ES2993145T3

ES2993145T3 - Pharmaceutical composition

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Publication number: ES2993145T3
Application number: ES20784888T
Authority: ES
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2019-04-03
Filing date: 2020-04-02
Publication date: 2024-12-23
Anticipated expiration: 2040-04-02
Also published as: CA3131461A1; WO2020204142A1; JPWO2020204142A1; MX2021012033A; EP3949952A4; KR20210148252A; JP6822619B1; PH12021552500A1; TWI836051B; SG11202110315SA; US12178814B2; CN113677330A; EP3949952B1; CA3131461C; US20220152020A1; TW202103702A; MY204603A; PT3949952T; PL3949952T3; CN113677330B

Abstract

Se proporciona una composición medicinal con excelente estabilidad de disolución que contiene 6-etil-3-{3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]anilino\}-5-[(oxan-4-il)amino]pirazina-2-carboxamida (gilteritinib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y además contiene un edulcorante que reduce el amargor del gilteritinib y en la que se inhibe que el gilteritinib sufra, con el paso del tiempo, una disminución de la estabilidad de disolución debido a tensiones, por ejemplo, calor y/o humedad, etc. La composición medicinal comprende: gilteritinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un edulcorante; y un sacárido y/o un alcohol de azúcar. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición farmacéutica

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende 6-etil-3-{3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]anilino}-5-[(oxan-4-il)amino]pirazin-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Antecedentes de la técnica

La 6-etil-3-{3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]anilino}-5-[(oxan-4-il)amino]pirazin-2-carboxamida, o 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metoxipiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida (en lo sucesivo en el presente documento denominada con frecuencia según la Denominación Común Internacional (DCI) gilteritinib) es un compuesto representado por la fórmula estructural química de fórmula (I). Se ha informado que gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene, por ejemplo, una actividad inhibidora de una actividad cinasa de una proteína de fusión EML4 (proteína asociada a microtúbulos de equinodermo similar a 4)-ALK (cinasa de linfoma anaplásico), y es útil como principio activo de una composición farmacéutica para tratar el cáncer (Bibliografía de patente 1: WO2010/128659, Bibliografía de patente 2: WO2017/006855). Además, por ejemplo, XOSPATA (marca registrada), comprimidos de 40 mg que contienen 40 mg de fumarato de gilteritinib en términos de gilteritinib, se ha puesto en el mercado como un agente terapéutico para la leucemia mieloide aguda (Bibliografía no relacionada con patentes 1: Prospecto de XOSPATA Comprimidos de 40 mg (Japón), o sitio web de PMDA, FDA o EMA). A este respecto, fumarato de gilteritinib es un nombre genérico para un compuesto de sal compuesto por la relación de dos moléculas de gilteritinib con respecto a una molécula de ácido fumárico, y también se denomina en el presente documento hemifumarato de gilteritinib.

Fórmula (I)

Para lograr un tratamiento farmacológico contra el cáncer, es necesario formularlo para que presente un rendimiento adecuado, y es importante que sea una formulación con buena adherencia por parte del paciente. Si el paciente es un bebé o un niño, hay muchas cosas que tener en cuenta, tal como la forma farmacéutica, el peso, el sabor, los aditivos farmacéuticos y similares. Las formas farmacéuticas deseadas por los bebés y los niños son a menudo líquidos, polvos, gránulos, jarabes y similares desde el punto de vista de la facilidad de deglución. Sin embargo, es difícil elegir un líquido o un jarabe porque muchos fármacos son inestables en solución acuosa. Además, también lleva tiempo pesar adecuadamente para tomar la cantidad correcta. En el caso de polvos o gránulos, cuando se envasan en una lámina de envasado aparte, dado que el fármaco se saca rasgando la bolsa, existe el problema de que es difícil para los niños abrirla, o que no es posible tomar una cantidad adecuada debido a derrames. Adicionalmente, en el caso de fármacos con fuerte amargor, es necesario estudiar técnicas o aditivos farmacéuticos para reducir el amargor en la elaboración de líquidos, polvos o gránulos.

En los últimos años, como forma farmacéutica que ha estado llamando la atención, existen comprimidos pequeños con un diámetro de aproximadamente 1 a 4 mm (en lo sucesivo en el presente documento denominados con frecuencia minicomprimidos o simplemente denominados comprimidos). Existe un informe de que los minicomprimidos pueden tomarse incluso por niños en edad de no poder tragar comprimidos de tamaño normal (Bibliografía no relacionada con patentes 2: Takaeet al.,Pharmacology, Japanese Society of Pharmaceutical Sciences, 2015, vol. 75, págs. 32-37). Además, dado que la cantidad de principio activo por comprimido es menor que la de los comprimidos de tamaño normal, el ajuste de dosis necesario para las preparaciones pediátricas se puede modificar fácilmente en función del número de comprimidos.

Teniendo en cuenta a los pacientes que no pueden tragar ni siquiera comprimidos pequeños, existe un método para disolver, dispersar o suspender la dosis necesaria de comprimidos en una pequeña cantidad de disolvente adecuado. Sin embargo, por ejemplo, cuando los comprimidos se suspenden en una pequeña cantidad de agua, el fármaco se disuelve y se pierde el efecto de reducción del amargor y, por lo tanto, hay margen para una mejora adicional.

Lista de citas

Bibliografía de patentes

[Bibliografía de patente 1] WO2010/128659

[Bibliografía de patente 2] WO2017/006855

Bibliografía no relacionada con patentes

[Bibliografía no relacionada con patentes 1] Prospecto de XOSPATA Comprimidos de 40 mg (Japón), o sitio web de PMDA, FDA o EMA

[Bibliografía no relacionada con patentes 2] TAKAE, Seijietal.,Pharmacology, Japanese Society of Pharmaceutical Sciences, 2015, vol. 75, págs. 32-37

Sumario de la invención

Problema técnico

Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contenga gilteritinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un edulcorante para reducir el amargor, y un aditivo para impartir capacidad de unión, y que tenga una excelente estabilidad de disolución. En detalle, un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contenga gilteritinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un edulcorante para reducir el amargor, y un aditivo para impartir capacidad de unión, suprimiendo la disminución de la estabilidad de disolución de gilteritinib debido al estrés, tal como el calor y/o la humedad, a lo largo del tiempo, y que tenga una excelente estabilidad de disolución.

Solución al problema

Con el fin de reducir el amargor observado cuando una composición farmacéutica que contiene gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se suspende en una pequeña cantidad de agua, los presentes inventores llevaron a cabo estudios extensos sobre aditivos farmacéuticos para reducir el amargor de gilteritinib o su sal farmacéuticamente aceptable y, como resultado, encontraron edulcorantes que reducen el amargor específico. Adicionalmente, los presentes inventores se centraron en la estabilidad de disolución de gilteritinib y llevaron a cabo estudios extensos, y como resultado, encontraron que se podía proporcionar una composición farmacéutica que contenía gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que tuviera una excelente estabilidad de disolución mediante el uso de aditivos para impartir la capacidad de unión específica, y completaron la presente invención.

La presente invención se refiere a lo siguiente:

[1] Una composición farmacéutica que comprende 6-etil-3-{3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]anilino}-5-[(oxan-4-il)amino]pirazin-2-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un edulcorante y dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar.

[2] La composición farmacéutica del punto [1], en donde el edulcorante es uno, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en sacarina, acesulfamo de potasio, aspartamo y sucralosa, y una mezcla de los mismos.

[3] La composición farmacéutica del punto [1] y [2], en donde el edulcorante es sucralosa.

[4 ] La composición farmacéutica de uno cualquiera del punto [1] a [3], en donde los azúcares son disacáridos y los alcoholes de azúcar tienen 6 o 12 átomos de carbono.

[5] La composición farmacéutica de uno cualquiera del punto [1] a [4], en donde los dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar se seleccionan del grupo que consiste en manitol, hidrato de isomalt, maltitol, sorbitol, lactosa, sacarosa y trehalosa, y una mezcla de los mismos.

[6] La composición farmacéutica de uno cualquiera del punto [1] a [5], en donde uno de los dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar es manitol.

[7] La composición farmacéutica de uno cualquiera del punto [1] a [5], en donde uno de los dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar se selecciona del grupo que consiste en hidrato de isomalt, maltitol, sorbitol, sacarosa y trehalosa.

[8] La composición farmacéutica de uno cualquiera del punto [1] a [5], en donde uno de los dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar es hidrato de isomalt.

[9] La composición farmacéutica del punto [7] u [8], en donde un contenido del hidrato de isomalt, maltitol, sorbitol, sacarosa o trehalosa descritos en el punto [7] u [8] con respecto al peso de la composición farmacéutica es del 1 % en peso al 20 % en peso.

[10] La composición farmacéutica del punto [7] u [8], en donde el hidrato de isomalt, maltitol, sorbitol, sacarosa o trehalosa descritos en el punto [7] u [8] se usan como aglutinante.

[11] La composición farmacéutica de uno cualquiera del punto [1] a [10], en donde la sal farmacéuticamente aceptable de la misma es un hemifumarato.

[12] La composición farmacéutica de uno cualquiera del punto [1] a [11], en donde la composición farmacéutica es sólida.

[13] La composición farmacéutica de uno cualquiera del punto [1] a [12], que comprende además un agente disgregante.

[14] La composición farmacéutica del punto [12] o [13], en donde la composición farmacéutica es un comprimido.

[15] La composición farmacéutica de uno cualquiera del punto [1] a [14],

en donde, después de almacenar la composición farmacéutica de uno cualquiera de los puntos [1] a [14] a 40 °C y al 75 % de humedad relativa durante 1 mes, una tasa de disolución de 6-etil-3-{3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]anilino}-5-[(oxan-4-il)amino]pirazin-2-carboxamida después de 15 minutos desde el comienzo de una prueba de disolución, un método de paleta usando 900 ml de 0,1 mol/l de ácido clorhídrico descrito en la Farmacopea Japonesa, Decimoséptima Edición es del 85 % o más; o

en donde, después de almacenar la composición farmacéutica de uno cualquiera de los puntos [1] a [14] a 40 °C y al 75 % de humedad relativa durante 2 meses y/o 3 meses, una tasa de disolución de 6-etil-3-{3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]anilino}-5-[(oxan-4-il)amino]pirazin-2-carboxamida después de 15 minutos desde el comienzo de una prueba de disolución, un método de paleta usando 900 ml de 0,1 mol/l de ácido clorhídrico descrito en la Farmacopea Japonesa, Decimoséptima Edición es del 80 % o más.

[16] La composición farmacéutica de uno cualquiera del punto [1] a [15], en donde la composición farmacéutica se disuelve o se dispersa en un disolvente adecuado, y es una solución, suspensión, pasta o gel.

[17] Una composición farmacéutica que comprende hemifumarato de 6-etil-3-{3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]anilino}-5-[(oxan-4-il)amino]pirazin-2-carboxamida, manitol, sucralosa e hidrato de isomalt.

[18] La composición farmacéutica de uno cualquiera de los puntos [1] a [17] producida mediante un método de producción que comprende:

(1) preparar un líquido aglutinante dispersando o disolviendo al menos un azúcar y/o alcoholes de azúcar en un disolvente;

(2) obtener una mezcla mezclando 6-etil-3-{3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]anilino}-5-[(oxan-4-il)amino]pirazin-2-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un edulcorante, y al menos un azúcar y/o alcoholes de azúcar; y

(3) pulverizar o añadir el líquido aglutinante obtenido en la etapa (1) a la mezcla obtenida en la etapa (2) para formar gránulos.

[19] Un método para producir una composición farmacéutica que comprende 6-etil-3-{3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]anilino}-5-[(oxan-4-il)amino]pirazin-2-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar, comprendiendo dicho método:

Efectos ventajosos de la invención

De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar una composición farmacéutica que comprende gilteritinib o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, un edulcorante que reduce el amargor, y dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar, y que tiene una excelente estabilidad de disolución, en detalle, una composición farmacéutica que suprime la disminución de las propiedades de disolución de gilteritinib debido al estrés, tal como el calor y/o la humedad, y que tiene una excelente estabilidad de disolución.

De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar una composición farmacéutica líquida, tal como una solución, suspensión, pasta o gel, preparada disolviendo o dispersando una composición farmacéutica que comprende gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un edulcorante que reduce el amargor, y dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar en un disolvente adecuado.

De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar una composición farmacéutica que comprende gilteritinib o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, un edulcorante que reduce el amargor, y dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar, en detalle, una composición farmacéutica que suprime la disminución de las propiedades de disolución de gilteritinib debido al estrés, tal como el calor y/o la humedad, y que tiene una excelente estabilidad de disolución, mediante un método que comprende la etapa de preparar un líquido aglutinante dispersando o disolviendo al menos un azúcar y/o alcoholes de azúcar en un disolvente; la etapa de obtener una mezcla mezclando gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un edulcorante que reduce el amargor, y al menos un azúcar y/o alcoholes de azúcar; y la etapa de pulverizar o añadir el líquido aglutinante obtenido en la etapa anterior a la mezcla obtenida en la etapa anterior para formar gránulos.

De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar una composición farmacéutica que comprende gilteritinib o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, manitol, sucralosa e hidrato de isomalt, en detalle, una composición farmacéutica que suprime la disminución de las propiedades de disolución de gilteritinib debido al estrés, tal como el calor y/o la humedad, y que tiene una excelente estabilidad de disolución.

De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar un método para producir una composición farmacéutica que comprende gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un edulcorante, y dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar, en detalle, un método que comprende la etapa de preparar un líquido aglutinante dispersando o disolviendo al menos un azúcar y/o alcoholes de azúcar en un disolvente; la etapa de obtener una mezcla mezclando gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un edulcorante que reduce el amargor, y al menos un azúcar y/o alcoholes de azúcar; y la etapa de pulverizar o añadir el líquido aglutinante obtenido en la etapa anterior a la mezcla obtenida en la etapa anterior para formar gránulos.

Descripción de las realizaciones

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende gilteritinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un edulcorante y dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar. Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende hemifumarato de gilteritinib, manitol, sucralosa e hidrato de isomalt.

Como se usa en el presente documento, el término "edulcorante" es un aditivo para endulzar una composición farmacéutica. Los ejemplos del edulcorante incluyen sacarina o sacarina de sodio, ácido glicirricínico, aspartamo, estevia, taumatina, acesulfamo de potasio, ciclamato de sodio, advantamo, glucósidos de esteviol, neohesperidina dihidrocalcona, neotamo, taumatina, otras proteínas dulces, saponinas tales como osladina o gicillidina, sucralosa, una mezcla de los mismos y similares. Como se usa en el presente documento la expresión "para reducir el amargor" significa suprimir el amargor hasta el punto en que se pueda tomar gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene un amargor fuerte por naturaleza. Un edulcorante preferente para reducir el amargor observado cuando gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se suspende o similar en una pequeña cantidad de agua o similar es sacarina, acesulfamo de potasio, aspartamo, sucralosa o una mezcla de los mismos, más preferentemente aspartamo o sucralosa, aún más preferentemente sucralosa.

Como se usa en el presente documento, la "sacarina" también se conoce como o-sulfobencimida, benzoato de osulfimida o 2-sulfobenzoato imida, y es un edulcorante que se usa habitualmente como una sal de sodio soluble en agua (sacarinato de sodio).

Como se usa en el presente documento, el "acesulfamo de potasio" es un edulcorante artificial.

Como se usa en el presente documento, el "aspartamo" es un edulcorante que tiene una estructura en la que el grupo amino de un éster metílico de fenilalanina formado por condensación por deshidratación de L-fenilalanina y metanol, y el grupo carboxi del ácido L-aspártico se deshidratan y se condensan para formar un enlace peptídico.

Como se usa en el presente documento, la "sucralosa" es el nombre de marca registrada de 4,1',6'-triclorogalactosacarosa, y su nombre químico es 1,6-dicloro-1,6-didesoxi-p-D-fructofuranosil-4-cloro-4-desoxi-a-D-garactopiranósido, y es un edulcorante obtenido mediante la sustitución selectiva de tres grupos hidroxilo de sacarosa por átomos de cloro.

La proporción de un edulcorante necesaria para reducir el amargor observado cuando gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se suspende o similar en una pequeña cantidad de un disolvente tal como agua o similar se puede determinar, por ejemplo, mediante un métodoin vitrousando un dispositivo generalmente denominado sensor de sabor, o un métodoin vivotal como una prueba sensorial o similar usando un panel de prueba. Los ejemplos de un método de evaluación de la prueba sensorial incluyen un método en el que, después de que una solución de prueba que contiene una cantidad apropiada de un edulcorante en una solución en la que el Compuesto A o una sustancia que tiene un amargor similar al del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se disuelve a una concentración de 10 mg/ml, se coloca en la boca y se escupe inmediatamente, el amargor se puntúa inmediatamente después de escupirlo hasta 30 minutos después de escupirlo, pero sin limitarse a los mismos. El contenido apropiado del edulcorante difiere dependiendo del tipo de edulcorante, pero con respecto al peso de la composición farmacéutica, es típicamente del 0,001 al 70,0 % en peso, preferentemente del 0,01 al 60,0 % en peso, más preferentemente del 0,1 al 50,0% en peso, aún más preferentemente del 1,0 al 40,0% en peso, aún más preferentemente del 5,0 al 35,0 % en peso, aún más preferentemente del 5,5 al 33,3 % en peso, aún más preferentemente del 10,0 al 30,0% en peso, aún más preferentemente del 15,0 al 30,0% en peso, y aún más preferentemente del 20,0 al 25,0% en peso. Cada límite inferior y cada límite superior se pueden combinar arbitrariamente según se desee.

La composición farmacéutica de la presente invención contiene dos o más tipos de azúcares y/o alcoholes de azúcar. Por lo tanto, la composición farmacéutica contiene al menos dos azúcares, al menos un azúcar y al menos un alcohol de azúcar, o al menos dos alcoholes de azúcar.

Los ejemplos de los "azúcares" incluyen monosacáridos tales como glucosa, galactosa y similares, y disacáridos tales como sacarosa, lactosa, trehalosa, maltosa y similares, pero sin limitarse a los mismos.

La expresión "alcoholes de azúcar" es un tipo de azúcar producido mediante la reducción de un grupo carbonilo de aldosa o cetosa. Los alcoholes de azúcar son una mezcla de compuestos producidos por hidrogenación de azúcares y que tienen la fórmula general HOCH2 (CHOH)nCH2OH, tales como manitol, xilitol, sorbitol, inositol, maltitol, lactitol y similares. Los ejemplos en los que n es 4 o 10, es decir, los ejemplos que tienen 6 o 12 átomos de carbono, incluyen manitol, hidrato de isomalt, maltitol, sorbitol y similares, pero sin limitarse a los mismos.

Como se usan en la presente invención, en los "azúcares y/o alcoholes de azúcar", los azúcares pueden seleccionarse de, preferentemente, lactosa, sacarosa, trehalosa, maltosa, glucosa o fructosa, y más preferentemente lactosa, sacarosa o trehalosa. Los alcoholes de azúcar pueden seleccionarse de, preferentemente, manitol, hidrato de isomalt, maltitol, sorbitol, xilitol, lactitol o eritritol, más preferentemente manitol, hidrato de isomalt, maltitol o sorbitol, y aún más preferentemente, manitol o hidrato de isomalt. Los azúcares y/o alcoholes de azúcar pueden seleccionarse de, preferentemente, lactosa, manitol, hidrato de isomalt, maltitol, sorbitol, sacarosa o trehalosa, más preferentemente manitol, hidrato de isomalt, maltitol o sorbitol, aún más preferentemente, manitol, hidrato de isomalt o sorbitol, y aún más preferentemente manitol o hidrato de isomalt.

Como una realización más preferida, uno de los dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar contenidos en la composición farmacéutica de la presente invención es manitol, y puede usarse, por ejemplo, como carga. En la composición farmacéutica en la que uno de los dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar contenidos en la composición farmacéutica de la presente invención es manitol, puede usarse un azúcar y/o alcohol de azúcar entre los al menos un azúcar y/o alcohol de azúcar restantes, por ejemplo, como un aditivo para impartir capacidad de unión. Puede seleccionarse de, preferentemente, hidrato de isomalt, maltitol, sorbitol, sacarosa o trehalosa, más preferentemente, hidrato de isomalt, maltitol o sorbitol, y aún más preferentemente, hidrato de isomalt o sorbitol.

Como una realización aún más preferida, dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar contenidos en la composición farmacéutica de la presente invención son manitol e hidrato de isomalt. El hidrato de isomalt es una mezcla de 6-O-a-D-glucopiranosil-D-sorbitol y 1-O-a-D-glucopiranosil-D-manitol, pero sin limitarse a la forma hidratada.

El contenido de dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar contenidos en la composición farmacéutica de la presente invención es, con respecto al peso de la composición farmacéutica, típicamente del 1 al 90 % en peso, preferentemente del 5 al 70 % en peso, más preferentemente del 10 al 60 % en peso, aún más preferentemente del 15 al 50 % en peso, aún más preferentemente del 25 al 45 % en peso, aún más preferentemente del 30 al 45 % en peso, aún más preferentemente del 35 al 42 % en peso, y aún más preferentemente del 36 al 42 % en peso.

En la composición farmacéutica en la que uno de los dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar contenidos en la composición farmacéutica de la presente invención es manitol, el contenido de un azúcar y/o alcohol de azúcar entre el al menos un azúcar y/o alcohol de azúcar restante, con respecto al peso de la composición farmacéutica, típicamente del 1 al 20 % en peso, preferentemente del 3 al 15 % en peso, más preferentemente del 5 al 15 % en peso, aún más preferentemente del 7 al 12%, y aún más preferentemente del 9 al 11 % en peso. El contenido de manitol en la composición farmacéutica de la presente invención que contiene manitol, con respecto al peso de la composición farmacéutica, típicamente del 1 al 40 % en peso, preferentemente del 10 al 40 % en peso, más preferentemente del 20 al 40 % en peso, aún más preferentemente del 25 al 35 % en peso, y aún más preferentemente del 27 al 33 % en peso.

Cada límite inferior y cada límite superior se pueden combinar arbitrariamente según se desee.

Como se usa en el presente documento, la expresión "estabilidad de disolución" significa propiedades de disolución de gilteritinib después de un determinado período de exposición al calor y/o la humedad. Como se usa en el presente documento, la expresión "excelente en estabilidad de disolución" o "para suprimir la disminución de la estabilidad de disolución en el tiempo" significa que, después de almacenar una composición farmacéutica (por ejemplo, comprimidos como forma farmacéutica) típicamente a 70 °C durante 9 días, preferentemente a 40 °C y al 75 % de humedad relativa (en lo sucesivo en el presente documento X % de humedad relativa a veces se abrevia como X % de HR) durante 1 mes, 2 meses, 3 meses o 6 meses, una tasa de disolución de gilteritinib después de 15 minutos o 30 minutos desde el comienzo de una prueba de disolución, un método de paleta usando 900 ml de 0,1 mol/l de ácido clorhídrico a una velocidad de rotación de paletas de 50 rpm, como se describe en la Farmacopea Japonesa, Decimoséptima Edición, es alta. El hecho de que la tasa de disolución de gilteritinib después de 15 minutos desde el comienzo de la prueba de disolución sea alta significa que típicamente es del 80 % o más, preferentemente del 85 % o más. En otra realización, significa que la tasa de disolución de gilteritinib después de 30 minutos desde el comienzo de la prueba de disolución es típicamente del 90 % o más. En otra realización, esto significa que, después de almacenar una composición farmacéutica a 40 °C y al 75 % de humedad relativa durante 1 mes, el 85 % o más de gilteritinib se disuelve después de 15 minutos desde el comienzo de una prueba de disolución, un método de paleta usando 900 ml de 0,1 mol/l de ácido clorhídrico descrito en la Farmacopea Japonesa, Decimoséptima Edición, o que, después de almacenar una composición farmacéutica a 40 °C y al 75 % de humedad relativa durante 2 meses y/o 3 meses, el 80 % o más de gilteritinib se disuelve después de 15 minutos desde el comienzo de una prueba de disolución, un método de paleta usando 900 ml de 0,1 mol/l de ácido clorhídrico descrito en la Farmacopea Japonesa, Decimoséptima Edición.

El gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, usado en la presente invención se puede obtener fácilmente, por ejemplo, mediante un método descrito en la Bibliografía de patente 1 (documento WO 2010/128659), o de una manera similar a este.

Gilteritinib puede estar en una forma libre, que no forma una sal, y puede formar una sal farmacéuticamente aceptable con un ácido. Los ejemplos de dicha sal incluyen una sal de adición de ácidos con un ácido inorgánico, tal como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato o similares; y una sal de adición de ácidos con un ácido orgánico, tal como formiato, acetato, propionato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, hemifumarato, maleato, lactato, malato, citrato, tartrato, carbonato, picrato, metanosulfonato, etanosulfonato, glutamato o similares. Estas sales se pueden preparar mediante métodos convencionales. Se prefiere el hemifumarato.

La proporción de cristales de gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se usan en la presente invención, no está particularmente limitada, siempre que se encuentre dentro de un intervalo donde sea estable durante el almacenamiento. Cuando la composición farmacéutica es sólida, la proporción de los cristales se puede calcular mediante, por ejemplo, un método de análisis por calorímetro diferencial de barrido (análisis DSC), un método de difracción de rayos X en polvo, un método de RMN de estado sólido, un método de espectroscopia de infrarrojo cercano (NIR) o similares. Por ejemplo, como método para calcular la proporción de cristales de hemifumarato de gilteritinib en hemifumarato de gilteritinib, por ejemplo, se mide el espectro, como una medición de espectroscopia de infrarrojo cercano, mediante un espectrómetro de infrarrojo cercano por transformada de Fourier (MPA, Bruker Optics) (intervalo de medición; 12500 cm-1 a 5800 cm-1, resolución; 8 cm-1, número de barridos; 32), y el espectro obtenido es diferenciado de forma secundaria (método de convolución de Savitzky-Golay), y se puede analizar usando un software de análisis de espectro de infrarrojo cercano (por ejemplo, OPUS, Bruker Optics). La composición farmacéutica se pulveriza usando un mortero para medir el espectro. Antes de la medición del espectro de la composición farmacéutica, los espectros de las preparaciones, en las que se mezclan cristales de hemifumarato de gilteritinib en diversas proporciones, se analizan por regresión mediante un método de mínimos cuadrados parciales para crear una curva de calibración, y cada espectro obtenido a partir de la composición farmacéutica se interpola en la curva de calibración para calcular la proporción de cristales de hemifumarato de gilteritinib.

La proporción de los cristales es, por ejemplo, con respecto a la cantidad total de gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, típicamente del 60% o más, preferentemente del 60% al 100%, más preferentemente del 70% al 100%, aún más preferentemente del 80% al 100%, y aún más preferentemente del 90 % al 100 %. Además, la proporción de los cristales es, por ejemplo, con respecto a la cantidad total de gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente del 60% a menos del 100%, más preferentemente del 70 % a menos del 100 %, aún más preferentemente del 80 % a menos del 100 %, y aún más preferentemente del 90 % a menos del 100 %. En relación con esto, los valores numéricos usados se interpretan como un valor variable mayor, en general, dentro de un error experimental (por ejemplo, dentro del intervalo de confianza del 95 % para la media), o dentro de ±10 % del valor indicado, y todos los valores de la variable.

La dosis de gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede determinar apropiadamente dependiendo de los casos individuales teniendo en cuenta los síntomas, la edad, el sexo, o similares, del paciente. La dosis diaria para un adulto es típicamente de 5 a 300 mg, preferentemente de 10 a 200 mg, más preferentemente de 20 a 180 mg, aún más preferentemente de 40 a 160 mg, aún más preferentemente de 80 a 140 mg, y aún más preferentemente de 110 a 130 mg, como gilteritinib. Esto se administra en una dosis, o se divide en dos a cuatro dosis al día. Cada límite inferior y cada límite superior se pueden combinar arbitrariamente según se desee.

El contenido de gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, por ejemplo, con respecto al peso de la composición farmacéutica, del 1 al 90 % en peso, preferentemente del 5 al 50 % en peso, más preferentemente del 10 al 40 % en peso, y aún más preferentemente del 25 al 35 % en peso. La cantidad contenida de gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, en toda la formulación, de 5 a 300 mg, preferentemente de 10 a 200 mg, más preferentemente de 10 a 50 mg, y aún más preferentemente de 10 a 40 mg. Cada límite inferior y cada límite superior se pueden combinar arbitrariamente según se desee.

La composición farmacéutica de la presente invención puede ser diversas preparaciones, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, gránulos finos, jarabes secos, o similares, pero sin limitarse a los mismos. Los comprimidos incluyen un comprimido no recubierto sin recubrimiento de película, un comprimido recubierto con película con recubrimiento de película, un comprimido de disgregación por vía oral, un comprimido soluble y un minicomprimido, pero sin limitarse a los mismos. Se prefieren los comprimidos o las cápsulas, y los comprimidos son más preferibles.

La preparación líquida de la presente invención incluye una solución, una suspensión, un jarabe o similares, pero sin limitarse a los mismos. La preparación líquida de la presente invención se puede preparar disolviendo, dispersando, suspendiendo una composición farmacéutica que contiene gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un edulcorante y dos o más azúcares/alcoholes de azúcar en un disolvente. Los ejemplos del disolvente incluyen agua, zumo, leche o similares, pero sin limitarse a los mismos.

El peso de la composición farmacéutica de la presente invención no está particularmente limitado, siempre que el paciente pueda tomarla. El peso de la composición farmacéutica es típicamente de 5 a 600 mg, preferentemente de 270 a 600 mg, más preferentemente de 10 a 500 mg, aún más preferentemente de 15 a 300 mg, aún más preferentemente de 30 a 270 mg, aún más preferentemente de 35 a 180 mg, aún más preferentemente de 100 a 140 mg, y aún más preferentemente de 30 a 50 mg. Cada límite inferior y cada límite superior se pueden combinar arbitrariamente según se desee.

En la composición farmacéutica de la presente invención, se pueden usar de manera apropiada diversos aditivos farmacéuticos, tales como aglutinantes, correctores, agentes efervescentes, saporíferos, tampones, antioxidantes, tensioactivos, suspensiones, agentes de recubrimiento de película, agentes disgregantes, lubricantes y similares, si se desea, en la medida en que se puedan lograr los efectos de la presente invención. En la presente invención, estos aditivos farmacéuticos pueden añadirse de manera apropiada solos, o como una combinación de dos o más, en las cantidades adecuadas.

El "aglutinante" usado en la presente invención significa un agente usado para actuar entre partículas y mantenerlas como un agregado. Los ejemplos del aglutinante incluyen azúcares, alcoholes de azúcar, derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa (HPC) y polímeros solubles, pero sin limitarse a los mismos. Preferentemente, los azúcares y/o alcoholes de azúcar contenidos en la composición farmacéutica de la presente invención pueden funcionar como aglutinante. A este respecto, se puede añadir un aglutinante adicional en la presente invención, si se desea, en la medida en que se puedan lograr los efectos de la presente invención, pero la composición farmacéutica de la presente invención no contiene sustancialmente HPC.

Los ejemplos de los correctores incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico y similares, pero sin limitarse a los mismos.

Los ejemplos de agentes efervescentes incluyen bicarbonato de sodio y similares, pero sin limitarse a los mismos.

Los ejemplos del saporíferos incluyen limón, naranja, cereza, frambuesa, mentol y similares, pero sin limitarse a los mismos.

Los ejemplos de tampones incluyen ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido ascórbico y sales de los mismos; ácido glutámico, glutamina, glicina, ácido aspártico, alanina, arginina y sales de los mismos; óxido de magnesio, óxido de cinc, hidróxido de magnesio, ácido fosfórico, ácido bórico y sales de los mismos; y similares, pero sin limitarse a los mismos.

Los ejemplos de antioxidantes incluyen ácido cítrico, nitrito de sodio, ácido ascórbico, edetato de sodio, lecitina de semilla de soja, vitamina E natural, pirosulfito de sodio, dibutilhidroxitolueno y similares, pero sin limitarse a los mismos.

Los ejemplos de tensioactivos incluyen polisorbato 80, laurilsulfato de sodio, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado y similares, pero sin limitarse a los mismos.

Los ejemplos de las suspensiones incluyen celulosa cristalina, carmelosa de sodio, goma xantana, agar y similares, pero sin limitarse a los mismos.

La composición farmacéutica de la presente invención puede contener además un agente de recubrimiento de película. El agente de recubrimiento de película no está particularmente limitado, siempre que se pueda proporcionar una composición farmacéutica que tenga una excelente estabilidad de disolución. Los ejemplos del agente de recubrimiento de película incluyen polímeros farmacéuticamente aceptables, tales como alcohol polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa (EC), alcohol polivinílico (PVA), copolímeros de injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol y similares; plastificantes farmacéuticamente aceptables, tales como propilenglicol, polietilenglicol (PEG), glicerol, triacetina (ácido triacético de glicerina), citrato de trietilo (TEC) y similares; aceites, tal como aceite mineral, aceite vegetal y similares; lubricantes o abrillantadores farmacéuticamente aceptables, tales como talco, cera, cera de carnauba y similares; colorantes farmacéuticamente aceptables, tales como óxido de titanio, sesquióxido de hierro y similares; edulcorantes; saporíferos, tales como menta, bayas, vainilla y similares; modificadores de la viscosidad, tales como polidextrosa, almidón, goma arábiga, goma xantana y similares; y similares, pero sin limitarse a los mismos. Como agente de recubrimiento de película, es preferible un agente de recubrimiento de liberación rápida disponible comercialmente, tal como Opadry (marca registrada) (fabricado por Colorcon Japan) que contenga PVA, HPMC o copolímeros de injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol como polímero, PEG como plastificante, talco como lubricante, y sesquióxido de hierro como colorante; y es más preferible un agente de recubrimiento de liberación rápida disponible comercialmente, tal como Opadry (marca registrada) (fabricado por Colorcon Japan) que contenga HPMC como polímero, PEG como plastificante, talco como lubricante, y sesquióxido de hierro como colorante.

La composición farmacéutica de la presente invención contiene además un agente disgregante. El agente disgregante no está particularmente limitado siempre que pueda proporcionar una composición farmacéutica que tenga una excelente estabilidad de disolución. Los ejemplos del agente disgregante incluyen carmelosa, carmelosa de calcio, croscarmelosa de sodio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de arroz, almidón parcialmente pregelatinizado, almidón pregelatinizado y crospovidona, pero sin limitarse a los mismos. Es preferible hidroxipropilcelulosa de baja sustitución. El agente disgregante puede formar parte de una mezcla de agente disgregante-carga, por ejemplo, manitol/almidón es 8:2 (PEARLITOL FLASH fabricado por Roquette). El agente disgregante contenido en la composición farmacéutica usada en la presente invención se puede añadir solo, o como una combinación de dos o más.

El contenido del agente disgregante usado en la presente invención es, con respecto al peso de la composición farmacéutica, típicamente del 1 al 20 % en peso, preferentemente del 2 al 15 % en peso, más preferentemente del 3 al 10 % en peso, y aún más preferentemente del 4 al 6 % en peso. Cada límite inferior y cada límite superior se pueden combinar arbitrariamente según se desee.

La composición farmacéutica de la presente invención puede contener además el lubricante. El lubricante no está particularmente limitado, siempre que, durante la etapa de formulación (particularmente la etapa de moldeo), sea posible suprimir la adhesión de la composición farmacéutica, por ejemplo, a un mortero, mano de mortero o similar, y un aumento excesivo o similar en la fuerza para retirar el comprimido del mortero (en lo sucesivo en el presente documento denominada con frecuencia presión de empuje) en un dispositivo de formación de comprimidos, y se pueda proporcionar una composición farmacéutica que tenga una excelente estabilidad de disolución. Los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio (en lo sucesivo en el presente documento denominado con frecuencia Mg-St), estearato de calcio, estearil fumarato de sodio y talco, pero sin limitarse a los mismos. El lubricante contenido en la composición farmacéutica usada en la presente invención se puede añadir solo, o como una combinación de dos o más.

El contenido del lubricante usado en la presente invención es, con respecto al peso de la composición farmacéutica, típicamente del 0,5 al 5 % en peso, preferentemente del 1 al 3 % en peso, y más preferentemente del 1,5 al 2 % en peso. Cada límite inferior y cada límite superior se pueden combinar arbitrariamente según se desee.

La presente invención también se refiere a un método para producir una composición farmacéutica que comprende gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar, comprendiendo dicho método:

(2) obtener una mezcla mezclando gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un edulcorante, y al menos un azúcar y/o alcoholes de azúcar; y

El "aglutinante" usado en la presente invención significa un agente usado para actuar entre partículas y mantenerlas como un agregado. El "líquido aglutinante" usado en la presente invención significa un líquido obtenido dispersando o disolviendo el aglutinante en un disolvente. Los ejemplos del disolvente incluyen agua, acetona, metanol y etanol, pero sin limitarse a los mismos.

Con respecto a los términos "edulcorante", "azúcares y/o alcoholes de azúcar", o similares, que se usan en el método de producción de la presente invención, las explicaciones descritas para los mismos en la composición farmacéutica de la presente invención se pueden aplicar directamente.

Con respecto al contenido de cada componente, el método de mezcla o similares en el método de producción de la presente invención, las explicaciones descritas para los mismos en la composición farmacéutica de la presente invención se pueden aplicar directamente.

El método para producir una composición farmacéutica de la presente invención se explicará a continuación, pero incluye un método conocido que comprende, por ejemplo, pulverización, mezcla, granulación, secado, tamizado, calibración, moldeado (formación de comprimidos), recubrimiento de película, cristalización y similares.

Etapa de pulverización y etapa de mezcla

En la etapa de pulverización, tanto el aparato como los medios no están particularmente limitados, siempre que sea un método en el que gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y los aditivos farmacéuticos apropiados se puedan pulverizar de una manera farmacéutica habitual. Los ejemplos de un pulverizador incluyen un molino de martillos, un molino de bolas, un molino de chorro, un molino coloidal y similares, pero sin limitarse a los mismos. Las condiciones para la pulverización pueden seleccionarse de manera apropiada y no se limitan particularmente a las mismas.

En la etapa de mezclar componentes posterior a la etapa de pulverización, tanto el aparato como los medios no están particularmente limitados, siempre que sea un método en el que los componentes se puedan mezclar uniformemente de una manera farmacéutica habitual.

Etapa de granulación

En la etapa de granulación, tanto el aparato como los medios no están particularmente limitados, siempre que sea un método en el que gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y los aditivos farmacéuticos apropiados se puedan granular de una manera farmacéutica habitual.

Los ejemplos de un método de granulación y un aparato de granulación, que se usan en una granulación húmeda usando un disolvente tal como agua, o un líquido aglutinante preparado dispersando o disolviendo una cantidad apropiada de aglutinante en agua o similar, incluyen un método de granulación de alto cizallamiento, un método de granulación por molienda (pulverización), un método de granulación en lecho fluido, un método de granulación por extrusión, un método de granulación por volteo y un método de granulación por pulverización; y aparatos y similares, que se usan en estos métodos, pero sin limitarse a los mismos.

Como método de granulación, por ejemplo, una mezcla que contiene gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un edulcorante se pueden granular rociando o añadiendo un líquido aglutinante obtenido dispersando o disolviendo hidrato de isomalt en un disolvente tal como agua para obtener un producto granulado. Como método que no usa agua durante la granulación, se puede seleccionar un método de granulación húmeda que usa un disolvente no acuoso o un método de granulación seca que no usa un disolvente.

Etapa de secado

En la etapa de secado, tanto el aparato como los medios no están particularmente limitados, siempre que sea un método en el que el producto granulado se pueda secar de una manera farmacéutica habitual. Los ejemplos del aparato incluyen un secador de aire forzado, un secador a presión reducida, un secador de vacío, un secador de granulación en lecho fluido y similares, pero sin limitarse a los mismos.

Etapa de tamizado y calibración

En la etapa de tamizado y calibración, tanto el aparato como los medios no están particularmente limitados, siempre que sea un método en el que el producto seco pueda tamizarse o calibrarse de una manera farmacéutica habitual. Los ejemplos del aparato incluyen un tamiz, un molinillo, un molino de fuerza y similares, pero sin limitarse a los mismos.

Etapa de moldeo (formación de comprimidos)

En la etapa de moldeo, tanto el aparato como los medios no están particularmente limitados, siempre que sea un método para moldear la composición farmacéutica de la presente invención. Los ejemplos del método incluyen un método en el que, sin la etapa de granulación y secado, se mezclan gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y aditivos farmacéuticos apropiados, y se moldean por compresión directamente para preparar la composición farmacéutica; un método en el que gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y aditivos farmacéuticos apropiados se granulan y se secan, y se moldean por compresión para preparar la composición farmacéutica; un método en el que gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y aditivos farmacéuticos apropiados se granulan y se mezclan adicionalmente con un lubricante, y la mezcla se moldea por compresión para preparar la composición farmacéutica (por ejemplo, comprimidos no recubiertos); y similares, pero sin limitarse a los mismos.

Los ejemplos de una máquina de formación de comprimidos incluyen una máquina de formación de comprimidos rotatoria, una prensa de aceite y similares. Las condiciones para la formación de comprimidos, tal como la presión de formación de comprimidos, no están particularmente limitadas, siempre que sea una presión de formación de comprimidos capaz de moldear por compresión. Por ejemplo, la presión de formación de comprimidos (presión principal) cuando el moldeo por compresión se realiza usando una máquina de formación de comprimidos rotatoria (EX-10, fabricada por HATA TEKKOSHO) puede ser de 0,5 a 20,0 kN, preferentemente de 1,0 a 10,0 kN, y más preferentemente de 1,5 a 4,5 kN. Cada límite inferior y cada límite superior se pueden combinar arbitrariamente según se desee.

La dureza del comprimido no recubierto no está particularmente limitada, siempre que no se dañe desde el proceso de fabricación hasta el proceso de distribución. Por ejemplo, la dureza cuando se mide la dureza de un producto en comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos rotatoria (HT-CVX-TYPEIII20, fabricada por HATA TEKKOSHO) es de 30 N o más, preferentemente 42 N o más, más preferentemente 64 N o más, y aún más preferentemente 80 N o más. El límite superior de dureza es de 400 N o menos. Cuando, por ejemplo, se usa una máquina de formación de comprimidos rotatoria, una prensa de aceite o similares como máquina de formación de comprimidos, dado que el gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene fuertes propiedades de adhesión a metales, la formación de comprimidos continua provoca adherencia al mortero, dificultad para retirar los comprimidos moldeados por compresión del mortero y un aumento de la presión de empuje. Dado que cuando se produce adherencia o aumenta la presión de empuje, no solo afecta al aspecto de los comprimidos, sino que también supone una carga para el mortero y la máquina de formación de comprimidos, esto debería mejorarse. Los ejemplos del método de mejora incluyen un tratamiento de cromo rígido o un tratamiento de nitruro de cromo del mortero y la mano de mortero, y similares, pero sin limitarse a los mismos.

Etapa de recubrimiento de película

Después de la formación de comprimidos, la superficie de la composición farmacéutica (por ejemplo, comprimidos no recubiertos) puede recubrirse con película. El método de recubrimiento de película no está particularmente limitado, siempre que pueda recubrirse de una manera farmacéutica habitual. Los ejemplos del recubrimiento incluyen recubrimiento en bombo, recubrimiento por flujo, recubrimiento por inmersión y similares, pero sin limitarse a los mismos.

Etapa de cristalización

Cuando se reduce la proporción de cristales de gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede adoptarse una etapa de promoción de la cristalización. Los ejemplos de la etapa incluyen un tratamiento de irradiación de microondas, un tratamiento de irradiación ultrasónica, un tratamiento de irradiación de baja frecuencia, un tratamiento de irradiación térmica de electrones y similares, pero sin limitarse a los mismos.

Como tratamiento de irradiación de microondas, por ejemplo, se puede irradiar una longitud de onda de 10 MHz a 25 GHz, pero sin limitarse a lo mismo. Aunque el tiempo de tratamiento depende del grado de una proporción inicial de cristales, o de componentes aditivos farmacéuticos, se puede realizar, por ejemplo, durante 10 segundos a 60 minutos. La irradiación puede ser continua o intermitente, y en cualquier momento.

Como tratamiento de irradiación ultrasónica, por ejemplo, se pueden irradiar ondas sonoras con una frecuencia de 10 kHz a 600 kHz, pero sin limitarse a lo mismo. Aunque el tiempo de tratamiento depende del grado de una proporción de cristales, o de componentes aditivos farmacéuticos, se puede realizar, por ejemplo, durante 10 segundos a 24 horas. La irradiación puede ser continua o intermitente, y en cualquier momento.

Ejemplos

El hemifumarato de gilteritinib, que se usó en los Ejemplos o similares, se había preparado de acuerdo con un método descrito en la Bibliografía de patente 1 (documento WO 2010/128659), o de una manera similar a este.

Como compuestos o agentes descritos en los Ejemplos o similares,

se usaron PEARLITOL (marca registrada) 50C (fabricado por ROQUETTE), que era manitol; sucralosa (marca registrada) (P) (fabricada por San-Ei Gen F.F.I.), que era sucralosa; Ajinomoto KK aspartamo (fabricado por Ajinomoto), que era aspartamo; HPC L (fabricada por Nippon Soda), que era hidroxipropilcelulosa (en lo sucesivo en el presente documento denominada con frecuencia HPC); galenIQ 721 (fabricado por BENEO-PALATINIT), que era hidrato de isomalt; Sweet Peral (marca registrada) P200 (fabricado por ROQUETTE), que era maltitol; NEOSORB (marca registrada) XTAB 290 (fabricado por ROQUEt Te ), que era sorbitol; sacarosa (UE-E) (fabricada por KANTO CHEMICAL), que era sacarosa; trehalosa (P) (fabricada por Asahi Kasei), que era trehalosa; L-HPC (marca registrada) LH-21 (fabricada por Shin-Etsu Chemical), que era hidroxipropilcelulosa de baja sustitución; Parteck (marca registrada) LUB MST (fabricado por Merck KGaA), que era Mg-St; Opadry (marca registrada) (fabricado por Colorcon Japan) u Opadry (marca registrada) QX (fabricado por Colorcon Japan), que eran agentes de recubrimiento de película.

«Ejem plo experimental»

A una solución preparada disolviendo hemifumarato de gilteritinib en agua a una concentración de 11,05 mg/ml, se le añadieron varios tipos de edulcorantes para preparar la solución de prueba. Una prueba sensorial de la solución de prueba preparada reveló que, en particular, la sucralosa reducía el amargor del hemifumarato de gilteritinib.

«Formulaciones del Ejemplo de referencia, Ejemplo comparativo 1, Ejemplo 1 y Ejemplo 2>>

La Tabla 1 muestra las formulaciones del Ejemplo de referencia, que es una formulación que no contiene dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar, el Ejemplo Comparativo 1, que es una formulación en la que parte del manitol en el Ejemplo de referencia se reemplazó por sucralosa como edulcorante, el Ejemplo 1, en el que la HPC en el Ejemplo comparativo 1 se reemplazó por hidrato de isomalt, y el Ejemplo 2, en el que la relación de la composición era ligeramente diferente de la del Ejemplo 1. Como se usa en el presente documento, "Ejemplo de referencia" significa un ejemplo que no contiene sustancialmente un edulcorante, "Ejemplo" significa un ejemplo que contiene un edulcorante y que tiene una excelente estabilidad de disolución, y "Ejemplo comparativo" significa un ejemplo que contiene un edulcorante y que tiene una estabilidad de disolución deficiente.

T l 1

«Preparación de comprimidos del Ejemplo de referencia»

De acuerdo con la formulación descrita en la Tabla 1, se mezclaron 2223,0 g de hemifumarato de gilteritinib y 4112,0 g de manitol usando un granulador de lecho fluido (GPCG-PRO-5, fabricado por Powrex), y la mezcla se granuló rociando 3008 g de una solución acuosa de HPC (contenido sólido: 7 % en peso) como aglutinante, y se secó para obtener un producto granulado. Después del tamizado para eliminar los agregados, al producto granulado obtenido se le añadieron 326,8 g de L-HPC y 98,05 g de Mg-St, y se mezclaron usando un mezclador (mezclador con recipientes PM200 (recipiente de 60 l), fabricado por HIROSHIMA METAL & MACHINERY) para obtener un producto mixto. El producto mixto obtenido se transformó en comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos rotatoria (HT-CVX-TYPEIII20, fabricada por HATA TEKKOSHO) para obtener comprimidos no recubiertos. Los comprimidos no recubiertos obtenidos (5158,8 g) se colocaron en una máquina de recubrimiento de película (PRC-20/60 (recipiente de 20 l), fabricada por Powrex) y se recubrieron con película con un líquido preparado dispersando o disolviendo Opadry (marca registrada) en agua purificada, para obtener los comprimidos recubiertos con película del Ejemplo de referencia.

«Preparación de comprimidos del Ejemplo comparativo 1>>

De acuerdo con la formulación descrita en la Tabla 1, se mezclaron 165,8 g de hemifumarato de gilteritinib, 189,4 g de manitol y 120,0 g de sucralosa usando un granulador de lecho fluido (FLO-1, fabricado por Freund Corporation), y la mezcla se granuló rociando 225 g de una solución acuosa de HPC (contenido sólido: 7 % en peso) como aglutinante, y se secó para obtener un producto granulado. Después del tamizado para eliminar los agregados, se pesaron 196,3 g de 473,4 g del producto granulado obtenido, y al mismo se le añadieron 10,5 g de L-HPC y 3,15 g de Mg-St y se mezclaron a mano usando una bolsa de polietileno para obtener un producto mixto. El producto mixto obtenido se transformó en comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos rotatoria (EX-10, fabricada por HATA TEKKOSHO) para obtener comprimidos no recubiertos. Los comprimidos no recubiertos obtenidos (35,0 g) se colocaron en una máquina de recubrimiento de película (Flow Coater mini, fabricada por Powrex) y se recubrieron con película con un líquido preparado dispersando o disolviendo Opadry (marca registrada) en agua purificada, para obtener los comprimidos recubiertos con película del Ejemplo comparativo 1.

«Preparación de comprimidos del Ejemplo 1>>

De acuerdo con la formulación descrita en la Tabla 1, se mezclaron 2,21 kg de hemifumarato de gilteritinib, 2122,0 g de manitol y 1680,0 g de sucralosa usando un granulador de lecho fluido (GPCG-PRO-5, fabricado por Powrex), y la mezcla se granuló rociando 3602 g de una solución acuosa de hidrato de isomalt (contenido sólido: 20 % en peso) como aglutinante, y se secó para obtener un producto granulado. Después del tamizado para eliminar los agregados, se pesaron 5385,6 g de 6377,5 g del producto granulado obtenido, y al mismo se le añadieron 288,0 g de L-HPC y 115,2 g de Mg-St y se mezclaron usando un mezclador (mezclador con recipientes PM200 (recipiente de 60 l), fabricado por HIROSHIMA METAL & MACHINERY) para obtener un producto mixto. El producto mixto obtenido se transformó en comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos rotatoria (HT-CVX-TYPEIII20, fabricada por HATA TEKKOSHO) para obtener comprimidos no recubiertos. Los comprimidos no recubiertos obtenidos (900,6 g) se colocaron en una máquina de recubrimiento de película (HCT-30, fabricada por Freund Corporation) y se recubrieron con película con un líquido preparado dispersando o disolviendo Opadry (marca registrada) QX en agua purificada, para obtener los comprimidos recubiertos con película del Ejemplo 1.

«Preparación de comprimidos del Ejemplo 2>>

De acuerdo con la formulación descrita en la Tabla 1, se mezclaron 165,75 g de hemifumarato de gilteritinib, 186,15 g de manitol y 126,0 g de sucralosa usando un granulador de lecho fluido (GPCG-1, fabricado por Powrex) (en lo sucesivo en el presente documento denominado GPCG-1), y la mezcla se granuló rociando 475 g de una solución acuosa de hidrato de isomalt (contenido sólido: 10 % en peso) como aglutinante, y se secó para obtener un producto granulado. Después del tamizado para eliminar los agregados, se pesaron 212,08 g de 401,9 g del producto granulado obtenido, y al mismo se le añadieron 10,84 g de L-HPC y 3,23 g de Mg-St y se mezclaron a mano usando una bolsa de polietileno para obtener un producto mixto. El producto mixto obtenido se transformó en comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos rotatoria (EX-10, fabricada por HATA TEKKOSHO) para obtener comprimidos no recubiertos. Los comprimidos no recubiertos obtenidos (37,69 g) se colocaron en una máquina de recubrimiento de película (MINI COATER/DRIER-2, fabricada por CALEVA) y se recubrieron con película con un líquido preparado dispersando o disolviendo Opadry (marca registrada) QX en agua purificada, para obtener los comprimidos recubiertos con película del Ejemplo 2.

«E jem plo experimental 2>>

Cada comprimido recubierto con película preparado en el Ejemplo de referencia, Ejemplo comparativo 1, Ejemplo 1 y Ejemplo 2 se colocó en un frasco de polietileno de alta densidad separado y se dejó reposar a 40 °C y al 75 % de h R durante 1 mes, 2 meses o 3 meses, o a 70 °C durante 9 días, para obtener cada muestra de almacenamiento. A este respecto, las condiciones de sellado fueron que la boca del frasco se selló con un sello de inducción y la tapa se cerró, y las condiciones de apertura fueron que el frasco no se cubrió. Con respecto a cada muestra de almacenamiento, se realizó una prueba de disolución, usando un analizador de disolución (serie NTR-6100, serie NTR-6200 o serie NTR-6400, fabricado por TOYAMA SANGYO), de acuerdo con una prueba de disolución, un método de paleta de la Farmacopea Japonesa, Decimoséptima Edición, usando 900 ml de 0,1 mol/l de ácido clorhídrico como fluido de prueba de disolución a una velocidad de rotación de paletas de 50 rpm. Después de 15 minutos y 30 minutos desde el inicio de la prueba, se midió el área del pico de gilteritinib en el fluido de prueba de disolución usando un método espectrofotométrico ultravioleta-visible (método UV) o un método de cromatografía líquida de alto rendimiento (método HPLC), y la concentración de gilteritinib se calculó a partir del área del pico obtenida para calcular la tasa de disolución. En el método UV, la medición se realizó usando un espectrofotómetro ultravioleta-visible (UV-1800, fabricado por Shimadzu Corporation) (longitud de onda: 313 nm). En el método de HPLC, la medición se realizó usando un sistema de HPLC Alliance (marca registrada) (fabricado por Nihon Waters) (longitud de onda: 314 nm). La columna usada en el método de HPLC fue CAPCELL<p>A<k>C18 AQ (diámetro interno: 4,6 mm, longitud: 150 mm, tamaño de partícula: 3 |jm, fabricada por OSAKA SODA) o su equivalente. La columna se usó manteniéndola a 40 °C y se usó una solución de ácido perclórico (pH 2,2)/líquido mixto de acetonitrilo = 65/35 como fase móvil. La tasa de disolución de gilteritinib en cada muestra sin almacenamiento y cada muestra de almacenamiento se muestra en la Tabla 2.

T l 21

En las muestras en las que el comprimido del Ejemplo de referencia se almacenó a 40 °C y al 75%de HR en las condiciones de sellado durante 1 mes y 3 meses, la tasa de disolución de gilteritinib 15 minutos después del inicio de la prueba fue del 85 % o más. Por otro lado, en las muestras en las que el comprimido del Ejemplo comparativo 1 se almacenó a 40 °C y al 75 % de HR en las condiciones de sellado durante 3 meses, y a 70 °C en las condiciones de sellado durante 9 días, la tasa de disolución de gilteritinib 15 minutos después del inicio de la prueba fue del 75 % o menos. Sin embargo, en los Ejemplos 1 y 2 en los que el aglutinante fue hidrato de isomalt, en todas las condiciones de almacenamiento, la tasa de disolución de gilteritinib 15 minutos después del inicio de la prueba fue del 85 % o más.

«Formulaciones de los Ejemplos comparativos 2 a 3 y los Ejemplos 3 a 7>>

La formulación del Ejemplo comparativo 2 en la que se cambió el tipo de agente de recubrimiento de película del Ejemplo comparativo 1, y la formulación del Ejemplo comparativo 3 sin recubrimiento de película se muestran en la Tabla 3. Además, la formulación del Ejemplo 3 en la que se reemplazó el edulcorante del Ejemplo 1 por aspartamo, y las formulaciones de los Ejemplos 4 a 7 en las que se reemplazó el hidrato de isomalt del Ejemplo 1 por maltitol, sorbitol, sacarosa o trehalosa, se muestran en la Tabla 3.

T l

continuación

«Preparación de comprimidos del Ejemplo comparativo 2 y del Ejemplo comparativo 3>>

De acuerdo con las formulaciones descritas en la Tabla 3, se mezclaron 165,76 g de hemifumarato de gilteritinib, 189,26 g de manitol y 119,98 g de sucralosa usando GPCG-1, y la mezcla se granuló rociando 225,0 g de una solución acuosa de HPC (contenido sólido: 7 % en peso) como aglutinante, y se secó para obtener un producto granulado. Después del tamizado para eliminar los agregados, se pesaron 196,35 g de 296,83 g del producto granulado obtenido, y al mismo se le añadieron 10,51 g de L-HPC y 3,15 g de Mg-St, y se mezclaron y se formaron en comprimidos mediante el mismo método que en el Ejemplo 2 para obtener los comprimidos no recubiertos del Ejemplo comparativo 3. Los comprimidos no recubiertos obtenidos (10,5152 g) se recubrieron con película mediante el mismo método que en el Ejemplo 2 para obtener los comprimidos recubiertos con película del Ejemplo comparativo 2.

«Preparación de comprimidos del Ejemplo 3>>

De acuerdo con la formulación descrita en la Tabla 3, se mezclaron 165,77 g de hemifumarato de gilteritinib, 156,47 g de manitol y 126,02 g de aspartamo usando GPCG-1, y la mezcla se granuló rociando 270,0 g de una solución acuosa de hidrato de isomalt (contenido sólido: 20 % en peso) como aglutinante, y se secó para obtener un producto granulado. Después del tamizado para eliminar los agregados, se pesaron 267,85 g de 442,52 g del producto granulado obtenido, y al mismo se le añadieron 14,43 g de L-HPC y 5,76 g de Mg-St, y se mezclaron y se formaron en comprimidos mediante el mismo método que en el Ejemplo 2 para obtener comprimidos no recubiertos. Los comprimidos no recubiertos obtenidos (10,8147 g) se recubrieron con película mediante el mismo método que en el Ejemplo 2 para obtener los comprimidos recubiertos con película del Ejemplo 3.

«Preparación de comprimidos del Ejemplo 4>>

De acuerdo con la formulación descrita en la Tabla 3, se mezclaron 165,76 g de hemifumarato de gilteritinib, 156,45 g de manitol y 126,02 g de sucralosa usando GPCG-1, y la mezcla se granuló rociando 270,0 g de una solución acuosa de maltitol (contenido sólido: 20 % en peso) como aglutinante, y se secó para obtener un producto granulado. Después del tamizado para eliminar los agregados, se pesaron 267,85 g de 459,84 g del producto granulado obtenido, y al mismo se le añadieron 14,40 g de L-HPC y 5,76 g de Mg-St, y se mezclaron y se formaron en comprimidos mediante el mismo método que en el Ejemplo 2 para obtener comprimidos no recubiertos. Los comprimidos no recubiertos obtenidos (10,7941 g) se recubrieron con película mediante el mismo método que en el Ejemplo 2 para obtener los comprimidos recubiertos con película del Ejemplo 4.

«Preparación de comprimidos del Ejemplo 5>>

De acuerdo con la formulación descrita en la Tabla 3, se mezclaron 165,75 g de hemifumarato de gilteritinib, 156,44 g de manitol y 126,02 g de sucralosa usando GPCG-1, y la mezcla se granuló rociando 270,0 g de una solución acuosa de sorbitol (contenido sólido: 20 % en peso) como aglutinante, y se secó para obtener un producto granulado. Después del tamizado para eliminar los agregados, se pesaron 267,84 g de 425,03 g del producto granulado obtenido, y al mismo se le añadieron 14,41 g de L-HPC y 5,76 g de Mg-St, y se mezclaron mediante el mismo método que en el Ejemplo 2, y se formaron comprimidos usando una máquina de moldeo de comprimidos de sobremesa manual (HANDTAB-200, fabricada por Ichihashi Seiki) para obtener comprimidos no recubiertos. Los comprimidos no recubiertos obtenidos (870,8 mg) se recubrieron con película mediante el mismo método que en el Ejemplo 2 para obtener los comprimidos recubiertos con película del Ejemplo 5.

«Preparación de comprimidos del Ejemplo 6>>

De acuerdo con la formulación descrita en la Tabla 3, se mezclaron 165,74 g de hemifumarato de gilteritinib, 156,45 g de manitol y 126,00 g de sucralosa usando GPCG-1, y la mezcla se granuló rociando 270,2 g de una solución acuosa de sacarosa (contenido sólido: 20 % en peso) como aglutinante, y se secó para obtener un producto granulado. Después del tamizado para eliminar los agregados, se pesaron 267,84 g de 458,3 g del producto granulado obtenido, y al mismo se le añadieron 14,41 g de L-HPC y 5,76 g de Mg-St, y se mezclaron y se formaron en comprimidos mediante el mismo método que en el Ejemplo 2, para obtener comprimidos no recubiertos. Los comprimidos no recubiertos obtenidos (10,8116 g) se recubrieron con película mediante el mismo método que en el Ejemplo 2 para obtener los comprimidos recubiertos con película del Ejemplo 6.

«Preparación de comprimidos del Ejemplo 7>>

De acuerdo con la formulación descrita en la Tabla 3, se mezclaron 165,76 g de hemifumarato de gilteritinib, 156,45 g de manitol y 126,03 g de sucralosa usando GPCG-1, y la mezcla se granuló rociando 270,0 g de una solución acuosa de trehalosa (contenido sólido: 20 % en peso) como aglutinante, y se secó para obtener un producto granulado. Después del tamizado para eliminar los agregados, se pesaron 267,84 g de 469,39 g del producto granulado obtenido, y al mismo se le añadieron 14,42 g de L-HPC y 5,76 g de Mg-St, y se mezclaron y se formaron en comprimidos mediante el mismo método que en el Ejemplo 2, para obtener comprimidos no recubiertos. Los comprimidos no recubiertos obtenidos (10,8207 g) se recubrieron con película mediante el mismo método que en el Ejemplo 2 para obtener los comprimidos recubiertos con película del Ejemplo 7.

«E jem plo experimental 3>>

Cada comprimido recubierto con película o comprimido no recubierto preparado en los Ejemplos comparativos 2 a 3 y los Ejemplos 3 a 7 se puso en un frasco de polietileno de alta densidad separado, y se dejó reposar a 40 °C y al 75 % de HR durante 1 mes, 2 meses o 3 meses, o a 70 °C durante 9 días, para obtener cada muestra de almacenamiento. Con respecto a cada muestra de almacenamiento, se realizó una prueba de disolución en las mismas condiciones que las del Ejemplo experimental 2, y se calculó la tasa de disolución. La tasa de disolución de gilteritinib en cada muestra sin almacenamiento y cada muestra de almacenamiento se muestra en la Tabla 4.

continuación

En las muestras en las que los comprimidos de los Ejemplos comparativos 2 a 3 se almacenaron a 40 °C y al 75%de HR en las condiciones de sellado o las condiciones de apertura durante 2 meses y 3 meses, la tasa de disolución de gilteritinib 15 minutos después del inicio de la prueba fue del 80 % o menos. Sin embargo, en los Ejemplos 4 a 7 en los que el aglutinante eran azúcares y/o alcoholes de azúcar, en todas las condiciones de almacenamiento, la tasa de disolución de gilteritinib 15 minutos después del inicio de la prueba fue del 80 % o más. Además, en las muestras en las que el comprimido del Ejemplo 3 en el que el aglutinante eran azúcares y/o alcoholes de azúcar se almacenó a 40 °C y al 75 % de HR en las condiciones de sellado o las condiciones de apertura durante 2 meses y 3 meses, la tasa de disolución de gilteritinib 15 minutos después del inicio de la prueba fue del 80 % o más.

A partir de los resultados anteriores, al contener dos o más tipos de azúcares y/o alcoholes de azúcar, se puede proporcionar una composición farmacéutica que comprende gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un edulcorante que reduce el amargor, y que tiene una excelente estabilidad de disolución.

Aplicabilidad industrial

De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar una composición farmacéutica que suprime la disminución de la estabilidad de disolución en el tiempo, que comprende gilteritinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un edulcorante que reduce el amargor, y que exhibe una excelente estabilidad de disolución.

Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a realizaciones específicas, son posibles diversos cambios y modificaciones obvios para los expertos en la técnica sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende 6-etil-3-{3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]anilino}-5-[(oxan-4-il)amino]pirazin-2-carboxamida (gilteritinib) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un edulcorante y dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el edulcorante es uno, o dos o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en sacarina, acesulfamo de potasio, aspartamo y sucralosa, y una mezcla de los mismos.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el edulcorante es sucralosa.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde los azúcares son disacáridos y los alcoholes de azúcar tienen 6 o 12 átomos de carbono.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde los dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar se seleccionan del grupo que consiste en manitol, hidrato de isomalt, maltitol, sorbitol, lactosa, sacarosa y trehalosa, y una mezcla de los mismos.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde uno de los dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar es manitol.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde uno de los dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar se selecciona del grupo que consiste en hidrato de isomalt, maltitol, sorbitol, sacarosa y trehalosa.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde uno de los dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar es hidrato de isomalt.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en donde un contenido del hidrato de isomalt, maltitol, sorbitol, sacarosa o trehalosa descritos en la reivindicación 7 u 8 con respecto al peso de la composición farmacéutica es del 1 % en peso al 20 % en peso.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en donde el hidrato de isomalt, maltitol, sorbitol, sacarosa o trehalosa descritos en la reivindicación 7 u 8 se usan como aglutinante.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la sal farmacéuticamente aceptable de la misma es un hemifumarato.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la composición farmacéutica es sólida.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende además un agente disgregante.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, en donde la composición farmacéutica es un comprimido.

15. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14,

en donde, después de almacenar la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 a 40 °C y al 75 % de humedad relativa durante 1 mes, una tasa de disolución de 6-etil-3-{3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]anilino}-5-[(oxan-4-il)amino]pirazin-2-carboxamida (gilteritinib) después de 15 minutos desde el comienzo de una prueba de disolución, un método de paleta usando 900 ml de 0,1 mol/l de ácido clorhídrico descrito en la Farmacopea Japonesa, Decimoséptima Edición es del 85 % o más; o en donde, después de almacenar la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 a 40 °C y al 75 % de humedad relativa durante 2 meses y/o 3 meses, una tasa de disolución de 6-etil-3-{3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]anilino}-5-[(oxan-4-il)amino]pirazin-2-carboxamida (gilteritinib) después de 15 minutos desde el comienzo de una prueba de disolución, un método de paleta usando 900 ml de 0,1 mol/l de ácido clorhídrico descrito en la Farmacopea Japonesa, Decimoséptima Edición es del 80 % o más.

16. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde la composición farmacéutica se disuelve o se dispersa en un disolvente adecuado, y es una solución, suspensión, pasta o gel.

17. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende hemifumarato de 6-etil-3-{3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]anilino}-5-[(oxan-4-il)amino]pirazin-2-carboxamida (hemifumarato de gilteritinib), manitol, sucralosa e hidrato de isomalt.

18. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 producida mediante un método de producción que comprende:

(2) obtener una mezcla mezclando 6-etil-3-{3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]anilino}-5-[(oxan-4-il)amino]pirazin-2-carboxamida (gilteritinib), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un edulcorante, y al menos un azúcar y/o alcoholes de azúcar; y

19. Un método para producir una composición farmacéutica que comprende 6-etil-3-{3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]anilino}-5-[(oxan-4-il)amino]pirazin-2-carboxamida (gilteritinib), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y dos o más azúcares y/o alcoholes de azúcar, comprendiendo dicho método: