ES2988920T3 - Compuestos bicíclicos fusionados útiles como inhibidores de la peptidasa 30 específica de ubiquitina - Google Patents
Compuestos bicíclicos fusionados útiles como inhibidores de la peptidasa 30 específica de ubiquitina Download PDFInfo
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Abstract
La presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I') y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos útiles como inhibidores de la peptidasa específica de ubiquitina 30 (USP30), composiciones farmacéuticas de los mismos y métodos de uso de los mismos. Los compuestos como se divulgan en el presente documento pueden ser útiles en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que implique disfunción mitocondrial, incluidas las enfermedades neurodegenerativas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos bicíclicos fusionados útiles como inhibidores de la peptidasa 30 específica de ubiquitina
[0001]Esta solicitud reivindica prioridad a la Solicitud provisional estadounidense n.° 62/673.019, presentada el 17 de noviembre de 2018, y de la Solicitud provisional estadounidense n.° 62/687.599, presentada el 20 de noviembre de 2018, y de la Solicitud provisional estadounidense n.° 62/697.635, presentada el 13 de noviembre de 2018, y de la Solicitud provisional estadounidense n.° 62/727.164, presentada el 5 de noviembre de 2018.
CAMPO TÉCNICO
[0002]La presente divulgación proporciona nuevos compuestos y formas farmacéuticas de los mismos útiles para inhibir la Peptidasa 30 Específica de Ubiquitina, también conocida como Proteasa 30 Específica de Ubiquitina (USP30).
ANTECEDENTES
[0003]El sistema de ubiquitinación es un proceso altamente regulado que afecta a una amplia variedad de actividades celulares y procesos fisiológicos. La desregulación de este sistema se asocia comúnmente con varias enfermedades humanas, incluyendo cáncer, trastornos neurodegenerativos, distrofias musculares y cardiomiopatías, entre otras (Popovic, et al., Nature Medicine 2014, 20, 1242-1253). La ubiquitinación es un proceso reversible, facilitado por un grupo de proteínas conocidas como enzimas deubiquitinadoras (DUB), que desconjugan la ubiquitina (Ub) del sustrato. Las d Ub están codificadas por aproximadamente 100 genes humanos y se dividen en seis familias, siendo la más numerosa la de las proteasas ubiquitina-específicas (USP), con más de 50 miembros.
[0004]La ubiquitina regula la dinámica y la biogénesis mitocondrial, afectando a la abundancia y la función de estos orgánulos. Las mitocondrias desempeñan muchas funciones para mantener la salud celular en los mamíferos, entre ellas la generación de ATP. A medida que envejecen, las mitocondrias se dañan, pierden su funcionalidad metabólica y empiezan a liberar proteínas proapoptóticas. Las mitocondrias autorregulan su calidad mediante el mecanismo de mitofagia, que consiste en la eliminación selectiva de las mitocondrias dañadas de la célula. En los estudios para determinar qué influye en la forma en que las mitocondrias llevan a cabo la mitofagia, se cree que la ubiquitinación de las proteínas mitocondriales contribuye a la dinámica mitocondrial en las células de mamíferos, posiblemente "marcando" esas proteínas para su inactivación. La USP30 es una enzima deubiquitinadora incrustada en la membrana externa de las mitocondrias, donde participa en el mantenimiento de la morfología mitocondrial. Se cree que la sobreexpresión de USP30 puede provocar una disminución de la mitofagia.
[0005]Muchas enfermedades relacionadas con la edad, en particular los trastornos neurodegenerativos, se han relacionado con la disfunción mitocondrial y el deterioro del sistema de ubiquitinación (Ross, et al., Int J Mol Sci. 2015, 16(8):19458-19476. Las mutaciones inactivadoras en PINK1 y Parkin deterioran la mitofagia y pueden dar lugar a la acumulación de mitocondrias dañadas y toxicidad neuronal, lo que se cree que conduce a la enfermedad de Parkinson. USP30 es un DUB mitocondrial que se opone a la actividad ligasa de Parkin y es un regulador negativo de la mitofagia. Se espera que la inhibición de USP30 promueva la mitofagia y restaure la salud mitocondrial.
[0006]En consecuencia, se necesitan compuestos que puedan inhibir terapéuticamente la USP30.
[0007]El documento WO 2017/103614 se refiere a nuevos compuestos y métodos para la fabricación de inhibidores de enzimas deubiquitiladoras (DUB).
RESUMEN
[0008]La presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I'):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X se selecciona entre N y CRX;
V, Y y Z se seleccionan entre (i), (ii) o (iii):
(i) V es C(O); Y se selecciona entre un enlace, C(O) y CRjRk; y Z se selecciona entre C(O) y CRjRk;
(ii) V se selecciona entre un enlace, C(O) y CRfRg; Y es C(O); y Z se selecciona entre C(O) y CRjRk; o bien
(iii) V se selecciona entre un enlace, C(O) y CRfRg; Y se selecciona entre un enlace, C(O) y CRjRk; y Z es C(O);
L es -(CH2)n-;
n es 0, 1,2 o 3;
en la que cada unidad de metileno de L está opcionalmente sustituida por uno o dos alquilos C1-C6, y
en la que si n es 2 o 3, entonces una unidad de metileno de L se sustituye opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
cada aparición de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, y Rx se selecciona inde halógeno, -OR, -NR2, -CN, -SR, alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloC3-C6 opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
0 Rb y Rc, o Rd y Re, o Rf y Rg, o Rh y Ri, o Rj y Rk, o una combinación de los mismos, se combinan con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
en el que un grupo opcionalmente sustituido Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk y Rx puede estar sustituido con uno o más R1;
El anillo A se selecciona entre cicloalquilo C3-C13, heterociclilo de 3 a 13 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilo, arilo C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más W;
cada W se selecciona independientemente entre halógeno, oxo, -OR, -OC(O)R', -NR2, -NRC(O)R', -NRS(O)2R', -CN, -NO2, -SR, -C(O)OR, -C(O)NR2, -S(O)2R', -S(O)2NR2, alifáticos C1-C6 opcionalmente sustituidos, cicloalquilos
C3-C10 opcionalmente sustituidos, heterociclilos de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidos que contengan de
1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno oxígeno y azufre, fenilo opcionalmente sustituido, arilo C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde un grupo W opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R1;
cada R1 se selecciona independientemente entre oxo, halógeno, -OR, -OC(O)R', -NR2, -NRC(O)R', -NRS(O)2R', -CN, -NO2, -SR, -C(O)OR, -C(O)NR2, -S(O)2R', -S(O)2NR2, C1-C6 alifáticos, Ci-C6 haloalifáticos , -(CH2)m(C3-Ciocicloalquilo), -(CH2)m(heterociclilo de 3 a 10 miembros que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre), -(CH2)m(C6arilo), -(CH2)ni(C6arilo) y -(CH2)m(heteroarilo de 5 a 10 miembros que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre);
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, C1-C6 alifático, C1-C6 haloalifático, C3-C6 cicloalquilo, heterociclilo de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
cada R' se selecciona independientemente entre alifáticos C1-C6, haloalifáticos C1-C6, cicloalquilos C3-C6, heterociclilos de 3 a 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilos y heteroarilos de 5 a 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
cada m es independientemente 0 , 1 o 2.
[0009]La presente divulgación también se refiere a entidades químicas elegidas entre compuestos de Fórmula (I):
y formas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
V se selecciona entre un enlace y CRfRg;
X se selecciona entre N y CRX;
Y se selecciona entre un enlace, carbonilo (C=O) y CRjRk;
Z se selecciona entre un carbonilo (C=O) y CRjRk;
L es -(CH2)n-, n = 0, 1, 2, 3, donde si n es 2 o 3, entonces L puede estar opcionalmente sustituido o interrumpido con uno o dos alquilos y/o heteroátomos;
Ra y Rx son hidrógeno;
uno de Rb y Rc es hidrógeno, y el otro se selecciona entre grupos hidrógeno, alquilo y heteroalquilo opcionalmente sustituidos con R1;
uno de Rd y Re es hidrógeno, y el otro se selecciona entre grupos hidrógeno, alquilo y heteroalquilo opcionalmente sustituidos con R1;
uno de Rf y Rg es hidrógeno, y el otro se selecciona entre hidrógeno, grupos alquilo y heteroalquilo opcionalmente sustituidos con R1, o alternativamente, Rf y Rg se combinan para formar un carbonilo;
uno de Rh y Ri es hidrógeno, y el otro se selecciona entre hidrógeno, alquilo y grupos heteroalquilo opcionalmente sustituidos con R1;
uno de Rj y Rk es hidrógeno, y el otro se selecciona entre hidrógeno, grupos alquilo y heteroalquilo opcionalmente sustituidos con R1;
El anillo A se selecciona entre grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo de 4 a 13 miembros, y grupos arilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, estando los grupos sin sustituir o sustituidos con al menos un grupo W;
W se elige entre hidrógeno, halógeno, grupos ciano, grupos alquilo C1-C6, grupos éster alquilo C1-C6, grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y grupos arilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, no sustituidos o sustituidos con al menos un grupo R1, que puede ser el mismo o diferente; y
R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, grupos hidroxi, amidas, aminas, grupos alquilo C1-C6, ésteres alquilo C1-C6, aminas alquilo C1-C6, alcoholes alquilo C1-C6, grupos cicloalquilo C3-C6, grupos S(O)2 y grupos trifluorometilo y trifluorometilester.
[0010]Objetos y ventajas adicionales serán expuestos en parte en la descripción que sigue, y en parte serán obvios a partir de la descripción, o pueden ser aprendidos por la práctica. Los objetos y ventajas se realizarán y alcanzarán mediante los elementos y combinaciones particularmente señalados en las reivindicaciones adjuntas.
[0011]Debe entenderse que tanto la descripción general precedente como la descripción detallada siguiente son sólo ejemplares y explicativas y no son limitativas de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Compuestos de fórmula (I)
[0012]La presente divulgación proporciona, entre otras cosas, entidades químicas de Fórmula (I):
y formas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
V, X, Y, Z, L, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rh, R1 y Anillo A son todos los definidos anteriormente para la Fórmula (I) y descritos en las clases y subclases del presente documento para la Fórmula (I), tanto individualmente como en combinación.
[0013]En algunas realizaciones, las entidades químicas incluyen aquellas seleccionadas de compuestos de Fórmula (II):
y formas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
V se selecciona entre un enlace y CRfRg;
X se selecciona entre N y CH;
Y se selecciona entre un enlace, carbonilo (C=O) y CRjRk;
Z se selecciona entre un carbonilo (C=O), y CRjRk;
Ra es hidrógeno;
uno de Rb y Rc es hidrógeno, y el otro se selecciona entre hidrógeno, grupos alquilo y grupos heteroalquilo, los grupos opcionalmente sustituidos con R1;
uno de Rd y Re es hidrógeno, y el otro se selecciona entre hidrógeno, grupos alquilo y grupos heteroalquilo, los grupos opcionalmente sustituidos con R1;
uno de Rf y Rg es hidrógeno, y el otro se selecciona entre hidrógeno, grupos alquilo y grupos heteroalquilo, los grupos opcionalmente sustituidos con R1, o alternativamente, Rf y Rg forman un carbonilo;
uno de Rh y Ri es hidrógeno, y el otro se selecciona entre hidrógeno, grupos alquilo y grupos heteroalquilo, los grupos opcionalmente sustituidos con R1;
uno de Rj y Rk es hidrógeno, y el otro se selecciona entre hidrógeno, grupos alquilo y grupos heteroalquilo, los grupos opcionalmente sustituidos con R1;
El anillo A se selecciona de entre grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, no sustituidos o sustituidos con al menos un grupo W;
W se selecciona entre hidrógeno, halógeno, grupos ciano, grupos alquilo, grupos éster alquilo, grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, no sustituidos o sustituidos con al menos un grupo R1, que puede ser el mismo o diferente; y
R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, amidas, grupos alquilo C1-C6, ésteres alquilo C1-C6, grupos trifluorometilo y trifluorometilester.
[0014]En al menos una realización de las fórmulas (I) y (II), V se selecciona entre CRfRg. En al menos una realización, V es un enlace.
[0015]En al menos una realización de las fórmulas (I) y (II), X es N. En al menos una realización, X es CRX, donde Rx es hidrógeno. En algunas realizaciones, X es N.
[0016]En al menos una realización de la Fórmula (I), L es -(CH2)n-, y n = 0. En al menos una realización, L es -(CH2V , y n = 1. En al menos una realización, L es -(CH2)n-, y n = 2. En al menos una realización, L es -(CH2)n-, n = 2, y L está sustituido con un alquilo. En al menos una realización, L es -(CH2V , n = 2, y L está tanto sustituido con un alquilo como interrumpido con un heteroátomo. En algunas realizaciones, L es -(CH2V , y n = 0.
[0017]En al menos una realización de las Fórmulas (I) y (II), Y es un enlace. En al menos una realización, Y es un carbonilo (C=O). En al menos una realización, Y es CRjRk, en la que Rj y Rk son como se definen en el presente documento para la Fórmula (I). En algunas realizaciones, Y es un carbonilo (c=O). En algunas realizaciones, Y es CRjRk en el que Rj y Rk se seleccionan entre hidrógeno, halógeno y grupos alquilo.
[0018]En al menos una realización de las fórmulas (I) y (II), Z es un carbonilo (C=O). En al menos una realización, Z es CRjRk, en la que Rj y Rk son como se definen en el presente documento para la Fórmula (I). En algunas realizaciones, Z es un carbonilo (C=O).
[0019]En al menos una realización, uno de Rb y Rc es hidrógeno, y el otro se selecciona de alquilo o heteroalquilo (por ejemplo, C1-C6 alquilo o C1-C6 heteroalquilo) opcionalmente sustituido con R1. En al menos una realización, uno de Rb y Rc es hidrógeno, y el otro es C1-C6 (lineal o ramificado) alquilo o C1-C6 (lineal o ramificado) heteroalquilo. En al menos una realización, Rb y Rc son cada uno hidrógeno.
[0020]En al menos una realización, uno de Rd y Re es hidrógeno, y el otro se selecciona entre alquilo o heteroalquilo (por ejemplo, C1-C6 alquilo o C1-C6 heteroalquilo) opcionalmente sustituido con R1. En al menos una realización, uno de Rd y Re es hidrógeno, y el otro es un alquilo C1-C6 (lineal o ramificado) o un grupo heteroalquilo C1-C6 (lineal o ramificado). En al menos una realización, Rd y Re son cada uno hidrógeno.
[0021]En algunas realizaciones, cuando X es N, Rf y Rg son cada uno independientemente hidrógeno. En al menos una realización, Rf y Rg se combinan para formar un carbonilo. En al menos una realización, Rf y Rg son cada uno hidrógeno.
[0022]En al menos una realización, Rh y Ri son cada uno hidrógeno.
[0023]En al menos una realización, Rj y Rk son cada uno hidrógeno.
[0024]El anillo A se selecciona entre grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo de 4 a 13 miembros, y grupos arilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, siendo los grupos no sustituidos o sustituidos con al menos un grupo W. En al menos una realización, el anillo A se selecciona entre grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, y grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros, estando los grupos sin sustituir o sustituidos con al menos un grupo W. En al menos una realización, el anillo A se elige entre grupos arilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, tales como tiazol, isoxazol, oxazol, pirimidina, piridina, fenilo, benzoxazol, bencimidazol, benzotiazol, siendo los grupos no sustituidos o sustituidos con al menos un grupo W. A modo de ejemplo no limitativo, el anillo A puede seleccionarse entre los grupos de la tabla A.
Tabla A:
[0025]En la Tabla A, una línea ondulada representa el punto de unión del Anillo A a la Fórmula (I) o (II). En algunas realizaciones de las fórmulas (I) y (II), el anillo A se selecciona entre anillos heterocicloalquilo y heteroarilo de 5 y 6 miembros sustituidos con al menos un grupo W.
[0026]En al menos una realización de las fórmulas (I) y (II), W se selecciona entre hidrógeno, halógeno, grupos ciano, grupos alquilo C1-C6, grupos éster alquilo C1-C6, grupos cicloalquilo de 4 a 7 miembros, grupos heterocicloalquilo de 5 y 6 miembros, y grupos arilo y heteroarilo de 6 a 10 miembros, siendo los grupos no sustituidos o sustituidos con al menos un grupo R1, que puede ser el mismo o diferente. En al menos una realización, W se selecciona entre hidrógeno, halógeno, grupos ciano, grupos isopropilo, grupos t-butilo, grupos ciclobutilo, grupos ciclohexano y grupos fenilo, siendo los grupos no sustituidos o sustituidos con al menos un grupo R1, que puede ser el mismo o diferente. En al menos una realización, W es un grupo trifluorometilo.
[0027]En al menos una realización, R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, amidas, grupos alquilo Ci- Ce, ésteres alquilo C1-C6, aminas alquilo C1-C6, alcoholes alquilo C1-C6, grupos cicloalquilo C3-C6, grupos S(O)2 trifluorometilo y trifluorometilester. En al menos una realización, R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, amidas, grupos alquilo C1-C6, ésteres alquilo C1-C6, grupos trifluorometilo y trifluorometilester.
Compuestos de la Formula (I')
[0028]La presente divulgación también proporciona compuestos de Fórmula (I'):
donde V, X, Y, Z, L, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rh, Ri, y Anillo A son todos como se definen anteriormente para la Fórmula (F) y se describen en las clases y subclases del presente documento para la Fórmula (F), tanto individualmente como en combinación.
[0029]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (F), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X se selecciona entre N y CRX;
V, Y y Z se seleccionan entre (i), (ii) o (iii):
(i) V es C(O); Y se selecciona entre un enlace, C(O) y CRjRk; y Z se selecciona entre C(O) y CRjRk;
(ii) V se selecciona entre un enlace, C(O) y CRfRg; Y es C(O); y Z se selecciona entre C(O) y CRjRk; o bien
(iii) V se selecciona entre un enlace, C(O) y CRfRg; Y se selecciona entre un enlace, C(O) y CRlRk; y Z es C(O);
L es -(CH2)n-;
n es 0, 1,2 o 3;
en el que cada unidad de metileno de L está opcionalmente sustituida por uno o dos alquilos C<1>-C<6>, y en el que si n es 2 ó 3, entonces una unidad de metileno de L está opcionalmente sustituida por un heteroátomo seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
cada aparición de R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<i>, R<j>, R<k>y R<x>se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -OH, -NR<2>, -CN, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido o ciclopropilo;
o R<j>y R<k>se combinan con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
en el que un grupo opcionalmente sustituido R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<j>, R<i>, R<k>y R<x>puede estar sustituido con uno o más R<1>;
El anillo A se selecciona entre cicloalquilo C4-C13, heterocicloalquilo de 4 a 13 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilo, arilo C<10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más W;
cada W se selecciona independientemente entre halógeno, -CN, -C(O)OR, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilo opcionalmente sustituido, arilo C<10>opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde un grupo W opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R<1>;
cada R1 se selecciona independientemente entre oxo, halógeno, -OR, -NR2, -CN, -C(O)OR, -C(O)OCF3, -C(O)NR2, -S(O)2R', -S(O)2NR2, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con -OH, trifluorometilo, y C3-cicloalquilo;
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6; y
cada R' se selecciona independientemente entre C1-C6 alquilo.
[0030]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I'), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X se selecciona entre N y CRX;
V, Y y Z se seleccionan entre (i), (ii) o (iii):
(i) V es C(O); Y se selecciona entre C(O) y CRjRk; y
Z se selecciona entre C(O) y CR'Rk;
(ii) V se selecciona entre un enlace, C(O) y CRfRg; Y es C(O); y Z se selecciona entre C(O) y CRjRk; o bien (iii) V se selecciona entre un enlace, C(O) y CRfRg; Y se selecciona entre C(O) y CRjRk; y Z es C(O);
L es -(CH<2>)<n>-;
n es 0 , 1 o 2 ;
en el que cada unidad de metileno de L está opcionalmente sustituida por un alquilo C<1>-C<6>, y
en el que si n es 2, entonces una unidad de metileno de L está opcionalmente sustituida por un oxígeno;
cada aparición de R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<i>, R<j>, R<k>y R<x>se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C<1>-C<6>;
El anillo A se selecciona entre cicloalquilo C<3>-C<10>, heterociclilo de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más W;
cada W se selecciona independientemente entre halógeno, -OR, -CN, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilo opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde un grupo W opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R<1>;
cada R<1>se selecciona independientemente entre halógeno, -OR, -CN, -NO<2>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, -(CH<2>)<m>(C3-Ciocicloalquilo), (CH<2>)<m>(heterociclocílico de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre), y -(CH<2>)<m>(C6arilo);
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y fenilo; y cada m es independientemente 0 o 1.
[0031]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I'), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X se selecciona entre N y CR<X>;
V, Y y Z se seleccionan entre (i), (ii) o (iii):
(i) V es C(O); Y se selecciona entre C(O) y CR<j>R<k>; yZ se selecciona entre C(O) y CR<j>R<k>;
(ii) V se selecciona entre un enlace, C(O) y CR<f>R<g>; Y es C(O); y Z se selecciona entre C(O) y CR<j>R<k>; o bien (iii) V se selecciona entre un enlace, C(O) y CR<f>R<g>; Y se selecciona entre C(O) y CR<j>R<k>; y Z es C(O);
L es -(CH<2>)<n>-;
n es 0 ;
R<a>se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo C<1>-C<6>;
R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<i>, R<j>, R<k>y R<x>son cada uno hidrógeno;
El anillo A es un heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más W;
cada W se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y fenilo opcionalmente sustituido, en el que un grupo W opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R<1>;
cada R<1>se selecciona independientemente entre halógeno, -OR, -CN, -(CH<2>)<m>(heterociclo de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre), y -(CH<2>)<m>(C6arilo);
cada R es fenilo; y
cada m es 1.
[0032]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I'), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
V se selecciona entre C(O) y CR<f>R<g>;
X es N;
Y es C(O);
Z se selecciona entre C(O) y CR<j>R<k>;
L es -(CH<2>)<n>-;
n es 0 ;
R<a>es hidrógeno;
R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<i>, R<j>, R<k>y R<x>son cada uno hidrógeno;
El anillo A es un heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más W;
cada W se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y fenilo opcionalmente sustituido, en el que un grupo W opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R<1>;
cada R<1>se selecciona independientemente entre halógeno, -OR, -CN y -(CH<2>)<m>(C6arilo);
cada R es fenilo; y
cada m es 1.
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que L, Ra y el anillo A son todos como se definen para la Fórmula (I') anterior y se describen en las clases y subclases del presente documento para la Fórmula (I'), tanto individualmente como en combinación.
[0034]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I'-b):
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que L, Ra, Rx y Anillo A son todos como se definen anteriormente para la Fórmula (F) y se describen en las clases y subclases del presente documento para la Fórmula (I'), tanto individualmente como en combinación.
[0035]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I'-c):
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que L, Ra y el anillo A son todos como se definen para la Fórmula (F) anterior y se describen en las clases y subclases del presente documento para la Fórmula (I'), tanto individualmente como en combinación.
[0036] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I'-d):
Fórmula (I') anterior y se describen en las clases y subclases del presente documento para la Fórmula (I'), tanto individualmente como en combinación.
[0037] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I'-e):
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que L, Ra y el anillo A son todos como se definen para la Fórmula (F) anterior y se describen en las clases y subclases del presente documento para la Fórmula (F), tanto individualmente como en combinación.
[0038] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I'-g):
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que L, Ra, Rx y Anillo A son todos como se definen anteriormente para la Fórmula (I') y se describen en las clases y subclases del presente documento para la Fórmula (I'), tanto individualmente como en combinación.
[0039] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (II'):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que V, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rh, Ri y el Anillo A son todos los definidos anteriormente para la Fórmula (I') y descritos en las clases y subclases del presente documento para la Fórmula (I'), tanto individualmente como en combinación.
[0040]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (Il'-a):
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que Ra y el anillo A son los definidos anteriormente para la Fórmula (I') y los descritos en las clases y subclases del presente documento para la Fórmula (I'), tanto individualmente como en combinación.
[0041]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (II'-b):
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que Ra, Rx y el anillo A son los definidos anteriormente para la Fórmula (I') y los descritos en las clases y subclases del presente documento para la Fórmula (I'), tanto individualmente como en combinación.
[0042]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (II'-c):
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que Ra y el anillo A son los definidos anteriormente para la Fórmula (I') y descritos en las clases y subclases del presente documento para la Fórmula (I'), tanto individualmente como en combinación.
[0043]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (II'-d):
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que Ra y el anillo A son los definidos anteriormente para la Fórmula (I') y los descritos en las clases y subclases del presente documento para la Fórmula (I'), tanto individualmente como en combinación.
[0044] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (II'-e):
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que Ra y el anillo A son los definidos anteriormente para la Fórmula (I') y descritos en las clases y subclases del presente documento para la Fórmula (I'), tanto individualmente como en combinación.
[0045]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (II'-g):
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que Ra, Rx y el anillo A son los definidos anteriormente para la Fórmula (I') y los descritos en las clases y subclases del presente documento para la Fórmula (I'), tanto individualmente como en combinación.
[0046]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (III):
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que V, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rh, Ri y W son todos los definidos anteriormente para la Fórmula (I') y descritos en las clases y subclases del presente documento para la Fórmula (I'), tanto individualmente como en combinación.
[0047]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (III-a):
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que Ra y W son todos los definidos anteriormente para la Fórmula (I') y descritos en las clases y subclases del presente documento para la Fórmula (I'), tanto individualmente como en combinación.
[0048]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (III-b):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Ra, Rx y W son todos como se definen para la Fórmula (I') anterior y descrita en clases y subclases del presente documento para la Fórmula (I'), tanto individualmente como en combinación.
[0049]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (III-c):
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que Ra y W son todos los definidos anteriormente para la Fórmula (I') y descritos en las clases y subclases del presente documento para la Fórmula (I'), tanto individualmente como en combinación.
[0050]] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (IV):
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que V, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re,Rh, Ri y W son todos los definidos anteriormente para la Fórmula (I') y descritos en las clases y subclases del presente documento para la Fórmula (I'), tanto individualmente como en combinación.
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que Ra y W son todos los definidos anteriormente para la Fórmula (I') y descritos en las clases y subclases del presente documento para la Fórmula (I'), tanto individualmente como en combinación.
[0052]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (IV-b):
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que Ra, Rx y W son como se definen anteriormente para la Fórmula (I') y se describen en las clases y subclases del presente documento para la Fórmula (I'), tanto individualmente como en combinación.
[0053]En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (IV-c):
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que Ra y W son todos los definidos anteriormente para la Fórmula (I') y descritos en las clases y subclases del presente documento para la Fórmula (I'), tanto individualmente como en combinación.
[0054]En algunas realizaciones de las fórmulas (I'), (II'), (III) y (IV), V se selecciona entre un enlace, C(O) y CRfRg. En algunas realizaciones, V es un enlace. En algunas realizaciones, V es C(O). En algunas realizaciones, V es CRfRg. En algunas realizaciones, V es CH2.
[0055]En algunas realizaciones de las fórmulas (I'), (II'), (III) y (IV), X se selecciona entre N y CRX En algunas realizaciones, X es N. En algunas realizaciones, X es CRX En algunas realizaciones, X es CH.
[0056]En algunas realizaciones de las fórmulas (I'), (II'), (III) y (IV), Y se selecciona entre un enlace, C(O) y CR<j>R<k>. En algunas realizaciones, Y es un enlace. En algunas realizaciones, Y es C(O). En algunas realizaciones, Y es CR<j>R<k>. En algunas realizaciones, Y es CH<2>.
[0057]En algunas realizaciones de las fórmulas (I'), (II'), (III) y (IV), Z se selecciona entre C(O) y CR<j>R<k>. En algunas realizaciones, Z es C(O). En algunas realizaciones, Z es CR<j>R<k>. En algunas realizaciones, Z es CH<2>.
[0058]En las fórmulas (I'), (I'-a), (I'-b), (I'-c), (I'-d), (I'-e), (I'-g), (III) y (IV), L es -(CH<2>)n-. Cada unidad de metileno de L está opcionalmente sustituida con uno o dos alquilos C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, cada unidad de metileno de L está opcionalmente sustituida con metilo. En algunas realizaciones, una unidad de metileno de L está opcionalmente sustituida con metilo. En algunas realizaciones, L se selecciona entre -(CH<2>)o-, -CH<2>-, -CH2CH2-, -CH<2>CH(CH<3>)- y -CH<2>CH(CH<3>)O-. Se apreciará que L es un enlace covalente cuando L es - (CH<2>)o-.
[0059]En algunas realizaciones, L es -CH<2>-. En algunas realizaciones, L es -CH<2>CH<2>-. En algunas realizaciones, L es -CH<2>CH(CH<3>) -. En algunas realizaciones, L es -CH<2>CH(CH<3>)O-.
[0060]En algunas realizaciones de las fórmulas (I'), (I'-a), (I'-b), (I'-c), (I'-d), (I'-e), (I'-g), (III) y (IV), n es 0. En algunas realizaciones, cuando n es 0, el anillo A está unido a través de un átomo de carbono. En algunas realizaciones, n es 1.
En algunas realizaciones, n es 2. En algunas realizaciones, n es 3. En algunas realizaciones, cuando n es 2 o 3, una unidad de metileno de L se sustituye opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
En algunas realizaciones, cuando n es 2, una unidad de metileno de L se sustituye opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, cuando n es 2, una unidad de metileno de L se sustituye opcionalmente por oxígeno.
[0061]En las fórmulas (I'), (II'), (III) y (IV), cada aparición de R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<i>, R<j>, R<k>, y R<x>se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -OR, -NR<2>, -CN, -SR, alifático C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo
C3-Ce opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno oxígeno y azufre, o R<b>y R<c>, o R<d>y R<e>, o R<f>y R<g>, o R<h>y R<i>, o R<j>y R<k>, o una combinación de los mismos, se combinan con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-Ce opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde un grupo opcionalmente sustituido R<a>, R<b>, R<c>, R<d>,R<e>, R<f>, R<g>,R<h>,
R<1>, R<i>, R<k>y R<x>puede estar sustituido con uno o más R<1>.
[0062]En algunas realizaciones de las fórmulas (I'), (II'), (III) y (IV), cada ocurrencia de R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<i>,
R<j>, R<k>, y R<x>se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, -OR, - NR<2>, -CN, -SR, alifático C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde un grupo R<a>, R<b>,
R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<i>, R<j>, R<k>y R<x>opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más
[0063]En algunas realizaciones de (I'), (II'), (III) y (IV), cada aparición de R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<i>, R<j>, R<k>, y R<x>se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, -OH, -NR<2>, -CN, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o ciclopropilo. En algunas realizaciones, cada ocurrencia de R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<i>, R<j>, R<k>y R<x>se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno y alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, R<a>se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo C<1>-C<6>, y R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<i>, R<j>, R<k>y R<a>, R<b>, R<c>, R<d>,R<e>, R<f>, R<g>,R<h>, R<1>, R>, R<k>y R<x>son cada uno hidrógeno.
[0064]En las fórmulas (I'), (I'-a), (I'-b), (I'-c), (I'-d), (I'-e), (I'-g), (IF), (IF-a), (II'-b), (II'-c), (II'-d), (II'-e), (IF-g), (III), (Ill-a), (Illb), (III-c), (IV), (IV-a), (IV-b) y (IV-c), R<a>es hidrógeno, halógeno, -OR, -NR<2>, -CN, -S<r>, alifático C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que un R<a>opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R<1>. En algunas realizaciones, R<a>se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -OH, -NR<2>, - CN, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido o ciclopropilo. En algunas realizaciones R<a>se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, R<a>se selecciona entre hidrógeno y halógeno. En algunas realizaciones, R<a>es hidrógeno. En algunas realizaciones, R<a>es halógeno. En algunas realizaciones, R<a>es fluoro. En algunas realizaciones, R<a>es C<1>-C<6>alquilo. En algunas realizaciones, R<a>es metilo.
[0065]En (I'), (II'), (III) y (IV), R<b>y R<c>se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, -OR, -NR<2>,
-CN, -SR, alifáticos C<1>-C<6>opcionalmente sustituidos, cicloalquilos C<3>-C<6>opcionalmente sustituidos o heterociclilos de 3 a
6 miembros opcionalmente sustituidos que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o R<b>y R<c>se combinan con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde un grupo R<b>y R<c>opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R<1>.
[0066]En algunas realizaciones de (I'), (II'), (III) y (IV), R<b>y R<c>se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, -OR, -NIC, -CN, -SR, alifáticos C<1>-C<6>opcionalmente sustituidos, cicloalquilos C<3>-C<6>opcionalmente sustituidos o heterociclilos de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituidos que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde un grupo Rb y Rc opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R1. En algunas realizaciones, Rb y Rc se combinan con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0067]En algunas realizaciones de (I'), (II'), (III) y (IV), Rb y Rc se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, -OH, -NR2, -CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o ciclopropilo. En algunas realizaciones, Rb y Rc se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, Rb y Rc se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con R1. En algunas realizaciones, Rb y Rc se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, al menos uno de Rb y Rc es hidrógeno. En algunas realizaciones, al menos uno de Rb y Rc es hidrógeno, y el otro de Rb y Rc es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con R1. En algunas realizaciones, Rb y Rc son cada uno hidrógeno.
[0068]En (I'), (II'), (III) y (IV), Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, -OR, -NR2, -CN, -SR, alifáticos C1-C6 opcionalmente sustituidos, cicloalquilos C3-C6 opcionalmente sustituidos o heterociclilos de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituidos que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o Rd y Re se combinan con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que un grupo Rd y Re opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R1.
[0069]En algunas realizaciones de (I'), (II'), (III) y (IV), Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, -OR, -NIC, -CN, -SR, alifáticos C1-C6 opcionalmente sustituidos, cicloalquilos C3-C6 opcionalmente sustituidos, o heterociclilos de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituidos que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde un grupo Rd yRe opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R1. En algunas realizaciones, Rd y Re se combinan con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0070]En algunas realizaciones de (I'), (II'), (III) y (IV), Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, -OH, -NR2, -CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o ciclopropilo. En algunas realizaciones, Rd y Re se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con R1. En algunas realizaciones, Rd y Re se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, al menos uno de Rd y Re es hidrógeno. En algunas realizaciones, al menos uno de Rd y Re es hidrógeno, y el otro de Rd y Re es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con R1. En algunas realizaciones, Rd y Re son cada uno hidrógeno.
[0071]En (I'), (II'), (III) y (IV), Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, -OR, -NR2, -CN, -SR, alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o Rf y Rg se combinan con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que un grupo Rf y Rg opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R1.
[0072]En algunas realizaciones de (I'), (II'), (III) y (IV), Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, -OR, -NR2, -CN, -SR, alifáticos C1-C6 opcionalmente sustituidos, cicloalquilos C3-C6 opcionalmente sustituidos, o heterociclos de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituidos que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en los que un grupo Rf y Rg opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R1. En algunas realizaciones, Rf y Rg se combinan con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0073]En algunas realizaciones de (I'), (II'), (III) y (IV), Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, -OH, -NR2, -CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, o ciclopropilo. En algunas realizaciones, Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y halógeno. En algunas realizaciones, Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y C1-C6 alquilo. En algunas realizaciones, al menos uno de Rf y Rg es hidrógeno. En algunas realizaciones, al menos uno de Rf y Rg es hidrógeno, y el otro de Rf y Rg es halógeno, -CN o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, Rf y Rg son cada uno hidrógeno.
[0074]En (I'), (II), (III) y (IV),Rh y R1 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, -OR, -NIC, -CN, -SR, alifáticos C1-C6 opcionalmente sustituidos, cicloalquilos C3-C6 opcionalmente sustituidos o heterociclilos de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituidos que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, oRh y R1 se combinan con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que un grupo Rh y R1 opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R1.
[0075]En algunas realizaciones de (I'), (II'), (III) y (IV), Rh y Ri se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, -OR, -NIC, -CN, -SR, alifáticos C1-C6 opcionalmente sustituidos, cicloalquilos C3-C6 opcionalmente sustituidos, o heterociclos de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituidos que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde un grupo Rh y R1 opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R1. En algunas realizaciones, Rh y Ri se combinan con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0076]En algunas realizaciones de (I'), (II'), (III) y (IV), Rh y Ri se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno, -OH, -NR2, -CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o ciclopropilo. En algunas realizaciones, Rh y Ri se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, Rh y Ri se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y halógeno. En algunas realizaciones, Rh y Ri se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con Ri. En algunas realizaciones, Rh y Ri se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, al menos uno de Rh y Ri es hidrógeno. En algunas realizaciones, al menos uno de Rh y Ri es hidrógeno, y el otro deRh y R1 es hidrógeno, halógeno, -CN, o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, Rh y Ri son cada uno hidrógeno.
[0077]En (I'), (II'), (III) y (IV), cada aparición de Rj y Rk se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -OR, -NIC, -CN, -SR, alifáticos C1-C6 opcionalmente sustituidos, cicloalquilos C3-C6 opcionalmente sustituidos o heterociclilos de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituidos que contengan de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o Rj y Rk se combinan con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que un grupo Rj y Rk opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R1.
[0078]En algunas realizaciones de (I'), (II'), (III) y (IV), cada ocurrencia de Rj y Rk se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, -OR, -NR2, -CN, -SR, alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que un grupo Rh y Ri opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R1. En algunas realizaciones, Rj y Rk se combinan con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0079]En algunas realizaciones de (I'), (II'), (III) y (IV), cada ocurrencia de Rj y Rk se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, -OH, -NR2, -CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, o ciclopropilo. En algunas realizaciones, cada ocurrencia de Rj y Rk se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, cada ocurrencia de Rj y Rk se selecciona independientemente entre hidrógeno y halógeno. En algunas realizaciones, cada ocurrencia de Rj y Rk se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con R1. En algunas realizaciones, cada ocurrencia de Rj y Rk se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, al menos uno de Rj y Rk es hidrógeno. En algunas realizaciones, al menos uno de Rj y Rk es hidrógeno, y el otro de R1 y Rk es hidrógeno, halógeno, -CN, o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, Rj y Rk son cada uno hidrógeno.
[0080]En (I'), (I'-b), (I'-g), (II'), (II'-b), (II'-g), (III), (IILb), (IV) y (IV-b), Rx se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, -OR, -NR2, -CN, -SR, alifáticos C1-C6 opcionalmente sustituidos, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, Rx se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -OH, -NR2, -CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o ciclopropilo. En algunas realizaciones, Rx se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, Rx es hidrógeno.
[0081]En las fórmulas (I'), (I'-a), (I'-b), (I'-c), (I'-d), (I'-e), (I'-g), (II'), (II'-a), (II'-b), (II'-c), (II'-d), (II'-e), (II'-g), y, el anillo A se selecciona entre cicloalquilo C3-C13 heterociclilo de 3 a 13 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilo, arilo C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, en los que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más W. En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona entre cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3 a 10 miembros que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, en los que el anillo A está opcionalmente sustituido con una o más W.
[0082]En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona entre cicloalquilo C4-C13, heterociclilo de 4 a 13 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilo, arilo C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, donde el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más W. En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona entre cicloalquilo C5-C-I0, heterociclilo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con una o más W.
[0083]En algunas realizaciones, el Anillo A se selecciona de la Tabla A anterior.
[0084]En algunas realizaciones, el anillo A no está sustituido. En algunas realizaciones, el anillo A es sustituido por una o más W.
[0085]En algunas realizaciones, el anillo A es un cicloalquilo C3-C13, en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más W. En algunas realizaciones, el anillo A es un cicloalquilo C4-C13 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el anillo A es un cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el anillo A es un cicloalquilo C6-C7 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el anillo A es ciclohexilo o biciclo[3.1.1]heptanilo opcionalmente sustituido.
[0086]En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona entre:
[0087]En algunas realizaciones, el anillo A es un heterociclo de 3 a 13 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más W. En algunas realizaciones, el anillo A es un heterociclo de 4 a 13 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un heterociclilo de 4 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es un azetidinilo opcionalmente sustituido.
[0088]En algunas realizaciones, el anillo A es:
[0089]En algunas realizaciones, el anillo A es fenilo o C10 arilo, en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con una o más W. En algunas realizaciones, el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el anillo A es C10 arilo opcionalmente sustituido.
[0090]En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona entre:
[0091]En algunas realizaciones, el anillo A es un heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con una o más W. En algunas realizaciones, el anillo A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con una o más W.
[0092]En algunas realizaciones, el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo o tiadiazolilo opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, el anillo A es benzotiazolilo opcionalmente sustituido.
[0093]En algunas realizaciones, el anillo A es un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el anillo A es pirimidinilo opcionalmente sustituido.
[0094]En algunas realizaciones, el anillo A es un heteroarilo de 9 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es benzotiazolilo opcionalmente sustituido.
[0095]En algunas realizaciones, el anillo A es un heteroarilo de 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre. En algunas realizaciones, el anillo A es quinolinilo.
[0096]En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona entre:
[0097]En algunas realizaciones, el Anillo A es seleccionado de:
[0098]En las fórmulas (I'), (I'-a), (I'-b), (I'-c), (I'-d), (I'-e), (I'-g), (II'), (II'-a), (II'-b), (II'-c), (II'-d), (II'-e), (II'-g), (in), (Ill-a), (Ill-b), (III-c), (IV), (IV-a), (IV-b), y (IV-c), cada W se selecciona independientemente entre halógeno, oxo, -OR, -OC(O)R', -NR<2>, -NRC(O)R', -NRS(O)<2>R', -CN, - NO<2>, -SR, -C(O)OR, -C(O)NR2, -S(O)<2>R', -S(O)<2>NR<2>, alifáticos C-<i>-C<a>opcionalmente sustituidos, cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilo opcionalmente sustituido, arilo C<10>opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde un grupo W opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R<1>. En algunas realizaciones, cada W se selecciona independientemente entre halógeno, -OR, -CN, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, heterociclociclo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 a 10 miembros que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que un grupo W opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R<1>. En algunas realizaciones, cada W se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y fenilo opcionalmente sustituido, en el que un grupo W opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R<1>. En algunas realizaciones, cada W se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y fenilo opcionalmente sustituido.
[0099]En algunas realizaciones, cada W se selecciona independientemente entre halógeno, -CN, - C(O)OR , alquilo C<1>-C<a>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilo opcionalmente sustituido, arilo C<10>opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que un grupo W opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R<1>.
[0100]En algunas realizaciones, W no está sustituido. En algunas realizaciones, W está sustituido con uno o más R<1>.
[0101]En algunas realizaciones, W es halógeno. En algunas realizaciones, W es fluoro. En algunas realizaciones, W es cloro.
[0102]En algunas realizaciones, W es -OR. En algunas realizaciones, W es -OH. En algunas realizaciones, W es -OR y R es alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, W se selecciona entre -OCH<3>, - OCH<2>CH<2>CH<3>y -OCH(CH<3>)<2>. En algunas realizaciones, W es -OR y R es fenilo.
[0103]En algunas realizaciones, W es -CN.
[0104]En algunas realizaciones, W es un alifático C<1>-C<6>opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, W es un alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, W es C<1>-C<6>alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o -OR. En algunas realizaciones, W se selecciona entre metilo, iso-propilo, terc-butilo, -CH<2>OCH<3>y -CF<3>. En algunas realizaciones, W es terc-butilo.
[0105]En algunas realizaciones, W es un cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, W es un cicloalquilo C4-C7 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, W es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, W es un cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, en el que W está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, C<1>-C<6>alquilo, o C<1>-C<6>haloalquilo. En algunas realizaciones, W se selecciona entre:
En algunas realizaciones, W es ciclohexilo.
[0106]En algunas realizaciones, W es un heterociclo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, W es un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, W es un heterociclo de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, W es piperidinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-bencilpiperidinilo). En algunas realizaciones, W es
[0107]En algunas realizaciones, W es fenilo o C<10>arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, W es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, W es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, -OR, -C<n>, -NO<2>, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y -CH<2>(heterociclilo de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre). En algunas realizaciones, W se selecciona entre fenilo, 3-cianofenilo,
[0108]En algunas realizaciones, W es un heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, W es un heteroarilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, W es un heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) o -CN. En algunas realizaciones, W es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, W es un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, W es un heteroarilo de 9 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. En algunas realizaciones, W se selecciona de entre:
[0109]En las fórmulas (I'), (I'-a), (I'-b), (I'-c), (I'-d), (I'-e), (I'-g), (II'), (II'-a), (II'-b), (II'-c), (II'-d), (II'-e), (II'-g), (III), (Ill-a), (Illb), (III-c), (IV), (IV-a), (IV-b), y (IV-c), cada R1 se selecciona independientemente entre oxo, halógeno, -OR, -OC(O)R', -NIC, -NRC(O)R', -NRS(O)2R', -CN, - NO2, -SR, -C(O)OR, -C(O)NR2, -S(O)2R', -S(O)2NR2, C-i-Ca alifático, C-i-Ca haloalifático, -(CH2M C 3-C10 cicloalquilo), -(CH2)m(heterociclilo de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre), -(CH2)m(fenilo), -(CH2)m(cioarilo) y -(CH2)m(heteroarilo de 5 a 10 miembros que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre). En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, -OR, -CN, -NO2, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(CH2)m(cicloalquilo C3-C10), -(CH2)m(heterociclilo de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre), y -(CH2)m(fenilo). En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, -OR, -CN, -(CH2)m(heterociclo de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre), y -(CH2)m(fenilo).
[0110]En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente entre oxo, halógeno, -OR, -NR2, -CN, -C(O)0<r>, -C(O)OCF3, -C(O)NR2, -S(O)2R', -S(O)2NR2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -OH, trifluorometilo y cicloalquilo C3-C6.
[0111]En algunas realizaciones, R1 es halógeno. En algunas realizaciones, R1 es fluoro. En algunas realizaciones, R1 es cloro.
[0112]En algunas realizaciones, R1 es -OR. En algunas realizaciones, R1 es -OR, y R se selecciona entre C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo y fenilo. En algunas realizaciones, R1 es -OCH3, -OCF3, -OCH(CH3)2, o -OPh.
[0113]En algunas realizaciones, R1 es -CN. En algunas realizaciones, R1 es -NO2.
[0114]En algunas realizaciones, R1 es C1-C6 alifático. En algunas realizaciones, R1 es C1-C6 alquilo. En algunas realizaciones, R1 es metilo.
[0115]En algunas realizaciones, R1 es haloalifático C1-C6. En algunas realizaciones, R1 es haloalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R1 es -CF3.
[0116]En algunas realizaciones, R1 es -(CH2)m(C3-Ciocicloalquilo). En algunas realizaciones, R1 es un cicloalquilo C3-C10. En algunas realizaciones, R1 es un cicloalquilo C3-C6. En algunas realizaciones, R1 es ciclopropilo.
[0117]En algunas realizaciones, R1 es -(CH2)m(heterociclo de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre). En algunas realizaciones, R1 es -CH2(heterociclilo de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre). En algunas realizaciones, R1 es -(CH2)m(heterociclo de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre). En algunas realizaciones, R1 es - CH2(azetidinilo).
[0118]En algunas realizaciones, R1 es -(CH2)m(fenilo). En algunas realizaciones, R1 es - CH2(fenilo). En algunas realizaciones, R1 es bencilo.
[0119]En las fórmulas (I'), (I'-a), (I'-b), (I'-c), (I'-d), (I'-e), (I'-g), (II'), (Il'-a), (Il'-b), (II'-c), (Il'-d), (Il'-e), (II'-g), (III), (Ill-a), (Illb), (III-c), (IV), (IV-a), (IV-b) y (IV-c), cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre hidrógeno, C1-C6 alifático, C1-C6 haloalifático, C3-C6 cicloalquilo, heterociclilo de 3 a 6 miembros que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 (p. ej., metilo, propilo o isopropilo), haloalquilo C1-C6 (p. ej., trifluorometilo) y fenilo. En algunas realizaciones, cada R es hidrógeno o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, cada R es fenilo.
[0120]En las fórmulas (I'), (I'-a), (I'-b), (I'-c), (I'-d), (I'-e), (I'-g), (II'), (II'-a), (II'-b), (II'-c), (II'-d), (II'-e), (II'-g), (III), (Ill-a), (Illb), (III-c), (IV), (IV-a), (IV-b), y (IV-c), cada R' se selecciona independientemente entre C1-C6 alifáticos, Ci-Cc haloalifáticos, C3-C6 cicloalquilos, heterociclilos de 3 a 6 miembros que contengan de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilos y heteroarilos de 5 a 6 miembros que contengan de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, cada R' es independientemente C1-C6 alquilo.
[0121]En las fórmulas (I'), (I'-a), (I'-b), (I'-c), (I'-d), (I'-e), (I'-g), (II'), (II'-a), (II'-b), (II'-c), (II'-d), (II'-e), (II'-g), (III), (Ill-a), (Illb), (III-c), (IV), (IV-a), (IV-b), y (IV-c), cada m es independientemente 0, 1, o 2. En algunas realizaciones, m es 0 o 1. En algunas realizaciones, m es 0. En algunas realizaciones, m es 1. En algunas realizaciones, m es 2.
[0122]Ejemplos de las entidades químicas (por ejemplo, compuestos) divulgadas en el presente documento pueden encontrarse en la Tabla B. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos seleccionados de la Tabla B y enantiómeros y/o diastereómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Tabla B:
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
TABLA C.
[0124] Por ejemplo, los compuestos de la divulgación incluyen:
[0125] Se apreciará que a lo largo de la presente divulgación, a menos que se indique lo contrario, la referencia a un compuesto de Fórmula (I) pretende incluir también las Fórmulas (I'), (I'-a), (I'-b), (F-c), (I'-d), (I'-e), (I'-g), (II), ( I '), (Il'-a), (II'-b), (II'-c), (II'-d), (II'-e), (II'-g), (III), (Ill-a), (Ill-b), (III-c), (IV), (IV-a), (IV-b), y (IV-c), y especies compuestas de tales fórmulas divulgadas en el presente documento.
[0126] Se apreciará que a lo largo de la presente divulgación, a menos que se indique lo contrario, la referencia a una "entidad química" pretende incluir, por ejemplo, compuestos.
[0127] A menos que se indique lo contrario, se apreciará que cuando se recitan "uno o más" sustituyentes para una variable particular, incluye uno, dos, tres, cuatro o más sustituyentes según lo permita la valencia.
[0128] Como se describe en el presente documento, los compuestos de la divulgación pueden contener elementos "opcionalmente sustituidos". En general, el término "sustituido", tanto si va precedido del término "opcionalmente" como si no, significa que uno o más hidrógenos de la fracción designada se sustituyen por un sustituyente adecuado. A menos que se indique lo contrario, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada pueda sustituirse con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas en la presente divulgación son preferentemente aquellas que dan lugar a la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término "estable", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permiten su producción, detección y, en determinadas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los fines aquí descritos.
[0129] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos, tal como se divulgan en el presente documento, de Fórmula (I) que tienen un IC50 de aproximadamente 1 micromolar o menos en el Ensayo de Ubiquitina-Rodamina 110 para USP30 tal como se describe en el Ejemplo A del presente documento. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I) que tienen una o más de las siguientes características cuando se prueban en el ensayo del Ejemplo A: (i) un valor IC50 de < 10 pM y > 1 pM; (ii) un valor IC50 de < 1 pM y >0,1 |jM; o (iii) un valor IC50 de < 0,1 pM. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) tienen una o ambas de las siguientes características cuando se prueban en el ensayo del Ejemplo A: (i) un valor IC50 de < 1 pM y >0,1 pM; o (ii) un valor IC50 de < 0,1 pM. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) tienen un valor IC5ü de < 0,1 pM cuando se prueban en el ensayo del Ejemplo A.
[0130] El término "alifático" o "grupo alifático", tal como se utiliza aquí, significa una cadena recta (es decir, ramificada, sustituida o no sustituida, completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico, bicíclico o policíclico completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en el presente documento "carbociclo", "cicloalifático" o "cicloalquilo"), que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1 a 12 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-5 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1 3 átomos de carbono alifáticos, y en algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-2 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, entre otros, grupos alquilo, alquenilo y alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos, e híbridos de los mismos, como (cicloalquilo)alquilo, (cicloalquenilo)alquilo o (cicloalquilo)alquenilo.
[0131] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo" recibe su significado ordinario en la técnica y puede incluir grupos alifáticos saturados, incluidos grupos alquilo de cadena recta y grupos alquilo de cadena ramificada.
[0132] El término "heteroalquilo" recibe su significado ordinario en la técnica y se refiere a los grupos alquilo descritos en el presente documento en los que uno o más átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo (por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre y similares). Los ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, alcoxi, poli(etilenglicol)-, y amino sustituido por alquilo, etc.
[0133] El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I.
[0134] Tal como se utilizan en el presente documento, por "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo" se entienden anillos monocíclicos o policíclicos. El grupo puede ser fusionado (por ejemplo, decalina) o puenteado (por ejemplo, norbornano). Además, no hay electrones SYMBOL PI deslocalizados (aromaticidad) compartidos entre todos los carbonos o heteroátomos del anillo.
[0135] Un anillo "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo alifático saturado monocíclico, bicíclico o policíclico, que tiene de 3 a 14 miembros de anillo. En algunas realizaciones, un anillo de cicloalquilo tiene de unos 3 a 10 átomos de carbono en su estructura de anillo cuando dichos anillos son monocíclicos o bicíclicos, y alternativamente unos 3, 4, 5, 6 o 7 carbonos en la estructura de anillo. Los grupos cicloalquilo incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornilo y adamantilo.
[0136] Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "heterociclo", "heterociclilo" y "anillo heterocíclico" se utilizan indistintamente y se refieren a una fracción heterocíclica monocíclica estable de 3 a 14 miembros o bicíclica o policíclica de 7 a 14 miembros que está saturada o parcialmente insaturada y que tiene, además de átomos de carbono, uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a tres. Cuando se utiliza en referencia a un átomo de anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. A modo de ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tenga 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-di hidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo), o ~NR (como en pirrolidinilo TV-sustituido). Un anillo heterocíclico puede unirse a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé lugar a una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Ejemplos de tales grupos heterociclilo saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. Los términos "heterociclo", "heterociclilo" y "anillo heterocíclico" también incluyen grupos en los que un anillo heterociclilo está fusionado a uno o más anillos arilo, heteroarilo o cicloalifáticos, como indolinilo, 37/indolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heterociclilo.
[0137] El término "heterocicloalquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un anillo saturado, heterocíclico, monocíclico, bicíclico o policíclico, que tiene de 3 a 14 miembros de anillo. En algunas realizaciones, un anillo heterocicloalquilo tiene de 3 a 10 miembros en su estructura de anillo, cuando dichos anillos son monocíclicos o bicíclicos, y alternativamente 3, 4, 5, 6 o 7 miembros en la estructura de anillo.
[0138] Como se usa aquí, "arilo" y "heteroarilo" se refieren a grupos cíclicos, aromáticos, incluyendo grupos monocíclicos o bicíclicos. Cuando contienen dos anillos aromáticos (bicíclicos), los anillos aromáticos de los grupos arilo o heteroarilo pueden estar unidos en un único punto (p. ej., bifenilo), o fusionados (p. ej., naftilo).
[0139] El término "arilo" se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros anulares, en los que al menos un anillo del sistema es aromático y en los que cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros anulares. El término "arilo" puede utilizarse indistintamente con el término "anillo arilo". En algunas realizaciones de la presente divulgación, "arilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos que incluye, pero no se limita a, fenilo, naftilo, antracilo y similares, que pueden llevar uno o más sustituyentes. También se incluye en el ámbito del término "arilo", tal como se utiliza aquí, un grupo en el que un anillo aromático se fusiona con uno o más anillos no aromáticos, como el indanilo, el ftalimidilo, el naftimidilo, el fenantridinilo o el tetrahidronaftilo, y similares.
[0140] El término "heteroaiilo" se refiere a grupos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos que tienen de 5 a 14 átomos de anillo (p. ej., de 5 a 10 átomos de anillo), preferentemente 5, 6 o 9 átomos de anillo; que tienen 6, 10 o 14 n de electrones compartidos en un conjunto cíclico; y que tienen, además de átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. También se incluyen en el ámbito del término "heteroaiilo", tal como se utiliza aquí, los grupos en los que un anillo heteroaromático está fusionado a uno o más anillos arilo, cicloalifáticos o heterociclilos, donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Ejemplos no limitantes incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranoilo, dibenzofuranoilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-l,4-oxazina-3(4H)-ona. El término "heteroaiilo" puede utilizarse indistintamente con los términos "anillo heteroaiilo", "grupo heteroaiilo" o "heteroaromático", cualquiera de los cuales incluye anillos opcionalmente sustituidos.
[0141] El término "insaturado", tal como se utiliza aquí, significa que una fracción tiene una o más unidades de insaturación. Por consiguiente, tal como se utiliza en el presente documento, el término "parcialmente insaturado" se refiere a una fracción de anillo que incluye al menos un enlace doble o triple. El término "parcialmente insaturado" pretende abarcar anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no pretende incluir moléculas de arilo o heteroaiilo, tal como se definen en el presente documento.
[0142] Las formas farmacéuticas de las entidades químicas aquí divulgadas pueden incluir sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y similares. A menos que se indique lo contrario, todas las formas farmacéuticas, como todas las formas tautoméricas y los estereoisómeros, se contemplan aquí como parte de la presente divulgación. A menos que se indique lo contrario, las estructuras aquí representadas también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada estereocentro. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos simples, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la divulgación. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la divulgación están dentro del alcance de la divulgación.
[0143] Salvo que se indique lo contrario con un asterisco (*), la estereoquímica aquí indicada se asigna arbitrariamente. Por ejemplo, en algunos casos, la Tabla B muestra uno o más estereoisómeros de un compuesto y, a menos que se indique lo contrario, representa cada estereoisómero solo y/o cada enantiómero o diastereómero del mismo, y/o una mezcla de los mismos. Por ejemplo, la Tabla B divulga (R)-8-(5-ciclohexiltiazol-2-il)-4,9-dioxooctahidro-2H-pirazino[l,2-a]pirazina-2-carbonitrilo, y así, la presente divulgación abarca también el (S)-8-(5-ciclohexiltiazol-2-il)-4,9-dioxooctahidro-2H-pirazino[l,2-a]pirazina-2-carbonitrilo, así como una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la estereoquímica aquí indicada se refiere a la orientación estereoquímica relativa dentro de cada molécula, que no es necesariamente la misma que la estereoquímica absoluta.
[0144] Además, a menos que se indique lo contrario, las estructuras aquí representadas también incluyen compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras incluyendo la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido con 13<c>o 14C están dentro del alcance de la presente divulgación.
[0145] Los compuestos de Fórmula (I) pueden formar sales que también están dentro del alcance de la presente divulgación. La referencia a un compuesto de la Fórmula (I) en el presente documento se entiende que incluye la referencia a las sales del mismo, a menos que se indique lo contrario. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge, et al. describe con detalle las sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977).
Composiciones de los compuestos divulgados
[0146] Otro aspecto de la divulgación se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden una entidad química elegida entre compuestos de Fórmula (I), y formas farmacéuticas de los mismos, con un portador farmacéuticamente aceptable. Un "portador farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza aquí, se refiere a excipientes farmacéuticos, por ejemplo, sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente, fisiológicamente aceptables, adecuadas para la aplicación enteral o parenteral que no reaccionen de forma deletérea con el agente activo. El portador farmacéuticamente aceptable puede incluir además excipientes, diluyentes y/o tensioactivos adicionales, etc. Los compuestos aquí divulgados para la inhibición de la USP30 pueden combinarse con excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una vía de administración prevista a un ser humano o animal. Los excipientes pueden seleccionarse para proporcionar una forma farmacéutica adecuada para una vía de administración prevista, incluidas formas farmacéuticas de administración oral o parenteral.
[0147] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas pueden estar en una forma de dosificación unitaria (por ejemplo, una cápsula, un comprimido o similar). En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas aquí descritas pueden suministrarse en una forma farmacéutica oral. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable. En algunas realizaciones, una forma de dosificación oral comprende uno o más rellenos, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, antiadherentes y/o antiestáticos.
Métodos de utilización de los compuestos divulgados
[0148] Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento debe interpretarse como una referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
[0149] La presente divulgación también proporciona usos de compuestos de Fórmula (I). Los compuestos de Fórmula (I) son útiles en medicina. Por ejemplo, los compuestos y composiciones aquí descritos son inhibidores de USP30.
[0150] Los compuestos para inhibir USP30 proporcionados en el presente documento (por ejemplo, compuestos de Fórmula (I)) son útiles para inhibir USP30 en un sistema celular u otro sistema vivo, incluido el desarrollo de composiciones farmacéuticas para el tratamiento terapéuticamente eficaz de enfermedades humanas o sintomatología de enfermedades asociadas con la actividad de USP30. El término "terapéuticamente eficaz" utilizado en el presente documento se refiere al uso de un compuesto activo o agente farmacéutico (por ejemplo, un compuesto inhibidor de USP30 de Fórmula (I) y/o un compuesto inhibidor de USP30 que tenga un IC50 inferior a aproximadamente 1 micromolar o menos en el Ensayo de Ubiquitina-Rodamina 110 para USP30 como se describe en el Ejemplo A del presente documento) que provoque una respuesta o efecto biológico o medicinal deseado y/o terapéutico en una célula, tejido, sistema, animal, individuo o ser humano, incluyendo uno o más de los siguientes: (1) prevenir la enfermedad (por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que pueda estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimente o muestre la patología o sintomatología de la enfermedad), (2) inhibir la progresión de una enfermedad (por ejemplo, ralentizar o detener la progresión de una enfermedad o de los síntomas de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que esté experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno, incluida la detención de un mayor desarrollo de la patología y/o sintomatología), o (3) mejorar la enfermedad o sus síntomas (por ejemplo, reducir la frecuencia o intensidad de un síntoma asociado a una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno, incluida la inversión de la patología y/o sintomatología). Los compuestos inhibidores de la USP30 aquí divulgados (por ejemplo, los compuestos de fórmula (I)) pueden utilizarse en una cantidad eficaz para proporcionar un efecto deseado (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz). En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz se administra en una dosis única; en otras, se requieren múltiples dosis unitarias para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz.
[0151] Sin estar limitados por ninguna teoría específica, las entidades químicas de Fórmula (I) y las formas farmacéuticas de las mismas son útiles para la inhibición de USP30. Esta inhibición puede dar lugar a un tratamiento útil de los síntomas y/o las causas subyacentes de enfermedades o afecciones en las que es necesario inhibir la USP30. Por ejemplo, los inhibidores de USP30 pueden usarse para tratar enfermedades neurodegenerativas y neurológicas o afecciones que implican disfunción mitocondrial, como la enfermedad de Parkinson.
[0152] La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo que afecta a más de 10 millones de personas en todo el mundo, incluyendo 60.000 nuevos diagnósticos al año sólo en los EE.UU. (Parkinson's Disease Foundation, www.pdf.org). La EP se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Aunque el mecanismo exacto de la pérdida neuronal aún no se ha dilucidado del todo, cada vez hay más pruebas que relacionan la disfunción mitocondrial con la vulnerabilidad de las neuronas dopaminérgicas.
[0153] Parkin (E3 ubiquitina ligasa) y PINK1 (quinasa) son reguladores clave de la mitofagia. En las mitocondrias sanas, la localización de PINK1 en la membrana externa mitocondrial (MOM) y su exposición al citosol están limitadas por una rápida importación a la membrana interna mitocondrial (MIM). Una vez localizada en el MIM, PINK1 es procesada por varias proteasas, como la proteasa tipo romboide asociada a presenilina (PARL), para producir una versión truncada de PINK1 que posteriormente es degradada por la proteasoma (Meissner et al., Autophagy. 2015, 11(9):1484-1498. Tras la despolarización o disfunción mitocondrial, PINK1 se acumula en la membrana externa mitocondrial (MOM), reclutando y activando Parkin a través de la fosforilación dependiente de PINK 1-tanto de ubiquitina como de Parkin. En consecuencia, la Parkina activada ubiquitina proteínas MOM como TOMM20 para desencadenar la mitofagia (Pickrell et al., Neuron.
2015, 85(2):257-273.
[0154] USP30 está incrustada en el MOM con su dominio catalítico DUB orientado hacia el citosol y se ha demostrado que antagoniza la ubiquitinación mediada por Parkin de sustratos comunes, oponiéndose en consecuencia a la mitofagia mediada por Parkin. El silenciamiento genético de USP30 produce un aumento de la ubiquitinación de varios sustratos de Parkin seguido de un aumento de la mitofagia. En organismos modelo, la depleción de USP30 es capaz de rescatar los defectos de mitofagia causados por mutaciones patogénicas de Parkin, así como de restaurar la morfología y función de las mitocondrias y los niveles de dopamina. (Nakamura, et al., Mol Biol Cell. 2008, 19(5), 1903-1911; Bingol, et al., Nature 2014, 510(7505):370-5). Por lo tanto, la presente divulgación abarca el reconocimiento de que la inhibición de USP30 con un compuesto aquí divulgado podría presentar un nuevo paradigma de tratamiento para la EP al promover el recambio mitocondrial.
[0155] Por consiguiente, la presente divulgación se refiere a métodos proporcionados para tratar una enfermedad o trastorno asociado con USP30, que comprenden administrar a un paciente que padece al menos una de dichas enfermedades o trastornos una entidad química de Fórmula (I) y/o formas farmacéuticas de la misma, opcionalmente en una composición farmacéutica. Las entidades químicas divulgadas pueden administrarse en cantidades eficaces para tratar o prevenir un trastorno y/o prevenir su desarrollo en sujetos. Los métodos para tratar una enfermedad o trastorno con un compuesto que se sabe que inhibe USP30 con un IC50 de menos de aproximadamente 1 micromolar en el Ensayo de Ubiquitina-Rodamina 110 para USP30 como se describe en el Ejemplo A del presente documento pueden comprender administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I). En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un compuesto inhibidor de USP30 de Fórmula (I) y/o un compuesto inhibidor de USP30 que tiene un IC50 de menos de aproximadamente 1 micromolar en el Ensayo de Ubiquitina-Rodamina 110 para USP30 como se describe en el Ejemplo A del presente documento.
[0156] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para inhibir USP30 en un humano, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de (i) un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o (ii) una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
[0157] Los métodos de tratamiento (por ejemplo, mediante la inhibición de USP30) pueden comprender la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad terapéuticamente eficaz de (i) un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o (ii) una composición farmacéutica que comprenda un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, un método de tratamiento de una enfermedad asociada a la modulación (por ejemplo, inhibición) de USP30 comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento.
[0158] En algunas realizaciones, un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección neurodegenerativa o neurológica comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento. En algunas realizaciones, un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección asociada con la disfunción mitocondrial comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento. En algunas realizaciones, un método para tratar la enfermedad de Parkinson comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto divulgado en el presente documento.
Métodos de síntesis de los compuestos divulgados
[0159] Los compuestos aquí divulgados pueden prepararse por métodos conocidos en el arte de la síntesis orgánica como se establece en parte por los siguientes esquemas sintéticos. En los esquemas que se describen a continuación, queda bien entendido que los grupos protectores de los grupos sensibles o reactivos se emplean cuando es necesario de acuerdo con los principios generales o la química. Los grupos protectores se manipulan según los métodos estándar de síntesis orgánica (T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera edición, Wiley, Nueva York 1999). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto utilizando métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en la materia. Los procesos de selección, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución, serán coherentes con la preparación de compuestos de Fórmula (I).
[0160] Los expertos en la materia reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de Fórmula (I). Por consiguiente, la presente divulgación incluye todos los estereoisómeros posibles (a menos que se especifique lo contrario en la síntesis) e incluye no sólo los compuestos racémicos, sino también los enantiómeros y/o diastereómeros individuales.
Preparación de compuestos
[0161] Las entidades químicas de Fórmula (I) pueden fabricarse por diversos métodos, incluida la química estándar. Las rutas sintéticas adecuadas se representan en los esquemas que figuran a continuación.
[0162] A modo de ejemplo, los compuestos de la presente divulgación pueden sintetizarse utilizando los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en el arte de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos según aprecien los expertos en la materia.
[0163] A modo de ejemplo no limitativo, los compuestos de Fórmula (I) pueden considerarse según la siguiente fórmula general A'— B':
en el que un fragmento A' adecuado, o un precursor del mismo, puede acoplarse mediante los métodos aquí previstos a un fragmento B' adecuado, o a un precursor del mismo, para formar los compuestos de Fórmula (I).
[0164] Como se muestra a continuación, en algunas realizaciones, los compuestos de la fórmula A'-B' son de la fórmula I-i y/o L-ii:
en el que todas las opciones para A' y B' son intercambiables:
[0165] Los compuestos aquí descritos pueden fabricarse a partir de materiales de partida comercialmente disponibles o pueden sintetizarse utilizando procesos orgánicos, inorgánicos y/o enzimáticos conocidos. Por ejemplo, los materiales de partida B' pueden adquirirse o fabricarse mediante los métodos aquí descritos. En algunas realizaciones, B' puede entonces acoplarse a A' según varias rutas, como estos ejemplos no limitativos:
Esquema general 1:
[0166] Un grupo B'-a protegido (como el intermedio B'-l), en el que PG es un grupo protector nitrogenado adecuado (p. ej., un grupo Boc), puede acoplarse a un grupo A'-a (como 2-bromo-5-cidohexiltiazol), en el que LG es un grupo saliente adecuado (p. ej., halógeno, -OTf, etc.) mediante acoplamiento cruzado utilizando un catalizador metálico adecuado (p. ej., un catalizador de paladio) y una base (p. ej., CS2CO3). Por último, el grupo protector puede eliminarse en condiciones de desprotección adecuadas (p. ej., un grupo protector Boc puede eliminarse en presencia de un ácido, como el ácido trifluoroacético), y la amina resultante puede funcionalizarse con un grupo nitrilo en presencia de una base (p. ej., NaHCO3) y un reactivo cianante (p. ej., BrCN).
[0167] A continuación se describen otras técnicas de acoplamiento:
Esquema general 2:
[0168] B'-b puede acoplarse a un grupo A'-a, en el que LG es un grupo saliente adecuado (p. ej., halógeno, -OTf, etc.) mediante acoplamiento cruzado utilizando un catalizador metálico adecuado (p. ej., un catalizador de paladio). A continuación, el compuesto resultante puede reducirse en presencia de H2, u otra fuente de hidruro adecuada, y un catalizador metálico adecuado (por ejemplo, Pd(OH)2). Por último, la amina resultante puede funcionalizarse con un grupo nitrilo en presencia de una base (p. ej., NaHCO3) y un reactivo cianante (p. ej., BrCN).
Esquema general 3:
[0169] Un grupo B'-a protegido, en el que PG es un grupo protector de nitrógeno adecuado (p. ej., un grupo Boc), puede acoplarse a un grupo A'-a, en el que LG es un grupo saliente adecuado (p. ej., halógeno, -OTf, etc.) mediante acoplamiento cruzado utilizando un catalizador metálico adecuado (p. ej., un catalizador de cobre) y una base (p. ej., K3PO4). Por último, el grupo protector puede eliminarse en condiciones de desprotección adecuadas (p. ej., un grupo protector Boc puede eliminarse en presencia de un ácido, como el ácido trifluoroacético), y la amina resultante puede funcionalizarse con un grupo nitrilo en presencia de una base (p. ej., NaHCOa) y un reactivo cianante (p. ej., BrCN).
Esquema general 4:
[0170] Un grupo B'-a protegido, en el que PG es un grupo protector nitrogenado adecuado (p. ej., un grupo Boc), puede acoplarse a un grupo A'-b, en el que cada LG es independientemente un grupo saliente adecuado (p. ej., halógeno, -OTf, etc.) mediante una reacción de sustitución en presencia de una base (p. ej., DIPEA). El producto resultante puede acoplarse con un grupo W (particularmente cuando W es un anillo arilo o heteroarilo como se define en el presente documento), en el que E es un grupo electrófilo adecuado (por ejemplo, -B(OH)2) mediante acoplamiento cruzado en presencia de un catalizador metálico adecuado (por ejemplo, un catalizador de paladio) y una base (por ejemplo, K3PO4). A continuación, el grupo protector puede eliminarse en condiciones de desprotección adecuadas (p. ej., un grupo protector Boc puede eliminarse en presencia de un ácido, como el ácido trifluoroacético), y la amina resultante puede funcionalizarse con un grupo nitrilo en presencia de una base (p. ej., NaHCO3) y un reactivo cianante (p. ej., BrCN).
[0171] En algunas realizaciones, B' se prepara después del acoplamiento con A' siguiendo la misma ruta. Entre los ejemplos no limitativos se incluyen:
Esquema general 5:
[0172] El aminoácido 1 (p. ej., ácido (R)-2-(((benzoiloxi)carbonil)amino)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico) puede acoplarse a una amina (p. ej., el grupo A'-c anterior) usando un reactivo de acoplamiento estándar (p. ej., HATU) y base (p. ej., DIEA) en un disolvente adecuado y el grupo protector 1 (p. ej., PG1), tal como un grupo Boc, puede eliminarse a continuación utilizando condiciones de desprotección adecuadas (p. ej., un grupo protector Boc puede eliminarse en presencia de un ácido, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico) en un disolvente adecuado. La amina resultante puede hacerse reaccionar con un derivado de ácido carboxílico adecuado (p. ej., 2-bromoacetato de metilo), en el que cada LG es independientemente un grupo saliente (p. ej., halógeno, -OTf, -OCH3, etc.). El grupo protector 2 (es decir, PG2), como un grupo Cbz, se elimina en condiciones de desprotección adecuadas (por ejemplo, un grupo Cbz puede eliminarse en presencia de H2 y un catalizador metálico adecuado, como Pd/C), seguido de una ciclización in situ a un anillo de piperazinona. El anillo de piperazinona puede protegerse en condiciones adecuadas con el grupo protector 3 (es decir, PG3), como un grupo Boc, seguido de bisalquilación con un electrófilo apropiado (por ejemplo, etano-1,2-diil bis(trifluorometanosulfonato)), en el que cada LG es independientemente un grupo saliente (por ejemplo, halógeno, -OTf, etc.) forma la arquitectura de anillo bicíclico. Por último, el grupo protector 3 puede eliminarse en condiciones de desprotección adecuadas (p. ej., un grupo protector Boc puede eliminarse en presencia de un ácido, como el ácido trifluoroacético), y la amina resultante puede funcionalizarse con un grupo nitrilo en presencia de una base (p. ej., NaHCOa) y un reactivo cianante (p. ej., BrCN).
[0173] A continuación se describe una técnica adicional para preparar B' después del acoplamiento a A':
Esquema general 6:
derivado de piperazina 1
desprotección (2)
[0174] El derivado de piperazina 1 puede protegerse con un grupo protector de nitrógeno adecuado (es decir, PG2) en condiciones adecuadas (por ejemplo, un grupo protector Cbz puede instalarse con CbzCl). A continuación, se forma la bicicleta en presencia de un electrófilo adecuado (p. ej., cloruro de 2-cloroacetilo), en el que cada LG es independientemente un grupo saliente (p. ej., halógeno, -OTf, -OCH3, etc.), seguido de base (p. ej., NaH). El grupo protector 2 (es decir, PG2) se elimina en condiciones de desprotección adecuadas (p. ej., un grupo Cbz puede eliminarse en presencia de H2 y un catalizador metálico adecuado, como Pd/C), seguido de acoplamiento a un grupo A'-a, en el que LG es un grupo saliente adecuado (p. ej., halógeno, -OTf, etc.) mediante acoplamiento cruzado utilizando un catalizador metálico adecuado (p. ej., un catalizador de paladio) y una base (p. ej., CS2CO3). Por último, el grupo protector 1 (es decir, PG1) puede eliminarse en condiciones de desprotección adecuadas (por ejemplo, un grupo protector Boc puede eliminarse en presencia de un ácido, como el ácido trifluoroacético), y la amina resultante puede funcionalizarse con un grupo nitrilo en presencia de una base (por ejemplo, NaHCO3) y un reactivo cianante (por ejemplo, BrCN).
[0175] La divulgación se ilustra además mediante los siguientes ejemplos y esquemas de síntesis, que no deben interpretarse como una limitación del alcance de esta divulgación a los procedimientos específicos aquí descritos. Debe entenderse que los ejemplos se proporcionan para ilustrar ciertas realizaciones y que ninguna limitación al alcance de la divulgación se pretende con ello. Debe entenderse además que el recurso puede ser tenido a varias otras realizaciones, modificaciones, y equivalentes de los mismos que puedan sugerirse a los expertos en la materia sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
EJEMPLOS
Abreviaciones
[0176]
AMphos-Pd G3 [4-(Di-terc-butilfosfino)-7V,7V-dimetilanilina-2-(2'-aminobifenil)]metanosulfonato de paladio(II)
BGG y -globulina bovina
Boc terc-butil oxi carbonilo
CbzCl Cloroformato de bencilo
8 desplazamiento químico
DCM diclorometano
DIEA N,N-Diisopropiletilamina
DIPEA N,N-Diisopropiletilamina
DMF N,N-Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
1H NMR resonancia magnética nuclear de protones
(continuación)
HATU 2-(3H-[l,2,3]Triazolo[4,5-b]piridina-3-il)-l,l,3,3-tetrametMisouronio
hexafluorofosfato
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
Hz Hertz
LCMS Cromatografía líquida/espectrometría de masas
NMP N-metil-2-pirrolidona
r.t. Temperatura ambiente
RT TFA Tiempo de retención
XPhos-Pd 3G (2-Diciclohexilfosfino-2',4',6'-trMsopropil-l,r-bifenil)[2-(2’- amino-1,1' -bifenil)]
Ejemplo de ensayo A: Descripción del ensayo bioquím ico: Ensayo de ubiquitina-rodamina 110 para la actividad de USP30
[0177] El ensayo se realizó en un volumen final de 6 pL en tampón de ensayo que contenía 20 rnM Tris-HCl (pH 8,0, (solución IM Tris-HCl, pH 8,0; Corning 46-031-CM)), 1 mM GSH (L-glutatión reducido, Sigma-Aldrich, G4251-100G), 0,03% BGG (0,22 pM filtrado, Sigma, G7516-25G) y 0,01% Triton X-100 (Sigma, T9284-10L). Se predosificaron cantidades de nanolitros de diluciones seriadas de 10 puntos y 3 veces en DMSO en placas de ensayo 1536 (Corning, &3724BC) para una concentración final de ensayo de 25 pM a 1,3 nM, de la dosis superior a la inferior, respectivamente. La concentración y los tiempos de incubación se optimizaron para obtener la máxima relación señal/fondo, manteniendo las condiciones iniciales de velocidad a una concentración fija de sustrato (<<Km). La concentración final de enzima (USP30 recombinante humana, Boston Biochem, cat. n° E-582) en el ensayo fue de 0,4 nM. La concentración final del sustrato (Ub-Rhl 10; Ubiquitina-Rodamina 110, UbiQ-126) fue de 25 nM. Se añadieron 3 pL de enzima 2x a las placas de ensayo (previamente marcadas con el compuesto), se preincubaron durante 30 minutos y luego se trataron con 3 pL de sustrato 2x. Se leyó la fluorescencia de las placas en el Envision (Perkin Elmer) o en el PheraSTAR (BMG) (excitación a 485 nm y emisión a 535 nm) 5 veces en el transcurso de 11 minutos y se utilizó la pendiente de esta lectura cinética para normalizar los datos brutos.
[0178] Para todos los formatos de ensayo, los datos fueron reportados como porcentaje de inhibición comparados con los pozos de control basados en la siguiente ecuación: %inh = 1-((FLU - AveLow ) / (AveHigh - AveLow)) donde FLU = Fluorescencia medida, AveLow = Fluorescencia promedio del control sin enzima (n=32), y AveHigh= Fluorescencia promedio del control DMSO (n=32). Los valores IC50 se determinaron mediante el ajuste de curvas del algoritmo estándar de ajuste logístico de 4 parámetros incluido en el paquete de software Activity Base: IDBS XE Designer Model205. Los datos se ajustan mediante el algoritmo de Levenburg Marquardt.
[0179] Los compuestos en el ensayo bioquímico USP30 se identificaron teniendo una IC50 de < 10 pM (En algunas realizaciones, los compuestos se identificaron teniendo una IC50 de < 5 micromolar, y en algunas realizaciones, los compuestos se identificaron teniendo una IC50 < 1 micromolar, usando el ensayo del Ejemplo A).
[0180] La actividad de los compuestos en el ensayo bioquímico USP30 IC50 (rangos IC50) según la presente divulgación se informa en la Tabla D a continuación según lo siguiente: inactivo, "+": > 10 pM y < 25 pM, "++": > 1 pM y < 10 pM, "+++": > 0,1 pM y < 1 pM, "++++":< 0,1 pM.
Tabla D.
Síntesis de compuestos
Intermedio B'-l: Síntesis de 8-oxooctahidro-2,7-naftiridina-2(lH)-carboxilato de terc-butilo
[0181]
[0182] Se hizo reaccionar un carbamato heterocíclico protegido (tal como un derivado de carbamato de piperidina protegido con aBoc) para reducir un grupo carbonilo a un doble enlace de anillo mediante una reacción de hidruro metálico, seguida de la adición de una base, tal como trietilamina, y cloruro de metanosulfonilo. A continuación, se funcionalizó el doble enlace del anillo utilizando un reactivo regioselectivo, como el trimetilsililacetonitrilo, con un reactivo metálico, como el n-butil-litio, seguido de desililación en presencia de CsF. El grupo nitrilo se redujo a una amina, por ejemplo, mediante hidrogenación en presencia de paladio sobre carbono y Raney-Níquel. El anillo se cerró utilizando amoniaco y metanol en acetonitrilo para formar la oxooctahidro-2,7-naftiridina protegida con Boc (Intermedio B'-1) como una mezcla de diastereómeros.
Intermedio B'2: Síntesis de 9-oxo-hexahidro-1H-pirazinol[1,2-al]pirazina-2(6H)-carboxilato de terc-butilo
[0183]
Paso 1. 4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)piperazina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butilo
[0184] Se añadió una solución de (2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (4,89 g, 30,7 mmol) en 1,2-dicloroetano (50 mL) a una solución de 1 -(terc-butilo) 3-metil piperazina-1,3- dicarboxilato (5 g, 20,5 mmol) en 1,2-dicloroetano (25 mL). La solución se agitó a 25 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (8,69 g, 41,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 15 h. La reacción se apagó añadiendo agua (50 mL) a 25 °C. La mezcla resultante se extrajo con di clorometano (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron los sólidos. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para obtener 4-(2(te/7-butoxicarbonilamino)etil)piperazina-l,3-dicarboxilato de 1 -terLbutilo como aceite amarillo (5,1 g, 64%). LCMS (ES, m/z): 388 [M+H]+.
Paso 2. l-(2-aminoetil)piperazina-2-carboxilato de metilo 2,2,2-trifluoroacetato
[0185] Se añadió ácido trifluoroacético (10 mL) gota a gota a una solución a 0°C de 3-metil 4-(2-(tercbutoxicarbonilamino)etil)piperazina-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butilo (5,1 g, 13,1 mmol) en diclorometano (30 mL). La solución de reacción se agitó a 25 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener 1-(2-aminoetil)piperazina-2-carboxilato de metilo 2,2,2-trifluoroacetato (4,5 g). LCMS (ES, m/z): 188 [M+H]+.
Paso 3. Hexahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina-1(6H)-ona
[0186] Se añadió amoníaco en metanol (7 N, 20 mL) a una solución de 2,2,2-trifluoroacetato de metil l-(2-aminoetil)piperazina-2-carboxilato (4,5 g) en acetonitrilo (20 mL), y la solución se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para obtener hexahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina-1(6H)-ona (3,7 g). LCMS (ES, m/z): 156 [M+H]+.
Paso 4. 9-oxo-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazina-2(6H)-carboxilato de terc-butilo
[0187] Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (6,25 g, 28. 7 mmol) se añadió a una mezcla de hexahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazin-l(6H)-ona (3,7 g, 23,9 mmol) y solución acuosa saturada de carbonato sódico (40 mL) en dioxano (60 mL). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 14 h. La mezcla resultante se diluyó con agua (30 mL) y la mezcla resultante se extrajo con agua (30 mL) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 60 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron los sólidos. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 1:15 de metanol/di clorometano) para obtener 9-oxo-hexahidro-1H-pirazino[l,2-a]pirazina-2(6H)-carboxilato de terc-butilo como sólido amarillo (1,9 g, 30%). 1H-NMR. (DMSO-d6, 400 MHz) 8 (ppm): 7,78 (brs, 1H), 4,28-4,22 (m, 1H), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 3. 08-3,06 (m, 1H), 2,87-2,80 (m, 3H), 2,60-2,56 (m, 1H), 2,44-2,33 (m, 2H), 2,11-2,07 (m, 1H), 1,41 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z): 256 [M+H]+.
Ejemplo 1-1: Síntesis de (S)-8-(5-ciclohexiltiazol-2-il)-9-oxo-hexahidro-lH-pirazino[l,2- a]pirazina-2(6H)-carbonitrilo y (R)-8-(5-ciclohexiltiazol-2-il)-9-oxo-hexahidro-lH- pirazino[1,2-a]pirazina-2(6H)-carbonitrilo
[0188]
Etapa 1. 2-bromo-5-ciclohexil-l, 3-tiazol
[0189] Una mezcla de 5-ciclohexil-l,3-tiazol-2-amina (600 mg, 3,29 mmol), nitrito de terc-butilo (0,390 mL, 3,83 mmol) y bromuro de cobre (II) (1,47 g, 6,58 mmol) en acetonitrilo (4 mL) se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La reacción se apagó añadiendo agua (6 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3x15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con 10/1 de éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener 2-bromo-5-ciclohexil-l,3-tiazol (200 mg, 22%) como un aceite amarillo claro. LCMS (ES, m/z): 246, 248 [M+H]+.
Paso 2. 8-(5-cidohexiM,3-tiazol-2-M)-9-oxo-octahidro-lH-[l,4]diazmo[l,2- a] pir azina-2-carboxilato de terc-butilo
[0190] Una mezcla de 2-bromo-5-ciclohexil-1,3-tiazol (200 mg, 0,816 mmol), 9-oxo- octahidro-lH-[l,4]diazino[l,2-a]pirazina-2-carboxilato de terc-butilo (B'-2, 250 mg, 0,979 mmol), carbonato de cesio (532 mg, 1.63 mmol) y aducto de metanosulfonato(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-tri-z-propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-l,r-bifenil-2-il)paladio(II) diclorometano (68,7 mg, 0,082 mmol) en dioxano (6 mL) se agitó durante 36 h a 120 °C y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo 1/1) para obtener 8-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)-9-oxo-octahidro-1H-[l,4]diazino[l,2-a]pirazina-2-carboxilato de terc-butilo (70,0 mg, 20%) como sólido amarillo. LCMS (ES, m/z): 421 [M+H]+.
[0191] El 9-oxo-octahidro-1H-[1,4]diazino[l,2-a]pirazina-2-carboxilato de terc-butilo puede adquirirse o puede fabricarse, por ejemplo, según el procedimiento del Ejemplo 1-1B' siguiente.
Etapa 3. 2-(5-cidohexiM,3-tiazol-2-M)-octahidro-1H-[1,4]diazma[1,2-a]pirazma-1 -ona trifluoroacetato
[0192] Una solución de 8-(5-ciclohexil-l,3-tiazol-2-il)-9-oxo-octahidro-1H-[l,4]diazino[l,2-a]pirazina-2-carboxilato de tercbutilo (70,0 mg, 0,167 mmol) y ácido trifluoroacético (0,8 mL, 10,1 mmol) en di clorometano (4 mL) se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró a presión reducida para obtener 2-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)-octahidro-lH-[1,4]diazino[l,2-a]pirazina-1-ona trifluoroacetato (71,0 mg, crudo) como un aceite amarillo claro. LCMS (ES, m/z): 321 [M+H]+.
Etapa 4. 8-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)-9-oxo-octahidro- 1H-[1,4]diazino[1,2-a] pirazina-2- carbonitrilo
[0193] Una mezcla de 2-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)-octahidro-1H-[1,4]diazino[1,2-a]pirazin-1-ona trifluoroacetato (40,0 mg, 0,096 mmol) y bicarbonato sódico (105 mg, 1,25 mmol) y bromuro de cianógeno (13,2 mg, 0,125 mmol) en N,N-dimetilformamida.096 mmol), bicarbonato sódico (105 mg, 1,25 mmol) y bromuro de cianógeno (13,2 mg, 0,125 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se apagó mediante la adición de agua/hielo a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3x15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (35,0 mg) se purificó por Prep-HPLC (Columna: Columna XBridge Shield RP18 OBD, 5 mm,19 x150 mm; Fase móvil, A: agua (con 0,05% de bicarbonato amónico) y B: acetonitrilo (46% a 60% en 7 min); Velocidad de flujo: 20 mL/min; Detector: 220/254 nm) para obtener 8-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)-9-oxo-octahidro-1H-[1,4]diazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo (12,0 mg, 4%) como sólido blanco. LCMS (ES, m/z): 346 [M+H]+.
Paso 5 (S)-8-(5-ciclohexiltiazol-2-il)-9-oxo-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazina-2(6H)-carbonitrilo y (R)-8-(5-ciclohexiltiazol-2-il)-9-oxo-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazina-2(6H)-carbonitrilo
[0194] El 8-(5-ciclohexil-1,3-tiazol-2-il)-9-oxo-octahidro-1H-[1,4]diazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo (12,0 mg, 0,034 mmol) se separó por HPLC quiral (Columna: Chiralpak IA, 2*25 cm, 5 mm; Fase móvil, A: metanol (con 0,1% de dietilamina) y B: diclorometano (retención del 70% en 20 min); Velocidad de flujo: 18 mL/min; Detector: 220/254 nm; RT1: 7,121 min y RT2: 12,341 min):
(S)-8-(5-ciclohexiltiazol-2-il)-9-oxo-hexahidro-1H-pirazino[1,2-a]pirazina-2(6H)-carbonitrilo (RT1: 7,121 min) (3,60 mg, 30%) como un sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 (ppm) 7.29 (s, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.84 3.80 (m,1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,18-3,10 (m,4H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,84-2,71 (m,2H), 2.43 2.38 (m, 1H), 1,98-1,92 (m, 2H), 1,78-1,74 (m, 2H), 1,69-1,66 (m, 1H), 1,43-1,34 (m, 4H), 1.27-1.98 (m, 1H). Estereoquímica absoluta asignada arbitrariamente.
y
(R)-8-(5-ciclohexiltiazol-2-il)-9-oxo-hexahidro-1-pirazino[12-a]pirazina-2(6H)-carbonitrilo (RT2: 12,341 min) (3,10 mg, 26%) como sólido blanco. LCMS (ES, m/z):346 [M+H]+. H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm) 7,29 (s, 1H), 4,22-4,19 (m, 1H), 3,84-3,80 (m, 1H), 3,78-3,73(m, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 4H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,83-2,68 (m, 2H), 2,43-2,38 (m, 1H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,81-1,76 (m, 2H), 1,72-1,67 (m, 1H), 1,45-1,28 (m, 4H), 1,27-1,97 (m, 1H). Estereoquímica absoluta asignada arbitrariamente.
Ejemplo 1-12: Síntesis de (4aS,8aS)-7-(5-ddohexNtiazol-2-M)-8-oxooctahidro-2,7-naftiridma-2(lH)-carbomtrNo.
[0196] La oxooctahidro-2,7-naftiridina (B'-1) protegida con Boc se acopló a un 2-bromo-5-ciclohexiltiazol mediante acoplamiento cruzado utilizando un catalizador metálico (por ejemplo, XPhos-Pd 3G). Por último, se eliminó el grupo protector Boc en presencia de ácido trifluoroacético y se sustituyó por un grupo nitrilo en presencia de BrCN y base (por ejemplo, NaHCOa).
Ejemplo 2-1: Síntesis de (R)-8-(5-ddohexNtiazol-2-N)-4,9-dioxooctahidro-2H-pirazmo[1,2-a]pirazma-2-carbomtrMo.
[0197]
[0198] El ácido (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico puede acoplarse a la 5-ciclohexiltiazol-2-amina utilizando un reactivo de acoplamiento estándar (es decir, HATU) y una base (es decir, DIEA) en un disolvente adecuado y el grupo Boc puede eliminarse a continuación utilizando TFA o HCI en un disolvente adecuado. La amina resultante puede hacerse reaccionar con 2-bromoacetato de metilo, que cicla al anillo de piperazinona tras la eliminación del grupo Cbz en condiciones de hidrogenación. La piperazinona puede protegerse con un grupo Boc y la bisalquilación con un electrófilo adecuado (es decir, bis(trifluorometanosulfonato) de etano-1,2-diilo) puede formar la arquitectura de anillo bicíclico. Por último, el grupo protector Boc puede eliminarse y sustituirse por un grupo nitrilo.
Ejemplo 3-1: Síntesis de (S)-8-(5-cidohexiltiazol-2-il)-4-oxooctahidro-2H-pirazino[1,2-a] pirazina-2-carbonitrilo
[0199]
[0200] El (R)-(piperazina-2-ilmetil)carbamato de terc-butilo se protegió con un grupo Cbz en presencia de CbzCl A continuación, se formó el bicicla en presencia de cloruro de 2-cloroacetilo, seguido de NaH. El grupo Cbz se eliminó en presencia de H2 y Pd/C, seguido de acoplamiento a 2-bromo-5-ciclohexiltiazol mediante acoplamiento de Buchwald. Por último, se eliminó el grupo protector Boc en presencia de ácido trifluoroacético, y la amina resultante se funcionalizó con un grupo nitrilo en presencia de NaHCO3 y BrCN.
Ejemplo 4-1: Síntesis de (4aS,8aR)-7-(5-cidohexMtiazol-2-M)octahidro-2,7-naftiridma-2(lH)-carbomtrMo y (4aR,8aS)-7-(5-cidohexMtiazol-2-M)octahidro-2,7-naftiridma-2(1H)-carbomtrMo.
A continuación, el compuesto resultante se redujo en presencia de H2 y Pd(OH)2. La amina resultante se funcionalizó con un grupo nitrilo en presencia de NaHCO3 y BrCN para dar una mezcla racémica, que se separó para dar productos enantioméricamente puros.
Ejemplo 5-1: Síntesis de (3aR,7aR)-2-(5-cidohexiltiazol-2-il)-3-oxooctahidro-5H- pirrolo [3,4-c] piridina-5-carbonitrilo
[0204] La (3aR,7aR)-octahidro-3H-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona se protegió con un grupo Boc en presencia de (Boc)2° y Na2CO3. El producto protegido con Boc se acopló a 2-bromo-5-ciclohexiltiazol mediante acoplamiento cruzado en presencia de un catalizador de cobre y K3PO4. Por último, se eliminó el grupo protector en presencia de ácido trifluoroacético y la amina resultante se funcionalizó con un grupo nitrilo en presencia de NaHCO3 y BrCN.
Ejemplo 5-2: Síntesis de (3a,7a)-2-(5-(3-cianofenil)pirimidina-2-il)octahidro-5H-pirrolo[3,4-c]piridina-5-carbonitrilo [0205]
H20
90 °C, 4h
d isp o n ib le com ercia lm en te
segundo isómero eluyente
[0206] Se acopló octahidro-5H-pirrolo[3,4-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo a 5-bromo-2- doropirimidina mediante una reacción de sustitución en presencia de DIPEA. El producto resultante se acopló con ácido (3-cianofenil)borónico mediante acoplamiento cruzado en presencia de AMphos-Pd G3 y K3PO4. A continuación, se eliminó el grupo Boc en presencia de ácido trifluoroacético, y la amina resultante se funcionalizó con un grupo nitrilo en presencia de NaHCCh y BrCN para dar (3a,7a)-2-(5-(3-cianofenil)pirimidina-2-il)octahidro-5H-pirrolo[3,4-c]piridin-5-carbonitrilo como mezcla racémica. Los enantiómeros se separaron mediante separación quiral.
Ejemplo 1-119: Síntesis de 2-(5-cidohexNtiazol-2-N)octahidro-5H-pirrolo[3,4-c]piridma-5-carbomtrNo.
[0207]
[0208] El octahidro-5H-pirrolo[3,4-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo puede acoplarse al 2-bromo-5-ciclohexiltiazol mediante acoplamiento cruzado. A continuación, el grupo Boc puede eliminarse en presencia de ácido trifluoroacético, y la amina resultante puede funcionalizarse con un grupo nitrilo en presencia de NaHCO3 y BrCN.
[0209] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los métodos aquí descritos:
Compuesto 1-2S. (S)-8-(5-(terc-butil)-4-clorotiazol-2-il)-9-oxooctahidro-2H- pirazino [1,2-a] pirazina-2-carbonitrilo[0210]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 4,14-4,10 (m, 1H),3,80-3,75 (m, 1H),3,71-3,68 (m, 1H),3,40-3,37(m, 1H),3,28-3,10 (m, 4H),2,95-2,92 (m, 1H), 2,79-2,73 (m, 1H), 2,47-2,41(m, 1H), 1,43 (s,9H). LCMS (ES, m/z): 354,356 [M+H]+. Compuesto 1-2R. (9aR)-8-(5-tert-butil-4-cloro-1,3-thiazol-2-il)-9-oxo- octahidro-1H-[1,4] diazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo
[0211]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 4,14-4,10 (m, 1H),3,81-3,75 (m, 1H),3,71-3,68 (m, 1H),3,40-3,37(m, 1H),3,28-3,10 (m, 4H),2,95-2,92 (m, 1H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,46-2,40(m, 1H), 1,43 (s,9H). LCMS (ES, m/z): 354,356 [M+H]+.
Compuesto 1-3S. (S)-8-(4-cloro-5-ciclohexiltiazol-2-il)-9-oxooctahidro-2H- pirazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo
[0213] 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 4,16-4,12 (m, 1H), 3,82-3,79 (m, 1H), 3,72-3,68 (m, 1H), 3,41-3,32 (m, 1H), 3,29-3,25 (m, 1H), 3,21-3,11 (m, 3H), 2,95-2.92 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,44-2,34 (m, 1H), 1,91-1,87 (m, 2H), 1,78 1,77 (m, 2H), 1,69-1,67 (m, 1H), 1,39-1,24 (m, 5H). LCMS (ES, m/z): 380, 382 [M+H]+.
Compuesto 1-3R. (R)-8-(4-cloro-5-ciclohexiltiazol-2-il)-9-oxooctahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo [0214]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 4,16-4,12 (m, 1H), 3,80-3,79 (m, 1H), 3,72-3,68 (m, 1H), 3,41-3,32 (m, 1H), 3,28 3,25 (m, 1H), 3,21-3,11 (m, 3H), 2,95-2.92 (m, 1H), 2,84-2,75 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 1H), 1,93-1,90 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 2H), 1,74-1,68 (m, 1H), 1,39-1,22 (m, 5H). LCMS (ES, m/z): 380, 382 [M+H]+.
Compuesto 1-4R. (R)-8-(5-(3-cianofenil)pirimidina-2-il)-9-oxooctahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo [0215]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 9,23 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,76 (t, J = 8,0Hz, 1H), 3,96-3.83 (m, 2H),3.71-3.64 (m, lH),3.42-3.30(m, 2H),3.25- 3.09 (m, 4H),2.97-2.94 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.48-2.42(m, 1H). LCMS (ES, m/z): 360 [M+H]+.
Compuesto 1-4S. (S)-8-(5-(3-cianofenil)pirimidina-2-il)-9-oxooctahidro-2H-pirazino[1,2- a]pirazina-2-carbonitrilo
[0216]
[0217] 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 9,23 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,76 (t, J = 8,0Hz, 1H), 3,96-3,84 (m, 2H),3.71-3,64 (m, 1H),3,42-3,35(m, 1H),3,24- 3,21 (m, 1H), 3,19-3,17 (m, 3H),2,97-2,90 (m, 1H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,48-2,42(m, 1H). LCMS (ES, m/z): 360 [M+H]+.
Compuesto 1-5R. (9aR)-8-[5-(3-clorofenil)pirimidina-2-il]-9-oxo-octahydro-1H-[1,4]diazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo
[0218]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 9,19 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,56 7,53 (m, 2H), 3,96-3,82 (m, 2H), 3.71-3,64 (m, 1H),3,41-3,38(m, 1H), 3,25-3,11 (m, 4H), 2,96-2,93 (m, 1H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,48-2,42(m, 1H). LCMS (ES, m/z): 369 [M+H]+.
Compuesto 1-5S. (9aS)-8-[5-(3-clorofenil)pirimidina-2-il]-9-oxo-octahidro-1H-[1,4]diazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo
[0219]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 9,19 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,56 7,53 (m, 2H), 3,96-3,82 (m, 2H),3.68-3,64 (m, 1H),3,41-3,38(m, 1H), 3,25- 3,11 (m, 4H), 2,96-2,93 (m, 1H), 2,82-2,76 (m, 1H), 2,48-2,42(m, 1H). LCMS (ES, m/z): 371 [M+H]+.
Compuesto 1-6R. (9aR)-8-[5-(3-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-9-oxo-octahidro-1H-[1,4]diazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo
[0220]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 8,22 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,0Hz, 1H), 4,31-4,27 (m, 1H),3,92-3.89 (m, 1H), 3,77-3,73 (m, 1H),3,43-3,39(m, 1H), 3,33-3,30 (m, 1H),3,23-3,18 (m, 3H), 2,98-2,95 (m, 1H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,51-2,46(m, 1H). LCMS (ES, m/z): 365 [M+H]+.
Compuesto 1-6S. (9aS)-8-[5-(3-cianofeml)-1,3-tiazol-2-N]-9-oxo-octahydro-1H-[1,4]diazmo[1,2-a]pirazma-2-carbonitrilo
[0221]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 8,22 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,0Hz, 1H), 4,31-4,27 (m, 1H),3,95-3.86 (m, 1H), 3,77-3,73 (m, 1H),3,43-3,39(m, 1H), 3,33-3,31 (m, 1H), 3,27-3,18 (m, 3H),2,98-2,95 (m, 1H), 2,85-2,81 (m, 1H), 2,48-2,42(m, 1H). LCMS (ES, m/z): 365 [M+H]+.
Compuesto 1-7R. (9aR)-8-[5-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-9-oxo-octahidro-1H-[1,4]diazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo
[0222]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 8,11 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,31-4.27 (m, 1H),3,89-3,85 (m, 1H), 3,76-3,73 (m, 1H),3,42-3,39 (m, 1H), 3,33-3,29 (m, 1H),3,27-3,17 (m, 3H), 2,98-2,95. LCMS (ES, m/z): 374,376 [M+H]+.
Compuesto 1-7S. (9aS)-8-[5-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-9-oxo-octahidro-1H-[1,4]diazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo
[0223]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 8,11 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0Hz, 1H), 4,28-4,27 (m, 1H),3,89-3.85 (m, 1H), 3,77-3,73 (m, 1H), 3,42-3,39 (m, 1H), 3,33-3,29 (m, 1H), 3,27-3,17 (m, 3H), 2,98-2,95 (m, 1H), 2,85-2,80 (m, 1H), 2,51-2,43(m, 1H). LCMS (ES, m/z): 374,376 [M+H]+.
Compuesto 1-11R. (R)-8-(5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il)-9-oxooctahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo [0224]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 7,73 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59-7,42 (m, 3H), 3,87-3,72 (m, 2H), 3,49 3,39 (m, 2H), 3,19-2,96 (m, 5 H), 2,89-2,82 (m, 1H), 2,56-2,49 (m, 1H) LCMS (ES, m/z): 358, 360 [M+H]+.
Compuesto 1-1 IS.(S)-8-(5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il)-9-oxooctahidro-2H-pirazino[2-a]pirazina-2-carbonitrilo[0225]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 7,73 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,59-7,36 (m, 3H), 3,87-3,72 (m, 2H), 3,53 3,39 (m, 2H), 3,19-2,96 (m, 5 H), 2,89-2,82 (m, 1H), 2,56- 2,49 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 358, 360 [M+H]+.
Compuesto 1-12S,R. (4aS,8aR)-7-(5-ciclohexiltiazol-2-il)-8-oxooctahidro-2,7-naftiridina-2(1H)-carbonitrilo [0226]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 7,27 (s, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,34-3,31 (m, 1H), 3,23-3,19 (m, 1H), 3,13-3,07 (m, 1H), 2,92-2,90 (m, 1H), 2.84-2,79 (m, 1H), 2,22-2,08 (m, 2H), 2,01-1,92 (m, 3H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,84-1,62 (m, 2H), 1,60-1,47 (m, 1H), 1,46-1,28 (m, 4H), 1,27-1,18 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 345 [M+H]+.
Compuesto 1-12R,R. (4aR,8aR)-7-(5-ciclohexiltiazol-2-il)-8-oxooctahidro-2,7-naftiridina-2(1H)-carbonitrilo [0227]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 7,25 (s, 1H), 4,27-4,22 (m, 1H), 3,85-3,72 (m, 2H), 3,42- 3,34 (m, 1H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,82-2,77 (m, 1H), 2.63-2,57 (m, 1H), 2,04-2,02 (m, 1H), 1,93-1,90 (m, 2H), 1,86-1,67 (m, 6H), 1,48-1,30 (m, 5H), 1,29-1,18 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 345 [M+H]+.
Compuesto 1-12S,S. (4aS,8aS)-7-(5-ciclohexiltiazol-2-il)-8-oxooctahidro-2,7-naftiridina-2(lH)-carbonitrilo [0228]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 7,27 (s, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,34-3,31 (m, 1H), 3,23-3,19 (m, 1H), 3,13-3,07 (m, 1H), 2,92-2,90 (m, 1H), 2.84-2,79 (m, 1H), 2,22-2,08 (m, 2H), 2,01-1,92 (m, 3H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,84-1,62 (m, 2H), 1,60-1,47 (m, 1H), 1,46-1,28 (m, 4H), 1,27-1,18 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 345 [M+H]+.
Compuesto 1-14S. *(S)-9-oxo-8-(5-feniltiazol-2-il)octahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo
[0229]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 (ppm): 7,80 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,2Hz, 2H), 7,44 (t, J = 7,6Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,2Hz, 1H), 4,31-4,26 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3.77-3,73 (m, 1H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,32-3,28 (m, 1H), 3,23-3,15 (m, 3H), 2,97-2,94 (m, 1H),2,84-2,77 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 340 [M+H]+.
Compuesto 1-14R. *(R)-9-oxo-8-(5-feniltiazol-2-il)octahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo
[0230]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 (ppm): 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.2Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3,32-3,28 (m, 1H), 3,23-3,15 (m, 3H), 2,97 2,94 (m, 1H),2,84-2,77 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 340 [M+H]+.
Compuesto 1-15S. (S)-8-(5-(terc-butil)tiazol-2-il)-9a-metil-9-oxooctahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo [0231]
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 (ppm): 7,28 (s, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,34- 3,23 (m, 5H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,73-2,67 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,34 (s, 9H). LCMS (ES, m/z): 334 [M+H]+.
Compuesto 1-15R. (S)-8-(5-(terc-butil)tiazol-2-il)-9a-metil-9-oxooctahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo [0232]
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 (ppm): 7,28 (s, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,34- 3,23 (m, 5H), 2,99-2,96 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,73-2,67 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,34 (s, 9H). LCMS (ES, m/z): 334 [M+H]+.
Compuesto 3-1R. (R)-8-(5-ddohexMtiazol-2-M)-4-oxooctahidro-2H-pirazmo[1,2-a]pirazma-2-carbomtrMo [0233]
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 (ppm): 6,89 (s, 1H), 4,46-4,43 (m, 1H), 3,98-3,89 (m, 3H), 3,82- 3,77 (m, 3H), 2,95-2,80 (m, 3H), 2,72-2,67 (m, 1H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,74-1,71 (m, 2H), 1,67-1,64 (m, 1H), 1,38-1,14 (m, 6H). LCMS (ES, m/z): 346 [M+H]+.
Compuesto 3-1S. ((S)-8-(5-ddohexMtiazol-2-M)-4-oxooctahidro-2H-pirazmo[1,2-a]pirazma-2-carbomtrMo [0234]
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 (ppm): 6,89 (s, 1H), 4,46-4,43 (m, 1H), 3,98-3,89 (m, 3H), 3,84-3,77 (m, 3H), 2,95-2,80 (m, 3H), 2,72-2,67 (m, 1H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,74-1,71 (m, 2H), 1,67-1,64 (m, 1H), 1,40-1,12 (m, 6H). LCMS (ES, m/z): 346 [M+H]+.
Compuesto 4-1S,R. 4aS,8aR)-7-(5-ddohexMtiazol-2-M)octahidro-2,7-naftiridma-2(lH)-carbomtrMo
[0235]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 (ppm): 6,81 (s, 1H), 3,49-3,19 (m, 4H), 3,09-3,07 (m, 1H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,09-2,07 (m, 3H), 1,98-1,90 (m, 4H), 1,84-1,70 (m, 4H), 1,69-1,52 (m, 3H), 1,38-1,12 (m, 5H). LCMS (ES, m/z): 331 [M+H]+. Compuesto 4-1R,S. (4aR,8aS)-7-(5-ddohexMtiazol-2-M)octahidro-2,7-naftiridma-2(1 H)-carbonitrilo
[0236]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 (ppm): 6,81 (s, 1H), 3,48-3,39 (m, 3H), 3,38-3,19 (m, 4H), 3,09- 3,07 (m, 1H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,08-1,88 (m, 4H), 1,87-1,72 (m, 4H), 1,70-1,56 (m, 3H), 1,36-1,28 (m, 4H), 1,27-1,17 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 331 [M+H]+.
Compuesto 5-1R,R. (3aR,7aR)-2-(5-ciclohexiltiazol-2-il)-3-oxooctahidro-5H-pirrolo[3,4-c]piridina-5-carbonitrilo[0237]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 7,22 (s, 1H), 3,95-3,93 (m, 1H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,66- 3,62 (m, 1H), 3,40-3,38 (m, 1H), 3,36-3,26 (m, 1H), 3,04-3.01 (m, 2H), 2,85-2,81 (m, 1H), 2,66-2,62 (m, 1H), 1,98-1,85 (m, 3H), 1,83-1,67 (m, 3H), 1,47-1,31 (m, 5H), 1,30-1,19 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 331 [M+H]+.
Compuesto 5-1S,S. (3aS,7aS)-2-(5-ciclohexNtiazol-2-N)-3-oxooctahidro-5H-pirrolo[3,4-c]pmdma-5-carbomtrMo [0238]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 7,22 (s, 1H), 3,95-3,93 (m, 1H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,66- 3,62 (m, 1H), 3,40-3,38 (m, 1H), 3,35-3,26 (m, 1H), 3,04-3,01 (m, 2H), 2,85-2,81 (m, 1H), 2,66-2,62 (m, 1H), 1,98-1,85 (m, 3H), 1,83-1,67 (m, 3H), 1,47-1,31 (m, 5H), 1,30-1,19 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 331 [M+H]+.
Compuesto 5-2R,R. (3aR,7aR)-2-(5-(3-cianofenil)pirimidina-2-il)octahidro-5H-pirrolo[3,4-c]piridina-5-carbonitrilo [0239]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 8,79 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,69-3,61 (m, 2H), 3,59-3.48 (m, 2H), 3,42-3,28 (m, 2H), 3,26-3,21 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,52 2,50 (m, 1H), 2,46-2,42 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,57-1,54 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 331 [M+H]+.
Compuesto 5-2S,S. (3aS,7aS)-2-(5-(3-cianofenil)pirimidina-2-il)octahidro-5H-pirrolo[3,4-c]piridina-5-carbonitrilo [0240]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 8,79 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,69-3,61 (m, 2H), 3,59-3.48 (m, 2H), 3,41-3,28 (m, 2H), 3,26-3,21 (m, 1H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,52 2,50 (m, 1H), 2,46-2,41 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,58-1,53 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 331 [M+H]+.
Compuesto 6-1R. (R)-8-(5-(terc-butM)-4-clorotiazol-2-M)-6,9-dioxooctahidro-2H-pirazmo[2-a]pirazma-2-carbomtrMo
[0241]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 4,63 (dd, J = 11,2, 3,6 Hz, 1H), 4,59-4,49 (m, 2H), 4,45-4,38 (m, 1H) , 3,73 (dd, J = 12,4, 3,2 Hz, 1H), 3,52-3,49 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 1H), 3,13-3,09 (m, 1H), 2,92-2,87 (m, 1H), 1,43 (s, 9H). LCMS (ES, m/z): 368, 370 [M+H]+.
Compuesto 6-1S. (S)-8-(5-(terc-butil)-4-clorotiazol-2-il)- 6,9-dioxooctahidro-2H-pirazino[2- a]pirazina-2-carbonitrilo
[0242]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 4,63 (dd, J = 11,2, 3,6 Hz, 1H), 4,59-4,49 (m, 2H), 4,45-4,38 (m, 1H) , 3,73 (dd, J = 12,4, 3,2 Hz, 1H), 3,52-3,49 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 1H), 3,13-3,09 (m, 1H), 2,92-2,87 (m, 1H), 1,43 (s, 9H). LCMS (ES, m/z): 368, 370 [M+H]+.
Compuesto 1-113S. (S)-9-oxo-8-(5(2-fenoxifenil)tiazol-2-il)octahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo
[0243]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 8,09 (s, 1H), 7,91 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 3H), 7,26 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,01-6,99 (m, 3H), 4,28-4,24 (m, 1H), 3,88-3,81 (m, 1H), 3,73-3,70 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 1H), 4,01-6,99 (m, 3H).28-4,24 (m, 1H), 3,88-3,81 (m, 1H), 3,73-3,70 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 1H), 3,25-3,10 (m, 4H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,80-2,76. LCMS (ES, m/z): 432 [M+H]+.
Compuesto 1-113R. (R)-9-oxo-8-(5(2-fenoxifenil)tiazol-2-il)octahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo[0244]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 8,10 (s, 1H), 7,92 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 3H), 7,26 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,01-6,99 (m, 3H), 4,28-4.24 (m, 1H), 3,88-3,81 (m, 1H), 3,73-3,70 (m, 1H), 3,50-3,48 (m, 1H), 3,35-3,10 (m, 4H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,80-2,76 (m, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 432 [M+H]+.
Compuesto 1-114S. (R)-9-oxo-8-(5-(2-fenoxifenil)tiazol-3-il)octahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo [0245]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 12,97 (br s, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41-7,36 (m, 3H), 7,27 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 3H), 3.3,96-3,93 (m, 1H), 3,77-3,66 (m, 2H),3,20-3,19 (m, 1H), 3,17-3,01 (m, 3H), 2,92-2,89 (m, 1H), 2,70-2,67 (m, 1H) 2,39-2,33 (m, 2H). LCMS (ES, m/z): 415 [M+H]+.
Compuesto 1-114R. (R)-9-oxo-8-(5-(2-fenoxifenil)tiazol-3-il)octahidro-2H-pirazino[2-a]pirazina-2-carbonitrilo [0246]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 12,97 (br s, 1H), 7,80 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,41-7,36 (m, 3H), 7,27 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16-7,11 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 3H), 3,96-3.92 (m, 1H), 3,76-3,66 (m, 2H),3,38-3,34 (m, 1H), 3,20-3,19 (m, 1H), 3,17-3,03 (m, 3H), 2,92-2,89 (m, 1H), 2,70-2,67 (m, 1H) 2,38-2,33 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 415 [M+H]+.
Compuesto 1-115R. (R)-8-(5-(3-(azetidm-1-NmetM)feml)tiazol-2-N)-9-oxooctahidro-2H-pirazmo[1,2-a]pirazma-2-carbonitrilo
[0247]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 7,97 (s, 1H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,30-4,26 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,76-3.73 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,28-3,21 (m, 2H), 3,17-3,13 (m, 7H), 2,97-2,94 (m, 1H), 2,84-2,78 (m, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,02-1,98 (m, 2H). LCMS (ES, m/z): 409 [M+H]+
Compuesto 1-115S. (S)-8-(5-(3-(azetidina-l-ilmetil)fenil)tiazol-2-il)-9-oxooctahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo
[0248]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 7,98 (s, 1H), 7,52-7,51 (m, 2H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,30-4,27 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,76-3.73 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,31-3,21 (m, 2H), 3,17-3,13 (m, 7H), 2,97-2,94 (m, 1H), 2,84-2,78 (m, 1H), 2,51-2,43 (m, 1H), 2,02-1,98 (m, 2H). LCMS (ES, m/z): 409 [M+H]+.
Compuesto 1-116R. (R)-8-(5-(terc-butil)-4-clorotiazol-2-il)-9a-fluoro-9-oxooctahidro-2H-pirazino[1,2-a] pir-2-carbonitrilo
[0249]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 3,50-3,40 (m, 1H), 3,38-3,31 (m, 2H), 3,28-3,15 (m, 4H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,82 2,80 (m, 1H), 2,67-2,65 (m, 1H), 1,32 (s, 9H). LCMS (ES, m/z): 372, 374 [M+H]+.
Compuesto 1-116S. (S)-8-(5-(terc-butil)-4-clorotiazol-2-il)-9a-fluoro-9-oxooctahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo
[0250]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 3,48-3,44 (m, 1H), 3,34-3,26 (m, 2H), 3,25-3,12 (m, 3H), 3,05-3,02 (m, 1H), 2,84 2,81 (m, 1H), 2,73-2,70 (m, 1H), 2,57-2,51 (m, 1H), 1,32 (s, 9H). LCMS (ES, m/z): 372, 374 [M+H]+.
Compuesto 1-117R. (R)-8-(5-cidohexNtiazol-2-M)-9a-metN-9-oxooctahidro-2H-pirazmo[1,2-a]pirazma-2-carbomtrMo [0251]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 7,29 (s, 1H), 4,13-4,11 (m, 1H), 3,94-3,88 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 1H), 3,30-3,18 (m, 4H), 3,01-2,96 (m, 1H), 2,89-2.71 (m, 2H), 2,72-2,70 (m, 1H), 1,96-1,94 (m, 2H), 1,76-1,74 (m, 2H), 1,72-1,69 (m, 1H), 1,42-1,35(m, 7H), 1,25-1,18 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 360 [M+H]+.
Compuesto 1-117S. (S)-8-(5-ddohexNtiazol-2-M)-9a-metN-9-oxooctahidro-2H-pirazmo[1,2-a]pirazma-2-carbomtrMo [0252]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 7,29 (s, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,94-3,88 (m, 1H), 3,39- 3,32 (m, 1H), 3,30-3,16 (m, 4H), 3,01-2,96 (m, 1H), 2,89-2.71 (m, 2H), 2,70-2,68 (m, 1H), 1,96-1,94 (m, 2H), 1,76-1,74 (m, 2H), 1,69-1,66 (m, 1H), 1,42-1,35(m, 7H), 1,26-1,21 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 360 [M+H]+.
Compuesto 1-118R,S. (R)-8-(5-((S)-2-bencilpiperidin-l-il)tiazol-2-il)-9-oxooctahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo
[0253]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 7,30-7,28 (m, 2H), 7,19-7,18 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 4,22- 4,17 (m, 1H), 3,75-3,68 (m, 2H), 3,46-3,44(m, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3.22-3,06 (m, 6H), 2,94-2,91 (m, 1H), 2,87-2,70 (m, 3H), 2,42-2,38 (m, 1H), 1,80-1,66 (m, 2H), 1,64-1,43 (m, 3H), 1,42-1,38 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 437 [M+H]+.
Compuesto 1-118R,R. (R)-8-(5-((R)-2-bendlpiperidm-1-N)tiazol-2-N)-9-oxooctahidro-2H-pirazmo[1,2-a]pirazma-2-carbonitrilo
[0254]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 7,30-7,28 (m, 2H), 7,19-7,17 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 4,14- 4,12 (m, 1H), 3,81-3,70 (m, 2H), 3,45-3,42 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3.22-3,06 (m, 6H), 2,94-2,91 (m, 1H), 2,87-2,70 (m, 3H), 2,42-2,38 (m, 1H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,64-1,43 (m, 3H), 1,42-1,38 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 437 [M+H]+.
Compuesto 1-118S,S. (S)-8-(5-((S)-2-bencNpiperidm-1-N)tiazol-2-N)-9-oxooctahidro-2H-pirazmo[1,2-a]pirazma-2-carbonitrilo
[0255]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 7,32-7,28 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 4,14- 4,12 (m, 1H), 3,80-3,69 (m, 2H), 3,43-3,40 (m, 1H), 3,39-3,35 (m, 1H), 3.23-3,04 (m, 6H), 2,94-2,91 (m, 1H), 2,88-2,70 (m, 3H), 2,42-2,38 (m, 1H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,64-1,43 (m, 3H), 1,42-1,38 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 437 [M+H]+.
Compuesto 1-118S,R. (S)-8-(5-((R)-2-bencilpiperidina-1-il)tiazol-2-il)-9-oxooctahidro-2H-pirazino[1,2-a]pirazina-2-carbonitrilo
[0256]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm): 7,32-7,28 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 4,14-4,12 (m, 1H), 3,80-3,69 (m, 2H), 3,43-3,40 (m, 1H), 3,39-3,35 (m, 1H), 3.23-3,04 (m, 6H), 2,94-2,91 (m, 1H), 2,88-2,70 (m, 3H), 2,42-2,38 (m, 1H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,64-1,43 (m, 3H), 1,42-1,38 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 437 [M+H]+.
Equivalentes
[0257] La anterior especificación escrita se considera suficiente para permitir a un experto en la materia poner en práctica las realizaciones. La descripción anterior y los Ejemplos detallan ciertas realizaciones y describen la mejor modalidad contemplada por los inventores. Será apreciado, aun así, que no importa cómo detallado el foregoing puede aparecer en texto, el embodiment puede ser practicado en muchas maneras y tendría que ser interpretado de acuerdo con el appended reclamaciones.
[0258] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente" se refiere a un valor numérico, incluyendo, por ejemplo, números enteros, fracciones y porcentajes, tanto si se indica explícitamente como si no. El término "aproximadamente" se refiere generalmente a un intervalo de valores numéricos (por ejemplo, /- 5-10% del intervalo mencionado) que un experto en la materia consideraría equivalente al valor mencionado (por ejemplo, que tiene la misma función o resultado). Cuando términos como al menos y aproximadamente preceden a una lista de valores numéricos o rangos, los términos modifican todos los valores o rangos proporcionados en la lista. En algunos casos, el término sobre puede incluir valores numéricos redondeados a la cifra significativa más próxima.
Claims (11)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I'):o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: X se selecciona entre N y CRX; V, Y y Z se seleccionan entre (i), (ii) o (iii): (i) V es C(O); Y se selecciona entre un enlace, C(O) y CRjRk; yZ se selecciona entre C(O) y CRjRk; (ii) V se selecciona entre un enlace, C(O) y CRfRg; Y es C(O); y Z se selecciona entre C(O) y CRjRk; o bien (iii) V se selecciona entre un enlace, C(O) y CRfRg; Y se selecciona entre un enlace, C(O) y CRjRk; y Z es C(O); L es -(CH2)n-; n es 0, 1,2 o 3, en el que cada unidad de metileno de L está opcionalmente sustituida por uno o dos alquilos C1-C6, y en el que si n es 2 ó 3, entonces una unidad de metileno de L está opcionalmente sustituida por un heteroátomo seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; cada aparición de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, y Rx se sele halógeno, -OR, -NR2, -CN, -SR, alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; 0 Rb y Rc, o Rd y Re, o Rf y Rg, o Rh y Ri, o Rj y Rk, o una combinación de los mismos, se combinan con el carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; en el que un grupo opcionalmente sustituido Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rky Rx pu uno o más R1; El anillo A se selecciona entre cicloalquilo C3-C13, heterociclilo de 3 a 13 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilo, arilo C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más W; cada W se selecciona independientemente entre halógeno, oxo, -OR, -OC(O)R', -NR2, -NRC(O)R', -NRS(O)2R', -CN, -NO2, -SR, -C(O)OR, -C(O)NR2, -S(O)2R', -S(O)2NR2, alifáticos C1-C6 opcionalmente sustituidos, cicloalquilos C3-C10 opcionalmente sustituidos, heterociclilos de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidos que contengan de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno oxígeno y azufre, fenilo opcionalmente sustituido, arilo C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde un grupo W opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R1; cada R1 se selecciona independientemente entre oxo, halógeno, -OR, -OC(O)R', -NR2, -NRC(O)R', -NRS(O)2R', -CN, -NO2, -SR, -C(O)OR, -C(O)NR2, -S(O)2R', -S(O)2NR2, C1-C6 alifáticos, Ci-C6haloalifáticos , -(CH2)m(C3-Ciocicloalquilo), -(CH2)m(heterociclilo de 10 a 1 miembros que contenga de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre), -(CH2)m(C6arilo), -(CH2)m(C10arilo) y -(CH2)m(heteroarilo de 10 a 1 miembros que contenga de 3 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre); cada R' se selecciona independientemente entre alifáticos C1-C6, haloalifáticos C1-C6, cicloalquilos C3-C6, heterociclilos de 3 a 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilos y heteroarilos de 5 a 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cada R' se selecciona independientemente entre alifáticos C1-C6, haloalifáticos C1-C6, cicloalquilos C3-C6, heterociclilos de 3 a 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilos y heteroarilos de 5 a 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y cada m es independientemente 0 , 1 o 2.
- 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: (a) Y se selecciona entre C(O) y CRjRk; n es 0, 1 o 2; en el que cada unidad de metileno de L está opcionalmente sustituida por un alquilo C1-C6, y en el que si n es 2, entonces una unidad de metileno de L está opcionalmente sustituida por un oxígeno; cada aparición de Ra, Rb, Rc, Rj, Rky Rx se selecciona inde halógeno y alquilo C1-C6; El anillo A se selecciona entre cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más W; cada W se selecciona independientemente entre halógeno, -OR, -CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilo opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde un grupo W opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R1; cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, -OR, -CN, -NO2, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(CH2)m(C3-Ciocicloalquilo), (H2)m(heterociclocílico de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre), y -(CH2)m(C6arilo); cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y fenilo; y cada m es independientemente 0 o 1; y/o (b) Y se selecciona entre C(O) y CRjRk; n es 0; Ra se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6; Rb, Rc, Rd,Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk y Rx son cada uno hidrógeno; El anillo A es un heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más W; cada W se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y fenilo opcionalmente sustituido, en el que un grupo W opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R1; cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, -OR, -CN, -(CH2)m(heterociclo de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre), y -(CH2)m(C6arilo); cada R es fenilo; y cada m es 1; y/o (c) V se selecciona entre C(O) y CRfRg; X es N; Y es C(O); n es 0; Ra es hidrógeno; Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rky Rx son cada uno hidrógeno; El anillo A es un heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más W; cada W se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y fenilo opcionalmente sustituido, en el que un grupo W opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R1; cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, -OR, -CN y -(CH2)m(C6arilo); cada R es fenilo; y cada m es 1; y/o (d) En algunas realizaciones, L se selecciona entre -(CH2)o-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)- y -CH2CH(CH3)O-(e) n es 0; y/o (f) el compuesto es de fórmula (II'):o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
- 3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que el compuesto es: (a) de fórmula (II'-a):o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (b) de fórmula (II'-b):o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (c) de fórmula (II'-c):o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (d) de fórmula (II'-d):o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (e) de fórmula (II'-e):o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (g) de fórmula (II'-g):0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que: (a) El anillo A se selecciona entre cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, en el que el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más W; (b) En algunas realizaciones, el anillo A es un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre. (c) En algunas realizaciones, el anillo A es un heteroarilo de 1 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 3 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre. (d) El anillo A es tiazolilo o pirazolilo opcionalmente sustituido.
- 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el compuesto es: (a) de fórmula (III):o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en el que el compuesto es: (i) de fórmula (Ill-a):o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: o (iii) de fórmula (Ill-c):o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: o (b) de fórmula (IV):o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (ii)de fórmula (IV-b):o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (iii)de fórmula (IV-c):o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que: (a) cada aparición de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk y Rx se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6; (b) Ra se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6; (c) cada aparición de Rb, Rc, Rd,Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk y Rx es hidrógeno; y/o (d) Ra es hidrógeno;
- 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 , en el que: (a) cada W se selecciona independientemente entre halógeno, -OR, -CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilo opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde un grupo W opcionalmente sustituido puede estar sustituido con uno o más R1; (b) En algunas realizaciones, cada W se selecciona independientemente entre halógeno, -OR, -CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido, heterociclociclo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contenga de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, fenilo opcionalmente sustituido, y (c) En algunas realizaciones, cada W se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y fenilo opcionalmente sustituido; y/o (d) cada W se selecciona independientemente entre cloro, terc-butilo, ciclohexilo, 2- bencilpiperidinilo, fenilo, 3-cianofenilo, 3-clorofenilo, 2-fenoxifenilo y 3-(azetidin-l-ilmetil)fenilo.
- 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que: (a) En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, -OR, -CN, -NO2, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(CH2)m(cicloalquilo C3-C10), -(CH2)m(heterociclilo de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre), y -(CH2)m(fenilo). (b) cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, -OR, -CN, -(CH2)m(heterociclo de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre), y -(CH2)m(C6arilo); (c) cada R1 es independientemente halógeno, -OR, -CN, o -(CH2)m(fenilo); y/o (d) cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6; y (e) cada R es fenilo; y/o (f) cada R' es un alquilo C1-C6; y/o (g) cada m es 0 ó 1; y/o (h) cada m es 1.
- 9. Un compuesto de fórmula (I):y formas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que: V se selecciona entre un enlace y CRfRg; X se selecciona entre N y CRX; Y se selecciona entre un enlace, carbonilo (C=O) y CRjRk; Z se selecciona entre un carbonilo (C=O) y CRjRk; L es -(CH2)n-, n = 0, 1, 2, 3, donde si n es 2 o 3, entonces L puede estar opcionalmente sustituido o interrumpido con uno o dos alquilos y/o heteroátomos; Ra y Rx son hidrógeno; uno de Rb y Rc es hidrógeno, y el otro se selecciona entre grupos hidrógeno, alquilo y heteroalquilo opcionalmente sustituidos con R1; uno de Rd y Re es hidrógeno, y el otro se selecciona entre grupos hidrógeno, alquilo y heteroalquilo opcionalmente sustituidos con R1; uno de Rf y Rg es hidrógeno, y el otro se selecciona entre hidrógeno, grupos alquilo y heteroalquilo opcionalmente sustituidos con R1, o alternativamente, Rf y Rg se combinan para formar un carbonilo; uno de Rh y Ri es hidrógeno, y el otro se selecciona entre hidrógeno, alquilo y grupos heteroalquilo opcionalmente sustituidos con R1; uno de Rj y Rk es hidrógeno, y el otro se selecciona entre hidrógeno, grupos alquilo y heteroalquilo opcionalmente sustituidos con R1; El anillo A se selecciona entre grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo de 4 a 13 miembros, y grupos arilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, estando los grupos sin sustituir o sustituidos con al menos un grupo W; W se elige entre hidrógeno, halógeno, grupos ciano, grupos alquilo C1-C6, grupos éster alquilo C1-C6, grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y grupos arilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, no sustituidos o sustituidos con al menos un grupo R1, que puede ser el mismo o diferente; y R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, grupos hidroxi, amidas, aminas, grupos alquilo C1-C6, ésteres alquilo C1-C6, aminas alquilo C1-C6, alcoholes alquilo C1-C6, grupos cicloalquilo C3-C6, grupos S(O)2 y grupos trifluorometilo y trifluorometilester.
- 10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que: (a) El anillo A se selecciona entre grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo de 10 a 5 miembros, y grupos arilo y heteroarilo de 10 a 10 miembros, siendo los grupos no sustituidos o sustituidos con al menos un grupo W; y/o (b) uno de Rb y Rc es hidrógeno, y el otro se selecciona entre hidrógeno, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C6, y grupos heteroalquilo lineales o ramificados C1-C6, los grupos opcionalmente sustituidos con R1; uno de Rd yRe es hidrógeno, y el otro se selecciona entre hidrógeno, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C6, y grupos heteroalquilo lineales o ramificados C1-C6, los grupos opcionalmente sustituidos con R1; uno de Rf y Rg es hidrógeno, y el otro se selecciona entre hidrógeno, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C6, y grupos heteroalquilo lineales o ramificados C1-C6, los grupos opcionalmente sustituidos con R1, o alternativamente, forman un carbonilo; uno de Rh y Ri es hidrógeno, y el otro se selecciona entre hidrógeno, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C6, y grupos heteroalquilo lineales o ramificados C1-C6, los grupos opcionalmente sustituidos con R1; y uno de Rj y Rk es hidrógeno, y el otro se selecciona entre hidrógeno, grupos alquilo lineales o ramificados C1-C6 y grupos heteroalquilo lineales o ramificados C1-C6, los grupos opcionalmente sustituidos con R1; y/o (c) El anillo A se selecciona entre:los grupos están opcionalmente sustituidos con al menos un grupo W; y/o (d) W se selecciona entre hidrógeno, halógeno, grupos ciano, grupos alquilo, grupos éster alquilo, grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, no sustituidos o sustituidos con al menos un grupo R1, que puede ser el mismo o diferente; y (e) R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, amidas, grupos alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 ésteres y grupos trifluorometilo y trifluorometilester.
- 11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:
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