos para investigar la capacidad de los compuestos de la invención para modular otros subtipos de canales.
Biología celular
Para evaluar los efectos del compuesto sobre los canales Kv3.3 humanos (hKv3.3), se crea una línea celular estable que expresa los canales Kv3.3 humanos transfectando células de ovario de hámster chino (CHO)-K1 con un vector pBacMire_KVNC-3. Las células se cultivan en DMEM/F12 (Gibco) suplementado con suero bovino fetal al 10 % (Gibco), aminoácidos no esenciales 1X (Invitrogen) y geneticina (G418) 400 microgramos/ml. Las células se cultivan y mantienen a 37 °C en un ambiente humidificado que contiene un 5 % de CO2 en el aire.
Para evaluar los efectos del compuesto sobre los canales Kv3.2 humanos (hKv3.2), se crea una línea celular estable que expresa los canales Kv3.2 humanos (hKv3.2) transfectando células CHO-K1 con un vector pCIH5-hKv3.2. Las células se cultivan en medio DMEM/F12 suplementado con suero bovino fetal al 10 %, aminoácidos no esenciales 1X (Invitrogen) y 500 ug/ml de higromicina-B (Invitrogen). Las células se cultivan y mantienen a 37 °C en un ambiente humidificado que contiene un 5 % de CO2 en el aire.
Evaluar los efectos del compuesto sobre los canales Kv3.1 humanos (hKv3.1):
Se genera una línea celular de riñón embrionario humano (HEK)-hKv3.1 transfectando células HEK-293 con un vector de expresión con Kv3.1 humano (NM_004976.4). Las células se cultivan con MEM suplementado con FBS al 10 % inactivado por calor, L-glutamina 2 mM, penicilina-estreptomicina al 1 % y 0,6 mg/ml de geneticina (G418). Se amplificaron células HEK-hKv3.1b en un matraz T175 cm2 a 37 °C con un 5 % de CO2, usando medio de amplificación MEM, que contenía el antibiótico de selección G418 (0,6 mg/ml). Las células se separaron cada 3-4 días, usando DPBS para lavar dos veces el matraz, después TrypLE para desalojar las células, y volvieron a sembrarse en placa a una densidad de 2-4x106 células/matraz.
Preparación celular para experimentos Ion Works Quattro™
El día del experimento, se retiran las células de la incubadora y se retira el medio de cultivo. Las células se lavan con 5 ml de PBS de Dulbecco (DPBS) libre de calcio y magnesio y se desprenden mediante la adición de 3 ml de Versene (Invitrogen, Italia) seguido de una breve incubación a 37 °C durante 5 minutos. El matraz se golpea para desalojar las células y se añaden 10 ml de DPBS que contiene calcio y magnesio para preparar una suspensión celular. La suspensión celular se coloca entonces en un tubo de centrífuga de 15 ml y se centrifuga durante 2 min a 1200 rpm. Después de la centrifugación, se retira el sobrenadante y el sedimento celular se resuspende en 4 ml de DPBS que contiene calcio y magnesio usando una pipeta de 5 ml para romper el sedimento. El volumen de la suspensión celular se corrige entonces para dar una concentración celular para el ensayo de aproximadamente 3 millones de células por ml.
Todas las soluciones añadidas a las células se precalientan a 37 °C.
Electrofisiología
Ionworks
Los experimentos se realizan a t.a. usando la tecnología de electrofisiología de matriz plana IonWorks Quattro™ (Molecular Devices Corp.) con PPC PatchPlate™. Los protocolos de estimulación y la adquisición de datos se realizan con un microordenador (Dell Pentium 4). Las resistencias de orificio de electrodo plano (Rp) se determinan aplicando una etapa de voltaje de 10 mV a través de cada pocillo. Estas mediciones se realizan antes de la adición de células. Después de la adición de las células y la formación del sello, se realiza una prueba de sello aplicando una etapa de voltaje de -80 mV a -70 mV durante 160 ms. A continuación, se añade una solución de anfotericina-B a la cara intracelular del electrodo para conseguir acceso intracelular. Las células se mantienen a -70 mV. La sustracción de fugas se realiza en todos los experimentos aplicando prepulsos hiperpolarizantes de 50 ms (10 mV) para provocar corrientes de fuga seguido de un periodo de 20 ms al potencial de mantenimiento antes de los pulsos de prueba.
Para los ensayos de hKv3.2 y hKv3.1, a partir del potencial de mantenimiento de -70 mV, se aplicó un primer pulso de prueba a -15 mV durante 100 ms y después de 100 ms a -70 mV se aplicó un segundo pulso a 40 mV durante 50 ms.
Las células se mantuvieron después durante 100 ms a -100 mV y se aplicó otro pulso de -70 mV a 40 mV (duración 50 ms) para fijar posteriormente el voltaje a -40 mV durante 200 ms.
Para los ensayos de hKv3.3, a partir del potencial de mantenimiento de -70 mV, se aplica un primer pulso de prueba a 0 mV durante 500 ms y después de 100 ms adicionales a -70 mV, se aplica un segundo pulso a 40 mV durante 200 ms. Estos pulsos de prueba más largos se usan para estudiar la inactivación de los canales hKv3.3. El protocolo de pulsos de prueba puede realizarse en ausencia (antes de la lectura) y presencia (tras la lectura) del compuesto de prueba. Las lecturas previas y posteriores pueden separarse mediante la adición del compuesto seguido de una incubación de 3 minutos.
Soluciones y fármacos
La solución intracelular contiene lo siguiente (en mM): K-gluconato 100, KCl 54, MgCb 3,2, HEPES 5, ajustado a pH 7,3 con KOH. La solución de anfotericina-B se prepara como una solución madre de 50 mg/ml en DMSO y se diluye hasta una concentración de trabajo final de 0,1 mg/ml en solución intracelular. La solución externa es solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (DPBS) y contenía lo siguiente (en mM): CaCb 0,90, KCl 2,67, KH2PO41,47, MgCl.6H2O 0,493, NaCl 136,9, NaaPO48,06, con un pH de 7,4.
Se disuelven compuestos de uso en la invención (o compuestos de referencia tales como A/-ciclohexil-W-[(7,8-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil)metil]-W’-fenilurea) en dimetilsulfóxido (DMSO) a una concentración madre de 10 mM. Estas soluciones se diluyen adicionalmente con DMSO usando un instrumento Biomek FX (Beckman Coulter) en una placa de 384 compuestos. Cada dilución (1 pl) se transfiere a otra placa de compuestos y se añade una solución externa que contiene ácido plurónico al 0,05 % (66 pl). Se añaden 3,5 pl de cada placa que contiene un compuesto de la invención y se incuban con las células durante el experimento lonWorks Quattro™. La dilución final del ensayo es 200 y las concentraciones finales del compuesto están en el intervalo de 50 pM a 50 nM.
Análisis de datos
Los registros se analizan y filtran usando tanto resistencia de sellado (>20 MQ) como amplitud de corriente pico (>500 pA en la etapa de voltaje de 40 mV) en ausencia de compuesto para eliminar células inadecuadas del análisis adicional. Para los ensayos de hKv3.2 y hKv3.1, se usan comparaciones por parejas de corrientes evocadas entre adiciones previas y posteriores al fármaco medidas para la etapa de voltaje de -15 mV para determinar el efecto de modulación positiva de cada compuesto. Las corrientes hacia fuera mediadas para el canal Kv3 se miden determinadas a partir de la amplitud media de la corriente durante los 10 ms finales del pulso de voltaje de -15 mV menos la corriente basal media a -70 mV durante un período de 10 ms justo antes de la etapa de -15 mV. Estas corrientes de los canales Kv3, después de la adición del compuesto de prueba, se comparan entonces con las corrientes registradas antes de la adición del compuesto. Los datos se normalizan al efecto máximo del compuesto de referencia (50 pM de W-ciclohexil-W-[(7,8-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil)metil]-W’-fenilurea) y al efecto de un control de vehículo (DMSO al 0,5 %). Los datos normalizados se analizan usando el software ActivityBase o Excel. La concentración de compuesto requerida para aumentar las corrientes en un 50 % del aumento máximo producido por el compuesto de referencia (EC50) se determina ajustando los datos de concentración-respuesta usando una función logística de cuatro parámetros en ActivityBase. Para los ensayos de hKv3.3, se miden comparaciones por parejas de corrientes evocadas entre adiciones previas y posteriores al fármaco para la etapa de 0 mV, considerando la corriente pico y la disminución (inactivación) de la corriente durante la duración del pulso de prueba de 0 mv (500 ms).
Se obtiene W-ciclohexil-W-[(7,8-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil)metil]-W’-fenilurea de ASINEX (número de registro: 552311-06-5).
Como se muestra mediante las pruebas de RE1-RE4, la incorporación de un anillo de pirazina puede afectar perjudicialmente a la pEC50 y al maxR de los moduladores de Kv3.1.
n=10. Para n=18,pEC50 fue 5,56 y maxR% 152
Como se muestra mediante las pruebas de RE5-RE9 en comparación con el ejemplo 1, la incorporación de un anillo de pirazina en el ejemplo 1 da como resultado inesperadamente un pCE50 alto y un maxR alto en el ensayo de Kv3.1.
n=10. Para n=18,pEC50 fue 5,56 y maxR% 152
*n=4. Para n=22,pEC50 fue 5,90 y maxR% 146
$ n=2. Para n=26,pEC50 fue 5,63 y maxR% 147
Todos los ejemplos sometidos a prueba de los compuestos de fórmula (I) se muestran anteriormente y demuestran buenas propiedades de pEC50 y maxR en el ensayo de Kv3.1.
Un análisis secundario de los datos de los ensayos de hKv3.1, hKv3.2 y hKv3.3 descritos puede usarse para investigar el efecto de los compuestos sobre la velocidad de aumento de la corriente desde el inicio de los pulsos de voltaje despolarizantes. La magnitud del efecto de un compuesto puede determinarse a partir de la constante de tiempo (Tauact) obtenida a partir de un ajuste no lineal, usando la ecuación proporcionada a continuación, del aumento en las corrientes de Kv3.1, Kv3.2 y Kv3.3 después del inicio del pulso de voltaje despolarizante de -15 mV.
donde:
Y0 es el valor de corriente al comienzo del pulso de voltaje despolarizante;
Ymax es la corriente de meseta;
K es la constante de velocidad, y Tauact es la constante de tiempo de activación, que es el recíproco de K. De manera similar, también puede investigarse el efecto de los compuestos sobre el tiempo necesario para que las corrientes de Kv3.1, Kv3.2 o Kv3.3 disminuyan al cerrarse los canales al final de los pulsos de voltaje despolarizante de -15 mV. En este último caso, la magnitud del efecto de un compuesto sobre el cierre de los canales puede determinarse a partir de la constante de tiempo (Taudesact) de un ajuste no lineal de la disminución de la corriente (“corriente de cola”) inmediatamente después del final del pulso de voltaje despolarizante.
Los canales Kv3.1, Kv3.2 y Kv3.3 deben activarse y desactivarse muy rápidamente para permitir que las neuronas activen potenciales de acción a alta frecuencia (Rudyet al.,2001). La ralentización de la activación probablemente retrasará el inicio de la repolarización del potencial de acción; la ralentización de la desactivación podría conducir a corrientes hiperpolarizantes que reduzcan la excitabilidad de la neurona y retardan el tiempo antes de que la neurona pueda activar un potencial de acción adicional. Juntos, estos dos efectos de ralentización sobre la activación y desactivación del canal probablemente conducen a una reducción en lugar de a una facilitación de la capacidad de las neuronas para activarse a altas frecuencias. Por lo tanto, los compuestos que tienen este efecto de ralentización sobre los canales Kv3.1 y/o Kv3.2 y/o Kv3.3 se comportarán de manera eficaz como moduladores negativos de los canales, conduciendo a una ralentización de la activación neuronal. Este último efecto se ha mostrado para algunos de los compuestos descritos en el documento WO2011/069951, en donde pueden observarse aumentos notables de tauact a partir de registros realizados en interneuronas “de activación rápida” en la corteza cerebral de rata, usando técnicas electrofisiológicas,in vitro.La adición de los compuestos relevantes reduce la capacidad de las neuronas para activarse en respuesta a trenes de pulsos despolarizantes a 300 Hz.
Por lo tanto, aunque puede identificarse que ciertos compuestos actúan como moduladores positivos en el ensayo de células recombinantes, aquellos compuestos que aumentan notablemente el valor de Tauact pueden reducir la capacidad de las neuronas en tejidos nativos para activarse a alta frecuencia.
Ejemplo biológico 2: Determinación de la unión a sangre y tejido cerebral
Materiales y métodos
Se diluye sangre completa de rata, recogida en la semana del experimento usando K3-EDTA como anticoagulante, con tampón fosfato isotónico 1:1 (v/v). Se descongela cerebro completo de rata, almacenado congelado a -20 °C, y se homogeneiza en líquido cefalorraquídeo (LCR) artificial 1:2 (p/v).
Se disuelve una cantidad apropiada de compuesto de prueba en DMSO para dar una solución 5 milimolar. Se preparan entonces diluciones adicionales, para obtener una solución de trabajo 166,7 micromolar, usando acetonitrilo al 50 % en agua MilliQ. Esta solución de trabajo se usa para realizar adiciones conocidas de la sangre para obtener una concentración final de 0,5 micromolar en sangre completa. De manera similar, la solución de trabajo se usa para realizar adiciones conocidas de muestras de cerebro para obtener una concentración final de 5 micromolar en cerebro completo. A partir de estas adiciones conocidas de preparaciones de sangre y cerebro, se extraen inmediatamente muestras de control (n = 3) y se usan para calcular la recuperación inicial de los artículos de prueba.
Se dispensan 150 | l de tampón libre de compuesto (tampón fosfato isotónico para sangre o tampón CSF artificial para cerebro) en un medio pocillo y se cargan 150 | l de adición conocida de matriz (sangre o cerebro) en el otro medio pocillo, con las dos mitades separadas por una membrana semipermeable. Después de un período de equilibrio de 5 h a 37 °C, se añaden 50 | l de matriz dializada (sangre o cerebro) a 50 | l de tampón libre de compuesto correspondiente, y viceversa para tampón, de manera que el volumen de tampón con respecto a matriz (sangre o cerebro) permanece igual. Las muestras se extraen entonces mediante precipitación de proteínas con 300 | l de acetonitrilo que contiene rolipram (control para modo de ionización positiva) o diclofenaco (control para modo de ionización negativa) como patrones internos y se centrifugan durante 10 min a 2800 rpm. Se recogen los sobrenadantes (100 |l), se diluyen con ACN al 18 % en agua MilliQ (200 | l) y después se inyectan en un sistema de HPLC-MS/MS o UPLC-MS/MS para determinar la concentración del compuesto de prueba presente.
Análisis
La unión a sangre y tejido cerebral se determina entonces usando las siguientes fórmulas:
Afu=Tampón/sangre o Afu=CSF/cerebro
Donde Afu = fracción aparente no unida; tampón = razón de analito/patrón interno determinada en el compartimento del tampón; sangre = razón de analito/patrón interno determinada en el compartimento de la sangre; cerebro = razón de analito/patrón interno determinada en el compartimento del cerebro.
Fuer = ___ 1/D______
[(1/Afu - 1)+1/D]
donde: fucr = fracción no unida corregida; D = factor de dilución de matriz (D=2 para sangre y D=3 para cerebro). A continuación:
% de unión = (1-fucr) x 100
% no unido = 100 - % unido
Determinación de la razón de reparto en cerebro/sangre (Kbb)
Para compuestos libremente permeables a través de la barrera hematoencefálica (BBB), las concentraciones no unidas en sangre y cerebro serían equivalentes en condiciones de distribución en estado estacionario. Por lo tanto, el valor de Kbb podría calcularse como:
Fu(sangre)/Fu(cerebro)
que se espera que sea equivalente a la razón de concentración de cerebro con respecto a sangre (Ct(cerebro)/Ct(sangre)) si no están implicados transportadores de bomba de eflujo.
Ejemplo biológico 3: Determinación de parámetros farmacocinéticosin vivo
Materiales y métodos
A ratas macho adultas (Charles River, Italia) se les dosifica compuesto de prueba por vía oral a 1 mg/kg (5 ml/kg, en DMSO al 5 % v/v, H<p>M<c>al 0,5 % p/v en agua) y por vía intravenosa a 0,5 mg/kg (2 ml/kg, en DMSO al 5 % v/v, PEG400 al 40 % p/v en solución salina). Después de la administración oral, se recogen muestras de sangre bajo anestesia profunda con isofluorano de la vena porta y el corazón de cada rata (1 rata por punto de tiempo). Después de la administración intravenosa, se recogen muestras de sangre en serie de la vena lateral de la cola de cada rata.
Otro grupo de ratas (n=1 por compuesto de prueba) recibe una única administración intravenosa del inhibidor del transporte de PgP, elacridar (3 mg/kg) poco antes de la administración oral del compuesto de prueba a 1 mg/kg, como anteriormente. Se recogen muestras de sangre y cerebro en un único punto de tiempo de 0,5 h después de la administración de la dosis para estos animales. En todos los casos, se recogen muestras de sangre en tubos de EDTA de potasio.
Las muestras de sangre y cerebro pueden someterse a ensayo para determinar la concentración del compuesto de prueba usando un método basado en precipitación de proteínas con acetonitrilo seguido de análisis de HPLC/MS-MS con un método analítico optimizado.
Análisis
Las concentraciones de compuesto de prueba en sangre (expresada como ng/ml) y cerebro (expresada como ng/g) en los diferentes puntos de tiempo después de la dosificación oral o intravenosa se analizan usando un modelo farmacocinético no compartimental usando WinNonLin Professional versión 4.1. Se obtienen los siguientes parámetros:
Dosificación intravenosa: Concentración máxima a lo largo del tiempo (Cmax), concentración integrada a lo largo del tiempo (AUC), aclaramiento (Clb), volumen de distribución (Vss) y semivida (t1/2).
Dosificación oral: Cmax, tiempo de concentración máxima (Tmax), AUC, biodisponibilidad (F%), fracción absorbida (Fa%), razón de sangre con respecto a cerebro (AUC BB) y factor de cambio en AUC BB en presencia de elacridar.
Puede esperarse que los compuestos de la invención demuestren una buena disponibilidad en tejido cerebral.
Modelos animales adicionales
Las solicitudes de patente WO2011/069951, WO2012/076877, WO2012/168710, WO2013/083994, WO2013/175215 y WO2013/182851 (todas incorporadas como referencia con el propósito de ilustrar la utilidad potencial de los compuestos y proporcionar modelos animales para las prueba de compuestos) demuestran la actividad de compuestos que son moduladores de Kv3.1 y Kv3.2 en modelos animales de convulsiones, hiperactividad, trastornos del sueño, psicosis, trastornos auditivos y trastornos bipolares.
La solicitud de patente WO2013/175211 (incorporada como referencia con el propósito de ilustrar la utilidad potencial de los compuestos y proporcionar modelos animales para las pruebas de compuestos) demuestra la eficacia de un compuesto que es un modulador de Kv3.1 y Kv3.2 en un modelo de pérdida auditiva aguda inducida por ruido en la chinchilla, y también evalúa la eficacia del compuesto en un modelo de déficit de procesamiento auditivo central y en un modelo de acúfenos.
Glaitet al2018, Andersonet al2018 y Chamberet al2018 demuestran la eficacia de un modulador de Kv3.1 y Kv3.2 en modelos asociados a la audición.
La solicitud de patente WO2017/098254 (incorporada como referencia con el propósito de ilustrar la utilidad potencial de los compuestos y proporcionar modelos animales para las pruebas de compuestos) demuestra la eficacia de un compuesto que es un modulador de Kv3.1 y Kv3.2 en modelos de dolor neuropático e inflamatorio.
A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, la palabra 'comprenden', y variaciones tales como 'comprende' y 'que comprende', se entenderá que implican la inclusión de un número entero, etapa, grupo de números enteros o grupo de etapas indicados pero no la exclusión de cualquier otro número entero, etapa, grupo de números enteros o grupo de etapas.
Referencias
Anderson LAet al.Increased spontaneous firing rates in auditory midbrain followíng noise exposure are specifically abolished by a Kv3 channel modulator.HearRes.2018 Aug;365:77-89 Aroniadou-Anderjaska Vet al.Mechanisms regulating GABAergic inhibitory transmission in the basolateral amygdala: implications for epilepsy and anxiety disorders.Amino Acids2007 Aug;32:305-315.
Baranauskas G, Nistri A. Sensitizaron of pain pathways in the spinal cord: cellular mechanisms.Prog. Neurobiol.1998 Feb;54(3):349-65.
Barón Ret al.Peripheral input and its ¡mportance for central sensitization.Ann. Neurol.2013 Nov;74(5):630-6.
Ben-Ari Y. Seizure Beget Seizure: The Quest for GABA as a Key Player.Crit. Rev. Neurobiol.
2006; 18(1-2): 135-144.
Benes FMe ta l.Circuitry-based gene expression profiles in GABA cells of the trisynaptic pathway in schizophrenics versus bipolars.PNAS2008 Dec;105(52):20935-20940.
Bennett DL, Woods CG. Painful and painless channelopathies.Lancet Neurol.2014 Jun;13(6):587-99.
Berge Se ta l.Pharmaceutical Salís.J. Pharm. Sci.1977;66;1-19.
Brambilla Pet al.GABAergic dysfunction in mood disorders.Mol. Psych.2003 Apr;8:721-737. Brooke REe t al.Spinal cord interneurones labelled transneuronally from the adrenal gland by a GFP-herpes virus construct contain the potassium channel subunit Kv3.1b,Auton. Neurosci.
2002 Jun;98(1-2):45-50.
Brooke REet al.Association of potassium channel Kv3.4 subunits with pre- and post-synaptic structures in brainstem and spinal cord.Neuroscience2004;126(4):1001-10.
Brooke REe t al.Immunohistochemical iocalisation of the voltage gated potassium ion channel subunit Kv3.3 in the rat medulla oblongata and thoracic spinal cord.Brain Res.2006 Jan;1070(1):101-15.
Cervero F. Spinal cord hyperexcitability and its role in pain and hyperalgesia.Exp. Brain Res.
2009 Jun;196(1):129-37.
Chambers ARet al.Pharmacological modulation of Kv3.1 mitigates auditory midbrain temporal Processing déficits followíng auditory nerve damage. Sci Rep.2017 Dec 13;7(1): 17496 Chang SYet al.Distribution of Kv3.3 Potassium Channel Subunits ¡n Distinct Neurona) Populations of Mouse Brain.J. Comp. Neuro.2007 Feb;502:953-972.
Chien LYe t al.Reduced expression of A-type potassium channels in primary sensory neurons induces mechanical hypersensitivity.J. Neurosci.2007 Sep;27(37):9855-65.
Chow Aet al.K+ Channel Expression Distinguishes Subpopulations of Parvalbumin- and Somatostatin-Contaíning Neocortical Interneurons.J. Neurosci.1999 Nov;19(21):9332-9345. Desai Ret al.Protein Kinase C Modulates Inactivation of Kv3.3 Channels.J. Biol. Chem.
2008;283;22283-22294.
Deuchars SAet al.Properties of ¡nterneurones in the intermediolateral cell column of the rat spinal cord: role of the potassium channel subunit Kv3.1.Neuroscience2001;106(2):433-46. Devulder J. Flupirtine in pain management: pharmacological properties and clinical use.CNS Drugs2010 Oct;24(10):867-81.
Dib-Hajj SDet al.The Na(V)1.7 sodium channel: from molecule to man.Nat. Rev. Neurosci.
2013 Jan;14(1):49-62.
Diochot Set al.Sea Anemone Peptides with a Specific Blocking Activity against the Fast Inactivating Potassium Channel Kv3.4.J. Biol. Chem.1998 Mar;273(12);6744-6749.
Engel AKe t al.Dynamic Predictions: Oscillations and Synchrony in Top-Down Processing.Nat. Rev. Neurosci.2001 Oct;2(10):704-716.
Espinosa Fet al.Alcohol Hypersensitivity, Increased Locomotion, and Spontaneous Myoclonus in IVlice Lacking the Potassium Channels Kv3.1 and Kv3.3.J. Neurosci.2001 Sep;21(17):6657-6665.
Espinosa Fet al.Ablation of Kv3.1 and Kv3.3 Potassium Channels Disrupts Thalamocortical OscillationsIn VitroandIn Vivo. J. Neurosci.2008 May;28(21):5570-5581.
Figueroa Ket al.KCNC3: phenotype, mutations, channel biophysics - a study of 260 familial ataxia patients.Human Mutatíon.2010;31; 191-196.
Finnerup NBet al.Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis.Lancet Neurol.2015 Feb;14(2):162-73.
Fisahn A. Kainate receptors and rhythmic activity in neuronal networks: hippocampal gamma oscillations as atool.J. Physiol.2005 Oct;561(1):65-72.
Glait Let al.Effects of AUT00063, a Kv3.1 channel modulator, on noise-induced hyperactivity in the dorsal cochlear nucleus.H earR es.2018 Apr;361:36-44
Greene TW, Wuts, PG. Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis, 2006, 4th Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA.
Joho RHe t al.Increased y- and Decreased 5-Oscillations in a Mouse Deficient for a Potassium Channel Expressed in Fast-Spiking Interneurons.J. Neurophysiol.1999 Jun;82:1855-1864.
Joho RH, Hurlock EC. The Role of Kv3-type Potassium Channels in Cerebellar Physiology and Behavior.Cerebeilum2009 Feb;8:323-333.
Jung Det al.Age-reiated changes in the distribution of Kv1.1 and Kv3.1 in rat cochlear nudei.Neurol. Res.2005;27;436-440.
Kasten MRet al.Differential regulation of action potential firing in adult murine thalamocortical neurons by Kv3.2, Kv1, and SK potassium and N-type calcium channels.J. Physiol.
2007; 584(2):565-582.
Kaczmarek Let al.Regulation of the timing of MNTB neurons by short-term and long-term modulation of potassium channels.Hearing Res.2005;206;133-145
Lau Det al.Impaired Fast-Spiking, Suppressed Cortical Inhibition, and
Increased Susceptibility toSeizures in Mice Lacking Kv3.2 K+ Channel ProteinsJ. Neurosci.2000 Dec;20(24):9071-9085.
Li Wet al.Localization of Two High-Threshol Potassium Channel Subunits in the Rat Central Auditory System.J. Comp. Neuro.2001 May;437:196-218.
Lu Ret al.Slack channels expressed in sensory neurons control neuropathic pain in mice.J. Neurosci.2015 Jan;35(3):1125-35.
Markram Het al.Interneurons of the neocortical inhibitory system.Nat. Rev. Neurosci.2004 Oct;5:793-807.
Martina Met al.Functional and Molecular Differences between Voltage-Gated K+ Channels of Fast-Spiking Interneurons and Pyramidal Neurons of Rat Hippocampus.J. Neurosci.1998 Oct;18(20):8111-8125.
McCarberg BHet al.The impact of pain on quality of life and the unmet needs of pain management: results from pain sufferers and physicians participating in an Internet survey.Am. J. Ther.2008 Jul-Aug;15(4):312-20.
McDonald AJ, Mascagni F. Differential expression of Kv3.1b and Kv3.2 potassium channel subunits in interneurons of the basolateral amygdala.Neuroscience2006;138:537-547.
McMahon Aet al.Allele-dependent changes of olivocerebellar Circuit properties in the absence of the voltage-gated potassium channels Kv3.1 and Kv3.3,Eur. J. Neurosci.2004 Mar;19:3317-3327.
Mitchell Iet al.Aryl Pyrazoles as Potent Inhibitors of Arglnine Methyltransferases: Identification of the First PRMT6 Tool Compound.ACS Med. Chem. Lett.2015;6(6);655-659.
Muona M,et al.A recurrent de novo mutation in KCNC1 causes Progressive myoclonus epilepsy. Nat Genet. 2015 Jan;47(1):39-46.
Muqeem Tet al.Regulation of Nociceptive Glutamatergic Signaling by Presynaptic Kv3.4 Channels in the Rat Spinal Dorsal HornJ Neurosci.2018 Apr 11;38(15):3729-3740
Olsen Tet al,Kv3 K+ currents contribute to spike-timing ¡n dorsal cochlear nucleus principal cells.Neuropharmacology 2018May 1;133:319-333
Pilati Net al..Acoustic over-exposure triggers burstfiring in dorsal cochlear nucleus fusiform cells.Hearing Research2012;283;98-106.
Puente Net al.Precise localization of the voltage-gated potassium channel subunits Kv3.1b and Kv3.3 revealed in the molecular layer of the rat cerebellar cortex by a pre-embedding immunogold method.Histochem. Cell. Blol.2010 Sep; 134:403-409.
Reynolds GPet al.Calcium Binding Protein Markers of GABA Déficits in Schizophrenia - Post Mortem Studies and Animal Models.Neurotox. Res.2004 Feb;6(1):57-62.
Ritter DMet al.Modulation of Kv3.4 channel N-type inactivation by protein kinase C shapes the action potential in dorsal root ganglion neurons.J. Physiol.2012 Jan;590(Pt 1):145-61.
Ritter DMet al.Dysregulation of Kv3.4 channels in dorsal rootganglia followlng spinal cord injury.J. Neurosa'.2015 Jan;35(3): 1260-73.
Roberts Let al.Ringing Ears: The Neuroscience of Tinnitus.J. Neurosci.2010:30(45); 14972 14979.
Rudy B, McBaln CJ. Kv3 channels: voltage-gated K+ channels designed for high-frequency repetitive firing.TRENDS in Neurosci.2001 Sep;24(9):517-526.
Sacco Tet al.Properties and expression of Kv3 channels in cerebellar Purkinje cells.Mol. Cell. Neurosci.2006 Jul;33:17Q-179.
Schulz P, Steimer T. Neurobiology of Circadian SystemsCNS Drugs2009;23(Supp!. 2):3-13. Song Pet al.Acoustic environment determines phosphorylation State of the Kv3.1 potassium channel in auditory neuronsNat. Neurosci.2005 Oct;8(10): 1335-1342.
Spencer KMet al.Neural synchrony indexes disordered perception and cognition in schizophrenia.PNAS2004 Dec;101(49):17288-17293.
Sun Se ta l.Inhibitors of voltage-gated sodium channel Nav1.7: patent applications since 2010.Pharm. Pat. Ana!.2014 Sep;3(5):509-21.
U S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. Draft Guidance for Industry Analgesic Indications: Developing Drug and Biologlcal Products: http://www.fda.qov/downloads/druqs/quidancecomplianceregulaton/information/guidances/ucm3 84691.pdf 2014 Feb.
von Hehn C efal.Loss of Kv3.1 Tonotopicity and Alterations in cAMP Responso Element-Binding Protein Signallng in Central Auditory Neurons of Hearing Impaired Mice.J. Neurosci.2004;24: 1936-1940.
Welser Me t al.Differential Expression of Shaw-related K+ Channels in the Rat Central Nervous System.J. Neurosci.1994 Mar;14(3):949-972.
Wickenden AD, McNaughton-Smith G. Kv7 channels as targets for the treatment of pain.Curr. Pharm. Des.2009; 15{15): 1773-98.
Woolf CJ. What ¡s this thing called pain?J. Clin. Invest.2010 Nov;120(11):3742-4.
Woolf CJ. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain.Pain2011 Mar;152(3 Suppl):S2-15.
Yanagi Met al.Kv3.1-containing K(+) channels are reduced in untreated schizophrenia and normalized with antipsychotic drugs. Mol Psychiatry. 2014. 19(5):573-9.
Yeung SYMet al.Modulation of Kv3 Subfamily Potassium Currents by the Sea Anemone Toxin BDS: Significance forCNS and Biophysical Studies.J. Neurosci.2005 Mar;25(38):8735-8745. Zamponi GWet al.The Physiology, Pathology, and Pharmacology of Voltage-Gated Calcium Channels and Their Future Therapeutic PotentialPharm acol Rev.2015 Oct;67(4):821-70.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I):
    en donde: R1 es H o metilo; R2 y R3 son ambos metilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, son un anillo de espirociclopropilo; R4 es metilo o etilo; R5 es H o metilo; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un espirociclilo C3-C4; o una sal y/o solvato y/o derivado del mismo de fórmula (Z), en donde dicho derivado de fórmula (Z) está funcionalizado en el nitrógeno secundario de la hidantoína con el grupo L tal como se ilustra a continuación:
    y en donde L se selecciona de: a) -PO(OH)O- •M+, en donde M+ es un contraión monovalente farmacéuticamente aceptable, b) -PO(O-)2 ^2M+, c) -PO(O-)2 ^D2+, en donde D2+ es un contraión divalente farmacéuticamente aceptable, d) -CH(RX)-PO(OH)O- ^M+, en donde Rx es hidrógeno o alquilo C1-3, e) -CH(Rx)-PO(O-)2 ^2M+, f) -CH(R<x>)-PO(O-)2 ^D2+, g) -SO3-M+, h) -CH(Rx)-SO3-M+, y i) -CO-CH2CH2-CO2^M+.
  2. 2. La sal y/o solvato y/o derivado del mismo de fórmula (Z) según la reivindicación 1, en donde la sal y/o solvato y/o derivado de fórmula (Z) es una sal y/o solvato y/o derivado farmacéuticamente aceptable de fórmula (Z) del mismo.
  3. 3. La sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2.
  4. 4. El solvato farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 1.
  6. 6. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato y/o derivado del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde R1 es H.
  7. 7. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato y/o derivado del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde R1 es metilo.
  8. 8. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato y/o derivado del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en donde R2 y R3 son un espirociclopropilo.
  9. 9. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato y/o derivado del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en donde R4 es etilo y R5 es H.
  10. 10. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 seleccionado del grupo que consiste en: 5.5- dimetil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona; 3-[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4-il)oxi]pirazin-2-il]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona; (5R)-5-etil-5-metil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-iloxipirazin-2-il)imidazolidin-2,4-diona; 5.5- dimetil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-iloxipirazin-2-il)imidazolidin-2,4-diona; (5R)-5-etil-5-metil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona; (5R)-3-[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4-il)oxi]pirazin-2-il]-5-etil-5-metilimidazolidin-2,4-diona; 5.5- dimetil-3-[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4-il)oxi]pirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona; (5R)-5-etil-5-metil-3-[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4-il)oxi]pirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona; (5R)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona; (5R)-5-etil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-iloxipirazin-2-il)imidazolidin-2,4-diona; (5R)-3-[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4-il)oxi]pirazin-2-il]-5-etil-imidazolidin-2,4-diona; (5R)-5-etil-3-[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4-il)oxi]pirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona; 7-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]-5,7-diazaespiro[3.4]octano-6,8-diona; 6-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,l'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]-4,6-diazaespiro[2.4]heptano-5,7-diona; y (5S)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 1, que es: (5R)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona
  12. 12. La sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2, que es una sal farmacéuticamente aceptable de: (5R)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidin-2,4-diona
  13. 13. El compuesto según la reivindicación 1, que es: (5R)-5-etil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1'-cidopropano]-4-iloxipirazin-2-il)imidazolidin-2,4-diona
  14. 14. La sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2, que es una sal farmacéuticamente aceptable de: (5R)-5-etil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1'-cidopropano]-4-Noxipirazin-2-N)iiTiidazoNdin-2,4-diona
  15. 15. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato y/o derivado del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14 para su uso como medicamento.
  16. 16. El compuesto, sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable y/o derivado del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14 para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastornos auditivos, esquizofrenia, depresión y trastornos del estado de ánimo, trastorno bipolar, trastornos por drogadicción, trastornos de ansiedad, trastornos del sueño, hiperacusia y alteraciones de la percepción de la sonoridad, enfermedad de Méniére, trastornos del equilibrio y trastornos del oído interno, trastorno de control de impulsos, trastornos de la personalidad, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, trastornos del espectro autista, trastornos de la alimentación, deterioro cognitivo, ataxia, dolor tal como dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor misceláneo, demencia con cuerpos de Lewy y enfermedad de Parkinson.
  17. 17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  18. 18. Un compuesto de fórmula (II),
    en donde R1, R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1, X es halo, tal como Br; o un compuesto de fórmula (XVI):
    en donde Ri, R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1, X es halo, tal como Br; o un compuesto de fórmula (IV):
    en donde R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1, Y es halo, tal como Cl.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12358901B2 (en) 2018-10-16 2025-07-15 Autifony Therapeutics Limited KV3 modulators
JP7522203B2 (ja) * 2020-02-06 2024-07-24 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Ｋｖ３モジュレーター
JP2024532740A (ja) * 2021-08-09 2024-09-10 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 自閉症スペクトラム障害に使用するためのモノアシルグリセロールリパーゼ調節因子
CA3226856A1 (en) 2021-08-10 2023-02-16 Autifony Therapeutics Limited Potassium channel modulators
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Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8722695B2 (en) 2009-12-11 2014-05-13 Autifony Therapeutics Limited Imidazolidinedione derivatives
DK2649066T3 (en) * 2010-12-06 2016-01-11 Autifony Therapeutics Ltd Hydantoin derivatives using as KV3 inhibitors.
GB201209986D0 (en) 2012-06-06 2012-07-18 Autifony Therapeutics Ltd Novel compounds
US9193704B2 (en) 2011-06-07 2015-11-24 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives as KV3 inhibitors
IN2014CN04014A (es) 2011-12-06 2015-07-10 Autifony Therapeutics Ltd
BR112014028718A2 (pt) * 2012-05-22 2017-06-27 Autifony Therapeutics Ltd derivados de hidantoína como inibidores de kv3
CN104334547B (zh) 2012-05-22 2017-06-06 奥蒂福尼疗法有限公司 作为kv3抑制剂的三唑类
WO2013182851A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Autifony Therapeutics Limited Prophylaxis or treatment of diseases where a modulator of kv3.3 channels is required
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