ES2999330B2 - Método para el control de la glucemia y sistema de páncreas artificial para realizar dicho método - Google Patents

Description

DESCRIPCIÓN

MÉTODO PARA EL CONTROL DE LA GLUCEMIA Y SISTEMA DE PÁNCREAS

ARTIFICIAL PARA REALIZAR DICHO MÉTODO

OBJETO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se enmarca en el campo tecnológico del control de la glucosa. En concreto, la invención se refiere a acciones de control reguladoras, mediante la administración de insulina y acciones de control contrarreguladoras, mediante la administración de glucagón y/o carbohidratos de rescate, para controlar el nivel de glucosa de forma más eficaz.

Un objeto de la presente invención es proporcionar un método para el control de glucosa que es capaz de gestionar los avisos opcionales de comidas y ejercicios por medio de un sistema de control bihormonal de estructura flexible.

Un segundo objeto de la presente invención es proporcionar un páncreas artificial bihormonal de estructura flexible para la administración de insulina, glucagón y/o carbohidratos de rescate de forma coordinada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La diabetesmellitusde tipo 1 (DMT1) es un trastorno autoinmunitario que destruye las células p pancreáticas, provocando la incapacidad de secretar insulina. Esta hormona desempeña una función crucial en la homeostasis de la glucosa, ya que es responsable de reducir la concentración de glucosa plasmática.

En consecuencia, las personas con DMT1 tienden a padecer niveles elevados de glucosa en sangre durante periodos prolongados (hiperglucemia), lo que da lugar a graves problemas de salud a largo plazo, tales como enfermedades cardiovasculares, nefropatía, retinopatía y neuropatía. Esta es la razón por la que se necesita la administración de insulina exógena.

Los sistemas de páncreas artificial (PA) han surgido como un tratamiento tecnológico para DMT1, mejorando el control glucémico respecto a los tratamientos tradicionales.

Sin embargo, el control diurno sigue siendo un desafío porque la ingesta de comidas y la práctica de ejercicio provocan fluctuaciones sustanciales en los niveles de glucosa. Los sistemas de PA híbridos actuales se basan en bolos prandiales con carbohidratos adaptados para compensar el aumento de glucosa debido a las comidas. En los tratamientos de circuito abierto, los pacientes ya tienen que lidiar con la carga de estimar los carbohidratos y avisarlos al sistema (aviso de comida).

Por tanto, algunos pacientes pueden no percibir la utilidad del PA, desalentando su continuación. Por ende, un sistema de PA debe poder tener un rendimiento aceptable sin la carga de los avisos de comida. Un sistema completo sin aviso de comida (totalmente automatizado), sin embargo, puede que no se ajuste a todos los pacientes. Algunos pacientes con una amplia experiencia en la estimación de carbohidratos pueden preferir asumir, al menos en algunas ocasiones, la carga del aviso de comida para reforzar el control posprandial.

Sin embargo, los avisos de comida, como acción de compensación, pueden interactuar con la acción de retroalimentación en un PA diseñado para funcionar completamente automatizado sin dicho aviso, lo que da lugar a una administración excesiva de insulina y, en consecuencia, provocando hipoglucemia (niveles de glucosa anormalmente bajos). Por tanto, los sistemas de PA deben incorporar mecanismos que permitan al usuario avisar de la comida sin aumentar el riesgo de hipoglucemia.

El ejercicio es la otra perturbación principal que desafía el rendimiento del sistema de PA. Aunque los acontecimientos de ejercicio muy intenso pueden provocar hiperglucemia (niveles de glucosa anormalmente altos), el ejercicio aeróbico de suave a moderado, la actividad física más habitual practicada por personas no deportistas, baja los niveles de glucosa. Los sistemas híbridos actuales exigen que los usuarios planifiquen el ejercicio para reducir la infusión de insulina horas antes de su inicio.

Para eliminar los avisos de ejercicio, el sistema de PA debe contar con acciones de control contrarreguladoras que eleven los niveles de glucosa. La ingesta de complementos de carbohidratos es la opción más práctica para tratar la hipoglucemia leve relacionada con el ejercicio. Sin embargo, las personas preocupadas por el aumento de peso pueden preferir la administración subcutánea de glucagón como tratamiento no calórico para la hipoglucemia. Los sistemas de PA bihormonales, con administración automática de insulina y glucagón, han reducido de forma eficaz el tiempo de hipoglucemia inducida por el ejercicio en ensayos clínicos.

Las personas menos activas físicamente y con baja tendencia a la hipoglucemia pueden encontrar injustificable el coste adicional de los sistemas de PA bihormonales para la administración puntual de glucagón. El glucagón autoadministrado con pluma en dosis bajas puede ser una opción más adecuada para estos pacientes para una mitigación segura y eficaz de la hipoglucemia no grave.

Del análisis anterior, los siguientes tres rasgos característicos son recomendables en un sistema de PA:

1) compensar de forma eficaz las comidas sin aviso de comida,

2) permitir a los pacientes avisar de las comidas si lo desean sin comprometer el rendimiento del controlador de retroalimentación, y

3) ofrecer una acción de control contrarreguladora para manejar la mitigación de la hipoglucemia, tal como en acontecimientos de ejercicio no avisados.

Se han propuesto muchos métodos para eliminar los avisos de comida, pero ninguno cuenta con mecanismos para reducir las interacciones con la acción de retroalimentación en caso de que el paciente avise de la comida.

En cuanto a la compensación por ejercicio no planificado, la mayoría de los sistemas de glucagón-insulina carecen de módulos de sugerencia de carbohidratos y viceversa.

Las pocas estrategias que pueden funcionar con glucagón y carbohidratos para mitigar la hipoglucemia requieren avisos de comida.

Sin embargo, como se explica, no se ha encontrado en la técnica un sistema de PA bihormonal coordinado sin avisos de comida que permita a los pacientes avisar de las comidas si lo prefieren y decidir la acción de contrarregulación entre el glucagón y los carbohidratos.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

El método de la invención es un método de control de la glucemia para un páncreas artificial bihormonal de estructura flexible. El método permite ocuparse de los avisos de comida opcionales y los avisos de ejercicio opcionales mediante el uso de una acción de control coordinada.

El sistema coordina una acción de control reguladora (insulina) y una acción de control contrarreguladora (glucagón y/o carbohidratos).

Como se explica anteriormente, el método de la invención maneja comidas no avisadas, aunque el usuario puede avisar de la comida si lo desea gracias a un esquema de retroalimentación-compensación (feedback-feedforward) no interactivo que reduce las interacciones entre el control de retroalimentación y el control de compensación.

Además de la insulina, el sistema ofrece una acción de control contrarreguladora para afrontar situaciones de hipoglucemia inducidas, por ejemplo, por acontecimientos de ejercicio no avisados. Los usuarios pueden elegir si desean administrar esta acción contrarreguladora como una infusión automática de glucagón mediante una bomba, sugerencias de glucagón administrado por el paciente con pluma o sugerencias de ingesta de carbohidratos.

El método de la invención, por tanto, puede manejar las comidas (avisadas o no dependiendo de la preferencia del usuario) y acontecimientos de ejercicio no avisados, ofreciendo en estudiosin silicoparámetros que se encuentran en los intervalos recomendados en las directrices clínicas. El cambio más considerable en el rendimiento corresponde a si el paciente decide avisar o no avisar de la comida. Como se esperaba, al avisar de las comidas, el controlador mejora el % de tiempo en hiperglucemia de la operación sin aviso de comida sin una degradación notable de los parámetros relacionados con la hipoglucemia.

Además, tiene que considerarse que, en estudiosin silico,no existen diferencias relevantes en los parámetros de rendimiento entre el uso de glucagón o carbohidratos como acción contrarreguladora, ya que, por el diseño, teóricamente proporcionan el mismo esfuerzo de control, teniendo la administración de glucagón la ventaja de un aporte no calórico y susceptible de administrarse automáticamente mediante una bomba.

La presente invención permite proporcionar un control de glucosa posprandial casi óptimo con y sin avisos de comida o ejercicio. Se entiende por óptimo el método de control que minimiza el pico de glucemia tras la ingesta de una comida y, al mismo tiempo, evitar valores de glucosa por debajo de un umbral prescrito en condiciones nominales, es decir, un límite de hipoglucemia predefinido (por ejemplo, 70 mg/dl).

Un controlador de retroalimentación proporciona una acción de control de retroalimentación que consigue un control de la glucosa posprandial casi óptimo cuando no se avisan las comidas. El aviso de comida opcional se gestiona entonces mediante un esquema de retroalimentación- compensación no interactivo que inhibe la infusión de insulina después de un bolo previo a la comida de una comida avisada opcionalmente, evitando la administración excesiva de insulina y manteniendo el rendimiento.

La solución propuesta define una nueva estrategia de control diseñada para funcionar con y sin avisos de comida o ejercicio, consiguiendo un control de glucosa posprandial casi óptimo en condiciones nominales. La estrategia incluye bolos previos a la comida en un control de administración de insulina diseñado para conseguir una glucosa posprandial casi óptima en ausencia de un aviso de comida, para conseguir una coordinación optimizada entre un control de retroalimentación y acciones de compensación. Al mismo tiempo, permite calcular si es necesaria una acción de control contrarreguladora, por ejemplo, debido a acontecimientos de ejercicio.

Hay que tener en cuenta que la política óptima de circuito abierto consiste en administrar un bolo de insulina antes de la hora de comer, es decir, una acción impulsiva de control de compensación, que no puede generarse por retroalimentación ya que el control de retroalimentación no se puede llevar a cabo hasta que la salida se vea afectada por la perturbación. Esto da lugar a la conclusión de que el mejor rendimiento que se puede conseguir con la retroalimentación se obtiene administrando un bolo de tamaño óptimo en el momento en que la salida se ve afectada por la perturbación.

La variación posprandial esperada del MCG (y*), provocada por la ingesta de comida avisada por el paciente y el bolo asociado administrado, se calcula sobre modelos de comida e insulina. Esta trayectoria esperada se usa para calcular un término de corrección de la acción de control proporcionada por el controlador de retroalimentación, evitando las interacciones entre acciones de retroalimentación y compensación que puedan dar lugar a una administración excesiva de insulina. Como resultado, la acción de control de retroalimentación corregida después de una comida avisada solo regula la desviación de la trayectoria esperada durante el periodo posprandial debido al bolo de comida.

Por lo tanto, el método de la invención está diseñado para un control de glucemia casi óptimo con y sin avisos de comida y/o ejercicio y está configurado como un controlador de retroalimentación casi óptimo diseñado para funcionar sin avisos de comida y una estrategia de coordinación entre acciones de retroalimentación- compensación para adaptar los bolos de comida de comidas avisadas opcionalmente. Al mismo tiempo, el método de la invención permite calcular acciones de control contrarreguladoras cuando sea necesario.

El método comprende la etapa de medir una señal de glucosa plasmática (G(t)) por medio de un monitor continuo de glucosa (MCG), representada por su transformada de Laplace (G(s)). De ahora en adelante, cualquier señal puede representarse por su dominio de tiempo (t) o dominio de Laplace (s), relacionado por la transformada de Laplace. Se introduce una medición de glucosa en plasma incremental (y), que se calcula como:

en dondeGbes un valor de glucosa basal resultante de la aplicación de una infusión de insulina basal(ub).

Entonces, una infusión de insulina incremental se define por:

en donde(uT) es la infusión total de insulina.

Además, la glucosa plasmática incremental (y) se define teniendo en cuenta una ingesta de carbohidratos(d),la infusión de insulina (u), una administración de glucagón (v) y una administración de carbohidratos de rescate (w), definida por:

en dondeu(t) ≥ - u b,v(t)≥ 0 yw(t)≥ 0.

La administración de carbohidratos (w) podría procesarse adicionalmente mediante un cuantificador para proporcionar una cantidad que el paciente pueda administrar fácilmente de forma manual. La administración de glucagón también puede cuantificarse cuando se le sugiere al paciente una fácil administración manual mediante una pluma.

Como alternativa, también puede administrarse automáticamente una señal de glucagón cuantificada mediante una bomba, en lugar de administrar una señal continua de glucagón.

En el contexto de la invenciónGu,Gv,Gw,Gdson funciones de transferencia lineales invariable en el tiempo que correlacionan, respectivamente, la insulina, el glucagón, los carbohidratos de rescate y la ingesta de carbohidratos de la comida, con la glucosa, y podrían definirse mediante múltiples modelos conocidos en la técnica, sujetas a la restricción de queGu(s)/Gv(s)yGu(s)/Gw(s)deben ser factibles, es decir, el orden del numerador debe ser menor o igual al orden del denominador.

Preferentemente, los modelosGu,Gv,Gw,Gdse definen mediante la siguiente estructura:

dondeGu(s), Gv(s), Gw(s)yGd(s)son funciones de transferencia en la forma:

en dondelu, lv, lwyluson parámetros que representan retardos,kj 1,k j,kj v,k f,u,

t2u,Tiv,t2v, Tiw ,<t>2w,r ldyr2ason parámetros obtenidos previamente y j es un índice que representa a un paciente.

Una ingesta de carbohidratos se define como:

siendoM*un contenido de carbohidratos estimado y avisado por el paciente.

Entonces, una glucosa plasmática incremental posprandial esperada (y*) se define como:

en donde u*(s) es el bolo de insulina administrado asociado al aviso manual de comida del paciente.

Preferentemente, el bolo de insulinau*(s)se calcula usando un controlador de compensaciónC(s)como:

Entonces, una glucosa plasmática incremental corregiday(s),una infusión de insulina corregidañ(s)y una ingesta de carbohidratos corregidad(s)se definen como:

Usando la infusión de insulina corregida(u), una acción de control virtual ^(s) puede definirse como:

de modo que

Esta acción de control virtual recién obtenida entonces se divide en una acción reguladora (^r) y una acción contrarreguladora (ucr):

dividiendo además la acción contrarreguladora como

en dondey.cr vrepresenta el efecto contrarregulador implementado mediante la infusión de glucagón y ^ crw representa el efecto contrarregulador implementado mediante sugerencias de carbohidratos, de modo que:

Las acciones reguladoras y contrarreguladoras se calculan como:

en dondea(t)es una función que define el cambio entre acciones reguladoras y contrarreguladoras (señal de conmutación), por ejemploa(t)= ^ 0(t) o un filtrado dey.0(t)tal como un filtro de promedio móvil con una ventana de muestra determinada, yyes un factor ajustable, y en dondekcres una ganancia del controlador obtenida previamente, yy.0se define como:

calculándose^dobcomo un controlador de retroalimentación de 2-DOF con un prefiltro de valor nominalFr (s)como:

y en dondeK(s)es un controlador lineal central diseñado para estabilizar el sistema. y_(s) =^(s) -G u(s) d (s ) -G d(s)y que atenúa la perturbaciónd(s)y, en una realización preferida, podría calcularse como un control basado en el observador de perturbaciones.

Preferentemente, el controlador centralK(s)se define como:

y los filtrosF(s)yFr (s)podrían ser filtros de paso bajo, más específicamente, podrían definirse como:

en dondek, kr ,ayarson parámetros calculados previamente yr(s)es un valor nominal u objetivo de glucosa incremental con respecto aGb.

Este método comprende además una etapa de distribuir la acción contrarreguladora entre la administración de glucagón y carbohidratos de rescate en forma de:

en dondedcres un parámetro ajustable entre 0 y 1.

En algunas realizaciones,9cr(t)puede cambiar a lo largo del tiempo, en algunas condiciones en donde una acción contrarreguladora es más favorable que la otra. Por ejemplo, es preferente administrar carbohidratos de rescate en lugar de glucagón cuando la insulina incorporada es alta (tal como después de un gran bolo de insulina), o cuando la administración de glucagón acumulado es demasiado grande, para evitar efectos secundarios tales como náuseas, o por preferencia del usuario.

Entonces, las acciones de control a aplicar se calculan como

El método de la invención podría comprender además una etapa de implementar una corrección a las acciones reguladoras y contrarreguladoras para aumentar la seguridad al aplicar las acciones de control resultantes, de modo que:

en dondeo(t)es la función que define el cambio entre acciones reguladoras y contrarreguladoras, como se explica anteriormente.

Además, el método de la invención podría comprender además una etapa de implementar una corrección ay.0para evitar la administración de glucagón como acción de compensación .

En dicho caso,pdobse divide entre acciones de retroalimentación(gfb)y compensación(pf f )como:

Entonces,g0se calcula como:

Como se explica anteriormente, la acción de control para los carbohidratos de rescate podría discretizarse para administrar dosis concretas de un nivel de cuantificación(qw). En este caso, la acción de control discretizada(w(k))podría calcularse mediante:

en donde[■]indica el operador entero más cercano,qwes un umbral mínimo de carbohidratos acumulados para activar una sugerencia,qw < q wy:

en dondeG (k)es un valor de glucosa previsto en un horizonte temporal determinadotH,yG~{k)thryG{k)thrson umbrales para la glucosa prevista y la glucosa medida, respectivamente, que activa la HypoFlag. Una predicción paraG(k)podría calcularse como:

siendoSG(k)una derivada de glucosa filtrada discretizada, es decir, la discretización de:

en donders > r ses una constante de tiempo determinada previamente, y

en dondeBWes el peso corporal (kg) del usuario,<ts>> 0 es un periodo de muestreo y

tcies una holgura.

Preferentemente, el umbralG(k)thres igual a 60 mg/dl y el umbralG(k)thres igual a 54 mg/dl. Además, el horizonte temporaltHpodría estar en el intervalo de 5 a 300 min, preferentemente con un valor de 60 min.

La misma metodología podría aplicarse a la acción de control para administrar glucagón como dosis concretas de un nivel de cuantificación(qv). En este caso, la acción de control concreta(v(k))se calcula mediante:

en dondeqves un umbral mínimo de glucagón acumulado para activa una sugerencia,qv < q vy:

siendoSG(k)una derivada de glucosa filtrada discretizada, es decir, la discretización de:

en dondetses una constante de tiempo determinada previamente y:

Preferentemente, cuando se usan dosis concretas como acciones de control, la glucosa plasmática incremental posprandial esperaday*(s)podría calcularse sumando los términos correspondientes a dichas dosis concretas de acciones contrarreguladoras, como:

y*(s) = Gu(s) -u*(s) Gd(s) -d*(s) Gv(s) -v(s) -qv+ Gw(s)-w(s) -qwen dondeqvyqwson ganancias ajustables.

Preferentemente,qvyqwestán diseñados para conseguir un aumento de la salida máxima deseada (y^áx) provocado cuando la acción contrarreguladora (v, w) es igual al nivel de cuantificación(qv,qw), obteniéndose como:

en dondeL~1{-}representa un operador de transformada inversa de Laplace yy**láxes la variación de salida deseada debido al nivel de cuantificación(qv,qw).

Preferentemente, la glucosa plasmática incremental posprandial esperada podría saturarse 7 * ^ (0 , re sultando como

en donde y * íta yy¡,ajay umbrales superior e inferior determinados previamente.

Opcionalmente, la ganancia ajustable k, mencionada previamente, se define comok = 0,65x 6 x(1/CRj ).

Como alternativa, la ganancia ajustablekse define como:

en donde £ _1 es la transformada inversa de Laplace, yy mínyM > 0son parámetros ajustables, representandoMel tamaño de comida esperado en el peor de los casos, yy mínel límite inferior tolerable para la respuesta de glucosa posprandial incremental a esa comidaM.

Opcionalmente,Mse define como el tamaño de la comida avisada por el paciente(M*)siempre que se haga un aviso de comida opcional, yy míncomo el límite inferior tolerable para la respuesta de glucosa posprandial incremental a esa comidaM*,manteniendo el valor calculado dekdurante una ventana de tiempo ajustable desde el momento en que se avisó la comida.

En algunas realizaciones, el bolo de insulina administrado(u*)se calcula a partir del tamaño de la comida avisada por el paciente(M*)como un bolo definido poru*(s) =C(s)M*(s) en donde C(s) es un controlador de compensación que podría definirse como:

Como alternativa, el controlador de compensación C(s) podría seguir una estrategia de superbolo definido como:

siendoTa> 0 un periodo de tiempo en donde la bomba está apagada.

La invención también se refiere a un sistema de páncreas artificial que incorpora el método para el control de la glucemia como se define previamente, que comprende:

- una bomba, para suministrar una infusión automatizada de insulina, de acuerdo con una acción de control coordinada(uT),y/o una infusión automatizada de glucagón, de acuerdo con una acción de control coordinada (v,v);

- un monitor de glucosa continuo para detectar la señal de glucosa plasmática (G(t)); y

- una primera unidad de cálculo configurada para realizar las etapas del método de la invención.

Como alternativa, el sistema podría comprender una segunda bomba para suministrar la infusión automatizada de glucagón.

En realizaciones alternativas, el sistema de páncreas artificial comprende una pantalla para notificar acciones de control recomendadas para la administración de glucagón y/o carbohidratos de rescate. En estos casos, el sistema podría comprender además un dispositivo de pluma para que el paciente suministre la dosis recomendada de glucagón.

La invención también se refiere a un programa informático adaptado para llevar a cabo las etapas del método definido usando la unidad de cálculo del sistema de páncreas artificial, y a un medio de almacenamiento legible por ordenador que comprende dicho programa informático.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Para complementar la descripción que se hace y para ayudar a una mejor comprensión de las características de la invención, de acuerdo con un ejemplo preferido de realización práctica del mismo, se adjunta un juego de dibujos como parte integrante de dicha descripción en donde, con carácter ilustrativo y no limitante, se ha representado lo siguiente:

Figura 1.- muestra una representación esquemática de la estrategia de control seguida por el método de la invención.

Figura 2.- muestra un gráfico del porcentaje de tiempo en donde la glucosa se encuentra en un intervalo específico

Figura 3.- muestra las acciones de control calculadas para las configuraciones de la figura 2 de acuerdo con el método de la invención.

REALIZACIONES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN

Para obtener parámetros, se presentan modelos orientados al control adaptado al paciente basados en un procedimiento de identificación, lo que da lugar a ganancias personalizadas en función de parámetros clínicos relevantes del paciente que están fácilmente disponibles.

La interacción entre la glucosa y la insulina es un sistema complejo, que puede representarse mediante un modelo no lineal de alta dimensión. Sin embargo, con propósitos de diseño de control, a menudo se usan modelos simples con pocos parámetros personalizados.

El PA propuesto se valida con la cohorte de 10 adultos de la versión académica del simulador UVa/Padova en un escenario desafiante con comidas y acontecimientos de ejercicio.

La figura 1 representa el sistema de páncreas artificial coordinado totalmente autónomo propuesto. El núcleo del sistema comprende cuatro componentes básicos: el control coordinado asimétrico (A), el módulo de recomendación de carbohidratos y glucagón (B), el módulo de adaptación de acciones del paciente (C) y el controlador central y el prefiltro (D). El control coordinado asimétrico distribuye la salida del módulo de adaptación de acciones del paciente en una infusión de insulina,u(t),y una acción de control contrarreguladora que disminuye y aumenta los niveles de glucosa, respectivamente. Como acción de control contrarreguladora, el usuario puede configurar el controlador para que proporcione una infusión automática de glucagón (v(t)), una sugerencia de una dosis cuantificada de glucagón (v (t)) a administrarse, por ejemplo, con una pluma, o una sugerencia de ingesta de carbohidratos (ív(t)), según lo obtenido por el módulo de recomendación de carbohidratos y glucagón. El controlador central se concibió para un funcionamiento sin avisos de comida, pero el sistema también puede manejar comidas avisadas a través del módulo de adaptación de acciones del paciente. Este módulo también adapta la salida del controlador central cuando el usuario administra manualmente una acción de contrarregulación cuantificada, como la ingesta de carbohidratos o la inyección de glucagón.

El diseño del sistema asume la siguiente relación simplificada entre la glucosa incremental y (mg/dl) con respecto al estado basal, la tasa de infusión de insulina incrementalu(pmol/kg/min) con respecto a la infusión basalub, la tasa de infusión de glucagónv(mg/kg/min) y la tasa de administración de carbohidratos de rescatew(mg/kg/min):

donded(s)corresponde a la ingesta oral de carbohidratos (mg/kg/min) de tamañoMmodelado con una señal de impulso, es decir,d(s) = M.Las funciones de transferencia lineal con retardo de tiempoGd(s), Gu(s), Gv(s), yGw(s)se describen mediante

donde el superíndicejindica una ganancia adaptada al paciente. Las entradas de control están sujetas a las restricciones de saturación u (t)> - u byv(t), w(t)> 0 para todos los í. La dinámica en (2) presupone tres aproximaciones para simplificar la identificación de los modelos:

1) dos compartimentos representan la absorción de la entrada(u, d, v,ow),2) un compartimento simula el efecto de esta entrada sobre la glucosa, y 3) todos los modelos tienen un retardo idéntico igual a 15 min.

Obsérvese que los modelos personalizados de ganancia similar son convencionales con propósitos de control de la diabetes.

El modelo anterior se identificó para los 10 adultos virtuales de la versión de distribución UVa/Padova. Los parámetros del modelo de paciente orientado al control correspondientes a los adultos virtuales identificados en el simulador UVa/Padova se muestran en la tabla I.

Tabla I.

La estrategia de control presentada debe permitir a los pacientes avisar de una comida, dando como resultado la administración de un bolo de insulina, si se desea. Sin embargo, hacerlo sin haber informado al controlador de retroalimentación puede provocar una sobredosis de insulina. Para evitar esta situación, se informa al controlador central sobre la comida a través de un esquema de retroalimentación- compensación no interactivo implementado en el módulo de adaptación de acciones del paciente. Definamos la variación de la salida esperada como

basada en un bolo de insulina u*(s) = B * calculado por

donded*(s) = M*es el contenido de carbohidratos de la comida avisada (g),CIRes la proporción de carbohidratos a insulina (g/U),BWes el peso corporal (kg),v e(0, 1) es un factor de atenuación y el término(6000BW)-1convierte las unidades de insulina de U a pmol/kg. Restar (1) y (3) da lugar a

donde y Ahora se puede diseñar el controlador basándose en el modelo (4), que ya incorpora las acciones de compensación realizadas por el paciente. Obsérvese que, en el caso ideal donde el paciente informa del tamaño exacto de la comida, dando como resultado la administración de un bolo de insulina del tamaño adecuado, el controlador de retroalimentación no tendrá ningún efecto siempre que la salida siga la trayectoria esperada, evitando, por tanto, interacciones no deseadas entre las acciones de retroalimentación y compensación .

Tener más entradas manipuladas que salidas reguladas, como es el caso del modelo MISO (entrada múltiple salida única) (4), puede explotarse para mejorar el rendimiento en diferentes condiciones de funcionamiento y manejar la saturación de entrada, pero también plantea dificultades en el procedimiento de diseño. Para simplificar esta tarea y atendiendo a la naturaleza de las diferentes acciones de control, el modelo (4) se reescribe convenientemente como

donde

se considerada una acción de control virtual que comprende acciones tanto reguladoras como contrarreguladoras, definida por

incluyendo los último dos términos, que representan el efecto contrarregulador implementado mediante la infusión de glucagón (v) o la ingesta de carbohidratos (w), proporcionado por

El modo contrarregulador debe ser más agresivo para compensar cualquier caída del nivel de glucosa que pueda tener consecuencias graves para el paciente. Dejemos que ^o(s) sea el resultado del módulo adaptación de acciones del paciente. El esfuerzo de control final para distribuir,\i,se define como

donde se definirá más adelante. Se propone el siguiente esquema coordinado

con una ganancia del controlador aumentada enkcr> 1 en el modo contrarregulador. Apréciese que esta definición cumple la restricción

impuesto por la ecuación (6), salvo que actúen las saturaciones. Además, para cumplir (8) y, por tanto, garantizar la coordinación de las dos acciones contrarreguladoras disponibles, se selecciona la siguiente distribución:

dondedcr e{0 ,1 } puede ajustarse, de forma variable en el tiempo, para elegir entre glucagón o carbohidratos de rescate.

La lógica de coordinación anterior incorpora dos mecanismos para minimizar el consumo de acciones contrarreguladoras. Por un lado, la conmutación se realiza sobre una señal filtradaa.Esta señal se calcula aplicando un filtro de promedio móvil con una ventana de tres muestras a la señal. 0. Esto es para evitar la activación no deseada del modo contrarregulador debido al ruido contenido en la acción de control. Por otro lado, el umbral para la activación del modo contrarregulador se desplaza ligeramente mediante un factor ajustabley.Esta modificación implica que existe una pequeña zona muerta- y ■ ub < a ( s ) < - u ben que no se ejecutan acciones contrarreguladoras. Las funcionesmínymáxse emplean únicamente para garantizar la viabilidad de las acciones de control resultantes. Finalmente, teniendo/¿r (s), ncr,v(.s ),yl¿cr,w(s)como se definen anteriormente, las señales de control que garantizan la coordinación en circuito cerrado pueden calcularse a partir de (13) - (15) como

Un impulso positivo de insulina, es decir, un bolo de insulina es la infusión de insulina óptima para limitar el pico posprandial y al mismo tiempo minimizar la insuficiencia de glucosa. Del modelo equivalente (5) se puede derivar el siguiente controlador central :

donde

son filtros estrictamente adecuados con parámetros ajustablesk, kr,a,ar> 0. La acción de control (16) puede reescribirse como:

que muestra que la salida del controlador central es la contribución de dos términos: uno resultante del error de seguimientogfb , y siendo el otro un término de corrección debido a las acciones de compensación a p o r ta d a s ^ . Obsérvese que, en algunos casos, por ejemplo, durante un periodo posprandial después de un bolo previo a la comida, uny*sobreestimado puede dar lugar a una acción de control contrarreguladora, lo que no resulta deseable. Para evitarlo, ambas contribuciones se combinan como sigue:

Las sugerencias de carbohidratos de rescate deben proporcionarse como dosis concretas cuantificadas en lugar de a una tasa continua. Por lo tanto, la señal continuawdebe convertirse en impulsos cuantificados. Dejemos quers > 0sea el periodo de muestreo, entonces la ingesta recomendada de carbohidratos en el momento del muestreo k, indicado comow(k),se da por

donde [■] indica el operador entero más próximo,qwes el nivel de cuantificación yqw < q wes el umbral mínimo de carbohidratos acumulados para activar una sugerencia. La señalzw(k)es una variable auxiliar definida por

en donderses una constante de tiempo determinada previamente y que depende de la tasa de carbohidratos acumulados con aclaramientorcí > tsdescrito por

HypoFlages una alerta que indica el riesgo de hipoglucemia. Corresponde a la condició n

dondeG(k)es la lectura actual del monitor continuo de glucosa (MCG) yG(k)es la predicción de glucosa anticipada de 1 h calculada con

dondeSG(k)es una discretización de es decir, la derivada de glucosa filtrada con

un filtro de paso bajo de constante de tiempors.

El esquema de cuantificación anterior activará una recomendación de carbohidratos, múltiplo deqwmg, siempre quezw(k)alcance A su vez, los carbohidratos sugeridos se restarán de la señal acumulativa w(fc) para compensar el exceso. Para reducir el retardo del proceso de acumulación, se establece por debajo deqw.Una consecuencia del retardo de cuantificación es que el controlador puede activar una sugerencia demasiado tarde cuando el equivalente continuow(k)estaría cerca de 0. La condiciónHypoFlagen (19) se establece para reducir el riesgo de estas sugerencias tardías. Además,w(k)incluye un factor de olvido y se pone a cero cuando es lo suficientemente grande como para activar una sugerencia, pero la condiciónHypoFlagno se cumple.

A diferencia de la ingesta de carbohidratos de rescate, la tasa de infusión de glucagón puede administrarse automáticamente a través de una bomba (una bomba diferente a la de insulina o una bomba bicameral). El sistema puede administrar glucagón de forma continua y al mismo tiempo tener sugerencias cuantificadas de carbohidratos. Sin embargo, algunos pacientes pueden preferir inyecciones manuales de glucagón en dosis bajas como una alternativa no calórica para recuperarse de una hipoglucemia leve sin necesidad de una bomba adicional (o más compleja). La estrategia de cuantificación de glucagón implementa las ecuaciones equivalentes del esquema de cuantificación de carbohidratos remplazando correspondientemente zw, w , w ,qw, yqwpor zv,v, v, qv, yRv.

La acción contrarreguladora cuantificada puede diferir de la calculada por el controlador central . Para informar al controlador central de esta situación, el esquema de retroalimentación- compensación no interactivo se modifica redefiniendo la variación de salida esperada en (3) como sigue:

dondeqvyqwdefinen el aumento de la salida máxima deseada provocado cuando la acción contrarreguladora iguala el nivel de cuantificación correspondiente. Por ende, estos parámetros se pueden derivar de

dondeL~1{-}indica el operador de transformada inversa de Laplace yy**láxindica la variación de salida deseada debida aqvoqw.Además, para evitar que la salida provoque accidentalmente hiperglucemia o hipoglucemia, la señaly*se satura como sigue:

Cabe comentar que la variación de la salida esperada modificada en (24) es una consideración práctica con propósitos de implementación; el diseño del controlador central todavía se basa en el modelo factorizado (5) derivado d e (4).

Tabla II.

La tabla II incluye los parámetros del controlador. La gananciakdel controlador central se individualizó por sujetojde acuerdo con la siguiente fórmula:

dondeqes un factor de seguridad establecido en 0,7. Los valores dea,aryven la tabla II se derivaron a través de simulaciones. Como se ajusta la ganancia de contrarregulaciónkcry el factoryera heurístico, inicialmente se empleó una estrategia basada en optimización para individualizar estos parámetros. Sin embargo, los ajustes basados en optimización son inviables para ensayos clínicos; por tanto, también se evaluó un valor poblacional tomando la mediana de los valores óptimos de cada parámetro. No se encontraron diferencias relevantes en las simulaciones entre el uso del ajuste óptimo y el poblacional. Por ende, los parámetros poblacionales se seleccionaron para este trabajo por motivos de simplicidad. En cuanto a los parámetros relacionados con la cuantificación, el nivel de cuantificación de los carbohidratos se fijó en la dosis convencional en geles comerciales, es decir, 15 g. Las sugerencias de glucagón se cuantificaron en 0,08 mg, ya que este nivel de cuantificación dio como resultado un control seguro y eficaz en un ensayo clínico reciente. Los parámetros restantes relacionados con la cuantificación en la tabla II -qv,qw, y<tcí>- , y los umbrales que definen la condiciónHypoFlag,se ajustaron mediante simulaciones. Obsérvese a partir de la tabla II queqvyqwambos se establecieron en un tercio del nivel de cuantificación correspondiente.

En cuanto a los resultados obtenidos, seis configuraciones del controlador propuesto -sistema híbrido con glucagón, sistema híbrido con sugerencias de carbohidratos, el sistema sin aviso de comida con glucagón y el sistema sin aviso de comida con sugerencias de carbohidratos, donde se consideró que el glucagón se administraba como sugerencia o como infusión continua - se simularon para los 10 adultos virtuales incluidos en una versión ampliada del simulador UVa/Padova.

El escenario incluyó 14 días con 3 comidas diarias, aleatorias en contenido de carbohidratos y tiempo: 37,0 [30,0, 45,0] g (mediana [percentil 25, percentil 75]) a las 8:05 [7:45, 8:15] h, 53,0 [36,0, 58,0] g a las 13:05 [12:50, 13:15] h, y 75,5 [53,0, 90,0] g a las 19:50 [19:35, 20:10] h. Además, se programaron aleatoriamente 8 sesiones de ejercicio aeróbico a las 19:17 [14:40, 22:10] h en días alternos, a partir del primer día, con una duración de 55,0 [50,0, 60,0] min y una intensidad de un 48,5 [47,5, 53,0] % del volumen máximo de oxígeno. El efecto del ejercicio sobre la glucosa se implementó aumentando la sensibilidad a la insulina. Finalmente, las configuraciones del controlador se pusieron a prueba por el ruido (modelo de sensor incorporadodexcom25)y las siguientes fuentes de variabilidad que se implementaron en la versión académica del simulador: los valores nominales de los parámetros de tasa de absorción de la comida y biodisponibilidad de carbohidratos del modelo de absorción de la comida variaron por comida con una distribución uniforme de ±30 % y ±10 % respectivamente; los valores nominales de los parámetros que describen la farmacocinética de la insulina se modificaron de acuerdo con una distribución uniforme de ±30 % para cada comida; la variación circadiana en la sensibilidad a la insulina se representó con un cambio sinusoide del periodo de 24 h con amplitud aleatoria siguiendo una fase uniforme ±30 % y aleatoria; y se implementó una estimación errónea del contenido de carbohidratos de la comida. Cabe comentar que, para la configuración del controlador con sugerencias de carbohidratos y glucagón, el usuario sigue la recomendación (es decir, toma los carbohidratos o administra glucagón) simultáneamente con la sugerencia. Aún más ideal, este supuesto se considera en otros trabajos de la bibliografía. El rendimiento de las configuraciones del controlador se evaluó a través del % de tiempo en el intervalo, por debajo del intervalo o por encima del intervalo, y el consumo diario de insulina, glucagón y carbohidratos.

La figura 2 muestra un gráfico del porcentaje de tiempo en donde la glucosa se encuentra en un intervalo específico. Las juntas inferior y superior representan los percentiles 25 y 75, respectivamente, y las líneas negras gruesas horizontales corresponden a la mediana. Las cruces representan las medias.

Los extremos de los bigotes superior e inferior representan los valores más grandes y más pequeños, respectivamente, no más de (como máximo) 1,5 veces el intervalo intercuartil. Los puntos negros más allá del bigote corresponden a valores atípicos.

Se consideran comidas avisadas y no avisadas. Además, se evalúan el glucagón administrado continuamente mediante una bomba (glucagón) y las sugerencias cuantificadas de glucagón mediante una pluma (sugerencia de glucagón). Los carbohidratos siempre se cuantifican y se sugieren al paciente para su ingesta manual (sugerencia de carbohidratos).

Todas las configuraciones del controlador pueden manejar tanto comidas como acontecimientos de ejercicio no avisados, como se muestra en la figura 2, con valores medios dentro de sus respectivos intervalos. Los episodios d e hipoglucemia son escasos en todas las configuraciones. Solo lo s sujetos 3 y 6 tuvieron episodios de MCG <54 mg/dl, aunque su tiempo en ese intervalo estuvo por debajo de un 0,70 %. Seis sujetos tuvieron episodios con MCG <70, pero fueron clínicamente aceptables. El paciente con mayor tiempo en hipoglucemia (sujeto 3) solo estuvo un 1,6 % por debajo de 70 mg/dl. La reducción del tiempo en hipoglucemia se consigue sin una excesiva aplicación de acciones de control contrarreguladoras.

Figura 3 muestra las acciones de control calculadas para las configuraciones de la figura 2 de acuerdo con el método de la invención.

En la configuración con glucagón, la mediante de la dosis diaria requerida es inferior a 1 mg, como se muestra en la figura 3, un umbral donde lo s sujetos suelen experimentar náuseas. La dosis diaria requerida en la configuración con carbohidratos es similar a la de otros controladores de la bibliografía evaluados en escenarios sintéticos equivalentes.

Claims (27)

1. REIVINDICACIONES 1. Método para el control de glucosa en un páncreas artificial bihormonal de estructura flexible que puede gestionar avisos opcionales de comida y avisos opcionales de ejercicio mediante una acción de control coordinada, comprendiendo el método las etapas de: - medir una señal de glucosa plasmática (G(t)) mediante un monitor continuo de glucosa (MCG); - calcular una medición de glucosa plasmática incremental mediante:

   en dondeGbes un valor de glucosa basal; - definir un modelo para la glucosa plasmática incremental (y), teniendo en cuenta una ingesta de carbohidratos (d), una infusión de insulina incremental (u) con respecto a una infusión basalub, una administración de glucagón (v) y una administración de carbohidratos de rescate (w), como:

   en dondeu(t) > - u b,v(t)> 0 yw(t)> 0 ; y en dondeGu,Gv,Gw,Gdson funciones de transferencia lineales invariables en el tiempo, que correlacionan la ingesta de carbohidratos (d), la infusión de insulina incremental (u), la administración de glucagón (v) y la administración de carbohidratos de rescate (w) con la glucosa plasmática incremental (y), y están sujetos a la restricción de que el orden del numerador deGu(s)/Gv(s)yGu(s)/Gw(s)no excede el orden del denominador; - definir una ingesta de carbohidratos como:

   dondeM*es un contenido de carbohidratos estimado y avisado por un paciente; - definir una glucosa plasmática incremental posprandial esperada y*(s), como:

   en dondeu*(s)es el bolo de insulina administrado asociado al aviso manual de comida del paciente; - definir una glucosa plasmática incremental corregida y(s), una infusión de insulina corregidaü(s)y una ingesta de carbohidratos corregidad(s)como:

   - definir una acción de control virtual ^(s) como:

   de modo que:

   - dividir la acción de control ^ (s ) entre acciones de control reguladoras y contrarreguladorasy.cr:

   - distribuir la acción contrarreguladora como

   en dondepcr¡vrepresenta el efecto contrarregulador implementado mediante la infusión de glucagón yy.cr¡wrepresenta el efecto contrarregulador implementado mediante ingesta de carbohidratos, de modo que:

   - calcular acciones reguladoras y contrarreguladoras como:

   en dondea(t)es una función que define un cambio entre las acciones reguladoras y contrarreguladoras, yyes un factor ajustable, y en dondekcres una ganancia del controlador obtenida previamente, yFose define como:

   calculándose^dobcomo un controlador de retroalimentación de 2-DOF con un prefiltro de valor nominalFr (s)como:

   y en dondeK(s)es un controlador lineal central diseñado para estabilizar el sistema y(s) =n(s) -Gu(s) d(s) -Gd(s)y que atenúa la perturbación d(s), - calcular las acciones contrarreguladoras en forma de:

   en donde9cre [0 ,1 ] es un parámetro ajustable; y - calcular las acciones de control como:
2. 2. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los modelosGu,Gv,Gw,Gdse obtienen como:

   donde G~u(s), G~v(s), G~w(s) y G~d(s) son funciones de transferencia en la forma:

   en dondeíu,lv,lwyluson parámetros que representan retardos,kj1,k j,kj v,k f,rlu,u, Tiv,i2v, Tiw ,<t>2w, Tld y<t>2 d son parámetros obtenidos previamente y j es un índice que representa a un paciente.
3. 3. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende además una etapa de implementar una corrección a las acciones reguladoras y contrarreguladoras en forma de:

   en dondeaes una función que define el cambio entre las acciones reguladoras y contrarreguladoras yyes un factor ajustable.
4. 4. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en dondea(t)es igual ap0(t)o un filtro de promedio móvil dep0(t)con una ventana de muestra determinada.
5. 5. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además una etapa de implementar una corrección a¡¿0como:

   definiendo las acciones de retroalimentación( f^b)y compensación como:

   en donder{s)es un valor nominal de glucosa incremental con respecto aGb.
6. 6. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el controladorK(s)se define como:

   y los filtrosF(s)yFr (s)se definen como:

   en dondek, kr, ayarson parámetros calculados previamente y r es un valor nominal de glucosa incremental con respecto aGb.
7. 7. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en dondeQcres variable en el tiempo de acuerdo con las condiciones en donde una acción contrarreguladora es más favorable que la otra.
8. 8. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde los carbohidratos de rescate se administran como dosis concretas de un nivel de cuantificación(qw) calculado mediante:

   y en dondeqwes un umbral mínimo de carbohidratos acumulados para activar una sugerencia,qw < q wy:

   en dondeG (k)es una predicción paraG(k)en un horizonte temporal definidotH, G~{k)thryG(k)thrson umbrales predeterminados para la glucosa prevista y la glucosa medida, respectivamente; y en donde:

   en dondeBWes el peso corporal (kg) del usuario,rs > 0es un periodo de muestreo ytc1es una holgura.
9. 9. Método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la predicción paraG(k)se calcula como:

   siendo8c(k)una discretización de la derivada de glucosa filtrada:

   en donders><t>es una constante de tiempo determinada previamente.
10. 10. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el glucagón se administra como dosis concretas de un nivel de cuantificación(qv) calculado mediante:

    y en dondeqves un umbral mínimo de glucagón acumulado para activar una sugerencia,qv < q vy: HypoFlag = G~(k) < G ~(k)thr V G (k) < G(k)thr en dondeG~(k)es una predicción paraG{k)en un horizonte tem pora l definidotH, G~{k)thryG{k)thrson umbrales predeterminados para la glucosa prevista y la glucosa medida, respectivamente; y en donde:

    en dondeBWes el peso corporal (kg) del usuario,rs > 0 esun periodo de muestreo ytc¡es una holgura.
11. 11. Método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la predicción paraG(k)se calcula como:

    siendo8G(k)una discretización de la derivada de glucosa filtrada

    en donders > r ses una constante de tiempo determinada previamente.
12. 12. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en dondeG(k)thres 60 mg/dl,G(k)thres 54 mg/dl y el horizonte temporaltHe 60 min.
13. 13. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en donde la glucosa plasmática incremental posprandial esperaday*(s)se calcula sumando los términos correspondientes a dosis concretas de acciones contrarreguladoras, como:

    en dondeqvyqwson ganancias ajustables.
14. 14. Método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde las ganancias ajustablesqvyVwse determinan como las ganancias necesarias para conseguir un aumento de la salida máxima deseadayW xcuando la acción contrarreguladora (v, w) es igual al nivel de cuantificación(qv,qw), obteniéndose como:

    en donde£~1{-}representa un operador de transformada inversa de Laplace yy^ náxes la variación de salida deseada debido al nivel de cuantificación(qv,qw).
15. 15. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la glucosa plasmática incremental posprandial esperaday*(s)se satura como:
16. 16. Método de acuerdo con la reivindicación 15, en dondey*ltaes 180 yy*baJa es70.
17. 17. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 16, en donde una ganancia ajustablekdel controladorK(s)se define comok = 0,65x6x(1/CRJ).
18. 18. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 16, en donde la ganancia ajustablekse define como:

    donde £ _1 es la transformada inversa de Laplace, yy mínyM > 0son parámetros ajustables, representandoMel tamaño de comida esperado en el peor de los casos, yy mínel límite inferior tolerable para la respuesta de glucosa posprandial incremental a esa comidaM.
19. 19. Método de acuerdo con la reivindicación 18, en dondeMse define como el tamaño de la comida avisada por el paciente(M*)siempre que se haga un aviso de comida opcional, yy míncomo el límite inferior tolerable para la respuesta de glucosa posprandial incremental a esa comidaM*,manteniendo el valor calculado de k durante una ventana de tiempo ajustable desde el momento en que se avisó la comida.
20. 20. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde el bolo de insulina administrado(u*)como resultado de un aviso de comida opcional, se calcula a partir del tamaño de la comida avisada por el paciente(M*)como un bolo definido poru*(s) = C(s)M*(s)en dondeC(s)es un controlador de compensación dado por:
21. 21. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde el bolo de insulina administrado(u*)se calcula a partir del tamaño de la comida avisada por el paciente (M*) como un superbolo definido por u*(s) = C(s)M*(s) en donde C(s) es un controlador de compensación dado por:

    siendoTa> 0 un periodo de tiempo en donde la bomba está apagada.
22. 22. Sistema de páncreas artificial para realizar el método para el control de la glucemia como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, que comprende: - una bomba (3), para suministrar insulina de acuerdo con una acción de control coordinada(uT) y/o una infusión automatizada de glucagón, de acuerdo con una acción de control coordinada(v,£); - un monitor continuo de glucosa (2) para medir la señal de glucosa plasmática (G(t)); y - una primera unidad de cálculo (1) configurada para llevar a cabo las etapas de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
23. 23. El sistema de páncreas artificial de acuerdo con la reivindicación 22, que comprende además una segunda bomba para suministrar la infusión automatizada de glucagón.
24. 24. El sistema de páncreas artificial de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 23, que comprende además una pantalla para notificar acciones de control recomendadas para la administración de glucagón y/o carbohidratos de rescate.
25. 25. El sistema de páncreas artificial de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, que comprende además un dispositivo de pluma para que el paciente suministre las acciones de control de glucagón recomendadas.
26. 26. Programa informático adaptado para realizar las etapas del método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 usando la unidad de cálculo definida del sistema de páncreas artificial de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25.
27. 27. Medio de almacenamiento legible por ordenador que comprende el programa informático de acuerdo con la reivindicación 26.