ES2992209T3 - Método de preparación de un cristal de heptahidrato de 5'-guanilato disódico - Google Patents
Método de preparación de un cristal de heptahidrato de 5'-guanilato disódico Download PDFInfo
- Publication number
- ES2992209T3 ES2992209T3 ES20874856T ES20874856T ES2992209T3 ES 2992209 T3 ES2992209 T3 ES 2992209T3 ES 20874856 T ES20874856 T ES 20874856T ES 20874856 T ES20874856 T ES 20874856T ES 2992209 T3 ES2992209 T3 ES 2992209T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- guanylate
- solution
- disodium
- crystals
- aqueous
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 129
- 235000013896 disodium guanylate Nutrition 0.000 title claims abstract description 81
- 239000004193 disodium 5'-ribonucleotide Substances 0.000 title claims abstract description 80
- -1 disodium 5'-guanylate heptahydrate Chemical class 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 37
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 64
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 46
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 32
- RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 14C-Guanosin-5'-monophosphat Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 26
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 23
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 22
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 22
- 239000004226 guanylic acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- PVBRXXAAPNGWGE-LGVAUZIVSA-L disodium 5'-guanylate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O PVBRXXAAPNGWGE-LGVAUZIVSA-L 0.000 description 26
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 150000004688 heptahydrates Chemical group 0.000 description 8
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 150000004685 tetrahydrates Chemical group 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ARRNBPCNZJXHRJ-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;phosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ARRNBPCNZJXHRJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N sodium;n-[5-amino-2-(4-aminophenyl)sulfonylphenyl]sulfonylacetamide Chemical compound [Na+].CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Se proporciona un método para preparar un cristal de 5'-guanilato disódico heptahidratado a partir de una solución acuosa de 5'-guanilato. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Método de preparación de un cristal de heptahidrato de 5'-guanilato disódico
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a un método de preparación de cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico. En particular, la presente divulgación se refiere a un método de obtención de cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico mediante cristalización por concentración sin usar un disolvente orgánico.
Antecedentes de la técnica
Generalmente se sabe que los cristales de 5'-guanilato disódico tienen una forma amorfa, una forma de tetrahidrato en forma de placa, y una forma de heptahidrato en forma de columna. Como es difícil la separación de cristales de forma amorfa mediante separación sólido-líquido, su transporte y su almacenamiento, en la industria se usa principalmente la forma de heptahidrato.
Un método de obtención industrial de los cristales emplea un disolvente orgánico hidrófilo tal como el metanol, etanol, etc., que es un antidisolvente a base de alcohol.
El método de cristalización que usa un disolvente orgánico hace que los cristales tengan disolvente orgánico hidrófilo residual en su interior incluso después del secado, que provoca ansiedad en los usuarios. Adicionalmente, es necesario obtener el disolvente orgánico con una gran pureza en un proceso de recuperación del disolvente orgánico hidrófilo usado en el proceso, lo que requiere elevados costes, incluida la inversión en una columna de destilación y costes de servicios públicos relacionados, así como los costes de seguridad de los trabajadores para evitar explosiones.
De acuerdo con ello, los presentes inventores han llevado cabo experimentos para perfeccionar el método anterior, y han descubierto que se pueden obtener cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico sin usar un disolvente orgánico, completando de este modo la presente divulgación.
El documento CN 101654469 A describe un método de cristalización de 5'-guanosina-fosfato disódico que comprende añadir una sal sódica que es 0,2-2 veces el 5'-guanosina-fosfato disódico y desolvatar con un volumen que es 0,3-3 veces el de la solución de 5'-guanosina-fosfato disódico en una solución acuosa del producto bruto 5'-guanosinafosfato disódico con una concentración del 5-20 % en peso, controlar la temperatura de cristalización entre 10 y 60 °C, controlar la velocidad de rotación de mezcla a 50-300 rpm, y una vez completada la cristalización, filtrar y secar la solución para obtener cristales de 5'-guanosina-fosfato disódico.
El documento US 3 190877 A describe una sal disódica cristalina de ácido 5-guanílico y un método de preparación de dicho compuesto que comprende disolver ácido 5-guanílico o una sal sódica del mismo en una solución que tiene un pH alcalino, dejarlo hasta que precipite la sal disódica amorfa del ácido 5'-guanílico y dejar dicha sal amorfa en la solución hasta que se forme la sal disódica cristalina del ácido 5'-guanílico.
El documento CN 1955189 A describe la preparación de cristales del 5'-nucleótido controlando la temperatura de una solución de nucleótido para que esté en el intervalo de 40 a 70 °C durante un tiempo de 20 minutos a 1 hora. Se dice que se preparan cristales grandes calentando los nucleótidos adecuados y sales de sodio.
Descripción de las realizaciones
Problema técnico
Un aspecto proporciona un método de preparación de cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico sin usar un disolvente orgánico, y el método incluye la mezcla de una solución acuosa de sal y una solución acuosa de ácido 5'-guanílico para formar sólidos amorfos en una solución mixta de tal manera que la concentración de sal en la solución mixta sea de 160 g/l a 360 g/l, en donde la solución acuosa de sal es una solución acuosa de NaCl; y la adición de cristales de siembra a la solución mixta para formar cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico, en donde la adición de los cristales de siembra se realiza manteniendo la temperatura entre 25 °C y 45 °C.
Solución al problema
Un aspecto proporciona un método de preparación de cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico sin usar un disolvente orgánico, y el método incluye la mezcla de una solución acuosa de sal y una solución acuosa de ácido 5'-guanílico para formar sólidos amorfos en una solución mixta de tal manera que la concentración de sal en la solución mixta sea de 160 g/l a 360 g/l, en donde la solución acuosa de sal es una solución acuosa de NaCl; y la adición de cristales de siembra a la solución mixta para formar cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico, en donde la adición de los cristales de siembra se realiza manteniendo la temperatura entre 25 °C y 45 °C.
En el método, la solución acuosa de sal puede tener un pH de 7 a 10. La adición se puede efectuar manteniendo la temperatura de la solución mixta entre 25 °C y 45 °C.
La solución acuosa de sal puede tener una concentración de sal que se mezcla con la solución acuosa de ácido 5'-guanílico para formar la solución mixta que tiene una concentración de sal de 160 g/l a 360 g/l. Por ejemplo, la solución acuosa de sal puede ser una solución acuosa de sal de 200 g/l a 400 g/l.
La solución acuosa de ácido 5'-guanílico se puede preparar añadiendo ácido 5'-guanílico a agua. La solución acuosa de ácido 5-guanílico puede ser una solución acuosa de ácido 5'-guanílico de 50 g/l a 400 g/l. La solución acuosa de ácido 5'-guanílico puede incluir una sal, por ejemplo, puede ser una solución acuosa de 5'-guanilato disódico. La solución acuosa de ácido 5-guanílico puede incluir los obtenidos por cultivo microbiano. Los obtenidos por cultivo microbiano pueden ser un sobrenadante obtenido eliminando células de un cultivo microbiano que incluye ácido 5'-guanílico. Los obtenidos por cultivo microbiano pueden ser los obtenidos purificando el sobrenadante mediante cromatografía de intercambio iónico o con carbón activado. La purificación con carbón activado puede incluir la mezcla de carbón activado y el cultivo para permitir que las impurezas se unan al carbón activado, y la eliminación, de la mezcla, del carbón activado al que se unen las impurezas.
En el método, la mezcla de la solución acuosa de ácido 5-guanílico se puede efectuar hasta que la concentración de sal en la solución mixta sea de 160 g/l a 360 g/l. La mezcla de la solución acuosa de ácido 5-guanílico se puede efectuar hasta que la concentración de NaCl en la solución mixta sea de 160 g/l a 360 g/l.
En el método, la formación de los sólidos amorfos puede incluir el secado de la solución mixta de tal manera que la concentración de sal llegue a ser de 160 g/l a 360 g/l. La mezcla de la solución acuosa de ácido 5-guanílico puede incluir la adición de la solución acuosa en porciones. La adición puede ser gota a gota. La adición se puede efectuar durante un tiempo de 1 minuto a 1000 minutos. La mezcla de la solución acuosa de ácido 5'-guanílico se puede efectuar con agitación.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "sólido amorfo" se refiere a un sólido blanco que no tiene ninguna forma cristalina como un cristal, sino que precipita aleatoriamente. Los sólidos amorfos flotan en una solución y tienen una forma no transparente, irregular y opaca, porque son amorfos. Cuando este sólido amorfo se seca, se puede identificar como anhídrido en el análisis de hidratos del mismo.
En el método, la adición de los cristales de siembra se puede efectuar mientras se mantiene la temperatura de la solución mixta entre 25 °C y 45 °C. Los cristales de siembra pueden incluir cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico. La adición de los cristales de siembra se puede efectuar mientras se agita un reactor. La adición de los cristales de siembra puede ser una adición de los cristales en porciones. La adición puede ser gota a gota. La adición se puede efectuar durante un tiempo de 1 minuto a 1000 minutos. La cantidad de cristales de siembra añadidos puede basarse en el peso de 5'-guanilato en la solución mixta de la solución acuosa de ácido 5-guanílico y la solución acuosa de sal. La cantidad de cristales de siembra añadidos puede ser de 0,1 partes en peso a 5,5 partes en peso, o de 0,1 partes en peso a 5,0 partes en peso, basadas en 100 partes en peso de 5'-guanilato. El 5'-guanilato puede ser, por ejemplo, 5'-guanilato disódico.
El método puede incluir además el enfriamiento de la solución que incluye los cristales formados después de la formación de los cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico. El enfriamiento se puede efectuar a 25 °C o menos, por ejemplo, a una temperatura de 4 °C a 25 °C, de 4 °C a 20 °C, de 4 °C a 15 °C, de 4 °C a 10 °C, de 10 °C a 25 °C, de 15 °C a 25 °C, o de 10 °C a 20 °C.
El método puede incluir además la separación de los cristales de la solución que incluye los cristales formados después de la formación de los cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico. La separación se puede efectuar por centrifugación o filtración. La centrifugación se puede efectuar entre 100 x g y 1000 x g. La centrifugación se puede efectuar durante un tiempo de 1 minuto a 30 minutos. La filtración se puede efectuar utilizando un filtro de 0,22 pm a 200 pm.
En el método, la solución acuosa de sal es una solución acuosa de NaCl.
Una realización puede proporcionar un método de preparación de cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico, y el método incluye la formación de sólidos amorfos en una solución mixta mezclando una solución acuosa de sal y una solución acuosa de ácido 5'-guanílico de tal manera que la concentración de sal en la solución mixta llegue a ser de 160 g/l a 360 g/l; y la formación de cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico mediante la adición de cristales de siembra a la solución mixta, en donde la temperatura de la solución mixta puede ser de 25 °C a 45 °C. La solución acuosa de sal puede ser una solución acuosa de sal de 200 g/l a 400 g/l. La solución acuosa de ácido 5-guanílico puede ser una solución acuosa de ácido 5-guanílico de 50 g/l a 400 g/l. La solución acuosa de sal puede tener un pH de 7 a 10. Los cristales de siembra pueden ser cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico. La solución acuosa de ácido 5'-guanílico puede incluir los obtenidos por cultivo microbiano. La solución acuosa de ácido 5'-guanílico puede incluir un cultivo obtenido por cultivo microbiano, o un sobrenadante de cultivo obtenido por eliminación de células del mismo, o un ácido 5'-guanílico purificado a partir del mismo. El microbio puede ser capaz de producir ácido 5'-guanílico. La cantidad de cristales de siembra añadidos puede ser de 0,1 partes en peso a 5,5 partes en peso, basadas en 100 partes en peso de 5'-guanilato formado en la solución mixta. La sal puede ser NaCl. El 5'-guanilato puede ser, por ejemplo, 5-guanilato disódico.
Una realización puede proporcionar un método de preparación de cristales de heptahidrato de 5-guanilato disódico, y el método incluye la formación de sólidos amorfos en una solución mixta que se prepara mezclando una solución acuosa de NaCl y una solución acuosa de ácido 5'-guanílico de tal manera que la concentración de sal en la solución mixta llegue a ser de 160 g/l a 360 g/l; y la formación de cristales de heptahidrato de 5-guanilato disódico añadiendo, a la solución mixta, cristales de heptahidrato de 5-guanilato disódico como cristales de siembra en una cantidad de 0,1 a 5,5 partes en peso basadas en 100 partes en peso de 5-guanilato formado en la solución mixta, en donde la temperatura de la solución mixta puede ser de 25 °C a 45 °C. La solución acuosa de sal puede ser una solución acuosa de sal de 200 g/l a 400 g/l. La solución acuosa de ácido 5-guanílico puede ser una solución acuosa de ácido 5'-guanílico de 50 g/l a 400 g/l. La solución acuosa de sal puede tener un pH de 7 a 10. La solución acuosa de ácido 5'-guanílico puede incluir los obtenidos por cultivo microbiano. La solución acuosa de ácido 5'-guanílico puede incluir un cultivo obtenido por cultivo microbiano, o un sobrenadante de cultivo obtenido por eliminación de células del mismo, o un ácido 5-guanílico purificado a partir del mismo. El microbio puede ser capaz de producir ácido 5'-guanílico. La cantidad de cristales de siembra añadidos puede ser de 0,1 partes en peso a 5,5 partes en peso, basadas en 100 partes en peso de 5'-guanilato.
Efectos ventajosos de la divulgación
Según un método de preparación de cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico a partir de una solución acuosa de ácido 5-guanílico según un aspecto de la presente divulgación, los cristales de heptahidrato de 5-guanilato disódico se pueden preparar eficazmente a partir de la solución acuosa de ácido 5'-guanílico.
Específicamente, según el método de preparación del heptahidrato de 5'-guanilato disódico de la presente divulgación, los cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico se pueden obtener sin añadir un disolvente orgánico. Según el método de preparación de la presente divulgación, es ventajoso en términos de problemas de seguridad para el trabajador que pueden ser causados por el disolvente orgánico, y los productos finales no incluyen ningún disolvente orgánico residual, respondiendo de este modo a las preocupaciones de los usuarios finales sobre la toxicidad del disolvente orgánico. Adicionalmente, el método es económico porque se puede reducir la inversión en equipos a prueba de explosiones y los costes de mantenimiento de los equipos, o la inversión en una columna de destilación y los costes de servicios públicos relacionados para recuperar los disolventes orgánicos usados con alta pureza, así como el coste de los servicios públicos usados para el funcionamiento del proceso.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra una imagen de cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico obtenidos según el ejemplo 1, fotografiados con un microscopio;
la figura 2 muestra una imagen de cristales de tetrahidrato de 5'-guanilato disódico de tipo placa obtenidos según el ejemplo comparativo 2, fotografiados con un microscopio; y
la figura 3 muestra una imagen de cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico obtenidos usando metanol, que es un disolvente orgánico hidrófilo según el ejemplo comparativo 3, fotografiados con un microscopio.
Modo de la divulgación
En lo sucesivo en el presente documento, la presente divulgación se describirá con más detalle con referencia a los ejemplos. Sin embargo, los ejemplos sirven únicamente para ilustrar la presente divulgación, y el alcance de la misma no debe limitarse a los mismos.
Ejemplo 1
En el ejemplo, se formaron cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico a partir de una solución acuosa de 5'-guanilato disódico sin usar un disolvente orgánico, y se aislaron.
Se añadieron lentamente 0,875 l de una solución acuosa de 380 g/l de 5'-guanilato disódico a 1 l de una solución acuosa de 300 g/l de cloruro sódico a un pH de 9 y una temperatura de 40 °C en un matraz de 3 l durante 30 minutos. Como resultado, se formaron sólidos amorfos en la solución mixta. Adicionalmente, el 5'-guanilato disódico se obtuvo purificando un producto de fermentación que incluía ácido 5'-guanílico, que se obtuvo mediante fermentación microbiana del propio inventor. El pH de la solución acuosa de 300 g/l de cloruro sódico se ajustó usando 2 ml de NaOH a una concentración del 50 % p/p. Los sólidos amorfos se convirtieron en cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico a una concentración de cloruro sódico de 160 g/l en la solución mixta.
Manteniendo la temperatura de la solución mixta de la solución acuosa de cloruro sódico y la solución acuosa de 5'-guanilato disódico a 42 °C, se añadieron a la solución cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico como cristales de siembra en una cantidad del 1 % en peso basado en el peso de 5'-guanilato disódico formado en la solución mixta, seguido de incubación en las mismas condiciones. En el plazo de 1 hora después de la incubación, los sólidos amorfos se convirtieron en heptahidrato de 5'-guanilato disódico en forma de columna. Como resultado, la solución mixta estaba en forma de una suspensión que incluía cristales. El término "suspensión" se refiere a una suspensión viscosa en la que se mezclan cristales en fase sólida y un líquido. En lo sucesivo en el presente documento, la solución mixta que incluye cristales también se denomina suspensión de cristales.
Esto demuestra que el heptahidrato de 5'-guanilato disódico en forma de columna se puede formar incubando la solución mixta de la solución acuosa de cloruro sódico y la solución acuosa de ácido 5-guanílico en presencia de heptahidrato de 5'-guanilato disódico como cristales de siembra. Esto demuestra que el heptahidrato de 5'-guanilato disódico en forma de columna se puede formar incubando la solución mixta sin usar un disolvente orgánico. Esto constituye un efecto notable que no habría esperado un experto en la materia.
A continuación, después de 1 hora de incubación, la temperatura de la suspensión de cristales se enfrió de forma natural a 25 °C o menos durante dos horas.
Esta suspensión de cristales se colocó en una centrifugadora de cesta H-110F (KOKUSAN Co. Ltd., Japón) y se centrifugó a una fuerza G de 340 x g durante 20 minutos. Tras la centrifugación, se eliminó el sobrenadante para obtener una suspensión de cristales. A partir de la suspensión de cristales obtenida se obtuvieron 285 g de cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico.
La centrifugadora H-110F tiene una cesta perforada instalada en su interior y conectada a un suministro de rotación externo. La cesta perforada está hecha de tejido filtrante de fibra multifilamento de poliamida, y la permeabilidad al aire del filtro es de 250 l/m2/s a 200 Pa (2 mbar). Los cristales filtrados se secaron a temperatura ambiente durante 24 horas.
La pureza y la concentración de los cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico separados se analizaron mediante HPLC. Específicamente, se disolvieron 1,0 g del cristal de heptahidrato de 5'-guanilato disódico secado y del cristal de heptahidrato de 5'-guanilato disódico patrón (Sigma, > 99,0 % p/p (HPLC)) en 1 l de agua destilada terciaria para preparar 1,0 g/l de solución del ejemplo y 1,0 g/l de soluciones patrón, respectivamente. La pureza del heptahidrato de 5'-guanilato disódico en la solución patrón se confirmó mediante el certificado del fabricante del reactivo patrón. Posteriormente, la concentración de 5'-guanilato disódico en el producto patrón se calculó por 1,0000 g/l x [pureza del producto patrón].
Se cargaron respectivamente 5 pl de la solución del ejemplo y de la solución patrón en una columna de un sistema LC cuaternario Agilent 1260 Infinity (Agilent Technology Inc.). La columna era Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR (150 mm x 4,6 mm, 3 pm). A continuación, mientras se aplicaban a la columna, 2 % (v/v) de acetonitrilo/98 % (v/v) de tampón fosfato (pH 2,4) a un caudal de 1 ml/min, se midió la absorbancia a 254 nm de un eluido que salía. El tampón fosfato incluía 2 g/l de fosfato amónico, 0,2 g/l de fosfato de tetrabutil amonio y 0,82 g/l de ácido fosfórico. En ese momento, la temperatura era de 35 °C. Estas condiciones de HPLC se aplicaron también para medir la concentración del 5'-GMP en el filtrado. Como resultado, se calculó la pureza según la siguiente fórmula.
Pureza = Cantidad de 5'-GMP / Peso total de sólidos * 100
Adicionalmente, se colocaron 5 pl de la solución del ejemplo y de la solución patrón respectivamente en una celda rectangular del instrumento CARY 100 UV-VIS (Agilent Technology Inc.), y se midió la transmitancia a 420 nm.
En consecuencia, secando de forma natural la suspensión de cristales resultante a 25 °C durante 12 horas se obtuvieron cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico secado. Los cristales secados tenían un contenido de humedad residual del 23,6 % p/v. Los cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico secados obtenidos tenían un peso de 261 g, un rendimiento del 78,0 % y una pureza del 95,0 %. Tal como se especifica para la solución acuosa de cristales al 5 % p/v, el % de transmitancia (T) fue del 95,0 % y el pH de 7,0 a 8,5.
La figura 1 muestra una imagen de los cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico obtenidos según el ejemplo 1, fotografiados con un microscopio. En la figura 1, los cristales de 5'-guanilato disódico se mostraban en forma de columna, indicando que los cristales obtenidos según el ejemplo 1 eran heptahidrato de 5'-guanilato disódico.
Ejemplo comparativo 1
Se efectuaron experimentos de la misma manera que en el ejemplo 1, con la excepción de que se añadieron 1,3 l de la solución acuosa de 380 g/l de 5'-guanilato disódico en lugar de 0,875 l, y la concentración de cloruro sódico en la solución mixta fue de 130,4 g/l. Como resultado, aunque se añadieron cristales de siembra y se observaron durante 6 horas, no se observó la conversión de los sólidos amorfos en heptahidrato de 5'-guanilato disódico. Cuando la temperatura de la solución mixta se enfrió lentamente a 25 °C o menos durante dos horas, los sólidos amorfos permanecieron tal cual, por lo que no podían separarse mediante centrifugación utilizando un separador de cesta.
Ejemplo comparativo 2
Cuando se añadieron lentamente 0,875 l de una solución acuosa de 380 g/l de 5'-guanilato disódico a 1 l de una solución acuosa de 300 g/l de cloruro sódico a una temperatura de 40 °C, cuyo pH se ajustó a 9 usando 0,3 g de NaOH al 5 %, los cristales no cristalinos, es decir, los cristales amorfos, se convirtieron en cristales de tetrahidrato de tipo placa a una concentración de cloruro sódico de 160 g/l. Se añadió un 1 % en peso de cristales de siembra con respecto al peso del 5'-guanilato disódico a la solución mixta de la solución acuosa de sal y la solución acuosa de 5'-guanilato disódico, manteniendo la temperatura interna de la solución mixta a aproximadamente 52 °C, y la conversión cristalina se completó en 1 hora. Sin embargo, los cristales obtenidos no eran cristales de heptahidrato de tipo columna, sino cristales de tetrahidrato de tipo placa.
La figura 2 muestra una imagen de los cristales de tetrahidrato de 5'-guanilato disódico de tipo placa obtenidos según el ejemplo comparativo 2, fotografiados con un microscopio.
Ejemplo comparativo 3: Cristal preparado usando un disolvente orgánico
Se añadieron 4,4 g de Na2PO4 y se disolvieron completamente en 1,5 l de solución de 200 g/l de 5'-guanilato disódico, seguido de agitación a 120 rpm a una temperatura de 38 °C durante un tiempo de 10 minutos a 20 minutos. Tras añadir 0,2 l de metanol a la misma a un caudal de 3,4 ml por minuto, se añadió a la solución heptahidrato de 5'-guanilato disódico como cristales de siembra en una cantidad del 1 % en peso basada en el peso de 5'-guanilato disódico. Cuando el sistema estaba completamente equilibrado, se utilizó repetidamente 1 l de metanol a 3,4 ml por minuto durante un total de 5 horas para obtener cristales de tipo columna, cuyo peso era de 259 g tras la deshidratación de los mismos.
Los cristales resultantes se secaron de forma natural a 25 °C durante 12 horas para obtener cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico secados. Los cristales secados tenían un contenido de humedad residual del 23,6 % p/v.
La tabla 1 muestra la cantidad de metanol usada en los métodos descritos en el ejemplo 1 y en el ejemplo comparativo 3, la pureza de los cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico producidos de este modo, y el contenido de metanol que queda en ellos. En la tabla 1, la cantidad de metanol usada se basa en los 100 g de heptahidrato de 5'-guanilato disódico obtenidos. Adicionalmente, la pureza (%) del heptahidrato de 5'-guanilato disódico se midió según el método descrito en el ejemplo 1. El contenido residual de metanol representa el metanol que queda en la solución acuosa de cristales al 5 % p/v.
Tal como se muestra en la tabla 1, los cristales del ejemplo 1 mantenían una pureza del 95 % o más, que era similar a la del ejemplo comparativo 3.
Adicionalmente, en el ejemplo comparativo 3, se usaron 270 g de metanol como disolvente orgánico para obtener 100 g de cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico, pero en el ejemplo 1 no se usó ningún disolvente orgánico.
La figura 3 muestra una imagen de cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico obtenidos usando metanol, un disolvente orgánico hidrófilo según el ejemplo comparativo 3, fotografiados con un microscopio.
Ejemplo de evaluación 1. Efecto de la concentración de sal en la solución mixta sobre la formación de cristales
En esta sección, se efectuaron experimentos de la misma manera que en el ejemplo 1, con la excepción de que se usaron 400 g/l de solución acuosa de cloruro sódico en lugar de 300 g/l de solución acuosa de cloruro sódico, y se añadieron diferentes cantidades de solución acuosa de 5'-guanilato disódico de modo que las concentraciones de NaCl en la solución mixta fueran de 120 g/l a 380 g/l.
Como resultado, se observaron al microscopio sólidos amorfos o cristales formados en la solución mixta. Los resultados se muestran en la tabla 2.
T l 21
continuación
Tal como se muestra en la tabla 2, cuando la concentración de cloruro sódico en la solución mixta era de 160 g/l o más, la forma sólida amorfa del 5'-guanilato disódico se convirtió en el heptahidrato. Al mismo tiempo, cuando la concentración de cloruro sódico en la solución mixta superaba los 360 g/l, se obtuvieron cristales más pequeños mezclados con cloruro sódico, lo que dificultaba la separación del 5'-guanilato disódico de la suspensión de cristales. Cuanto mayor es el tamaño del cristal, más fácil es separar los cristales de 5'-guanilato disódico de la suspensión de cristales. Como resultado, teniendo en cuenta los resultados de la sección 2, se confirmó que se formaba heptahidrato de 5'-guanilato disódico a una concentración de sal de 160 g/l a 360 g/l en la solución mixta.
Ejemplo de evaluación 2. Solubilidad del ácido 5-guanílico en la solución mixta
Con la solución acuosa de ácido 5-guanílico añadida a diferentes concentraciones de las soluciones acuosas de cloruro sódico a una temperatura de 40 °C y 25 °C, se examinó la solubilidad del ácido 5-guanílico.
Específicamente, la solución acuosa de ácido 5-guanílico se disolvió suficientemente en cada una de las soluciones acuosas de cloruro sódico a 40 °C y 25 °C, respectivamente, para preparar soluciones saturadas. Como resultado, se prepararon de 160 g/l a 360 g/l de solución saturada de cloruro sódico. Tal como se muestra en las tablas 3 y 4, se precipitaron cristales de cloruro sódico en soluciones que incluían 400 g/l o más de cloruro sódico en la solución mixta. Después, se midieron las concentraciones (g/l) de ácido 5-guanílico en los sobrenadantes obtenidos mediante centrifugación de cada una de las soluciones saturadas, es decir, las soluciones mixtas.
La tabla 3 y la tabla 4 muestran las concentraciones de heptahidrato de 5'-guanilato disódico en soluciones acuosas de cloruro sódico a 40 °C y 25 °C, respectivamente.
T l 1
T l 41
T al como se muestra en las tablas 3 y 4, se confirmó que el heptahidrato de 5'-guanilato disódico tiene baja solubilidad en cada solución acuosa de cloruro sódico de 160 g/l a 360 g/l, por ejemplo, de 160 g/l a 360 g/l. Al mismo tiempo, el heptahidrato de 5'-guanilato disódico se disolvió en cada solución acuosa de cloruro sódico con menos de 160 g/l sin mantener la forma de columna.
Ejemplo de evaluación 3. Efecto de la temperatura de la solución mixta en la formación de cristales
A 1 l de una solución acuosa de cloruro sódico de 300 g/l, cuyo pH se ajustó a 9 usando 0,3 g de NaOH al 5 %, se añadieron lentamente 0,875 l de una solución acuosa de 5'-guanilato disódico de 380 g/l. A la solución mixta que tenía una concentración de cloruro sódico de 160 g/l y una concentración de 5'-guanilato disódico de 200 g/l, manteniendo la temperatura interna de la misma según se muestra en tabla 5 siguiente, se añadieron cristales de siembra en una cantidad del 1 % en peso, basado en el peso del 5'-guanilato disódico, mientras se examinaba al microscopio la conversión de sólidos amorfos de 5'-guanilato de sodio en cristales de heptahidrato. La tabla 5 muestra los cristales obtenidos en función de la temperatura de la solución mixta.
[Tabla 51
Tal como se muestra en la tabla 5, la conversión en cristales de heptahidrato de tipo columna se observó incluso a 20 °C, aunque llevó un tiempo la conversión. Se observó una rápida conversión de los sólidos amorfos en heptahidrato desde una temperatura de 25 °C o superior. Al mismo tiempo, los sólidos amorfos se convirtieron en tetrahidrato a una temperatura superior a 45 °C.
Ejemplo de evaluación 4. Efecto de la cantidad de cristal de siembra añadido en la formación de los cristales
A 1 l de una solución acuosa de cloruro sódico de 300 g/l, cuyo pH se ajustó a 9 usando 0,3 g de NaOH al 5 %, se añadieron lentamente 0,875 l de una solución acuosa de 380 g/l de 5'-guanilato disódico. En la solución mixta, la concentración de cloruro sódico era de 160 g/l, la concentración de ácido 5-guanílico era de 200 g/l, y la temperatura de la solución mixta era de 40 °C.
Una vez formados los sólidos amorfos, se añadieron cristales de siembra tal como se muestra en la tabla 6 siguiente, y se observó al microscopio la tasa de conversión en cristales. La tabla 6 muestra los cristales según la cantidad de cristales de siembra añadidos a la solución mixta.
T l 1
Tal como se muestra en la tabla 6, a medida que aumentaba la cantidad de cristales de siembra añadidos, tendía a disminuir el tiempo necesario para que el 5'-guanilato disódico pasara del sólido amorfo al heptahidrato en forma de columna. Sin embargo, se confirmó que cuando la cantidad de cristales de siembra añadida superaba las 5,0 partes en peso, el tiempo de conversión ya no disminuía.
Claims (9)
1. Un método de preparación de cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico sin usar un disolvente orgánico, comprendiendo el método:
la mezcla de una solución acuosa de sal y una solución acuosa de ácido 5'-guanílico para formar sólidos amorfos en una solución mixta de tal manera que la concentración de sal en la solución mixta sea de 160 g/l a 360 g/l, en donde la solución acuosa de sal es una solución acuosa de NaCl; y
la adición de cristales de siembra a la solución mixta para formar cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico, en donde la adición de los cristales de siembra se realiza manteniendo la temperatura entre 25 °C y 45 °C.
2. El método de la reivindicación 1, en donde la solución acuosa de sal tiene un pH de 7 a 10.
3. El método de la reivindicación 1, en donde la concentración de sal en la solución acuosa de sal es de 200 g/l a 400 g/l.
4. El método de la reivindicación 1, en donde la concentración de ácido 5-guanílico en la solución acuosa de ácido 5'-guanílico es de 50 g/l a 400 g/l.
5. El método de la reivindicación 1, en donde la solución acuosa de ácido 5-guanílico comprende los obtenidos por cultivo microbiano.
6. El método de la reivindicación 1, en donde los cristales de siembra comprenden cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico.
7. El método de la reivindicación 1, en donde la cantidad de cristales de siembra añadidos es de 0,1 partes en peso a 5,5 partes en peso basadas en 100 partes en peso de 5'-guanilato.
8. El método de la reivindicación 1, que comprende además enfriar una solución que comprende los cristales formados después de la formación de los cristales de heptahidrato de 5'-guanilato disódico.
9. El método de la reivindicación 8, en donde el enfriamiento se efectúa a 25 °C o menos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190124774A KR102284843B1 (ko) | 2019-10-08 | 2019-10-08 | 5'-구아닐산이나트륨 7수화물 결정의 제조 방법 |
| PCT/KR2020/012693 WO2021071130A1 (ko) | 2019-10-08 | 2020-09-21 | 5'-구아닐산이나트륨 7수화물 결정의 제조 방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2992209T3 true ES2992209T3 (es) | 2024-12-10 |
Family
ID=75437354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES20874856T Active ES2992209T3 (es) | 2019-10-08 | 2020-09-21 | Método de preparación de un cristal de heptahidrato de 5'-guanilato disódico |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US12479879B2 (es) |
| EP (1) | EP4043472B1 (es) |
| JP (2) | JP2022550078A (es) |
| KR (1) | KR102284843B1 (es) |
| CN (1) | CN114450291B (es) |
| AU (1) | AU2020362582B2 (es) |
| CA (1) | CA3152406C (es) |
| ES (1) | ES2992209T3 (es) |
| HU (1) | HUE069100T2 (es) |
| MX (1) | MX2022004238A (es) |
| MY (1) | MY197686A (es) |
| PH (1) | PH12022550857A1 (es) |
| PL (1) | PL4043472T3 (es) |
| PT (1) | PT4043472T (es) |
| WO (1) | WO2021071130A1 (es) |
| ZA (1) | ZA202204019B (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102700543B1 (ko) * | 2023-04-12 | 2024-08-30 | 씨제이제일제당 주식회사 | 다이소듐-5'-구아닐레이트 결정 제조 방법 |
| KR20250118074A (ko) * | 2024-01-29 | 2025-08-05 | 씨제이제일제당 (주) | 다이소듐-5'-구아닐레이트 결정 제조 방법 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3190877A (en) | 1962-02-15 | 1965-06-22 | Takeda Chemical Industries Ltd | Crystalline sodium salt of 5'-guanylic acid and a method for preparing the same |
| DE3526017A1 (de) * | 1985-07-20 | 1987-01-22 | Thomson Brandt Gmbh | Recorder |
| DE4027360A1 (de) * | 1989-09-04 | 1991-04-18 | Ajinomoto Kk | Verfahren zur herstellung von mischkristallen aus dinatrium-5'-guanylat und dinatrium-5'-inosinat |
| JP2770470B2 (ja) | 1989-09-04 | 1998-07-02 | 味の素株式会社 | ５′―グアニル酸ジナトリウム・５′―イノシン酸ジナトリウム混晶の製造方法 |
| CA2035662A1 (en) * | 1990-08-28 | 1992-03-01 | Lawson Gibson Wideman | Rubber compositions containing a hydroxy aryl substituted maleamic acid |
| KR920004487B1 (ko) * | 1990-08-31 | 1992-06-05 | 주식회사 미원 | 5'-구아닐산 2 나트륨염의 정석법 |
| KR950000259B1 (ko) * | 1991-11-06 | 1995-01-12 | 주식회사 미원 | 5'-구아닐산 나트륨의 정석법 |
| JPH0716728A (ja) * | 1993-06-30 | 1995-01-20 | Toyota Motor Corp | 真空鋳造装置 |
| KR970003128B1 (ko) * | 1993-08-31 | 1997-03-14 | 제일제당 주식회사 | 5'-구아닐산 2나트륨 7수화물 결정의 대형화 방법 |
| JP3487939B2 (ja) | 1995-01-11 | 2004-01-19 | ユニチカ株式会社 | ジアデノシン４リン酸４ナトリウム塩１２水和物結晶 |
| HUP9801687A3 (en) | 1995-03-24 | 2000-06-28 | Ajinomoto Kk | Process for producing nucleic acids |
| KR0129103B1 (ko) * | 1995-06-02 | 1998-04-18 | 김광호 | 컴팩트 디스크 플레이어의 트랙 카운터 회로 |
| KR100463983B1 (ko) | 1998-03-14 | 2005-06-02 | 씨제이 주식회사 | 유전자 재조합 미생물에 의한 5'-구아닐산의 제조방법 |
| JP2002284794A (ja) * | 2001-03-26 | 2002-10-03 | Ajinomoto Co Inc | ５’−グアニル酸ジナトリウム・５’−イノシン酸ジナトリウム混晶の製造法 |
| JP4010230B2 (ja) | 2002-11-22 | 2007-11-21 | 味の素株式会社 | プリン誘導体ヌクレオチドジナトリウム結晶の製造方法およびメタノール除去方法 |
| JP4742505B2 (ja) | 2004-03-24 | 2011-08-10 | 株式会社デンソー | 単純マトリクス型表示パネルの駆動装置及び駆動方法 |
| CN1955189A (zh) | 2005-10-24 | 2007-05-02 | 山东凯盛生物化工有限公司 | 一种制备大结晶5'－核苷酸的方法 |
| CN100395256C (zh) | 2006-06-12 | 2008-06-18 | 南京工业大学 | 一种5’-核苷一磷酸钠盐的结晶方法 |
| CN101960005B (zh) | 2008-02-25 | 2016-02-24 | 味之素株式会社 | 5’-鸟苷酸的生产方法 |
| KR100965722B1 (ko) | 2009-04-24 | 2010-06-24 | 농업회사법인주식회사 뜰아채 | 버섯 배양물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 기능성 식품 |
| CN101654469A (zh) | 2009-09-04 | 2010-02-24 | 华南理工大学 | 一种5’-鸟苷一磷酸二钠的结晶方法 |
| CN101863943B (zh) | 2010-06-28 | 2014-03-12 | 大连珍奥生物技术股份有限公司 | 5’-鸟苷-磷酸二钠盐的结晶方法 |
| JP6141266B2 (ja) | 2012-05-11 | 2017-06-07 | 株式会社林原 | ５´−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシルアデノシン塩酸塩の結晶とその用途 |
| CN103570783B (zh) * | 2013-11-19 | 2016-08-17 | 南京工业大学 | 一种鸟苷酸二钠转晶的方法 |
| EP4092037A1 (en) | 2015-06-17 | 2022-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Co-crystals, salts and solid forms of tenofovir alafenamide |
| JP2018094478A (ja) * | 2016-12-09 | 2018-06-21 | トヨタ自動車株式会社 | Ｓｃｒ触媒システム |
| CN108892699B (zh) | 2018-07-23 | 2021-07-30 | 南通秋之友生物科技有限公司 | 一种高纯度核苷酸的精制方法 |
-
2019
- 2019-10-08 KR KR1020190124774A patent/KR102284843B1/ko active Active
-
2020
- 2020-09-21 MX MX2022004238A patent/MX2022004238A/es unknown
- 2020-09-21 PH PH1/2022/550857A patent/PH12022550857A1/en unknown
- 2020-09-21 PL PL20874856.6T patent/PL4043472T3/pl unknown
- 2020-09-21 HU HUE20874856A patent/HUE069100T2/hu unknown
- 2020-09-21 PT PT208748566T patent/PT4043472T/pt unknown
- 2020-09-21 MY MYPI2022001844A patent/MY197686A/en unknown
- 2020-09-21 JP JP2022519193A patent/JP2022550078A/ja active Pending
- 2020-09-21 WO PCT/KR2020/012693 patent/WO2021071130A1/ko not_active Ceased
- 2020-09-21 US US17/766,633 patent/US12479879B2/en active Active
- 2020-09-21 CN CN202080068733.2A patent/CN114450291B/zh active Active
- 2020-09-21 ES ES20874856T patent/ES2992209T3/es active Active
- 2020-09-21 EP EP20874856.6A patent/EP4043472B1/en active Active
- 2020-09-21 AU AU2020362582A patent/AU2020362582B2/en active Active
- 2020-09-21 CA CA3152406A patent/CA3152406C/en active Active
-
2022
- 2022-04-08 ZA ZA2022/04019A patent/ZA202204019B/en unknown
-
2024
- 2024-07-31 JP JP2024124278A patent/JP2024153825A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY197686A (en) | 2023-07-04 |
| HUE069100T2 (hu) | 2025-02-28 |
| WO2021071130A1 (ko) | 2021-04-15 |
| KR20210041930A (ko) | 2021-04-16 |
| EP4043472A1 (en) | 2022-08-17 |
| US12479879B2 (en) | 2025-11-25 |
| PT4043472T (pt) | 2024-10-28 |
| PH12022550857A1 (en) | 2023-04-24 |
| PL4043472T3 (pl) | 2025-01-07 |
| CA3152406A1 (en) | 2021-04-15 |
| CA3152406C (en) | 2024-11-05 |
| CN114450291A (zh) | 2022-05-06 |
| EP4043472A4 (en) | 2023-10-04 |
| MX2022004238A (es) | 2022-05-03 |
| AU2020362582B2 (en) | 2023-07-20 |
| AU2020362582A1 (en) | 2022-04-21 |
| JP2022550078A (ja) | 2022-11-30 |
| ZA202204019B (en) | 2024-08-28 |
| EP4043472B1 (en) | 2024-10-16 |
| CN114450291B (zh) | 2023-11-14 |
| US20240051984A1 (en) | 2024-02-15 |
| JP2024153825A (ja) | 2024-10-29 |
| KR102284843B1 (ko) | 2021-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2609354T3 (es) | Forma cristalina II de (S)-4-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidina acetamida y método de preparación de la misma | |
| FI72118B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara oritin- och argininsalter | |
| CN100488968C (zh) | 药用磷酸肌酸二钠盐六水合物及其制备方法 | |
| ES2992209T3 (es) | Método de preparación de un cristal de heptahidrato de 5'-guanilato disódico | |
| JP2020503379A (ja) | ラノステロールプロドラッグ化合物、その製造方法及び応用 | |
| CN106187930B (zh) | 高纯度考布曲钙的制备方法 | |
| ES2656239T3 (es) | Método de preparación de la forma cristalina I del racemato de 4-hidroxido-2-oxo-1-pirrolidina-acetamida | |
| ES2930136T3 (es) | Complejo de gadolinio y un ligando quelatante derivado de pcta diastereoisoméricamente enriquecido y método de preparación y de purificación | |
| ES2746045T3 (es) | Forma cristalina de ertapenem de sodio y método de preparación para la misma | |
| ES2654863T3 (es) | Procedimiento para purificar (S)-oxiracetam | |
| EP2743258B1 (en) | Method for purifying levo-oxiracetam | |
| KR20120099410A (ko) | 공정 | |
| BR112013010115B1 (pt) | processo de separação de enantiômeros derivados de triazina utilizando ácido tartárico | |
| ES2746016T3 (es) | Procedimiento para la preparación de cristales de clorhidrato de fingolimod | |
| CN102659644B (zh) | 2-氨基乙磺酸的晶型及制备工艺 | |
| BR112014005784B1 (pt) | Processo para a produção de aminoácidos | |
| BRPI0902782B1 (pt) | método para a produção de um cristal de anidrido de citrulina | |
| CN101607968A (zh) | 长春氟宁盐、其制备方法及其药物组合物 | |
| RU2798826C1 (ru) | Способ получения кристалла гептагидрата 5'-гуанилата динатрия | |
| RU2192470C2 (ru) | Способ получения фузидиевой кислоты | |
| CN101200473A (zh) | 头孢吡肟二盐酸盐一水合物结晶的制备方法 | |
| JP2007238596A (ja) | アミノ酸の二塩酸塩の生成のための直接的なプロセス | |
| HK40064861A (en) | Method for preparing disodium 5'-guanylate heptahydrate crystal | |
| HK40064861B (zh) | 5'-鸟苷酸二钠七水合物晶体的制备方法 | |
| CN117105856A (zh) | 一种米力农-氨基磺酸晶体以及制备方法 |