ES2989906T3 - Diferentes formas de 6-cloro-2-etil-N-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a diferentes formas del compuesto 6-cloro-2-etil-N-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida y a métodos para preparar dichas formas/compuestos. La presente invención se refiere además a sales de adición de monoácidos del mismo, a métodos para preparar dichas sales de adición de monoácidos y a composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente. Además, la presente invención se refiere a usos de cualquiera de estos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Diferentes formas de 6-cloro-2-etil-N-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida
La presente invención se refiere a diferentes formas del compuesto 6-cloro-2-etil-W-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida y a métodos para preparar dichas formas/compuestos. La presente invención se refiere además a sales de adición de monoácidos del mismo, a métodos para preparar dichas sales de adición de monoácidos y a composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente. Además, la presente invención se refiere a usos de cualquiera de estos compuestos.
La tuberculosis como enfermedad sigue causando millones de muertes al año. El uso inadecuado de la quimioterapia ha llevado a un número creciente de casos resistentes a fármacos. Es probable que esta situación empeore con la aparición de cepas extremadamente resistentes a todos los fármacos conocidos actualmente. La quimioterapia actual consiste en compuestos que se dirigen directamente aMycobacterium tuberculosis,ya sea neutralizando las vías de información generales y los procesos críticos tales como la polimerización de ARN y la inhibición de la síntesis de proteínas o interfiriendo con la síntesis de la envoltura celular específica de las micobacterias. Los fármacos antituberculosos especializados más usados, isoniazida, etionamida y piriazinamida, son profármacos que primero requieren activación. Se administran a un paciente durante el transcurso de varios meses. Los pacientes infectados con cepas resistentes a múltiples fármacos deM. tuberculosispueden tener que someterse a terapias combinadas durante períodos prolongados de tiempo.
El documento WO 2011/113606 describe diversos compuestos antituberculosos y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas, incluyendo el compuesto "Q203", que químicamente es 6-cloro-2-etil-W-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida. En una publicación de Petheet al.(Nature Medicine, 19, 1157-1160 (2013), se informa que este compuesto es activo contra la tuberculosis al interferir con el metabolismo energético bacteriano, inhibiendo la actividad del citocromo bc1, que es un componente esencial de la cadena de transporte de electrones necesaria para la síntesis de ATP.
Si bien el compuesto se muestra prometedor para la terapia futura de la tuberculosis e infecciones relacionadas, sigue existiendo la necesidad de formas del mismo que sean particularmente adecuadas para la administración farmacéutica. En particular, existe la necesidad de proporcionar formas que muestren una solubilidad mejorada en comparación con la base libre de este compuesto. Además, existe la necesidad en la técnica de proporcionar formas que muestren una estabilidad mejorada.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto, ditosilato de 6-cloro-2-etil-N-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida, que tiene la estructura
y que además tiene los siguientes picos en un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRPD, por sus siglas en inglés) obtenido por irradiación con radiación Cu-Ka (Cu-Ka):
3,9° 20, 5,6° 20, 8,0° 20, 16,1° 20, 19,1° 20, y 22,4° 20, ± 0,2° 20.
En una realización, el compuesto tiene un espectro de XRPD como se muestra a continuación:
En una realización, el compuesto tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés) que muestra un único pico endotérmico con un inicio de 235 °C-237 °C.
En una realización, el compuesto se produce mediante un método que comprende las etapas de:
- Proporcionar, en cualquier orden, la base libre de 6-cloro-2-etil-N-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida y ácido para-toluenosulfónico en una relación estequiométrica de 1:2;
- mezclarlos y disolverlos en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como alcohol isopropílico (IPA), tetrahidrofurano (THF), acetona o una mezcla de THF y acetona;
- evaporar el disolvente o la mezcla de disolventes.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para preparar el compuesto como se ha definido anteriormente, comprendiendo dicho método las etapas de:
- Proporcionar, en cualquier orden, la base libre de 6-cloro-2-etil-N-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida y ácido para-toluenosulfónico en una relación estequiométrica de 1:2
- mezclarlos y disolverlos en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como alcohol isopropílico (IPA), tetrahidrofurano (THF), acetona o una mezcla de THF y acetona;
- evaporar el disolvente o la mezcla de disolventes.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una sal de adición de monoácidos de 6-cloro-2-etil-N-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida que es monoclorhidrato de 6-cloro-2-etil-N-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida, monofosfato de 6-cloro-2-etil-N-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida o monotosilato de 6-cloro-2-etil-N-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;
cuya sal de adición de monoácidos es monoclorhidrato de 6-cloro-2-etil-N-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida que tiene los siguientes picos en un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRPD) obtenido por irradiación con radiación Cu-Ka (Cu-Ka):
6,4° 20, 8,1° 20, 16,2° 20, 17,2° 20, 24,3° 20 y 25,0° 20, ± 0,2° 20; o
cuya sal de adición de monoácidos es monofosfato de 6-cloro-2-etil-W-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida que tiene los siguientes picos en un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRPD) obtenido por irradiación con radiación Cu-Ka (Cu-Ka):
9,0° 20, 10,7 ± 0,2° 20, 11,7° 20, 14,8° 20, 18,4° 20, 19,3° 20, y 21,8° 20, 22,8° 20, ± 0,2° 20;
o
cuya sal de adición de monoácidos es monotosilato de 6-cloro-2-etil-N-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida que tiene los siguientes picos en un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRPD) obtenido por irradiación con radiación Cu-Ka (Cu-Ka):
4,0° 20, 11,4° 20, 12,2° 20, 14,4° 20, 17,7° 20, 18-9° 20, 19,7° 20, 20,3° 20, 23,2° 20, y 26,7° 20, ± 0,2° 20. En una realización, la sal de adición de monoácidos es la sal monoclorhidrato y tiene un espectro de XRPD como se muestra a continuación:
En una realización, la sal de adición de monoácidos es la sal monofosfato y tiene un espectro de XRPD como se muestra a continuación:
En una realización, la sal de adición de monoácidos es la sal monotosilato y tiene un espectro de XRPD como se muestra a continuación:
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para preparar la sal de adición de monoácidos, como se ha definido anteriormente, comprendiendo dicho método las etapas de:
- Proporcionar, en cualquier orden, la base libre de 6-cloro-2-etil-N-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida y un ácido seleccionado de ácido clorhídrico, ácido fosfórico y ácido para-toluenosulfónico en una relación estequiométrica de 1:1;
- mezclarlos y disolverlos en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como alcohol isopropílico (IPA), metil íerc-butil éter (MTBE), tetrahidrofurano (THF), acetona o una mezcla de THF y acetona;
- evaporar el disolvente o la mezcla de disolventes.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención o una sal de adición de monoácidos de acuerdo con la presente invención, junto con al menos un portador, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la composición farmacéutica comprende además al menos otro agente farmacéuticamente activo.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al compuesto o la sal de adición de monoácidos de acuerdo con la presente invención como se ha definido anteriormente, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana.
En una realización, dicha infección bacteriana es tuberculosis o úlcera de Buruli.
Los inventores han encontrado que una forma particular de la sal ditosilato del compuesto, una forma polimórfica cristalina, a veces también designada en el presente documento como "Patrón A" o "Forma A", era particularmente estable, y otras formas se convertían en dicha forma polimórfica estable. En un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRPD) obtenido por irradiación con radiación, Cu-Ka, dicha forma tiene los siguientes picos:
3,9° 20, 5,6° 20, 8,0° 20, 16,1° 20, 19,1° 20, y 22,4° 20, ± 0,2° 20.
Los valores de 20 tienen una desviación estándar de ± 0,2° 20. En una realización, el compuesto tiene un espectro de XRPD como se muestra a continuación.
En comparación con otras formas, esta forma parece ser la forma más estable, lo que la hace particularmente adecuada para formulaciones farmacéuticas. En una realización, el compuesto de acuerdo con la presente invención tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que muestra un único pico endotérmico con un inicio de aproximadamente 235 °C-237 °C.
En una realización, el compuesto de acuerdo con la presente invención tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que muestra un único pico endotérmico con un inicio de 235 °C-237 °C.
En una realización, el compuesto de acuerdo con la presente invención se produce mediante un método que comprende las etapas de:
- Proporcionar, en cualquier orden, la base libre de 6-cloro-2-etil-W-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida y ácido para-toluenosulfónico en una relación estequiométrica de 1:2;
- mezclarlos y disolverlos en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como alcohol isopropílico (IPA), tetrahidrofurano (THF), acetona o una mezcla de THF y acetona;
- evaporar el disolvente o la mezcla de disolventes.
La presente invención también se refiere a un método para preparar el compuesto como se ha definido anteriormente, comprendiendo dicho método las etapas de:
- Proporcionar, en cualquier orden, la base libre de 6-cloro-2-etil-N-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida y ácido para-toluenosulfónico en una relación estequiométrica de 1:2;
- mezclarlos y disolverlos en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como alcohol isopropílico (IPA), tetrahidrofurano (THF), acetona o una mezcla de THF y acetona;
- evaporar el disolvente o la mezcla de disolventes.
Además, los inventores también han encontrado que el compuesto de acuerdo con la presente invención, es decir, ditosilato de 6-cloro-2-etil-W-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida, es estable en condiciones de almacenamiento a largo plazo de 25 °C y el 60 % de humedad relativa durante hasta 60 meses y en condiciones aceleradas de 40 °C y el 75 % de humedad relativa durante al menos seis meses.
En un aspecto adicional, la presente invención también se refiere a una sal de adición de monoácidos de 6-cloro-2-etil-W-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida, que es monoclorhidrato, monofosfato o monotosilato.
Cuando la sal de adición de monoácidos es monoclorhidrato, entonces el compuesto tiene los siguientes picos en un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRPD) obtenido por irradiación con radiación Cu-Ka (Cu-Ka):
6,4° 20, 8,1° 20, 16,2° 20, 17,2° 20, 24,3° 20 y 25,0° 20, teniendo todos los valores de 20 una desviación estándar de ± 0,2° 20.
Cuando la sal de adición de monoácidos es monofosfato, entonces el compuesto tiene los siguientes picos en un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRPD) obtenido por irradiación con radiación Cu-Ka (Cu-Ka):
9,0° 20, 10,7 ± 0,2° 20, 11,7° 20, 14,8° 20, 18,4° 20, 19,3° 20, y 21,8° 20, 22,8° 20, ± 0,2° 20.
Cuando la sal de adición de monoácidos es el monotosilato, entonces el compuesto tiene los siguientes picos en un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRPD) obtenido por irradiación con radiación Cu-Ka (Cu-Ka):
4,0° 20, 11,4° 20, 12,2° 20, 14,4° 20, 17,7° 20, 18-9° 20, 19,7° 20, 20,3° 20, 23,2° 20, y 26,7° 20, teniendo todos los valores de 20 una desviación estándar de ± 0,2° 20.
En una realización, la sal de adición de monoácidos es el monoclorhidrato y tiene un espectro de XRPD como se muestra a continuación:
En una realización, la sal de adición de monoácidos es el monofosfato y tiene un espectro de XRPD como se muestra a continuación:
En otra realización, es el monotosilato y tiene un espectro de XRPD como se muestra a continuación:
En un aspecto adicional, la presente invención también se refiere a un método para preparar la sal de adición de monoácidos, como se ha definido anteriormente, comprendiendo el método las etapas de:
- Proporcionar, en cualquier orden, la base libre de 6-cloro-2-etil-N-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida y un ácido seleccionado de ácido clorhídrico, ácido fosfórico y ácido para-toluenosulfónico en una relación estequiométrica de 1:1;
- mezclarlos y disolverlos en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como alcohol isopropílico (IPA), metil íerc-butil éter (MTBE), tetrahidrofurano (THF), acetona o una mezcla de THF y acetona;
- evaporar el disolvente o la mezcla de disolventes.
Los inventores han encontrado sorprendentemente que las tres sales de adición de monoácidos mencionadas anteriormente tienen una mayor solubilidad a valores de pH bajos, en particular aproximadamente a pH 1. Esto es importante en la medida en que se supone que este fármaco se toma por vía oral y, por lo tanto, tiene que pasar por el tubo gastrointestinal. Una mayor solubilidad, en comparación con la base libre, implica una mayor biodisponibilidad.
Cuando se hace referencia en el presente documento a un escenario donde se describe que un compuesto tiene "un espectro de XRPD, como se muestra a continuación", se pretende hacer referencia a una situación donde un compuesto tiene picos y señales en un espectro de XRPD en posiciones que se muestran en el espectro de XRPD respectivo al que se hace referencia. La intensidad mostrada de los picos individuales no necesita ser necesariamente idéntica, siempre que haya un pico o señal en la posición indicada, dentro del uno o más intervalos típicos de tolerancia para dichos espectros de XRPD.
Además, a un pH bajo, especialmente aproximadamente a pH 1, la sal monoclorhidrato y la sal monofosfato tienen una mejor solubilidad en comparación con la sal ditosilato.
Además, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto, ditosilato de 6-cloro-2-etil-W-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida, como se ha definido anteriormente, o una sal de adición de monoácidos de 6-cloro-2-etil-A/-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida, como se ha definido anteriormente, junto con al menos un portador, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, dicha composición farmacéutica comprende además al menos otro agente farmacéuticamente activo.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al compuesto ditosilato, como se ha definido anteriormente, o a la sal de adición de monoácidos, como se ha definido anteriormente, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana.
En una realización, la infección bacteriana es tuberculosis o úlcera de Buruli.
En un aspecto adicional más, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto ditosilato, como se ha definido anteriormente, o de una sal de adición de monoácidos, como se ha definido anteriormente, o de una composición farmacéutica, como se ha definido anteriormente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana, en donde, preferentemente, la infección bacteriana es tuberculosis o úlcera de Buruli.
Cabe señalar que, como se usa en el presente documento, el compuesto 6-cloro-2-etil-A/-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida también se denomina a veces en el presente documento "Q203".
La invención se describe ahora con más detalle mediante las siguientes figuras, en donde
La figura 1 muestra un espectro de XRPD de la Forma A (o "Patrón A") de ditosilato de Q203.
Las figuras 2a y 2b muestran un espectro de XRPD de la forma mono-HCl y la forma monofosfato de 6-cloro-2-etil-W-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida, respectivamente. La figura 3 muestra un espectro de XRPD de la forma monotosilato de -cloro-2-etil-W-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida.
La figura 4 muestra un barrido de DSC de la Forma A de ditosilato de Q203.
La figura 5 muestra un barrido de TGA de la Forma A de ditosilato de Q203.
La figura 6 muestra barridos de XRPD de las diferentes formas obtenidas que se describen más adelante.
La figura 7 muestra barridos de DSC de las diferentes formas obtenidas que se describen más adelante.
La figura 8 muestra un barrido de DVS de la Forma A.
La figura 9 muestra un barrido de XRPD de la Forma C.
La figura 10 muestra un barrido de DSC de la Forma C.
La figura 11 muestra un barrido de TGA de la Forma C.
La figura 12 muestra una DVS de la Forma C.
La figura 13 muestra un barrido de XRPD de sólidos de la Forma G de experimentos de suspensión.
La figura 14 muestra un barrido de DSC de sólidos del Patrón G de experimentos de suspensión.
La figura 15 muestra un barrido de TGA de sólidos del Patrón G de experimentos de suspensión.
La figura 16 muestra un barrido de XRPD de sólidos de la Forma A de un experimento al 100 % de HR.
La figura 17 muestra un barrido de XRPD de sólidos de la Forma A de un experimento al 100 % de HR.
La figura 18 muestra un barrido de XRPD de sólidos de la Forma C de un experimento al 100 % de HR.
La figura 19 muestra barridos de DSC de sólidos de la Forma A de un experimento al 100%de HR.
La figura 20 muestra un barrido de DSC de sólidos de la Forma A de un experimento al 100 % de HR.
La figura 21 muestra barridos de DSC de sólidos de la Forma C de un experimento al 100 % de HR.
La figura 22 muestra un patrón de XRPD de la base libre de Q203, lote C12032302-J16001.
La figura 23 muestra un patrón de XRPD de ditosilato de Q203, lote C12032302-K16001M, forma A (es decir, el ditosilato "Q203" propiamente dicho).
La figura 24 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), sal ditosilato (Patrón A, 2.° trazo desde arriba), n D-0006E-007-16 (3.er trazo desde arriba) y pTsA (trazo inferior).
La figura 25 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-003-01 (Tipo 2, trazo inferior).
La figura 26 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-003-25 (Tipo 3, trazo inferior).
La figura 27 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-003-04 (Tipo 4, trazo central) y ácido fumárico (trazo inferior).
La figura 28 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-006-14 (Tipo 5, trazo central) y urea (trazo inferior).
La figura 29 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-006-15 (Tipo 6, trazo inferior) y ácido bencenosulfónico.
La figura 30 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-003-16 (Tipo 7, trazo central) y pTSA (trazo inferior).
La figura 31 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-006-16 (Tipo 8, trazo central) y pTSA (trazo inferior).
La figura 32 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-003-22 (Tipo 9, trazo central) y EDSA (trazo inferior).
La figura 33 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-003-24 (Tipo 10, trazo central) y NDSA (trazo inferior).
La figura 34 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-006-24 (Tipo 10, trazo central) y NDSA (trazo inferior).
La figura 35 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-005-15 (Tipo 12, trazo central) y BSA (trazo inferior).
La figura 36 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-004-01 (Tipo 13, trazo central) y ácido 2-furoico (trazo inferior).
La figura 37 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-004-03 (Tipo 14, trazo central) y ácido cítrico (trazo inferior).
La figura 38 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-004-04 (Tipo 14, trazo central) y ácido fumárico (trazo inferior).
La figura 39 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-004-06 (Tipo 16, trazo central) y ácido cetoglutárico (trazo inferior).
La figura 40 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-004-24 (Tipo 17, trazo central) y NDSA (trazo inferior).
La figura 41 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-004-20 (Tipo 18, trazo central) y ácido maleico (trazo inferior).
La figura 42 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-004-17 (Tipo 19, trazo central) y ácido gentísico (trazo inferior).
La figura 43 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-004-16 (Tipo 20, trazo central) y pTSA (trazo inferior).
La figura 44 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-004-13 (Tipo 21, trazo central) y ácido tartárico (trazo inferior).
La figura 45 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-004-12 (Tipo 22, trazo central) y ácido succínico (trazo inferior).
La figura 46 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-004-12 (Tipo 22, trazo inferior) y ácido mandélico (trazo inferior).
La figura 47 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-004-07 (Tipo 24, trazo central) y ácido málico (trazo inferior).
La figura 48 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-005-13/20/27 (Tipo 25, 2.°/3.er/trazo inferior).
La figura 49 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-007-24 (Tipo 26, trazo central) y NDSA (trazo inferior).
La figura 50 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-006-17 (Tipo 27, trazo central) y ácido gentísico (trazo inferior).
La figura 51 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-008-15 (Tipo 28, trazo inferior).
La figura 52 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-005-06 (Tipo 29, trazo central) y ácido cetoglutárico (trazo inferior).
La figura 53 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-005-04 (Tipo 30, trazo central) y ácido fumárico (trazo inferior).
La figura 54 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-007-28 (Tipo 31, trazo inferior).
La figura 55 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-007-06 (Tipo 32, trazo inferior).
La figura 56 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-007-15 (Tipo 33, trazo central) y ácido bencenosulfónico (BSA) (trazo inferior).
La figura 57 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-007-22 (Tipo 34, trazo central) y ácido etanodisulfónico (EDSA) (trazo inferior).
La figura 58 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-007-18 (Tipo 35, trazo inferior).
La figura 59 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-004-18 (Tipo 36, trazo inferior).
La figura 60 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-008-13 (Tipo 37, trazo inferior).
La figura 61 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-009-07 (Tipo 38, trazo inferior).
La figura 62 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-009-06 (Tipo 39, trazo inferior).
La figura 63 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-008-10 (Tipo 40, trazo inferior).
La figura 64 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-008-09 (Tipo 41, trazo inferior).
La figura 65 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-008-08 (Tipo 42, trazo inferior).
La figura 66 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-008-02 (Tipo 43, trazo inferior).
La figura 67 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-008-01 (Tipo 44, trazo inferior).
La figura 68 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-010-04 (Tipo 45, trazo inferior).
La figura 69 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-010-05 (Tipo 46, trazo inferior).
La figura 70 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-010-13 (Tipo 47, trazo inferior).
La figura 71 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-003-34 (Tipo 48, trazo inferior).
La figura 72 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-005-30 (Tipo 49, trazo inferior).
La figura 73 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-004-33 (Tipo 50, trazo inferior).
La figura 74 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-005-33 (Tipo 51, trazo inferior).
La figura 75 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-004-34 (Tipo 52, trazo inferior).
La figura 76 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior) y ND-0006E-005-34 (Tipo 53, trazo inferior).
La figura 77 muestra patrones de XRPD de la base libre de Q203 (trazo superior), ND-0006E-004-23 (Tipo 54, trazo de color púrpura)
La figura 78 muestra trazos de XRPD de sólidos aislados después de experimentos de solubilidad según el pH Además, se hace referencia a los siguientes ejemplos que se dan para ilustrar la invención. La invención se refiere a cuatro formas de sal de Q203 como se define en las reivindicaciones adjuntas. Todas las demás formas de Q203 se dan solo como referencia.
Ejemplos
Ejemplo 1
Sumario
Se realizó un estudio de detección de polimorfos de Q203 usando diferentes técnicas de cristalización, incluyendo experimentos de suspensión y de formación de sal. Debido a la muy baja solubilidad del sólido en diversos disolventes, no se realizaron experimentos de enfriamiento, evaporación y antidisolventes. Se identificaron ocho patrones de XRPD, concretamente, A, B, C, D, E, F, G y H. Los patrones A y C demostraron ser las formas cristalinas verdaderas de la sal ditosilato. Los experimentos de resuspensión de detección de polimorfos se realizaron a partir de la Forma A. La Forma A es una forma pura; mantiene su forma cristalina cuando se expone al 100 % de HR a TA durante 6 días. La Forma C también es una forma pura; se puede obtener resuspendiendo la Forma A en metanol; mantiene su forma cristalina cuando se expone al 100 % de HR a TA durante 6 días. El Patrón G se obtiene a partir de agua y su 1H RMN muestra que la relación de base:ácido es 1:1,3. El patrón H también mantiene su patrón de XRPD cristalino cuando se expone al 100% de HR a TA durante 3 días. El patrón H se obtiene a partir de tolueno y su RMN muestra que la relación de base:ácido es 3:3,46. Por lo tanto, los Patrones G y H no se consideran los verdaderos polimorfos de la sal ditosilato. Las Formas A y C se agitaron en seis disolventes puros a TA y 50 °C durante 4 días. De acuerdo con los barridos XRPD, el sólido residual de los experimentos de estabilidad de la mayoría de los disolventes (THF, EtOH e IPA) fue la Forma A, pero el metanol como medio de resuspensión generó la Forma C. De acuerdo con los datos, se considera que la Forma A es más estable que la Forma C.
XRPD
Los detalles del método de XRPD usado en las pruebas se mencionan a continuación:
- Medidor de difracción de rayos X en polvo Rigaku D/MAX 2200
- Generador de rayos X: Cu, ka, (A = 1,54056 Á)
- Voltaje del tubo: 40 kV, Corriente del tubo: 40 mA
- DivSlit: 1 grado
- DivH.L.Slit: 10 mm
- SctSlit: 1 grado
- RecSlit: 0,15 mm
- Monocromador: Monocromador fijo
- Alcance de barrido: 3-36 grados (2-theta)
- Etapa de barrido: 5 grados/min
DSC
Los detalles del método de DSC usado en las pruebas se mencionan a continuación:
- Mettler Toledo Q2000 MDSC
- Calentar de 40 °C a 300 °C a razón de 10 °C/min
Experimentos
Análisis del material de partida
El barrido de XRPD, DSC y TGA de la sal ditosilato de partida de A se muestra en las figuras 1, 4 y 5. De acuerdo con la XRPD, el sólido (denominado Forma A) es cristalino; el barrido de DSC del sólido muestra una temperatura de inicio de fusión de aproximadamente 235 °C; los datos de TGA indican una pérdida de peso del 0,3% a 30 °C-200 °C. La pureza del material de partida es del 99,46 %.
Experimentos de solubilidad
Exp. 1: Solubilidad de la base libre
El objetivo de medir la solubilidad de la base libre fue identificar disolventes potenciales para el desarrollo del proceso de formación de sales. La solubilidad aproximada de la base libre se midió mediante el método de gravimetría. Se añadieron sólidos en exceso a diversos disolventes, incluyendo algunos disolventes de clase III (directriz ICH) a TA y a 50 °C. Dado que la solubilidad en estos disolventes es generalmente baja, se decidió mezclar agua con estos disolventes. Las suspensiones se dejaron en suspensión durante un día; los licores transparentes de la porción superior de la suspensión se usaron para la determinación de la solubilidad mediante el método de gravimetría. Los datos de solubilidad se dan en la Tabla 2-1. A 50 °C, la solubilidad en IPA o su mezcla con agua es generalmente baja (11~22 mg/ml), en acetona y su mezcla con agua está en el intervalo de 41 74 mg/ml, en EA y su mezcla con agua está en el intervalo de 55-98 mg/ml, y en acetato de metilo está en el intervalo de 94-105 mg/ml. La solubilidad en THF fue de 279 mg/ml a 50 °C.
- * ° ;;; ;
continuación ;;; ;;
Exp. 2: Solubilidad del material de partida (Forma A de la sal ditosilato);La solubilidad aproximada de la sal ditosilato de partida (Forma A) se midió mediante el método de gravimetría. Se suspendieron 100 mg del sólido en 10 vol. de diversos disolventes y se agitaron a TA y a 50 °C durante 3 días. A continuación, se usó el líquido madre para medir la solubilidad. Los resultados se muestran en la Tabla 2-2. De acuerdo con los datos de solubilidad, el sólido tiene una baja solubilidad en la mayoría de los disolventes excepto en MeOH. La solubilidad en MeOH es de 126 mg/ml y 275 mg/ml a TA y a 50 °C, respectivamente. ;- * °
Experimentos de detección de polimorfos
Se realizaron experimentos de detección de polimorfos usando dos métodos: Experimento de suspensión y de formación de sal (cristalización reactiva). Las muestras en algunos experimentos se analizaron tanto antes como después del secado (húmedo y seco).
Experimentos de resuspensión
Exp. 1: Resuspensión en diferentes disolventes puros durante 7 días a TA y a 50 °C
Se usaron muestras de sólidos residuales de experimentos de solubilidad para el análisis por XRPD. Las muestras se analizaron tanto húmedas como secas para garantizar que se capturaran los posibles solvatos/hidratos. La Tabla 3-1 muestra los resultados analíticos. Como se observa, el sólido residual de la resuspensión en agua indica el Patrón B. La resuspensión en metanol generó la Forma C. El etanol, la acetona (algunos experimentos) y el acetonitrilo produjeron un sólido con el Patrón D. Algunos experimentos con MEK y THF mostraron un sólido con el Patrón E o su mezcla con A. Todas las demás muestras generaron un sólido sin cambios en su patrón de XRPD original (Forma A).
Tabla 3-1: Resultados de la detección de formas mediante resuspensión en diferentes disolventes puros a TA y a 50 °C durante 7 días
continuación
Exp. 2: Resuspensión en disolventes binarios durante 5 días a TA
Para extender los experimentos de suspensión, la mezcla de disolventes se usó como medio de suspensión. A continuación, los sólidos residuales se analizaron mediante máquinas XRPD y DSC. Los procedimientos del experimento se describen a continuación.
- Se añadieron 30 mg de la Forma B en un vial de 1,5 ml
- Los disolventes binarios con una relación 1:1 se prepararon de acuerdo con la Tabla 4-1.
- Las suspensiones se suspendieron a TA durante 5 días
- Las muestras se filtraron y se secaron en una estufa a 50 °C al vacío durante 15 minutos
- Se tomaron barridos de XRPD y DSC
Los resultados se muestran en la Tabla 4-1. Se observa que metanol:agua e IPA:agua (0,5 ml:0,5 ml) generaron sólidos con el Patrón B. Se sospecha que el patrón B está asociado con el agua, lo que significa que este patrón se genera cuando hay agua presente. Por otro lado, la mayor parte de los disolventes en mezcla con metanol produjeron el Patrón C. A partir del Patrón A, parece que se necesita metanol como al menos parte del disolvente para generar el Patrón C. En disolventes puros, se demostró que en metanol, el Patrón A se convierte en el Patrón C. En experimentos posteriores se observará que la cristalización reactiva usando disolventes distintos del metanol podría producir inicialmente el Patrón C, pero con el tiempo, el Patrón C se transforma en el Patrón A. En dos casos, se observó un nuevo patrón de XRPD (F). A excepción de lo anterior, se observa que el Patrón A permaneció sin cambios en todos los demás experimentos.
Experimentos de formación de sal
Para detectar condiciones distintas a los experimentos de suspensión, se realizaron experimentos de formación de sal (cristalización reactiva) en 12 disolventes. El procedimiento de los experimentos se muestra a continuación.
• Se añadieron 150 mg de base libre en un vial de 4 ml con agitador magnético
• Se añadieron 10 vol. (1,5 ml) de disolventes (la lista de disolventes se muestra en la Tabla 4)
• Las soluciones se agitaron a 50 °C durante 2 horas
• Se añadieron 2,2 equiv. mol (113 mg) de ácido p-toluenosulfónico a las soluciones a 50 °C
• Tan pronto como se formó la suspensión con una cantidad suficiente de sólido (para la prueba de XRPD/DSC), las muestras se filtraron/secaron y se sometieron a análisis por XRPD/DSC
• Los sólidos con nuevos patrones de XRPD se analizaron por RMN para determinar la relación ácido/base
La Tabla 5-1 muestra observaciones durante los experimentos de formación de sal. Se observa que la base libre se disolvió en los disolventes objetivo a 50 °C antes de la adición del contraión. En todos los casos, los sólidos (sales potenciales) se forman casi inmediatamente después de la adición del contraión. Los sólidos en este punto (inmediatamente después de la formación de la sal) se analizaron antes y después del secado. Los análisis por XRPD en húmedo y seco ayudan a identificar posibles solvatos/hidratos de la sal. En algunos sólidos húmedos, se observó cierta desviación del Patrón C, sin embargo, los sólidos secos en todos los disolventes, excepto en tolueno, generaron el Patrón C. La principal observación del experimento es la exhibición unánime de la aparición del Patrón C inmediatamente después de la formación de la sal. Se sabe que el Patrón C eventualmente se convierte en el Patrón A en los disolventes (excepto en metanol).
Intento de producir sólidos con diferentes patrones de XRPD
Diversos experimentos de cristalización reactiva y de suspensión generaron diferentes patrones cristalinos, incluyendo A, B, C, D, E, F, G y H. Un análisis anterior (RMN) indicó que el Patrón H no es una forma cristalina verdadera de la sal ditosilato y, por lo tanto, debería eliminarse de la lista. Con el fin de evaluar y analizar más a fondo otros sólidos con otros patrones de XRPD (A-G), se realizaron intentos de reproducir los sólidos (los experimentos anteriores que mostraban estos sólidos se habían realizado a pequeña escala y la mayoría de los sólidos se habían consumido para el análisis por XRPD/DSC). La Tabla 6-1 muestra el experimento con el objetivo de producir sólidos con los patrones de XRPD B, C, D, E y F. Los sólidos con el Patrón A fueron el material de partida, por lo tanto, ya estaba disponible.
-
Análisis de diversas formas
La figura 6 muestra la superposición de barridos de diversos patrones de XRPD observados en este estudio. Los Patrones A y C son verdaderos polimorfos cristalinos de la sal ditosilato. Por lo tanto, los presentes inventores se refieren a estos sólidos como Formas A y Forma C. Sin embargo, como no se ha demostrado que otros patrones de XRPD sean el verdadero polimorfo de la sal ditosilato, los presentes inventores se refieren a ellos simplemente como "patrón". Se menciona que los Patrones C y D son muy similares, y se puede hacer referencia a ellos como la misma forma cristalina.
La figura 7 esboza la superposición de DSC asociada con diversos patrones de XRPD del sólido. La temperatura de inicio para la Forma A, C (y D) y el Patrón E es la misma y varía entre 235 °C y 240 °C. El Patrón B muestra picos endotérmicos dobles, uno con una temperatura de inicio de aproximadamente 139 °C y el otro de aproximadamente 208 °C.
Análisis de la Forma A
La Forma A es un verdadero polimorfo de la sal ditosilato; la RMN muestra que la relación ácido:base es 6:3. La cristalinidad es generalmente baja, el barrido de DSC muestra un inicio de fusión de aproximadamente 235 °C; el barrido de TGA muestra una pérdida de peso del 0,3 % de 30 °C a 200 °C (figuras 4-5). Es la forma predominante obtenida en experimentos de suspensión. La conversión de la Forma A en otros patrones de XRP<d>se obtuvo principalmente a partir de metanol (a la Forma C) o agua (al Patrón B) en el medio de suspensión. Sin embargo, como se mostrará en secciones posteriores, la Forma C se convierte en la Forma A al volver suspenderse en la mayoría de los demás disolventes (diferentes de metanol). La conversión de la Forma A en sólidos del Patrón B no implica que el sólido con el Patrón B sea una forma más estable que la Forma A, ya que es muy posible que el Patrón B sea una especie hidrolizada parcial (o total) de la sal. La figura 8 muestra la DVS de la Forma A, la absorción de agua es de aproximadamente el 0,35 % al 90 % de HR a TA.
Análisis de la Forma C
Las figuras 9 a 11 muestran XRPD, DSC y TGA de un sólido con la Forma C. La Forma C es un verdadero polimorfo de la sal ditosilato, ya que la RMN mostró que la relación ácido:base es 2:1. Los picos de XRPD del Patrón C son más nítidos que los de la Forma A. La Forma C es la forma predominante cuando se usa metanol como medio de suspensión. Sin embargo, la Forma "C" no es una forma de solvato de metanol de la sal ditosilato. Muchos experimentos de cristalización reactiva que usan diferentes disolventes generaron la Forma C inmediatamente después de la formación de la sal. Experimentos posteriores demostraron que la suspensión durante una noche de las mismas suspensiones (cristalización reactiva) transforma la Forma C en A. La figura 12 muestra el barrido de DVS de la Forma C. El barrido de DVS muestra que el sólido solo absorbe menos del 0,3 % de agua al 90 % de HR a TA.
Análisis de la Forma G
El análisis por XRPD, DSC y TGA de un sólido con Patrón G se muestra en las figuras 13 a 15. El sólido es cristalino, muestra un inicio de fusión de DSC de 216 °C (menor que los de las Formas A y C), exhibió una pérdida de peso del 0,3% en el intervalo de 30 °C-200 °C. Los datos de HPLC muestran que la relación ácido-base es 3,45:1, por lo tanto, no se considera que sea la sal ditosilato.
Otros patrones
Los esfuerzos realizados para reproducir otros patrones de XRPD no generaron estos patrones, lo que significa que estos sólidos solo se observaron una o dos veces durante la detección de formas. Entre estos, el Patrón B es significativo, porque puede indicar una forma de hidrato. Sin embargo, es probable que sea una forma hidratada de la sal hidrolizada, no la sal ditosilato (hidrato de sal parcial).
Experimentos de estabilidad
El objetivo del trabajo en esta sección es observar la transformación potencial de estas formas cuando se exponen al 100 % de HR, así como identificar el polimorfo más estable observado en este estudio.
Exp. 1: Exposición de las formas A y C en un experimento al 100 % de HR a TA durante 6 días
Las Formas A y C se expusieron en un entorno al 100% de HR a TA durante 6 días; los sólidos se analizaron posteriormente usando DSC y XRPD.
Los resultados se muestran en las figuras 16 a 21. En las figuras 1 y 17, se esbozan los XRPD de la muestra de la Forma A (forma obtenida previamente EA e IPA/MEK) antes y después de 6 días de exposición al 100 % de HR. Las figuras 19 y 20 muestran el barrido de DSC de las mismas muestras después de la exposición. Ambas figuras no indicaron cambios en la cristalinidad, lo que demuestra que la Forma A es estable (desde el punto de vista del polimorfismo) en un entorno de alta HR. Las figuras 18 y 21 muestran el resultado del mismo tratamiento para la Forma C. Los resultados muestran que la estructura cristalina no cambia como resultado de la exposición a alta HR.
Exp. 2: Resuspensión de las Formas A y C en 6 disolventes puros diferentes a TA durante 5 días (Experimentos de envejecimiento)
Estos experimentos se realizaron para investigar la transformación potencial entre la Forma A y C. El procedimiento de los experimentos se muestra a continuación.
- Se añadieron 15 mg de la Forma A y 15 mg de la Forma C a un vial de 1,5 ml con un agitador magnético.
- En el vial se añadieron 20 vol. (600 ul) de diversos disolventes
- Las suspensiones se agitaron a TA durante 5 días
- A continuación, se filtraron y el sólido se envió para el análisis por XRPD (antes y después del secado en una estufa) y DSC
Los datos experimentales se muestran en la Tabla 10-1. Se usaron agua, metanol, IPA, acetona y THF como medio de suspensión. Los datos de las muestras del día 5 indicaron hidrólisis parcial de la sal ditosilato en agua (produciendo el sólido del Patrón G). Una vez más, el metanol como medio de suspensión produjo la Forma C, lo que es consistente con los hallazgos previos de resuspensión. Estos datos indican que la Forma A es más estable que la Forma C (excepto en metanol) y, por lo tanto, parece ser la forma más estable en la mayoría de las condiciones.
Tabla 10-1: Resultados de la resuspensión de las Formas A y C en 6 disolventes puros diferentes a TA durante 5 días
Exp. 3: Resuspensión de las Formas A, C y H en 6 disolventes puros diferentes a TA y a 50 °C durante 3 díasLos procedimientos para esos experimentos se muestran a continuación.
- Se añadieron 10 mg de la Forma A y 5 mg de la Forma C a un vial de 1,5 ml con un agitador magnético.
- Se añadieron 20 vol. (300 ul) de diversos disolventes al vial y se aseguró de que la solución estuviera turbia - Se añadió un poco de la Forma H como semilla
- Las suspensiones se agitaron a TA durante 3 días
- A continuación, se filtraron y el sólido se envió para el análisis por XRPD (después del secado en una estufa) y DSC
Los resultados se muestran en la Tabla 11-1, excepto para el agua (hidrato parcial) y el metanol (Forma C), otro tratamiento a ambas temperaturas da la Forma A (como se esperaba).
Tabla 11-1: Resultados de los ex erimentos de estabilidad de las Formas A, C y H
Exp. 4: La estabilidad de la Forma C a través de experimentos de siembra
La detección de la formación de sal (experimentos de cristalización reactiva) produjo la Forma C. Para evaluar la estabilidad del polimorfo de la Forma C, se añadió una pequeña cantidad de la Forma A a las suspensiones de la Forma C (en los siguientes disolventes) y se agitó durante una noche a TA. Las suspensiones se filtraron y los sólidos se analizaron usando XRPD (muestra húmeda y seca). A continuación se muestran los resultados. Los datos indican que la Forma C se convierte en la Forma A en todo el sólido, lo que confirma los resultados anteriores sobre la estabilidad de la Forma A.
Tabla 12-1: Resultados de los ex erimentos de estabilidad
Ejemplo 2
Los inventores querían realizar una detección de sal/cocristal de la base libre de Q203, que se muestra a continuación. Para este fin, se realizó una detección de sal/cocristal estándar de Q203 para identificar sales con propiedades aceptables y también se realizó la caracterización fisicoquímica de la base libre de Q203. El material de partida usado en este ejemplo 2 fue la base libre de Q203, lote C12032302-J16001 y una sal ditosilato de Q203, lote C12032302-K16001M.
Peso molecular: 557,01
Análisis elemental: C, 62,53; H, 5,07; Cl, 6,36; F, 10,23; N, 10,06; O, 5,74
Estructura química de la base libre de Q203
Los siguientes coformadores, enumerados en la Tabla 1, se han usado para la sal/cocristal de la base libre de Q203:
Tabla 1: Lista de coformadores usados en este eem lo 2
2 Experimentos
2.1 Estimación de la solubilidad
Se añadieron alícuotas del disolvente de prueba a una muestra pesada con precisión (~25 mg) de Q203, lote C12032302-J16001, a temperatura ambiente. Los volúmenes de las alícuotas fueron típicamente 50-100 pl. La disolución completa del material de prueba se determinó mediante inspección visual. La solubilidad se estimó a partir de estos experimentos en función del disolvente total usado para proporcionar una disolución completa. Cabe señalar que la solubilidad real puede ser mayor que la calculada debido al uso de alícuotas de disolvente que eran demasiado grandes o debido a una velocidad de disolución lenta.
Si no se produjo disolución después de añadir la última alícuota de disolvente (típicamente ~40 volúmenes de disolvente), la muestra se sometió a dos ciclos del siguiente régimen de ciclos de temperatura en la estación de cristalización Clarity:
- Calentar de 20 °C hasta 3 °C del punto de ebullición del disolvente (o 100 °C, lo que fuera menor) a razón de 0,5 °C/minuto.
- Enfriar a 20 °C a razón de 0,2 °C/minuto.
- Velocidad del agitador 800 rpm.
A partir de los datos de transmisión de infrarrojos (IR) de los viales de muestra, los eventos de disolución y precipitación se registraron como el punto de transmisión completa de IR y el inicio de la turbidez por IR, respectivamente. Los valores de solubilidad para Q203 se expresaron como un intervalo y se redondearon al número entero más cercano.
2.2 Métodos de detección
Se realizaron experimentos a una escala de ~25 mg con estequiometría 1:1 y 2:1 (formador de sal/cocristal: base libre de Q203).
2.2.1 Evaporación lenta
Se añadió una solución madre de coformador en un disolvente elegido (1 equiv.) a una solución madre de base libre de Q203 (Lote C12032302-J16001, 1 o 2 equiv.). Cuando no se prepararon soluciones madre del coformador, el coformador se añadió como un sólido/líquido. La solución resultante se evaporó en una campana extractora a temperatura ambiente en un vial cubierto con papel de aluminio perforado. Los sólidos aislados se secaron en una atmósfera de nitrógeno y a continuación se analizaron por XRPD.
2.2.2 Experimentos de suspensión
Se añadieron la base libre de Q203 (Lote C12032302-J16001, 1 equiv.) y el coformador (1 o 2 equiv.) a un disolvente determinado hasta que los sólidos no disueltos permanecieron a la temperatura deseada (20 o 40 °C). El vial se selló y la suspensión se mantuvo a la temperatura seleccionada y se agitó mediante agitación magnética durante 5-7 días. Los sólidos se aislaron mediante centrifugación y decantación de líquidos y se secaron en una atmósfera de nitrógeno antes del análisis por XRPD.
2.2.3 Sonicación
Se añadió un sistema de disolventes puro o mixto seleccionado a la base libre de Q203 (Lote C12032302-J16001, 1 equiv.) y el coformador (1 equiv.) para formar una pasta. La pasta se sometió a sonicación a una intensidad del 70% usando un procesador ultrasónico Cole-Parmer de 130 W usando un programa pulsado. Todos los sólidos recuperados de estos experimentos se secaron en una atmósfera de nitrógeno antes del análisis por XRPD.
2.2.4 Molienda asistida por líquido (LAG, por sus siglas en inglés)
Se añadió la base libre de Q203 (~50 mg, 1 equiv.) a una cámara de molienda de acero inoxidable con un coformador seleccionado (1 equiv.). Se añadió una bola de molienda y un disolvente (25 jl) a la cámara, que se molió durante 3 x 2 min a 25 Hz, raspando las paredes de la cámara entre cada ejecución. El sólido molido se analizó por XRPD.
2.2.5 Fusión conjunta (fusión Kofler)
Se añadió la base libre de Q203 (~50 mg, 1 equiv.) a un vial de HPLC con un coformador seleccionado (1 equiv.). El vial se purgó previamente con nitrógeno y se aumentó la temperatura de la placa calefactora hasta que un sólido se fundió y se difundió en el otro. El material fundido se dejó enfriar a temperatura ambiente antes del análisis posterior por XRPD.
2.2.6 Estrés por humedad de las sales generadas
Aproximadamente 25 mg de sales generadas de Q203 se añadieron a los viales y se colocaron sin sellar en una cámara al 75 % de humedad relativa (gabinetes sellados con condiciones de humedad relativa controladas por soluciones salinas supersaturadas) a temperatura ambiente durante 7 días antes del análisis por XRPD.
2.3 Técnicas experimentales
2.3.1 Difracción de rayos X en polvo (XRPD)
Los análisis de XRPD se realizaron usando un difractómetro Panalytical Xpert Pro equipado con un tubo de rayos X de Cu y un sistema de detector Pixcel. Las muestras isotérmicas se analizaron en modo de transmisión y se mantuvieron entre películas de polietileno de baja densidad. Se usaron 2 programas de XRPD (intervalo 3-40°20, tamaño de etapa 0,013°, tiempo de recuento 99 s, ~22 min de tiempo de ejecución e intervalo 3-40°20, tamaño de etapa 0,013°, tiempo de recuento 46 s, ~11 min de tiempo de ejecución). Los patrones de XRPD se clasificaron y se manipularon usando el programa informático HighScore Plus 2.2c.
2.3.2 Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Los análisis DSC se realizaron en un calorímetro diferencial de barrido Perkin Elmer Jade. Las muestras pesadas con precisión se colocaron en bandejas de aluminio rebordeadas. Cada muestra se calentó en una atmósfera de nitrógeno a una velocidad de 10°C/minuto hasta un máximo de 300 °C. Se usó el metal indio como patrón de calibración. Las temperaturas se informaron en el inicio de la transición con una precisión de 0,01 grados. Cabe apreciar que los trazos de DSC en este informe pueden contener integraciones de picos automatizadas que calculan AH de fusión. Cuando se observan múltiples eventos térmicos a temperaturas similares, estos valores de AH son propensos a un error significativo.
2.3.3 Análisis térmico diferencial termogravimétrico (TG/DTA)
Los análisis termogravimétricos se realizaron en un TGA/DSC1 STARe de Mettler Toledo. Los patrones de calibración fueron indio y estaño. Las muestras se colocaron en una bandeja de aluminio para muestras, se insertaron en la estufa TG y se pesaron con precisión. La señal de flujo de calor se estabilizó durante un minuto a 25 °C, antes del calentamiento a 300 °C en una corriente de nitrógeno a una velocidad de 10 °C/minuto.
2.3.41H/13C Espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN)
El análisis de RMN se realizó en un instrumento Bruker de 500 MHz en MeOD-d<4>o DMSO-cfe. Los parámetros instrumentales se enumeran en los gráficos de espectro relevantes.
2.3.5 Microscopía óptica
Los análisis de microscopía se realizaron usando un estereomicroscopio Olympus BX51 con luz polarizada cruzada y una placa compensadora roja de primer orden. Las imágenes fotomicrográficas se capturaron usando una cámara digital ColorView IIIu y el software de imágenes SynchronizIR basic V5.0 con un aumento de lente objetivo de x10.
2.3.6 HPLC
Se usó HPLC para determinar la solubilidad en equilibrio en una diversidad de disolventes. Las muestras en disolventes que eran inmiscibles con agua se evaporaron a sequedad y se disolvieron de nuevo en diluyente de muestra.
2.3.7 Determinación de la solubilidad
Para determinar la solubilidad de las suspensiones de sales de Q203 (p-TSA, fosfato y HCl) en las condiciones de pH elegidas (1, 4,5, 6,8 y 7,5), se realizaron experimentos por duplicado. La sal se pesó en un vial (~25 mg) y se añadió una alícuota del tampón elegido (1 ml). La suspensión se colocó en la placa y se agitó a temperatura ambiente durante 22-72 horas. El pH de las muestras se controló durante la agitación y se ajustó para mantener el pH dentro de /-0,5 unidades de pH de la solución tampón original. Al final del experimento, la alícuota se extrajo y se filtró a través de un filtro de jeringa de PTFE (0,45 |jm), el pH se verificó y la solución se inyectó en el sistema HPLC sin diluir. Si los resultados mostraban que las muestras estaban demasiado concentradas, las muestras se diluían y se volvían a analizar. Los sólidos recuperados se analizaron por XRPD y se verificaron para determinar un cambio de forma.
Los métodos de preparación de las soluciones usadas en este estudio se muestran a continuación:
2.3.8 Componentes para la preparación de soluciones tampón estándar (de acuerdo con USP 27) 2.3.8.1 Cloruro de potasio 0,2 M
Se pesó cloruro de potasio (1,5 g) en un matraz de 100 ml y se llenó hasta la marca con agua.
8.2.1.2 Fosfato de potasio monobásico 0,2 M
Se pesó fosfato de potasio monobásico (2,8 g) en un matraz de 100 ml y se llenó hasta la marca con agua.
2.3.8.2 Hidróxido de sodio 0,2 M
Se añadió una solución estándar de NaOH (2,0 M, 10 ml) en un matraz de 100 ml y se llenó hasta la marca con agua.
2.3.8.3 Biftalato de potasio 0,2 M
Se añadió biftalato de potasio (4,1 g) en un matraz de 100 ml y se llenó hasta la marca con agua.
8.2.1.4 Ácido clorhídrico 0,2 M
Se añadió una solución estándar de HCl (1,0 M, 20 ml) en un matraz de 100 ml y se llenó hasta la marca con agua.
2.3.8.4 Tampón USP a pH 1
Se añadió una solución de cloruro de potasio 0,2 M (50 ml) solución de HCl 0,2 M (85 ml) en un matraz de 200 ml y se llenó hasta la marca con agua.
2.3.8.5 Tampón USP a pH 4,5
Se añadió una solución de biftalato de potasio 0,2 M (50 ml) solución de NaOH 0,2 M (6,6 ml) en un matraz de 200 ml y se llenó hasta la marca con agua
2.3.8.6 Tampón USP a pH 6,8
Se añadió una solución de fosfato de potasio monobásico 0,2 M (50 ml) solución de NaOH 0,2 M (22,4 ml) en un matraz de 200 ml y se llenó hasta la marca con agua.
2.3.8.7 Tampón USP a pH 7,5
Se añadió una solución de fosfato de potasio monobásico 0,2 M (50 ml) solución de NaOH 0,2 M (39,1 ml) en un matraz de 200 ml y se llenó hasta la marca con agua.
Los tampones se ajustaron con HCl 1,0 M y NaOH 2,0 M para alcanzar el pH correcto si fuera necesario.
2.3.9 Análisis de pKa
Las pKa de la muestra se determinaron usando la técnica espectrométrica (UV-métrica). La muestra se valoró en una valoración triple UV-métrica a partir de pH 2,0-12,0 a concentraciones de 31-23 pM, en condiciones de codisolvente metanol-agua (la relación de mezcla de metanol varió del 63,9 al 46,7 % p/p).
3 Caracterización y detección de disolventes en Q203
3.1 Determinación de pKa
Para la determinación de pKa, no se observó precipitación de la muestra de la solución y se determinaron dos pKa, con valores acuosos de 3,70 ± 0,06 y 4,97 ± 0,01 a partir de los datos espectroscópicos recopilados por la extrapolación de Yasuda-Shedlovsky de los resultados individuales obtenidos (véase la Tabla 2).
Cabe señalar que se realizó un ensayo potenciométrico adicional que confirmó la pKa y que no hubo más pKa asociadas con la muestra dentro del intervalo de pH medible (2,0-12,0).
3.2 Caracterización de la base libre de Q203
El patrón de XRPD obtenido para la base libre de Q<203>, lote C12032302-J16001, se muestra en la figura 22. El patrón de XRPD es indicativo de un material altamente cristalino. El análisis de RMN de protones de la base libre de Q<203>mostró que el material se ajustaba a la estructura molecular, con una probable presencia de disolvente residual (potencialmente acetona ~80 ppm) (datos no mostrados).
3.3 Caracterización de la sal ditosilato de Q2O3
El patrón de XRPD obtenido para el ditosilato de Q<203>, lote C12032302-K16001M, se muestra en la figura 23 (Forma A o "Patrón A"). El patrón de XRPD es indicativo de un material cristalino, con una ligera elevación del valor inicial y un ensanchamiento de los picos que sugieren un posible contenido amorfo. El análisis de RMN de protones del ditosilato de Q<203>mostró que el material se ajustaba a la estructura molecular con una estequiometría de ácido/API de 2:1 (datos no mostrados).
3.4 Solubilidad estimada de la base libre de Q2O3
La solubilidad de la base libre de Q<203>se estimó en 10 sistemas de disolventes usando el método de adición de alícuotas. También se realizaron experimentos de ciclos de temperatura usando la estación de cristalización Clarity para evaluar la solubilidad del compuesto con calentamiento. Los datos de solubilidad se detallan en la Tabla 3. Las observaciones registradas para cada experimento se describen en la Tabla 3. La base libre de Q<203>se encontró en 4 disolventes a temperatura ambiente a razón de ~25 mg/ml y en otros 4 disolventes tras el calentamiento. No se demostró disolución con la temperatura en acetona y MTBE.
Tabla 3: Estimaciones de solubilidad de la base libre de Q<2>a 20 °C
continuación
3.5 Conclusiones de la caracterización y el análisis de disolventes
Base libre de Q<203>
• El análisis por XRPD indicó que la base libre de Q<203>("base libre" en el presente documento también abreviada a veces como "FB"), lote C12032302-J16001, es indicativa de un material muy cristalino.
• El análisis de RMN de protones de la base libre de Q<203>(datos no mostrados) mostró que el material se ajustaba a la estructura molecular, con una probable presencia de disolvente residual (potencialmente acetona ~80 ppm).
• Los datos de TG/DTA mostraron una pérdida de peso de ~0,4 % a entre ~40 °C y 235 °C, lo que sugiere un contenido mínimo de humedad o disolvente, lo que indica que la base libre de Q<203>, lote C12032302-J16001, es un material anhidro con algo de humedad/disolvente residual. Una segunda pérdida de peso a temperaturas superiores a 235 °C corresponde al inicio de la descomposición del material. Se observó una endotermia de fusión a una temperatura de inicio de 166,8 °C.
• El análisis DSC confirmó los resultados de TG/DTA que mostraban un evento de endotermia a una temperatura de inicio de ~167 °C.
• La microscopía de luz polarizada de la base libre de Q<203>mostró la presencia de partículas individuales y aglomeradas que sugerían una PSD polidispersa.
• El análisis de pKA mostró dos valores de pKA acuosos de 3,70 ± 0,06 y 4,97 ± 0,01.
4 Detección de sal/cocristal
Se realizó una detección de sal/cocristal extendido en Q<203>usando 37 coformadores, cuyo objetivo era encontrar sales alternativas con propiedades más deseables (por ejemplo, higroscopicidad reducida, estabilidad química, velocidad de disolución, cristalinidad, estabilidad física, etc.).
El enfoque fue generar sólidos bajo una amplia y diversa gama de condiciones de nucleación, diseñadas para imitar las condiciones de proceso y los disolventes usados durante el desarrollo y la formulación. Una investigación manual/semiautomática a medida realizada por especialistas experimentados se considera ampliamente como el enfoque preferido y se ha encontrado que funciona tan bien, o mejor, que la detección de alto rendimiento al mismo tiempo que se usan menos experimentos1.
Todos los sólidos de los experimentos de cristalización se analizaron por XRPD y los patrones resultantes se compararon con los exhibidos por el material de partida. A los patrones de XRPD novedosos se les asignó un descriptor alfabético en orden de descubrimiento (Tipo 2, Tipo 3, etc.). Cuando hubo suficiente material disponible, se realizó un análisis adicional (por ejemplo, RMN o TGA) en sólidos con patrones de XRPD novedosos para permitir la asignación provisional del patrón novedoso como un polimorfo, solvato, hidrato, degradante o mezcla de los mismos. Se enumera un resumen de todos los experimentos realizados se enumera en el Apéndice 1, Tabla 25, a continuación.
4.1 Técnicas de detección basadas en disolventes
Se realizaron experimentos basados en disolventes a una escala de aproximadamente 25-40 mg en viales de vidrio 0 en capilares de vidrio de paredes delgadas. Los métodos empleados se describen en detalle en la sección 2.2. La evaporación, el enfriamiento lento, el enfriamiento brusco, la precipitación brusca y la suspensión prolongada (a temperatura ambiente y elevada) imitan las condiciones que es probable que se encuentren durante el desarrollo del proceso y la fabricación. Variar las condiciones de nucleación de esta manera maximiza la posibilidad de encontrar nuevas formas y también la frecuencia de aparición de estas formas en condiciones de procesamiento típicas.
1 A.J.Alvarez, A. Singh, A.S.Myerson, "Polymorph Screening: Comparing a Semi-Automated Approach with a High Throughput Method", Crystal Growth and Design, 2009, 9, 4181-4188
4.1.1 Evaporación lenta
Se realizaron experimentos de evaporación lenta, como se describe en la sección 2.2.1, y los resultados se muestran en la Tabla 4. El análisis por XRPD de los sólidos resultantes mostró 14 tipos novedosos (puros o en mezclas) de coformadores, incluyendo ácido fumárico (Tipo 4), urea (Tipo 5), BSA (Tipo 6), pTSA (Tipos 7 y 8), EDSA (Tipo 9), NDSA (Tipos 10 y 11), sacarina (Tipo 25 3), ácido gentísico (Tipo 27) y ácido salicílico (Tipo 48). También se observaron los Tipos 2 y 3, tanto puros como en mezclas a partir de múltiples coformadores. Estos Tipos se analizan con más detalle en la sección 5.
Tabla 4: Resultados de detección de ex erimentos de eva oración lenta ue im lican la base libre de Q<203>
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4.1.2 Suspensión a TA
Se realizaron experimentos de suspensión a TA (temperatura ambiente) como se describe en la sección 2.2.2 usando sólidos generados a partir de experimentos de evaporación lenta que implicaban la base libre de Q<203>y el coformador (1:1 equiv.). Los resultados se muestran en la Tabla 5. Se observaron patrones novedosos a partir del análisis por XRPD de sólidos que implicaban urea (Tipo 5), EDSA (Tipo 9), 2-furoico (Tipo 13), cítrico (Tipo 14), fumárico (Tipo 15), cetoglutárico (Tipo 16), NDSA (Tipo 17), maleico (Tipo 18), gentísico (Tipo 19), pTSA (Tipo 20), tartárico (Tipo 21), succínico (Tipo 22), mandélico (Tipo 23), málico (Tipo 24), HCl (Tipo 36), pamoico (Tipo 50), salicílico (Tipo 52) y MSA (Tipo 54). También se observaron los Tipos, tanto puros como en mezclas a partir de múltiples coformadores. Estos Tipos se analizan con más detalle en la sección 5.
Tabla 5: Resultados de detección de ex erimentos de sus ensión a TA
4.1.3 Suspensión a AT (40 °C)
Se realizaron experimentos de suspensión a alta temperatura como se describe en la sección 2.2.2 usando sólidos generados a partir de experimentos de evaporación lenta que implicaban la base libre de Q<203>y el coformador (tanto 1:1 como 2:1 equiv.). Los resultados se muestran en la Tabla 6. Se observaron patrones novedosos a partir del análisis por XRPD de sólidos que implicaban urea (Tipo 5), 2-furoico (Tipo 13), fumárico (Tipo 15), tartárico (Tipo 21), mandélico (Tipo 23), NDSA (Tipo 26), sulfúrico (Tipo 31), BSA (Tipo 33), EDSA (Tipo 34) y HCl (Tipo 35). Se observaron sólidos de los Tipos 32, 40 y 41 (puros y en mezclas) a partir de múltiples coformadores. Estos Tipos se analizan con más detalle en la sección 5.
Tabla 6: Resultados de detección de ex erimentos de eva oración lenta ue im lican la base libre de Q203
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4.1.4 Sonicación
Se añadió un sistema de disolventes puro o mixto seleccionados a una cantidad suficiente de base libre de Q<203>(Lote C12032302-J16001M) para formar una pasta. La pasta se sometió a sonicación a una intensidad del 70% usando un procesador ultrasónico Cole-Parmer de 130 W usando un programa pulsado. Todos los sólidos recuperados de estos experimentos se secaron en una atmósfera de nitrógeno antes del análisis por XRPD. Los resultados de estos experimentos se muestran en la Tabla 7. El análisis por XRPD de los sólidos resultantes mostró nuevos patrones a partir de experimentos que implicaban pTSA (Tipo 7), NDSA (Tipo 10), ácido mandélico (Tipo 23), málico (Tipo 24), cetoglutárico (Tipo 29), nítrico (Tipo 49), pamoico (Tipo 51) y salicílico (Tipo 53). Se observaron sólidos de los Tipos 3 y 25 (puros y en mezclas) a partir de múltiples coformadores. Estos Tipos se analizan con más detalle en la sección 5. Cada Tipo se detalla adicionalmente en la sección 5.
Tabla 7: Resultados de detección de ex erimentos de sonicación
4.2 Técnicas de detección en estado sólido
Los métodos de detección no basados en disolventes (en estado sólido) incluyen molienda de bolas, sublimación, fusión y compresión (sección 2.2). Estas técnicas imitan las condiciones que es probable que se encuentren en el procesamiento a gran escala, por ejemplo, en las paredes calientes de un reactor o durante las operaciones de secado y formación de comprimidos. Variar las condiciones de nucleación de esta manera maximiza la posibilidad de encontrar nuevas formas y también la frecuencia de aparición de estas formas en condiciones de procesamiento típicas.
4.2.1 Fusión conjunta (fusión Kofler)
Se realizaron experimentos de fusión conjunta (fusión de Kofler) como se describe en la sección 2.2.5 usando la base libre de Q<203>y el coformador (1:1 equiv.). Los resultados se detallan en la Tabla 8. Estos experimentos generalmente produjeron sólidos amorfos o muy desordenados. El análisis por XRPD del sólido producido a partir de la fusión de la base libre de Q<203>con ácido glucónico mostró un patrón novedoso, asignado como Tipo 38. También se observó un patrón novedoso (Tipo 39) a partir de experimentos de fusión que implicaban múltiples coformadores. Estos dos Tipos se analizan con más detalle en la sección 5.
T l : R l l x rim n f i n n n
4.2.2 Molienda asistida por líquido (LAG)
Se realizaron experimentos de fusión conjunta (fusión de Kofler) como se describe en la sección 2.2.5 usando la base libre de Q<203>y el coformador (1:1 equiv.). Los resultados se detallan en la Tabla 9. El análisis por XRPD de los sólidos resultantes mostró nuevos patrones a partir de experimentos de LAG que implican ácido fosfórico (Tipo 37) y ácido ascórbico (Tipo 43). Los tipos 28, 40 y 41 se observaron a partir de múltiples coformadores. Estos Tipos se detallan en la sección 5.
Tabla 9: Resultados de^ los ex erimentos de LAG
4.3 Conclusiones de la detección de sal/cocristal
Se realizaron aproximadamente 200 experimentos usando técnicas basadas en disolventes y no basadas en disolventes. Se observaron 55 patrones de XRPD cristalinos durante este estudio, incluido el material tal como se recibió. Esto mostró una alta tendencia de Q<203>a generar nuevos patrones a partir de diversos coformadores y técnicas. Se observó polimorfismo de Q<203>, pero la mayoría de los nuevos patrones probablemente se atribuyen a sales y/o cocristales potenciales de la base libre de Q203.
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5 Preparación y caracterización de Tipos novedosos
5.1 Patrón A (p-toluenosulfónico)
El material del Patrón A ("Forma A" de la sal ditosilato) se aisló a partir de un experimento de evaporación lenta y a continuación un experimento de suspensión a AT usando pTSA y la base libre de Q<203>(1:1 de ácido/API) en IPA. El análisis por XRPD del Patrón A ND-0006E-007-16 mostró que el material era cristalino (véase también la figura 24).
5.2 Tipo 2
El material del Tipo 2 se generó a partir de experimentos de evaporación lenta que implicaron diversos ácidos y la base libre de Q<203>(tanto 1:1 como 2:1 de ácido/API) en THF/MeOH. Las condiciones experimentales que conducen al Tipo 2 puro y mezclas del Tipo 2 (con coformador o Tipo 3) se destacan en la Tabla 11. El análisis por XRPD del sólido de Tipo 2 (ND-0006E-003-01) mostró que el material era cristalino con algún desorden presente (figura 25). El análisis por1H RMN del material de Tipo 2 no mostró formación de sal (datos no mostrados). Como este Tipo se obtuvo a partir de diferentes coformadores, es probable que sea un polimorfo de la base libre de Q<203>.
Tabla 11: Condiciones ex erimentales ue conducen al sólido del Ti o 2 uro mezclas
5.3 Tipo 3
El material del Tipo 3 se generó a partir de una serie de experimentos que implicaron los ácidos seleccionados y la base libre de Q<203>(tanto 1:1 como 2:1 de ácido/API) en sistemas de disolventes puros y mixtos. Las condiciones experimentales que conducen al Tipo 3 puro y mezclas del Tipo 3 (con coformador, Tipo 2, Tipo 6 o desconocido) se destacan en la Tabla 12. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 3 (ND-0006E-003-25) mostró que el material era cristalino (figura 26). El análisis por1H RMN del material de Tipo 3 no mostró formación de sal (datos no mostrados). Como este Tipo se obtuvo a partir de diferente coformadores y sistemas de disolventes, es probable que sea un polimorfo de la base libre de Q<203>.
Tabla 12: Condiciones ex erimentales ue conducen al sólido del Ti o 3 uro mezclas
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5.4 Tipo 4 (Fumárico)
El material del Tipo 4 se generó a partir de experimentos de evaporación lenta que implicaron ácido fumárico y la base libre de Q203 (tanto 1:1 como 2:1 de ácido/API) en THF/MeOH. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 4 (ND-0006E-003-04) mostró que el material era cristalino (figura 27) y el análisis por 1H RMN en acetona-d6 no mostró formación de sal con MeOH residual (~0,5 equiv. molares) (datos no mostrados). Esto sugiere que el Tipo 4 es potencialmente un cocristal o polimorfo de la base libre de Q203, posiblemente hemisolvatado con MeOH.
5.5 Tipo 5 (Urea)
El material del Tipo 5 se generó a partir de experimentos que implicaron urea y la base libre de Q203 (tanto 1:1 como 2:1 de ácido/API) en una mezcla de THF/MeOH, MTBE e IPA. Las condiciones experimentales que conducen al sólido del Tipo 5 se destacan en la Tabla 13. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 5 (ND-0006E-006-14) mostró que el material era cristalino (figura 28). El análisis por 1H RMN del material del Tipo 5 no mostró desplazamiento de picos, lo que sugiere que no se había formado una sal (datos no mostrados) sin disolvente residual. Se realizó un análisis por DSC para determinar si se había formado un cocristal de Q203:urea, sin embargo, el termograma correspondió a una fusión de la base libre y la urea. Se requeriría una investigación adicional para determinar si el Tipo 5 es un cocristal.
Tabla 13: Condiciones ex erimentales ue conducen al sólido del Ti o 5
5.6 Tipo 6 (bencenosulfónico)
El material del Tipo 6 se aisló a partir de un experimento de evaporación lenta usando ácido bencenosulfónico y la base libre de Q203 (2:1 de ácido/API) en una mezcla de THF/acetona. El Tipo 6 también se observó como una mezcla con el Tipo 3. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 6 (ND-0006E-006-15) mostró que el material era cristalino desordenado (figura 29) y el análisis por 1H RMN (datos no mostrados) mostró un desplazamiento de picos que sugería la formación de sal, posiblemente con una estequiometría de 1:1 o 2:1 (a confirmar) con ~0,25 equiv. molares de THF.
5.7 Tipo 7 (p-toluenosulfónico)
El material del Tipo 7 se aisló tanto a partir de un experimento de evaporación lenta usando pTSA y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en una mezcla de THF/acetona como a partir de un experimento de sonicación usando THF. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 7 (ND-0006E-003-16) mostró que el material era cristalino (figura 30) y el análisis por 1H RMN mostró un desplazamiento de picos que sugería la formación de sal sin disolvente residual, posiblemente con una estequiometría de 1:1 (ácido:API) (datos no mostrados). Cabe apreciar la presencia de picos adicionales.
5.8 Tipo 8 (p-toluenosulfónico)
El sólido del Tipo 8 se generó a partir de un experimento de evaporación lenta usando pTSA y la base libre de Q203 (2:1 de ácido/API) en una mezcla de THF/acetona. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 8 (ND-0006E-006-16) mostró que el material era cristalino (figura 31) y el análisis por 1H RMN mostró desplazamiento de picos con ~0,15 equiv. molares de THF, lo que sugiere la formación de sal, posiblemente con una estequiometría de 2:1 (datos no mostrados).
5.9 Tipo 9 (ácido etano-1,2-disulfónico)
El material del Tipo 9 se generó a partir de experimentos que implicaron EDSA y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API). Las condiciones experimentales que conducen al sólido del Tipo 9 se destacan en la Tabla 14. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 9 (ND-0006E-006-14) mostró que el material era cristalino (figura 32). El análisis por 1H RMN mostró desplazamiento de picos con ~0,07 equiv. molares de MTBE, lo que sugiere la formación de sal, posiblemente con una estequiometría de 1:1 (datos no mostrados).
Tabla 14: Condiciones ex erimentales ue conducen al sólido del Ti o 9
5.10 Tipo 10 (ácido 1,5-naftalenodisulfónico)
El material del Tipo 10 se aisló tanto a partir de un experimento de evaporación lenta usando NDSA y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en una mezcla de THF/acetona como a partir de un experimento de sonicación usando THF. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 10 (ND-0006E-003-24) mostró que el material era cristalino (figura 33) y el análisis por 1H RMN mostró un desplazamiento de picos que sugería la formación de sal, con una estequiometría probable de 2:1 (ácido:API) (datos no mostrados). El THF residual (~0,5 equiv. molares) también sugiere un posible hemisolvato de THF de sal de Q203.
5.11 Tipo 11 (ácido 1,5-naftalenodisulfónico)
El material del Tipo 11 se generó a partir de un experimento de evaporación lenta usando NDSA y la base libre de Q203 (2:1 de ácido/API) en una mezcla de THF/acetona. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 11 (ND-0006E-006-24) mostró que el material era cristalino y el patrón fue similar al Tipo 10 con diferencias menores (figura 34). El análisis por 1H RMN mostró un desplazamiento de picos que sugería la formación de sal (datos no mostrados). El THF residual (~0,7 equiv. molares) también sugiere un posible hemisolvato de THF. La estequiometría de esta sal no se ha determinado debido a la presencia de ácido libre.
5.12 Tipo 12 (bencenosulfónico)
El material del Tipo 12 se aisló a partir de un experimento de sonicación usando BSA y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en<t>H<f>. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 12 (ND-0006E-005-15) mostró que el material era cristalino (figura 35). El análisis por RMN de protón mostró desplazamiento de picos, ~0,03 equiv. molares de THF, lo que sugiere la formación de sal con una estequiometría de 1:1 (datos no mostrados).
5.13 Tipo 13 (furoico)
El material del Tipo 13 se generó a partir de experimentos que implicaron ácido furoico y la base libre de Q203 (1:1 y 2:1 de ácido/API). Las condiciones experimentales que conducen al sólido del Tipo 13 se destacan en la Tabla 15. El análisis por X<r>P<d>del sólido del Tipo 13 (ND-0006E-004-01) mostró que el material era cristalino (figura 36). El análisis por 1H RMN en DMSO-d6 no mostró desplazamiento de picos ni disolvente residual, lo que sugiere un posible polimorfo de la base libre, un cocristal de Q203:ácido furoico o un degradante (datos no mostrados).
Tabla 15: Condiciones ex erimentaes ue conducen al sólido del Ti o 13
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5.14 Tipo 14 (cítrico)
El material del Tipo 14 se generó a partir de un experimento de suspensión a temperatura ambiente usando ácido cítrico y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en MTBE durante 7 días. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 14 (ND-0006E-004-03) mostró que el material era cristalino (figura 37) y el análisis por 1H RMN no mostró desplazamiento de picos ni disolvente residual, lo que sugiere un posible polimorfo de la base libre o un cocristal de Q203:ácido cítrico (datos no mostrados).
5.15 Tipo 15 (fumárico)
El material del Tipo 15 se aisló a partir de experimentos de suspensión usando ácido fumárico y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en MTBE (20 °C) e IPA (40 °C). El análisis por XRPD del sólido del Tipo 15 (ND-0006E-004-04) mostró que el material era cristalino (figura 38) y el análisis por 1H RMN no mostró desplazamiento de picos ni disolvente residual, lo que sugiere un posible polimorfo de la base libre o un cocristal de Q203:ácido fumárico (~0,7 equiv. molares de ácido fumárico) (datos no mostrados).
5.16 Tipo 16 (cetoglutárico)
El material del Tipo 16 se generó a partir de un experimento de suspensión a temperatura ambiente usando ácido cetoglutárico y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en MTBE durante 7 días. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 16 (ND-0006E-004-06) mostró que el material era cristalino (figura 39). El análisis por RMN de protón mostró posiblemente un desplazamiento de picos a 2,9 ppm, ~0,02 equiv. molares de MTBE. Sería necesario realizar análisis adicionales para determinar la naturaleza de este Tipo (datos no mostrados).
5.17 Tipo 17 (ácido 1,5-naftalenodisulfónico)
El material del Tipo 17 se generó a partir de un experimento de suspensión a temperatura ambiente usando NDSA y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en MT<b>E durante 7 días. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 17 (ND-0006E-004-24) mostró que el material era cristalino y el patrón fue similar al Tipo 11 con picos tanto adicionales como faltantes (figura 40). El análisis por 1H RMN mostró desplazamiento de picos con ~0,08 equiv. molares de MTBE, lo que sugiere la formación de sal con probablemente una estequiometría de 2:1 de ácido/API (datos no mostrados).
5.18 Tipo 18 (maleico)
El material del Tipo 18 se aisló a partir de un experimento de suspensión a temperatura ambiente usando ácido maleico y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en MTBE durante 7 días. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 18 (ND-0006E-004-20) mostró que el material era cristalino y el patrón fue similar al Tipo 19 con un pico adicional presente en el difractograma (figura 41). El análisis por 1H RMN mostró un desplazamiento de picos que sugería la formación de sal, con una estequiometría probable de 1:1 (ácido:API) y MTBE residual (~0,2 equiv.) (datos no mostrados).
5.19 Tipo 19 (gentísico)
El material del Tipo 19 se generó a partir de un experimento de suspensión a temperatura ambiente usando ácido maleico y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en MTBE durante 7 días. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 19 (ND-0006E-004-17) mostró que el material era cristalino y el patrón mostró cierta similitud con el Tipo 3 (figura 42). El análisis por 1H RMN no mostró desplazamiento de picos con nada MTBE residual (0,1 equiv. molares) y ácido libre (0,2 equiv. molares), lo que sugiere un posible polimorfo de la base libre o un cocristal de Q203:ácido gentísico (datos no mostrados).
5.20 Tipo 20 (p-toluenosulfónico)
El material del Tipo 20 se aisló a partir de un experimento de suspensión a temperatura ambiente usando pTSA y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en MTBE durante 7 días. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 20 (Nd-0006E-004-16, figura 43, mostró que el material era cristalino y el análisis por 1H RMN mostró desplazamiento de picos con cantidades ínfimas de MTBE residual (0,01 equiv. molares), lo que sugiere la formación de sal con una estequiometría de 1:1 de ácido/API (datos no mostrados).
5.21 Tipo 21 (tartárico)
El material del Tipo 21 se aisló a partir de experimentos de suspensión usando ácido tartárico y la base libre de Q203 (1:1 y 2:1 de ácido/API) en MTBE e IPA (20 °C y 40 °C, respectivamente). El análisis por XRPD del sólido del Tipo 21 (ND-0006E-004-13) mostró que el material era cristalino (figura 44) y el análisis por 1H RMN (datos no mostrados) del sólido (ND-0006E-007-13) no mostró desplazamiento de picos ni disolvente residual con ~0,6 equiv. molares de ácido tartárico y un pico desconocido a 8,1 ppm. El análisis por TG/DTA mostró una pérdida de peso de ~0,4 % antes de la fusión observada a la temperatura de inicio de 168 °C. Estos resultados sugieren un posible cocristal o polimorfo de la base libre de Q203.
5.22 Tipo 22 (succínico)
El material del Tipo 22 se aisló a partir de un experimento de suspensión a temperatura ambiente usando ácido succínico y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en MTBE durante 7 días. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 20 (ND-0006E-004-12, figure 45, mostró que el material era cristalino y el análisis por 1H RMN no mostró desplazamiento de picos con cantidades ínfimas de MTBE residual (0,003 equiv. molares) y ~1 equiv. molar de ácido succínico, lo que sugería un posible cocristal o polimorfo de la base libre de Q203 (datos no mostrados).
5.23 Tipo 23 (mandélico)
El material del Tipo 23 se generó a partir de experimentos que implicaron ácido mandélico y la base libre de Q203 (1:1 y 2:1 de ácido/API). Las condiciones experimentales que conducen al sólido del Tipo 23 se destacan en la Tabla 16. El análisis por XrPd del sólido del Tipo 23 (ND-0006E-004-01) mostró que el material era cristalino (figura 46) con picos adicionales observados en la muestra ND-0006E-007-09. El análisis por 1H RMN del sólido (ND-0006E-004-09) no mostró desplazamiento de picos, mostró cantidades ínfimas de disolvente residual (0,01 equiv. molares) y ~0,8 equiv. molares de ácido mandélico, lo que puede sugerir un posible polimorfo o cocristal de ácido mandélico de la base libre de Q203 (datos no mostrados).
Tabla 16: Condiciones ex erimentales ue conducen al sóido del Ti o 23
5.24 Tipo 24 (málico)
El material del Tipo 24 se aisló a partir de un experimento de suspensión a temperatura ambiente usando ácido málico y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en MTBE y un experimento de sonicación usando THF. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 24 (ND-0006E-004-07) mostró que el material era cristalino desordenado (figura 47) y el análisis por 1H RMN del sólido (ND-0006E-005-07) no mostró desplazamiento de picos ni disolvente residual, con 1 equiv. molar de ácido málico que puede sugerir un posible polimorfo o cocristal de ácido málico de la base libre de Q203 (datos no mostrados).
5.25 Tipo 25
El material del Tipo 25 se generó a partir de experimentos de sonicación que implicaron diversos ácidos y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en THF. Las condiciones experimentales que conducen al Tipo 25 puro y mezclas del Tipo 25 (con el Tipo 3) se destacan en la Tabla 17. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 25 puro (ND-0006E-005-13,20,27) mostró que el material era cristalino (figura 48). Dado que este Tipo se obtuvo a partir de diferente coformadores usando THF, el Tipo 25 es probablemente un polimorfo de las base libre de Q203 y posiblemente está solvatado (THF).
Debe apreciarse que el análisis por RMN de protón del material del Tipo 25 (ND-0006E-005-20) mostró un desplazamiento de picos que sugería la formación de sal (1:1 de ácido/API) con ~0,5 equiv. molares de THF, lo que puede indicar un posible hemisolvato de la sal maleato de Q203 (datos no mostrados). Esto puede explicarse por la formación de una salin situdurante la preparación de la muestra en metanol deuterado para el análisis por espectroscopia de RMN.
Tabla 17: Condiciones^ ex erimentales ue conducen al sólido del Ti o^ 25 uro mezclas
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5.26 Tipo 26 (ácido 1,5-naftalenodisulfónico)
El material del Tipo 26 se generó a partir de una evaporación lenta seguida de un experimento de suspensión a alta temperatura (40 °C) usando NDSA y la base libre de Q203 (2:1 de ácido/API) en IPA durante 7 días. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 26 (ND-0006E-007-24, figura 49) mostró que el material era cristalino y la espectroscopia de RMN de protón mostró desplazamiento de picos, lo que sugiere la formación de sal (datos no mostrados) con ~0,04 equiv. molares de IPA. Es necesario confirmar la estequiometría.
5.27 Tipo 27 (gentísico)
El sólido del Tipo 27 se generó a partir de un experimento de evaporación lenta usando ácido gentísico y la base libre de Q203 (2:1 de ácido/API) en una mezcla de THF/metanol. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 27 (ND-0006E-006-17) mostró que el material era cristalino desordenado (figura 50) y el análisis por 1H RMN no mostró desplazamiento de picos con ~0,5 equiv. molares de THF, ~2 equiv. mol de coformador, lo que sugiere un posible hemisolvato de THF de cocristal gentísico o polimorfo de la base libre de Q203 (datos no mostrados).
5.28 Tipo 28 (galactárico)
El material del Tipo 28 se aisló a partir de dos experimentos de LAG usando ácido galactárico y glucónico y la base libre de Q203 (1:1 de ácido:API) en una mezcla de IPA/agua y acetona, respectivamente. El análisis por XPRD del Tipo 28 (ND-0006E-008-15) mostró que el material era cristalino desordenado (figura 51). El análisis por RMN de protón (datos no mostrados) no mostró desplazamiento de picos, ~0,07 equiv. molares de IPA. Los resultados del análisis por TG/DTA mostraron múltiples eventos de endotermia. El Tipo 28 es probablemente un polimorfo de la base libre que se obtiene a partir de diferentes coformadores.
5.29 Tipo 29 (cetoglutárico)
El material del Tipo 29 se aisló a partir de un experimento de sonicación usando ácido cetoglutárico y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en THF. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 29 (ND-0006E-005-06, figura 52) mostró que el material era cristalino desordenado y similar al Tipo 25 con picos adicionales observados. El análisis por RMN de protón no mostró desplazamiento de picos, ~0,16 equiv. molares de THF y ~0,9 equiv. molares de ácido cetoglutárico, lo que puede sugerir un posible cocristal o polimorfo de la base libre de Q203 (datos no mostrados).
5.30 Tipo 30 (fumárico)
El material del Tipo 30 se aisló a partir de un experimento de sonicación usando ácido cetoglutárico y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en THF. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 30 (ND-0006E-005-04, figura 53) mostró que el material era cristalino y el análisis por 1H RMN (datos no mostrados)no mostró desplazamiento de picos ni disolvente residual, con ~0,85 equiv. molares de ácido fumárico, lo que puede sugerir un posible polimorfo o cocristal de ácido fumárico de la base libre de Q203.
5.31 Tipo 31 (sulfúrico)
El material del Tipo 31 se generó a partir de una evaporación lenta seguida de experimento de suspensión a alta temperatura (40 °C) usando ácido sulfúrico y la base libre de Q203 (2:1 de ácido/API) en IPA durante 7 días. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 31 (ND-0006E-007-28, figura 54) mostró que el material era cristalino y la espectroscopia de RMN de protón mostró un desplazamiento de picos significativo sin disolvente residual, lo que sugiere la formación de sal (datos no mostrados). Cabe apreciar la presencia de picos adicionales que pueden explicarse por la degradación. No se determinó la estequiometría.
5.32 Tipo 32
El material del Tipo 32 se generó a partir de experimentos de suspensión a alta temperatura (40 °C) que implicaron diversos ácidos y la base libre de q203 (2:1 de ácido/API) en IPA. Las condiciones experimentales que conducen al Tipo 32 puro y mezclas del Tipo 32 (con coácido) se destacan en la Tabla 18. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 32 (ND-0006E-007-06) mostró que el material presente era cristalino (figura 55). El análisis por 1H RMN del material del Tipo 32 no mostró desplazamiento de picos (datos no mostrados) ni disolvente residual y mostró ~0,2 equivalentes molares de coformador. Como este Tipo se obtuvo a partir de diferentes coformadores, es probable que sea un polimorfo de la base libre de Q203.
Tabla 18: Condiciones ex erimentales ue conducen al sólido del Ti o 32 uro mezclas
5.33 Tipo 33 (bencenosulfónico)
El material del Tipo 33 se generó a partir de un experimento de suspensión a alta temperatura (40 °C) usando BSA y la base libre de Q203 (2:1 de ácido/API) en IPA durante 7 días. El análisis por X<r>P<d>del sólido del Tipo 33 (ND-0006E-007-15, figura 56) mostró que el material era cristalino y la espectroscopia de RMN de protón (datos no mostrados) sugirió una posible formación de sal sin disolvente residual y probablemente una estequiometría de 2:1 de ácido/API. Cabe apreciar similitudes con el Tipo 6 observado.
5.34 Tipo 34 (ácido etano-1,2-disulfónico)
El material del Tipo 34 se generó a partir de un experimento de suspensión a alta temperatura (40 °C) usando EDSA y la base libre de Q203 (2:1 de ácido/API) en IPA durante 7 días. El análisis por X<r>P<d>del sólido del Tipo 34 (ND-0006E-007-22, figura 57) mostró que el material era cristalino desordenado y la espectroscopia de RMN de protón (datos no mostrados) mostró desplazamiento de picos y ningún disolvente residual, lo que sugiere la formación de sal con probablemente una estequiometría de 2:1 de ácido/API.
5.35 Tipo 35 (HCl)
El material del Tipo 35 se generó a partir de una evaporación lenta seguida de experimento de suspensión a alta temperatura (40 °C) usando HCl y la base libre de<q>203 (2:1 de ácido/API) en IPA durante 7 días. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 35 (ND-0006E-007-18, figura 58) mostró que el material era cristalino desordenado y la espectroscopia de RMN de protón (datos no mostrados) mostró un desplazamiento de picos que sugería la formación de sal. No se observó ningún disolvente residual ni degradación en el espectro de RMN. No se ha determinado la estequiometría.
5.36 Tipo 36 (HCl)
El material del Tipo 36 se aisló a partir de un experimento de suspensión a temperatura ambiente usando HCl y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en MTBE durante 7 días. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 36 (Nd-0006E-004-18, figura 59) mostró que el material era cristalino, con similitudes con el patrón de difracción del Tipo 3 picos adicionales. El análisis por RMN de protón (datos no mostrados) mostró desplazamiento de picos con cantidades ínfimas de MTBE residual (0,007 equiv. molares), lo que sugiere la sal HCl de Q203. No se ha determinado la estequiometría.
5.37 Tipo 37 (fosfórico)
El material del Tipo 37 se generó a partir de experimento de suspensión a alta temperatura (40 °C) y la técnica de LAG usando acetona y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API). El análisis por XRPD del sólido del Tipo 37 (ND-0006E-008-13, figura 60) mostró que el material era cristalino. La ligera desviación del valor inicial sugiere la presencia de contenido amorfo.
El análisis por RMN de protón sugiere el desplazamiento de picos con aproximadamente ~0,09 equiv. molares de acetona residual y sal fosfato de Q203 (datos no mostrados). No se ha determinado la estequiometría.
5.38 Tipo 38 (glucónico)
El material del Tipo 38 se aisló de un experimento de fusión conjunta usando glucónico y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API). El análisis por XRPD del sólido del Tipo 38 (ND-0006E-009-07, figura 61) mostró que el material era cristalino. La desviación del valor inicial sugiere la presencia de contenido amorfo. El análisis por RMN de protón (datos no mostrados) no mostró desplazamiento de picos como era de esperar, ni restos de disolvente residual ni presencia de coformador. Los resultados de TG/DTA (datos no mostrados) mostraron una fusión a una temperatura de inicio de 164 °C y otra endotermia inicial a 218 °C asociada con la pérdida de peso. Estos resultados sugieren que el Tipo 38 es probablemente un polimorfo de la base libre.
5.39 Tipo 39 (múltiples coformadores)
El material del Tipo 39 se aisló a partir de experimentos de fusión conjunta usando múltiples coformadores (malónico, pirúvico, sacarina) y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API). El análisis por XRPD del sólido del Tipo 39 (ND-0006E-009-06, figura 62) mostró que el material era cristalino. Una desviación del valor inicial sugiere la presencia de contenido amorfo. El análisis por RMN de protón (datos no mostrados) no mostró desplazamiento de picos con aproximadamente 0,9 equiv. molares de coformadores, lo que sugiere un potencial cocristal o polimorfo de la base libre.
Tabla 19: Condiciones ex erimentales ue conducen al sólido del Ti o 39 uro mezclas
5.40 Tipo 40 (múltiples coformadores)
El material del Tipo 40 se aisló a partir de experimentos de suspensión a AT y LAG usando múltiples coformadores (malónico, pirúvico, piroglutámico, etc.) y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API). El análisis por XRPD de uno del sólido del Tipo 40 (ND-0006E-008-10, figura 63) mostró que el material era cristalino. Una ligera desviación del valor inicial sugiere la presencia de contenido amorfo. El análisis por RMN de protón no mostró desplazamiento de picos con aproximadamente 0,3 equiv. molares de acetona residual y sin restos de coformador, lo que sugiere probablemente un polimorfo de la base libre (datos no mostrados).
Tabla 20: Condiciones ex erimentales ue conducen al sólido del Ti o 40 uro mezclas
continuación
5.41 Tipo 41 (múltiples coformadores)
El material del Tipo 41 se aisló a partir de experimentos de suspensión a AT y LAG usando múltiples coformadores (lactobiónico, ascórbico, 2-furoico, galactárico) y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API). El análisis por XRPD de uno del sólido del Tipo 41 (ND-0006E-008-09, figura 64) mostró que el material era cristalino. Una ligera desviación del valor inicial sugiere la presencia de contenido amorfo. El análisis por RMN de protón no mostró desplazamiento de picos con aproximadamente 0,3 equiv. molares de acetona residual y sin restos de coformador, lo que sugiere probablemente el Tipo 41 como polimorfo de la base libre (datos no mostrados).
Tabla 21: Condiciones ex erimentales ue conducen al sólido Ti o 41 uro mezclas
5.42 Tipo 42 (gentísico)
El material del Tipo 42 se aisló a partir de un experimento de LAG usando gentísico y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en acetona. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 42 (ND-0006E-008-08, figura 65) mostró que el material era cristalino. Una ligera desviación del valor inicial sugiere la presencia de contenido amorfo. El análisis por RMN de protón no mostró desplazamiento de picos, ~0,14 equiv. molares de acetona (~1,12% de p/p) y ~0,67 equiv. molares de coformador (datos no mostrados). El análisis por TG/DTA mostró una pérdida de peso de 25 a 113 °C (probable humedad) y se observó una endotermia inicial a aproximadamente 121 °C. Estos resultados sugieren un polimorfo o un cocristal potencial de la base libre de Q203. Se necesitaría un análisis adicional para confirmar una de estas suposiciones.
5.43 Tipo 43 (ascórbico)
El material del Tipo 43 se aisló a partir de un experimento de LAG usando ascórbico y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en una mezcla de IPA/agua. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 43 (ND-0006E-008-02, figura 66) mostró que el material era cristalino. Una ligera desviación del valor inicial sugiere la presencia de contenido amorfo. El análisis por RMN de protón (datos no mostrados) no mostró desplazamiento de picos como era de esperar, ni IPA residual y mostró ~0,8 equiv. molares de coformador. El análisis por TG/DTA mostró una pérdida de peso de 25 a ~131 °C de ~0,9 % probablemente atribuible a la humedad del agua. Se observaron dos eventos endotérmicos al inicio de 136 y 158 °C asociados con una pérdida de peso constante de ~11 % de 130 a 300 °C. Estos resultados sugieren que el Tipo 43 puede ser una mezcla de polimorfos (base libre y coformador) o un cocristal potencial de Q203. Se requeriría un análisis adicional para comprender mejor la naturaleza de este Tipo.
5.44 Tipo 44 (sacarina)
El material del Tipo 44 se aisló a partir de un experimento de LAG usando sacarina y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en una mezcla de IPA/agua. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 44 (ND-0006E-008-14, figura 67) mostró que el material era cristalino desordenado. Una ligera desviación del valor inicial sugiere la presencia de contenido amorfo. El análisis por RMN de protón (datos no mostrados) mostró desplazamiento de picos con ~0,5 equiv. molares de IPA, lo que sugiere un hemisolvato de IPA de sal de sacarina de Q203. Experimentos posteriores pueden conducir a la sal de sacarina no solvatada de Q203
5.45 Tipo 45 (oxálico)
El material del Tipo 45 se aisló a partir de un experimento de suspensión a AT (40 °C) usando oxálico y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en acetona durante 5 días. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 45 (ND-0006E-010-04, figura 68) mostró que el material era cristalino. Una ligera desviación del valor inicial sugiere la presencia de contenido amorfo. El análisis por RMN de protón mostró desplazamiento de picos con ~0,06 equiv. molares de acetona, lo que sugiere la formación de sal de sal oxalato de Q203 (datos no mostrados).
5.46 Tipo 46 (oxálico)
El material del Tipo 46 se aisló a partir de un experimento de suspensión a AT (40 °C) usando oxálico y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en metanol durante 5 días. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 46 (ND-0006E-010-05, figura 69) mostró que el material era cristalino. Una ligera desviación del valor inicial sugiere la presencia de contenido amorfo. El análisis por RMN de protón (datos no mostrados) no mostró desplazamiento de picos, lo que sugiere un polimorfo de la base libre.
5.47 Tipo 47 (sacarina)
El material del Tipo 47 se aisló a partir de un experimento de suspensión a AT (40 °C) usando sacarina y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en una mezcla de IPA/agua durante 5 días. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 47 (ND-0006E-010-13, figura 70) mostró que el material era cristalino. Una ligera desviación del valor inicial sugiere la presencia de contenido amorfo. El análisis por RMN de protón (datos no mostrados) mostró desplazamiento de picos con restos de IPA, ~0,7 equiv. mol de coformador, lo que sugiere la formación de sal de sal de sacarina de Q203.
5.48 Tipo 48 (salicílico)
El material del Tipo 48 se aisló a partir de un experimento de evaporación lenta usando salicílico y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en una mezcla de THF/acetona. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 47 (ND-0006E-003-34, figura 71) mostró que el material era cristalino. El análisis por RMN de protón no mostró desplazamiento de picos, ~0,9 equiv. molares de coformador, ~0,1 equiv. molares de THF y sin acetona residual, lo que sugiere un potencial cocristal o polimorfo de la base libre (datos no mostrados).
5.49 Tipo 49 (nítrico)
El material del Tipo 49 se aisló a partir de un experimento de sonicación usando nítrico y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en THF. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 49 (ND-0006E-005-30, figura 72) mostró que el material era cristalino, muy similar al Tipo 3 con picos adicionales. El análisis por RMN de protón (datos no mostrados) mostró desplazamiento de picos con ~0,25 equiv. molares de THF, lo que sugiere que probablemente el Tipo 49 sea una sal nitrato de Q203.
5.50 Tipo 50 (pamoico)
El material del Tipo 50 se aisló a partir de un experimento de suspensión a TA usando pamoico y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en MTBE durante 5 días. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 50 (ND-0006E-004-33, figura 73) mostró que el material era cristalino, muy similar al Tipo 3 con picos adicionales. El análisis por RMN de protón (datos no mostrados) no mostró desplazamiento de picos con ~0,07 equiv. molares de MTBE y ~0,65 equiv. molares de coformador, lo que sugiere probablemente un polimorfo de la base libre de Q203 o cocristal.
5.51 Tipo 51 (pamoico)
El material del Tipo 51 se aisló a partir de un experimento de sonicación usando pamoico y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en THF. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 51 (ND-0006E-005-33, figura 74) mostró que el material era cristalino. El análisis por RMN de protón (datos no mostrados) no mostró desplazamiento de picos con ~0,02 equiv. molares de THF y ~0,9 equiv. molares de coformador, lo que sugiere posiblemente un polimorfo de la base libre de Q203 o cocristal.
5.52 Tipo 52 (salicílico)
El material del Tipo 52 se aisló a partir de un experimento de suspensión a TA usando salicílico y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en MTBE durante 5 días. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 52 (ND-0006E-005-33, figura 75) mostró que el material era cristalino y que presentaba similitudes con el Tipo 3. El análisis por RMN de protón (datos no mostrados) no mostró desplazamiento de picos, ~0,36 equiv. molares de coformador, ~0,40 equiv. molares de MTBE, lo que sugiere probablemente un polimorfo de la base libre de Q203.
5.53 Tipo 53 (salicílico)
El material del Tipo 53 se aisló a partir de un experimento de sonicación usando salicílico y la base libre de Q203 (1:1 de ácido/API) en THF. El análisis por XRPD del sólido del Tipo 53 (ND-0006E-005-34, figura 76) mostró que el material era cristalino. El análisis por RMN de protón (datos no mostrados) no mostró desplazamiento de picos, ~1 equiv. molar de coformador, ~0,04 equiv. molares de THF (~0,4 % p/p). El análisis por TG/DTA (datos no mostrados) mostró una pérdida de peso de ~0,9 % de 25 °C a ~125 °C probablemente atribuible a la humedad, a continuación se observa una endotermia a ~132 °C asociada con una pérdida de peso hasta 300 °C, ~20 % de la cual puede atribuirse probablemente a la pérdida de ácido salicílico. Estos resultados sugieren un potencial cocristal de la FB de Q203, pero necesitaría confirmarse mediante un análisis adicional.
5.54 Tipo 54 (metanosulfónico)
El material del Tipo 54 se aisló a partir de un experimento de suspensión a temperatura ambiente usando ácido metanosulfónico y la base libre de Q203 (1:1 de ácido:API) en MTBE durante 5 días. El análisis por XPRD del Tipo 54 (ND-0006E-004-23) mostró que el material era cristalino y desordenado y muy similar al Tipo 3 (figura 77). El análisis por RMN de protón (datos no mostrados) mostró desplazamiento de picos, ~0,18 equiv. molares de MTBE, lo que sugiere la formación de sal con una estequiometría de 1:1.
6 Evaluación de candidatos de Q203 (sal/cocristal)
Todos los datos generados a partir de este estudio se han reunido en la siguiente tabla para determinar la selección de candidatos de particular interés.
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Se ha realizado una selección a partir de los resultados anteriores basándose en múltiples criterios tales como panorama de polimorfismo, cristalinidad, clase, naturaleza de cada tipo (sal o cocristal potencial), toxicidad específica, comportamiento térmico, etc.
Los tres candidatos que los presentes inventores han identificado como particularmente útiles son las tres primeras entradas de la siguiente tabla (véase la Tabla 23).
Tabla 23: Selección de sólidos de sal/cocristal de Q203 (3 candidatos mostrados en negrita como las tres rimeras entradas
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7 Aumento de sales seleccionadas
7.1 P-TSA (ND-6E-012-01)
Se añadió API (1 g) a un vial de centelleo que contenía THF (18 ml). Se añadieron semillas del sólido del Tipo 20 (ND-0007E-004-16) a la solución, que no se disolvió. Se añadió pTSA disuelto en acetona (342 mg, 18 ml) a la solución de API. Se observó precipitación con agitación. El análisis por RMN de protón después de T = 1 d sugirió que se había formado la sal de pTSA (1,3 equiv. molares con un pico adicional a<8 , 6>ppm). El sólido se aisló y se suspendió en MTBE durante 3 días. El análisis de XRPD del sólido resultante confirmó el Tipo 20.
7.2 Fosfato (ND-6E-012-02)
Se añadió H<2>PO<4>concentrado (122,8 ul) a un vial de centelleo que contenía acetona (7,5 ml). Se añadieron semillas del sólido del Tipo 37 (ND-0007E-008-13) a la solución, que no se disolvió. Se añadió API (1 g) al vial con agitación, lo que dio como resultado un bloque de sólido. Se agitó vorticialmente hasta obtener una suspensión espesa. La suspensión (que no se mezclaba bien) se volvió más mezclable después de ~10 min a 40 °C. Se tomó una muestra a T = 1 día para el análisis por RMN de protón que mostró ~0,43 equiv. molares de acetona. La suspensión se dejó en reposo durante T = 5 días, antes del aislamiento del sólido por filtración. El análisis de XRPD mostró el Tipo 37.
7.3 HCl(ND-6E-012-03)
Se añadió HCl concentrado (147,3 ul) a un vial de centelleo que contenía THF (18 ml). Se añadieron semillas del sólido del Tipo 36 (ND-0007E-004-18) a la solución, que se disolvió. La solución de HCl/THF se añadió a API (1 g), lo que dio como resultado una solución. La solución se sembró de nuevo con el sólido T36, que se disolvió. La solución se sometió a evaporación en una atmósfera de nitrógeno durante ~5 min hasta que la solución se volvió turbia. Se añadieron semillas de T36, lo que dio como resultado una suspensión. La solución se evaporó en una atmósfera de nitrógeno con agitación. El análisis por XRPD mostró un Tipo 55 novedoso. El análisis de RMN de protón mostró un desplazamiento de picos que confirma la formación de sal.
8 Análisis del perfil de pH
El perfil de pH se ha evaluado en los tres candidatos de sal de Q203 (monotosilato, fosfato y HCl). El método HPLC se detalla en la Sección 2.3.6.
8.1 Verificación del método de HPLC
El método de HPLC se verificó inicialmente para determinar su idoneidad para el uso, y se estableció un intervalo de trabajo de 0,0625 mg/ml a 0,5 mg/ml para Q203. (Cabe apreciar que el diluyente se cambió a metanol, ya que el material no era soluble en el diluyente que se enumera en el método suministrado). Las muestras de los experimentos de solubilidad se diluyeron cuando fue necesario para que la concentración de API se encontrara dentro del intervalo de concentración de trabajo. Se encontró una linealidad de R2 = 0,999, lo que demuestra un ajuste realmente bueno (datos no mostrados).
8.2Perfil de solubilidad según el pH
La solubilidad de las sales a pH 1,4,5, 6,8 y 7,5 se determinó como se describe en la sección 2.3.6 y 2.3.7. El pTSA mantuvo el mismo patrón después de la suspensión en un tampón a pH 1 y exhibió una solubilidad promedio de ~0,33 mg/ml. Sin embargo, a pH 4,5 y superior, la sal pTSA se convirtió en el Tipo 28, que se encontró que era un polimorfo de la base libre a partir de los análisis por x Rp D y RMN de protón y había mostrado una solubilidad muy limitada (<0,00037 mg/ml), véase la Tabla 25.
Este también fue el caso de la sal fosfato a pH 4,5 y superior, pero después de la suspensión en un tampón a pH 1 se convirtió en una nueva sal HCl, el Tipo 56. El Tipo 56 también se observó a partir de todos los sólidos aislados de los experimentos de solubilidad de HCl. La mayor solubilidad fue ~5,58 mg/ml, observada a partir de la sal HCl Tipo 56 a pH 1 (la muestra LMcG-0007E-004-09_1 se descartó ya que esta cifra era significativamente inferior a los otros tres valores y puede haber sido un error de dilución). Los resultados seleccionados (trazos de XRPD de sólidos aislados después de los experimentos de solubilidad del pH) también se muestran en la figura 78.
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1 posible error de dilución
8.3 Conclusiones del análisis del perfil de pH
La sal pTSA permaneció estable en un tampón a pH 1 y tuvo una solubilidad de ~0,33 mg/ml, sin embargo, a pH 4,5 y superior se convirtió en una base libre (tipo 28), que tenía una solubilidad menor. La sal fosfato no fue estable en ningún tampón de pH, a pH 1 se convirtió en HCl Tipo 56 y a pH 4,5 y superior se convirtió en la base libre. La sal HCl del Tipo 36 se convirtió en la sal HCl de nuevo tipo Tipo 56 en todos los tampones ensayados.
Se encontró una mejora de la solubilidad para los tres candidatos en comparación con la base libre y el candidato actual (sal ditosilato). Cabe señalar que por debajo de pH 4,5, el fosfato y el pTSA exhibieron una conversión a la base libre, lo que sugiere determinado grado de inestabilidad.
Por otro lado, la sal HCl exhibió una mayor solubilidad y bajo las condiciones ensayadas no se observó conversión a la base libre. Esto puede explicarse por la baja humectabilidad, factores cinéticos (tiempo, efecto de la agitación).
9 Conclusión
Se realizó una detección de sal en Q203 usando treinta y siete formadores de sal en diversos sistemas de disolventes. Se observaron más de 50 nuevos Tipos que mostraron una tendencia muy alta de Q203 a generar nuevos patrones (polimorfo de la base libre, pero principalmente sales y cocristales potenciales).
Estos nuevos patrones se han analizado mediante diferentes técnicas analíticas (por ejemplo, XRPD, RMN de protón, solubilidad acuosa cuando había suficiente material disponible).
Se ha realizado una selección de tres candidatos de sal para un análisis adicional del perfil de pH basándose en múltiples criterios, tales como panorama de polimorfismo, cristalinidad, clase, naturaleza de cada tipo (sal o cocristal potencial), toxicidad específica, comportamiento térmico, etc. No se han considerado todos los cocristales potenciales, ya que se necesitaría una caracterización adicional para confirmar la naturaleza de estos sólidos (sean o no cocristales). También se ha tenido en cuenta la clase farmacéutica del contraión (el HCl y el ácido fosfórico se consideran de clase 1, que se definen como menos tóxicos y de uso sin restricciones como formador de sal. Se ha elegido la sal monotosilato aunque se considera de clase 2 (baja toxicidad y buena tolerabilidad pero no es de origen natural). En comparación entre el monotosilato y el ditosilato, el monotosilato exhibiría una toxicidad menor ya que solo estará presente una molécula de contraión por molécula de API en oposición a la sal ditosilato.
Cabe señalar que otros candidatos pueden ser de interés para un mayor desarrollo, pero se necesitaría una mayor investigación y comparación con estos 3 candidatos.
Se encontró una mejora de la solubilidad para los tres candidatos en comparación con la base libre y la sal ditosilato. Cabe señalar que por debajo de pH 4,5, el fosfato y el pTSA exhibieron una conversión a la base libre, lo que sugiere determinada inestabilidad.
Por otro lado, la sal HCl exhibió la mayor solubilidad y bajo las condiciones ensayadas no se observó conversión a la base libre. Esto puede explicarse por la baja humectabilidad, y factores cinéticos (tiempo, efecto de agitación), especialmente por encima de pH 4.
Apéndice 1:
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Ejemplo 3
La Forma A de ditosilato de 6-cloro-2-etil-W-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (Q203) se sometió a experimentos de estabilidad. Más específicamente, las muestras de la forma A de ditosilato de Q203 se expusieron a un entorno del 60 % de HR (humedad relativa) y a 25 °C durante períodos de tiempo entre 6 meses y 60 meses. Además, se realizaron experimentos de estabilidad adicionales con algunas muestras de la Forma A de ditosilato de Q203 en condiciones aceleradas (40 °C-75 % de humedad relativa (HR)). Estos experimentos en condiciones aceleradas se realizaron durante un período de hasta 6 meses. Posteriormente, las muestras se analizaron mediante HPLC y se comprobaron en busca de impurezas. Resultó que en condiciones de 25 °C y el 60 % de HR, la Forma A de ditosilato de Q203 permanece estable y no se descompone ni se deteriora de otro modo y solo se pudieron identificar impurezas menores en los cromatogramas de HPLC correspondientes (no se muestran los trazos del cromatograma). Los resultados se resumen en la siguiente tabla:
Tabla 27: Result ili r l F rm A i il 2 2 °C/60 % de HR
Se puede observar que la pureza permanece >98 % y no muestra ningún signo de descomposición o deterioro. Además, en los experimentos en condiciones aceleradas, no hubo descomposición durante un período de hasta 6 meses, cuando la muestra todavía mostraba una pureza de >98 % (datos no mostrados).
A partir de estos datos, se puede concluir que la Forma A de ditosilato de Q203 es estable en condiciones de almacenamiento a largo plazo de 25 °C y el 60 % de HR durante hasta 60 meses y en condiciones aceleradas de 40 °C y el 75 % de HR hasta 6 meses.
Claims (14)
- REIVINDICACIONES 1. Compuesto, ditosilato de 6-cloro-2-etil-M-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1 -il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida, que tiene la estructura
- y que además tiene los siguientes picos en un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRPD, por sus siglas en inglés) obtenido por irradiación con radiación Cu-Ka (Cu-Ka): 3,9° 20, 5,6° 20, 8,0° 20, 16,1° 20, 19,1° 20, y 22,4° 20, ± 0,2° 20. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene un espectro de XRPD como se muestra a continuación:
- 3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que muestra un único pico endotérmico con un inicio de 235 °C-237 °C.
- 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se produce mediante un método que comprende las etapas de: - Proporcionar, en cualquier orden, la base libre de 6-cloro-2-etil-W-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)pipendin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida y ácido para-toluenosulfónico en una relación estequiométrica de 1:2; - mezclarlos y disolverlos en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como alcohol isopropílico (IPA), tetrahidrofurano (THF), acetona o una mezcla de THF y acetona; - evaporar el disolvente o la mezcla de disolventes.
- 5. Un método para preparar el compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, comprendiendo dicho método las etapas de: - Proporcionar, en cualquier orden, la base libre de 6-cloro-2-etil-W-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)pipendin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida y ácido para-toluenosulfónico en una relación estequiométrica de 1:2; - mezclarlos y disolverlos en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como alcohol isopropílico (IPA), tetrahidrofurano (THF), acetona o una mezcla de THF y acetona; - evaporar el disolvente o la mezcla de disolventes.
- 6. Una sal de adición de monoácidos de 6-cloro-2-etil-W-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida que es monoclorhidrato de 6-cloro-2-etil-A/-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida, monofosfato de 6-cloro-2-etil-W-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida o monotosilato de 6-cloro-2-etil-W-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; cuya sal de adición de monoácidos es monoclorhidrato de 6-cloro-2-etil-W-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida que tiene los siguientes picos en un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRPD) obtenido por irradiación con radiación Cu-Ka (Cu-Ka): 6,4° 20, 8,1° 20, 16,2° 20, 17,2° 20, 24,3° 20 y 25,0° 20, ± 0,2° 20; o cuya sal de adición de monoácidos es monofosfato de 6-cloro-2-etil-W-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida que tiene los siguientes picos en un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRPD) obtenido por irradiación con radiación Cu-Ka (Cu-Ka): 9,0° 20, 10,7 ± 0,2° 20, 11,7° 20, 14,8° 20, 18,4° 20, 19,3° 20, y 21,8° 20, 22,8° 20, ± 0,2° 20; o cuya sal de adición de monoácidos es monotosilato de 6-cloro-2-etil-W-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida que tiene los siguientes picos en un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRPD) obtenido por irradiación con radiación Cu-Ka (Cu-Ka): 4,00° 20, 11,4° 20, 12,2° 20, 14,4° 20, 17,7° 20, 18,9° 20, 19,7° 20, 20,3° 20, 23,2° 20, y 26,7° 20, ± 0,2° 20.
- 7. La sal monoclorhidrato de acuerdo con la reivindicación 6, que tiene un espectro de XRPD como se muestra a continuación:
- 8. La sal monofosfato de acuerdo con la reivindicación 6, que tiene un espectro de XRPD como se muestra a continuación:
- 9. La sal monotosilato de acuerdo con la reivindicación 6, que tiene un espectro de XRPD como se muestra a continuación:
- 10. Un método para preparar la sal de adición de monoácidos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-9, comprendiendo dicho método las etapas de: - Proporcionar, en cualquier orden, la base libre de 6-cloro-2-etil-M-(4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1 -il)bencil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida y un ácido seleccionado de ácido clorhídrico, ácido fosfórico y ácido para-toluenosulfónico en una relación estequiométrica de 1:1; - mezclarlos y disolverlos en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como alcohol isopropílico (IPA), metil íerc-butil éter (MTBE), tetrahidrofurano (THF), acetona o una mezcla de THF y acetona; - evaporar el disolvente o la mezcla de disolventes.
- 11. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal de adición de monoácidos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-9, junto con al menos un portador, un excipiente y/o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
- 12. La composición de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende además al menos otro agente farmacéuticamente activo.
- 13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o la sal de adición de monoácidos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-9, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana.
- 14. El compuesto o la sal de adición de monoácidos para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicha infección bacteriana es tuberculosis o úlcera de Buruli.
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