ES2995163T3 - Detecting and correcting for changes to an analyte indicator - Google Patents

Abstract

Un sensor, sistema y método para detectar y corregir cambios en un indicador de analito de un sensor de analito. El indicador de analito puede estar configurado para exhibir una primera propiedad detectable que varía de acuerdo con una concentración de analito y un grado en el que el indicador de analito se ha degradado. El sensor de analito también puede incluir un indicador de degradación configurado para exhibir una segunda propiedad detectable que varía de acuerdo con un grado en el que el indicador de degradación se ha degradado. El sensor de analito puede generar (i) una medición de analito basada en la primera propiedad detectable exhibida por el indicador de analito y (ii) una medición de degradación basada en la segunda propiedad detectable exhibida por el indicador de degradación. El sensor de analito puede ser parte de un sistema que también incluye un transceptor. El transceptor puede usar las mediciones de analito y degradación para calcular un nivel de analito. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Detección y corrección de cambios en un indicador de analito

Antecedentes

Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a detectar y corregir cambios en un indicador de analito. Específicamente, la presente invención puede estar relacionada con la detección y corrección de la degradación inducida por la oxidación de un indicador de analito en un sistema de monitorización de analitos.

Discusión de los antecedentes

Se pueden usar sistemas de monitorización de analitos para monitorizar los niveles de analitos, tales como concentraciones de analitos (por ejemplo, concentraciones de glucosa). Un tipo de sistema de monitorización de analitos es un sistema de monitorización continua de analitos. Un sistema de monitorización continua de analitos mide los niveles de analitos a lo largo del día y puede resultar muy útil en el tratamiento de enfermedades como la diabetes.

Algunos sistemas de monitorización de analitos incluyen un sensor de analitos, que puede implantarse (total o parcialmente) en un animal y puede incluir un indicador de analitos. El sensor de analito puede perder sensibilidad mientras está implantado en el animal como resultado de cambios en los parámetros de sensibilidad (por ejemplo, constantes de calibración). Los cambios en los parámetros de sensibilidad pueden deberse, por ejemplo, a la degradación del indicador del analito. La degradación puede ser causada, por ejemplo, por oxidación del indicador del analito inducida por especies reactivas de oxígeno (ROS) generadas celularmente. Véase, por ejemplo, la patente estadounidense No. 8,143,068, la patente estadounidense No. 9,427,181 y la publicación de solicitud de patente estadounidense No. 2012/0238842. La tasa de pérdida de sensibilidadin vivose puede reducir, por ejemplo, usando moléculas indicadoras resistentes a la oxidación, integrando protección catalítica y/o usando una membrana que catalice la degradación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Sin embargo, la reducción de la tasa de pérdida de sensibilidadin vivono previene completamente la pérdida de sensibilidad. El cambio gradual en los parámetros de sensibilidad a lo largo del tiempo puede afectar negativamente la precisión de la detección de analitos y puede requerir recalibraciones utilizando mediciones de analitos de referencia (por ejemplo, mediciones de glucosa en sangre de automonitoreo), que pueden resultar incómodas y/o indeseables de otro modo para un usuario. El documento US 2014/018644 A1 divulga métodos, sensores y sistemas para determinar una concentración de glucosa en un medio de un animal vivo.

El documento US 2014/128694 A1 divulga el despliegue de un sensor de glucosa que comprende una fibra óptica en un fluido fisiológico.

Resumen

La invención está definida por las reivindicaciones independientes del conjunto de reivindicaciones adjunto.

La presente invención supera las desventajas de los sistemas anteriores proporcionando un sistema de monitorización de analitos capaz de detectar cambios en un indicador de analito y corregir los cambios detectados. A diferencia de los sistemas de la técnica anterior que sólo pueden corregir cambios en un indicador de analito en el momento de una recalibración que utiliza una medición de analito de referencia, el sistema de monitorización de analitos puede proporcionar, entre otras ventajas, la capacidad de corregir cambios en el indicador de analito sin necesidad de una medición de analito de referencia. En algunas realizaciones, el sistema de monitoreo de analito puede incluir un sensor de analito que mide cambios en el indicador de analito indirectamente usando un indicador de degradación, que puede ser sensible a la degradación por especies reactivas de oxígeno (ROS) pero no sensible al analito. En algunas realizaciones, el indicador de degradación puede tener propiedades ópticas que cambian con el grado de oxidación y puede usarse como colorante de referencia para medir y corregir el grado de oxidación del indicador de analito. En algunas realizaciones, el sistema de monitorización de analitos puede corregir cambios en el indicador de analito utilizando una correlación empírica establecida mediante pruebas de laboratorio.

Un aspecto de la invención proporciona un sensor de analito para medir un analito en un medio dentro de un animal vivo, según la reivindicación 1.

El grado en que se ha degradado el indicador de degradación corresponde al grado en que se ha degradado el indicador del analito. En algunas realizaciones, la degradación del indicador de analito puede incluir oxidación inducida por especies de oxidación reactiva (ROS), y la degradación del indicador de degradación incluye oxidación inducida por ROS.

En algunas realizaciones, el sensor de analito puede incluir además un elemento indicador que comprende el indicador de analito y el indicador de degradación. En algunas realizaciones, el indicador de analito puede incluir moléculas indicadoras de analito distribuidas por todo el elemento indicador, y el indicador de degradación puede incluir moléculas indicadoras de degradación distribuidas por todo el elemento indicador. En algunas realizaciones, la segunda propiedad detectable no varía según la cantidad o concentración del analito en el medio.

En algunas realizaciones, los elementos sensores pueden incluir una primera fuente de luz y un primer fotodetector. La primera fuente de luz puede configurarse para emitir la primera luz de excitación al indicador de analito. El primer fotodetector está configurado para recibir la primera luz de emisión emitida por el indicador de analito y generar la medición del analito. La medición del analito puede ser indicativa de una cantidad de primera luz de emisión recibida por el primer fotodetector. En algunas realizaciones, los elementos sensores pueden incluir una segunda fuente de luz y un segundo fotodetector. La segunda fuente de luz puede configurarse para emitir una segunda luz de excitación al indicador de degradación. El segundo fotodetector puede configurarse para recibir la segunda luz de emisión emitida por el indicador de degradación y generar la medición de degradación. La medición de la degradación puede ser indicativa de una cantidad de luz de segunda emisión recibida por el segundo fotodetector. En algunas realizaciones, el primer fotodetector puede configurarse para recibir la segunda luz de excitación reflejada desde el elemento indicador y emitir una primera señal de referencia indicativa de una cantidad de segunda luz de excitación reflejada recibida por el primer fotodetector. En algunas realizaciones, los elementos sensores pueden incluir un tercer fotodetector configurado para recibir la primera luz de excitación reflejada desde el elemento indicador y emitir una segunda señal de referencia indicativa de una cantidad de primera luz de excitación reflejada recibida por el tercer fotodetector.

Otro aspecto de la invención proporciona un método que incluye el uso de un indicador de analito de un sensor de analito para medir una cantidad o concentración de un analito en un medio dentro de un animal vivo, según la reivindicación 15.

Otro aspecto más de la invención puede proporcionar un sistema de monitorización de analitos según la reivindicación 15 que incluye un sensor de analitos y un transceptor. El sensor de analitos según la reivindicación 1 incluye un indicador de analitos, un indicador de degradación, elementos sensores y preferiblemente un dispositivo de interfaz transceptora. El indicador de analito está configurado para exhibir una primera propiedad detectable que varía de acuerdo con (i) una cantidad o concentración de un analito en un medio y (ii) el grado en que el indicador de analito se ha degradado. El indicador de degradación está configurado para exhibir una segunda propiedad detectable que varía de acuerdo con el grado en que se ha degradado el indicador de degradación. Los elementos sensores están configurados para generar (i) una medición de analito basada en la primera propiedad detectable exhibida por el indicador de analito y (ii) una medición de degradación basada en la segunda propiedad detectable exhibida por el indicador de degradación. El transceptor puede incluir un dispositivo de interfaz de sensor y un controlador. El controlador puede configurarse para: (i) recibir la medición del analito desde el sensor de analito a través del dispositivo de interfaz transceptor del sensor de analito y el dispositivo de interfaz del sensor; (ii) recibir la medición de degradación del sensor de analito a través del dispositivo de interfaz transceptor del sensor de analito y el dispositivo de interfaz del sensor; (iii) calcular el grado en que el indicador de analito del sensor de analito se ha degradado basándose al menos en la medición de degradación recibida; (iv) ajustar una función de conversión basándose en el grado calculado hasta el cual se ha degradado el indicador de analito; y (v) calcular un nivel de analito utilizando la función de conversión ajustada y la medición del analito recibida.

En algunas realizaciones, el sensor de analito puede incluir además un elemento indicador, y el elemento indicador puede incluir el indicador de analito y el indicador de degradación. En algunas realizaciones, la segunda propiedad detectable no varía según la cantidad o concentración del analito en el medio.

Otras variaciones abarcadas dentro de los sistemas y métodos se describen en la descripción detallada de la invención a continuación.

Breve descripción de los dibujos

Los dibujos adjuntos, que se incorporan al presente documento y forman parte de la especificación, ilustran diversas realizaciones no limitantes de la presente invención. En los dibujos, números de referencia similares indican elementos idénticos o funcionalmente similares.

La Figura 1 es una vista esquemática que ilustra un sistema de monitorización de analitos que incorpora aspectos de la presente invención.

La Figura 2 es una vista esquemática que ilustra un sensor de analito que incorpora aspectos de la presente invención. La Figura 3 es una vista en perspectiva que ilustra elementos de un sensor de analitos que incorpora aspectos de la presente invención.

La Figura 4 es una vista esquemática que ilustra la disposición de un sustrato semiconductor de un sensor de analito que incorpora aspectos de la presente invención.

La Figura 5 es un gráfico que ilustra ejemplos no limitantes de relaciones de sensibilidad que correlacionan un indicador de analito con la degradación de indicadores que incorporan aspectos de la presente invención.

La Figura 6 es una vista en perspectiva en sección transversal de un transceptor que incorpora aspectos de la invención.

La Figura 7 es una vista en perspectiva explosionada de un transceptor que incorpora aspectos de la invención. La Figura 8 es una vista esquemática que ilustra un transceptor que incorpora aspectos de la presente invención.

La Figura 9 es un diagrama de flujo que ilustra un proceso para detectar y corregir cambios en un indicador de analito que incorpora aspectos de la presente invención.

Las Figuras 10-12 son diagramas esquemáticos que ilustran ejemplos no limitantes de estructuras de elementos indicadores 106 que incorporan aspectos de la presente invención.

La Figura 13 es un gráfico que ilustra un diagrama de correlación de las velocidades de degradación del indicador y los colorantes de referencia según una realización no limitante de la invención.

Las Figuras 14A y 14B muestran lecturas de fluorímetro que demuestran una disminución en la intensidad de fluorescencia de la molécula indicadora (longitud de onda de excitación 380 nm) con glucosa 2 mM y peróxido de hidrógeno 50 uM con aumento simultáneo en la intensidad de fluorescencia del Compuesto A (longitud de onda de excitación 470 nm) en una proporción 1:1 de molécula indicadora: Compuesto A que demuestra el uso del Compuesto A como colorante de referencia copolimerizable.

Descripción detallada de realizaciones preferidas

La Figura 1 es una vista esquemática de un sistema de monitorización de analitos 50 ejemplar que incorpora aspectos de la presente invención. El sistema de monitorización de analitos 50 puede ser un sistema de monitorización continua de analitos (por ejemplo, un sistema de monitorización continua de glucosa). En algunas realizaciones, el sistema de monitorización de analitos 50 puede incluir uno o más de un sensor de analitos 100, un transceptor 101 y un dispositivo de visualización 107. En algunas realizaciones, el sensor de analitos 100 puede ser un sensor pequeño, totalmente implantable por vía subcutánea, que mide la cantidad o concentración de un analito (por ejemplo, glucosa) en un medio (por ejemplo, líquido intersticial) de un animal vivo (por ejemplo, un ser humano vivo). Sin embargo, esto no es necesario y, en algunas realizaciones alternativas, el sensor de analito 100 puede ser un sensor parcialmente implantable (por ejemplo, transcutáneo) o un sensor completamente externo. En algunas realizaciones, el transceptor 101 puede ser un transceptor que se lleva puesto externamente (por ejemplo, sujeto mediante un brazalete, una muñequera, una cinturilla o un parche adhesivo). En algunas realizaciones, el transceptor 101 puede alimentar y/o comunicarse de forma remota con el sensor 100 para iniciar y recibir las mediciones (por ejemplo, a través de comunicación de campo cercano (NFC)). Sin embargo, esto no es necesario y, en algunas realizaciones alternativas, el transceptor 101 puede alimentar y/o comunicarse con el sensor de analito 100 a través de una o más conexiones cableadas. En algunas realizaciones no limitantes, el transceptor 101 puede ser un teléfono inteligente (por ejemplo, un teléfono inteligente habilitado para NFC). En algunas realizaciones, el transceptor 101 puede comunicar información (por ejemplo, una o más mediciones de analitos) de forma inalámbrica (por ejemplo, a través de un estándar de comunicación Bluetooth™ tal como, por ejemplo y sin limitación,Bluetooth Low Energy)a una aplicación portátil que se ejecuta en un dispositivo de visualización 107 (por ejemplo, teléfono inteligente).

La Figura 2 es una vista esquemática que ilustra un sensor de analitos 100 que incorpora aspectos de la presente invención, y la Figura 3 es una vista en perspectiva que ilustra elementos de un sensor de analitos 100 que incorpora aspectos de la presente invención. En algunas realizaciones, el sensor de analito 100 puede detectar la presencia, cantidad y/o concentración de analito (por ejemplo, glucosa, oxígeno, marcadores cardíacos, lipoproteína de baja densidad (LDL), lipoproteína de alta densidad (<h>D<l>) o triglicéridos). En algunas realizaciones no limitantes, el sensor de analito 100 puede ser un sensor óptico (por ejemplo, fluorómetros). En algunas realizaciones, el sensor de analito 100 puede ser un sensor químico o bioquímico. En algunas realizaciones, el sensor de analito 100 puede ser un dispositivo de identificación por radiofrecuencia (RFID). El sensor de analito 100 puede ser alimentado por una señal de radiofrecuencia (RF) desde el transceptor externo 101.

El sensor de analito 100 puede comunicarse con el transceptor externo 101. El transceptor 101 puede ser un dispositivo electrónico que se comunica con el sensor de analito 100 para alimentar el sensor de analito 100 y/o recibir datos de medición (por ejemplo, fotodetector y/o lecturas de sensor de temperatura) del sensor de analito 100. Los datos de medición pueden incluir una o más lecturas de uno o más fotodetectores del sensor de analito 100 y/o una o más lecturas de uno o más sensores de temperatura del sensor de analito 100. En algunas realizaciones, el transceptor 101 puede calcular concentraciones de analito a partir de los datos de medición recibidos desde el sensor de analito 100. Sin embargo, no es necesario que el transceptor 101 realice los cálculos de concentración de analito por sí mismo y, en algunas realizaciones alternativas, el transceptor 101 puede en su lugar transmitir/retransmitir los datos de medición recibidos desde el sensor de analito 100 a otro dispositivo para calcular las concentraciones de analito. En otras realizaciones alternativas, el sensor de analito 100 puede realizar los cálculos de concentración de analito.

En algunas realizaciones (por ejemplo, realizaciones en las que el sensor de analito 100 es un sistema de detección totalmente implantable), el transceptor 101 puede implementar una telemetría pasiva para comunicarse con el sensor de analito implantable 100 a través de un enlace magnético inductivo para transferencia de energía y/o datos. En algunas realizaciones, como se muestra en la Figura 3, el sensor de analito 100 puede incluir un elemento inductivo 114, que puede ser, por ejemplo, una microantena basada en ferrita. En algunas realizaciones, como se muestra en la Figura 3, el elemento inductivo 114 puede incluir un conductor 302 en forma de bobina y un núcleo magnético 304. En algunas realizaciones no limitantes, el núcleo 304 puede ser, por ejemplo y sin limitación, un núcleo de ferrita. En algunas realizaciones, el elemento inductivo 114 puede conectarse a un circuito de detección de analito del sensor de analito 100. Por ejemplo, en algunas realizaciones, donde el sensor de analito 100 es un sensor óptico, el elemento inductivo 114 puede conectarse a un circuito de microfluorímetro (por ejemplo, un circuito integrado de especificación de aplicación (ASIC)) y un sistema de detección óptica relacionado del sensor de analito 100. En algunas realizaciones, el sensor de analito 100 puede no incluir una batería y, como resultado, el sensor de analito 100 puede depender en el transceptor 101 para proporcionar energía para el sensor de analito 100 del sistema de sensor 105 y un enlace de datos para transmitir datos relacionados con el analito desde el sensor de analito 100 al transceptor 101.

En algunas realizaciones no limitantes, el sensor de analito 100 puede ser un sistema de detección multisitio pasivo, totalmente implantable, que tiene un tamaño pequeño. Para un sensor de analito 100 que es un sistema de detección totalmente implantable que no tiene fuente de energía de batería, el transceptor 101 puede proporcionar energía para hacer funcionar el sensor de analito 100 a través de un campo magnético. En algunas realizaciones, el enlace del transceptor magnético-sistema de detección se puede considerar como del tipo "transformador débilmente acoplado". El enlace del sistema de detección del transceptor magnético puede proporcionar energía y un enlace para la transferencia de datos utilizando modulación de amplitud (AM). Aunque en algunas realizaciones la transferencia de datos se lleva a cabo usando AM, en realizaciones alternativas se pueden usar otros tipos de modulación. El enlace transceptor magnético-sensor puede tener una baja eficiencia de transferencia de energía y, por lo tanto, puede requerir un amplificador de potencia relativamente alto para energizar el sensor de analito 100 a distancias más largas. En algunas realizaciones no limitantes, el transceptor 101 y el sensor de analito 100 pueden comunicarse usando comunicación de campo cercano (por ejemplo, a una frecuencia de 13.56 MHz, que puede lograr una alta penetración a través de la piel y es una banda de frecuencia médicamente aprobada) para la transferencia de energía. Sin embargo, esto no es necesario y, en otras realizaciones, se pueden usar diferentes frecuencias para alimentar y comunicar con el sensor de analito 100.

En algunas realizaciones, como se muestra en la Figura 7, el transceptor 101 puede incluir un elemento inductivo 103, tal como, por ejemplo, una bobina. El transceptor 101 puede generar una onda electromagnética o un campo electrodinámico (por ejemplo, usando una bobina 103) para inducir una corriente en un elemento inductivo 114 del sensor de analito 100, que alimenta el sensor de analito 100. El transceptor 101 también puede transmitir datos (por ejemplo, comandos) al sensor de analito 100. Por ejemplo, en una realización no limitante, el transceptor 101 puede transmitir datos modulando la onda electromagnética utilizada para alimentar el sensor de analito 100 (por ejemplo, modulando la corriente que fluye a través de una bobina del transceptor 101). La modulación en la onda electromagnética generada por el transceptor 101 puede ser detectada/extraída por el sensor de analito 100. Además, el transceptor 101 puede recibir datos (por ejemplo, información de medición) del sensor de analito 100. Por ejemplo, de manera no limitante En una realización, el transceptor 101 puede recibir datos detectando modulaciones en la onda electromagnética generada por el sensor de analito 100, por ejemplo, detectando modulaciones en la corriente que fluye a través de la bobina 103 del transceptor 101.

En algunas realizaciones no limitantes, como se ilustra en la Figura 2, el sensor de analito 100 puede incluir una carcasa de sensor 102 (es decir, cuerpo, cubierta, cápsula o carcasa), que puede ser rígida y biocompatible. En una realización no limitante, la carcasa del sensor 102 puede ser un tubo de silicio. Sin embargo, esto no es necesario y, en otras realizaciones, se pueden usar diferentes materiales y/o formas para la carcasa del sensor 102. En algunas realizaciones, el sensor de analito 100 puede incluir una cavidad óptica transmisora. En algunas realizaciones no limitantes, la cavidad óptica transmisora puede formarse a partir de un material polimérico ópticamente transmisor adecuado, tal como, por ejemplo, polímeros acrílicos (por ejemplo, polimetilmetacrilato (PMMA)). Sin embargo, esto no es necesario y, en otras realizaciones, se pueden usar diferentes materiales para la cavidad óptica transmisora.

En algunas realizaciones, como se muestra en la Figura 2, el sensor de analito 100 puede incluir un elemento indicador 106, tal como, por ejemplo, un injerto de polímero o hidrogel recubierto, difundido, adherido, incrustado o cultivado sobre o en al menos una porción de la superficie exterior de la carcasa del sensor 102. En algunas realizaciones no limitantes, la carcasa del sensor 102 puede incluir uno o más recortes o rebajes, y los elementos indicadores 106 pueden estar ubicados (parcial o totalmente) en los recortes o rebajes. En algunas realizaciones, el elemento indicador 106 puede ser poroso y puede permitir que el analito (por ejemplo, glucosa) en un medio (por ejemplo, fluido intersticial) se difunda en el elemento indicador 106.

En algunas realizaciones, el elemento indicador 106 (por ejemplo, injerto de polímero o hidrogel) del sensor 100 puede incluir uno o más de un indicador de analito 207 y un indicador de degradación 209. En algunas realizaciones, el indicador de analito 207 puede exhibir uno o más propiedades detectables (por ejemplo, propiedades ópticas) que varían de acuerdo con (i) la cantidad o concentración del analito en proximidad al elemento indicador 106 y (ii) cambios en el indicador de analito 207. En algunas realizaciones, los cambios en el indicador de analito 207 puede comprender el grado en que el indicador de analito 207 se ha degradado. En algunas realizaciones no limitantes, la degradación puede ser (al menos en parte) oxidación inducida por ROS. En algunas realizaciones, el indicador de analito 207 puede incluir una o más moléculas indicadoras de analito (por ejemplo, moléculas indicadoras de analito fluorescentes), que pueden distribuirse por todo el elemento indicador 106. En algunas realizaciones no limitantes, el indicador de analito 207 puede ser un compuesto fenilborónico. Sin embargo, no se requiere un indicador de analito basado en fenilborónico y, en algunas realizaciones alternativas, el sensor de analito 100 puede incluir un indicador de analito diferente, tal como, por ejemplo y sin limitación, indicadores basados en glucosa oxidasa, indicadores basados en glucosa deshidrogenasa. e indicadores basados en proteínas transportadoras de glucosa.

En algunas realizaciones, el indicador de degradación 209 puede exhibir una o más propiedades detectables (por ejemplo, propiedades ópticas) que varían de acuerdo con los cambios en el indicador de degradación 209. En algunas realizaciones, el indicador de degradación 209 no es sensible a la cantidad de concentración del analito en proximidad al elemento indicador 106. Es decir, en algunas realizaciones, la una o más propiedades detectables exhibidas por el indicador de degradación 209 no varían de acuerdo con la cantidad o concentración del analito en proximidad al elemento indicador 106. Sin embargo, esto no es necesario y, en algunas realizaciones alternativas, la una o más propiedades detectables exhibidas por el indicador de degradación 209 pueden variar de acuerdo con la cantidad o concentración del analito en la proximidad del elemento indicador 106.

En algunas realizaciones, los cambios en el indicador de degradación 209 pueden comprender el grado en que el indicador de degradación 209 se ha degradado. En algunas realizaciones, la degradación puede ser (al menos en parte) oxidación inducida por ROS. En algunas realizaciones, el indicador de degradación 209 puede incluir una o más moléculas indicadoras de degradación (por ejemplo, moléculas indicadoras de degradación fluorescentes), que pueden distribuirse por todo el elemento indicador 106. En algunas realizaciones no limitantes, el indicador de degradación 209 puede ser un indicador de degradación basado en fenilborónico. Sin embargo, no se requiere un indicador de degradación basado en fenilborónico y, en algunas realizaciones alternativas, el sensor de analito 100 puede incluir un indicador de degradación diferente, tal como, por ejemplo y sin limitación, indicadores de degradación basados en rojo amplex, indicadores basados en diclorodihidrofluoresceína, indicadores de degradación basados en dihidrorodamina e indicadores de degradación basados en escopole-estaño.

En algunas realizaciones no limitantes, una molécula indicadora de degradación puede ser un compuesto sonda fluorescente que tiene una longitud de onda de excitación entre aproximadamente 450 nm y aproximadamente 550 nm, un desplazamiento de Stokes entre aproximadamente 500 nm y aproximadamente 650 nm, y una vida media de entre unos 50 días y unos 150 días. La molécula indicadora de degradación es un compuesto de fórmula I:

en donde A, B", C, A', B', C', W, X, Y y Z representan -CH, en donde el hidrógeno puede estar opcional e independientemente sustituido con un grupo alquilo,

en donde -NR1R2 se selecciona de

Los compuestos ejemplares y no limitantes incluyen los siguientes:

Los compuestos se pueden sintetizar usando técnicas sintéticas conocidas en la técnica, como en"Preparation and use of MitoPYI for imaging hydrogen peroxide in mitochondria of live cells",Dickinson, et al. Protocolo Nacional. Junio de 2013; 8(6): 1249-1259 y número de publicación de EE. UU. previa a la concesión US2016/0312033 (App. Ser. No.

15/135,788, Yang et al., 27 de octubre de 2016).

En algunas realizaciones alternativas, las moléculas del indicador de degradación 209 pueden ser un compuesto que tiene una fórmula diferente que tiene una longitud de onda de excitación entre aproximadamente 450 nm y aproximadamente 550 nm, un desplazamiento de Stokes entre aproximadamente 500 nm y aproximadamente 650 nm, y una vida media de entre aproximadamente 50 días y aproximadamente 150 días.

En algunas realizaciones no limitantes, como se muestra en las Figuras 10-12, el elemento indicador 106 puede incluir una o más cadenas principales de polímero 1002. En algunas realizaciones no limitantes, las cadenas principales de polímero 1002 pueden ser cadenas de polímero. En algunas realizaciones, como se muestra en las Figuras 10 y 11, el elemento indicador 106 puede incluir una o más moléculas indicadoras de analito A y una o más moléculas indicadoras de degradación D. En algunas realizaciones, como se muestra en las Figuras 10 y 11, las moléculas indicadoras de analito A y las moléculas indicadoras de degradación D pueden ser monómeros polimerizados individualmente para formar una estructura polimérica 1002. En algunas realizaciones no limitantes, el elemento indicador 106 puede incluir un número igual de moléculas indicadoras de analito A y moléculas indicadoras de degradación D (ver Figura 10) o un número diferente de moléculas indicadoras de analito A y moléculas indicadoras de degradación D (ver Figura 11). En algunas realizaciones, puede haber una relación de moléculas indicadoras de analito A a moléculas indicadoras de degradación D, tal como, por ejemplo y sin limitación, 1:1 como se muestra en la Figura 10, 2:1 como se muestra en la Figura 11, 1:2, 3:1, 5:1, 10:1, etc.

En algunas realizaciones alternativas, como se muestra en la Figura 12, una o más moléculas indicadoras de degradación D pueden estar unidas químicamente a una molécula indicadora de analito A (por ejemplo, a través de un enlace covalente), y la molécula indicadora de analito A puede estar unida químicamente a una cadena principal de polímero 1002. En una realización alternativa no limitante, las moléculas indicadoras de analito A y las moléculas indicadoras de degradación D pueden ser monómeros, y las moléculas indicadoras de analito A pueden polimerizarse en la cadena principal de polímero 1002. En algunas otras realizaciones alternativas, uno o más moléculas indicadoras de analito A pueden estar unidas químicamente a unas moléculas indicadoras de degradación D, y la molécula indicadora de degradación 0 puede estar unida químicamente a una estructura polimérica 1002. En una realización alternativa no limitante, las moléculas indicadoras de analito A y las moléculas indicadoras de degradación D pueden estar unidas químicamente a unas moléculas indicadoras de degradación D, y la molécula indicadora de degradación 0 puede estar unida químicamente a una estructura polimérica 1002.

En algunas realizaciones, el sensor de analito 100 puede medir cambios en el indicador de analito 207 indirectamente usando el indicador de degradación 209, que puede ser sensible a la degradación por especies reactivas de oxígeno (ROS) pero no sensible al analito. En algunas realizaciones, el indicador de degradación 207 puede tener una o más propiedades ópticas que cambian con el grado de oxidación y puede usarse como colorante de referencia para medir y corregir el grado de oxidación del indicador de analito. En algunas realizaciones, el grado en que se ha degradado el indicador de degradación 209 puede corresponder al grado en que se ha degradado el indicador de analito 207. Por ejemplo, en algunas realizaciones no limitantes, el grado en que se ha degradado el indicador de degradación 209 puede ser proporcional al grado en que se ha degradado el indicador de analito 207. En algunas realizaciones no limitantes, el grado en que se ha degradado el indicador de analito 207 se puede calcular en función del grado en que se ha degradado el indicador de degradación 209. En algunas realizaciones, el sistema de monitoreo de analitos 50 puede corregir cambios en el indicador de analitos 207 usando una correlación empírica establecida a través de pruebas de laboratorio.

En algunas realizaciones, como se muestra en la Figura 2, el sensor de analito 100 puede incluir una o más primeras fuentes de luz 108 que emiten la primera luz de excitación 329 en un rango de longitudes de onda que interactúan con el indicador de analito 207 en el elemento indicador 106. En algunas realizaciones no limitantes, la primera luz de excitación 329 puede ser luz ultravioleta (UV). En algunas realizaciones, el sensor de analito 100 puede incluir una o más fuentes de luz 227 que emiten una segunda luz de excitación 330 en un rango de longitudes de onda que interactúan con el indicador de degradación 209 en el elemento indicador 106. En algunas realizaciones no limitantes, la segunda luz de excitación 330 puede ser luz azul.

En algunas realizaciones, como se muestra en la Figura 2, el sensor de analito 100 también puede incluir uno o más fotodetectores 224, 226, 228 (por ejemplo, fotodiodos, fototransistores, fotorresistores u otros elementos fotosensibles). En algunas realizaciones, el sensor de analito 100 puede incluir uno o más fotodetectores de señal 224 sensibles a la primera luz de emisión 331 (por ejemplo, luz fluorescente) emitida por el indicador de analito 207 del elemento indicador 106 de modo que una señal generada por un fotodetector 224 en respuesta al mismo que es indicativo del nivel de la primera luz de emisión 331 del indicador de analito 207 y, por tanto, la cantidad de analito de interés (por ejemplo, glucosa). En algunas realizaciones no limitantes, el sensor de analito 100 puede incluir uno o más fotodetectores de referencia 226 que pueden ser sensibles a la primera luz de excitación 329 que puede reflejarse desde el elemento indicador 106. En algunas realizaciones, el sensor de analito 100 puede incluir uno o más fotodetectores de degradación 228 sensibles a la segunda luz de emisión 332 (por ejemplo, luz fluorescente) emitida por el indicador de degradación 209 del elemento indicador 106 de manera que una señal generada por un fotodetector 228 en respuesta a la misma que es indicativa del nivel de segunda luz de emisión 332 del indicador de degradación 209 y, por tanto, la cantidad de degradación (por ejemplo, oxidación). En algunas realizaciones no limitantes, uno o más fotodetectores de señal 224 pueden ser sensibles a la segunda luz de excitación 330 que puede reflejarse desde el elemento indicador 106. De esta manera, uno o más fotodetectores de señal 224 pueden actuar como fotodetectores de referencia cuando la una o más fuentes de luz 227 están emitiendo una segunda luz de excitación 330.

En algunas realizaciones, la primera luz de excitación 329 puede estar en un primer rango de longitud de onda, y la segunda luz de excitación 330 en un segundo rango de longitud de onda, que puede ser diferente del primer rango de longitud de onda. En algunas realizaciones no limitantes, los rangos de longitud de onda primero y segundo no se superponen, pero esto no es necesario y, en algunas realizaciones alternativas, los rangos de longitud de onda primero y segundo pueden superponerse. En algunas realizaciones, la primera luz de emisión 331 puede estar en un tercer rango de longitud de onda, y la segunda luz de emisión 332 puede estar en un cuarto rango de longitud de onda, que puede ser diferente del tercer rango de longitud de onda. En algunas realizaciones no limitantes, los rangos de longitud de onda tercero y cuarto no se superponen, pero esto no es necesario y, en algunas realizaciones alternativas, los rangos de longitud de onda tercero y cuarto pueden superponerse. En algunas realizaciones, los rangos de longitud de onda primero y tercero pueden ser diferentes. En algunas realizaciones no limitantes, los rangos de longitud de onda primero y tercero no se superponen, pero esto no es necesario y, en algunas realizaciones alternativas, los rangos de longitud de onda primero y tercero pueden superponerse. En algunas realizaciones, los rangos de longitud de onda segundo y cuarto pueden ser diferentes. En algunas realizaciones no limitantes, los rangos de longitud de onda segundo y cuarto no se superponen, pero esto no es necesario y, en algunas realizaciones alternativas, los rangos de longitud de onda segundo y cuarto pueden superponerse. En algunas realizaciones no limitantes, los rangos de longitud de onda segundo y tercero pueden superponerse.

En algunas realizaciones, uno o más de los fotodetectores 224, 226, 228 pueden estar cubiertos por uno o más filtros que permiten que solo un cierto subconjunto de longitudes de onda de luz pase a través y refleje (o absorba) las longitudes de onda restantes. En algunas realizaciones no limitantes, uno o más filtros en uno o más fotodetectores de señal 224 pueden permitir solo un subconjunto de longitudes de onda correspondientes a la primera luz de emisión 331 y/o la segunda luz de excitación reflejada 330. En algunas realizaciones no limitantes, una o más filtros en uno o más fotodetectores de referencia 226 pueden permitir solo un subconjunto de longitudes de onda correspondientes a la primera luz de excitación reflejada 329. En algunas realizaciones no limitantes, uno o más filtros en uno o más fotodetectores de degradación 228 pueden permitir solo un subconjunto de longitudes de onda correspondientes a la segunda luz de emisión 332.

En algunas realizaciones, el indicador de degradación 209 se puede usar como colorante de referencia para medir y corregir el grado de oxidación del indicador de analito 207. En algunas realizaciones, el sistema de monitoreo de analito 50 puede corregir los cambios en el indicador de analito 207 usando un análisis empírico de correlación establecido mediante pruebas de laboratorio. La Figura 5 es un gráfico que ilustra ejemplos no limitantes de relaciones de sensibilidad que correlacionan un indicador de analito 207 con un indicador de degradación 209. En algunas realizaciones, como se muestra por la relación de sensibilidad 1 en la Figura 5, el indicador de degradación 209 puede ser más sensible a la oxidación que el indicador de analito 207. Sin embargo, esto no es necesario y, en algunas realizaciones alternativas, como se muestra por la relación de sensibilidad 2 en la Figura 5, el indicador de degradación 207 puede ser menos sensible a la oxidación que el indicador de analito 207. En algunas otras realizaciones alternativas, el indicador de degradación 209 y el indicador de analito 207 pueden ser igualmente sensibles a la oxidación.

En algunas realizaciones, el sustrato 112 puede ser una placa de circuito (por ejemplo, una placa de circuito impreso (PCB) o PCB flexible) en la que se pueden montar uno o más de los componentes del circuito 111 (por ejemplo, componentes de circuito analógico y/o digital) o adjunto de otra manera. Sin embargo, en algunas realizaciones alternativas, el sustrato 112 puede ser un sustrato semiconductor que tiene uno o más de los componentes del circuito 111 fabricados en el mismo. Por ejemplo, los componentes del circuito fabricados pueden incluir circuitos analógicos y/o digitales. Además, en algunas realizaciones en las que el sustrato 112 es un sustrato semiconductor, además de los componentes del circuito fabricados en el sustrato semiconductor, los componentes del circuito pueden montarse o unirse de otro modo al sustrato semiconductor. En otras palabras, en algunas realizaciones de sustrato semiconductor, una parte o todos los componentes del circuito 111, que pueden incluir elementos de circuito discretos, un circuito integrado (por ejemplo, un circuito integrado de aplicación específica (ASIC)) y/u otros componentes electrónicos (por ejemplo, una memoria no volátil), se puede fabricar en el sustrato semiconductor con el resto de los componentes del circuito 111 asegurados al sustrato semiconductor, lo que puede proporcionar rutas de comunicación entre los diversos componentes asegurados.

En algunas realizaciones, el sensor de analito 100 puede incluir una o más fuentes de luz 108, 227, y una o más de las fuentes de luz 108, 227 pueden montarse o fabricarse dentro del sustrato 112. En algunas realizaciones, el sensor de analito 100 puede incluir uno o más fotodetectores 224, 226, 228, y uno o más de los fotodetectores 224, 226, 228 pueden montarse o fabricarse en el sustrato 112. En algunas realizaciones no limitantes, una o más fuentes de luz 108, 227 se pueden montar en el sustrato 112, se pueden fabricar uno o más fotodetectores dentro del sustrato 112, y todos o una parte de los componentes del circuito 111 se pueden fabricar dentro del sustrato 112.

En algunas realizaciones, uno o más del elemento indicador 106, fuente(s) de luz 108, 227, fotodetectores 224, 226, 228, componentes de circuito 111 y sustrato 112 del sensor de analito 100 pueden incluir algunas o todas las características. descrito en uno o más de las aplicaciones de EE. UU. número de serie 13/761,839, presentada el 7 de febrero de 2013, aplicación de EE. UU. número de serie 13/937,871, presentada el 9 de julio de 2013, aplicación de EE. UU. número de serie 13/650,016, presentada el 11 de octubre de 2012, y aplicación de EE. UU. número de serie 14/142,017, presentada el 27 de diciembre de 2013. De manera similar, la estructura, función y/o características de la carcasa del sensor 102, el sensor de análisis 100 y/o el transceptor 101 pueden ser como se describe en uno o más de las aplicaciones de EE. UU. número de serie 13/761.839, 13/937.871, 13/650.016 y 14/142.017. Por ejemplo, la carcasa del sensor 102 puede tener una o más membranas o capas hidrófobas, hidrófilas, opacas y/o de bloqueo de la respuesta inmune en el exterior de esta.

Aunque en algunas realizaciones, como se ilustra en la Figura 1, el sensor de analito 100 puede ser un sensor completamente implantable, esto no es necesario y, en algunas realizaciones alternativas, el sensor de analito 100 puede ser un sistema de detección transcutáneo que tiene una conexión por cable al transceptor 101. Por ejemplo, en algunas realizaciones alternativas, el sensor de analito 100 puede estar ubicado en o sobre una aguja transcutánea (por ejemplo, en la punta de esta). En estas realizaciones, en lugar de comunicarse de forma inalámbrica usando elementos inductivos 103 y 114, el sensor de analito 100 y el transceptor 101 pueden comunicarse usando uno o más cables conectados entre el transceptor 101 y la aguja transcutánea del transceptor que incluye el sensor de analito 100. Para otro ejemplo, En algunas realizaciones alternativas, el sensor de analito 100 puede ubicarse en un catéter (por ejemplo, para monitorización intravenosa de glucosa en sangre) y puede comunicarse (de forma inalámbrica o mediante cables) con el transceptor 101.

En algunas realizaciones, el sensor de analito 100 puede incluir un dispositivo de interfaz transceptor. En algunas realizaciones, el dispositivo de interfaz del transceptor puede incluir la antena (por ejemplo, elemento inductivo 114) del sensor de analito 100. En algunas de las realizaciones transcutáneas donde existe una conexión por cable entre el sensor de analito 100 y el transceptor 101, el dispositivo de interfaz del transceptor puede incluir la conexión por cable.

Las Figuras 6 y 7 son vistas en sección transversal y en despiece, respectivamente, de una realización no limitante del transceptor 101, que puede incluirse en el sistema de monitorización de analitos 50 ilustrado en la Figura 1. Como se ilustra en la Figura 7, en algunas realizaciones no limitantes, el transceptor 101 puede incluir una superposición gráfica 204, carcasa frontal 206, botón 208, conjunto de placa de circuito impreso (PCB) 210, batería 212, juntas 214, antena 103, marco 218, placa reflectante 216, carcasa trasera 220, etiqueta de identificación 222, y/o motor de vibración 928. En algunas realizaciones no limitantes, el motor de vibración 928 puede estar unido a la carcasa frontal 206 o a la carcasa trasera 220 de manera que la batería 212 no amortigüe la vibración del motor de vibración 928. En una En una realización no limitante, la electrónica del transceptor se puede ensamblar usando técnicas de soldadura y reflujo de dispositivo de montaje en superficie estándar (SM D). En una realización, los componentes electrónicos y periféricos se pueden colocar en un diseño de carcasa de encaje a presión en el que la carcasa frontal 206 y la carcasa trasera 220 se pueden unir a presión. En algunas realizaciones, el proceso de ensamblaje completo se puede realizar en una única casa de electrónica externa. Sin embargo, esto no es necesario y, en realizaciones alternativas, el proceso de ensamblaje del transceptor se puede realizar en una o más casas de electrónica, que pueden ser internas, externas o una combinación de estas. En algunas realizaciones, el transceptor ensamblado 101 puede programarse y probarse funcionalmente. En algunas realizaciones, los transceptores ensamblados 101 pueden empaquetarse en sus contenedores de envío finales y estar listos para la venta.

En algunas realizaciones, como se ilustra en las Figuras. 6 y 7, la antena 103 puede estar contenida dentro de la carcasa 206 y 220 del transceptor 101. En algunas realizaciones, la antena 103 en el transceptor 101 puede ser pequeña y/o plana de modo que la antena 103 encaje dentro de la carcasa 206 y 220 de un transceptor 101 pequeño y liviano. En algunas realizaciones, la antena 103 puede ser robusta y capaz de resistir diversos impactos. En algunas realizaciones, el transceptor 101 puede ser adecuado para su colocación, por ejemplo, en un área abdominal, parte superior del brazo, muñeca o muslo del cuerpo de un paciente. En algunas realizaciones no limitantes, el transceptor 101 puede ser adecuado para acoplarse al cuerpo de un paciente mediante un parche biocompatible. Aunque, en algunas realizaciones, la antena 103 puede estar contenida dentro de la carcasa 206 y 220 del transceptor 101, esto no es necesario y, en algunas realizaciones alternativas, una parte o toda la antena 103 puede estar ubicada externa al alojamiento del transceptor. Por ejemplo, en algunas realizaciones alternativas, la antena 103 puede envolverse alrededor de la muñeca, el brazo, la pierna o la cintura de un usuario, como, por ejemplo, la antena descrita en las patentes de EE. UU. Patente No. 8,073,548.

La Figura 8 es una vista esquemática de un transceptor externo 101 según una realización no limitante. En algunas realizaciones, el transceptor 101 puede tener un conector 902, tal como, por ejemplo, un conector de bus serie microuniversal (USB). El conector 902 puede permitir una conexión por cable a un dispositivo externo, tal como una computadora personal (por ejemplo, una computadora personal 109) o un dispositivo de visualización 107 (por ejemplo, un teléfono inteligente).

El transceptor 101 puede intercambiar datos hacia y desde el dispositivo externo a través del conector 902 y/o puede recibir energía a través del conector 902. El transceptor 101 puede incluir un conector de circuito integrado (IC) 904, tal como, por ejemplo, un USB-IC que puede controlar la transmisión y recepción de datos a través del conector 902. El transceptor 101 también puede incluir un cargador IC 906, que puede recibir energía a través del conector 902 y cargar una batería 908 (por ejemplo, una batería de polímero de litio). En algunas realizaciones, la batería 908 puede ser recargable, puede tener una duración de recarga corta y/o puede tener un tamaño pequeño.

En algunas realizaciones, el transceptor 101 puede incluir uno o más conectores además del (o como alternativa al) conector Micro-USB 904. Por ejemplo, en una realización alternativa, el transceptor 101 puede incluir un conector basado en resorte (por ejemplo, conector de clavija Pogo) además del (o como alternativa al) conector Micro-USB 904, y el transceptor 101 puede usar una conexión establecida a través del conector basado en resorte para comunicación por cable a una computadora personal (por ejemplo, computadora personal 109) o un dispositivo de visualización 107 (por ejemplo, un teléfono inteligente) y/o para recibir energía, que puede usarse, por ejemplo, para cargar la batería 908.

En algunas realizaciones, el transceptor 101 puede tener un IC 910 de comunicación inalámbrica, que permite la comunicación inalámbrica con un dispositivo externo, tal como, por ejemplo, una o más computadoras personales (por ejemplo, computadora personal 109) o uno o más dispositivos de visualización 107 (por ejemplo, un teléfono inteligente). En una realización no limitante, el IC 910 de comunicación inalámbrica puede emplear uno o más estándares de comunicación inalámbrica para transmitir datos de forma inalámbrica. El estándar de comunicación inalámbrica empleado puede ser cualquier estándar de comunicación inalámbrica adecuado, tal como un estándar ANT, un estándar Bluetooth o un estándar BluetoothLow Energy(BLE) (por ejemplo, BLE 4.0). En algunas realizaciones no limitantes, el IC 910 de comunicación inalámbrica puede configurarse para transmitir datos de forma inalámbrica a una frecuencia superior a 1 gigahercio (por ejemplo, 2,4 o 5 GHz). En algunas realizaciones, el IC 910 de comunicación inalámbrica puede incluir una antena (por ejemplo, una antena Bluetooth). En algunas realizaciones no limitantes, la antena del IC 910 de comunicación inalámbrica puede estar contenida completamente dentro de la carcasa (por ejemplo, la carcasa 206 y 220) del transceptor 101. Sin embargo, esto no es necesario y, en realizaciones alternativas, todo o una parte de la antena del IC 910 de comunicación inalámbrica puede ser externa a la carcasa del transceptor.

En algunas realizaciones, el transceptor 101 puede incluir un dispositivo de interfaz de visualización, que puede permitir la comunicación mediante el transceptor 101 con uno o más dispositivos de visualización 107. En algunas realizaciones, el dispositivo de interfaz de visualización puede incluir la antena del IC 910 de comunicación inalámbrica y/o o el conector 902. En algunas realizaciones no limitantes, el dispositivo de interfaz de visualización también puede incluir el IC 910 de comunicación inalámbrica y/o el conector IC 904.

En algunas realizaciones, el transceptor 101 puede incluir reguladores de voltaje 912 y/o un amplificador de voltaje 914. La batería 908 puede suministrar energía (a través del amplificador de voltaje 914) al lector IC 916 de identificación por radiofrecuencia (RFID), que utiliza el elemento inductivo 103 para transmitir información (por ejemplo, comandos) al sensor 101 y recibir información (por ejemplo, información de medición) desde el sensor 100. En algunas realizaciones no limitantes, el sensor 100 y el transceptor 101 pueden comunicarse usando comunicación de campo cercano (NFC) (por ejemplo, en una frecuencia de 13,56 MHz). En la realización ilustrada, el elemento inductivo 103 es una antena plana. En algunas realizaciones no limitantes, la antena puede ser flexible. Sin embargo, como se señaló anteriormente, el elemento inductivo 103 del transceptor 101 puede estar en cualquier configuración que permita lograr una intensidad de campo adecuada cuando se coloca dentro de una proximidad física adecuada al elemento inductivo 114 del sensor 100. En algunas realizaciones, el transceptor 101 puede incluir un amplificador de potencia 918 para amplificar la señal que será transmitida por el elemento inductivo 103 al sensor 100.

En algunas realizaciones, el transceptor 101 puede incluir un controlador de interfaz periférica (PIC) 920 y una memoria 922 (por ejemplo, una memoria Flash), que puede ser no volátil y/o capaz de borrarse y/o reescribirse electrónicamente. El controlador PIC 920 puede controlar el funcionamiento general del transceptor 101. Por ejemplo, el controlador PIC 920 puede controlar el conector IC 904 o el IC 910 de comunicación inalámbrica para transmitir datos mediante comunicación por cable o inalámbrica y/o controlar el lector RFID IC 916 para transmitir datos a través del elemento inductivo 103. El controlador PIC 920 también puede controlar el procesamiento de datos recibidos a través del elemento inductivo 103, el conector 902 o el IC 910 de comunicación inalámbrica.

En algunas realizaciones, el transceptor 101 puede incluir un dispositivo de interfaz de sensor, que puede permitir la comunicación por parte del transceptor 101 con un sensor 100. En algunas realizaciones, el dispositivo de interfaz de sensor puede incluir el elemento inductivo 103. En algunas realizaciones no limitantes, el dispositivo de interfaz de sensor puede incluir adicionalmente el lector RFID IC 916 y/o el amplificador de potencia 918. Sin embargo, en algunas realizaciones alternativas donde existe una conexión por cable entre el sensor 100 y el transceptor 101 (por ejemplo, realizaciones transcutáneas), el dispositivo de interfaz de sensor puede incluir la conexión por cable.

En algunas realizaciones, el transceptor 101 puede incluir una pantalla 924 (por ejemplo, una pantalla de cristal líquido y/o uno o más diodos emisores de luz), que el controlador PIC 920 puede controlar para mostrar datos (por ejemplo, analizar valores de concentración). En algunas realizaciones, el transceptor 101 puede incluir un altavoz 926 (por ejemplo, un zumbador) y/o un motor de vibración 928, que puede activarse, por ejemplo, en el caso de que se produzca una condición de alarma (por ejemplo, detección de una condición hipoglucémica o hiperglucémica). El transceptor 101 también puede incluir uno o más sensores adicionales 930, que pueden incluir un acelerómetro y/o sensor de temperatura, que pueden usarse en el procesamiento realizado por el controlador PIC 920.

La Figura 9 ilustra una realización no limitante de un proceso de monitoreo de analitos 950 que puede ser realizado por el sistema de monitoreo de analitos 50. En algunas realizaciones, el proceso 950 puede detectar y corregir cambios en el indicador de analito 207. En algunas realizaciones, el proceso 950 puede incluir un paso 952 en el que el sistema de monitorización de analitos 50 mide una señal de analito. En algunas realizaciones, el paso 952 puede incluir el transceptor 101 que transmite una orden de medición de analito al sensor de analito 100. En algunas realizaciones, el paso 952 puede incluir el sensor de analito 100, en respuesta a recibir y decodificar la orden de medición de analito, usando la primera fuente de luz 108 para emitir la primera luz de excitación 329 al elemento indicador 106. El indicador de analito 207 del elemento indicador 106 puede recibir la primera luz de excitación 329 y emitir la primera luz de emisión 331. El fotodetector de señal 224 puede recibir la primera luz de emisión 331 y generar una señal de medición de analito en función de la cantidad de primera luz de emisión 331 recibida por el fotodetector de señal 224. En algunas realizaciones, el paso 952 puede incluir el sensor de analito 100 usando el fotodetector de referencia 226 para recibir la primera luz de excitación 329 que se reflejó desde el elemento indicador 106 y generar una señal de referencia indicativa de la cantidad de primera luz de excitación reflejada 329 recibida por el fotodetector de referencia 226.

En algunas realizaciones, el proceso 950 puede incluir un paso 954 en el que el sistema de monitorización de analitos 50 mide una señal de degradación. En algunas realizaciones, el paso 954 puede incluir el transceptor 101 que transmite una orden de medición de degradación al sensor de analito 100. En algunas realizaciones, el paso 954 puede incluir el sensor de analito 100, en respuesta a recibir y decodificar la orden de medición de degradación, usando la segunda fuente de luz 227 para emitir la segunda luz de excitación 330 al elemento indicador 106. El indicador de degradación 209 del elemento indicador 106 puede recibir la segunda luz de excitación 330 y emitir la segunda luz de emisión 332. El fotodetector de degradación 228 puede recibir la segunda luz de emisión 332 y generar una señal de medición de analito basada en la cantidad de segunda luz de emisión 332 recibida por el fotodetector de degradación 228. En algunas realizaciones, el paso 954 puede incluir el sensor de analito 100 usando el fotodetector de señal 224 para recibir la segunda luz de excitación 330 que se reflejó desde el elemento indicador 106 y generar una señal de referencia indicativa de la cantidad de segunda luz de excitación reflejada 330 recibida por el fotodetector de señal 224.

En algunas realizaciones alternativas, el paso 954 puede no incluir transmitir una orden de medición de degradación al sensor de analito 100, y el sensor de analito 100 puede usar la segunda fuente de luz 227 para emitir la segunda luz de excitación 330 al elemento indicador 106 en respuesta a la recepción y decodificar una orden de medición de analito (en lugar de en respuesta a recibir y decodificar una orden de medición de degradación). En algunas realizaciones alternativas, los pasos 952 y 954 se pueden realizar simultáneamente, y el sensor de analito 100 puede usar la primera y segunda fuentes de luz 108, 227 para emitir simultáneamente la primera y segunda luces de excitación 329, 330 al elemento indicador 106. En algunas realizaciones alternativas, el paso 954 se puede realizar antes del paso 952.

En algunas realizaciones, el proceso 950 puede incluir un paso 956 en el que el sistema de monitoreo de analito 50 calcula cambios en el indicador de analito 207. En algunas realizaciones, el paso 956 puede incluir que el transceptor 101 reciba datos del sensor desde el sensor de analito 100. En algunas realizaciones, los datos del sensor pueden incluir una o más de una medición de analito, una primera medición de referencia, una medición de degradación, una segunda medición de referencia y una medición de temperatura. En algunas realizaciones, la medición del analito puede corresponder a la cantidad de primera luz de emisión 331 recibida por el fotodetector de señal 224, la primera medición de referencia puede corresponder a la cantidad de primera luz de excitación reflejada 329 recibida por el fotodetector de referencia 226, la medición de degradación puede corresponder a la cantidad de segunda luz de emisión 332 recibida por el fotodetector de degradación 228, y la segunda medición de referencia puede corresponder a la cantidad de segunda luz de excitación reflejada 330 recibida por el fotodetector de señal 224. En algunas realizaciones alternativas, uno o más mediciones del analito y la primera medición de referencia pueden recibirse durante el paso 952, y una o más de las mediciones de degradación y la segunda medición de referencia pueden recibirse durante el paso 954.

En algunas realizaciones, el paso 956 puede incluir que el transceptor 101 (por ejemplo, el microcontrolador 910 del transceptor 101) determine el grado en que el indicador de analito 207 se ha degradado basándose al menos en la medición de degradación recibida. En algunas realizaciones no limitantes, el paso 956 puede incluir que el transceptor 101 determine (i) el grado en que el indicador de degradación 209 se ha degradado en base a la medición de degradación recibida y (ii) el grado en que el indicador de analito 207 se ha degradado en base al grado determinado en el que se ha degradado el indicador de degradación 209. En algunas realizaciones no limitantes, el transceptor 101 puede usar adicional o alternativamente una o más mediciones de degradación previas y/o una o más determinaciones previas del grado en el que el indicador de degradación 209 se ha degradado para determinar el grado en que el indicador de analito 207 se ha degradado.

En algunas realizaciones, el proceso 950 puede incluir un paso 958 en el que el sistema de monitorización de analitos 50 corrige los cambios calculados en el indicador de analitos 207. En algunas realizaciones no limitantes, el transceptor 101 (por ejemplo, el microcontrolador 910 del transceptor 101) puede corregir los cambios calculados en el indicador de analito 207 ajustando la función de conversión utilizada para calcular un nivel de analito basándose en una medición de analito. En algunas realizaciones, ajustar la función de conversión puede incluir ajustar uno o más parámetros de la función de conversión. En algunas realizaciones, en el paso 958, el transceptor 101 puede ajustar adicional o alternativamente la función de conversión basándose en la primera medición de referencia, que puede ser indicativa de la hidrataciónin vivodel elemento indicador 106 y/o la cinética de curación de heridas. En algunas realizaciones, en el paso 958, el transceptor 101 puede ajustar adicional o alternativamente la función de conversión basándose en la segunda medición de referencia, que puede ser una medición de la opacidad del elemento indicador 106 en el rango de longitud de onda de la primera luz de emisión 331.

En algunas realizaciones, el proceso 950 puede incluir un paso 960 en el que el sistema de monitorización de analitos 50 calcula un nivel de analito (por ejemplo, una concentración de analito). En algunas realizaciones, en el paso 960, el transceptor 101 (por ejemplo, el microcontrolador 910 del transceptor 101) puede calcular el nivel de analito usando al menos la función de conversión ajustada y la medición del analito. En algunas realizaciones, el transceptor 101 también puede usar la medición de temperatura para calcular el nivel de analito.

En algunas realizaciones, el proceso 950 puede incluir un paso 962 en el que el sistema de monitorización de analitos 50 muestra el nivel de analito calculado. En algunas realizaciones, en el paso 962, el transceptor 101 puede mostrar el nivel de analito en la pantalla 924. En algunas realizaciones, en el paso 962, el transceptor 101 puede transmitir adicional o alternativamente el nivel de analito calculado al dispositivo de visualización 107, y la pantalla el dispositivo 107 puede transmitir adicional o alternativamente el nivel de analito calculado.

Ejemplo

El compuesto A se copolimerizó con una molécula indicadora sobre un hidrogel. Los métodos de copolimerización se describen en las patentes de EE. UU. Nos. 7,060,503 (Colvin) y 9,778,190 (Huffstetler et al.).

La caracterización inicial seguida de una prueba de oxidación posterior ayudó a comprender la cinética de degradación tanto del tinte de referencia (Compuesto A) como del indicador como se muestra en las Figuras 14A y 14B. El trabajo inicial con fluorímetro se realizó con una proporción 1:1 de indicador (TFM): Compuesto A, lo que demuestra el uso del Compuesto A como colorante de referencia copolimerizable.

Los gráficos en la Figura 14A y la Figura 14B demuestran disminuciones en la intensidad de fluorescencia de la molécula indicadora (longitud de onda de excitación 380 nm) con glucosa 2 mM y peróxido de hidrógeno 50 uM con un aumento simultáneo en la intensidad de fluorescencia del Compuesto A (longitud de onda de excitación 470 nm). TFM tiene un nombre químico de 9-[N[6-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)-3-(trifluorometil)bencil]-N-[3-(metacrilamido)propilamino]metil]-10-[N-[6-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)-3-(trifluorometil)bencil]-N-[2-(carboxietilo)amino]metil]antraceno sal sódica.

Se realizó un estudioin vivoen 18 conejillos de indias hembra utilizando sensores simulados que tenían una proporción de 1:1 del indicador copolimerizado: Compuesto A en un hidrogel que fueron implantadas en los conejillos de indias para evaluar el rendimiento del Compuesto A en respuesta a la oxidación in vivo y su correlación con la degradación de la molécula indicadora. La implantación se ejecutó por vía subcutánea en la parte posterior de cada conejillo de indias (2 muestras por conejillo de indias) con el kit de herramientas para implantes Senseonics de acuerdo con el archivo de capacitación sobre implantes. Los sujetos se dividieron en tres grupos de puntos temporales de explante, que fueron los días 30, 60 y 90. Una vez explantadas las muestras, se lavaron y desinfectaron utilizando detergente enzimático ENZOL® y solución de glutaraldehído. Luego, las muestras explantadas se analizaron mediante fluorimetría para evaluar el cambio de intensidad de fluorescencia en el Compuesto A y correlacionar el%de aumento en la intensidad del Compuesto A con el % de pérdida de modulación en el indicador.

Se realizó un estudioin vitrode la siguiente manera: se realizaron de 0 -18 modulaciones iniciales antes de la prueba de oxidación para recopilar los datos de modulación iniciales. Se utilizó una concentración conocida de peróxido de hidrógeno para oxidar deliberadamente parcialmente el sensor. Después de la oxidación parcial, se realizaron nuevamente las modulaciones 0 -18 para recopilar los datos de modulación y registrar la pérdida de modulación. Este procedimiento se repitió durante 3-5 ciclos en los que el mismo sensor sufre una oxidación parcial adicional y en cada paso de oxidación se recogieron datos de modulación de 0-18. En la Figura 13 se muestra un gráfico de correlación de las tasas de degradación de ambos indicadores y el tinte de referencia.

En el análisis de explantes de las muestras, las muestras mostraron una fuerte correlación entre las muestras oxidadasin vitroein vivo.Esta correlación es útil para determinar la cantidad de modulación que queda en el canal de señal analizando la cantidad de oxidación del tinte indicador, reduciendo así el número de calibraciones que se realizan.

Las realizaciones de la presente invención se han descrito completamente anteriormente con referencia a las figuras de los dibujos. Aunque la invención se ha descrito basándose en estas realizaciones preferidas, sería evidente para los expertos en la técnica que se podrían realizar ciertas modificaciones, variaciones y construcciones alternativas a los cuerpos descritos dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, aunque las realizaciones de la invención en las que el indicador de analito 207 y el indicador de degradación 209 están distribuidos por todo el mismo elemento indicador 106, esto no es necesario. En algunas realizaciones alternativas, el sensor de analito 100 puede incluir un primer elemento indicador que incluye el indicador de analito 207 y un segundo elemento indicador que incluye el indicador de degradación 209. En estas realizaciones alternativas, el indicador de analito 207 y el indicador de degradación 209 pueden estar espacialmente separados unos de otros.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES 1. Un sensor de analito (100) para medir un analito en un medio dentro de un animal vivo, comprendiendo el sensor de analito: un indicador de analito (207) configurado para exhibir una primera propiedad detectable que varía de acuerdo con (i) una cantidad o concentración del analito en el medio y (ii) un grado en el que el indicador de analito se ha degradado; un indicador de degradación (209) configurado para exhibir una segunda propiedad detectable que varía de acuerdo con un grado en el que el indicador de degradación se ha degradado, en donde el indicador de degradación está configurado para degradarse en un grado correspondiente al grado en que se degrada el indicador de analito; y elementos sensores (108, 224, 226, 227, 228) configurados para generar (i) una medición de analito basada en la primera propiedad detectable exhibida por el indicador de analito y (ii) una medición de degradación basada en la segunda propiedad detectable exhibida por la degradación del indicador; en donde el indicador de degradación es un compuesto de fórmula I:

   en donde A, B , C, A , B, C, W, X, Y y Z representan -CH, en donde el hidrógeno de -CH puede estar opcional e independientemente sustituido con un grupo alquilo; en donde -NR1R2 se selecciona de
2. 2. El sensor de analito de la reivindicación 1, en el que el indicador de degradación está configurado de manera que el grado en que se degrada el indicador de degradación es proporcional al grado en que se degrada el indicador de analito.
3. 3. El sensor de analito de la reivindicación 1 o 2, en el que el indicador de analito es susceptible a especies de oxidación reactiva, ROS-, oxidación inducida, y el indicador de degradación es susceptible a oxidación inducida por ROS-.
4. 4. El sensor de analito de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el indicador de analito es un indicador de analito a base de fenilborónico.
5. 5. El sensor de analito de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el indicador de degradación es un indicador de degradación basado en fenilborónico.
6. 6. El sensor de analitos de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que los elementos sensores comprenden: una primera fuente de luz (108) configurada para emitir una primera luz de excitación (329) al indicador de analito; y un primer fotodetector (224) configurado para recibir la primera luz de emisión (331) emitida por el indicador de analito y emitir la medición del analito, en donde la medición del analito es indicativa de una cantidad de primera luz de emisión recibida por el primer fotodetector.
7. 7. El sensor de analitos de la reivindicación 6, en el que los elementos sensores comprenden: una segunda fuente de luz (227) configurada para emitir una segunda luz de excitación (330) al indicador de degradación; y un segundo fotodetector (228) configurado para recibir la segunda luz de emisión (332) emitida por el indicador de degradación y generar la medición de degradación, en donde la medición de degradación es indicativa de una cantidad de luz de segunda emisión recibida por el segundo fotodetector.
8. 8. El sensor de analito de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la segunda propiedad detectable no varía de acuerdo con la cantidad o concentración del analito en el medio.
9. 9. El sensor de analito de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende además un elemento indicador que comprende el indicador de analito y el indicador de degradación.
10. 10. El sensor de analito de la reivindicación 9, en el que el indicador de analito comprende moléculas indicadoras de analito distribuidas por todo el elemento indicador, y el indicador de degradación comprende moléculas indicadoras de degradación distribuidas por todo el elemento indicador; en el que una proporción de las moléculas indicadoras del analito con respecto a las moléculas indicadoras de la degradación es preferiblemente 1:1,2:1, 1:2, 3:1, 5:1 o 10:1.
11. 11. El sensor de analito de la reivindicación 10, en el que las moléculas indicadoras de analito (A) y las moléculas indicadoras de degradación (D) son monómeros polimerizados individualmente para formar una cadena principal de polímero (1002).
12. 12. El sensor de analito de la reivindicación 10, en el que una o más moléculas indicadoras de degradación (D) está o están unidas químicamente a una molécula indicadora de analito (A), y la molécula indicadora de analito está unida químicamente a una cadena principal de polímero (1002), o una o más moléculas indicadoras de analito están o están unidas químicamente a una molécula indicadora de degradación, y la molécula indicadora de degradación está unida químicamente a una cadena principal de polímero.
13. 13. El sensor de analito de la reivindicación 1, en el que el indicador de degradación es un compuesto de sonda fluorescente que tiene: una longitud de onda de excitación entre aproximadamente 450 nm y aproximadamente 550 nm, un desplazamiento de Stokes entre aproximadamente 500 nm y aproximadamente 650 nm, y una vida media de entre 50 días y 150 días.
14. 14. El sensor de analitos de la reivindicación 1, en el que el hidrógeno de CH, en el caso de X y C', está opcional e independientemente sustituido con un CF3.
15. 15. Un sistema de monitorización de analitos que comprende: el sensor de analitos de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14: y un transceptor (101) que incluye: un dispositivo de interfaz de sensor (103); y un controlador (920) configurado para: (i) recibir la medición del analito desde el sensor de analito a través del dispositivo de interfaz transceptor del sensor de analito y el dispositivo de interfaz del sensor; (ii) recibir la medición de degradación del sensor de analito a través del dispositivo de interfaz transceptor del sensor de analito y del dispositivo de interfaz del sensor; (iii) calcular en qué medida se ha degradado el indicador de analito del sensor de analito basándose al menos en la medición de degradación recibida; (iv) ajustar una función de conversión basándose en el grado calculado hasta el cual se ha degradado el indicador de analito; (v) calcular un nivel de analito utilizando la función de conversión ajustada y la medición del analito recibida.
16. 16. Un método (950) que comprende: usar un indicador de analito (207) de un sensor de analito (100) para medir una cantidad o concentración de un analito en un medio dentro de un animal vivo; usar un indicador de degradación (209) del sensor de analito para medir el grado en que el indicador de degradación se ha degradado, en donde el indicador de degradación está configurado para degradarse en un grado correspondiente a la tasa de grado en que se degrada el indicador de analito; usar un dispositivo de interfaz de sensor (103) de un transceptor (101) para recibir desde el sensor de analito una medición de analito indicativa de la cantidad o concentración del analito en el medio; usar el dispositivo de interfaz de sensor del transceptor para recibir desde el sensor de analito una medición de degradación indicativa del grado en que se ha degradado el indicador de degradación; usando un controlador (920) del transceptor para calcular en qué medida el indicador de analito del sensor de analito se ha degradado basándose al menos en la medición de degradación recibida; usar el controlador del transceptor para ajustar una función de conversión basándose en el grado calculado en el que se ha degradado el indicador de analito; usando el controlador del transceptor para calcular un nivel de analito usando la función de conversión ajustada y la medición del analito recibido; y mostrar el nivel de analito calculado; en donde el indicador de degradación es un compuesto de fórmula I:

    en donde A, B", C, A', B', C', W, X, Y y Z representan -CH, en donde el hidrógeno de -CH puede opcionalmente e independientemente estar sustituido con un grupo alquilo; en donde -NR1R2 se selecciona de