ES2989376T3 - Derivados de alcohol como abridores del canal de potasio Kv7 - Google Patents

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Abstract

La presente invención proporciona nuevos compuestos que activan los canales de potasio Kv7. Aspectos separados de la invención se dirigen a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y usos de los compuestos para tratar trastornos que responden a la activación de los canales de potasio Kv7. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de alcohol como abridores del canal de potasio Kv7
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que activan los canales de potasio Kv7. Un aspecto separado de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
Los canales de potasio dependientes del voltaje (Kv) conducen iones de potasio (K+) a través de las membranas celulares en respuesta a cambios en el potencial de membrana y pueden por lo tanto regular la excitabilidad celular al modular (aumentando o disminuyendo) la actividad eléctrica de la célula. Los canales Kv funcionales existen como estructuras multiméricas formadas por la asociación de cuatro subunidades alfa y cuatro beta. Las subunidades alfa comprenden seis dominios transmembrana, un bucle formador de poros y un sensor de voltaje y están dispuestas simétricamente alrededor de un poro central. Las subunidades beta o auxiliares interactúan con las subunidades alfa y pueden modificar las propiedades del complejo de canales lo que incluye, pero no se limita a, alteraciones en las propiedades electrofisiológicas o biofísicas del canal, los niveles de expresión o patrones de expresión.
Se han identificado nueve familias de la subunidad alfa del canal Kv, que se denominan Kv1-Kv9. Como tal, existe una enorme diversidad en la función del canal Kv que surge como consecuencia de la multiplicidad de subfamilias, la formación de subunidades tanto homoméricas como heteroméricas dentro de las subfamilias y los efectos adicionales de la asociación con las subunidades beta (Christie, 25 Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 1995, 22, 944-951).
La familia de canales Kv7 consiste en al menos cinco miembros que incluyen uno o más de los siguientes canales de mamíferos: Kv7.1, Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4, Kv7.5 y cualquier equivalente o variante de mamífero o no mamífero (que incluyen las variantes de empalme) de los mismos. Alternativamente, los miembros de esta familia se denominan por el nombre de gen KCNQ1, KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4 y KCNQ5 respectivamente (Dalby-Brown, et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 9991023).
Como se mencionó anteriormente, los canales de potasio Kv7 neuronales desempeñan funciones en el control de la excitación neuronal. Los canales Kv7, en particular los heterodímeros Kv7.2/Kv7.3, subyacen a la corriente M (Wang et al. Science. 1998 Dec 4;282(5395):1890-3). La corriente M tiene una característica de dependencia del tiempo y del voltaje que resulta en la estabilización del potencial de membrana en respuesta a múltiples estímulos excitadores.
De esta manera, la corriente M está involucrada en el control de la excitabilidad neuronal (Delmas & Brown, Nature, 2005, 6, 850-862). La corriente M es una corriente de potasio no inactivante encontrada en muchos tipos de células neuronales. En cada tipo de célula, es dominante en el control de la excitabilidad de la membrana al ser la única corriente sostenida en el rango de iniciación del potencial de acción (Marrion, Annual Review Physiology 1997, 59, 483-504).
La retigabina (éster etílico del ácido N-(2-amino-4-(4-fluorobencilamino)-fenil)carbámico) es un compuesto que se une a los canales de potasio Kv7 (Wuttke, et al., Molecular Pharmacology, 2005, 67, 1009-1017). La retigabina activa la corriente de K+ en las células neuronales y la farmacología de esta corriente inducida exhibe concordancia con la farmacología publicada del canal M que se ha correlacionado con el heteromultímero del canal de K+ Kv7.2/3 lo que sugiere que la activación de los canales Kv7.2/3 es responsable de al menos parte de la actividad anticonvulsiva de este agente (Wickenden, et al., Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600). La retigabina es eficaz para reducir la incidencia de convulsiones en pacientes epilépticos (Bialer, et al., Epilepsy Research 2002, 51, 31-71). La retigabina tiene un amplio espectro y potentes propiedades anticonvulsivas. Es activa después de la administración oral e intraperitoneal en ratas y ratones en un rango de pruebas anticonvulsivas (Rostock, et al., Epilepsy Research 1996, 23, 211-223).
Los cinco miembros de esta familia de canales iónicos difieren en sus patrones de expresión. La expresión de Kv7.l se restringe al corazón, al epitelio periférico y al músculo liso, mientras que la expresión de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 y Kv7.5 parece ser dominante en el sistema nervioso que incluye el hipocampo, la corteza, el área tegmental ventral, y las neuronas ganglionares de la raíz dorsal (para una revisión, véase Greene & Hoshi, Cellular and Molecular Life Sciences, 2017, 74(3), 495-508).
Los genes KCNQ2 y KCNQ3 parecen estar mutados en una forma hereditaria de epilepsia conocida como convulsiones neonatales familiares benignas (Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398). Las proteínas codificadas por los genes KCNQ2 y KCNQ3 se localizan en las neuronas piramidales de la corteza y el hipocampo humanos, regiones del cerebro asociadas con la generación y propagación de convulsiones (Cooper et al., Proceedings National Academy of Science U S A 2000, 97, 4914-4919).
Además, el ARNm de Kv7.3 y 5, además del de Kv7.2, se expresan en astrocitos y células gliales. Por lo tanto los canales Kv7.2, Kv7.3 y Kv7.5 pueden ayudar a modular la actividad sináptica en el SNC y contribuir a los efectos neuroprotectores de los abridores del canal KCNQ (Noda, et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9), lo que sería relevante para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos tales como pero no se limitan a la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y corea de Huntington.
El ARNm de las subunidades Kv7.2 y Kv7.3 se encuentra en regiones cerebrales asociadas con la ansiedad y los comportamientos emocionales tales como la depresión y el trastorno bipolar, por ejemplo hipocampo, área tegmental ventral y amígdala (Saganich, et al. Journal of Neuroscience 2001, 21, 4609-4624; Friedman et al., Nat Commun. 2016; 7: 11671.), y se informa que la retigabina es activa en modelos animales de comportamiento similar a la ansiedad (Korsgaard et al J Pharmacol Exp Ther. 2005 Jul;314(1):282-92. Epub 2005 Apr 6.). Como tales los canales Kv7 son relevantes para el tratamiento de trastornos relacionados con las emociones tales como pero no se limitan a depresión bipolar, trastorno depresivo mayor, ansiedad, suicidio, ataques de pánico, fobia social.
También se ha informado que los canales Kv7.2/3 están sobreregulados en modelos de dolor neuropático (Wickenden, et al., Society for Neuroscience Abstracts 2002, 454.7), y se ha planteado la hipótesis de que los moduladores del canal de potasio son activos tanto en el dolor neuropático como en la epilepsia (Schroder, et al., Neuropharmacology 2001, 40, 888-898). Además de una función en el dolor neuropático, la expresión de ARNm para Kv7.2-5 en los ganglios de la raíz trigémina y dorsal y en el núcleo caudal del trigémino implica que los abridores de estos canales también pueden afectar el procesamiento sensorial del dolor migrañoso (Goldstein, et al. Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8) En conjunto, esta evidencia apunta a la relevancia de los abridores del canal KCNQ para el tratamiento del dolor crónico y los trastornos relacionados con la neuropatía. p Los abridores del canal Kv7 ya se han descrito en la técnica anterior, por ejemplo S.M. Blom et al., PLOS ONE, 9(6), e100209 (2014)).
El documento WO 07/90409 se refiere al uso de abridores del canal Kv7 para el tratamiento de la esquizofrenia. Los abridores del canal Kv7 modulan la función del sistema dopaminérgico (Friedman et al., Nat Commun.
2016; Scotty et al J Pharmacol Exp Ther. 2009 Mar;328(3):951-62. doi: 10.1124/jpet.108.146944. Epub 2008 Dec 19; Koyama et al., J Neurophysiol. 2006 Aug;96(2):535-43. Epub 2006 Jan 4; Li et al Br J Pharmacol. 2017 Dec;174(23):4277-4294. doi: 10.1111/bph.14026. Epub 2017 Oct 19.; Hansen et al J Pharmacol Exp Ther. 2006 Sep;318(3):1006-19. Epub 2006 Jun 14) que sería relevante para el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como, pero no limitados a, psicosis, manía, trastornos relacionados con el estrés, reacciones de estrés agudo, trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastorno por estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de impulsividad, trastornos de personalidad, trastorno esquizotípico, agresión, trastornos del espectro autista. El documento WO 01/96540 divulga el uso de moduladores de la corriente M formada por la expresión de los genes KCNQ2 y KCNQ3 para el insomnio, mientras que el documento WO 01/092526 divulga que los moduladores de Kv7.5 se pueden utilizar para el tratamiento de trastornos del sueño. El documento WO 09/015667 divulga el uso de abridores de Kv7 en el tratamiento de la disfunción sexual.
CHEMCATS CHEMICAL CATALOG: AURORA FINE CHEMICALS, 13 February 2017, divulga “N-1-(3-difluorometoxifenil)etil-1-ciclohexano acetamida”.
Aunque los pacientes que padecen los trastornos mencionados anteriormente pueden tener opciones de tratamiento disponibles, muchas de estas opciones carecen de la eficacia deseada y están acompañadas de efectos secundarios no deseados. Por lo tanto, subsiste la necesidad insatisfecha de terapias novedosas para el tratamiento de dichos trastornos.
En un intento por identificar nuevas terapias, los inventores han identificado una serie de compuestos novedosos representados por la Fórmula I. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona compuestos novedosos adecuados como medicamentos para el tratamiento de trastornos que están modulados por los canales de potasio KCNQ.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a la materia objeto de las reivindicaciones 1 a 9.
En particular, la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I
Fórmula I;
en la que
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, CF3, CH2CF3, CF2CHF2, cicloalquilo C3-C8, en el que dicho cicloalquilo C3-C8 se puede sustituir con 1 o 2 alquilo C1-C3, F, CHF2 o CF3, y
R2 es H, alquilo C<1>-C<6>o CF<3>; o
R1 y R2 se combinan (junto con los átomos de carbono a los que están adheridos) para formar cicloalquilo C<3>-C<5>opcionalmente sustituido con 1 o 2 F, CHF<2>o CF<3>; y
R3 es alquilo C<1>-C<3>o CH<2>O-alquilo C<1 - 3>, dicho alquilo C<1>-C<3>o CH<2>O-alquilo C<1 -3>se sustituye con CeN, 3 F o cicloalquilo C<3>-C<5>;
R4 se selecciona del grupo que consiste en OCF<3>, o OCHF<2>.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, la invención se refiere a compuestos novedosos como los de la presente invención.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con una realización, el compuesto de la Fórmula I puede tener un grupo R4 que es OCF<3>o OCHF<2>. De acuerdo con otra realización el compuesto de acuerdo con la Fórmula I puede tener un grupo R3 se selecciona del grupo que comprende CH<2>-O-CF<3>y CH2-CEN.
De acuerdo con una realización adicional, el compuesto de acuerdo con la Fórmula I puede tener un grupo R1 que es cicloalquilo C<3>-C<4>, opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilo C<1>-C<3>, F, CHF<2>o CF<3>.
E todavía otra realización el compuesto de acuerdo con cualquier Fórmula I puede tener un grupo R1 y un grupo R2, que se combinan para formar ciclobutilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 F, y R4 es OCF<3>o OCHF<2>.
De acuerdo con una realización específica de la invención el compuesto de acuerdo con la invención se selecciona del grupo que consiste en:
(S)-N-((R)-2-ciclopropoxi-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida;
(S)-N-((R)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-(trifluorometoxi)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida;
(S)-N-((R)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)-2-(trifluorometoxi)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida;
(S)-N-((S)-2-ciano-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida;
(S)-N-((S)-3-ciano-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida;
(R)-N-(2-ciclopropoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)acetamida;
(R)-N-(2-ciclopropoxi-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)acetamida;
(R) -2-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)-N-(1-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-(trifluorometoxi)etil)acetamida; o (S) -N-(2-ciano-1-(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)acetamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
(R) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida;
(S) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida;
(R) -N-((R)-2-etoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida;
(S) -N-((R)-2-etoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida;
(R)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)propanamida;
(S)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-hidroxi-3-(1-(trifluorometil)cidopropil)propanamida;
(R) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)feml)etN)-3-hidroxi-3-(1-(trifluorometil)cidopropil)propanamida;
(S) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)feml)etN)-3-hidroxi-3-(1-(trifluorometil)cidopropil)propanamida;
(R) -3-(3,3-difluorocidobutil)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxipropanamida; (S) -3-(3,3-difluorocidobutil)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxipropanamida; (R) -3-(3,3-difluorocidobutil)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil) etil)-3-hidroxipropanamida; (S) -3-(3,3-difluoroddobutN)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)feml)etN)-3-hidroxipropanamida; (S)-3-(3,3-difluorocidobutil)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)butil)-3-hidroxipropanamida;
(R) -3-(3,3-difluorocidobutil)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)butil)-3-hidroxipropanamida;
(S) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-(1-etilcidopropil)-3-hidroxipropanamida; (R) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil) etil)-3-(1-etilcidopropil)-3-hidroxipropanamida; (S) -N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)butil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida;
(S)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-4,4-difluorobutil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida;
(S)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-3,3-difluoropropil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida;
(R)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxicidobutil)-N-(2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)acetamida;
(R) -2-(3,3-difluoro-1-hidroxiddobutN)-N-(2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)feml)etN)acetamida;
(S) -2-(3,3-difluoro-1-hidroxicidobutil)-N-(1-(3-(difluorometoxi)fenil)butil)acetamida;
(S)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxicidobutil)-N-(1-(3-(difluorometoxi)fenil)-4,4-difluorobutil)acetamida;
(S)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxicidobutil)-N-(1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propil)acetamida;
(S)-N-(3,3-difluoro-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxicidobutil)acetamida;
(R) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-(1-fluoroddopropN)-3-hidroxibutanamida; (S) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil) etil)-3-(1-fluorocidopropil)-3-hidroxibutanamida; (S)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-(1-fluorocidopropil)-3-hidroxibutanamida; (R)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil) etN)-3-(1-fluoroddopropN)-3-hidroxibutanamida; (R) -3-cidopropil-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil) etil)-3-hidroxibutanamida;
(S) -3-cidopropil-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi) fenil)etil)-3-hidroxibutanamida;
(R) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-3-metilpentanamida; (S) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-3-metilpentanamida; (R) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-3,5-dimetilhexanamida;
(S) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-3,5-dimetilhexanamida;
(S)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-3,4-dimetilpentanamida;
(R) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-3,4-dimetilpentanamida;
(S) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-(3,3-dimetilcidobutil)-3-hidroxipropanamida; (R) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-(3,3-dimetilcidobutil)-3-hidroxipropanamida; (S) -3-cidopentil-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxipropanamida; (R)-3-cidopentil-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxipropanamida;
(R)-3-(1-fluorocidopropil)-3-hidroxi-N-((R)-2-metoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)butanamida;
y (S)-3-(1-fluorocidopropil)-3-hidroxi-N-((R)-2-metoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)butanamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.
La referencia a los compuestos abarcados por la presente invención incluye mezclas racémicas así como isómeros ópticamente puros de los compuestos para los que esto es relevante así como formas tautoméricas de los compuestos para los que esto es relevante. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir potencialmente en formas polimórficas y amorfas, o como formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares.
La presente invención también incluye formas marcadas con isótopos de los compuestos de la invención, tales como Deuterio. El compuesto también puede incorporar isótopos emisores de positrones para estudios de formación de imágenes médicas y tomografías emisoras de positrones (PET) para determinar la distribución de receptores. Los isótopos emisores de positrones adecuados que se pueden incorporar en compuestos de la invención son 11C, 13n , 150 y 18F. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos adjuntos utilizando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar de un reactivo no marcado isotópicamente.
El compuesto de acuerdo con la invención puede estar en una composición farmacéutica que comprende el compuesto y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención son adecuados para uso en terapia.
Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para uso en el tratamiento de la epilepsia, trastorno bipolar, migraña o esquizofrenia o para uso en el tratamiento de la psicosis, manía, trastornos relacionados con el estrés, reacciones de estrés agudo, depresión bipolar, trastorno depresivo mayor, ansiedad, ataques de pánico, fobia social, trastornos del sueño, ADHD, PSTD, OCD, trastornos de impulsividad, trastornos de la personalidad, trastorno esquizotípico, agresión, dolor crónico, neuropatía, trastornos del espectro autista, corea de Huntington, esclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer.
En el presente contexto, “opcionalmente sustituido” significa que la fracción indicada puede estar o no sustituida, y cuando está sustituida es mono- o disustituida. Se entiende que cuando no se indican sustituyentes para una fracción “opcionalmente sustituida”, entonces la posición la ocupa un átomo de hidrógeno.
Un rango determinado se puede indicar indistintamente con “-“ (guion) o “a”, por ejemplo el término “alquilo C<1 -3>” es equivalente a “alquilo C<1>a C<3>”.
Los términos “alquilo C<1>-C<3>” y “alquilo C<1>-C<6>” se refieren a un hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono, inclusive. Los ejemplos de dichos grupos incluyen metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-butilo y t-butilo.
El término “alcoxi C<1>-C<3>” se refiere a una fracción de la fórmula -OR, en la que R indica alquilo C<1>-C<3>como se definió anteriormente.
Los términos “cicloalquilo C<3>-C<4>”, “cicloalquilo C<3>-C<5>”, “cicloalquilo C<3>-C<8>” o “ciclopropilo” se refieren a un anillo monocíclico saturado. Ejemplos de dichos grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Rutas de administración:
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención definido anteriormente, se pueden formular específicamente para administración por cualquier ruta adecuada, tal como la ruta oral, rectal, nasal, bucal, sublingual, transdérmica y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular e intravenosa); siendo la ruta oral la preferida.
Se apreciará que la ruta dependerá de la condición general y la edad del sujeto que se va tratar, la naturaleza de la sección que se va tratar y el ingrediente activo.
Formulaciones farmacéuticas y excipientes:
En lo sucesivo, el término “excipiente” o “excipiente farmacéuticamente aceptable” se refiere a excipientes farmacéuticos que incluyen, por ejemplo rellenos, antiadherentes, aglutinantes, recubrimientos, colorantes, desintegrantes, aromas, deslizantes, lubricantes, conservantes, sorbentes, edulcorantes, solventes, vehículos y adyuvantes.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención, tal como uno de los compuestos divulgados en la Sección Experimental en el presente documento. La presente invención también proporciona un proceso para elaborar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden formular con excipientes farmacéuticamente aceptables de acuerdo con técnicas convencionales tales como las divulgadas en Remington, “The Science and Practice of Pharmacy”, 22a edición (2012), editado por Allen, Loyd V., Jr.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral incluyen formas de dosificación oral sólidas tales como comprimidos, cápsulas, polvos y gránulos; y formas de dosificación oral líquidas tales como soluciones, emulsiones, suspensiones y jarabes así como polvos y gránulos para ser disueltos o suspendidos en un líquido apropiado.
Las formas de dosificación oral sólidas se pueden presentar como unidades discretas (por ejemplo comprimidos o cápsulas duras o blandas), cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, y preferiblemente uno o más excipientes adecuados. Cuando sea apropiado, las formas de dosificación sólidas se pueden preparar con recubrimientos tales como recubrimientos entéricos o se pueden formular de tal manera que proporcionen una liberación modificada del ingrediente activo tal como una liberación retardada o prolongada de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Cuando sea apropiado, la forma de dosificación sólida puede ser una forma de dosificación que se desintegra en la saliva, tal como por ejemplo un comprimido bucodispersable.
Ejemplos de excipientes adecuados para la formulación oral sólida se incluyen, celulosa microcristalina, almidón de maíz, lactosa, manitol, povidona, croscarmelosa de sodio, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, pectina, estearato de magnesio, ácido esteárico y éteres de alquilo inferior de celulosa. De manera similar, la formulación sólida puede incluir excipientes para formulaciones de liberación retardada o prolongada conocidas en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o hipromelosa. Si se utiliza material sólido para la administración oral, la formulación se puede preparar, por ejemplo al mezclar el ingrediente activo con excipientes sólidos y comprimir posteriormente la mezcla en una máquina de formación de comprimidos convencional; o la formulación por ejemplo se puede colocar en una cápsula dura, por ejemplo en forma de polvo, gránulo o minicomprimido. La cantidad de excipiente sólido variará ampliamente pero normalmente variará desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 1 g por unidad de dosificación. Las formas de dosificación oral líquidas se pueden presentar por ejemplo como elixires, jarabes, gotas orales o una cápsula rellena de líquido. Las formas de dosificación oral líquidas también se pueden presentar como polvos para una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso. Ejemplos de excipientes adecuados para la formulación oral líquida incluyen, etanol, propilenglicol, glicerol, polietilenglicoles, poloxámeros, sorbitol, polisorbato, mono y diglicéridos, ciclodextrinas, aceite de coco, aceite de palma y agua. Las formas de dosificación oral líquidas se pueden preparar por ejemplo al disolver o suspender el ingrediente activo en un líquido acuoso o no acuoso, o al incorporar el ingrediente activo en una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite.
Se pueden utilizar otros excipientes en formulaciones orales sólidas y líquidas, tales como colorantes, aromatizantes y conservantes etc.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas y no acuosas para inyección o infusión, concentrados para inyección o infusión así como polvos estériles para reconstituir en soluciones o dispersiones estériles para inyección o infusión antes de uso. Los ejemplos de excipientes adecuados para la formulación parenteral incluyen, agua, aceite de coco, aceite de palma y soluciones de ciclodextrinas. Las formulaciones acuosas se deben tamponar adecuadamente si es necesario y volverse isotónicas con suficiente solución salina o glucosa.
Otros tipos de composiciones farmacéuticas incluyen supositorios, inhalantes, cremas, geles, parches dérmicos, implantes y formulaciones para administración bucal o sublingual.
Es un requisito que los excipientes utilizados para cualquier formulación farmacéutica cumplan con la ruta de administración prevista y sean compatibles con los ingredientes activos.
Dosis:
En una realización, el compuesto de la presente invención se administra en una cantidad desde aproximadamente 0.001 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. En particular, las dosificaciones diarias pueden estar en el rango de 0.01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Las dosificaciones exactas dependerán de la frecuencia y el modo de administración, el género, la edad, el peso, y el estado general del sujeto que se va tratar, la naturaleza y la gravedad de la afección que se va tratar, cualquier enfermedad concomitante que se va tratar, el efecto deseado del tratamiento y otros factores conocidos por los expertos en la técnica.
Una dosificación oral típica para adultos estará en el rango de 0.1-1000 mg/día de un compuesto de la presente invención, tal como 1-500 mg/día, tal como 1-100 mg/día o 1-50 mg/día. Convenientemente, los compuestos de la invención se administran en una forma de dosificación unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0.1 a 500 mg, tal como 10 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg de un compuesto de la presente invención.
Formas isoméricas y tautoméricas:
Cuando los compuestos de la presente invención contienen uno o más átomos quirales, la referencia a los compuestos cubrirá, a menos que se especifique lo contrario, el compuesto enantioméricamente o diastereoméricamente puro así como las mezclas de los enantiómeros o diastereómeros en cualquier relación.
La representación Estéreo Mejorada MDL se utiliza para describir la estereoquímica desconocida de los compuestos de la invención. Por lo tanto, la etiqueta “or1” en un átomo de carbono quiral se utiliza para indicar que la estereoconformación absoluta en este átomo no se conoce; por ejemplo la estereoconformación en este átomo de carbono es cualquiera de (S) o (R).
Además, el enlace quiral de un átomo de carbono etiquetado como “or1”, utilizando cuña ascendente o cuña descendente, son representaciones iguales; por ejemplo los dos dibujos tienen el mismo significado, el significado es que la estereoconformación absoluta en el átomo de carbono etiquetado como “or1” no se conoce y puede ser (S) o (R).
Por lo tanto, el uso de enlaces de cuña ascendente y enlaces de cuña descendente de átomos etiquetados como “or1”, tiene como único fin proporcionar una pista visual de que los dibujos representan diferentes estereoisómeros, en los que no se conoce la conformación en el átomo de carbono etiquetado como “or1”.
Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se pretende que cualesquier formas tautoméricas que los compuestos puedan formar estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Cantidad terapéuticamente eficaz:
En el presente contexto, el término “cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto significa una cantidad suficiente para aliviar, detener, detener parcialmente, eliminar o retrasar las manifestaciones clínicas de una enfermedad dada y sus complicaciones en una intervención terapéutica que comprende la administración de dicho compuesto. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como “cantidad terapéuticamente eficaz”. Las cantidades eficaces para cada propósito dependerán de la gravedad de la enfermedad o lesión, así como del peso y el estado general del sujeto. Se entenderá que la determinación de una dosificación adecuada se puede lograr mediante experimentación de rutina, al construir una matriz de valores y probar diferentes puntos en la matriz, todo lo cual está dentro de las habilidades básicas de un médico capacitado.
Tratamiento y tratar:
En el presente contexto, “tratamiento” o “tratar” pretende indicar el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de aliviar, detener, detener parcialmente, eliminar o retrasar el progreso de la manifestación clínica de la enfermedad. El paciente que se va tratar es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano.
Uso en epilepsia, síndromes epilépticos, síntomas epilépticos o convulsiones:
Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para uso en el tratamiento de la epilepsia, que incluye el uso en el tratamiento de la epilepsia focal (parcial) con convulsiones parciales simples, epilepsia focal (parcial) con convulsiones parciales complejas, epilepsia idiopática generalizada, convulsiones mayores, estado epiléptico, convulsiones neonatales, encefalopatía epiléptica KCNQ (KCNQ2EE) y las convulsiones neonatales familiares benignas y otros síndromes epilépticos (tales como la epilepsia mioclónica grave en la infancia, epilepsia con ondas de punta continuas durante el sueño de ondas lentas, síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de Dravet y encefalopatía mioclónica temprana síndrome de Ohtahara), o las convulsiones relacionadas con el estrés, cambios hormonales, fármacos, alcohol, infecciones, lesiones cerebrales traumáticas, accidentes cerebrovasculares, cánceres cerebrales, trastornos del espectro autista o alteraciones metabólicas (tales como la hiponatremia), o para uso en Los síntomas epilépticos como parte de trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de cuerpos de Lewy, forma juvenil de la enfermedad de Huntington, degeneración lobular frontotemporal.
La clasificación de la epilepsia se puede basar en la CIE-10 (2016, publicada por la OMS) y se describe en la sección G40 y G41, y se incluye en el tratamiento de la epilepsia de acuerdo con la invención
G40.0 Epilepsia y síndromes epilépticos idiopáticos relacionados con localización (focal) (parcial) y con convulsiones de inicio localizado
G40.1 Epilepsia y síndromes epilépticos sintomáticos relacionados con localización (focal) (parcial) y con convulsiones parciales simples
G40.2 Epilepsia y síndromes epilépticos sintomáticos relacionados con localización (focal) (parcial) y con convulsiones parciales complejas
G40.3 Epilepsia y síndromes epilépticos idiopáticos generalizados
G40.4 Otras epilepsias y síndromes epilépticos generalizados
G40.5 Síndromes epilépticos especiales
G40.6 Convulsiones de gran mal, no especificadas (con o sin pequeño mal)
G40.7 Pequeño mal, no especificado (sin convulsiones de gran mal)
G40.8 Otras epilepsias
G40.9 Epilepsia, de tipo no especificado
Tratamiento de las convulsiones
Una convulsión es una alteración eléctrica, repentina e incontrolada en el cerebro. Puede provocar cambios en el comportamiento, movimientos o sentimientos, y en los niveles de conciencia. Si una persona tiene dos o más convulsiones o una tendencia a tener convulsiones recurrentes, se diagnostica como epilepsia.
Existen muchos tipos de convulsiones, que varían en gravedad. Los tipos de convulsiones varían según el lugar y la forma en que surgen en el cerebro. La mayoría de las convulsiones duran desde 30 segundos hasta dos minutos.
Convulsiones focales
Las convulsiones focales son el resultado de una actividad eléctrica anormal en un área del cerebro. Las convulsiones focales pueden ocurrir con o sin pérdida de conciencia:
• Convulsiones focales con alteración de la conciencia. Estas convulsiones implican un cambio o pérdida de la conciencia o del conocimiento. La persona puede mirar fijamente al vacío y no responder normalmente al entorno o realizar movimientos repetitivos, tales como frotarse las manos, masticar, tragar o caminar en círculos.
• Convulsiones focales sin pérdida de conciencia. Estas convulsiones pueden alterar las emociones o cambiar la apariencia, olor, sensación, gusto o sonido de las cosas, pero la persona no pierde el conocimiento. Estas convulsiones también pueden provocar sacudidas involuntarias de una parte del cuerpo, como un brazo o una pierna, y síntomas sensoriales espontáneos tales como hormigueo, mareos y luces intermitentes.
Convulsiones generalizadas
Las convulsiones que parecen afectar a todas las áreas del cerebro se denominan convulsiones generalizadas. Los diferentes tipos de convulsiones generalizadas incluyen:
• Convulsiones de ausencia. Las convulsiones de ausencia, antes conocidas como convulsiones de pequeño mal, a menudo ocurren en niños y se caracterizan por la mirada fija en el espacio o por movimientos corporales sutiles, como parpadear o chasquear los labios. Estas convulsiones pueden ocurrir en grupos y causar una breve pérdida de conciencia.
• Convulsiones tónicas. Las convulsiones tónicas causan rigidez de los músculos. Estas convulsiones suelen afectar los músculos de la espalda, brazos y piernas.
• Convulsiones atónicas. Las convulsiones atónicas, también conocidas como convulsiones de caída, provocan una pérdida del control muscular, lo que puede provocar un colapso o una caída repentina.
• Convulsiones clónicas. Las convulsiones clónicas se asocian con movimientos musculares espasmódicos, rítmicos o repetidos. Estas convulsiones usualmente afectan el cuello, la cara y los brazos.
• Convulsiones mioclónicas. Las convulsiones mioclónicas usualmente apareen como sacudidas o espasmos breves y repentinos de los brazos y las piernas.
• Convulsiones tónico-clónicas. Las convulsiones tónico-clónicas, antes conocidas como convulsiones de gran mal, son el tipo más dramático de convulsión epiléptica y pueden provocar una pérdida abrupta de la conciencia, rigidez y temblores corporales, y a veces, pérdida del control de la vejiga o morderse la lengua.
Muchas veces, las convulsiones pueden estar asociadas o ser causadas por:
• Fiebre alta, que puede estar asociada con una infección como la meningitis
• Falta de sueño
• Bajo nivel de sodio en sangre (hiponatremia), que puede ocurrir con la terapia con diuréticos
• Medicamentos, tales como ciertos analgésicos, antidepresivos o terapias para dejar de fumar, que reducen el umbral convulsivo
• Traumatismo craneal que causa un área de sangrado en el cerebro
• Accidente cerebrovascular
• Tumor cerebral
• Drogas, tales como anfetaminas o cocaína
• Alcohol
Los títulos y subtítulos se utilizan en el presente documento únicamente por conveniencia y no se deben interpretar como limitantes de la invención de ningún modo.
El uso de todos y cada uno de los ejemplos o lenguaje ejemplar (que incluye “por caso” “por ejemplo”, “p. ej.” y “como tal”) en la presente especificación tiene como único fin ilustrar mejor la invención y no supone una limitación del alcance de la invención a menos que se indique lo contrario.
La cita e incorporación de documentos de patente en el presente documento se realiza solo por conveniencia, y no refleja ninguna opinión sobre la validez, patentabilidad y/o aplicabilidad de dichos documentos de patente.
Sección experimental
Evaluación biológica:
Cultivo celular
Se insertó un fragmento de ADNc sintetizado que codifica Kv7.3 humano y Kv7.2 humano separado por una secuencia P2A en el vector pcDNA5/FRT/TO utilizando los sitios de restricción BamHI y XhoI. A continuación, el constructo se transfectó en células HEK Flp-In 293 utilizando Lipofectamine2000. Las células transfectadas se cultivaron durante 48 horas en DMEM que contenía 10 % (v/v) de FBS y 1 % de PenStrep y posteriormente se mantuvieron bajo selección en DMEM que contenía 10 % (v/v) de FBS, 1 % de PenStrep y 200 ug/ml de higromicina B a 37 °C en una atmósfera humidificada con 5 % de CO2. La estirpe celular estable hKv7.2/hKv7.3 resultante (HEK-hKv7.2/hKv7.3) se probó funcionalmente con un pinzamiento de parche de célula completa automatizado y exhibió una corriente Kv7 típica que era sensible a XE991 y potenciada por retigabina.
Ensayo de influjo de talio
El ensayo de influjo de talio para la activación del canal de potasio se realizó de manera análoga a un procedimiento publicado (C.D. Weaver, et al., J Biomol Screen 2004, 9, 671-677) utilizando el kit de Ensayo de Potasio FLIPR (Molecular Devices). Las células HEK-hKv7.2/hKv7.3 se sembraron en placas de cultivo de 96 pocillos, de paredes negras, fondo transparente (Corning, Acton, MA, EE. UU.) a una densidad de 80,000 células/pocillo (100 pl/pocillo) si las células se ensayaban al día siguiente, o 40,000 células/pocillo (100 pl/pocillo) si las células se ensayaban dos días después de la siembra.
El día del ensayo, se retiró el medio, después de lo cual se agregaron 50 ul/pocillo de compuesto de prueba diluido a una concentración final de 2x en HBSS que contenía HEPES 20 mM, y 50 ul/pocillo de tampón de carga de colorante 2x. A continuación, las células se incubaron durante 60 min a temperatura ambiente en la oscuridad. Durante la incubación se preparó un tampón de estimulación sin cloruro que contenía Tl+ y K+ a una concentración final de 5x (concentración de 5x: 5 mM en ambos casos) y el compuesto de prueba a una concentración final de 1x. A continuación, las células se analizaron en un Sistema de Cribado de Fármacos Funcionales FDSS7000EX (Hamamatsu). Tras 60 s de lectura de la señal de fluorescencia de referencia a 0.1 Hz y 10 s a 1 Hz, se agregaron 25 ul/pocillo de tampón de estimulación y se midió la fluorescencia de forma continua durante 50 s a 1 Hz, seguido de 4 min a 0.1 Hz. El efecto compuesto se cuantificó utilizando el AUC como lectura y se normalizó con respecto a un compuesto de referencia, que se incluyó en cada placa.
Efectos del compuesto (el ejemplo 23 es un ejemplo comparativo)
En el ensayo descrito anteriormente, los compuestos de la invención tenían a siguiente actividad biológica
Síntesis de los compuestos de la invención:
Métodos generales:
Los procedimientos generales para la síntesis de intermedios y los compuestos de Fórmula general I se describen en el Esquema de reacción 1, y se ilustran específicamente en las preparaciones y Ejemplos. Dentro del alcance de la presente invención se encuentran variaciones de los procedimientos descritos, que son conocidas por un experto en la técnica.
Los compuestos de la invención se preparan como se describe en el Esquema 1. Varios de los compuestos de Fórmula general I contienen dos átomos de carbono quirales, y se forman como una mezcla de diastereómeros. Cuando este es el caso, los diastereómeros se pueden separar, para producir los estereoisómeros individuales Ia y Ib.
Esquema 1:
El esquema I describe la preparación de los compuestos de Fórmula general I mediante dos rutas generales. La primera ruta es la síntesis de compuestos de Fórmula I mediante la reacción de una amina enantioméricamente pura de Fórmula general II y un ácido de Fórmula general III, a través de una metodología bien conocida en la técnica para la conversión de un ácido y una amina en una amida. Esta metodología incluye la formación de derivados reactivos del ácido de Fórmula III, que incluye, pero no se limita a, ésteres activados y anhídridos mezclados reactivos, seguida de condensación con aminas de Fórmula general II. Una de dichas metodologías es realizar la condensación en presencia de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido (HATU) y una base adecuada tal como diisopropiletilamina (DIPEA), en un solvente tal como diclorometano (DCM).
Alternativamente, cuando R2 es H, los compuestos de Fórmula general I se pueden preparar mediante una segunda ruta general, en la que los intermedios de Fórmula general V se tratan con un agente reductor adecuado tal como NaBH4, en un solvente adecuado tal como metanol. Los intermedios de Fórmula V se pueden obtener a partir de aminas enantioméricamente puras de Fórmula general II y un ácido carboxílico de Fórmula general IV (R = H). Esta transformación se puede efectuar utilizando condiciones de reacción similares a las descritas anteriormente para la condensación de II y III para formar I.
Una variación de este procedimiento es la reacción de acoplamiento directo entre una amina quiral de Fórmula general II y un éster de ácido carboxílico de Fórmula general IV (R = Me, Et). Esta reacción se puede realizar al calentar los reactivos a reflujo en un solvente adecuado tal como tolueno, en presencia de una base adecuada tal como DIPEA, y en presencia de una cantidad catalítica de un catalizador adecuado tal como 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
Las aminas ópticamente activas de Fórmula general II se pueden preparar como se describe en el Esquema 2a:
Esquema 2a
Los aldehídos de Fórmula general VI se pueden condensar con (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida en un solvente adecuado tal como dicloroetano, en presencia de un agente de secado, tal como isopropóxido de titanio(IV), o sulfato cúprico. La sulfinilimina XV formada se trata con R3MgBr en un solvente inerte adecuado tal como THF, para producir las (R)-2-metil-N-((S)-1-aril-alquil)propano-2-sulfinamidas VII sustituidas correspondientes, que se convierten en los compuestos de Fórmula general II mediante tratamiento con un ácido apropiado en un solvente apropiado, tal como HCl en MeOH.
En variaciones de este procedimiento, un sustituyente R<3>que porta un grupo funcional se puede modificar adicionalmente, mediante la metodología estándar de conversión de grupos funcionales conocida por el químico experto en la técnica. En el Esquema 2b se ilustran ejemplos de dichas manipulaciones para la preparación de aminas quirales. Un intermedio de Fórmula general v Ii en el que R<3>= alilo se puede formar a partir de XV y alil-MgBr, y puede experimentar una reducción catalítica a R<3>= n-propilo, utilizando H<2>(g) en presencia de un catalizador adecuado tal como Pd/C, en un solvente adecuado tal como acetato de etilo. Alternativamente, el intermedio de Fórmula general VII en el que R<3>= alilo puede experimentar una dihidroxilación seguida de una escisión oxidativa para producir un intermedio VII en el que R<3>= acetaldehído, mediante tratamiento con catalizadores adecuados tales como K<2>OSO<4>y NaIO<4>, en presencia de una base adecuada tal como 2,6-lutidina, y en un solvente adecuado tal como dioxano/H<2>O. El aldehído obtenido puede experimentar transformaciones adicionales; por ejemplo intercambio de oxígeno por dos átomos de flúor mediante tratamiento con un reactivo adecuado tal como trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST), en un solvente adecuado tal como DCM. En una etapa final, se pueden obtener aminas quirales mediante hidrólisis como se describió anteriormente.
Como otro ejemplo, un intermedio de Fórmula general XVI en la que R<3>es un éster de ácido acético, se puede formar a partir de XV en una reacción con 2-bromo acetato de etilo, en presencia de CuCl y Zn activado, en un solvente adecuado tal como THF. El grupo éster se puede derivatizar adicionalmente mediante transformaciones conocidas por el químico experto. Por ejemplo, el éster se puede reducir a un alcohol primario, mediante tratamiento con un agente reductor adecuado tal como LiAlH<4>, en un solvente adecuado, tal como THF. El alcohol obtenido también se puede derivatizar adicionalmente mediante transformaciones conocidas por el profesional experto. Por ejemplo, el alcohol se puede transformar en un grupo saliente a través de la activación con un reactivo tal como cloruro de mesilo en presencia de una base adecuada tal como trietilamina (TEA), en un solvente adecuado tal como DCM. Los mesilatos resultantes se pueden hacer reaccionar con un nucleófilo adecuado, tal como cianuro de potasio, en un solvente adecuado tal como DMSO.
Esquema 2b:
Los aldehidos de Fórmula general VI también se pueden transformar en aminas quirales de Fórmula general II mediante una estrategia alternativa, como se ilustra en el Esquema 2c:
Esquema 2c:
Siguiendo este procedimiento, los benzaldehídos VI adecuadamente sustituidos se pueden transformar en los correspondientes estírenos adecuadamente sustituidos, utilizando la metodología de Wittig conocida por el químico experto. Estos intermedios pueden sufrir una reacción de alquilación-oxidación para formar los intermedios ceto XVII. Los intermedios de Fórmula general XVII se pueden condensar con (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida en un solvente adecuado tal como dicloroetano, en presencia de un agente de secado adecuado, tal como etóxido de titanio(IV). La sulfinilimina formada se puede reducir con un agente reductor adecuado tal como L-Selectride, en un solvente inerte adecuado tal como THF, para producir la (R)-2-metil-N-((S)-1-arilalquil)propano-2-sulfinamida adecuadamente sustituida correspondiente, que se puede convertir en aminas quirales de Fórmula general II mediante tratamiento con un ácido apropiado en un solvente apropiado, tal como HCl en MeOH.
El experto reconocerá que son posibles otras transformaciones a partir de varios de los intermedios; la presente invención pretende incluir dichas transformaciones alternativas.
Los aldehídos de Fórmula VI, utilizados para preparar los compuestos de la invención, están disponibles comercialmente, o se pueden preparar como se describe en la literatura, véase Journal of Medicinal Chemistry, 45(18), 3891-3904; 2002.
En otro procedimiento, las aminas quirales de Fórmula II se pueden obtener a partir de una aril cetona, a través de la reducción con hidruro del intermedio sulfinil imina obtenido a partir de la reacción con (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida, con un reactivo tal como L-Selectride; como se muestra en el Esquema 3a.
Esquema 3a
Una variación de este procedimiento se ilustra en el Esquema 3b. En este procedimiento, se pueden instalar sustituyentes R3 adicionales que son éteres a partir de un intermedio de alfa bromoacetofenona común XI, obtenido por bromación de una acetofenona adecuadamente sustituida. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a la introducción de grupos éter de metileno de fluoroalquilo como R3. Por lo tanto, utilizando esta metodología, la bromoacetofenona adecuadamente sustituida se puede hacer reaccionar con un donante de fluoroalcoxi, tal como trifluorometanosulfonato de trifluorometilo y KF bajo condiciones de Finkelstein, en un solvente adecuado tal como dimetilacetamida (DMA), para dar el intermedio XII, que se puede transformar adicionalmente en aminas quirales como se describió anteriormente. Otros ejemplos incluyen, pero no se limitan a la introducción de éteres de alquil metileno como R3. Por lo tanto, la bromoacetofenona adecuadamente sustituida se puede transformar en el intermedio acil diazo XIII, por reacción con 4-metil-N'-(ptolilsulfonil)bencenosulfonhidrazida en presencia de una base adecuada, tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec7-eno (DBU), y en un solvente adecuado tal como THF. El intermedio XIII puede experimentar una reacción de formación de carbeno, mediante tratamiento con un catalizador adecuado tal como triflato de indio, en un solvente adecuado tal como tolueno. El carbeno formado se puede atrapar in situ mediante un alcohol adecuado, para producir intermedios alcoxi ceto XIV. A partir del intermedio XIV, se pueden obtener aminas quirales de Fórmula II a través de manipulaciones estándar como se describió anteriormente.
Esquema 3b:
Las cetonas o acetofenonas adecuadamente sustituidas que se utilizan para preparar los compuestos de la invención están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante métodos conocidos por un experto en la técnica.
El experto en la técnica reconocerá que son posibles otras transformaciones a partir de intermedios de Fórmula general XI; la presente invención pretende incluir dichas transformaciones alternativas.
Otro procedimiento adecuado para acceder a aminas quirales de Fórmula general II, en la que R3 es un éter, se describe en el Esquema 4.
Esquema 4:
En este procedimiento, la sulfinilimina de glioxilato, formada en una reacción de condensación entre un éster glioxílico y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida, se puede hacer reaccionar con un ácido borónico adecuadamente sustituido utilizando un catalizador adecuado, como tetrafluoroborato de bis(acetonitrilo)(1,5-ciclooctadieno)rodio(I), en un solvente adecuado tal como dioxano, como se describe en el documento JP 2017/095366A. Los intermedios VIII resultantes se pueden hidrolizar, volver a proteger con un grupo protector adecuado tal como Boc bajo en condiciones estándar, y someterlos a reducción de éster bajo condiciones adecuadas tales como LiAlH4 en THF, para producir intermedios de alcohol de Fórmula general IX. Los intermedios de Fórmula IX se pueden derivatizar aún más para acceder al sustituyente R3 deseado. Por ejemplo, el grupo alcohol en los intermedios IX se puede difluorometilar utilizando un reactivo adecuado tal como ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil) acético bajo condiciones tales como la activación con CuI, en un solvente adecuado tal como acetonitrilo, o; el grupo alcohol en IX se puede alquilar utilizando haluros de alquilo simples, tales como yoduro de metilo, en presencia de una base adecuada tal como NaH en un solvente adecuado tal como THF. Alternativamente, el alcohol de los intermedios IX se puede transformar en un grupo saliente a través de la activación con un reactivo tal como cloruro de mesilo en presencia de una base adecuada tal como TEA, en un solvente adecuado tal como DCM. Los mesilatos resultantes se pueden hacer reaccionar con un nucleófilo adecuado, tal como cianuro de potasio, en un solvente adecuado tal como DMSO.
Un experto en la técnica reconocerá que son posibles otras transformaciones a partir de los intermedios de Fórmula general IX; la presente invención pretende incluir dichas transformaciones alternativas.
Los ácidos carboxílicos de Fórmula general III se pueden preparar como se describe en el Esquema 5:
Esquema 5
Las cetonas de Fórmula general X se hacen reaccionar con un éster de alquilo de ácido bromoacético activado con, por ejemplo, Zn y yodo, para producir el aducto de aldol correspondiente. En un procedimiento alternativo, el éster de ácido bromoacético se puede activar utilizando Zn y TMSCl (cloruro de trimetilsililo). En una etapa final, la hidrólisis del éster de alquilo se logra mediante el tratamiento con una base apropiada tal como NaOH o LiOH en un solvente apropiado, tal como agua, o un alcohol en agua, y seguido de acidificación con un ácido apropiado para producir los compuestos de Fórmula III.
Los ésteres de ácido carboxílico de Fórmula general IV (R = Me, Et) están disponibles comercialmente, o se pueden preparar como se describe en el Esquema 6:
Esquema 6
Los ácidos carboxílicos sustituidos adecuadamente se pueden activar utilizando un reactivo adecuado tal como CDI, y condensar con 3-etoxi-3-oxo-propanoato de potasio en presencia de MgCh, para producir intermedios de Fórmula general IV.
Los espectros de RMN 1H se registraron a 400.13 MHz en un instrumento Bruker Avance III 400 o a 300.13 MHz en un instrumento Bruker Avance 300. Se utilizó dimetilsulfóxido deuterado o cloroformo deuterado como solvente.
Se utilizó tetrametilsilano como estándar de referencia interna. Los valores de desplazamiento químico se expresan en valores de ppm en relación con el tetrametilsilano. Las siguientes abreviaturas se utilizan para la multiplicidad de señales de RMN: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, qui quinteto, h hepteto, dd doble doblete, ddd = doble doble doblete, dt doble triplete, dq = doble cuarteto, tt triplete de tripletes, m = multiplete y brs = singlete ancho.
A continuación se describen los sistemas cromatográficos y los métodos para evaluar la pureza química (métodos LCMS) y la pureza quiral (métodos SFC y HPLC).
Método LCMS 1: Aparato: Sistema LCMS Agilent 1200 con detector ELS.
Método LCMS 2: Aparato: sistema LCMS Agilent 1200 con detector ELS
Método LCMS 3: Aparato sistema LCMS Agilent 1200 con detector ELS
Método LCMS 4: Aparato sistema Shimadzu LC20ADXR LCMS con detector ESI
Métodos analíticos quirales:
Método SFC 1: Aparato: Waters UPC2
Método SFC 2: Aparato: Agilent 1260
Método SFC 3: Aparato: Agilent 1260
Método SFC 4: Aparato: Agilent 1260
Método de SFC 5: Aparato: Agilent 1260
Método SFC 6: Aparato: Agilent 1260
Método SFC 7: Aparato: Waters UPC2
Método SFC 8: Aparato: Waters UPC2
Método SFC 9: Aparato: Waters UPC2
Método SFC 10: Aparato: Agilent 1260
Método SFC 11: Aparato: Agilent 1260
Método SFC 12: Aparato: Waters UPC2
Método SFC 13: Aparato: Waters UPC2
Método SFC 14: Aparato: Waters UPC2
Método SFC 15: Aparato: Waters UPC2
Método SFC 16: Aparato: Waters UPC2
Método SFC 17: Aparato: Waters UPC2
Método SFC 18: Aparato: Agilent
Método SFC 19: Aparato: Agilent
Método SFC 20: Aparato: Waters UPC2
Método SFC 21: Aparato: Waters UPC2
Método SFC 22: Aparato: Agilent 1260
Método 1 de HPLC quiral: Aparato: SHIMADZU LC-20AB
Método 2 de HPLC quiral: Aparato: SHIMADZU LC-20AB
Método 3 de HPLC quiral: Aparato: SHIMADZU LC-20AB
Método 4 de HPLC quiral: Aparato: SHIMADZU LC-20AB
Preparación de intermedios:
IIb: ((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-amina
Etapa 1: Preparación de acetato de etil 2-[(R)-tert-butilsulfinM]imino
A una solución de 2-oxoacetato de etilo (7.5 g, 36.7 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4.9 g, 40.4 mmol) en DCM (150 ml) se agregó CuSÜ4 (12.9 g, 80.8 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 24 horas. El sólido se filtró, se lavó con acetato de etilo (50 ml) y las fases orgánica se combinaron y concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo, 5/1) para producir el producto deseado (5.1 g, 67.6 % de rendimiento).
Etapa 2: Preparación de (2R)-2-[[(R)-tert-butilsulfinil] amino]-2-[3-(trifluorometoxi)fenil] acetato de etilo
A una solución de etil-2-[(R)-tert-butilsulfinil]iminoacetato (7 g, 34.1 mmol) y ácido [3-(trifluorometoxi)fenil]borónico (8.4 g, 40.9 mmol) en dioxano (100 ml) se agregó [Rh(COD)(MeCN)2]BF4 (1.3 g, 3.4 mmol) y esta mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo=5:1) para producir 9.8 g (78 %).
Etapa 3: Preparación de clorhidrato de (2R)-2-amino-2-[3-(trifluoro-metoxi)fenil]acetato de etilo
A una solución de (2R)-2-[[(R)-tert-butilsulfinil]amino]-2-[3-(trifluorometoxi)fenil]acetato de etilo (9.8 g, 26.7 mmol) en MeOH (100 ml), se agregó HCl/MeOH (4 M, 100 ml) y esta mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas, y luego se concentró para producir (2R)-2-amino-2-[3-(trifluorometoxi)fenil]acetato de etilo (7.8 g, crudo).
Etapa 4: Preparación de (R)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-2-(3-(difluorometoxi)fenil)acetato de etilo
A una mezcla de clorhidrato de (2R)-2-amino-2-[3-(trifluorometoxi)fenil] acetato de etilo (6 g) en THF (150 ml), y Boc2O (8.7 g), se agregó NaHCO3 (1.7 g) y se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en sílice (éter de petróleo:acetato de etilo= 10 :1 ) para producir el producto (7.2 g).
Etapa 5: Preparación de (R)-(1-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-hidroxietil)carbamato de tert-butilo
A una suspensión de LiAlH4 (1.7 g) en THF (200 ml) se agregó (R)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-2-(3-(difluorometoxi)fenil)acetato de etilo (4 g) en THF (25 ml), con enfriamiento por hielo. La reacción se dejó calentar a 25 °C y se agitó durante 2 horas. Se agregó sulfato de magnesio anhidro y luego se agregaron sucesivamente una gota de agua y acetato de etilo. Se filtraron sustancias insoluble a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=5:1) (2.1 g).
Etapa 6 : Preparación de (R)-(2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de tert-butilo
A una solución de (R)-(1-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-hidroxietil)carbamato de tert-butilo (1.5 g) en MeCN (20 ml), se agregó CuI (360 mg) y se agitó a 25 °C bajo atmósfera de N2 durante 30 minutos. Una solución de ácido 2,2-difluoro-2-fluorosulfonil-acético (1.7 g) en MeCN (5 ml) se agregó a 45 °C durante 30 minutos, y la reacción se agitó a 45 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró y luego se diluyó mediante acetato de etilo (100 ml), se filtró y se concentró para producir el producto deseado (1.5 g, crudo).
Etapa 7: Preparación de (R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-amina
A una solución de (R)-(2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de tert-butilo (1.5 g) en MeOH (15 ml), se agregó HCl/MeOH (4M en MeOH, 30 ml) a 25 °C, y la reacción se agitó a 25 °C durante 30 minutos. Se agregó hidróxido de amonio (30 %) a pH= 9, la solución se concentró y se purificó mediante cromatografía en sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para producir (R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-amina (700 mg).
IIa: clorhidrato de (R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil) etan-1-amina
Se preparó como se describe para IIb utilizando los reactivos apropiados
IIc: clorhidrato de (R)-2-ciclopropoxi-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etan-1-amina
Etapa 1: Preparación de 4-metil-N -(p-tolilsulfonil)benceno sulfonohidrazida
A una mezcla de 4-metilbencenosulfonohidrazida (70 g) y cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (93 g) se agregó DCM (400 ml). La mezcla se enfrió a 0 °C y se agregó en forma de gotas piridina (38.65 g), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y 20 °C durante 7 horas. A la mezcla se agregó agua (200 ml) y éter de metil-tert-butilo (METB) (200 ml) y se filtró. La torta de filtro se lavó con METB (200 ml) y se secó para dar 4-metil-N'-(p-tolilsulfonil)bencenosulfonohidrazida (125 g).
RMN 1H (DMSO-d6 400MHz): 6 9.55 (s, 2H), 7.61 (d, 4H), 7.35 (d, 4H), 2.36 (s, 6 H).
Etapa 2: Preparación de 2-bromo-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etan-1-ona
A una solución de 1-[3-(difluorometoxi)fenil]etanona (10 g) en dioxano (100 ml) se agregó una solución de Br2 (8.58 g) en dioxano (100 ml). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 2 horas. Se agregaron solución de NaHCO3 ac. sat. (50 ml) y H2O (100 ml), y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (200 mlx2). La fase orgánica se lavó con solución salina (200 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 2-bromo-1-[3-(difluorometoxi)fenil]etanona (17 g).
RMN 1H (CDCl3400MHz): 6 7.81 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 4.41 (s, 2H) Etapa 3: Preparación de 1-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-iminoetan-1-ona
A una solución de 2-bromo-1-[3-(difluorometoxi)fenil]etanona (5.6 g) y 4-metil-N'-(ptolilsulfonil)bencenosulfonohidrazida (11.51 g) en THF (100 ml), se agregó en forma de gotas DBU (12.87 g) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y 20 °C durante 4 horas. La mezcla se apagó mediante NaHCO3 ac. sat. (200 ml) y se diluyó con agua (200 ml), luego se extrajo con EtOAc (200 mlx2). La capa orgánica se lavó con solución salina (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (20% de EtOAc en Éter de petróleo) para dar 1-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-iminoetan-1-ona (6.4 g).
RMN 1H (CDCl3, 400MHz): 8 7.57 (dt, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.56 (t, 1H), 5.90 (s, 1H).
Etapa 4: Preparación de 2-ciclopropoxi-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etan-1-ona
A una solución de ciclopropanol (1.75 g) y 2-diazo-1-[3-(difluorometoxi) fenil]etanona (3.2 g) en tolueno (50 ml) se agregó triflato de indio (III) (1.7 g) bajo N2. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 16 horas. La mezcla se apagó mediante NaHCO3 ac. sat. (100 ml) y se diluyó con H2O (50 ml), y luego se extrajo con EtOAc (100 mlx2). La capa orgánica se lavó con solución salina (200 mlx2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (5 % de EtOAc en Éter de petróleo) para dar 2-ciclopropoxi-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etan-1-ona (6.1 g).
RMN 1H (CDCl3, 400MHz): 8 7.76 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.55 (t, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 0.70-0.66 (m, 2H), 0.53-0.49 (m, 2H).
Etapa 5: Preparación de (R,Z)-N-(2-ciclopropoxi-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de 2-(ciclopropoxi)-1-[3-(difluorometoxi)fenil]etanona (6.1 g) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4.6 g) en THF (100 ml) se agregó Ti(OEt)4 (11.5 g). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 8 horas y luego se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 6 : Preparación de (R)-N-((R)-2-ciclopropoxi-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A la solución de (R,Z)-N-(2-ciclopropoxi-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida en THF (150 ml) de la etapa anterior, se agregó una solución de L-selectride (1 M en THF, 50.36 ml) en forma de gotas a -45 °C. La mezcla se agitó a -45 °C durante 1 hora, y se apagó mediante MeOH (100 ml) y H2O (100 ml), y se filtró en celita. El filtrado se extrajo con EtOAc (200 mlx2), la capa orgánica se lavó con solución salina (200 mlx2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (30~50 % de EtOAc en Éter de petróleo) para dar (R)-N-((R)-2-ciclopropoxi-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.4 g).
Etapa 7: Preparación de clorhidrato de (R)-2-ciclopropoxi-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etan-1-amina
A una solución de (R)-N-((R)-2-cidopropoxi-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0.46 g) en MeOH (10 ml) se agregó HCl/MeOH (10 ml). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 hora y se concentró para dar clorhidrato de (1R)-2-(ciclopropoxi)-1-[3-(difluorometoxi)fenil]etanamina (0.46 g, crudo). IId: clorhidrato de (R)-2-ciclopropoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-amina
Se preparó como se describe para IIc utilizando 1-[3-(trifluorometoxi)fenil] etanona como material de partida. IIe: clorhidrato de (R)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-(trifluorometoxi)etan-1-amina
Etapa 1: Preparación de 2-bromo-1-[3-(difluorometoxi)fenil]etanona
A una solución de 1-[3-(difluorometoxi)fenil]etanona (5 g) en dioxano (50 ml) se agregó una solución de Br2 (4.29 g) en dioxano (50 ml) a 20 °C. Esta mezcla se agitó a 20 °C durante 1 hora, luego se diluyó mediante EtOAc (200 ml) y se lavó mediante agua (100 mlx 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de cromatografía en gel de sílice (Éter de petróleo: EtOAc = 10:1) para producir 2- bromo-1-[3-(difluorometoxi)fenil]etanona (5 g).
Etapa 2: Preparación de 1-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-(trifluorometoxi)etan-1-ona
A una solución de KF (712 mg) en DMA (20 ml) se agregó trifluorometanosulfonato de trifluorometilo (4.11 g) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado durante 1 hora, luego se agregaron 2-bromo-1-[3-(difluorometoxi)fenil]etanona (2.5 g, 9.43 mmol) y KI (157 mg) a esta solución a 0 °C y se tomó a 20 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtAOc (100 ml) y se lavó con agua (50 mlx3). La fase orgánica se concentró para producir el producto, que se purificó mediante HPLC preparativa ácida (1.4 g).
RMN 1H (CDCh400 MHz): 8 7.72 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 5.13 (s, 2H).
RMN 19F (CDCla 400 MHz): 8-61.11, -81.52, -81.71.
Etapa 3: Preparación de (R)-N-(1-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-(trifluorometoxi)etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Una mezcla de 1-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-(trifluorometoxi)etan-1-ona (900 mg), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (606 mg) y Ti(OEt)4 (2.28 g) en THF (50 ml) se agitó a 60 °C bajo N2 durante 16 horas. El producto (1.2 g, crudo) en THF (70 ml) se obtuvo y se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4: Preparación de (R)-N-((R)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-(trifluorometoxi)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de (R)-N-(1-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-(trifluorometoxi) etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.2 g) en THF (70 ml) se agregó L- selectride (1 M en THF, 3.86 ml) a -60 °C. La mezcla se agitó a -60 °C durante 0.5 hora y luego se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (50 mlx3). La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Éter de petróleo/Acetato de etilo = 5:1) para producir (R)-N-((R)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-(trifluorometoxi)etil)-2-metilpropano-2 -sulfinamida (600 mg).
RMN 1H (CDCla400 MHz): 8 7.37 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.50 (t, 1H), 4.75-4.72 (m, 1H), 4.20 4.16 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 1.21 (s, 9H).
Etapa 5: Preparación de clorhidrato de (R)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-(trifluorometoxi)etan-1-amina
A una solución de (R)-N-((R)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-(trifluorometoxi)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (600 mg) en MeOH (10 ml) se agregó HCl/MeOH (4 M en MeOH, 8.0 ml). Esta mezcla se agitó a 15 °C durante 1 hora, y luego se concentró para producir clorhidrato de ((R)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-(trifluorometoxi)etan-1-amina (500 mg, crudo).
RMN 1H (CDCla400 MHz): 8 9.17 (s, 3H), 7.40-7.31 (m, 4H), 6.55 (t, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.33 4.29 (m, 1H).
IIf: clorhidrato de (R)-2-(trifluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-amina
Se preparó como se describe para lie utilizando 1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etanona como material de partida.
RMN 1H (CDCh 400MHz): 8 9.18 (s, 3H), 7.19-7.47 (m, 1H), 7.19-7.38 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.47 4.42 (m, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H).
Ilg: clorhidrato de (S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)butan-1-amina
Etapa 1: Preparación de (R)-N-(3-(difluorometoxi)bencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de 3-(difluorometoxi)benzaldehído (3 g) y(R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.54 g) en DCE (120 ml) se agregó CuSO4 (13.91 g). La mezcla se agitó a 55 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (SO 2, Éter de petróleo/Acetato de etilo 100/1 a 10:1) para producir el producto (3 g).
Etapa 2: Preparación de (R)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)but-3-en-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de (R)-N-(3-(difluorometoxi)bencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1 g) en DCM (40 ml) se agregó lentamente alil(bromo)magnesio (solución 1 M en THF, 10.9 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora y 25 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se apagó mediante adición de NH4Cl saturado (10 ml) a 0 °C, luego se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con DCM (40 mlx3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (40 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (SO 2, Éter de petróleo/Acetato de etilo = 100/1 a 1:2) para producir (R)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)but-3-en-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (580 mg).
RMN 1 H (CDCla 400 MHz): 8 7.31 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 5.73-5.66 (m, 1H), 5.19-5.15 (m, 2H), 4.46 (t, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 1.19 (s, 9H).
Etapa 3: Preparación de (R)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)butil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de (R)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)but-3-en-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (580 mg) en EtOAc (20 ml) se agregó Pd/C (0.4 g, 10 % de pureza) bajo N2. La suspensión se desgasificó bajo vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (18 psi) a 25 °C durante 0.5 hora. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para producir (R)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)butil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (560 mg).
Etapa 4: Preparación de clorhidrato de (S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)butan-1-amina
A una solución de (R)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)butil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (580 mg) en MeOH (8 ml) se agregó HCl/MeOH (4 M, 3.1 ml). La mezcla se agitó a 25 °C durante 3 horas y luego se concentró para producir clorhidrato de (1S)-1-[3-(difluorometoxi)fenil] butan-1-amina (250 mg).
IIh: clorhidrato de (S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-4,4-difluorobutan-1-amina
Etapa 1: Preparación de yoduro de 1-(difluorometoxi)-3-vinil-benceno
A una solución de yoduro de metil trifenilfosfonio (7.05 g) en DME (50 ml) se agregó K2CO3 (2.41 g). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 hora, luego se agregó 3-(difluorometoxi)benzaldehído (1.5 g) y se agitó de forma continua a 80 °C durante 15 horas. La mezcla se filtró, y la torta de filtro se lavó con éter de petróleo (100 ml). El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna (SO 2, Éter de petróleo/Acetato de etilo = 1/0 a 10/1) para producir 1-(difluorometoxi)-3-vinil-benceno (1.4 g).
RMN 1 H (CDCl3400MHz): 8 7.32 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.52 (t, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.32 (d, 1H).
Etapa 2: Preparación de 1-(3-(difluorometoxi)fenil)-4,4-difluorobutan-1-ona
A una solución de 1,1-difluoro-2-yodo-etano (1 g), 1-(difluorometoxi)-3-vinil-benceno (1.33 g), bis[(Z)-1-metil-3-oxo-but-1-enoxi]cobre (273 mg) y Ag2SO4 (325 mg) en ACN (20 ml) se agregó Et3N (527 mg) e hidroperóxido de tert-butilo (TBHP) (2.01 g, 70% en agua). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 24 horas. La reacción se apagó con Na2S2O3 ac. saturado y se extrajo con DCM (10mlx3). Las fases orgánica se combinaron, se lavaron con solución salina (5 mlx2), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (SO 2, Éter de petróleo/Acetato de etilo = 1/0 a 5/1) para producir 1-(3-(difluorometoxi)fenil)-4,4-difluorobutan-1-ona (300 mg).
RMN 1H (CDCI3400MHz): 87.82 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.02 (tt, 1H), 3.18 (t, 2H), 2.35-2.27 (m, 2H).
Etapa 3: Preparación de (S,E)-N-(l-(3-(difluorometoxi)fenil)-4,4-difluorobutilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de 1-(3-(difluorometoxi)fenil)-4,4-difluorobutan-1-ona (300 mg) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (218 mg) en THF (10 ml) se agregó Ti(OEt)4 (547 mg). La mezcla se agitó a 60 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4: Preparación de N-[(1S)-1-[3-(difluorometoxi)fenil]-4,4-difluoro-butil]-2-metil- propano-2-sulfinamida
Se agregó L-selectride (1 M en THF, 3.59 ml) a una solución de (S)-N-(1-(3-(difluorometoxi)fenil)-4,4-difluorobutilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (423 mg) en THF a -48 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 hora, luego se tomó a 0 °C y se agregó H2O (~10 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (35 mlx2). Los extractos orgánicos se lavaron con solución salina (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (SO 2, Éter de petróleo/Acetato de etilo = 1 / 0 a 1 / 1 ) para producir
N-[(1S)-1-[3-(difluorometoxi)fenil]-4,4-difluoro-butil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (140 mg).
Etapa 5: clorhidrato de (S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-4,4-difluorobutan-1-amina
N-[(1S)-1-[3-(difluorometoxi)fenil]-4,4-difluoro-butil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (140 mg) en MeOH (10 ml) y HCl/MeOH (5 ml, 4M) se agitó a 20 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró para producir clorhidrato de (S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-4,4-difluorobutan-1-amina (110 mg).
IIi: clorhidrato de (S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-3,3-difluoropropan-1-amina
Etapa 1: Preparación de (S,E)-N-(3-(difluorometoxi) bencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de 3-(difluorometoxi)benzaldehído (5 g) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4.22 g) en DCE (150 ml) se agregó CuSO4 (23 g). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 20 horas, y luego se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice (SO 2, Éter de petróleo/Acetato de etilo = 10 / 1 a 5/1) para producir (S,E)-N-(3-(difluorometoxi) bencilideno)-2 -metilpropano-2 -sulfinamida (6.9 g).
RMN 1 H (CDCh400 MHz): 88.55 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.55 (t, 1H), 1.25 (s, 9H).
Etapa 2: Preparación de (S)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)but-3-en-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de (S,E)-N-(3-(difluorometoxi)bencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2 g) en DCM (60 ml) se agregó lentamente alil(bromo)magnesio (solución 1 M en THF, 21.79 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y 25 °C durante 2 horas. La reacción se apagó mediante adición de NH4Cl ac. sat. (10 ml) a 0 °C, y luego se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con DCM (40 mlx3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (40 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía (SO 2, Éter de petróleo/Acetato de etilo = 100/1 a 1/2) para producir (S)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)but-3-en-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.3 g).
RMN 1 H (CDCla 400 MHz): 8 7.31 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.49 (t, 1H), 5.71-5.65 (m, 1H), 5.19-5.15 (m, 2H), 4.48-4.44 (m, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 1.18 (s, 9H).
Etapa 3: Preparación de (S)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-3-oxopropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Se agregó hidrato de dióxido de (dioxo)osmio y potasio (276 mg) en una porción a una solución agitada de S)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)but-3-en-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.5 g), 2,6-lutidina (1.69 g) y peryodato de sodio (5.05 g) en una mezcla de dioxano (10 ml) y H2O (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 1 hora y luego se diluyó con DCM (100 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (25 mlx2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4. La mezcla de reacción cruda se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4: Preparación de (S)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-3,3-difluoropropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de (S)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-3-oxopropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2 g) en DCM (200 ml) se agregó en forma de gotas trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) (3.03 g) a - 78 °C. La mezcla de reacción se le permitió llegar a 20 °C y se agitó durante 2 horas. La solución se vertió en NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y la fase orgánica se separó. Esta solución se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, Éter de petróleo/Acetato de etilo = 5/1 a 1/1) para producir (S)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-3,3-difluoropropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (500 mg).
Etapa 5: Preparación de clorhidrato de (1S)-1-[3-(difluorometoxi)fenil]-3,3-difluoro-propan-1-amina
A una solución de (S)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-3,3-difluoropropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (380 mg) en MeOH (15 ml) se agregó HCl/MeOH (25 ml, 4 M) a 0 °C y la reacción se agitó durante 0.5 hora, y se le permitió llegar a 25 °C. La mezcla de reacción se concentró para producir clorhidrato de (1S)-1 -[3-(difluorometoxi)fenil]-3,3-difluoro-propan-1-amina (300 mg, crudo, sal de Hc í). Se utilizó directamente sin purificación adicional.
IIj: clorhidrato de (S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etan-1-amina
Etapa 1: Preparación de ((S,E)-N-(3-(difluoro-metoxi)bencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una mezcla de 3-(difluorometoxi)benzaldehído (2 g) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.7 g) en DCE (60 ml) se agregó CuSO4 (9.3 g) a 55 °C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 12 horas, se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Éter de petróleo/Acetato de etilo = 20:1-10:1) para dar ((S,E)-N-(3-(difIuoro-metoxi)benciIideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4.5 g).
Etapa 2: Preparación de (S)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de ((S,E)-N-(3-(difluoro-metoxi)bencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2 g) en DCM (30 ml) se agregó en forma de gotas bromo(metil)magnesio (3M en Et2O, 4.8 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora y 20 °C durante 16 horas. La reacción se apagó mediante NH4CI ac. sat. (10 ml), y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mlx3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina (40 mlx2), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (Éter de petróleo/Acetato de etilo = 5:1-1:1) para producir (S)-N-((S)-1-(3-(difIuorometoxi)feniI)etiI)-2-metiIpropano-2-sulfinamida (960 mg).
Etapa 3: Preparación de clorhidrato de (S)-1-(3-(difIuorometoxi)feniI)etan-1-amina
A una solución de (S)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0.8 g) en MeOH (4 ml) se agregó HCl/MeOH (4 M, 2 ml). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 3 horas, y se concentró para producir clorhidrato de (S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etan-1-amina
( 1.6 g, crudo).
IIk: clorhidrato de (R)-2-etoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-amina
Etapa 1: Preparación de (R,E)-2-((tert-butilsulfinil)imino)acetato de etilo
A una solución de 2-oxoacetato de etilo (7.5 g) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4.90 g) en DCM (150 ml) bajo N2 se agregó CuSO4 (12.9 g) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 24 horas. El sólido se filtró, se lavó con acetato de etilo (50 ml) y la capa orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (SiO2, hexano/acetato de etilo, 5/1) para producir (R,E)-2-((tert-butilsulfinil)imino)acetato de etilo (5 g).
Etapa 2: Preparación de (R)-2-(((S)-tert-butilsulfinil)amino)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetato de etilo
A una solución de (R,E)-2-((tert-butilsumml)immo)acetato de etilo (5 g) y ácido [3-(trifluorometoxi)fenil]borómco (6.02 g) en dioxano (80 ml) se agregó tetrafluoroborato de bis(acetonitrilo)(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) (CAS:32679-02-0) (1.85 g) y esta mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. La solución se filtró y la fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (SiO2, Éter de petróleo:EtOAc=6:1) para producir (R)-2-(((S)-tert-butilsulfinil)amino)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetato de etilo (5.1 g).
Etapa 3: Preparación de (R)-2-amino-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetato de etilo
A una solución de (R)-2-(((S)-tert-butilsulfinil)amino)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetato de etilo (4.6 g) en MeOH (30 ml) se agregó HCl/MeOH (4 M, 25.04 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora y se concentró para producir (R)-2-amino-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetato de etilo como una sal de clorhidrato (3.3 g).
Etapa 4: Preparación de (R)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetato de etilo
A una mezcla de clorhidrato de (R)-2-amino-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetato de etilo (3.3 g) en THF (80 ml) se agregó Boc2O (4.81 g) y NaHCO3 (925 mg) y la reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua (20 ml) y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (SO 2; Éter de petróleo:EtOAc= 10:1) para producir (R)-2-((tertbutoxicarbonil)amino)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetato de etilo (3.8 g).
Etapa 5: Preparación de (R)-(2-hidroxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de tert-butilo
A una suspensión de LiAlH4 (2.1 g) en THF (200 ml) se agregó (R)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetato de etilo (5 g) en THF (20 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 0 °C a 25 °C durante 2 horas. Se agregó sulfato de magnesio anhidro y luego se agregaron sucesivamente agua (5 ml) y acetato de etilo (100 ml), y las sustancias insolubles se filtraron utilizando celita. El filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (SO 2, Éter de petróleo:EtOAc =5:1) para producir (R)-(2-hidroxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de tert-butilo (3.37 g).
Etapa 6 : Preparación de (R)-(2-etoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de tert-butilo
A una solución de (R)-(2-hidroxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de tert-butilo (1 g) en hexano (15 ml) se agregó sulfato de dietilo (960 mg), cloruro de tetrabutil amonio (TBAC) (87 mg) y una solución de NaOH (324 mg) en H2O (1.5 ml). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con agua (100 ml) y solución salina (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía (SiO2, 10 % de Acetato de etilo en Éter de petróleo) para dar (R)-(2-etoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de tert-butilo (5.9 g).
Etapa 7: Preparación de clorhidrato de (R)-2-etoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-amina
A una solución de (R)-(2-etoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de tert-butilo (5.9 g) en MeOH (100 ml) se agregó HCl/MeOH (4 M, 63.33 ml) a 25 °C y esta mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas. La solución se concentró para producir clorhidrato de (R)-2-etoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-amina (4.5 g).
IIl: clorhidrato de (S)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-amina
Etapa 1: Preparación de (S,E)-2-metil-N-(3-(trifluorometoxi)bencilideno)propano-2-sulfinamida:
Una mezcla de 3-(trifluorometoxi)benzaldehído (10.0 g), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (7.7 g) y CuSO4 (12.6 g) en DCE (200 ml) se agitó a 55 °C durante 16 horas. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con DCM (200 ml). El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (SO 2, 0-10 % de gradiente de Acetato de etilo/éter de petróleo) para dar (S,E)-2-metil-N-(3-(trifluorometoxi)bencilideno)propano-2-sulfinamida ( 12.6 g).
Etapa 2: Preparación de (S)-2-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propil)propano-2-sulfinamida
A una solución de (S,E)-2-metil-N-(3-(trifluorometoxi)bencilideno)propano-2-sulfinamida (2.0 g) en DCM (40 ml) a 0 °C, se agregó en forma de gotas EtMgBr (3M en Et2O, 9.1 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora y 20 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a 0 °C y se agregó NH4O ac. sat. (100 ml). La mezcla se extrajo con DCM (100 ml x 2), las fases se separaron, y la capa orgánica se lavó con solución salina (200 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (SO 2, 0-50 % de gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo) para producir el producto (1.4 g).
Etapa 3: Preparación de clorhidrato (S)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-amina
A una solución de (S)-2-metil-N-((S)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propil)propano-2-sulfinamida (1.4 g) en MeOH (40 ml) se agregó HCl/MeOH (4 M, 20 ml). La mezcla resultante se agitó a 30 °C durante 12 horas y luego se concentró para producir el crudo clorhidrato de (S)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-amina, que se utilizó sin purificación adicional (1 g).
IIm: clorhidrato de (S)-3-amino-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)propanonitrilo
Etapa 1: Preparación de (R)-(2-hidroxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de tert-butilo
Este intermedio se preparó como se describe para el intermedio Ilk, Etapa 1-5
Etapa 2: Preparación de metanosulfonato de (R)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)etilo
A una solución de (R)-(2-hidroxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de tert-butilo (2 g) en DCM (20 ml) se agregó Et3N (756 mg), luego se agregó cloruro de metanosulfonilo (1.75 g) a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución de NH4Cl acuosa saturada (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para producir metanosulfonato de (R)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)etilo (2.50 g, crudo) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3: Preparación de clorhidrato de (S)-3-amino-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)propanonitrilo
A una solución de metanosulfonato de (R)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)etilo (420 mg) en DMSO (5 ml) se agregó KCN (225 mg) a 20 °C. La mezcla se agitó a 50 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 10 % de solución de Na2CO3 (40 ml) y se extrajo con EtOAc (30 mlx3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml) y solución salina (50 ml), luego se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía (SiO2, Éter de petróleo/Acetato de etilo=5/1 a 4/1) para producir (S)-(2-ciano-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de tertbutilo (665 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7.46 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 5.31-5.38 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 1H), 0.93 (s, 9H).
A una solución de (S)-(2-ciano-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de tert-butilo (400 mg) en MeOH (8 ml) se agregó HCl/MeOH (4 M, 4.00 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas. Luego la mezcla de reacción se concentró para producir clorhidrato de (S)-3-amino-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)propanonitrilo (280 mg, crudo).
IIn: clorhidrato de (S)-4-amino-4-(3-(trifluorometoxi)fenil) butanonitrilo
Etapa 1: Preparación de (R,E)-2-metil-N-(3-(trifluoro-metoxi)bencilideno)propano-2-sulfinamida
A una solución de 3-(trifluorometoxi)benzaldehído (30 g) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (23.0 g) en DCE (600 ml) se agregó CuSO4 (37.8 g). La mezcla se agitó a 55 °C durante 24 horas y se filtró. La torta de filtro se lavó con DCM (300 ml). Los filtrados se combinaron y concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO2, Éter de petróleo/Acetato de etilo = 0/1 a 5:1) para producir (R,E)-2-metil-N-(3-(trifluorometoxi)bencilideno)propano-2-sulfinamida (41.8 g).
Etapa 2: Preparación de (S)-3-(((R)-tert-butilsulfinil)amino)-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)propanoato de etilo
Una solución de (R,E)-2-metil-N-(3-(trifluoro-metoxi)bencilideno)propano-2-sulfinamida (5 g) en THF (60 ml) se agregó a una suspensión de Zn activado (11.15 g), CuCl (2.5 g) y 2-bromoacetato de etilo (7.1 g) en THF (60 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas, y se filtró. La torta de filtro se lavó con DCM (400 ml), los filtrados orgánicos combinados se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía (SiO2, Éter de petróleo/Acetato de etilo = 1/0 a 5/1) para producir (S)-3-(((R)-tert-butilsulfinil)amino)-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)propanoato de etilo (7 g, crudo).
RMN 1H (CDCla 400MHz): 8 7.36 (t, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.05-2.89 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.18 (t, 3H).
Etapa 3: Preparación de (R)-N-((S)-3-hidroxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de (S)-3-(((R)-tert-butilsulfinil)amino)-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)propanoato de etilo (7 g) en THF (70 ml) se agregó LiAlH4 (696 mg) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora, y luego se apagó mediante adición secuencial de H2O (0.7 ml), 10 % de solución de NaOH (0.7 ml) y H2O (2.1 ml) a 0 °C. La mezcla se filtró. El residuo se concentró para producir el crudo (R)-N-((S)-3-hidroxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4.2 g).
Etapa 4: Preparación de clorhidrato de (S)-3-amino-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-ol
La (R)-N-((S)-3-hidroxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida cruda (4 g) de la etapa de reacción previa, se disolvió en MeOH (40 ml) y se agregó HCl/MeOH (4 M, 23.6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 16 horas, y se concentró para producir clorhidrato de (S)-3-amino-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-ol (3.2 g, crudo).
Etapa 5: Preparación de (S)-(3-hidroxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propil)carbamato de tert-butilo
El (S)-3-(((R)-tert-butilsulfinil)amino)-3-(3-(trifluorometoxi) fenil)propanoato de etilo crudo de la etapa de reacción previa (3.2 g) se disolvió en THF (35 ml) y se agregó B0 C2O (10.28 g) y NaHCO3 (2 g). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró, y el residuo se diluyó con agua (70 ml), se extrajo mediante DCM (100mlx3), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía (SO 2, Éter de petróleo/Acetato de etilo = 1/0 a 2/1) para producir (S)-(3-hidroxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propil)carbamato de tert-butilo (3.2 g).
Etapa 6 : Preparación de metanosulfonato de (S)-3-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)propilo
A una solución de (S)-(3-hidroxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propil)carbamato de tert-butilo (1 g) en DCM (30 ml) se agregó Et3N (905 mg) y cloruro de metanosulfonilo (683 mg) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 16 horas, y luego se lavó con agua helada (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para producir metanosulfonato de ((S)-3-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)propil (1.2 g).
Etapa 7: Preparación de (S)-(3-ciano-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propil)carbamato de tert-butilo
El metanosulfonato de ((S)-3-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-(3-(trifluorometoxi) fenil)propilo obtenido en la etapa previa se disolvió en DMSO (35 ml) y se agregó KCN (661 mg) a 20 °C. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 horas, y luego se diluyó con 10 % de solución de Na2CO3 (40 ml) y se extrajo con EtOAc (70 mlx3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml) y solución salina (50 ml), luego se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía (SO 2, Éter de petróleo/Acetato de etilo = 1/0 a 3/1) para producir (S)-(3-ciano-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propil)carbamato de tert-butilo (990 mg).
Etapa 8 : Preparación de clorhidrato de (S)-4-amino-4-(3-(trifluorometoxi)fenil)butanonitrilo
A una solución de (S)-(3-ciano-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propil)carbamato de tert-butilo (900 mg,) en MeOH (14 ml) se agregó HCl/MeOH (4 M, 6.53 ml). La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 horas y se concentró para producir clorhidrato de (S)-4-amino-4-(3-(trifluorometoxi)fenil)butanonitrilo (850 mg).
IIo: clorhidrato de (S)-3,3-difluoro-1-(3-(trifluorometoxi)fenil) propan-1-amina
Se preparó como se describe para IIi utilizando 3-(trifluorometoxi)benzaldehído como material de partida. IIp: clorhidrato de (R)-2-metoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-amina
Etapa 1: Preparación de (R)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil) acetato de etilo
Este intermedio se preparó como se describe para IIk, Etapa 1-4.
Etapa 2: Preparación de (R)-(2-hidroxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de tert-butilo
A una solución de (R)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)acetato de etilo (l0 g) en EtOH (90 ml) se agregó NaBH4 (4.17 g) a 0 °C. La mezcla se retiró del baño frío y se agitó durante 2 horas. La reacción se apagó con agua (20 ml) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, Éter de petróleo /Acetato de etilo = 1/0 a 3/1) para producir el producto (13.6 g).
RMN 1H (CDCla400MHz): 8 7.39 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.93-3.84 (m, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.45 (s, 9H).
Etapa 3: Preparación de (R)-(2-metoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de tert-butilo
A una solución de (R)-(2-hidroxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de tert-butilo (1 g) y Mel (4 g) en THF (70 ml) se agregó NaH (149 mg, 60 % en aceite mineral) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora y se agitó a 25 °C durante 16 horas. Se agregó agua (1 ml) para apagar la reacción. THF se eliminó y se agregó EtOAc (200 ml) en el residuo. La solución se lavó en agua (50 mlx3) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (SO 2, Éter de petróleo/Acetato de etilo = 0/1 a 5/1) para producir (R)-(2-metoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de tert-butilo (3.2 g).
RMN 1H (CDCla 400MHz): 8 7.36 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
Etapa 4: Preparación de clorhidrato de (R)-2-metoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etan-1-amina
A una solución de (R)-(2-metoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)carbamato de tert-butilo (2.7 g) en MeOH (40 ml) se agregó HCl/MeOH (4 M, 40 ml) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró para producir el producto deseado (1.9 g, crudo).
Illa: ácido (S)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanoico
Preparado de acuerdo con la literatura como se describe en Wang
Z. et al: Tetrahedron: Asymmetry 10 (1999) 225-228.
Illb: ácido 2-(3,3-Difluoro-1-hidroxiciclobutil)acético
Etapa 1: Preparación de 2-(3,3-difluoro-1-hidroxi-ciclobutil)acetato de etilo
A una solución de 3,3-difluorociclobutanona (0.2 g), Zn (198 mg) y I2 (10 mg) en THF (13 ml) bajo N2, se agregó en forma de gotas bromoacetato de etilo (378 mg). La mezcla se agitó a 55 °C durante 6 horas. Se agregó cuidadosamente H2SO4 (10 %, 10 ml) a la mezcla de reacción a 0 °C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x3). El extracto orgánico se lavó con NaHCO3 (ac. sat., 10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró.
El producto crudo (0.26 g) se utilizó directamente sin purificación adicional.
Etapa 2: Preparación de ácido 2-(3,3-difluoro-1-hidroxi-ciclobutil) acético
A una solución de 2-(3,3-difluoro-1 -hidroxi- ciclobutil) acetato de etilo (0.26 g) en MeOH (10 ml) y H2O (2 ml), se agregó NaOH (107 mg) a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 8 horas. La solución de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó HCl 1N a la solución hasta que el pH alcanzó 1-2. El residuo se diluyó con solución salina (10 ml) y se extrajo con éter de metil-tert-butilo (30 ml x 5). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo (0.24 g) se utilizó sin purificación adicional.
IIIc: ácido 3-(1-fluorociclopropil)-3-hidroxibutanoico
Etapa 1: Preparación de 3-(l-fluorociclopropil)-3-hidroxi-butanoato de etilo
Una solución de 1-(1-fluorociclopropil)etanona (0.5 g), Zn (512 mg) y I2 (62 mg) en THF (30 ml) se agitó a 20 °C hasta que la solución cambió a incolora y se agregó en forma de gotas 2-bromoacetato de etilo (981 mg). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 0.5 hora y 65 °C durante 4.5 horas. La reacción se lavó con 10 % de H2SO4 acuoso (20 ml) y se extrajo con EtOAc (50 mlx2). Los extractos orgánicos se lavaron con solución salina (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para producir 3-(1-fluorociclopropil)-3-hidroxibutanoato de etilo (0.83 g, crudo).
Etapa 2: Preparación de ácido 3-(1-fluorociclopropil)-3-hidroxi-butanoico
A una solución de 3-(1-fluorociclopropil)-3-hidroxi-butanoato de etilo (0.83 g) en EtOH (10 ml) se agregó una solución de NaOH (350 mg) en H2O (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 2 horas y luego se extrajo con EtOAC (50 mlx2). La capa acuosa se acidificó mediante 10 % de HCl a pH=3 y se extrajo con EtOAC (50 mlx2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para producir ácido 3-(1-fluorociclopropil)-3-hidroxi-butanoico (0.57 g, crudo).
IIId: ácido 3-Ciclopropil-3-hidroxibutanoico
Etapa 1: Preparación de 3-ciclopropil-3-hidroxibutanoato de metilo
A Zn (12.4 g) en THF (150 ml) se agregó TMSCl (1.3 g), y la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 15 minutos y luego se calentó a 70 °C. El calentamiento se detuvo, y se agregó en forma de gotas 2-bromoacetato de metilo (21.8 g) a tal tasa que el solvente hirvió suavemente. La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 1 hora y 20 °C durante 1 hora, luego se agregó una solución de 1-ciclopropiletanona (10 g) en THF (50 ml). La reacción se agitó a 20 °C durante 16 horas. La mezcla se vertió en NH3 H2O en hielo (100 ml, 28 %), y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x2). El extracto orgánico se lavó con agua (150 ml) y solución salina (150 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto deseado (8.9 g, crudo).
Etapa 2: Preparación de ácido 3-ciclopropil-3-hidroxibutanoico
Una mezcla de 3-ciclopropil-3-hidroxibutanoato de metilo cruda (8.9 g) y L iO H -^O (11.8 g) en THF (100 ml) y H2O (50 ml) se agitó a 20 °C durante 16 horas. Se agregó H2O (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x2). Los extractos orgánicos se desecharon. El pH de la capa acuosa se ajustó a ~5 con HCl 2N, se extrajo con acetato de etilo (100 ml x3) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (100 mlx10), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado en 30 % de rendimiento general (5.1 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 82.67-2.51 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.90-1.00 (m, 1H), 0.33-0.50 (m, 4H).
IIIe: ácido 5,5,5-Trifluoro-3-hidroxi-3-metilpentanoico
Etapa 1: Preparación de 5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-3-metilpentanoato de etilo
A una mezcla de Zn (6.9 g) y I2 (89 mg) en THF (80 ml) se agregó 4,4,4-trifluorobutan-2-ona (4.4 g) y 2-bromoacetato de etilo (6.4 g) a 15 °C. La mezcla se agitó a 60 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó con H2SO4 (100 ml, 10 % ac.). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3). El extracto orgánico combinado se lavó con solución salina (15 ml) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto se obtuvo (11.00 g, crudo) y se utilizó directamente sin purificación adicional.
Etapa 2: Preparación de ácido 5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-3-metilpentanoico
Una mezcla de 5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-3-metil- pentanoato de etilo (11 g, crudo) y NaOH (4.1 g) en H2O (150 ml) se agitó a 15 °C durante 16 horas. El pH se ajustó a ~2 con KHSO4 sat. a 0 °C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). El extracto orgánico combinado se lavó con solución salina (300 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir el producto ( 10 g, crudo)
Los siguientes se prepararon mediante la misma metodología descrita para IIIe, utilizando los materiales de partida pertinentes:
IIIf: ácido 3-hidroxi-3,4-dimetilpentanoico
RMN 1H (CDCh 400MHz): 8 2.65-2.46 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.93 (dd, 6 H). IlIg: ácido 3-Hidroxi-3,5-dimetil-hexanoico
RMN 1H (CDCla 400MHz): 82.64-2.50 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.49 (d, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.03-0.97 (m, 6 H). IIIh: ácido 3-(3,3-Dimetilciclobutil)-3-hidroxi-propanoico
Etapa 1: Preparación de 3-(3,3-dimetilciclobutil)-3-hidroxi-propanoato de etilo
A una solución de 3-(3,3-dimetilciclobutil)-3-oxo-propanoato de etilo (IVd) (1 g) en MeOH (8 ml) se agregó NaBH4 (95 mg). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. y se apagó mediante la adición de H2O (1 ml), se concentró y luego se diluyó con EtOAc (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (SO 2, Éter de petróleo/Acetato d etilo =5/1 a 4/1) para producir 3-(3,3-dimetilciclobutil)-3-hidroxi-propanoato de etilo (907 mg).
RMN 1 H (DMSO-d6 400MHz): 8 4.70 (d, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.71-3.68 (m, 1H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.15 2.12 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 3H), 1.52-1.49 (m, 1H), 1.17 (t, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
Etapa 2: Preparación de ácido 3-(3,3-dimetilciclobutil)-3-hidroxi-propanoico
A una solución de 3-(3,3-dimetilciclobutil)-3-hidroxi-propanoato de etilo (900 mg) en MeOH (10 ml) se agregó una solución de NaOH (377 mg) en H2O (5 ml). La mezcla se agitó a 25 °C durante 4 horas. A la mezcla de reacción se agregó 10 % de solución de HCl para ajustar el pH = 3-4, luego se diluyó con H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 mlx2), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir ácido 3-(3,3-dimetilciclobutil)-3-hidroxi-propanoico (760 mg).
RMN 1H (DMSO-d6 400MHz): 511.96-11.95 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 3H), 1.63-1.51 (m, 4H), 1.09 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).
El siguiente se preparó mediante la misma tecnología como se describe para IIIh, utilizando los materiales de partida pertinentes:
IIIi: ácido 3-cidopentil-3-hidroxi-propanoico
RMN 1H (DMSO-d6 400MHz): 511.96 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.36-2.32 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.62-1.35 (m, 8 H).
IVa: 3-[1-(difluorometil)ciclopropil]-3-oxo-propanoato de etilo
Etapa 1: Preparación de 3-[1 -(difluorometil) ciclopropil]-3-oxo-propanoato de etilo
Se agregaron Et3N (2.34 g) y MgCh (1.8 g) a una suspensión de sal de (3-etoxi-3-oxo-propanoil)oxi potasio (2.6 g) en MeCN (30 ml) y se agitó a 20 °C durante 2 horas. Se agregó una mezcla agitada previamente de carbonil-diimidazol (CDl) (1.4 g) y ácido 1-(difluorometil) ciclopropano carboxílico (1 g) en MeCN (20 ml) a 0 °C y se agitó a 20 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SO 2, eluyente de 0~10 % de gradiente de Acetato de etilo/éter de petróleo) para producir el producto (0.98 g).
El siguiente se preparó mediante la misma tecnología como se describe para IVa, utilizando los materiales de partida pertinentes:
IVb: 3-oxo-3-[1-(trifluorometil)ciclopropil] propanoato de etilo
IVc: 3-(3,3-Difluorociclobutil)-3-oxopropanoato
IVd: 3-(3,3-dimetilciclobutil)-3-oxo-propanoato de etilo
1.27 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).
IVe: 3-ciclopentil-3-oxo-propanoato de etilo
RMN 1H (CDCI3400MHz): 84.24-4.18 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.03-2.95 (m, 1H), 1.84-1.60 (m, 8 H), 1.28 (t, 3H). IVf: 3-(1-etilcidopropil)-3-oxo-propanoato de etilo
RMN 1 H (CDCI3400MHz): 84.22-4.16 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 6 H), 0.94 (t, 3H). Va: (R)-N-(2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-4,4-dimetil-3-oxopentanamida
Etapa 1: Preparación de (R)-N-(2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-4,4-dimetil-3- oxopentanamida
Una solución de clorhidrato de (R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil) etan-1-amina (IIa) (0.6 g), 4,4-dimetil-3-oxo-pentanoato de metilo (750 mg), TEA (2.40 g) y DMAP (58 mg) en tolueno (10 ml) se agitó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua (30 ml) y solución salina (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía (SiO2, 30 % de EA en Éter de petróleo) para dar (R)-N-(2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-4,4-dimetil-3-oxopentanamida (0.28 g).
El siguiente intermedio se preparó con una metodología similar a la Va, utilizando los intermediarios relevantes. Vb: (R)-N-(2-etoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-4,4-dimetil-3-oxopentanamida
Se preparó a partir de Ilk y ácido 4,4-dimetil-3-oxo-pentanoico.
Vc: (R)-N-(2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil) etil)-3-oxo-3-(1-(trifluoro-metil)cidopropil)propanamida
Se preparó a partir de IIa y IVb
Vd: (R)-N-(2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil) etil)-3-oxo-3-(1 -trifluorometil)ciclopropil) propanamida
Se preparó a partir de IVb y IIb.
Ve: (R)-3-(3,3-difluorociclobutil)-N-(2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-oxopropanamida
Se preparó a partir de IVc y IIa
Vf: (R)-3-(3,3-difluorociclobutil)-N-(2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-oxopropanamida
Vg: (S)-3-(3,3-difluorociclobutil)-N-(1-(3-(difluorometoxi)fenil)butil)-3-oxopropanamida
Se preparó a partir de IVc y Ilg
Vh: (R)-N-(2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil) etil)-3-(1-etilcidopropil)-3-oxopropanamida
Se preparó a partir de IVf y IIa
Ejemplos:
Ejemplo 1a: N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil) etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida
yEjemplo 1b:N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil) etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida
Etapa 1: Preparación de N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida
A una solución de (R)-N-(2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-4,4-dimetil-3-oxopentanamida (Va) (0. 28 g) en MeOH (10 ml) se agregó NaBH4 (56 mg) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se volvió a disolver en EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (50 ml) y solución salina (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró.
Etapa 2: Separación de (R)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida y (S)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida
N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil) etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida se separó mediante cromatografía.
Ejemplo 1a:
RMN 1 H (CDCI3400 MHz): 8 7.34 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.20 (t, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.28 (dd, 1H), 0.91 (s, 9H).
LC-MS: tR = 2.49 min (Método LC-MS 1), m/z = 382.2 [M H]+.
SFC: tR = 1.94 min (Método SFC 1), % de ee = 95.26 %.
Ejemplo 1b:
RMN 1 H (CDCI3400 MHz): 8 7.35 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.20 1H), 5.28 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.04 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.28 (dd, 1H), 0.91 (s, 9H).
LC-MS: tR = 2.50 min (Método LC-MS 1), m/z = 382.2 [M H]+.
SFC: tR = 2.03 min (Método SFC 1), % de ee = 95.26 %.
Los siguientes ejemplos se prepararon por metodología similar como se describe para 1a y 1b, utilizando los intermediarios relevantes:
Ejemplo 2a: N-((R)-2-etoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida
yEjemplo 2b:N-((R)-2-etoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida
Etapa 1: Preparación de N-((R)-2-etoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida
Se preparó a partir de Vb.
Etapa 2: Separación de (S)-N-((R)-2-etoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida y (R)-N-((R)-2-etoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida
N-((R)-2-etoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida se separó mediante cromatografía
Ejemplo 2a:
RMN 1H (DMSO-d6 300MHz): 8 8.34 (d, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.34 3.54 (m, 5H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.08 (t, 2H), 0.83 (s, 9H).
LC-MS: tR = 1.87 min (Método LC-MS 4), m/z = 378.2 [M H]+.
SFC: tR = 1.71 min (Método SFC 18), % de ee = 96.0 %.
Ejemplo 2b:
RMN 1H (DMSO-d6 300MHz): 88.39 (d, 1H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 5H), 7.35 (t, 2H), 7.23 (d, 3H), 5.06 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.56-3.52 (m, 3H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.07 (t, , 2H), 0.82 (s, 9H). LC-MS: tR = 1.87 min (Método LC-MS 4), m/z = 378.2 [M H]+
SFC: tR = 1.82 min (Método SFC 18), % de ee = 99.1 %.
Ejemplo 3a: N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-hidroxi-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)propanamida
y
Ejemplo 3b: N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-hidroxi-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)propanamida
Etapa 1: Preparación de N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)propanamida
Se preparó a partir de Vc.
Etapa 2: Separación de (R)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etil)-3-hidroxi-3-(1-(trifluorometil)cidopropil)propanamida y (S)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-3-(1-(trifluoro-metil)ciclopropil)propanamida
N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil) etil)-3-hidroxi-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)propanamida se separó mediante SFC quiral.
Ejemplo 3a:
RMN 1H (CDCI3400MHz): 8 7.35 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.45 (t, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.22 (t, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 3H), 3.68 (s, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 0.92-0.88 (m, 3H), 0.85-0.82 (m, 1H).
LC-MS: tR = 2.51 min (Método LCMS 1), m/z = 434.1 [M H]+.
SFC: tR = 1.95 min (Método SFC 3), % de ee = 100 %.
Ejemplo 3b: RMN 1H (CDCI3400MHz): 8 7.36 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.50 (t, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.21 (t, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.76 (d, 1H), 2.67-2.56 (m, 2H), 0.98-0.87 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.51 min (Método LCMS 1), m/z = 434.1 [M H]+.
SFC: tR = 1.58 min (Método SFC 3), % de ee = 90,0 %.
Ejemplo 4a: N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenN)etil)-3-hidroxi-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)propanamida
y
Ejemplo 4b: N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)propanamida
Etapa 1: Preparación de N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)propanamida
Se preparó a partir de Vd.
Etapa 2: Separación de (R)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenN)etN)-3-hidroxi-3-(1-(trifluorometil)cidopropil)propanamida y (S)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil) propanamida
N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-3-(1-(trifluorometil) ciclopropil)propanamida se separó mediante SFC quiral.
Ejemplo 4a:
RMN 1 H (CDCla 400MHz): 87.41 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.23 (t, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.16 4.06 (m, 3H), 3.74 (s, 1H), 2.69-2.56 (m, 2H), 1.00-0.90 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.53 min (Método LCMS 2), m/z = 452.1 [M H]+.
SFC: tR = 1.21 min (Método SFC 7), % de ee = 100 %.
Ejemplo 4b:
RMN 1 H (CDCI3400MHz): 87.40 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.24 (t, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.19 4.05 (m, 3H), 3.69 (s, 1H), 2.71-2.55 (m, 2H), 0.93-0.83 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.63 min (Método LCMS 1), m/z = 452.1 [M H]+.
SFC: tR = 1.57 min (Método SFC 7), % de ee = 99.8 %.
Ejemplo 5a: 3-(3,3-difluorociclobutil)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxipropanamida
y
Ejemplo 5b: 3-(3,3-difluorociclobutil)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxipropanamida
Etapa 1: Preparación de (R)-3-(3,3-difluorociclobutil)-N-(2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-oxopropanamida
Se preparó a partir de Ve.
Etapa 2: Separación de (R)-3-(3,3-difluorocidobutN)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etil)-3-hidroxipropanamida y (S)-3-(3,3-difluoroddobutN)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etil)-3-hidroxipropanamida
(R)-3-(3,3-difluorociclobutil)-N-(2-(trifluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-oxopropanamida se separó mediante SFC quiral.
Ejemplo 5a:
RMN 1 H (CDCI3400MHz): 87.37 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.51 (t, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.13 (t, 1H), 5.30- 5.25 (m, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.64 (d, 1H), 2.59-2.55 (m, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H).
LC-MS: tR = 2.74 min (Método LCMS 1), m/z = 416.1 [M H]+.
SFC: tR = 2.49 min (Método SFC 4), % de ee = 97.7 %.
Ejemplo 5b:
RMN 1 H (CDCI3400MHz): 87.37 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08-7.07 (m, 2H), 6.51 (t, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.23 (t, 1H), 5.30- 5.26 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 2.64-2.51 (m, 3H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H).
LC-MS: tR = 2.73 min (Método LCMS 1), m/z = 416.1 [M H]+.
SFC: tR = 2.59 min (Método SFC 4), % de ee = 96.1 %.
Ejemplo 6 a: 3-(3,3-difluoroddobutN)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenN)etil)-3-hidroxipropanamida
y
Ejemplo 6 b: 3-(3,3-difluoroddobutN)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenN)etil)-3-hidroxipropanamida
Etapa 1: Preparación de (R)-3-(3,3-difluoroddobutN)-N-(2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenN)etN)-3-oxopropanamida
Se preparó a partir de Vf.
Etapa 2: Separación de (R)-3-(3,3-difluoroddobutN)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenN)etN)-3-hidroxipropanamida y (S)-3-(3,3-difluorociclobutil)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxipropanamida
(R)-3-(3,3-difluorociclobutil)-N-(2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-oxopropanamida se separó mediante SFC quiral.
Ejemplo 6 a:
RMN 1 H (CDCI3400MHz): 87.41 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 4.01-4.00 (s, 1H), 3.56 (d, 2H), 2.61-2.54 (m, 3H), 2.44-2.39 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.18 (m, 1H).
LC-MS: tR = 2.53 min (Método LCMS 1), m/z = 434.0 [M H]+.
SFC: tR = 1.62 min (Método SFC 5), % de ee = 92.9 %.
Ejemplo 6 b:
RMN 1 H (CDCI3400MHz): 8 7.42 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.61-2.57 (m, 3H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.20 (m, 1H).
LC-MS: tR = 2.54 min (Método LCMS 1), m/z = 434.0 [M H]+.
SFC: tR = 1.71 min (Método SFC 5), % de ee = 97.9 %.
Ejemplo 7a: 3-(3,3-difluorociclobutil)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)butil)-3-hidroxipropanamida
y
Ejemplo 7b: 3-(3,3-difluorocidobutil)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)butil)-3-hidroxipropanamida
Etapa 1: Preparación de 3-(3,3-difluorocidobutil)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)butil)-3-hidroxipropanamida
Etapa 2: Separación de (S)-3-(3,3-difluoroddobutN)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)feml)butil)-3-hidroxipropanamida y (R)-3-(3,3-difluoroddobutN)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)feml)butN)-3-hidroxipropanamida
3-(3,3-difluoroddobutN)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)feml)butN)-3-hidroxipropanamida se separó mediante SFC quiral.
Ejemplo 7a:
RMN 1H (CDCla 400 MHz): 8 7.32 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.01-7.00 (m, 2H), 6.49 (t, 1H), 5.85 (d, 1H), 4.93 (q, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.81 (d, 1H), 2.56-2.21 (m, 7H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 2H), 0.91 (t, 3H). LC-MS: tR = 2.41 min (Método LC-MS 1), m/z = 378.0 [M H]+.
SFC: tR = 2.37 min (Método SFC 6 ), % de ee = 92.4 %
Ejemplo 7b:
RMN 1H (CDCI3400 MHz): 8 7.31 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.01-7.00 (m, 2H), 6.49 (t, 1H), 5.86 (d, 1H), 4.93 (q, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 2.54-2.14 (m, 7H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 2H), 0.91(t, 3H). LC-MS: tR = 2.45 min (Método LC-MS 1), m/z = 378.0 [M H]+.
SFC: tR = 2.49 min (Método SFC 6 ), % de ee = 99.5 %
Ejemplo 8 a: N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-(1-etilciclopropil)-3-hidroxipropanamida
y
Ejemplo 8 b: N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-(1-etilciclopropil)-3-hidroxipropanamida
Etapa 1: Preparación de N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-(1-etNddopropN)-3-hidroxipropanamida
Etapa 2: Separación de (S)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-(1-etNddopropN)-3-hidroxipropanamida y (R)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-(1-etNddopropN)-3-hidroxipropanamida
N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-(l-etilciclopropil)-3-hidroxipropanamida se separó mediante SFC quiral
Ejemplo 8a:
RMN 1 H (CDCla 400MHz): 8 7.28 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.44 (t, 1H), 6.14 (t, 1H), 5.24-5.19 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 1H), 0.83-0.80 (m, 3H), 0.38-0.29 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.38 min (Método LCMS 1), m/z = 394.0 [M H]+.
SFC: tR = 2.38 min (Método SFC 1), % de ee = 99.4 %
Ejemplo 8b:
RMN 1 H (CDCI3400MHz): 8 7.29 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.44 (t, 1H), 6.15 (t, 1H), 5.24-5.19 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.49-3.47 (d, 1H), 2.64 (d, 1H), 2.49-2.41 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 1H), 0.83-0.80 (m, 3H), 0.39-0.29 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.38 min (Método LCMS 1), m/z = 394.0 [M H]+.
SFC: t = 2.60 min (Método SFC 1), % de ee = 98.7 %
Ejemplo 9a: N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-(1-fluoroddopropN)-3-hidroxibutanamida
y
Ejemplo 9b: N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-(1-fluoroddopropN)-3-hidroxibutanamida
Etapa 1: Preparación de N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-(1-fluorociclopropil)-3-hidroxibutanamida
A una solución de clorhidrato de (R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluo<ro ir i>etoxi)feml)etan-1-a<iT i>ina (IIa) (400 mg) y ácido 3-(1-fluoroddopropN)-3-hidroxi- butanoico (IIIc) (307 mg) en DCM (20 ml) se agregó N-hidroxibenzotriazol (HOBt) (213 mg), 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) (363 mg) y Et3N (320 mg). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas y luego se diluyó con agua (10 ml), y se extrajo con EtOAc (20 mlx3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa básica para producir N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-(1-fluorociclopropil)-3-hidroxibutanamida (250 mg).
Etapa 2: Separación de (R)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-(1-fluorociclopropil)-3-hidroxibutanamida y (S)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil) etil)-3-(1 -fluorociclopropil)-3-hidroxibutanamida
N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-(1-fluorociclopropil)-3-hidroxibutanamida se separó mediante SFC quiral.
Ejemplo 9a:
RMN 1H (CDCla 400MHz): 6 7.38 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.25 (t, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 2.71 (dd, 1H), 2.54 (dd, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.85-0.55 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.48 min (Método LCMS 1), m/z = 398.2 [M H-]+.
SFC: tR = 2.46 min (Método SFC 12), % de ee = 100 %.
Ejemplo 9b:
RMN 1H (CDCl3400MHz): 67.39 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.24 (t, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.52 (d, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.99-0.85 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.47 min (Método LCMS 1), m/z = 398.1 [M H]+.
SFC: tR = 2.65 min (Método SFC 12), % de ee = 98.8 %.
Los siguientes ejemplos se prepararon por metodología similar como se describe para Ejemplo 9a y Ejemplo 9b, utilizando los intermediarios relevantes:
Ejemplo 10a: N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-(1-fluorociclopropil)-3-hidroxibutanamida
Y
Ejemplo 10b: N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenN)etN)-3-(1-fluoroddopropN)-3-hidroxibutanamida
Etapa 1: Preparación de N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenN)etN)-3-(1-fluoroddopropN)-3-hidroxibutanamida
Etapa 2: Separación de (S)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenN)etN)-3-(1-fluoroddopropN)-3-hidroxibutanamida y (R)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenN)etN)-3-(1-fluoroddopropN)-3-hidroxibutanamida
N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenN)etN)-3-(1-fluoroddopropN)-3-hidroxibutanamida se separó utilizando SFC quiral.
Ejemplo 10a:
RMN 1H (CDCl3400MHz): 8 7.48 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.31 (t, 1H), 5.40-5.38 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 2.78 (d, 1H), 2.60 (d, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.86-0.57 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.64 min (Método LCMS 1), m/z = 416.2 [M H]+.
SFC: tR = 2.38 min (Método SFC 2), % de ee = 100 %.
Ejemplo 10b:
RMN 1H (CDCl3 400MHz): 8 7.42 (t, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 2H), 6.44-6.06 (m, 2H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.99-0.86 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.659 min (Método LCMS 1), m/z = 416.2 [M H]+.
SFC: tR = 2.561 min (Método SFC 6 ),%de ee = 95.9 %.
Ejemplo 11a: 3-ddopropN-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenN) etil)-3-hidroxibutanamida
y
Ejemplo 11b: 3-ciclopropil-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxibutanamida
Etapa 1: Preparación de 3-ddopropN-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenN)etN)-3-hidroxibutanamida
Etapa 2: Separación de (R)-3-ddopropN-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenN)etN)-3-hidroxibutanamida y (S)-3-ciclopropil-N-((R)-2-(difzuorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxibutanamida
3-ddopropN-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenN)etN)-3-hidroxibutanamida se separó mediante SFC quiral.
Ejemplo 11a:
RMN 1H (CDCla 400 MHz): 8 7.38 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.21 (t, 1H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.52-2.42 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.90-0.88 (m, 1H), 0.43-0.34 (m, 4H). LC-MS: tR = 2.42 min (Método LCMS 1), m/z = 420.1 [M Na]+.
SFC: tR = 2.17 min (Método SFC 13), % de ee = 100 %.
Ejemplo 11b:
RMN 1H (CDCls400 MHz): 8 7.39 (t, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.23 (t, 1H), 5.36 5.32 (m, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.49 (s, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.90-0.87 (m, 1H), 0.41-0.27 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.95 min (Método LCMS 1), m/z = 420.1 [M Na]+.
SFC: tR = 2.48 min (Método SFC 13), % de ee = 100 %.
Ejemplo 12a:N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-3-metilpentanamida
Y
Ejemplo 12b:N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-3-metilpentanamida
Etapa 1: Preparación de N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-3-metilpentanamida
Se preparó a partir de IIa y IIIe
Etapa 2: Separación de (R)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-3-metilpentanamida y (S)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-3-metilpentanamida
N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil) etil)-5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-3-metilpentanamida se separó mediante SFC quiral.
Ejemplo 12a:
RMN 1H (CDCh400MHz): 87.38 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.51 (t, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.25 (t, 1H), 5.32- 5.27 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.18 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 1.40 (s, 3H). LC-MS: tR = 2.52 min (Método LCMS 1), m/z = 422.1 [M H]+.
SFC: tR = 1.10 min (Método SFC 14), % de ee = 100%.
Ejemplo 12b:
RMN 1H (CDCh400MHz): 87.39 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 5.33- 5.29 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.18 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.61-2.42 (m, 4H), 1.39 (s, 3H).
LC-MS: tR = 2.52 min (Método LCMS 1), m/z = 422.1 [M H]+.
SFC: tR = 1.24 min (Método SFC 14), % de ee = 95.8 %.
Ejemplo 13a:N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-hidroxi-3,5-dimetNhexanamida
Y
Ejemplo 13b:N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-hidroxi-3,5-dimetNhexanamida
Etapa 1: Preparación de N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-hidroxi-3,5-dimetilhexanamida
Se preparó a partir de IIa y IIIg
Etapa 2: Separación de (R)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil) etil)-3-hidroxi-3,5-dimetilhexanamida y (S)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-hidroxi-3,5-dimetilhexanamida
N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil) etil)-3-hidroxi-3,5-dimetilhexanamida se separó mediante SFC quiral.
Ejemplo 13a:
RMN 1H (CDCh400MHz): 87.37 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.23 (t, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.39 (s, 1H), 2.51-2.34 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.43 (d, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.98-0.95 (m, 6 H).
LC-MS: tR = 2.54 min (Método LCMS 1), m/z = 396.1 [M H]+.
SFC: tR = 2.40 min (Método SFC 15), % de ee = 99.3 %.
Ejemplo 13b:
RMN 1H (CDCI3400MHz): 87.37 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.23 (t, 1H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.50-2.34 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.45 (d, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.00-0.94 (m, 6H).
LC-MS: tR = 2.54 min (Método LC-MS 1), m/z = 396.1 [M H]+.
SFC: tR = 2.66 min (Método SFC 15), % de ee = 98.8 %.
Ejemplo 14a:N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-hidroxi-3,4-dimetNpentanamida
Y
Ejemplo 14b:N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)feml)etM)-3-mdroxi-3,4-dimetMpentanamida
Etapa 1: Preparación de N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-hidroxi-3,4-dimetilpentanamida
Se preparó a partir de IIa y IIIf
Etapa 2: Separación de (S)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-hidroxi-3,4-dimetilpentanamida y (R)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-3,4-dimetilpentanamida
N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-3,4-dimetilpentanamida se separó utilizando SFC quiral.
Ejemplo 14a:
RMN 1H (CDCls400 MHz): 8 7.34 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.20 (t, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.49-2.28 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.93-0.89 (m, 6 H).
LC-MS: tR = 2.41 min (Método LCMS 1), m/z = 382.0 [M H]+.
SFC: tR = 2.44 min (Método SFC 15), % de ee = 100 %.
Ejemplo 14b:
RMN 1H (CDCI3400 MHz): 87.35 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.19 (t, 1H), 5.31-5.26 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.48-2.28 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.92-0.88 (m, 6H).
LC-MS: tR = 2.41 min (Método LCMS 1), m/z = 382.0 [M H]+.
SFC: tR = 2.68 min (Método SFC 15), % de ee = 97.4 %.
Ejemplo 15a:N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-(3,3-dimetNcidobutN)-3-hidroxipropanamida
y
Ejemplo 15b:N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-(3,3-dimetNcidobutN)-3-hidroxipropanamida
Etapa 1: Preparación de N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-(3,3-dimetNddobutN)-3-hidroxipropanamida
Etapa 2: Separación de (S)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-(3,3-dimetilciclobutil)-3-hidroxipropanamida y (R)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-(3,3-dimetNddobutN)-3-hidroxipropanamida
N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-(3,3-dimetilciclobutil)-3-hidroxipropanamida se separó mediante SFC quiral.
Ejemplo 15a:
RMN 1H (DMSO-d6 400 MHz): 58.41 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 5.17-5.12 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.98-3.97 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 3H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.09 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
LC-MS: tR = 2.35 min (Método LC-MS 3), m/z = 408.1 [M H]+.
SFC: tR = 2.32 min (Método SFC 16), % de ee = 99.7
Ejemplo 15b:
RMN 1H (DMSO-d6 400 MHz): 58.43 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 3H), 1.64-1.49 (m, 4H), 1.06 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).
LC-MS: tR = 2.34 min (Método LCMS 3), m/z = 408.1 [M H]+.
SFC: tR = 2.64 min (Método SFC 16), % de ee = 98.7 %
Ejemplo 16a:3-ciclopentil-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxipropanamida
y
Ejemplo 16b:3-ciclopentil-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxipropanamida
Etapa 1: Preparación de 3-cidopentN-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-hidroxipropanamida
Se preparó a partir de IIa y IIIi
Etapa 2: Separación de (S)-3-ciclopentil-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxipropanamida y (R)-3-ciclopentil-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxipropanamida
3-cidopentil-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxipropanamida se separó mediante SFC quiral.
Ejemplo 16a:
RMN 1H (DMSO-d6 400 MHz) 8 8.43 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 5.16-5.14 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 1H), 2.26-2.25 (m, 2H), 1.80 1.76 (m, 1H), 1.64-1.22 (m, 8 H).
LC-MS: tR = 2.48 min (Método LC-MS 1), m/z = 394.1 [M H]+.
SFC: tR = 2.64 min (Método SFC 17), % de ee = 98.8 %.
Ejemplo 16b:
RMN 1H (DMSO-d6400 MHz): 8 8.41 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.63 (t, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 1H), 2.23-2.19 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.60-1.33 (m, 8 H).
LC-MS: tR = 2.27 min (Método LC-MS 2), m/z = 394.2[M H]+.
SFC: tR = 3.08 min (Método SFC 17), % de ee = 100 %
Ejemplo 36a:3-(1-fluorociclopropil)-3-hidroxi-N-((R)-2-metoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil) butanamida (ejemplo comparativo)
y
Ejemplo 36b:3-(1-fluorociclopropil)-3-hidroxi-N-((R)-2-metoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)butanamida (ejemplo comparativo)
Etapa 1: Preparación de 3-(1-fluorociclopropil)-3-hidroxi-N-((R)-2-metoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)butanamida
Etapa 2: Separación de (R)-3-(1-fluorociclopropil)-3-hidroxi-N-((R)-2-metoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil) etil)butanamida y (S)-3-(1-fluorociclopropil)-3-hidroxi-N-((R)-2-metoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil) etil)butanamida
3-(1-fluorocidopropil)-3-hidroxi-N-((R)-2-metoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)butanamida se separó utilizando s Fc quiral.
Ejemplo 36a:
RMN 1 H (CDCla 400MHz): 8 7.38 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.18-5.13 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 0.81-0.53 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.43 min (Método LCMS 1), m/z = 380.0 [M H]+.
SFC: tR = 1.29 min (Método SFC 21), % de ee = 99.6 %.
Ejemplo 36b:
RMN 1 H (CDCI3400MHz): 8 7.38 (t, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.71 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.00-0.86 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.53 min (Método LCMS 1), m/z = 380.0 [M H]+.
SFC: tR = 1.76 min (Método SFC 22), % de ee = 81.4 %.
Ejemplo 17: (S)-N-((R)-2-ciclopropoxi-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida
Etapa 1: Preparación de (S)-N-((R)-2-ciclopropoxi-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida
A una solución de clorhidrato de (R)-2-ciclopropoxi-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etan-1-amina (Me) (0.2 g), ácido (3S)-3-hidroxi-4,4-dimetil-pentanoico (Illa) (144 mg) y HATU (375 mg) en DCM (10 ml) se agregó DIEA (319 mg). La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 horas y se concentró. El crudo se purificó para dar (S)-N-((R)-2-ciclopropoxi-1-(3-(difluorometoxi) fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida.
RMN 1 H (CDCl3400MHz): 8 7.33 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.51 (t, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.42 (d, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.44-2.26 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.57-0.45 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.40 min (Método LCMS 1), m/z = 372.1 [M H]+.
SFC: tR = 1.988 min (Método SFC 7), % de ee = 97.5 %.
Los siguientes ejemplos se prepararon por metodología similar como se describe para ejemplo 17, utilizando los intermediarios relevantes:
Ejemplo 18:(S)-N-((R)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-(trifluorometoxi)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida
Se preparó a partir de lie y Illa
RMN 1H (CDCI3400 MHz): 8 7.41-7.36 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.52 (t, 1H), 5.37 5.32 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.69 (d, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 0.93 (s, 9H). LC-MS:<ír>= 2.38 min (Método LCMS 3), m/z = 400.0 [M+H]+.
SFC: ír = 2.11 min, (Método SFC 4), % de ee = 96.4 %.
Ejemplo 19:(S)-N-((R)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)-2-(trifluorometoxi)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida
RMN 1H (CDCls400 MHz): 87.35 (t, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 1H), 0.86 (s, 9H).
LC-MS: ír = 2.56 min (Método LCMS 3), m/z = 418.0 [M+H]+.
HPLC: ír = 13.54 min (Método HPLC 2), % de ee = 65.9 %
Ejemplo 20:(S)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)butil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida
Se preparó a partir de llg y Illa.
RMN 1 H (CDCI3400 MHz): 8 7.33 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.22-6.20 (m, 1H), 4.97 (q, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.31 (d, 1H), 2.39-2.24 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.36-1.29 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 12H).
LC-MS: ír = 2.30 min (Método LCMS 3), m/z = 344.1 [M H]+.
SFC: ír = 2.13 min (Método SFC 1), % de ee = 98.7 %.
Ejemplo 21:(S)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-4,4-difluorobutil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida
Se preparó a partir de llh y llla.
RMN 1H (CDCI3400MHz): 57.36(t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.84 (tt, 1H), 5.03 (q, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.40-2.21 (2H), 1.98-1.77 (4H), 0.91 (s, 9H).
LC-MS: tR = 2.43 min (Método LCMS 1), m/z = 380.0 [M H]+.
HPLC: tR = 14.01 min (Método HPLC 3), % de ee = 95.7%.
Ejemplo 22:(S)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)-3,3-difluoropropN)-3-hidroxi-4,4-dimetNpentanamida
Se preparó a partir de IIi y Illa.
RMN 1H (CDCI3400 MHz): 57.35 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.50 (t, 1H), 6.53-6.50 (m, 1H), 5.80 (tt, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.40-2.22 (m, 4H), 0.89 (s, 9H).
LC-MS: tR = 2.63 min (Método LCMS 1), m/z = 366.2 [M H]+.
HPLC: tR = 13.43 min (Método HPLC 1), % de ee = 96.7 %.
Ejemplo 23:(S)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida (ejemplo comparativo)
Se preparó a partir de llj y Illa.
RMN 1H (CDCI3400 MHz): 57.34-7.30 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 2 H), 6.31 (t, 1 H), 6.14 (brs, 1 H), 5.12-5.06 (m, 1 H), 3.67-3.62 (m, 1 H), 3.29 (s, 1 H), 2.37-2.31 (m, 1 H), 2.26-2.19 (m, 1 H), 1.47-1.43 (m, 3 H), 0.98 (s, 9 H).
LC-MS: tR = 2.155 min (método LCMS 2), m/z = 316,1 [M H]+.
SFC: tR = 2.416 min (método SFC 8 ), % de ee = 100 %.
Ejemplo 24:(S)-N-((S)-2-ciano-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida
Se preparó a partir de llm y Illa.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 58.66 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 5.25-5.23 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.00 (dd, 2H), 2.31-2.11 (m, 2H), 0.81 (s, 9H).
LC-MS: tR = 2.42 min (Método LSMS 1), m/z 359.2 [M H]+.
HPLC: tR = 12.56 min (Método HPLC 4), % de ee = 100 %.
Ejemplo 25:(S)-N-((S)-3-ciano-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida
Se preparó a partir de IIn y Illa.
RMN 1H (CDCI3400MHz): 8 7.42 (t, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.19-5.13 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.45-2.40 (m, 3H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 2H), 0.92 (s, 9H). LC-MS: ír = 2.44 min (Método LCMS 1), m/z = 373.2 [M H]+.
SFC: ír = 1.47 min (Método SFC 9), % de ee = 95.8 %.
Ejemplo 26:(R)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)-N-(2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil) etil)acetamida
Se preparó a partir de Ila y lllb.
RMN 1H (CDCI3400 MHz): 8 7.37 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.50 (t, 1H), 6.32 (t, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.29-5.24 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.17 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.62-2.56 (m, 2H).
LC-MS: ír = 2.39 min (Método LCMS 1), m/z = 402.1 [M H]+.
SFC: ír = 1.87 min (Método SFC 1), % de ee = 100 %
Ejemplo 27:(R)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxicidobutN)-N-(2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida
Se preparó a partir de llb y lllb.
RMN 1H (CDCI3400MHz): 8 7.35 (t, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 6.18 (t, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.04(dd, 1H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H).
LC-MS: ír = 2.53 min (Método LC-MS 1), m/z = 420.2 [M+H]+.
HPLC:<ír>= 12.77 min (Método HPLC 2), % de ee = 86.7 %.
Ejemplo 28:(R)-N-(2-ciclopropoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxicidobutil)acetamida
Se preparó a partir de IId y IlIb.
RMN 1H (CDCI3400MHz): 87.37 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.40 (d, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.78-2.52 (6H), 0.57-0.44 (4H).
LC-MS:<ír>= 2.53 min (Método LC-MS 1), m/z = 410.0 [M H]+.
SFC:<ír>= 1.50 min (Método SFC 7), % de ee = 99.7 %
Ejemplo 29:(R)-N-(2-cidopropoxM-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxicidobutN)acetamida
RMN 1H (CDCI3400 MHz): 8 7.35 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.96 (q, 1H), 2.78-2.56 (6 H), 1.76 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
LC-MS: ír = 2.44 min (Método LC-MS 1), m/z = 364.0 [M H]+.
SFC:<ír>= 1.71 min (Método SFC 10), % de ee = 94.8 %.
Ejemplo 32:(S)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxicidobutil)-N-(l-(3-(difluorometoxi)fenil)-4,4-difluorobutil)acetamida
Se preparó a partir de IIh y IlIb.
RMN 1H (CDCI3400MHz): 8 7.38 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.52 (t, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.85 (tt, 1H), 5.00 (q, 1H), 4.82 (s, 1H), 2.78-2.54 (6 H), 2.00 (m, 2H), 1.86 (m, 2H).
LC-MS: tR = 2.50 min (Método LCMS 1), m/z = 400.1 [M H]+.
HPLC: tR = 12.48 min (Método HPLC 2), % de ee = 98.3%.
Ejemplo 33:(S)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)-N-(1-(3-(trifluorometoxi) fenil)propil)acetamida
Se preparó a partir de lll y IlIb.
RMN 1H (CDCI3400MHz): 8 7.38 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.89 (d, 1H), 4.99 (brs, 1H), 4.89 (q, 1H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.63 (d, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
LC-MS: tR = 2.57 min (Método LCMS 1), m/z = 368.1 [M H]+.
SFC: tR = 13.09 min (Método SFC 1), % de ee = 100 %
Ejemplo 34:(S)-N-(2-ciano-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)acetamida
Se preparó a partir de IIm y IIIb.
RMN 1H (CDCI3400MHz): 8 7.46 (t, 1H), 7.30 (d, 1H),7.24 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.34-5.29 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.91-2.89 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.70-2.53 (m, 4H).
LC-MS: tR = 2.257 min (Método LC-MS 1), m/z = 379.0 [M+H]+.
SFC: tR = 2.60 min (Método SFC 11), % de ee = 100 %.
Ejemplo 35:(S)-N-(3,3-difluoro-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)acetamida
RMN 1H (CDCI3400 MHz): 57.44 (t, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.15 (br d, 1H), 5.83 (tt, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.62-2.34 (4H).
LC-MS: tR = 2.53 min (Método LC-MS 1), m/z = 404.1 [M H]+.
SFC: tR = 1.66 min (Método SFC 19), % de ee = 98.5 %

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I
    en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, CF3, CH2CF3, CF2CHF2, cicloalquilo C3-C8, en el que dicho cicloalquilo C3-C8 se puede sustituir con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C3, F, CHF2 y CF3; y R2 es H, alquilo C1-C6 o CF3; o R1 y R2 se combinan para formar cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido con 1 o 2 F, CHF2 o CF3; y R3 es alquilo C1-C3 o CH2O-alquilo C1-3, dicho alquilo C1-C3 o CH2O-alquilo C1-C3 se sustituye con CeN, 3 F o cicloalquilo C3-C5; R4 se selecciona del grupo que consiste en OCF3, o OCHF2 o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es OCF3.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en CH2-O-CF3 y CH2-CEN.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es cicloalquilo C3-C4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilo C1-C3, F, CHF2 o CF3.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 y R2 se combinan para formar ciclobutilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 F y R4 es OCF3 o OCHF2.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: (S)-N-((R)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-(trifluorometoxi)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida; (S)-N-((R)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)-2-(trifluorometoxi)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida; (S)-N-((S)-2-ciano-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida; (S)-N-((S)-3-ciano-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida; (R) -2-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)-N-(1-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-(trifluorometoxi)etil)acetamida; y (S) -N-(2-ciano-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.
  7. 7. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: (S)-N-((R)-2-ciclopropoxi-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida; (R)-N-(2-ciclopropoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)acetamida; y (R)-N-(2-ciclopropoxi-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)acetamida.
  8. 8. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: (R)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida; (S)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida; (R) -N-((R)-2-etoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida; (S) -N-((R)-2-etoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida; (R) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-hidroxi-3-(1-(trifluorometil)cidopropil)propanamida; (S) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenN)etN)-3-hidroxi-3-(1-(trifluorometil)cidopropil)propanamida; (R) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)feml)etN)-3-hidroxi-3-(1-(trifluorometil)cidopropil)propanamida; (S) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)feml)etN)-3-hidroxi-3-(1-(trifluorometil)cidopropil)propanamida; (R) -3-(3,3-difluorocidobutil)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxipropanamida; (S) -3-(3,3-difluorocidobutil)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxipropanamida; (R) -3-(3,3-difluorocidobutil)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxipropanamida; (S) -3-(3,3-difluorocidobutil)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxipropanamida; (S)-3-(3,3-difluoroddobutN)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fernl)butN)-3-hidroxipropanamida; (R) -3-(3,3-difluorocidobutil)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)butil)-3-hidroxipropanamida; (S) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-(1-etilcidopropil)-3-hidroxipropanamida; (R) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-(1-etilcidopropil)-3-hidroxipropanamida; (S) -N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)butil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida; (S)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-4,4-difluorobutil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida; (S)-N-((S)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)-3,3-difluoropropil)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida; (R)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxicidobutil)-N-(2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)acetamida; (R) -2-(3,3-difluoro-1-hidroxicidobutil)-N-(2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)acetamida; (S) -2-(3,3-difluoro-1-hidroxicidobutil)-N-(1-(3-(difluorometoxi)fenil)butil)acetamida; (S)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxiddobutN)-N-(1-(3-(difluorometoxi)feml)-4,4-difluorobutN)acetamida; (S)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxicidobutil)-N-(1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propil)acetamida; (S)-N-(3,3-difluoro-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)propil)-2-(3,3-difluoro-1-hidroxicidobutil)acetamida; (R) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-(1-fluorocidopropil)-3-hidroxibutanamida; (S) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-(1-fluorocidopropil)-3-hidroxibutanamida; (S)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)feml)etN)-3-(1-fluoroddopropN)-3-hidroxibutanamida; (R)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-(1-fluorocidopropil)-3-hidroxibutanamida; (R) -3-cidopropil-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxibutanamida; (S) -3-cidopropil-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxibutanamida; (R) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-3-metilpentanamida; (S) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-3-metilpentanamida; (R) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-3,5-dimetilhexanamida; (S) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-3,5-dimetilhexanamida; (S)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-3,4-dimetilpentanamida; (R) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxi-3,4-dimetilpentanamida; (S) -N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-(3,3-dimetilcidobutil)-3-hidroxipropanamida; (R)-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-(3,3-dimetilcidobutil)-3-hidroxipropanamida; (S)-3-ddopentil-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etN)-3-hidroxipropanamida; (R)-3-cidopentil-N-((R)-2-(difluorometoxi)-1-(3-(difluorometoxi)fenil)etil)-3-hidroxipropanamida; (R)-3-(1-fluorocidopropil)-3-hidroxi-N-((R)-2-metoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)butanamida; y (S)-3-(1-fluorocidopropil)-3-hidroxi-N-((R)-2-metoxi-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)butanamida o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
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