ES2989103T3 - Compuestos de heterociclo tricíclico útiles como inhibidores de la integrasa del VIH - Google Patents

Compuestos de heterociclo tricíclico útiles como inhibidores de la integrasa del VIH Download PDF

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Yili Chen
Chunrui Sun
Zhiyong Hu
Kake Zhao
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos tricíclicos de fórmula (I): (I) y a sus sales farmacéuticamente aceptables o profármacos, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y n son como se definen en el presente documento. La presente invención también se refiere a composiciones que comprenden al menos un compuesto heterocíclico tricíclico y a métodos de uso de los compuestos heterocíclicos tricíclicos para tratar o prevenir la infección por VIH en un sujeto. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de heterociclo tricíclico útiles como inhibidores de la integrasa del VIH
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de heterociclo tricíclico, a composiciones que comprenden al menos un compuesto de heterociclo tricíclico y a métodos de uso de los compuestos de heterociclo tricíclico para tratar o prevenir la infección por VIH en un sujeto.
Antecedentes de la invención
Un retrovirus denominado virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), particularmente las cepas conocidas como virus VIH de tipo 1 (VIH-1) y virus de tipo 2 (VIH-2), es el agente etiológico de la enfermedad compleja que incluye la destrucción progresiva del sistema inmunitario (síndrome de la inmunodeficiencia adquirida; SIDA) y la degeneración del sistema nervioso central y periférico. Una característica común de la replicación de retrovirus es la inserción mediante integrasa codificada por el virus de ADN provírico en el genoma de la célula hospedadora, una etapa requerida en la replicación del VIH en los monocitos y los linfocitos T humanos. Se cree que la integración está mediada por la integrasa en tres etapas: el ensamblaje de un complejo de nucleoproteína estable con secuencias de ADN vírico; la escisión de dos nucleótidos de los extremos 3' del<a>D<n>provírico lineal y la unión covalente de los extremos OH 3' del ADN provírico en un corte escalonado hecho en el sitio diana del hospedador. La cuarta etapa en el proceso, la síntesis de reparación del hueco resultante, puede conseguirse mediante enzimas celulares.
La secuenciación de nucleótidos del VIH muestra la presencia de un gen pol en un marco de lectura abierto [Ratner, L. etal., Nature, 313, 277(1985)]. La homología de secuencia de aminoácidos proporciona pruebas de que la secuencia pol codifica la transcriptasa inversa, la integrasa y una proteasa del VIH [Toh, H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M. D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L. H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]. Se ha demostrado que las tres enzimas son esenciales para la replicación del VIH.
Se sabe que algunos compuestos antivíricos que actúan como inhibidores de la replicación del VIH son agentes eficaces en el tratamiento del SIDA y enfermedades similares, incluyendo inhibidores de la transcriptasa inversa tales como azidotimidina (AZT) y efavirenz e inhibidores de la proteasa tales como indinavir y nelfinavir. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la integrasa del VIH e inhibidores de la replicación del VIH. Los documentos WO 2014/183532 y WO 2018/102634 describen otros inhibidores de la integrasa del VIH.
Sumario de la invención
Las referencias a los métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de la presente descripción han de interpretarse como referencias a los compuestos, a las composiciones farmacéuticas y a los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en donde:
cada aparición de R1 es independientemente halo o alquilo C1-3, en donde dichos grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres halo;
R2 es hidrógeno, metilo o etilo;
R3 es hidrógeno, metilo o etilo;
R4 es hidrógeno, metilo o etilo;
R5 es hidrógeno, alquilo C1-3, (alquil C1-3)OR7 o fenilo;
R6 es hidrógeno, alquilo C1-6 o (alquilo C1-6)OR7;
o R5 y R6 pueden tomarse junto con los átomos entre ellos para formar un grupo heterociclilo de 6 miembros; R7 es hidrógeno o alquilo C1-3, que está opcionalmente sustituido con uno a tres halo;
n es un número entero entre uno y tres.
Los compuestos de Fórmula (I) (también denominados en el presente documento "compuestos de heterociclo tricíclico") y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser útiles, por ejemplo, para inhibir la replicación vírica del VIH o la actividad del replicón, o para tratar o prevenir la infección por VIH en un sujeto. Sin quedar ligados a teoría específica alguna, se cree que los compuestos de heterociclo tricíclico inhiben la replicación vírica del VIH mediante la inhibición de la Integrasa del VIH.
En consecuencia, la presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir la infección por VIH en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de al menos un compuesto de heterociclo tricíclico.
Los detalles de la invención se exponen en la descripción detallada adjunta a continuación.
Aunque puede usarse cualquier método y material similar a los descritos en el presente documento en la práctica o en el ensayo de la presente invención, a continuación, se describen métodos y materiales ilustrativos. Otras realizaciones, aspectos y características de la presente invención se describen con más detalle en, o serán evidentes a partir de, la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención incluye compuestos de heterociclo tricíclico, a composiciones que comprenden al menos un compuesto de heterociclo tricíclico y a métodos de uso de los compuestos de heterociclo tricíclico para su uso en el tratamiento o la prevención de la infección por VIH en un sujeto.
Definiciones y abreviaturas
Los términos utilizados en el presente documento tienen su significado habitual y el significado de dichos términos es independiente en cada aparición de los mismos. No obstante y excepto cuando se indique otra cosa, las siguientes definiciones se aplican en toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones. Los nombres químicos, los nombres comunes y las estructuras químicas pueden usarse indistintamente para describir la misma estructura. Estas definiciones se aplican independientemente de si un término se usa por sí solo o en combinación con otros términos, a menos que se indique otra cosa. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como a las porciones "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "-O-alquilo", etc.
Como se usan en el presente documento y en toda la presente divulgación, los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, se entenderán como que tienen los siguientes significados:
Un "sujeto" es un ser humano o un mamífero no humano. En una realización, un sujeto es un ser humano. En otra realización, un sujeto es un primate. En otra realización, un sujeto es un mono. En otra realización, un sujeto es un chimpancé. En otra realización más, un sujeto es un macaco de la India.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz", se refiere a una cantidad de compuesto de heterociclo tricíclico y/o a un agente terapéutico adicional, o a una composición de los mismos, que sea eficaz para inhibir la replicación del VIH y para producir el efecto terapéutico, de mejora, inhibidor o preventivo deseado cuando se administra a un sujeto que padece infección por VIH o el SIDA. En las terapias de combinación de la presente invención, una cantidad eficaz puede referirse a cada agente individual o a la combinación como un todo, en donde las cantidades de todos los agentes administrados son conjuntamente eficaces, pero en donde el agente componente de la combinación puede no estar presente individualmente en una cantidad eficaz.
Los términos "tratar" o "tratamiento", como se usan en el presente documento, con respecto a una infección vírica por VIH o SIDA, incluyen inhibir la gravedad de la infección por VIH o el SIDA, es decir, detener o reducir el desarrollo de la infección por VIH o el SIDA o sus síntomas clínicos; o aliviar la infección por VIH o el SIDA, es decir, provocando una regresión de la gravedad de la infección por VIH o el SIDA o sus síntomas clínicos.
Los términos "prevención" o "profilaxis", como se usan en el presente documento con respecto a una infección vírica por VIH o al SIDA, se refieren a reducir la probabilidad o la gravedad de la infección por VIH o el SIDA.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que tiene uno de sus átomos de hidrógeno reemplazado por un enlace. Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado y contener de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En una realización, un grupo alquilo contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. En diferentes realizaciones, un grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo C1-C6) o de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono (alquilo C1-C4). Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo y neohexilo. En una realización, un grupo alquilo es lineal. En otra realización, un grupo alquilo es ramificado. A menos que se indique otra cosa, un grupo alquilo está sin sustituir.
El término "halo", como se usa en el presente documento, significa -F, -Cl, -Br o -I.
El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han reemplazado por un halógeno. En una realización, un grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En otra realización, un grupo haloalquilo está sustituido con de 1 a 3 átomos de F. Los ejemplos no limitantes de grupos haloalquilo incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl y -CCla. La expresión "haloalquilo C1-C6" se refiere a un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan por una selección del grupo indicado, a condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Sólo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es lo suficientemente robusto como para sobrevivir a su aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y su formulación en un agente terapéutico eficaz.
La expresión "en forma sustancialmente purificada", como se usa en el presente documento, se refiere al estado físico de un compuesto después de que el compuesto se haya aislado a partir de un proceso de síntesis (por ejemplo, a partir de una mezcla de reacción), una fuente natural o una combinación de los mismos. La expresión "en forma sustancialmente purificada" también se refiere al estado físico de un compuesto después de que el compuesto se haya obtenido a partir de un proceso o procesos de purificación descritos en el presente documento o bien conocidos por el experto en la materia (por ejemplo, cromatografía, recristalización y similares), con una pureza suficiente para poder caracterizarlo mediante técnicas analíticas convencionales que se describen en el presente documento o bien conocidas por el experto en la materia.
También debe señalarse que se asume que cualquier carbono, así como heteroátomo, con valencias insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y tablas en el presente documento tiene el número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo se encuentra en una forma modificada para impedir reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los expertos en la materia reconocerán los grupos protectores adecuados, así como también pueden dirigirse a libros de texto convencionales tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nueva York.
Cuando cualquier sustituyente o variable (por ejemplo, R1) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula (I), su definición en cada aparición es independiente de su definición en todas las demás apariciones, a menos que se indique otra cosa.
Como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea resultado de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en el presente documento, pero los profármacos de los compuestos de la invención no forman parte de la invención y, por lo tanto, las reivindicaciones no comprenden dichos profármacos. Se proporciona un análisis de los profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de la serie A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. El término "profármaco" se refiere a un compuesto (por ejemplo, un precursor de fármaco) que se transforma in vivo para proporcionar un compuesto de heterociclo tricíclico o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede tener lugar por diversos mecanismos (por ejemplo, por procesos metabólicos o químicos), tales como, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre. Por ejemplo, si un compuesto de heterociclo tricíclico o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido por un grupo tal como, por ejemplo, alquilo (C-i-Cs), alcanoiloximetilo (C2-C12), 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino (C-i-C2)-alquilo (C2-C3) (tal como p-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C1-C2), N,N-di alquilcarbamoil (C-i-C2)-alquilo (C1-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo (C2-C3) y similares.
De manera similar, si un compuesto de heterociclo tricíclico contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco puede formarse mediante el reemplazo de uno o más de los átomos de hidrógeno de los grupos alcohol por un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo (C-i-Ca), 1-(alcanoiloxi (C1-Ca))etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi (C-i-C6))etilo, alcoxicarboniloximetilo (Ci-Ca), N-alcoxicarbonilaminometilo (Ci-Ca), succinoílo, alcanoílo (Ci-Ca), a-amino-alquilo (Ci-C4), a-amino-alquileno (C1-C4)-arilo, arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, en donde cada grupo aaminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos de origen natural o glicosilo (el radical resultante de la retirada de un grupo hidroxilo de la forma de hemiacetal de un carbohidrato).
Si un compuesto de heterociclo tricíclico incorpora un grupo funcional amina, puede formarse un profármaco mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina por un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonil-, RO-carbonil-, NRR'-carbonil- en donde R y R' son cada uno independientemente alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C7), bencilo, un a-aminoacilo natural, -C(0H)C(0)0Y- en donde Y1 es H, alquilo (Ci-Ca) o bencilo, -C(OY2)Y3 en donde Y2 es alquilo (C1-C4) e Y3 es alquilo (Ci-Ca); carboxi alquilo (Ci-Ca); amino-alquilo (C1-C4) o mono-N- o di-N,N-alquilaminoalquilo (Ci-Ca); -C(Y4)Y5 en donde Y4 es H o metilo e Y5 es mono-N- o di-N,N-alquilamino morfolino (Ci Ca); piperidin-i-ilo o pirrolidin-i-ilo y similares.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos no forman parte de la invención. Dichos ésteres incluyen los siguientes grupos: ( i) ésteres de ácido carboxílico obtenidos mediante esterificación del grupo hidroxi de un compuesto de hidroxilo, en el que el resto no carbonilo de la porción de ácido carboxílico de la agrupación éster se selecciona de alquilo de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, sec-butilo o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo C i-4, -O-(alquilo C i.4) o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácido, incluyendo los que se corresponden con aminoácidos tanto naturales como no naturales (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono, di o trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden esterificarse más mediante, por ejemplo, un alcohol C i-20 o un derivado reactivo del mismo o mediante un 2,3-di-acil (Ca-24)glicerol.
Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención englobe formas tanto solvatadas como no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, que incluyen el enlace de hidrógeno. En determinados casos, el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos incluyen etanolatos, metanolatos y similares. Un "hidrato" es un solvato en donde la molécula de disolvente es agua.
Opcionalmente, uno o más compuestos de la invención pueden convertirse en un solvato. La preparación de solvatos se conoce en general. Por lo tanto, por ejemplo, M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-6<i>1 (2004) describen la preparación de los solvatos del fluconazol antifúngico en acetato de etilo así como a partir de agua. Se describen preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares en E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(i), artículo i2 (2004); y A. L. Bingham et al., Chem. Commun., a03-a04 (200i). Un proceso típico y no limitante implica disolver el compuesto de la invención en cantidades deseadas del disolvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura más alta que la ambiente, y enfriar la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que se aíslan entonces mediante métodos convencionales. Las técnicas analíticas tales como, por ejemplo, la espectroscopía de IR, muestran la presencia del disolvente (o agua) en los cristales en forma de un solvato (o hidrato).
Los compuestos de heterociclo tricíclico pueden formar sales que también están dentro del alcance de la presente invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de heterociclo tricíclico incluye la referencia a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal" o "sales", como se emplea en el presente documento, indica sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de heterociclo tricíclico contiene un resto básico, tal como, pero sin limitación, una piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, pero sin limitación, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") que se incluyen dentro del término "sal" o "sales" como se usa en el presente documento. En una realización, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable (es decir, atóxica y fisiológicamente aceptable). En otra realización, la sal es diferente de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales de los compuestos de Fórmula (I) pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de heterociclo tricíclico con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos de ejemplo incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Además, los ácidos que, en general, se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se analizan, por ejemplo, de P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zúrich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (i977) aa(i) i- i9 ; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (i98a) 3320 i-2 i7 ; Anderson et al., The Practice o f Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administraron, Washington, D. C. en su sitio web).
Las sales básicas de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilamina, t-butil amina, colina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de arilalquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Se pretende que la totalidad de dichas sales de ácidos y sales de bases sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y de bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención.
Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales sobre la base de sus diferencias químicas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la materia, tales como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral, tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. También pueden prepararse compuestos estereoquímicamente puros mediante el uso de materiales de partida quirales o mediante el empleo de técnicas de resolución de sal. Además, algunos de los compuestos de heterociclo tricíclico pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de la presente invención. Los enantiómeros también pueden separarse directamente usando técnicas cromatográficas quirales.
También es posible que los compuestos de heterociclo tricíclico puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas dichas formas se incluyen dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, todas las formas ceto-enol e iminaenamina de los compuestos se incluyen en la invención.
A menos que se indique otra cosa, todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos, hidratos, ésteres y profármacos de los compuestos así como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a la presencia de carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de átomos de carbono asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Si un compuesto de heterociclo tricíclico incorpora un doble enlace o un anillo condensado, ambas formas cis y trans, así como las mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención.
Cuando se representa un sustituyente en un átomo de carbono quiral sin estereoquímica específica (usando un enlace en línea recta a un centro quiral), ha de entenderse que tanto la configuración alfa como la beta de dicho grupo sustituyente han de considerarse parte de la presente invención. Por ejemplo, se entiende que el compuesto de la presente invención, que se dibuja como se indica a continuación:
abarca ambos estereoisómeros en el centro quiral indicado, cuyas estructuras son las siguientes:
En la sección de Ejemplos a continuación, los compuestos de la presente invención que se han purificado como estereoisómeros individuales en algunas ocasiones se representan en forma no estereoespecífica, pero se identifican usando uno o más de los términos: "diastereómero 1", "diastereómero 2", "isómero 1", "isómero 2", "enantiómero A" y "enantiómero B". En este caso, no se ha determinado la estereoquímica absoluta de cada centro enantiomérico y diastereómero aislado, y los términos empleados anteriormente se usan para representar cada compuesto estereoquímicamente puro purificado individual.
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar sustancialmente exentos de otros isómeros o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás o con otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener una configuración S o R como se define en las recomendaciones de la IUPAC de 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, tiene por objeto aplicarse igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.
En los compuestos de Fórmula (I), los átomos pueden mostrar sus abundancias isotópicas naturales o uno o más de los átomos pueden estar artificialmente enriquecidos en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra predominantemente en la naturaleza. Se entiende que la presente invención incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de Fórmula I genérica. Por ejemplo, las diferentes formas isotópicas del hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo del hidrógeno predominante en la naturaleza. El enriquecimiento en deuterio puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas, tales como aumentar la semivida in vivo o reducir los requisitos de dosificación o puede proporcionar un compuesto útil como patrón para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos de Fórmula (I) enriquecidos isotópicamente pueden prepararse sin experimentación excesiva mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los que se describen en los Esquemas y Ejemplos del presente documento usando reactivos y compuestos intermedios adecuados isotópicamente enriquecidos. En una realización, un compuesto de Fórmula (I) tiene uno o más de sus átomos de hidrógeno reemplazados por deuterio.
Los compuestos de heterociclo tricíclico pueden ser útiles en la medicina humana y veterinaria para tratar o prevenir la infección por VIH en un sujeto. En una realización, los compuestos de heterociclo tricíclico pueden ser inhibidores de la replicación vírica del VIH. En una realización específica, los compuestos de heterociclo tricíclico son inhibidores del VIH-1. En consecuencia, los compuestos de heterociclo tricíclico pueden ser útiles para tratar las infecciones por VIH y el SIDA. De acuerdo con la invención, los compuestos de heterociclo tricíclico pueden administrarse a un sujeto que necesite tratamiento o prevención de la infección por VIH.
En consecuencia, en una realización, la divulgación proporciona métodos para tratar la infección por VIH en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de al menos un compuesto de heterociclo tricíclico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización específica, la presente divulgación proporciona métodos para tratar el SIDA en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de al menos un compuesto de heterociclo tricíclico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de Fórmula (I)
La presente invención proporciona compuestos de heterociclo tricíclico de Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en donde:
cada aparición de R1 es independientemente halo o alquilo C1-3, en donde dichos grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres halo;
R2 es hidrógeno, metilo o etilo;
R3 es hidrógeno, metilo o etilo;
R4 es hidrógeno, metilo o etilo;
R5 es hidrógeno, alquilo C1-3, (alquil C1-3)OR7 o fenilo;
R6 es hidrógeno, alquilo C1-6 o (alquilo C1-6)OR7;
o R5 y R6 pueden tomarse junto con los átomos entre ellos para formar un grupo heterociclilo de 6 miembros; R7 es hidrógeno o alquilo C1-3, que está opcionalmente sustituido con uno a tres halo;
n es un número entero entre uno y tres.
La presente invención también proporciona compuestos de heterociclo tricíclico de Fórmula (I):
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
cada aparición de R1 es independientemente halo o alquilo C1-3, en donde dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres halo;
R2 es hidrógeno, metilo o etilo;
R3 es hidrógeno, metilo o etilo;
R4 es hidrógeno, metilo o etilo;
R5 es hidrógeno, alquilo C1-3, (alquil C1-3)OR7 o fenilo;
R6 es hidrógeno, alquilo C1-6 o (alquilo C1-6)OR7;
R7 es hidrógeno o alquilo C1-3, que está opcionalmente sustituido con uno a tres halo;
n es un número entero entre uno y tres.
En una realización de la invención, R1 es halo. En una clase de la realización, R1 es flúor. En una clase de la realización, R1 es cloro. En otra realización de la invención, R1 es CHF2. En otra realización de la invención, R1 es CF3.
En una realización de la invención, R2 es hidrógeno.
En una realización de la invención, R3 es hidrógeno.
En una realización de la invención, R4 es hidrógeno o metilo. En una clase de la invención, R4 es hidrógeno. En otra clase de la invención, R4 es metilo.
En una realización de la invención, R5 es hidrógeno, metilo, etilo, CH2OCH3 o fenilo. En una clase de la invención, R5 es hidrógeno. En otra clase de la invención, R5 es metilo. En otra clase de la invención, R5 es etilo. En otra clase de la invención, R5 es CH2OCH3. En otra clase de la invención, R5 es fenilo.
En el presente documento se divulgan pero no se reivindican, R4 y R5 pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros. En una clase de la divulgación, R4 y R5 pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo heterociclilo de 5 miembros. En una subclase de la divulgación, R4 y R5 pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo tetrahidrofuranilo.
En una realización de la invención, R6 es metilo, etilo o CH2CH2OCH3. En una clase de la invención, R6 es metilo. En otra clase de la invención, R6 es etilo. En otra clase de la invención, R6 es CH2CH2OCH3.
En una realización de la invención, R5 y R6 pueden tomarse junto con los átomos entre ellos para formar un grupo heterociclilo de 6 miembros. En una clase de la invención, R5 y R6 pueden tomarse junto con los átomos entre ellos para formar un grupo morfolinilo.
En una realización de la invención, n es uno. En otra realización de la invención, n es dos. En otra realización de la invención, n es tres.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) están en forma sustancialmente pura.
Ha de entenderse que cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente puede combinarse con una o más realizaciones separadas.
Otras realizaciones de la presente divulgación incluyen lo siguiente:
(a) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), y un portador farmacéuticamente aceptable.
(b) La composición farmacéutica de (a), que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivíricos frente al VIH, inmunomoduladores y agentes anti-infecciosos.
(c) La composición farmacéutica de (b), en donde el agente antivírico frente al VIH es un antivírico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH e inhibidores de INNTR del VIH.
(d) Una combinación farmacéutica que es (i) un compuesto de Fórmula (I) y (ii) un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivíricos frente al VIH, inmunomoduladores y agentes anti infecciosos; en donde el compuesto de Fórmula (I) y el segundo agente terapéutico se emplean cada uno en una cantidad que vuelve la combinación eficaz para inhibir la replicación de VIH, o para tratar la infección por VIH y/o reducir la probabilidad o la gravedad de los síntomas de la infección por VIH.
(e) La combinación de (d), en donde el agente antivírico frente al VIH es un antivírico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH e inhibidores de INNTR del VIH.
(f) Un método de inhibición de la replicación del VIH en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
(g) Un método de tratamiento de la infección por VIH y/o de reducción de la probabilidad o la gravedad de los síntomas de la infección por VIH en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
(h) El método de (g), en donde el compuesto de Fórmula (I) se administra en combinación con una cantidad eficaz de al menos un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivíricos frente al VIH, inmunomoduladores y agentes anti-infecciosos.
(i) El método de (h), en donde el agente antivírico frente al VIH es un antivírico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH e inhibidores de INNTR del VIH.
(j) Un método de inhibición de la replicación del VIH en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a), (b) o (c) o la combinación de (d) o (e).
(k) Un método de tratamiento de la infección por VIH y/o de reducción de la probabilidad o la gravedad de los síntomas de la infección por VIH en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a), (b) o (c) o la combinación de (d) o (e).
Las realizaciones adicionales de la presente divulgación incluyen las siguientes:
(l) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I), y un portador farmacéuticamente aceptable.
(m) La composición farmacéutica de (l), que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivíricos frente al VIH, inmunomoduladores y agentes anti-infecciosos.
(n) La composición farmacéutica de (m), en donde el agente antivírico frente al VIH es un antivírico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH e inhibidores de INNTR del VIH.
(o) Una combinación farmacéutica que es (i) una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) y (ii) un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivíricos frente al VIH, inmunomoduladores y agentes anti-infecciosos; en donde la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula (I) y el segundo agente terapéutico se emplean cada uno en una cantidad que convierte la combinación en eficaz para inhibir la replicación del VIH, o para tratar la infección por VIH y/o reducir la probabilidad o la gravedad de los síntomas de la infección por VIH.
(p) La combinación de (o), en donde el agente antivírico frente al VIH es un antivírico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH e inhibidores de INNTR del VIH.
(q) Un método de inhibición de la replicación del VIH en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I).
(r) Un método de tratamiento de la infección por VIH y/o de reducción de la probabilidad o la gravedad de los síntomas de la infección por VIH en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I).
(s) El método de (r), en donde la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula (I) se administra en combinación con una cantidad eficaz de al menos un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivíricos frente al VIH, inmunomoduladores y agentes anti-infecciosos.
(t) El método de (s), en donde el agente antivírico frente al VIH es un antivírico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH e inhibidores de la polimerasa NS5B del VIH.
(u) Un método de inhibición de la replicación del VIH en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (l), (m) o (n) o la combinación de (o) o (p).
(v) Un método de tratamiento de la infección por VIH y/o de reducción de la probabilidad o la gravedad de los síntomas de la infección por VIH en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (l), (m) o (n) o la combinación de (o) o (p).
Otras realizaciones de la presente divulgación incluyen las siguientes:
(w) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
(x) La composición farmacéutica de (w), que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivíricos frente al VIH, inmunomoduladores y agentes anti-infecciosos.
(y) La composición farmacéutica de (x), en donde el agente antivírico frente al VIH es un antivírico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH e inhibidores de INNTR del VIH.
(z) Una combinación farmacéutica que es (i) un compuesto de Fórmula (I) y (ii) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivíricos frente al VIH, inmunomoduladores y agentes anti-infecciosos; en donde el compuesto de Fórmula (I) y el segundo agente terapéutico se emplean cada uno en una cantidad que vuelve la combinación eficaz para inhibir la replicación de VIH, o para tratar la infección por VIH y/o reducir la probabilidad o la gravedad de los síntomas de la infección por VIH.
(aa) La combinación de (z), en donde el agente antivírico frente al VIH es un antivírico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH e inhibidores de INNTR del VIH.
(bb) Un método de inhibición de la replicación del VIH en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (cc) Un método de tratamiento de la infección por VIH y/o de reducción de la probabilidad o la gravedad de los síntomas de la infección por VIH en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(dd) El método de (cc), en donde el compuesto de Fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con una cantidad eficaz de al menos un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes antivíricos frente al VIH, inmunomoduladores y agentes anti-infecciosos.
(ee) El método de (dd), en donde el agente antivírico frente al VIH es un antivírico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH e inhibidores de INNTR del VIH.
(ff) Un método de inhibición de la replicación del VIH en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (w), (x) o (y) o la combinación de (z) o (aa).
(gg) Un método de tratamiento de la infección por VIH y/o de reducción de la probabilidad o la gravedad de los síntomas de la infección por VIH en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (w), (x) o (y) o la combinación de (z) o (aa).
La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención para su uso (i) en, (ii) como medicamento para, o (iii) en la preparación de un medicamento para: (a) medicina; (b) inhibir la replicación del VIH o (c) tratar la infección por VIH y/o reducir la probabilidad o la gravedad de los síntomas de la infección por VIH. En estos usos, los compuestos de la presente invención pueden emplearse opcionalmente en combinación con uno o más segundos agentes terapéuticos seleccionados de agentes antivíricos frente al VIH, agentes anti-infecciosos e inmunomoduladores.
Las realizaciones adicionales de la divulgación incluyen las composiciones farmacéuticas, combinaciones y métodos expuestos en (a)-(gg) anteriormente y los usos que se exponen en el párrafo anterior, en donde el compuesto de la presente invención empleado en el mismo es un compuesto de una de las realizaciones, aspectos, clases, subclases o características de los compuestos descritos anteriormente. En todas estas realizaciones, el compuesto puede usarse opcionalmente en forma de una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable, según sea adecuado.
Adicionalmente, ha de entenderse que las realizaciones de composiciones y métodos proporcionados como (a) a (k) anteriormente han de entenderse como que incluyen todas las realizaciones de los compuestos, incluyendo dichas realizaciones resultado de combinaciones de realizaciones.
Los ejemplos no limitantes de los compuestos de Fórmula (I) incluyen los compuestos 1-122 como se exponen en los Ejemplos a continuación y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Métodos para preparar los compuestos de Fórmula (I)
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse a partir de materiales de partida conocidos o fáciles de preparar, siguiendo métodos conocidos por un experto en la materia de la síntesis orgánica. En los siguientes Ejemplos se exponen métodos útiles para preparar los compuestos de Fórmula (I) y se generalizan en los Esquemas a continuación. Vías de síntesis alternativas y estructuras análogas serán evidentes para los expertos en la materia de la síntesis orgánica.
Lista general de abreviaturas
Las abreviaturas y acrónimos empleados en el presente documento incluyen los siguientes:
(continuación)
(continuación)
Procedimientos generales
Los materiales de partida e intermedios se adquieren o se preparan usando procedimientos conocidos, o como se ilustra de otra manera. La vía general aplicada a la síntesis de los compuestos de Fórmula I se describe en los Esquemas a continuación. En algunos casos, el orden de realización de las etapas de reacción en los esquemas puede variar para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados.
Las reacciones sensibles a la humedad o al aire se realizaron en una atmósfera de nitrógeno o argón usando disolventes y reactivos anhidros. El progreso de las reacciones se determinó mediante cromatografía analítica de capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) realizada por lo general con placas de TLC recubiertas previamente de E. Merck, gel de sílice 60F-254, espesor de capa de 0,25 mm o cromatografía de líquidos-espectrometría de masas (CL/EM).
Normalmente, el sistema analítico de CL-EM utilizado consistió en una plataforma Waters ZQ™ con ionización por electronebulización en modo de detección de iones positivos con un HPLC Agilent serie 1100 con automuestreador. La columna era habitualmente una Waters Xterra EM C18, 3,0 * 50 mm, 5 pm o una Waters Acquity UPLC® BEH C18 1,0 * 50 mm, 1,7 um. El caudal fue de 1 ml/min y el volumen de inyección fue de 10 pl. La detección de UV estaba en el intervalo de 210-400 nm. La fase móvil consistió en disolvente A (agua más TFA al 0,05 %) y disolvente B (MeCN más TFA al 0,05 %) con un gradiente del 100 % del disolvente A durante 0,7 min cambiando hasta el 100 % del disolvente B durante 3,75 min, mantenido durante 1,1 min, después revertido al 100 % del disolvente A durante 0,2 min. Como alternativa, la columna fue habitualmente una Waters Acquity UPLC® BEH C18 1,0 * 50 mm, 1,7 ym. El caudal fue de 0,3 ml/min y el volumen de inyección fue de 0,5 yl. La detección de UV fue a 215 o 254 nm. La fase móvil consistió en disolvente A (agua más TFA al 0,05 %) y disolvente B (MeCN más TFA al 0,05 %) con un gradiente del 90 % del disolvente A cambiando al 99 % del disolvente B durante 1,6 min, mantenido durante 0,4 min, después revertido al 90 % del disolvente A durante 0,1 min o la fase móvil consistió en disolvente A (agua más TFA al 0,05 %) y disolvente B (MeCN más TFA al 0,05 %) con un gradiente del 97 % del disolvente A cambiando al 4 % y después al 50 % de disolvente B durante 0,5 min y 0,9 min, 50 %-99 % del disolvente B en 0,2 min, mantenido durante 0,4 min, después revertido al 90 % del disolvente A durante 0,1 min.
Las purificaciones mediante HPLC preparativa se realizaron normalmente usando un sistema dirigido por espectrometría de masas o un sistema no guiado por masas. Por lo general, se realizaron en una estación de trabajo de cromatografía Waters configurada con un sistema de CL-EM que consistía en: sistema de EM Waters ZQ™ de cuad. único con ionización por electronebulización, bomba de gradiente Waters 2525, inyector/recolector Waters 2767, detector de PDA Waters 996, las condiciones de EM de: 150-750 uma, electronebulización positiva, recogida activada por EM y una columna SUNFIRE® C-18 de 5 micrómetros de Waters, de 30 mm (di) * 100 mm. Las fases móviles consistieron en mezclas de acetonitrilo (10-100 %) en agua que contenía TFA al 0,1 %. Los caudales se mantuvieron a 50 ml/min, el volumen de inyección fue de 1800 yl y el intervalo de detección de UV fue de 210-400 nm. Un sistema de HPLC preparativa alternativo utilizado fue una estación de trabajo Gilson que consistía en: inyector/recolector Gilson GX-281, detector Gilson UV/VIS-155, bombas Gilson 322, 333 y 334 y una columna Phenomenex Gemini-NX C-18 de 5 micrómetros, 50 mm (di) * 250 mm, una columna Waters xBridge™ C-18 OBD™ de 5 micrómetros, 30 mm (di) * 250 mm, o una columna Waters SUNFIRE™ C-18 OBD™ de 10 micrómetros, 30 mm (di) * 150 mm. Las fases móviles consistieron en mezclas de acetonitrilo (0-90 %) en agua que contenía TFA al 0,1 % o al 0,05 %. Los caudales se mantuvieron a 50 ml/min para la columna Waters Xbridge™, 90 ml/min para la columna Phenomenex Gemini y 30 ml/min para la columna Waters SUNFIRE™. El volumen de inyección varió entre 1000-8000 ul y el intervalo de detección de UV fue de 210-400 nm. Los gradientes de fase móvil se optimizaron para los compuestos individuales. Las reacciones realizadas usando radiación con microondas se realizaron normalmente usando un Emrys Optimizer fabricado por Personal Chemistry, o un Initiator fabricado por Biotage. Las reacciones realizadas usando irradiación fotónica se realizaron normalmente usando un fotorreactor Merck de segunda generación o una lámpara LED azul Kessil de 34 W. La concentración de las soluciones se realizó en un rotavapor a presión reducida. Por lo general, la cromatografía ultrarrápida se realizó usando un aparato de cromatografía ultrarrápida Biotage® (Dyax Corp.), un aparato ISCO CombiFlash® Rf o un ISCO CombiFlash® Companion XL sobre gel de sílice (32-63 micrómetros, tamaño de poro 60 A) en cartuchos precargados del tamaño indicado. Los espectros de RMN 1H se obtuvieron en espectrómetros de 500 MHz en soluciones de CDCh, a menos que se indique lo contrario. Los desplazamientos químicos se indicaron en partes por millón (ppm). Se usó tetrametilsilano (TMS) como referencia interna en las soluciones de CDCh y se usó el pico residual de CH3OH o TMS como referencia interna en las soluciones de CD3OD. Las constantes de acoplamiento (1) se publicaron en hercios (Hz). La cromatografía analítica quiral se realizó normalmente en una de las columnas CHIRALPAK® AS, CHIRALPAK®AD, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® IA o CHIRALCEL® OJ (250 * 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.) con porcentaje indicado de etanol en hexano (% de EtOH/Hex), isopropanol en heptano (% de IPA/Hep), etanol en dióxido de carbono (% de EtOH/CO2) o isopropanol en dióxido de carbono (% de IPA/CO2) como sistemas de disolventes isocráticos. La cromatografía preparación quiral se realizó en una de las columnas CHIRALPAK AS, de CHIRALPAK AD, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL®IA, CHIRALCEL® OJ (20 * 250 mm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.) con los sistemas disolventes isocráticos deseados identificados en cromatografía analítica quiral o mediante condiciones de fluido supercrítico (SFC).
En los Ejemplos también se describen varios métodos para preparar los compuestos de la presente invención. Los materiales de partida e intermedios se adquirieron en el mercado de fuentes de catálogo habituales o se prepararon usando procedimientos conocidos, o como se ilustra de otra manera. Los ejemplos marcados con "*" son ejemplos de referencia.
Ejemplo 1
Preparación del compuesto intermedio Int-1
Etapa A - Síntesis del Compuesto Int-1a
A una solución de ácido 3-hidroxipicolínico (340 g, 2,44 mol) en 2,8 l de MeOH agitado a 15 °C, se le añadió H2SO4 (720 g, 7,33 mol). La reacción se calentó a 65 °C mediante un baño de aceite y se agitó durante 2 horas. Después de que se enfriase a temperatura ambiente, el contenido de la reacción se neutralizó a pH = 7 mediante adición lenta de solución acuosa saturada de Na2CO3. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto int-1a. El material en bruto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 810,62 (s, 1H); 6,28 (d, J = 4,4 Hz, 2H); 4,05 (s, 3H).
Etapa B - Síntesis del Compuesto Int-1b
A una mezcla del compuesto int-1a (50 g, 327 mmol) en agua (5,0 l) agitada a 15 °C, se le añadió bromo (157 g, 979 mmol). La mezcla se agitó a 15 °C durante 5 horas. La mezcla resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto int-1b . El material en bruto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 811,37 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 4,07 (s, 3H).
Etapa C - Síntesis del Compuesto Int-1c
A una solución del compuesto int-1b (200 g, 643 mmol) en acetona (4,0 l) agitada a 15 °C, se le añadió Cs2CO3(377 g, 1,160 mol) seguido de la adición gota a gota de yodometano (274 g, 1930 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante 2 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se filtró. La torta filtrante se lavó con acetona y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/EtOAc = 25:1-10:1 para proporcionar el compuesto int-1c. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,85 (s, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,98 (s, 3H).
Etapa D - Síntesis del Compuesto In t Id
A una solución del compuesto int-1c (350 g, 1080 mmol) en THF (1,8 l) agitada a 15 °C, se le añadió agua (350 ml) seguida de monohidrato de hidróxido de litio (54 g, 1300 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesto int-1d. El material en bruto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSo-d6) 87,73 (s, 1H); 3,83 (s, 3H).
Etapa E- Síntesis del Compuesto Int-Ie
A una solución del compuesto int-1d (240 g, 757 mmol) en DMF (1,50 l) agitada a 0~5 °C, se le añadió lentamente NaH (115 g, 2,88 mol, al 60 % en peso). Se agitó a 0~5 °C durante 30 min y después se añadió una solución de (4-metoxifenil)metanol (157 g, 1,14 mol) en DMF (1,50 l). La reacción se agitó a 0~5 °C durante 30 min, después se calentó a 15 °C y se agitó durante 2 horas. La reacción se interrumpió añadiendo 1 l de solución acuosa saturada de NH4Cl y se acidificó con solución acuosa de HCl 4 N hasta pH = 4-5. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto int-1e. Masa calc. para C-isH-wNBrOs: 367,0, encontrada 389,8 (M+Na)+.
Etapa F- Síntesis del Compuesto Int-1
A una mezcla del compuesto int-1e (290 g, 788 mmol) y K2CO3 (272 g, 1970 mmol) en DMF (2,5 l) agitada a 15 °C, se le añadió lentamente yodometano (355 g, 2360 mmol). La reacción se agitó a 15 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con 1,5 l de agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo : EtOAc : diclorometano = 10 : 1-2 : 1. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se recristalizó en EtOAc/éter de petróleo. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con éter de petróleo y se secó al vacío para proporcionar el compuesto int-1. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,16 (s, 1H); 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,10 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 3,84 (s, 3H).
Ejemplo 2
Preparación de los Compuestos 1 y 2
Etapa A- Síntesis del Compuesto Int-2a
A una solución del compuesto int-1 (10,53 g, 27,6 mmol) en dioxano (100 ml) y agua (10 ml), se le añadieron K2CO3 (7,62 g, 55,1 mmol), trifluoro(vinil)borato de potasio (5,54 g, 41,3 mmol) y PdCh(dppf) (2,016 g, 2,76 mmol) secuencialmente. La mezcla resultante se calentó a 90 °C en atmósfera de N2 durante 4 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 50 ml de agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml * 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 330 g) eluyendo con EtOAc al 0-100 %/hexanos para obtener el compuesto int-2a. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,10 (s, 1H); 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H); 6,77 (m, 1H); 6,01 (m, 1H); 5,47 (m, 1H); 5,13 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 3,83 (s, 3H). CL/EM (m/z): 330,2 (M+H)+.
Etapa B- Síntesis del Compuesto Int-2b
A una solución del compuesto int-2a (9 g, 27,3 mmol) en THF (100 ml), terc-BuOH (100 ml) y agua (20 ml), se le añadió una solución de tetróxido de osmio al 2,5 % en peso en terc-BuOH (17,15 ml, 1,366 mmol), seguido de NMO (3,20 g, 27,3 mmol). Se agitó a ta en atmósfera de N2 durante 3 horas. Al contenido de la reacción se le añadieron 50 g de metabisufito de sodio sólido y la mezcla resultante se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se diluyó con DCM (50 ml) y se filtró. La torta sólida se aclaró con DCM y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 220 g) eluyendo con EtOAc al 0-100 %/hexanos para obtener el compuesto int-2b. CL/EM (m/z): 364,2 (M+H)+.
Etapa C- Síntesis del Compuesto Int-2c
A una suspensión del compuesto int-2b (6,22 g, 17,12 mmol) en THF (100 ml), se le añadieron imidazol (4,66 g, 68,5 mmol) y terc-butilclorodimetilsilano (7,41 ml, 42,8 mmol). La reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (100 ml * 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 220 g) eluyendo con EtOAc al 0-100 %/hexanos para obtener el compuesto int-2c. CL/EM (m/z): 592,5 (M+H)+.
Etapa D- Síntesis del Compuesto In t-2d
A una solución del compuesto int-2c (10 g, 16,90 mmol) en MeOH (100 ml) se le añadió Pd/C (al 10 % en peso) (1,798 g, 1,690 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 horas en un globo de H2. La mezcla resultante se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto int-2d . El material se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. CL/EM (m/z): 472,3 (M+H)+.
Etapa E- Síntesis del Compuesto Int-2e
A una solución del compuesto int-2d (7,5 g, 15,90 mmol) en DMF (100 ml) se le añadieron K2CO3 (6,59 g, 47,7 mmol) y 0-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina (6,33 g, 31,8 mmol). La reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo sólido se suspendió en 10 ml de DCM y se filtró. El filtrado se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g) eluyendo con EtOAc al 0-100% con EtOH (3:1)/hexanos para obtener el compuesto int-2e. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 6,48 (s, 1H); 5,55 (a, 2H); 4,88 (m, 1H); 3,93 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 3,89 (m, 1H); 3,66 (m, 1H); 0,89 (s, 9H); 0,86 (s, 9H); 0,10 (s, 3H); 0,05 (s, 3H); 0,01 (s, 3H); -0,01 (s, 3H). CL/EM (m/z): 487,4 (M+H)+.
Etapa F- Síntesis del Compuesto In t-2 f
A una solución del compuesto int-2e (6 g, 12,33 mmol) en DCM (50 ml) y MeOH (50 ml), se le añadió ácido 10-canforsulfónico (2,86 g, 12,33 mmol). La reacción se agitó a ta durante la noche. La reacción se interrumpió con 3 g de trietilamina y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 120 g) eluyendo con EtOAc al 0-100 % con EtOH (3:1)/hexanos para obtener el compuesto int-2f. CL/EM (m/z): 373,2 (M+H)+.
Etapa G- Síntesis del Compuesto Int-2g
A una solución del compuesto int-2f (4,5 g, 12,08 mmol) en tolueno (100 ml) se le añadió 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrilo (4,96 g, 20,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 220 g) eluyendo con EtOAc al 0-100 % con EtOH (3:1)/hexanos para obtener el compuesto int-2g. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 6,50 (s, 1H); 5,19 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 3,94 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 0,90 (s, 9H); 0,15 (d, J = 8 Hz, 6H). CL/EM (m/z): 355,2 (M+H)+.
Etapa H- Síntesis del Compuesto Int-2h
A una solución del compuesto int-2g (1 g, 2,82 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió una solución de metanamina 2,0 M en THF (14,11 ml, 28,2 mmol). La reacción se agitó a ta durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío para obtener el compuesto int-2h. El material en bruto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. CL/EM (m/z): 354,2 (M+H)+.
Etapa I- Síntesis del Compuesto In t-2 i
A una solución del compuesto int-2h (100 mg, 0,283 mmol) en DCE (2 ml) se le añadieron dimetoximetano (0,250 ml, 2,83 mmol) y ácido metanosulfónico (0,110 ml, 1,697 mmol). La reacción se agitó a 90 °C durante 4 horas. Después de enfriar a ta, el contenido de la reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (50 g, columna C18) eluyendo con (ACN TFA al 0,05%) al 10-90 %/(agua TFA al 0,05%) para obtener el compuesto int-2i. CL/EM (m/z): 252,0 (M+H)+.
Etapa J - Síntesis del Compuesto In t-2 j
A una solución del compuesto int-2i (213 mg, 0,848 mmol) en MeOH (6 ml) se le añadieron NIS (381 mg, 1,696 mmol) y mCPBA (190 mg, 1,102 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante 10 min. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (50 g, columna C18) eluyendo con (ACN TFA al 0,05 %) al 10 90 %/(agua TFA al 0,05 %) para obtener el compuesto int-2j. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 8: 5,46 (m, 1H); 4,67 (d, J = 10 Hz, 1H); 4,53 (d, J = 10 Hz, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,67 (m, 1H); 3,47 (m, 1H); 3,17 (s, 3H). CL/EM (m/z): 378,0 (M+H)+.
Etapa K- Síntesis del Compuesto Int-2k-1 y del Compuesto Int-2k-2
Una mezcla del compuesto int-2j (101 mg, 0,268 mmol), Pd(Ph3P)4 (93 mg, 0,080 mmol), W,W-dietilpropan-2-amina (0,166 ml, 1,07 mmol) y (2,4,6-trifluorofenil)metanamina (86 mg, 0,536 mmol) en DMSO (2 ml) se agitó a 80 °C en un globo de CO durante 1 hora. El contenido de la reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna Waters Sunfire C18 OBD, 30 * 150 mm * 10 pm), eluyendo con (CH3CN TFA al 0,05 %) al 10-90 %/(agua TFA al 0,05 %). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío. Los enantiómeros del producto se resolvieron adicionalmente mediante SFC preparativa quiral (AS-H, columna de 21 x 250 mm; 50 g/min; EtOH al 35 %/CO2; 210 nm) para obtener el compuesto int-2k-1 (1.er componente en eluir) y el compuesto int-2k-2 (2.° componente en eluir). c L/EM (m/z): 439,2 (M+H)+.
Etapa L- Síntesis del Compuesto 1 y del Compuesto 2
A una solución del compuesto int-2k-2 (47 mg, 0,107 mmol) en CH3CN (1 ml) se le añadió bromuro de magnesio (197 mg, 1,07 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 30 min. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó mediante HPLC de fase inversa (Waters Sunfire C18 OBD, 10 pm, columna de 30 * 150 mm), eluyendo con (ACN TFA al 0,05 %) al 10-90 %/(agua TFA al 0,05 %). Las fracciones que contenían producto se recogieron y concentraron para eliminar el CH3CN, la capa acuosa se extrajo con DCM (8 ml * 3). La capa orgánica se recogió y se concentró. El residuo se disolvió en CH3CN y agua, seguido de liofilización para proporcionar el compuesto 1. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8: 11,10 (s, 1H); 6,68 (m, 2H); 5,85 (m, 1H); 4,68 (m, 2H); 4,52 (m, 2H); 3,86 (m, 1H); 3,37 (m, 1H); 3,21 (s, 3H). CL/EM (m/z): 425,2 (M+H)+.
Siguiendo esencialmente el método empleado para producir el compuesto 1 en la Etapa L del Ejemplo 2, el compuesto 2 se preparó a partir del compuesto int-2k-1. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8: 11,10 (s, 1H); 6,68 (m, 2H); 5,84 (m, 1H); 4,68 (m, 2H); 4,52 (m, 2H); 3,86 (a, 1H); 3,36 (a, 1H); 3,21 (s, 3H). CL/EM (m/z): 425,2 (M+H)+.
Ejemplo 3
Preparación de los Compuestos 3-8
Los siguientes compuestos de la presente invención se prepararon a partir del compuesto int-2j usando la metodología descrita en el Ejemplo 2 y sustituyendo los reactantes y/o reactivos adecuados en la Etapa K y la Etapa L.
Compuesto 3: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,14 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 6,82 (m, 2H); 5,84 (m, 1H); 4,64 (d, J = 4 Hz, 2H); 4,51 (m, 2H); 3,84 (a, 1H); 3,37 (a, 1H); 3,21 (s, 3H). CL/EM (m/z): 407,2 (M+H)+.
Compuesto 4: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,13 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 6,83 (m, 2H); 5,84 (m, 1H); 4,64 (d, J = 4 Hz, 2H); 4,51 (m, 2H); 3,85 (m, 1H); 3,37 (a, 1H); 3,21 (s, 3H). CL/EM (m/z): 407,1 (M+H)+.
Compuesto 5: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8: 11,18 (s, 1H); 7,33 (m, 2H); 7,02 (m, 2H); 5,84 (m, 1H); 4,62 (d, J = 10 Hz, 2H); 4,53 (m, 2H); 3,86 (a, 1H); 3,37 (a, 1H); 3,21 (s, 3H). CL/EM (m/z): 389,2 (M+H)+.
Compuesto 6: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8: 11,19 (s, 1H); 7,33 (m, 2H); 7,02 (m, 2H); 5,84 (m, 1H); 4,62 (d, J = 10 Hz, 2H); 4,53 (m, 2H); 3,87 (a, 1H); 3,37 (a, 1H); 3,22 (s, 3H). CL/EM (m/z): 389,2 (M+H)+.
Compuesto 7: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8: 11,14 (s, 1H); 7,31 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 5,84 (m, 1H); 4,73 (m, 2H); 4.51 (m, 2H); 3,84 (a, 1H); 3,36 (a, 1H); 3,20 (s, 3H). CL/EM (m/z): 441,2 (M+H)+.
Compuesto 8: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8: 11,13 (s, 1H); 7,31 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 5,83 (m, 1H); 4,73 (m, 2H); 4.51 (m, 2H); 3,84 (a, 1H); 3,37 (a, 1H); 3,20 (s, 3H). CL/EM (m/z): 441,2 (M+H)+.
Ejemplo 4
Preparación de los Compuestos 9-12
n- clnt-4c-3
lnt-4c-4
Compuesto 9
Compuesto 10
Compuesto 11
Compuesto 12
Etapa A- Síntesis del Compuesto Int-4a
A una solución del compuesto int-2h (300 mg, 0,849 mmol) en DCE (4 ml) se le añadieron acetaldehído (0,474 ml, 8,49 mmol) y ácido metanosulfónico (0,331 ml, 5,09 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 1 h. La mezcla resultante se concentró al vacío, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (150 g, columna C18) eluyendo con (ACN TFA al 0,05 %) al 0-50 %/(agua TFA al 0,05 %) para proporcionar el compuesto int-4a. C<l>/<e>M (m/z): 266,1 (M+H)+.
Etapa B- Síntesis del Compuesto Int-4b
A una solución del compuesto int-4a (220 mg, 0,829 mmol) en MeOH (6 ml) se le añadieron NIS (373 mg, 1,659 mmol) y mCPBA (186 mg, 1,078 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 10 min. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (50 g, columna C18) eluyendo con (ACN TFA al 0,05 %) al 10 90 %/(agua TFA al 0,05 %) para obtener el compuesto int-4b. CL/EM (m/z): 392,0 (M+H)+.
Etapa C- Síntesis del Compuesto Int-4c
Una mezcla del compuesto int-4b (70 mg, 0,179 mmol), Pd(Ph3P)4 (62,0 mg, 0,054 mmol), W,A/-dietilpropan-2-amina (0,111 ml, 0,716 mmol) y (3-cloro-2,6-difluorofenil)metanamina (63,6 mg, 0,358 mmol) en DMSO (2 ml) se agitó a 80 °C en un globo de CO. La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla resultante se enfrió y se filtró. El filtrado se purificó mediante HPLC de fase inversa (Waters Sunfire C18 OBD, 10 pm, columna de 30 * 150 mm), eluyendo con (CH3CN TFA al 0,05%) al 20-100%/(agua TFA al 0,05%). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío. Los cuatro estereoisómeros del producto se separaron adicionalmente mediante Sf C preparativa quiral (DAICEL CHIRALPAK AS-H, columna de 21 x 250 mm; 230 g/min; EtOH al 45 %/CO2; 210 nm) para obtener una mezcla del compuesto int-4c-1 y el compuesto int-4c-2 (1.er componente en eluir), el compuesto int-4c-3 (2.° componente en eluir) y el compuesto int-4c-4 (3.er componente en eluir). La mezcla del compuesto int-4c-1 y del compuesto int-4c-2 se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa quiral (OJ-H, columna de 21 x 250 mm; 50 g/min; EtOH al 50 %/CO2; 210 nm) para obtener el compuesto int-4c-1 del compuesto 12 (1.er componente en eluir) y el compuesto int-4c-2 (2^ componente en eluir). CL/e M (m/z): 469,2 (M+H)+.
Etapa D- Síntesis de los Compuestos 9, 10,11, 12
A una solución del compuesto int-4c-2 (10 mg, 0,023 mmol) en CH3CN (0,8 ml) se le añadió MgBr2 (42,4 mg, 0,230 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 30 min. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó con HPLC de fase inversa (Waters Sunfire C18 OBD, 10 pm, columna de 30 * 150 mm) eluyendo con CH3CN al 30-90 % TFA al 0,05 %/agua TFA al 0,05 %. Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron al vacío para eliminar el CH3CN. La mezcla acuosa restante se extrajo con DCM (8 ml * 3). La capa orgánica se recogió y se concentró. El residuo se disolvió en CH3CN y agua, y se liofilizó para obtener el compuesto 9. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8: 11,29 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 5,78 (m, 1H); 4,75 (m, 2H); 4,59 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 3,23 (m, 1H); 3,17 (s, 3H); 1,59 (d, J = 4 Hz, 3H). CL/EM (m/z): 455,1 (M+H)+.
Siguiendo esencialmente el método empleado para producir el compuesto 9 en la Etapa D del Ejemplo 4, los compuestos 10, 11 y 12 se prepararon correspondientemente a partir del compuesto int-2k-1, el compuesto int-2k-3 y el compuesto int-2k-4.
Compuesto 10: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,12 (s, 1H); 7,33 (m, 1H); 6,89 (m, 1H); 5,82 (m, 1H); 4,74 (m, 2H); 4,60 (m, 1H); 3,69 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,18 (s, 3H); 1,51 (d, J = 4 Hz, 3H). CL/EM (m/z): 455,1 (M+H)+.
Compuesto 11: RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8: 11,28 (s, 1H); 7,31 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 5,77 (m, 1H); 4,74 (m, 2H); 4,56 (m, 1H); 3,99 (m, 1H); 3,22 (m, 1H); 3,16 (s, 3H); 1,57 (d, J = 4Hz, 3H). CL/EM (m/z): 455,1 (M+H)+.
Compuesto 12: RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8: 11,10 (s, 1H); 7,30 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 5,82 (m, 1H); 4,73 (m, 2H); 4,59 (m, 1H); 3,68 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,17 (s, 3H); 1,50 (d, J = 4 Hz, 3H). CL/EM (m/z): 455,1 (M+H)+.
Ejemplo 5
Preparación de los Compuestos 13-16
A partir del compuesto int-4b, usando esencialmente el mismo método descrito en la Etapa C y la Etapa D del Ejemplo 4, con la excepción de sustituir (3-cloro-2,6-difluorofenil)metanamina por 2,4-difluorobencilamina, y purififcar los estereoisómeros del producto mediante SFC preparativa quiral (OJ-H, columna de 21 x 250 mm; 230 g/min; EtOH al 40 %/CO2; 210 nm) para obtener una mezcla de isómero A e isómero B (1.er componente en eluir), isómero C (2.° componente en eluir) e isómero D (3.er componente en eluir), y purificando además la mezcla de isómeros A y B mediante SFC preparativa quiral (OJ-H, columna de 21 x 250 mm; 50 g/min; EtOH al 35 %/CO2; 210 nm) para obtener el isómero A (1.er componente en eluir) y el isómero B (2^ componente en eluir) en la Etapa C, se prepararon los compuestos 13-16:
Compuesto 13 a partir del isómero A: RMN 1H (CDCla, 500 MHz) 8: 11,11 (s, 1H); 7,37 (m, 1H); 6,84 (m, 2H); 5,84 (m, 1H); 4,63 (m, 2H); 4,60 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,19 (s, 3H); 1,53 (d, J = 5 Hz, 3H). CL/EM (m/z): 421.2 (M+H)+.
Compuesto 14 a partir del isómero B: RMN 1H (CDCla, 500 MHz) 8: 11,31 (s, 1H); 7,37 (m, 1H); 6,82 (m, 2H); 5,78 (m, 1H); 4,66 (m, 2H); 4,59 (m, 1H); 4,01 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 3,18 (s, 3H); 1,60 (d, J = 5 Hz, 3H). CL/EM (m/z): 421.2 (M+H)+.
Compuesto 15 a partir del isómero C: RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8: 11,30 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 6,83 (m, 2H); 5,76 (m, 1H); 4,64 (m, 1H); 4,59 (m, 2H); 4,00 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 3,17 (s, 3H); 1,58 (d, J = 5 Hz, 3H). CL/EM (m/z): 421.2 (M+H)+.
Compuesto 16 a partir del isómero D: RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8: 11,12 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 6,82 (m, 2H); 5,81 (m, 1H); 4,64 (m, 2H); 4,60 (m, 1H); 3,69 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,18 (s, 3H); 1,51 (d, J = 5 Hz, 3H). CL/EM (m/z): 421.2 (M+H)+.
Ejemplo 6
Preparación de los Compuestos 17-20
A partir del compuesto int-4b, usando esencialmente el mismo método descrito en la Etapa C y la Etapa D del Ejemplo 4, con la excepción sustituir (3-cloro-2,6-difluorofenil)metanamina por 2,4,6-trifluorobencilamina, y purificar los estereoisómeros del producto mediante SFC preparativa quiral (DAICEL CHIRALPAK AS-H, columna de 21 x 250 mm; 230 g/min; EtOH al 35%/CO2; 210 nm) para obtener una mezcla de isómero A e isómero B (1.er componente en eluir), isómero C (2.° componente en eluir) e isómero D (3.er componente en eluir), y purificando además la mezcla de isómeros A y B mediante SFC preparativa quiral (OJ-H, columna de 21 x 250 mm; 50 g/min; EtOH al 30%/CO2; 210 nm) para obtener el isómero A (1.er componente en eluir) y el isómero B (2^ componente en eluir) en la Etapa C, se prepararon los compuestos 17-20:
Compuesto 17 a partir del isómero A: RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8: 11,08 (s, 1H); 6,68 (m, 2H); 5,83 (m, 1H); 4,68 (m, 2H); 4,59 (m, 1H); 3,69 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,18 (s, 3H); 1,51 (d, J = 4 Hz, 3H). CL/EM (m/z): 439,1 (M+H)+. Compuesto 18 a partir del isómero B: RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8: 11,25 (s, 1H); 6,68 (m, 2H); 5,78 (m, 1H); 4,69 (m, 2H); 4,57 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 3,23 (m, 1H); 3,18 (s, 3H); 1,59 (d, J = 4 Hz, 3H). CL/EM (m/z): 439,1 (M+H)+. Compuesto 19 a partir del isómero C: RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8: 11,25 (s, 1H); 6,68 (m, 2H); 5,78 (m, 1H); 4,69 (m, 2H); 4,58 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 3,23 (m, 1H); 3,18 (s, 3H); 1,59 (d, J = 4 Hz, 3H). CL/EM (m/z): 439,1 (M+H)+. Compuesto 20 a partir del isómero D: RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8: 11,08 (s, 1H); 6,68 (m, 2H); 5,83 (m, 1H); 4,68 (m, 2H); 4,60 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,18 (s, 3H); 1,51 (d, J = 4 Hz, 3H). CL/EM (m/z): 439,1 (M+H)+.
Ejemplo 7
Preparación de los Compuestos 21-24
A partir del compuesto int-4b, usando esencialmente el mismo método descrito en la Etapa C y la Etapa D del Ejemplo 4, con la excepción sustituir (3-cloro-2,6-difluorofenil)metanamina por 2,3,6-trifluorobencilamina, y purificar los estereoisómeros del producto mediante SFC preparativa quiral (DAICEL CHIRALPAK AS-H, columna de 21 x 250 mm; 50 g/min; EtOH al 40 %/CO2; 210 nm) para obtener una mezcla de isómero A e isómero B (1.er componente en eluir), isómero C (2^ componente en eluir) e isómero D (3.er componente en eluir), y purificando además la mezcla de isómeros A y B mediante SFC preparativa quiral (OJ-H, columna de 21 x 250 mm; 50 g/min; EtOH al 30%/CO2; 210 nm) para obtener el isómero A (1.er componente en eluir) y el isómero B (2^ componente en eluir) en la Etapa C, se prepararon los compuestos 21-24:
Compuesto 21 a partir del isómero A: RMN 1H (CDCh, 500 MHz) 8: 11,08 (s, 1H); 7,09 (m, 1H); 6,86 (m, 1H); 5,82 (m, 1H); 4,74 (m, 2H); 4,66 (m, 1H); 3,68 (m, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,17 (s, 3H); 1,52 (d, J = 4 Hz, 3H). CL/EM (m/z): 439,1 (M+H)+.
Compuesto 22 a partir del isómero B: RMN 1H (CDCh, 500 MHz) 8: 11,29 (s, 1H); 7,09 (m, 1H); 6,85 (m, 1H); 6,69 (a, 1H); 5,76 (m, 1H); 4,74 (m, 2H); 4,62 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 3,17 (s, 3H); 1,59 (d, J = 4 Hz, 3H). CL/EM (m/z): 439,1 (M+H)+.
Compuesto 23 a partir del isómero C: RMN 1H (CDCh, 500 MHz) 8: 11,30 (s, 1H); 7,07 (m, 1H); 6,84 (m, 1H); 6,68 (a, 1H); 5,75 (m, 1H); 4,74 (m, 2H); 4,60 (m, 1H); 3,99 (m, 1H); 3,23 (m, 1H); 3,16 (s, 3H); 1,57 (d, J = 4 Hz, 3H). CL/EM (m/z): 439,1 (M+H)+.
Compuesto 24 a partir del isómero D: RMN 1H (CDCla, 500 MHz) 5: 11,05 (s, 1H); 7,08 (m, 1H); 6,85 (m, 1H); 5,78 (m, 1H); 4,69 (m, 2H); 4,66 (m, 1H); 3,66 (m, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,16 (s, 3H); 1,51 (d, J = 4 Hz, 3H). CL/EM (m/z): 439,1 (M+H)+.
Ejemplo 8
Preparación de los Compuestos 25-28
A partir del compuesto int-2h, usando esencialmente el mismo método descrito en el Ejemplo 4 con la excepción de sustituir acetaldehído por propionaldehído en la Etapa A y purificar los estereoisómeros del producto en la Etapa C mediante SFC preparativa quiral (DAICEL CHIRALpA k a S-H, columna de 21 x 250 mm; 50 g/min; EtOH al 50%/CO2; 210 nm) para obtener una mezcla de isómero A e isómero B (1.er componente en eluir), isómero C (2.° componente en eluir) e isómero D (3.er componente en eluir), y purificando además la mezcla de isómeros A y B mediante SFC preparativa quiral (OJ-H, columna de 21 x 250 mm; 50 g/min; EtOH al 35 %/CO2; 210 nm) para obtener el isómero A (1.er componente en eluir) y el isómero B (2^ componente en eluir), se prepararon los compuestos 25-28:
Compuesto 25 a partir del isómero A: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5: 11,00 (s, 1H); 7,31 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 5,83 (m, 1H); 4,72 (m, 2H); 4,49 (m, 1H); 3,62 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 2,12 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,08 (m, 3H). CL/EM (m/z): 469,1 (M+H)+.
Compuesto 26 a partir del isómero B: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5: 11,22 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 5,79 (m, 1H); 4,72 (m, 2H); 4,52 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 3,19 (m, 1H); 3,18 (s, 3H); 2,14 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,07 (m, 3H). CL/EM (m/z): 469,1 (M+H)+.
Compuesto 27 a partir del isómero C: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5: 11,33 (s, 1H); 7,27 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 5,78 (m, 1H); 4,75 (m, 2H); 4,50 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 3,19 (s, 3H); 2,13 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,09 (m, 3H). CL/EM (m/z): 469,1 (M+H)+.
Compuesto 28 a partir del isómero D: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5: 11,09 (s, 1H); 7,27 (m, 1H); 6,89 (m, 1H); 5,83 (m, 1H); 4,75 (m, 2H); 4,45 (m, 1H); 3,63 (m, 2H); 3,21 (s, 3H); 2,12 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,09 (m, 3H). CL/EM (m/z): 469,1 (M+H)+.
Ejemplo 9
Preparación de los Compuestos 29-32
A partir del compuesto int-2h, usando esencialmente el mismo método descrito en el Ejemplo 4 con la excepción de 1) sustituir acetaldehído por propionaldehído en la Etapa A, 2) sustituir (3-cloro-2,6-difluorofenil)metanamina por 2,4-difluorobencilamina en la Etapa C y purificar los estereoisómeros del producto en la etapa C mediante SFC preparativa quiral (DAICEL CHIRALPAK AS-H, columna de 21 x 250 mm; 50 g/min; EtOH al 50%/Co 2; 210 nm) para obtener una mezcla de isómero A e isómero B (1.er componente en eluir), isómero C (2^ componente en eluir) e isómero D (3.er componente en eluir), y purificando además la mezcla de isómeros A y B mediante SFC preparativa quiral (OJ-H, columna de 21 x 250 mm; 50 g/min; EtOH al 30%/CO2; 210 nm) para obtener el isómero A (1.er componente en eluir) y el isómero B (2.0 componente en eluir), se prepararon los compuestos 29-32:
Compuesto 29 a partir del isómero A: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5: 10,99 (s, 1H); 7,37 (m, 1H); 6,84 (m, 2H); 5,75 (m, 1H); 4,62 (m, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,22 (s, 3H); 2,13 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 1,09 (m, 3H). CL/EM (m/z): 435,2 (M+H)+.
Compuesto 30 a partir del isómero B: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5: 11,35 (s, 1H); 7,36 (m, 1H); 6,84 (m, 2H); 5,77 (m, 1H); 4,66 (m, 2H); 4,50 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 3,19 (s, 3H); 2,16 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,09 (m, 3H). CL/EM (m/z): 435,2 (M+H)+.
Compuesto 31 a partir del isómero C: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5: 11,30 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 6,82 (m, 2H); 5,76 (m, 1H); 4,64 (m, 2H); 4,53 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 3,19 (m, 1H); 3,18 (s, 3H); 2,15 (m, 1H); 1,89 (m, 1H); 1,07 (m, 3H). CL/EM (m/z): 435,1 (M+H)+.
Compuesto 32 a partir del isómero D: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5: 11,08 (s, 1H); 7,37 (m, 1H); 6,82 (m, 2H); 5,82 (m, 1H); 4,65 (m, 2H); 4,48 (m, 1H); 3,64 (m, 2H); 3,22 (s, 3H); 2,13 (m,1H); 1,83 (m, 1H); 1,09 (m, 3H). CL/EM (m/z): 435,2 (M+H)+.
Ejemplo 10
Preparación de los Compuestos 33-36
Compuesto 33
Compuesto 34
Compuesto 35
Compuesto 36
A partir del compuesto int-2h, usando esencialmente el mismo método descrito en el Ejemplo 4 con la excepción de 1) sustituir acetaldehído por propionaldehído en la Etapa A, 2) sustituir (3-cloro-2,6-difluorofenil)metanamina por 2,4,6-trifluorobencilamina en la Etapa C y purificar los estereoisómeros del producto en la etapa C mediante SFC preparativa quiral (DAICEL CHIRALPAK AS-H, columna de 21 x 250 mm; 50 g/min; EtOH al 45%/CO2; 210 nm) para obtener una mezcla de isómero A e isómero B (1.er componente en eluir), isómero C (2.° componente en eluir) e isómero D (3.er componente en eluir), y purificando además la mezcla de isómeros A y B mediante SFC preparativa quiral (OJ-H, columna de 21 x 250 mm; 50 g/min; EtOH al 30%/CO2; 210 nm) para obtener el isómero A (1.er componente en eluir) y el isómero B (2° componente en eluir), se prepararon los compuestos 33-36:
Compuesto 33 a partir del isómero A: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5: 11,03 (s, 1H); 6,69 (m, 2H); 5,80 (m, 2H); 4,67 (m, 2H); 4,47 (m, 1H); 3,63 (m, 2H); 3,21 (s, 3H); 2,12 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,09 (m, 3H). CL/EM (m/z): 453,1 (M+H)+.
Compuesto 34 a partir del isómero B: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5: 11,28 (s, 1H); 6,86 (m, 2H); 5,77 (m, 1H); 4,68 (m, 2H); 4,50 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 3,19 (s, 3H); 2,15 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,08 (m, 3H). CL/EM (m/z): 453,1 (M+H)+.
Compuesto 35 a partir del isómero C: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5: 11,27 (s, 1H); 6,84 (m, 2H); 5,76 (m, 1H); 4,65 (m, 2H); 4,53 (m, 1H); 4,49 (a, 1H); 4,03 (m, 1H); 3,19 (m, 1H); 3,18 (s, 3H); 2,14 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 1,07 (m, 3H). CL/EM (m/z): 453,1 (M+H)+.
Compuesto 36 a partir del isómero D: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5: 10,99 (s, 1H); 6,68 (m, 2H); 5,80 (m, 1H); 5,69 (m, 1H); 4,66 (m, 2H); 4,50 (m, 1H); 3,62 (m, 2H); 3,19 (s, 3H); 2,11 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,07 (m, 3H). CL/EM (m/z): 453,1 (M+H)+.
Ejemplo 11
Preparación de los Compuestos Int-11
Una mezcla del compuesto int-2g (700 mg, 1,975 mmol) y 2-metoxietanamina (2966 mg, 39,5 mmol) en THF (10 ml) se agitó a 20 °C durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (ISCO®; columna ultrarrápida de sílice SepaFlash® de 12 g; Fase móvil: Gradiente de MeOH al 0-10 %/EtOAc; Caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto int-11. EM (M+H)+: 398,2.
Ejemplo 12
Preparación de los Compuestos 37 y 38
Etapa A- Síntesis del Compuesto Int-12a-1 y del Compuesto Int-12a-2
Una solución de compuesto int-11 (600 mg, 1,509 mmol), dimetoximetano (5 ml, 1,509 mmol) y MsOH (1,960 ml, 30,2 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se agitó a 120 °C durante 3 h. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Phenomenex Synergi Max-RP 150 * 50 mm * 10 pm; Condiciones: agua (TFA al 0,1 %)-MeCN, Inicio 0 % de B, Fin 30 % de B; Tiempo de gradiente: 15 min; 100 % de B, Tiempo de retención: 3 min; Caudal: 120 ml/min). Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron (EM (M+H)+: 296,1). El residuo se separó mediante SFC quiral (Columna: Phenomenex-Celulosa-2 (250 mm * 30 mm * 10 pm); Fase móvil: 45 % de NH3 H2O al 0,1 % MeOH/CO2; Caudal: 80 ml/min; Inyecciones: 100) para proporcionar el compuesto int-12a-1 (el primer isómero en eluir) y el compuesto int-12a-2 (el segundo isómero en eluir).
Compuesto int-12a-1: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 6,57 (s, 1H); 5,34 (t, J = 8,3 Hz, 1H); 4,78 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 4,44 (d, J = 10,1 Hz, 1H); 3,90 (s, 4H); 3,73-3,83 (m, 1H); 3,60-3,71 (m, 1H); 3,51-3,59 (m, 2H); 3,37 (s, 4H).
Compuesto int-12a-2: RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 6,52 (s, 1H); 5,33 (d a, J = 8,3 Hz, 1H); 4,72-4,82 (m, 1H); 4,43 (d, J = 10,5 Hz, 1H); 3,87-3,97 (m, 4H); 3,73-3,80 (m, 1H); 3,64-3,70 (m, 1H); 3,52-3,62 (m, 2H); 3,32-3,42 (m, 4H).
Etapa B- Síntesis del Compuesto Int-12b
Una solución del compuesto int-12a-1 (100 mg, 0,339 mmol), NIS (152 mg, 0,677 mmol) y m-CPBA (68,8 mg, 0,339 mmol) en MeOH (1 ml) se agitó a 70 °C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Phenomenex Synergi Max-RP 150 mm * 50 mm * 10 pm; Condiciones: agua (TFA al 0,1 %)-MeCN, Inicio 0 % de B, Fin 30 % de B; Tiempo de gradiente: 20 min; 100 % de B, Tiempo de retención: 3 min; Caudal: 120 ml/min) para proporcionar el compuesto int-12b. EM (M+H)+: 421,8
Etapa C- Síntesis del Compuesto Int-12c
Una mezcla del compuesto int-12b (25 mg, 0,059 mmol), (2,4-difluorofenil)metanamina (16,99 mg, 0,119 mmol), Pd(Ph3P)4 (34,3 mg, 0,030 mmol) y D<i>EA (0,031 ml, 0,178 mmol) en DM<s>O (1 ml) se agitó en un globo de<c>O (103,42 kPa (15 psi)) a 80 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con agua (3 ml) dos veces. La capa acuosa combinada se extrajo de nuevo con EtOAc (20 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con agua (3 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante una placa de gel de sílice de TLC preparativa eluyendo con EtOAc/MeOH (30:1) para proporcionar el compuesto int-12c. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,31 (s a, 1H); 7,32-7,45 (m, 1H); 6,82-6,90 (m, 2H); 5,84 (dd, J = 7,9, 6,5 Hz, 1H); 4,66 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 4,51-4,61 (m, 2H); 4,07-4,13 (m, 3H); 3,83 (t a, J = 4,4 Hz, 1H); 3,71-3,86 (m, 2H); 3,59-3,65 (m, 2H); 3,36-3,41 (m, 4H). EM (M+H)+: 465,1.
Etapa D- Síntesis del Compuesto 37 y 38
A una solución agitada del compuesto int-12c (15 mg, 0,032 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se le añadió bromuro de magnesio (29,7 mg, 0,161 mmol) a 20 °C, y la mezcla se agitó a 20 °C durante 12 h. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Boston Green ODS 150 mm X 30 mm, 5 pm; Condiciones: agua (TFA al 0,1 %)-MeCN, Inicio 27% de B, Fin 57% de B; Tiempo de gradiente: 10 min; 100% de B, Tiempo de retención: 2 min; Caudal: 25 ml/min). Las fracciones que contenían producto se coevaporaron con tolueno (2X) para obtener el compuesto 37. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,14 (s a, 1H); 7,29-7,40 (m, 1H); 6,77-6,87 (m, 2H); 5,81 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 4,57-4,68 (m, 4H); 3,79-3,89 (m, 2H); 3,66-3,76 (m, 1H); 3,59-3,64 (m, 2H); 3,36 (s, 4H). EM (M+H)+: 451,0.
El ompuesto 38 se preparó a partir del compuesto int-12a-2. Siguiendo esencialmente el método empleado en la Etapa B a la Etapa D del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 11,16 (s a, 1H); 7,31-7,39 (m, 1H); 6,77-6,88 (m, 2H); 5,82 (t, J = 7,0 Hz, 1H); 4,59-4,67 (m, 4H); 3,83 (s a, 2H); 3,65-3,76 (m, 1H); 3,59-3,64 (m, 2H); 3,37 (s, 4H). EM (M+H)+: 451,0.
Ejemplo 13
Preparación de los Compuestos 39-46
Com puesto 39Com puesto 41
Com puesto 40Com puesto 42
Com puesto 43 Com puesto 45
Com puesto 44 Com puesto 46
Usando la metodología descrita en el Ejemplo 12, se prepararon los compuestos 39-46 de la presente invención a partir del compuesto int-12a-1 o del compuesto int-12a-2, y sustituyendo (2,4-difluorofenil)metanamina por la bencilamina adecuada en la Etapa C.
Compuesto 39 (a partir del compuesto int-12a-1): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,21 (s a, 1H); 7,26-7,30 (m, 1H); 6,93 (td, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H); 5,80 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 4,66 (d a, J = 5,7 Hz, 2H); 4,61 (s, 2H); 3,79-3,88 (m, 2H); 3,66 3,76 (m, 1H); 3,59-3,64 (m, 2H); 3,30-3,38 (m, 4H). EM (M+H)+: 485,0.
Compuesto 40 (a partir del compuesto int-12a-2): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,20 (s a, 1H); 7,26-7,30 (m, 1H); 6,88-6,98 (m, 1H); 5,81 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 4,66 (d a, J = 5,5 Hz, 2H); 4,61 (s, 2H); 3,78-3,89 (m, 2H); 3,66-3,76 (m, 1H); 3,59-3,64 (m, 2H); 3,30-3,39 (m, 4H). EM (M+H)+: 484,9.
Compuesto 41 (a partir del compuesto int-12a-1): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,18 (s a, 1H); 7,26-7,33 (m, 2H); 6,99-7,08 (m, 1H); 5,82 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 4,71 (d a, J = 5,7 Hz, 2H); 4,61 (s, 2H); 3,80-3,88 (m, 2H); 3,68-3,75 (m, 1H); 3,60-3,63 (m, 2H); 3,36 (s, 4H). EM (M+H)+: 466,9.
Compuesto 42 (a partir del compuesto int-12a-2): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,17 (s a, 1H); 7,27-7,35 (m, 2H); 7,05 (d a, J = 7,3 Hz, 1H); 5,82 (s a, 1H); 4,71 (s a, 2H); 4,61 (s, 2H); 3,83 (s a, 2H); 3,72 (d a, J = 15,7 Hz, 1H); 3,62 (s a, 2H); 3,35-3,38 (m, 4H). EM (M+H)+: 466,9.
Compuesto 43 (a partir del compuesto int-12a-1): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,10 (s a, 1H); 7,27-7,35 (m, 1H); 6,87 (t, J = 8,6 Hz, 1H); 5,83 (t a, J = 6,8 Hz, 1H); 4,66-4,81 (m, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,81 (s a, 2H); 3,67-3,74 (m, 1H); 3,61 (d a, J = 4,6 Hz, 2H); 3,36 (s, 4H). EM (M+H)+: 484,9.
Compuesto 44 (a partir del compuesto int-12a-2): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,07 (s a, 1H); 7,21-7,30 (m, 1H); 6,81 (t, J = 8,8 Hz, 1H); 5,77 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 4,60-4,74 (m, 2H); 4,53 (s, 2H); 3,71-3,83 (m, 2H); 3,60-3,69 (m, 1H); 3,52-3,59 (m, 2H); 3,30 (s, 4H). EM (M+H)+: 484,9.
Compuesto 45 (a partir del compuesto int-12a-1): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 11,05 (s a, 1H); 6,67 (t, J = 8,2 Hz, 2H); 5,82 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 4,62-4,72 (m, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,76-3,87 (m, 2H); 3,66-3,75 (m, 1H); 3,61 (t, J = 4,6 Hz, 2H); 3,36 (s, 4H). EM (M+H)+: 469,0.
Compuesto 46 (a partir del compuesto int-12a-2): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 11,07 (s a, 1H); 6,67 (t, J = 8,2 Hz, 2H); 5,83 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 4,63-4,73 (m, 2H); 4,59 (s, 2H); 3,78-3,88 (m, 2H); 3,66-3,75 (m, 1H); 3,59-3,64 (m, 2H); 3,36 (s, 4H). EM (M+H)+: 469,0.
Ejemplo 14
Preparación del Compuesto int-14b
Etapa A- Síntesis del Compuesto Int-14a
Una mezcla del compuesto int-2g (1,2 g, 3,39 mmol) y etanamina (5 ml, 25 mmol, 5 M en THF) en THF (10 ml) se agitó a 20 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (ISCO®; columna ultrarrápida de sílice SepaFlash® de 12 g; Fase móvil: MeOH al 0-10 %/EtOAc, gradiente) para proporcionar el compuesto int-14a. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5: 7,45 (s a, 1H); 7,33 (t, J = 6,4 Hz, 1H); 6,50 (s, 1H); 5,21 (t, J = 6,1 Hz, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,57-3,65 (m, 1H); 3,43-3,54 (m, 2H); 3,33 (dt, J = 10,6, 6,3 Hz, 1H); 1,24-1,28 (m, 3H); 0,90 (s, 9H); 0,15 (d, J = 0,9 Hz, 6H). EM (M+H)+: 368,2.
Etapa B- Síntesis del Compuesto Int-14b
A una solución del compuesto int-14a (0,9 g, 2,449 mmol) en DCE (8 ml) se le añadieron dimetoximetano (5,59 g, 73,5 mmol) y ácido metanosulfónico (2,354 g, 24,49 mmol) a 25 °C. La solución se agitó a 120 °C durante 4 h en un globo de nitrógeno. La mezcla se concentró al vacío, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Phenomenex Synergi Max-RP 150 mm * 50 mm * 10 pm; Condiciones: agua (TFA al 0,1 %)-MeCN, Inicio 0 % de B, Fin 30 % de B, Tiempo de gradiente: 15 min; 100 % de B; Retención: 3 min; Caudal: 120 ml/min). Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron (EM (M+H)+: 266,1). El residuo se separó mediante SFC quiral (Columna: Phenomenex-Celulosa-2 (250 mm * 30 mm * 10 pm); Fase móvil: 55% de NH3- H2O al 0,1% MeOH/CO2; Caudal: 80 ml/min) para proporcionar el compuesto int-14b-1 (el primer isómero en eluir) y el compuesto int-14b-2 (el segundo isómero en eluir).
Compuesto int-14b-1: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5: 6,59 (s, 1H); 5,29-5,41 (m, 1H); 4,75 (d, J = 10,1 Hz, 1H); 4,26 (d, J = 10,1 Hz, 1H); 3,87-3,96 (m, 3H); 3,72 (c, J = 7,0 Hz, 1H); 3,57-3,67 (m, 1H); 3,49-3,56 (m, 2H); 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM (M+H)+: 265,9.
Compuesto int-14b-2: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5: 6,52 (s, 1H); 5,26-5,41 (m, 1H); 4,75 (d, J = 10,1 Hz, 1H); 4,24 (d, J = 10,1 Hz, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,53-3,79 (m, 2H); 3,51 (s, 2H); 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM (M+H)+: 265,9.
Ejemplo 15
Preparación de los Compuestos 47-64
Com puesto 47 C om puesto 49 C om puesto 51
Com puesto 48 C om puesto 50 C om puesto 52
C om puesto 53 Com puesto 55 com puesto 57
C om puesto 54 Com puesto 56 com puesto 58
C om puesto 59 Com puesto 61 C om puesto 63
62 C om puesto 64
C om puesto 60 Com puesto
Usando la metodología descrita en el Ejemplo 12, se prepararon los compuestos 47-64 de la presente invención partiendo del compuesto int-14b-1 o del compuesto in t-l4b -2 , y sustituyendo (2,4-difluorofenil)metanamina por la bencilamina adecuada en la Etapa C.
Compuesto 47 (a partir del compuesto int-14b-1): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,06 (s a, 1H); 7,01 (cd, J = 9,2, 5.0 Hz, 1H); 6,72-6,84 (m, 1H); 5,77 (t a, J = 7,3 Hz, 1H); 4,60-4,77 (m, 2H); 4,38-4,50 (m, 2H); 3,77 (d a, J = 8,8 Hz, 1H); 3,59 (c, J = 7,3 Hz, 2H); 3,26-3,36 (m, 1H); 1,17-1,33 (m, 3H). EM (M+H)+: 439,1.
Compuesto 48 (a partir del compuesto int-14b-2): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 11,06 (s a, 1H); 7,01 (cd, J = 9,2, 5,2 Hz, 1H); 6,72-6,83 (m, 1H); 5,77 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 4,61-4,74 (m, 2H); 4,37-4,49 (m, 2H); 3,78 (t a, J = 8,2 Hz, 1H); 3,59 (c, J = 7,1 Hz, 2H); 3,28-3,34 (m, 1H); 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (M+H)+: 439,1.
Compuesto 49 (a partir del compuesto int-14b-1): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,14 (s a, 1H); 7,26-7,31 (m, 1H); 6,90-6,99 (m, 1H); 5,85 (t, J = 7,0 Hz, 1H); 4,67 (s a, 2H); 4,53 (c, J = 9,8 Hz, 2H); 3,87-3,85 (m, 1H); 3,67 (c, J = 7,0 Hz, 2H); 3,38-3,50 (m, 1H); 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM (M+H)+: 454,9.
Compuesto 50 (a partir del compuesto int-14b-2): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,19 (s a, 1H); 7,27-7,32 (m, 1H); 6,86-7,00 (m, 1H); 5,83 (t a, J = 6,8 Hz, 1H); 4,67 (s a, 2H); 4,40-4,58 (m, 2H); 3,86 (s a, 1H); 3,66 (c, J = 7,3 Hz, 2H); 3,39 (s a, 1H); 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM (M+H)+: 454,9.
Compuesto 51 (a partir del compuesto int-14b-1): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,13 (s a, 1H); 7,26-7,34 (m, 2H); 6.98- 7,12 (m, 1H); 5,85 (t, J = 7,0 Hz, 1H); 4,70 (d a, J = 6,1 Hz, 2H); 4,50-4,57 (m, 2H); 3,84 (t a, J = 8,6 Hz, 1H); 3,66 (c, J = 7,2 Hz, 2H); 3,38-3,46 (m, 1H); 1,30 (t, J= 7,2 Hz, 3H). EM (M+H)+: 436,9.
Compuesto 52 (a partir del compuesto int-14b-2): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,22 (s a, 1H); 7,27-7,38 (m, 2H); 6.99- 7,12 (m, 1H); 5,83 (t a, J = 7,5 Hz, 1H); 4,71 (d a, J = 5,3 Hz, 2H); 4,42-4,58 (m, 2H); 3,86 (s a, 1H); 3,66 (c, J = 7.0 Hz, 2H); 3,37 (s a, 1H); 1,29 (t a, J = 7,2 Hz, 3H). EM (M+H)+: 436,9.
Compuesto 53 (a partir del compuesto int-14b-1): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,10 (s a, 1H); 7,31 (td, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H); 6,87 (td, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H); 5,84 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 4,67-4,81 (m, 2H); 4,44-4,56 (m, 2H); 3,83 (t a, J = 8,6 Hz, 1H); 3,65 (c, J = 7,3 Hz, 2H); 3,35-3,43 (m, 1H); 1,22-1,34 (m, 3H). EM (M+H)+: 454,9.
Compuesto 54 (a partir del compuesto int-14b-2): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,04 (s a, 1H); 7,20-7,28 (m, 1H); 6,81 (t a, J = 8,3 Hz, 1H); 5,78 (s a, 1H); 4,67 (s a, 2H); 4,36-4,48 (m, 2H); 3,77 (s a, 1H); 3,59 (d a, J = 6,8 Hz, 2H); 3,32 (s a, 1H); 1,22 (t a, J = 7,1 Hz, 3H). EM (M+H)+: 455,1.
Compuesto 55 (a partir del compuesto int-14b-1): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,03 (s a, 1H); 6,67 (t, J = 8,2 Hz, 2H); 5,85 (t a, J = 7,1 Hz, 1H); 4,60-4,73 (m, 2H); 4,44-4,57 (m, 2H); 3,82 (d a, J = 8,4 Hz, 1H); 3,65 (c, J = 7,2 Hz, 2H); 3,38-3,43 (m, 1H); 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM (M+H)+: 438,9.
Compuesto 56 (a partir del compuesto int-14b-2): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 10,99-11,12 (m, 1H); 6,67 (t a, J = 7,9 Hz, 2H); 5,85 (t a, J = 7,3 Hz, 1H); 4,66 (s a, 2H); 4,44-4,56 (m, 2H); 3,84 (s a, 1H); 3,65 (c, J = 7,2 Hz, 2H); 3,38 (s a, 1H); 1,22-1,31 (m, 3H). EM (M+H)+: 438,9.
Compuesto 57 (a partir del compuesto int-14b-1): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,11 (s a, 1H); 7,31-7,41 (m, 1H); 6,77-6,90 (m, 2H); 5,85 (t a, J = 7,2 Hz, 1H); 4,64 (d a, J = 5,7 Hz, 2H); 4,44-4,57 (m, 2H); 3,85 (s a, 1H); 3,63-3,71 (m, 2H); 3,41 (s a, 1H); 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM (M+H)+: 420,9.
Compuesto 58 (a partir del compuesto int-14b-2): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,08 (s a, 1H); 7,24-7,36 (m, 1H); 6,61-6,84 (m, 2H); 5,76 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 4,58 (d a, J = 5,5 Hz, 2H); 4,34-4,51 (m, 2H); 3,78 (d a, J = 7,9 Hz, 1H); 3.59 (c, J = 7,4 Hz, 2H); 3,25-3,36 (m, 1H); 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM (M+H)+: 421,0.
Compuesto 59 (a partir del compuesto int-14b-1): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 11,14 (s a, 1H); 7,10 (d a, J = 7,5 Hz, 1H); 6,89-7,00 (m, 1H); 5,85 (t, J = 7,0 Hz, 1H); 4,67 (s a, 2H); 4,53 (d, J = 10,1 Hz, 2H); 3,84 (d a, J = 9,2 Hz, 1H); 3,67 (c, J = 7,2 Hz, 2H); 3,43 (d a, J = 8,8 Hz, 1H); 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM (M+H)+: 439,0.
Compuesto 60 (a partir del compuesto int-14b-2): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 11,12 (s a, 1H); 7,03 (d a, J = 6,2 Hz, 1H); 6,78-6,89 (m, 1H); 5,70-5,85 (m, 1H); 4,60 (d a, J = 4,6 Hz, 2H); 4,33-4,51 (m, 2H); 3,79 (s a, 1H); 3,60 (c, J = 7,3 Hz, 2H); 3,25-3,35 (m, 1H); 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM (M+H)+: 439,0.
Compuesto 61 (a partir del compuesto int-14b-1): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 11,15 (s a, 1H); 7,30-7,43 (m, 2H); 7,02 (t, J = 8,6 Hz, 2H); 5,86 (t a, J = 7,0 Hz, 1H); 4,60 (d a, J = 5,3 Hz, 2H); 4,47-4,57 (m, 2H); 3,84 (s a, 1H); 3,64 3,70 (m, 2H); 3,42 (d a, J = 7,5 Hz, 1H); 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM (M+H)+: 403,0.
Compuesto 62 (a partir del compuesto int-14b-2): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,07 (s a, 1H); 7,21-7,31 (m, 2H); 6,95 (t, J = 8,6 Hz, 2H); 5,79 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 4,54 (d a, J = 5,3 Hz, 2H); 4,36-4,49 (m, 2H); 3,77 (t a, J = 8,5 Hz, 1H); 3.60 (c, J = 7,4 Hz, 2H); 3,30-3,38 (m, 1H); 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EM (M+H)+: 403,0.
Compuesto 63 (a partir del compuesto int-14b-1): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,09 (s a, 1H); 7,36 (t a, J = 7,7 Hz, 1H); 7,23 (s a, 1H); 7,01-7,14 (m, 2H); 5,86 (t, J = 6,9 Hz, 1H); 4,69 (d a, J = 5,5 Hz, 2H); 4,46-4,57 (m, 2H); 3,84 (d a, J = 8,6 Hz, 1H); 3,66 (c, J = 7,1 Hz, 2H); 3,41 (s a, 1H); 1,24-1,33 (m, 3H). EM (M+H)+: 403,1.
Compuesto 64 (a partir del compuesto int-14b-2): RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,07 (s a, 1H); 7,28-7,35 (m, 1H); 7,09-7,18 (m, 1H); 6,97-7,06 (m, 2H); 5,77 (t a, J = 7,2 Hz, 1H); 4,63 (d a, J = 5,5 Hz, 2H); 4,39-4,48 (m, 2H); 3,78 (s a, 1H); 3,59 (c, J = 7,1 Hz, 2H); 3,31 (s a, 1H); 1,17-1,25 (m, 3H). EM (M+H)+: 403,1.
Ejemplo 16
Preparación de los Compuestos 65-68
Etapa A - Síntesis del Compuesto Int-16a
A una solución del compuesto int-14a (510 mg, 1,388 mmol) en DCE (6 ml) se le añadieron acetaldehído (0,776 ml, 13,88 mmol) y ácido metanosulfónico (0,541 ml, 8,33 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna de fase inversa ac. C18 de 150 g) eluyendo con ACN al 0-100 % TFA al 0,05 %/agua TFA al 0,05 % para obtener el compuesto int-16a. Análisis por CLEM calc. para C13H17N3O4: 279,29; Encontrado: 280,17 (M+1)+.
Etapa B - Síntesis del Compuesto Int-16b
A una solución agitada del compuesto int-16a (388 mg, 1,39 mmol) en MeOH (10 ml), se le añadieron NIS (625 mg, 2,78 mmol) y mCPBA (360 mg, 2,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 1 hora antes de enfriarla a temperatura ambiente y evaporarla a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna de fase inversa ac. C18 de 150 g), eluyendo con ACN al 0-100 % TFA al 0,05 %/agua TFA al 0,05 % para obtener el compuesto int-16b. Análisis por CLEM calc. para C13H16IN 3O4: 405,18; Encontrado: 406,08 (M+1)+.
Etapa C - Síntesis del Compuesto Int-16c
Se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (68 mg, 0,059 mmol), N,N-diisopropiletilamina (206 pl, 1,185 mmol) y 2,4,6-trifluorobencilamina (95 mg, 0,592 mmol) a una solución agitada del compuesto int-16b (120 mg, 0,296 mmol) en DMSO (3 ml). La mezcla de reacción se desgasificó (3*) y se colocó en un globo de monóxido de carbono. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 1 hora antes de enfriarla a temperatura ambiente, filtrarla (filtro de jeringa de 0,45 pm), diluirla con MeOH y purificarla mediante HPLC de fase inversa (RediSep Rf C18, columna de 100 g) eluyendo con ACN al 10-100 % TFA al 0,05 %/agua TFA al 0,05 %. Las fracciones que contenían producto se combinaron, se congelaron y se liofilizaron para proporcionar un sólido, que se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa quiral (ChiralPak AD-H, columna de 21 x 250 mm; 70 g/min; 12 MPa (120 bar); MeOH al 30 %/CO2; 40 °C) para obtener el isómero A del compuesto int-16c (el 1.er componente en eluir), el isómero B del compuesto int-16c (el 2.° componente en eluir), el isómero C del compuesto int-16c (el 3.er componente en eluir) y el isómero D del compuesto int-16c (el 4^ componente en eluir). Análisis por CLEM calc. para C21H21F3N4O5: 466,41; Encontrado: 467,16 (M+1)+.
Etapa D - Síntesis del Compuesto 65-68
Se combinaron el isómero A del compuesto int-16c (12,0 mg, 0,026 mmol), bromuro de magnesio (47 mg, 0,257 mmol) y acetonitrilo (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se filtró (filtro de jeringa de 0,45 pm) antes de purificarla mediante HPLC de fase inversa (Waters Sunfire C18 Ob D, 10 pm, columna de 30 * 150 mm) eluyendo con ACN al 10-90% TFA al 0,05 %/agua TFA al 0,05 %. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a presión reducida hasta eliminar la mayor parte del ACN. La solución acuosa restante se extrajo con DCM (3* ~5 ml). La capa orgánica combinada se secó secuencialmente sobre Na2SO4, se filtró, se combinó y se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en ACN (~5 ml), se diluyó con agua (~5 ml), se congeló y se liofilizó para obtener el compuesto 65. RMN 1H (500 MHz, CDCh): 811,10 (s, 1H); 6,70-6,65 (m, 2H); 5,84-5,81 (m, 2H); 4,68-4,65 (m, 3H); 4,01-3,88 (m, 2H); 3,40-3,33 (m, 2H); 1,56-1,54 (d, J = 10 Hz, 3H); 1,27 (t, J = 10 Hz, 3H). Análisis por CLEM calc. para C20H19F3N4O5: 452,38; Encontrado: 453,14 (M+1)+.
Siguiendo esencialmente el método empleado para producir el compuesto 65 en la Etapa D del Ejemplo 16, el compuesto 66 se preparó a partir del isómero B del compuesto Int-16c. RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 11,01 (s, 1H); 6.68 (t, J = 10, 2H); 5,84-5,81 (m, 1H); 4,71-4,65 (m, 3H); 4,01-3,96 (m, 1H); 3,79-3,75 (m, 1H); 3,53-3,49 (m, 1H); 3.34- 3,25 (m, 1H); 1,50-1,49 (d, J = 5 Hz, 3H); 1,27 (t, J = 10 Hz, 3H). Análisis por CLEM calc. para C20H19F3N4O5: 452,38; Encontrado: 453,13 (M+1)+.
Siguiendo esencialmente el método empleado para producir el compuesto 65 en la Etapa D del Ejemplo 16, el compuesto 67 se preparó a partir del isómero C del compuesto Int-16c. RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 11,10 (s, 1H); 6,70-6,66 (m, 2H); 5,85-5,81 (m, 2H); 4,68-4,66 (m, 3H); 4,01-3,88 (m, 2H); 3,38-3,32 (m, 2H); 1,56-1,54 (d, J = 10 Hz, 3H); 1,27 (t, J = 10 Hz, 3H). Análisis por CLEM calc. para C20H19F3N4O5: 452,38; Encontrado: 453,14 (M+1)+.
Siguiendo esencialmente el método empleado para producir el compuesto 65 en la Etapa D del Ejemplo 16, el compuesto 68 se preparó a partir del isómero D del compuesto Int-16c. RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 10,99 (s, 1H); 6.68 (t, J = 10 Hz, 2H); 5,85-5,82 (m, 1H); 4,71-4,65 (m, 3H); 4,03-3,94 (m, 1H); 3,79-3,74 (m, 1H); 3,55-3,51 (m, 1H); 3.35- 3,26 (m, 1H); 1,51-1,49 (d, J = 10 Hz, 3H); 1,27 (t, J = 10 Hz, 3H). Análisis por CLEM calc. para C20H19F3N4O5: 452,38; Encontrado: 453,14 (M+1)+.
Ejemplo 17
Preparación de los Compuestos 69-72
A partir del compuesto Int-16b, usando esencialmente el mismo método descrito en la Etapa C y la Etapa D del Ejemplo 16 con la excepción de 1) sustituir 2,4,6-trifluorobencilamina por 3-cloro-2,6-difluorobencilamina en la Etapa C, 2) aislar los estereoisómeros del producto en la Etapa C mediante 1) SFC preparativa quiral (ChiralPak AD-H, columna de 21 x 250 mm; 60 ml/min; 10 MPa (100 bar); MeOH al 50 %/CO2) para obtener los isómeros A (el 1.er componente en eluir), el isómero B (el 2^ componente en eluir), una mezcla de isómero C (el 3.er componente en eluir)/isómero D (el 4^ componente en eluir), y purificando además la mezcla de isómero C y D mediante SFC preparativa quiral (ChiralPak OJ-H, columna de 20 x 250 mm; 70 ml/min; 10 MPa (100 bar); MeOH al 25 %/CO2) para obtener el isómero C puro y el isómero D, se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo 18
Preparación de los Compuestos 73-76
A partir del compuesto Int-16b, usando esencialmente el mismo método descrito en la Etapa C y la Etapa D del Ejemplo 16 con la excepción de 1) sustituir 2,4,6-trifluorobencilamina por 4-difluorometilbencilamina en la Etapa C, 2) aislar los estereoisómeros del producto en la Etapa C mediante SFC preparativa quiral (ChiralPak AD-H, columna de 21 x 250 mm; 60 ml/min; 10 MPa (100 bar); MeOH al 50 %/CO2) para obtener los isómeros A (el 1.er componente en eluir), el isómero B (el 2.° componente en eluir), el isómero C (el 3.er componente en eluir) y el isómero D (el 4.° componente en eluir), se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo 19
Preparación de los Compuestos 77-80
A partir del compuesto Int-16b, usando esencialmente el mismo método descrito en la Etapa C y la Etapa D del Ejemplo 16 con la excepción de 1) sustituir 2,4,6-trifluorobencilamina por 4-trifluorometilbencilamina, 2) aislar los estereoisómeros del producto en la Etapa C mediante SFC preparativa quiral (ChiralPak AD-H, columna de 21 x 250 mm; 60 ml/min; 10 MPa (100 bar); MeOH al 50 %/CO2) para obtener los isómeros A (el 1.er componente en eluir), el isómero B (el 2^ componente en eluir), el isómero C (el 3.er componente en eluir) y el isómero D (el 4^ componente en eluir), se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo 20
Preparación de los Compuestos 81-84
A partir del compuesto Int-16b, usando esencialmente el mismo método descrito en la Etapa C y la Etapa D del Ejemplo 16 con la excepción de 1) sustituir 2,4,6-trifluorobencilamina por 2,3,6-trifluorobencilamina, 2) aislar los estereoisómeros del producto en la Etapa C mediante SFC preparativa quiral (ChiralPak AD-H, columna de 21 x 250 mm; 60 ml/min; 10 MPa (100 bar); EtOH al 25 %/CO2) para obtener los isómeros A (el 1.er componente en eluir), el isómero B (el 2.° componente en eluir), el isómero C (el 3.er componente en eluir) y el isómero D (el 4.° componente en eluir), se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo 21
Preparación de los Compuestos 85-88
A partir del compuesto Int-16b, usando esencialmente el mismo método descrito en la Etapa C y la Etapa D del Ejemplo 16 con la excepción de 1) sustituir 2,4,6-trifluorobencilamina por 4-trifluorolbenzylamine, 2) aislar los estereoisómeros del producto en la Etapa C mediante SFC preparativa quiral (ChiralPak<a>S-H, columna de 21 x 250 mm; 60 ml/min; 10 MPa (100 bar); EtOH al 15%/CO2) para obtener los isómeros A (el 1.er componente en eluir), el isómero B (el 2H componente en eluir), el isómero C (el 3.er componente en eluir) y el isómero D (el 4H componente en eluir), se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo 22
Preparación de los Compuestos 89-92
A partir del compuesto Int-16b, usando esencialmente el mismo método descrito en la Etapa C y la Etapa D del Ejemplo 16 con la excepción de 1) sustituir 2,4,6-trifluorobencilamina por 2,4-difluorobencilamina, 2) aislar los estereoisómeros del producto en la Etapa C mediante 1) SFC preparativa quiral (ChiralPak AS-H, columna de 21 x 250 mm; 70 g/min; 12 MPa (120 bar); EtOH al 50 %/CO2) para obtener una mezcla de isómeros A (el 1.er componente en eluir)/isómero B (el 2.° componente en eluir), el isómero C (el 3.er componente en eluir) y el isómero D (el 4.° componente en eluir), y purificando adicionalmente la mezcla de isómero A y B mediante SFC preparativa quiral (ChiralPak OJ-H, columna de 21 x 250 mm; 50 g/min; 12 MPa (120 bar); MeOH al 25 %/CO2) para obtener el isómero A y el isómero B puros, se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo 23
Preparación de los Compuestos 93-96
Etapa A - Síntesis del Compuesto Int-23a
A una solución del compuesto int-14a (50 mg, 0,136 mmol) en DCE (1,4 ml) se le añadieron benzaldehído (0,083 ml, 0,816 mmol) y ácido metanosulfónico (0,053 ml, 0,816 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó con HPLC de fase inversa (Waters Sunfire C18 OBD, 10 pm, columna de 30 x 150 mm) eluyendo con ACN al 10-90 % TFA al 0,05 %/agua TFA al 0,05 % para obtener el compuesto en bruto Int-23a. Análisis por CLEM calc. para C18H19N3O4: 341,36; Encontrado: 342,22 (M+1)+.
Etapa B - Síntesis del Compuesto Int-23b
Se añadieron NIS (151 mg, 0,670 mmol) y mCPBA (98 mg, 0,436 mmol) a una solución agitada del compuesto int-23a (114 mg, 0,335 mmol) en MeOH (3,4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 1 h antes de enfriarla a temperatura ambiente y evaporarla a presión reducida. El sólido resultante se purificó con HPLC de fase inversa (Waters Sunfire C18 OBD, 10 pm, columna de 30 x 150 mm) eluyendo con ACN al 10-90 % TFA al 0,05 %/agua TFA al 0,05 % para obtener el compuesto int-23b. Análisis por CLEM calc. para C18H18IN 3O4: 467,23; Encontrado: 468,16 (M+1)+.
Etapa C - Síntesis del Compuesto Int-23c
Se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (30 mg, 0,026 mmol), W,A/-diisopropiletilamina (91 pl, 0,522 mmol) y 2,4-difluorobencilamina (37 mg, 0,261 mmol) a una solución agitada del compuesto int-23b (61 mg, 0,131 mmol) en DMSO (3 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno (3x). Se fijó un globo de monóxido de carbono y se hizo burbujear gas de monóxido de carbono a través de una aguja larga a la mezcla durante 10 min. Después, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 1 hora antes de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró (filtro de jeringa de 0,45 pm), la torta de filtro se aclaró con 1 ml de MeOH. El filtrado combinado se purificó mediante HPLC de fase inversa (Waters Sunfire C18 OBD, 10 pm, columna de 30 x 150 mm) eluyendo con ACN al 10-90 % TFA al 0,05 %/agua TFA al 0,05 %. Las fracciones que contenían producto se combinaron, se congelaron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto int-23c en forma de una mezcla de estereoisómeros. Para aislar cada estereoisómero del producto, este material se resolvió adicionalmente mediante SFC preparativa quiral (ChiralPak OJ-H, columna de 21 x 250 mm; 50 g/min, 12 MPa (120 bar); (IPA DIPA al 0,2 %) al 25 %/CO2; 40 °C) para obtener una mezcla de isómeros A (el 1.er componente en eluir)/isómero B (el 2.° componente en eluir), el isómero C (el 3.er componente en eluir) con impurezas y el isómero D (el 4^ componente en eluir). Se purificó adicionalmente la mezcla de isómeros A y B mediante SFC preparativa quiral (ChiralPak AS-H, columna de 21 x 250 mm; 50 ml/min; 12 MPa (120 bar); MeOH al 60 %/CO2) para obtener el isómero A y el isómero B con suficiente pureza. Se purificó adicionalmente el isómero C mediante SFC preparativa quiral (ChiralPak OJ-H, columna de 21 x 250 mm; 70 g/min; 12 MPa (120 bar); (IPA DIPA al 0,2 %) al 25 %/CO2; 40 °C) para proporcionar el isómero C puro, Análisis por CLEM calc. para C26H24F2N4O5: 510,49; Encontrado: 511,28 (M+1)+.
Etapa D - Síntesis del Compuesto 93-96
Se combinaron el isómero D del compuesto int-23c (16 mg, 0,031 mmol), bromuro de magnesio (58 mg, 0,313 mmol) y acetonitrilo (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con 1 ml de MeOH y se filtró (filtro de jeringa de 0,45 pm) antes de purificarla mediante HPLC de fase inversa (Waters Sunfire C18 OBD, 10 pm, columna de 30 x 150 mm) eluyendo con ACN al 10-90 % TFA al 0,05 %/agua TFA al 0,05 %. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron a presión reducida hasta eliminar la mayor parte del ACN. La solución acuosa restante se extrajo con DCM (3x ~5 ml). La capa orgánica combinada se secó secuencialmente sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en ACN (~5 ml), se diluyó con agua (~5 ml), se congeló y se liofilizó para obtener el compuesto 93. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 87,65 (d, J = 6,6 Hz, 2H); 7,59 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 7,46 (c, J = 7,6 Hz, 1H); 6,95 (c, J = 9,9, 9,4 Hz, 2H); 5,81 (m, 1H); 5,71 (s, 1H); 4,62 (s, 2H); 3,64 (dc, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H); 3,29 (s, 1H); 3,12-2,94 (m, 2H); 1,03 (t, J= 6,9 Hz, 3H). Análisis por CLEM calc. para C25H22F2N4O5: 496,47; Encontrado: 497,22 (M+1)+.
Siguiendo esencialmente el método empleado para producir el compuesto 93 en la Etapa D del Ejemplo 23, el compuesto 94 se preparó a partir del isómero C del compuesto int-23c. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 811,23 (s, 1H); 7.65 (m, 5H); 7,44 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 6,93 (c, J = 9,9, 9,4 Hz, 2H); 5,80 (m, 1H); 5,61 (s, 1H); 4,62 (d, J = 11,0 Hz, 2H); 3,67 (dd, J = 13,5, 6,5 Hz, 1H); 3,36 (s, 1H); 3,11 (s, 1H); 3,02 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 1,03 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Análisis por CLEM calc. para C25H22F2N4O5: 496,47; Encontrado: 497,26 (M+1)+.
Siguiendo esencialmente el método empleado para producir el compuesto 93 en la Etapa D del Ejemplo 23, el compuesto 95 se preparó a partir del isómero B del compuesto int-23c. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 87,65 (d, J = 6,6 Hz, 2H); 7,59 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 7,46 (c, J = 7,6 Hz, 1H); 6,95 (c, J = 9,9, 9,4 Hz, 2H); 5,81 (m, 1H); 5,71 (s, 1H); 4,62 (m, 2H); 3,64 (dc, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H); 3,29 (s, 1H); 3,12-2,94 (m, 2H); 1,03 (t, J= 6,9 Hz, 3H). Análisis por CLEM calc. para C25H22F2N4O5: 496,47; Encontrado: 497,27 (M+1)+.
Siguiendo esencialmente el método empleado para producir el compuesto 93 en la Etapa D del Ejemplo 23, el compuesto 96 se preparó a partir del isómero A del compuesto int-23c. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 811,23 (s, 1H); 7.65 (m, 5H); 7,44 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 6,93 (c, J = 9,9, 9,4 Hz, 2H); 5,80 (m, 1H); 5,61 (s, 1H); 4,62 (d, J = 11,0 Hz, 2H); 3,67 (dd, J = 13,5, 6,5 Hz, 1H); 3,36 (s, 1H); 3,11 (s, 1H); 3,02 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 1,03 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Análisis por CLEM calc. para C25H22F2N4O5: 496,47; Encontrado: 497,27 (M+1)+.
Ejemplo 24
Preparación de los Compuestos 99-100
Etapa A - Síntesis del Compuesto Int-24a
Una mezcla de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1388 mg, 7,30 mmol) y 1,1,2-trimetoxietano (1462 mg, 12,16 mmol) (0,2 ml) en DCE (3,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A la mezcla se le añadió el compuesto int-2h (430 mg, 1,216 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 4 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna de 150 g de fase inversa ac. C18); 2 min, agua al 100 % TFA al 0,05 %; 26 min, CH3CN al 0-50 % TFA al 0,05 %/agua TFA al 0,05 %; 5 min, CH3CN al 100 % TFA al 0,05 %; 5 min, CH3CN al 50 % TFA al 0,05 %/agua TFA al 0,05 %) para obtener el compuesto int-24a. CL/EM (m/z): 296,1 (M+H)+.
Etapa B - Síntesis del Compuesto Int-24b
A una solución del compuesto int-24a (290 mg, 0,982 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadieron NIS (442 mg, 1,964 mmol) y mCPBA (220 mg, 1,277 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 30 min. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna de 150 g C18 ac.); 2 min, agua al 100 % TFA al 0,05 %; 26 min, CH3CN al 0-50 % TFA al 0,05 %/agua TFA al 0,05 %; 5 min, CH3CN al 100 % TFA al 0,05 %; 5 min CH3CN al 50 % TFA al 0,05 %/agua TFA al 0,05 %) para obtener el compuesto int-24b. CL/EM (m/z): 421,9 (M+H)+.
Etapa C - Síntesis del Compuesto Int-24c
Una mezcla del compuesto int-24b (150 mg, 0,356 mmol), Pd(PPh3)4 (123 mg, 0,107 mmol), N,N-dietilpropan-2-amina (0,221 ml, 1,425 mmol) y (2,4-difluorofenil)metanamina (102 mg, 0,712 mmol) en DM<s>O (4 ml) se agitó a 80 °C durante 1 hora en un globo de CO. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna de 150 g de fase inversa C18); CH3CN al 10-90 % TFA al 0,05 %/agua TFA al 0,05 %). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice (columna ultrarrápida roja de 40 g; EtOAC al 0-100 % con EtOH (3:1)/hexanos) para obtener el compuesto int-24c en forma de una mezcla de estereoisómeros. CL/EM (m/z): 465,2 (M+H)+. Este material se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa quiral (DAICEL CHIRALPAK OJ-H, columna de 21 x 250 mm; 50 g/min; EtOH al 15 %/CO2; 210 nm) para obtener el estereoisómero A del compuesto int-24c (1.er componente en eluir), el isómero B del compuesto int-24c (2.° componente en eluir) y una mezcla de los estereoisómeros C y D del compuesto int-24c (3.er componente en eluir). La mezcla de los isómeros C y D del compuesto int-24c se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa quiral (OJ-H, columna de 21 x 250 mm; 50 g/min; EtOH al 40 %/CO2; 210 nm) para obtener el isómero C suficientemente puro del compuesto int-24c (1.er componente en eluir) y el isómero D del compuesto int-24c (2^ componente en eluir).
Etapa D - Síntesis del Compuesto 97-100
A una solución del estereoisómero A del compuesto int-24c (10 mg, 0,022 mmol) en CH3CN (0,6 ml) se le añadió MgBr2 (31,7 mg, 0,172 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 30 min. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó mediante HPLC de fase inversa (Waters Sunfire C18 OBD, 10 pm, columna de 30 * 150 mm), eluyendo con CH3CN al 30-90 % TFA al 0,05 %/agua TFA al 0,05 %. Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron al vacío para eliminar el CH3CN. La mezcla acuosa restante se extrajo con DCM (~ 8 ml * 3). La capa orgánica combinada se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH3CN y agua, y se liofilizó para obtener el compuesto 97. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8: 11,24 (s, 1H); 7,36 (m, 1H); 6,82 (m, 2H); 5,76 (m, 1H); 4,64 (m, 3H); 3,94 (m, 1H); 3,75 (m, 3H); 3,32 (s, 3H); 3,22 (s, 3H). CL/EM (m/z): 451,2 (M+H)+.
Siguiendo esencialmente el método empleado para producir el compuesto 97 en la Etapa D del Ejemplo 24, el compuesto 98 se preparó a partir del isómero B del compuesto int-24c. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,15 (s, 1H); 7.35 (m, 1H); 6,82 (m, 2H); 5,85 (m, 1H); 4,63 (m, 3H); 4,04 (m, 1H); 3,74 (m, 2H); 3,51 (m, 1H); 3,39 (s, 3H); 3,23 (s, 3H). CL/EM (m/z): 451,2 (M+H)+.
Siguiendo esencialmente el método empleado para producir el compuesto 97 en la Etapa D del Ejemplo 24, el compuesto 99 se preparó a partir del isómero C del compuesto int-24c. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,09 (s, 1H); 7.36 (m, 1H); 6,83 (m, 2H); 5,90 (m, 1H); 4,65 (m, 3H); 4,01 (m, 1H); 3,76 (m, 2H); 3,56 (m, 1H); 3,37 (s, 3H); 3,23 (s, 3H). CL/EM (m/z): 451,2 (M+H)+.
Siguiendo esencialmente el método empleado para producir el compuesto 97 en la Etapa D del Ejemplo 24, el compuesto 100 se preparó a partir del isómero D del compuesto int-24c. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,19 (s, 1H); 7.36 (m, 1H); 6,82 (m, 2H); 5,78 (m, 1H); 4,64 (m, 3H); 3,96 (m, 1H); 3,74 (m, 3H); 3,32 (s, 3H); 3,23 (s, 3H). CL/EM (m/z): 451,2 (M+H)+.
Ejemplo 25
Preparación de los Compuestos 101-102
lnt-25f (enantiómero B)
Compuesto 101
Compuesto 102
Etapa A - Síntesis del Compuesto Int-25a
A una mezcla del compuesto int-2g (150 mg, 0,423 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadió una solución de amoniaco 7 N en MeOH (0,605 ml, 4,23 mmol) a 25 °C. La mezcla se dejó reposar a 25 °C durante 10 h en un globo de N2. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (ISCO®, columna ultrarrápida Agela de 12 g; MeOH al 0-10 %/EtOAc, gradiente) para proporcionar el compuesto int-25a. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,33 (s. a., 2H); 6,43 (s, 1H); 5,84 (t, J = 6,4 Hz, 1H); 3,93 (s, 3H); 3,44-3,49 (m, 1H); 3,15 3,22 (m, 1H); 0,75 (s, 9H); 0,09 (s, 6H). EM (IEN) m/z: 340,0 [M+H]+.
Etapa B - Síntesis del Compuesto Int-25b
A una mezcla de compuesto int-25a (100 mg, 0,295 mmol) en DCE (2 ml) se le añadieron propan-2-ona (342 mg, 5,89 mmol) y ácido metanosulfónico (170 mg, 1,768 mmol) a 25 °C. La mezcla se dejó reposar a 90 °C durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante una placa de<t>L<c>preparativa de gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 %/DCM para proporcionar el compuesto int-25b. EM (IEN) m/z: 266,0 [M+H]+.
Etapa C - Síntesis del Compuesto Int-25c
A una mezcla del compuesto int-25b (60 mg, 0,226 mmol) en DMF (3 ml) se le añadieron imidazol (46,2 mg, 0,679 mmol) y TBSCl (68,2 mg, 0,452 mmol) a 25 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. La reacción se interrumpió con 8 ml de agua, la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (10 ml * 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una placa de TLC preparativa en gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 %/DCM para proporcionar el compuesto int-25c. EM (IEN) m/z: 380,0 [M+H]+.
Etapa D - Síntesis del Compuesto Int-25d
A una mezcla del compuesto int-25c (120 mg, 0,316 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron yodometano (0,040 ml, 0,632 mmol) e hidruro de sodio (18,97 mg, 0,474 mmol) a 0 °C. La reacción se calentó a temperatura ambiente (25 °C) y se agitó durante 1 h. A la mezcla resultante se le añadió HCl 1 M (1,5 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante otros 15 min. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se diluyó con DCM (5 ml) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (ISCO®, columna ultrarrápida Agela de 12 g; MeOH al 0-30 %/EtOAc, gradiente) para proporcionar el compuesto int-25d. RMN 1H (400 Mz, CD3OD) 8: 7,33 (s. a., 2H); 5,66 (s a, 1H); 3,93-4,14 (m, 4H); 3,44-3,49 (m, 1H); 3,29 (s, 3H); 1,44 (s, 6H). EM (IEN) m/z: 280,0 [M+H]+.
Etapa E - Síntesis del Compuesto Int-25e
A una mezcla del compuesto int-25d (30 mg, 0,107 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadieron NIS (48,3 mg, 0,215 mmol) y m-CPBA (18,54 mg, 0,107 mmol) a 25 °C. La reacción se agitó a 70 °C durante 1 h. La mezcla se inactivó con Na2SO3 acuoso (0,5 ml) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (ISCO®, columna ultrarrápida Agela de 4 g; MeOH al 0-10 %/DCM, gradiente) para proporcionar el compuesto int-25e. RMN 1H (400 Mz, CD3OD) 8: 5,38-5,42 (m, 1H); 5,38-5,42 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 3,86 (s, 1H); 3,64 (d, J = 2,9 Hz, 1H); 3,13 (s, 3H); 1,57 (s, 3H); 1,34 (s, 3H). EM (IEN) m/z: 405,8 [M+H]+.
Etapa F - Síntesis del Compuesto Int-25f
A una solución del compuesto int-25e (20 mg, 0,049 mmol) en DMSO (2 ml) se le añadieron A/-etil-N-isopropilpropan-2-amina (19,14 mg, 0,148 mmol), (2,4-difluorofenil)metanamina (14,13 mg, 0,099 mmol) y Pd(PPh3)4 (11,41 mg, 9,87 |jmol) a 25 °C. La mezcla se desgasificó 3 veces. La solución resultante se agitó a 80 °C durante 1 h en un globo de CO. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (15 ml * 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una placa de TLC preparativa en gel de sílice eluyendo con MeOH al 5%/DCM para proporcionar el compuesto int-25f. RMN 1H (400 Mz, CD3OD) 8: 5,38-5,42 (m, 1H); 5,38-5,42 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 3,86 (s, 1H); 3,64 (d, J = 2,9 Hz, 1H); 3,13 (s, 3H); 1,57 (s, 3H); 1,34 (s, 3H). EM (IEN) m/z: 405,8 [M+H]+. Los enantiómeros del compuesto int-25f se resolvieron mediante SFC preparativa (Columna: DAICEL CHIRALCEL OJ-H, 250 mm * 30 mm, columna de 5 jm ; Fase móvil: MeOH al 20 % NH3H2O al 0,1 %/CO2; Caudal: 60 ml/min) para proporcionar el enantiómero A del compuesto int-25f (1.er isómero en eluir), y el enantiómero B del compuesto int-25f (2.° isómero en eluir). EM (IEN) m/z: 405,8 [M+H]+.
Etapa G - Síntesis del Compuesto 101 and Compuesto 102
A una mezcla del enantiómero A del compuesto int-25f (8 mg, 0,018 mmol) en MeCN (2 ml), se le añadió bromuro de magnesio (16,42 mg, 0,089 mmol) a 25 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. Se interrumpió con MeOH (0,5 ml) y la mezcla resultante se filtró. El filtrado se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna Boston Green ODS 150 * 30 mm, columna de 5 jm ; Condiciones: MeCN al 30-60 %/agua TFA al 0,1 %; Tiempo de gradiente: 10 min; Caudal: 25 ml/min). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se liofilizaron, y el residuo se coevaporó con tolueno (10 ml) dos veces para eliminar el TFA residual y obtener el compuesto 101. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,24 (s a, 1H); 7,30-7,44 (m, 1H); 6,71-6,90 (m, 2H); 5,78 (t a, J = 7,5 Hz, 1H); 4,65 (d a, J = 4,9 Hz, 2H); 3,87 (t a, J = 9,2 Hz, 1H); 3,35-3,47 (m, 1H); 3,06-3,21 (m, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,46 (s, 3H). EM (IEN) m/z: 435,0 [M+H]+.
Siguiendo esencialmente el método empleado para producir el compuesto 101 en la Etapa G del Ejemplo 25, el compuesto 102 se preparó a partir del isómero B del compuesto int-25f. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,25 (s a, 1H); 7,30-7,44 (m, 1H); 6,72-6,94 (m, 2H); 5,68-5,87 (m, 1H); 4,65 (d a, J = 6,4 Hz, 2H); 3,87 (t a, J = 9,5 Hz, 1H); 3,34 3,49 (m, 1H); 3,14 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 1,45 (s, 3H). EM (IEN) m/z: 435,0 [M+H]+.
Ejemplo 26
Preparación de los Compuestos 103-106
Int 25a Int<2 6>a Int 26b
Compuesto 103
lnt-26f (estereoisomero A} Compuesto 104
(estereoisomero B)Compuesto 105
(estereoisomero C) Compuesto 10o
(estereoisomero D}
Etapa A - Síntesis del Compuesto Int-26a
A una mezcla del compuesto int-25a (800 mg, 2,357 mmol) en DCE (10 ml) se le añadieron 1-metoxipropan-2-ona (4153 mg, 47,1 mmol) y ácido metanosulfónico (1359 mg, 14,14 mmol) a 25 °C. La reacción se mantuvo a 90 °C durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró al vacío, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna: Phenomenex Synergi C18 150 mm * 30 mm * 5 pm; condiciones: MeCN al 0-26 %/agua TFA al 0,1 %; tiempo de gradiente: 10 min; Caudal: 25 ml/min) para proporcionar el compuesto int-26a. EM (IEN) m/z: 296,1 [M+H]+. Etapa B - Síntesis del Compuesto Int-26b
A una mezcla del compuesto int-26a (400 mg, 1,355 mmol) en DMF (3 ml) se le añadieron 1H-imidazol (277 mg, 4,06 mmol) y terc-butilclorodimetilsilano (408 mg, 2,71 mmol) a 25 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una placa de TLC preparativa en gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 %/DCM para proporcionar el compuesto int-26b. EM (IEN) m/z: 410,2 [M+H]+.
Etapa C - Síntesis del Compuesto Int-26c
A una solución de compuesto int-26b (110 mg, 0,269 mmol) en DMF (2 ml) se le añadieron Cs2CO3 (263 mg, 0,806 mmol) y yodoetano (126 mg, 0,806 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 12 h. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se purificó mediante una placa de TLC preparativa en gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 %/DCM para proporcionar el compuesto int-26c. EM (IEN) m/z: 438,2 [M+H]+.
Etapa D - Síntesis del Compuesto Int-26d
A una solución agitada del compuesto int-26c (110 mg, 0,251 mmol) en THF (1 ml) se le añadió una solución de TBAF 1 M en THF (0,503 ml, 0,503 mmol). La rección se agitó a 15 °C durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se purificó mediante una placa de TLC preparativa en gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 %/DCM para proporcionar el compuesto int-26d. EM (IEN) m/z: 324,1 [M+H]+.
Etapa E - Síntesis del Compuesto Int-26e
A una mezcla del compuesto int-26d (80 mg, 0,247 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió NBS (88 mg, 0,495 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante una placa de TLC preparativa de gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 %/DCM para proporcionar el compuesto int-26e. EM (IEN) m/z: 402,1, 404,1 [M+H]+.
Etapa F - Síntesis del Compuesto Int-26f
A una solución del compuesto int-26e (135 mg, 0,336 mmol) en DMSO (3 ml) se le añadieron N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (130 mg, 1,007 mmol), (2,4-difluorofenil)metanamina (96 mg, 0,671 mmol) y Pd(dppf)Ch (123 mg, 0,168 mmol) a 25 °C. La mezcla resultante se desgasificó 3 veces antes de agitar a 90 °C durante 3 h en un globo de CO. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna Boston Green ODS 150 mm * 30 mm * 5 pm; MeCN al 40-60%/agua TFA al 0,1 %; Tiempo de gradiente: 10 min; Caudal: 25 ml/min) para obtener el diastereómero 1 del compuesto int-26f (primer isómero en eluir) y el diastereómero 2 del compuesto int-26f (segundo isómero en eluir).
Diastereómero 1 del compuesto int-26f: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,21 (s a, 1H); 7,33-7,37 (m, 1H); 6,78-6,85 (m, 2H); 5,82 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 4,61-4,64 (m, 2H); 4,00-4,01 (m, 4H); 3,79-3,83 (m, 1H); 3,44-3,61 (m, 4H); 3,27 (s, 3H); 1,58 (s, 3H); 1,29 (t, J= 6,8 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 493,1 [M+H]+.
Diastereómero 2 del compuesto int-26f: RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 11,40 (s a, 1H); 7,35-7,37 (m, 1H); 6,78-6,85 (m, 2H); 5,72 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 4,61-4,64 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 3,76-3,96 (m, 3H); 3,55 (s, 2H); 3,43-3,47 (m, 1H); 3,22 (s, 3H); 1,63 (s, 3H); 1,29 (t, J= 6,8 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 493,1 [M+H]+.
Los enantiómeros del diastereómero 1 del compuesto int-26f se resolvieron adicionalmente mediante SFC (Columna: Phenomenex-Amylose-1, 250 mm * 30 mm * 5 pm; Fase móvil: EtOH al 40 % NH3.H2O al 0,1 %)/CO2; Caudal: 50 ml/min; Longitud de onda: 220 nm) para obtener el estereoisómero A del compuesto int-26f (primer isómero en eluir) y el estereoisómero B del compuesto int-26f (segundo isómero en eluir).
Los enantiómeros del diastereómero 2 del compuesto int-26f se resolvieron adicionalmente mediante SFC (Columna: Phenomenex-Amylose-1, 250 mm * 30 mm * 5 pm; Fase móvil: EtOH al 40% NH3.H2O al 0,1 %/CO2; Caudal: 50 ml/min; Longitud de onda: 220 nm) para obtener el estereoisómero C del compuesto int-26f (primer isómero en eluir) y el estereoisómero D del compuesto int-26f (segundo isómero en eluir).
Etapa G - Síntesis del Compuesto 103-106
A una solución del estereoisómero A del compuesto int-26f (20 mg, 0,041 mmol) en MeCN (3 ml) se le añadió bromuro de magnesio (37,4 mg, 0,203 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 h. La mezcla se inactivó con MeOH (0,5 ml) y se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna Boston Green ODS 150 mm * 30 mm * 5 pm; Fase móvil: MeCN al 33-63%/agua TFA al 0,1 %; Tiempo de gradiente: 10 min; Caudal: 25 ml/min), las fracciones que contenían producto se combinaron y se liofilizaron. El residuo se coevaporó con tolueno 2 veces para eliminar el TFA residual y obtener el compuesto 103. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,14 (s a, 1H); 7,33-7,37 (m, 1H); 6,78-6,85 (m, 2H); 5,85 (dd, J = 4,4 Hz, J = 8 Hz, 1H); 4,64 (d, J = 5,6 Hz, 2H); 3,94-3,99 (m, 1H); 3,80-3,83 (m, 1H); 3,56-3,64 (m, 3H); 3,42-3,48 (m, 1H); 3,32 (s, 3H); 1,57 (s, 3H); 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 479,2 [M+H]+.
Siguiendo esencialmente el método empleado para producir el compuesto 103 en la Etapa G del Ejemplo 26, el compuesto 104 se preparó a partir del isómero B del compuesto int-26f. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 11,17 (s a, 1H); 7,35-7,37 (m, 1H); 6,78-6,85 (m, 2H); 5,82 (dd, J = 4,4 Hz, J = 8 Hz, 1H); 4,65 (d, J = 6 Hz, 2H); 3,95-3,99 (m, 1H); 3,79-3,84 (m, 1H); 3,56-3,64 (m, 3H); 3,42-3,48 (m, 1H); 3,32 (s, 3H); 1,56 (s, 3H); 1,31 (t, J= 7,2 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 479,2 [M+H]+.
Siguiendo esencialmente el método empleado para producir el compuesto 103 en la Etapa G del Ejemplo 26, el compuesto 105 se preparó a partir del isómero C del compuesto int-26f. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,35 (s a, 1H); 7.33- 7,39 (m, 1H); 6,78-6,89 (m, 2H); 5,70-5,72 (m, 1H); 4,64 (d, J = 5,2 Hz, 2H); 3,97-4,01 (m, 1H); 3,84-3,90 (m, 1H); 3.56- 3,72 (m, 3H); 3,37-3,44 (m, 1H); 3,24 (s, 3H); 1,64 (s, 3H); 1,30 (t, J= 7,6 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 479,2 [M+H]+.
Siguiendo esencialmente el método empleado para producir el compuesto 103 en la Etapa G del Ejemplo 26, el compuesto 106 se preparó a partir del isómero D del compuesto int-26f. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 11,35 (s a, 1H); 7.33- 7,39 (m, 1H); 6,78-6,89 (m, 2H); 5,70-5,72 (m, 1H); 4,64 (d, J = 5,2 Hz, 2H); 3,97-4,01 (m, 1H); 3,83-3,90 (m, 1H); 3.56- 3,72 (m, 3H); 3,37-3,44 (m, 1H); 3,24 (s, 3H); 1,64 (s, 3H); 1,30 (t, J= 7,2 Hz, 3H). EM (IEN) m/z: 479,2 [M+H]+.
Ejemplo 27*
Preparación de los Compuestos 107-110
Etapa A - Síntesis del Compuesto Int-27a
A una solución del compuesto Int-25a (1 g, 2,95 mmol) en DCE (20 ml) se le añadieron dihidrofurano-3(2H)-ona (2,54 g, 29,5 mmol) y ácido metanosulfónico (1,148 ml, 17,68 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó con ISCO (columna de fase inversa acuosa C18 de 275 g, eluyendo con ACN al 0-100 % TFA al 0,05 %/agua TFA al 0,05 % para obtener el compuesto Int-27a en bruto en forma de un sólido de color blanco. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Análisis por CLEM calc. para C13H15N3O5: 293,27; Encontrado: 294,09 (M+1)+.
Etapa B - Síntesis del Compuesto Int-27b
A una suspensión del compuesto Int-27a (850 mg, 2,90 mmol) en DMF (20 ml) se le añadieron IH-imidazol (987 mg, 14,49 mmol) y TBDPSCl (2,261 ml, 8,69 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4Cl saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con ISCO (columna de 80 g, MeOH al 10 % en DCM) para obtener el compuesto Int-27b. Análisis por CLEM calc. para C2gH33N3O5Si: 531,67; Encontrado: 532,36 (M+1)+.
Etapa C - Síntesis del Compuesto Int-27c
A una solución del compuesto Int-27b (935 mg, 1,759 mmol) en DMF (15 ml) se le añadieron carbonato de cesio (1146 mg, 3,52 mmol) y yodometano (499 mg, 3,52 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4Cl saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con ISCO (columna de 80 g, MeOH al 10 % en DCM) para obtener el compuesto Int-27c. Análisis por CLEM calc. para C30H35N3O5Si: 545,70; Encontrado: 546,36 (M+1)+.
Etapa D - Síntesis del Compuesto Int-27d
A una solución del compuesto Int-27c (850 mg, 1,558 mmol) en THF (15 ml) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (3,12 ml de solución 1,0 M de THF, 3,12 mmol). Se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se purificó mediante C18 inversa (cartucho C18 acuoso de 275 g, eluyendo con ACN en agua, del 0 al 100 %) para obtener el compuesto Int-27d. Análisis por CLEM calc. para C14H17N3O5: 307,30; Encontrado: 308,18 (M+1)+.
Etapa E - Síntesis del Compuesto Int-27e
Se añadieron NIS (688 mg, 3,06 mmol) y mCPBA (396 mg, 2,29 mmol) a una solución agitada del compuesto Int-27d (470 mg, 1,53 mmol) en MeOH (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 1 hora antes de enfriarla a temperatura ambiente y evaporarla a presión reducida. El sólido resultante se purificó mediante ISCO (columna de fase inversa acuosa C18 de 275 g, eluyendo con ACN al 0-100 % TFA al 0,05 %/agua TFA al 0,05 %) para obtener el compuesto Int-27e. Análisis por Cl Em calc. para C14H16IN 3O5: 433,20; Encontrado: 434,08 (M+1)+.
Etapa F - Síntesis del Compuesto Int-27f
A una solución agitada del compuesto Int-27e (140 mg, 0,323 mmol) en DMSO (3,5 ml), se le añadieron Pd(PPh3)4 (75 mg, 0,065 mmol), N,N-diisopropiletilamina (225 pl, 1,293 mmol) y 2,4,6-trifluorobencilamina (104 mg, 0,646 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó (3X) y se colocó en un globo de monóxido de carbono. Se agitó a 90 °C durante 1 hora. Después de que se enfriase a TA, la mezcla se filtró (filtro de jeringa de 0,45 pm), el filtrado se diluyó con 1 ml de MeOH y se purificó mediante HPLC de fase inversa (RediSep Rf C18, columna de 100 g) eluyendo con ACN al 10-100% TFA al 0,05 %/agua TFA al 0,05%. Las fracciones de producto se combinaron, se congelaron y se liofilizaron, que se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa quiral (ChiralPak OJ-H, columna de 21 X 250 mm, 70 g/min, 12 MPa (120 bar), IPA al 30 %/CO2, 40 °C) para obtener el isómero A del compuesto Int-27f (primer componente en eluir), el isómero B del compuesto Int-27f (2.° componente en eluir más rápido), el isómero C del compuesto Int-27f (3.er componente en eluir) y el isómero D del compuesto Int-27f (4^ componente en eluir). Análisis por CLEM calc. para C22H21F3N4O6: 494,42; Encontrado: 495,20 (M+1 )+.
Etapa G - Síntesis del Compuesto Int-107
Se combinaron el isómero A del compuesto Int-27f (20,0 mg, 0,04 mmol), bromuro de magnesio (74 mg, 0,4 mmol) y acetonitrilo (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se filtró (filtro de jeringa de 0,45 pm) antes de purificarla mediante HPLC de fase inversa (Waters Sunfire C18 OBD, 10 pm, columna de 30 * 150 mm) eluyendo con ACN al 10-90 % TFA al 0,05 %/agua TFA al 0,05 %. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a presión reducida hasta eliminar la mayor parte del ACN. La mezcla acuosa restante se extrajo con DCM (~5 ml * 3). Las capas orgánicas se secaron secuencialmente sobre Na2SO4 y se filtraron, se combinó y se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en ACN (~5 ml), se diluyó con agua (~5 ml), se congeló y se liofilizó para obtener el compuesto 107. RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 11,03 (s, 1H), 6,67 (t, J = 10 Hz, 2H); 5,83-5,79 (m, 1H); 4,71-4,66 (m, 2H); 4,14-3,90 (m, 5H); 3,55-3,51 (m, 1H); 3,22 (s, 3H); 2,57-2,50 (m, 1H); 2,27-2,22 (m, 1H). Análisis por CLEM calc. para C21H19F3N4O6: 480,40; Encontrado: 481,20 (M+1)+.
Siguiendo esencialmente el método empleado para producir el compuesto 107 en la Etapa H del ejemplo 27, el compuesto 108 se preparó a partir del isómero B del compuesto Int-27f. RMN 1H (500 MHz, CDCh): 811,00 (s, 1H), 6,67 (t, J = 10 Hz, 2H); 5,83 (s, 1H); 4,66 (s, 2H); 4,15-3,77 (m, 6H); 3,22 (s, 3H); 2,45-2,37 (m, 2H). Análisis por CLEM calc. para C21H19F3N4O6: 480,40; Encontrado: 481,20 (M+1 )+.
Siguiendo esencialmente el método empleado para producir el compuesto 107 en la Etapa H del ejemplo 27, el compuesto 109 se preparó a partir del isómero C del compuesto Int-27f. RMN 1H (500 MHz, CDCh): 811,05 (s, 1H), 6.67 (t, J = 10 Hz, 2H); 5,80-5,78 (m, 1H); 4,66 (s, 2H); 4,12-3,89 (m, 5H); 3,54-3,50 (m, 1H); 3,22 (s, 3H); 2,57-2,50 (m, 1H); 2,25-2,21 (m, 1H). Análisis por CLEM calc. para C21H19F3N4O6: 480,40; Encontrado: 481,20 (M+1)+.
Siguiendo esencialmente el método empleado para producir el compuesto 107 en la Etapa H del ejemplo 27, el compuesto 110 se preparó a partir del isómero D del compuesto Int-27f. RMN 1H (500 MHz, CDCh): 810,99 (s, 1H), 6.67 (t, J = 10 Hz, 2H); 5,83 (s, 1H); 4,66 (s, 2H); 4,15-3,77 (m, 6H); 3,22 (s, 3H); 2,47-2,33 (m, 2H). Análisis por CLEM calc. para C21H19F3N4O6: 480,40; Encontrado: 481,21 (M+1 )+.
Ejemplo 28*
Preparación de los Compuestos 111-114
A partir del compuesto Int-27e, se prepararon los compuestos 111-114 usando esencialmente el mismo método descrito en la Etapa F y la Etapa G del ejemplo 27, con la excepción de sustituir 2,4,6-trifluorobencilamina por 2,4-difluorobencilamina, y purificar mediante<s>F<c>preparativa quiral (ChiralPak OD-H, columna de 21 * 250 mm, 60 ml/min, 10 MPa (100 bar), MeOH al 50 %/CO2) para obtener los Isómeros A, Isómero B, Isómero C e Isómero D en la Etapa F.
Ejemplo 29*
Preparación de los Compuestos 115-118
A partir del compuesto Int-27e, se prepararon compuestos 115-118 usando esencialmente el mismo método descrito en la Etapa F y la Etapa G del ejemplo 27, con la excepción de sustituir 2,3,6-trifluorobencilamina por 3-cloro-2,6-difluorobencilamina y purificar los estereoisómeros del producto en la Etapa F mediante SFC preparativa quiral en las siguientes condiciones: 1) ChiralPak OJ-H, columna de 21 * 250 mm, 60 ml/min, 10Mpa (100 bar), MeOH al 30 %/CO2 para obtener la fracción 1 que contenía una mezcla del isómero A y B (1.er componente en eluir) y la fracción 2 que contenía una mezcla del isómero C y D (2.° componente en eluir); 2) La fracción 1 se purificó adicionalmente mediante ChiralPak OJ-H, columna de 21 * 250 mm, 65 ml/min, 10 Mpa (100 bar), i-PrOH al 20 % (NH3.MeOH al 0,1 %)/CO2 para obtener el isómero A (1.er componente en eluir) y el isómero B (2^ componente en eluir), 3) La fracción 2 se purificó adicionalmente mediante ChiralPak AS-H, columna de 21 * 250 mm, 65 ml/min, 10 MPa (100 bar), MeOH al 15 %/CO2 para obtener el isómero C (1.er componente en eluir) y el isómero D (2^ componente en eluir).
continuación
Ejemplo 30
Preparación de los Compuestos 119-122
Etapa A - Síntesis del Compuesto Int-30a
En un vial de microondas, se añadió una solución del compuesto int-2g (1188 mg, 3,35 mmol) en 3,35 ml de MeOH y la mezcla se trató con 2-(2 ,2-dimetoxietoxi)etanamina (500 mg, 3,35 mmol). Después, el vial se selló y se agitó a 60 °C durante 3 días. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo en bruto se purificó mediante ISCO (120 g de SO 2) eluyendo con EtOAc/EtOH (3/1) para proporcionar el compuesto int-30a. Análisis por CLEM calc. para C21H37N3O7SK 471,62; Encontrado: 473,28 (M+1)+.
Etapa B - Síntesis del Compuesto Int-30b
A una solución del compuesto int-30a (0,047 g, 0,1 mmol) en 1 ml de DCE se le añadió ácido metanosulfónico (0,039 ml, 0,600 mmol). La reacción se agitó a ta durante 15 min antes de calentarla a 90 °C durante 1 h. Después de que se enfriase a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en MeOH y se filtró. La solución en bruto se purificó con Gilson ACN (10 %-90 %) TFA al 0,05 %/agua TFA al 0,05 % para proporcionar el compuesto int-30b, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Análisis por CLEM calc. para C13H15N3O5: 293,27; Encontrado: 294,20 (M+1)+.
Etapa C - Síntesis del Compuesto Int-30c
A una solución del compuesto int-30b (363 mg, 1,238 mmol) y 1-yodopirrolidina-2,5-diona (557 mg, 2,476 mmol) en MeOH (6190 |jl), se le añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (361 mg, 1,609 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 15 min. Después de que se enfriase a temperatura ambiente, la mezcla se purificó con Gilson (ACN al 10-90 % TFA al 0,05 %/agua<t>F<a>al 0,05 %) para proporcionar el compuesto int-30c. Análisis por CLEM calc. para C13H14IN 3O5: 419,17; Encontrado: 420,06 (M+1)+.
Etapa D - Síntesis del Compuesto Int-30d
Una solución del compuesto int-30c (214 mg, 0,511 mmol), (2,4-difluorofenil)metanamina (121 pl, 1,021 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (356 pl, 2,042 mmol) en 5 ml de DMSO se burbujeó con una corriente de N2 durante 5 min. Después se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (118 mg, 0,102 mmol). Se colocó un globo de CO y se hizo burbujear C<o>gaseoso a través de una aguja larga en la mezcla durante 10 min. La mezcla se calentó a 90 °C en un globo de CO durante 20 min. La solución se filtró y la mezcla se purificó con Gilson (ACN al 10-90% TFA al 0,05 %/agua TFA al 0,05 %) para proporcionar el compuesto int-30d en forma de una mezcla de cuatro estereoisómeros. Análisis por c Le M calc. para C21H20F2N4O6: 462,41; Encontrado: 463,17 (M+1)+. Este material se resolvió adicionalmente mediante SFC preparativa quiral (ChiralPak AS-H, columna de 21 x 250 mm; 50 g/min; 12 MPa (120 bar); MeOH al 30 % DIPA al 0,2 %) para obtener los isómeros A (el 1.er componente en eluir), el isómero B (el 2.° componente en eluir), el isómero C (el 3.er componente en eluir) y el isómero D (el 4.° componente en eluir) del compuesto int-30d.
Etapa E - Síntesis del Compuesto 119-122
Se combinaron el isómero A del compuesto int-30d (7,8 mg, 0,017 mmol), bromuro de magnesio (31 mg, 0,169 mmol) y acetonitrilo (1 ml) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con 1 ml de MeOH y se filtró (filtro de jeringa de 0,45 pm) antes de purificarla mediante HPLC preparativa eluyendo con ACN al 10-90 % TFA al 0,05 %/agua TFA al 0,05 %. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron a presión reducida hasta eliminar la mayor parte del ACN. La solución acuosa restante se extrajo con DCM (3 X ~5 ml). La capa orgánica combinada se secó secuencialmente sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en ACN (~5 ml), se diluyó con agua (~5 ml), se congeló y se liofilizó para obtener el compuesto 119. RMN 1H (500 MHz, M etano l^) 87,55-7,42 (m, 1H), 7,06 -6,89 (m, 2H), 6,06 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,55 (dd, J = 9,6, 3,9 Hz, 1H), 4,26 (ddd, J = 15,9, 12,6, 3,1 Hz, 2H), 4,12 (dd, J = 11,8, 4,2 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,68 (td, J = 12,1, 2,9 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 11,2, 9,8 Hz, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,13 (td, J = 13,2, 12,7, 4,2 Hz, 1H). Análisis por CLEM calc. para C20H18F2N4O6: 448,38; Encontrado: 449,21 (M+1)+.
Siguiendo esencialmente el método empleado para producir el compuesto 119 en la Etapa D del ejemplo 30, el compuesto 120 se preparó a partir del isómero B del compuesto int-30c. RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 87,38 (c, J= 8,3 Hz, 1H), 6,85 (c, J = 9,5, 8,9 Hz, 2H), 5,77 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,67 (cd, J = 15,3, 5,5 Hz, 2H), 4,53 (dd, J = 9,5, 3,7 Hz, 1H), 4,42 -4,32 (m, 2H), 4,17 (dc, J = 10,7, 6,1, 5,1 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,67 (td, J = 12,1,2,6 Hz, 1H), 3,57 - 3,47 (m, 1H), 3,23-3,06 (m, 2H). Análisis por CLEM calc. para C20H18F2N4O6: 448,38; Encontrado: 449,18 (M+1)+.
Siguiendo esencialmente el método empleado para producir el compuesto 119 en la Etapa D del ejemplo 30, el compuesto 121 se preparó a partir del isómero C del compuesto int-30c. RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4) 87,47 (dd, J= 14,8, 8,5 Hz, 1H), 7,04 - 6,90 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 4,67 (m, 2H), 4,33 - 4,22 (m, 2H), 4,21 - 4,08 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 20,9, 11,1 Hz, 2H), 3,22-3,09 (m, 2H). Análisis por CLEM calc. para C20H18F2N4O6: 448,38; Encontrado: 449,18 (M+1)+.
Siguiendo esencialmente el método empleado para producir el compuesto 119 en la Etapa D del ejemplo 30, el compuesto 122 se preparó a partir del isómero D del compuesto int-30c. RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4) 87,53-7,42 (m, 1H), 6,97 (dtd, J = 13,1, 8,6 , 8,1, 2,5 Hz, 2H), 6,04 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,56 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz, 1H), 4,25 (ddd, J = 15,5, 12,7, 3,2 Hz, 2H), 4,12 (dd, J = 11,9, 4,1 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,68 (td, J = 12,1, 2,9 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 11,2, 9,8 Hz, 1H), 3,33 (dt, J = 3,3, 1,6 Hz, 2H), 3,13 (td, J = 13,8, 4,3 Hz, 1H). Análisis por CLEM calc. para C20H18F2N4O6: 448,38; Encontrado: 449,21 (M+1)+.
Evaluación de la potencia antivírica en un ensayo de infección por VIH-1 de múltiples rondas
La actividad antivírica de los Ejemplos del presente documento se evaluó en un ensayo que mide la tasa de replicación del VIH en cultivo celular, y se realizó de acuerdo con el siguiente procedimiento. La replicación del VIH-1 se controló'usando el clon D3 de MT4-gag-GFP (en lo sucesivo en el presente documento denominado MT4-GFP), que son células MT-4 modificadas para albergar un gen indicador de g Fp , cuya expresión depende de las proteínas tat y rev expresadas por el VIH-1. La infección productiva de una célula MT4-GFP con VIH-1 da como resultado la expresión de GFP aproximadamente 24 h después de la infección. Las células MT4-GFP se mantuvieron a 37 °C/CO2 al 5 %/humedad relativa del 90 % en RPMI 1640 suplementado con suero bovino fetal al 10 %, penicilina/estreptomicina 100 U/ml y G418400 pg/ml para mantener el gen indicador. Para las infecciones, las células MT4-GFP se colocaron en el mismo medio sin G418 y se infectaron durante la noche con el virus VIH-1 (cepa H9/IIIB) a una multiplicidad de infección aproximada de 0,01 en las mismas condiciones de incubación. Después, las células se lavaron y se volvieron a suspender en RPMI 1640 a 2 * 105 células/mL (condiciones de NHS al 0 %) o en suero humano normal (NHS) al 100% a 2 * 105 células/ml (condiciones de NHS al 100%). Se prepararon placas de compuesto dispensando los compuestos disueltos en DMSO en pocillos de placas recubiertas con poli D lisina de 384 pocillos (0,2 pl/pocillo) usando un dispensador acústico ECHO. Cada compuesto se sometió a ensayo en una dilución en serie con factor de dilución 3 de 10 puntos (concentraciones finales típicas: 1050 nM-0,05 nM para las condiciones de NHS al 0 % o 42 pM-2,13 nM para las condiciones de NHS al 100 %). Los controles no incluían ningún inhibidor (sólo DMSO) y una combinación de tres agentes antivíricos (efavirenz, indinavir, un inhibidor interno de la transferencia de cadenas de integrasa a concentraciones finales de 4 jM cada uno). Las células (50 |jl/poc¡llo) se añadieron a las placas de compuesto y las células infectadas se mantuvieron a 37 °C/CO2 al 5 %/humedad relativa del 90 %.
Las células infectadas se cuantificaron en dos puntos temporales, ~48 h y ~72 h después de la infección, contando el número de células verdes en cada pocillo usando un escáner Acumen eX3. El aumento del número de células verdes a lo largo de un período de -24 h proporciona el índice de reproducción, R0, que es normalmente 5-15 y se ha demostrado experimentalmente que está en fase logarítmica (datos no mostrados). Se calcula la inhibición de R0 para cada pocillo y se determinan las CI50 mediante ajuste no lineal de curvas de 4 parámetros. Los resultados del ensayo de CI50 se muestran en la Tabla a continuación.
continuación
Tratamiento o prevención de la infección por VIH
Los compuestos de heterociclo tricíclico pueden ser útiles en la inhibición del VIH, la inhibición de la integrasa del VIH, el tratamiento de la infección por VIH y/o la reducción de la probabilidad o la gravedad de los síntomas de la infección por VIH y la inhibición de la replicación vírica del VIH y/o la replicación vírica del VIH en un sistema basado en células. Por ejemplo, los compuestos de heterociclo tricíclico pueden ser útiles en el tratamiento de la infección por VIH después de una presunta exposición pasada al VIH por medios tales como transfusión sanguínea, intercambio de fluidos corporales, mordeduras, punciones accidentales con agujas o exposición a la sangre del sujeto durante una cirugía u otros procedimientos médicos.
En consecuencia, en una realización, la divulgación proporciona métodos para tratar la infección por VIH en un sujeto, comprendiendo los métodos administrar al sujeto una cantidad eficaz de al menos un compuesto de heterociclo tricíclico o una sal farmacéuticamente aceptable. En una realización específica, la cantidad administrada es eficaz para tratar o prevenir la infección por VIH en el sujeto. En otra realización específica, la cantidad administrada es eficaz para inhibir la replicación vírica y/o la producción vírica del VIH en el sujeto. En una realización, la infección por VIH ha evolucionado a SIDA.
Los compuestos de heterociclo tricíclico también son útiles en la preparación y la ejecución de ensayos de cribado de compuestos antivíricos. Por ejemplo, los compuestos de heterociclo tricíclico pueden ser útiles para identificar estirpes celulares de VIH resistentes que albergan mutaciones, que son excelentes herramientas de cribado para compuestos antivíricos más potentes. Además, los compuestos de heterociclo tricíclico pueden ser útiles para establecer o determinar el sitio de unión de otros antivíricos a la integrasa del VIH.
Las composiciones y combinaciones de la presente invención pueden ser útiles para tratar un sujeto que padece una infección relacionada con cualquier genotipo de VIH.
Terapia de combinación
En otra realización de la divulgación, los presentes métodos para tratar o prevenir la infección por VIH pueden comprender adicionalmente la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales que no son compuestos de heterociclo tricíclico.
En una realización, el agente terapéutico adicional es un agente antivírico.
En otra realización, el agente terapéutico adicional es un agente inmunomodulador, tal como un agente inmunosupresor.
En consecuencia, en una realización, la presente divulgación proporciona métodos para tratar una infección vírica en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto: (i) al menos un compuesto de heterociclo tricíclico (que puede incluir dos o más compuestos de heterociclo tricíclico diferentes), o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, y (ii) al menos un agente terapéutico adicional que distinto de un compuesto de heterociclo tricíclico, en donde las cantidades administradas son conjuntamente eficaces para tratar o prevenir una infección vírica.
Cuando se administra una terapia de combinación de la invención a un sujeto, los agentes terapéuticos en la combinación, o una composición o composiciones farmacéuticas que comprenden agentes terapéuticos, pueden administrarse en cualquier orden tal como, por ejemplo, secuencialmente, simultáneamente, conjuntamente, simultáneamente y similares. Las cantidades de los diversos principios activos en una terapia de combinación de este tipo pueden ser cantidades diferentes (cantidades de dosificación diferentes) o las mismas cantidades (las mismas cantidades de dosificación). Por lo tanto, con fines de ilustración no limitante, un compuesto de heterociclo tricíclico y un agente terapéutico adicional pueden estar presentes en cantidades fijas (cantidades de dosificación) en una sola unidad de dosificación (por ejemplo, una cápsula, un comprimido y similares).
En una realización, al menos un compuesto de heterociclo tricíclico se administra durante el tiempo en que el agente o agentes terapéuticos adicionales ejercen su efecto profiláctico o terapéutico, o viceversa.
En otra realización, al menos un compuesto de heterociclo tricíclico y el agente o agentes terapéuticos adicionales se administran en dosis que se emplean habitualmente cuando dichos agentes se usan como monoterapia para tratar una infección vírica.
En otra realización, al menos un compuesto de heterociclo tricíclico y el agente o agentes terapéuticos adicionales se administran en dosis inferiores a las dosis que se emplean habitualmente cuando dichos agentes se usan como monoterapia para tratar una infección vírica.
En otra realización más, al menos un compuesto de heterociclo tricíclico y el agente o agentes terapéuticos adicionales actúan sinérgicamente y se administran en dosis inferiores a las dosis que se emplean habitualmente cuando dichos agentes se usan como monoterapia para tratar una infección vírica.
En una realización, al menos un compuesto de heterociclo tricíclico y el agente o agentes terapéuticos adicionales están presentes en la misma composición. En una realización, esta composición es adecuada para la administración oral. En otra realización, esta composición es adecuada para la administración intravenosa. En otra realización, esta composición es adecuada para la administración subcutánea. En otra realización más, esta composición es adecuada para la administración parenteral.
Las infecciones víricas y los trastornos relacionados con virus que pueden tratarse o prevenirse usando los métodos de terapia de combinación de la presente invención incluyen, pero sin limitación, los enumerados anteriormente.
En una realización, la infección vírica es la infección por VIH.
En otra realización, la infección vírica es el SIDA.
El compuesto de heterociclo tricíclico y el agente o agentes terapéuticos adicionales pueden actuar de forma aditiva o sinérgica. Una combinación sinérgica puede permitir el uso de dosificaciones inferiores de uno o más agentes y/o la administración menos frecuente de uno o más agentes de una terapia de combinación. Una dosificación inferior o una administración menos frecuente de uno o más agentes pueden disminuir la toxicidad de la terapia sin reducir la eficacia de la terapia.
En una realización, la administración de al menos un compuesto de heterociclo tricíclico y el agente o agentes terapéuticos adicionales pueden inhibir la resistencia de una infección vírica a estos agentes.
Como se ha indicado anteriormente, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula I con uno o más agentes contra el VIH. Un "agente contra el VIH" es cualquier agente que sea directa o indirectamente eficaz para la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH u otra enzima necesaria para la replicación del VIH o la infección por VIH, el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH y/o el tratamiento, la profilaxis o el retraso en el inicio o la progresión del SIDA. Se entiende que un agente contra el VIH es eficaz para tratar, prevenir o retrasar el inicio o la progresión de la infección por VIH o el SIDA y/o enfermedades o afecciones que surgen de los mismos o que se asocian a los mismos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden administrarse eficazmente, ya sea en períodos previos a la exposición y/o posteriores a la exposición, en combinación con cantidades eficaces de uno o más agentes anti-VIH seleccionados de agentes antivíricos frente al VIH, inmunomoduladores, antiinfecciosos o vacunas útiles para tratar la infección por VIH o el SIDA. Los antivíricos frente al VIH adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, aquellos enumerados en la Tabla A a continuación:
Tabla A
En una realización, uno o más fármacos contra el VIH se seleccionan de, lamivudina, abacavir, ritonavir, darunavir, atazanavir, emtricitabina, tenofovir, rilpivirina, doravirina, EFdA y lopinavir.
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con lamivudina.
En otra realización más, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con atazanavir.
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con darunavir.
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con rilpivirina.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con lamivudina y abacavir.
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con EFdA.
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con emtricitabina y tenofovir.
En otra realización más, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con doravirina.
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con ritonavir y lopinavir.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con abacavir y lamivudina.
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con lopinavir y ritonavir.
En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden (i) un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un portador farmacéuticamente aceptable; y (iii) uno o más agentes contra el VIH adicionales seleccionados de lamivudina, abacavir, ritonavir y lopinavir, o una sal farmacéuticamente aceptable en donde las cantidades presentes de los componentes (i) y (iii) son conjuntamente eficaces para el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH o para el tratamiento, la profilaxis o el retraso en el inicio o la progresión del SIDA en el sujeto que lo necesite.
En otra realización, la presente divulgación proporciona un método para el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH o para el tratamiento, la profilaxis o el retraso en el inicio o la progresión del SIDA en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto (i) un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable y (ii) uno o más agentes contra el VIH adicionales seleccionados de lamivudina, abacavir, ritonavir y lopinavir, o una sal farmacéuticamente aceptable en donde las cantidades administradas de los componentes (i) y (ii) son conjuntamente eficaces para el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH o para el tratamiento, la profilaxis o el retraso en el inicio o la progresión del SIDA en el sujeto que lo necesite.
Se entiende que el alcance de las combinaciones de los compuestos de la presente invención con agentes contra el VIH no se limita a los antivíricos frente al VIH enumerados en la Tabla A, sino que incluye, en principio, cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento o la profilaxis del SIDA. Los agentes antivíricos frente al VIH y otros agentes se emplearán normalmente en estas combinaciones en sus pautas posológicas e intervalos de dosificación convencionales según se publica en la técnica, incluyendo, por ejemplo, las dosificaciones descritas en el Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57.a edición (2003), 58.a edición (2004), 59.a edición (2005) y similares. Los intervalos de dosificación para un compuesto de la invención en estas combinaciones son los mismos que los expuestos anteriormente.
Las dosis y la pauta posológica de los otros agentes utilizados en las terapias de combinación de la presente invención para el tratamiento o la prevención de la infección por VIH pueden ser determinados por el médico especialista, teniendo en cuenta las dosis y la pauta posológica aprobadas en el prospecto; la edad, el sexo y el estado de salud general del sujeto; y el tipo y la gravedad de la infección vírica o la enfermedad o el trastorno relacionados. Cuando se administran en combinación, el compuesto o compuestos de heterociclo tricíclico y el otro u otros agentes pueden administrarse simultáneamente (es decir, en la misma composición o en composiciones separadas, o una justo detrás de la otra) o secuencialmente. Esto es particularmente útil cuando los componentes de la combinación se proporcionan en diferentes esquemas de dosificación, por ejemplo, un componente se administra una vez al día y otro componente se administra cada seis horas, o cuando las composiciones farmacéuticas son diferentes, por ejemplo, una es un comprimido y una es una cápsula. Un kit que comprende las formas farmacéuticas separadas es, por tanto, ventajoso.
Composiciones y administración
Cuando se administran a un sujeto, los compuestos de heterociclo tricíclico pueden administrarse como componente de una composición que comprende un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de al menos un compuesto de heterociclo tricíclico y un portador farmacéuticamente aceptable. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, los principios activos se administrarán normalmente en una mezcla con materiales portadores adecuados seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista, es decir, comprimidos orales, cápsulas (cargadas con sólido, cargadas con semisólido o cargadas con líquido), polvos para su constitución, geles orales, elixires, gránulos dispersables, jarabes, suspensiones y similares, y coherentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en forma de comprimidos o cápsulas, el componente farmacológico activo puede combinarse con cualquier portador inerte atóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas) y similares. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar compuestos por de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 95 por ciento de composición de la invención. Pueden usarse comprimidos, polvos, sellos y cápsulas como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para la administración oral.
Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes, pueden mencionarse para su uso en estas formas farmacéuticas, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar y similares. Cuando sea adecuado, también pueden incluirse agentes edulcorantes y aromatizantes y conservantes.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y pueden incluir soluciones en agua o en agua-propilenglicol para inyección parenteral.
Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para la administración intranasal.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para la administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao se funde en primer lugar, y el principio activo se dispersa de forma homogénea en la misma tal como mediante agitación. Después, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de un tamaño conveniente, se deja enfriar y, por lo tanto, solidificar.
Además, las composiciones de la presente invención pueden formularse en una forma de liberación sostenida para proporcionar la tasa de liberación controlada de uno cualquiera o más de los componentes o principios activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir, la actividad antivírica y similares. Las formas farmacéuticas adecuadas para la liberación sostenida incluyen comprimidos en capas que contienen capas de tasas de disgregación variables o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y conformadas en forma de comprimidos o cápsulas que contienen dichas matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas.
En una realización, los uno o más compuestos de heterociclo tricíclico se administran por vía oral.
En otra realización, los uno o más compuestos de heterociclo tricíclico se administran por vía intravenosa.
En una realización, una preparación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de heterociclo tricíclico se presenta en forma farmacéutica unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades eficaces de los componentes activos.
Las composiciones pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y las presentes composiciones pueden contener, en una realización, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 99 % del compuesto o compuestos de heterociclo tricíclico en peso o volumen. En diversas realizaciones, las presentes composiciones pueden contener, en una realización, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 70 % o de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 60 % del compuesto o compuestos de heterociclo tricíclico en peso o volumen.
Los compuestos de Fórmula I pueden administrarse por vía oral en un intervalo de dosificación de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal de mamífero (por ejemplo, seres humanos) al día, en una única dosis o en dosis divididas. Un intervalo de dosificación es de 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal al día por vía oral, en una única dosis o en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación es de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal al día por vía oral, en una única dosis o en dosis divididas. Para la administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos o cápsulas que contienen de 1,0 a 500 miligramos del principio activo, en particular 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 y 500 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto que ha de tratarse. El nivel de dosis y la frecuencia de dosificación específicos para cualquier sujeto particular puede variarse y dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y el hospedador que se somete a la terapia.
Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea. En una realización, la dosificación diaria se administra en una sola porción. En otra realización, la dosificación diaria total se administra en dos dosis divididas a lo largo de un período de 24 horas. En otra realización, la dosificación diaria total se administra en tres dosis divididas a lo largo de un período de 24 horas. En otra realización más, la dosificación diaria total se administra en cuatro dosis divididas a lo largo de un período de 24 horas.
Las dosis unitarias de los compuestos de heterociclo tricíclico pueden administrarse con frecuencias variables. En una realización, puede administrarse una dosis unitaria de un compuesto de heterociclo tricíclico una vez al día. En otra realización, una dosis unitaria de un compuesto de heterociclo tricíclico puede administrarse dos veces por semana. En otra realización, una dosis unitaria de un compuesto de heterociclo tricíclico puede administrarse una vez por semana. En otra realización más, una dosis unitaria de un compuesto de heterociclo tricíclico puede administrarse una vez cada dos semanas. En otra realización, una dosis unitaria de un compuesto de heterociclo tricíclico puede administrarse una vez al mes. En otra realización más, una dosis unitaria de un compuesto de heterociclo tricíclico puede administrarse una vez al bimestre. En otra realización, una dosis unitaria de un compuesto de heterociclo tricíclico puede administrarse una vez cada 3 meses. En una realización adicional, una dosis unitaria de un compuesto de heterociclo tricíclico puede administrarse una vez cada 6 meses. En otra realización, una dosis unitaria de un compuesto de heterociclo tricíclico puede administrarse una vez al año.
La cantidad y la frecuencia de administración de los compuestos de heterociclo tricíclico se regularán de acuerdo con el criterio del médico especialista considerando factores tales como la edad, el estado y el tamaño del sujeto así como la gravedad de los síntomas que se están tratando. Las composiciones de la invención pueden comprender además uno o más agentes terapéuticos adicionales, seleccionados de los enumerados anteriormente en el presente documento.
Kits
En un aspecto, la presente invención proporciona un kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de heterociclo tricíclico, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un kit que comprende una cantidad de al menos un compuesto de heterociclo tricíclico, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y una cantidad de al menos un agente terapéutico adicional enumerado anteriormente, en donde las cantidades de los dos o más principios activos dan como resultado un efecto terapéutico deseado. En una realización, el uno o más compuestos de heterociclo tricíclico y el uno o más agentes terapéuticos adicionales se proporcionan en el mismo recipiente. En una realización, el uno o más compuestos de heterociclo tricíclico y el uno o más agentes terapéuticos adicionales se proporcionan en recipientes separados.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada aparición de R1 es independientemente halo o alquilo C1-3, en donde dichos grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres halo; R2 es hidrógeno, metilo o etilo; R3 es hidrógeno, metilo o etilo; R4 es hidrógeno, metilo o etilo; R5 es hidrógeno, alquilo C1-3, (alquil C1-3)OR7 o fenilo; R6 es hidrógeno, alquilo C1-6 o (alquilo C1-6)OR7; o R5 y R6 pueden tomarse junto con los átomos entre ellos para formar un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros; R7 es hidrógeno o alquilo C1-3, que está opcionalmente sustituido con uno a tres halo; n es un número entero entre uno y tres.
  2. 2. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde cada R1 es halo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de las Reivindicaciones 1 o 2, en donde R2 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en donde R4 es hidrógeno o metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en donde R4 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 , en donde R5 es hidrógeno, metilo, etilo, CH2OCH3 o fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en donde R6 es metilo, etilo o CH2CH2OCH3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en donde R5 y R6 pueden tomarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo heterociclilo de 6 miembros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, en donde R5y R6 pueden tomarse junto con los átomos entre ellos para formar un grupo morfolinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. El compuesto de Reivindicación 1 seleccionado de:
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