ES2989178T3 - Inhibidores de la producción de prostaglandina D2 como agentes preventivos y terapéuticos para la sarcopenia - Google Patents
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Abstract
Un agente preventivo y/o terapéutico para la sarcopenia que tiene como ingrediente activo un inhibidor de la producción de prostaglandina D2. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la producción de prostaglandina D2 como agentes preventivos y terapéuticos para la sarcopeniaCampo técnico
La presente invención se refiere a un inhibidor de la producción de prostaglandina D2 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de sarcopenia y a una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la producción de prostaglandina D2 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de sarcopenia.
Campo técnico
La sarcopenia es una enfermedad caracterizada por pérdida de masa del músculo esquelético y pérdida de fuerza muscular progresivas y sistémicas, que se produce en aproximadamente el 30 % de hombres y mujeres estadounidenses de más de 60 años, y el 50 % de los de más de 80 años (documento no de patente (NPL) 1). Se cree que la sarcopenia provoca un deterioro de la movilidad en del 2 al 5 % de los ancianos (NPL 2). La pérdida de masa muscular y la pérdida de fuerza muscular en ancianos se producen a menudo como funciones físicas disminuidas, lo que da como resultado una reducción de la calidad de vida y un aumento del riesgo de acontecimientos adversos de salud (por ejemplo, caídas y fracturas posteriores a caídas).
La sarcopenia incluye sarcopenia primaria (relacionada con la edad) sin causa aparente distinta del envejecimiento, y sarcopenia secundaria con una o más causas aparentes distintas del envejecimiento. La atrofia muscular por inactividad, que se produce cuando el músculo no se usa durante un largo periodo de tiempo debido a hospitalización, etc., se incluye en la sarcopenia secundaria.
Actualmente no existe ningún fármaco aprobado para tratar la sarcopenia. Con un aumento del número de pacientes en una sociedad envejecida, se ha requerido la creación de fármacos terapéuticos.
Los documentos PTL 1, PTL 2 y PTL 3 dan a conocer inhibidores de la producción de prostaglandina D2, tales como 4-{(1-metil-1 H-pi rrol-2-il)carbonil}-N-[4-{4-(4-morfolinilcarbonil)-1 -piperidinil}fenil]-1 -piperazin-carboxamida, N-metoxi-N-metil-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-carboxamida y 4-(difenilmetoxi)-1-[3-(2H-tetrazol-5-il)propil]piperidina. El documento PTL 4 describe un compuesto de piperazina o una sal del mismo que muestra un efecto inhibidor sobre las prostaglandina D sintasas para su uso para prevenir y/o tratar enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, y enfermedades miodegenerativas.
El documento NPL3 se refiere al uso de inhibidores de prostaglandina D sintasa hematopoyética (H-PGDS) para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD).
Lista de referencias
Documentos de patente
PTL 1: documento WO2010/104024
PTL 2: documento WO2007/007778
PTL 3: documento WO95/01350
PTL 4: documento EP 2407466 A1
Documentos no de patente
NPL 1: Baumgartneret al.,Am J Epidemiol. 1998; 147: 755-63.
NPL 2: Damet al,J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014; 69: 584-90.
NPL 3: Yoshihiroet al.,International Astronautical Congress, 2016.
Sumario de la invención
Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente preventivo y/o terapéutico novedoso para la sarcopenia.
Solución al problema
Los presentes inventores llevaron a cabo estudios repetidos sobre métodos preventivos y terapéuticos para la sarcopenia, y descubrieron que la administración de un inhibidor de la producción de prostaglandina D2 puede prevenir y tratar la sarcopenia. Los inventores llevaron a cabo estudios adicionales basados en tales hallazgos. La presente invención se ha logrado de ese modo.
Más específicamente, la presente invención es tal como se define en las reivindicaciones adjuntas y abarca las siguientes realizaciones.
Un inhibidor de la producción de prostaglandina D2 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de sarcopenia.
Una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar la sarcopenia, que comprende un inhibidor de la producción de prostaglandina D2.
El inhibidor de la producción de prostaglandina D2 es preferiblemente un inhibidor de H-PGDS.
El inhibidor de la producción de prostaglandina D2 es más preferiblemente
4-{(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil}-N-[4-{4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperidinil}fenil]-1-piperazin-carboxamida, N-metoxi-N-metil-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-carboxamida,
4-(difenilmetoxi)-1-[3-(2H-tetrazol-5-il)propil]piperidina,
N-(4-(3-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil)pirrolidin-1-il)fenil)-4-(piridin-2-ilmetilen)piperidin-1-carboxamida, o
4-((1-metilpi rrol-2-il)-carbonil)-N-(1-(4-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-etil)-fenil)-piperidin-4-il)-1-pi perazin-carboxamida. El inhibidor de la producción de prostaglandina D2 es además más preferiblemente 4-{(1-metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil}-N-[4-{4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperidinil}fenil]-1-piperazin-carboxamida.
Efectos ventajosos de la invención
La presente invención es capaz de prevenir y tratar eficazmente la sarcopenia casi sin efectos secundarios.Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra imágenes de micro-TC del músculo tríceps sural de ratones suspendidos por la cola.
La figura 2 es un gráfico que muestra los resultados de medición del volumen de músculo en ratones suspendidos por la cola.
La figura 3 son gráficos que muestran los resultados de medición de la masa muscular en ratones suspendidos por la cola.
La figura 4 es un gráfico que muestra el contenido de prostaglandina D2 en ratones suspendidos por la cola. La figura 5 son imágenes de micro-TC del músculo tríceps sural de ratones suspendidos por la cola.
La figura 6 es un gráfico que muestra los resultados de medición del volumen de músculo en ratones suspendidos por la cola.
La figura 7 es una tabla que muestra la tasa de aumento del volumen de músculo en ratones suspendidos por la cola.
La figura 8 es un gráfico que muestra los resultados de medición de la masa muscular en ratones suspendidos por la cola.
La figura 9 es una tabla que muestra la tasa de aumento de la masa muscular en ratones suspendidos por la cola.
La figura 10 son imágenes de micro-TC del músculo tríceps sural de ratones 3 semanas después de la suspensión por la cola.
La figura 11 es un gráfico que muestra los resultados de medición de los cambios en el volumen de músculo en ratones suspendidos por la cola.
La figura 12 es un gráfico que muestra los resultados de medición de la masa muscular en ratones 3 semanas después de la suspensión por la cola.
Descripción de realizaciones
La presente invención se refiere a un inhibidor de la producción de prostaglandina D2 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de sarcopenia y a una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la producción de prostaglandina D2 como principio activo para su uso en la prevención y/o el tratamiento de sarcopenia.
(i) Inhibidor de la producción de prostaglandina D2
En la presente invención, el “inhibidor de la producción de prostaglandina D2” no está limitado particularmente siempre que sea un fármaco que inhiba la síntesis de prostaglandina D2 (denominada a veces en esta memoria descriptiva “PGD2”).
PGD2 es un mediador inflamatorio que se produce y libera en la mayor cantidad por mastocitos activados por la unión de un complejo de antígenos e inmunoglobulina E. La PGD2 participa en la aparición y el agravamiento de diversas enfermedades, incluyendo alergias, y en los mecanismos reguladores del organismo.
Las sintasas que generan PGD2 se denominan “prostaglandina D sintasas”, y se sabe que existen dos tipos diferentes, la prostaglandina D sintasa hematopoyética y la prostaglandina D sintasa de tipo lipocalina. Las prostaglandina D sintasas hematopoyéticas (H-PGDS) humanas se distribuyen principalmente por toda la placenta, los pulmones, el hígado del feto, los ganglios linfáticos, el cerebro, el corazón, el timo, la médula ósea, y el bazo. A nivel celular, se ha notificado que se expresan en células de la microglía en el cerebro, megacariocitos de médula ósea, y muchas clases de células presentadoras de antígeno tales como células de Langerhans en la piel; células de Kupffer en el hígado; macrófagos; y células dendríticas, mastocitos, y células Th2.
El inhibidor de la producción de PGD2 de la presente invención puede inhibir la actividad de síntesis de la prostaglandina D sintasa hematopoyética o la prostaglandina D sintasa de tipo lipocalina. Desde el punto de vista de la prevención y/o el tratamiento de la sarcopenia, que provoca síntomas en los músculos, el inhibidor de la presente invención es preferiblemente un fármaco que inhibe la síntesis de PGD2 por la prostaglandina D sintasa hematopoyética (H-PGDS) (inhibidor de H-PGDS).
El inhibidor de la producción de PGD2 de la presente invención puede ser un compuesto de molécula pequeña que se dirige a prostaglandina D sintasas, un anticuerpo específico contra prostaglandina D sintasas (por ejemplo, un anticuerpo capaz de inhibir la actividad sintasa de prostaglandina D sintasa), un oligonucleótido antisentido contra prostaglandina D sintasas, un aptámero, o similares.
Los ejemplos del inhibidor de la producción de PGD2 incluyen 4-{(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil}-N-[4-{4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperidinil}fenil]-1-piperazin-carboxamida representada por la siguiente fórmula química (que puede denominarse en esta memoria descriptiva “compuesto (1)”):
4-(difenilmetoxi)-1-[3-(2H-tetrazol-5-il)propil]piperidina representada por la siguiente fórmula química (que puede denominarse en esta memoria descriptiva “compuesto (2)”):
N-metoxi-N-metil-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-carboxamida representada por la siguiente fórmula química (que puede denominarse en esta memoria descriptiva “compuesto (3)”):
N-(4-(3-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil)pirrolidin-1-il)fenil)-4-(piridin-2-ilmetilen)piperidin-1-carboxamida representada por la siguiente fórmula química (que puede denominarse en esta memoria descriptiva “compuesto (4)”):
4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(1-(4-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)-etil)-fenil)-piperidin-4-il)-1-piperazin-carboxamida representada por la siguiente fórmula química (que puede denominarse en esta memoria descriptiva “compuesto (5)”):
y similares, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, siendo preferible la 4-{(1-metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil}-N-[4-{4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperidinil}fenil]-1-piperazin-carboxamida.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales que muestran una actividad farmacológica deseada de los compuestos, y que se preparan a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo, bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos.
Los ejemplos específicos de tales sales incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico; sales de adición de ácido con ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido paratoluenosulfónico, y ácido glutámico; sales con bases inorgánicas, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio; sales con bases orgánicas, tales como metilamina, etilamina, meglumina, y etanolamina; sales con aminoácidos básicos, tales como lisina, arginina, y ornitina; y sales de amonio.
El inhibidor de la producción de PGD2 de la presente invención puede producirse mediante un método de síntesis orgánica conocido. Por ejemplo, la 4-{(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil}-N-[4-{4-(4-morfolinilcarbonil)-1piperidinil}fenil]-1-piperazin-carboxamida puede producirse según el método dado a conocer en el documento WO2010/104024. La N-metoxi-N-metil-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-carboxamida puede producirse según el método dado a conocer en el documento WO2007/007778. La 4-(difenilmetoxi)-1-[3-(2H-tetrazol-5-il)propil]piperidina puede producirse según el método dado a conocer en el documento WO95/01350. La N-(4-(3-(2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)etil)pirrolidin-1 -il)fenil)-4-(piridin-2-ilmetilen)piperidin-1 -carboxamida puede producirse según el método dado a conocer en el documento WO2012/033069. La 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(1-(4-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-etM)-fenil)-piperidin-4-il)-1-piperazin-carboxamida puede producirse según el método dado a conocer en el documento WO2011/090062.
(ii) Sarcopenia
La sarcopenia es una enfermedad caracterizada por pérdida de masa del músculo esquelético y pérdida de fuerza muscular progresivas y sistémicas. El grupo europeo de trabajo sobre sarcopenia en personas de edad avanzada (EWGSOP) ha propuesto clasificar la sarcopenia en “presarcopenia”, que se caracteriza por sólo una disminución de la cantidad de músculo, “sarcopenia”, que se caracteriza por dos hallazgos, es decir, disminución de la cantidad de músculo y pérdida de fuerza muscular o deterioro del rendimiento físico, y “sarcopenia grave”, que se caracteriza por tres hallazgos, es decir, disminución de la cantidad de músculo, pérdida de fuerza muscular, y deterioro del rendimiento físico. El término “sarcopenia” tal como se usa en esta memoria descriptiva incluye presarcopenia, sarcopenia y sarcopenia grave.
La sarcopenia incluye sarcopenia primaria (relacionada con la edad) sin causa aparente distinta del envejecimiento, y sarcopenia secundaria con una o más causas aparentes distintas del envejecimiento. La sarcopenia secundaria se clasifica en tres causas principales, es decir, una disminución de la actividad, enfermedades (por ejemplo, las asociadas con insuficiencia orgánica grave, enfermedades inflamatorias, tumores malignos, o enfermedades endocrinas) e ingesta insuficiente de nutrientes. La sarcopenia secundaria incluye atrofia muscular por inactividad, que se produce cuando el músculo no se usa durante un largo periodo de tiempo debido a hospitalización, etc.
Debido a la diferencia en los mecanismos de aparición, la sarcopenia se distingue de diversas miopatías, tales como miopatías adquiridas y miopatías hereditarias, que provocan síntomas en el músculo. Los ejemplos específicos de miopatías adquiridas incluyen miositis. Los ejemplos específicos de miopatías hereditarias incluyen distrofia muscular. Las miopatías son enfermedades progresivas intratables en las que la fuerza muscular se reduce debido a atrofia muscular, y se desarrollan a menudo a una edad temprana, como la distrofia muscular de Duchenne, que es una enfermedad típica. Por otro lado, la sarcopenia es una enfermedad provocada por un equilibrio negativo entre la síntesis y la degradación del músculo, lo que conduce a una disminución de la cantidad de músculo. Se cree que no hay causa genética directa en la sarcopenia, como en la mutación del gen de distrofina en la distrofia muscular de Duchenne. Las miopatías inflamatorias, tales como miositis, son enfermedades en las que se produce inflamación específicamente en el propio músculo. Por otro lado, la sarcopenia puede desarrollarse en asociación con enfermedades inflamatorias en tejidos distintos del músculo (por ejemplo, artritis reumatoide, tuberculosis pulmonar, y enfermedad inflamatoria del intestino).
(iii) Agente preventivo y agente terapéutico
El inhibidor de la producción de prostaglandina D2 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de sarcopenia y la composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la producción de prostaglandina D2 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de sarcopenia de la presente invención se denominan en lo sucesivo también como agente preventivo y/o terapéutico para la sarcopenia. El agente preventivo y/o terapéutico de la presente invención puede consistir únicamente en un inhibidor de la producción de prostaglandina D2 o puede prepararse como una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la producción de prostaglandina D2.
El término “tratamiento” o “terapéutico” tal como se usa en esta memoria descriptiva significa generalmente una cura o mejora de los síntomas asociados con sarcopenia, o la supresión de los síntomas. El término “prevención” o “preventivo” significa prevenir la aparición de síntomas asociados con la sarcopenia.
El agente preventivo y el agente terapéutico de la presente invención pueden consistir únicamente en un inhibidor de la producción de PGD2, que es un principio activo. El agente preventivo y el agente terapéutico también pueden comprender además un portador farmacéutico, y similares, además del inhibidor de la producción de PGD2 como principio activo. Por consiguiente, el agente preventivo y el agente terapéutico de la presente invención pueden prepararse como una composición farmacéutica que consiste en un único componente o que contiene dos o más componentes.
El agente preventivo y el agente terapéutico de la presente invención pueden producirse como diversas formulaciones de dosificación mediante un método conocido que usa opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable. La administración puede ser oral o parenteral. Los ejemplos de la forma de formulación incluyen, pero no se limitan particularmente a, agentes orales, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, píldoras, polvos, gránulos, cápsulas, líquidos, suspensiones, y emulsiones; y agentes parenterales, tales como inyecciones, supositorios, y sustancias inhalables.
En la preparación de comprimidos, los ejemplos de portadores incluyen excipientes, tales como lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina, o ácido silícico; aglutinantes, tales como agua, etanol, propanol, almidón de maíz, jarabe simple, disolución de glucosa, disolución de almidón, disolución de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, fosfato de potasio, o polivinilpirrolidona; disgregantes, tales como almidón seco, alginato de sodio, agar en polvo, laminarano en polvo, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de calcio, éster de ácidos grasos de polioxietileno-sorbitano, laurilsulfato de sodio, monoglicérido de ácido esteárico, o lactosa; inhibidores de la disgregación, tales como sacarosa, ácido esteárico, manteca de cacao, o aceites hidrogenados; absorbefacientes, tales como sales de amonio cuaternario o laurilsulfato de sodio; humectantes, tales como glicerina o almidón; adsorbentes, tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita, o ácido silícico coloidal; y lubricantes, tales como talco purificado, estearato, polvo de ácido bórico, o polietilenglicol. Además, los comprimidos pueden ser comprimidos opcionalmente recubiertos con un recubrimiento habitual, tal como comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos recubiertos con gelatina, comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos recubiertos con película, comprimidos con recubrimiento doble, o comprimidos con recubrimiento múltiple.
En la preparación de píldoras, los ejemplos del portador incluyen excipientes, tales como glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceite vegetal endurecido, caolín, o talco; aglutinantes, tales como goma arábiga en polvo, polvo de goma tragacanto, gelatina, o etanol; y disgregantes, tales como laminarano o agar. Las cápsulas se preparan habitualmente en un método convencional mezclando el fármaco con uno o más portadores dados como ejemplos anteriormente, y encapsulando la mezcla en cápsulas de gelatina dura, cápsulas blandas, etc. En la preparación de formulaciones líquidas orales, puede prepararse un medicamento líquido interno, un jarabe, un elixir, o similar, mediante un método convencional usando un agente edulcorante/aromatizante, tampón, estabilizante, etc. En este caso, los ejemplos de agentes edulcorantes/aromatizantes incluyen sacarosa, cáscara de naranja, ácido cítrico, y ácido tartárico; los ejemplos de tampones incluyen citrato de sodio; y los ejemplos de estabilizantes incluyen goma tragacanto, goma arábiga, y gelatina.
En la preparación de supositorios, los ejemplos de portadores utilizables incluyen polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, ésteres de alcoholes superiores, gelatina, y glicéridos semisintéticos.
En la preparación de inyecciones, los líquidos, las emulsiones, y suspensiones se esterilizan preferiblemente y se vuelven isotónicos con la sangre. Los ejemplos de diluyentes para preparar tales formas de dosificación incluyen agua, disolución acuosa de ácido láctico, alcohol etílico, propilenglicol, macrogoles, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxietilenado, y éster de ácidos grasos de polioxietileno-sorbitano.
En este caso, puede añadirse cloruro de sodio, glucosa, o glicerina en una cantidad suficiente para preparar una disolución isotónica, a la formulación farmacéutica. Además, también pueden añadirse a la formulación farmacéutica solubilizantes, tampones, anestésicos habituales, y similares.
En la preparación de sustancias inhalables, pueden usarse diversas formas, tales como un aerosol, una sustancia inhalable en polvo, y una sustancia inhalable líquida.
Adicionalmente, pueden incorporarse agentes colorantes, conservantes, compuestos aromáticos, aromas, agentes edulcorantes, u otros medicamentos, si es necesario, en la formulación farmacéutica.
La dosis diaria se refiere a una cantidad de principio activo que va a administrarse diariamente. En el agente preventivo y el agente terapéutico de la presente invención, la dosis diaria del inhibidor de la producción de PGD2 en el día de la administración varía dependiendo de los síntomas, el peso, la edad, el sexo, etc. del paciente, y no puede determinarse incondicionalmente. Desde el punto de vista del efecto de prevención y/o terapéutico sobre la sarcopenia, habitualmente la dosis es preferiblemente de 50 a 4000 mg/día, más preferiblemente de 100 a 4000 mg/día, e incluso más preferiblemente de 400 a 1600 mg/día en un adulto (peso corporal: 50 kg). Además, el inhibidor de la producción de PGD2 se administra preferiblemente de modo que la concentración en sangre del paciente después de la administración sea preferiblemente de 1000 a 800000 ngh/ml, y más preferiblemente de 1500 a 40000 ngh/ml.
Además, la cantidad del inhibidor de la producción de prostaglandina D2 que se incorpora en cada una de las formas unitarias de dosificación anteriores varía dependiendo de los síntomas del paciente al que se aplica el inhibidor o dependiendo de su forma de dosificación, etc. Generalmente, la cantidad por forma unitaria de dosificación es preferiblemente de 0,05 a 1000 mg para un agente oral, de 0,01 a 500 mg para una inyección, y de 1 a 1000 mg para un supositorio.
El agente preventivo y el agente terapéutico de la presente invención se determinan apropiadamente según la forma de formulación, la edad, el sexo, otras afecciones del paciente, la intensidad de los síntomas del paciente, y similares. Por ejemplo, se administran por vía oral comprimidos, píldoras, polvos, gránulos, cápsulas, líquidos, suspensiones, y emulsiones. Las inyecciones se administran por vía intravenosa de manera individual, o como una mezcla con un líquido de infusión general, tal como glucosa líquida o un líquido de aminoácidos. Además, según sea necesario, las inyecciones se administran de manera individual por vía intraarterial, por vía intramuscular, por vía intradérmica, por vía subcutánea o por vía intraperitoneal. Los supositorios se administran por vía intrarrectal.
Los ejemplos del sujeto de administración del agente preventivo o terapéutico de la presente invención incluyen mamíferos, tales como seres humanos, monos, ratones, ratas, conejos, perros, gatos, ganado vacuno, caballos, cerdos, y ovejas.
La edad del sujeto al que se le administra el agente preventivo o terapéutico de la presente invención no está limitada particularmente. Para tratar la sarcopenia primaria (relacionada con la edad) en personas, la persona puede tener 60 años o más, edad en la que hay una mayor tendencia a desarrollar sarcopenia primaria (relacionada con la edad) con la edad, y la persona más preferiblemente tiene 70 años o más, e incluso más preferiblemente 80 años o más. Por otro lado, la sarcopenia secundaria, que incluye atrofia muscular por inactividad, puede desarrollarse en personas de todas las edades, además de los ancianos, y la edad del sujeto de administración no está limitada.
Ejemplos
La presente invención se describe a continuación con más detalle con referencia a los ejemplos de prueba; sin embargo, la presente invención no se limita a estos.
Ejemplo de prueba 1: Evaluación de la inhibición de la atrofia muscular en ratones suspendidos por la cola -Parte 1
Se sometieron ratones macho C57/BL6J de ocho semanas de edad (Japan SLC, Inc., Shizuoka, Japón) a suspensión por la cola para obtener un modelo de ratones con atrofia muscular por inactividad de sus extremidades inferiores.
Se realizó la suspensión por la cola según la descripción en Skelet Muscle. 2015; 5:34. Específicamente, se fijó la cola de un ratón de modo que las extremidades posteriores del ratón no tocaban el suelo, y se mantuvo este estado durante aproximadamente 2 semanas. Se sabe que la suspensión por la cola provoca pérdida de masa del músculo esquelético y pérdida de fuerza muscular en las extremidades posteriores, mediante lo cual puede producirse un modelo experimental con atrofia muscular por inactividad, que es un tipo de sarcopenia.
Durante el periodo de suspensión por la cola, se alimentó pienso que contenía el 0,01, el 0,1 o el 0,3 % en masa del compuesto (1) durante 2 semanas (grupos de administración del compuesto (1)). Como grupos de control, se prepararon un grupo de cría normal, que no se sometió a la suspensión por la cola, así como un grupo de suspensión por la cola de control, que se alimentó con pienso que no contenía el compuesto. El número de pruebas fue de n = 8 en cada grupo.
Dos semanas después del inicio del experimento (el inicio de la suspensión por la cola y el inicio de la alimentación del pienso que contenía el compuesto), se realizó la obtención de imágenes de micro-TC (microtomografía computarizada) de las extremidades posteriores del ratón. Se midió el volumen de músculo en la periferia de la tibia (músculo tríceps sural) usando un software de análisis volumétrico 3D. Se realizó la obtención de imágenes de micro-TC usando un sistema de TC de rayos X de microfoco (micro-TC: SMX-90T fabricado por Shimadzu Corporation). La figura 1 muestra ejemplos de imágenes de micro-TC.
Se determinó el punto medio del peroné en la extremidad inferior de cada ratón usando imágenes 3D creadas a partir de las imágenes de micro-TC, y se midió el volumen de masa muscular total en el área de medición comenzando desde el punto medio. La parte inferior de la pata incluye el músculo gastrocnemio, el músculo sóleo, el músculo tibial anterior, y el músculo extensor largo de los dedos. El músculo tríceps sural se refiere al músculo gastrocnemio y al músculo sóleo. La figura 2 muestra los resultados.
Además, se extrajeron el músculo gastrocnemio, el músculo sóleo, el músculo tibial anterior y el músculo extensor largo de los dedos de las extremidades posteriores del ratón después de la suspensión por la cola, y se midió la masa húmeda (masa muscular) de cada músculo. La figura 3 muestra los resultados.
Según los resultados mostrados en la figura 2, el grupo de control con suspensión por la cola, que se sometió a suspensión por la cola, mostró una pérdida de masa muscular considerable, mientras que los grupos de administración de compuesto, que se alimentaron con el pienso mixto del compuesto (1), mostraron una supresión significativa de la pérdida de masa muscular.
Según los resultados mostrados en la figura 3, el grupo de suspensión por la cola de control mostró pérdida de masa muscular en todos los músculos de extremidad posterior, mientras que los grupos de administración de compuesto mostraron una tendencia a suprimir una disminución de la cantidad de músculo en todos los músculos de extremidad posterior.
Además, se congeló rápidamente el músculo gastrocnemio extraído de la extremidad inferior del ratón después de la suspensión por la cola, y se añadió PBS al mismo, seguido de disgregación usando un homogeneizador. Se centrifugó el líquido disgregado (4 °C, 15.000 rpm) durante 10 minutos, y se extrajo el sobrenadante. Se midió la concentración de PGD2 contenida en el sobrenadante mediante el método ELISA (ELISA de prostaglandina D2, fabricado por Cayman Chemical Company). Se corrigieron los resultados de medición del método ELISA basándose en la concentración de proteína total del sobrenadante, y se determinó el contenido de PGD2 por 1 mg de proteína en el músculo (ng/mg de proteína). La figura 4 muestra los resultados. Los resultados revelaron que la suspensión por la cola fomentó la producción de PGD2 en músculo esquelético.
Se usó una prueba de la t de Student para la prueba de diferencia significativa. En las figuras, *, ** y *** indican, respectivamente, P<0,05, P<0,01, y P<0,001 para el grupo de cría normal (suspensión por la cola (-)), que no se sometió a la suspensión por la cola. #, ##, y ### indican, respectivamente, P<0,05, P<0,01, y P<0,001 para el grupo de suspensión por la cola de control (suspensión por la cola (+)), que se alimentó con pienso que no contenía el compuesto.
Los efectos preventivos y terapéuticos del compuesto de la presente invención pueden verificarse iniciando la alimentación con el pienso mixto que contenía el compuesto (1) al mismo tiempo que se realizó la suspensión por la cola. Los resultados mostrados en las figuras 1 a 3 anteriores clarificaron el efecto preventivo y el efecto terapéutico del compuesto (1) de la presente invención sobre la pérdida de masa muscular y sobre una disminución de la cantidad de músculo.
Ejemplo de prueba 2: Evaluación de la cinética en sangre del compuesto en ratones
Se alimentó con pienso mixto que contenía el 0,01, 0,1, o el 0,3 % en masa del compuesto (1) a ratones C57BL/6 de 7 semanas de edad (machos, Charles River Japan Ltd., peso: 20,7-23,7 g) durante 13 días.
Se extrajo sangre de la cara usando una lanceta animal a las 10 a.m., 1, 5, y 9 p.m. el día 12 y 10 a.m. el día 13. Se extrajeron aproximadamente 75 |il de sangre en un tubo para hematocrito recubierto con heparina. Se midió la concentración del compuesto en el plasma después de centrifugación usando cromatografía de líquidosespectrometría de masas (CL/EM). La tabla 1 muestra los resultados de medición. Los resultados confirmaron que la alimentación del pienso mixto que contenía el compuesto (1) logró un aumento dependiente de la dosis en la concentración de compuesto en sangre en el intervalo del 0,01 % en masa al 0,3 % en masa.
Dado que un ratón con un peso corporal de aproximadamente 20 g consume aproximadamente 4 g del pienso al día (no se supone derrame de pienso), se estima que la ingesta diaria del compuesto es de 0,4 mg (el 0,01 % en masa de pienso mixto), 4 mg (el 0,1 % en masa de pienso mixto) o 12 mg (el 0,3 % en masa de pienso mixto). Los valores de conversión de peso corporal fueron 20 mg/kg (el 0,01 % en masa de pienso mixto), 200 mg/kg (el 0,1 % en masa de pienso mixto) y 600 mg/kg (el 0,3 % en masa de pienso mixto).
Tabla 1
Ejemplo de prueba 3: Evaluación de la inhibición de la atrofia muscular en ratones suspendidos por la cola -Parte 2
Se sometieron ratones macho C57/BL6J de ocho semanas de edad (Japan SLC, Inc., Shizuoka, Japón) a la suspensión por la cola para obtener un modelo de ratones con atrofia muscular por inactividad de sus extremidades inferiores.
Mientras se realizaba la suspensión por la cola, se alimentó con el pienso que contenía el 0,01 % en masa del compuesto (1), el compuesto (2), el compuesto (3), el compuesto (4), o el compuesto (5) durante 2 semanas (grupo de administración de compuesto (1), grupo de administración de compuesto (2), grupo de administración de compuesto (3), grupo de administración de compuesto (4), y grupo de administración de compuesto (5). Como grupos de control, se prepararon un grupo de cría normal, que no se sometió a la suspensión por la cola, así como un grupo de suspensión por la cola de control, que se alimentó con pienso que no contenía los compuestos. El número de pruebas fue de n = 8 en cada grupo.
Dos semanas después del inicio del experimento (el inicio de la suspensión por la cola y el inicio de la alimentación con el pienso que contenía los compuestos), se realizó la obtención de imágenes de micro-TC de las extremidades posteriores del ratón. Se midió el volumen de músculo en la periferia de la tibia (músculo tríceps sural) usando un software de análisis volumétrico 3D. Se realizó la obtención de imágenes de micro-TC usando un sistema de TC de rayos X de microfoco (micro-TC: SMX-90T, fabricado por Shimadzu Corporation). La figura 5 muestra ejemplos de imágenes de micro-TC.
Se determinó el punto medio del peroné en la extremidad inferior de cada ratón usando imágenes 3D creadas a partir de las imágenes de micro-TC, y se midió el volumen de masa muscular total en el área de medición comenzando desde el punto medio. La figura 6 muestra los resultados. La figura 7 muestra la tasa de aumento del volumen de músculo, basado en el grupo de suspensión por la cola de control. Se calculó la tasa de aumento según lo siguiente: (grupo de administración de compuesto - grupo de suspensión por la cola de control)/(grupo de cría normal - grupo de suspensión por la cola de control) x 100.
Además, se extrajo el músculo gastrocnemio de la extremidad posterior del ratón después de la suspensión por la cola, y se midió la masa húmeda (masa muscular). La figura 8 muestra los resultados. La figura 9 muestra la tasa de aumento de la masa muscular, basada en el grupo de suspensión por la cola de control. Se calculó la tasa de aumento según lo siguiente: (grupo de administración de compuesto - grupo de suspensión por la cola de control)/(grupo de cría normal - grupo de suspensión por la cola de control) x 100.
Según los resultados mostrados en la figura 6 y la figura 7, el grupo de suspensión por la cola de control, que se sometió a suspensión por la cola, mostró una pérdida de masa muscular considerable, mientras que los grupos de administración de compuesto, que se alimentaron con el pienso mixto del compuesto (1), el compuesto (3), el compuesto (4), o el compuesto (5), mostraron una supresión significativa de la pérdida de masa muscular. Por otro lado, el grupo que se alimentó con el pienso mixto que contenía el compuesto (2) no mostró una supresión significativa de la pérdida de masa muscular aunque se observó una tendencia a la supresión.
Según los resultados mostrados en la figura 8 y la figura 9, el grupo de suspensión por la cola de control mostró una disminución de la masa del músculo gastrocnemio mientras que los grupos de administración de compuesto, que se alimentaron con el pienso mixto del compuesto (1), el compuesto (3), el compuesto (4), o el compuesto (5), mostraron una supresión significativa de la disminución de la cantidad de músculo. Por otro lado, el grupo que se alimentó con el pienso mixto que contenía el compuesto (2) no mostró una diferencia significativa aunque se observó una tendencia a la supresión de la disminución de la cantidad de músculo.
Se usó una prueba de la t de Student para la prueba de diferencia significativa. En las figuras, * indica P<0,001 para el grupo de cría normal (suspensión por la cola (-)), que no se sometió a la suspensión por la cola. # y ## indican, respectivamente, P<0,05 y P<0,01 para el grupo de suspensión por la cola de control (suspensión por la cola (+)), que se alimentó con el pienso que no contenía los compuestos.
Los efectos preventivos y terapéuticos del compuesto de la presente invención pueden verificarse iniciando la alimentación con el pienso mixto que contenía los compuestos al mismo tiempo que se realizó la suspensión por la cola. Los resultados mostrados en las figuras 5 a 9 anteriores revelaron que el compuesto (1), el compuesto (3), el compuesto (4), y el compuesto (5) mostraron una mejora significativa, y el compuesto (2) también mostró una tendencia a la mejora. Estos resultados clarificaron el efecto preventivo y el efecto terapéutico de los compuestos de la presente invención sobre la pérdida de masa muscular y sobre una disminución de la cantidad de músculo.
Ejemplo de prueba 4: Inhibición de la atrofia muscular en ratones suspendidos por la cola - Parte 3
Se sometieron ratones macho C57/BL6J de ocho semanas de edad (Japan SLC, Inc., Shizuoka, Japón) a la suspensión por la cola para obtener un modelo de ratones con atrofia muscular por inactividad de sus extremidades inferiores.
Una semana después de la suspensión por la cola, se alimentó con el pienso que contenía el 0,3 % en masa del compuesto (1) durante 2 semanas (grupo de administración de compuesto (1)). Como grupos de control, se prepararon un grupo de cría normal, que no se sometió a la suspensión por la cola, así como un grupo de suspensión por la cola de control, que se alimentó con pienso que no contenía el compuesto durante 3 semanas. El número de pruebas fue de n = 8 en cada grupo.
Se realizó la obtención de imágenes de micro-TC de las extremidades posteriores de ratón antes de la suspensión por la cola, 1 semana después de la suspensión, 2 semanas después de la suspensión, y 3 semanas después de la suspensión. Se midió el volumen de músculo en la periferia de la tibia (músculo tríceps sural) usando un software de análisis volumétrico 3D. Se realizó la obtención de imágenes de micro-TC usando un sistema de TC de rayos X de microfoco (micro-TC: SMX-90T, fabricado por Shimadzu Corporation). La figura 10 muestra ejemplos de imágenes de micro-TC 3 semanas después de la suspensión.
Se determinó el punto medio del peroné en la extremidad inferior de cada ratón usando imágenes 3D creadas a partir de las imágenes de micro-TC, y se midió el volumen de masa muscular total en el área de medición comenzando desde el punto medio. La figura 11 muestra los resultados del cambio de volumen.
Además, se extrajo el músculo gastrocnemio de la extremidad posterior del ratón tres semanas después de la suspensión por la cola, y se midió la masa húmeda (masa muscular). La figura 12 muestra los resultados.
Según los resultados mostrados en la figura 11, el grupo de control con suspensión por la cola, que se sometió a suspensión por la cola, mostró una pérdida de masa muscular significativa en la semana 1 después de la suspensión por la cola, y se fomentó adicionalmente la pérdida de masa muscular en la semana 2, y se mantuvo la pérdida al mismo nivel hasta la semana 3. Por otro lado, el grupo alimentado con el pienso mixto que contenía el compuesto (1) no mostró pérdida de masa muscular adicional en la semana 1 después de la suspensión por la cola, y la cantidad de músculo mostró una tendencia hacia un aumento en su lugar. Este grupo mostró una cantidad de músculo significativamente mayor en la semana 2 y la semana 3, en comparación con el grupo de suspensión por la cola de control; por consiguiente, se confirmó el efecto terapéutico del compuesto (1).
Según los resultados mostrados en la figura 12, el grupo de suspensión por la cola de control mostró una disminución de la masa del músculo gastrocnemio mientras que el grupo de administración de compuesto, que se alimentó con el pienso mixto del compuesto (1), mostró un efecto terapéutico significativo sobre la cantidad de músculo.
Se usó una prueba de la t de Student para la prueba de diferencia significativa. En las figuras, * indica P<0,001 para el grupo de cría normal (suspensión por la cola (-)), que no se sometió a la suspensión por la cola. # y ## indican, respectivamente, P<0,05 y P<0,01 para el grupo de suspensión por la cola de control (suspensión por la cola (+)), que se alimentó con el pienso que no contenía el compuesto.
Una semana después del inicio de la suspensión por la cola, se observó una pérdida de masa muscular considerable. El efecto terapéutico del compuesto de la presente invención puede verificarse iniciando la alimentación con el pienso mixto que contenía el compuesto (1) una semana después del inicio de la suspensión por la cola. Los resultados mostrados en las figuras 10 a 12 clarificaron el efecto terapéutico del compuesto (1) de la presente invención sobre la pérdida de masa muscular y sobre una disminución de la cantidad de músculo.
Claims (8)
1. Inhibidor de la producción de prostaglandina D2 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de sarcopenia.
2. Inhibidor de la producción de prostaglandina D2 para su uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor de la producción de prostaglandina D2 es un inhibidor de H-PGDS.
3. Inhibidor de la producción de prostaglandina D2 para su uso según la reivindicación 1 ó 2, que es
4-{(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil}-N-[4-{4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperidinil}fenil]-1-piperazin-carboxamida, N-metoxi-N-metil-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-carboxamida,
4-(difenilmetoxi)-1-[3-(2H-tetrazol-5-il)propil]piperidina,
N-(4-(3-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil)pirrolidin-1-il)fenil)-4-(piridin-2-ilmetilen)piperidin-1-carboxamida, o
4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(1-(4-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-etil)-fenil)-piperidin-4-il)-1-piperazin-carboxamida.
4. Inhibidor de la producción de prostaglandina D2 para su uso según la reivindicación 3, que es 4-{(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil}-N-[4-{4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperidinil}fenil]-1-piperazin-carboxamida.
5. Composición farmacéutica para su uso para prevenir y/o tratar la sarcopenia, que comprende un inhibidor de la producción de prostaglandina D2.
6. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 5, en el que el inhibidor de la producción de prostaglandina D2 es un inhibidor de H-PGDS.
7. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 5 ó 6, en el que el inhibidor de la producción de prostaglandina D2 es
4-{(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil}-N-[4-{4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperidinil}fenil]-1-piperazin-carboxamida, N-metoxi-N-metil-4-(5-benzoilbencimidazol-2-il)-3,5-dimetilpirrol-2-carboxamida,
4-(difenilmetoxi)-1-[3-(2H-tetrazol-5-il)propil]piperidina,
N-(4-(3-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil)pirrolidin-1-il)fenil)-4-(piridin-2-ilmetilen)piperidin-1-carboxamida, o
4-((1-metilpi rrol-2-il)-carbonil)-N-(1-(4-(2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-etil)-fenil)-piperidin-4-il)-1-pi perazin-carboxamida.
8. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 7, en la que el inhibidor de la producción de prostaglandina D2 es 4-{(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil}-N-[4-{4-(4-morfolinilcarbonil)-1-piperidinil}fenil]-1-piperazin-carboxamida.
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