ES2992247T3 - Antagonistas del receptor de Fc neonatal humano (FcRn) para el tratamiento de trastornos del pénfigo - Google Patents

Antagonistas del receptor de Fc neonatal humano (FcRn) para el tratamiento de trastornos del pénfigo Download PDF

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Abstract

Se proporcionan métodos para tratar el pénfigo utilizando un antagonista de FcRn como efgartigimod. Los métodos de la invención proporcionan un inicio rápido de la acción para permitir el control temprano de la enfermedad y el mantenimiento de la remisión clínica, con o sin una dosis mínima de corticosteroides. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Antagonistas del receptor de Fc neonatal humano (FcRn) para el tratamiento de trastornos del pénfigo
Campo
La presente descripción se refiere a métodos para tratar trastornos del pénfigo, que incluyen, pero no se limitan a, el pénfigo vulgar y el pénfigo foliáceo. Los métodos implican el uso de un antagonista del receptor de Fc neonatal humano (FcRn), que en determinadas modalidades es el efgartigimod.
Antecedentes
El pénfigo es un grupo de enfermedades epiteliales ampollosas crónicas en las que la producción de autoanticuerpos IgG, contra dominios extracelulares de determinadas proteínas de la membrana celular de los queratinocitos, da lugar a la acantólisis (pérdida de la adhesión célula-célula entre los queratinocitos). Las principales formas de pénfigo incluyen el pénfigo vulgar (PV) y el pénfigo foliáceo (PF). Las estrategias actuales de tratamiento del pénfigo varían en su capacidad para inducir el control de la enfermedad (DC) y la remisión clínica duradera (RC). Los corticoesteroides afectan rápidamente los síntomas del PV, pero deben administrarse en dosis diarias altas (por ejemplo, prednisona oral de 1 a 1,5 mg/kg/día) para lograr la efectividad. Si no se logra el DC después de 3 a 4 semanas, debe aumentarse la dosis de prednisona y, en pacientes con una enfermedad muy activa, puede preferirse un bolo intravenoso (IV) de corticoesteroides (por ejemplo, metilprednisolona), especialmente al inicio del tratamiento. En el estudio Ritux 3, la terapia con rituximab en combinación con corticoesteroides en dosis bajas permitió que el 89 % de los pacientes lograran una remisión completa sin terapia (RCst) a los 24 meses, mientras que los corticoesteroides sistémicos solos permitieron que solo el 34 % de los pacientes lograran la RCst. Joly P. y otros, Lancet 2017; 389:2031-2040. Si bien el tratamiento con rituximab ofrece a los pacientes con pénfigo una opción terapéutica mejorada, el rituximab tiene un inicio de acción relativamente lento que requiere el uso concomitante de corticoesteroides en dosis de moderadas a altas entre 0,5 y 1,5 mg/kg/día, en dependencia de la intensidad de la enfermedad, para inducir el DC. Además, los pacientes que reciben rituximab sufren una recaída en el 25-60 % de los casos, y requieren ciclos adicionales de rituximab, y la terapia con rituximab plantea un mayor riesgo de infecciones como consecuencia de la reducción sistémica del número de linfocitos B. Todos estos factores, junto con la tremenda carga física que supone la enfermedad del pénfigo, requieren un tratamiento de acción rápida que permita una rápida resolución de las ampollas, el dolor asociado y el malestar físico, y permita una rápida reducción gradual de la dosis de esteroides para evitar los efectos secundarios y las toxicidades asociadas a los esteroides. Por lo tanto, en los pacientes con pénfigo aún existe la necesidad de un fármaco más seguro con un inicio de acción rápido que permita lograr un control temprano de la enfermedad y mantener la remisión clínica, con o sin una dosis mínima de corticoesteroides (por ejemplo, 20 mg por día o 10 mg por día de prednisona, o menos).
Ulrichts y otros, (2018) "Neonatal Fc receptor antagonist efgartigimod safely and sustainably reduces IgG in humans", J. Clin. Investig., 128(10), pp. 4372-4386, informan los resultados de estudiosin vivollevados a cabo para investigar la capacidad del antagonista de FcRn, efgartigimod, para reducir las IgG. Los estudios que se informan en este artículo se llevaron a cabo en monos cynomolgus y voluntarios humanos sanos.
James y otros, (2019) "Randomized phase 2 study of FcRn antagonist efgartigimod in generalized myasthenia gravis", Neurology, 92(23), pp. 2661-2673, informan los resultados de un estudio de fase 2 que investiga el uso del efgartigimod en el tratamiento de la miastenia grave generalizada.
Balghi y otros, (2018) "Comparing early and late treatments with rituximab in permphigues vulgaris; which one is better?", Arch. Dermatol. Res., 311(1), pp. 63-69, analizan los resultados de estudios que han usado rituximab en el tratamiento del pénfigo.
"Un estudio para evaluar la seguridad, PD, PK y eficacia de ARGX-113 en pacientes con pénfigo" es una página web del archivo ClinicalTrials.gov que informa el protocolo del estudio clínico NCT03334058.
Resumen de la invención
La presente descripción se basa en el descubrimiento de que los antagonistas del receptor de Fc neonatal humano (FcRn) son muy efectivos para tratar el pénfigo y los trastornos relacionados con el pénfigo. En consecuencia, la presente descripción se dirige ampliamente, al menos en parte, a métodos para tratar, con antagonistas de FcRn, el pénfigo y los trastornos relacionados con el pénfigo.
La invención se dirige a un antagonista de FcRn para el uso en el tratamiento del pénfigo en un sujeto que lo necesita, en donde
(i) el sujeto tiene
(a) pénfigo recién diagnosticado,
(b) pénfigo recurrente, o
(c) pénfigo resistente al tratamiento,
(ii) el antagonista de FcRn consiste en una región Fc variante, en donde dicha región Fc variante consiste en dos dominios Fc que forman un homodímero, y en donde la secuencia de aminoácidos de cada uno de los dominios Fc se selecciona del grupo que consiste en la SEQ ID NO: 1, la SEQ ID NO: 2, y la SEQ ID NO: 3, y (iii) el antagonista de FcRn se administra en combinación con un corticoesteroide y el corticoesteroide está en una dosis de < 0,5 mg de prednisona/kg/día o equivalente.
En la presente descripción se describen métodos para tratar el pénfigo, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un antagonista del receptor de Fc neonatal humano (FcRn), en donde el sujeto tiene (a) pénfigo recién diagnosticado, (b) pénfigo recurrente o (c) pénfigo resistente al tratamiento, de esta manera se trata el pénfigo en el sujeto.
En otro aspecto, la descripción se dirige a un método para tratar el pénfigo, que comprende (i) seleccionar un sujeto que tiene (a) pénfigo recién diagnosticado, (b) pénfigo recurrente o (c) pénfigo resistente al tratamiento; y (ii) administrar al sujeto una cantidad efectiva de un antagonista del receptor de Fc neonatal humano (FcRn).
En determinados aspectos, la descripción también se basa en el sorprendente descubrimiento de que los antagonistas de FcRn pueden lograr un control rápido de la enfermedad (por ejemplo, inhibición de la formación de lesiones nuevas y comienzo de la curación de las lesiones establecidas) del pénfigo. En determinadas modalidades, el control de la enfermedad puede obtenerse dentro de aproximadamente 1 mes de la administración de la dosis inicial del antagonista de FcRn. En determinadas modalidades, el control de la enfermedad puede obtenerse dentro de aproximadamente 3 semanas, dentro de aproximadamente 2 semanas o dentro de aproximadamente 1 semana de la administración de la dosis inicial del antagonista de FcRn. En modalidades ilustrativas, el control de la enfermedad puede obtenerse dentro de aproximadamente 14-16 días de la administración de la dosis inicial del antagonista de FcRn. En determinadas modalidades, el control de la enfermedad puede obtenerse después de 1-4 dosis (por ejemplo, infusiones o administraciones subcutáneas) del antagonista de FcRn. En determinadas modalidades ilustrativas, los antagonistas de FcRn para el uso de acuerdo con la invención logran el control de la enfermedad después de 1 o 2 dosis (por ejemplo, infusiones o administraciones subcutáneas) del antagonista de FcRn.
En otros aspectos más, la descripción también se basa en el sorprendente descubrimiento de que los antagonistas de FcRn, opcionalmente cuando se coadministran con un corticoesteroide, pueden lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) del pénfigo en dosis mucho más bajas de corticoesteroides que las terapias convencionales. Por tanto, en determinados aspectos la descripción se basa en el sorprendente descubrimiento de que los antagonistas de FcRn para el uso de acuerdo con la invención proporcionan niveles sin precedentes de "disminución de la dosis de corticoesteroides".
Por ejemplo, las terapias convencionales requieren una administración de corticoesteroides muy alta en función del peso (por ejemplo, 1 o 2 mg/kg/día). Por el contrario, la invención puede lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) con dosis de corticoesteroides de 0,5 mg/kg/día o menos. En modalidades ilustrativas, la invención puede lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) con dosis de corticoesteroides de menos de aproximadamente 0,4 mg/kg/día. En otras modalidades ilustrativas, la invención puede lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) con dosis de corticoesteroides de menos de aproximadamente 0,3 mg/kg/día. En otras modalidades ilustrativas, la invención puede lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) con dosis de corticoesteroides de menos de aproximadamente 0,25 mg/kg/día. En otras modalidades ilustrativas, la invención puede lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) con dosis de corticoesteroides de menos de aproximadamente 0,2 mg/kg/día. En otras modalidades ilustrativas, la invención puede lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) con dosis de corticoesteroides de menos de aproximadamente 0,1 mg/kg/día. En otras modalidades ilustrativas, la invención puede lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) con dosis de corticoesteroides de menos de aproximadamente 0,05 mg/kg/día.
En otras modalidades, la invención puede lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) con dosis fijas de corticoesteroides mucho más bajas que las terapias convencionales. Por ejemplo, mientras que las terapias convencionales requieren altas dosis fijas de corticoesteroides (por ejemplo, 100-150 mg/día), en determinadas modalidades, la invención puede lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) con dosis de corticoesteroides de 20 mg/día o menos. En modalidades ilustrativas, la invención puede lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) con dosis de corticoesteroides de menos de aproximadamente 17,5 mg/día. En otras modalidades ilustrativas, la invención puede lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) con dosis de corticoesteroides de menos de aproximadamente 15 mg/día. En otras modalidades ilustrativas, la invención puede lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) con dosis de corticoesteroides de menos de aproximadamente 12,5 mg/día. En otras modalidades ilustrativas, la invención puede lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) con dosis de corticoesteroides de menos de aproximadamente 10 mg/día. En otras modalidades ilustrativas, la invención puede lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) con dosis de corticoesteroides de menos de aproximadamente 9 mg/día. En otras modalidades ilustrativas, la invención puede lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) con dosis de corticoesteroides de menos de aproximadamente 8 mg/día. En otras modalidades ilustrativas, la invención puede lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) con dosis de corticoesteroides de menos de aproximadamente 7 mg/día. En otras modalidades ilustrativas, la invención puede lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) con dosis de corticoesteroides de menos de aproximadamente 6 mg/día. En otras modalidades ilustrativas, la invención puede lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) con dosis de corticoesteroides de menos de aproximadamente 5 mg/día. En otras modalidades ilustrativas, la invención puede lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) con dosis de corticoesteroides de menos de aproximadamente 4 mg/día. En otras modalidades ilustrativas, la invención puede lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) con dosis de corticoesteroides de menos de aproximadamente 3 mg/día. En otras modalidades ilustrativas, la invención puede lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) con dosis de corticoesteroides de menos de aproximadamente 2 mg/día. En aún otras modalidades ilustrativas, la invención puede lograr el control de la enfermedad (por ejemplo, control rápido de la enfermedad) con dosis de corticoesteroides de menos de aproximadamente 1 mg/día.
En determinadas modalidades, el control de la enfermedad se obtiene dentro de aproximadamente 24 semanas, aproximadamente 23 semanas, aproximadamente 22 semanas, aproximadamente 21 semanas, aproximadamente 20 semanas, aproximadamente 15 semanas, aproximadamente 13 semanas, aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 9 semanas, aproximadamente 8 semanas, aproximadamente 7 semanas, aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 5 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 1 semana de la administración de la dosis inicial del antagonista de FcRn. En determinadas modalidades, el control de la enfermedad se obtiene en 1 a 24 semanas, en 1 a 20 semanas, en 1 a 15 semanas, en 1 a 13 semanas, en 1 a 12 semanas, en 1 a 10 semanas, en 1 a 6 semanas, en 1 a 4 semanas, en 1 semana a 16 días o en 1 a 2 semanas de la administración de la dosis inicial del antagonista de FcRn. En una modalidad específica, el control de la enfermedad se obtiene en 1 a 13 semanas de la administración de la dosis inicial del antagonista de FcRn.
En otros aspectos, la descripción se basa en el sorprendente descubrimiento de que los antagonistas de FcRn para el uso de acuerdo con la invención logran una remisión completa (por ejemplo, no hay lesiones nuevas y todas las lesiones establecidas completamente curadas) dentro de aproximadamente 4 meses de la administración de la dosis inicial del antagonista de FcRn. En determinadas modalidades, la remisión completa se obtiene dentro de aproximadamente 41 semanas, aproximadamente 24 semanas, aproximadamente 23 semanas, aproximadamente 22 semanas, aproximadamente 21 semanas, aproximadamente 20 semanas, aproximadamente 15 semanas, aproximadamente 13 semanas, aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 9 semanas, aproximadamente 8 semanas, aproximadamente 7 semanas, aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 5 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 3 semanas o aproximadamente 2 semanas de la administración de la dosis inicial del antagonista de FcRn. En determinadas modalidades, la remisión completa se obtiene en 2 a 41 semanas, en 2 a 24 semanas, en 2 a 20 semanas, en 2 a 15 semanas, en 2 a 13 semanas, en 2 a 12 semanas, en 2 a 10 semanas o en 2 a 6 semanas de la administración de la dosis inicial del antagonista de FcRn. En una modalidad específica, la remisión completa se obtiene en 2 a 41 semanas de la administración de la dosis inicial del antagonista de FcRn. En modalidades ilustrativas, la remisión completa se obtiene después de la administración, cada dos semanas, del antagonista de FcRn y aproximadamente 0,5 mg/kg/día de corticoesteroide o menos (por ejemplo, aproximadamente 0,5 mg/kg/día, aproximadamente 0,4 mg/kg/día, aproximadamente 0,35 mg/kg/día, aproximadamente 0,3 mg/kg/día, aproximadamente 0,29 mg/kg/día, aproximadamente 0,28 mg/kg/día, aproximadamente 0,27 mg/kg/día, aproximadamente 0,26 mg/kg/día, aproximadamente 0,25 mg/kg/día, aproximadamente 0,24 mg/kg/día, aproximadamente 0,23 mg/kg/día, aproximadamente 0,22 mg/kg/día, aproximadamente 0,21 mg/kg/día o aproximadamente 0,2 mg/kg/día). En modalidades ilustrativas, la remisión completa se obtiene después de la administración semanal del antagonista de FcRn y aproximadamente 0,5 mg/kg/día de corticoesteroide o menos (por ejemplo, aproximadamente 0,5 mg/kg/día, aproximadamente 0,4 mg/kg/día, aproximadamente 0,35 mg/kg/día, aproximadamente 0,3 mg/kg/día, aproximadamente 0,29 mg/kg/día, aproximadamente 0,28 mg/kg/día, aproximadamente 0,27 mg/kg/día, aproximadamente 0,26 mg/kg/día, aproximadamente 0,25 mg/kg/día, aproximadamente 0,24 mg/kg/día, aproximadamente 0,23 mg/kg/día, aproximadamente 0,22 mg/kg/día, aproximadamente 0,21 mg/kg/día o aproximadamente 0,2 mg/kg/día). En modalidades ilustrativas, la remisión completa se obtiene después de la administración, cada dos semanas, del antagonista de FcRn y aproximadamente 20 mg/día de corticoesteroide o menos (por ejemplo, aproximadamente 20 mg/día, aproximadamente 17,5 mg/día, aproximadamente 15 mg/día, aproximadamente 10 mg/día, aproximadamente 5 mg/día, aproximadamente 4 mg/día, aproximadamente 3 mg/día, aproximadamente 2 mg/día o aproximadamente 1 mg/día). En modalidades ilustrativas, la remisión clínica completa se obtiene después de la administración semanal del antagonista de FcRn y aproximadamente 20 mg/día de corticoesteroide o menos (por ejemplo, aproximadamente 20 mg/día, aproximadamente 17,5 mg/día, aproximadamente 15 mg/día, aproximadamente 10 mg/día, aproximadamente 5 mg/día, aproximadamente 4 mg/día, aproximadamente 3 mg/día, aproximadamente 2 mg/día o aproximadamente 1 mg/día).
En determinadas modalidades, los antagonistas de FcRn para el uso de acuerdo con la invención obtienen una mejora en la puntuación de actividad del índice de área de la enfermedad del pénfigo (PDAI) de al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 % o al menos aproximadamente el 90 %. En otra modalidad, los antagonistas de FcRn para el uso de acuerdo con la invención dan lugar a una puntuación de actividad PDAI absoluta de 6 o menos (por ejemplo, una puntuación de actividad PDAI absoluta de 6, una puntuación de actividad PDAI absoluta de 5, una puntuación de actividad PDAI absoluta de 4, una puntuación de actividad PDAI absoluta de 3, una puntuación de actividad PDAI absoluta de 2, una puntuación de actividad PDAI absoluta de 1 o una puntuación de actividad PDAI absoluta de 0).
La descripción se basa en el sorprendente descubrimiento de que los antagonistas de FcRn para el uso de acuerdo con la invención logran efectos sinérgicos cuando los antagonistas de FcRn se combinan con dosis bajas de corticoesteroides. Sin ánimo de apoyar ninguna teoría en particular, se piensa que la combinación de antagonistas de FcRn y corticoesteroides es capaz de estimular la nueva membrana basal (por ejemplo, a través de la síntesis de desmogleína 1 (es decir, DSG1 o Dsg-1) y/o desmogleína 3 (es decir, DSG3 o Dsg-3)) mientras que también elimina autoanticuerpos patógenos (por ejemplo, autoanticuerpos anti-DSG1 o anti-DSG3). Por lo tanto, el antagonista de FcRn se administra en combinación con dosis bajas de corticoesteroides (por ejemplo, aproximadamente 0,2 o aproximadamente 0,25 o aproximadamente 0,5 mg/kg/día de prednisona oral o equivalentes de la misma). En modalidades preferidas, el corticoesteroide se administra por vía oral en dosis bajas. En determinadas modalidades, el corticoesteroide se administra por vía tópica en la piel. En determinadas modalidades, el corticoesteroide se administra sistémicamente mediante inyección o infusión intravenosa.
En aún otros aspectos, la invención se basa en el descubrimiento de que los pacientes con pénfigo recién diagnosticado y los pacientes con pénfigo tratados previamente con corticoesteroides pueden tratarse con un antagonista de FcRn y, subsecuentemente, reducir gradualmente el tratamiento con corticoesteroides mucho antes y/o en niveles iniciales de corticoesteroides más altos que las terapias convencionales. Por ejemplo, las terapias convencionales requieren típicamente un tratamiento sostenido del pénfigo con corticoesteroides y una reducción gradual y mínima de los corticoesteroides una vez que se observa el control de la enfermedad. Por el contrario, la invención puede comenzar a reducir gradualmente la dosis de corticoesteroides mucho antes y con reducciones de dosis mayores que las terapias convencionales. En consecuencia, un aspecto de la descripción es un método para tratar el pénfigo, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un antagonista del receptor de Fc neonatal humano (FcRn) y una dosis inicial descendente de corticoesteroide que comienza en < 2 mg de prednisona/kg/día o equivalente.
En determinadas modalidades, la reducción gradual de la dosis de corticoesteroides puede comenzar una vez que se haya logrado el control de la enfermedad. Como se indicó anteriormente, un hallazgo sorprendente es que los pacientes con pénfigo tratados con un antagonista de FcRn pueden comenzar con la reducción gradual de la dosis de corticoesteroides mucho antes que con las terapias convencionales. En determinadas modalidades, la reducción gradual de la dosis de corticoesteroides puede comenzar dentro de aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 9 semanas, aproximadamente 8 semanas, aproximadamente 7 semanas, aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 5 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 3 semanas y aproximadamente 2 semanas de la administración de la dosis inicial del antagonista de FcRn. En otras modalidades, la reducción gradual de la dosis de corticoesteroides puede comenzar después del control de la enfermedad o después de la remisión clínica completa. En determinadas modalidades, la reducción gradual de la dosis de corticoesteroides puede comenzar dentro de aproximadamente 1 mes, dentro de aproximadamente 3 semanas, dentro de aproximadamente 2 semanas o dentro de aproximadamente 1 semana de la administración de la dosis inicial del antagonista de FcRn.
En aún otras modalidades, la invención permite una reducción gradual más rápida de la dosis de corticoesteroides que las terapias convencionales. Por ejemplo, mientras que las terapias convencionales sólo permiten una reducción gradual de la dosis de corticoesteroides con una frecuencia de una vez al mes, los antagonistas de FcRn de la invención pueden reducirse gradualmente con mayor frecuencia, siempre y cuando se mantenga el control de la enfermedad. En determinadas modalidades ilustrativas, puede producirse una reducción de la dosis inicial o de la dosis descendente subsecuente cada 3 semanas. En otras modalidades ilustrativas, puede producirse una reducción de la dosis inicial o de la dosis descendente subsecuente cada 2 semanas. En otras modalidades ilustrativas, puede producirse una reducción de la dosis inicial o de la dosis descendente subsecuente cada semana. En determinadas modalidades, la reducción gradual de la dosis de corticoesteroides puede comprender una reducción de aproximadamente 0,5 mg de prednisona/kg/día o equivalente aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas o aproximadamente cada mes. En determinadas modalidades, la reducción gradual de la dosis de corticoesteroides puede comprender una reducción de aproximadamente 0,25 mg de prednisona/kg/día o equivalente aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas o aproximadamente cada mes. En determinadas modalidades, la reducción gradual de la dosis de corticoesteroides puede comprender una reducción de aproximadamente 0,1 mg de prednisona/kg/día o equivalente aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas o aproximadamente cada mes.
De acuerdo con cada uno de los aspectos anteriores:
El antagonista de FcRn para el uso de acuerdo con la invención es capaz de unirse a FcRn y prevenir el reciclaje de IgG y/o causar una disminución en el nivel de IgG. El antagonista de FcRn para el uso de acuerdo con la invención consiste en una región o dominio Fc variante y carece de un sitio de unión a antígeno. En la presente descripción también se describen antagonistas de FcRn, en donde el antagonista de FcRn puede ser un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a FcRn e inhibe la unión de la inmunoglobulina a FcRn.
El antagonista de FcRn para el uso de acuerdo con la invención es un fragmento Fc de anticuerpo IgG1 humano que se ha modificado para aumentar la afinidad a FcRn. El antagonista de FcRn para el uso de acuerdo con la invención consiste en una región Fc variante, en donde dicha región Fc variante consiste en dos dominios Fc que forman un homodímero, en donde la secuencia de aminoácidos de cada uno de los dominios Fc se selecciona del grupo que consiste en la SEQ ID NO: 1, la SEQ ID NO: 2, y la SEQ ID NO: 3. En algunas modalidades, la secuencia de aminoácidos de cada uno de los dominios Fc es la SEQ ID NO: 1. En algunas modalidades, la secuencia de aminoácidos de cada uno de los dominios Fc es la SEQ ID NO: 2. En algunas modalidades, la secuencia de aminoácidos de cada uno de los dominios Fc es la SEQ ID NO: 3.
En determinadas modalidades ilustrativas, el antagonista de FcRn es el efgartigimod.
En algunas modalidades, el pénfigo comprende el pénfigo vulgar (PV), el pénfigo foliáceo (PF) o tanto el PV como el PF. En algunas modalidades, el pénfigo comprende el pénfigo vulgar (PV). En algunas modalidades, el pénfigo comprende el pénfigo foliáceo (PF). En algunas modalidades, el pénfigo comprende tanto el pénfigo vulgar (PV) como el pénfigo foliáceo (PF). En algunas modalidades, el pénfigo consiste en el pénfigo vulgar (PV). En algunas modalidades, el pénfigo consiste en el pénfigo foliáceo (PF). En algunas modalidades, el pénfigo consiste en tanto el pénfigo vulgar (PV) como el pénfigo foliáceo (PF).
En determinadas modalidades, el pénfigo vulgar (PV) es del subtipo de predominio mucoso. En determinadas modalidades, el pénfigo vulgar (PV) es del subtipo mucocutáneo. En determinadas modalidades, el pénfigo vulgar (PV) es del subtipo cutáneo.
En algunas modalidades, el sujeto tiene pénfigo leve, moderado o grave, clasificado según el índice de área de la enfermedad del pénfigo (PDAI).
En algunas modalidades, el sujeto tiene pénfigo leve, clasificado según el PDAI. En modalidades ilustrativas, el pénfigo o el trastorno relacionado con el pénfigo se caracteriza por una puntuación PDAI de menos de 15. En algunas modalidades, el sujeto tiene pénfigo moderado, clasificado según el PDAI. En determinadas modalidades, el trastorno relacionado con el pénfigo es pénfigo de moderado a intenso, clasificado según el PDAI. En algunas modalidades, el sujeto que padece pénfigo tiene una puntuación PDAI > 15 y < 45.
En algunas modalidades, el sujeto tiene pénfigo intenso. En modalidades ilustrativas, el sujeto que padece pénfigo intenso tiene una puntuación PDAI > 45.
En algunas modalidades, el sujeto tiene pénfigo resistente al tratamiento.
En determinadas modalidades, el pénfigo está recién diagnosticado. En otras modalidades, el pénfigo es pénfigo recurrente.
En determinadas modalidades, el antagonista de FcRn se administra al sujeto por vía intravenosa.
En determinadas modalidades, el antagonista de FcRn se administra al sujeto por vía subcutánea. En determinadas modalidades, el antagonista de FcRn se coformula con hialuronidasa y se administra por vía subcutánea.
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra una vez por semana o con mayor frecuencia (por ejemplo, cada 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días) hasta el control de la enfermedad.
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra con menor frecuencia que una vez por semana (por ejemplo, cada 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 días; o cada 2, 3, 4, 5, 6 semanas) hasta el control de la enfermedad. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra una vez por semana o cada dos semanas a una dosis de aproximadamente 10 mg/kg o aproximadamente 25 mg/kg hasta el control de la enfermedad. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se coadministra con una dosis de corticoesteroide de 10 mg/día o menos.
En algunas modalidades, la invención comprende además administrar una dosis descendente de corticoesteroide que comienza en < 0,5 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En determinadas modalidades, la dosis descendente de corticoesteroide se administra después de que se haya logrado el control de la enfermedad.
En algunas modalidades, el corticoesteroide se administra sistémicamente.
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra una vez por semana o con mayor frecuencia (por ejemplo, cada 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días) hasta la remisión completa (por ejemplo, una puntuación PDAI de 0).
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra una vez por semana o cada dos semanas a una dosis de aproximadamente 10 mg/kg o aproximadamente 25 mg/kg hasta la remisión completa (por ejemplo, una puntuación PDAI de 0).
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra con menor frecuencia que una vez por semana (por ejemplo, cada 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 días; o cada 2, 3, 4, 5 o 6 semanas) hasta la remisión completa (por ejemplo, una puntuación PDAI de 0).
En algunas modalidades, la remisión completa se obtiene con una dosis de corticoesteroides de 20 mg/día o menos.
En algunas modalidades, la remisión completa se obtiene con una dosis de corticoesteroides de 10 mg/día o menos.
En algunas modalidades, se administra una dosis descendente de corticoesteroide después de que se haya logrado el control de la enfermedad o la remisión completa.
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa.
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa una vez por semana. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa cada dos semanas. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa a una dosis de 10 mg/kg a 30 mg/kg.
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa a una dosis de 10 mg/kg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa a una dosis de 25 mg/kg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea.
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea cada dos semanas. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se coformula con hialuronidasa y se administra por vía subcutánea.
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 3000 mg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 2000 mg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de aproximadamente 1000 mg dos veces en el mismo día.
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana o con mayor frecuencia (por ejemplo, cada 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días) a una dosis fija de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1750 mg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana o con mayor frecuencia (por ejemplo, cada 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días) a una dosis fija de aproximadamente 1000 mg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana o con mayor frecuencia (por ejemplo, cada 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días) a una dosis de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana o con mayor frecuencia (por ejemplo, cada 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días) a una dosis de aproximadamente 10 mg/kg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana o con mayor frecuencia (por ejemplo, cada 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días) a una dosis de aproximadamente 25 mg/kg.
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra primero por vía subcutánea a una dosis fija de aproximadamente 1000 mg dos veces en el mismo día.
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra en una fase de inducción y una fase de consolidación.
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra en una fase de inducción y una fase de consolidación, en donde
(i) durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra una vez por semana o cada dos semanas y se administra el corticoesteroide 0,5 mg de prednisona/kg/día o equivalente hasta el control de la enfermedad, y
(ii) durante la fase de consolidación, se reduce la dosis del antagonista de FcRn o se alarga el intervalo de administración del antagonista de FcRn, y/o se disminuye la dosis de corticoesteroide o se alarga el intervalo de administración del corticoesteroide, hasta una dosis de final de la consolidación o un intervalo de administración efectivo para prevenir la aparición de lesiones nuevas.
En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez por semana o con mayor frecuencia (por ejemplo, un intervalo de administración de cada 1 ,2,3, 4, 5, 6 o 7 días). En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1750 mg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de aproximadamente 1000 mg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis de aproximadamente 10 mg/kg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis de aproximadamente 25 mg/kg.
En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra primero por vía subcutánea a una dosis fija de aproximadamente 1000 mg dos veces en el mismo día.
En algunas modalidades, durante la fase de consolidación, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez por semana o con mayor frecuencia (por ejemplo, un intervalo de administración de cada 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días). En algunas modalidades, durante la fase de consolidación, el antagonista de FcRn se administra con menor frecuencia que una vez por semana (por ejemplo, un intervalo de administración de cada 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 días; o un intervalo de administración de cada 2, 3 o 4 semanas) hasta el control de la enfermedad. En algunas modalidades, durante la fase de consolidación, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez por semana o cada 2 semanas.
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn para uso se administra en una fase de inducción y una fase de consolidación, en donde (i) durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra una vez por semana y con una dosis de corticoesteroide de 0,5 mg de prednisona/kg/día o equivalente hasta el control de la enfermedad, y (ii) durante la fase de consolidación, se disminuye la dosis del antagonista de FcRn o se alarga el intervalo de administración del antagonista de FcRn, y/o se disminuye la dosis de corticoesteroide o se alarga el intervalo de administración del corticoesteroide, hasta una dosis de final de la consolidación o un intervalo de administración efectivo para prevenir la aparición de lesiones nuevas.
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn para el uso de acuerdo con la invención comprende además una fase de mantenimiento, en donde (iii) durante la fase de mantenimiento, la dosis de final de la consolidación o el intervalo de administración para el antagonista de FcRn y/o la prednisona se continúa hasta la eliminación completa de las lesiones. En algunas modalidades, durante la fase de mantenimiento, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez por semana o con mayor frecuencia (por ejemplo, un intervalo de administración de cada 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días). En algunas modalidades, durante la fase de mantenimiento, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez por semana. En algunas modalidades, durante la fase de mantenimiento, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es menos frecuente que una vez por semana (por ejemplo, un intervalo de administración de cada 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 días; o un intervalo de administración de cada 2, 3, 4, 5 o 6 semanas). En algunas modalidades, durante la fase de mantenimiento, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es cada dos semanas.
En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa a una dosis de 10 mg/kg a 30 mg/kg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa a una dosis de 10 mg/kg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa a una dosis de 25 mg/kg.
En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de 750 mg a 3000 mg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de 1000 mg o 2000 mg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra primero por vía subcutánea a una dosis fija de aproximadamente 1000 mg dos veces en el mismo día.
En algunas modalidades, durante la fase de consolidación, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez por semana, cada 2 semanas o con menor frecuencia.
En algunas modalidades, durante la fase de mantenimiento, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez por semana, cada 2 semanas, cada 4 semanas o con menor frecuencia.
En algunas modalidades, el pénfigo entra en remisión completa después del tratamiento con un antagonista de FcRn y una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 0,5 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 0,3 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 0,2 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 0,1 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 0,2 mg de prednisona/kg/día o equivalente a aproximadamente 0,50 mg de prednisona/kg/día o equivalente.
En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de aproximadamente 20 mg de prednisona/día (o equivalente) o menos. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de aproximadamente 15 mg de prednisona/día (o equivalente) o menos. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de aproximadamente 10 mg de prednisona/día (o equivalente) o menos (por ejemplo, aproximadamente 10, aproximadamente 9, aproximadamente 8, aproximadamente 7 o aproximadamente 6 de prednisona/día (o equivalente)). En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de aproximadamente 5 mg de prednisona/día (o equivalente) o menos (por ejemplo, aproximadamente 5, aproximadamente 4, aproximadamente 3, aproximadamente 2, aproximadamente 1 o aproximadamente 0,5 mg de prednisona/día (o equivalente)).
En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 0,5 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 0,4 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 0,3 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 0,2 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 0,1 mg de prednisona/kg/día o equivalente.
En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 10 mg de prednisona/día o equivalente (por ejemplo, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 7 mg o aproximadamente 6 mg de prednisona/día (o equivalente)). En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 5 mg de prednisona/día o equivalente (por ejemplo, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 3 mg o aproximadamente 2 mg de prednisona/día (o equivalente)). En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 2 mg de prednisona/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene sin corticoesteroides.
En algunas modalidades, el sujeto tiene pénfigo resistente al tratamiento.
En algunas modalidades, el sujeto es resistente al rituximab.
En algunas modalidades, el sujeto es intolerante a los corticoesteroides.
En algunas modalidades, los antagonistas de FcRn para uso comprenden además la administración de un agente reductor del número de linfocitos B (por ejemplo, rituximab) al sujeto.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 representa un diseño esquemático de un ensayo de fase 2 de efgartigimod completado (estudio 1701) en pacientes con pénfigo vulgar y foliáceo.
La Figura 2 es un diagrama de flujo que indica la distribución de los pacientes para el análisis del conjunto de datos de seguridad y el análisis del conjunto de datos de eficacia y sus asignaciones a cohortes en el ensayo de fase 2 (estudio 1701) de efgartigimod en pacientes con pénfigo vulgar y foliáceo.
La Figura 3 es una diapositiva de resumen de los primeros resultados intermedios de un ensayo de fase 2 (estudio 1701) de efgartigimod en pacientes con pénfigo. La fecha de corte de los datos del ensayo de fase 2 es: 7 de noviembre de 2019. La población de pacientes incluyó pacientes con pénfigo vulgar (PV) de los subtipos de predominio mucoso (N = 8), mucocutáneo (N = 10) y cutáneo (N = 1), así como también pacientes con pénfigo foliáceo (PF) (N = 4). Los pacientes exhibieron una disminución en la actividad del índice de área de la enfermedad del pénfigo (PDAI) que se correlacionó con una reducción de los autoanticuerpos IgG4 patógenos (DSG-1 y DSG-3) después de la administración de inducción inicial de efgartigimod y la administración de mantenimiento subsecuente semanal o cada dos semanas con efgartigimod.
Las Figuras 4A-4D representan la eficacia clínica del efgartigimod evaluada mediante la actividad del índice de área de la enfermedad del pénfigo (PDAI) en 4 cohortes de pacientes del ensayo de fase 2 (resultados intermedios iniciales en el estudio 1701; la fecha de corte de los datos del ensayo de fase 2 es: 7 de noviembre de 2019). Cohorte 1: 10 mg/kg iv, inducción de efgartigimod = 4 infusiones (3 semanas), mantenimiento = 2 infusiones (6 semanas). Cohorte 2: Cribado: permitir que una dosis oral adecuada de prednisona estabilice la actividad de la enfermedad durante el cribado, y continuar con una dosis estable en la inducción (medida opcional). Inducción: Misma dosis (10 mg/kg iv) y frecuencia. Mantenimiento: dos administraciones adicionales, extender la duración del mantenimiento a 8 semanas (administración cada dos semanas durante 8 semanas). Seguimiento: una visita de seguimiento adicional (semana 2) y prolongación a 10 semanas. Cohorte 3: Cribado: Permitir una dosis oral adecuada de prednisona para estabilizar la actividad de la enfermedad durante el cribado; se puede aumentar adicionalmente en cualquier visita posterior a la inicial (todos los pacientes). Inducción: Misma dosis (10 mg/kg iv) y frecuencia. Mantenimiento: 2 administraciones adicionales, extender la duración de mantenimiento a 12 semanas (administraciones cada dos semanas durante 12 semanas). Seguimiento sin tratamiento durante 10 semanas. Figura 4A, cohorte 1; Figura 4B, cohorte 2; Figura 4C, cohorte 3; y Figura 4D, cohorte 4.
La mayoría de los pacientes demostraron fuertes mejoras en la puntuación PDAI: En la cohorte 1 hubo una correlación entre la reducción de IgG y la reducción de anti-Dsg con la mejora de la puntuación PDAI, DC temprano (mono/comb) y administración subóptima de efgartigimod en el mantenimiento; en la cohorte 2 hubo una mejora en el mantenimiento con la administración de efgartigimod cada dos semanas. En la cohorte 3, todos los pacientes se asociaron finalmente con prednisona, el mantenimiento mejoró adicionalmente los síntomas y se observó EoC/RC (final de la consolidación/remisión completa) cuando se asoció con la prednisona oral. En la cohorte 4, se observaron fuertes mejoras en la puntuación PDAI, hubo una alta tasa de EoC y RC cuando la dosis de prednisona no se redujo gradualmente antes de la RC.
Las Figuras 5A-5D representan la eficacia clínica en pacientes con intensidad moderada del ensayo de fase 2 (PDAI 15-44 al inicio del estudio). Figura 5A, cohorte 1; Figura 5B, cohorte 2, Figura 5C, cohorte 3; Figura 5D, cohorte 4. La mayoría de los pacientes demostraron fuertes mejoras en la puntuación PDAI: la cohorte 1 comprendió tres pacientes moderados (3 PV, 0 pénfigo foliáceo (PF)); la cohorte 2 comprendió dos pacientes moderados (2 PV, 0 PF); la cohorte 3 comprendió cuatro pacientes moderados (4 PV, 0 PF); y la cohorte 4 comprendió cinco pacientes moderados (1 PV, 4 PF). Los datos proceden de los resultados intermedios iniciales del estudio de 1701 de efgartigimod en pacientes con pénfigo. La fecha de corte de los datos del ensayo de fase 2 es: 7 de noviembre de 2019.
Las Figuras 6A-6E son gráficos que representan las puntuaciones de actividad PDAI a lo largo del tiempo en A) cohorte 1, B) cohorte 2, C) cohorte 3, D) cohorte 4 pacientes con pénfigo vulgar, E) cohorte 4 pacientes con pénfigo foliáceo. Los datos proceden de los resultados finales del ensayo de fase 2 (estudio 1701) de efgartigimod en pacientes con pénfigo. La fecha de corte de los datos del ensayo de fase 2 es: 28 de octubre de 2020.
Las Figuras 7A y 7B representan la eficacia clínica evaluada mediante la IgG total (Figura 7A) y la actividad PDAI (Figura 7B) por cohorte. Existe una correlación entre la reducción de IgG, la reducción de autoanticuerpos y las mejoras en la puntuación PDAI. Los pacientes de las cohortes 1 y 2 se trataron con efgartigimod en monoterapia o en combinación con prednisona. Todos los pacientes de la cohorte 3 se asociaron finalmente con prednisona. Los pacientes de la cohorte 4 recibían el tratamiento en combinación con prednisona según el protocolo. Los datos proceden de los resultados intermedios iniciales del ensayo de fase 2 (estudio 1701) de efgartigimod en pacientes con pénfigo. La fecha de corte de los datos del ensayo de fase 2 es: 7 de noviembre de 2019. FU, seguimiento.
Las Figuras 8Ay 8B representan datos farmacodinámicos (PD) para la reducción de la IgG total en el ensayo de fase 2 (estudio 1701) de efgartigimod en pacientes con pénfigo. Se muestran los perfiles de PD para cuatro administraciones semanales de efgartigimod a 25 mg/kg. Figura 8A, perfil de PD en PV. Figura 8B, perfiles de PD en voluntarios sanos (VS) y pacientes con pénfigo vulgar (PV). Se observaron perfiles de PD similares entre PV y VS, en consonancia con las expectativas basadas en los VS y el modelo. Los datos proceden de los resultados intermedios iniciales del ensayo. La fecha de corte de los datos del ensayo de fase 2 es: 7 de noviembre de 2019.
Las Figuras 9A y 9B representan datos farmacodinámicos (PD) para la reducción de la IgG total en PV, voluntarios sanos (VS) y otras indicaciones. Se muestran los perfiles de PD para cuatro administraciones semanales de efgartigimod a 10 mg/kg. Figura 9A, Perfil de PD en PV. Figura 9B, perfiles de PD en VS, PV, miastenia grave (MG) y trombocitopenia inmunitaria (ITP). Los datos proceden de los resultados intermedios iniciales del ensayo de fase 2 (estudio 1701) de efgartigimod en pacientes con pénfigo. La fecha de corte de los datos del ensayo de fase 2 es: 7 de noviembre de 2019.
Las Figuras 10A y 10B representan los niveles séricos de IgG total en A) cohorte 1-3, B) cohorte 4. Los datos proceden de los resultados finales del ensayo de fase 2 (estudio 1701) de efgartigimod en pacientes con pénfigo. La fecha de corte de los datos del ensayo de fase 2 es: 24 de junio de 2020.
Las Figuras 11A-11H representan los niveles séricos de las subclases de IgG IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 en la cohorte 1-3 (A - D) y en la cohorte 4 (E - H). Los datos proceden de los resultados finales del ensayo de fase 2 (estudio 1701) de efgartigimod en pacientes con pénfigo. La fecha de corte de los datos del ensayo de fase 2 es: 24 de junio de 2020.
Las Figuras 12A-12D representan los niveles séricos de autoanticuerpos anti-desmogleína 1 en las cohortes 1-3 (Figura 12A) y la cohorte 4 (Figura 12B) y los autoanticuerpos anti-desmogleína 3 en las cohortes 1-3 (Figura 12C) y la cohorte 4 (Figura 12D), a lo largo del tiempo. Los datos proceden de los resultados finales del ensayo de fase 2 (estudio 1701) de efgartigimod en pacientes con pénfigo.
La Figura 13 es un diagrama que describe el diseño del ensayo clínico de fase 3 descrito en el Ejemplo 12. ABQOL=Calidad de vida de la enfermedad ampollosa autoinmunitaria; RC=remisión clínica completa; RCmín=remisión completa con terapia mínima; DC=control de la enfermedad; Efg=efgartigimod PH20 SC; EoC=final de la consolidación; EoS=fin del estudio; EQ-5D-5L=EuroQol 5 dimensiones 5 niveles; OLE=extensión sin enmascaramiento; PD=farmacodinámica; PDAI=índice de área de la enfermedad del pénfigo; PF=pénfigo foliáceo; PK=farmacocinética; PV=pénfigo vulgar; SC=subcutáneo.
La Figura 14 es un diagrama que describe el diseño del ensayo clínico de fase 3 descrito en el Ejemplo 13. RC=remisión clínica completa; RCmín=remisión completa con terapia mínima; RCst=remisión completa sin terapia; DC=control de la enfermedad; Efg=efgartigimod PH20 SC; EoT=fin del tratamiento; FU=seguimiento; SC=subcutáneo; FT=fracaso del tratamiento; S=semana.
Descripción detallada de la invención
La presente descripción proporciona antagonistas de FcRn modificados y métodos para su uso en el tratamiento del pénfigo, incluido el pénfigo vulgar y el pénfigo foliáceo. Ventajosamente, los métodos descritos en la presente descripción permiten un control de la enfermedad más rápido que el que se logra con las terapias actuales, así como también el potencial de reducir gradualmente e incluso interrumpir el tratamiento con corticoesteroides después de lograr la remisión clínica.
Definiciones
A menos que se defina de cualquier otra manera en la presente descripción, los términos científicos y técnicos usados en relación con la presente invención tendrán los significados que entienden comúnmente los expertos en la técnica. El significado y alcance de los términos deben ser claros, sin embargo, en el caso de cualquier ambigüedad latente, las definiciones proporcionadas en la presente descripción prevalecen sobre cualquier diccionario o definición extrínseca. Además, a menos que el contexto lo requiera de cualquier otra manera, los términos singulares incluirán pluralidades y los términos en plural incluirán el singular. Generalmente, la nomenclatura usada en relación con, y las técnicas de, cultivo de células y tejidos, biología molecular, inmunología, microbiología, genética y química e hibridación de proteínas y ácidos nucleicos descritas en la presente descripción son aquellas que se conocen bien y se usan comúnmente en la técnica.
Para que la presente invención pueda entenderse más fácilmente, primero se definen determinados términos.
Como se usa en la presente descripción, el término "FcRn" se refiere a un receptor de Fc neonatal. Las moléculas de FcRn ilustrativas incluyen el FcRn humano codificado por el gen FCGRT como se expone en la RefSeq NM_004107. La secuencia de aminoácidos de la proteína correspondiente se expone en la RefSeq NP_004098.
Como se usa en la presente descripción, el término "antagonista de FcRn" se refiere a cualquier agente que se une específicamente a FcRn e inhibe la unión de la inmunoglobulina a FcRn (por ejemplo, FcRn humano).
Como se usa en la presente descripción, en determinadas modalidades el término "antagonista de FcRn" se refiere a cualquier agente que comprende o consiste de una región Fc (por ejemplo, una región Fc variante descrita en la presente descripción) que se une específicamente a FcRn a través de la región Fc e inhibe la unión de la inmunoglobulina a FcRn. El antagonista de FcRn de la invención no es un anticuerpo IgG de longitud completa.
Como se usa en la presente descripción, el término "región Fc" se refiere a la porción de una inmunoglobulina nativa formada por los dominios Fc de sus dos cadenas pesadas. Una región Fc nativa es homodimérica.
Como se usa en la presente descripción, el término "región Fc variante" se refiere a una región Fc con una o más alteraciones con relación a una región Fc nativa. La alteración puede incluir sustituciones, adiciones y/o deleciones de aminoácidos, unión de restos adicionales y/o alteración de los glicanos nativos. El término abarca regiones Fc heterodiméricas en las que cada uno de los dominios Fc constituyentes es diferente. Los ejemplos de tales regiones Fc heterodiméricas incluyen, sin limitación, regiones Fc preparadas mediante el uso de la tecnología de “botones y agujeros” como se describe, por ejemplo, en el documento US 8216805. El término también abarca regiones Fc monocatenarias donde los dominios Fc constituyentes se unen entre sí por un resto enlazador, como se describe, por ejemplo, en los documentos US 2009/0252729A1 y US 2011/0081345A1,
Como se usa en la presente descripción, el término "dominio Fc" se refiere a la porción de una única cadena pesada de inmunoglobulina que comienza en la región de bisagra justo aguas arriba del sitio de escisión de papaína y termina en el extremo C-terminal del anticuerpo. En consecuencia, un dominio Fc completo comprende al menos una porción de un dominio de bisagra (por ejemplo, región de bisagra superior, media y/o inferior), un dominio CH2 y un dominio CH3.
Como se usa en la presente descripción, el término “fragmento de unión a FcRn” se refiere a una porción de una región Fc que es suficiente para conferir unión a FcRn.
Como se usa en la presente descripción, el término "posición EU" se refiere a la posición de los aminoácidos en la convención de numeración EU para la región Fc descrita en Edelman, G.M. y otros, Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85 (1969) y Kabat y otros, en "Sequences of Proteins of Immunological Interest", U.S. Dept. Health and Human Services, 5.a edición, 1991.
Como se usa en la presente descripción, el término "dominio CH1" se refiere al primer dominio de la región constante (el más amino terminal) de una cadena pesada de inmunoglobulina que se extiende desde aproximadamente las posiciones EU 118-215. El dominio CH1 es adyacente al dominio VH y amino terminal a la región de bisagra de una molécula de la cadena pesada de inmunoglobulina y no forma parte de la región Fc de una cadena pesada de inmunoglobulina.
Como se usa en la presente descripción, el término "región de bisagra" se refiere a la porción de una molécula de la cadena pesada que une el dominio CH1 al dominio CH2. Esta región de bisagra comprende aproximadamente 25 residuos y es flexible, lo que permite, por tanto, que las dos regiones de unión al antígeno N-terminales se muevan independientemente. Las regiones de bisagra pueden subdividirse en tres dominios distintos: dominios de bisagra superior, medio e inferior (Roux y otros, J. Immunol. 161: 4083 (1998)). Los antagonistas de FcRn de la presente descripción pueden incluir toda o una porción de una región de bisagra.
Como se usa en la presente descripción, el término "dominio CH2" se refiere a la porción de una molécula de la cadena pesada de inmunoglobulina que se extiende desde aproximadamente las posiciones EU 231-340.
Como se usa en la presente descripción, el término "dominio CH3" incluye la porción de una molécula de la cadena pesada de inmunoglobulina que se extiende aproximadamente 110 residuos desde el extremo N-terminal del dominio CH2, por ejemplo, desde aproximadamente la posición 341-446 (sistema de numeración EU).
Como se usa en la presente descripción, el término "antagonista de FcRn" puede referirse a un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a FcRn a través de su dominio de unión a antígeno e inhibe la unión de la región Fc de la inmunoglobulina a FcRn.
Un ejemplo de un anticuerpo que se une específicamente a FcRn e inhibe la unión de la región Fc de la inmunoglobulina a FcRn es el nipocalimab, también conocido como M281. El nipocalimab es un anticuerpo monoclonal IgG1 de longitud completa (150 kDa) "Fc muerto" (aglucosilado y sin efectores). El nipocalimab se ha administrado como infusión intravenosa en ensayos clínicos de fase 2 para el tratamiento de la miastenia grave (MG), la anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos calientes (WAIHA) y la enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido (HDFN).
El nipocalimab se describe en el documento WO2019/118791y comprende las siguientes secuencias de la cadena ligera (SEQ ID NO: 4) y de la pesada (SEQ ID NO: 5):
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYGDSERPSGV SNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVFGTGTKVTVLGQPKAAPSVT LFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTIPSKQSNNKYAASS YLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID N O : 4)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMGWVRQAPGKGLEWVSSIGASGSQTRY ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTK GPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS LSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVF LFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYR WSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKN QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKITPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID N O: 5)
Otro ejemplo de un anticuerpo que se une específicamente a FcRn e inhibe la unión de la región Fc de la inmunoglobulina a FcRn es el rozanolixizumab, también conocido como UCB 7665. El rozanolixizumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado de longitud completa (150 kDa). El rozanolixizumab se ha administrado como infusión subcutánea en ensayos clínicos en curso para la MG, la trombocitopenia inmunitaria (ITP) y la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP). El rozanolixizumab se describió por primera vez en el documento WO2014019727y comprende la cadena ligera de SEQ ID NO: 6 y la cadena pesada de SEQ ID NO: 7.
DIQMTQSP SSLSASVGDRVTITCKSSQSLVGASGKTYLYWLFQKPGKAPKRLIYLVSTLD SGIPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQGTHFPHTFGQGTKLEIKRTVAAPSV FIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSL SSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID N O : 6)
EVPLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFSNYGMVWVRQAPGKGLEWVAYIDSDGDNTYY RDSVKGRFTISRDNAKSSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTTGIVRPFLYWGQGTLVTVSSAST KGPSVFPLAP CSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY SLSSWTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLF PPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRW SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPP SQEEMTKNQV SLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVF SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 7 )
Un ejemplo adicional de un anticuerpo que se une específicamente a FcRn e inhibe la unión de la región Fc de la inmunoglobulina a FcRn es el orilanolimab, también conocido como SYNT001. El orilanolimab es otro anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado de longitud completa (150 kDa). El orilanolimab se ha administrado como infusión intravenosa en ensayos clínicos de fase 2 para el tratamiento de la WAIHA.
Otro ejemplo más de un anticuerpo que se une específicamente a FcRn e inhibe la unión de la región Fc de la inmunoglobulina a FcRn es el batoclimab, también conocido como IMVT1401/RVT1401/HBM9161. El batoclimab es otro anticuerpo monoclonal IgG1 "Fc muerto" de longitud completa (150 kDa). El batoclimab se ha administrado como inyección subcutánea en ensayos clínicos de fase 2 en curso para el tratamiento de la MG y la oftalmopatía de Graves.
Como se usa en la presente descripción, el término "CD16" se refiere a los receptores de Fc FcyRIII que se requieren para la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). Las moléculas de CD16 ilustrativas incluyen la CD16a humana como se expone en la RefSeq NM_000569.
Como se usa en la presente descripción, el término “cisterna libre” se refiere a un residuo del aminoácido cisteína nativo o modificado que existe en una forma sustancialmente reducida en un antagonista de FcRn maduro.
Como se usa en la presente descripción, el término "anticuerpo" se refiere a moléculas de inmunoglobulina que comprenden cuatro cadenas polipeptídicas, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro, así como también multímeros de las mismas (por ejemplo, IgM). Cada cadena pesada comprende una región variable de la cadena pesada (abreviado VH) y una región constante de la cadena pesada. La región constante de la cadena pesada comprende tres dominios, CH1, CH2 y CH3. Cada cadena ligera comprende una región variable de la cadena ligera (abreviado VL) y una región constante de la cadena ligera. La región constante de la cadena ligera comprende un dominio (CL). Las regiones VH y VL pueden subdividirse además en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de complementariedad (CDR), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones marco (FR).
Como se usa en la presente descripción, un "fragmento de unión a antígeno" de un anticuerpo generalmente comprende al menos una VH emparejada con una VL, que juntas son capaces de unirse específicamente a un antígeno o epítopo particular. Los fragmentos de unión a antígeno pueden incluir, sin limitación, fragmentos Fv, Fab, Fab' y F(ab')2, así como también fragmentos FV monocatenarios (scFV) modificados, diacuerpos y similares.
Como se usa en la presente descripción, el término “glicano unido a N” se refiere al glicano unido a N que se une al nitrógeno (N) en la cadena lateral de la asparagina en el sequon (es decir, secuencia Asn-X-Ser o Asn-X-Thr, donde X es cualquier aminoácido excepto la prolina) presente en el dominio CH2 de una región Fc. Tales N-glicanos se describen ampliamente, por ejemplo, en Drickamer K, Taylor ME (2006). Introduction to Glycobiology, 2.a ed.
Como se usa en la presente descripción, el término “afucosilado” se refiere a un glicano unido a N que carece de una molécula de fucosa central como se describe en el documento US 8067232.
Como se usa en la presente descripción, el término “GlcNAc bisectada” se refiere a un glicano unido a N que tiene una molécula de N-acetilglucosamina (GlcNAc) unida a una molécula de manosa central, como se describe en el documento US 8021856.
Como se usa en la presente descripción, el término "tratar", "al tratar" y "tratamiento" se refiere a medidas terapéuticas o preventivas descritas en la presente descripción. En determinadas modalidades, el término "tratar", "al tratar" y "tratamiento" se refiere a medidas terapéuticas descritas en la presente descripción. Los métodos de "tratamiento" emplean la administración a un sujeto de un agente o combinación de agentes, como se describe en la presente descripción, para prevenir, curar, retrasar, reducir la intensidad de, o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno o enfermedad o trastorno recurrente, o para prolongar la supervivencia de un sujeto más allá de lo esperado en ausencia de tal tratamiento.
Como se usa en la presente descripción, el término "sujeto" incluye cualquier ser humano o mamífero no humano.
Pénfigo
El pénfigo es un grupo de enfermedades epiteliales ampollosas crónicas en las que la producción de autoanticuerpos IgG contra los dominios extracelulares de las proteínas de la membrana celular de los queratinocitos da lugar a la acantólisis (pérdida de la adhesión célula-célula entre los queratinocitos). Las tres formas principales de pénfigo son: el pénfigo vulgar (PV), el pénfigo foliáceo (PF) y el pénfigo paraneoplásico (PP).
El PV es causado por autoanticuerpos IgG contra las proteínas desmosómicas, desmogleína-3 (Dsg-3) y/o desmogleína-1 (Dsg-1), en los queratinocitos epidérmicos. Debido a que la unión de los anticuerpos (predominantemente IgG4, no activan el complemento) al dominio extracelular de Dsg es suficiente para causar la pérdida de la adhesión de los queratinocitos y la formación de ampollas, ellos generan directamente las manifestaciones clínicas del PV. La Dsg-3 se expresa casi exclusivamente en las capas de células basales y parabasales de la piel y en toda la capa escamosa de las membranas mucosas, mientras que la Dsg-1 prevalece en la capa superficial de la piel y está casi ausente en la mucosa. En consecuencia, los anticuerpos anti-Dsg 3 inducen principalmente las lesiones mucosas de PV, mientras que tanto los anticuerpos anti-Dsg 3 como los anti-Dsg 1 desencadenan las lesiones cutáneas de PV. Curiosamente, se ha demostrado que la actividad de la enfermedad se correlaciona estrechamente con los niveles séricos de anticuerpos contra Dsg-1 y, en menor grado, Dsg-3. Belloni-Fortina A y otros, Clin Dev Immunol. 2009; 187864. doi: 10.1155/2009/187864; Abasq C y otros, Arch Dermatol. 2009; 145(5):529-35.
El PF es causado por anticuerpos contra Dsg-1, que se expresa en la capa superficial de la epidermis y, por lo tanto, afecta sólo a la piel. Se han descrito dos formas: la forma no endémica y la forma endémica (también llamada "fuego salvaje"). Se ha observado fuego salvaje en la región amazónica, donde se sugirió que una proteína no infecciosa (LJM11) que reside en las glándulas salivales del flebótomo(Lutzomyia longipalpis)causaba una reacción cruzada con Dsg-1. De cualquier otra manera, el PF endémico y no endémico comparten los mismos hallazgos clínicos, histológicos e inmunológicos. Al igual que en el PV, los autoanticuerpos anti-Dsg 1 son directamente patógenos.
El PV y el PF son raros. El pénfigo vulgar es el subtipo más común de pénfigo en Europa, Estados Unidos y Japón; afecta preferentemente a mujeres y la mayoría de los pacientes tienen 50-60 años de edad al inicio de la enfermedad (Kasperkiewicz, Nat. Re. Dis. Primers, 11 de mayo de 2017;3:17026). El pénfigo foliáceo es el tipo más común observado en América del Sur y el norte de África debido a la forma endémica, con predisposición sexual que difiere entre las regiones y una ocurrencia preferencial en adultos jóvenes. El PF es menos común en América del Norte y Europa (10-15 % de los casos de pénfigo).
Tanto el PV como el PF son crónicos y persistentes y potencialmente mortales. Clínicamente, el PV se presenta como un tipo de predominio mucoso, mucocutáneo o, menos comúnmente, solo cutáneo. Los pacientes con frecuencia cambian de un tipo a otro, típicamente del tipo mucoso al comienzo de la enfermedad al tipo mucocutáneo más adelante. El tipo mucocutáneo tiende a ser una enfermedad más intensa, mientras que el retraso en el diagnóstico es común en el tipo mucoso. Aunque puede afectar a un intervalo de edad más amplio, su frecuencia máxima oscila entre los 50 y 60 años. Existe una ligera sobrerrepresentación de mujeres en la población con PV, en la que se asocian enfermedades tiroideas predominantemente femeninas y artritis reumatoide. Típicamente, las lesiones comienzan en la mucosa oral y luego pueden extenderse a otras áreas mucosas y a la piel. La afectación de las mucosas consiste en ampollas flácidas que se rompen rápidamente y dejan erosiones dolorosas. Las lesiones mucosas también pueden afectar la faringe, la laringe superior, el esófago, la nariz, los ojos y los genitales. Suelen asociarse a alteraciones significativas, que incluyen dificultades para comer, tragar, mantener relaciones sexuales, etc. Con frecuencia conducen a la pérdida de peso, desnutrición y alteración de la calidad de vida. Las lesiones cutáneas se caracterizan por ampollas flácidas y erosiones que supuran fácilmente y se sobreinfectan (lesiones costrosas). Aunque puede afectarse cualquier zona de la piel, las lesiones predominan en la cabeza, la parte superior del tronco y la ingle. Son dolorosas, especialmente en los pliegues. Durante el examen, la epidermis puede desprenderse cuando el dedo frota la piel en la periferia de las lesiones (signo de Nikolsky), lo que es muy indicativo del diagnóstico del PV.
El diagnóstico del PV sigue un algoritmo de diferentes herramientas, que se realizan generalmente ante la presencia de manifestaciones clínicas sugestivas de la enfermedad. Incluyen la histología, la inmunofluorescencia directa (DIF) y la detección de autoanticuerpos contra Dsg-3 y/o Dsg-1 en el suero, ya sea a través de pruebas de inmunofluorescencia indirecta (IIF) o de un ensayo de inmunoadsorción ligado a enzima (ELISA). La histopatología muestra, típicamente, acantólisis suprabasal (los queratinocitos flotan en el líquido de la ampolla). La acantólisis es muy sugestiva de PV, ya que no se observa en otras enfermedades ampollosas autoinmunitarias tales como el penfigoide ampolloso (BP), pero el diagnóstico debe confirmarse mediante el depósito característico de IgG y/o del complemento en la superficie celular de los queratinocitos, mediante DIF. Hoy en día, si bien la DIF se considera la prueba de referencia para el diagnóstico, la IIF y/o el ELISA son necesarios para confirmar el diagnóstico. Hay ensayos ELISA comerciales disponibles para la medición cuantitativa de autoanticuerpos Dsg-1 y Dsg-3 en suero. Estos ofrecen potencialmente ventajas sobre la IIF, tal como una mayor sensibilidad (>90 %), pero no son útiles para excluir otros autoantígenos y dermatosis ampollosas autoinmunitarias (AIBD). Por lo tanto, la IIF y el ELISA pueden considerarse complementarias en la investigación diagnóstica del PV. En conjunto, las pautas internacionales actuales recomiendan realizar el diagnóstico del PV en pacientes con signos clínicos indicativos, confirmados por histopatología, DIF positivo e IIF y/o ELISA positivos. Hertl M y otros, J EurAcad Dermatol Venereol. 2015; 29(3):405-14.
El PV es una enfermedad crónica, sin tendencia a la mejoría espontánea. Por el contrario, la enfermedad típicamente empeora progresivamente y tiene una tasa de mortalidad tres veces mayor que en la población general cuando no se trata. Bajo tratamiento, la enfermedad suele evolucionar en períodos de remisión y recaída. Al final, se necesitan muchos años para lograr una cura definitiva. Como los tratamientos son parte de los factores de comorbilidad que se relacionan con su alta tasa de efectos secundarios graves, la mortalidad sigue siendo alta y las infecciones graves siguen siendo hoy en día la principal causa de muerte. Ren Z y otros, J EurAcad Dermatol Venereol. 2018; 32(10):1768-1776.
Debido a que Dsg-1 se expresa en la porción superficial de la epidermis, los pacientes con PF típicamente presentan erosiones del tejido cutáneo que producen picazón, escamas y costras. Las ampollas son poco comunes debido a su naturaleza superficial y fácil ruptura. Otra variante clínica puede ser el desarrollo de lesiones escamosas y costrosas en la cara, el cuero cabelludo, el tórax y las zonas interescapulares ("pénfigo seborreico"). En las formas más intensas, puede observarse eritrodermia descamativa que afecta casi toda la superficie de la piel. El diagnóstico del PF sigue las herramientas de investigación que se utilizan en el PV. En la histología puede observarse una hendidura en la capa subcorneal o granular superficial. La DIF muestra el depósito intercelular de IgG dentro de la epidermis y la IIF revela la presencia de autoanticuerpos séricos contra los componentes intercelulares de la piel. Las pruebas ELISA cuantifican el nivel positivo de anticuerpos anti-Dsg-1 en suero, mientras que la búsqueda de anticuerpos anti-Dsg-3 es negativa.
Al igual que el PV, el PF no tiende a resolverse espontáneamente. Siempre es necesario un tratamiento, con el objetivo de curar las lesiones existentes y prevenir la aparición de lesiones nuevas lo antes posible.
Las formas adicionales de pénfigo incluyen el pénfigo vegetante, el pénfigo eritematoso, el pénfigo herpetiforme y el pénfigo inducido por fármacos. El pénfigo vegetante es una variante del PV que se caracteriza por vegetaciones fungoides y mediada por autoanticuerpos IgG anti-Dsg 3. El pénfigo eritematoso es una variante del PF que se caracteriza por afectación localizada, principalmente en la cara y la parte superior del tórax y espalda, y mediada por autoanticuerpos IgG anti-Dsg 1. El pénfigo herpetiforme es un subtipo que se caracteriza por pequeñas vesículas y pústulas, y mediado principalmente por autoanticuerpos IgG anti-Dsg 1.
Abordajes actuales para el tratamiento del pénfigo
Para ayudar a los médicos en el manejo terapéutico de los pacientes con pénfigo, se encuentran disponibles las siguientes definiciones consensuadas de los criterios de valoración clínicos más importantes entre los expertos nacionales e internacionales, así como también las pautas regulares para el diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades (ver Murrell y otros, J Am Acad Dermatol. 2008; 58: 1043; Murrell y otros, J Am Acad Dermatol. 10 de febrero de 2018; Harman y otros, BrJ Dermatol. noviembre de 2017;177(5):1170-1201; Joly y otros, Lancet. 20 de mayo de 2017;389(10083):2031-2040), Hébert y otros, J Invest Dermatol. enero de 2019;139(1):31-37):
(a) “Control de la enfermedad” (DC): no hay lesiones nuevas de pénfigo y las lesiones establecidas comienzan a curarse;
(b) “Final de la fase de consolidación” (EoC): no hay lesiones nuevas de pénfigo durante al menos 2 semanas y aproximadamente el 80 % de las lesiones establecidas se curan.
(c) “Remisión completa” (RC): ausencia de lesiones nuevas o establecidas, también denominada “Remisión clínica completa”.
(d) “Remisión completa sin terapia” (RCst): ausencia de lesiones nuevas o establecidas mientras el paciente esté sin ninguna terapia sistémica durante al menos 2 meses.
(e) “Remisión completa con terapia” (RCmín): ausencia de lesiones nuevas o establecidas mientras el paciente recibe la terapia mínima.
(f) “Terapia mínima”: prednisona (o equivalente) a una dosis de 10 mg/día o menos y/o terapia adyuvante mínima durante al menos 2 meses (por razones prácticas, durante los ensayos clínicos esto se acorta a 8 semanas).
(g) “Sin terapia”: ningún fármaco sistémico durante al menos 2 meses.
(h) “Recaída” o “Brote” (R) - aparición de 3 o más lesiones al mes que no se curan dentro de 1 semana, o extensión de las lesiones establecidas.
(i) “Fracaso del tratamiento”: fracaso en lograr el control de la enfermedad con dosis terapéuticas completas de tratamientos sistémicos (por ejemplo, prednisona 1,5 mg/kg/día durante 3 semanas).
Además, se han establecido escalas validadas para monitorear la actividad y extensión de la enfermedad (ver, por ejemplo, Rosenbach M y otros, J Invest Dermatol. 2009; 129(10):2404-10; Rahbar Z y otros,<j>A<m>A Dermatol. 2014; 150(3):266-72). Las puntuaciones ilustrativas validadas incluyen el índice de área de la enfermedad del pénfigo (PDAI) y la puntuación de intensidad del trastorno cutáneo ampolloso autoinmunitario (ABSIS). El índice de área de la enfermedad del pénfigo (PDAI) es una herramienta de diagnóstico bien establecida y ampliamente usada para evaluar y clasificar la intensidad del pénfigo en sujetos humanos afectados. Mediante el uso del PDAI, la intensidad de la enfermedad se califica en una escala de 0-263, donde una puntuación de 0 significa que no hay enfermedad y una puntuación de 263 significa una enfermedad de máxima intensidad.
Se han sugerido umbrales de intensidad para el pénfigo leve, moderado e intenso en diferentes artículos con poblaciones de pacientes parcialmente solapadas que proponen un PDAI 9 o 15 como valores de corte entre enfermedad leve y moderada/intensa, y 25 o 45 como valores de corte entre enfermedad moderada e intensa (Shimizu y otros, J Dermatol. 2014; 41(11):969-973; Boulard y otros, B rJ Dennatol. 2016; 175(1):142-9). Las pautas internacionales concluyeron que actualmente es prematuro establecer definitivamente valores de corte para definir la enfermedad leve, moderada o intensa (Murrell y otros, J Am Acad Dermatol. 2020; 82(3):575-585).
En modalidades ilustrativas, el "pénfigo leve" se caracteriza por una puntuación PDAI de menos de 15; el "pénfigo moderado" se caracteriza por una puntuación PDAI de 15 a menos de 45 y el "pénfigo intenso" se caracteriza por una puntuación PDA de 45 o más. La puntuación de calidad de vida de la enfermedad ampollosa autoinmunitaria (ABQOL) se desarrolló y validó para determinar el impacto de la enfermedad y sus terapias en la vida diaria de los pacientes. Sebaratnam DF y otros, JAMA Dermatol. 2013; 149(10):1186-91.
De acuerdo con las pautas internacionales más recientes (Ren Z y otros, J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018; 32(10):1768-1776), los corticoesteroides siguen siendo una terapia de primera línea para el pénfigo. Son la forma de tratamiento de acción más rápida conocida hoy en día y proporcionan el control de la enfermedad (no hay lesiones nuevas, las lesiones establecidas comienzan a curarse) en aproximadamente 3 semanas cuando se usan en dosis efectivas. Ratnam KV y otros, Int J Dermatol. 1990; 29(5):363-7; Czernik A y otros, Arch Dermatol. 2008; 144(5):658-61; Chaidemenos G y otros, J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011; 25(2):206-10. La prednisona oral es el corticoesteroide más usado comúnmente. La dosis de partida de prednisona oral es alta, oscila entre 1-2 mg/kg por día, y puede reducirse (0,5-1 mg/kg por día) si se combina con rituximab o inmunosupresores. Si no se logra el control de la enfermedad después de 3-4 semanas como máximo, se deberá aumentar la dosis de prednisona. En pacientes con enfermedad muy activa, puede preferirse un bolo intravenoso de corticoesteroides (por ejemplo, metilprednisolona), especialmente al inicio del tratamiento.
Como se usa en la presente descripción, el término "dosis equivalente de prednisona" significa una dosis de prednisona o una dosis equivalente de un corticoesteroide sistémico distinto de la prednisona. Los corticoesteroides sistémicos se conocen bien e incluyen compuestos de diversas potencias y formulaciones. Generalmente, se formulan como inyectables o píldoras. Los ejemplos de corticoesteroides sistémicos disponibles comercialmente incluyen, sin limitación, betametasona, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona, prednisolona y triamcinolona.
En determinadas modalidades, también puede administrarse un corticoesteroide tópico. Los corticoesteroides tópicos se conocen bien e incluyen compuestos de diversas potencias y formulaciones. Estos se formulan generalmente como ungüentos, cremas, aceites, lociones, champús, espumas y/o geles. Los ejemplos de corticoesteroides tópicos disponibles comercialmente incluyen dipropionato de alclometasona, amcinonida, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, desonida, desoximetasona, valerato de diflucortolona, diacetato de diflorasona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, flurandrenolida, propionato de fluticasona, halcinonida, propionato de halobetasol, hidrocortisona, 17-butirato de hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, aceponato de metilprednisolona, furoato de mometasona, prenicarbato y acetónido de triamcinolona. Los corticoesteroides tópicos pueden aplicarse convenientemente de forma local en las áreas o lesiones afectadas que necesitan tratamiento, de esta manera se limitan los efectos sistémicos inconvenientes del tratamiento con corticoesteroides.
El manejo terapéutico de los pacientes con pénfigo es muy desafiante. Sus principios fundamentales son, por un lado, detener rápidamente la ocurrencia de nuevas ampollas para luego lograr la remisión clínica y, por otro lado, minimizar los efectos secundarios de la terapia sistémica, por ejemplo, los corticoesteroides. Los corticoesteroides tienen una alta toxicidad acumulada en estas enfermedades crónicas, que debe mitigarse al reducir su cantidad y duración de la exposición tanto como sea posible. En segundo lugar, el objetivo de los tratamientos es prevenir el desarrollo de lesiones nuevas ya sea con una terapia mínima con corticoesteroides o incluso sin tratamiento alguno. Con este propósito, los pacientes deben manejarse en centros de referencia, donde puedan monitorearse cuidadosamente por parte de dermatólogos experimentados. En muchos pacientes es necesario un abordaje multidisciplinario, que incluye especialistas en medicina oral, oftalmólogos y ginecólogos cuando existen lesiones mucosas.
Después del control de la enfermedad, la prednisona oral se mantiene en una dosis estable para consolidar el control de la enfermedad. El final de la consolidación se define como la ausencia de lesiones nuevas durante al menos 2 semanas y aproximadamente el 80 % de las lesiones establecidas ya curadas. La mayoría de los médicos eligen este momento como el momento de inflexión en el que la dosis de prednisona comienza a reducirse gradualmente. La duración del período de consolidación varía mucho entre los pacientes, las erosiones mucosas y las lesiones cutáneas extensas tienden a tardar en curarse.
Una vez que se consolida el control de la enfermedad, se establece un programa de reducción gradual, durante el cual la dosis de prednisona se reduce gradualmente. El objetivo de esta fase es alcanzar la remisión clínica completa (no hay lesiones nuevas, todas las lesiones establecidas completamente curadas) y, al mismo tiempo, alcanzar una dosis mínima efectiva de prednisona (10 mg por día o menos durante al menos 2 meses), o incluso suspender la prednisona (sin terapia), para prevenir los efectos secundarios. Desafortunadamente, este doble objetivo es difícil de lograr y la mayoría de los pacientes sufren una recaída con dosis descendentes de prednisona. En un ensayo prospectivo, el 64 % de los pacientes con PV que recibieron prednisona lograron una primera remisión clínica con dosis mínima después de 12 meses, pero las recaídas se produjeron con frecuencia, es decir, en el 45 % de los casos dentro de los 6 meses. Beissert S y otros, J Invest Dermatol. 2010; 130(8):2041-8. Finalmente, la evolución común del PV es una de episodios de recaída y remisión transitoria, y se necesitan varios años de tratamiento con prednisona antes de lograr una remisión permanente. En un estudio, el 36 % de los pacientes con PV se trataron con prednisona o equivalente durante al menos 10 años. Mimouni D y otros, J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010; 24(8):947-52. Mientras tanto, el riesgo de efectos secundarios relacionados con los corticoesteroides (osteoporosis, diabetes, hipertensión, síndrome de Cushing, cataratas, glaucoma, infecciones, etc.) aumenta con la duración del tratamiento. En consecuencia, la mayoría de los pacientes con PV necesitan terapias adyuvantes (por ejemplo, rituximab, inmunosupresores) para mantenerlos en remisión y reducir la dosis acumulada de prednisona.
Como se usa en la presente descripción, el término "dosis inicial" significa una dosis de partida de corticoesteroides o una dosis inicial de corticoesteroides administrada a un paciente con pénfigo (antes de la reducción gradual de la dosis).
Como se usa en la presente descripción, el término "dosis descendente" significa una dosis reducida de corticoesteroide administrada a un paciente con pénfigo. El término "dosis inicial descendente" significa la primera dosis reducida de corticoesteroide administrada a un paciente con pénfigo, por ejemplo, una dosis de 0,5 mg/kg/día de prednisona o equivalente. Pueden administrarse dosis descendentes reducidas adicionalmente. La reducción de la dosis inicial y/o la dosis descendente subsecuente puede producirse de forma periódica, por ejemplo, cada 2 semanas.
La reciente aprobación del rituximab en adultos con PV ha cambiado drásticamente el pilar de la terapia de la enfermedad y ahora se propone como terapia de primera línea en asociación con prednisona para los casos de enfermedad más intensa. Ren Z y otros, J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018; 32(10): 1768-1776. Hasta hace poco, el rituximab se usaba principalmente en pacientes con PV resistente al tratamiento, que no respondían bien a otros tratamientos. Sin embargo, la falta de remisión duradera y el gran número de eventos adversos graves asociados con la prednisona y los inmunosupresores han llevado a los investigadores a desarrollar tratamientos alternativos de primera línea. Se ha demostrado que el rituximab, como tratamiento de segunda y tercera línea (1-2 g por ciclo), induce una remisión a largo plazo a una tasa alta, que no se pudo lograr con ningún otro tratamiento (tasa de remisión del 75 % en el PV después de 1 año). Las tasas de recaída después de la terapia con rituximab oscilaron entre el 25 % después de 1 año hasta el 80 % en el seguimiento a largo plazo. Wang HH y otros, Acta Derm Venereol. 2015; 95(8):928-32. Evidencias recientes han demostrado la eficacia de un primer ciclo de rituximab (2 g) como tratamiento de primera línea seguido de nuevos ciclos (0,5 g) después de 12 y 18 meses, en combinación con dosis más bajas de prednisona (0,5-1 mg/kg por día de acuerdo con la intensidad de la enfermedad). Joly y otros, Lancet. 20 de mayo de 2017;389(10083):2031-2040). Mediante el uso de este régimen de primera línea, se demostró una mayor proporción de remisión completa (en este contexto se entiende como remisión completa sin terapia) después de 2 años, es decir, 89 %. Se observó que los casos de recaída fueron menores (24 % después de 2 años) y la mayoría se produjeron dentro de 6 a 12 meses después del primer ciclo. Se demostró un fuerte efecto de disminución de la dosis de prednisona, es decir, de aproximadamente dos tercios.
Sin embargo, el rituximab, ya sea usado como tratamiento de primera o de segunda/tercera línea, tiene un inicio de acción tardío y no da lugar a un logro temprano del control de la enfermedad (tiempo medio desde la primera infusión: 6-7 semanas) ni de la remisión clínica (media de 6-7 meses con terapia mínima de prednisona, 9 meses sin terapia). Hébert V y otros, J Invest Dermatol. 2019; 139(1):31-37; Wang HH y otros, Acta Derm Venereol. 2015; 95(8):928-32. Además, la terapia con rituximab conlleva el riesgo de inducir eventos adversos graves (por ejemplo, 33 % de infecciones). La neutropenia y la hipogammaglobulinemia de inicio tardío y el riesgo de que los pacientes desarrollen infecciones potencialmente mortales (por ejemplo,Pneumocystis carinii,leucoencefalopatía multifocal, septicemia) requieren un monitoreo a largo plazo del estado clínico e inmunológico de los pacientes tratados con rituximab.
Los pacientes con PF típicamente siguen el mismo tipo de manejo y monitoreo de las variables de valoración clínica que los pacientes con PV, aunque el rituximab no se ha aprobado para esta afección.
Antagonistas de FcRn
El receptor de Fc neonatal (FcRn) influye en los niveles séricos y la distribución tisular de la IgG durante todas las etapas de la vida. El FcRn es un receptor de membrana integral de tráfico intracelular para la IgG. Por consiguiente, el FcRn es una molécula multifuncional implicada principalmente en el transporte y la homeostasis de IgG. Challa DK y otros, Curr Top Microbiol Immunol. 2014; 382:249-72; Roopenian DC y otros, Nat Rev Immunol. 2007; 7(9):715-25. Después de la captación de IgG por pinocitosis en las células que expresan el FcRn, la parte Fc de las IgG se une al FcRn con alta afinidad en los endosomas ácidos tempranos (pH <6,5). Esta unión evita que las IgG se degraden en los lisosomas y las conduce a la superficie celular para su reciclaje. A un pH casi neutro (pH ~7,4) del espacio extracelular, las IgG se liberan del complejo con el FcRn. Esta vía de recuperación dependiente del pH es responsable del mantenimiento de altas concentraciones de IgG en la circulación y de la larga semivida (t-io) de las IgG en comparación con otras Ig, que no se reciclan. Roopenian DC y otros, J Immunol. 2003; 170(7):3528-33; Waldmann TAy otros, J Clin Invest. 1990; 86(6):2093-2098; Wani MA y otros, Proc Natl Acad Sci U S A . 2006; 103(13):5084-5089.
En un aspecto, la invención proporciona una composición antagonista de FcRn para el uso en el tratamiento del pénfigo en un sujeto, en donde
(i) el sujeto tiene
(a) pénfigo recién diagnosticado,
(b) pénfigo recurrente, o
(c) pénfigo resistente al tratamiento,
(ii) el antagonista de FcRn consiste en una región Fc variante, en donde dicha región Fc variante consiste en dos dominios Fc que forman un homodímero, y en donde la secuencia de aminoácidos de cada uno de los dominios Fc se selecciona del grupo que consiste en la SEQ ID NO: 1, la SEQ ID NO: 2, y la SEQ ID NO: 3; y el antagonista de FcRn se administra en combinación con un corticoesteroide y el corticoesteroide está en una dosis de < 0,5 mg de prednisona/kg/día o equivalente.
En determinadas modalidades, estas composiciones comprenden o consisten en una región Fc variante, o fragmento de unión a FcRn de la misma, que se une específicamente a FcRn, particularmente el FcRn humano, con una afinidad aumentada y una dependencia del pH reducida, con relación a una región Fc nativa. Las composiciones antagonistas de FcRn descritas en la presente descripción pueden comprender un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a FcRn a través de su dominio de unión a antígeno e inhibe la unión de la región Fc de la inmunoglobulina a FcRn. En general, estos antagonistas de FcRn inhiben la uniónin vivode agentes que contienen Fc (por ejemplo, anticuerpos e inmunoadhesinas) a FcRn, lo que da lugar a un aumento de la tasa de degradación de los agentes que contienen Fc y, concomitantemente, un nivel sérico reducido de estos agentes.
Una región Fc variante aislada (por ejemplo, una región Fc variante que comprende los aminoácidos Y, T, E, K, F, y Y en las posiciones EU 252, 254, 256, 433, 434, y 436 respectivamente) es un antagonista de FcRn más eficazin vivoque un anticuerpo de longitud completa que comprende la misma región Fc variante. En consecuencia, las composiciones antagonistas de FcRn para el uso de acuerdo con la invención no son anticuerpos de longitud completa. Las composiciones antagonistas de FcRn para el uso de acuerdo con la invención no comprenden un dominio variable de anticuerpo y además no comprenden un dominio variable de anticuerpo o un dominio CH1.
Cualquier región Fc puede alterarse para producir una región Fc variante para el uso en las composiciones antagonistas de FcRn descritas en la presente descripción. En general, una región Fc, o fragmento de unión a FcRn de la misma, es de una inmunoglobulina humana. Se entiende, sin embargo, que la región Fc puede derivar de una inmunoglobulina de cualquier otra especie de mamífero, que incluyen, por ejemplo, una especie de Camélido, una especie de roedor (por ejemplo, un ratón, rata, conejo, cobaya) o de un primate no humano (por ejemplo, chimpancé, macaco). Además, la región Fc o la porción de la misma puede derivar de cualquier clase de inmunoglobulina, que incluye la IgM, IgG, IgD, IgA e IgE, y cualquier isotipo de inmunoglobulina, que incluye la IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. En determinadas modalidades, la región Fc es una región Fc de IgG (por ejemplo, una región de IgG humana). En determinadas modalidades, la región Fc es una región Fc de IgG1 (por ejemplo, una región de IgG1 humana). En determinadas modalidades, la región Fc es una región Fc quimérica que comprende porciones de varias regiones Fc diferentes. En el documento US 2011/0243966A1 se exponen ejemplos adecuados de regiones Fc quiméricas. Una variedad de secuencias de genes de la región Fc (por ejemplo, secuencias de genes de la región constante humana) están disponibles en la forma de depósitos de acceso público. Se apreciará que el alcance de esta descripción abarca alelos, variantes y mutaciones de las regiones Fc.
Una región Fc puede truncarse adicionalmente o eliminarse internamente para producir un fragmento mínimo de unión a FcRn de la misma. La capacidad de un fragmento de la región Fc para unirse a FcRn se puede determinar mediante el uso de cualquier ensayo de unión reconocido en la técnica, por ejemplo, ELISA.
Para mejorar la factibilidad de fabricación de los antagonistas de FcRn descritos en la presente descripción, es preferible que las regiones Fc constituyentes no comprendan residuos de cisteína no unidos por enlaces disulfuro. En consecuencia, en determinadas modalidades, las regiones Fc no comprenden un residuo de cisteína libre.
Cualquier variante de Fc, o fragmento de unión a FcRn de la misma, que se une específicamente a FcRn con una afinidad aumentada y una dependencia del pH reducida con relación a la región Fc nativa, puede usarse en las composiciones antagonistas de FcRn descritas en la presente descripción. En determinadas modalidades, la región Fc variante comprende alteraciones, sustituciones, inserciones y/o deleciones de aminoácidos que confieren las características deseadas. La región Fc variante o el fragmento para el uso de acuerdo con la invención comprende los aminoácidos Y, T, E, K, F, y Y en las posiciones EU 252, 254, 256, 433, 434, y 436, respectivamente. Las secuencias de aminoácidos que pueden usarse en regiones Fc variantes que son para el uso de acuerdo con la invención se exponen en la Tabla 1, más abajo.
T l 1 n i min i m l n limi n r i n F ri n
Un antagonista de FcRn descrito en la presente descripción puede consistir en una región Fc variante, en donde la secuencia de aminoácidos de los dominios Fc de la región Fc variante comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 1,2 o 3. La secuencia de aminoácidos de los dominios Fc de la región Fc variante descrita en la presente descripción puede comprender la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 1. La secuencia de aminoácidos de los dominios Fc de la región Fc variante descrita en la presente descripción puede comprender la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 2. La secuencia de aminoácidos de los dominios Fc de la región Fc variante descrita en la presente descripción puede comprender la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 3.
En determinadas modalidades, un antagonista de FcRn consiste en una región Fc variante, en donde la secuencia de aminoácidos de los dominios Fc de la región Fc variante consiste en la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 1, 2 o 3. En determinadas modalidades, la secuencia de aminoácidos de los dominios Fc de la región Fc variante consiste en la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 1. En determinadas modalidades, la secuencia de aminoácidos de los dominios Fc de la región Fc variante consiste en la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 2. En determinadas modalidades, la secuencia de aminoácidos de los dominios Fc de la región Fc variante consiste en la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEQ ID NO: 3.
Un antagonista de FcRn para el uso de acuerdo con la invención consiste en una región Fc variante, en donde dicha región Fc variante consiste en dos dominios Fc que forman un homodímero, en donde la secuencia de aminoácidos de cada uno de los dominios Fc se selecciona del grupo que consiste en la SEQ ID NO: 1, la SEQ ID NO: 2, y la SEQ ID NO: 3. En determinadas modalidades, un antagonista de FcRn consiste en una región Fc variante, en donde dicha región Fc variante consiste en dos dominios Fc que forman un homodímero, en donde la secuencia de aminoácidos de cada uno de los dominios Fc es la s Eq ID NO: 1. En determinadas modalidades, un antagonista de FcRn consiste en una región Fc variante, en donde dicha región Fc variante consiste en dos dominios Fc que forman un homodímero, en donde la secuencia de aminoácidos de cada uno de los dominios Fc es la SEQ ID NO: 2. En determinadas modalidades, un antagonista de FcRn consiste en una región Fc variante, en donde dicha región Fc variante consiste en dos dominios Fc que forman un homodímero, en donde la secuencia de aminoácidos de cada uno de los dominios Fc es la SEQ ID NO: 3.
En determinadas modalidades, la región Fc variante tiene una afinidad de unión alterada (por ejemplo, aumentada o disminuida) por un receptor de Fc adicional. La región Fc variante puede tener una afinidad de unión alterada (por ejemplo, aumentada o disminuida) por uno o más de los receptores de Fcy, por ejemplo, FcyRI (CD64), FcyRIIA (CD32a), FcyRIIB (CD32b), FcyRIIIA (CD16a), y FcyRIIIB (CD16b). Puede emplearse cualquier medio reconocido en la técnica para alterar la afinidad por un receptor de Fc adicional. En determinadas modalidades, la secuencia de aminoácidos de la región Fc variante se altera.
La región Fc variante descrita en la presente descripción puede comprender un residuo de aminoácido no natural en una o más posiciones seleccionadas del grupo que consiste en 234, 235, 236, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 247, 252, 254, 256, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 269, 296, 297, 298, 299, 313, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 332, 333, y 334 numeradas por el índice EU según se expone en Kabat. Opcionalmente, la región Fc puede comprender un residuo de aminoácido no natural en posiciones adicionales y/o alternativas conocidas por el experto en la técnica (ver, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos núm. 5,624,821; 6,277,375; 6,737,056; las publicaciones de patentes del PCT WO 01/58957; WO 02/06919; WO 04/016750; WO 04/029207; WO 04/035752 y WO 05/040217).
La región Fc variante descrita en la presente descripción puede comprender al menos un residuo de aminoácido no natural seleccionado del grupo que consiste en 234D, 234E, 234N, 234Q, 234T, 234H, 234Y, 234I, 234V, 234F, 235A, 235D, 235R, 235W, 235P, 235S, 235N, 235Q, 235T, 235H, 235Y, 235I, 235V, 235F, 236E, 239D, 239E, 239N, 239Q, 239F, 239T, 239H, 239Y, 2401,240A, 240T, 240M, 241W, 241 L, 241Y, 241E, 241R. 243W,
244H, 245A, 247V, 247G, 252Y, 254T, 256E, 262I, 262A, 262T, 262E, 263I, 263A, 64W, 264T, 264R, 264F, 264M, 264Y, 264E, 265G, 265N, 265Q, 265Y, 265F, 265V, 66I, 266A, 266T, 266M, 267Q, 267L, 269H, 269Y, 269F, 269R, 296E, 296Q, 296D, 296L, 296I, 296H, 269G, 297S, 297D, 297E, 298H, 298I, 298T, 298F, 299I, 299L, 299A, 299F, 299E, 313F, 325Q, 325L, 325I, 325D, 325E, 325A, 325T, 325V, 325H, 327G, 327W, 328M, 328D, 328E, 328N, 328Q, 328F, 328I, 328V, 328T, 328H, 328A, 329F, 329H, 329Q, 330C, 330L, 330Y, 330V, 330I, 330F, 330R, 330H, 332D, 332S, 332W, 332F, 332E, 332N,
y 332A numerados por el índice EU según se expone en Kabat. Opcionalmente, la
región Fc puede comprender residuos de aminoácidos no naturales adicionales y/o alternativos conocidos por el experto en la técnica (ver, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos núm. 5,624,821; 6,277,375; 6,737,056; las publicaciones de patentes del PCT WO 01/58957; WO 02/06919; WO 04/016750; WO 04/029207; WO 04/035752 y WO 05/040217).
Otras variantes de Fc conocidas que pueden usarse en los antagonistas de FcRn descritos en la presente descripción incluyen, sin limitaciones, las descritas enGhetie y otros, 1997, Nat. Biotech. 15:637-40; Duncan y otros, 1988, Nature 332:563-564; Lund y otros, 1991, J. Immunol., 147:2657-2662; Lund y otros, 1992, Mol. Immunol., 29:53-59; Alegre y otros, 1994, Transplantation 57:1537-1543; Hutchins y otros, 1995, Proc Natl. Acad Sci USA, 92:11980-11984; Jefferis y otros, 1995, Immunol Lett., 44:111-117; Lund y otros, 1995, FASEB J., 9:115-119; Jefferis y otros, 1996, Immunol Lett., 54:101-104; Lund y otros, 1996, J. Immunol., 157:4963-4969; Armour y otros, 1999, EurJ Immunol 29:2613-2624; Idusogie y otros, 2000, J. Immunol., 164:4178-4184; Reddy y otros, 2000, J. Immunol., 164:1925-1933; Xu y otros, 2000, Cell Immunol., 200:16-26; Idusogie y otros, 2001, J. Immunol., 166:2571-2575; Shields y otros, 2001, J Biol. Chem., 276:6591-6604; Jefferis y otros, 2002, Immunol Lett., 82:57-65; Presta y otros, 2002, Biochem Soc Trans., 30:487-490); las patentes de Estados Unidos núm. 5,624,821; 5,885,573; 5,677,425; 6,165,745; 6,277,375; 5,869,046; 6,121,022; 5,624,821; 5,648,260; 6,528,624; 6,194,551; 6,737,056; 6,821,505; 6,277,375; la publicación de patente de Estados Unidos núm. 2004/0002587 y las publicaciones PCT WO 94/29351; WO 99/58572; WO 00/42072; WO 02/060919; WO 04/029207; WO 04/099249; WO 04/063351.
La región Fc variante descrita en la presente descripción también puede ser un heterodímero, donde los dominios Fc constituyentes son diferentes entre sí. Se conocen en la técnica métodos para producir heterodímeros de Fc (ver, por ejemplo, el documento US 8216805). La región Fc variante descrita en la presente descripción también podría ser una región Fc monocatenaria, donde los dominios Fc constituyentes se unen entre sí por un resto enlazador. Se conocen en la técnica métodos para producir regiones Fc monocatenarias (ver, por ejemplo, los documentos US 2009/0252729A1 y US 2011/0081345A1).
Se cree que los anticuerpos IgG patógenos observados en las enfermedades autoinmunitarias son los desencadenantes patógenos de estas enfermedades o contribuyen a la progresión de la enfermedad y median la enfermedad a través de la activación inapropiada de los receptores de Fc celulares. Los autoanticuerpos agregados y/o los autoanticuerpos que forman complejos con autoantígenos (inmunocomplejos) se unen a los receptores de Fc activadores, lo que causa numerosas enfermedades autoinmunitarias (que se producen, en parte, debido a la inflamación mediada inmunológicamente contra los tejidos propios) (ver, por ejemplo, Clarkson y otros, New Engl J Med 314(9), 1236-1239 (2013)); los documentos US 2004/0010124A1; US 2004/0047862A1; y US 2004/0265321A1). En consecuencia, para tratar los trastornos mediados por anticuerpos (por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias), sería ventajoso eliminar los autoanticuerpos deletéreos y bloquear la interacción de los inmunocomplejos de estos anticuerpos con los receptores de Fc activadores (por ejemplo, receptores de F<cy>, tal como CD16a).
En consecuencia, en determinadas modalidades, la región Fc variante del antagonista de FcRn exhibe un aumento de la unión a CD16a (por ejemplo, CD16a humano). Esto es particularmente ventajoso porque permite que el antagonista de FcRn antagonice adicionalmente la respuesta inflamatoria inducida por inmunocomplejos de los autoanticuerpos que se desean eliminar mediante la inhibición de FcRn. Puede emplearse cualquier medio reconocido en la técnica para aumentar la afinidad por CD16a (por ejemplo, CD16a humano). En determinadas modalidades, el antagonista de FcRn comprende una región Fc variante que comprende un glicano unido a N (por ejemplo, en la posición EU 297). En este caso, es posible aumentar la afinidad de unión del antagonista de FcRn por CD16a al alterar la estructura del glicano. Las alteraciones del glicano unido a N de las regiones Fc se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, se ha demostrado que los glicanos unidos a N o los N-glicanos afucosilados que tienen una estructura GlcNAc bisectada exhiben una afinidad aumentada por CD16a. En consecuencia, en determinadas modalidades, el glicano unido a N está afucosilado. La afucosilación puede lograrse mediante el uso de cualquier medio reconocido en la técnica. Por ejemplo, un antagonista de FcRn puede expresarse en células que carecen de fucosil transferasa, de manera que no se añade fucosa al glicano unido a N en la posición EU 297 de la región Fc variante (ver, por ejemplo, el documento US 8,067,232). En determinadas modalidades, el glicano unido a N tiene una estructura GlcNAc bisectada. La estructura GlcNAc bisectada puede lograrse mediante el uso de cualquier medio reconocido en la técnica. Por ejemplo, un antagonista de FcRn puede expresarse en células que expresan beta1-4-N-acetilglucosaminiltransferasa III (GnTIII), de manera que se añada GlcNAc bisectada al glicano unido a N en la posición EU 297 de la región Fc variante (ver, por ejemplo, el documento US 8021856). Adicional o alternativamente, también pueden lograrse alteraciones de la estructura del glicano unido a N por medios enzimáticosin vitro.
En determinadas modalidades, la presente descripción proporciona composiciones antagonistas de FcRn en donde una porción de las moléculas antagonistas de FcRn contenidas en ellas comprenden estructuras de glicano alteradas. En determinadas modalidades, la composición antagonista de FcRn comprende una pluralidad de moléculas antagonistas de FcRn descritas en la presente descripción, en donde al menos el 50 % (opcionalmente, al menos el 60, 70, 80, 90, 95 o 99 %) de las moléculas comprenden una región Fc o un fragmento de unión a FcRn de la misma que tiene un glicano unido a N afucosilado. En determinadas modalidades, la composición antagonista de FcRn comprende una pluralidad de moléculas antagonistas de FcRn descritas en la presente descripción en donde al menos el 50 % (opcionalmente, al menos el 60, 70, 80, 90, 95 o 99 %) de las moléculas comprenden una región Fc o un fragmento de unión a FcRn de la misma, que comprende un glicano unido a N que tiene una GlcNAc bisectada.
En determinadas modalidades, la región Fc variante no comprende un glicano unido a N. Esto puede lograrse mediante el uso de cualquier método reconocido en la técnica. Por ejemplo, la variante Fc puede expresarse en una célula que es incapaz de realizar la N-glucosilación. Adicional o alternativamente, la secuencia de aminoácidos de la variante de Fc puede alterarse para prevenir o inhibir la N-glucosilación (por ejemplo, al mutar el sequon NXT). Alternativamente, la variante de Fc se puede sintetizar en un sistema acelular (por ejemplo, sintetizado químicamente).
En determinadas modalidades, las moléculas antagonistas de FcRn pueden modificarse, por ejemplo, mediante la unión covalente de una molécula (por ejemplo, un resto de unión o de formación de imágenes) al antagonista de FcRn de manera que la unión covalente no evita que el antagonista de FcRn se una específicamente a FcRn. Por ejemplo, pero no a modo de limitación, el antagonista de FcRn puede modificarse mediante glucosilación, acetilación, pegilación, fosforilación, amidación, derivatización mediante grupos bloqueadores protectores conocidos, escisión proteolítica, unión a un ligando celular u otra proteína, etc.
En determinadas modalidades, el antagonista de FcRn comprende una región Fc variante unida a un prolongador de la semivida. Como se usa en la presente descripción, el término “prolongador de la semivida” se refiere a cualquier molécula que, cuando se une a un antagonista de FcRn descrito en la presente descripción, aumenta la semivida de un antagonista de FcRn. Cualquier prolongador de la semivida puede unirse (covalente o no covalentemente) al antagonista de FcRn. En determinadas modalidades, el prolongador de la semivida es el polietilenglicol o la albúmina de suero humano. En determinadas modalidades, el antagonista de FcRn se une a una molécula de unión que se une específicamente a un prolongador de la semivida presente en un sujeto, tal como una molécula o célula transportada por la sangre, tal como albúmina de suero (por ejemplo, albúmina de suero humano), IgG, eritrocitos, etc.
Los antagonistas de FcRn descritos en la presente descripción tienen una excelente factibilidad de fabricación. Por ejemplo, pueden expresarse en altos niveles en células de mamíferos (por ejemplo, a 6 g/l en células CHO en un biorreactor de tanque con agitación de 10 l). Además, después de la purificación con proteína A, la composición antagonista de FcRn purificada resultante tiene un porcentaje muy alto de monómeros antagonistas de FcRn y contiene un nivel extremadamente bajo de agregados de proteína antagonista de FcRn y productos de degradación. En consecuencia, en determinadas modalidades, la presente descripción proporciona una composición antagonista de FcRn que comprende una pluralidad de moléculas antagonistas de FcRn como se describe en la presente descripción, en donde más del 95 % de las moléculas antagonistas de FcRn en la composición son monómeros (por ejemplo, más del 95, 96, 97, 98, 99, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8, 99,9 %). En determinadas modalidades, la presente descripción proporciona una composición antagonista de FcRn que comprende una pluralidad de moléculas antagonistas de FcRn descritas en la presente descripción, en donde menos del 5 % de las moléculas antagonistas de FcRn en la composición están presentes en agregados (por ejemplo, menos de 5, 4, 3, 2, 1, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 %). En determinadas modalidades, la presente descripción proporciona una composición antagonista de FcRn que comprende una pluralidad de moléculas antagonistas de FcRn descritas en la presente descripción, en donde la composición no tiene sustancialmente productos de degradación de moléculas antagonistas de FcRn.
Los métodos para la producción de antagonistas de FcRn útiles en la presente invención se describen, por ejemplo, en el documento US 10,316,073.
Las composiciones antagonistas de FcRn para el uso de acuerdo con la invención se administran en combinación con un corticoesteroide. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn y el corticoesteroide pueden usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. En determinadas modalidades, el agente terapéutico adicional es un agente antiinflamatorio. Puede usarse cualquier agente antiinflamatorio en combinación con los antagonistas de FcRn descritos en la presente descripción. Los agentes antiinflamatorios incluyen corticoesteroides, por ejemplo, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, cortisona, hidrocortisona, betametasona, triamcinolona y dexametasona. En determinadas modalidades, el agente terapéutico adicional es el rituximab, daclizumab, basiliximab, muronomab-CD3, infliximab, adalimumab, omalizumab, efalizumab, natalizumab, tocilizumab, eculizumab, golimumab, canakinumab, ustekinumab, o belimumab. En determinadas modalidades, el agente terapéutico adicional es un agente reductor del número de leucocitos (por ejemplo, un agente reductor del número de linfocitos B o linfocitos T). Puede usarse cualquier agente reductor del número de leucocitos en combinación con las composiciones antagonistas de FcRn descritas en la presente descripción. En determinadas modalidades, el agente reductor del número de leucocitos es un agente reductor del número de linfocitos B. En determinadas modalidades, el agente reductor del número de leucocitos es un anticuerpo contra un marcador de superficie celular. Los marcadores de superficie celular adecuados incluyen, sin limitación, CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD53, CD70, CD72, CD74, CD75, CD77, CD79a, CD79b, CD80, CD81, CD82, CD83, CD84, CD85 o CD86. En determinadas modalidades ilustrativas, el agente reductor del número de linfocitos B es un anticuerpo que se une a CD20 (por ejemplo, Rituxan). El antagonista de FcRn y el(los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) puede(n) administrarse al sujeto de forma simultánea o secuencial, a través de la misma o diferentes vías de administración.
Efgartigimod
El efgartigimod (ARGX-113) es un Fc derivado de inmunoglobulina (Ig) gamma (IgG) 1 humana modificado del alotipo za que se une con afinidad nanomolar al FcRn humano. El efgartigimod abarca los residuos de IgG1 D220-K447 (esquema de numeración EU) y se ha modificado mediante el uso de la tecnología ABDEG™ para aumentar su afinidad por FcRn tanto a pH fisiológico como ácido. Vaccaro C y otros, Nat Biotechnol. 2005; 23(10):1283. Ver también la patente de Estados Unidos núm. 10,316,073. La afinidad aumentada del efgartigimod por FcRn tanto a pH ácido como fisiológico da lugar a un bloqueo del reciclaje de IgG mediado por FcRn.
El efgartigimod tiene un peso molecular de aproximadamente 54 kDa, que es aproximadamente un tercio del peso molecular de la IgG de longitud completa (PM aprox. 150 kDa). Por tanto, 10 mg de efgartigimod equivalen aproximadamente a 185 nmol, de manera que una dosis de 10 mg de efgartigimod/kg de peso corporal corresponde aproximadamente a 185 nmol de efgartigimod/kg de peso corporal y una dosis de 25 mg de efgartigimod/kg de peso corporal corresponde aproximadamente a 462,5 nmol de efgartigimod/kg de peso corporal. Por el contrario, una dosis de 10 mg de anticuerpo IgG de longitud completa/kg de peso corporal corresponde a aproximadamente 67 nmol/kg de peso corporal. Además, una dosis fija de 1000 mg de efgartigimod corresponde a una dosis fija de aproximadamente 18500 nmol de efgartigimod, mientras que una dosis fija de 2000 mg de efgartigimod corresponde a una dosis fija de aproximadamente 37 000 nmol de efgartigimod.
Debido a su afinidad aumentada por FcRn tanto a pH ácido como neutro, el efgartigimod bloquea la formación del complejo FcRn/IgG, lo que da lugar a la degradación de las IgG endógenas, que incluyen los autoanticuerpos que causan enfermedades autoinmunitarias mediadas por IgG. Este bloqueo de FcRn por parte del efgartigimod da lugar a una reducción rápida y profunda de los niveles de autoanticuerpos, lo que sustenta la estrategia terapéutica para el tratamiento de indicaciones autoinmunitarias en las que se espera que los autoanticuerpos IgG tengan un papel central en la patología de la enfermedad, por ejemplo, afecciones tales como el pénfigo (PV y PF).
rHuPH20
El efgartigimod está en desarrollo tanto para la vía de administración intravenosa (IV) como la subcutánea (SC). Para la administración SC, en determinadas modalidades, el efgartigimod puede administrarse solo.
Alternativamente, para la administración SC, en determinadas modalidades, el efgartigimod puede administrarse coformulado con hialuronidasa, por ejemplo, en particular, rHuPH20. El material coformulado permitirá la administración de mayores volúmenes.
rHuPH20 es el ingrediente activo del producto comercial de Halozyme HYLENEX® recombinante (inyección de hialuronidasa humana), denominado HYLENEX®, que la FDA aprobó para su uso comercial en los Estados Unidos en diciembre de 2005. HYLENEX® es un modificador de la permeabilidad tisular indicado como adyuvante en la administración de líquidos por vía SC para lograr la hidratación, para aumentar la dispersión y absorción de otros fármacos inyectados, y en la urografía SC, para mejorar la reabsorción de agentes radiopacos.
rHuPH20 es una enzima hialuronidasa humana recombinante producida por células de ovario de hámster chino (CHO) modificadas genéticamente que contienen un plásmido desoxirribonucleico que codifica un fragmento soluble de hialuronidasa humana (proteína 20 de la cabeza posterior [PH20]).
El HZ202 rHuPH20 DS se encuentra registrado actualmente en HYLENEX® y otros medicamentos biológicos coformulados con rHuPH20 DS. Como tal, en determinadas modalidades, HZ202 rHuPH20 DS se usa en el producto coformulado efgartigimod/rHuPH20 para la administración SC (es decir, efgartigimod PH20 SC).
Los volúmenes de inyección SC se limitan, típicamente, a 2,5 ml debido a las preocupaciones sobre el dolor asociado con la inyección de volúmenes mayores. Se ha demostrado que rHuPH20 ofrece una solución a la limitación de volumen asociada con las inyecciones SC rápidas. rHuPH20 actúa local y transitoriamente para despolimerizar el hialuronano, una sustancia similar a un gel que se encuentra en la capa subcutánea de la piel. Esto da lugar a una disminución de la resistencia al flujo de líquido y puede aumentar la dispersión y la absorción de medicamentos y líquidos inyectados, lo que permite inyectar un mayor volumen con una hinchazón o dolor limitados. Se ha demostrado que rHuPH20 permite la rápida absorción de un volumen relativamente grande (10 ml) cuando se administra por vía SC. Shpilberg O y otros, Br J Cancer. 2013; 109(6):1556-1561. Se observó muy poca hinchazón en el lugar de la inyección cuando se administraron 10 ml de solución de IgG por vía SC mediante el uso de rHuPH20 a 2000 U/ml, mientras que se observó una gran hinchazón en el lugar de la inyección cuando se inyectaron 10 ml de solución de IgG sin rHuPH20. Shpilberg O y otros, Br J Cancer. 2013; 109(6):1556-1561.
rHuPH20 actúa transitoriamente y no se absorbe sistemáticamente. Se ha demostrado que no ejerce efectos locales a largo plazo. rHuPH20 tiene una semivida en la piel de menos de 30 minutos. Los niveles de hialuronano en los tejidos subcutáneos vuelven a la normalidad en 24 a 48 horas debido al rápido recambio natural del hialuronano.
rHuPH20 se aprobó para la administración SC en coformulaciones con otros ingredientes activos (RITUXAN HYCELA®/Ma Bt He Ra ® SC [rituximab] para el linfoma no Hodgkin (LNH) y la leucemia linfocítica crónica (LLC) y HERCEPTIN HYLECTA™/ HERCEPTIN® SC [trastuzumab] en Estados Unidos y Europa con una concentración enzimática de 2000 U/ml y un volumen inyectable que oscila de 5 a 13,4 ml.
Métodos y usos terapéuticos
En la presente descripción se proporcionan métodos para tratar el pénfigo mediante el uso de un antagonista de FcRn. De acuerdo con la invención, los antagonistas de FcRn son para el uso en el tratamiento del pénfigo en un sujeto. En determinadas modalidades, el pénfigo es el pénfigo vulgar (PV). En determinadas modalidades, el pénfigo es el pénfigo foliáceo (PF). En determinadas modalidades, el pénfigo puede incluir tanto el PV como el PF. En determinadas modalidades, el antagonista de FcRn es el efgartigimod. Un objetivo y característica importante de los métodos y usos terapéuticos descritos en la presente descripción es la reducción o incluso la eliminación del uso de agentes potencialmente tóxicos tales como corticoesteroides (por ejemplo, prednisona) y Rituxan en el tratamiento del pénfigo. Otro objetivo y característica importante de los métodos y usos terapéuticos descritos en la presente descripción es el inicio rápido del control de la enfermedad. Otro objetivo y característica importante de los métodos y usos terapéuticos descritos en la presente descripción es el logro de una remisión completa y duradera con un tratamiento mínimo, preferentemente sin el uso de agentes potencialmente tóxicos tales como los corticoesteroides (por ejemplo, prednisona) y el Rituxan.
Un aspecto de la descripción es un método para tratar el pénfigo, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un antagonista del receptor de Fc neonatal humano (FcRn), en donde el sujeto tiene (a) pénfigo recién diagnosticado, (b) pénfigo recurrente o (c) pénfigo resistente al tratamiento.
Un aspecto de la invención comprende un antagonista de FcRn para el uso en el tratamiento del pénfigo en un sujeto que lo necesita, en donde
(i) el sujeto tiene
(a) pénfigo recién diagnosticado,
(b) pénfigo recurrente, o
(c) pénfigo resistente al tratamiento,
(ii) el antagonista de FcRn consiste en una región Fc variante, en donde dicha región Fc variante consiste en dos dominios Fc que forman un homodímero, y en donde la secuencia de aminoácidos de cada uno de los dominios Fc se selecciona del grupo que consiste en la SEQ ID NO: 1, la SEQ ID NO: 2, y la SEQ ID NO: 3, y (iii) el antagonista de FcRn se administra en combinación con un corticoesteroide y el corticoesteroide está en una dosis de < 0,5 mg de prednisona/kg/día o equivalente.
El pénfigo recurrente se refiere a la aparición de al menos 3 lesiones nuevas de pénfigo en un período de 4 semanas que no se curan dentro de una semana, o a la extensión de las lesiones establecidas.
El pénfigo resistente al tratamiento se refiere al pénfigo que no se controla con la terapia actual. En algunas modalidades, el pénfigo resistente al tratamiento se refiere al pénfigo que no se controla con corticoesteroides. En algunas modalidades, el pénfigo resistente al tratamiento se refiere al pénfigo que no se controla con el rituximab. En algunas modalidades, el pénfigo resistente al tratamiento se refiere al pénfigo que no se controla con rituximab más corticoesteroides. En algunas modalidades, el pénfigo resistente al tratamiento se refiere al pénfigo que no se controla con la dosis máxima de corticoesteroides. En algunas modalidades, el pénfigo resistente al tratamiento se refiere al pénfigo que no se controla con la dosis máxima de rituximab. En algunas modalidades, el pénfigo resistente al tratamiento se refiere al pénfigo que no se controla con la dosis máxima de rituximab más la dosis máxima de corticoesteroides. En determinadas modalidades, el pénfigo resistente al tratamiento se refiere al fracaso para alcanzar el control de la enfermedad (ver más abajo) con dosis terapéuticas completas de tratamientos sistémicos, por ejemplo, prednisona 1,5 mg/kg/día durante 3 semanas.
En algunas modalidades, el pénfigo comprende el pénfigo vulgar (PV), el pénfigo foliáceo (PF) o tanto el PV como el PF. En algunas modalidades, el pénfigo comprende el pénfigo vulgar (PV). En algunas modalidades, el pénfigo comprende el pénfigo foliáceo (PF). En algunas modalidades, el pénfigo comprende tanto el pénfigo vulgar (PV) como el pénfigo foliáceo (PF). En algunas modalidades, el pénfigo consiste en el pénfigo vulgar (PV). En algunas modalidades, el pénfigo consiste en el pénfigo foliáceo (PF). En algunas modalidades, el pénfigo consiste en tanto el pénfigo vulgar (PV) como el pénfigo foliáceo (PF).
En determinadas modalidades, el pénfigo puede caracterizarse como pénfigo leve, leve a moderado, moderado, intenso (extenso) o moderado a intenso, clasificado según el índice de área de la enfermedad del pénfigo (PDAI). En determinadas modalidades, el pénfigo puede caracterizarse como pénfigo leve (por ejemplo, una puntuación PDAI de < 15). En otras modalidades, el pénfigo puede caracterizarse como pénfigo moderado (por ejemplo, una puntuación PDAI de 15 a < 45). En otras modalidades, el sujeto a tratar tiene pénfigo intenso (por ejemplo, una puntuación PDAI de > 45).
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra una vez por semana hasta el control de la enfermedad. Como se usa en la presente descripción, "control de la enfermedad" se refiere a que no hay lesiones nuevas y a que las lesiones establecidas comienzan a curarse.
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra una vez por semana hasta la remisión completa. Como se usa en la presente descripción, "remisión completa" se refiere a la ausencia de lesiones nuevas y a la curación completa de las lesiones establecidas (excepto la hiperpigmentación posinflamatoria o el eritema de las lesiones en resolución).
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa una vez por semana a una dosis de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa una vez por semana a una dosis de aproximadamente 10 mg/kg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa una vez por semana a una dosis de aproximadamente 15 mg/kg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa una vez por semana a una dosis de aproximadamente 20 mg/kg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa una vez por semana a una dosis de aproximadamente 25 mg/kg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa una vez por semana a una dosis de 10 mg/kg a 25 mg/kg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa una vez por semana a una dosis de 10 mg/kg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa una vez por semana a una dosis de 15 mg/kg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa una vez por semana a una dosis de 20 mg/kg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa una vez por semana a una dosis de 25 mg/kg.
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana a una dosis fija de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1750 mg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana a una dosis fija de aproximadamente 750 mg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana a una dosis fija de aproximadamente 1000 mg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana a una dosis fija de aproximadamente 1250 mg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana a una dosis fija de aproximadamente 1500 mg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana a una dosis fija de aproximadamente 1750 mg.
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana a una dosis fija de 750 mg a 1750 mg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana a una dosis fija de 750 mg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana a una dosis fija de 1000 mg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana a una dosis fija de 1250 mg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana a una dosis fija de 1500 mg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana a una dosis fija de 1750 mg.
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana a una dosis de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana a una dosis de aproximadamente 10 mg/kg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana a una dosis de aproximadamente 15 mg/kg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana a una dosis de aproximadamente 20 mg/kg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana a una dosis de aproximadamente 25 mg/kg.
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana a una dosis de 10 mg/kg a 25 mg/kg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana a una dosis de 10 mg/kg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana a una dosis de 15 mg/kg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana a una dosis de 20 mg/kg. En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea una vez por semana a una dosis de 25 mg/kg.
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn se administra en una fase de inducción y una fase de consolidación. En determinadas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra una vez por semana o con mayor frecuencia, por ejemplo, dos veces por semana o cada dos días. En determinadas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra con menor frecuencia que una vez por semana, por ejemplo, una vez cada dos semanas. En determinadas modalidades, (i) durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra una vez por semana y el corticoesteroide se administra a una dosis de < 0,5 mg de prednisona/kg/día o equivalente hasta el control de la enfermedad, y (ii) durante la fase de consolidación, se disminuye la dosis del antagonista de FcRn y/o se alarga el intervalo de administración del antagonista de FcRn, por ejemplo, a una vez cada dos semanas, y/o se disminuye la dosis de corticoesteroide y/o se alarga el intervalo de administración del corticoesteroide, hasta una dosis de final de la consolidación o un intervalo de administración efectivo para prevenir la aparición de lesiones nuevas.
En determinadas modalidades, (i) durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra una vez por semana y el corticoesteroide se administra a una dosis de < 0,5 mg de prednisona/kg/día o equivalente hasta el control de la enfermedad, y (ii) durante la fase de consolidación, se disminuye la dosis del antagonista de FcRn y/o se alarga el intervalo de administración del antagonista de FcRn, por ejemplo, a una vez cada dos semanas, hasta una dosis de final de la consolidación o un intervalo de administración efectivo para prevenir la aparición de lesiones nuevas.
En determinadas modalidades, (i) durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra una vez por semana y el corticoesteroide se administra a una dosis de < 0,5 mg de prednisona/kg/día o equivalente hasta el control de la enfermedad, y (ii) durante la fase de consolidación, se disminuye la dosis de corticoesteroide y/o se alarga el intervalo de administración del corticoesteroide, hasta una dosis de final de la consolidación o un intervalo de administración efectivo para prevenir la aparición de lesiones nuevas.
En determinadas modalidades, (i) durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra una vez por semana y el corticoesteroide se administra a una dosis de < 0,5 mg de prednisona/kg/día o equivalente hasta el control de la enfermedad, y (ii) durante la fase de consolidación, se disminuye la dosis del antagonista de FcRn y/o se alarga el intervalo de administración del antagonista de FcRn, por ejemplo, a una vez cada dos semanas, y se disminuye la dosis de corticoesteroide y/o se alarga el intervalo de administración del corticoesteroide, hasta una dosis de final de la consolidación o un intervalo de administración efectivo para prevenir la aparición de lesiones nuevas.
En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa a una dosis de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa a una dosis de aproximadamente 10 mg/kg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa a una dosis de aproximadamente 15 mg/kg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa a una dosis de aproximadamente 20 mg/kg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa a una dosis de aproximadamente 25 mg/kg.
En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa a una dosis de 10 mg/kg a 25 mg/kg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa a una dosis de 10 mg/kg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa a una dosis de 15 mg/kg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa a una dosis de 20 mg/kg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa a una dosis de 25 mg/kg.
En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1750 mg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de aproximadamente 750 mg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de aproximadamente 1000 mg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de aproximadamente 1250 mg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de aproximadamente 1500 mg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de aproximadamente 1750 mg.
En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de 750 mg a 3000 mg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de 750 mg a 1750 mg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de 750 mg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de 1000 mg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de 1250 mg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de 1500 mg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de 1750 mg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de 2000 mg.
En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis de aproximadamente 10 mg/kg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis de aproximadamente 15 mg/kg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis de aproximadamente 20 mg/kg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis de aproximadamente 25 mg/kg.
En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis de 10 mg/kg a 25 mg/kg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis de 10 mg/kg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis de 15 mg/kg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis de 20 mg/kg. En algunas modalidades, durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis de 25 mg/kg.
En algunas modalidades, durante la fase de consolidación, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez por semana o con menor frecuencia. Por ejemplo, en diversas modalidades determinadas, durante la fase de consolidación, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 21 días; o una vez cada 2, 3, 4, 5 o 6 semanas. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de consolidación, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 7 a 8, 7 a 9, 7 a 10, 7 a 11, 7 a 12, 7 a 13, 7 a 14, 7 a 15, 7 a 16, 7 a 17, 7 a 18, 7 a 19, 7 a 20 o 7 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de consolidación, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 8 a 9, 8 a 10, 8 a 11, 8 a 12, 8 a 13, 8 a 14, 8 a 15, 8 a 16, 8 a 17, 8 a 18, 8 a 19, 8 a 20 o 8 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de consolidación, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 9 a 10, 9 a 11, 9 a 12, 9 a 13, 9 a 14, 9 a 15, 9 a 16, 9 a 17, 9 a 18, 9 a 19, 9 a 20 o 9 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de consolidación, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 10 a 11,10 a 12, 10 a 13, 10 a 14, 10 a 15, 10 a 16, 10 a 17, 10 a 18, 10 a 19, 10 a 20 o 10 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de consolidación, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 11 a 12, 11 a 13, 11 a 14, 11 a 15, 11 a 16, 11 a 17, 11 a 18, 11 a 19, 11 a 20 o 11 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de consolidación, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 12 a 13, 12 a 14, 12 a 15, 12 a 16, 12 a 17, 12 a 18, 12 a 19, 12 a 20 o 12 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de consolidación, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 13 a 14, 13 a 15, 13 a 16, 13 a 17, 13 a 18, 13 a 19, 13 a 20 o 13 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de consolidación, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 14 a 15, 14 a 16, 14 a 17, 14 a 18, 14 a 19, 14 a 20 o 14 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de consolidación, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 15 a 16, 15 a 17, 15 a 18, 15 a 19, 15 a 20 o 15 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de consolidación, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 16 a 17, 16 a 18, 16 a 19, 16 a 20 o 16 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de consolidación, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 17a18, 17a19, 17a 20 o 17 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de consolidación, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 18 a 19, 18 a 20 o 18 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de consolidación, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 19 a 20, o cada 19 a 21 días.
En algunas modalidades, durante la fase de consolidación, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez por semana o cada 2 semanas.
En algunas modalidades, el antagonista de FcRn para el uso en el tratamiento del pénfigo comprende además una fase de mantenimiento, en donde
(iii) durante la fase de mantenimiento, la dosis de final de la consolidación o el intervalo de administración para el antagonista de FcRn y/o la prednisona se continúa hasta la eliminación completa de las lesiones.
En algunas modalidades, durante la fase de mantenimiento, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez por semana o con menor frecuencia. Por ejemplo, en diversas modalidades determinadas, durante la fase de mantenimiento, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 21 días; o una vez cada 2, 3, 4, 5 o 6 semanas. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de mantenimiento, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 7 a 8, 7 a 9, 7 a 10, 7 a 11, 7 a 12, 7 a 13, 7 a 14, 7 a 15, 7 a 16, 7 a 17, 7 a 18, 7 a 19, 7 a 20 o 7 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de mantenimiento, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 8 a 9, 8 a 10, 8 a 11, 8 a 12, 8 a 13, 8 a 14, 8 a 15, 8 a 16, 8 a 17, 8 a 18, 8 a 19, 8 a 20 o 8 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de mantenimiento, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 9 a 10, 9 a 11, 9 a 12, 9 a 13, 9 a 14, 9 a 15, 9 a 16, 9 a 17, 9 a 18, 9 a 19, 9 a 20 o 9 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de mantenimiento, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 10 a 11, 10 a 12, 10 a 13, 10 a 14, 10 a 15, 10 a 16, 10 a 17, 10 a 18, 10 a 19, 10 a 20 o 10 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de mantenimiento, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 11 a 12, 11 a 13, 11 a 14, 11 a 15, 11 a 16, 11 a 17, 11 a 18, 11 a 19, 11 a 20 o 11 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de mantenimiento, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 12 a 13, 12 a 14, 12 a 15, 12 a 16, 12 a 17, 12 a 18, 12 a 19, 12 a 20 o 12 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de mantenimiento, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 13 a 14, 13 a 15, 13 a 16, 13 a 17, 13 a 18, 13 a 19, 13 a 20 o 13 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de mantenimiento, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 14 a 15, 14 a 16, 14 a 17, 14 a 18, 14 a 19, 14 a 20 o 14 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de mantenimiento, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 15 a 16, 15 a 17, 15 a 18, 15 a 19, 15 a 20 o 15 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de mantenimiento, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 16 a 17, 16 a 18, 16 a 19, 16 a 20 o 16 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de mantenimiento, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 17 a 18, 17 a 19, 17 a 20 o 17 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de mantenimiento, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 18 a 19, 18 a 20 o 18 a 21 días. En diversas modalidades determinadas, durante la fase de mantenimiento, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada 19 a 20, o cada 19 a 21 días.
En algunas modalidades, durante la fase de mantenimiento, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez por semana. En algunas modalidades, durante la fase de mantenimiento, el intervalo de administración del antagonista de FcRn es una vez cada dos semanas.
En algunas modalidades, el pénfigo entra en remisión completa. La remisión completa como se describe en la presente descripción puede lograrse con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 5 mg de prednisona/kg/día o equivalente. La remisión completa como se describe en la presente descripción puede lograrse con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 3 mg de prednisona/kg/día o equivalente. La remisión completa como se describe en la presente descripción puede lograrse con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 2 mg de prednisona/kg/día o equivalente. La remisión completa como se describe en la presente descripción puede lograrse con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 1 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 0,5 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 0,4 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 0,3 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 0,2 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 0,1 mg de prednisona/kg/día o equivalente.
La remisión completa como se describe en la presente descripción puede lograrse con una dosis de corticoesteroides de < 5 mg de prednisona/kg/día o equivalente. La remisión completa como se describe en la presente descripción puede lograrse con una dosis de corticoesteroides de < 3 mg de prednisona/kg/día o equivalente. La remisión completa como se describe en la presente descripción puede lograrse con una dosis de corticoesteroides de < 2 mg de prednisona/kg/día o equivalente. La remisión completa como se describe en la presente descripción puede lograrse con una dosis de corticoesteroides de < 1 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < 0,5 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < 0,4 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < 0,3 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < 0,2 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < 0,1 mg de prednisona/kg/día o equivalente.
En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 20 mg de prednisona/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 15 mg de prednisona/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 10 mg de prednisona/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 5 mg de prednisona/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 3 mg de prednisona/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 2 mg de prednisona/día o equivalente.
En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < 10 mg de prednisona/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < 5 mg de prednisona/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < 3 mg de prednisona/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se logra con una dosis de corticoesteroides de < 2 mg de prednisona/día o equivalente.
La remisión completa como se describe en la presente descripción puede lograrse sin corticoesteroides.
En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 20 mg de prednisona/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 15 mg de prednisona/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 10 mg de prednisona/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 5 mg de prednisona/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 2 mg de prednisona/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 1 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 0,5 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 0,4 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 0,3 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 0,2 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < aproximadamente 0,1 mg de prednisona/kg/día o equivalente.
En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < 20 mg de prednisona/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < 15 mg de prednisona/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < 10 mg de prednisona/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < 5 mg de prednisona/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < 2 mg de prednisona/día o equivalente. La remisión completa como se describe en la presente descripción puede mantenerse con una dosis de corticoesteroides de < 1 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < 0,5 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < 0,4 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < 0,3 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < 0,2 mg de prednisona/kg/día o equivalente. En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene con una dosis de corticoesteroides de < 0,1 mg de prednisona/kg/día o equivalente.
En algunas modalidades, la remisión completa se mantiene sin corticoesteroides.
En algunas modalidades, el sujeto es resistente al rituximab.
En algunas modalidades, el sujeto es intolerante a los corticoesteroides.
Ejemplos
La invención se entenderá mejor con la referencia de los siguientes ejemplos experimentales no limitantes.
Ejemplo 1: Descripción general de un ensayo clínico de fase 2 de efgartigimod en el tratamiento de pacientes con pénfigo
Este ejemplo describe (ARGX-113-1701) un ensayo de fase 2, sin enmascaramiento, no controlado y de diseño adaptativo, completado para evaluar la seguridad, PD, PK, eficacia y condiciones de uso (dosis, frecuencia de administración en el mantenimiento) del efgartigimod (fragmento Fc variante de IgG1 humana capaz de bloquear el receptor de Fc neonatal (FcRn) para el tratamiento del pénfigo (vulgar o foliáceo).
Como se describe con más detalle más abajo, se inscribieron en el ensayo treinta y cuatro (34) pacientes que padecían pénfigo vulgar o foliáceo de leve a moderado. En cohortes secuenciales, se administró el efgartigimod en dosis de 10 mg/kg o 25 mg/kg por vía intravenosa con diversas frecuencias de administración, como monoterapia o como complemento de la prednisona oral en dosis bajas.
El estudio inscribió a pacientes adultos masculinos o femeninos con diagnóstico clínico de PV o PF, confirmado mediante inmunofluorescencia directa positiva e inmunofluorescencia indirecta y/o ensayo de inmunoadsorción ligado a enzima (ELISA) positivos con una intensidad de la enfermedad de leve a moderada (índice de área de la enfermedad del pénfigo [PDAI] <45). Los niveles séricos de autoanticuerpos dirigidos contra el antígeno Dsg-3 y/o Dsg-1 se identificaron durante el cribado. Los pacientes eran pacientes recién diagnosticados o pacientes recurrentes sin terapia o pacientes que sufrieron una recaída a pesar de tomar prednisona oral a una dosis descendente, con o sin un inmunosupresor convencional. El tratamiento durante el estudio consistió en la monoterapia con efgartigimod o el efgartigimod en combinación con prednisona oral o equivalente.
El efgartigimod demostró un perfil favorable de seguridad y tolerabilidad en pacientes con pénfigo, consistente con estudios previos del efgartigimod. Se demostró una fuerte asociación entre la reducción del nivel de IgG sérica, la reducción del nivel de autoanticuerpos y la mejora de las puntuaciones del índice de área de la enfermedad del pénfigo (PDAI) y las variables clínicas. El efgartigimod, ya sea como monoterapia o combinado con prednisona, demostró un inicio de acción rápido y dio lugar al control de la enfermedad en el 90 % de los pacientes con una mediana de tiempo de 16 días. El tratamiento prolongado optimizado del efgartigimod con corticoesteroides en dosis bajas en un intervalo de dosis de 0,06 a 0,48 mg/kg/día condujo a una remisión clínica completa dentro de 2 a 41 semanas en el 59 % de los pacientes.
Los resultados del ensayo indicaron que el efgartigimod era seguro e inducía un inicio de acción rápido sobre la actividad de la enfermedad y las variables clínicas, lo que en general respalda que el efgartigimod es una terapia prometedora para el pénfigo.
Ejemplo 2: Diseño del estudio
Pacientes con PV y PF con una intensidad de la enfermedad de leve a moderada (PDAI <45 al inicio del estudio) (Rosenbach, M, y otros, J Invest Dermatol, 2009. 129(10): 2404-10) se inscribieron en dieciséis centros de estudio en Europa e Israel. El diagnóstico de PV o PF debía confirmarse mediante inmunofluorescencia directa positiva e inmunofluorescencia indirecta y/o ELISA Dsg-1/3 positivos. Los pacientes eran recién diagnosticados o recurrentes. Se incluyeron pacientes que tenían una tanda de tratamiento con prednisona oral (o equivalente) e inmunosupresores durante el cribado, pero el tratamiento con el inmunosupresor debía interrumpirse antes del inicio del estudio. Se excluyeron los pacientes con antecedentes de enfermedad resistente al tratamiento con una terapia de segunda línea (por ejemplo, IgIV, rituximab, intercambio de plasma/inmunoadsorción). Además, no se permitió el uso de terapias distintas a la prednisona oral y los inmunosupresores convencionales, que pudieran interferir con la evolución clínica de la enfermedad (por ejemplo, bolo de prednisolona IV, dapsona, sulfasalazina, tetraciclinas, nicotinamida, plasmaféresis/intercambio de plasma, inmunoadsorción e IgIV) dentro de los 2 meses previos a la visita inicial, ni el uso de rituximab y otros productos biológicos dirigidos a CD20 dentro de los 6 meses previos a la visita inicial. También se excluyeron los pacientes con un nivel de IgG total <6 g/l en suero durante el cribado.
Se realizó un ensayo sin enmascaramiento, no controlado, mediante el uso de un diseño adaptativo con 4 cohortes secuenciales, en el que se probó el efgartigimod, administrado por vía IV durante un período de dos horas, en dos dosis diferentes (10 y 25 mg/kg de peso corporal). Debían inscribirse al menos 4 pacientes evaluables en cada cohorte 1 a 3, y al menos 10 pacientes evaluables en la cohorte 4. La Figura 1 presenta un esquema del diseño de este estudio. No se requirió medicación previa antes de la infusión de efgartigimod. Se probaron duraciones variables de la fase de inducción, definidas por infusiones semanales y duraciones variables de la fase de mantenimiento con una frecuencia variable de infusiones (cada dos semanas o cada cuatro semanas).
En general, el ensayo incluyó un período de cribado de 2 semanas, un período de tratamiento de 9 (cohorte 1) a 34 semanas (cohorte 4) según se especificó para cada cohorte, y un período de seguimiento sin tratamiento (8 semanas para la cohorte 1 y 10 semanas para las cohortes 2 a 4). Antes de cada administración, se verificó el nivel sérico de IgG total de la visita previa y no se permitió ningún tratamiento con efgartigimod si la IgG total era < 1,2 g/l, hasta la recuperación por encima de este nivel. Un comité independiente de monitoreo de datos (IDMC) proporcionó recomendaciones sobre los cambios en el régimen de tratamiento entre las cohortes, con base en los datos de seguridad y eficacia de las cohortes previas. Se incluyó un mínimo de 4 pacientes evaluables en cada cohorte.
Durante el período de tratamiento, los pacientes elegibles debían recibir efgartigimod a través de infusiones IV y según el siguiente programa de administración de la dosis. Los pacientes de la cohorte 1 tuvieron un período de tratamiento de 9 semanas al recibir 4 infusiones semanales de 10 mg/kg y dos infusiones de mantenimiento de 10 mg/kg con un intervalo de 2 y 4 semanas, respectivamente. Los pacientes de la cohorte 2 tuvieron un período de tratamiento de 11 semanas y recibieron 4 infusiones semanales de 10 mg/kg y 4 infusiones de mantenimiento cada dos semanas (es decir, administración cada dos semanas) de 10 mg/kg. Los pacientes de la cohorte 3 tuvieron un período de tratamiento de 15 semanas y recibieron 4 infusiones semanales de 10 mg/kg y 6 infusiones de mantenimiento de 10 mg/kg cada dos semanas. Los pacientes de la cohorte 4 reciben infusiones semanales de 25 mg/kg hasta alcanzar el final de la consolidación (EoC), con un mínimo de 5 infusiones semanales, seguidas de infusiones de mantenimiento de 25 mg/kg cada dos semanas hasta el final del tratamiento en la semana 34. El EoC se define como el momento en el que no se han desarrollado lesiones nuevas durante un mínimo de 2 semanas y la mayoría (aproximadamente el 80 %) de las lesiones establecidas se han curado.
En las cohortes 1-3, se usó el efgartigimod desde el inicio del estudio como monoterapia (en pacientes recién diagnosticados y pacientes recurrentes sin terapia) o como tratamiento complementario a la prednisona (en pacientes recién diagnosticados con una primera tanda estable de prednisona y en pacientes que sufrían una recaída con una dosis descendente de prednisona). En estas últimas circunstancias, los pacientes recién diagnosticados recibieron prednisona a 20 mg/día y los pacientes recurrentes continuaron con la prednisona en la misma dosis descendente. En la cohorte 4, el tratamiento con efgartigimod se inició sistemáticamente en asociación con prednisona, es decir, 20 mg/día en todos los pacientes recién diagnosticados y en los pacientes recurrentes sin terapia, o en la dosis descendente con la que se produjo la recaída. En la cohorte 4, la dosis oral de prednisona podría reducirse gradualmente a partir del final de la consolidación (EoC). Por el contrario, la prednisona podría aumentarse a 40 mg/día o a dosis descendentes más elevadas de acuerdo con el criterio médico, antes de retirarse del estudio en caso de progresión de la enfermedad. Durante el estudio no se permitieron otros tratamientos sistémicos para el pénfigo, mientras que se permitieron corticoesteroides tópicos, analgésicos y cuidados de apoyo para la terapia con corticoesteroides (por ejemplo, vitamina D, inhibidores de la bomba de protones, dietas específicas).
Se usaron métodos estadísticos descriptivos para analizar los datos de seguridad y eficacia. Se proporcionaron resúmenes por cohorte y/o dosis de efgartigimod.
Como se mencionó anteriormente, la prednisona oral fue el único tratamiento que se permitió en el estudio como tratamiento concomitante y terapia de rescate. Consistió en la adición de 20 mg/día de prednisona al tratamiento con efgartigimod en pacientes recién diagnosticados y sin terapia, y en un aumento de la dosis previa de prednisona en pacientes recurrentes. Los pacientes bajo tratamiento de rescate se mantuvieron en el estudio, a menos que la progresión de la enfermedad los llevara a interrumpir el estudio.
Ejemplo 3. Evaluación de la seguridad y eficacia
El criterio de valoración principal fue la seguridad, evaluada durante todo el estudio, que incluye la frecuencia y la intensidad de los eventos adversos surgidos durante el tratamiento (TEAE), los eventos adversos graves (EAG), los signos vitales, los parámetros del ECG (electrocardiograma), las anomalías del examen físico y las evaluaciones de laboratorio clínico de rutina (hematología, bioquímica, análisis de orina). Como parámetro de seguridad adicional, se midieron los niveles de IgG total en suero en cada visita.
Los criterios de valoración de la eficacia incluyeron la evaluación del índice de actividad de la enfermedad del pénfigo (PDAI); tiempo hasta el DC, definido como que no hay lesiones nuevas y las lesiones establecidas comienzan a curarse; tiempo hasta la recaída, definida como la aparición de 3 o más lesiones nuevas al mes que no se curan espontáneamente dentro de 1 semana, o como la extensión de las lesiones establecidas, evaluadas a partir de cualquier visita posterior al DC; tiempo hasta el EoC, definido como el momento en el que no se han desarrollado lesiones nuevas durante un mínimo de 2 semanas y aproximadamente el 80 % de las lesiones se han curado; tiempo hasta la RC completa, definida por la ausencia de lesiones nuevas y las lesiones establecidas completamente curadas (excepto la hiperpigmentación posinflamatoria o el eritema de las lesiones en resolución); y tiempo hasta completar la remisión clínica con terapia mínima (RCmín), definida por una dosis de prednisona de 10 mg/día o menos durante al menos 8 semanas.
Otros criterios de valoración secundarios incluyeron la evaluación de los parámetros farmacodinámicos (IgG total y subtipos, autoanticuerpos anti-Dsg-1 y -3) y farmacocinéticos, y la inmunogenia (incidencia de anticuerpos antifármaco (ADA)). La medición de los niveles séricos de autoanticuerpos anti-Dsg-1 y anti-Dsg-3 se realizó con kits de prueba ELISA IgG anti-Desmogleína-1 y -3 (Euroimmun, Alemania), respectivamente.
Ejemplo 4. Población de estudio de pénfigo y distribución de los pacientes
Se cribaron cincuenta y tres (53) pacientes para determinar su elegibilidad, 35 fueron elegibles para participar y 34 se inscribieron en el ensayo (un paciente retiró el consentimiento antes del inicio del estudio), lo que constituyó el grupo de análisis de seguridad (Figura 2). Doce centros de estudio en 5 países (Alemania, Hungría, Israel, Italia y Ucrania) trataron al menos 1 paciente para el estudio. Se asignaron seis pacientes a la cohorte 1, 5 pacientes a la cohorte 2, 8 pacientes a la cohorte 3 y 15 pacientes a la cohorte 4.
Los resultados de este estudio incluyen los de un primer análisis intermedio (fecha de corte de los datos: 7 de noviembre de 2019; fecha del informe: 21 de febrero de 2020), los de un segundo (posterior) análisis intermedio (fecha de corte de los datos: 25 de marzo de 2020; fecha del informe: 30 de julio de 2020), un tercer (posterior) análisis intermedio (fecha de corte de los datos: 24 de junio de 2020) y un análisis final (fecha de los cortes de datos: 28 de octubre de 2020). A menos que se indique de cualquier otra manera, los datos presentados en los Ejemplos provienen del análisis final.
Ejemplo 5. Análisis intermedio
Como se resume en la Figura 3, un análisis intermedio inicial de los resultados de este estudio de fase 2 (fecha de corte de los datos: 7 de noviembre de 2019) indicó lo siguiente:
(i) 23 pacientes inscritos en un ensayo adaptativo, que evaluaba el efgartigimod IV a 10 mg/kg y 25 mg/kg con pautas posológicas múltiples, establecieron una correlación clara entre la reducción de IgG patógena y la mejora de la puntuación del índice de área de la enfermedad del pénfigo;
(ii) El 83 % de los pacientes lograron, en general, el control de la enfermedad, y el 78 % lo lograron dentro de cuatro semanas;
(iii) El control rápido de la enfermedad se asoció tanto con la monoterapia como con la combinación de prednisona en dosis bajas;
(iv) el 70 % (5/7) de los pacientes que recibieron una administración optimizada de efgartigimod con corticoesteroides concomitantes lograron una remisión clínica (RC); se observaron cinco RC dentro de 2-10 semanas; y el 39 % de todos los pacientes con la terapia combinada lograron una RC; y
(v) Se demostró el potencial para reducir gradualmente la dosis de corticoesteroides concomitantes en los pacientes después de lograr la RC.
A. Datos demográficos y características iniciales
En la Tabla 2A se presentan los datos demográficos intermedios de los pacientes y las características iniciales por población de análisis.
Tabla 2A. Datos demográficos y características iniciales: grupo de análisis de seguridad: datos del análisis intermedio inicial (la fecha de corte de los datos del ensayo de fase 2 es: 7 de noviembre de 2019)
En la Tabla 2B se presentan los datos demográficos y las características iniciales de los pacientes para un segundo análisis intermedio. Hasta la fecha de corte del 24 de junio de 2020, se habían inscrito 26 pacientes con PV y 8 pacientes con PF, de los cuales 22 eran mujeres y 12 hombres. Los subtipos de PV incluyeron: de predominio mucoso (n = 9), mucocutáneo (n = 14) y cutáneo (n = 3). Participaron en el estudio 12 pacientes con PDAI inicial leve (<15) y 22 con PDAI inicial moderado (15-44). Los pacientes recién diagnosticados comprendieron 14 pacientes y los pacientes recurrentes fueron 20 pacientes. De los pacientes 11 comenzaron el ensayo con la monoterapia de efgartigimod, mientras que 23 lo comenzaron en asociación con la prednisona en dosis bajas al inicio del estudio.
Tabla 2B. Datos demográficos y características iniciales: grupos de análisis de seguridad y eficacia: datos del n li i fin l l f h r l l n f 2 24 ni 2 2
B. Exposición
El grado de exposición (número de días de exposición al fármaco en estudio y número de inyecciones recibidas por cada paciente) se presenta en la Tabla 3 según la dosis de efgartigimod administrada y en general para el grupo de análisis de seguridad.
En las cohortes 1 a 3 los pacientes recibieron una dosis de 10 mg/kg y en la cohorte 4 los pacientes recibieron una dosis de 25 mg/kg.
Tabla 3. Exposición en el ensayo ARGX-113-1701 - grupo de análisis de seguridad - datos del análisis intermedio inicial la fecha de corte de los datos del ensa o de fase 2 es: 7 de noviembre de 2019
n=número de pacientes; DE=desviación estándar
C. Eficacia clínica
Los análisis de eficacia en este estudio fueron objetivos secundarios. Todos los análisis de eficacia se llevaron a cabo con el grupo de análisis de eficacia. Las evaluaciones de eficacia incluyeron una evaluación del grado de la enfermedad y una evaluación de los criterios de valoración clínicos consensuados.
D. Puntuación de actividad PDAI
El cambio en la puntuación de actividad PDAI, con respecto al valor inicial, al final de cada fase de tratamiento (inducción, mantenimiento, seguimiento sin tratamiento) para las cohortes 1-3 se presenta en la Tabla 4. Los cambios en la actividad PDAI, con respecto al valor inicial, en cada visita por cohorte se ilustran en la Figura 4 que representa la eficacia clínica evaluada por la actividad del índice de área de la enfermedad del pénfigo (PDAI) en las 4 cohortes. La mayoría de los pacientes demostraron fuertes mejoras en la puntuación PDAI: En la cohorte 1 hubo una correlación entre la reducción de IgG y la reducción de anti-Dsg con la mejora de la puntuación PDAI, DC temprano (mono/comb) y administración subóptima de efgartigimod en el mantenimiento; en la cohorte 2 hubo una mejora en el mantenimiento con la administración de efgartigimod cada dos semanas. En la cohorte 3, todos los pacientes se asociaron finalmente con prednisona; el mantenimiento mejoró adicionalmente los síntomas y se observó EoC/RC cuando se asoció con la prednisona oral. En la cohorte 4, se observaron fuertes mejoras en la puntuación PDAI, hubo una alta tasa de EoC y RC cuando la dosis de prednisona no se redujo gradualmente antes de la RC.
La Figura 5 muestra la eficacia clínica evaluada mediante la actividad PDAI en las cohortes de pacientes con intensidad moderada 1-4. La mayoría de los pacientes demostraron fuertes mejoras en la puntuación PDAI: la cohorte 1 comprendió tres pacientes moderados (3 PV, 0 PF); la cohorte 2 comprendió dos pacientes moderados (2 P<v>, 0 PF); la cohorte 3 comprendió cuatro pacientes moderados (4 PV, 0 PF); y la cohorte 4 comprendió cinco pacientes moderados (1 P<v>, 4 PF). La población de pacientes propuesta para el ensayo de fase 3 de pénfigo es PV/PF de moderado a intenso.
La Figura 6 muestra las puntuaciones de actividad PDAI a lo largo del tiempo en A) cohorte 1, B) cohorte 2, C) cohorte 3 y D) cohorte 4, según se determinó en el análisis final del estudio.
Tabla 4. Reducción de la puntuación de actividad PDAI: Cambio porcentual, con respecto al valor inicial, en las cohortes 1-3 - Grupo de análisis de eficacia - datos del análisis intermedio inicial (la fecha de corte de los datos del ensa o de fase 2 es: 7 de noviembre de 2019
*1 Fin de la fase de inducción de las cohortes 1 a 3 (visita 5)
*2 Fin de la fase de mantenimiento*2 (cohorte 1-M2; cohorte 2-M4; cohorte 3-M6)
*3 Fin del seguimiento sin tratamiento (cohorte 1 - FU2; cohortes 2 y 3 - FU3)
IC: intervalo de confianza
Dentro del período de inducción que comprendió 4 infusiones semanales (cohortes 1, 2 y 3), la actividad PDAI se redujo, y osciló desde una mediana de cambio de -46,5 % (intervalo -39,8 %, -75 %) en la cohorte 1 hasta una mediana de cambio de -83,3 % (intervalo -100 %, 80,0 %) en la cohorte 3 después de 4 semanas. Al final del período de mantenimiento, la actividad PDAI en la cohorte 1 (2 infusiones con un intervalo de 2 semanas y luego de 4 semanas) tendió a ser mayor que al final de la inducción (mediana de cambio -25,5 % al final del mantenimiento y mediana de cambio -46,5 % al final de la inducción). En la cohorte 2 (4 infusiones cada dos semanas), la actividad PDAI disminuyó en mayor grado al final del mantenimiento en comparación con el final de la inducción (mediana de cambio -69,8 % al final del mantenimiento en comparación con la mediana de cambio -54,4 % al final de la inducción). En la cohorte 3 (6 infusiones cada dos semanas), la actividad PDAI disminuyó adicionalmente en comparación con las cohortes anteriores, con una mediana de cambio de -91,7 % al final del mantenimiento (en comparación con la mediana de cambio de -83,3 % al final de la inducción).
Durante el seguimiento sin tratamiento, la actividad PDAI en la cohorte 1 tendió a volver a su valor inicial (mediana de cambio -16,8 %), mientras que en las cohortes 2 y 3 la actividad PDAI se mantuvo estable a un nivel similar en comparación con el final del mantenimiento (mediana de cambio - 76,30 % y -89,2 %, respectivamente).
En la cohorte 4, el régimen de tratamiento, que consistió en un período de tratamiento de inducción con una administración semanal hasta el final de la consolidación y un período de tratamiento de mantenimiento con una administración cada dos semanas hasta la semana 34, fue diferente en comparación con las cohortes 1 3. En consecuencia, no se puede realizar una comparación directa de los períodos con las cohortes 1-3. La evolución temporal de la actividad PDAI en la cohorte 4 se presenta en la Figura 4D, que muestra una mediana de cambio de la actividad PDAI de -73,7 % (intervalo -51,5 %, -80,3 %) después de 4 semanas.
E. Variables clínicas
Las variables clínicas incluyen la evaluación del control de la enfermedad (DC), la remisión clínica completa (RC) y la recaída.
E.1. Control de la enfermedad
En la población de análisis de eficacia (n = 31), 28 pacientes (90,3 %) alcanzaron el DC durante el estudio y 24 pacientes (77,4 %) tuvieron DC dentro del período de inducción de 4 semanas (Tabla 5). EL DC se distribuyó equitativamente entre los pacientes de intensidad leve y moderada, los recién diagnosticados y los recurrentes, y los que recibieron la monoterapia y la prednisona concomitante. La mediana de tiempo hasta el DC fue de 15,0 días (intervalo: 8-30 días) para los pacientes de las cohortes 1 a 3 y de 29 días (intervalo: 9-30 días) en la cohorte 4. Por el contrario, 2 pacientes de la cohorte 2 experimentaron progresión de la enfermedad, lo que dio lugar a una interrupción temprana en ambos casos.
Tabla 5. Ensayo ARGX-113-1701 - Incidencia del control de la enfermedad (total y durante el período de inducción de 4 semanas) y tiempo hasta el control de la enfermedad - Grupo de análisis de eficacia - Datos del análisis intermedio inicial (la fecha de corte de los datos del ensayo de fase 2 es: 7 de noviembre de
2019)
A
B
C
n=número de pacientes
E.2. Remisión clínica completa (RC)
Se evaluó la RC en las cohortes 3 y 4. En la cohorte 3, la RC se basó en una puntuación de actividad PDAI de 0; en la cohorte 4, el investigador evaluó la RC. Se observó la RC en las cohortes 3 y 4 donde el tratamiento con efgartigimod se prolongó (11 semanas en la cohorte 3, hasta 34 semanas en la cohorte 4) en comparación con las cohortes previas, y la prednisona se asoció en todos los pacientes. En estas dos cohortes, 7 pacientes lograron la RC: 5 pacientes (71,4 %) en la cohorte 3 y 7 (46,7 %) pacientes en la cohorte 4 (Tabla 6). Cabe destacar que 3 pacientes con una intensidad moderada de la enfermedad alcanzaron la RC en la cohorte 3.
La mediana de tiempo hasta la RC fue de 36 días en la cohorte 3 (intervalo: 13-93 días). En la cohorte 4, el tiempo hasta la RC para los dos pacientes fue de 44 y 72 días. Se encontró que la dosis de prednisona en el momento de la RC era un factor que contribuía a lograr la RC. De hecho, todos los pacientes que alcanzaron la RC recibieron una dosis diaria de prednisona que oscilaba entre 0,06 y 0,48 mg/kg (mediana de la cohorte 3: 0,27 mg/kg/día, mediana de la cohorte 4: 0,28 mg/kg/día). Por consiguiente, la combinación de efgartigimod y una dosis de prednisona tan baja como 0,25-0,50 mg/kg por día puede ser suficiente para lograr la RC.
Tabla 6. Ensayo ARGX-113-1701: incidencia de la RC y la dosis equivalente de prednisona concomitante en el momento de la RC - Cohortes 3 y 4 - Grupo de análisis de eficacia - Datos del análisis intermedio inicial (la fecha de corte de los datos del ensayo de fase 2 es: 7 de noviembre de 2019).
A
B
n= número de pacientes
E.3. Recaída
La recaída se evalúa en pacientes que alcanzan el DC (N = 19) y se informó en 8 pacientes (42,1 %; Tabla 7). Se produjo con mayor frecuencia poco después del DC (N=7) que más tarde después de la RC (N=1). Para los pacientes de las cohortes 1 a 3, la mediana de tiempo hasta la recaída después del DC fue de 141 días (N = 7; intervalo 10-169) y 1 paciente de la cohorte 4 tuvo una recaída 63 días después del DC. En el momento de la recaída, 3 pacientes se estaban tratando sin prednisona concomitante y 5 pacientes estaban recibiendo tratamiento con prednisona a una dosis media de 0,14 ± 0,06 mg/kg por día (mediana 0,17 mg/kg/día; intervalo 0,07-0,20 mg/kg/día).
La recaída, que puede producirse inmediatamente después de alcanzar el DC, en realidad solo se observó con el régimen de efgartigimod cada dos semanas (N = 4) o durante el seguimiento sin tratamiento con efgartigimod (N = 4), mientras que ningún paciente con administración semanal de efgartigimod tuvo una recaída. De acuerdo con estos hallazgos, se puede plantear la hipótesis de que una pauta posológica semanal de efgartigimod es óptima para prevenir las recaídas.
Tabla 7. Ensayo ARGX-113-1701 - Incidencia de las recaídas y dosis equivalente de prednisona concomitante en el momento de la recaída - grupo de análisis de eficacia - datos del análisis intermedio inicial (la fecha de corte de los datos del ensayo de fase 2 es: 7 de noviembre de 2019)
A
B
n=número de pacientes
Conclusiones sobre la eficacia con base en las variables clínicas intermedias
En resumen, los efectos farmacodinámicos (efectos sobre la IgG, los autoanticuerpos anti Dsg-1 y -3), los efectos clínicos sobre la actividad (PDAI) y las variables clínicas de la enfermedad (control de la enfermedad, remisión clínica) respaldan un posible efecto beneficioso en el tratamiento del PV y el PF, en combinación con prednisona en dosis bajas.
La pauta posológica terapéutica, para alcanzar el efecto farmacodinámico óptimo y la eficacia clínica, fue infusiones semanales de 1o mg/kg de efgartigimod (lo que se traduce en 1000 mg de efgartigimod PH20 SC). En conclusión, en este estudio de fase 2, se observó que el efgartigimod era un posible tratamiento efectivo y seguro para el PV y el PF.
Ejemplo 7 - Farmacodinámica en pacientes con pénfigo del ensayo de fase 2 sobre pénfigo (ARGX-113-1701) (a) IgG total
En la Figura 7 se presenta el cambio porcentual medio, con respecto al valor inicial, de los niveles de IgG total en función de los días del estudio y en la Tabla 8 se muestra un resumen de las reducciones del nivel de IgG total al final de la fase de inducción, la fase de mantenimiento y la fase de seguimiento sin tratamiento.
Dentro del período de inducción que comprendió 4 infusiones semanales en las cohortes 1, 2 y 3, los niveles de IgG total se redujeron desde un cambio medio, con respecto al valor inicial, de -55,0 % a -67,9 %. Al final del período de mantenimiento, los niveles de IgG total en la cohorte 1 (2 infusiones con un intervalo de 2 semanas y luego de 4 semanas) casi habían regresado a los valores iniciales con un cambio medio, con respecto al valor inicial, de -4,37 %. En las cohortes 2 (4 infusiones cada dos semanas) y 3 (6 infusiones cada dos semanas) los niveles de IgG permanecieron suprimidos hasta alcanzar cambios medios, con respecto al valor inicial, de -50,67 % y -49,21 % al final de la fase de mantenimiento, respectivamente. Esto indicó una supresión más eficiente de los niveles de IgG total después de las infusiones cada dos semanas en comparación con el intervalo de 2 y 4 semanas de la cohorte 1.
Al final del seguimiento sin tratamiento, los niveles de IgG total en la cohorte 1 (8 semanas después de la última administración) aumentaron a 23,30 % con respecto al valor inicial, y casi habían regresado al valor inicial a -9,65 % y -6,25 %, con respecto al valor inicial, respectivamente en las cohortes 2 y 3 (en ambas, 10 semanas después de la última administración).
En la cohorte 4, el régimen de tratamiento, que consistió en un período de tratamiento de inducción con una administración semanal hasta el final de la consolidación y un período de tratamiento de mantenimiento con una administración cada dos semanas hasta la semana 34, fue diferente en comparación con las cohortes 1 3. En consecuencia, no se puede realizar una comparación directa de los períodos con las cohortes 1-3. La evolución temporal de la reducción de IgG total en la cohorte 4 se presenta en la Figura 7A, que muestra un cambio medio de -69,85 % después de 4 semanas. Existe una correlación aparente entre los niveles de IgG total representados en la Figura 7Ay la puntuación de actividad PDAI, representada en las Figuras 7B y 7C.
La reducción de IgG total en el PV del estudio de fase 2 se muestra en la Figura 8. Se muestran los perfiles de PD para cuatro administraciones semanales de efgartigimod a 25 mg/kg. La Figura 8A muestra el perfil de PD en el PV y la Figura 8B los perfiles de PD en voluntarios sanos (VS) y PV. Se observaron perfiles de PD similares entre PV y VS, en consonancia con las expectativas basadas en los VS y el modelo.
Las Figuras 9A y 9B representan los perfiles de PD para cuatro administraciones semanales de efgartigimod a 10 mg/kg. La Figura 9A muestra el perfil de PD en el PV, y la Figura 9B muestra los perfiles de PD en VS, PV, miastenia grave (MG) e ITP.
Las Figuras 10A y 10B representan los niveles séricos de IgG total en A) cohorte 1-3, B) cohorte 4. Los datos proceden de los resultados del ensayo de fase 2 (estudio 1701) de efgartigimod en pacientes con pénfigo, fecha de corte el 24 de junio de 2020.
Las Figuras 11A-11H representan los niveles séricos de las subclases de IgG IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 en la cohorte 1-3 (A - D) y en la cohorte 4 (E - H). Los datos provienen del ensayo de fase 2 (estudio 1701) de efgartigimod en pacientes con pénfigo, fecha de corte el 24 de junio de 2020.
Tabla 8. Reducción de IgG total: Cambio porcentual, con respecto al valor inicial, en las cohortes 1-3 - Grupo de análisis de eficacia.
aFin de la fase de inducción para las cohortes 1 a 3 en la Visita 5.
bFin de la fase de mantenimiento (cohorte 1-M2; cohorte 2-M4; cohorte 3-M6)
cFin del seguimiento sin tratamiento (cohorte 1 - FU2; cohortes 2 y 3 - FU3)
n=número de pacientes; IC=intervalo de confianza
En resumen, los pacientes con pénfigo tratados con efgartigimod exhibieron una reducción aproximada del 40 % en el nivel de IgG total sérica después de la primera infusión en comparación con el valor inicial. La mediana del efecto farmacodinámico (PD) a 10 mg/kg después de 4 infusiones semanales en el día 29 fue una reducción del 62 % de la IgG total, mientras que para la dosis de 25 mg/kg fue del 66 %.
(b) Anticuerpos anti-Dsg
En la Figura 12A-D se presentan los niveles medios de anti-Dsg-3 y anti-Dsg-1 en función de los días de estudio. Los niveles séricos de IgG específica anti-Dsg-1 y anti-Dsg-3, los autoanticuerpos patógenos en el pénfigo que son predominantemente de la subclase IgG4, disminuyeron de manera similar a los IgG totales. Se observó una rápida eliminación de los anticuerpos patógenos y se alcanzó una mediana de reducción del 61 %, con respecto al valor inicial, para los anticuerpos anti-Dsg1 y una reducción del 49 % para los anticuerpos anti-Dsg3 al final de la fase de inducción en todos los pacientes del grupo de análisis de eficacia.
Se observó una clara asociación entre la reducción del nivel de autoanticuerpos anti-Dsg-1/-3 patógenos y la mejora en la puntuación PDAI durante todo el ensayo. Al final de las 4 semanas de la administración fija, la mediana de reducción de las puntuaciones de actividad PDAI fue del 75 % (Figuras 6A-6E). Estas observaciones fueron consistentes independientemente de los subtipos de pénfigo o de los antecedentes de la enfermedad, lo que sugiere una posible utilidad amplia del efgartigimod en el pénfigo.
Debido a los números y frecuencias variables de las visitas de mantenimiento en las cohortes 1 a 3, la mediana del efecto PD varió. La mediana del efecto PD en la cohorte 1 en la segunda visita de mantenimiento fue una reducción del nivel de IgG del 9 %, en la cohorte 2 en la cuarta visita de mantenimiento una reducción del 53 %, y en la cohorte 3 en la sexta visita de mantenimiento una reducción del 51 %. Los pacientes de la cohorte 4 que alcanzaron el EoC y cambiaron a una administración de efgartigimod cada dos semanas tuvieron una reducción sostenida del nivel de IgG a un nivel de aproximadamente el 50 % mientras se mantuvieron las infusiones cada dos semanas.
De manera similar, la supresión de los anticuerpos patógenos pudo mantenerse, aunque de manera más heterogénea para los anticuerpos anti-Dsg 3. El tratamiento extendido con efgartigimod en las cohortes 3 y 4 se tradujo en una reducción sostenida de la actividad PDAI. De la cohorte 3, 7 pacientes completaron el estudio con una mediana de reducción del 78 % en la puntuación de actividad PDAI (que osciló entre un aumento de 230 y una reducción de 100) con respecto al valor inicial, y 4 pacientes de la cohorte 4 demostraron una mediana de reducción del 93 % (intervalo 79, 100), con respecto al valor inicial, al final del estudio.
Al final del seguimiento sin tratamiento (semana 8 o semana 10 después de la última administración del fármaco), los niveles de IgG volvieron a la normalidad, y oscilaron entre una reducción del 39 % y un aumento del 43 % con respecto al valor inicial. Para los autoanticuerpos anti-Dsg1, la mediana de cambio, con respecto al valor inicial, fue de una reducción del 80 % y, para los anticuerpos anti-Dsg3 una reducción del 43 %, lo que en general representa una supresión más prolongada de los anticuerpos patógenos en comparación con los niveles de IgG total.
Ejemplo 8: Monoterapia con efgartigimod
Ocho pacientes que recibieron la monoterapia con efgartigimod al inicio del estudio exhibieron una mediana de reducción del 61 % en la puntuación de actividad PDAI (que osciló entre un aumento de 411 y una reducción de 100) al final de las 4 semanas de administración fija, en comparación con una mediana de la caída del 92% (que osciló entre un aumento de 50 y una reducción de 100) en pacientes que recibieron, adicionalmente, prednisona al inicio del estudio. Si bien la prednisona en dosis bajas concomitante pareció producir una reducción más profunda de la puntuación de actividad PDAI, el efecto evidente de la monoterapia con efgartigimod sugirió una gran contribución del efgartigimod, por sí solo, a la eficacia clínica y una posible sinergia del efgartigimod y los corticoesteroides en dosis bajas.
Ejemplo 9 - Variables clínicas finales
El inicio rápido de los efectos del efgartigimod dio lugar a un DC rápido en 28 de 31 pacientes (90 %) con una mediana de tiempo hasta el DC de 16 días (intervalo 6, 92) (Tabla 9). El DC se logró en proporciones comparables en el PV y el PF, en la enfermedad leve y moderada, en pacientes recién diagnosticados y recurrentes, y en pacientes que recibieron la monoterapia con efgartigimod o el efgartigimod con prednisona concomitante al inicio del estudio. La terapia de mantenimiento prolongada condujo a 13 remisiones clínicas completas (5 pacientes en la cohorte 3 y 8 pacientes en la cohorte 4). Se evaluó la ocurrencia de recaída en pacientes que alcanzaron el DC (n = 28) y se informó en 10 pacientes (36 %).
Tabla 9. Incidencia del control de la enfermedad, la remisión clínica y las recaídas en la población total y por r l r n li i fi i
El rápido inicio de acción del efgartigimod y la alta tasa de EoC, que desencadenaron la reducción gradual de la dosis de esteroides, condujeron en general a un bajo consumo de prednisona. La mediana de la dosis equivalente inicial de prednisona fue de 0,26 mg/kg/día (intervalo 0,06, 0,54) para los pacientes de la cohorte 1-3 y de 0,31 mg/kg/día (intervalo 0,06, 0,61) para los pacientes de la cohorte 4. En el momento del EoC, evaluado solo en la cohorte 4, la mediana de la dosis concomitante de prednisona fue de 0,28 mg/kg por día (intervalo 0,22, 0,40 mg/kg/día, n = 11). La mediana de la dosis diaria de prednisona en el momento en que los pacientes de las cohortes 3 y 4 alcanzaron la RC fue de 0,27 mg/kg/día (intervalo 0,06-0,48).
Ejemplo 10 - Parámetros farmacocinéticos
Los parámetros farmacocinéticos en los pacientes tratados por vía IV con 10 mg/kg o 25 mg/kg de efgartigimod estuvieron en consonancia con los datos de PK en voluntarios sanos tratados con 10 o 25 mg/kg [Ulrichts, P., y otros, Neonatal Fc receptor antagonist efgartigimod safely and sustainably reduces IgGs in humans. J Clin Invest, 2018. 128(10): pág. 4372-4386.] y con datos de PK de otros estudios con 10 mg/kg [Howard, J.F., Jr., y otros, Randomized phase 2 study of FcRn antagonist efgartigimod in generalized myasthenia gravis. Neurology, 2019. 92(23): pág. e2661-e2673 y Newland, A.C., y otros, Phase 2 study of efgartigimod, a novel FcRn antagonist, in adult patients with primary immune thrombocytopenia. Am J Hematol, 2020. 95(2): pág.
178-187]. No se observó ninguna desviación clara de la proporcionalidad. Se observó una acumulación insignificante de efgartigimod después de la administración semanal o cada dos semanas, como lo demuestra la Cmáx y la Cvalle consistentes. Después de la primera infusión semanal de 10 o 25 mg/kg, la Cmáx media observada al final de la infusión fue de 178 pg/ml y 586 pg/ml, y la mediana de la Cvalle observada al final del intervalo de administración fue de 9,34 pg/ml y 26,0 pg/ml, respectivamente.
Ejemplo 11: Inicio de acción, profundidad de la respuesta y condiciones de uso para lograr una remisión clínica completa
Los datos presentados en este ejemplo provienen del segundo análisis intermedio del estudio ARGX-113-1701.
La eficacia clínica del pénfigo puede interpretarse a partir de la mejora en la puntuación PDAI, el logro de variables clínicas definidas, la dosis de prednisona requerida para lograr o mantener las mejorías clínicas y la prevención de las recaídas.
Las mejoras rápidas en la puntuación de actividad PDAI y el logro de un DC temprano (es decir, dentro de las 4 semanas) indican efectos de inicio rápido del tratamiento con efgartigimod. Mientras que, en general, el 90 % (28 de 31) de los pacientes en todas las cohortes de tratamiento lograron el DC y el 77 % (24 de 41) de los pacientes en todas las cohortes de tratamiento lograron el DC dentro de las 4 semanas, también se observó que para la mayoría de los pacientes (N = 16) el DC se logró después de solo 1 o 2 administraciones del fármaco, es decir, se observó en la visita 3 o antes. La mediana de tiempo hasta lograr el DC fue de 15 días para los pacientes tratados con efgartigimod solo o de 22 días en los pacientes tratados con efgartigimod en combinación con la prednisona oral.
En la Tabla 10 se presenta un resumen general de las variables clínicas observadas en cada cohorte. Las variables clínicas que se evaluaron en las cohortes 1-3 incluyeron el DC y la recaída. Los pacientes también lograron la curación completa de todas las lesiones, lo que se observó por primera vez en la cohorte 3. Una curación completa de todas las lesiones se definió como Rc y corresponde a una puntuación de actividad PDAI de 0. Dado que en las cohortes 1-3, de acuerdo con el protocolo, la RC no fue una variable clínica registrada por los investigadores, las ocurrencias de RC en la cohorte 3 se informan con base en la puntuación de actividad PDAI registrada. Para la cohorte 4, se añadieron la evaluación del EoC y la RC como variables clínicas.
Tabla 10. Resumen de las variables clínicas en las cohortes 1-4
RC=remisión clínica completa; DC=control de la enfermedad; EoC=final de la consolidación; N=número de pacientes; NA=no aplicable.
a Nueve pacientes con tratamiento en curso en el momento del análisis intermedio.
b RC calculada para la cohorte 3, evaluada por el investigador para la cohorte 4.
Dado que se encontró que la dosis de prednisona en el momento de la RC era un factor que contribuía a lograr la RC, se analizó la tasa de logro de la RC en pacientes que recibieron un tratamiento con efgartigimod, al menos cada dos semanas, en combinación con una dosis intermedia de prednisona oral (es decir, entre 0,25 y 0,50 mg/kg/día). En total, se trataron 10 pacientes con este régimen de dosis, de los cuales el 70 % (7 de 10 pacientes) lograron la RC; 3 pacientes en la cohorte 3 y 4 pacientes en la cohorte 4. Cabe destacar que 6 de los 7 pacientes que lograron la RC con la combinación de tratamiento de la administración de efgartigimod, al menos cada dos semanas, y la dosis equivalente de prednisona oral entre 0,25 y 0,50 mg/kg/día, habían recibido una dosis de prednisona estable y no descendente hasta que se logró la RC.
En la cohorte 3, 3 pacientes tratados con efgartigimod, al menos cada dos semanas, y la prednisona 0,25-0,50 mg/kg/día lograron la RC. Los otros 4 pacientes se trataron sin prednisona durante la fase de tratamiento con efgartigimod (N = 1), con prednisona 0,06-0,14 mg/kg/día (N = 2), o se redujo gradualmente la dosis de prednisona mientras el paciente recibía tratamiento semanal con efgartigimod (N = 1; la dosis de prednisona se redujo gradualmente de 0,54 mg/kg/día a 0,13 mg/kg/día en 4 etapas en 30 días; mejora de la actividad PDAI).
En la cohorte 4, con una duración de tratamiento prolongada y un uso de la prednisona más estandarizado, el 93 % (14 de 15 pacientes) logró el DC, el 73 % (11 de 15 pacientes) logró el EoC y el 47 % (7 de 15) logró la RC en el momento del análisis intermedio. Además de los 4 pacientes que lograron la RC con una combinación de tratamiento de efgartigimod, al menos cada dos semanas, y prednisona 0,25-0,50 mg/kg/día, 3 pacientes lograron la RC con dosis de prednisona ligeramente inferiores entre 0,19 y 0,24 mg/kg/día.
La RC con terapia mínima se definió como la ausencia de lesiones nuevas o establecidas mientras el paciente recibía la terapia mínima. La terapia mínima se definió como prednisona (o equivalente) en una dosis de 10 mg/día o menos y/o terapia adyuvante mínima durante al menos 2 meses). La RC con terapia mínima fue el siguiente parámetro de evolución de la enfermedad después de lograr el DC, el EoC y la RC con cualquier dosis de prednisona. Por este motivo, se analizaron las dosis diarias de prednisona y su duración en los pacientes que habían logrado la RC. En el momento del segundo análisis intermedio, 3 pacientes habían logrado la R<c>con terapia mínima (un paciente en la cohorte 3 y dos pacientes en la cohorte 4). Además, otros pacientes tuvieron una RC sostenida con una dosis de prednisona superior a 10 mg/día o durante menos de 8 semanas, habían logrado el EoC sin lograr la RC y la dosis de prednisona se redujo gradualmente a 10 mg/día o menos, o habían logrado el EoC con una dosis de prednisona superior a 10 mg/día. Un pequeño número de pacientes sólo habían logrado el DC, tuvieron una mejoría clínica insuficiente o interrumpieron temprano el ensayo.
Ejemplo 12 - Discusión y resumen del ensayo clínico de fase 2
Durante la fase de inducción con efgartigimod, se observó una marcada disminución de los niveles séricos de IgG total, las subclases de IgG y los autoanticuerpos anti-Dsg1/3, en aproximadamente el 70 % después de una tanda de tratamiento semanal de 2-3 semanas. Por el contrario, el anticuerpo rituximab, reductor del número de linfocitos B, demuestra una disminución lenta y progresiva de los títulos de autoanticuerpos en cuestión de meses, lo que ilustra las diferencias críticas en los modos de acción entre los tratamientos. El bloqueo del FcRn con un antagonista de FcRn, por ejemplo, el efgartigimod, causa una degradación inmediata de los autoanticuerpos responsables del desprendimiento de los queratinocitos y la destrucción de los queratinocitos, mientras que la eliminación de los linfocitos B productores de autoanticuerpos con un agente reductor del número de linfocitos B, por ejemplo, el rituximab, no tiene un impacto inmediato sobre los autoanticuerpos circulantes que tienen una semivida típica de aproximadamente 3 semanas.
La utilidad de la IgIV para saturar el FcRn y, de esta manera eliminar los anticuerpos patógenos, se ha racionalizado en varios estudios. Grando, SA, y otros, Int Immunopharmacol, 2020. 82: 106385; Amagai, M, y otros, J Am Acad Dermatol, 2009. 60(4): 595-603. Además, debido a que los ratones deficientes en FcRn son resistentes al pénfigo experimental (Li, N, y otros, J Clin Invest, 2005. 115(12): 3440-50) y se ha documentado la expresión de FcRn en los queratinocitos (Cauza, K, y otros, J Invest Dermatol, 2005. 124(1): 132-9), es plausible que la protección contra autoanticuerpos patógenos a través de la inhibición de FcRn esté mediada no solo por la inducción de la degradación de autoanticuerpos sino también por el bloqueo directo de FcRn en los queratinocitos. Por tanto, en general, debido a que la actividad de la enfermedad se relaciona directamente con la presencia de anticuerpos patógenos con una multitud de acciones patógenas, las estrategias dirigidas precisamente a la reducción eficiente de los anticuerpos patógenos pueden tener un impacto profundo en la respuesta de los pacientes a la terapia. En consonancia con eso, en todas las cohortes del estudio, el DC se logró tan rápido como dentro de 1-4 semanas en la gran mayoría de los pacientes, con o sin terapia concomitante con prednisona. De manera similar, se observó el DC en pacientes con PV y PF, recién diagnosticados y recurrentes, y con pénfigo leve y moderado.
La naturaleza adaptativa del ensayo condujo a la clara observación de que la reducción de la IgG sérica se mantuvo bien durante la fase de mantenimiento del efgartigimod cada dos semanas, mientras que la administración cada cuatro semanas fue insuficiente para mantener los autoanticuerpos patógenos suficientemente suprimidos y condujo a una recuperación de los niveles séricos de IgG después de 4 a 8 semanas. En las cohortes con tratamiento prolongado con efgartigimod (cohorte 3: 11 semanas; cohorte 4: 34 semanas), la RC pudo alcanzarse en cuestión de semanas (mediana: 6 semanas, intervalo: 2 a 41 semanas), lo que proporciona datos alentadores y de apoyo para probar la tasa de RC y el tiempo hasta la RC en una cohorte más grande de pacientes con pénfigo en un ensayo de fase 3.
Cabe destacar que la RC se produjo de forma óptima cuando se asoció con dosis de prednisona que oscilaron entre 0,06 y 0,48 mg/kg/día (mediana: 0,28 mg/kg/día), lo que indica un efecto aditivo de la prednisona con respecto al efgartigimod. Se conoce que los corticoesteroides regulan la expresión génica y suprimen ampliamente muchos genes inflamatorios que actúan sobre el movimiento de los leucocitos, la función de los leucocitos y los factores humorales, así como también en la señalización de las citocinas. Además, más allá de sus efectos inmunosupresores bien descritos, se ha demostrado que la prednisona también regula positivamente la expresión de genes que codifican moléculas de adhesión de queratinocitos, tales como la E-cadherina y las desmogleínas. Nguyen, VT y otros, J Biol Chem, 2004. 279(3): 2135-46. En conjunto, los efectos aditivos de la prednisona en pacientes con pénfigo que reciben efgartigimod podrían diversificarse.
Mientras que las reducciones de autoanticuerpos anti-Dsg-1 y anti-Dsg 3 generalmente siguieron el curso de las reducciones del nivel de IgG total, se encontró que los niveles de anticuerpos anti-Dsg 3 se correlacionaban menos con los niveles séricos de IgG en algunos pacientes, sin conducir a aumentos de la PDAI. Esto está en consonancia con informes previos que indican que los niveles de anticuerpos anti-Dsg 3 circulantes no se correlacionan necesariamente con la actividad de la enfermedad. Colliou, N, y otros, Sci Transl Med, 2013.
5(175): 175ra30. La interrupción del tratamiento dio lugar a un retorno progresivo a los niveles normales de IgG dentro de 4 a 6 semanas, aunque muchos pacientes permanecieron en remisión de la enfermedad o con una enfermedad de bajo grado. Sorprendentemente, en varios pacientes los niveles de autoanticuerpos permanecieron suprimidos durante el seguimiento sin tratamiento, mientras que la IgG total aumentó como se esperaba.
En este ensayo clínico de fase 2, se produjeron recaídas en el 36 % de los pacientes; consistieron principalmente en recaídas tempranas, es decir, que se produjeron antes de la RC, y se observaron durante intervalos de administración aumentados de 2 o más semanas. Las recaídas tardías, es decir, después de la RC, se produjeron con dosis cada dos semanas o durante el seguimiento sin tratamiento. Por el contrario, no se produjo ninguna recaída cuando los pacientes se mantuvieron con dosis semanales de efgartigimod, lo que sugiere que una administración semanal de efgartigimod, más allá del logro de la RC, puede ayudar a prevenir las recaídas.
Ejemplo 13 - Fundamento de los ensayos de fase 3 con administración subcutánea
Como el pénfigo es una enfermedad crónica, las terapias actuales requieren una administración crónica. En los ensayos de fase 3 que se describen más abajo, el efgartigimod se administra con rHuPH20 por vía subcutánea (SC) en una dosis fija en una nueva formulación muy concentrada, que es más conveniente para los pacientes.
Para permitir una administración SC conveniente con efgartigimod para lograr la exposición y el efecto PD deseados, el efgartigimod se coformula con rHuPH20. Este compuesto se usa en coformulaciones con anticuerpos terapéuticos aprobados para facilitar la inyección SC con volúmenes superiores a 2 ml. El uso de rHuPH20, en combinación con otras proteínas terapéuticas, típicamente aumenta la tasa de absorción de estas proteínas, aunque en diferentes grados, se espera que el aumento de la tasa de absorción del efgartigimod por rHuPH20 aumente la exposición total al efgartigimod después de la administración SC, lo que permite la administración de una dosis SC en un volumen aceptable y una duración de administración que apunta a una exposición que dé lugar a un efecto PD cercano al máximo.
Una dosis de 1000 mg de efgartigimod SC es comparable a 10 mg/kg de efgartigimod administrados como infusión IV con respecto al efecto sobre los niveles de IgG. La dosis IV de 10 mg/kg: 1) dio lugar a una eficacia clínica transitoria en un ensayo de fase 2 en pacientes con ITP y un efecto clínico prolongado en un ensayo de fase 2 en pacientes con miastenia grave generalizada (gMG) después de 4 infusiones semanales; 2) demostró dar lugar un efecto PD cercano a la saturación: No se espera que una administración mayor o más frecuente que la semanal de lugar a un efecto PD mejorado (es decir, una reducción adicional de los autoanticuerpos) y/o un efecto clínico y puede asociarse con una relación riesgo/beneficio menos óptima. Se espera que una administración menor de lugar a un menor efecto PD y, por tanto, es probable que dé lugar a una respuesta clínica menos consistente y/o incompleta, lo cual es inconveniente dadas las manifestaciones graves y crónicas del pénfigo; y 3) demostró un perfil de seguridad favorable en estudios de fase 2 en pacientes con gMG y pacientes con ITP.
Ejemplo 14 - Diseño del ensayo clínico de fase 3 con administración subcutánea - ARGX-113-1904
ARGX-113-1904 es un ensayo aleatorizado, con enmascaramiento doble y controlado con placebo para investigar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del efgartigimod PH20 SC en pacientes adultos con pénfigo (vulgar o foliáceo). El ensayo recibe el acrónimo ADDRESS.
El efgartigimod PH20 SC se administra el día 1 y el día 8 a una dosis de 2000 mg, seguido de administraciones semanales de 1000 mg hasta la remisión completa con terapia mínima (RC con terapia mínima). A los pacientes también se les administrará placebo con el mismo régimen.
Este ensayo pretende demostrar que el efgartigimod PH20 SC con una terapia complementaria de dosis bajas de prednisona oral es una posible modalidad de tratamiento para el PV y el PF, cuya administración conducirá a una remisión temprana de la enfermedad con una dosis mínima de prednisona. Se evalúa la eficacia, seguridad, variables de valoración del paciente, tolerabilidad, inmunogenia, PK y PD del efgartigimod PH20 SC en pacientes con PV o PF.
Diseño general
Se trata de un ensayo prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, con enmascaramiento doble y controlado con placebo para investigar la eficacia, la seguridad, las variables de valoración del paciente, la tolerabilidad, la inmunogenia, la PKy la PD del efgartigimod PH20 SC en pacientes adultos de 18 a 80 años con PV o PF. Ver la Figura 13 donde aparece un diagrama del diseño del ensayo. Los pacientes inscritos son aquellos recién diagnosticados o que experimentan brotes, como los siguientes:
• Recién diagnosticados de moderado a intenso (puntuación de actividad PDAI >15) y sin tratamiento previo.
• Recién diagnosticados de moderado a intenso (puntuación de actividad PDAI >15) mientras recibían una primera tanda de prednisona oral (o equivalente). De acuerdo con el criterio médico, el paciente no ha mostrado una mejora significativa de los signos de PV o PF durante al menos 2 semanas antes del inicio del estudio y se considera apto para iniciar el tratamiento con prednisona a 0,5 mg/kg por día (qd) al inicio del estudio.
• De moderado a intenso (puntuación de actividad PDAI >15), que experimenta un brote y sin terapia con prednisona ± un inmunosupresor convencional (por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato, micofenolato de mofetilo). El tratamiento con inmunosupresores convencionales se interrumpe antes del inicio del estudio.
• De moderado a intenso (puntuación de actividad PDAI >15), que experimenta un brote, mientras recibe una dosis descendente de prednisona oral (o equivalente), siempre y cuando se haya administrado prednisona (o equivalente) en una dosis estable ± un inmunosupresor convencional (por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato, micofenolato de mofetilo) y los pacientes estén aptos para iniciar el tratamiento con prednisona a 0,5 mg/kg qd al inicio del estudio. El tratamiento con inmunosupresores convencionales se interrumpe antes del inicio del estudio.
El ensayo comprende un período de cribado de hasta 3 semanas, un período de tratamiento de hasta 30 semanas y un período de seguimiento de 8 semanas para los pacientes que no se inscriban en el ensayo de extensión sin enmascaramiento (OLE) ARGX-113-1905 (Ejemplo 15).
Después de la confirmación de la elegibilidad, los pacientes se asignan aleatoriamente en una relación de 2:1 para recibir el efgartigimod PH20 SC o el placebo, de la siguiente manera:
• El efgartigimod PH20 SC se administra el día 1 y el día 8 a una dosis de 2000 mg, seguido de administraciones semanales de 1000 mg hasta que se observa la RC con terapia mínima. El efgartigimod PH20 SC se administra durante las visitas al lugar designado hasta la remisión completa (RC), con un mínimo de 6 visitas semanales al lugar designado después del inicio del estudio. Después de lograr la RC, una enfermera administra el efgartigimod PH20 SC durante las visitas al lugar designado o a domicilio hasta que se logre la RC con terapia mínima.
• El placebo (vehículo con 2000 U/ml de rHuPH20) SC se administra mediante el uso del mismo régimen.
La RC se define como la ausencia de lesiones nuevas y la curación completa de las lesiones establecidas (excepto la hiperpigmentación posinflamatoria o el eritema de las lesiones en resolución). La RC con terapia mínima se define como la ausencia de lesiones nuevas y la curación completa de las lesiones establecidas mientras el paciente recibe una terapia mínima de prednisona de <10 mg/día durante al menos 8 semanas. La aleatorización se estratifica según el estado de la enfermedad (que experimenta un brote y recién diagnosticado), la intensidad de la enfermedad (puntuación de actividad PDAI <30 y puntuación de actividad PDAI >30) y el peso corporal (<77,5 kg y >77,5 kg) al inicio del estudio. Los pacientes con PV o PF intenso (puntuación de actividad PDAI >45) comprenderán un máximo del 30 % de la población total del ensayo.
Terapia concomitante del pénfigo
Todos los pacientes, independientemente de la asignación del tratamiento, reciben concomitantemente prednisona oral (o equivalente, tal como prednisolona) en una dosis de partida de 0,5 mg/kg qd. A excepción de la prednisona oral (o equivalente), no se permiten otras terapias sistémicas (por ejemplo, inmunosupresores, IglV, dapsona, inmunoadsorción, productos biológicos anti-CD20) durante el ensayo.
Los pacientes visitan la clínica semanalmente, hasta la RC y durante un mínimo de 6 semanas, para recibir el efgartigimod PH20 SC y ser evaluados para determinar la actividad de la enfermedad y la evolución de la enfermedad. Después de la RC, una enfermera administra el efgartigimod PH20 SC durante las visitas al lugar designado o a domicilio hasta la RC con terapia mínima. En cualquier visita posterior a la inicial, antes de lograr el control de la enfermedad (DC), la dosis de prednisona se ajusta al incrementar la dosis en 1 o 2 etapas de acuerdo con el criterio médico en caso de progresión de la enfermedad o cambio clínico insuficiente. La progresión de la enfermedad y el cambio clínico insuficiente se juzgan de la siguiente manera:
• Progresión de la enfermedad: aumento de al menos 5 en la puntuación de actividad PDAI en comparación con la puntuación inicial, observado en cualquier visita posterior a la inicial antes del DC.
• Cambio clínico insuficiente: ausencia de DC después de 3 a 4 semanas de haber tratado al paciente con la dosis de partida inicial de prednisona (o equivalente) o después de 3 a 4 semanas de cualquier nueva dosis incrementada de prednisona.
Las reglas de aumento escalonado de la dosis de prednisona, basadas en la dosis de partida, son las siguientes:
• El aumento escalonado gradual de la dosis diaria de prednisona se realiza en 1 o 2 etapas de acuerdo con el criterio médico, con una recomendación de 1 etapa para una progresión moderada y 2 etapas para una progresión intensa.
• Ajuste al incrementar la dosis en 1 etapa en caso de cambio clínico insuficiente.
• Posible aumento escalonado adicional a partir de la etapa previa en 1 o 2 etapas (por ejemplo, 0,75 mg/kg a 1 o 1,25 mg/kg qd o de 1 mg/kg a 1,25 o 1,5 mg/kg qd), de acuerdo con el criterio médico y con la misma recomendación que la anterior.
• Aumento escalonado máximo a 1,5 mg/kg qd durante 3 semanas.
Si después de un mínimo de 3 semanas de prednisona oral a 1,5 mg/kg qd no se alcanza el DC, entonces se considera que el paciente experimentó un fracaso del tratamiento.
Para los pacientes que logran el DC con una dosis diaria de prednisona de 0,5 mg/kg, la prednisona se mantiene en 0,5 mg/kg qd hasta la RC y 2 semanas después. Para los pacientes que logran el DC con una dosis aumentada de prednisona (es decir, >0,5 mg/kg qd), la dosis de prednisona se mantiene hasta 2 semanas después de lograr el DC, luego se realiza una reducción gradual de la dosis de acuerdo con el siguiente procedimiento gradual: reducciones de la dosis de 0,25 mg/kg qd cada 2 semanas hasta alcanzar la dosis de partida (es decir, 0,5 mg/kg qd). Luego, se mantiene la dosis de partida (0,5 mg/kg qd) hasta lograr una RC sostenida durante 2 semanas, o se puede iniciar la reducción gradual de la dosis de prednisona en caso de alcanzar el final de la consolidación (EoC, definido por el momento en el que no se han desarrollado lesiones nuevas durante un mínimo de 2 semanas y aproximadamente el 80 % de las lesiones se han curado) sostenido durante al menos 4 semanas. Posteriormente se realizan reducciones graduales adicionales, siempre que se mantengan la RC o el EoC. Cada nueva dosis descendente de prednisona, hasta 20 mg/día, se mantiene durante 2 semanas. Luego, la dosis de prednisona se reduce gradual y adicionalmente en 2,5 mg/día por semana. Cuando se alcanzan los 10 mg/día, este nivel de dosis se mantiene hasta que se haya logrado la RC con terapia mínima. Luego, el investigador puede reducir gradual y adicionalmente la dosis de prednisona según el criterio médico.
En caso de brote en el período entre el DC y la RC con terapia mínima, se aumenta la dosis de prednisona. Un brote se define por la aparición de 3 o más lesiones nuevas en un período de 4 semanas que no se curan espontáneamente dentro de 1 semana, o por la extensión de las lesiones establecidas en un paciente que había logrado el DC. Si el brote se produce después de la RC y una enfermera administró el efgartigimod PH20 SC en el domicilio, el paciente reanudará las visitas semanales al lugar designado hasta que él/ella logre la RC nuevamente. Se considera que los pacientes que no se controlan con una dosis que es 2 niveles de dosis por encima de la dosis en la que se observa el brote entre el DC y la RC con terapia mínima y que es al menos 0,3 mg/kg/día han experimentado un fracaso del tratamiento. En las visitas en las que se observa al menos 1 lesión nueva o las lesiones establecidas permanecen extensas sin definirse como un brote, la dosis de prednisona se mantiene o puede aumentarse, de acuerdo con el criterio médico. Si la lesión se resuelve, se continúa con la reducción gradual de la dosis de prednisona según lo planificado.
A los pacientes que experimentan un fracaso del tratamiento o un brote después de lograr la RC con terapia mínima, se les permite la transferencia al ensayo OLE ARGX-113-1905 (Ejemplo 13) antes de la semana 30. Los pacientes que no se transfieren al ensayo ARGX-113-1905 completarán un período de seguimiento de 8 semanas sin tratamiento. Los pacientes que experimentan un EAG relacionado con la prednisona también pueden beneficiarse de una transferencia temprana al ensayo OLE, de acuerdo con el criterio médico.
Número de participantes:
Un total de 150 pacientes con PV o PF se asignan aleatoriamente de la siguiente manera:
• Un total de 126 pacientes con PV se asignan aleatoriamente en una relación de 2:1 para recibir el efgartigimod PH20 SC o el placebo, respectivamente.
• Pueden asignarse aleatoriamente hasta 24 pacientes con PF en una relación de 2:1 para recibir el efgartigimod PH20 SC o el placebo, respectivamente.
Grupos de intervención y duración:
La duración total máxima posible del ensayo para cada paciente es de hasta 41 semanas:
• Período de cribado: hasta 3 semanas
• Período de tratamiento: 30 semanas desde el inicio del estudio
• Período de seguimiento: 8 semanas después de la última dosis de efgartigimod PH20 SC para pacientes que no se inscriben en el ensayo OLE
El ensayo es un ensayo prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, con enmascaramiento doble y controlado con placebo para investigar la eficacia, seguridad, tolerabilidad, inmunogenia, PK y PD del efgartigimod PH20 SC en pacientes adultos de 18 a 80 años con pénfigo vulgar (PV) o pénfigo foliáceo (PF) de moderado a intenso. Este ensayo demuestra que el efgartigimod PH20 SC con una terapia complementaria de dosis bajas de prednisona oral es una modalidad de tratamiento muy efectiva para el PV y el PF, cuya administración conduce a una remisión temprana de la enfermedad con una dosis mínima de prednisona.
Reducción gradual de la dosis de prednisona
Dos semanas después de lograr el DC, después de una dosis aumentada de prednisona por encima de 0,5 mg/kg qd, comienza la reducción gradual de la dosis de prednisona. La reducción gradual de la dosis de prednisona es un procedimiento que aplican todos los médicos para minimizar los efectos secundarios de los corticoesteroides y, al mismo tiempo, prevenir un brote de la enfermedad. En este ensayo:
• Se definen intervalos de dos semanas entre las reducciones graduales con una reducción del 25 % de 1,5 mg a 0,5 mg/kg por día (por ejemplo, de 1,5 a 1,25 mg/kg por día, luego 1 mg/kg y 0,75 mg/kg por día). La dosis de prednisona con la que se logra la RC (que no puede ser inferior a la dosis de partida de 0,5 mg/kg por día) se mantiene durante 2 semanas después de la RC para observar una RC sostenida, o se puede iniciar o continuar la reducción gradual de la dosis de prednisona en caso de EoC sostenido (definida por el momento en el que no se han desarrollado lesiones nuevas durante un mínimo de 2 semanas y aproximadamente el 80 % de las lesiones se han curado) durante al menos 4 semanas.
• Cuando se observa la RC con prednisona diaria de no menos de 0,5 mg/kg durante 2 semanas, o cuando se observa EoC sostenido, se puede iniciar la reducción gradual de la dosis. Cada nueva dosis descendente de prednisona, hasta 20 mg/día, se mantiene durante 2 semanas. Luego, la dosis de prednisona se reduce gradual y adicionalmente en 2,5 mg/día por semana. Cuando se alcanzan los 10 mg/día, este nivel de dosis se mantiene hasta que se haya logrado la RC con terapia mínima.
• Cuando se logra la RC con terapia mínima, la dosis de prednisona puede reducirse gradual y adicionalmente según el criterio médico, con la recomendación de una disminución de prednisona de 2,5 mg/día cada 4 semanas.
Cuando aparecen lesiones transitorias, se retrasa temporalmente la reducción gradual de la dosis de prednisona o puede aumentarse la prednisona de acuerdo con el criterio médico. Cuando se produce un brote se realiza un aumento escalonado de la dosis. En conjunto, el ensayo pretende ser lo más cercano posible a la práctica clínica del mundo real con respecto a la política del régimen de prednisona, al mismo tiempo que permite estudiar el potencial de disminución de la dosis de prednisona cuando se asocia con el tratamiento con efgartigimod PH20 SC.
Proporción de pacientes que logran la RC con terapia mínima dentro de las 30 semanas como criterio de valoración principal y una duración del tratamiento de 30 semanas:
Se seleccionó una duración del ensayo de 30 semanas con base en los resultados del ensayo de fase 2 ARGX-113-1701 en pacientes con pénfigo para abarcar la observación del criterio de valoración principal de RC con terapia mínima en la mayoría de los pacientes pertenecientes al grupo activo. El momento en el que se prevé que se logre la RC con terapia mínima para la mayoría de los pacientes varía entre 24 y 30 semanas en pacientes con tratamiento activo y depende del peso corporal de los pacientes. Teniendo en cuenta esta variación entre los pacientes, todos los pacientes que lograron la RC con terapia mínima dentro de las 30 semanas del ensayo se consideran respondedores al tratamiento en el criterio de valoración principal.
Régimen personalizado de efgartigimod PH20 SC y transferencia al ensayo OLE:
El ensayo comprende un período de cribado de hasta 3 semanas, un período de tratamiento hasta la RC con terapia mínima de 30 semanas y un período de seguimiento de 8 semanas para los pacientes que no se inscriben en el ensayo OLE ARGX-113-1905 (Ejemplo 13). Se propone un régimen personalizado de efgartigimod PH20 SC debido a su efecto rápido y la variabilidad de la actividad de la enfermedad entre los pacientes. A los pacientes se les administra el efgartigimod PH20 SC con un régimen concomitante de prednisona en dosis bajas por vía subcutánea hasta lograr la RC con terapia mínima. Luego, se suspende la administración del efgartigimod PH20 SC, mientras que se continúa el tratamiento concomitante con prednisona, con la opción de una reducción gradual adicional hasta lograr la RC sin terapia.
Criterios de Inclusión
Los participantes son elegibles para ser incluidos en el ensayo solo si se cumplen todos los criterios siguientes:
• Capacidad para entender los requisitos del ensayo, proporcionar un consentimiento informado por escrito (que incluye el consentimiento para el uso y la divulgación de la información de salud relacionada con la investigación), voluntad y capacidad para cumplir con los procedimientos del protocolo del ensayo (que incluyen las visitas del ensayo requeridas).
• El paciente es hombre o mujer, y tiene entre 18 y 80 años de edad al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (FCI).
• El paciente tiene un diagnóstico clínico de PV (mucoso, cutáneo, mucocutáneo) o PF que se ha confirmado mediante histología cutánea, inmunofluorescencia (IF) directa positiva e IF indirecta y/o ELISA positivos.
• El paciente cumple 1 de los siguientes perfiles:
Enfermedad recién diagnosticada con una puntuación de actividad PDAI >15 al inicio del estudio y sin tratamiento previo.
Enfermedad recién diagnosticada con una puntuación de actividad PDAI >15 mientras se recibe una primera tanda de prednisona oral (o equivalente). De acuerdo con el criterio médico, el paciente no ha mostrado una mejora significativa de los signos del PV o el PF durante al menos 2 semanas antes del inicio del estudio y se considera apto para iniciar el tratamiento con prednisona a 0,5 mg/kg qd al inicio del estudio.
Experimentar un brote con una puntuación de actividad PDAI >15, un máximo de 4 años desde el diagnóstico y sin terapia con prednisona ± un inmunosupresor convencional (por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato, micofenolato de mofetilo). El tratamiento con inmunosupresores convencionales se interrumpe antes del inicio del estudio.
Experimentar un brote con una puntuación de actividad PDAI >15, un máximo de 4 años desde el diagnóstico y recibir una dosis descendente de prednisona oral (o equivalente), siempre y cuando se haya administrado la prednisona en una dosis estable ± un inmunosupresor convencional (por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato, micofenolato de mofetilo) durante al menos 2 semanas y los pacientes estén aptos para iniciar el tratamiento con prednisona a 0,5 mg/kg qd al inicio del estudio. El tratamiento con inmunosupresores convencionales se interrumpe antes del inicio del estudio.
Criterios de Exclusión
Los participantes se excluyen del ensayo si se cumple alguno de los criterios siguientes:
• El paciente tiene un diagnóstico confirmado de pénfigo paraneoplásico, pénfigo inducido por fármacos, pénfigo vegetante, pénfigo eritematoso o cualquier otra enfermedad ampollosa autoinmunitaria no relacionada con el PV o el PF.
• Pacientes con intensidad leve de la enfermedad, definida por una puntuación de actividad PDAI <15 al inicio del estudio.
• Pacientes que muestran una mejoría significativa del PV o el PF en el período desde el cribado hasta el inicio del estudio, de acuerdo con el criterio médico (por ejemplo, el paciente ha logrado el DC o una reducción sustancial en la puntuación de actividad PDAI durante el período de cribado).
• Al paciente se le han administrado una o más terapias distintas de la prednisona oral o los inmunosupresores convencionales (por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato, micofenolato de mofetilo) dentro de los 2 meses anteriores a la visita inicial y que pueden afectar la actividad clínica de la enfermedad. Por ejemplo, los medicamentos excluidos son metilprednisolona intravenosa, dapsona, sulfasalazina, tetraciclinas, nicotinamida, plasmaféresis/intercambio de plasma, inmunoadsorción e IgIV.
• Uso de cualquier anticuerpo monoclonal (que incluye el rituximab u otro producto biológico anti-CD20) dentro de los 6 meses anteriores a la visita inicial.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de los tratamientos administrados.
• El paciente tiene una contraindicación conocida para la prednisona oral.
• El paciente tiene antecedentes de enfermedad resistente al tratamiento, definida como la falta de respuesta a las terapias de primera y segunda línea.
Intervención(es) del ensayo administradas
En la Tabla 11 se presenta una lista de las intervenciones del ensayo. Se administran dosis fijas de efgartigimod PH20 SC en sitios del cuerpo que no presentan lesiones cutáneas de pénfigo, y el abdomen es el sitio preferido. Si el abdomen presenta afectación con lesiones, pueden elegirse sitios opcionales (muslos y brazos). La solución placebo inyectable contiene los mismos excipientes que la solución inyectable de efgartigimod PH20 SC, pero sin efgartigimod. Se proporcionan viales enmascarados para preservar el enmascaramiento del estudio. Adicionalmente, los pacientes reciben prednisona oral (o equivalente, tal como prednisolona) como terapia concomitante.
Tabla 11. Intervenciones del ensa o - ARGX-113-1904
PEI=producto en investigación clínica; SC=subcutáneo (vía subcutánea)
a El PEI se administra en sitios del cuerpo que no presentan lesiones cutáneas de pénfigo, y el abdomen es el sitio preferido. Si el abdomen presenta afectación con lesiones, pueden elegirse sitios opcionales (muslos o brazos).
Fin del estudio (EoS)/Terminación temprana (ET)
Todos los pacientes completan la semana 30/EoS/ET, que es el final del estudio para los pacientes que se inscriben en el ensayo OLE ARGX-113-1905.
Período de seguimiento sin tratamiento
Los pacientes que llegan a la semana 30, interrumpen temprano o los pacientes que experimentan un fracaso del tratamiento y no se transfieren al ensayo OLE, ingresan al período de seguimiento sin tratamiento de 8 semanas.
Evaluaciones de eficacia
El investigador evalúa la eficacia del efgartigimod PH20 SC durante las visitas al lugar designado y se evalúa lo siguiente: PDAI, DC, EoC, RC, RC con terapia mínima, RC sin terapia y brote. El investigador registra la dosis diaria de prednisona desde la última visita y los fracasos del tratamiento durante las visitas al lugar designado. Para las visitas a domicilio, el investigador llama al paciente al menos cada 2 semanas hasta que se logre la RC con terapia mínima para confirmar que el paciente todavía está en RC.
La actividad clínica del pénfigo se evalúa mediante el uso del PDAI.
Ejemplo 15 - Ensayo clínico de extensión sin enmascaramiento de fase 3 con administración subcutánea -ARGX-113-1905
ARGX-113-1905 es un estudio de seguimiento, de extensión a largo plazo, sin enmascaramiento (OLE), que evalúa la seguridad, tolerabilidad y eficacia del efgartigimod PH20 SC en pacientes adultos con PV o PF. El ensayo ARGX-113-1905 proporciona opciones de tratamiento extendido y retratamiento con efgartigimod PH20 SC para los pacientes que se asignaron aleatoriamente al grupo de tratamiento con efgartigimod PH20 SC en el ensayo<a>R<g>X-113-1904 (Ejemplo 14), y proporciona las primeras opciones de tratamiento y retratamiento con efgartigimod PH20 SC para los pacientes que se asignaron aleatoriamente al grupo de tratamiento con placebo en el ensayo ARGX-113-1904. El ensayo recibe el acrónimo ADDRESS+.
En el momento de la transferencia enmascarada del ensayo ARGX-113-1904 al ensayo ARGX-113-1905, los pacientes pueden estar en diferentes etapas clínicas. Los pacientes pueden haber logrado la RC con terapia mínima, los pacientes pueden haber logrado la RC sin cumplir el criterio de terapia mínima, los pacientes pueden haber logrado el DC o el EoC (el momento en el que no se han desarrollado lesiones nuevas durante un mínimo de 2 semanas y aproximadamente el 80 % de las lesiones se han curado) sin haber logrado la RC, los pacientes pueden haber experimentado un fracaso del tratamiento o los pacientes pueden haber experimentado un brote después de haber logrado la RC con terapia mínima.
El ensayo ARGX-113-1905 evalúa la capacidad de reducir gradualmente (adicionalmente) la terapia con prednisona y lograr la RC sin terapia, la capacidad de lograr la RC y la RC con terapia mínima para los pacientes que aún no habían logrado la RC con terapia mínima y la capacidad de tratar los brotes; y evalúa las variables de valoración del paciente y la seguridad, la PD, la PK y la inmunogenia del efgartigimod PH20 SC durante la duración del ensayo.
Diseño general
Se trata de un ensayo OLE prospectivo, multicéntrico, sobre la eficacia, seguridad, tolerabilidad, inmunogenia, PK y PD del efgartigimod PH20 SC en pacientes adultos con PV o PF, que participaron en el ensayo anterior ARGX-113-1904. Ver la Figura 14 donde aparece un diagrama del diseño del ensayo.
A los pacientes, en la visita de EoS o en la visita de terminación temprana del ensayo ARGX-113-1904, se les da la opción de inscribirse en el ensayo ARGX-113-1905 después de confirmar la elegibilidad, mientras se mantiene el enmascaramiento del ensayo ARGX-113-1904. Para cada paciente, la fecha de la visita inicial en el ensayo ARGX-113-1905 es la misma que la fecha de la visita de EoS en el ensayo ARGX-113-1904.
Terapia concomitante del pénfigo
Al inicio del estudio, los pacientes se trataron de acuerdo con su estado clínico en el EoS del ensayo ARGX-113-1904, de la siguiente manera:
• Los pacientes en RC con terapia mínima o sin terapia se observan cada 4 semanas, a través de visitas al lugar designado, sin tratamiento con efgartigimod PH20 SC. En pacientes que han logrado la RC con terapia mínima (prednisona oral <10 mg por día durante 8 semanas), se puede continuar con la reducción gradual de la dosis de prednisona según el criterio del investigador hasta que los pacientes logren la RC sin terapia.
• Los pacientes que han logrado la RC, pero no la RC con terapia mínima reciben administraciones semanales de efgartigimod PH20 SC de 1000 mg mientras continúan la terapia complementaria de prednisona oral hasta que se logre la RC con terapia mínima. Se puede continuar con la reducción gradual de la dosis de prednisona según el criterio del investigador hasta que los pacientes logren la RC sin terapia. Los pacientes se tratan a través de visitas al lugar designado o a través de visitas a domicilio, con una visita al lugar designado una vez cada 4 semanas.
• Los pacientes que han logrado el DC, pero no la RC reciben, en el lugar designado, administraciones semanales de 1000 mg de efgartigimod PH20 SC con una terapia complementaria de prednisona oral hasta que se logra la RC, y luego continúan recibiendo administraciones semanales de efgartigimod PH20 Sc de 1000 mg hasta que se logra la RC con terapia mínima, ya sea en el lugar designado o a través de visitas a domicilio, con una visita al lugar designado una vez cada 4 semanas.
• Los pacientes en determinadas condiciones de fracaso del tratamiento según se define en el ensayo ARGX-113-1904 (es decir, ausencia de DC con prednisona oral 1,5 mg/kg/día durante un mínimo de 3 semanas, o brote entre el DC y el logro de la RC con terapia mínima que no se controla con 2 niveles de dosis por encima de la dosis en la que se observa el brote y que es al menos 0,3 mg/kg/día), o los pacientes con brote después de haber logrado la RC con terapia mínima, pueden transferirse prematuramente al ensayo ARGX-113-1905 y se tratan con efgartigimod PH20 SC a una dosis de 2000 mg el día 1 y el día 8, seguido de administraciones semanales de 1000 mg con una terapia complementaria de prednisona oral hasta la RC con terapia mínima. En ausencia de DC, los pacientes reciben prednisona en la dosis de partida de 0,5 mg/kg/día. En caso de brote, los pacientes reciben como dosis de partida la última dosis del ensayo ARGX-113-1904, con la recomendación de un mínimo de 0,3 mg/kg/día cuando el brote sea de intensidad leve (puntuación de actividad PDAI <15) y de 0,5 mg/kg/día cuando el brote es de moderado a intenso (puntuación de actividad PDAI >15). La administración de efgartigimod PH20 SC se realiza durante las visitas al lugar designado o las visitas a domicilio.
• Los pacientes que desarrollaron un EAG relacionado con la prednisona pueden transferirse prematuramente al ensayo ARGX-113-1905 y pueden tratarse con efgartigimod PH20 SC a través de visitas al lugar designado o a domicilio de acuerdo con el estado clínico como se describió anteriormente. Se considera que la prednisona concomitante se ajusta a los estados clínicos, como se describió anteriormente, en la medida en que sea compatible con la naturaleza y la intensidad del EAG; de cualquier otra manera, se considera una dosis más baja o ninguna prednisona concomitante.
En cualquier visita posterior a la inicial, antes del DC, la dosis de prednisona se ajusta, al incrementar la dosis en 1 o 2 etapas, de acuerdo con el criterio médico en caso de progresión de la enfermedad o cambio clínico insuficiente. La progresión de la enfermedad y el cambio clínico insuficiente se definen de la siguiente manera:
• Progresión de la enfermedad: aumento de al menos 5 en la puntuación de actividad PDAI en comparación con la puntuación inicial, observado en cualquier visita posteriora la inicial antes del DC
• Cambio clínico insuficiente: ausencia de DC después de 3 a 4 semanas de que el paciente se haya tratado con la dosis de partida inicial de prednisona o después de 3 a 4 semanas de cualquier nueva dosis incrementada de prednisona.
Las reglas de aumento escalonado de la dosis de prednisona, basadas en la dosis de partida, son las siguientes:
• El aumento escalonado gradual de la dosis diaria de prednisona se produce en 1 o 2 etapas de acuerdo con el criterio médico, con una recomendación de 1 etapa para la progresión moderada y 2 etapas para la progresión intensa.
• Ajuste mediante el incremento de la dosis en 1 etapa en caso de cambio clínico insuficiente
• Posible aumento escalonado adicional a partir de la etapa previa en 1 o 2 etapas (por ejemplo, 0,75 mg/kg a 1 o 1,25 mg/kg qd, o de 1 mg/kg a 1,25 o 1,5 mg/kg qd), de acuerdo con el criterio médico y con la misma recomendación que la anterior.
• Aumento escalonado máximo a 1,5 mg/kg qd durante 3 semanas
Si no se alcanza el DC después de un mínimo de 3 semanas de que el paciente reciba prednisona oral a 1,5 mg/kg qd, entonces se considera que el paciente ha experimentado un fracaso del tratamiento y se le retira del ensayo.
En el caso de los pacientes que logran el DC con la dosis de partida diaria al inicio del estudio, la dosis de prednisona se mantiene en esa dosis de partida qd hasta la RC y durante las siguientes 2 semanas. En el caso de los pacientes que logran el DC con una dosis aumentada de prednisona, esa dosis se mantiene hasta 2 semanas después de lograr el DC y luego se reduce gradualmente en reducciones del 25 % cada 2 semanas hasta lograr la dosis de partida. Esta dosis de partida se mantiene hasta lograr una RC sostenida durante 2 semanas, o en caso de alcanzar el final de la consolidación (EoC) durante 4 semanas. Posteriormente, se realizan reducciones graduales adicionales, siempre que la RC o el EoC sean sostenidos. Cada nueva dosis descendente de prednisona, hasta 20 mg/día, se mantiene durante 2 semanas. Luego, la dosis de prednisona se reduce gradual y adicionalmente en 2,5 mg/día por semana. Cuando se alcanzan los 10 mg/día, este nivel de dosis se mantiene hasta que se haya logrado la RC con terapia mínima. Luego, la dosis de prednisona puede reducirse gradual y adicionalmente hasta alcanzar la RC sin terapia de acuerdo con el criterio médico del investigador.
Número de participantes:
• Todos los participantes que se asignaron aleatoriamente al ensayo ARGX-113-1904 (es decir, hasta 150 pacientes con pénfigo vulgar (PV) o pénfigo foliáceo (PF)) son elegibles para la transferencia al ensayo ARGX-113-1905.
Grupos de intervención y duración:
Hasta 60 semanas para pacientes que reciben administraciones de efgartigimod PH20 SC hasta la semana 52 y con un período de seguimiento de 8 semanas después de la última administración de efgartigimod PH20 SC.
En las visitas en las que se observa al menos 1 lesión nueva o las lesiones establecidas permanecen extensas sin que se definan como un brote (es decir, la aparición de 3 o más lesiones nuevas en un período de 4 semanas que no se curan espontáneamente dentro de 1 semana, o por la extensión de las lesiones establecidas en un paciente que había logrado el DC), la dosis de prednisona se mantiene o puede aumentarse, de acuerdo con el criterio médico. Si la lesión se resuelve, se continúa con la reducción gradual de la dosis de prednisona según lo planificado.
En caso de brote en el período entre el DC y la RC con terapia mínima, se aumenta la dosis de prednisona para lograr nuevamente el DC. Si el brote se produce después de la RC y una enfermera administró el PEI en el domicilio, el paciente reanudará las visitas semanales al lugar designado hasta que él/ella logre la RC nuevamente. Los pacientes que no se controlan con una dosis de 2 niveles de dosis por encima de la dosis en la que se observa el brote y que es al menos 0,3 mg/kg/día, se manejan de acuerdo con el criterio médico, es decir, reciben una dosis adicional de prednisona aumentada o se les retira del ensayo. La retirada de los pacientes con un brote antes de la RC con terapia mínima se define como fracaso del tratamiento.
En caso de brote después de haber logrado la RC con terapia mínima (es decir, mientras se está sin tratamiento con efgartigimod), los pacientes son tratados/retratados inmediatamente con un nuevo ciclo de efgartigimod PH20 SC. El primer día del nuevo tratamiento con efgartigimod se definirá como un nuevo inicio del estudio para las evaluaciones de las variables (DC, RC, etc.) y el programa de aumento escalonado o reducción gradual de la dosis de prednisona.
En el nuevo ciclo de tratamiento, a los pacientes se les administra efgartigimod PH20 SC en una dosis semanal de 2000 mg durante las primeras 2 semanas, seguido de administraciones semanales de 1000 mg hasta la RC con terapia mínima. La prednisona oral se administra en una dosis elegida de acuerdo con el criterio médico, con la recomendación de 0,3 mg/kg qd en caso de brote leve (puntuación de actividad PDAI < 15) y 0,5 mg/kg qd en caso de brote de moderado a intenso (puntuación de actividad PDAI >15). El objetivo del tratamiento de un nuevo ciclo de tratamiento es, en primer lugar, lograr nuevamente el DC y, por lo tanto, estos pacientes se tratan en consecuencia.
Puede iniciarse un nuevo ciclo de tratamiento con efgartigimod PH20 SC en los pacientes elegibles hasta la semana 44. En pacientes que requieran un nuevo ciclo de tratamiento con efgartigimod PH20 SC entre las semanas 45 y 49, el inicio es opcional y se basa en el criterio médico y el consentimiento del paciente. No se permitirá un nuevo ciclo de tratamiento con efgartigimod después de la semana 49 para garantizar un mínimo de 4 semanas de tratamiento/ciclo con efgartigimod.
A excepción de la prednisona oral, no se permiten otras terapias sistémicas (por ejemplo, inmunosupresores, IgIV, dapsona, inmunoadsorción, productos biológicos anti-CD20) durante el ensayo.
La administración SC es muy preferida frente a una formulación IV para los pacientes con pénfigo en vista de la necesidad esperada de una administración semanal prolongada. Por lo tanto, se administra el efgartigimod con rHuPH20 por vía SC semanalmente hasta la RC con terapia mínima; puede iniciarse un retratamiento en caso de brote después de haber logrado la RC con terapia mínima. Para lograr un efecto PD y una respuesta clínica rápidos, se administra una dosis de 2000 mg en las primeras 2 semanas, seguida de dosis semanales de 1000 mg para mantener el efecto PD y la respuesta clínica relacionada.
Intervenciones del ensayo administradas
En la Tabla 12 se presenta una lista de las intervenciones del ensayo. Se administran dosis fijas de efgartigimod PH20 SC en sitios del cuerpo que no presentan lesiones cutáneas de pénfigo, y el abdomen es el sitio preferido. Si el abdomen presenta afectación con lesiones, pueden elegirse sitios opcionales (los muslos y los brazos).
Tabla 12. Intervenciones del ensa o - ARGX-113-1905
RC=remisión clínica completa; RC con terapia mínima=remisión completa con terapia mínima; DC=control de la enfermedad; PEI=producto en investigación clínica; SC=subcutáneo.
a El PEI se administra en sitios del cuerpo que no presentan lesiones cutáneas de pénfigo, y el abdomen es el sitio preferido. Si el abdomen presenta afectación con lesiones, pueden elegirse sitios opcionales (muslos o brazos).
El investigador evalúa la eficacia del efgartigimod PH20 SC durante las visitas al lugar designado y a domicilio, y se evalúa por orden cronológico lo siguiente: PDAI, DC, EoC, RC, RC con terapia mínima, RC sin terapia y brote. El investigador registra la dosis diaria promedio de prednisona desde la última visita y los fracasos del tratamiento durante las visitas al lugar designado. Para las visitas a domicilio, el investigador llama al paciente cada 2 semanas hasta la RC con terapia mínima para confirmar que el paciente todavía está en RC y para determinar el programa de reducción gradual de la dosis de prednisona.
Adicionalmente, la actividad clínica del pénfigo se evalúa mediante el uso de la PDAI.
Criterios de valoración de la eficacia
Proporción de pacientes que logran la RC con terapia mínima en pacientes con PV
Proporción de pacientes que logran la RC con dosis mínimas de prednisona en pacientes con PV y PF Tiempo hasta el DC
Tiempo hasta la remisión clínica completa (RC)
Tiempo hasta la RC con terapia mínima
Tiempo hasta la RC sin terapia
Tiempo hasta el brote
Tasa de fracaso del tratamiento
Tasa de brote
Dosis acumulada de prednisona durante el ensayo
PDAI en cada visita
Farmacocinética
• Concentraciones séricas de efgartigimod
Farmacodinámica
• Niveles séricos de IgG total y subtipo (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)
• Niveles séricos de autoanticuerpos anti-Dsg-1 y -3
Inmunogenia
ADA contra el efgartigimod PH20 SC (tanto contra el efgartigimod como el rHuPH20)

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un antagonista de FcRn para el uso en el tratamiento del pénfigo en un sujeto que lo necesita, en donde (i) el sujeto tiene
(a) pénfigo recién diagnosticado,
(b) pénfigo recurrente, o
(c) pénfigo resistente al tratamiento,
(ii) el antagonista de FcRn consiste en una región Fc variante, en donde dicha región Fc variante consiste en dos dominios Fc que forman un homodímero, y en donde la secuencia de aminoácidos de cada uno de los dominios Fc se selecciona del grupo que consiste en la SEQ ID NO: 1, la SEQ ID NO: 2, y la SEQ ID NO: 3, y
(iii) el antagonista de FcRn se administra en combinación con un corticoesteroide y el corticoesteroide está en una dosis de < 0,5 mg de prednisona/kg/día o equivalente.
2. El antagonista de FcRn para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el pénfigo comprende el pénfigo vulgar (PV), el pénfigo foliáceo (PF), o tanto el PV como el PF, y/o
en donde el sujeto tiene pénfigo leve, moderado o intenso, clasificado según el índice de área de la enfermedad del pénfigo (p Da I).
3. El antagonista de FcRn para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el antagonista de FcRn se administra una vez por semana o cada dos semanas hasta que se logra el control de la enfermedad o la remisión completa.
4. El antagonista de FcRn para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa a una dosis de 10 mg/kg a 30 mg/kg una vez por semana o cada dos semanas,
opcionalmente en donde el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa a una dosis de 10 mg/kg una vez por semana o cada dos semanas,
u opcionalmente en donde el antagonista de FcRn se administra por vía intravenosa a una dosis de 25 mg/kg una vez por semana o cada dos semanas.
5. El antagonista de FcRn para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de 750 mg a 3000 mg una vez por semana o cada dos semanas,
opcionalmente en donde el antagonista de FcRn se administra por vía subcutánea a una dosis fija de 1000 mg o 2000 mg una vez por semana o cada dos semanas,
u opcionalmente en donde el antagonista de FcRn se administra primero por vía subcutánea a una dosis fija de aproximadamente 1000 mg dos veces en el mismo día.
6. El antagonista de FcRn para el uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el antagonista de FcRn se coformula con hialuronidasa y se administra por vía subcutánea.
7. El antagonista de FcRn para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que comprende además administrar una dosis descendente de corticoesteroide después de lograr el control de la enfermedad o la remisión completa.
8. El antagonista de FcRn para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la dosis descendente de corticoesteroide comienza en < 0,5 mg de prednisona/kg/día o equivalente, o en donde la dosis descendente de corticoesteroide comienza en una dosis de 10 mg de prednisona/día o equivalente.
9. El antagonista de FcRn para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la reducción gradual de la dosis de corticoesteroides se inicia dentro de aproximadamente 1 mes, dentro de aproximadamente 3 semanas, dentro de aproximadamente 2 semanas o dentro de aproximadamente 1 semana de la administración de la dosis inicial del antagonista de FcRn.
10. El antagonista de FcRn para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde puede producirse una reducción de la dosis inicial o de la dosis descendente subsecuente cada mes, cada 3 semanas, cada 2 semanas o cada semana.
11. El antagonista de FcRn para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la reducción gradual de la dosis de corticoesteroides comprende una reducción de aproximadamente 0,5 mg de prednisona/kg/día o equivalente, aproximadamente 0,25 mg de prednisona/kg/día o equivalente, o aproximadamente 0,1 mg de prednisona/kg/día o equivalente.
12. El antagonista de FcRn para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el corticoesteroide es un corticoesteroide sistémico.
13. El antagonista de FcRn para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el antagonista de FcRn se administra en una fase de inducción y una fase de consolidación, en donde (i) durante la fase de inducción, el antagonista de FcRn se administra una vez por semana o cada dos semanas y se administra un corticoesteroide en una dosis de < 0,5 mg de prednisona/kg/día o equivalente hasta el control de la enfermedad, y
(ii) durante la fase de consolidación, se reduce la dosis del antagonista de FcRn o se alarga el intervalo de administración del antagonista de FcRn, y/o se disminuye la dosis de corticoesteroide o se alarga el intervalo de administración del corticoesteroide, hasta una dosis de final de la consolidación o un intervalo de administración efectivo para prevenir la aparición de lesiones nuevas.
14. El antagonista de FcRn para el uso de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende además una fase de mantenimiento, en donde
(iii) durante la fase de mantenimiento, la dosis de final de la consolidación o el intervalo de administración para el antagonista de FcRn y/o la prednisona o equivalente se continúa hasta la eliminación completa de las lesiones.
15. El antagonista de FcRn para el uso de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación 14, en donde durante la fase de inducción el antagonista de FcRn se:
(i) administra por vía intravenosa a una dosis de 10 mg/kg a 30 mg/kg,
(ii) administra por vía intravenosa a una dosis de 10 mg/kg,
(iii) administra por vía intravenosa a una dosis de 25 mg/kg,
(iv) administra por vía subcutánea a una dosis fija de 750 mg a 3000 mg, o
(v) primero se administra por vía subcutánea a una dosis fija de aproximadamente 1000 mg dos veces en el mismo día.
16. El antagonista de FcRn para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde el sujeto:
(i) tiene pénfigo resistente al tratamiento,
(ii) tiene pénfigo vulgar recién diagnosticado, con una puntuación en el índice de área de la enfermedad del pénfigo (PDAI) de > 15,
(iii) tiene pénfigo vulgar recurrente,
(iv) tiene pénfigo foliáceo recién diagnosticado, con una puntuación en el índice de área de la enfermedad del pénfigo (PDAI) de > 15,
(v) tiene pénfigo foliáceo recurrente,
(vi) es resistente al rituximab, y/o
(vii) es intolerante a los corticoesteroides.
17. El antagonista de FcRn para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, que comprende además administrar un agente reductor del número de linfocitos B al sujeto, opcionalmente, en donde el agente reductor del número de linfocitos B es el rituximab.
ES21701890T 2020-01-08 2021-01-08 Antagonistas del receptor de Fc neonatal humano (FcRn) para el tratamiento de trastornos del pénfigo Active ES2992247T3 (es)

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