ES2991824T3

ES2991824T3 - Dispositivo de soporte biodegradable

Info

Publication number: ES2991824T3
Application number: ES16903326T
Authority: ES
Inventors: Eric K Mangiardi
Original assignee: Q3 Medical Devices Ltd
Current assignee: Q3 Medical Devices Ltd
Priority date: 2016-05-25
Filing date: 2016-05-25
Publication date: 2024-12-05
Anticipated expiration: 2036-05-25
Also published as: WO2017204803A1; CN109688982B; EP3463205A1; JP2019516468A; CN109688982A; EP3463205B1; EP3463205A4

Abstract

Se describe un dispositivo de soporte in vivo biodegradable. En una realización, un dispositivo de stent recubierto incluye un armazón de aleación de metal biodegradable hecho de una aleación de magnesio, aleación de hierro, aleación de cinc o una combinación de las mismas, y el armazón de metal comprende una pluralidad de puntales de metal. Los puntales de metal están al menos parcialmente cubiertos con un revestimiento de polímero biodegradable. También se describe un método para fabricar y un método para utilizar un dispositivo de soporte in vivo biodegradable. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivo de soporte biodegradable

Campo

La presente solicitud se refiere generalmente a productos sanitarios y, en particular, a un dispositivo de soportein vivobiodegradable, como un stent recubierto.

Antecedentes

Los dispositivos de soporte o dispositivos de barrerain vivo,como los stents, son un “tubo” o “estructura” hecho por el hombre que se inserta en un pasaje o conducto natural en el cuerpo para evitar, o contrarrestar, una constricción de flujo localizada, provocada por una enfermedad, o una salida de flujo como una fuga o un aneurisma. Los dispositivos de soporte incluyen dispositivos de soporte vascular, dispositivos de soporte no vascular y dispositivos de reparación de insuficiencia cardíaca o para la reparación de aneurismas. Los dispositivos de soporte vascular están diseñados para aplicaciones en el sistema vascular, como en las arterias y en las venas. Los dispositivos de soporte no vascular se usan en otros lúmenes del cuerpo como las vías biliares, el tracto colorrectal, el esófago, los uréteres y la uretra así como las vías respiratorias superiores. Los dispositivos de reparación pueden utilizarse para corregir defectos cardíacos, como defectos del tabique auricular (DTA), persistencia del agujero oval (PAO) y defectos del tabique ventricular (DTV). Los dispositivos para la reparación de aneurismas pueden utilizarse para cerrar aneurismas o pseudoaneurismas potencialmente peligrosos a través de los sistemas vascular y no vascular.

Los dispositivos de soportein vivoestán típicamente fabricados a partir de un material rígido, como un metal, aleación o material polimérico rígido. El dispositivo de soporte puede estar fabricado a partir de un material biodegradable de manera que no es necesario eliminar el dispositivo después de la corrección de los defectos subyacentes. Sin embargo, un problema frecuente con el dispositivo de soporte biodegradable, es que el dispositivo puede desintegrarse de forma no controlada y romperse en trozos grandes que, si se introducen en la circulación de un fluido corporal como la sangre, pueden interferir con la circulación normal del fluido corporal. Por lo tanto, existe la necesidad de mejorar los dispositivos de soportein vivobiodegradables de una forma controlada. El documento WO 2013/133847 describe un stent metálico biodegradable, preferiblemente a partir de aleación de magnesio y que además comprende manganeso y un metal de tierras raras. Se proporcionan una o más capas de recubrimiento de polímero biodegradable sobre el stent. El polímero puede ser,p. ej.,poliactida. Las capas de recubrimiento comprenden un principio activo,e. ej.,paclitaxel. El recubrimiento tiene un grosor de 10-100 micras y puede ser permeable a los líquidos y/o presentar orificios pequeños que permiten el contacto directo entre los fluidos corporales y el stent.

Resumen

El alcance de la presente invención se define por las reivindicaciones. Las formas de realización en la descripción referentes a los procedimientos de tratamiento no están cubiertas por las reivindicaciones. Cualquier “forma de realización” o “ejemplo” desvelado en la descripción pero que no esté cubierto por las reivindicaciones debe considerarse como mostrado solo con fines ilustrativos. Un aspecto de la presente solicitud se refiere a un dispositivo de soportein vivobiodegradable en forma de stent expandible con balón.

El dispositivo comprende una matriz de aleación de metal biodegradable fabricada a partir de una aleación de magnesio, una aleación de hierro, una aleación de zinc o una combinación de las mismas, la matriz metálica que comprende una pluralidad de filamentos metálicos, dispuestos en un patrón que se define en la reivindicación independiente 1.

El dispositivo también comprende un recubrimiento de polímero biodegradable que cubre al menos parcialmente los filamentos metálicos. Los filamentos recubiertos tienen una anchura transversal de entre 100-600 pm, y el recubrimiento de polímero tiene un grosor de entre 10-100 pm.

También se desvela aquí, aunque no forma parte de la invención reivindicada, un procedimiento para tratar una afección en un paciente con el dispositivo de soportein vivobiodegradable. El procedimiento comprende las etapas para establecer un portal de entrada en una luz del organismo en un paciente que necesita este tratamiento; colocar el mencionado dispositivo de soporte en un lugar objetivo a través de esta luz del cuerpo; y desplegar el mencionado dispositivo de soporte en el mencionado lugar objetivo.

Breve descripción de los dibujos

La presente solicitud puede comprenderse mejor consultando los siguientes dibujos, en donde números de referencia iguales representan elementos iguales. Los dibujos son simplemente un ejemplo para ilustrar ciertas características que pueden utilizarse de forma única o en combinación con otras características y la presente invención no debe limitarse a las formas de realización que se muestran.

La Figura 1 muestra una forma de realización de un stent con filamentos muy finos.

Las Figuras 2A-2B muestran una vista en perspectiva (Figura 2A) y una vista transversal (Figura 2B) del filamento de un stent completamente cubierto con un recubrimiento de polímero biodegradable Las Figuras 3A-3B muestran una vista de la perspectiva superior (3A) y las vistas transversales (3B) del filamento de un stent con un núcleo biodegradable cubierto con una capa biodegradable y una pequeña abertura sobre la cubierta.

Las Figuras 4A-4C muestran formas de realización de filamentos de stent parcialmente cubiertos con una capa biodegradable.

La Figura 4A muestra un filamento de stent parcialmente cubierto con una sección media expuesta. La Figura 4B muestra un filamento de stent parcialmente cubierto con una sección final expuesta.

La Figura 4C muestra un filamento de stent con múltiples secciones expuestas.

Las Figuras 5A-5F muestran formas de realización del filamento del stent parcialmente cubierto con una capa biodegradable.

Las Figuras 5A y 5B muestran una vista en perspectiva y una vista transversal, respectivamente, de un filamento de stent cubierto con una capa biodegradable en la superficie exterior.

Las Figuras 5C, 5D y 5E muestran una vista en perspectiva y vistas transversales de otro filamento de stent parcialmente cubierto con una capa biodegradable.

La Figura 5F muestra la vista en perspectiva de un filamento con un recubrimiento que cubre menos de la mitad de la superficie exterior del filamento.

Descripción detallada

La presente solicitud empleará, a menos que se indique lo contrario, productos sanitarios y procedimientos convencionales dentro de la experiencia en la técnica. Estás técnicas se explican de forma completa en la bibliografía. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes que se citan aquí, tanto más arriba como más abajo, se incorporan por la presente como referencias en su integridad.

Un aspecto de la presente solicitud se refiere a un dispositivo de stent recubierto biodegradable. El dispositivo comprende un cuerpo formado por una matriz metálica biodegradable recubierta con un recubrimiento de polímero biodegradable. Como se usa en esta invención, el término “biodegradable” se refiere a que tanto el stent metálico como el recubrimiento de polímero se degradan o descomponen en un entorno fisiológico, como el sistema vascular de un organismo humano o animal, típicamente en un plazo de semanas o meses, de manera que el dispositivo de soporte pierde su integridad y se deshace en componentes que son metabolizables o excretables. Además, el dispositivo es biocompatible y contiene niveles no tóxicos de materiales metálicos y poliméricos.

En ciertas formas de realización, el dispositivo se degrada progresivamente hasta que la función del dispositivo ya no es fisiológicamente adecuada y/o necesaria. El recubrimiento de polímero que cubre la matriz metálica puede diseñarse para que acelere o ralentice el transcurso de la biodegradación en relación con la matriz metálica subyacente, que se degrada a un ritmo distinto. Preferiblemente es que el recubrimiento de polímero y la matriz metálica se degraden y se absorbanin situen el lugar de tratamiento, de manera que el dispositivo se degrade completamente y pierda su integridad solo cuando el tejido del vaso con un traumatismo se haya curado y el dispositivo ya no haga falta en la luz vascular. Así, el dispositivo biodegradable puede llevar a cabo una función temporal en el organismo, como soportar una luz vascular o liberar un fármaco.

Los límites no tóxicos aceptables y el plazo aceptable para la degradación pueden variar y pueden depender de características físicas y fisiológicas concretas del paciente, el lugar concreto del stentin vivoy el uso médico concreto del stent.

El dispositivo de soporte in vivo

El dispositivo de soporte de acuerdo con la invención reivindicada es un stent expandible con balón.

Como se usa en esta invención, el término “stent” se refiere a un dispositivo que se implanta dentro de una luz corporal para mantener abierta la luz o reforzar un pequeño segmento de la luz. Los stents pueden usarse para tratar vasos obstruidos, vías biliares, conductos pancreáticos, uréteres u otras luces obstruidas, canales fracturados, huesos con centros huecos y/o para administrar diversos fármacos mediante liberación controlada en la luz concreta de interés.

La forma, la longitud y el diámetro del dispositivo de soportein vivodependen de su aplicación. Cada tipo de dispositivo de soportein vivoestá diseñado para encajar en una parte anatómica concreta. Por lo tanto, la forma, la longitud y el diámetro de los dispositivos de soporte difieren según su tipo para acomodarse y soportar luces de diferentes tamaños y responder a distintas necesidades clínicas. Por ejemplo, cada aplicación mayor del stent, como en vasos sanguíneos, páncreas, uréteres o canal metacarpiano, y otras estructuras óseas huecas, requiere un diámetro y una forma diferentes para permitir su colocación, para que permanezca en el lugar después de su colocación, para estabilizar y soportar la anatomía donde se coloca y para permitir que se conforme a la anatomía normal. La mayoría de los stents tienen un cuerpo tubular, que se define por un canal cerrado o abierto que permite que un fluido corporal fluya a través del stent en una luz del organismo. En ciertas formas de realización, el cuerpo de un stent puede incluir además una luz central para alojar un cable guía. Esta luz central puede proporcionar además una capacidad de flujo después de sacar el cable guía.

Como se usa en esta invención, el término “grosor transversal” en referencia a un filamento del dispositivo se refiere a la distancia entre puntos de lados opuestos del filamento que están en una línea que es perpendicular a y pasa por el eje central longitudinal del dispositivo. De manera alternativa, el grosor de un filamento puede definirse en términos de su “grosor máximo”, que se refiere a la distancia entre dos puntos que están a la máxima distancia el uno del otro en una sección transversal del filamento que es perpendicular al eje longitudinal del dispositivo. En algunas formas de realización, una medida del grosor puede referirse solo al grosor de la porción de la matriz metálica del filamento, solo al recubrimiento de polímero o al conjunto total del recubrimiento de polímero y la matriz metálica.

En ciertas formas de realización, el diámetro de un dispositivo de soportein vivopuede definirse por la anchura a través del eje del cuerpo del dispositivo. En una forma de realización, el dispositivo tiene un diámetro uniforme a lo largo de su longitud. En otra forma de realización, el dispositivo tiene un diámetro variable a lo largo de su longitud. En una forma de realización, el dispositivo tiene un cuerpo tubular con un extremo distal, un extremo proximal y una sección media, donde el diámetro en el extremo distal es menor que el diámetro en el extremo proximal. En otra forma de realización, el diámetro en el extremo proximal es menor que el diámetro en el extremo distal. Y en otra forma de realización, los diámetros en los extremos distal y proximal son en ambos casos más pequeños que el diámetro en la sección media del dispositivo. En una forma de realización en concreto, el dispositivo es un stent con un cuerpo tubular elongado que tiene un extremo distal, un extremo proximal y una sección media, y al menos un canal formado sobre o en el cuerpo para proporcionar una comunicación de fluido entre los extremos proximal y distal.

La matriz metálica biodegradable

La matriz metálica comprende una aleación de metal biodegradable seleccionada a partir de una aleación de magnesio, una aleación de hierro, una aleación de zinc o una combinación de las mismas.

Como se usa en esta invención, el término “metal” se refiere tanto a metales “puros” de un único elemento como a aleaciones de metal. Los metales preferidos incluyen aquellos que se encuentran de forma natural en el cuerpo humano, como nutrientes o metales traza que actúan,por ejemplo,como cofactores enzimáticos. Los ejemplos de metales incluyen, entre otros, magnesio, hierro, zinc, tungsteno, manganeso, calcio, litio, molibdeno, selenio, cobre, circonio, cromo, estroncio, berilio, niobio, sodio, aluminio, potasio, titanio, vanadio, selenio, cobalto, níquel, boro, cobre, galio, silicio, rutenio, rodio, paladio, plata, indio, estaño, praseodimio, tantalio, renio, platino, oro, plomo; metales de tierras raras, como escandio, itrio, lantano, cerio, neodimio, prometio, samario, europio, gadolinio, terbio, disprosio, holmio, erbio, tulio, iterbio y lutecio; y las aleaciones de los mismos.

De acuerdo con la invención reivindicada, la matriz metálica biodegradable está fabricada a partir de una aleación de metales. La adición de elementos de aleación proporciona un medio eficaz para mejorar tanto las propiedades mecánicas como la resistencia a la corrosión. Las aleaciones de metal que contienen una combinación de materiales metálicos pueden diseñarse para que proporcionen un perfil de descomposición predeterminado en el organismo, típicamente dentro de un período de varias semanas o varios meses, según proceda, para formar componentes inocuos a niveles no tóxicos. En la matriz metálica biodegradable pueden utilizarse aleaciones binarias (dos componentes), aleaciones ternarias (tres componentes), aleaciones cuaternarias (cuatro componentes) o aleaciones quinarias (cinco componentes) de los metales que se ha descrito más arriba.

En algunas formas de realización, la aleación de metal tiene un tamaño de grano medio de 20 pm o menos, 15 pm o menos, 10 pm o menos, 7,5 pm o menos, 5 pm o menos, 4 pm o menos, 3 pm o menos, 2 pm o menos, o 1 pm o menos. En otras formas de realización, el tamaño de grano medio es de entre 0,1 pm y 10 pm, entre 0,5 pm y 5 pm, o entre 1 pm y 4 pm.

Para conseguir una corrosión uniforme, la aleación puede comprender un componente como magnesio, titanio, circonio, niobio, tantalio, zinc o silicio, que esté cubierto con un recubrimiento de óxido protector. Puede añadirse a la aleación un segundo componente, que sea soluble en la sangre o el líquido intersticial, como litio, sodio, potasio, calcio, hierro o manganeso, para conseguir una disolución uniforme del recubrimiento de óxido. La tasa de corrosión puede regularse mediante la relación de estos dos componentes.

De acuerdo con la invención reivindicada, el principal componente de la aleación de metal está formado por magnesio, hierro o zinc y una minoría (típicamente inferior al 10 %) está formado por uno o más metales incluidos manganeso, magnesio, zinc, circonio, calcio y/o uno o más metales de tierras raras. Los metales de tierras raras pueden contribuir a la fuerza mecánica y/o a la resistencia a la corrosión de la aleación de metal. El calcio puede utilizarse en cantidades bajas para evitar la oxidación durante el vaciado de la aleación. El circonio puede actuar para refinar el grano y puede utilizarse para mejorar las propiedades mecánicas.

El “componente principal” o “constituyente principal” en una aleación es el que está presente en mayor cantidad por peso. Preferiblemente es que la cantidad del componente principal sea al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 %, al menos el 93 %, al menos el 94 %, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 % o al menos el 98 % (p/p) de la matriz metálica. Un “componente menor” o “constituyente menor” en la aleación de metal se refiere a materiales metálicos, como los elementos de aleación, que están presentes en cantidades menores por peso, individual o colectivamente, típicamente menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 7 %, menos del 6 %, menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 %, menos del 1 %, o menos del 0,5 % (p/p) de la matriz metálica. La cantidad de cada componente de la aleación puede variar y se selecciona de manera que los componentes de la aleación resultante estén dentro de unos límites no tóxicos aceptables y se degraden durante un período de tiempo aceptable.

En ciertas formas de realización preferidas, especialmente cuando el magnesio es el componente principal de la matriz metálica, pueden incluirse uno o más metales de tierras raras. Los metales de tierras raras y los componentes menores metálicos pueden incluirse en la aleación, individual o colectivamente, en una cantidad de entre 0,2-10 % en peso, 0,2-5 % en peso, 0,2-2 % en peso, 0,2-1 % en peso, 0,5-10 % en peso, 0,5-5 % en peso, 0,5-2 % en peso, 0,5-1,5 % en peso, 0,5-1 % en peso, 1-5 % en peso, 1-2 % en peso o 1,5-2 % en peso.

Preferiblemente, la aleación está compuesta de forma de los productos de la corrosión formen sales solubles, como sales de sodio, potasio, calcio, hierro o zinc, o partículas coloidales no solubles que comprenden óxido de titanio, tantalio o niobio. Además, la tasa de corrosión puede ajustarse de manera que los gases, incluido el hidrógeno generado durante la corrosión de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio o zinc, se disuelvan físicamente sin formar burbujas de gas macroscópicas.

La matriz metálica biodegradable puede comprender además de una o más sales de metal. Los ejemplos de sales de metal incluyen, entre otras, sales de los siguientes ácidos: ácido sulfúrico, ácido sulfónico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido nitroso, ácido perclórico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido glucónico (ácido glicogénico, ácido dextrónico), ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido tartrónico (ácido hidroximalónico, ácido hidroxipropanodioico), ácido fumárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido malónico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido fenilacético, ácido (o-, m-, p-) toluico, ácido benzoico, ácido p-aminobenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido salicílico, ácido paraaminosalicílico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido etilenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftilsulfónico, ácido naftilaminosulfónico, ácido sulfanílico, ácido canforsulfónico, ácido de china, ácido quínico, ácido o-metil-mandélico, ácido hidrógeno-benzenosulfónico, metionina, triptófano, lisina, arginina, ácido pícrico (2,4,6-trinitrofenol), ácido adípico, ácido d-o-toliltartárico, ácido glutárico.

En algunas formas de realización, la matriz metálica comprende un polímero mezclado con partículas de hierro, magnesio, tantalio, zinc, otros metales absorbibles, o aleaciones de los mismos, para potenciar las características de expansión y resistencia a la compresión. En algunas formas de realización relacionadas, las partículas son nanopartículas.

En algunas formas de realización, la matriz metálica biodegradable está fabricada a partir de una aleación de magnesio. Los metales a incluir en las aleaciones de magnesio pueden seleccionarse preferiblemente a partir de los grupos que consisten en manganeso, zinc, aluminio, circonio, neodimio, itrio y plata.

En algunas formas de realización, la aleación de metal comprende neodimio. Después del despliegue, la aleación de metal que contiene neodimio se degrada basándose en la erosión de la superficie. Brevemente, la superficie de la aleación de metal que contiene neodimio se oxida y forma una capa oxidada, que se disipa con el tiempo, exponiendo la aleación no oxidada bajo la capa oxidada. La aleación no oxidada se oxida entonces para formar otra capa oxidada y pasa por el mismo ciclo hasta que toda la matriz metálica se disipa. Dependiendo del tamaño y de la composición de la matriz metálica, este procedimiento de degradación puede durar de varios meses a un año, lo que permite una degradación progresiva del dispositivo de soporte.

En algunas formas de realización, la aleación que contiene neodimio es un imán permanente de alta fuerza que proporciona una baja masa magnética (o volumen) y/o fuertes campos magnéticos. En otras formas de realización, la aleación que contiene neodimio se usa con otros implantes para atraer células, como células troncales u otros microorganismos.

En ciertas formas de realización, la matriz metálica biodegradable está fabricada a partir de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio de al menos el 96 % en peso, un contenido de manganeso a partir del 3,5-4 % en peso y al menos un metal de tierras raras en una cantidad a partir del 0,53 % en peso.

En otras formas de realización, la matriz metálica biodegradable está fabricada a partir de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio del 96-97,9 % en peso, un contenido de manganeso del 1,6-2 %

en peso y un contenido de metal de tierras raras del 0,5-2 % en peso.

En algunas formas de realización, la matriz metálica biodegradable está fabricada a partir de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio del 96-97,9 % en peso, un contenido de manganeso del 1,6-2 %

en peso y un contenido de neodimio o cerio del 0,5-2 % en peso. En algunas formas de realización adicionales, el contenido de neodimio o cerio está alrededor de entre el 0,5-1,25 % en peso, el 0,5-1 % en peso, el 0,6-0,9 % en

peso o alrededor del 0,75 % en peso.

En formas de realización concretas, la matriz metálica biodegradable está fabricada a partir de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio del 97,45 % en peso, un contenido de manganeso del 1,8 % en

peso y un contenido de neodimio o cerio del 0,75 % en peso

En algunas formas de realización, la matriz metálica biodegradable tiene un contenido de magnesio que es inferior

al 60 % p/p del dispositivo de soportein vivo. En otras formas de realización, la matriz metálica biodegradable

tiene un contenido de magnesio que es inferior a alrededor del 58, 56, 54, o 52 % p/p del dispositivo de soportein

vivo. En todavía otras formas de realización, la matriz metálica biodegradable tiene un contenido de magnesio que

es inferior al 50 % p/p del dispositivo de soportein vivo.

al 60 % v/v del dispositivo de soportein vivo. En otras formas de realización, la matriz metálica biodegradable

tiene un contenido de magnesio que es inferior a alrededor del 58, 56, 54, o 52 % v/v del dispositivo de soportein

es inferior al 50 % v/v del dispositivo de soportein vivo.

al 60 % p/v del dispositivo de soportein vivo. En otras formas de realización, la matriz metálica biodegradable

tiene un contenido de magnesio que es inferior a alrededor del 58, 56, 54, o 52 % p/v del dispositivo de soportein

es inferior al 50 % p/v del dispositivo de soportein vivo.

La matriz metálica biodegradable de acuerdo con la invención reivindicada es un stent expandible con balón. En

una forma de realización, la matriz metálica biodegradable tiene dos dimensiones distintas en su diámetro debido

a la deformación radial de sus elementos elásticos. Antes de colocarse en el lugar de reconstrucción, la matriz

metálica biodegradable se deforma/comprime/pliega para minimizar la dimensión de su diámetro. A continuación

la matriz metálica biodegradable se coloca, en su estado deformado, dentro de su medio de transporte disponiéndola sobre una pera de colocación especial. Una vez que la matriz metálica biodegradable se ha transportado al lugar de reconstrucción, la pera de colocación se expande de manera que el diámetro de la matriz

metálica biodegradable llega a su máximo.

La Figura 1 muestra un ejemplo de matriz metálica biodegradable para un stent. En esta forma de realización, la

matriz 10 comprende un cuerpo tubular 12 y de filamentos finos 14. Los filamentos pueden tener una forma transversal básicamente cuadrada, rectangular, trapezoidal, circular u oval. Una sección transversal del filamento

puede definirse además por su anchura, diámetro o grosor medio.

En ciertas formas de realización, el filamento14 puede tener una anchura, un diámetro o un grosor medio entre 10

300 |jm, 10-250 |jm, 10-200 |jm, 10-150 |jm, 10-100 |jm, 10-80 |jm, 10-60 |jm, 10-40 |jm, 10-20 |jm, 40-300 |jm,

40-250 jim, 40-200 jim, 40-150 jim, 40-100 jim, 40-80 jim, 40-60 jim, 80-350 jim, 80-300 jim, jim, 80-150 jim, 80-120 jim, 100 300 jim, 100-250 jim, 100-200 jim, 100-150 jim, 105-135 jim, 110-130 jim, 125 jim, 120-350 jim, 120-300 jim, 120-250 jim, 120-200 jim, 120-150 jim, 150-350 jim, 150-300 jim, 150-200 jim y las combinaciones de los mismos. En formas de realización concretas, el filamento 14 puede tener

una anchura, un diámetro o un grosor medio de alrededor de 120 jim.

Los ejemplos de sección transversal del filamento pueden ser cuadrados o rectangulares, por ejemplo, 120x120

jim, 140 x140 jim, 150x150 jim, 160x160 jim, 170x170 jim, 180x180 jim, 190x190 jim, 200x200 jim y las combinaciones de los mismos. Los ejemplos de áreas transversales del filamento pueden oscilar entre 10000-50

000 jim2, 10000-40000 jim2, 10000-30000 jim2, 10000-20000 jim2, 15000-40000 jim2, 15000-30000 jim2, 15

000-20000 jim2, 20000-50000 jim2, 20000-40000 jim2, 20000-30000 jim2, 20000-25000 jim2, 30000-50000

jim2, 30000-45000 jim2, 30000-40000 jim2, 40000-50000 jim2, o las combinaciones de los mismos.. En algunas

formas de realización, el área transversal del filamento es de alrededor de 14400 jim2.

De acuerdo con la invención reivindicada, la matriz metálica tiene la forma de un stent bidireccional. Este stent bidireccional incluye un cuerpo del stent en forma de cilindro que contiene una pluralidad de filas de filamentos con

una disposición axial que circundan una luz central en la que cada fila de filamentos que comprenden filamentos interconectados para formar un patrón de onda con altos y bajos alternos, donde cada alto tiene un pico y cada

bajo tiene un fondo. Las filas de filamentos forman una o más secciones de filas que comprenden al menos una fila de filamentos y una pluralidad de conectores no flexibles que conectan filas adyacentes de filamentos dentro de cada sección de filas, cada uno de los conectores no flexibles comprende un primer extremo y un segundo extremo, donde el primer extremo se acopla al pico de un alto en una primera fila de filamentos, y el segundo extremo se acopla al pico de un alto en una segunda fila de filamentos, donde la primera y la segunda fila de filamentos están dentro de la misma sección de filas y contiguas la una a la otra de manera que no hay ningún conector no flexible presente en una sección de filas que contiene solo una fila de filamentos. Las filas de filamentos comprenden además de una pluralidad de conectores flexibles que conectan secciones de filas contiguas, cada uno de los conectores flexibles consta de un primer extremo y un segundo extremo, donde el primer extremo se acopla a un fondo de un primer bajo en una fila de filamentos en el borde de una primera sección de filas, teniendo el primer bajo una amplitud de primer bajo, donde el segundo extremo se acopla al fondo de un segundo bajo en una fila de filamentos en el borde de una segunda sección de filas, teniendo el segundo bajo una amplitud de segundo bajo, donde la sección de la primera fila está contigua a la mencionada sección de la segunda fila. Como tal, el cuerpo del stent es capaz de retorcerse en el sentido de o en el sentido contrario a las agujas del reloj desde un extremo del mencionado cuerpo del stent hasta un cuarto del giro completo, o más, sin causar la deformación de ningún filamento, conector no flexible o conector flexible en el cuerpo del stent.

En algunas formas de realización cada uno de los conectores flexibles incluye un primer brazo que tiene el primer extremo, un segundo brazo que tiene el segundo extremo y una sección media que conecta el primer brazo al segundo brazo, donde el primer brazo tiene una longitud que es la misma que o más larga que la mencionada amplitud del primer bajo, el segundo brazo tiene una longitud que es la misma que o más larga que la mencionada amplitud del segundo bajo y la sección media forma un primer ángulo con el primer brazo y un segundo ángulo con el segundo brazo, de manera que el primer ángulo está en un intervalo de alrededor de 90-160 grados y el segundo ángulo está en un intervalo de alrededor de 90-160 grados. En una forma de realización adicional, cada uno del primer y segundo ángulo está en un intervalo de alrededor de 90-120 grados.

Unos ejemplos de diseño del filamento para el uso con los dispositivos de soporte de la presente invención incluyen<los que se describen en las solicitudes de patente en EE.>U<u>.<con los números de publicación. 2010/0256729,>2010/0256731, 2011/0301696 y 2015/0209167.

En ciertas formas de realización, la matriz metálica biodegradable con filamentos finos está fabricada a partir de una aleación de magnesio. En una forma de realización, la matriz metálica biodegradable con filamentos finos está fabricada a partir de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio de al menos el 96 % en peso, un contenido de manganeso 9de al menos el 1 % en peso y al menos un metal del grupo de metales de tierras raras en una cantidad de al menos el 0,5 % en peso. En otra forma de realización, la matriz metálica biodegradable está fabricada a partir de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio del 96-97,9 % en peso, un contenido de manganeso del 1,6-2 % en peso y al menos un metal del grupo de metales de tierras raras en una cantidad del 0,5-2 % en peso. En algunas formas de realización, la matriz metálica biodegradable está fabricada a partir de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio del 96-97,9 % en peso, un contenido de manganeso del 1,6-2 % en peso y un contenido de neodimio o cerio del 0,5-2 % en peso. En algunas formas de realización adicionales, el contenido de neodimio o cerio está alrededor de entre el 0,5-1,25 % en peso, el 0,5-1 % en peso, el 0,6-0,9 % en peso o alrededor del 0,75 % en peso. En otra forma de realización, la matriz metálica biodegradable está fabricada a partir de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio del 97,45 % en peso, un contenido de manganeso del 1,8 % en peso y un contenido de neodimio o cerio del 0,75 % en peso. En comparación con las aleaciones habituales de magnesio que no contienen manganeso, las aleaciones de magnesio que contienen manganeso presentan una fuerza mecánica significativamente mayor y una producción de gas hidrógeno significativamente menor o más lenta después de la implantación. En otras formas de realización, la matriz metálica biodegradable con filamentos finos está fabricada a partir de aleaciones de magnesio con un alto contenido de zinc(p. ej.,28 % en peso o más) para reducir la producción de hidrógeno después de la implantación.

En ciertas formas de realización, la matriz metálica biodegradable constituye menos del 70 %, menos del 65 %, menos del 60 %, menos del 55 %, menos del 50 %, menos del 45 %, menos del 40 %, menos del 35 %, menos del 30 %, menos del 25 %, menos del 20 %, menos del 15 % o menos del 10 % en peso (p/p) del dispositivo de soportein vivo, o un rango porcentual entre dos de estos valores enteros cualesquiera.

De manera alternativa, la matriz metálica biodegradable constituye menos del 70 %, menos del 65 %, menos del 60 %, menos del 55 %, menos del 50 %, menos del 45 %, menos del 40 %, menos del 35 %, menos del 30 %, menos del 25 %, menos del 20 %, menos del 15 % o menos del 10 % en peso (v/v) del dispositivo de soportein vivo, o un rango porcentual entre dos de estos valores enteros cualesquiera.

En ciertas formas de realización, la matriz metálica biodegradable tiene un contenido de magnesio, un contenido de hierro, o un contenido de zinc que es menos del 70 %, menos del 65 %, menos del 60 %, menos del 55 %, menos del 50 %, menos del 45 %, menos del 40 %, menos del 35 %, menos del 30 %, menos del 25 %, menos del 20 %, menos del 15 % o menos del 10 % en peso (p/p) del dispositivo de soportein vivo, o tiene un rango porcentual de magnesio entre dos de estos valores enteros cualesquiera (en relación con el dispositivo de soporte).

De manera alternativa, la matriz metálica biodegradable tiene un contenido de magnesio, un contenido de hierro, o un contenido de zinc que es menos del 70 %, menos del 65 %, menos del 60 %, menos del 55 %, menos del 50 %, menos del 45 %, menos del 40 %, menos del 35 %, menos del 30 %, menos del 25 %, menos del 20 %, menos del 15 % o menos del 10 % en peso (v/v) del dispositivo de soportein vivo,o tiene un rango porcentual de magnesio/hierro/zinc entre dos de estos valores enteros cualesquiera (en relación con el dispositivo de soporte).

En algunas formas de realización, la matriz metálica biodegradable constituye un componente menor del dispositivo de soporte o contribuye en menos de un 50 % a la fuerza mecánica global del dispositivo de soporte. En ciertas formas de realización, la matriz metálica biodegradable constituye un componente menor del dispositivo de soporte y contribuye en menos de un 50 % a la fuerza mecánica global del dispositivo de soporte.

En algunas formas de realización, la matriz metálica biodegradable tiene un límite elástico de al menos 180 MPa, al menos 200 MPa o al menos 220 MPa. En algunas formas de realización, la matriz metálica biodegradable tiene una fuerza tensil final de al menos 240 MPa, al menos 260 MPa, al menos 280 MPa, al menos 300 MPa, al menos 320 MPa, al menos 340 MPa, al menos 360 MPa o al menos 380 MPa. En algunas formas de realización, la matriz metálica biodegradable tiene una elongación en el valor de ruptura de al menos el 10 %, al menos el 12 %, al menos el 14 %, al menos el 16 %, al menos el 18 %, al menos el 20 % o al menos el 22 %.

En algunas formas de realización, el dispositivo de soporte contiene magnesio como componente menor del dispositivo de soporte. En algunas formas de realización, el dispositivo de soporte contiene magnesio como componente menor con un 10-30 % en peso del dispositivo total. En algunas formas de realización, el magnesio constituye un componente menor del dispositivo de soporte y contribuye en menos de un 50 % a la fuerza mecánica global del dispositivo de soporte.

En otras formas de realización, la matriz metálica biodegradable contribuye en menos de un 50 % al rendimiento estructural del dispositivo de soportein vivo. Como se usa en esta invención, “rendimiento estructural” se refiere a la capacidad del dispositivo de soportein vivode mantener su diámetro expandido dentro de una luz del cuerpo cuando se coloca y se mantiene la luz abierta. Por ejemplo, cuando la matriz metálica biodegradable contribuye en un 50 % al rendimiento estructural del dispositivo, esto quiere decir que la matriz está proporcionando el 50 % de la fuerza necesaria para mantener la luz abierta, mientras que otros componentes del dispositivo, como el recubrimiento biodegradable, están proporcionando el 50 % restante de la fuerza necesaria para mantener la luz abierta.

Las aleaciones de metal pueden producirse mediante vaciado convencional, aleación mecánica, electrodeposición o mediante procedimientos orientados a microestructuras finas. Para mejorar las propiedades mecánicas y de corrosión de la aleación de metal, pueden emplearse técnicas de procesamiento como la deformación plástica severa (SPD), basada en el endurecimiento de Hall-Petch y en la distribución homogénea de los precipitados, la deposición física o química de vapor, la proyección fría, la extrusión en canal angular constante (ECAP), la laminación acumulativa (ARB) y el procesamiento de torsión compresivo (CTP).

Un planteamiento para mejorar la ductilidad es reducir el tamaño de grano de la estructura metálica (refinado). El refinado incluye todas las medidas metalúrgicas que dan lugar a un tamaño de grano pequeño de una aleación. En general, esto presupone aumentar el recuento de semillas en la fundición en solidificación o en estado sólido mediante precipitados finamente dispersos. El refinado tiene un efecto ventajoso sobre las propiedades mecánicas, en concreto sobre la ductilidad de la aleación. Reducir el tamaño del grano en relación con el convencional puede proporcionar una mejor ductilidad. Los procedimientos orientados a microestructuras pueden producir microestructuras en una aleación de metal o tamaños de grano definidos y pueden eliminar la baja ductilidad del material y el agrietamiento de la matriz metálica al tener un menor contenido de inclusión extrínseco.

Para conseguir dichas microestructuras, el implante o el subcomponente del implante pueden procesarse a partir de una masa fundida mediante un procedimiento que controla la dirección de solidificación a lo largo de su eje alargado. Esto puede conseguirse mediante la eliminación controlada del calor (subenfriamiento) en un extremo de la estructura alargada, de modo que la nucleación y propagación de los cristales se produzca a lo largo de su longitud (eje z), mientras que la formación de cristales en las direcciones perpendiculares al eje alargado se retarda manteniendo esas superficies a una temperatura elevada con un subenfriamiento insuficiente para la nucleación. Tras la solidificación direccional, pueden practicarse procedimientos adicionales de conformado mecánico para conseguir la geometría final del implante, si los tratamientos térmicos no dan lugar a una recristalización que revierta la estructura a policristalina. Para formar microestructuras, se pueden emplear procedimientos como los<que se describen en,p. ej., la publicación de solicitud de patente de EE.>U<u>.<n.° 20150157767, que están adaptados>a manifestar suficiente ductilidad en un diseño de stent expandible con balón, como un stent de aleación de Mg, de modo que el stent se pueda engarzar en un catéter con balón, desplazarse a través de un largo trayecto tortuoso y expandirse para llenar el diámetro de la arteria sin fracturarse.

La microestructura del material puede depender, al menos parcialmente, de las técnicas y parámetros de procesamiento. Los granos (es decir, los cristales) de una aleación de magnesio pueden alinearse con sus planos basales paralelos a la dirección del flujo del material de procesamiento, lo que puede dar lugar a diferentes propiedades mecánicas en la dirección del flujo en comparación con la dirección perpendicular a la dirección del flujo. En el caso de la extrusión de tubos de stent que incluyan las aleaciones de la tabla II, el tubo resultante puede tener una fuerte orientación cristalina preferente, alineando los planos basales en la dirección de extrusión, lo que produce un aumento de la ductilidad en la dirección de extrusión del tubo, pero menos ductilidad en una dirección perpendicular a la dirección de extrusión. Sin embargo, la expansión de un stent depende de que el material tenga una ductilidad adecuada en todas las direcciones. Una textura de grano fuerte con una carga desfavorable a lo largo de los componentes del eje c del cristal de los granos provoca el maclado y la nucleación de huecos bajo tensiones más bajas. El maclado con nucleación de huecos puede ser el inicio de un posible fallo del material.

La extrusión de tubos de stent también puede producir una estructura de cristales aleatoria sin orientación preferida, lo que genera propiedades mecánicas más isotrópicas, pero sigue teniendo los problemas de ductilidad comentados anteriormente.

Las microestructuras pueden proporcionar una ductilidad superior y otras propiedades mecánicas en varias direcciones, por lo que los límites de grano están decorados con precipitados y/o nanopartículas cerámicas. Las microestructuras que se proporcionan aquí se pueden caracterizar de varias formas. En algunas formas de realización, las partículas intermetálicas («IM») de las microestructuras proporcionadas en este documento, cuando se observan a 500x mediante difracción de rayos X, no cubren más del 3 % del área.

En algunas formas de realización, las partículas IM de las microestructuras no cubren más del 2 % del área.

En determinadas formas de realización, la dimensión máxima de la partícula IM es de 30 pm o inferior, 20 pm o inferior, 10 pm o inferior, 5 pm o inferior, o 1 pm o inferior.

En algunas formas de realización, los límites de grano pueden estar decorados con nanopartículas cerámicas. Las nanopartículas cerámicas pueden pinzar los límites de grano y/o impedir el crecimiento del grano durante el procesamiento del material, lo que puede dar lugar a una microestructura de grano fino de la aleación de magnesio. La microestructura de grano fino de una aleación de magnesio puede aumentar la resistencia y la ductilidad del material. En una forma de realización, al menos un 0,5 % de la superficie de las microestructuras está rellena de partículas cerámicas, al menos un 1,0 % de la superficie está rellena de partículas cerámicas, entre un 0,5 % y un 5 % de la superficie está rellena de partículas cerámicas, entre un 1,0 % y un 3 % de la superficie está rellena de partículas cerámicas, o alrededor de un 1,5 % de la superficie está rellena de partículas cerámicas.

Las nanopartículas cerámicas proporcionadas en un compuesto pueden tener cualquier dimensión apropiada. En algunas formas de realización, las nanopartículas cerámicas utilizadas en un compuesto proporcionado en este documento tienen un diámetro medio mayor de entre 0,5 nm y 500 nm, entre 1,0 nm y 200 nm, entre 5 nm y 100 nm, entre 10 nm y 100 nm, entre 25 nm y 75 nm, o entre 40 nm y 60 nm. En algunas formas de realización, la dimensión máxima de las nanopartículas cerámicas será de 5 pm o inferior. En algunas formas de realización, la dimensión máxima de una nanopartícula cerámica será de 1 pm o inferior, 500 nm o inferior, 5 pm o inferior, o 200 nm o inferior.

Las nanopartículas cerámicas de un compuesto pueden incluir cualquier material cerámico adecuado. En algunas formas de realización, las nanopartículas cerámicas son insolubles en la aleación metálica utilizada en un compuesto proporcionado en este documento. En algunas formas de realización, las nanopartículas cerámicas incluyen uno o más de los siguientes materiales cerámicos: TiC, TiO2 Si3N4, AlN, Al2O3, CeO2, nitruro de boro, B4C y Y2O3. En otras formas de realización, las nanopartículas cerámicas del compuesto incluyen un material cerámico radiopaco. En algunas formas de realización, las nanopartículas cerámicas del compuesto tienen una fuerza electromotriz dentro del 50 %, dentro del 25 %, dentro del 10 % o dentro del 5 % de la fuerza electromotriz del magnesio. SkySpring Nanomaterials, Houston, Texas, ofrece nanopartículas cerámicas adecuadas.

Las microestructuras aquí proporcionadas pueden incluir granos de fase de solución sólida ricos en Mg equiaxiales con precipitados de segunda fase y/o nanopartículas cerámicas situados dentro de límites de grano de fase alfa lisos y equiaxiales. En algunas formas de realización, los granos equiaxiales de fase sólida ricos en Mg tienen un tamaño medio de grano de 20 pm o inferior, 15 pm o inferior, 10 pm o inferior, 7,5 pm o inferior, 5 pm o inferior, 4 pm o inferior, 3 pm o inferior, 2 pm o inferior, o 1 pm o inferior. En otras formas de realización, los granos equiaxiales de fase de disolución sólida ricos en Mg tienen un tamaño medio de grano de entre 0,1 pm y 10 pm, de entre 0,5 pm y 5 pm, o de entre 1 pm y 4 pm. En algunas formas de realización, al menos el 90 % en volumen de las partículas de segunda fase se pueden encontrar a lo largo de los límites de grano de fase alfa. En algunas formas de realización, el diámetro medio de partícula individual de segunda fase o la dimensión más larga es de 1 pm o inferior, 500 nm o inferior, 300 nm o inferior, 200 nm o inferior, 100 nm o inferior, 75 nm o inferior, 50 nm o inferior, o 25 nm o inferior. En algunas formas de realización, el diámetro medio de partícula individual de segunda fase o la dimensión más larga está entre 0,1 nm y 1 pm, entre 0,5 nm y 500 nm, entre 5 nm y 300 nm, entre 10 nm y 200 nm, entre 20 nm y 100 nm, entre 25 nm y 75 nm, o entre 40 nm y 60 nm. La microestructura que se proporciona en este documento puede tener un número reducido de bandas gemelas. En algunas formas de realización, menos del 15%de los granos alfa tendrán maclas. En otras formas de realización, el número de granos alfa que tienen maclas puede ser inferior al 10 %, inferior al 5 % o inferior al 1 % cuando el stent se corta y se engarza.

La inclusión de estas microestructuras puede superar la alineación del plano basal al aleatorizar las orientaciones de grano, lo que da lugar a propiedades mecánicas isótropas. Los granos más finos también pueden generar mayores áreas de límites de grano, lo que puede aportar más deslizamiento del límite de grano. El afinamiento de los diámetros de precipitado también puede permitir un deslizamiento adicional del límite de grano. Además, una dispersión homogénea de precipitados de segunda fase y/o nanopartículas cerámicas a lo largo de los límites de grano puede mejorar la solidez y la resistencia a la corrosión. En algunas formas de realización, los precipitados y/o las nanopartículas cerámicas pueden estar considerablemente centrados en el límite de grano, pero ser mayores que el ancho del límite de grano.

En determinadas formas de realización, las microestructuras pueden formarse mediante las siguientes etapas del procedimiento: (a) mezclar elementos para formar una aleación metálica fundida, como una aleación de magnesio (y opcionalmente añadir nanopartículas cerámicas); (b) enfriar la aleación metálica fundida para formar un lingote o tocho; (c) tratar en disolución un tocho para disolver cualquier precipitado intermetálico formado durante la solidificación de la aleación; (d) enfriamiento controlado después del tratamiento de disolución para formar una distribución de precipitados finos discontinuos o continuos a lo largo de los límites de grano; y (e) deformación termomecánica del material después del enfriamiento o durante el mismo para afinar el tamaño de grano de la disolución sólida rica en metal(p. ej.,rica en Mg) y producir una morfología de grano considerablemente equiaxial.

Por ejemplo, un lingote o un tocho pueden formarse o mecanizarse en una varilla sólida o hueca, homogeneizarse, someterse a un procedimiento de alta deformación para afinar la microestructura y, a continuación, conformarse o mecanizarse en un tubo de stent a partir del cual se fabrica el stent con las dimensiones finales(p. ej.,las dimensiones de un cuerpo de stent).

Los tochos pueden fabricarse mediante cualquier procedimiento adecuado. Un tocho puede tener un diámetro de entre 2 centímetros y 1 metro. En algunos casos, un lingote de una aleación de magnesio biodegradable deseada se puede fabricar mediante fundido convencional y solidificación en un molde (colada líquida), tixomoldeo (procesamiento semisólido) o pulvimetalurgia (procesamiento sólido). A continuación, el lingote puede mecanizarse hasta alcanzar las dimensiones deseadas del tocho que servirá de materia prima para su posterior transformación y conformado.

En algunos casos, un tocho puede formarse sin un procedimiento de mecanizado adicional. Para formar una endoprótesis(p. ej.,un cuerpo de stent) a partir de un tocho, este puede convertirse en una varilla o un tubo hueco de menor diámetro. En algunos casos, el lingote o tocho se convierte en una varilla o tubo hueco después de homogeneizarlo. En algunos casos, la varilla o el tubo hueco pueden tener un diámetro exterior de entre 1 centímetro y 6 centímetros. En el caso de un stent, el diámetro del tubo hueco que se proporciona en este documento puede reducirse aún más y cortarse para formar cuerpos de stent individuales, incluidas las fenestraciones entre los filamentos del stent. En algunos casos, los filamentos del stent pueden tener una relación inferior a 1,2 entre el ancho y el grosor. En algunos casos, el grosor del tubo hueco y de los filamentos del stent puede oscilar entre 80 pm y 160 pm.

En algunos casos, un lingote o tocho puede fabricarse por tixomoldeo de los elementos de la aleación de magnesio biodegradable (y opcionalmente nanopartículas cerámicas). El tixomoldeo consiste en mezclar componentes sólidos en una parte de la composición que se encuentra en fase líquida y, a continuación, enfriar la mezcla para alcanzar un estado completamente sólido. El tixomoldeo puede reducir el número y el tamaño de las partículas intermetálicas (IM) frágiles de la aleación. Por ejemplo, el tixomoldeo puede utilizar una máquina parecida a un molde de inyección. Las virutas de aleación de magnesio a temperatura ambiente, las virutas de los otros constituyentes de la aleación y, opcionalmente, las nanopartículas cerámicas pueden introducirse en un cilindro calentado a través de un alimentador volumétrico. El cilindro calentado puede llenarse con un gas inerte(p. ej.,argón) para evitar la oxidación de las virutas de magnesio. Un alimentador de tornillo situado en el interior del cilindro puede hacer avanzar las virutas de magnesio y otros componentes de la aleación a medida que se calientan hasta alcanzar una temperatura semisólida. Por ejemplo, la mezcla puede calentarse a una temperatura de unos 442 °C. La rotación del tornillo puede proporcionar una fuerza de cizallamiento que puede reducir aún más el tamaño de las partículas IM. Una vez que se haya acumulado suficiente mezcla, el tornillo puede avanzar para inyectarla en una matriz de acero con forma de lingote o tocho.

En algunos casos, un lingote o tocho puede fabricarse por combinación de los elementos de la aleación de magnesio biodegradable mediante pulvimetalurgia. La pulvimetalurgia consiste en la sinterización en estado sólido de partículas de polvo elementales o prealeadas y, opcionalmente, de nanopartículas cerámicas. El uso de polvos finos en un procedimiento de sinterización puede evitar la formación de partículas IM gruesas. Por ejemplo, los polvos finos de magnesio, otros componentes de aleación y, opcionalmente, las nanopartículas cerámicas pueden mezclarse hasta obtener una mezcla homogénea, prensarse hasta obtener la forma deseada(p. ej.,la forma del lingote o tocho) y calentarse mientras están comprimidos para unir los polvos. La sinterización puede llevarse a cabo en una atmósfera inerte(p. ej.,argón) para evitar la oxidación del magnesio.

Un lingote o tocho que incluya todos los elementos deseados de una aleación de magnesio biodegradable y las nanopartículas cerámicas opcionales puede homogeneizarse para reducir los gradientes de concentración de los elementos. El lingote o tocho puede homogeneizarse calentando el lingote o tocho a una temperatura elevada por debajo de la temperatura del formato líquido de la aleación de magnesio biodegradable y manteniendo el lingote o tocho a esa temperatura durante un periodo de tiempo suficiente para permitir la difusión de los elementos dentro del lingote o tocho para reducir los gradientes de concentración de los elementos dentro del lingote o tocho.

La homogeneización del lingote o tocho puede disolver partículas de precipitado intermetálicas (IM) de segunda fase, ya que la temperatura de homogeneización es superior al límite de fase (temperatura de solvus) entre la fase sólida única de alta temperatura (alfa) y el límite de campo de dos fases en el diagrama de fases Mg-Al. En algunos casos, puede utilizarse un tratamiento de disolución posterior en la misma posición o en una posición similar dentro del diagrama de fases para afinar la estructura del precipitado. Por ejemplo, se puede utilizar un tratamiento de disolución posterior si el enfriamiento del tratamiento de homogeneización no se controló lo suficiente como para adaptar el tamaño y la ubicación del precipitado de segunda fase. En algunos casos, el lingote o tocho se enfría rápidamente después de mantener el lingote o tocho a la temperatura elevada para formar precipitados IM de segunda fase relativamente finos. Por ejemplo, el lingote o tocho puede enfriarse desde la temperatura de mantenimiento elevada mediante enfriamiento forzado por gas o enfriamiento líquido. El lingote o tocho puede homogeneizarse en atmósfera inerte(p. ej.,en una atmósfera de argón) o en atmósfera abierta, siempre que se eliminen los óxidos superficiales. En algunos casos, el lingote o tocho que se proporciona en este documento puede homoge-neizarse a una temperatura de entre 400 °C y 450 °C. En algunos casos, el lingote o tocho se mantiene a una temperatura de entre 400 °C y 450 °C durante al menos 2 horas, al menos 3 horas o al menos 4 horas. En algunos casos, el tiempo de mantenimiento a temperatura elevada oscila entre 4 y 24 horas. Por ejemplo, un lingote de aleación de magnesio biodegradable con un diámetro de unos 15 centímetros puede calentarse a una temperatura de 440 °C durante 6 horas para homogeneizar el lingote, seguido de un enfriamiento del lingote en una corriente de gas argón enfriado.

Un lingote o tocho puede someterse a uno o más procedimientos de alta deformación para afinar la microestructura a una microestructura proporcionada en este documento. En algunos casos, los procedimientos de alta tensión pueden incluir uno o más procedimientos de alta tensión en canal constante. Los procedimientos de alta tensión en canal constante incluyen la extrusión en canal angular constante («ECAE») y la presión en canal angular constante («ECAP»). La ECAE es un procedimiento de extrusión que produce una deformación significativa sin reducir el área de sección transversal de la pieza. La ECAE puede realizarse extruyendo la aleación(p. ej.,un tocho de la aleación) alrededor de un ángulo. Por ejemplo, un tocho de una aleación de magnesio biodegradable se puede forzar a través de un canal que tenga un ángulo de 90 grados. La sección transversal del canal puede ser igual en la entrada y en la salida. La compleja deformación del metal al fluir por el ángulo puede producir tensiones muy elevadas. En algunos casos, un lingote puede mecanizarse hasta obtener un tocho con las dimensiones exactas del canal de una matriz de ECAE antes de un procedimiento de ECAE. Dado que la sección transversal puede seguir siendo la misma, el tocho puede extruirse varias veces, incorporando en cada pasada una tensión adicional. Con cada procedimiento ECAE, la orientación del tocho puede cambiarse para introducir la deformación a lo largo de diferentes planos. En algunos casos, una matriz de ECAE puede incluir varios dobleces.

El recubrimiento de polímero biodegradable

El recubrimiento de polímero biodegradable comprende uno o más polímeros biodegradables. El recubrimiento de polímero biodegradable puede recubrir el lado abluminal de la matriz metálica, el lado luminal de la matriz metálica, o ambos. En algunas formas de realización, el recubrimiento biodegradable recubre todos los lados de los filamentos de la matriz metálica. El recubrimiento de polímero biodegradable puede comprender una sola capa de polímero o puede estar formado por un recubrimiento de varias capas.

Entre los ejemplos de polímeros biodegradables se incluyen, entre otros, polilactidas, copolímeros de D-lactidas y L-lactidas, poliglicolidas, copolímeros de las polilactidas y poliglicolidas, incluidos copolímeros poli (D, L-láctico/glicólico), ácido poliláctico (PLLA), ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA), polidioxanona, policaprolactona, poligluconato, copolímero de poli(ácido láctico) y polióxido de etileno, celulosa modificada, polihidroxibutirato, poliaminoácidos, poliéster de fosfato, polivalerolactona, poli-£-decalactona, ácido polilactónico, ácido poliglicólico, poli-£-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polihidroxibutirato-covaleratos, poli(1,4-dioxan2,3-ona), poli(1,3-dioxan-2-ona), poli-para-dioxanona, polianhídridos, anhídridos de ácido polimaleico, polihidroximetacrilatos, fibrina, policianoacrilato, dimetilacrilatos de policaprolactona, ácido poli-£-maleico, butilacrilatos de policaprolactona, polímeros multibloque de oligocaprolactonadioles y oligodioxanonadioles, polímeros multibloque de polieteréster de PEG y poli(tereftalatos de butileno), polipivotolactonas, trimetilcarbonatos de ácido poliglicólico, policaprolactona-glicolidas, poli(glutamato de y-etilo), poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DT-carbonato), poli(bisfenol A-iminocarbonato), poliortoésteres, trimetilcarbonato de ácido poliglicólico, poli(carbonatos de trimetilo), poliiminocarbonatos, poli(N-vinil)-pirrolidona, polialcoholes vinílicos, poliamidoésteres, poliésteres glicolados, polifosfoésteres, polifosfacenos, poli([pcarboxifenoxi] propano), ácido polihidroxipentanoico, polianhídridos, polióxido de etileno, óxido de propileno, poliuretanos blandos, poliuretanos con residuos de aminoácidos en la cadena principal, polieterésteres como el polióxido de etileno, polialquenoxalatos, poliortoésteres, así como sus copolímeros, lípidos, carragenanos, fibrinógeno, almidón, colágeno, polímeros a base de proteínas, poliaminoácidos, poliaminoácidos sintéticos, zeína, polihidroxialcanoatos, ácido péctico, ácido actínico, sulfato de carboximetilo, albúmina, ácido hialurónico, quitosano y sus derivados, heparán sulfatos y sus derivados, heparinas, condroitín sulfato, dextrano, p-ciclodextrinas, copolímeros con PEG y polipropilenglicol, goma arábiga, goma guar, gelatina, colágeno N-hidroxisuccinimida, lípidos, fosfolípidos, ácido poliacrílico, poliacrilatos, polimetacrilato de metilo, polimetacrilato de butilo, poliacrilamida, poliacrilonitrilos, poliamidas, polieteramidas, polietilenamina, poliimidas, policarbonatos, policarbouretanos, polivinilcetonas, polihalogenuros de vinilo, polihalogenuros de vinilideno, éteres de polivinilo, poliisobutilenos, compuestos polivinilaromáticos, ésteres de polivinilo, polivinilpirrolidonas, polioximetilenos, polióxido de tetrametileno, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, poliuretanos, poliuretanoéteres, poliuretanoéteres de silicona, poliuretanos de silicona, poliuretanocarbonatos de silicona, elastómeros de poliolefina, gomas EPDM, fluorosiliconas, carboximetilquitosanos, poliarileteretercetonas, poliétercetonas, politereftalato de etileno, polivaleratos, carboximetilcelulosa, celulosa, rayón, triacetatos de rayón, nitratos de celulosa, acetatos de celulosa, hidroxietilcelulosa, butiratos de celulosa, acetatobutiratos de celulosa, copolímeros de vinilacetato de etilo, polisulfonas, resinas epoxídicas, resinas ABS, siliconas como polisiloxanos, polidimetilsiloxanos, polivinilhalógenos y copolímeros, éteres de celulosa, triacetatos de celulosa, quitosanos y copolímeros y/o mezclas de los polímeros mencionados. En determinadas formas de realización, el polímero biodegradable comprende PLLA, PLGA o una combinación de ambos. En algunas otras formas de realización, el polímero biodegradable consiste básicamente en PLLA, PLGA o una combinación de ambos. En otras formas de realización, el polímero biodegradable consiste en PLLA, PLGA o una combinación de ambos.

En algunas formas de realización, el recubrimiento de polímero biodegradable tiene un grosor sustancialmente uniforme que oscila entre 10 pm y 100 pm (es decir, el recubrimiento/cubierta tiene el mismo grosor en toda la zona recubierta/cubierta. En otras formas de realización, el recubrimiento de polímero biodegradable tiene un grosor que varía dentro del intervalo de 10 pm-100 pm (es decir, el recubrimiento/cubierta tiene diferentes grosores en diferentes zonas).

De acuerdo con la invención reivindicada, el recubrimiento de polímero tiene un grosor comprendido entre 10-100 pm, 10-80 pm, 10-50 pm, 10-30 pm, 10-25 pm, 15-25 pm, 12-24 pm, 20-100 pm, 20-80 pm, 20-50 pm, 40-100 pm, 40-80 pm, 60-90 pm, 80-100 pm, y combinaciones de los mismos, incluidos sus enteros. En algunas formas de realización, el recubrimiento de polímero tiene un grosor de 20 pm o aproximadamente 20 pm.

Para modificar el perfil de degradación del recubrimiento de polímero, se pueden utilizar polímeros de diferentes pesos moleculares. Por ejemplo, en algunas formas de realización, el polímero tiene un peso molecular medio de menos de 1 kDa, menos de 5 kDa, menos de 10 kDa, menos de 15 kDa, menos de 20 kDa, menos de 25 kDa, menos de 30 kDa, menos de 40 kDa, menos de 50 kDa, menos de 75 kDa, menos de 100 kDa, menos de 150 kDa, menos de 200 kDa, menos de 250 kDa, menos de 300 kDa, menos de 400 kDa, menos de 500 kDa, o un intervalo entre dos de estos valores enteros.

En determinadas formas de realización en las que se emplean filamentos metálicos finos, el recubrimiento de polímero biodegradable puede ofrecer una resistencia adicional al rendimiento estructural del dispositivo para soportar una luz o vaso. En algunas formas de realización, la matriz metálica biodegradable se puede expandir después de la implantación a una forma expandida que tiene diferentes diámetros en cada extremo de la matriz, por lo que el recubrimiento de polímero ayuda a la matriz a mantener estos diámetros después de la implantación.

En determinadas formas de realización, la capa de recubrimiento de polímero o el recubrimiento de polímero multicapa tiene un módulo elástico de entre 300-3000 MPa, entre 500-2500 MPa o entre 8001600 MPa con un porcentaje de alargamiento de entre 10 % a 300 % al fallo.

Los filamentos pueden estar parcial o totalmente cubiertos. Los filamentos pueden estar cubiertos por el lado abluminal, el lado luminal o ambos. En algunas formas de realización, el recubrimiento de polímero biodegradable recubre los filamentos metálicos de la matriz metálica biodegradable pero no recubre las aberturas entre los filamentos. En otras formas de realización, el recubrimiento de polímero biodegradable recubre los filamentos metálicos de la matriz metálica biodegradable y recubre las aberturas entre los filamentos. En otras formas de realización, el recubrimiento de polímero biodegradable recubre los filamentos metálicos de la matriz metálica biodegradable pero no recubre las aberturas entre los filamentos. En otras formas de realización, el recubrimiento de polímero biodegradable recubre los filamentos metálicos recubiertos y las aberturas entre los filamentos metálicos. En algunas formas de realización, los filamentos están totalmente cubiertos con una capa de recubrimiento de polímero biodegradable.

En algunas formas de realización del dispositivo de soportein vivo,los filamentos de la estructura de soporte tienen un grosor desde el lado luminal hasta el lado abluminal del dispositivo de entre unos 20 pm y unos 250 pm. En ciertas formas de realización, los filamentos de la estructura de soporte tienen un grosor desde el lado luminal hasta el lado abluminal del dispositivo de aproximadamente 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245 o 250 pm. En algunas formas de realización, el grosor desde el lado luminal hasta el lado abluminal es un grosor transversal. En otras formas de realización, el grosor desde el lado luminal hasta el lado abluminal es un grosor máximo.

En algunas formas de realización del dispositivo de soportein vivo,el recubrimiento biodegradable tiene un grosor en un lado, a cada lado, en varios lados o alrededor de un filamento de la estructura de soporte de entre unos 5 |jm y unos 100 jm . En ciertas formas de realización, el recubrimiento biodegradable tiene un grosor de 10, 15, 18, 20, 22, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 jm . En algunas formas de realización, el recubrimiento biodegradable se aplica únicamente a la superficie luminal de los filamentos de la estructura de soporte. En otras formas de realización, el recubrimiento biodegradable se aplica únicamente a la superficie abluminal de los filamentos de la estructura de soporte. En otras formas de realización, el recubrimiento biodegradable se aplica únicamente a las superficies luminal y abluminal de los filamentos de la estructura de soporte, pero no entre los filamentos.

En otras formas de realización, el recubrimiento biodegradable se aplica únicamente a las superficies luminal y abluminal de los filamentos de la estructura de soporte, pero no entre los filamentos. En otras formas de realización, el recubrimiento biodegradable se aplica rodeando completamente los filamentos.

En algunas formas de realización, los filamentos de la estructura de soporte tienen un grosor de entre 90 y 150 jm aproximadamente y el recubrimiento biodegradable tiene un grosor en un lado, a cada lado, en varios lados o alrededor de un filamento de la estructura de soporte de entre unos 10 jm y unos 35 jm . En otras formas de realización, los filamentos de la estructura de soporte tienen un grosor de entre 100 jm y 140 jm aproximadamente y el recubrimiento biodegradable tiene un grosor en un lado, a cada lado, en varios lados o alrededor de un filamento de la estructura de soporte de entre unos 10 jm y unos 30 jm . En otras formas de realización, los filamentos de la estructura de soporte tienen un grosor de entre 110 jm y 130 jm aproximadamente y el recubrimiento biodegradable tiene un grosor en un lado, a cada lado, en varios lado o alrededor de un filamento de la estructura de soporte de entre unos 15 jm y unos 25 jm . En otras formas de realización, los filamentos de la estructura de soporte tienen un grosor de entre 115 jm y 125 jm aproximadamente y el recubrimiento biodegradable tiene un grosor en un lado, a cada lado, en varios lados o alrededor de un filamento de la estructura de soporte de entre unos 18 jm y unos 22 jm . En algunas formas de realización relacionadas, la matriz metálica biodegradable está fabricada a partir de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio de 96 97,9 % en peso, un contenido de manganeso de 1,6-2 % en peso y un contenido de neodimio o cerio de 0,5-2 % en peso. En algunas otras formas de realización relacionadas, el contenido de neodimio o cerio está entre 0,5-1,25 % en peso, 0,5-1 % en peso, 0,6-0,9 % en peso o 0,75 % en peso. En otras formas de realización relacionadas, la matriz metálica biodegradable está fabricada a partir de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio de 97,45 % en peso, un contenido de manganeso de 1,8 % en peso y un contenido de neodimio o cerio de 0,75 % en peso. En determinadas formas de realización relacionadas, el polímero biodegradable comprende PLLA, PLGA o una combinación de ambos. En algunas otras formas de realización relacionadas, el polímero biodegradable consiste básicamente en PLLA, PLGA o una combinación de ambos. En otras formas de realización relacionadas, el polímero biodegradable consiste en PLLA, PLGA o una combinación de ambos. En otras formas de realización, la forma de la sección transversal del filamento puede ser cuadrada o rectangular, cuadrada o rectangular con esquinas redondeadas, completamente redondeada, circular, ovalada o elíptica.

En algunas formas de realización, los filamentos de la estructura de soporte tienen un grosor de entre 90 y 150 jm aproximadamente y el recubrimiento biodegradable tiene un grosor en un lado, a cada lado, en varios lados o alrededor de un filamento de la estructura de soporte de entre unos 10 jm y unos 35 jm . En otras formas de realización, los filamentos de la estructura de soporte tienen un grosor de entre 100 jm y 140 jm aproximadamente y el recubrimiento biodegradable tiene un grosor en un lado, a cada lado, en varios lados o alrededor de un filamento de la estructura de soporte de entre unos 10 jm y unos 30 jm . En otras formas de realización, los filamentos de la estructura de soporte tienen un grosor de entre 110 jm y 130 jm aproximadamente y el recubrimiento biodegradable tiene un grosor en un lado, a cada lado, en varios lados o alrededor de un filamento de la estructura de soporte de entre unos 15 jm y unos 25 jm . En otras formas de realización, los filamentos de la estructura de soporte tienen un grosor de entre 115 jm y 125 jm aproximadamente y el recubrimiento biodegradable tiene un grosor en un lado, a cada lado, en varios lados o alrededor de un filamento de la estructura de soporte de entre unos 18 jm y unos 22 jm . En algunas formas de realización relacionadas, la matriz metálica biodegradable está fabricada a partir de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio de 96 97,9 % en peso, un contenido de manganeso de 1,6-2 % en peso y un contenido de neodimio o cerio de 0,5-2 % en peso. En algunas otras formas de realización relacionadas, el contenido de neodimio o cerio está entre 0,5-1,25 % en peso, 0,5-1 % en peso, 0,6-0,9 % en peso o 0,75 % en peso. En otras formas de realización relacionadas, la matriz metálica biodegradable está fabricada a partir de una aleación de magnesio que tiene un contenido de magnesio de 97,45 % en peso, un contenido de manganeso de 1,8 % en peso y un contenido de neodimio o cerio de 0,75 % en peso. En determinadas formas de realización relacionadas, el polímero biodegradable comprende PLLA, PLGA o una combinación de ambos. En algunas otras formas de realización relacionadas, el polímero biodegradable consiste básicamente en PLLA, PLGA o una combinación de ambos. En otras formas de realización relacionadas, el polímero biodegradable consiste en PLLA, PLGA o una combinación de ambos. En otras formas de realización, la forma de la sección transversal del filamento puede ser cuadrada o rectangular, cuadrada o rectangular con esquinas redondeadas, completamente redondeada, circular, ovalada o elíptica.

En algunas formas de realización, la matriz de aleación metálica tiene un contenido de magnesio de 96-97,9%en peso, un contenido de manganeso de 1,6-2 % en peso y un contenido de neodimio o cerio de 0,5-2 % en peso, y tiene un grosor de filamento de 80-140 pm desde el lado luminal al transluminal; el recubrimiento biodegradable comprende PLLA, PLGA o una combinación de ambos, tiene un grosor de 1040 pm y se aplica únicamente al lado luminal del filamento, lo que da lugar a un grosor total de la matriz de 90-180 pm. En algunas formas de realización, la matriz de aleación metálica tiene un contenido de magnesio de 96-97,9 % en peso, un contenido de manganeso de 1,6-2 % en peso y un contenido de neodimio o cerio de 0,75 % en peso, y tiene un grosor de filamento de 90 130 pm desde el lado luminal al transluminal; el recubrimiento biodegradable comprende PLLA, PLGA o una combinación de ambos, tiene un grosor de 10-30 pm y se aplica únicamente al lado luminal del filamento, lo que da lugar a un grosor total de la matriz de 100160 pm. En algunas formas de realización, la matriz de aleación metálica tiene un contenido de magnesio de 96-97,9 % en peso, un contenido de manganeso de 1,6-2 % en peso y un contenido de neodimio o cerio de 0,75 % en peso, y tiene un grosor de filamento de unos 120 pm desde el lado luminal al transluminal; el recubrimiento biodegradable comprende PLLA, PLGA o una combinación de ambos, tiene un grosor de unos -20 pm y se aplica únicamente al lado luminal del filamento, lo que da lugar a un grosor total de la matriz de unos 140 pm. En algunas formas de realización relacionadas, la aleación metálica tiene un contenido de magnesio del 97,45 % en peso, un contenido de manganeso del 1,8 % en peso y un contenido de neodimio o cerio del 0,75 % en peso, y el recubrimiento biodegradable consiste en PLLA.

En algunas formas de realización, el dispositivo contiene un recubrimiento adicional que retrasa el tiempo de degradación del dispositivo o de la matriz de aleación metálica del dispositivo. En algunas formas de realización, el recubrimiento se encuentra en la superficie luminal del dispositivo. En otras formas de realización, el recubrimiento se encuentra en la superficie abluminal del dispositivo. En otras formas de real ización, el recubrimiento se encuentra entre la matriz de aleación metálica y el recubrimiento biodegradable.

En algunas formas de realización, el recubrimiento adicional que retrasa el tiempo de degradación del dispositivo o de la matriz de aleación metálica del dispositivo es un recubrimiento de hierro u otro material. En otras formas de realización, el recubrimiento adicional es un nanorecubrimiento de hierro entre la matriz de aleación metálica y el recubrimiento biodegradable.

En las figuras 2A-2B se muestra una vista en perspectiva (figura 2A) y una vista en sección transversal (figura 2B) de un filamento (14) que tiene un núcleo metálico (21) totalmente recubierto con un recubrimiento de polímero biodegradable (23). Este recubrimiento es distinto del utilizado en los dispositivos de gestión de perforaciones. El recubrimiento (23) puede tener un grosor variable. En ciertas formas de realización, el núcleo metálico (21) comienza a degradarse después de la degradación completa del recubrimiento de polímero (23). En otras formas de realización, el núcleo metálico (21) comienza a degradarse antes del recubrimiento de polímero (23).

En ciertas formas de realización, el recubrimiento de polímero biodegradable (23) es un recubrimiento poroso, de manera que permite que parte o la totalidad del núcleo metálico interior (21) se degrade antes de la degradación completa del recubrimiento (23). En otras formas de realización, la capa de recubrimiento de polímero biodegradable (23) tiene uno o más orificios pequeños en el recubrimiento de manera que permite la degradación de parte o la totalidad del núcleo interior (21) antes de la degradación completa del recubrimiento (23).

En las figuras 3A-3B se muestra una vista superior en perspectiva (figura 3A) y una vista en sección transversal (figura 3B) de un filamento de stent (14) con un núcleo biodegradable (21) con un recubrimiento de polímero biodegradable (23) y una pequeña abertura (25) en el recubrimiento (23). La abertura (25) permite el contacto directo del núcleo interno (21) con el fluido corporal y una degradación más prematura del núcleo (21).

En algunas formas de realización, el filamento (14) comprende un núcleo metálico (21) parcialmente cubierto con una capa de recubrimiento de polímero biodegradable (23). Las figuras 4A-4C muestran formas de realización de un filamento (14) que tiene un núcleo metálico (21) con una o más secciones cubiertas y una o más secciones expuestas. En una forma de realización, el núcleo metálico (21) tiene una sección cubierta (27) y una sección central expuesta (29) (figura 4A). En otra forma de realización, el núcleo metálico (21) tiene secciones cubiertas (31) y una sección final expuesta (33) (figura 4B). En otra forma de realización, el núcleo metálico (21) tiene varias secciones cubiertas (35) y varias secciones expuestas (37) (figura 4C) que permiten una degradación más prematura del dispositivo.

En algunas otras forma de realización, el núcleo metálico (21) está cubierto con el recubrimiento de polímero biodegradable (23) en determinados lados y superficies. En una forma de realización, el núcleo metálico (21) está cubierto con el recubrimiento de polímero biodegradable (23) de tal manera que, cuando se coloca en una luz corporal, las superficies del núcleo metálico orientadas hacia la abertura de la luz y expuestas al fluido corporal en la luz están cubiertas con el recubrimiento de polímero biodegradable (23) para reducir la tasa de degradación, mientras que las superficies del núcleo metálico que están en contacto con la pared de la luz no están cubiertas.

Las figuras 5A-5E muestran varias formas de realización de un filamento 14 con un núcleo metálico recubierto lateralmente 21. En las figuras 5A y 5B se muestra una vista en perspectiva (figura 5A) y una vista en sección transversal (figura 5B) de un filamento (14) con un recubrimiento (23) que recubre aproximadamente la mitad de la superficie externa del filamento. En las figuras 5C-5D se muestra una vista en perspectiva (figura 5C) y vistas en sección transversal (figuras 5D, 5Ed 5E) de un filamento (14) con un recubrimiento (23) que recubre más de la mitad de la superficie exterior del núcleo (21). Por otro lado, en la figura 5F se muestra una vista en perspectiva de un filamento 14 con un recubrimiento (23) que recubre menos de la mitad de la superficie exterior del filamento.

De acuerdo con la invención reivindicada, la anchura de la sección transversal del filamento recubierto es de entre 100 a 600 |jm. La anchura de la sección transversal del filamento recubierto puede variar de 120 a 500 jm , de 150 a 400 jm , de 150 a 300 jm , de 150 a 250 jm , de 150 a 200 jm , de 200500 jm , de 200 a 400 jm , de 200 a 300 jm , de 250 a 500 jm , de 250 a 500 jm , de 250400 jm , de 250 a 300 jm , de 300 a 500 jm , de 300 a 400 jm , de 300 a 350 jm y combinaciones de las mismas.

En determinadas formas de realización, la anchura transversal del filamento es de entre 80 a 160 jm y el recubrimiento de polímero tiene un grosor de entre 10 a 50 jm . En otras formas de realización, la anchura transversal del filamento es de entre 100 a 140 jm y el recubrimiento de polímero tiene un grosor de entre 10 a 40 jm . En una forma de realización, la anchura transversal del filamento es de 120 jm y el recubrimiento de polímero tiene un grosor de 20 jm .

En otras formas de realización, la anchura transversal del filamento es de entre 80 a 250 jm y el recubrimiento de polímero tiene un grosor de entre 40 a 100 jm . En determinadas formas de realización, la anchura transversal del filamento es de entre 125 a 180 jm y el recubrimiento de polímero tiene un grosor de entre 60 a 100 jm . En una forma de realización, la anchura transversal del filamento es de 75 jm y el recubrimiento de polímero tiene un grosor de 75 jm .

En otras formas de realización, la anchura transversal del filamento es de entre 120 a 300 jm y el recubrimiento de polímero tiene un grosor de entre 50 a 100 jm . En determinadas formas de realización, la anchura transversal del filamento es de entre 150 a 220 jm y el recubrimiento de polímero tiene un grosor de entre 75 a 100 jm . En una forma de realización, la anchura transversal del filamento es de 180 jm y el recubrimiento de polímero tiene un grosor de 90 jm .

En algunas formas de realización, el recubrimiento de polímero biodegradable comprende materiales, como partículas de metal, que ayudan a iluminar el dispositivo de soportein vivobajo fluoroscopia. Estos materiales también podrían usarse para ayudar a sostener la estructura material del polímero. En algunas formas de realización, el recubrimiento de polímero biodegradable comprende material de polímero mezclado con nanopartículas de hierro o magnesio para ayudar al material polimérico.

En una forma de realización, el recubrimiento de polímero biodegradable comprende un material bioabsorbible que se degrada según los distintos niveles de pH. Por ejemplo, el material puede ser estable en un pH neutro pero degradarse en un pH elevado. Algunos ejemplos de estos materiales incluyen, entre otros la quitina y el quitosano. En otra forma de realización, el material bioabsorbible se elige en función de su sensibilidad a la degradación causada por enzimas, como la lisozima. En otra forma de realización, el recubrimiento de polímero biodegradable se une a los átomos de hidrógeno del fluido corporal, de manera que se reduce el pH local para retrasar la degradación y la absorción del recubrimiento de polímero biodegradable (que también se desgrada con un pH elevado).

En otra forma de realización, el recubrimiento de polímero biodegradable comprende un material bioabsorbible que absorbe la humedad y se expandein situen el lugar del tratamiento. Por ejemplo, un recubrimiento de quitina o de un copolímero variable de quitina y PLGA, o de quitina y magnesio y otros minerales terrestres en bruto pueden aumentar de volumen en contacto con fluidos corporalesin vivo.En una forma de realización, el dispositivo de soportein vivotiene un diámetro antes de la implantación Dpre (es decir, diámetro en seco) y puede extenderse hasta un diámetro después de la implantación Dpost (es decir, diámetro en húmedo), tras su exposición a fluido corporal en una luz. Como se usa en esta invención, el “diámetro antes de la implantación Dpre” es el mayor diámetro del cuerpo de un dispositivo antes de su implantación y el “diámetro tras la implantación Dpost” es el mayor diámetro del cuerpo de un dispositivo después de la implantación.

En algunas formas de realización, el recubrimiento de polímero biodegradable se ha formulado para tener una velocidad de degradación más rápida que la velocidad de degradación de la matriz de metal. En este caso, el recubrimiento de polímero biodegradable se disuelve más rápidamente que la matriz de metal después de la implantación. Preferiblemente, el recubrimiento de polímero biodegradable cubrirá toda la matriz de metal biodegradable el tiempo suficiente para que el dispositivo quede totalmente encapsulado en el tejido, de modo que la matriz de metal se degrade mientras está encapsulada en el tejido, evitando así la posibilidad de liberar fragmentos metálicos en una luz corporal durante la degradación. En determinadas formas de realización, la matriz de metal está recubierta con un polímero biodegradable que se degrada en una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, dos meses, 3 meses, 4 meses, 6 meses, 8 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses o 2 años después de la implantación.

En determinadas formas de realización, el recubrimiento de polímero es un recubrimiento de varias capas que se degradan a distintas velocidades. En algunas formas de realización, la capa de degradación rápida es una capa exterior que comprende una capa de degradación más rápida y una capa interior que comprende una capa de degradación más lenta. En otras formas de realización, la capa de degradación más rápida es una capa interior y la capa de degradación más lenta es una capa exterior.

En algunas formas de realización, la capa de degradación más rápida comprende además un agente bioactivo, como uno que previene o reduce la respuesta hiperplásica tras la implantación. Ejemplos de este tipo de agentes bioactivos son fármacos de molécula pequeña, fármacos de molécula grande o biológicos, materiales de matriz extracelular (MEC) con colágeno, vectores de transferencia de genes o células, tal como se describe a continuación. La capa de degradación más lenta puede contener el mismo agente o uno distinto.

En algunas formas de realización, la capa de degradación rápida es una capa exterior que incluye fisuras para que los fluidos corporales puedan entrar en contacto con la capa interior de degradación lenta antes de que se degrade la capa exterior. En el caso de un dispositivo de soportein vivoextensible, el recubrimiento puede tener una composición polimérica elástica para permitir la expansión de la matriz de metal biodegradable al tiempo que se mantiene la integridad del recubrimiento. En otra forma de realización, el recubrimiento tiene una composición quebradiza que forma fisuras cuando la matriz de metal se expande, de modo que permite la degradación simultánea tanto del recubrimiento como de la matriz de metal. La elasticidad necesaria se puede lograr con una mezcla de polímeros cristalinos y amorfos, o copolímeros que contienen segmentos amorfos y segmentos cristalinos. Por ejemplo, el poliláctico D es amorfo y elástico, mientras que el poliláctico L tiene un mayor nivel de cristalinidad y es más quebradizo. Un copolímero a base de láctico D y L tendría una elasticidad entre el poliláctico D y el poliláctico L.

En algunas formas de realización, el o los materiales que componen el cuerpo, el stent o el cuerpo tubular, pueden tener un grado de cristalinidad predefini do. Como se usa en esta invención el término “grado de cristalinidad” se refiere al grado de orden estructural o perfección dentro del recubrimiento de polímero medido,p. ej.,mediante calorimetría diferencial de barrido de acuerdo con protocolos de medición conocidos, como la norma ASTM STP 1402. En algunas formas de realización, el grado de cristalización del recubrimiento de polímero es menos del 50 %, menos del 40 %, menos del 35 %, menos del 30 %, menos del 25 %, menos del 20 %, menos del 15 %, menos del 10 %, menos del 5 %, menos del 2 % o un rango entre dos valores enteros correspondiente a los grados de cristalinidad descritos aquí. En otras formas de realización, el material polimérico tiene un grado de cristalinidad superior al 2 %, superior al 5 %, superior al 10 %, superior a aproximadamente el 15 %, superior a aproximadamente el 20 %, superior a aproximadamente el 25 %, superior a aproximadamente el 30 %, superior a aproximadamente el 35 %, superior a aproximadamente el 40 %, superior a aproximadamente el 50 % o un rango entre dos valores enteros correspondiente a los grados de cristalinidad descritos aquí.

En determinadas formas de realización, la capa exterior de degradación rápida se degrada en 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas y la capa interior de degradación lenta en 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 6 meses, 1 año o 2 años.

El grosor de las capas interior y exterior puede ajustarse para obtener el nivel de degradación deseado. De acuerdo con la invención reivindicada, el grosor total de las capas de recubrimiento externa e interna fluctúa entre los 10 y los 100 |jm. En algunas formas de realización, la capa de recubrimiento interna y externa tiene un grosor irregular.

En otra forma de realización, el recubrimiento de polímero biodegradable es permeable al fluido corporal para permitir la degradación simultánea tanto del revestimiento como de la matriz de metal después de la implantación. La permeabilidad del recubrimiento de polímero biodegradable puede crearse con un recubrimiento o revestimiento de polímero poroso o generando fisuras o agujeros en el recubrimiento o revestimiento de polímero durante el procedimiento de fabricación.

En otras formas de realización, el dispositivo de soportein vivocomprende un recubrimiento de polímero elástico para que se pueda usar en lesiones no convencionales. En algunas formas de realización, el polímero elástico se mezcla con partículas metálicas que permiten que el material sea más maleable para que pueda plegarse en el stent y conservar su forma dilatada. Algunos ejemplos de estas partículas de metal incluyen, entre otros, partículas de hierro, magnesio, tantalio, zinc y sus aleaciones. Las partículas de metal pueden ser de distintos tamaños y formas. En determinadas formas de realización, las partículas de metal son nanopartículas. El recubrimiento tendría una estructura y disposición unidas diferentes después del plegado o la expansión para mantener el dispositivo comprimido o abierto.

En algunas formas de realización, el recubrimiento de polímero biodegradable se mezcla con, se integra con o está configurado para transportar, diversos agentes, como fármacos, células o materiales de matriz extracelular (MEC) distribuidos de forma uniforme por todo el recubrimiento. En otras formas de realización, los agentes se pueden distribuir de forma no uniforme por todo el recubrimiento. Y en otras formas de realización, los agentes se pueden incorporar en el recubrimiento o en la matriz de metal.

Entre los agentes que pueden mezclarse con el recubrimiento de polímero biodegradable, la matriz o ambos, incrustarse en ellos o ser transportados por ellos, se incluyen, entre otros, fármacos de moléculas pequeñas, como agentes antiproliferativos, quimioterapéuticas y antimicrobianos; fármacos de moléculas grandes (es decir, biológicos), como anticuerpos; materiales de matriz extracelular (MEC) con colágeno; y vectores de transferencia genética, y las células incluyen, entre otros, células madre, células cosechadas, células modificadas genéticamente que secretan agentes bio activos, y similares.

Los fármacos de moléculas pequeñas incluyen un amplio grupo de compuestos orgánicos activos, entre los que se encuentran agentes antiproliferativos, quimioterapéuticos y antimicrobianos. Entre los agentes antiproliferativos se incluyen los agentes antirreestenosis, que inhiben la proliferación de células musculares lisas que, de otro modo, provocarían la reoclusión de un vaso extendido. Ejemplos de agentes antiproliferativos son el paclitaxel, rapamicina (sirolimus), docetaxel, biolimus A9, zotarolimus, everolimus, myolimus, novolimus, pimecrolimus, tacrolimus, ridaforolimus y temsirolimus.

Los agentes quimioterapéuticos incluyen,p. ej.,el cisplatino, el 5-fluorouracilo, la gemcitabina y la vinorelbina, y pueden agruparse en agentes que dañan el ADN, antimetabolitos, agentes que interactúan con la tubulina, agentes hormonales, agentes relacionados con las hormonas y otros como la asparaginasa o la hidroxiurea. Ejemplos de agentes que dañan el ADN incluyen, entre otros, los agentes alquilantes, los agentes de rotura de hebra de ADN, los inhibidores intercalantes y no intercalantes de la topoisomerasa II y los compuestos de unión al surco menor del ADN. Los agentes alquilantes suelen reaccionar con un átomo nucleofílico en un constituyente celular, como un grupo amino, carboxilo, fosfato o sulfhidrilo en ácidos nucleicos, proteínas, aminoácidos o glutationa. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen, entre otros, mostazas nitrogenadas, como clorambucilo, ciclofosfamida, isofamida, mecloretamina, melfalán, mostaza de uracilo; aziridinas, como tiotepa; ésteres de metanosulfonato, como busulfán; nitrosoureas, como carmustina, lomusti na, estreptozocina; complejos de platino, como cisplatino, carboplatino; alquilantes biorreductores, como mitomicina, y procarbazina, dacarbazina y altretamina. Los agentes de rotura de hebra de ADN incluyen, entre otros, la bleomicina. Los inhibidores intercalantes de la topoisomerasa II del ADN incluyen, entre otros, intercalantes como la amsacrina, la dactinomicina, la daunorrubicina, la doxorrubicina, la idarrubicina y la mitoxantrona. Los inhibidores no intercalantes de la topoisomerasa II del ADN incluyen, entre otros, el etopósido y el tenipósido. Los compuestos de unión al surco menor del ADN incluyen, entre otros, la plicamicina. Los antimetabolitos interfieren en la producción de los ácidos nucleicos por uno u otro de los dos mecanismos principales. Algunos de estos fármacos inhiben la producción de los trifosfatos de desoxirribonucleótidos, precursores inmediatos de la síntesis del ADN, por lo que inhiben la replicación del ADN. Algunos de los compuestos, como las purinas o las pirimidinas, son suficientes para sustituirlos en las vías anabólicas de los nucleótidos. A continuación, estos análogos pueden sustituirse en el ADN y el ARN en lugar de sus contrapartes normales. En este caso, los antimetabolitos útiles incluyen: antagonistas del folato, como metotrexato y trimetrexato; antagonistas de la pirimidina, como fluorouracilo, fluorodesoxiunridina, CB3717, azacitidina, citarabina y floxuridina; antagonistas de la purina, como mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina, pentostatina; análogos modificados con azúcar, como citarabina y fludarabina; inhibidores de la ribonucleótido reductasa, como la hidroxiurea. Los agentes que interactúan con la tubulina actúan uniéndose a sitios específicos de la tubulina, una proteína que se polimeriza para formar los microtúbulos celulares. Los microtúbulos son estructuras celulares esenciales. Cuando los agentes interactivos se unen a la proteína, la célula no puede formar microtúbulos con agentes que interactúan con la tubulina como la vincristina y vinblastina, ambos alcaloides y paclitaxel.

Los agentes antihormonales incluyen estrógenos, estrógenos conjugados y etinilestradiol y dietilestilbestrol, clorotrianiseno e idenestrol; progestinas, como caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona y megestrol; andrógenos como testosterona, propionato de testosterona; fluoximesterona, metiltestosterona; corticosteroides suprarrenales derivados del cortisol suprarrenal natural o hidrocortisona; prednisona, dexametasona, metilprednisolona y prednisolona; agentes liberadores de la hormona luteinizante, antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina y agentes antihormonales, agentes antiestrogénicos como el tamoxifeno, agentes antiandrógenos, como la flutamida; agentes antiadrenales como el mitotano y la aminoglutetimida.

La hidroxiurea parece actuar principalmente mediante la inhibición de la enzima ribonucleótido reductasa. La asparaginasa es una enzima que convierte la asparagina en ácido aspártico no funcional y puede bloquear la síntesis de proteínas en los tumores.

Cada uno de los grupos de agentes quimioterapéuticos puede desglosarse a su vez por tipo de actividad o compuesto. Para ver un análisis detallado de los agentes quimioterapéuticos y su procedimiento de administración, véase Dorr, et al, Cancer Chemotherapy Handbook, 2a edición, páginas 15 a 34, Appleton & Lange (Connecticut, 1994).

Como se usa en esta invención, el término “agente antimicrobiano” hace referencia a antibióticos, antisépticos, desinfectantes y combinaciones de los mismos, que son solubles en disolventes orgánicos como alcoholes, cetonas, éteres, aldehídos, el acetonitrilo, el ácido acético, el ácido fórmico, el cloruro de metileno y el cloroformo. Las clases de antibióticos incluyen tetraciclinas(es decir,minociclina), rifamicinas(es decir,rifampicina), macrólidos(es decir,eritromicina), penicilinas(es decir,nafcilina), cefalosporinas(es decir,cefazolina), otros antibióticos p-lactámicos (imipenem, aztreonam), aminoglucósidos(es decir,gentamicina), cloranfenicol, sulfonamidas(es decir,sulfametoxazol), glucopéptidos(es decir,vancomicina), quinolonas(es decir,ciprofloxacino), ácido fusídico, trimetoprima, metronidazol, clindamicina, mupirocina, polienos(es decir,anfotericina B), azoles(es decir,fluconazol) e inhibidores de p-lactámicos(es decir,sulbactam).

Los antibióticos específicos incluyen minociclina, rifampicina, eritromicina, nafcilina, cefazolina, imipenem, aztreonam, gentamicina, sulfametoxazol, vancomicina, ciprofloxacina, trimetoprima, metronidazol, clindamicina, teicoplanina, mupirocina, azitromicina, claritromicina, ofloxacina, lomefloxacina, norfloxacino, ácido nalidíxico, esparfloxacina, pefloxacino, amifloxacina, enoxacina, fleroxacina, temafloxacina, tosufloxacina, clinafloxacina, sulbactam, ácido clavulánico,anfotericina B, fluconazol, itraconazol, ketoconazol y nistatina. Otros ejemplos de antibióticos, como los enumerados en la patente de los EE. UU. número 4642104, serán evidentes para los expertos en la técnica. Los ejemplos de antisépticos y desinfectantes incluyen el timol, alfa-terpineol, metilisotiazolinona, cetilpiridinio, cloroxilenol, hexaclorofeno, biguanidas catiónicas(es decir,clorhexidina, cicloheximida), cloruro de metileno, yodo y yodóforos (es decir, povidona iodada), triclosán, preparados furanomedicinales(es decir,nitrofurantoína, nitrofurazona), metenamina, aldehidos(es decir,glutaraldehído, formaldehído) y alcoholes. Otros ejemplos de antisépticos y desinfectantes serán evidentes para los expertos en la técnica.

Entre los materiales de matriz extracelular (MEC) basados en colágeno remodelables se incluyen los tejidos animales descelularizados, incluidas sus capas de tejido y sus polvos liofilizados, donde “descelularizado” se refiere a un estado del tejido de MEC en el que se han eliminado todas o prácticamente todas las células nativas del tejido de MEC. Los materiales de MEC proporcionan una matriz remodelable o soporte para el crecimiento de nuevo tejido sobre ella. Los eventos habituales durante este procedimiento de remodelación son: neovascularización generalizada, proliferación de células mesenquimales de granulación, biodegradación o reabsorción del material remodelable implantado y ausencia de rechazo inmune. Mediante este procedimiento, las células autólogas del organismo pueden sustituir a las partes remodelables del dispositivo implantable.

Los materiales de MEC pueden obtenerse de un tejido procedente de un animal vertebrado de sangre caliente, como un animal ovino, bovino o porcino. Se recomienda que la capa de tejido de origen sea preferiblemente de un tejido no mineralizado (es decir, tejido blando). Entre los tejidos de MEC adecuados se incluyen aquellos que comprenden la submucosa, la membrana de la cápsula renal, el colágeno dérmico, la duramadre, el pericardio, el saco amniótico, la fascia abdominal, la fascia lata, la membrana serosa, el peritoneo o las capas de membrana basal, incluida la membrana basal hepática. Los materiales de la submucosa adecuados para estos fines incluyen, por ejemplo, la submucosa intestinal, incluyendo la submucosa del intestino delgado, la submucosa estomacal, la submucosa de la vejiga urinaria y la submucosa uterina. Los materiales de tejido de MEC de la submucosa pueden obtenerse cosechando dichas fuentes de tejido y deslaminando la matriz que contiene la submucosa de las capas de músculo liso, las capas de mucosa u otras capas presentes en la fuente de tejido. Las fuentes de tejido porcino son las preferidas para la obtención de tejidos de MEC, incluidos los tejidos de MEC que contienen submucosa.

Los vectores de transferencia genética son capaces de introducir polinucleótidos en las células. El polinucleótido puede contener la secuencia que codifica una proteína o un péptido, o una secuencia de nucleótidos que codifica un ARNip o un ARN antisentido. Algunos ejemplos de vectores de transferencia de genes incluyen, entre otros, los vectores no víricos y los vectores víricos. Los vectores no víricos típicamente incluyen un plásmido con un ADN circular de doble hebra en el que pueden introducirse segmentos de ADN adicionales. El vector no vírico puede tener forma de ADN desnudo, ADN condensado policatiónico unido o no a virus inactivo, ADN unido a ligandos y conjugados de ADN de liposoma. Los vectores víricos incluyen, entre otros, retrovirus, adenovirus, virus adenoasociados (AAV), herpesvirus y vectores de alfavirus. Los vectores víricos también pueden ser vectores de astrovirus, coronavirus, ortomixovirus, papovavirus, paramixovirus, parvovirus, picornavirus, poxvirus o togavirus.

Los vectores víricos y no víricos también incluyen una o más secuencias reguladoras enlazadas operativamente al polinucleótido que se expresa. Una secuencia de nucleótidos está “enlazada operativamente” a otra secuencia de nucleótidos si las dos secuencias tienen una relación funcional. Por ejemplo, una secuencia codificante está enlazada operativamente a una secuencia reguladora 5' si la secuencia reguladora 5' puede iniciar la transcripción de la secuencia codificante en un sistema de transcripción o traducción in vitro o en una célula huésped. La expresión “enlazada operativamente” no requiere que las secuencias de ADN unidas sean contiguas entre sí. Pueden existir secuencias intermedias entre dos secuencias enlazadas operativamente.

En una forma de realización, el vector de transferencia genética codifica un ARN de interferencia pequeño (ARNip). Los ARNip son ARNdh de entre 19 y 25 nucleótidos. Los ARNip pueden producirse de manera endógena por degradación de moléculas de ARNdh más largas por una nucleasa relacionada con la RNAsa III llamada Dicer. Los ARNip también pueden introducirse en una célula de forma exógena o por transcripción de un constructo de expresión. Una vez formados, los ARNip se ensamblan con componentes proteicos en complejos que contienen endorribonucleasas, conocidos como complejos de silenciamiento inducidos por ARN (RISC). Una reversión generada por ATP del ARNip activa los RISC, que a su vez se dirige al transcripto de ARNm complementario mediante el apareamiento de bases Watson-Crick, escindiendo y destruyendo así el ARNm. La escisión del ARNm tiene lugar cerca de la mitad de la región unida por la hebra del ARNip. Esta degradación específica de la secuencia del ARNm produce el silenciamiento génico. En otra forma de realización, el vector de transferencia genética codifica un ARN antisentido.

Fabricación del dispositivo de soporte in vivo

El dispositivo de soporte in vivo puede cortarse con láser, cortarse por chorro de agua, estamparse, moldearse, tornearse, imprimirse en 3D o formarse con otros procedimientos comúnmente usados en la técnica. En una forma de realización, la matriz se corta a partir de un único tubo de metal. El tubo puede ser hueco o se le puede haber retirado el interior en diversos diámetros adecuados para la indicación particular. A continuación, la matriz se graba y se forma sobre un dispositivo de moldeado adecuado para brindar a la matriz la geometría externa deseada. Después, la matriz formada se recubre con el recubrimiento de polímero biodegradable usando procedimientos bien conocidos en la técnica.

Tal como se describe arriba, el dispositivo de soporte in vivo puede modificarse para controlar el grado de degradación. En una forma de realización, la matriz se recubre primero con un recubrimiento interno de degradación lenta y luego se recubre con un recubrimiento externo de degradación rápida. En otra forma de realización, la matriz se recubre primero con un recubrimiento interno de degradación rápida y luego se recubre con un recubrimiento externo de degradación lenta.

En algunas formas de realización, se puede aplicar un tratamiento a la superficie de la matriz de metal con fosfato de calcio para reducir el grado de degradación. Otras metodologías para controlar la velocidad de degradación incluyen el tratamiento con ácido fluorhídrico, el tratamiento alcalino-calorífico y la deposición física de vapor de magnesio de gran pureza.

En ciertas formas de realización, el dispositivo de soportein vivose forma de tal manera que permite que el flujo de fluido cambie en la inclinación del flujo para mejorar la dinámica del flujo y acelerar el flujo de los fluidos a través del dispositivo. Por ejemplo, el dispositivo puede crearse para cambiar de un diseño radial ajustado a un diseño más longitudinal.

En una forma de realización se forman canales de superficie en espiral con áreas transversales grandes para adecuarse a volúmenes grandes de fluido corporal. En otra forma de realización se forman múltiples canales con un área transversal pequeña para adecuarse a grandes volúmenes de fluido corporal. En otra forma de realización, el cuerpo del dispositivo contiene una luz central grande para permitir que el flujo del fluido y una pluralidad de pequeños canales de área transversal en la superficie estabilicen el dispositivoin vivo.

En otra forma de realización, los rebordes de las paredes del canal están sellados para aumentar el área superficial para el flujo de fluido y agarre. Los cambios en la profundidad del paso de los canales también tendrán un impacto en el flujo y la estabilidad del fluido.

En una forma de realización, la matriz de metal está formada en una herramienta de moldeado que tiene básicamente el contorno deseado de las dimensiones del stent externo. En el caso de que el dispositivo deba moldearse según las dimensiones de una luz particular, puede realizarse una fotografía óptica o videografía óptica de la luz objetivo antes de la formación del stent. A continuación, la geometría de las zonas correspondientes y las regiones del conector de la matriz de metal pueden grabarse y formarse de acuerdo con los requisitos de la luz objetivo. Por ejemplo, si la topografía del conducto biliar de un paciente particular se captura ópticamente y se proporciona la dimensión apropiada, puede diseñarse un dispositivo de soportein vivoespecífico para un paciente. Estas técnicas pueden adaptarse a otras luces no vasculares pero son muy adecuadas para aplicaciones vasculares donde la topografía específica del paciente depende de una variedad de factores como la genética, el estilo de vida, etc.

El dispositivo de soportein vivode la presente invención puede albergar un número prácticamente ilimitado de combinaciones de características, ya que las zonas y los segmentos dentro de una zona pueden modificarse cambiando los ángulos, las longitudes de segmentos, los grosores de los segmentos, la inclinación durante las etapas de grabado y formación del diseño del dispositivo o durante las etapas de proc esamiento y pulido posteriores a la formación. Además, al modificar la geometría, la profundidad y el diámetro de los canales entre las zonas, pueden alcanzarse funcionalidades adicionales como flexibilidad, mayor transporte de fluidos y cambios en la fricción.

Procedimiento de uso del dispositivo de soporte in vivo

El dispositivo de soportein vivode la presente invención puede implantarse con procedimientos bien conocidos para un experto en la técnica. Ejemplos de dichos procedimientos incluyen, entre otros, un enfoque percutáneo estándar usando un cable guía, procedimientos de colocación de colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (ERCP) y otros procedimientos radiográficos/angiográficos.

También se describe aquí, pero no forma parte de la invención reivindicada, un procedimiento para tratar una afección en un sujeto con un dispositivo de soportein vivobiodegradable, que comprende: establecer un portal de entrada en una luz corporal en un sujeto que necesita dicho tratamiento; hacer llegar el dispositivo de soporte a una ubicación de destino a través de dicha luz corporal; y desplegar el dispositivo de soporte en la ubicación de destino. El dispositivo de soportein vivobiodegradable comprende una matriz de aleación metálica biodegradable que incluye una pluralidad de filamentos metálicos y un recubrimiento de polímero biodegradable que cubre al menos parcialmente los filamentos metálicos. En algunas formas de realización, la luz del cuerpo es un vaso sanguíneo. En algunas formas de realización, el vaso sanguíneo es un vaso sanguíneo cardíaco.

Kits que incluyen un dispositivo de soporte in vivo

Otro aspecto de la presente aplicación se refiere a un kit para colocar el dispositivo de soportein vivobiodegradable. En algunas formas de realización, el kit comprende un dispositivo de soportein vivobiodegradable tal como se define en las reivindicaciones 1 a 14, y un cable guía.

La matriz de aleación metálica biodegradable comprende una aleación de magnesio, una aleación de hierro, una aleación de zinc o una combinación de las mismas. En algunas formas de realización, la aleación metálica también comprende uno o más metales seleccionados del grupo de manganeso, magnesio, neodimio, cerio, hierro, zinc, paladio, cobalto, aluminio, tungsteno, boro, carbono, azufre, silicio, litio, circonio, calcio e itrio.

En algunas formas de realización, la aleación metálica también comprende al menos un metal de tierras raras y la mayor parte de la aleación metálica comprende magnesio. En algunas formas de realización, el metal de tierras raras es neodimio o cerio.

En algunas formas de realización, la matriz de metal biodegradable está fabricada a partir de una aleación de magnesio que tiene al menos un 96 % en peso de magnesio, al menos un 1 % en peso de manganeso y al menos un 0,5 % en peso de un metal de tierras raras.

En algunas formas de realización, la matriz de metal biodegradable está fabricada a partir de una aleación de magnesio con un contenido de magnesio de entre el 96 y el 97,9 % en peso, un contenido de manganeso de entre el 1,6 y el 2 % en peso, y un contenido de metales de tierras raras de entre el 0,5 y el 2 % en peso.

En algunas formas de realización, la matriz de metal biodegradable está fabricada a partir de una aleación de magnesio con un contenido de magnesio del 97,45 % en peso, un contenido de manganeso del 1,8 % en peso, y un contenido de neodimio de 0,75 % en peso.

En algunas formas de realización, la matriz de metal biodegradable es una matriz expandible. En algunas formas de realización, la matriz de metal constituye menos del 60 % p/p o menos del 60 % v/v del dispositivo.

En algunas formas de realización, el recubrimiento de polímero biodegradable es permeable al fluido corporal. En algunas formas de realización, el polímero biodegradable comprende PLLA, PLGA o una combinación de ambos.

En algunas formas de realización, el recubrimiento de polímero biodegradable tiene uno o más orificios que permiten el contacto directo entre los filamentos metálicos y los fluidos corporales cuando el stent se coloca dentro de una luz corporal.

En algunas formas de realización, el recubrimiento de polímero biodegradable comprende un agente antiproliferativo del grupo de paclitaxel, sirolimus, docetaxel, biolimus A9, zotarolimus, everolimus, myolimus, novolimus, pimecrolimus, tacrolimus, ridaforolimus, temsirolimus y una combinación de los mismos.

En algunas formas de realización, el dispositivo de soporte comprende además un recubrimiento adicional entre la matriz de aleación metálica y el recubrimiento biodegradable que retrasa el tiempo de degradación de la matriz de aleación metálica. En algunas formas de realización, el recubrimiento adicional es un nanorecubrimiento de hierro.

La descripción anterior tiene por objeto enseñar al experto en la técnica cómo aplicar la presente invención y no pretende detallar todas las modificaciones y variaciones obvias de la misma que resultarán evidentes para un experto en la técnica al leer la descripción. Sin embargo, se pretende que todas esas modificaciones y variaciones obvias se incluyan dentro del alcance de la presente invención, que se define por las siguientes reivindicaciones. Las reivindicaciones pretenden cubrir los componentes y etapas reivindicados en cualquier secuencia necesarios para cumplir los objetivos previstos, a menos que el contexto indique específicamente lo contrario.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un stent expandible con balón biodegradable, que incluye:

una matriz de aleación metálica biodegradable que incluye gran número de filamentos metálicos y un recubrimiento de polímero biodegradable que al menos cubra parcialmente los filamentos metálicos, donde la matriz de aleación metálica biodegradable comprende una aleación de magnesio, una aleación de hierro, una aleación de zinc o una combinación de las mismas, donde los filamentos recubiertos tienen un anchura transversal de entre 100 a 600 pm, donde el recubrimiento de polímero tiene un grosor de entre 10 a 100 pm y donde la matriz de metal comprende un cuerpo de stent en forma de cilindro que comprende un gran número de filas de filamentos dispuestos axialmente que rodean una luz central en el que cada fila de filamentos comprende filamentos interconectados para formar un patrón ondulado con picos y depresiones que se alternan, cada pico con una punta y cada depresión con un fondo, donde las filas de filamentos forman una o más secciones de fila que comprenden al menos una fila de filamentos y una pluralidad de conectores no flexibles que conectan filas de filamentos adyacentes dentro de cada sección de fila, cada uno de los cuales comprende un primer extremo y un segundo extremo, en el que el primer extremo está unido a la punta de un pico en una primera fila de filamentos, y el segundo extremo está unido a la punta de un pico en una segunda fila de filamentos, donde la primera y la segunda filas de filamentos se encuentran dentro de la misma sección de fila y son adyacentes entre sí, de modo que no hay ningún conector no flexible en una sección de fila que contenga una sola fila de filamentos, donde las filas de filamentos comprenden además una pluralidad de conectores flexibles que conectan secciones de fila adyacentes, cada uno de los cuales comprende un primer extremo y un segundo extremo, en el que el primer extremo está unido a la parte inferior de una primera depresión en una fila de filamentos de borde de una sección de primera fila, en la que la primera depresión tiene una primera amplitud de depresión, en la que el segundo extremo está unido a la parte inferior de una segunda depresión en una fila de filamentos de borde de una sección de segunda fila, y en la que la segunda depresión tiene una segunda amplitud de depresión, en la que la sección de primera fila es adyacente a la dicha sección de segunda fila, y donde el cuerpo del stent puede girarse en el sentido de las agujas del reloj o en sentido contrario a las agujas del reloj desde un extremo de dicho cuerpo del stent un cuarto de vuelta, o más, sin que se deformen los filamentos, los conectores no flexibles ni los conectores flexibles del cuerpo del stent.

2. El dispositivo de la reivindicación 1, donde la aleación metálica comprende también uno o más metales seleccionados del grupo de manganeso, magnesio, hierro, zinc, paladio, cobalto, aluminio, tungsteno, boro, carbono, azufre, silicio, litio, calcio e itrio.

3. El dispositivo de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde la aleación de metal comprende también al menos un metal de tierras raras.

4. El dispositivo de la reivindicación 3, donde el metal de tierras raras es el neodimio o el cerio.

5. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, donde la matriz de metal biodegradable está fabricada a partir de una aleación de magnesio que tiene al menos un 96 % en peso de magnesio, al menos un 1 % en peso de manganeso y al menos un 0,5 % en peso de un metal de tierras raras.

6. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, donde la matriz de metal biodegradable comprende también circonio.

7. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, donde la matriz de metal constituye menos del 60 % p/p o menos del 60 % v/v del dispositivo.

8. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, donde el recubrimiento de polímero biodegradable es permeable al fluido corporal.

9. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, donde el polímero biodegradable comprende PLLA, PLGA o una combinación de ambos.

10. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, donde el recubrimiento de polímero biodegradable tiene uno o más orificios que permiten el contacto directo entre los filamentos metálicos y los fluidos corporales cuando el dispositivo de soportein vivobiodegradable se coloca dentro de una luz corporal.

11. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, donde el recubrimiento de polímero biodegradable comprende un agente antiproliferativo del grupo de paclitaxel, sirolimus, docetaxel, biolimus A9, zotarolimus, everolimus, myolimus, novolimus, pimecrolimus, tacrolimus, ridaforolimus, temsirolimus y una combinación de los mismos.

12. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, que comprende además un recbrimiento adicional entre la matriz de aleación metálica y el recubrimiento biodegradable que retrasa el tiempo de degradación de la matriz de aleación metálica; y, opcionalmente, donde el recubrimiento adicional es un nanorecubrimiento de hierro.

13. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, donde la matriz de aleación metálica biodegradable tiene un valor de alargamiento a la rotura de al menos el 22 %.

14. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, donde la aleación metálica biodegradable tiene un tamaño medio de grano de 20 pm o menos, opcionalmente en el que los límites de grano están decorados con precipitados o nanopartículas cerámicas.

15. Un kit para colocar el stent biodegradable de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, que incluye: el stent de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14 y un cable guía.