ES2989413T3 - Composiciones de alcanos semifluorados que comprenden ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 - Google Patents

Composiciones de alcanos semifluorados que comprenden ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 Download PDF

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Emanuele Franzini
Frank LÖSCHER
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Abstract

La invención proporciona composiciones que comprenden ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3, específicamente composiciones que se basan en alcanos semifluorados. Las composiciones de la presente invención pueden ser composiciones oftálmicas tópicas útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones oculares. La invención proporciona además kits que comprenden dichas composiciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones de alcanos semifluorados que comprenden ásteres etílicos de ácidos grasos omega-3
Campo
La presente invención se enmarca en el campo de las composiciones que comprenden ásteres etílicos de ácidos grasos omega-3, específicamente composiciones que se basan en alcanos semifluorados. En particular, las composiciones de la presente invención pueden ser composiciones oftálmicas tópicas útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones oculares.
Antecedentes
Los compuestos de ácidos grasos omega-3 son útiles en el campo de la farmacia y las aplicaciones terapéuticas. La formulación de estos compuestos y el almacenamiento a largo plazo de los mismos debido a su susceptibilidad a la degradación química por oxidación y otras vías es generalmente motivo de preocupación. La pérdida y el envejecimiento de las composiciones, en particular durante un período de almacenamiento a largo plazo, a menudo se abordan mediante el uso de la adición de antioxidantes y otros medios para reducir la inestabilidad química de estos compuestos. Sin embargo, la estabilidad a largo plazo de una composición farmacéutica no solo se ve afectada por la estabilidad química del agente activo, sino también por la estabilidad física de la composición como tal.
En la publicación internacional WO 2014/041071 se describen composiciones que comprenden compuestos activos propensos a la oxidación, que incluyen ácidos grasos poliinsaturados tales como ácidos grasos omega-3 y omega-6 y derivados de los mismos, disueltos, dispersos o suspendidos en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado. Se describen composiciones en solución de ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 tales como el éster etílico del ácido eicosapentaenoico y el éster etílico del ácido docosahexaenoico y mezclas de los mismos en un alcano semifluorado.
Se ha observado que las composiciones líquidas que comprenden un éster de ácido graso omega-3 y un alcano semifluorado en condiciones de almacenamiento prolongadas pueden dar lugar a la formación de depósitos del éster de ácido graso omega-3 a lo largo de las paredes de los envases en los que se almacenan las composiciones, en particular en la interfase espacio de cabeza-líquido en forma de marcas de marea.
Puesto que la separación física del éster de ácido graso omega-3 de la composición a las paredes del envase en donde se almacena puede afectar, por ejemplo, a la dosificación precisa del agente activo existe la necesidad de minimizar y reducir dichas pérdidas potenciales.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición que proporcione una formulación mejorada para el almacenamiento a largo plazo con respecto a la técnica anterior. Otro objetivo de la invención es proporcionar composiciones para uso oftálmico y para uso en el tratamiento de afecciones oftálmicas tales como queratoconjuntivitis seca, disfunción de las glándulas de Meibomio o un síntoma asociado con ellas. Otros objetivos de la invención se harán evidentes basándose en la descripción, ejemplo y reivindicaciones a continuación.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: Las figuras 1A-1D son representaciones gráficas de la estabilidad, basada en el contenido de éster etílico de ácido graso omega-3, de las composiciones 1-10 que comprenden éster(es) etílico(s) de ácido(s) graso(s) omega-3, parafina líquida ligera y un alcano semifluorado (F4H5 o F6H8) almacenadas en viales de vidrio o polipropileno durante un período de 3 meses a 40°C a 75% de humedad (ICH).
Sumario de la invención
La invención se refiere en un primer aspecto a una composición farmacéutica líquida que comprende:
a) al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 en una cantidad total de hasta 5% en peso basado en el peso total de la composición;
b) una parafina líquida en una cantidad total de hasta 1% en peso basado en el peso total de la composición;
en donde el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 y la parafina líquida se disuelven en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado seleccionado de 1-perfluorohexiloctano (F6H8) o 1-perfluorobutilpentano (F4H5), en donde la parafina líquida es parafina líquida ligera.
El vehículo líquido está preferiblemente sustancialmente exento de agua. En una realización preferida, la composición está sustancialmente exenta de agua. En una realización particularmente preferida, el vehículo líquido consiste en un alcano semifluorado.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a dicha composición para usar como un medicamento, en particular para administración tópica en el ojo.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para estabilizar dicha composición que comprende uno o más ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3, que comprende una etapa de mezclar el uno o más ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3, y opcionalmente uno o más antioxidantes, con una parafina líquida y un alcano semifluorado para formar una solución estable, transparente e incolora; en donde la cantidad total de parafina líquida basada en el peso de la composición no excede la cantidad total de éster etílico de ácido graso omega-3 basada en el peso total de la composición;
en donde la composición retiene más de 75% en peso de éster etílico de ácido graso omega-3 tras almacenamiento durante 3 meses a 40°C a una humedad relativa de 75% en un envase de polipropileno o vidrio.
Descripción detallada de la invención
En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica líquida estable que comprende:
a) al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 en una cantidad total de hasta 5% en peso basado en el peso total de la composición;
b) una parafina líquida en una cantidad total de hasta 1% en peso basado en el peso total de la composición;
en donde el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 y la parafina líquida se disuelven en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado seleccionado de 1-perfluorohexiloctano (F6H8) o 1-perfluorobutilpentano (F4H5), en donde la parafina líquida es parafina líquida ligera.
Los autores de la invención encontraron que una composición líquida que comprende un éster etílico de ácido graso omega-3 en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado puede almacenarse durante períodos de tiempo más prolongados, con una pérdida reducida del ingrediente activo el éster etílico de ácido graso omega-3 debida a la adsorción en la pared del envase, mediante la inclusión de una parafina líquida, en una cantidad total de hasta 1% en peso basado en el peso total de la composición.
Los autores de la invención encontraron sorprendentemente que la adición de parafina líquida mejora más la estabilidad de almacenamiento de las composiciones de alcano semifluorado/ácido graso omega-3, independientemente de la presencia de un antioxidante.
Los autores de la invención encontraron sorprendentemente que una composición como se define anteriormente retiene más de 75% en peso de éster etílico de omega-3 tras almacenamiento durante 3 meses a 40°C a una humedad relativa de 75%. Por consiguiente, en una realización, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, en donde la composición retiene más de 75% en peso de éster etílico de omega-3 tras almacenamiento durante 3 meses a 40°C a una humedad relativa de 75% en un envase. En una realización preferida, la composición retiene más de 95% en peso de éster etílico de omega-3 tras almacenamiento durante 3 meses a 40°C a una humedad relativa de 75% en un envase. Dicho envase es preferiblemente un envase de vidrio o un envase de polipropileno. En una realización preferida, el vehículo líquido está sustancialmente exento de agua. En una realización más preferida, la composición líquida está sustancialmente exenta de agua. En el contexto de la presente invención, sustancialmente exento de agua se refiere a que no se ha añadido agua adicional y cualquier agua en la composición puede ser cantidades en trazas de agua asociadas a los compuestos, que no se eliminan mediante procedimientos de secado.
En una realización preferida de la invención, el vehículo líquido consiste sustancialmente en el alcano semifluorado. El vehículo líquido es 1-perfluorohexiloctano (F6H8) o 1-perfluorobutilpentano (F4H5).
El vehículo líquido de la composición farmacéutica de la presente invención comprende o consiste en un alcano semifluorado de fórmula general
CF3(CF2)„(CH2)mCH3
en donde n es 5 y m es 7, o donde n es 3 y m es 4:
1-perfluorohexiloctano (F6H8) o 1-perfluorobutilpentano (F4H5). En una realización preferida de la invención, el vehículo líquido consiste en un alcano semifluorado seleccionado de F4H5, F6H8 y mezclas de los mismos.
En una realización preferida, el vehículo líquido comprende un alcano semifluorado, en donde el alcano semifluorado es 1 -perfluorohexiloctano (F6H8). En otra realización preferida, el vehículo líquido consiste en un alcano semifluorado, en donde el alcano semifluorado es 1-perfluorohexiloctano (F6H8).
En una realización adicional más, el vehículo líquido comprende un alcano semifluorado, en donde el alcano semifluorado es 1 -perfluorobutilpentano (F4H5). En otra realización preferida, el vehículo líquido consiste en un alcano semifluorado, en donde el alcano semifluorado es 1-perfluorobutilpentano (F4H5).
En una realización particular, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, en donde el vehículo líquido comprende un alcano semifluorado o una mezcla de alcanos semifluorados y el alcano semifluorado o mezclas de los mismos están presentes en una cantidad total de aproximadamente 93 a 99,6% en peso.
En una realización específica, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida estable que comprende:
a) al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 en una cantidad total de hasta 5% en peso basado en el peso total de la composición;
b) una parafina líquida en una cantidad total de hasta 1% en peso basado en el peso total de la composición;
en donde el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 y la parafina líquida se disuelven en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado seleccionado de 1-perfluorohexiloctano (F6H8) o 1-perfluorobutilpentano (F4H5), en donde la parafina líquida es parafina líquida ligera.
La expresión % en peso (o "% (p/p)"; porcentaje en peso) en el contexto de la presente invención se refiere a la cantidad relativa de un compuesto, basada en el peso del compuesto comparado con el peso total de la composición.
La deposición de éster etílico de ácido graso libre de omega en la interfase del gas o aire a la composición líquida, en forma de depósitos sólidos, es decir, marcas de marea, que conduce a la pérdida de éster etílico de ácido graso omega-3 activo, se puede reducir y prevenir mediante la adición de una parafina líquida a la composición.
La parafina (también conocida como paraffinum liquidum) usada en el contexto de la invención puede ser, por ejemplo, un aceite mineral muy refinado y/o estar basada en una mezcla de hidrocarburos predominantemente insaturados, tales como alcanos. Como se define en el presente documento, la expresión parafina líquida se refiere a parafina que es un líquido en condiciones ambientales (es decir, temperatura ambiente).
La adición de la parafina líquida, en una cantidad definida según la invención, no afecta al índice de refracción de la composición. La parafina líquida que se presenta en el contexto de la presente invención también debe ser biocompatible, es decir, fisiológicamente aceptable y tolerable para la administración en el ojo y los tejidos del ojo.
Los autores de la invención han encontrado, en particular, que la parafina líquida es especialmente adecuada y no tiene un impacto negativo, sin cambios o solo marginales en el índice de refracción de la composición. Por consiguiente, la aplicación tópica en el ojo tiene un efecto mínimo en la visión (p. ej., no produce visión borrosa).
La cantidad total de parafina líquida presente en la composición según la invención es de hasta 1% en peso o menos. En una realización preferida de la invención, la cantidad total de parafina es de hasta aproximadamente 0,5% en peso o menos. En una realización particular de la invención, la cantidad total de parafina en la composición es de hasta aproximadamente 0,2% en peso o menos. En una realización adicional de la invención, la cantidad total de parafina es de hasta aproximadamente 0,1% en peso o menos.
En algunas realizaciones, la cantidad total de parafina líquida presente en la composición es entre aproximadamente 0,1% en peso y 1% en peso. En una realización adicional de la invención, la cantidad total de parafina en la composición es entre aproximadamente 0,1% en peso y aproximadamente 0,5% en peso. En una realización particular de la invención, la cantidad total de parafina en la composición es entre aproximadamente 0,1% en peso y aproximadamente 0,2% en peso.
Se ha encontrado que la deposición del éster etílico de ácido graso omega-3 en forma de marcas de marea en los envases a lo largo del tiempo durante el almacenamiento se puede reducir, en particular cuando la relación relativa de la cantidad de parafina en la composición en comparación con la cantidad del éster etílico de ácido graso omega-3 basada en su peso es similar. En una realización, la relación relativa de la cantidad de parafina en la composición en comparación con la cantidad de éster etílico de ácido graso omega-3 basada en su peso está entre 2:1 y 1:25.
En una realización, la cantidad total de parafina líquida no excede la cantidad total de ésteres de ácidos grasos omega-3. En una realización adicional, la relación relativa de la cantidad de parafina a la cantidad del al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 está entre 1:1 y 1:5. En otra realización de la invención, la relación relativa de la cantidad de parafina en la composición en comparación con la cantidad del éster etílico de ácido graso omega-3 basada en su peso es de aproximadamente 1:1.
El al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 según la invención puede ser cualquier éster etílico de ácido graso omega-3 aceptable para uso farmacéutico, en particular aceptable para uso en aplicaciones oftálmicas.
En una realización preferida, el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 se selecciona del grupo que consiste en éster etílico del ácido eicosapentaenoico (EPA-ee), éster etílico del ácido docosahexaenoico (DHA-ee), éster etílico del ácido alfa-linolénico (ALA-ee) y mezclas de los mismos.
En una realización, el éster etílico de ácido graso omega-3 se selecciona de éster etílico del ácido eicosapentaenoico (EPA-ee), éster etílico del ácido docosahexaenoico (DHA-ee) y una mezcla de los mismos, que son particularmente adecuados para la aplicación oftálmica, p. ej., en el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca, la disfunción de las glándulas de Meibomio o un síntoma asociado con las mismas.
Por consiguiente, en una realización preferida particular de la invención, el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 es éster etílico del ácido eicosapentaenoico, éster etílico del ácido docosahexaenoico o una mezcla de los mismos.
El al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 también puede ser una mezcla de ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3.
En una realización de la invención, el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 es una mezcla de éster etílico del ácido eicosapentaenoico y éster etílico del ácido docosahexaenoico. En una realización preferida de la invención, el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 es una mezcla de éster etílico del ácido eicosapentaenoico y éster etílico del ácido docosahexaenoico en una relación de aproximadamente 1:5 a 5:1, preferiblemente de 2:1 a 1:2, más preferiblemente en una relación de aproximadamente 1:1 (p. ej., una mezcla de EPA-ee a DHA-ee en una relación de 57:43).
Preferiblemente, la cantidad combinada de todos los ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 no excede 5% en peso del peso total de la composición, preferiblemente la cantidad combinada de todos los ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 no excede 2,5% en peso del peso total de la composición.
El éster etílico de ácido graso omega-3 puede obtenerse de cualquier fuente adecuada. Las fuentes habituales de ésteres de ácidos grasos omega-3 incluyen aceites de pescado, por ejemplo, aceite de atún o aceite de hígado de bacalao, o aceites vegetales, en particular aceites de semillas vegetales, tales como aceite de linaza o aceite de frambuesa negra.
En una realización preferida de la invención, el al menos un éster etílico de omega-3 procede de pescado, algas, plantas o de origen vegano. En una realización preferida particular, el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 procede de algas.
Si el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 es una mezcla de ésteres, estos pueden proceder de la misma fuente o de fuentes diferentes. En una realización preferida de la invención, el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 es una mezcla de ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3, en donde los ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 proceden de la misma fuente. Preferiblemente, dichos ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 son de la misma fuente procedente de pescado, algas, plantas o de origen vegano, preferiblemente procedente de algas.
Independientemente de si el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 en la composición es un único éster o una mezcla de compuestos de éster, se prefiere que la cantidad total de parafina líquida en % en peso no exceda la cantidad total de éster etílico de ácido graso omega-3 en % en peso. En una realización preferida de la invención, la relación relativa de la cantidad de parafina basada en el peso total de la composición a la cantidad del al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 basada en el peso total de la composición es no más de aproximadamente 1:1, o aproximadamente 1:1.
La cantidad total de éster etílico de ácido graso omega-3 en la composición en una realización es de 5% en peso o menos. En algunas realizaciones, la cantidad total de éster etílico de ácido graso omega-3 es de 2,5% en peso. En algunas realizaciones de la invención, la cantidad total de éster etílico de ácido graso omega-3 es de 2% en peso o menos, preferiblemente de 1% en peso o menos, particularmente preferiblemente de 0,5% en peso o menos.
En una realización preferida particular de la invención, la cantidad total del al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 es de hasta aproximadamente 0,2% en peso basado en el peso total de la composición.
En algunas realizaciones, la cantidad total de éster etílico de ácido graso omega-3 en la composición es entre aproximadamente 0,1% en peso y 5% en peso. En algunas realizaciones, la cantidad total de éster etílico de ácido graso omega-3 en la composición es entre aproximadamente 0,1% en peso y aproximadamente 2,5% en peso. En algunas realizaciones de la invención, la cantidad total de éster etílico de ácido graso omega-3 es entre aproximadamente 0,1% en peso y aproximadamente 2% en peso, preferiblemente entre aproximadamente 0,1% en peso y aproximadamente 1% en peso, particularmente preferiblemente entre aproximadamente 0,1% en peso y aproximadamente 0,5% en peso.
En una realización preferida particular de la invención, la cantidad total del al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 es entre aproximadamente 0,1% en peso y aproximadamente 0,2% en peso basado en el peso total de la composición.
La composición puede comprender adicionalmente otros excipientes y/o aditivos farmacéuticamente aceptables. En particular, la composición farmacéutica puede comprender antioxidantes, conservantes, agentes enmascaradores del olor y/o del sabor.
En una realización particular, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida, que comprende adicionalmente uno o más antioxidantes. En la composición se puede utilizar cualquier antioxidante farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, los antioxidantes se seleccionan del grupo que consiste en alfa-tocoferol, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, palmitato de ascorbilo y mezclas de los mismos.
En una realización preferida particular, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida como se define anteriormente, que comprende adicionalmente uno o más antioxidantes, en donde el uno o más antioxidantes se seleccionan del grupo que consiste en alfa-tocoferol, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, palmitato de ascorbilo y mezclas de los mismos. El antioxidante también se disuelve en el vehículo líquido que comprende o consiste en dicho alcano semifluorado.
En general, el uno o más antioxidantes deben estar presentes en cantidades relativamente bajas. En particular, el uno o más antioxidantes están presentes en una cantidad total de hasta 0,1% en peso o menos basado en el peso total de la composición. En una realización preferida de la invención, el uno o más antioxidantes están presentes en una cantidad total de hasta 0,05% en peso basado en el peso total de la composición. En una realización preferida particular, el uno o más antioxidantes están presentes en una cantidad total de hasta 0,02% en peso basado en el peso total de la composición.
En algunas realizaciones, el uno o más antioxidantes están presentes en una cantidad total de entre aproximadamente 0,001% en peso y aproximadamente 0,1% en peso basado en el peso total de la composición. En una realización preferida de la invención, el uno o más antioxidantes están presentes en una cantidad total de aproximadamente 0,001% en peso y aproximadamente 0,05% en peso basado en el peso total de la composición. En una realización preferida particular, el uno o más antioxidantes están presentes en una cantidad total de aproximadamente 0,001% en peso y aproximadamente 0,02% en peso basado en el peso total de la composición.
Si bien la composición puede comprender compuestos adicionales, en una realización de la invención, la composición puede estar exenta de cualquier otro excipiente o aditivo aparte de uno o más antioxidantes. En particular, se prefiere que la composición esté sustancialmente exenta de agua.
Además, la composición puede estar exenta de conservantes, tales como un agente antimicrobiano. Se prefiere además que la composición esté exenta de agentes enmascaradores del sabor y/o el olor. Se prefiere especialmente que la composición sea estéril.
Por consiguiente, en una realización particular, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, en donde la composición es estéril, sustancialmente exenta de agua y/o exenta de un conservante. En una realización específica, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, en donde la composición está exenta de un agente enmascarador del sabor o agente enmascarador del olor.
Según una realización específica, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, que es inodora, más preferiblemente la composición comprende un éster etílico de ácido graso omega-3 procedente de algas y es inodoro.
En una realización específica, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, en donde la composición es estéril, sustancialmente exenta de agua, exenta de un conservante y/o exenta de un agente enmascarador de sabor y/o agente enmascarador de olor.
En una realización específica adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida que comprende
hasta 5% en peso de al menos un éster etílico de ácido graso omega-3;
hasta 1% en peso de parafina líquida;
disueltos en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado seleccionado de 1-perfluorohexiloctano (F6H8), 1-perfluorobutilpentano (F4H5) o mezclas de los mismos, en donde el % en peso se basa en el peso total de la composición; en donde la cantidad total de parafina en % en peso no excede la cantidad total de éster de ácido graso omega-3, en donde la parafina líquida es parafina líquida ligera.
En una realización específica adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida que comprende
hasta 1% en peso de al menos un éster etílico de ácido graso omega-3;
hasta 1% en peso de parafina líquida;
disueltos en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado seleccionado de 1-perfluorohexiloctano (F6H8), 1-perfluorobutilpentano (F4H5) o mezclas de los mismos, en donde el % en peso se basa en el peso total de la composición; en donde la cantidad total de parafina en % en peso no excede la cantidad total de éster de ácido graso omega-3, en donde la parafina líquida es parafina líquida ligera.
En una realización específica adicional más, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida que comprende
hasta 0,2% en peso de al menos un éster etílico de ácido graso omega-3;
hasta 0,2% en peso de parafina líquida;
disueltos en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado seleccionado de 1-perfluorohexiloctano (F6H8), 1-perfluorobutilpentano (F4H5) o mezclas de los mismos, en donde el % en peso se basa en el peso total de la composición; en donde la cantidad total de parafina en % en peso no excede la cantidad total de éster de ácido graso omega-3, en donde la parafina líquida es parafina líquida ligera.
En otra realización, la composición según la invención comprende
hasta 5% en peso de al menos un éster de ácido graso omega-3 seleccionado de éster etílico del ácido docosahexaenoico, éster etílico del ácido eicosapentaenoico y mezclas de los mismos;
hasta 1% en peso de parafina líquida ligera;
disueltos en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado seleccionado de 1-perfluorohexiloctano (F6H8), 1-perfluorobutilpentano (F4H5) o mezclas de los mismos, en donde el % en peso se basa en el peso total de la composición; en donde la cantidad total de parafina líquida ligera en % en peso no excede la cantidad total de éster de ácido graso omega-3.
En otra realización, la composición según la invención comprende
hasta 1% en peso de al menos un éster de ácido graso omega-3 seleccionado de éster etílico del ácido docosahexaenoico, éster etílico del ácido eicosapentaenoico y mezclas de los mismos;
hasta 1% en peso de parafina líquida ligera;
disueltos en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado seleccionado de 1-perfluorohexiloctano (F6H8), 1-perfluorobutilpentano (F4H5) o mezclas de los mismos.
en donde el % en peso se basa en el peso total de la composición; en donde la cantidad total de parafina líquida ligera en % en peso no excede la cantidad total de éster de ácido graso omega-3.
En otra realización, la composición según la invención comprende
hasta 0,2% en peso de al menos un éster de ácido graso omega-3 seleccionado de éster etílico del ácido docosahexaenoico, éster etílico del ácido eicosapentaenoico y mezclas de los mismos;
hasta 0,2% en peso de parafina líquida ligera;
disueltos en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado seleccionado de 1-perfluorohexiloctano (F6H8), 1-perfluorobutilpentano (F4H5) o mezclas de los mismos.
en donde el % en peso se basa en el peso total de la composición; en donde la cantidad total de parafina líquida ligera en % en peso no excede la cantidad total de éster de ácido graso omega-3.
En otra realización, la composición según la invención comprende 0,2% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera disueltos en F6H8; en donde el % en peso se basa en el peso total de la composición.
En una realización específica, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida que comprende hasta 5% en peso de al menos un éster etílico de ácido graso omega-3;
hasta 1% en peso de parafina líquida;
opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante;
en donde el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3, la parafina líquida y el antioxidante opcional se disuelven en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado seleccionado de 1-perfluorohexiloctano (F6H8), 1-perfluorobutilpentano (F4H5) o mezclas de los mismos.
en donde el % en peso se basa en el peso total de la composición; en donde la cantidad total de parafina en % en peso no excede la cantidad total de éster de ácido graso omega-3, en donde la parafina líquida es parafina líquida ligera.
En una realización particular, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida que comprende hasta 1% en peso de al menos un éster de ácido graso omega-3 seleccionado de éster etílico del ácido docosahexaenoico, éster etílico del ácido eicosapentaenoico y mezclas de los mismos;
hasta 1% en peso de parafina líquida;
opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante;
en donde el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3, la parafina líquida y el antioxidante opcional se disuelven en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado seleccionado de 1-perfluorohexiloctano (F6H8), 1-perfluorobutilpentano (F4H5) o mezclas de los mismos, en donde el % en peso se basa en el peso total de la composición; en donde la cantidad total de parafina en % en peso no excede la cantidad total de éster de ácido graso omega-3, en donde la parafina líquida es parafina líquida ligera.
En una realización particular adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida que comprende hasta 0,2% en peso de al menos un éster de ácido graso omega-3 seleccionado de éster etílico del ácido docosahexaenoico, éster etílico del ácido eicosapentaenoico y mezclas de los mismos;
hasta 0,2% en peso de parafina líquida;
opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante;
en donde el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3, la parafina líquida y el antioxidante opcional se disuelven en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado seleccionado de 1-perfluorohexiloctano (F6H8), 1-perfluorobutilpentano (F4H5) o mezclas de los mismos, en donde el % en peso se basa en el peso total de la composición; en donde la cantidad total de parafina en % en peso no excede la cantidad total de éster de ácido graso omega-3, en donde la parafina líquida es parafina líquida ligera.
En una realización específica, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida que comprende hasta 1% en peso de al menos un éster de ácido graso omega-3 seleccionado de éster etílico del ácido docosahexaenoico, éster etílico del ácido eicosapentaenoico y mezclas de los mismos;
hasta 1% en peso de parafina líquida;
opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante;
en donde el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3, la parafina líquida y el antioxidante opcional se disuelven en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado seleccionado de 1-perfluorohexiloctano (F6H8) o 1-perfluorobutilpentano (F4H5),
en donde el % en peso se basa en el peso total de la composición; en donde la cantidad total de parafina en % en peso no excede la cantidad total de éster de ácido graso omega-3, en donde la parafina líquida es parafina líquida ligera.
En una realización particular de la invención, la invención se refiere a una composición que consiste esencialmente en hasta 5% en peso de un éster etílico de ácido graso omega-3 seleccionado de éster etílico del ácido docosahexaenoico, éster etílico del ácido eicosapentaenoico o mezclas de los mismos, 0,2% en peso de parafina líquida ligera disueltos en un alcano semifluorado seleccionado de F4H5, F6H8 y mezclas de los mismos y opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante.
En una realización particular de la invención, la invención se refiere a una composición que consiste esencialmente en hasta 1% en peso de un éster etílico de ácido graso omega-3 seleccionado de éster etílico del ácido docosahexaenoico, éster etílico del ácido eicosapentaenoico o mezclas de los mismos, 0,2% en peso de parafina líquida ligera disueltos en un alcano semifluorado seleccionado de F4H5, F6H8 y mezclas de los mismos y opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante.
En una realización particular de la invención, la invención se refiere a una composición que consiste esencialmente en hasta 0,2% en peso de un éster etílico de ácido graso omega-3 seleccionado de éster etílico del ácido docosahexaenoico, éster etílico del ácido eicosapentaenoico o mezclas de los mismos, 0,2% en peso de parafina líquida ligera disueltos en un alcano semifluorado seleccionado de F4H5, F6H8 y mezclas de los mismos y opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante.
En una realización particular de la invención, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, en donde la composición retiene más de 95% en peso de éster etílico de omega-3 tras el almacenamiento durante 3 meses a 40°C a una humedad relativa de 75% en un envase de vidrio.
En una realización alternativa de la invención, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, en donde la composición retiene más de 75% en peso de éster etílico de omega-3 tras almacenamiento durante 3 meses a 40°C a una humedad relativa de 75% en un envase de polipropileno
En una realización particular, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida que comprende hasta 1% en peso de al menos un éster etílico de ácido graso omega-3, seleccionado del grupo que consiste en éster etílico del ácido eicosapentaenoico (EPA-ee), éster etílico del ácido docosahexaenoico (DHA-ee), éster etílico del ácido alfa-linolénico (ALA-ee) y mezclas de los mismos;
hasta 1% en peso de parafina líquida ligera;
opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante, seleccionado del grupo que consiste en alfa-tocoferol, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, palmitato de ascorbilo y mezclas de los mismos;
en donde el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3, la parafina líquida y el antioxidante opcional se disuelven en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado, más preferiblemente que consiste en un alcano semifluorado,
seleccionado de 1-perfluorohexiloctano (F6H8) o 1-perfluorobutilpentano (F4H5) o mezclas de los mismos. en donde el % en peso se basa en el peso total de la composición; en donde la cantidad total de parafina en % en peso no excede la cantidad total de éster de ácido graso omega-3.
En una realización particular, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida que comprende hasta 0,2% en peso de al menos un éster etílico de ácido graso omega-3, seleccionado del grupo que consiste en éster etílico del ácido eicosapentaenoico (EPA-ee), éster etílico del ácido docosahexaenoico (DHA-ee), éster etílico del ácido alfa-linolénico (ALA-ee) y mezclas de los mismos;
hasta 0,2% en peso de parafina líquida ligera;
opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante, seleccionado del grupo que consiste en alfa-tocoferol, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, palmitato de ascorbilo y mezclas de los mismos;
en donde el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3, la parafina líquida y el antioxidante opcional se disuelven en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado, más preferiblemente que consiste en un alcano semifluorado,
seleccionado de 1-perfluorohexiloctano (F6H8) o 1-perfluorobutilpentano (F4H5) o mezclas de los mismos. en donde el % en peso se basa en el peso total de la composición; en donde la cantidad total de parafina en % en peso no excede la cantidad total de éster de ácido graso omega-3.
En realizaciones particulares, la composición líquida simplemente comprende o consiste en un mínimo de compuestos. Preferiblemente, la composición consiste únicamente en un éster etílico de ácido graso omega-3 o una mezcla de ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3, parafina líquida ligera y opcionalmente un antioxidante disueltos en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado seleccionado de 1-perfluorohexiloctano (F6H8) o 1-perfluorobutilpentano (F4H5).
En una realización preferida particular, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, en donde la composición consiste sustancialmente en al menos un éster etílico de ácido graso omega-3, una parafina líquida y opcionalmente un antioxidante disueltos en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado. Más preferiblemente, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, en donde la composición consiste sustancialmente en al menos un éster etílico de ácido graso omega-3, una parafina líquida y opcionalmente un antioxidante disuelto en un alcano semifluorado.
El alcano semifluorado se selecciona del grupo que consiste en 1-perfluorohexiloctano (F6H8) y 1-perfluorobutilpentano (F4H5). En algunas realizaciones, el alcano semifluorado es 1-perfluorohexiloctano (F6H8), y en algunas realizaciones el alcano semifluorado es 1-perfluorobutilpentano (F4H5).
En realizaciones específicas, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida estable que consiste en: a) al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 en una cantidad total de hasta 1% en peso basado en el peso total de la composición;
b) una parafina líquida en una cantidad total de hasta 1% en peso basado en el peso total de la composición; c) opcionalmente, un antioxidante en una cantidad total de hasta 0,1% en peso o menos basado en el peso total de la composición,
en donde el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3, la parafina líquida y el antioxidante opcional se disuelven en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado, más preferiblemente que consiste en un alcano semifluorado, seleccionado de 1-perfluorohexiloctano (F6H8) o 1-perfluorobutilpentano (F4H5), en donde la parafina líquida es parafina líquida ligera.
En realizaciones específicas adicionales, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida estable que consiste en:
a) al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 en una cantidad total de hasta 0,2% en peso basado en el peso total de la composición;
b) una parafina líquida en una cantidad total de hasta 0,2% en peso basado en el peso total de la composición; c) opcionalmente, un antioxidante en una cantidad total de hasta 0,1% en peso o menos basado en el peso total de la composición,
en donde el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3, la parafina líquida y el antioxidante opcional se disuelven en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado, más preferiblemente que consiste en un alcano semifluorado, seleccionado de 1-perfluorohexiloctano (F6H8) o 1-perfluorobutilpentano (F4H5), en donde la parafina líquida es parafina líquida ligera.
La presente invención se refiere en particular, pero no se limita a, las siguientes composiciones:
En una realización, la invención se refiere a una composición líquida que comprende
hasta 1% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico y/o hasta 1% en peso de éster etílico del ácido eicosapentaenoico;
hasta 1% en peso de parafina líquida ligera;
hasta 0,1% en peso de antioxidante;
en donde el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3, la parafina líquida y el antioxidante opcional se disuelven en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado seleccionado de F4H5 y F6H8, preferiblemente
1-perfluorohexiloctano (F6H8);
en donde el % en peso se basa en el peso total de la composición; en donde la cantidad total de parafina líquida ligera en % en peso no excede la cantidad total de éster de ácido graso omega-3.
En una realización particular, la invención se refiere a una composición que consiste esencialmente en hasta 1 % en peso de un éster etílico de ácido graso omega-3 seleccionado de éster etílico del ácido docosahexaenoico, éster etílico del ácido eicosapentaenoico o mezclas de los mismos, 0,2% en peso de parafina líquida ligera disueltos en un alcano semifluorado seleccionado de F4H5, F6H8 y mezclas de los mismos y opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante En una realización particular, la invención se refiere a una composición que consiste esencialmente en hasta 0,2% en peso de un éster etílico de ácido graso omega-3 seleccionado de éster etílico del ácido docosahexaenoico, éster etílico del ácido eicosapentaenoico o mezclas de los mismos, 0,2% en peso de parafina líquida ligera disueltos en un alcano semifluorado seleccionado de F4H5, F6H8 y mezclas de los mismos y opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante
En una realización particular, la invención se refiere a una composición líquida que comprende
hasta 0,5% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico y/o hasta 0,5% en peso de éster etílico del ácido eicosapentaenoico;
hasta 0,5% en peso de parafina líquida ligera;
hasta 0,1% en peso de antioxidante;
en donde el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3, la parafina líquida y el antioxidante opcional se disuelven en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado seleccionado de F4H5 y F6H8,, preferiblemente
1-perfluorohexiloctano (F6H8);
en donde el % en peso se basa en el peso total de la composición; en donde la cantidad total de parafina líquida ligera en % en peso no excede la cantidad total de éster de ácido graso omega-3.
En una realización adicional, la invención se refiere a una composición líquida que comprende
hasta 1% en peso de un éster etílico de ácido graso omega-3 seleccionado de éster etílico del ácido docosahexaenoico, éster etílico del ácido eicosapentaenoico o mezclas de los mismos;
hasta 0,2% en peso de parafina líquida ligera;
opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante;
al menos 98% en peso de un alcano semifluorado seleccionado de F4H5, F6H8 y mezclas de los mismos en donde el % en peso se basa en el peso total de la composición; en donde la cantidad total de parafina líquida ligera en % en peso no excede la cantidad total de éster de ácido graso omega-3.
En una realización adicional, la invención se refiere a una composición líquida que comprende
hasta 0,2% en peso de un éster etílico de ácido graso omega-3 seleccionado de éster etílico del ácido docosahexaenoico, éster etílico del ácido eicosapentaenoico o mezclas de los mismos;
hasta 0,2% en peso de parafina líquida ligera;
opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante;
al menos 99% en peso de un alcano semifluorado seleccionado de F4H5, F6H8 y mezclas de los mismos en donde el % en peso se basa en el peso total de la composición; en donde la cantidad total de parafina líquida ligera en % en peso no excede la cantidad total de éster de ácido graso omega-3.
En una realización adicional, la invención se refiere a una composición líquida que comprende
hasta 0,1% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico y 0,1% en peso de éster etílico del ácido eicosapentaenoico;
hasta 0,2% en peso de parafina líquida ligera;
hasta 0,1% en peso de antioxidante;
en donde el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3, la parafina líquida y el antioxidante se disuelven en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado seleccionado de F4H5, F6H8 y mezclas de los mismos,, preferiblemente 1-perfluorohexiloctano (F6H8);
en donde el % en peso se basa en el peso total de la composición; en donde la cantidad total de parafina líquida ligera en % en peso no excede la cantidad total de éster de ácido graso omega-3.
En una realización adicional, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, que comprende hasta 1% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera, al menos 98% en peso de un alcano semifluorado seleccionado de F4H5, F6H8 y mezclas de los mismos y opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante.
En una realización adicional, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, que consiste esencialmente en 1% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera, disueltos en un alcano semifluorado seleccionado de F4H5, F6H8 y mezclas de los mismos y opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante.
En otra realización específica, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, que consiste esencialmente en 1% en peso de éster etílico de ácido docosahexaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera, opcionalmente 0,0133% en peso de butilhidroxianisol y/u opcionalmente 0,0067% en peso de butilhidroxitolueno disueltos en F6H8.
En otra realización específica, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, que consiste esencialmente en 1% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera, 0,0133% en peso de butilhidroxianisol y 0,0067% en peso de butilhidroxitolueno disueltos en F6H8.
En una realización adicional, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, que comprende hasta 0,2% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera, al menos 99% en peso de un alcano semifluorado seleccionado de F4H5, F6H8 y mezclas de los mismos y opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante.
En una realización adicional, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, que consiste esencialmente en 0,2% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera, disueltos en un alcano semifluorado seleccionado de F4H5, F6H8 y mezclas de los mismos y opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante.
En una realización específica adicional, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, que comprende 0,2% en peso de éster etílico de ácido docosahexaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera, opcionalmente 0,0133% en peso de butilhidroxianisol y/u opcionalmente 0,0067% en peso de butilhidroxitolueno disueltos en F6H8.
En una realización específica adicional, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, que consiste esencialmente en 0,2% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera, 0,0133% en peso de butilhidroxianisol y 0,0067% en peso de butilhidroxitolueno disueltos en F6H8.
En una realización específica diferente, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, que comprende hasta 1% en peso de éster etílico del ácido eicosapentaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera, al menos 98% en peso de un alcano semifluorado seleccionado de F4H5, F6H8 y mezclas de los mismos y opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante.
En una realización específica diferente, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, que consiste esencialmente en 1% en peso de éster etílico del ácido eicosapentaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera, disueltos en un alcano semifluorado seleccionado de F4H5, F6H8 y mezclas de los mismos y opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante.
En otra realización específica, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, que consiste esencialmente en 1% en peso de éster etílico del ácido eicosapentaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera, opcionalmente 0,0133% en peso de butilhidroxianisol y/u opcionalmente 0,0067% en peso de butilhidroxitolueno disueltos en F6H8.
En una realización específica diferente, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, que comprende hasta 0,2% en peso de éster etílico del ácido eicosapentaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera, al menos 99% en peso de un alcano semifluorado seleccionado de F4H5, F6H8 y mezclas de los mismos y opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante.
En una realización específica diferente, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, que consiste esencialmente en 0,2% en peso de éster etílico del ácido eicosapentaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera, disueltos en un alcano semifluorado seleccionado de F4H5, F6H8 y mezclas de los mismos y opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante.
En otra realización específica, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, que consiste esencialmente en 0,2% en peso de éster etílico del ácido eicosapentaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera, opcionalmente 0,0133% en peso de butilhidroxianisol y/u opcionalmente 0,0067% en peso de butilhidroxitolueno disueltos en F6H8.
En una realización específica particular, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, que comprende 0,1% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico, 0,1% en peso de éster etílico del ácido eicosapentaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera, opcionalmente 0,0133% en peso de butilhidroxianisol y/o 0,0067% en peso de butilhidroxitolueno disueltos en F6H8.
En una realización, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, que consiste esencialmente en 0,1% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico, 0,1% en peso de éster etílico del ácido eicosapentaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera, opcionalmente 0,0133% en peso de butilhidroxianisol y/o 0,0067% en peso de butilhidroxitolueno disueltos en F6H8.
En una realización específica adicional, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, que comprende 0,2% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera y, opcionalmente, 0,0004% en peso de alfa-tocoferol disueltos en F6H8.
En una realización particular, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, que consiste esencialmente en 0,2% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera y, opcionalmente, 0,0004% en peso de alfa-tocoferol disueltos en F6H8.
En una realización adicional, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, que comprende 0,2% en peso de éster etílico del ácido eicosahexaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera y, opcionalmente, 0,0004% en peso de alfa-tocoferol disueltos en F6H8.
En una realización adicional, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente, que consiste esencialmente en 0,2% en peso de éster etílico del ácido eicosahexaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera y, opcionalmente, 0,0004% en peso de alfa-tocoferol disueltos en F6H8.
Estas composiciones específicas, como se definen anteriormente, también se pueden disolver en 1-perfluorobutilpentano (F4H5) en lugar de 1-perfluorohexiloctano (F6H8). Las composiciones anteriores pretenden ilustrar realizaciones preferidas particulares.
Los autores de la invención encontraron que las composiciones anteriores retienen más de 95% en peso de éster etílico de omega-3 tras almacenamiento durante 3 meses a 40°C a una humedad relativa de 75% en un envase de vidrio y retienen más de 85% en peso de éster etílico de omega-3 tras almacenamiento durante 3 meses a 40°C a una humedad relativa de 75% en un envase de polipropileno.
En un segundo aspecto, la invención se refiere a las composiciones definidas anteriormente para usos médicos y farmacéuticos.
Por consiguiente, en una realización, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente para usar como medicamento. La invención se refiere en particular a medicamentos adecuados o formulados para aplicación oftálmica, especialmente aplicación oftálmica tópica.
En una realización particular, la invención se refiere a una composición según una cualquiera de las definiciones o realizaciones anteriores para usar como un medicamento, en donde el medicamento es un medicamento de administración oftálmica. Preferiblemente, dicho medicamento se administra por vía tópica en el ojo, por ejemplo directamente en la superficie del ojo accesible a la administración tópica o instilación, por ejemplo en la córnea o en la conjuntiva. El medicamento también se puede administrar alternativamente en un espacio, p. ej., un saco o bolsillo formado tirando suavemente hacia abajo de un párpado inferior.
Dependiendo de la indicación, la composición puede administrarse por otros medios, tales como por inyección, o en otros tejidos. Sin embargo, se prefiere que la composición se aplique por vía tópica.
La composición según la presente invención es particularmente adecuada para el tratamiento o alivio de la queratoconjuntivitis seca y las afecciones y síntomas asociados con ella.
La queratoconjuntivitis seca (también conocida como enfermedad del ojo seco o síndrome del ojo seco) es una enfermedad compleja que produce síntomas de incomodidad, alteración visual e inestabilidad de la película lagrimal, y que crea el potencial de daño a la superficie ocular. Puede estar acompañada por un aumento de la osmolaridad de la película lagrimal e inflamación de la superficie ocular. Un paciente que padece queratoconjuntivitis seca puede experimentar una cualquiera de, o una combinación de hiperosmolaridad lagrimal, inestabilidad de la película lagrimal o anomalías en la composición de la capa lipídica de la película lagrimal. Se pueden distinguir dos categorías principales de queratoconjuntivitis seca o enfermedad del ojo seco (EOS), la enfermedad del ojo seco acuodeficiente y la enfermedad del ojo seco evaporativo. En una realización de la invención, la composición de la presente invención se puede utilizar para tratar la enfermedad del ojo seco acuodeficiente y/o la enfermedad del ojo seco evaporativo.
Dentro de la clase de formas acuodeficientes de la EOS, se pueden diferenciar dos subtipos principales, Sjogren y no Sjogren. Los pacientes con síndrome de Sjogren sufren trastornos autoinmunitarios en donde las glándulas lagrimales son invadidas por células T activadas, lo que conduce no solo a la enfermedad del ojo seco sino también a un estado de sequedad bucal. El síndrome de Sjogren puede ser una enfermedad primaria o el resultado de otras enfermedades autoinmunitarias tales como el lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoide. Los pacientes no Sjogren que sufren una EOS acuodeficiente generalmente tienen una insuficiencia de la glándula lagrimal, obstrucción del conducto lagrimal o hiposecreción refleja.
La segunda clase principal, la enfermedad del ojo seco evaporativo, es heterogénea y puede desarrollarse como resultado de diversas causas fundamentales. Las principales causas incluyen la enfermedad o disfunción de las glándulas de Meibomio, trastornos de apertura de los párpados, trastornos del parpadeo (como en la enfermedad de Parkinson) o trastornos de la superficie ocular (como en la conjuntivitis alérgica).
En particular, las enfermedades y disfunciones de las glándulas de Meibomio se asocian predominantemente con la enfermedad del ojo seco evaporativo. En una realización particular, la composición según la presente invención también puede ser adecuada para el tratamiento y/o alivio de la disfunción de las glándulas de Meibomio (también abreviada como MGD). La disfunción de las glándulas de Meibomio puede dar lugar a cambios en la secreción cuantitativa o cualitativa de los componentes lipídicos necesarios para la película lagrimal. El meibum también puede tener una composición alterada, enriquecida en algunos componentes y/o deficiente en otros componentes, en comparación con el meibum normal. Esto puede dar lugar a propiedades físicas alteradas, como viscosidad anormal o solubilidad anormal. Esto a su vez puede conducir a un fallo en la formación de una película lagrimal estable y continua, que va seguida de pérdida por evaporación e hiperosmolaridad. La disfunción de las glándulas de Meibomio a menudo puede caracterizarse por la obstrucción y el taponamiento de la glándula a través de la hiperqueratinización de la glándula y el aumento de la viscosidad del meibum. La disfunción puede surgir de una enfermedad primaria relacionada con el margen del párpado o de una enfermedad secundaria que surge de trastornos sistémicos tales como el acné rosácea o la dermatitis seborreica.
Los síntomas de la queratoconjuntivitis seca incluyen una sensación de sequedad, picazón, arenilla o arena en el ojo; sensación de cuerpo extraño; dolor o molestias; escozor o ardor; picazón; aumento del parpadeo; fatiga ocular; fotofobia; visión borrosa; enrojecimiento; secreción de moco; intolerancia a las lentes de contacto; lagrimeo reflejo excesivo. Además de los síntomas de la queratoconjuntivitis seca descritos, los pacientes con disfunción de las glándulas de Meibomio también pueden experimentar síntomas que incluyen picazón, enrojecimiento, hinchazón, dolor o molestias, acumulación de secreción o formación de costras específicamente en los márgenes del párpado. Se entiende que no todos los pacientes que padecen queratoconjuntivitis seca presentan todos los síntomas simultáneamente. Por lo tanto, actualmente no existe un conjunto uniforme de criterios para diagnosticar la enfermedad. También se entiende que los pacientes pueden sufrir uno o más subtipos de queratoconjuntivitis seca, o una o más afecciones o vías de enfermedad que causan queratoconjuntivitis seca. Sin embargo, es importante señalar que, dentro del alcance de la presente invención, se pueden abordar cualquiera de los aspectos, síntomas o consecuencias fisiopatológicas de la enfermedad del ojo seco.
En una realización particular, la invención se refiere a una composición como se define anteriormente para usar como medicamento, en donde el medicamento es para la prevención o terapia de la enfermedad del ojo seco (queratoconjuntivitis seca), enfermedad del ojo seco evaporativo, enfermedad del ojo seco asociada con disfunción de las glándulas de Meibomio, disfunción de las glándulas de Meibomio o un síntoma asociado con las mismas.
En una realización alternativa, la composición según la presente invención no se limita al tratamiento o alivio del ojo seco o queratoconjuntivitis seca, sino que también puede ser adecuada para el tratamiento general de afecciones del ojo, por ejemplo, en el tratamiento de otras enfermedades inflamatorias, o puede usarse como una terapia adjunta o adicional. Los autores de la invención encontraron que la composición según la presente invención es particularmente adecuada para usar en un método para
i) estabilizar la capa lipídica de la película lagrimal; y/o
ii) reducir la evaporación de la fase acuosa subyacente de la película lagrimal; y/o
iii) lubricar y proteger la superficie corneal; y/o
iv) aliviar síntomas asociados con el ojo seco, tales como ardor picazón, escozor y sensación de cuerpo extraño. En un aspecto adicional, la invención se refiere a la composición como se define anteriormente para usar en métodos farmacéuticos que utilizan dicha composición como se define anteriormente, en particular para
i) estabilizar la capa lipídica de la película lagrimal; y/o
ii) reducir la evaporación de la fase acuosa subyacente de la película lagrimal; y/o
iii) lubricar y proteger la superficie corneal; y/o
iv) aliviar síntomas asociados con el ojo seco, tales como ardor picazón, escozor, sensación de cuerpo extraño; comprendiendo el método la administración tópica de una composición como se define anteriormente en un ojo de un sujeto que lo necesita.
El sujeto puede ser un sujeto veterinario, o preferiblemente es un sujeto humano. En el caso de un sujeto humano, en una realización preferida la composición es administrada por vía tópica directamente por el propio sujeto.
En una realización adicional, la invención se refiere a la composición como se define anteriormente para usar en un método para el tratamiento o prevención de la enfermedad del ojo seco (queratoconjuntivitis seca), enfermedad del ojo seco evaporativo, enfermedad del ojo seco asociada con disfunción de las glándulas de Meibomio, disfunción de las glándulas de Meibomio o un síntoma asociado con las mismas, que comprende administrar por vía tópica una composición como se define anteriormente en el ojo de un sujeto que lo necesito.
Dicha composición puede ser cualquier composición como se define anteriormente. Preferiblemente, la composición utilizada en dichos métodos es una composición farmacéutica líquida como se define anteriormente, que consiste en: a) al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 en una cantidad total de hasta 5% en peso basado en el peso total de la composición;
b) una parafina líquida en una cantidad total de hasta 1% en peso basado en el peso total de la composición; c) opcionalmente, un antioxidante en una cantidad total de hasta 0,1% en peso o menos basado en el peso total de la composición,
en donde el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3, la parafina líquida y el antioxidante opcional se disuelven en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado, más preferiblemente que consiste en un alcano semifluorado, seleccionado de 1-perfluorohexiloctano (F6H8) y 1-perfluorobutilpentano (F4H5).
Alternativamente, la composición utilizada en dichos métodos es una composición farmacéutica líquida como se define anteriormente, que consiste en:
a) al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 en una cantidad total de hasta 1,0% en peso basado en el peso total de la composición;
b) una parafina líquida en una cantidad total de hasta 0,2% en peso basado en el peso total de la composición; c) opcionalmente, un antioxidante en una cantidad total de hasta 0,1% en peso o menos basado en el peso total de la composición,
en donde el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3, la parafina líquida y el antioxidante opcional se disuelven en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado, más preferiblemente que consiste en un alcano semifluorado, seleccionado de 1-perfluorohexiloctano (F6H8) y 1-perfluorobutilpentano (F4H5).
Alternativamente, la composición utilizada en dichos métodos es una composición farmacéutica líquida como se define anteriormente, que consiste en:
a) al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 en una cantidad total de hasta 0,2% en peso basado en el peso total de la composición;
b) una parafina líquida en una cantidad total de hasta 0,2% en peso basado en el peso total de la composición;
c) opcionalmente, un antioxidante en una cantidad total de hasta 0,1% en peso o menos basado en el peso total de la composición,
en donde el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3, la parafina líquida y el antioxidante opcional se disuelven en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado, más preferiblemente que consiste en un alcano semifluorado, seleccionado de 1-perfluorohexiloctano (F6H8) y 1-perfluorobutilpentano (F4H5).
El método y uso requieren la aplicación tópica de la composición en el ojo de un paciente. La composición es adecuada para múltiples aplicaciones al día. Preferiblemente, la composición se administra en el ojo de un sujeto en forma de gotas. Se considera preferiblemente que una dosis única es una gota única por ojo.
La composición es segura para uso oftálmico. En una realización específica de la invención, la invención se refiere a una composición farmacéutica para usar como se define anteriormente, en donde la composición se administra hasta 4 veces al día como una gota única por ojo.
El tamaño de las gotas se puede ajustar mediante el uso de un medio de dispensación y un envase adecuados. En general, se prefiere que la dosis administrada, es decir, una única gota de la composición sea de aproximadamente 20 pl o menos. Preferiblemente, la gota es de aproximadamente 15 pl o menos.
En una realización preferida, la invención se refiere a una composición para usar como se define anteriormente, en donde la composición se administra como una gota única de aproximadamente 9 a 12 pl, preferiblemente administrando una gota única de aproximadamente 10-12 pl u 11-12 pl.
En una realización específica de la invención, la invención se refiere a una composición farmacéutica para usar como se define anteriormente, en donde la composición se administra hasta 4 veces al día (p. ej., 1 vez al día, 2 veces al día, 3 veces al día o 4 veces al día) como una gota única de aproximadamente 10-12 pl o de aproximadamente 11-12 pl por ojo.
El tamaño de gota administrada afecta a la cantidad de éster etílico de ácido graso omega-3 en una dosis única. En una realización, la cantidad de éster etílico de ácido graso omega-3 administrada en una dosis única es de 265 pg o menos. Una gota única de tamaño definido, preferiblemente de 20 pl o menos, comprende 265 pg o menos de éster etílico de ácido graso omega-3.
El tamaño de gota administrada afecta a la cantidad de éster etílico de ácido graso omega-3 en una dosis única. En una realización, la cantidad de éster etílico de ácido graso omega-3 administrada en una dosis única es de 160 pg o menos. Una gota única de tamaño definido, preferiblemente de 11-12 pl o menos, comprende 146-160 pg o menos de éster etílico de ácido graso omega-3.
En una realización específica, la invención se refiere a una composición para usar como se define anteriormente, en donde una dosis única administrada por ojo comprende hasta aproximadamente 27-32 pg, preferiblemente hasta aproximadamente 29-32 pg de uno o más ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3.
En una realización específica, la invención se refiere a una composición para usar como se define anteriormente, en donde una dosis diaria administrada por ojo comprende hasta aproximadamente 106-128 pg, preferiblemente hasta aproximadamente 117-128 pg, de uno o más ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3.
En una realización preferida, la invención se refiere a una composición para usar como se define anteriormente, en donde una dosis única de una composición que comprende 1,0% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico administrada como una gota única de aproximadamente 10-12 pl comprende aproximadamente 133-160 pg de éster etílico del ácido docosahexaenoico.
En una realización preferida adicional, la invención se refiere a una composición para usar como se define anteriormente, en donde una dosis única de una composición que comprende 0,2% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico administrada como una gota única de aproximadamente 10-12 pl comprende aproximadamente 27-32 pg de éster etílico del ácido docosahexaenoico.
En una realización preferida, la invención se refiere a una composición para usar como se define anteriormente, en donde una dosis única de una composición que comprende 1,0% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico administrada como una gota única de aproximadamente 11-12 pl comprende aproximadamente 146-160 pg de éster etílico del ácido docosahexaenoico.
En una realización preferida adicional, la invención se refiere a una composición para usar como se define anteriormente, en donde una dosis única de una composición que comprende 0,2% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico administrada como una gota única de aproximadamente 11-12 pl comprende aproximadamente 29-32 pg de éster etílico del ácido docosahexaenoico.
En una realización preferida, la invención se refiere a una composición para usar como se define anteriormente, en donde una dosis diaria de una composición que comprende 1,0% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico administrada como una gota única de aproximadamente 10-12 pl comprende hasta aproximadamente 532-638 pg de éster etílico del ácido docosahexaenoico.
En una realización preferida adicional, la invención se refiere a una composición para usar como se define anteriormente, en donde una dosis diaria de una composición que comprende 0,2% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico administrada como una gota única de aproximadamente 10-12 pl comprende hasta aproximadamente 106-128 pg de éster etílico del ácido docosahexaenoico.
En una realización preferida, la invención se refiere a una composición para usar como se define anteriormente, en donde una dosis diaria de una composición que comprende 1,0% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico administrada como una gota única de aproximadamente 11-12 pl comprende hasta aproximadamente 585-638 pg de éster etílico del ácido docosahexaenoico.
En una realización preferida adicional, la invención se refiere a una composición para usar como se define anteriormente, en donde una dosis diaria de una composición que comprende 0,2% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico administrada como una gota única de aproximadamente 11-12 pl comprende hasta aproximadamente 117-128 pg de éster etílico del ácido docosahexaenoico.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para estabilizar una composición como se define anteriormente, que comprende uno o más ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 que comprende una etapa de mezclar el uno o más ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3, y opcionalmente uno o más antioxidantes, con una parafina líquida y un alcano semifluorado para formar una solución estable, transparente e incolora; en donde la cantidad total de parafina líquida basada en el peso de la composición no excede la cantidad total de éster etílico de ácido graso omega-3 basada en el peso total de la composición.
En un aspecto adicional de la invención, la invención se refiere además a un kit que comprende una composición oftálmica como se define anteriormente. En particular, el kit comprende la composición en un envase adecuado, preferiblemente hecho de vidrio o plástico. El kit preferiblemente también comprende medios de dispensación. El envase preferiblemente es adecuado o está adaptado para la autoadministración por un sujeto.
Por consiguiente, en una realización, la invención se refiere a un kit que comprende un envase que comprende una composición oftálmica como se define anteriormente, un medio de dispensación y, opcionalmente, instrucciones de uso.
Dichos medios de dispensación están adaptados preferiblemente para permitir la liberación de gotas únicas de la composición. Preferiblemente, gotas únicas de 20 pl o menos, preferiblemente 15 pl o menos, más preferiblemente aproximadamente de 9 a 12 pl, incluso más preferiblemente como una gota única de aproximadamente 10-12, más preferiblemente como una gota única de aproximadamente 11-12 pl.
En una realización preferida, la invención se refiere a un kit como se define anteriormente, en donde el envase es un envase de vidrio o plástico. Preferiblemente, el envase es un envase de polietileno o polipropileno. En una realización específica, el envase es un envase de polietileno de baja densidad (LDPE).
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para estabilizar una composición como se define anteriormente, que comprende uno o más ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 que comprende una etapa de mezclar el uno o más ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3, y opcionalmente uno o más antioxidantes, con una parafina líquida y un alcano semifluorado para formar una solución estable, transparente e incolora; en donde la cantidad total de parafina líquida basada en el peso de la composición no excede la cantidad total de éster etílico de ácido graso omega-3 basada en el peso total de la composición.
La invención se refiere además a un método como se define anteriormente, en donde la composición retiene más de 75% en peso de éster etílico de omega-3 tras almacenamiento durante 3 meses a 40°C a una humedad relativa de 75%.
La invención se refiere además a un método como se define anteriormente, en donde la composición comprende hasta 5% en peso del uno o más ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 y en donde la composición retiene más de 95% en peso del éster etílico de omega-3 tras almacenamiento durante 3 meses a 40°C a una humedad relativa de 75% en un envase de vidrio o en donde la composición retiene más de 75% en peso del éster etílico de omega-3 tras almacenamiento durante 3 meses a 40°C a una humedad relativa de 75% en un envase de polipropileno.
La invención se refiere además a un método como se define anteriormente, en donde la composición comprende hasta 1% en peso del uno o más ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 y en donde la composición retiene más de 95% en peso del éster etílico de omega-3 tras almacenamiento a 40°C a una humedad relativa de 75% en un envase de vidrio o en donde la composición retiene más de 80% en peso del éster etílico de omega-3 tras almacenamiento a 40°C a una humedad relativa de 75% en un envase de polipropileno.
La invención se refiere además a un método como se define anteriormente, en donde la composición comprende hasta 0,2% en peso del uno o más ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 y en donde la composición retiene más de 95% en peso de éster etílico de omega-3 tras almacenamiento a 40°C a una humedad relativa de 75% en un envase de vidrio o en donde la composición retiene más de 85% en peso de éster etílico de omega-3 tras almacenamiento a 40°C a una humedad relativa de 75% en un envase de polipropileno.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención; sin embargo, no deben entenderse como restrictivos del alcance de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Preparación de composiciones
Las siguientes composiciones se prepararon mezclando el(los) éster(es) etílico(s) de ácido(s) graso(s) omega-3, antioxidante(s), con una parafina líquida y un alcano semifluorado como se define a continuación para proporcionar soluciones transparentes e incoloras.
Composición 1
Composición 2
Composición 3
Composición 4
Ejemplo 2 - Estabilidad de la formulación
Se ensayó la estabilidad de las siguientes formulaciones durante 6 semanas a 40°C/75% HR en viales de vidrio: - 0,5% en peso de EPA-ee, 0,001% en peso de alfa-tocoferol en F6H8 (no según la invención)
- 0,5% en peso de EPA-ee, 0,001% en peso de alfa-tocoferol en F6H8, 0,5% en peso de parafina líquida ligera - 0,5% en peso de EPA-ee, 0,001% en peso de alfa-tocoferol en F6H8, 10% en peso de parafina líquida ligera (no según la invención)
Tras la preparación en viales de vidrio, todas las formulaciones se presentaron como soluciones monofásicas transparentes e incoloras. Los ensayos realizados después de 6 semanas a 50°C pusieron de manifiesto que no se observaba ninguna deposición sólida, tal como la formación de marcas de marea, en las formulaciones de EPA-ee en F6H8 que comprendían parafina líquida ligera, mientras que se observaba claramente una marca de marea amarilla en la pared de vidrio en la interfase entre la superficie del líquido y el espacio de cabeza en la formulación sin parafina líquida ligera. Esto demostraba que la adición de parafina líquida ligera impedía la formación de una deposición sólida, tal como una marca de marea, en comparación con las formulaciones preparadas sin la adición de parafina líquida ligera.
Se ensayó la formación de deposición sólida de la siguiente formulación, tal como la formación de marcas de marea en frascos cuentagotas de polipropileno (PP) blanco de 5 ml equipados con un cuentagotas de polietileno de baja densidad (LDPE) y una tapa de rosca de polietileno de alta densidad (HDPE):
- 0,5% en peso de DHA-ee, 0,001% en peso de alfa-tocoferol en F4H5 (no según la invención)
Las muestras se prepararon como soluciones transparentes e incoloras en un volumen de 3 ml y se almacenaron durante 6 meses en condiciones controladas de 40°C/75% HR. Después de 6 meses, los frascos se vaciaron y se inspeccionaron cuidadosamente. La inspección visual puso de manifiesto una deposición sólida de color amarillo intenso, es decir, una marca de marea en las paredes internas del frasco cuentagotas de PP.
La deposición sólida amarilla, en forma de una marca de marea, se lavó luego agitando la botella con 3 ml de etanol absoluto. Luego, la solución de lavado etanólica se analizó por GC-FID para determinar la identidad y el contenido de DHA-ee. Se encontró que la solución de lavado etanólica contenía 5% del contenido nominal de DHA-ee. Este resultado confirmó que el componente de éster etílico omega-3 de la solución oftálmica se adsorbe con el tiempo al material de envasado primario (es decir, la pared interior del envase de un frasco cuentagotas).
Ejemplo 3 - Absorción al polipropileno
Este experimento se realizó para investigar los fenómenos de absorción que se producían en soluciones de ésteres etílicos de omega-3 en un alcano semifluorado (SFA) almacenadas en frascos de polipropileno.
Las composiciones consisten en 3 ml de solución al 5% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico (DHA-ee) en F4H5 (1-perfluorobutilpentano) y F6H8 (1-perfluorohexiloctano) cargadas en frascos de polipropileno (PP) de 5 ml equipados con un cuentagotas de LDPE y una tapa de rosca de HDPE. Después de la preparación, las composiciones se almacenaron en condiciones controladas a 40°C y 75% de humedad durante 6 meses.
Composición A: 5,0% en peso de DHA-ee
0,20% en peso de parafina líquida ligera
0,02% en peso de BHA/BHT (0,0133% en peso de butilhidroxianisol y
0,0067% en peso de butilhidroxitolueno)
disueltos en F6H8
Composición B (no según la invención): 5,0% en peso de DHA-ee
disuelto en F4H5
Después de 6 meses, las muestras se tomaron de la cámara a 40°C/75% HR, se vació el contenido de los frascos y las soluciones se transfirieron a un vial de vidrio transparente de 5 ml y se almacenaron a TA. La inspección visual de las soluciones recuperadas puso de manifiesto que la composición que comprendía parafina líquida ligera (A) tenía un color amarillento claro, mientras que la que no contenía parafina líquida ligera (B) sí mostró un color amarillo intenso. La determinación de la concentración de ambas soluciones confirmó que el contenido de DHA-ee se redujo significativamente en ~58% en la composición que no comprendía parafina líquida ligera (B), mientras que el contenido de DHA-ee en la composición (A) todavía cumplía los criterios de aceptación de estabilidad (mínimo: 75% en peso; máximo: 120% en peso).
Posteriormente, los frascos de polipropileno vacíos se llenaron con 3 ml de etanol absoluto y se colocaron en un agitador de laboratorio ajustado a 280 rpm durante el fin de semana a temperatura ambiente. Luego, las muestras se retiraron del agitador y las soluciones de lavado se transfirieron a viales de vidrio de 5 ml. Se realizó una inspección visual de la solución de lavado. La solución de lavado que procedía del frasco que contenía previamente la composición (B), que no contenía parafina líquida ligera, era de color marrón, mientras que la solución de lavado derivada del frasco que contenía previamente la composición (A) que incluía la parafina líquida ligera era de color amarillo. La determinación de la concentración de DHA-ee en ambas soluciones de lavado etanólicas dio como resultado concentraciones de aproximadamente 0,24% en peso de DHA-ee, lo que se traduce en 5% de la concentración nominal inicial de DHA-ee (valor inicial). Los resultados se resumen en el siguiente tabla.
Estos resultados confirmaban claramente que una parte del componente éster etílico de omega-3 se adsorbe con el tiempo al material plástico (polipropileno) del envase y que esta absorción se puede suprimir de forma eficaz añadiendo parafina líquida ligera. Sin estar limitados por ninguna teoría, se cree que la parafina líquida ligera pasiva el polipropileno al adherirse a la pared de polipropileno del propio envase, bloqueando de forma eficaz que el éster etílico de omega-3 se adsorba al material plástico.
Ejemplo 4 - Estudio de estabilidad
El estudio se realizó para investigar la estabilidad de una composición que comprende ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3, parafina líquida ligera, disueltos en alcanos semifluorados (F4H5, F6H8). Los ácidos grasos omega-3 como sus ésteres etílicos se obtuvieron procedentes de aceite vegetal (algas) o procedentes de aceite de pescado de proveedores cualificados. Para la estabilización de los ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 se añadió parafina líquida ligera. El producto está destinado al uso como colirio. El estudio se lleva a cabo con envases de 5 ml (viales de vidrio, viales de polipropileno) que contienen 1 ml de las respectivas composiciones. No se añade antioxidante a las composiciones 1 -10.
Las muestras del estudio incluían:
con: DHA-ee = éster etílico del ácido docosahexaenoico; EPA-ee = éster etílico del ácido eicosapentaenoico; DHA-ee/EPA-ee = mezcla de DHA-ee y EPA-ee (43:57).
Las muestras se almacenaron en condiciones aceleradas de ICH (40°C/75% HR). Para el ensayo de ésteres etílicos de omega-3 y la determinación de identidad, se transfirieron 250 gl de la solución respectiva a un vial de vidrio ámbar con muestreador automático para el análisis de GC-FID. El ensayo de ésteres etílicos de omega-3 y el ensayo de identificación combinados se basaron en un procedimiento de GC-FID con un método validado con cuantificación basada en un patrón de calibración externo. En este estudio, se evaluó la estabilidad en términos de las disminuciones observadas del % en peso de ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 a lo largo del tiempo. Los resultados del estudio de estabilidad se muestran en las Figuras 1 (A)-1 (D) y las siguientes tablas.
A) Fuente de omega-3: algas; envase: viales de vidrio
La tabla a continuación y la Figura 1A demuestran la estabilidad de composiciones que comprenden éster etílico del ácido docosahexaenoico (DHA-ee), 0,2% en peso de parafina líquida ligera, disueltos en F6H8 (1,2, 3). La estabilidad de las composiciones almacenadas en viales de vidrio durante un período de 3 meses a 40°C a 75% de humedad (ICH) se evaluó a intervalos mensuales. Se cumplieron los criterios de aceptación de estabilidad (mínimo: 75% en peso; máximo: 120% en peso).
B) Fuente de omega-3: algas; envase: viales de polipropileno
La tabla a continuación y la Figura 1B demuestran la estabilidad de composiciones que comprenden éster etílico del ácido docosahexaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera, disueltos en F4H5 (4, 5). La estabilidad de las composiciones almacenadas en viales de polipropileno durante un período de 3 meses a 40°C a 75% de humedad (ICH) se evaluó a intervalos mensuales. Se cumplieron los criterios de aceptación de estabilidad (mínimo: 75% en peso; máximo: 120% en peso).
C) Fuente de omega-3: aceite de pescado; envase: viales de polipropileno
La tabla a continuación y la Figura 1C demuestran la estabilidad de composiciones que comprenden una mezcla (43:57) de éster etílico del ácido docosahexaenoico (DHA-ee) y éster etílico del ácido eicosapentaenoico (EPA-ee), 0,2% en peso de parafina líquida ligera, disueltos en F4H5 (6, 7, 8). La estabilidad de las composiciones almacenadas en viales de polipropileno durante un período de 3 meses a 40°C a 75% de humedad (ICH) se evaluó a intervalos mensuales. Se cumplieron los criterios de aceptación de estabilidad (mínimo: 75% en peso; máximo: 120% en peso).
(D) Fuente de omega-3: algas; viales de polipropileno
La tabla a continuación y la Figura 1D demuestran la estabilidad de composiciones que comprenden éster etílico del ácido docosahexaenoico y 0,2% en peso de parafina líquida ligera, disueltos en F6H8 (9, 10). La estabilidad de las composiciones almacenadas en viales de polipropileno durante un período de 3 meses a 40°C a 75% de humedad (ICH) se evaluó a intervalos mensuales. Se cumplieron los criterios de aceptación de estabilidad (mínimo: 75% en peso; máximo: 120% en peso).
El estudio de estabilidad muestra que la estabilidad de las composiciones que contienen ésteres etílicos de ácido graso omega-3 y alcanos semifluorados se puede mejorar significativamente y la adsorción de los ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 al vial se puede reducir mediante la adición de parafina líquida ligera a las composiciones independientemente de la adición de antioxidantes.
Ejemplo 5 - Medición del contenido de oxígeno
El contenido de oxígeno de la composición se determinó utilizando un microsensor óptico químico de oxígeno (PreSens - Precision Sensing GmbH; Regensburg, Alemania). El intervalo de medición del microsensor es de 0 - 250% de saturación de aire, lo que se traduce en 0 - 22,5 mg/l de oxígeno disuelto.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica líquida estable que comprende:
a) al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 en una cantidad total de hasta 5% en peso basado en el peso total de la composición;
b) una parafina líquida en una cantidad total de hasta 1% en peso basado en el peso total de la composición; en donde el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 y la parafina líquida se disuelven en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado seleccionado de 1-perfluorohexiloctano (F6H8) o 1-perfluorobutilpentano (F4H5);
en donde la parafina líquida es parafina líquida ligera.
2. La composición según la reivindicación 1, en donde la cantidad total de parafina líquida en % en peso no excede la cantidad total de éster etílico de ácido graso omega-3 en % en peso.
3. La composición según la reivindicación 1 o 2, en donde el al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 es éster etílico del ácido eicosapentaenoico, éster etílico del ácido docosahexaenoico o una mezcla de los mismos.
4. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición consiste sustancialmente en al menos un éster etílico de ácido graso omega-3 y una parafina líquida disueltos en un alcano semifluorado y opcionalmente un antioxidante.
5. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende o consiste en hasta 0,2% en peso de un éster etílico de ácido graso omega-3 seleccionado de éster etílico del ácido docosahexaenoico, éster etílico del ácido eicosapentaenoico o mezclas de los mismos, 0,2% en peso de parafina líquida ligera, disueltos en un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado seleccionado de F4H5, F6H8 y mezclas de los mismos y opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante.
6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende hasta 0,2% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera, al menos 99% en peso de un alcano semifluorado seleccionado de F4H5, F6H8 y mezclas de los mismos, y opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante.
7. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que consiste esencialmente en 0,2% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera, disueltos en un alcano semifluorado seleccionado de F4H5, F6H8 y mezclas de los mismos y opcionalmente hasta 0,1% en peso de antioxidante.
8. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que consiste esencialmente en 0,2% en peso de éster etílico del ácido docosahexaenoico, 0,2% en peso de parafina líquida ligera, 0,0133% en peso de butilhidroxianisol y 0,0067% en peso de butilhidroxitolueno disueltos en F6H8.
9. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición retiene más de 75% en peso durante 3 meses de éster etílico de omega-3 tras almacenamiento a 40°C a una humedad relativa de 75%.
10. La composición según cualquier reivindicación precedente, en donde el contenido de oxígeno de la composición es inferior a 0,90 pg/ml.
11. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición es una composición oftálmica.
12. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para usar como un medicamento.
13. La composición para uso según la reivindicación 12, en donde la composición se administra por vía tópica, preferiblemente la composición se administra por vía tópica en el ojo, en una superficie ocular, en el saco lagrimal, en el párpado superior o inferior o en un tejido oftálmico.
14. La composición para uso según la reivindicación 12 o 13, para uso en la prevención o tratamiento de la enfermedad del ojo seco (queratoconjuntivitis seca), enfermedad del ojo seco evaporativo, enfermedad del ojo seco asociada con disfunción de las glándulas de Meibomio, disfunción de las glándulas de Meibomio o un síntoma o afección asociada con las mismas.
15. Un kit que comprende un envase que comprende una composición oftálmica según la reivindicación 11, un medio de dispensación y, opcionalmente, instrucciones de uso.
16. Un método para estabilizar una composición que comprende uno o más ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3 como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende una etapa de mezclar el uno o más ésteres etílicos de ácidos grasos omega-3, una parafina líquida y opcionalmente uno o más antioxidantes, con un alcano semifluorado para formar una solución estable, transparente e incolora.
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