ES2991018T3 - (N-(2-((2-bencilfenil)amino)-2-oxoetil)-L-naftamida) como agente terapéutico anticanceroso - Google Patents
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Abstract
La invención descrita en este documento se refiere a agentes terapéuticos anticancerígenos que exhiben citotoxicidad preferencial para células malignas que expresan una isoforma específica del cáncer del antígeno nuclear de células proliferantes (caPCNA) en comparación con la citotoxicidad para células no malignas comparables, composiciones farmacéuticas que comprenden los agentes y su uso en la terapia del cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
(N-(2-((2-bencilfenil)amino)-2-oxoetil)-L-naftamida) como agente terapéutico anticanceroso
Campo técnico
La invención descrita en la presente memoria se refiere a agentes terapéuticos anticancerosos que muestran citotoxicidad preferencial para células malignas que expresan una isoforma específica de cáncer de antígeno nuclear de células en proliferación (caPCNA, por sus siglas en inglés) en comparación con la citotoxicidad para células no malignas comparables.
Antecedentes
El antígeno nuclear de células en proliferación (PCNA, por sus siglas en inglés) desempeña un papel importante en el proceso de replicación de ADN, reparación, recombinación cromosómica, control del punto de comprobación del ciclo celular y otras actividades proliferativas celulares. Junto con una proteína adaptadora, el factor de replicación C (RFC, por sus siglas en inglés), el PCNA forma una pinza móvil que es el punto de acoplamiento para las ADN polimerasas delta y épsilon. Se han demostrado diferentes isoformas de antígeno nuclear de células en proliferación (PCNA) que muestran puntos isoeléctricos (pi) tanto ácidos como básicos. El análisis de PCNA mediante electroforesis bidimensional en gel de poliacrilamida (2D PAGE, por sus siglas en inglés) de tejidos y células de mama tanto malignas como no malignas (denominadas PCNA no malignos o nmPCNA) reveló la presencia de una forma ácida de PCNA sólo en células malignas (denominadas PCNA específico de cáncer o csPCNA o caPCNA, en la presente memoria caPCNA). Esta diferencia en el punto isoeléctrico entre estas dos formas de PCNA parece ser el resultado de una alteración en la capacidad de las células malignas para modificar postraduccionalmente el polipéptido de PCNA y no se debe a un cambio genético dentro del gen de PCNA.
Se ha demostrado que los anticuerpos o péptidos que se unen sólo a la isoforma caPCNA y no a la isoforma nmPCNA interfieren en las interacciones proteína-proteína intracelulares, provocando de este modo una reducción en el potencial proliferativo del cáncer. Véanse, por ejemplo, los documentos WO 2006/116631 y WO 2007 098/415.
También, se sabe que el PCNA interactúa con otros factores como FEN-1, ADN ligasa y ADN metil transferasa. Adicionalmente, también se demostró que el PCNA es un actor esencial en múltiples rutas de reparación de ADN. Las interacciones con proteínas como la proteína de reconocimiento de emparejamiento erróneo, MSH2, y la endonucleasa de reparación de escisión de nucleótidos, XPG, han involucrado al PCNA en procesos distintos de la síntesis de ADN. Las interacciones con múltiples compañeros generalmente se basan en mecanismos que posibilitan que el PCNA interactúe selectivamente de una manera ordenada y energéticamente favorable.
El artículo "Target validation and structure-activity analysis of a series of novel PCNA inhibitors" (Pharmacology Research and Perspectives, vol. 3, nro. 2, 1 de marzo de 2015) de Dillehay et al. describe inhibidores de PCNA que inhiben el crecimiento de células tumorales.
La solicitud de patente de EE.UU. US 2013/345231 A1 describe agentes terapéuticos anticancerosos que muestran citotoxicidad preferencial para células malignas que expresan una isoforma específica de cáncer de antígeno nuclear de células en proliferación (caPCNA).
Compendio de la invención
Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto según la reivindicación 1.
La presente invención surge del descubrimiento de agentes terapéuticos de molécula pequeña que muestran citotoxicidad preferencial para células malignas que expresan la isoforma específica de cáncer de antígeno nuclear de células en proliferación (caPCNA) en comparación con citotoxicidad para células no malignas comparables, véase, por ejemplo, Número de Publicación de EE.UU. 2013/034523. Sin estar limitados por la teoría y como se describe posteriormente, se cree que estos agentes terapéuticos de molécula pequeña ejercen su acción a través de modos de unión específica que inhiben las interacciones proteína-proteína que involucran caPCNA. Una vez acopladas con caPCNA, estas moléculas, bien reducen, bien impiden que el caPCNA interactúe con su conjunto natural de compañeros de unión. Este entorpecimiento de la interacción del compañero de unión da como resultado la inhibición de funciones celulares específicas que requieren tanto caPCNA como su compañero de unión (por ejemplo, replicación de ADN y reparación de ADN). Véase, por ejemplo, la Figura 1.
Por tanto, las moléculas pequeñas unidas al dominio de interacción proteína-proteína de caPCNA o sus compañeros de unión (incluyendo, pero sin limitarse a, ADN polimerasa 5, proteína G de Xeroderma Pigmentosum (XPG) o endonucleasa Flap (FEN-1, por sus siglas en inglés)) a su vez reducirían/eliminarían la capacidad de una célula cancerosa para replicar y/o reparar apropiadamente su ADN; conduciendo a la destrucción de la célula cancerosa. Además, los inhibidores de molécula pequeña de la función mediada por caPCNA podrían tener mejor eficacia terapéutica que los octapéptidos obtenidos de caPCNA descritos anteriormente, debido a las propiedades de estabilidad intrínseca de estas moléculas pequeñas específicas dentro del torrente sanguíneo y los tejidos, en relación con la estabilidad de los péptidos, y el problema de dirigir selectivamente cantidades suficientes del péptido hacia células cancerosas sin que la mayor parte del péptido sea captada por células en el torrente sanguíneo o los tejidos circundantes.
En una descripción ilustrativa, se describe en la presente memoria un método para reducir la proliferación celular de células malignas que expresan una isoforma específica de cáncer de antígeno nuclear de células en proliferación (caPCNA) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula
(designado en lo sucesivo AOH39), o un derivado sustituido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe el uso de un compuesto como se ha descrito anteriormente o un derivado sustituido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para reducir la proliferación celular de células malignas que expresan una isoforma específica de cáncer de antígeno nuclear de células en proliferación (caPCNA).
Se describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha descrito anteriormente o un derivado sustituido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que comprende además uno o más soportes, diluentes o excipientes, o una combinación de los mismos.
Se comprende en la presente memoria que los compuestos descritos en la presente memoria pueden usarse solos o en combinación con otros compuestos útiles para tratar el cáncer, incluyendo aquellos compuestos que pueden ser terapéuticamente eficaces mediante los mismos o diferentes modos de acción.
Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores y anteriores de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Los aspectos, realizaciones y ejemplos descritos en esta descripción que caen fuera del alcance de las reivindicaciones son sólo aspectos, realizaciones o ejemplos de referencia, respectivamente.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra un esquema propuesto para la acción de caPCNA.
La Figura 2 muestra la viabilidad de líneas celulares de cáncer de mama y neuroblastoma incubadas durante 72 horas con las concentraciones indicadas de AOH39 o un control de solución salina tamponada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés)/DMSO que carece de fármaco.
La Figura 3 muestra la inhibición de la replicación de ADNin vitrodependiente del origen de SV40 de células MCF7 por AOH39.
La Figura 4 muestra la correlación entre la citotoxicidad mediada por AOH39 en células MCF7 y la actividad de replicación de ADNin vitromediada por el sintesoma(synthesome)de ADN aislado de estas células.
La Figura 5 muestra el resultado de una minimización de energía de la interacción de AOH39 con el dominio de caja PIP de caPCNA.
La Figura 6 muestra el efecto de AOH39 sobre la proliferación de líneas celulares cancerosas y no cancerosas.
La Figura 7 muestra el efecto de AOH39 sobre la proliferación de líneas celulares de cáncer de páncreas.
La Figura 8 muestra el efecto de AOH39 sobre la viabilidad celular en diversas líneas celulares de mama malignas y no malignas.
La Figura 9 muestra el efecto de AOH39 sobre la viabilidad celular en líneas celulares de neuroblastoma y monocitos de sangre periférica.
Descripción detallada
Según la descripción, los agentes terapéuticos de molécula pequeña ejercen su acción a través de modos de unión específica que inhiben las interacciones proteína-proteína que involucran caPCNA. Una vez acopladas con caPCNA, estas moléculas, bien reducen, bien impiden que el caPCNA interactúe con su conjunto natural de compañeros de unión. Este entorpecimiento de la interacción del compañero de unión da como resultado la inhibición de funciones celulares específicas que requieren tanto caPCNA como su compañero de unión (por ejemplo, replicación de ADN y reparación de ADN).
La Figura 1 muestra un esquema propuesto para la acción de caPCNA según una teoría detrás de la descripción. La serie A representa cómo el daño del ADN inducido por doxorrubicina (DOX) se repara normalmente en células cancerosas. El caPCNA interactuaría con proteínas de reparación de ADN para facilitar la fijación del ADN dañado. La serie B representa las condiciones cuando el agente terapéutico de molécula pequeña (SM, por sus siglas en inglés) está presente en una célula que tiene daño en el ADN inducido por DOX. En este caso, el agente terapéutico de molécula pequeña (SM) que se une con caPCNA o su compañero de unión compite con la proteína caPCNA de longitud completa que se une a sus compañeros proteínicos de reparación de ADN, evitando de este modo la reparación del ADN dañado.
Tal como se usa en la presente memoria, un derivado sustituido de un compuesto ilustrado incluye uno en donde uno o más hidrógenos se han reemplazado por, por ejemplo, un grupo halo, hidroxi y derivados del mismo, amino y derivados del mismo, tio y derivados del mismo, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo o heteroarilsulfonilo, cada uno de los cuales puede llevar uno o más sustituyentes, así como un derivado en donde, por ejemplo, uno o más grupos halo, hidroxi o alquilo se han reemplazado por un hidrógeno.
En cada una de las realizaciones anteriores y siguientes, debe entenderse que las fórmulas incluyen y representan no sólo todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, sino que también incluyen cualesquiera y todos los hidratos y/o solvatos de las fórmulas de los compuestos. Se comprende que ciertos grupos funcionales, tales como los grupos hidroxi, amino y similares, forman complejos y/o compuestos de coordinación con agua y/o diversos disolventes, en las diversas formas físicas de los compuestos. Por consiguiente, debe entenderse que las fórmulas anteriores incluyen y representan esos diversos hidratos y/o solvatos. En cada una de las realizaciones anteriores y siguientes, también debe entenderse que las fórmulas incluyen y representan cada isómero posible, tal como estereoisómeros e isómeros geométricos, tanto individualmente como en cualesquiera y todas las mezclas posibles. En cada una de las realizaciones anteriores y siguientes, también debe entenderse que las fórmulas incluyen y representan cualesquiera y todas las formas cristalinas, formas parcialmente cristalinas y formas no cristalinas y/o amorfas de los compuestos.
Los derivados ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que pueden prepararse sintéticamente a partir de los compuestos descritos en la presente memoria, así como los compuestos que pueden prepararse de una manera similar a los descritos en la presente memoria, pero que difieren en la selección de materiales de partida. Por ejemplo, en la presente memoria se describen compuestos que incluyen anillos aromáticos. Debe entenderse que los derivados de esos compuestos también incluyen los compuestos que, por ejemplo, tengan en esos anillos aromáticos sustituyentes diferentes de los expuestos explícitamente en la definición anterior. Además, debe entenderse que los derivados de esos compuestos también incluyen los compuestos que tengan esos mismos o diferentes grupos funcionales en diferentes posiciones en el anillo aromático. De manera similar, los derivados incluyen variaciones de otros sustituyentes en los compuestos descritos en la presente memoria, tales como en un grupo alquilo o un grupo amino, y similares.
Debe entenderse que tales derivados pueden incluir profármacos de los compuestos descritos en la presente memoria, compuestos descritos en la presente memoria que incluyan uno o más grupos protectores o de protección, incluyendo compuestos que se usen en la preparación de otros compuestos descritos en la presente memoria.
Debe entenderse que tales derivados pueden mezclarse con otros compuestos que mejoren la estabilidad y distribución biológica de los compuestos descritos en la presente memoria.
Los derivados ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que comparten similitud funcional y en algunos casos estructural con los compuestos descritos en la presente memoria. Por ejemplo, en la presente memoria se describen compuestos que incluyen un sistema de anillo. Los derivados sustituidos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, los correspondientes compuestos expandidos en el anillo y los correspondientes sistemas de anillo que incluyen uno o más heteroátomos, tal como mediante sustitución de un grupo metileno por un grupo oxa, tia o amino opcionalmente sustituido, o sustitución de un grupo C-H aromático por un N.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden contener uno o más centros quirales, o pueden ser capaces de existir de otro modo como estereoisómeros múltiples. Debe entenderse que, en una realización, la descripción en la presente memoria no está limitada a ningún requisito estereoquímico concreto y que los compuestos y las composiciones, métodos, usos y medicamentos que los incluyen pueden ser ópticamente puros, o pueden ser cualesquiera de diversas mezclas estereoisómeras, incluyendo mezclas racémicas y otras mezclas de enantiómeros, otras mezclas de diastereómeros y similares. También debe entenderse que tales mezclas de estereoisómeros pueden incluir una configuración estereoquímica única en uno o más centros quirales, mientras incluyen mezclas de configuración estereoquímica en otro u otros centros quirales.
De manera similar, los compuestos descritos en la presente memoria pueden incluir centros geométricos, tales como dobles enlaces cis, trans, E y Z. Debe entenderse que, en otra realización, la descripción en la presente memoria no está limitada a ningún requisito de isómero geométrico concreto y que los compuestos y las composiciones, métodos, usos y medicamentos que los incluyen pueden ser puros o pueden ser cualesquiera de diversas mezclas de isómeros geométricos. También debe entenderse que tales mezclas de isómeros geométricos pueden incluir una configuración única en uno o más dobles enlaces, mientras incluyen mezclas de geometría en otro u otros dobles enlaces.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquilo" incluye una cadena de átomos de carbono, que está opcionalmente ramificada. Tal como se usan en la presente memoria, los términos "alquenilo" y "alquinilo" incluyen una cadena de átomos de carbono, que está opcionalmente ramificada e incluye al menos un doble enlace o triple enlace, respectivamente. Debe entenderse que alquinilo también puede incluir uno o más dobles enlaces. Debe entenderse además que, en ciertas realizaciones, el alquilo es ventajosamente de longitud limitada, incluyendo C i -C24, C1-C12, C1-C8, C1-C6, y C1-C4. Debe entenderse además que, en ciertas realizaciones, cada alquenilo y/o alquinilo puede ser ventajosamente de longitud limitada, incluyendo C2-C24, C2-C12, C2-C8, C2-C6, y C2-C4. Se comprende en la presente memoria que los grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo más cortos pueden añadir menos lipofilia al compuesto y, por consiguiente, tendrán un comportamiento farmacocinético diferente. Los grupos alquilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquilo" incluye una cadena de átomos de carbono, que está opcionalmente ramificada, donde al menos una porción de la cadena es cíclica. Debe entenderse que cicloalquilalquilo es un subconjunto de cicloalquilo. Debe entenderse que el cicloalquilo puede ser policíclico. Los cicloalquilos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-metilciclopropilo, ciclopentilet-2-ilo, adamantilo, y similares. Tal como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquenilo" incluye una cadena de átomos de carbono, que está opcionalmente ramificada e incluye al menos un doble enlace, donde al menos una porción de la cadena es cíclica. Debe entenderse que los uno o más dobles enlaces pueden estar en la porción cíclica del cicloalquenilo y/o la porción no cíclica del cicloalquenilo. Debe entenderse que cicloalquenilalquilo y cicloalquilalquenilo son cada uno subconjuntos de cicloalquenilo. Debe entenderse que el cicloalquilo puede ser policíclico. Los cicloalquenilos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo, ciclohexileten-2-ilo, cicloheptenilpropenilo, y similares. Debe entenderse además que el cicloalquilo y/o el cicloalquenilo que forman la cadena son ventajosamente de longitud limitada, incluyendo C3-C24, C3-C 12, C3-C8, C3- C<6>, y C5-C6. Se comprende en la presente memoria que las cadenas alquilo y/o alquenilo más cortas que forman cicloalquilo y/o cicloalquenilo, respectivamente, pueden añadir menos lipofilia al compuesto y, por consiguiente, tendrán un comportamiento farmacocinético diferente.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "heteroalquilo" incluye una cadena de átomos que incluye tanto carbono como al menos un heteroátomo, y está opcionalmente ramificada. Los heteroátomos ilustrativos incluyen nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas variaciones, los heteroátomos ilustrativos también incluyen fósforo y selenio. Tal como se usa en la presente memoria, el término "cicloheteroalquilo" que incluye heterociclilo y heterociclo, incluye una cadena de átomos que incluye tanto carbono como al menos un heteroátomo, tal como heteroalquilo, y está opcionalmente ramificada, donde al menos una porción de la cadena es cíclica. Los heteroátomos ilustrativos incluyen nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas variaciones, los heteroátomos ilustrativos también incluyen fósforo y selenio. Los cicloheteroalquilos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, quinuclidinilo y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "arilo" incluye grupos carbocíclicos aromáticos monocíclicos y policíclicos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos carbocíclicos aromáticos ilustrativos descritos en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo y similares. Tal como se usa en la presente memoria, el término "heteroarilo" incluye grupos heterocíclicos aromáticos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos heterocíclicos aromáticos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "amino" incluye el grupo N%, alquilamino y dialquilamino, donde los dos grupos alquilo en dialquilamino pueden ser iguales o diferentes, es decir, alquilalquilamino. Ilustrativamente, amino incluye metilamino, etilamino, dimetilamino, metiletilamino y similares. Además, debe entenderse que cuando amino modifica o se modifica con otro término, tal como aminoalquilo, o acilamino, las variaciones anteriores del término amino se incluyen en el mismo. Ilustrativamente, aminoalquilo incluye H2N-alquilo, metilaminoalquilo, etilaminoalquilo, dimetilaminoalquilo, metiletilaminoalquilo y similares. Ilustrativamente, acilamino incluye acilmetilamino, aciletilamino y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "amino y derivados del mismo incluye amino como se describe en la presente memoria, y alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, heteroalquilamino, heteroalquenilamino, heteroalquinilamino, cicloalquilamino, cicloalquenilamino, cicloheteroalquilamino, cicloheteroalquenilamino, arilamino, arilalquilamino, arilalquenilamino, arilalquinilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, heteroarilalquenilamino, heteroarilalquinilamino, acilamino y similares, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. La expresión "derivado amino" también incluye urea, carbamato y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "hidroxi y derivados del mismo incluye OH, y alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, heteroalquiloxi, heteroalqueniloxi, heteroalquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, cicloheteroalquiloxi, cicloheteroalqueniloxi, ariloxi, arilalquiloxi, arilalqueniloxi, arilalquiniloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilalqueniloxi, heteroarilalquiniloxi, aciloxi y similares, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. La expresión “derivado hidroxi” también incluye carbamato y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "tio y derivados del mismo incluye SH, y alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, heteroalquiltio, heteroalqueniltio, heteroalquiniltio, cicloalquiltio, cicloalqueniltio, cicloheteroalquiltio, cicloheteroalqueniltio, ariltio, arilalquiltio, arilalqueniltio, aril alquiniltio, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heteroarilalqueniltio, heteroarilalquiniltio, aciltio, y similares, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. La expresión "derivado tio" también incluye tiocarbamato y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "acilo" incluye formilo, y alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, heteroalquilcarbonilo, heteroalquenilcarbonilo, heteroalquinilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquenilcarbonilo, cicloheteroalquilcarbonilo, cicloheteroalquenilcarbonilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilalquenilcarbonilo, arilalquinilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilalquilcarbonilo, heteroarilalquenilcarbonilo, heteroarilalquinilcarbonilo, acilcarbonilo, y similares, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "carbonilo y derivados del mismo incluye el grupo C(O), C(S), C(NH) y derivados amino sustituidos del mismo.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "carboxilato y derivados del mismo incluye el grupo CO2H y sales del mismo, y ésteres y amidas del mismo, y CN.
La expresión "opcionalmente sustituido" tal como se usa en la presente memoria incluye el reemplazo de átomos de hidrógeno por otros grupos funcionales en el radical que está opcionalmente sustituido. Tales otros grupos funcionales incluyen ilustrativamente, pero no se limitan a, amino, hidroxilo, halo, tiol, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilheteroalquilo, nitro, ácidos sulfónicos y derivados de los mismos, ácidos carboxílicos y derivados de los mismos, y similares. De manera ilustrativa, cualesquiera de amino, hidroxilo, tiol, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilheteroalquilo y/o ácido sulfónico están opcionalmente sustituidos.
Tal como se usan en la presente memoria, las expresiones "arilo opcionalmente sustituido" y "heteroarilo opcionalmente sustituido" incluyen el reemplazo de átomos de hidrógeno por otros grupos funcionales en el arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido. Tales otros grupos funcionales incluyen ilustrativamente, pero no se limitan a, amino, hidroxi, halo, tio, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilheteroalquilo, nitro, ácidos sulfónicos y derivados de los mismos, ácidos carboxílicos y derivados de los mismos, y similares. De manera ilustrativa, cualesquiera de amino, hidroxi, tio, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilheteroalquilo y/o ácido sulfónico están opcionalmente sustituidos.
El término "profármaco", tal como se usa en la presente memoria, se refiere generalmente a cualquier compuesto que, cuando se administra a un sistema biológico, genere un compuesto biológicamente activo como resultado de una o más reacciones químicas espontáneas, reacciones químicas catalizadas por enzimas y/o reacciones químicas metabólicas, o una combinación de las mismas.In vivo,típicamente actúa sobre el profármaco una enzima (tal como esterasas, amidasas, fosfatasas, y similares), química biológica simple u otro procesoin vivopara liberar o regenerar el fármaco más farmacológicamente activo. Esta activación puede producirse a través de la acción de una enzima huésped endógena o una enzima no endógena que se administre al huésped antes de, después de o durante la administración del profármaco. Se describen detalles adicionales del uso de profármacos en la Patente de EE.UU. nro. 5,627,165; y Pathalk et al., Enzymic protecting group techniques in organic synthesis, Stereosel. Biocatal. 775 797 (2000). Se comprende que el profármaco se convierte ventajosamente en el fármaco original tan pronto como se logra el objetivo, tal como el aporte dirigido, seguridad, estabilidad y similares, seguido de la eliminación rápida posterior de los restos liberados del grupo que forma el profármaco.
Los profármacos se pueden preparar a partir de los compuestos descritos en la presente memoria uniendo grupos que finalmente se escindenin vivopara formar uno o más grupos funcionales presentes en el compuesto, tales como -OH-, -SH, -CO2H, -NR2. Los profármacos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, ésteres de carboxilato en donde el grupo es alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, así como ésteres de hidroxilo, tiol y aminas en donde el grupo unido es un grupo acilo, un alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, fosfato o sulfato. Se entiende que los propios profármacos pueden no poseer actividad biológica significativa, sino que en su lugar experimentan una o más reacciones químicas espontáneas, reacciones químicas catalizadas por enzimas y/o reacciones químicas metabólicas, o una combinación de las mismas, después de la administraciónin vivopara producir el compuesto descrito en la presente memoria que es biológicamente activo o es un precursor del compuesto biológicamente activo. Sin embargo, se comprende que, en algunos casos, el profármaco es biológicamente activo. También se comprende que los profármacos a menudo pueden servir para mejorar la eficacia o seguridad del fármaco a través de una biodisponibilidad oral, semivida farmacodinámica y similares mejoradas. Los profármacos también se refieren a derivados de los compuestos descritos en la presente memoria que incluyen grupos que simplemente enmascaran las propiedades farmacológicas indeseables o mejoran el aporte del fármaco. Por ejemplo, uno o más compuestos descritos en la presente memoria pueden mostrar una propiedad indeseable que se bloquea o minimiza ventajosamente y pueden convertirse en barreras farmacológicas, farmacéuticas o farmacocinéticas en la aplicación clínica de fármacos, tales como baja absorción oral de fármacos, falta de especificidad de sitio, inestabilidad química, toxicidad y mala aceptación por parte del paciente (mal sabor, olor, dolor en el sitio de inyección y similares), y otros. Se comprende en la presente memoria que un profármaco, u otra estrategia que use derivados reversibles, puede ser útil en la optimización de la aplicación clínica de un fármaco.
El término "paciente" incluye pacientes tanto humanos como no humanos, tales como mamíferos, incluyendo animales de compañía y otros animales en cautividad, tales como animales de zoológico.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que está buscando un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que está tratándose. En una descripción, la cantidad terapéuticamente eficaz es la que puede tratar o aliviar la enfermedad o los síntomas de la enfermedad a una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, debe entenderse que el uso diario total de los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria puede decidirlo el médico tratante dentro del alcance del buen criterio médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente en particular dependerá de diversos factores, incluyendo el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente: el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentemente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos por el investigador, veterinario, médico u otro clínico con conocimientos corrientes de la técnica.
Además, en las realizaciones descritas en la presente memoria explicadas para la terapia de combinación que comprende la administración de un agente quimioterapéutico y un agente terapéutico de molécula pequeña de la presente descripción, "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de la combinación de agentes tomados juntos de modo que el efecto combinado provoque la respuesta biológica o medicinal deseada. Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente eficaz de doxorrubicina y un agente terapéutico de molécula pequeña de la presente descripción sería las cantidades que, cuando se toman juntas o secuencialmente, tienen un efecto combinado que es terapéuticamente eficaz. Además, se comprende que, en algunas realizaciones de tales métodos que incluyen la coadministración, esa cantidad de coadministración del agente quimioterapéutico o el agente terapéutico de molécula pequeña de la presente descripción cuando se toma individualmente puede o no ser terapéuticamente eficaz.
También se comprende que la cantidad terapéuticamente eficaz, ya se refiera a monoterapia o terapia de combinación, se selecciona ventajosamente con referencia a cualquier toxicidad u otro efecto secundario indeseable que pueda ocurrir durante la administración de uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria. Además, se comprende que las coterapias descritas en la presente memoria pueden permitir la administración de dosis más bajas de compuestos que muestren tal toxicidad u otro efecto secundario indeseable, donde esas dosis más bajas están por debajo de los umbrales de toxicidad o más bajas en la ventana terapéutica que las que se administrarían de otro modo en ausencia de una coterapia.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "composición" se refiere generalmente a cualquier producto que comprenda los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Debe entenderse que las composiciones descritas en la presente memoria pueden prepararse a partir de compuestos aislados descritos en la presente memoria o a partir de sales, soluciones, hidratos, solvatos y otras formas de los compuestos descritos en la presente memoria. También debe entenderse que las composiciones pueden prepararse a partir de diversas formas amorfas, no amorfas, parcialmente cristalinas, cristalinas y/u otras formas morfológicas de los compuestos descritos en la presente memoria. También debe entenderse que las composiciones pueden prepararse a partir de diversos hidratos y/o solvatos de los compuestos descritos en la presente memoria. Por consiguiente, debe entenderse que las composiciones farmacéuticas que enumeran compuestos descritos en la presente memoria incluyen cada una de, o cualquier combinación de, las diversas formas morfológicas y/o formas de solvato o hidrato de los compuestos descritos en la presente memoria. De manera ilustrativa, las composiciones pueden incluir uno o más soportes, diluentes y/o excipientes. Los compuestos descritos en la presente memoria, o las composiciones que los contienen, pueden formularse en una cantidad terapéuticamente eficaz en cualquier forma de dosificación convencional apropiada para los métodos descritos en la presente memoria. Los compuestos descritos en la presente memoria, o las composiciones que los contienen, incluyendo tales formulaciones, pueden administrarse por una amplia variedad de vías convencionales para los métodos descritos en la presente memoria, y en una amplia variedad de formatos de dosificación, utilizando procedimientos conocidos (véase en general, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (21a ed., 2005)).
El término "administrar", tal como se usa en la presente memoria, incluye todos los medios para introducir los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria en el paciente, incluyendo, pero sin limitarse a, oral (po), intravenoso (iv), intramuscular (im), subcutáneo (sc), transdérmico, inhalación, bucal, ocular, sublingual, vaginal, rectal y similares. Los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria pueden administrarse en formas de dosificación unitaria y/o formulaciones que contengan soportes, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales.
Debe entenderse que en los métodos descritos en la presente memoria, los componentes individuales de una coadministración o combinación pueden administrarse por cualquier medio adecuado, contemporáneamente, simultáneamente, secuencialmente, por separado o en una única formulación farmacéutica. Cuando los compuestos o composiciones coadministrados se administran en formas de dosificación separadas, el número de dosificaciones administradas al día para cada compuesto puede ser igual o diferente. Los compuestos o composiciones pueden administrarse a través de la misma o diferentes vías de administración. Los compuestos o composiciones pueden administrarse según regímenes simultáneos o alternos, en el mismo momento o en momentos diferentes durante el curso de la terapia, al mismo tiempo en formas divididas o únicas.
Las vías ilustrativas de administración oral incluyen comprimidos, cápsulas, elixires, jarabes y similares.
Las vías ilustrativas para la administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, epidural, intrauretral, intrasternal, intramuscular y subcutánea, así como cualquier otra vía reconocida en la técnica de administración parenteral.
Los medios ilustrativos de administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión, así como cualquier otro medio de administración parenteral reconocido en la técnica. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes de tamponación (preferiblemente a un pH en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente como una solución no acuosa estéril o como una forma seca para usarse junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril, libre de pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. La administración parenteral de un compuesto se realiza ilustrativamente en forma de soluciones salinas o con el compuesto incorporado en liposomas. En los casos en donde el compuesto en sí mismo no es suficientemente soluble para disolverlo, puede aplicarse un solubilizante tal como etanol, DMSO, Cremophor, etc.
La dosificación de cada compuesto de las combinaciones reivindicadas depende de varios factores, incluyendo: el método de administración, el estado que se ha de tratar, la gravedad del estado, si el estado debe tratarse o prevenirse, y la edad, peso y salud de la persona que se ha de tratar. Adicionalmente, la información farmacogenómica (el efecto del genotipo sobre el perfil farmacocinético, farmacodinámico o de eficacia de un agente terapéutico) sobre un paciente en particular puede afectar a la dosificación usada.
Dependiendo de la enfermedad como se describe en la presente memoria, y la vía de administración, se contempla un amplio intervalo de dosificaciones permisibles en la presente memoria, incluyendo dosis que se encuentran en el intervalo de desde aproximadamente 1 pg/kg hasta aproximadamente 1 g/kg. Las dosificaciones pueden ser únicas o divididas y pueden administrarse según una amplia variedad de protocolos, incluyendo q.d., b.i.d., t.i.d., o incluso días alternos, una vez a la semana, una vez al mes, una vez al trimestre y similares. En cada uno de estos casos se entiende que la dosis diaria, semanal, mensual o trimestral total corresponde a las cantidades terapéuticamente eficaces descritas en la presente memoria. Cuando se administran localmente, tal como mediante inyección cerca de o en el sitio de la enfermedad, las dosis ilustrativas incluyen las que están en el intervalo de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, o de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, o de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, o de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, o de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg. Cuando se administran localmente, tal como mediante inyección cerca del sitio de la enfermedad, o localmente en tejidos que rodean el sitio de la enfermedad, las dosis ilustrativas incluyen las que están en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, 0 de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, o de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, o de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg. Cuando se administran sistémicamente, tal como por vía parenteral, las dosis ilustrativas incluyen las que están en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, o de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Cuando se administran sistémicamente, tal como por vía oral, las dosis ilustrativas incluyen las que están en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg, o de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg, o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg.
En otra realización ilustrativa, tal como cuando se trata una enfermedad descrita en la presente memoria, el compuesto se administra por vía parenteral localmente q.d. a una dosis de aproximadamente 0.01 mg/kg, o aproximadamente 0.05 mg/kg, o aproximadamente 0.1 mg/kg, o aproximadamente 0.5 mg/kg, o aproximadamente 1 mg/kg, o aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal del paciente.
En otra realización ilustrativa, tal como cuando se trata un estado sistémico, el compuesto se administra por vía parenteral sistémicamente q.d. a una dosis de aproximadamente 0.1 mg/kg, o aproximadamente 0.5 mg/kg, o aproximadamente 1 mg/kg, o aproximadamente 5 mg/kg, o aproximadamente 10 mg/kg, o aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del paciente.
Además de las dosificaciones ilustrativas anteriores y los protocolos de dosificación, debe entenderse que una cantidad eficaz de uno cualquiera o una mezcla de los compuestos descritos en la presente memoria puede ser determinada fácilmente por el médico o el especialista que realiza el diagnóstico que atienden al paciente mediante el uso de técnicas conocidas y/u observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. En la determinación de la cantidad o dosis eficaz, el médico o el especialista que realiza el diagnóstico que atienden al paciente consideran varios factores, incluyendo, pero sin limitarse a, la especie de mamífero, incluyendo el ser humano, su tamaño, edad y salud general, la enfermedad o el trastorno específicos involucrados, el grado o la complicación o la gravedad de la enfermedad o trastorno, la respuesta del paciente individual, el compuesto concreto administrado, el modo de administración, las características de biodisponibilidad de la preparación administrada, el régimen de dosis seleccionado, el uso de medicación concomitante y otras circunstancias relevantes.
En la preparación de las composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos en la presente memoria, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos en cualquiera de las diversas formas descritas en la presente memoria puede mezclarse con uno o más excipientes, diluirse con uno o más excipientes, o incluirse dentro de tal soporte, que puede estar en forma de una cápsula, sobrecito, papel u otro recipiente. Los excipientes pueden servir de diluente y pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos, que hagan las veces de vehículo, soporte o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones de formulación pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobrecitos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), pomadas, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles. Las composiciones pueden contener cualquier cantidad de aproximadamente un 0.1 % a aproximadamente un 99.9 % de ingredientes activos, dependiendo de la dosis y forma de dosificación seleccionadas.
Composiciones parenterales. La composición farmacéutica también puede administrarse por vía parenteral mediante inyección, infusión o implantación (intravenosa, intramuscular, subcutánea o similares) en formas de dosificación, formulaciones o mediante dispositivos de aporte o implantes adecuados que contengan soportes y coadyuvantes farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. La formulación y la preparación de tales composiciones son bien conocidas por los expertos en la técnica de la formulación farmacéutica. Las formulaciones se pueden encontrar en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, citado anteriormente.
Las composiciones para uso parenteral pueden proporcionarse en formas de dosificación unitarias (por ejemplo, en ampollas de dosis única), o en viales que contengan varias dosis y en donde puede añadirse un agente de conservación adecuado (véase posteriormente). La composición puede estar en forma de una solución, una suspensión, una emulsión, un dispositivo de infusión o un dispositivo de aporte para implantación, o puede presentarse como un polvo seco para ser reconstituido con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Aparte del o de los fármacos activos, la composición puede incluir soportes y/o excipientes adecuados parenteralmente aceptables. El o los fármacos activos pueden incorporarse en microesferas, microcápsulas, nanopartículas, liposomas o similares para la liberación controlada. Además, la composición puede incluir agentes de suspensión, solubilización, estabilización, ajuste del pH y/o agentes dispersantes.
Como se indicó anteriormente, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria pueden estar en la forma adecuada para inyección estéril. Para preparar tal composición, el o los fármacos activos adecuados se disuelven o suspenden en un vehículo líquido parenteralmente aceptable. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, agua ajustada a un pH adecuado mediante la adición de una cantidad apropiada de ácido clorhídrico, hidróxido de sodio o un tampón adecuado, 1,3-butanodiol, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. La formulación acuosa también puede contener uno o más agentes de conservación (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de n-propilo, metilo o etilo). En los casos en donde uno de los compuestos es sólo moderada o ligeramente soluble en agua, se puede añadir un agente potenciador de la disolución o solubilizante, o el disolvente puede incluir un 10-60 % p/p de propilenglicol o similares.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente realizaciones específicas de la descripción; sin embargo, los siguientes ejemplos ilustrativos no deben interpretarse de ninguna manera como limitantes de la descripción.
Ejemplos
Los compuestos ejemplificados en la presente memoria, indicados mediante números "AOH", se obtuvieron o derivaron de compuestos contenidos en bibliotecas químicas de exploración usadas por AMRI (anteriormente Albany Medical Research, Inc.), Albany, Nueva York, para identificar AOH 39.
Otros inhibidores de molécula pequeña de la función mediada por caPCNA de la descripción pueden prepararse por vías sintéticas convencionales.
Efecto de AOH39 sobre la viabilidad celular:
El efecto de AOH39 sobre la viabilidad celular se estudió examinando la viabilidad de líneas celulares de cáncer de mama y neuroblastoma incubadas durante 72 horas con las concentraciones indicadas de AOH39 o un control de solución salina tamponada con fosfato (PBS)/DMSO que carece de fármaco. Véase la Figura 2; HCC1937- es una línea celular de cáncer de mama defectuosa en BRCA1; MCF7- es una línea celular de cáncer de mama ER+; MCF10A es una línea celular de mama no maligna pero inmortalizada; las líneas SK-N-AS, SK-N-BE2c y SK-N-DZ son líneas celulares de neuroblastoma; el eje X enumera las diversas líneas celulares ensayadas. El eje Y muestra la proliferación celular como un porcentaje de proliferación en cultivos cultivados en presencia de PBS/DMSO sin AOH39 añadido. La proliferación se monitorizó usando el CellTiter Glo Assay (Promega Inc., Madison, WI) (https://www.promega.com/products/cell-health-and-metabolism/cell-viability-assays/celltiter-gio-luminescent-cellviabilitv-assav/'). El histograma se generó usando Prism 6.
Inhibición de la replicación de ADNin vitrode SV40 por AOH39
La actividad de replicación del ADNin vitrose determinó usando el antígeno T estándar y la reacción de replicación del ADNin vitrodependiente del origen (L. Malkas et al., Biochemistry 29: 6362-6374 (1990) y se determinó el porcentaje de inhibición en relación con una reacción que contenía Tris-HC1/DMSO en lugar de AOH39). La reacción se inició con la adición de antígeno T a la mezcla de reacción. Los resultados se muestran en la Figura 3, inhibiendo AOH39 la replicación en aproximadamente el 50 % a concentraciones de 5 pM y en más del 75 % a IO pM.
Correlación entre citotoxicidad celular de MCF7 mediada por AOH39 e inhibición de la replicación de ADNin vitromediada por extracto celular de MCF7
Existe una correlación exacta entre la capacidad de AOH39 para inhibir el proceso de replicación de ADNin vitrodependiente del origen de SV40 y la viabilidad celular de MCF7, Figura 4. La viabilidad celular se determinó por colorimetría usando el ensayo MTT después de una incubación de 72 horas con 10 pM de AOH39. La actividad de replicación del ADNin vitrose determinó usando el antígeno T estándar y la reacción de replicación del ADNin vitrodependiente del origen de SV40 (L. Malkas et al., Biochemistry, 29, 6362-6374 (1990)) y se determinó el porcentaje de inhibición en relación con una reacción que contenía Tris-HC1/DMSO en lugar de AOH39 para el ensayo de actividad y PBS/DMSO para el ensayo de viabilidad. AOH39 inhibió la replicación del ADN significativamente, en relación con una reacción de replicación de control que contenía PBS/DMSO en lugar del compuesto, y la inhibición se correlacionó con precisión con una disminución significativa en la viabilidad celular de MCF7.
Interacción predicha de AOH 39 con el dominio de interacción de caja PIP de caPCNA
La Figura 5 muestra el resultado de una minimización de energía de la interacción de AOH39 con el dominio de caja PIP de caPCNA. Los modos de unión de AOH39 se construyeron inicialmente usando AcoplamientoAil-Around(AAD, por sus siglas en inglés) (Nam S, Wen W, Schroeder A, Herrmann A, Yu H, Cheng X, Merz KH, Eisenbrand G, Li H, Yuan YC, Jove R, "Dual inhibition of Janus and Src family kinases by novel indirubin derivative blocks constitutivelyactivated Stat3 signaling associated with apoptosis of human pancreatic cancer cells", Mol. Oncol. 2013 Jun;7(3):369-78. doi: 10.1016/j.molonc.2012.10.013<p>M<i>D: 23206899) y se refinaron por metadinámica (Laio, A.; Parrinello, M. (2002). "Escaping free-energy minima". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99 (20): 12562-12566.) en simulación de 50 ns. Se predice que la afinidad de unión de AOH39 a caPCNA es -4.62 kcal/mol usando elsoftwareSchrodinger Glide Docking a precisión de XP.
Análisis de inhibición del crecimiento de AOH 39 en células cancerosas
Se estudió el efecto de AOH39 sobre la proliferación de líneas celulares cancerosas y no cancerosas, estando los resultados resumidos en la Figura 6. Viabilidad de líneas celulares de cáncer de mama y neuroblastoma incubadas con AOH39 o un control de DMSO que carece de fármaco. La proliferación se monitorizó usando el CellTiter Glo Assay (Promega Inc., Madison, WI) (https://www.promega.com/products/cell-health-and-metabolism/cell-viabilitvassavs/celltiter-glo-luminescent-cell-viability-assay/). El eje X es el valor logarítmico de la concentración de AOH39 en uM, donde 0 corresponde a 1 uM y 1 corresponde a 10 uM. Los gráficos se generaron usando Prism 6. MDA-MB231 y MDA-MB468 son líneas celulares de cáncer de mama ER-; las líneas SK-N-AS, SK-N-BE2c, SK-N-DZ son líneas celulares de neuroblastoma; células LAN5 - met. ósea de neuroblastoma; HCC1 937 es una línea celular de cáncer de mama defectuosa en BRCA I; MCF7 es una línea celular de cáncer de mama ER+; MCF10A es una línea celular de mama no maligna pero inmortalizada; PBMC- monocitos de sangre periférica (células normales en proliferación). El eje X se representa gráficamente como el logaritmo de la concentración de AOH39, donde 1.0 corresponde a l OuM. El eje Y muestra la proliferación celular como un porcentaje de proliferación en PBS/DMSO sin AOH39 añadido.
Efecto de AOH39 sobre la viabilidad de líneas celulares de cáncer de páncreas
El efecto de AOH39 sobre la proliferación de líneas celulares de cáncer de páncreas está resumido en la Figura 7. El porcentaje de viabilidad de las líneas celulares Pane 1 y Pane 2 incubadas con AOH39 a las concentraciones indicadas en relación con PBS/DMSO (sin fármaco) está representado gráficamente en el eje Y, y el eje X muestra la concentración de AOH39 en uM. La proliferación se monitorizó usando el CellTiter Glo Assay (Promega Inc., Madison, WI). (https://www.promega.com/pi ducts/cell-health-and-metabolism/cell-viabilitv-assays/celltiter-glo-luminescent-cellviabilitv-assayA. El gráfico se generó usando Prism 6.
Efecto de AOH39 sobre la viabilidad celular en diversas líneas celulares malignas y no malignas
El efecto de AOH39 sobre la viabilidad celular en diversas líneas celulares malignas y no malignas se muestra en la Tabla 1 y en las Figuras 8 y 9.
Tabla 1
Las IC50 enumeradas en la Tabla 1 y en las Figuras 8 y 9 se determinaron monitorizando la proliferación celular en ausencia o presencia de concentraciones crecientes de AOH39 usando el CellTiter Glo Assay, (Promega Inc., Madison, WI) que monitoriza el estado energético del cultivo completo y la viabilidad de la población celular, (https://www.promega.com/products/cell-health-and-metabolism/cell-viability-assays/celltiter_glo-luminescent-cellviability-assay/). A medida que la población se dobla, también lo hace el rendimiento cuántico del ensayo. HCC1937 es una línea celular de cáncer de mama defectuosa en BRCAl; MCF7 es una línea celular de cáncer de mama ER+; MDA-MB231 y MDA-MB468 son líneas celulares de cáncer de mama agresivas ER-. Las líneas SK-N-AS, SK-N-BE2c, SK-N-DZ son líneas celulares de neuroblastoma y las células LAN5 son una línea celular obtenida de una metástasis ósea de neuroblastoma; MCF10A es una línea celular de mama no maligna pero inmortalizada. PBMC- monocitos de sangre periférica (células normales en proliferación) y MCF 10A es una línea celular epitelial de mama inmortalizada pero no maligna. Con referencia a las Figuras 8 y 9, el eje X es el logaritmo de la concentración de AOH39 en uM, donde 0 corresponde a 1 uM y 1 corresponde a 10 uM. El eje Y indica la proliferación celular como un porcentaje de cultivos celulares idénticos cultivados en PBS/DMSO sin AOH39 añadido.
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1. Un compuesto de la fórmula
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