ES3001123T3

ES3001123T3 - Agonistas de TLR7

Info

Publication number: ES3001123T3
Application number: ES19806874T
Authority: ES
Inventors: Stephen Webber; James Appleman
Original assignee: Primmune Therapeutics Inc
Current assignee: Primmune Therapeutics Inc
Priority date: 2018-05-25
Filing date: 2019-05-24
Publication date: 2025-03-04
Anticipated expiration: 2039-05-24
Also published as: CR20200649A; US11059824B2; US12037335B2; IL278933B2; AU2019274590A1; JP7423085B2; IL278933A; JP2024050595A; CL2020003034A1; CO2020016131A2; TWI818025B; PT3801538T; US20190359613A1; ECSP20082988A; AU2019274590B2; DK3801538T3; EP3801538A1; BR112020023866A2; EP3801538B1; TW202015694A

Abstract

La presente invención se refiere a agonistas de TLR7 según la Fórmula (I) y su uso en el tratamiento de enfermedades tales como cáncer y enfermedades infecciosas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Agonistas de TLR7

Campo de la invención

La presente invención proporciona agonistas de TLR7 y sus usos en aplicaciones terapéuticas. La invención proporciona agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar infecciones, trastornos inmunitarios y cáncer usando agonistas de TLR7.

Antecedentes de la invención

El objetivo definitivo de la inmunoterapia contra el cáncer es la erradicación de células tumorales mediante el sistema inmunitario. Tanto la rama innata como la adaptativa del sistema inmunitario pueden contribuir a la erradicación de células tumorales, con linfocitos citolíticos naturales (NK) y células T, respectivamente, como figuras clave. Resulta crucial en la respuesta inmunitaria adaptativa contra células tumorales la activación de linfocitos T citotóxicos CD8+ (CTL), que pueden aprovechar su potencial citotóxico contra células tumorales tras el reconocimiento de antígenos asociados a tumor (TAA). La activación de células CD8+ vírgenes se produce mediante células presentadoras de antígenos (APC), considerándose las células dendríticas (DC) como las APC más profesionales. Estas células capturan y procesan TAA, presentando los epítopos en su membrana en complejo con moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (m Hc ). La maduración de APC mediante señales de peligro es esencial para la presentación de epítopos de una manera estimulante para las células T.

La tolerancia de células T periféricas frente a TAA impide una respuesta inmunitaria eficaz frente a tumores, a pesar del potencial de células T específicas de TAA para eliminar células tumorales. Los enfoques para romper esta tolerancia de células T frente a TAA pueden dividirse en dos grupos: (a) inmunoterapia específica activa (también conocida como vacunas contra el cáncer) y (b) inmunoterapia específica pasiva (mediante transfer adoptiva de células T antitumorales o mediante anticuerpos monoclonales). Una escasa inmunogenicidad de células tumorales también es un posible problema en la inmunoterapia contra el cáncer. Esta baja inmunogenicidad es un resultado del hecho de que los TAA son principalmente autoantígenos, y también debido a la regulación por disminución de antígeno leucocitario humano y moléculas coestimulantes en las membranas de células tumorales. Además, las células tumorales inhiben de manera activa el sistema inmunitario mediante la secreción de factores inmunosupresores que interfieren con la función de células DC y T.

Los receptores de tipo Toll (TLR) son una clase de proteínas que desempeñan una función clave en el sistema inmunitario innato.<t>L<r>son un tipo de receptor de reconocimiento de patrones (PRR) y reconocen moléculas que se comparten ampliamente por patógenos pero pueden distinguirse de moléculas huésped, denominadas de manera colectiva patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Son receptores individuales, no catalíticos, que abarcan la membrana, habitualmente expresados en células centinelas tales como macrófagos y células dendríticas, que reconocen moléculas estructuralmente conservadas derivadas de microbios.

TLR 3, 7, 8 y 9 forman un grupo de TLR intracelulares y reconocen ácidos nucleicos bacterianos o virales. El ligando natural para TLR7 y TLR8 es un ARN monocatenario que es rico en guanosina y/o uridina. TLR7 y TLR8 también se activan mediante determinados compuestos sintéticos pequeños. Los derivados de imidazoquinolina imiquimod (R837) y resiquimod (R848) se describieron como ligandos de TLR7 en ratones (Hemmiet al.,2002, Nat. Immunol. 3: 196-200). Adicionalmente, el análogo de guanosina loxoribina se identificó como ligando de TLR7 (Heilet al.,2003, Eur. J. Immunol. 33: 2987-2997. Los ligandos de TLR7 y/o TLR8 adicionales incluyen CL097 (3M-001), 852A y CL075.

A pesar de similitudes estructurales entre TLR7 y TLR8, su activación tiene consecuencias distintas sobre las células inmunitarias innatas y posterior producción de citocinas. Se notifica que los agonistas de TLR8 son mucho más eficaces que los agonistas de TLR7 en inducir citocinas proinflamatorias y quimiocinas, tales como factor de necrosis tumoral (TNF)-a, interleucina (IL)-12 y proteína inflamatoria de macrófagos (MIP)-1a, en células mononucleares de sangre periférica (PBMC). En cambio, se notifica que los agonistas de TLR7 activan células dendríticas plasmacitoides e inducen la producción de interferón (IFN)-a.

Tras el descubrimiento de la eficacia del agonista de TLR7/8 imiquimod para proteger a cobayas frente a infección por virus del herpes, también se mostró que imiquimod era eficaz frente a varios tumores murinos transplantables. Se notificó que se encontró que la capacidad de respuesta clínica frente al tratamiento tópico con imiquimod (Aldara®, crema al 5%) era eficaz tanto para tumores de piel primarios como para metástasis cutáneas. En estos informes, no se añadió ningún TAA, y los efectos de potenciación inmunitaria de imiquimod fueron suficientes para producir una respuesta antitumoral. También se notificó que el tratamiento con imiquimod está asociado con una inversión parcial o total de la expresión aberrante de algunos genes en queratosis actínicas premalignas, demostrando de ese modo la capacidad de imiquimod para prevenir el desarrollo de cáncer.

El documento US 2012 028999 da a conocer la administración de ligandos de TLR7 y profármacos de los mismos para el tratamiento de infección por virus de la hepatitis C.

Aunque el tratamiento con agonistas de TLR7 en cáncer tópico muestra buenos efectos anticancerosos, ha resultado difícil administrar estos agonistas por vías oral o sistémica. En un estudio clínico de fase II en pacientes infectados por virus de la hepatitis C, se administró R848 por la vía oral y mostró efectos terapéuticos sobre títulos de virus de hepatitis en plasma, pero con toxicidad limitante de la dosis. En otro estudio, se sometió a prueba el agonista de TLR7 852A en un estudio de fase II en pacientes con melanoma metastásico con tres dosis intravenosas semanales. El estudio mostró una estabilización de la enfermedad prolongada en algunos pacientes, aumento de IFNa e IP-10 en suero, pero toxicidad limitante de la dosis en dos pacientes. Estos estudios indican que el uso sistémico de agonistas de TLR7 en pacientes puede resultar difícil debido a un estrecho intervalo terapéutico.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere de manera general a compuestos útiles como agonistas de TLR7, a composiciones de los mismos, a métodos para su preparación y a métodos para su uso.

En una realización, la presente invención se refiere a compuestos agonistas de TLR7 según la fórmula I:

en la que

R1 es -H, -OH, -O-C(O)-R6 o -F,

R2 es -H o -F,

R3 es independientemente -OH o -O-C(O)-R7,

R4 es -alquilo (C1-C8), -alquenilo (C1-C8), -alquinilo (C1-C8), -haloalquilo (C1-C8), -(CH2)n(cicloalquilo), -(CH2)n(heterociclilo), -(CH2)n(arilo), -(CH2)n(heteroarilo) o -(CH2)nC(O)OR6,

R5 es -H, -OH, -OCH<3>, -SH o -Cl,

R6 y R7 son independientemente -alquilo (C1-C8) o arilo,

n es un número entero 1,2, 3, 4 o 5,

en la que cada alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido de manera independiente con CN, NO2, halógeno, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), arilo, heteroarilo, OH, alquenilo, alquinilo, O-alquilo (C1-C3), O-(alquilen)arilo, O-(alquilen)heteroarilo, C(O)R8, S-alquilo (C1-C8), S(O)alquilo, SO<2>alquilo, C(O)OR8, C(O)NR8R8, C(O)NR8SO<2>alquilo, NR8R8, NR8(CO)OR8, NH(CO)R8, NH(SO<2>)alquilo o NH(SO<2>)NR8R8, y R8 es independientemente -H, -OH, -alquilo (C<1>-C<8>), cicloalquilo, heterciclilo, o los dos R8 de C(O)NR8R8 o NR8R8 se combinan junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclo;

o sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otras realizaciones, el/los compuesto(s) agonista(s) de TLR7 de la invención puede(n) usarse solo(s), o en asociación con otros agentes terapéuticos y procedimientos terapéuticos adicionales, para tratar o prevenir cáncer o una infección o enfermedad infecciosa en un sujeto que necesita tal tratamiento o prevención.

En otras realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un según la fórmula I o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en asociación con agentes terapéuticos adicionales también forman parte de la presente invención.

Las realizaciones anteriores y otros aspectos de la invención resultan fácilmente evidentes en la siguiente descripción detallada. Para ello, se exponen diversas referencias en el presente documento que describen en más detalle cierta información de antecedentes, procedimientos, compuestos y/o composiciones, y cada una de ellas se incorpora como referencia en su totalidad.

Descripción detallada

La presente invención proporciona compuestos como agonistas de TLR7. La presente invención incluye agonistas de TLR7 que activan TLR7 sin activación sustancial de TLR8.

Definiciones

Para que la invención pueda entenderse más fácilmente, a continuación se definen específicamente determinados términos técnicos y científicos. A menos que se definan específicamente en otra parte en este documento, todos los demás términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el significado habitualmente entendido por un experto habitual en la técnica a la que pertenece esta invención.

En la siguiente descripción, se exponen determinados detalles específicos con el fin de proporcionar una comprensión exhaustiva de diversas realizaciones de la invención. Sin embargo, un experto en la técnica entenderá que la invención puede ponerse en práctica sin estos detalles. A menos que el contexto requiera lo contrario, a lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones, el término “comprender” y variaciones del mismo, tales como “comprende” y “que comprende”, deben interpretarse en un sentido abierto e inclusivo (es decir, como “que incluye, pero sin limitarse a”).

La referencia a lo largo de la totalidad de esta memoria descriptiva a “una realización” o “realización” significa que un rasgo, estructura o característica particular descrito en relación con la realización está incluido en al menos una realización de la presente invención. Por tanto, las apariciones de las expresiones “en una realización” o “en la realización” en diversos lugares a lo largo de la totalidad de esta memoria descriptiva no se refieren necesariamente todas ellas a la misma realización. Además, los rasgos, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.

Tal como se usan en el presente documento, incluyendo las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular de términos tales como “un”, “una” y “el/la”, incluyen sus referencias en plural correspondientes a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

“Administración” y “tratamiento”, tal como se aplica a un animal, ser humano, sujeto experimental, célula, tejido, órgano o líquido biológico, se refiere al contacto de un agente exógeno farmacéutico, terapéutico, de diagnóstico, o composición al animal, ser humano, sujeto, célula, tejido, órgano o líquido biológico. El tratamiento de una célula abarca el contacto de un reactivo con la célula, así como el contacto de un reactivo con un líquido, en el que el líquido está en contacto con la célula. “Administración” y “tratamiento” también significa tratamientosin vitroyex vivo,por ejemplo, de una célula, mediante un compuesto reactivo, de diagnóstico, de unión, o mediante otra célula.

“Tratar” o “tratamiento” significa administrar un agente terapéutico, tal como una composición que contiene cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de la presente invención, de manera interna o externa a un sujeto o paciente que tiene uno o más síntomas de enfermedad, o que se sospecha que tiene una enfermedad, para la que el agente tiene actividad terapéutica. Normalmente, el agente terapéutico se administra en una cantidad eficaz para aliviar uno o más síntomas de enfermedad en el sujeto o población tratada, ya sea induciendo la regresión o inhibiendo la progresión de tal(es) síntoma(s) en un grado clínicamente medible. La cantidad de un agente terapéutico que es eficaz para aliviar cualquier síntoma de enfermedad particular puede variar según factores tales como el estado patológico, edad y peso del paciente, y la capacidad del fármaco para producir una respuesta deseada en el sujeto. Si se ha aliviado un síntoma de enfermedad puede evaluarse mediante cualquier medida clínica normalmente usada por médicos u otros proveedores de atención sanitaria expertos para evaluar la intensidad o estado de progresión de ese síntoma.

“Amino” se refiere al sustituyente -NH<2>.

“Aminocarbonilo” se refiere al sustituyente -C(O)NH<2>.

“Carboxilo” se refiere al sustituyente -CO<2>H.

“Carbonilo” se refiere a un grupo -C(O)- o -C(=O)-. Ambas notaciones se usan de manera intercambiable dentro de la memoria descriptiva.

“Ciano” se refiere al sustituyente -CeN.

“Acetilo” se refiere al sustituyente -C(O)CH<3>.

“Hidroxi” o “hidroxilo” se refiere al sustituyente -OH.

“Oxo” se refiere a un sustituyente =O.

“Tio” o “tiol” se refieren a un sustituyente -SH.

“Alquilo” se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, saturado, que consiste únicamente en átomos de carbono y de hidrógeno, que tiene desde uno hasta doce átomos de carbono (alquilo C<1>-C<12>), desde uno hasta ocho átomos de carbono (alquilo C<1>-C<8>) o desde uno hasta seis átomos de carbono (alquilo C<1>-C<6>), y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Los grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1 -dimetiletilo (t-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo y similares. Los restos con los que puede estar sustituido el grupo alquilo se seleccionan del, pero no se limitan necesariamente al, grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxilo, tioalcoxilo, ariloxilo, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, o bien no protegidos o bien protegidos según sea necesario, tal como conocen los expertos en la técnica, por ejemplo, tal como se enseña en Greene,et al.,“Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, segunda edición, 1991.

“Alquilo inferior” tiene el mismo significado que alquilo definido anteriormente pero tiene desde uno hasta tres átomos de carbono (alquilo C<1>-C<3>).

“Alquenilo” se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene al menos un doble enlace y desde dos hasta doce átomos de carbono (alquenilo C<2>-C<12>), desde dos hasta ocho átomos de carbono (alquenilo C<2>-C<8>) o desde dos hasta seis átomos de carbono (alquenilo C<2>-C<6>), y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares.

“Alquinilo” se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene al menos un triple enlace y desde dos hasta doce átomos de carbono (alquinilo C<2>-C<12>), desde dos hasta diez átomos de carbono (alquinilo C<2>-C<10>) desde dos hasta ocho átomos de carbono (alquinilo C<2>-C<8>) o desde dos hasta seis átomos de carbono (alquinilo C<2>-C<6>), y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.

“Alquileno” o “cadena de alquileno” se refiere a una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada (alquilo) que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, respectivamente. Los alquilenos pueden tener desde uno hasta doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, nbutileno y similares. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo o doble. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula pueden ser a través de un carbono o dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena. “Alquileno opcionalmente sustituido” se refiere a alquileno o alquileno sustituido.

“Alcoxilo” se refiere a un radical de la fórmula -ORa en la que Ra es un alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono tal como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxilo incluyen, sin limitación, -O-metilo (metoxilo), -O-etilo (etoxilo), -O-propilo (propoxilo), -O-isopropilo (isopropoxilo) y similares.

“Arilo” se refiere a un radical de sistema de anillos hidrocarbonados que comprende hidrógeno, de 6 a 18 átomos de carbono y al menos un anillo aromático. Los arilos a modo de ejemplo son radical de sistema de anillos hidrocarbonados que comprende hidrógeno y de 6 a 9 átomos de carbono y al menos un anillo aromático; radical de sistema de anillos hidrocarbonados que comprende hidrógeno y de 9 a 12 átomos de carbono y al menos un anillo aromático; radical de sistema de anillos hidrocarbonados que comprende hidrógeno y de 12 a 15 átomos de carbono y al menos un anillo aromático; o radical de sistema de anillos hidrocarbonados que comprende hidrógeno y de 15 a 18 átomos de carbono y al menos un anillo aromático. Para los fines de esta invención, el radical arilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o en puente. Los radicales arilo incluyen, pero no se limitan a, radicales arilo derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno y trifenileno. “Arilo opcionalmente sustituido” se refiere a un grupo arilo o a un grupo arilo sustituido. El grupo arilo puede estar sustituido con, pero sin limitarse necesariamente a, uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxilo, ariloxilo, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, o bien no protegidos o bien protegidos según sea necesario, tal como conocen los expertos en la técnica, por ejemplo, tal como se enseña en Greene,et al.,“Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, segunda edición, 1991.

“Cicloalquilo” se refiere a un radical hidrocarbonado monocíclico o policíclico, no aromático, estable, que consiste únicamente en átomos de carbono y de hidrógeno, que puede incluir sistemas de anillos condensados o en puente, que tiene desde tres hasta quince átomos de carbono, preferiblemente que tiene desde tres hasta diez átomos de carbono, de tres a nueve átomos de carbono, de tres a ocho átomos de carbono, de tres a siete átomos de carbono, de tres a seis átomos de carbono, de tres a cinco átomos de carbono, un anillo con cuatro átomos de carbono, o un anillo con tres átomos de carbono. El anillo de cicloalquilo puede estar saturado o insaturado y unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Los radicales monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los radicales policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo y similares.

“Condensado” se refiere a cualquier estructura de anillo descrita en el presente documento que está condensada a una estructura de anillo existente en los compuestos de la invención. Cuando el anillo condensado es un anillo de heterociclilo o un anillo de heteroarilo, cualquier átomo de carbono en la estructura de anillo existente que pasa a formar parte del anillo de heterociclilo condensado o el anillo de heteroarilo condensado puede sustituirse por un átomo de nitrógeno.

“Halo” o “halógeno” se refiere a bromo (bromo), cloro (cloro), fluoro (flúor) o yodo (yodo).

“Haloalquilo” se refiere a un radical alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono, tal como se define en el presente documento, en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo están sustituidos por un halógeno (radicales halo), tal como se definió anteriormente. Los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes. Haloalquilos a modo de ejemplo son trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1,2-dibromoetilo y similares.

“Heterociclilo”, “heterociclo” o “anillo heterocíclico” se refiere a un radical saturado o insaturado, de 3 a 18 miembros, estable, que consiste en de dos a doce átomos de carbono y desde uno hasta seis heteroátomos, por ejemplo, de uno a cinco heteroátomos, de uno a cuatro heteroátomos, de uno a tres heteroátomos o de uno a dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heterociclos a modo de ejemplo incluyen, sin limitación, radicales saturados o insaturados de 3-15 miembros estables, radicales saturados o insaturados de 3 12 miembros estables, radicales saturados o insaturados de 3-9 miembros estables, radicales saturados o insaturados de 8 miembros estables, radicales saturados o insaturados de 7 miembros estables, radicales saturados o insaturados de 6 miembros estables o radicales saturados o insaturados de 5 miembros estables.

A menos que se mencione específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o en puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial 0 totalmente saturado. Los ejemplos de radicales heterociclilo no aromáticos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tietanilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Los heterociclilos incluyen heteroarilos tal como se definen en el presente documento, y ejemplos de heterociclilos aromáticos se indican en la definición de heteroarilos a continuación.

“Heteroarilo” se refiere a un radical de sistema de anillos de 5 a 14 miembros que comprende átomos de hidrógeno, de uno a trece átomos de carbono, de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y al menos un anillo aromático. Para los fines de esta invención, el radical heteroarilo puede ser un anillo de 5-12 miembros estable, un anillo de 5-10 miembros estable, un anillo de 5-9 miembros estable, un anillo de 5-8 miembros estable, un anillo de 5-7 miembros estable o un anillo de 6 miembros estable que comprende al menos 1 heteroátomo, al menos 2 heteroátomos, al menos 3 heteroátomos, al menos 4 heteroátomos, al menos 5 heteroátomos o al menos 6 heteroátomos. Los heteroarilos pueden ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o en puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo puede ser un miembro de un anillo aromático o no aromático, siempre que al menos un anillo en el heteroarilo sea aromático. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, bencindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1 -oxidopiridinilo, 1-oxidopirimidinilo, 1 -oxidopirazinilo, 1 -oxidopiridazinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y tiofenilo (es decir tienilo).

Los compuestos de la invención pueden mostrar el fenómeno de tautomerismo. Aunque la fórmula I no puede representar expresamente todas las posibles formas tautoméricas, debe entenderse que se pretende que la fórmula I represente cualquier forma tautomérica del compuesto representado y que no se limite simplemente a una forma de compuesto específica representada por el dibujo de la fórmula. Por ejemplo, cuando R5 es OH se entiende para la fórmula I que, independientemente de si los sustituyentes se muestran o no en su forma enol o ceto tal como se muestra a continuación, representan el mismo compuesto. Resultará evidente para un experto en la técnica que compuestos tales como el compuesto 1:

pueden existir en formas tautoméricas tales como los compuestos 1A y 1B:

“Molécula de ácido nucleico aislada” o “polinucleótido aislado” significa un ADN o ARN de origen genómico, ARNm, ADNc o sintético o alguna combinación de los mismos que no está asociado con la totalidad o una porción de un polinucleótido en el que se encuentra el polinucleótido aislado en la naturaleza, o está unido a un polinucleótido al que no está unido en la naturaleza. Para los fines de esta divulgación, debe entenderse que “una molécula de ácido nucleico que comprende” una secuencia de nucleótidos particular no abarca cromosomas intactos. Las moléculas de ácido nucleico aisladas “que comprenden” secuencias de ácido nucleico especificadas pueden incluir, además de las secuencias especificadas, secuencias codificantes para hasta diez o incluso hasta veinte o más de otras proteínas o porciones o fragmentos de las mismas, o pueden incluir secuencias reguladoras operativamente unidas que controlan la expresión de la región codificante de las secuencias de ácido nucleico mencionadas y/o pueden incluir secuencias de vector.

La expresión “secuencias de control” se refiere a secuencias de ADN necesarias para la expresión de una secuencia codificante operativamente unida en un organismo huésped particular. Las secuencias de control que son adecuadas para procariotas, por ejemplo, incluyen un promotor, opcionalmente una secuencia de operador, y un sitio de unión al ribosoma. Se sabe que las células eucariotas usan promotores, señales de poliadenilación y potenciadores.

Un ácido nucleico o polinucleótido está “operativamente unido” cuando está colocado en una relación funcional con otra secuencia de ácido nucleico. Por ejemplo, ADN para una presecuencia o líder secretor está operativamente unido a ADN para un polipéptido si se expresa como una preproteína que participa en la secreción del polipéptido; un promotor o potenciador está operativamente unido a una secuencia codificante si afecta a la transcripción de la secuencia; o un sitio de unión al ribosoma está operativamente unido a una secuencia codificante si está posicionado para facilitar la traducción. Generalmente, pero no siempre, “operativamente unido” significa que las secuencias de ADN que están uniéndose son contiguas, y, en el caso de un líder secretor, contiguas y en fase de lectura. Sin embargo, los potenciadores tienen que ser contiguos. La unión se logra mediante ligación en sitios de restricción convenientes. Si tales sitios no existen, se usan adaptadores de oligonucleótidos sintéticos o ligadores según la práctica convencional.

Tal como se usan en el presente documento, las expresiones “célula” , “línea celular” y “cultivo celular” se usan de manera intercambiable y todas de tales designaciones incluyen la progenie. Por tanto, los términos “transformantes” y “células transformadas” incluyen la célula objeto primaria y cultivos derivados de la misma sin tener en cuenta el número de transferencias. También se entiende que no toda la progenie tendrá un contenido de ADN precisamente idéntico, debido a mutaciones deliberadas o involuntarias. Se incluye la progenie mutante que tiene la misma función o actividad biológica que la que se examina para detectar en la célula originalmente transformada. Cuando se pretende usar designaciones distintas, quedará claro a partir del contexto.

Tal como se usa en el presente documento, “secuencia de línea germinal” se refiere a una secuencia de secuencias de ADN de inmunoglobulina no reordenadas. Puede usarse cualquier fuente adecuada de secuencias de inmunoglobulina no reordenadas. Pueden obtenerse secuencias de línea germinal humana, por ejemplo, a partir de bases de datos de líneas germinales de JOINSOLVER en el sitio web del Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel de los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos. Pueden obtenerse secuencias de línea germinal de ratón, por ejemplo, tal como se describe en Giudicelliet al.(2005) Nucleic Acids Res.

33:D256-D261.

El término “en asociación con” indica que los componentes administrados en un método de la presente invención pueden formularse en una única composición para administración simultánea o formularse por separado en dos o más composiciones (por ejemplo, un kit). Cada componente puede administrarse a un sujeto en un momento diferente de cuando se administra el otro componente; por ejemplo, cada administración puede proporcionarse de manera no simultánea (por ejemplo, por separado o de manera secuencial) a varios intervalos a lo largo de un periodo de tiempo dado. Además, los componentes independientes pueden administrarse a un sujeto por la misma vía o por una diferente.

Tal como se usa en el presente documento, el término “cantidad eficaz” se refiere a una cantidad de un compuesto agonista de TLR7 de la invención que, cuando se administra solo o en combinación con un agente terapéutico adicional a una célula, tejido o sujeto, es eficaz para provocar una mejora medible en uno o más síntomas de enfermedad, por ejemplo cáncer o la progresión de cáncer. Una dosis eficaz se refiere además a la cantidad de un compuesto o composición farmacéutica del mismo suficiente para dar como resultado una mejora al menos parcial de síntomas, por ejemplo, contracción o eliminación de tumor, falta de crecimiento de tumor, aumento de tiempo de supervivencia. Cuando se aplica a un principio activo individual administrado por sí solo, una dosis eficaz se refiere a ese principio solo. Cuando se aplica a una combinación, una dosis eficaz se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que dan como resultado el efecto terapéutico, ya se administren en combinación, en serie o simultáneamente. Una cantidad eficaz de un producto terapéutico dará como resultado una mejora de una medida o parámetro de diagnóstico en al menos el 10%; habitualmente en al menos el 20%; preferiblemente al menos aproximadamente el 30%; más preferiblemente al menos el 40%, y lo más preferiblemente en al menos el 50%. Una cantidad eficaz también puede dar como resultado una mejora de una medida subjetiva en casos en los que se usan medidas subjetivas para evaluar la gravedad de la enfermedad.

Un “sujeto” puede ser un mamífero tal como un ser humano, perro, gato, caballo, vaca, ratón, rata, mono (por ejemplo, macaco cangrejero, por ejemplo,Macaca fascicularis)o conejo. En realizaciones preferidas de la invención, el sujeto es un sujeto humano.

Agonistas de TLR7

Un aspecto de la invención comprende compuestos agonistas de TLR7 de fórmula I:

en la que

R1 es -H, -OH, -O-C(O)-R6 o -F,

R2 es -H o -F,

R3 es independientemente -OH o -O-C(O)-R7,

R5 es -H, -OH, -OCH<3>, -SH o -Cl,

R6 y R7 son independientemente -alquilo (C1-C8) o arilo,

n es un número entero 1,2, 3, 4 o 5,

en la que cada alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido de manera independiente con CN, NO<2>, halógeno, alquilo (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>), arilo, heteroarilo, OH, alquenilo, alquinilo, O-alquilo (C<1>-C<3>), O-(alquilen)arilo, O-(alquilen)heteroarilo, C(O)R8, S-alquilo (C<1>-C<8>), S(O)alquilo, SO<2>alquilo, C(O)OR8, C(O)NR8R8, C(O)NR8SO<2>alquilo, NR8R8, NR8(CO)OR8, NH(CO)R8, NH(SO<2>)alquilo o NH(SO<2>)NR8R8, y R8 es independientemente -H, -OH, -alquilo (C<1>-C<8>), cicloalquilo, heterciclilo, o los dos R8 de C(O)NR8R8 o NR8R8 se combinan junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclo;

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una realización R1 es -H, -OH, o -F.

En una realización R1 es -OH.

En una realización R1 es -H

En una realización R1 es -F

En una realización R2 es -H o -F.

En una realización R2 es -H

En una realización R2 es -F

En una realización R3 es -OH o -O-C(O)-CH<3>.

En una realización R3 es -OH.

En una realización R3 es -O-C(O)-CH<3>.

En una realización R1 y R3 son independientemente -OH.

En una realización R1 y R3 son independientemente -O-C(O)-CH<3>.

En una realización R4 es -(CH<2>)(ciclopropilo), -CH<2>CECH, -(CH<2>)3CH3 o -CH<2>CF<3>.

En una realización R4 es -(CH<2>)(ciclopropilo).

En una realización R4 es -CH<2>CECH.

En una realización R4 es -(CH<2>)<3>CH<3>.

En una realización R4 es -CH<2>CF<3>.

En una realización R5 es -H o -OH.

En una realización R5 es -H.

En una realización R5 es -OH.

En una realización R7 es -alquilo (C<1>-C<8>).

En una realización R7 es -CH<3>.

En una realización R8 es -H, -OH, -CH<3>, o -CH<2>CH<3>.

En una realización R8 es -H.

En una realización R8 es -OH.

En una realización R8 es -CH<3>.

En una realización R8 es -CH<2>CH<3>.

En una realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 1 que puede denominarse 2-amino-7-(ciclopropilmetil)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 2 que puede denominarse 7-alil-2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona; o 7-alil-2-amino-9-(P-D-xilofurosil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 3 que puede denominarse 2-amino-7-(ciclopropilmetil)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 4 que puede denominarse diacetato de (2R,3R,4R,5R)-2-(acetoximetil)-5-(2-amino-7-(ciclopropilmetil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 27 que puede denominarse 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 30 que puede denominarse 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 29 que puede denominarse acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-(prop-2-in-l-il)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 26 que puede denominarse 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-lH-purina-6,8-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 32 que puede denominarse 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 31 que puede denominarse acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-(prop-2-in-1-il)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 28 que puede denominarse 2-amino-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 32S que puede denominarse 2-amino-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 31S que puede denominarse acetato de ((2R,3S,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-(prop-2-in-1-il)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 135 que puede denominarse 2-amino-7-butil-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 337 que puede denominarse 2-amino-7-butil-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 336 que puede denominarse acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-butil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 37 que puede denominarse 2-amino-7-butil-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 225 que puede denominarse 2-amino-7-butil-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 224 que puede denominarse acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-butil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 138 que puede denominarse 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 343 que puede denominarse 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 342 que puede denominarse acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 80 que puede denominarse 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7,9-dihidro-1 H-purina-<6>,<8>-diona o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 231 que puede denominarse 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3- hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 230 que puede denominarse acetato de ((2S,4R,5R)-4- acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 134 que puede denominarse 2-amino-7-(ciclopropilmetil)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 335 que puede denominarse 2-amino-7-(ciclopropilmetil)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 334 que puede denominarse acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(ciclopropilmetil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 77 que puede denominarse 2-amino-7-(ciclopropilmetil)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 223 que puede denominarse 2-amino-7-(ciclopropilmetil)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I es el compuesto 222 que puede denominarse acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(ciclopropilmetil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de fórmula I se selecciona de la tabla 1, con loxoribina como compuesto comparativo.

Tabla 1. Compuestos de fórmula I

Parte experimental general

Los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante los métodos generales descritos a continuación.

En un método (esquema 1), la preparación de síntesis puede originarse a partir de un análogo de nucleósido de guanosina II en el que R1 puede ser H, OH, F y R2 es H o F y R3 es OH. El C-8 de la base de guanina puede bromarse en condiciones descritas por Holmes,et al.,<j A c S ,>1964, pág. 1242 y Sheuet al.,JACS, 1995, pág. 6439 para dar un derivado de 8-bromo-guanosina III. Puede introducirse oxígeno en C-8 mediante desplazamiento SNAr del bromo de III con un alcóxido de alcohol bencílico descrito por Holmes,et al.,JACS, 1965, pág. 1772 y Sheuet al.,JACS, 1995, pág. 6439 para dar un derivado de 8-benciloxo-guanosina IV. Antes de la desbencilación del oxígeno en C-8, es necesario proteger el nitrógeno en la posición N-1 con el fin de lograr la alquilación selectiva de N-7. Broomet al.,JOC, 1969, pág. 1025 describen la aminación de N-1 de la guanosina que, en esencia, actúa como grupo protector. Por tanto, puede exponerse el producto intermedio IV a ácido hidroxilamina-O-sulfónico en condiciones básicas para dar un derivado de N-1-amino-guanosina V. Entonces puede retirarse el grupo bencílico del oxígeno de C-8 en varias condiciones de reacción de deseterificación, preferiblemente mediante hidrogenación catalítica con metal de paladio para dar el producto intermedio de urea cíclica VI. La alquilación en N-7 del producto intermedio VI puede lograrse en condiciones básicas con R4-Lv para dar un producto intermedio de alquilo en N-7 VII. R4 es un grupo alquilo Ci-C8 y Lv se define como un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, OSO<2>CH<3>(mesilato), OSO<2>CF<3>(triflato), o OSO<2>Ar donde Ar es 4-metilfenilo (tosilato). La etapa final en la síntesis es una desaminación en N-1 de VII lograda formando una sal de diazonio con nitrito de sodio en condiciones ácidas acuosas tal como se describe en el documento US 5.093.318 para dar los compuestos deseados de fórmula I, donde R5 es OH.

Esquema 1

Un método alternativo (esquema 2) comienza con el producto intermedio IV (descrito anteriormente) en el que el oxígeno de amida puede convertirse en el producto intermedio de 6-cloro-purina VIII normalmente con oxicloruro de fósforo. Entonces puede retirarse selectivamente el bencil éter en C-8 mediante hidrogenación catalítica o con un trihaluro de boro tal como BCl3 para dar el producto intermedio IX. La alquilación en N-7 del producto intermedio IX puede lograrse en condiciones básicas con R4-Lv para dar un compuesto de alquilo en N-7 de fórmula I. R4 y Lv se definen en el método A.

Los compuestos de fórmula I en la que R5 es un cloro pueden transformarse adicionalmente en otros compuestos de fórmula I en la que R5 es H, OH u OCH<3>. Para obtener compuestos de fórmula I en la que R5 es H, puede usarse una reacción de hidro-deshalogenación. Esta transformación puede llevarse a cabo habitualmente en condiciones de hidrogenación con Pd o Pt o con cinc activado en ácido acético. El desplazamiento del cloro en C-6 para dar un grupo hidroxilo puede lograrse en condiciones acuosas básicas o ácidas. Este cloro también puede desplazarse con anión metóxido para producir compuestos de fórmula I en la que R5 es OCH<3>.

Esquema 2

Aún otro método (esquema 3) comienza con el producto intermedio IV (descrito anteriormente) en el que el oxígeno de amida puede convertirse en el producto intermedio de 6-tio-purina X normalmente con pentasulfuro de fósforo, reactivo de Lawesson o equivalente. El grupo tio puede reducirse con níquel de Raney para proporcionar el producto intermedio XI. Entonces puede retirarse selectivamente El bencil éter en C-8 mediante hidrogenación catalítica o con un tri-haluro de boro tal como BCh para dar el producto intermedio XII. La alquilación en N-7 del producto intermedio XII puede lograrse en condiciones básicas con R4-Lv para dar compuestos de alquilo en N-7 de fórmula I. R4 y Lv se definieron anteriormente.

Esquema 3

En aún otro método (esquema 4), puede halogenarse 6-cloro-2,4-diaminopirimidina [156-83-2] con bromo, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida para dar la 5-halo-6-cloro-2,4-diaminopirimidina XIII. Exponer el producto intermedio XIII a un alquilisocianato puede formar la urea XIV correspondiente. La ciclización intramolecular del producto intermedio XIV puede lograrse en condiciones de reacción con un catalizador de Pd apropiado y ligando de fosfina o mediante calentamiento con yoduro de cobre (I) en un disolvente aprótico polar con una base de amina para proporcionar las 2-amino-6-cloro-7-alquil-7,9-dihidro-8H-purin-8-onas de fórmula XV. Entonces puede hidrodeshalogenarse el grupo 6-cloro con hidrógeno y metal de Pd o Pt para formar XVI en el que R5 es H. Para formar la<6>,<8>-dioxipurina XVII en la que R<5>es OH, puede exponerse XV a HCl o NaOH acuoso. También puede desplazarse el grupo<6>-cloro de XV con anión metóxido para dar XVIII en el que R<5>es OCH<3>, o con hidrogenosulfuro de sodio para dar XIX en el que R5 es SH. En general, entonces pueden exponerse productos intermedios de purina XV-XIX a un derivado de azúcar XX en una variedad de condiciones de reacción de formación de nucleósido, seguido por desprotección de hidroxilo para dar análogos de nucleósido de 9-p-furano-purina de fórmula I. Para una revisión exhaustiva de las condiciones de síntesis para formar nucleósidos, véase Romeo,et al.,Chem. Rev. 2010, 110, págs.

3337-3370.

Esquema 4

Otro enfoque para preparar 2-amino-6-cloro-7-alquil-7,9-dihidro-8H-purin-8-onas de fórmula XV se expone a continuación (esquema 5).

Esquema 5

Empezando a partir del producto intermedio común XIII, puede generarse XXI a partir de un alquil-carbamato de terebutilo en condiciones de reacción con un catalizador de Pd apropiado y ligando de fosfina. Este producto intermedio de carbamato puede someterse entonces a ciclización intramolecular en condiciones térmicas para formar purinas de fórmula XV.

Alternativamente, puede prepararse el producto intermedio XXI en un procedimiento en 2 etapas similar mediante la formación de XXII a partir de XIII y carbamato de tere-butilo en condiciones de reacción con un catalizador de Pd apropiado y ligando de fosfina (esquema 6). Entonces puede alquilarse el nitrógeno de carbamato con R4-Lv en condiciones básicas para proporcionar XXI.

Esquema 6

También pueden sintetizarse 2-amino-6-cloro-7-alquil-7,9-dihidro-8H-purin-8-onas de fórmula XV en un procedimiento en 2 etapas a partir de XXI tal como se muestra a continuación (esquema 7).

Esquema 7

Exponer XXI a ácido trifluoroacético puede dar la pirimidina XXIII que puede convertirse adicionalmente en XV con carbonildiimidazol o bis(triclorometil)carbonato o bis(4-nitrofenil)carbonato u otro reactivo de formación de urea apropiado.

Un enfoque alternativo para preparar el producto intermedio XVII se representa esquemáticamente a continuación (esquema 8). El cloro de la pirimidina XIII puede desplazarse directamente con la sal de sodio de alcohol bencílico para formar XXIV. En condiciones de reacción apropiadas con un catalizador de Pd y ligando de fosfina y una alquilamina, puede formarse la 2,4,5-pirimidina sustituida con 6-(benciloxi)-N5-alquilo XXV. Puede generarse XXVI a partir de carbonildiimidazol o bis(triclorometil)carbonato o bis(4-nitrofenil)carbonato u otro reactivo de formación de urea apropiado. El producto intermedio de purina XXVI puede hacerse reaccionar en condiciones de hidrogenación catalítica u otras condiciones de escisión de éter para formar XVII.

Esquema 8

Un segundo enfoque para preparar 2-amino-6-benciloxo-7-alquil-7,9-dihidro-8H-purin-8-onas de fórmula XXVI se expone a continuación (esquema 9).

Esquema 9

Usando condiciones de reacción apropiadas con un catalizador de Pd, ligando de fosfina y un alquil-carbamato de tere-butilo, puede formarse el producto intermedio XXVII. Este producto intermedio de carbamato puede someterse entonces a ciclización intramolecular en condiciones térmicas para formar purinas de fórmula XXVI.

Alternativamente, exponer XXVII a ácido trifluoroacético puede dar XXV que entonces puede convertirse en XXVI con carbonildiimidazol o bis(triclorometil)carbonato o bis(4-nitrofenil)carbonato u otro reactivo de formación de urea apropiado (esquema 8).

Usando las condiciones descritas anteriormente (esquema 4) para glicosilar el N-9 de la base de purina, puede usarse XXVI y XX para generar XXVII (esquema 10). El éter bencílico puede retirarse sucesivamente mediante hidrogenación catalítica o con un reactivo de trihaluro de boro para dar compuestos de fórmula I en la que R5 es OH.

Una ruta diferente que puede usarse para sintetizar el producto intermedio de purina XXVI implica exponer el producto intermedio XXIV a un alquilisocianato que puede formar la urea correspondiente XXVIII (esquema 11). La cidización intramolecular del producto intermedio XXVIII puede lograrse en condiciones de reacción con un catalizador de Pd apropiado y ligando de fosfina o mediante calentamiento con yoduro de cobre (I) en un disolvente aprótico polar con una base de amina para proporcionar las 2-amino-6-benciloxi-7-alquil-7,9-dihidro-8H-purin-8-onas de fórmula XXVI.

Esquema 11

En aún otro método (esquema 12), puede desplazarse un átomo de cloro de la 4,6-dicloropirimidin-2,5-diamina simétrica [55583-59-0] con una amina bencílica tal como 4-metoxil-bencil-amina para formar XXIX. Exponer el producto intermedio XXIX a fosgeno o equivalente de fosgeno tal como carbonildiimidazol puede formar la urea cíclica correspondiente XXX. Entonces puede protegerse el grupo amino primario para formar XXXI en el que P es un grupo protector tal como acilo o carbamilo. El producto intermedio XXXI puede hidro-deshalogenarse con hidrógeno y metal de Pd o Pt o con Zn activado en condiciones ácidas para formar XXXII. Alternativamente, el átomo de cloro de XXXI puede desplazarse con un alcohol apropiado, preferiblemente bencílico, para formar XXXIII. Las N-7,9-dihidro-8H-purin-8-onas 9-bencílicas protegidas en N<x>X<x>I, XXXII y XXXIII pueden alquilarse adicionalmente en N-7 en condiciones básicas con R4-Lv para dar los compuestos de alquilo en N-7 XXXIV, XXXV y XXXVI respectivamente. R4 y Lv se definieron anteriormente. Tras la alquilación en N-7, puede desprotegerse N-9 de XXXIV y XXXV en las condiciones apropiadas. Dependiendo de qué grupo protector se use en la amina primaria, este grupo también puede retirarse de manera simultánea. Por ejemplo, en condiciones ácidas tales como ácido trifluoroacético combinado con trifluorometanosulfónico, pueden formarse los productos intermedios XV y XVI a partir de XXXIV y XXXV respectivamente. En condiciones ácidas similares, puede formarse XVII a partir de XXXVI. De una manera similar, los productos intermedios XVIII y XIX pueden sintetizarse usando los métodos generales descritos en el esquema 12. Entonces pueden exponerse los productos intermedios de purina XV-XIX a un derivado de azúcar XX en una variedad de condiciones de reacción de formación de nucleósido seguido por desprotección de hidroxilo si se requiere para dar análogos de nucleósido de 9-p-furano-purina de fórmula I. Además, el grupo amino primario de los productos intermedios XV-XVII puede protegerse para formar XXXVII-XLI, en los que P es un grupo protector tal como acilo o carbamilo. Entonces pueden exponerse los productos intermedios de purina XXXVII-XLI a un derivado de azúcar XX en una variedad de condiciones de reacción de formación de nucleósido seguido por desprotección para dar análogos de nucleósido de 9-p-furano-purina de fórmula I.

Esquema 12

Usos terapéuticos de agonistas de TLR7

La activación de TLR7 de inmunidad innata está mediada principalmente por células dendríticas plasmacitoides (pDC). Estas células son los principales productores fisiológicos de interferones de tipo I, hasta 1.000 veces más que cualquier otro tipo de célula. Por tanto, la activación de TLR7 es un “regulador” importante para la inducción global de la respuesta inmunitaria innata. TLR7 tiene ventajas significativas como diana terapéutica en comparación con otros TLR. Por ejemplo, puede activarse mediante moléculas pequeñas lo cual permite la administración oral. A diferencia de varios otros TLR, la activación sistémica de TLR7 evita la estimulación de una producción de TNF excesiva.

La administración de un agonista de TLR7 de manera directa e indirecta participa en una variedad de mecanismos antitumorales incluyendo: producción de citocinas y quimiocinas que tienen actividad antitumoral directa; activación de linfocitos citolíticos naturales (NK), la célula efectora primaria del sistema inmunitario innato para el control del cáncer, que entonces pueden someter a lisis células tumorales mediante mecanismos tanto dependientes de anticuerpos (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, o ADCC) como independientes de anticuerpos; activación de células T e inversión de agotamiento de células T mediante presentación de antígenos mediante interacciones directas entre células con, y producción de citocinas y quimiocinas a partir de, pDC, conduciendo todo ello a un aumento de ataque mediado por células T sobre células tumorales; aumento de proliferación y maduración de células B normales y sus precursores, que pueden potenciar la producción endógena de anticuerpos con actividades antitumorales; y actividad directa frente a células B aberrantes mediante la activación de TLR7 en estas células que pueden inducir apoptosis e hipersensibilización frente a quimioterapia.

En una realización, el/los compuesto(s) agonista(s) de TLR7 de la invención puede(n) usarse solo(s), o en asociación con otros agentes terapéuticos y procedimientos terapéuticos adicionales, para tratar o prevenir cáncer o una infección o enfermedad infecciosa en un sujeto que necesita tal tratamiento o prevención.

En una realización, el/los compuesto(s) agonista(s) de TLR7 de la invención puede(n) usarse solo(s), o en asociación con vacunas contra tumores.

En una realización, el/los compuesto(s) agonista(s) de TLR7 de la invención puede(n) usarse solo(s), o en asociación con agentes quimioterápicos.

En una realización, el/los compuesto(s) agonista(s) de TLR7 de la invención puede(n) usarse solo(s), o en asociación con radioterapia.

En una realización, el/los compuesto(s) agonista(s) de TLR7 de la invención puede(n) usarse solo(s), o en asociación con terapias dirigidas. Los ejemplos de terapias dirigidas incluyen: terapias hormonales, inhibidores de la transducción de señales (por ejemplo, inhibidores de EGFR, tales como cetuximab (Erbitux) y erlotinib (Tarceva)); inhibidores de HER2 (por ejemplo, trastuzumab (Herceptin) y pertuzumab (Perjeta)); inhibidores de BCR-ABL (tales como imatinib (Gleevec) y dasatinib (Sprycel)); inhibidores de ALK (tales como crizotinib (Xalcori) y ceritinib (Zykadia)); inhibidores de BRAF (tales como vemurafenib (Zelboraf) y dabrafenib (Tafinlar)), moduladores de la expresión génica, inductores de la apoptosis (por ejemplo, bortezomib (Velcade) y carfilzomib (Kyprolis)), inhibidores de la angiogénesis (por ejemplo, bevacizumab (Avastin) y ramucirumab (Cyramza)), anticuerpos monoclonales unidos a toxinas (por ejemplo, brentuximab-vedotina (Adcetris) y ado-trastuzumab-emtansina (Kadcyla)).

En una realización, el/los compuesto(s) agonista(s) de TLR7 de la invención puede(n) usarse en combinación con un agente terapéutico contra el cáncer o fármaco inmunomodulador tal como un inhibidor de receptor inmunomodulador o un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente al receptor.

En una realización, el/los compuesto(s) agonista(s) de TLR7 de la invención puede(n) usarse en combinación con un inhibidor de punto de control inmunitario, un agonista de OX40, un agonista de 4-1BB, un agonista de ICOS, un agonista de GITR o un agonista de receptor de IL2.

En una realización, el/los compuesto(s) agonista(s) de TLR7 de la invención puede(n) usarse en combinación con un inhibidor o antagonista de PD-1, PD-L1, CTLA4, TIM3, LAG3, SIRPa, CD47, VISTA, BTLA o TIGIT.

En una realización, el/los compuesto(s) agonista(s) de TLR7 de la invención puede(n) usarse en combinación con un anticuerpo terapéutico con actividad antitumoral mediada al menos en parte mediante ADCC.

En una realización, el/los compuesto(s) agonista(s) de TLR7 de la invención puede(n) usarse en combinación con un anticuerpo terapéutico con actividad antitumoral mediada al menos en parte mediante ADCC, incluyendo rituximab, trastuzumab y alemtuzumab.

En una realización de la invención, un compuesto agonista de TLR7 de la invención está en asociación con un anticuerpo anti-OX40, incluyendo MOXR0916 y GSK3174998, u otro agonista de la ruta.

En una realización de la invención, un compuesto agonista de TLR7 de la invención está en asociación con un anticuerpo anti-4-1BB, incluyendo urelumab, utomilumab, u otro agonista de la ruta.

En una realización de la invención, un compuesto agonista de TLR7 de la invención está en asociación con un anticuerpo anti-ICOS u otro agonista de la ruta.

En una realización de la invención, un compuesto agonista de TLR7 de la invención está en asociación con un anticuerpo anti-GITR u otro agonista de la ruta.

En una realización de la invención, un compuesto agonista de TLR7 de la invención está en asociación con un receptor de IL-2 u otro agonista de la ruta.

En una realización de la invención, un compuesto agonista de TLR7 de la invención está en asociación con un anticuerpo anti-PD1 o anti-PDL1, incluyendo nivlumab (Opdivo), pembrolizumab (Keytruda), atezoluzimab (Tecentriq), durvalumab (Imfinzi) o avelumab (Bavencio).

En una realización de la invención, un compuesto agonista de TLR7 de la invención está en asociación con un antagonista de CTLA-4/CD80-CD86, incluyendo ipilimumab (Yervoy).

En una realización de la invención, un compuesto agonista de TLR7 de la invención está en asociación con un antagonista de la ruta de Tim-3, incluyendo MBG453 y TSR-022.

En una realización de la invención, un compuesto agonista de TLR7 de la invención está en asociación con un antagonista de la ruta de LAG-3, incluyendo BMS-986016, GSK2831781 e IMP321.

En una realización de la invención, un compuesto agonista de TLR7 de la invención está en asociación con un anticuerpo anti-SIRPa.

En una realización de la invención, un compuesto agonista de TLR7 de la invención está en asociación con un anticuerpo anti-CD47.

En una realización de la invención, un compuesto agonista de TLR7 de la invención está en asociación con un antagonista de la ruta de Vista.

En una realización de la invención, un compuesto agonista de TLR7 de la invención está en asociación con un antagonista de la ruta de BTLA.

En una realización de la invención, un compuesto agonista de TLR7 de la invención está en asociación con un antagonista de la ruta de TIGIT.

En otra realización, el/los compuesto(s) agonista(s) de TLR7 de la invención aumenta(n) la actividad de una célula inmunitaria. El aumento de la actividad de una célula inmunitaria puede detectarse usando cualquier método conocido en la técnica. En una realización, el aumento de la actividad de una célula inmunitaria puede detectarse midiendo la proliferación de la célula inmunitaria. Por ejemplo, un aumento de la actividad de una célula T puede detectarse midiendo la proliferación de la célula T o acontecimientos de transducción de señales tales como fosforilación de tirosina de receptores inmunitarios o cinasas aguas abajo que transmiten señales a reguladores de la transcripción. En otras realizaciones, el aumento de la actividad de una célula inmunitaria puede detectarse midiendo la función citotóxica de células CTL o NK sobre células diana específicas o respuestas de citocinas de IFNy, que están asociadas con la estimulación de inmunidad antitumoral. En aún otras realizaciones, el aumento de la actividad de una célula inmunitaria puede detectarse midiendo la activación de células Tex vivoen una muestra derivada del sujeto.

Pueden usarse agentes adicionales que son beneficiosos para producir una respuesta de células T citolíticas en combinación con el compuesto agonista de TLR7 de la presente invención. Estos incluyen, sin limitación, molécula coestimuladora de B7, interleucina 2 (por ejemplo, NKTR-214), interferón y, GM-CSF, antagonistas de CTLA-4, OX-40/ligando de OX-40, CD40/ligando de c D40, sargramostim, levamisol, virus vaccinia, bacilo de Calmette-Guerin (BCG), liposomas, alumbre, adyuvante completo o incompleto de Freund, endotoxinas destoxificadas, aceites minerales, sustancias tensioamctivas tales como lipolecitina, polioles plurónicos, polianiones, péptidos y emulsiones en aceites o hidrocarburos.

En una realización de la invención, un compuesto agonista de TLR7 de la invención está en asociación con uno o más antieméticos incluyendo, pero sin limitarse a: casopitant (GlaxoSmithKline), netupitant (MGI-Helsinn) y otros antagonistas de receptor de NK-1, palonosetrón (comercializado como Aloxi por MGI Pharma), aprepitant (comercializado como Emend por Merck y Co.; Rahway, NJ), difenhidramina (comercializado como Benadryl® por Pfizer; Nueva York, NY), hidroxizina (comercializada como Atarax® por Pfizer; Nueva York, NY), metoclopramida (comercializada como Reglan® por AH Robins Co,; Richmond, VA), lorazepam (comercializado como Ativan® porWyet; Madison, NJ), alprazolam (comercializado como Xanax® por Pfizer; Nueva York, NY), haloperidol (comercializado como Haldol® por Ortho-McNeil; Raritan, NJ), droperidol (Inapsine®), dronabinol (comercializado como Marinol® por Solvay Pharmaceuticals, Inc.; Marietta, GA), dexametasona (comercializada como Decadron® por Merck y Co.; Rahway, NJ), metilprednisolona (comercializada como Medrol® por Pfizer; Nueva York, NY), proclorperazina (comercializada como Compazine® por Glaxosmithkline; Research Triangle Park, NC), granisetrón (comercializado como Kytril® por Hoffmann-La Roche Inc.; Nutley, NJ), ondansetrón (comercializado como Zofran® por Glaxosmithkline; Research Triangle Park, NC), dolasetrón (comercializado como Anzemet® por Sanofi-Aventis; Nueva York, NY), tropisetrón (comercializado como Navoban® por Novartis; East Hanover, NJ).

Otros efectos secundarios del tratamiento contra el cáncer incluyen deficiencia de glóbulos rojos y blancos. Por consiguiente, en una realización de la invención, un compuesto agonista de TLR7 está en asociación con un agente que trata o previene tal deficiencia, incluyendo filgrastim, PEG-filgrastim, eritropoyetina, epoyetina alfa y darbepoyetina alfa.

En otra realización, la presente invención se refiere a composiciones que comprenden uno o más compuestos agonistas de TLR7 de la presente invención y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones pueden comprender además uno o más de otros principios terapéuticamente activos tales como un anticuerpo agonista o fragmento de unión a antígeno del mismo, o una fusión soluble de una proteína receptora de TNF, una proteína de tipo inmunoglobulina, un receptor de citocina, una integrina, una molécula de activación linfocítica de señalización (proteínas SLAM), OX40, 4-1BB (CD137), ICOS (CD278), GITR, IL2R beta (CD122) y/o IL2R gamma.

La presente invención incluye composiciones que comprenden un compuesto agonista de TLR7 de la presente invención en asociación con uno o más anticuerpos que seleccionan como diana la interacción PD-1/PD-L1 o la interacción CTLA-4/CD80-CD86. Los ejemplos no limitativos de tales anticuerpos incluyen pembrolizumab, nivolumab, avelumab, REGN2810, MEDI-0680, PDR-001, SHR-1210, BGB-A317, PF-06801591, TSR-042, atezoluzimab, durvalumab, BMS-936559, ipilimumab y tremelimumab.

Se prefieren composiciones para inducir una respuesta inmunitaria de células T que estimulan preferiblemente una respuesta de células T citolíticas frente a una respuesta de anticuerpo, aunque también pueden usarse las que estimulan ambos tipos.

En otra realización, las composiciones que comprenden uno o más compuestos agonistas de TLR7 pueden comprender además uno o más de otros principios terapéuticamente activos que son un inhibidor de punto de control inmunitario, un agonista de OX40, un agonista de 4-1BB, un agonista de ICOS, un agonista de GITR o un agonista de receptor de IL2.

En otra realización, las composiciones que comprenden uno o más compuestos agonistas de TLR7 pueden comprender además uno o más de otros principios terapéuticamente activos que son un inhibidor o antagonista de PD-1, PD-L1, CTLA4, TIM3, LAG3, SIRPa, CD47, VISTA, BTLA o TIGIT.

En otra realización, las composiciones que comprenden uno o más compuestos agonistas de TLR7 pueden comprender además uno o más de otros principios terapéuticamente activos que son un anticuerpo terapéutico con actividad antitumoral mediada al menos en parte mediante ADCC.

En otra realización, las composiciones que comprenden uno o más compuestos agonistas de TLR7 pueden comprender además uno o más de otros principios terapéuticamente activos que son un anticuerpo terapéutico con actividad antitumoral mediada al menos en parte mediante ADCC, incluyendo rituximab, trastuzumab y alemtuzumab.

En la invención se proporcionan además agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar o prevenir cáncer o una infección o enfermedad infecciosa en un sujeto que necesita tal tratamiento o prevención, en sujetos, incluyendo sujetos humanos, con el/los compuesto(s) agonista(s) de TLR7 dado(s) a conocer en el presente documento. En una realización de la invención, tal sujeto padece cáncer o un estado precanceroso. En otra realización de la invención, tal sujeto padece una infección o una enfermedad infecciosa.

En otra realización, la presente invención también se refiere a agonistas de TLR7 para su uso en el tratamiento o la prevención cáncer en un sujeto humano, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuestos agonistas de TLR7 de la presente invención, opcionalmente en asociación con un agente terapéutico o procedimiento terapéutico; y a agonistas de TLR7 para su uso en el tratamiento de una infección o enfermedad infecciosa en un sujeto humano, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuestos agonistas de TLR7 de la presente invención, opcionalmente en asociación con un agente terapéutico o procedimiento terapéutico adicional.

En aún otra realización, la presente invención se refiere a agonistas de TLR7 para su uso en un método de aumento de la actividad de una célula inmunitaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de uno o más compuestos agonistas de TLR7 de la presente invención para tratar o prevenir cáncer; tratar una infección o enfermedad infecciosa; actuar como adyuvante de vacuna; o aumentar la activación de células inmunitarias.

En una realización, la invención proporciona agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar a sujetos usando un compuesto agonista de TLR7 de la invención, en los que el sujeto padece cáncer o un estado precanceroso. En una realización, el cáncer es, por ejemplo, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, neuroblastoma, cáncer de riñón, leucemia, cáncer de células de transición renal, cáncer de vejiga, cáncer de Wilm, cáncer de ovarios, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de hueso, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de célula no pequeñas), cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de cuello uterino, sarcoma sinovial, cáncer de cuello y cabeza, carcinoma de células escamosas, mieloma múltiple, cáncer de células renales, retinoblastoma, hepatoblastoma, carcinoma hepatocelular, melanoma, tumor rabdoide de riñón, sarcoma de Ewing, condrosarcoma, cáncer de cerebro, glioblastoma, meningioma, adenoma hipofisiario, schwannoma vestibular, un tumor neuroectodérmico primitivo, meduloblastoma, astrocitoma, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma, ependimoma, papiloma del plexo coroideo, policitemia vera, trombocitemia, mielofibrosis idiopática, sarcoma de tejidos blandos, cáncer tiroideo, cáncer endometrial, cáncer carcinoide o cáncer de hígado, cáncer de mama o cáncer gástrico. En una realización de la invención, el cáncer es cáncer metastásico, por ejemplo, de las variedades descritas anteriormente.

En una realización, la invención proporciona agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar a sujetos usando un compuesto agonista de TLR7 de la invención, en los que el sujeto padece una infección viral. En una realización, la infección viral es infección por un virus seleccionado del grupo que consiste en virus de la inmunodeficiencia humano (VIH), virus de la hepatitis (A, B o C), virus del herpes (por ejemplo, VZV, VHS-1, HAV-6, VHS-II, y CMV, virus de Epstein Barr), adenovirus, virus influenza, flavivirus, ecovirus, rinovirus, virus de Coxsackie, coronavirus, virus sincitial respiratorio, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus VLTH, virus del dengue, papilomavirus, virus del molusco, poliovirus, virus de la raba, virus JC o virus de la encefalitis arboviral.

En una realización, la invención proporciona agonistas de TLR7 para su uso en el tratamiento de sujetos usando un compuesto agonista de TLR7 de la invención, en los que el sujeto padece una infección bacteriana. En una realización, la infección bacteriana es infección por una bacteria seleccionada del grupo que consiste enChlamydia,bacterias rickettsias, micobacterias, esfatilococos, estreptococos, neumococos, meningococos y gonococos,Klebsiella, Proteus, Serratia, Pseudomonas, Legionella, Corynebacterium diphtheriae, Salmonella,bacilli,Vibrio cholerae, Clostridium tetan, Clostridium botulinum, Bacillus anthricis, Yersiniapestis, Mycobacterium leprae, Mycobacterium lepromatosisyBorriella.

En una realización, la invención proporciona agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar a sujetos usando un compuesto agonista de TLR7 de la invención, en los que el sujeto padece una infección fúngica. En una realización, la infección fúngica es infección por un hongo seleccionado del grupo que consiste enCandida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis,etc.),Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger,etc.), géneroMucorales (mucor, absidia, rhizopus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitiseHistoplasma capsulatum.

En una realización, la invención proporciona agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar a sujetos usando un compuesto agonista de TLR7 de la invención, en los que el sujeto padece una infección parasitaria. En una realización, la infección parasitaria es infección por un parásito seleccionado del grupo que consiste enEntamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleria fowleri, Acanthamoeba, Giardia lambia, Cryptosporidium, Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondiiyNippostrongylus brasiliensis.

La presente invención incluye agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar o prevenir cáncer en un sujeto que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto agonista de TLR7 de la presente invención y uno o más anticuerpos que seleccionan como diana la interacción PD-1/PD-L1 o CTLA-4/CD80-CD86 al sujeto. En una realización de la invención, un compuesto agonista de TLR7 de la invención está en asociación con un anticuerpo anti-PD1 o anti-PDL1.

La presente invención incluye agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar o prevenir cáncer en un sujeto que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto agonista de TLR7 de la presente invención en combinación con un inhibidor de punto de control inmunitario, un agonista de OX40, un agonista de 4-1BB, un agonista de ICOS, un agonista de GITR o un agonista de receptor de IL2.

La presente invención incluye agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar o prevenir cáncer en un sujeto que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto agonista de TLR7 de la presente invención en combinación con un inhibidor o antagonista de PD-1, PD-L1, CTLA4, TIM3, LAG3, SIRPa, CD47, VISTA, BTLA o TIGIT.

La presente invención incluye agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar o prevenir cáncer en un sujeto que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto agonista de TLR7 de la presente invención en combinación con un anticuerpo terapéutico con actividad antitumoral mediada al menos en parte mediante ADCC.

La presente invención incluye agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar o prevenir cáncer en un sujeto que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto agonista de TLR7 de la presente invención en combinación con un anticuerpo terapéutico con actividad antitumoral mediada al menos en parte mediante ADCC, incluyendo rituximab, trastuzumab y alemtuzumab.

La presente invención incluye agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar o prevenir cáncer en un sujeto que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto agonista de TLR7 de la presente invención en asociación con un anticuerpo anti-OX40, incluyendo MOXR0916 y GSK3174998, u otro agonista de la ruta.

La presente invención incluye agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar o prevenir cáncer en un sujeto que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto agonista de TLR7 de la presente invención en asociación con un anticuerpo anti-4-1BB, incluyendo urelumab, utomilumab, u otro agonista de la ruta.

La presente invención incluye agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar o prevenir cáncer en un sujeto que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto agonista de TLR7 de la presente invención en asociación con un anticuerpo anti-ICOS u otro agonista de la ruta.

La presente invención incluye agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar o prevenir cáncer en un sujeto que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto agonista de TLR7 de la presente invención en asociación con un anticuerpo anti-GITR u otro agonista de la ruta.

La presente invención incluye agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar o prevenir cáncer en un sujeto que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto agonista de TLR7 de la presente invención en asociación con un receptor de IL-2 u otro agonista de la ruta.

La presente invención incluye agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar o prevenir cáncer en un sujeto que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto agonista de TLR7 de la presente invención en asociación con un anticuerpo anti-PD1 o anti-PDL1, incluyendo nivlumab (Opdivo), pembrolizumab (Keytruda), atezoluzimab (Tecentriq), durvalumab (Imfinzi) o avelumab (Bavencio).

La presente invención incluye agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar o prevenir cáncer en un sujeto que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto agonista de TLR7 de la presente invención en asociación con un antagonista de CTLA-4/CD80-CD86, incluyendo ipilimumab (Yervoy).

La presente invención incluye agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar o prevenir cáncer en un sujeto que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto agonista de TLR7 de la presente invención en asociación con un antagonista de la ruta de Tim-3, incluyendo MBG453 y TSR-022.

La presente invención incluye agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar o prevenir cáncer en un sujeto que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto agonista de TLR7 de la presente invención en asociación con un antagonista de la ruta de LAG-3, incluyendo BMS-986016, GSK2831781 e IMP321.

La presente invención incluye agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar o prevenir cáncer en un sujeto que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto agonista de TLR7 de la presente invención en asociación con un anticuerpo anti-SIRPa.

La presente invención incluye agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar o prevenir cáncer en un sujeto que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto agonista de TLR7 de la presente invención en asociación con un anticuerpo anti-CD47.

La presente invención incluye agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar o prevenir cáncer en un sujeto que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto agonista de TLR7 de la presente invención en asociación con un antagonista de la ruta de Vista.

La presente invención incluye agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar o prevenir cáncer en un sujeto que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto agonista de TLR7 de la presente invención en asociación con un antagonista de la ruta de BTLA.

La presente invención incluye agonistas de TLR7 para su uso en métodos para tratar o prevenir cáncer en un sujeto que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto agonista de TLR7 de la presente invención en asociación con un antagonista de la ruta de TIGIT.

Composiciones farmacéuticas y administración

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según la fórmula I o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en asociación con agentes terapéuticos adicionales también forman parte de la presente invención.

El término “farmacéutico” tal como se usa en el presente documento se refiere a una sustancia química destinada a su uso en la cura, tratamiento o prevención de enfermedad y que está sujeta a un procedimiento de aprobación por la U.S. Food and Drug Administration (o un equivalente de la misma que no sea de los EE. UU.) como producto farmacológico con receta o sin receta. Pueden encontrarse detalles sobre técnica para la formulación y administración de tales composiciones en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición (Mack Publishing Co., Easton, PA) y Nielloud y Marti-Mestres, Pharmaceutical Emulsions and Suspensions: 2a edición (Marcel Dekker, Inc, Nueva York). Para preparar composiciones farmacéuticas o estériles del/de los compuesto(s) agonista(s) de TLR7 de la invención, el/los compuesto(s) se mezcla(n) con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences y U.S. Pharmacopeia: National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, PA (1984).

Pueden prepararse formulaciones de agentes terapéuticos y de diagnóstico mezclando con portadores, excipientes o estabilizantes aceptables en forma, por ejemplo, de polvos liofilizados, suspensiones espesas, disoluciones acuosas o suspensiones (véase, por ejemplo, Hardman,et al.(2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, Nueva York, NY; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, Nueva York, NY; Avis,et al.(eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman,et al.(eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman,et al.(eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, NY).

La toxicidad y eficacia terapéutica de los compuestos o composiciones de la invención, administrados solos o en combinación con otro agente terapéutico, pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, para determinar la DL<50>(la dosis letal para el 50% de la población) y la DE<50>(la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La razón de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico (DL<50>/DE<50>). Los datos obtenidos a partir de estos ensayos en cultivo celular y estudios con animales pueden usarse en la formulación de un intervalo de dosificación para su uso en seres humanos. La dosificación de tales compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE<50>con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración.

En una realización adicional, un agente terapéutico adicional que se administra a un sujeto en asociación con un compuesto agonista de TLR7 de la invención según Physicians' Desk Reference 2003 (Thomson Healthcare; 57a edición (1 de noviembre de 2002)).

El modo de administración puede variar. Para los fines de esta divulgación, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse mediante una variedad de medios incluyendo por vía no parenteral, por vía parenteral, mediante pulverización para inhalación, por vía tópica o por vía rectal en formulaciones que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptable. La “administración no parenteral” abarca las vías oral, bucal, sublingual, tópica, transdérmica, oftálmica, ótica, nasal, rectal, cervical, pulmonar, mucosa y vaginal. El término parenteral tal como se usa en este caso incluye, pero no se limita a, inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraarteriales, intradérmicas, intratecales y epidurales con una variedad de técnicas de infusión. La inyección intraarterial e intravenosa tal como se usa en el presente documento incluye la administración a través de catéteres. También se contempla la administración intratumoral (directamente en la masa tumoral) o peritumoral (alrededor de la masa tumor) del/de los compuesto(s) de la presente invención. El término oral tal como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, ingestión oral, o administración por una vía sublingual o bucal. La administración oral incluye bebidas líquidas, barras energéticas, así como formulaciones de pastillas.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración previsto. Cuando se usan para uso oral, por ejemplo, pueden prepararse comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Pueden prepararse composiciones destinadas para uso oral según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes incluyendo agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparación agradable. Los comprimidos que contienen un compuesto farmacológico en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos son aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o sodio, lactosa, fosfato de calcio o sodio; agentes de granulación o disgregación, tales como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes; tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas incluyendo recubrimiento entérico, recubrimiento colónico o microencapsulación para retardar la disgregación y adsorción en el tracto gastrointestinal y/o proporcionar una acción sostenida a lo largo de un periodo más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo en el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.

La presente invención proporciona un recipiente (por ejemplo, un vial de plástico o vidrio, por ejemplo, con un tapón o una columna de cromatografía, aguja hueca o cilindro de jeringa) que comprende uno o más compuestos de la invención o una composición farmacéutica de los mismos. La presente invención también proporciona un dispositivo de inyección que comprende uno o más compuestos de la invención o una composición farmacéutica de los mismos. Un dispositivo de inyección es un dispositivo que introduce una sustancia en el cuerpo de un paciente mediante una vía parenteral, por ejemplo, intramuscular, subcutánea o intravenosa. Por ejemplo, un dispositivo de inyección puede ser una jeringa (por ejemplo, precargada con la composición farmacéutica, tal como un inyector automático) que, por ejemplo, incluye un cilindro o cuerpo para contener líquido que va a inyectarse (por ejemplo, uno o más compuestos de la invención o una composición farmacéutica de los mismos), una aguja para perforar la piel y/o vasos sanguíneos para la inyección del líquido; y un émbolo para empujar el líquido fuera del cilindro y a través de la aguja. En una realización de la invención, un dispositivo de inyección que comprende uno o más compuestos de la invención o una composición farmacéutica de los mismos es un dispositivo de inyección intravenosa (i.v.). Un dispositivo de este tipo incluye uno o más compuestos de la invención o una composición farmacéutica de los mismos en una cánula o trocar/aguja que puede estar unida a un tubo que puede estar unido a una bolsa o depósito para contener líquido (por ejemplo, solución salina; o disolución de Ringer con lactato que comprende NaCl, lactato de sodio, KCI, CaCh y que incluye opcionalmente glucosa) introducido en el cuerpo del paciente a través de la cánula o trocar/aguja. El uno o más compuestos de la invención o una composición farmacéutica de los mismos pueden introducirse, en una realización de la invención, en el dispositivo una vez insertado el trocar y la cánula en la vena de un sujeto y retirado el trocar de la cánula insertada. El dispositivo i.v. puede insertarse, por ejemplo, en una vena periférica (por ejemplo, en la mano o el brazo); la vena cava superior o vena cava inferior, o dentro de la aurícula derecha del corazón (por ejemplo, i.v. central); o en una vena subclavia, yugular interna o femoral y, por ejemplo, hacerse avanzar hacia el corazón hasta que alcanza la vena cava superior o la aurícula derecha (por ejemplo, una línea venosa central). En una realización de la invención, un dispositivo de inyección es un inyector automático; un inyector de chorro o una bomba de infusión externa. Un inyector de chorro usa un chorro estrecho a alta presión de líquido que penetra en la epidermis para introducir el uno o más compuestos de la invención o una composición farmacéutica de los mismos en el cuerpo de un paciente. Las bombas de infusión externas son dispositivos médicos que administran una composición farmacéutica en el cuerpo de un paciente en cantidades controladas. Las bombas de infusión externas pueden alimentarse de manera eléctrica o mecánica. Diferentes bombas funcionan de diferentes maneras, por ejemplo, una bomba de jeringa contiene líquido en el depósito de una jeringa, y un pistón móvil controla la administración de líquido, una bomba elastomérica contiene líquido en un depósito de balón elástico, y presión de las paredes elásticas del balón impulsa la administración de líquido. En una bomba peristáltica, un conjunto de rodillos aprietan un tramo de tubo flexible, empujando fluido hacia delante. En una bomba de múltiples canales, pueden administrarse líquidos a partir de múltiples depósitos a múltiples tasas.

Los compuestos y composiciones farmacéuticas dados a conocer en el presente documento también pueden administrarse con un dispositivo de inyección hipodérmico sin aguja; tal como los dispositivos dados a conocer en las patentes estadounidenses n.os 6.620.135; 6.096.002; 5.399.163; 5.383.851; 5.312.335; 5.064.413; 4.941.880; 4.790.824 o 4.596.556. Tales dispositivos sin aguja que comprenden la composición farmacéutica también forman parte de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas dadas a conocer en el presente documento también pueden administrarse mediante infusión. Los ejemplos de implantes bien conocidos y módulos para administrar las composiciones farmacéuticas incluyen los dados a conocer en: la patente estadounidense n.° 4.487.603, que da a conocer una bomba de microinfusión implantable para dispensar medicamento a una tasa controlada; la patente estadounidense n.° 4.447.233, que da a conocer una bomba de infusión de medicamento para administrar medicamento a una tasa de infusión precisa; la patente estadounidense n.° 4.447.224, que da a conocer un aparato de infusión implantable de flujo variable para administración continua de fármaco; la patente estadounidense n.° 4.439.196, que da a conocer un sistema de administración de fármaco osmótico que tiene compartimentos de múltiples cámaras. Los expertos en la técnica conocen bien muchos otros implantes, sistemas de administración y módulos de este tipo y los que comprenden las composiciones farmacéuticas de la presente invención están dentro del alcance de la presente invención.

Alternativamente, puede administrarse el compuesto agonista de TLR7 de la invención en de una manera local en vez de sistémica, por ejemplo, mediante inyección del compuesto en un tumor. Además, puede administrarse el compuesto agonista de TLR7 de la invención en un sistema de administración de fármaco dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico de tejido, que selecciona como diana, por ejemplo, un tumor caracterizado mediante inmunopatología. Los liposomas se dirigirán a, y se captarán selectivamente por, el tejido correspondiente. Tales métodos y liposomas forman parte de la presente invención.

Cuando un compuesto dado a conocer o su sal se nombra o se representa mediante estructura, debe entenderse que el compuesto o la sal, incluyendo solvatos (particularmente, hidratos) de los mismos, pueden existir en formas cristalinas, formas no cristalinas o una mezcla de las mismas. El compuesto o la sal, o solvatos (particularmente, hidratos) de los mismos, también pueden mostrar polimorfismo (es decir, la capacidad de producirse en diferentes formas cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas se conocen normalmente como “polimorfos”. Debe entenderse que, cuando se nombra o representa mediante estructura, el compuesto dado a conocer, o solvatos (particularmente, hidratos) del mismo, también incluye todos los polimorfos del mismo. Los polimorfos tienen la misma composición química pero difieren en cuanto al empaquetamiento, disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Los polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas tales como densidad, forma, dureza, estabilidad y propiedades de disolución. Los polimorfos muestran normalmente diferentes puntos de fusión, espectros IR y patrones de difracción en polvo de rayos X, que pueden usarse para la identificación. Un experto habitual en la técnica apreciará que pueden producirse diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones usadas durante la cristalización o recristalización del compuesto.

Para solvatos de compuestos de esta invención, o sales de los mismos, que están en forma cristalina, el experto en la técnica apreciará que pueden formarse solvatos farmacéuticamente aceptables en los que se incorporan moléculas de disolvente en la estructura cristalina durante la cristalización. Los solvatos pueden implicar disolventes no acuosos tales como etanol, isopropanol, dimetilsulfóxido, ácido acético, etanolamina y acetato de etilo, o pueden implicar agua como disolvente que se incorpora en la estructura cristalina. Los solvatos en los que el agua es el disolvente que se incorpora en la estructura cristalina se denominan normalmente “hidratos”. Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos así como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluye todos de tales solvatos.

Debido a su posible uso en medicina, preferiblemente las sales del/de los compuesto(s) de la invención son farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen las descritas por P. Heinrich Stahl y Camille G. Wermuth en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2a ed. (Wiley-VCH: 2011) y también Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990) y también Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995).

Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos, sales alcalinotérreas, sales de amonio, sales solubles en agua e insolubles en agua, tales como las sales de acetato, amsonato (4,4-diaminoestilbeno-2,2-disulfonato), bencenosulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meteno-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosaliculato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trifluoroacetato y valerato. Una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. En este caso, la sal farmacéuticamente aceptable puede tener múltiples contraiones. Por tanto, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones.

Pueden prepararse sales de un compuesto de la presente invención mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo tratamiento de las bases libres con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maléico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido fórmico, ácido algínico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosildílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, alfahidroxiácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico o similares.

Puede prepararse una sal farmacéuticamente aceptable con una base que proporciona un catión farmacéuticamente aceptable, que incluye sales de metales alcalinos (especialmente sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (especialmente calcio y magnesio), sales de aluminio y sales de amonio, cinc, así como sales preparadas a partir de bases orgánicas fisiológicamente aceptables tales como dietilamina, isopropilamina, olamina, benzatina, benetamina, trometamina (2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol), morfolina, epolamina, piperidina, piperazina, picolina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, 2-hidroxietilamina, tri-(2-hidroxietil)amina, cloroprocaína, colina, deanol, imidazol, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), procaína, dibencilpiperidina, dehidroabietilamina, glucamina, colidina, quinina, quinolona, erbumina y aminoácidos básicos tales como lisina y arginina.

Si un compuesto que contiene una amina básica u otro grupo funcional básico se aísla como una sal, la forma de base libre correspondiente de ese compuesto puede prepararse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo tratamiento de la sal con una base inorgánica u orgánica, de manera adecuada con una base inorgánica u orgánica que tiene un pKa superior a la forma de base libre del compuesto. De manera similar, si un compuesto que contiene un diéster de fosfato, diéster de fosforotioato u otro grupo funcional ácido se aísla como una sal, la forma de ácido libre correspondiente de ese compuesto puede prepararse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo tratamiento de la sal con un ácido inorgánico u orgánico, de manera adecuada un ácido inorgánico u orgánico que tiene un pKa inferior a la forma de ácido libre del compuesto.

Una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en el presente documento, para un paciente particular puede variar dependiendo de factores tales como el estado que está tratándose, la salud global del paciente, la vía y dosis de administración y la intensidad de efectos secundarios.

En la técnica se conocen bien métodos para administración conjunta con un agente terapéutico adicional (Hardman,et al.(eds.) (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1oa ed., McGraw-Hill, Nueva York, NY; Poole and Peterson (eds.) (2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA; Chabner and Longo (eds.) (2001) Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA). Generalmente, la coadministración o administración conjunta indica tratar a un sujeto con dos o más agentes, en la que los agentes pueden administrarse simultáneamente o en momentos diferentes. Por ejemplo, tales agentes pueden administrarse a un único sujeto como administraciones independientes, que pueden ser esencialmente al mismo tiempo o en momentos diferentes, y que pueden ser por la misma vía o vías de administración diferentes. Tales agentes pueden administrarse a un único sujeto en la misma administración (por ejemplo, misma formulación) de tal manera que se administran al mismo tiempo por la misma vía de administración.

Generalmente, cada administración de un compuesto de la invención comprende entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 2000 mg en un individuo, por ejemplo, desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 50 mg, desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 100 mg, desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 250 mg, desde aproximadamente 250 mg hasta aproximadamente 500 mg, desde aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 1000 mg, desde aproximadamente 1000 mg hasta aproximadamente 2000 mg.

Métodos generales

Toda la química de síntesis se realizó en material de vidrio de laboratorio convencional a menos que se indique lo contrario en los ejemplos. Los reactivos comerciales se usaron tal como se recibieron. Las reacciones de microondas se realizaron en un dispositivo Biotage Initiator usando el software del instrumento para controlar el tiempo de calentamiento y la presión. La CL/EM analítica se realizó en un dispositivo Agilent 1290 infinity, masa: 6150 SQD (ESI/APCI) o un dispositivo Agilent 1200 SERIES, masa: 6130SQD (ESPAPCI); detector de longitud de onda variable y espectrómetro de masas de un único cuadrupolo Agilent 6130, alternando exploraciones de iones positivos y negativos usando el software Chemistation. Los tiempos de retención se determinaron a partir del cromatograma UV a 220 nm extraído. La HPLC se realizó en un sistema Waters 2695 con un detector de longitud de onda variable usando el software Empower. Los tiempos de retención se determinaron a partir de los cromatogramas UV a 210 nm y 300 nm extraídos. La 1H-RMN se realizó en un dispositivo Bruker Avance 400 a 400 MHz o un dispositivo Bruker Avance DRX-500 a 500 MHz usando el software Topspin. Para patrones de división complicados, se presentó en tablas la división aparente. La cromatografía de capa fina analítica se realizó sobre sílice (Macherey-Nagel ALUGRAM Xtra SIL G, 0,2 mm, indicador UV<254>) y se visualizó con luz UV. La cromatografía en gel de sílice se realizó manualmente, o con cromatografía automatizada Grace para elución en gradiente. Los puntos de fusión se recopilaron usando un aparato de punto de fusión Büchi B-540.

Se describen métodos convencionales en biología molecular en Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 y 1989 2a edición, 2001 3a edición) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook y Russell (2001) Molecular Cloning,<3>a ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, vol. 217, Academic Press, San Diego, CA). También aparecen métodos convencionales en Ausbel,et al.(2001) Current Protocols in Molecular Biology, vol. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. Nueva York, NY, que describe la clonación en células bacterianas y mutagénesis de ADN (vol. 1), clonación en células de mamífero y levadura (vol. 2), glicoconjugados y expresión de proteínas (vol. 3) y bioinformática (vol. 4).

Se describen métodos convencionales de histología del sistema inmunitario (véase, por ejemplo, Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, Nueva York,<n Y ;>Hiatt,et al.(2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis,et al.(2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, Nueva York,<n Y ) .>

Están disponibles paquetes de software y bases de datos para determinar, por ejemplo, fragmentos antigénicos, secuencias líder, plegamiento de proteínas, dominios funcionales, sitios de glicosilación y alineaciones de secuencias (véase, por ejemplo, GenBank, serie Vector NTI® (Informax, Inc, Bethesda, MD); paquete GCG Wisconsin (Accelrys, Inc., San Diego,<C a ) ;>DeCypher® (TimeLogic Corp., Crystal Bay, Nevada); Menne,et al.(2000) Bioinformatics 16: 741 742; Menne,et al.(2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren,et al.(2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690).

Ejemplos

Ejemplo 1: 2-amino-7-(ciclopropilmetil)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 1

Se preparó el compuesto 1 según el siguiente procedimiento de múltiples etapas.

Etapa 1:2-amino-8-bromo-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona(2)

A una disolución con agitación de 2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (1) [27462-39-1], preparada según los procedimientos de Zou,et al,Can. J. Chem., 1987, pág.

1436 y Robinset al,JOC, 1996, pág. 9207, (15,0 g, 53 mmol) en 250 ml de agua se le añadió lentamente disolución acuosa de bromo (4,5 ml, 1,5 eq) a temperatura ambiente. En el matraz de fondo redondo cerrado, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió disolución acuosa de tiosulfato de sodio para destruir el exceso de bromo. Se filtró la mezcla de reacción, y se lavó el filtrado con agua y acetona. Se secó el sólido a vacío dando 15,4 g del producto deseado 2-amino-8-bromo-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (2) como un sólido blanquecino con un rendimiento del 80%.

Etapa 2:2-amino-8-(benciloxi)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona(3)

Se añadieron fragmentos de sodio (6,0 g, 260,9 mmol) a 60 ml de alcohol bencílico en un matraz de fondo redondo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h, y después se calentó hasta que el sodio pasó a la disolución. Se añadió una disolución de 2-amino-8-bromo-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (2) (15,4 g, 42 mmol) en 60 ml de DMSO a la disolución con agitación obtenida anteriormente. Se agitó durante 10 h. Se añadió ácido acético glacial a la mezcla de reacción con agitación para ajustarla a neutra. Se trató la mezcla con éter. Se decantó la fase de éter, y se trató el material que quedaba con acetona. Se filtró el sólido y se lavó con agua. Se recristalizó el producto bruto en etanol-agua (1:1) para dar 11,0 g de 2-amino-8-(benciloxi)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (3) como un sólido blanquecino con un rendimiento del 67%.

Etapa 3:1,2-diamino-8-(benáloxi)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidmximetil)tetmhidmfumn-2-il)-1,9-dihidm-6H-purin-6-ona(4)

Se disolvió 2-amino-8-(benciloxi)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (3) (11,0 g, 28 mmol) en 150 ml de disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 N. Se añadió ácido hidroxilamin-O-sulfónico (9,35 g, 82 mmol, 3 eq). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, y se filtró. Se lavó el sólido con acetona dando 5,8 g de producto sólido blanco 1,2-diamino-8-(benciloxi)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (4) con un rendimiento del 51%.

Etapa 4:1,2-diamino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona(5)

Se disolvió 1,2-diamino-8-(benciloxi)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (4) (5,8 g, 14 mmol) en 200 ml de etanol y 200 ml de agua en el matraz de hidrogenación mediante calentamiento hasta 90°C. Se añadió 1 g del 5% de Pd/C. En el reactor de Parr, se mantuvo la mezcla de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno a 40-50 psi durante la noche. Se evacuó el hidrógeno a partir del reactor y se separó el catalizador por filtración y se lavó con agua caliente. Se concentró el filtrado a presión reducida dando producto bruto que se recristalizó en agua dando 3,6 g de 1,2-diamino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (5) como un sólido blanco con un rendimiento del 81%.

Etapa 5:1,2-diammo-7-(ddopropilmetil)-9-((2R,3R,4R, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona(6)

Se disolvió 1,2-diamino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-N)-7,9-dihidro-1 H-purina-6,8-diona (5) (3,6 g, 11,4 mmol, 1,0 eq) en 50 ml de DMF anhidra. Se añadió NaH (0,5 g, 12,6 mmol, 1,1 eq) a la disolución con agitación, y se agitó adicionalmente durante 1 h. Se añadió bromuro de ciclopropilmetilo (1,70 g, 12,6 mmol, 1,1 eq) a la mezcla de reacción y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice usando diclorometano-metanol (15:1) como eluyente. Se obtuvo 1,2-diamino-7-(ciclopropilmetil)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (6) (2,5 g) como un sólido blanco con un rendimiento del 65%.

Etapa 6:2-amino-7-(ddopropilmetil)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto1

Se añadió 1,2-diamino-7-(ciclopropilmetil)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (6) (0,50 g, 1,4 mmol) al matraz que contenía 10 ml de DMF. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (1,0 ml) a 0°C. Se añadió una disolución acuosa de nitrito de sodio (113 mg, 1,7 mmol) en 5 ml de agua con agitación. Tras agitar durante 30 min, se añadió acetato de sodio (0,50 g, 6,3 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 25 min y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice usando diclorometano-metanol (10:1) como eluyente dando 0,30 g de producto 2-amino-7-(ciclopropilmetil)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 1, como un sólido blanco con un rendimiento del 63%. Pureza mediante HPLC del 99,5%. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 811,03 (s, 1H), 6,64 (s, 2H), 5,69-5,77 (m, 2H), 5,51(d, 1H,J= 4 Hz), 4,63(t, 1H,J= 8 Hz), 4,46 4,54 (m, 1H), 3,83-3,94 (m, 2H), 3,61-3,73 (m, 3H), 3,51-3,60 (m, 1H), 1,12-1,25 (m, 1H), 0,31-0,46 (m, 4H). EM (ESI), m/z 354,3 [M+H]+.

Ejemplo 2: 7-alil-2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 2

Se preparó el compuesto 2 según el siguiente procedimiento de múltiples etapas.

Etapa 1:8-(aliloxi)-2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona(7)

Se añadieron pequeños fragmentos de metal de sodio (0,4 g, 17,4 mmol) en porciones a alcohol alílico con agitación (10 ml, 8,5 g, 146 mmol) con agitación y se continuó hasta que se disolvió completamente todo el sodio y dejó de desprenderse gas hidrógeno. Se añadió DMSO anhidro (10 ml) seguido por la adición de 2-amino-8-bromo-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (2) (ejemplo 1) (1,0 g, 2,8 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 65°C con agitación y se continuó hasta que se consumió el material de partida 8-bromo-purina tal como se mostró mediante CCF (diclorometano-metanol: 2:1;Rf= 0,6). Se concentraron los disolventes a presión reducida, y se trató el residuo con etil éter. Se decantó la fase de etil éter y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice usando diclorometano-metanol: 8:1 como eluyente dando 190 mg de 8-(aliloxi)-2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (7) como un sólido blanquecino con un rendimiento del 21%.

Etapa 2:7-alil-2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 2

Se disolvió 8-(aliloxi)-2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (7) (190 mg, 0,6 mmol) en 15 ml de metanol y 150 ml de agua. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 5 h. Se concentró el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice usando diclorometano-metanol: 10:1 como eluyente dando 134 mg de 7-alil-2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 2, como una espuma blanquecina con un rendimiento del 70,5%; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 85,86-5,95 (m, 1H), 5,67-5,74 (m, 2H), 5,50 (d, 1H,J=3,2 Hz), 5,02-5,12 (m, 2H), 4,60-4,63 (m, 1H), 4,41-4,50 (m, 3H), 3,85-3,92 (m, 2H), 3,64-3,69 (m, 1H), 3,53-3,58 (m,1H), EM (ESI), m/z 340,2 [M+H]+.

Ejemplo 3: diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(acetoximetil)-5-(2-amino-7-(ciclopropilmetil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo, compuesto 3

Se preparó el compuesto 3 según el siguiente procedimiento de múltiples etapas.

Etapa 1:diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(acetoximetil)-5-(2-amino-8-(benciloxi)-6-oxo-1,6-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo (8)

Se trató una disolución de 2-amino-8-(benciloxi)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (3) (16,0 g, 41,1 mmol) en piridina anhidra (250 ml) con anhídrido acético (15,5 ml, 164,4 mmol, 4,0 eq) y una cantidad catalítica de DMAP (50 mg, 0,41 mmol, 0,01 eq). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Tras completarse la reacción tal como se monitorizó mediante CCF, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (300 ml) y se vertió en 500 ml de agua. Se separaron las fases, y se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica combinada con disolución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre una columna de gel de sílice usando diclorometano-metanol (20:1) como eluyente para dar 10 g de diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(acetoximetil)-5-(2-amino-8-(benciloxi)-6-oxo-1,6-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo (8) como una espuma blanca con un rendimiento del 47,2%;Rf=0,30 (diclorometanometanol = 18:1).

Etapa 2:diacetatode(2R,3S,4R,5R)-2-(acetoximetil)-5-(2-amino-6-cloro-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo(9)

En un matraz secado en horno, se disolvieron diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(acetoximetil)-5-(2-amino-8-(benciloxi)-6-oxo-1,6-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo (<8>) ( l0 g, 19,4 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (<8 , 8>g, 38,8 mmol, 2,0 eq) y N,N-dimetilanilina (2,7 ml, 21,3 mmol, 1,1 eq) en 300 ml de MeCN seco. Después se añadió oxicloruro de fósforo (9,0 ml, 97 mmol, 5,0 eq) con agitación a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h o hasta desaparecer el material de partida (<8>) tal como se mostró mediante CCF. En este momento, se pasó la mezcla de reacción a un baño de aceite previamente calentado a 90°C y se calentó durante 3 h. Tras completarse la reacción tal como se monitorizó mediante CCF, se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo (200 ml) y se vertió en 200 ml de disolución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica combinada con disolución saturada de salmuera, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna usando diclorometano-metanol (30:1) como eluyente para dar 1,8 g de producto diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(acetoximetil)-5-(2-amino-6-cloro-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo (9) como una espuma blanca con un rendimiento del 22%.R=0,60 (diclorometano-metanol = 18:1).

Etapa 3:diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(Acetoximetil)-5-(2-amino-6-doro-7-(ddopropilmetil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo(<10>)

Se disolvió diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(acetoximetil)-5-(2-amino-6-cloro-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo (9) (1,4 g, 3,2 mmol, 1,0 eq) en 50 ml de DMF anhidra. Se añadió K<2>CO<3>(655 mg, 4,7 mmol, 1,5 eq) a la disolución con agitación, y se agitó durante 10 min adicionales. Después se añadió bromuro de ciclopropilmetilo (0,37 ml, 3,84 mmol, 1,2 eq) a la mezcla de reacción, y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche. Tras completarse la reacción tal como se monitorizó mediante CCF, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml) y se trató con 100 ml agua. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica combinada con disolución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna usando diclorometano-metanol (50:1) como eluyente para dar 1,18 g de diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(acetoximetil)-5-(2-amino-6-cloro-7-(ciclopropilmetil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo (10) como una espuma blanca con un rendimiento del 75%.R=0,70 (diclorometano-metanol = 30:1).

Etapa 4:diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(acetoximetil)-5-(2-amino-7-(ciclopropilmetil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo, compuesto3

Se disolvió diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(acetoximetil)-5-(2-amino-6-cloro-7-(ciclopropilmetil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo (10) (1,0 g, 2,0 mmol) en una mezcla de metanol anhidro (50 ml) y tetrahidrofurano (10 ml). Se añadió el 10% de Pd/C (120 mg), y se agitó la mezcla durante 5 h bajo atmósfera de H<2>(50 Psi) a temperatura ambiente durante 2 días. Tras completarse la reacción tal como se monitorizó mediante CCF, se retiró el catalizador mediante filtración a través de un lecho de Celite. Se evaporó el disolvente, y se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice usando diclorometano-metanol (50:1) como eluyente proporcionando 650 mg de diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(acetoximetil)-5-(2-amino-7-(ciclopropilmetil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo, compuesto 3 como un sólido blanco con un rendimiento del 70% con una pureza mediante HPLC del 98,2%.R=0,20 (diclorometano-metanol = 30:1).<1>H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 8 7,87 (s, 1H), 6,41-6,46 (m, 1H), 5,85 (d, 1H, J=6,0 Hz), 5,48 (t, 1H, J=4,8 Hz), 4,83 (s, 2H), 4,50-4,56 (m, 2H), 4,36 4,44 (m, 1H), 3,64-3,69 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,08-1,19 (m, 1H), 0,55-0,65 (m, 2H), 0,35 0,41 (m, 2H); EM (ESI), m/z 464,2 [M+H]+.

Ejemplo 4: 2-amino-7-(ciclopropilmetil)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-<8>H-purin-<8>-ona, compuesto 4

Se preparó el compuesto 4 a partir del compuesto 3 según el siguiente procedimiento.

Se disolvió diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(acetoximetil)-5-(2-amino-7-(ciclopropilmetil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo, compuesto 3 (40o mg, 0,86 mmol) en NH<3>-MeOH (20 ml). Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo sobre una columna de gel de sílice para dar 240 mg de 2-amino-7-(ciclopropilmetil)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 4 como un sólido blanco con un rendimiento del 82% con una pureza mediante HPLC del 97,9%;R=0,30 (diclorometano-metanol = 10:1).<1>H-RMN (DMSO-cf6, 400 MHz)<8>8,14 (s, 1H), 6,34 (s, 2H), 5,72 (d, 1H, J=4,8 Hz), 5,61-5,67 (m, 1H), 5,57 (d, 1H, J=4,0 Hz), 4,61-4,66 (m, 1H), 4,57 (t, 1H, J=5,6 Hz), 3,91-3,99 (m, 2H), 3,55-3,75 (m, 4H), 1,10-1,20 (m, 1H), 0,45-0,53 (m, 2H), 0,32-0,40 (m, 2H); EM (ESI), m/z 338,4 [M+H]+, 360,4 [M+Na]+.

Ejemplo 5: 2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 5

Se preparó el compuesto 5 usando un método modificado usado para sintetizar el compuesto 1 según el siguiente procedimiento.

Etapa 1:1,2-diamino-8-(benciloxi)-9-((2R, 3R, 4R, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona(4)

A una disolución con agitación de 2-amino-8-(benciloxi)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (3) (5,1 g, 13 mmol) en 100 ml de DMF seca se le añadió lentamente NaH (0,7 g, 16,9 mmol, 1,3 eq) a 0°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min, y se añadió 0-(difenilfosfin¡l)hidroxilamina (4,5 g, 19,5 mmol. 1,5 eq). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente hasta completarse tal como se monitorizó mediante CCF (diclorometano-metanol: 3:1). Se filtró el precipitado y se secó a vacío para dar 3,7 g de 1,2-diamino-8-(benciloxi)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (4) como un sólido blanquecino con un rendimiento del 70%.

Etapa 2:1,2-diamino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxh5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona(5)

Se disolvió 1,2-d¡am¡no-8-(benc¡lox¡)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-1,9-d¡h¡dro-<6>H-pur¡n-<6>-ona (4) (3,7 g, 9,1 mmol) en 50o ml de etanol y 500 ml de agua en un matraz de h¡drogenac¡ón med¡ante calentamiento hasta 90°C. Se añad¡eron 0,8 g del 5% de Pd/C. En el reactor de Parr, se mantuvo la mezcla de reacc¡ón bajo una atmósfera de h¡drógeno a 40-50 ps¡ durante la noche. Se evacuó el h¡drógeno a part¡r del reactor y se separó el catal¡zador por f¡ltrac¡ón y se lavó con agua cal¡ente. Se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da dando producto bruto que se recr¡stal¡zó en agua dando 2,1 g de 1,2-d¡am¡no-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona (5) como un sól¡do blanco con un rend¡m¡ento del 72%.

Etapa 3:1,2-diamino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona(11)

Se d¡solv¡ó 1,2-d¡am¡no-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-<6>,<8>-d¡ona (5) (850 mg, 2,7 mmol, 1,0 eq) en 30 ml de DMF anh¡dra. Se añad¡ó K<2>CO<3>(410 mg, 3,8 mmol, 1,4 eq) a la d¡soluc¡ón con ag¡tac¡ón, y se ag¡tó ad¡c¡onalmente durante 30 m¡n. Se añad¡ó 3-bromo-1-prop¡no (453 mg, 4,8 mmol, 1,8 eq) a la mezcla de reacc¡ón, y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacc¡ón a pres¡ón reduc¡da. Se llevó el res¡duo a metanol y se purificó med¡ante cromatografía ultrarráp¡da sobre una columna de gel de síl¡ce usando d¡clorometano-metanol (20:1) como eluyente para dar 610 mg de 1,2-d¡am¡no-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(prop-2-¡n-1-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona (11) como un sól¡do blanco con un rend¡m¡ento del 74%.

Etapa 4:2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona,compuesto 5

Se añad¡ó 1,2-d¡am¡no-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(prop-2-¡n-1-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona (11) (610 mg, 1,7 mmol) a un matraz que contenía 10 ml de DMF. Se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co concentrado (0,65 ml) a 0°C. Se añad¡ó una d¡soluc¡ón acuosa de n¡tr¡to de sod¡o (132 mg, 2,04 mmol, 1,2 eq) en 3 ml de agua con ag¡tac¡ón. Tras ag¡tar durante 30 m¡n a 0°C se concentró la mezcla de reacc¡ón a pres¡ón reduc¡da. Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía ultrarráp¡da sobre una columna de gel de síl¡ce usando d¡clorometano-metanol (10:1) como eluyente para dar 408 mg de 2-am¡no-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(prop-2-¡n-1-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-<6>,<8>-d¡ona, compuesto 5 como un sól¡do blanco con un rend¡m¡ento del 71%;<1>H-RMN (DMSO-d<6>, 400 MHz)<8>11,33 (s, 1H), 6,78 (a, 2H), 5,73-5,76 (m, 2H), 5,48-5,47 (d, 1H,J=3,2 Hz), 4,62-4,63 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 3,9 (s, 2H), 3,30-3,65 (m, 2H), 3,25 (s, 1H). EM (ESI) m/z 338,1 (M+H)+, 360,1 [M+Na]+.

Las síntes¡s de los compuestos<6>-<8>, 10-19 y 21-23 se lograron usando los m¡smos métodos que los descritos para los compuestos 1 o 5. Los compuestos 9 y 20 se prepararon or¡g¡nalmente med¡ante la h¡dról¡s¡s s¡multánea de un grupo n¡tr¡lo en cond¡c¡ones ác¡das en la etapa de N-1-desam¡nac¡ón final. Los compuestos 10 y 21 tamb¡én pueden prepararse a part¡r de los compuestos 9 y 20 med¡ante ester¡f¡cac¡ón respect¡vamente.

Ejemplo<6>: 2-am¡no-7-(but-2-¡n-1-¡l)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-<6>,<8>-d¡ona, compuesto<6>

Sól¡do blanquec¡no:<1>H-RMN (DMSO-d<6>, 400 MHz)<8>: 7,02 (s, 2H), 5,82-5,83 (d, 1H,J=4,0 Hz), 5,66-5,68 (d, 1H, J=8,0 Hz), 5,46-5,47 (d, 1H, J=4,0 Hz), 4,66 (t, 1H), 4,57 (t, 1H, J=5,6 Hz), 4,56 (m, 1H), 3,9 (m, 2H), 3,11-3,37 (m, 2H), 1,75 (s, 3H). EM (ESI) m/z 352,2 (M+H)+, 374,1 [M+Na]+.

Ejemplo 7: 2-am¡no-7-((£)-but-2-en-1-¡l)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 7

Sólido blanquecino: EM (ESI)m/z354,2 (M+H)+, 376,1 [M+Na]+.

Ejemplo<8>: 2-am¡no-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((£)-4-h¡drox¡but-2-en-1-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6,8-diona, compuesto<8>

Sól¡do blanquecino:<1>H-RMN (DMSO-da, 400 MHz)<8>6,71 (s, 2H), 5,75 (d, 1H, J=4,8 Hz), 5,66-5,73 (m, 2H), 5,46 (m, 1H), 4,74 (t, 1H, J=5,6 Hz), 4,62 (t, 1H, J=5,6 Hz), 4,41-4,48 (m, 1H), 4,40-4,41 (m, 2H), 3,80-3,98 (m, 4H), 3,51-3,70 (m, 2H), 3,17 (d, 1H, J=5,2 Hz). EM (ESI)m/z370,1 (M+H)+, 392,1 [M+Na]+.

Ejemplo 9: ácido (£)-4-(2-am¡no-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-purin-7-¡l)but-2-enoico, compuesto 9

Sólido blanquecino:<1>H-RMN (DMSO-^<6>, 400 MHz)<8>11,15 (s, 1H), 6,64-7,08 (m, 3H), 5,59-5,69 (m, 1H), 5,49 (d, 1H, J=3,2 Hz), 4,48-4,68 (m, 3H), 3,82-4,01 (m, 2H), 3,49-3,74 (m, 2H). EM (ESI)m/z384,1 (M+H)+, 422,0 [M+K]+. Ejemplo 10: (£)-4-(2-am¡no-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-¡l)but-2-enoato de metilo, compuesto<10>

Sólido blanquecino: EM (ESI)m/z398,1 (M+H)+, 420,1 [M+Na]+.

Ejemplo 11: 2-am¡no-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4-h¡drox¡but-2-¡n-1-¡l)-7,9-dih¡dro-1H-purina-6,8-d¡ona, compuesto 11

Sólido blanquecino: EM (ESI)m/z368,1 (M+H)+, 390,1 [M+Na]+.

Ejemplo 12: 2-(2-am¡no-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)acetato de met¡lo, compuesto 12

Sól¡do blanquecino: EM (ESI)m/z372,1 (M+H)+.

Ejemplo 13: 2-am¡no-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2,2,2-trifluoroet¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 13

Sólido blanquecino:<1>H-RMN (DMSO-^<6>, 400 MHz)<8>11,09 (s, 1H),<6 , 8 6>(s, 2H), 5,78 (d, 1H, J=4 Hz), 5,54 (d, 1H, J=4 Hz), 5,48 (d, 1H, J=4 Hz), 4,55-4,67 (m, 4H), 3,90-3,92 (m, 2H), 3,64-3,69 (m, 1H), 3,54-3,60 (m, 1H). EM (ESI)m/z382,1 (M+H)+, 404,2 [M+Na]+.

Ejemplo 14: 2-am¡no-7-(2,2-d¡fluoroetil)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 14

Sólido blanquecino:<1>H-RMN (DMSO-^<6>, 400 MHz)<8>11,09 (s, 1H), 6,67 (s, 2H), 6,14-6,44 (m, 1H), 5,74 (d, 1H, J=4 Hz), 5,57 (d, 1H,J=8Hz), 5,48 (d, 1H, J=4 Hz), 4,61 (d, 1H,J=4 Hz), 4,53 (s, 1H), 4,18-4,26 (m, 2H), 3,88-3,93 (m, 2H), 3,64-3,69 (m, 1H), 3,53-3,59 (m, 1H). EM (ESI)m/z386,0 [M+Na]+.

Ejemplo 15: 2-am¡no-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-met¡l-7,9-d¡h¡dro-1 H-purina-<6>,<8>-diona, compuesto 15

Sólido blanquecino:<1>H-RMN (DMSO-d<6>, 400 MHz)<8>11,14 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 5,74-5,78 (m, 2H), 5,51 (d, 1H, J=4 Hz), 4,63 (t, 1H,J=8Hz), 4,48-4,52 (m, 1H), 3,85-3,92 (m, 2H), 3,63-3,69 (m, 1H), 3,51-3,57 (m, 1H), 3,36 (s, 3H). EM (ESI) m/z 314,1 (M+H)+, 336,0 [M+Na]+.

Ejemplo 16: 2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetN)tetrahidrofuran-2-il)-7-etil-7,9-dihidro-1H-purina-<6>,<8>-diona, compuesto 16

Sólido blanquecino:<1>H-RMN (DMSO-d<6>, 400 MHz)<8>11,01 (s, 1H), 6,61 (s, 2H), 5,72-5,76 (m, 2H), 5,51 (d, 1H, J=4 Hz), 4,63 (t, 1H, J<= 8>Hz), 4,47-4,49 (m, 1H), 3,81-3,91 (m, 4H), 3,64-3,69 (m, 1H), 3,52-3,58 (m, 1H), 1,20 (t, 3H, J<= 8>Hz). EM (ESI)m/z328,1 (M+H)+.

Ejemplo 17: 2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-propil-7,9-dihidro-1H-purina-<6>,<8>-diona, compuesto 17

Sólido blanquecino:<1>H-RMN (DMSO-^<6>, 400 MHz)<8>10,95 (s, 1H), 6,58 (s, 2H), 5,71-5,74 (m, 2H), 5,51 (d, 1H, J=4 Hz), 4,63 (t, 1H, J<= 8>Hz), 4,47-4,49 (m, 1H), 3,84-3,92 (m, 2H), 3,76 (t, 2H, J<= 8>Hz), 3,64-3,69 (m, 1H), 3,52-3,58 (m, 1H), 1,60-1,69 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J=<8>Hz). EM (ESI)m/z342,2 (M+H)+, 364,1 [M+Na]+.

Ejemplo 18: 2-amino-7-butil-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-<6>,<8>-diona, compuesto 18

Sólido tostado:<1>H-RMN (DMSO-^<6>, 400 MHz)<8>11,02 (s, 1H), 6,58 (s, 2H), 5,71-5,74 (m, 2H), 5,51 (d, 1H, J=4 Hz), 4,63 (t, 1H, J<= 8>Hz), 4,47-4,49 (m, 1H), 3,84-3,92 (m, 2H), 3,76 (t, 2H, J<= 8>Hz), 3,64-3,69 (m, 1H), 3,52-3,58 (m, 1H), 1,58-1,65 (m, 2H), 1,21-1,30 (m, 2H), 0,88 (t, 3H, J<= 8>Hz). EM (ESI)m/z356,1 (M+H)+, 378,1 [M+Na]+.

Ejemplo 19: 2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(4-hidroxibutil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 19

Sólido blanquecino: EM (ESI)m/z372,4 (M+H)+, 394,4 [M+Na]+.

Ejemplo 20: ácido 4-(2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)butanoico, compuesto 20

Sólido blanquecino:<1>H-RMN (DMSO-^<6>, 400 MHz)<8>11,06 (s, 1H), 6,69 (s.a., 2H), 5,50 (d, 1HJ= 3,2 Hz), 5,48-4,65 (a, 3H), 4,49 (dd, 1H,J= 3,0, 1,8 Hz), 4,89 (m, 4H), 3,85 (ddd, 1H,J= 10,4, 6,4, 4,8, 1,6 Hz), 3,61 (dd, 1H,J= 6,4, 4,8 Hz), 2,21 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,88 (m, 2H). EM (ESI)m/z386,1 (M+H)+, 324,1[M+K]+.

Ejemplo 21: 4-(2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)butanoato de metilo, compuesto 21

Sólido blanquecino: EM (ESI)m/z400,2 (M+H)+, 422,1 [M+Na]+.

Ejemplo 22: 2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(2-metoxietil)-7,9-dihidro-<1>H-purina-<6>,<8>-diona, compuesto<22>

Sólido blanquecino: EM (ESI)m/z358,2 (M+H)+.

Ejemplo 23: clorhidrato de 2-amino-7-(2-aminoetil)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 23

Sólido blanquecino:<1>H-RMN (DMSO-d<6>, 400 MHz)<8>5,63 (s, 1H, J=4,0 Hz), 4,71 (m, 1H), 4,13-4,21 (m, 4H), 3,72-3,85 (m, 2H), 3,25-3,33 (m, 2H). EM (ESI)m/z343,1 (M+H)+.

Ejemplo 24: diacetato de (2R,3R,4R,5R)-2-(acetoximetil)-5-(2-amino-8-oxo-7-(prop-2-in-il)-7,8-dihildro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo, compuesto 24

Se preparó el compuesto 24 según el siguiente procedimiento de síntesis a partir de diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(acetoximetil)-5-(2-amino-6-doro-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo (9).

Etapa 1:diacetatode(2R,3S,4R,5R)-2-(acetoximetil)-5-(2-amino-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo(<12>)

Se disolvió diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(acetoximetil)-5-(2-amino-6-cloro-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo (9) (6,0 g, 13,6 mmol) en una mezcla de metanol anhidro (100 ml) y tetrahidrofurano (10 ml). Se añadió catalizador de Pd/C (150 mg, 10%), y se agitó la mezcla durante 5 h bajo atmósfera de H<2>(50 Psi) a temperatura ambiente. Se separó el catalizador por filtración a través de Celite. Se evaporó el disolvente, y se usó el producto bruto en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 2:diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(acetoximetil)-5-(2-amino-8-oxo-7-(prop-2-in-1-il)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo, compuesto24

Se disolvió diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(acetoximetil)-5-(2-amino-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo (12) (13,6 mmol) en 150 ml de DMF anhidra. Se añadió carbonato de potasio (2,8 g, 20,4 mmol, 1,5 eq) a la disolución con agitación, y se agitó adicionalmente durante 5 min. En este momento, se añadió 3-bromopropino (1,9 mg, 16,32 mmol, 1,2 eq) a la mezcla de reacción y se agitó a 45°C durante 5 h. Se concentró la mezcla a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna usando diclorometano-metanol (70:1) como eluyente para dar 3,5 g de diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(acetoximetil)-5-(2-amino-8-oxo-7-(prop-2-in-il)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo, compuesto 24, como una espuma blanca con un rendimiento del 60% para dos etapas con una pureza mediante HPLC del 98%.R=0,50 (diclorometano-metanol = 30:1).<1>H-RMN (CDCh, 400 MHz)<8>8,01 (s, 1H), 6,35-6,43 (m, 1H), 5,83 (d, 1H,J= 5,6 Hz), 6,43-6,51 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,59 (t, 1H,J= 1,6 Hz), 4,46-4,56 (m, 2H), 4,36-4,45 (m, 1H), 2,37 (t, 1H,J= 2,4 Hz), 2,17 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). EM (ESI) m/z 448,2 [M H]+, 470,2 [M Na]+.

Ejemplo 25: 2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 25

Se preparó el compuesto 25 a partir del compuesto 24 usando el método expuesto para preparar el compuesto 4 a partir del compuesto 3.

Se disolvió diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(acetoximetil)-5-(2-amino-8-oxo-7-(prop-2-in-il)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo, compuesto 24 (600 mg, 1,3 mmol) en NH<3>saturado en MeOH (50 ml). Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo sobre una columna de gel de sílice para dar 300 mg de 2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 25 como un sólido blanco con un rendimiento del 72% con una pureza mediante HPLC del 98,8%;R=0,50 (diclorometano-metanol = 6:1).<1>H-RMN (CDCls, 400 MHz)<8>8,08 (s, 1H), 6,44 (s, 2H), 5,72 (d, 1H, J=4,8 Hz), 5,49-5,60 (m, 2H), 4,46-4,76 (m, 4H), 3,92 4,03 (m, 2H), 3,55-3,71 (m, 2H), 3,41 (t, 1H, J=2,4 Hz). EM (ESI)m/z322,1 (M+H)+, 344,1 [M+Na]+.

Ejemplo 26: 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1 H-purina-<6>,<8>-diona, compuesto 26

Usando el procedimiento general para sintetizar 2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 5, se preparó 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 26 a partir de la 3’-desoxi-guanosina conocida [3608-58-0] y su 3’-desoxi-8-bromoguanosina correspondiente [847649-68-7] tal como se muestra en el siguiente esquema de síntesis.

Etapa 1:2-amino-8-bromo-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona(12)

A una disolución de 3’-desoxi-guanosina (2 g, 7,49 mmol, 1 eq) en H2O (20 ml) se le añadió NBS (2,6 g, 14,98 mmol, 2 eq) a 0°C, se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 1 h. Se monitorizó la reacción mediante CCF. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se extrajo con alcohol n-butílico (3 x 100 ml); se lavó la fase orgánica con agua (100 ml), salmuera (100 ml), y se concentró. Se trituró el residuo con dietil éter, se filtró, se secó a presión reducida para proporcionar 1,7 g (65%) de 2-amino-8-bromo-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-<6>H-purin-<6>-ona (12) como un sólido blanquecino.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>10,81 (s.a., 1H), 6,53 (s, 2H), 5,62 (d,J=3,2 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,24-4,18 (m, 1H), 3,50 (d,J=3,6 Hz, 2H), 2,47 2,43 (m, 1H), 1,91-1,86 (m, 1H). (ESI) m/z 344,0, 346,0 (M-H)-.

Etapa 2:2-am ino-8-(bendloxi)-9-((2R ,3R ,5S )-3-h idroxi-5-(h idroxim etil)te trah idrofuran-2-il)-1 ,9-d ih idro-6H -purin-6-ona(13)

Se disolvió metal de sodio (339 mg, 14,78 mmol, 3 eq) en alcohol bencílico (7,9 g, 73,91 mmol, 15 eq) y se calentó hasta 65°C hasta que se observó una disolución transparente. Después se llevó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se le añadió una disolución de 2-amino-8-bromo-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona en DMSO (8 ml) (1,7 g, 4,92 mmol, 1eq) gota a gota a temperatura ambiente. Después se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 5 h. Se monitorizó la reacción mediante CCF. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se lavó con dietil éter (2 X 100 ml), se extrajo la fase acuosa con alcohol n-butílico (3 x 100 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (100 ml), salmuera (100 ml), y se concentró para obtener un producto bruto que, con la trituración con dietil éter, proporcionó 1,6 g (87%) de 2-amino-8-(benciloxi)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (13) como un sólido blanquecino.

<1>H-RMN (500 MHz, DMSO-da):<8>11,65 (s.a., 1H), 7,48 (d,J=7 Hz, 2H), 7,42-7,30 (m, 3H), 6,31 (s.a., 2H), 5,54 (d,J=3,5 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,39 (d,,J=4 Hz, 2H), 5,31 (s.a., 1H), 4,75 (s, 1H), 4,16-4,11 (m, 1H), 3,45-3,43 (m, 2H), 2,21-2,15 (m, 1H), 1,85-1,80 (m, 1H). (ESI) m/z 374,1 (M+H)+.

Etapa 3:1,2-diamino-8-(bendloxi)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona(14)

A una disolución de 2-amino-8-(benciloxi)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (1,6 g, 4,28 mmol, 1 eq) en d Mf (20 ml) se le añadió NaH al 60% (2,5 mg, 5,14 mmol, 1,2 eq) a 0°C. Tras agitar durante 30 min, se añadió 0-(difenilfosforil)hidroxilamina (1,59 g, 6,86 mmol, 1,6 eq) en porciones a la misma temperatura. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h y se retiró el precipitado formado mediante filtración. Se diluyó el filtrado con agua (50 ml) y se extrajo con alcohol n-butílico (3 x 100 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (100 ml), disolución de salmuera (100 ml), y se concentró para obtener un sólido bruto que, tras la trituración con dietil éter, proporcionó 1,3 g (78%) de 1,2-diamino-8-(benciloxi)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (14) como un sólido blanquecino. 1H-Rm N (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>7,49 (d,J= 8 Hz, 2H), 7,43-7,35 (m, 3H), 6,97 (s, 2H), 5,58-5,56 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,79 4,77 (m, 1H), 4,72-4,71 (m, 1H), 4,14-4,09 (m, 1H), 3,39-3,35 (m, 2H), 2,20-2,13 (m, 1H), 1,80-1,75 (m, 1H). (ESI)m/z389,1 (M+H)+.

Etapa 4:1,2-diamino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona(15)

A una disolución de 1,2-diamino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (1,3 g, 3,35 mmol, 1 eq) en EtOH:H<2>O (1:1; 60 ml), se le añadió el 10% de Pd/C (400 mg) en un recipiente de agitador de Parr. Se agitó la mezcla de reacción con hidrógeno (70 psi) a temperatura ambiente durante 2 h. Se monitorizó el avance de la reacción mediante CCF. Una vez consumido el material de partida, se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se lavó con etanol. Se concentró el filtrado combinado y se trituró el residuo con dietil éter para proporcionar 1,2 g (bruto) de 1,2-diamino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (15) como un sólido blanquecino. Se usó el producto tal cual o puede recristalizarse en agua.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>10,64 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 5,50 (d,J=4,4 Hz, 1H), 5,41-5,36 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,82-4,80 (m, 1H), 4,73 (t,J=5,6 Hz, 1H), 4,13-4,12 (m, 1H), 3,50-3,38 (m, 2H), 2,40-2,32 (m, 1H), 1,85-1,79 (m, 1H). (ESI)m/z299,1 (M+H)+.

Etapa 5:1,2-diamino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona(16)

Se disolvió 1,2-diamino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (15) (650 mg, 2,18 mmol, 1,0 eq) en 50 ml de D<m>F anhidra. Se añadió K<2>CO<3>(402 mg, 3,05 mmol, 1,4 eq) a la disolución con agitación, y se agitó adicionalmente durante 30 min. Se añadió 3-bromo-1-propino (458 mg, 3,92 mmol, 1,8 eq) a la mezcla de reacción, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se llevó el residuo restante a metanol y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice usando diclorometano-metanol (20:1) como eluyente para dar 505 mg de 1,2-diamino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (16) como un sólido blanco con un rendimiento del 69%. EM (ESI)m/z337,1 (M+H)+.

Etapa 6:2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto26

Se añadió 1,2-diamino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (16) (400 mg, 1,19 mmol) al matraz que contenía 10 ml de DMF. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,44 ml) a 0°C. Se añadió una disolución acuosa de nitrito de sodio (98 mg, 0,98 mmol, 1,2 eq) en 2 ml de agua con agitación. Tras agitar durante 30 min a 0°C. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice usando diclorometanometanol (10:1) como eluyente para dar 240 mg de 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 26 como un sólido blanco con un rendimiento del 67%; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-^): 810,98 (s, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,51 (d, J=3,6 Hz, 1H), 5,39 (d, J=4,4 Hz, 1H), 4,81-4,77 (m, 1H), 4,68 (t,J=5,6 Hz, 1H), 4,56 (d, J=2 Hz, 2H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,48-3,41 (m, 2H), 3,22 (s, 1H), 2,38-2,31 (m, 1H), 1,85-1,79 (m, 1H). EM (ESI)m/z322,1 (M+H)+, 344,1 [M+Na]+.

Ejemplo 27: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 27

Usando el procedimiento general para sintetizar 2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 5, se preparó 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 27 a partir de la 3’-desoxi-(3’S)-fluoro-guanosina conocida [123402-21-1] y su 3’-desoxi-(3’S)-fluoro-8-bromoguanosina correspondiente [847649-50-7] tal como se muestra en el siguiente esquema de síntesis.

Etapa 1:2-amino-8-bromo-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona(17)

En una campana extractora, se añadió lentamente una disolución acuosa de bromo (5,4 ml, 2 eq) a una disolución con agitación de 3’-desoxi-(3’S)-fluoro-guanosina [123402-21-1] (15 g, 52,6 mmol) en 300 ml a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche en un matraz de fondo redondo cerrado a temperatura ambiente durante la noche o hasta completarse tal como se monitorizó mediante CCF. Se añadió una disolución acuosa de tiosulfato de sodio para destruir el exceso de bromo. Se filtró la mezcla de reacción, y se lavó el filtrado con agua y acetona. Se secó el sólido a vacío para dar 13 g de 2-amino-8-bromo-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (17) como un sólido blanquecino con un rendimiento del 68%.

Etapa 2:2-amino-8-(benciloxi)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona(18)

Se añadieron pequeños fragmentos de sodio (1,2 g) a 28 ml de alcohol bencílico en un matraz de fondo redondo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h, y después se calentó hasta 65°C hasta que el sodio pasó a la disolución. Se añadió una disolución de 2-amino-8-bromo-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (17) (7 g, 19,2 mmol) en 28 ml de D<m>SO a la disolución con agitación obtenida anteriormente. Se agitó la mezcla de reacción durante 5 h hasta completarse tal como se monitorizó mediante CCF. Se añadió ácido acético glacial a la mezcla de reacción con agitación para ajustar el pH a 7. Se vertió la mezcla en 1 l de éter con agitación vigorosa. Se decantó la fase de éter superior, y se añadió el material restante a una gran cantidad de acetona (800 ml) con agitación. Se filtró el sólido, y se lavó el producto bruto con agua. Se calentó el producto bruto en una mezcla de etanol-agua (1:1). Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente. Se filtró el precipitado y se secó a vacío para dar 4 g de 2-amino-8-(benciloxi)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (18) como un sólido blanquecino, producto 23, con un rendimiento del 53%.

Etapa 3:1,2-d iam ino-8-(benciloxi)-9-((2R ,3S ,4S ,5R )-4-fluoro-3-h idroxi-5-(h idroxim etil)te trah idrofuran-2-il)-1 ,9-d ih idro-6H-purin-6-ona(19)

A una disolución con agitación de 2-amino-8-(benciloxi)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (18) (2 g, 5,1 mmol) en 40 ml de DMF seca se le añadió lentamente NaH (0,24 g, 6,1 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla durante 30 min, y se añadió 0-(difenilfosfinil)hidroxilamina (1,9 g, 8,2 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente hasta consumirse el material de partida tal como se indicó mediante monitorización por CCF. Se filtró el precipitado y se secó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice usando diclorometano-metanol (<1 0>:<1>) como eluyente dando 1 g de 1,2-diamino-8-(benciloxi)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (19) como un sólido blanco con un rendimiento del 50%.

Etapa 4:1,2-diamino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxh5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purína-6.8- diona(<2 0>)

Se disolvió 1,2-diamino-8-(benciloxi)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-<6>H-purin-<6>-ona (19 (1 g, 2,5 mmol) en 1000 ml de etanol y 1000 ml de agua mediante calentamiento hasta 90°C. Se añadió el<1 0>% de Pd/C (<0 , 2>g). Se hidrogenó la mezcla de reacción bajo atmósfera de hidrógeno de<1>atm durante la noche. Se separó el catalizador por filtración y se lavó con agua caliente. Se concentró el filtrado a presión reducida y se recristalizó el sólido bruto restante en agua dando 0,65 g de 1,2-diamino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (20) como un sólido blanco con un rendimiento del 84%.

Etapa 5:1,2-diamino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona(21)

Se disolvió 1,2-diamino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1 H-purina-<6>.<8>- diona (20) (650 mg, 2 mmol, 1,0 eq) en 20 ml de DMF anhidra. Se añadió K<2>CO<3>(414 mg, 3 mmol, 1,5 eq), y se agitó adicionalmente durante 30 min. Se añadió 3-bromopropino (476 mg, 4 mmol, 2 eq) a la mezcla de reacción, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se llevó el residuo a metanol y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice usando diclorometano-metanol (15:1) como eluyente para proporcionar<5 8 0>mg de 1,2-diamino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (21) como un sólido blanco al 79%.

Etapa<6>:2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto27

Se añadió 1,2-diamino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (21) (580 mg, 1,63 mmol) al matraz que contenía 10 ml de DMF. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,6 ml) a 0°C. Se añadió una disolución acuosa de nitrito de sodio (135 mg, 1,96 mmol, 1,2 eq) en 5 ml de agua con agitación. Se continuó la agitación a 0°C durante 30 min y después se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice usando diclorometano-metanol (10:1) como eluyente dando 465 mg de 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 27 como un sólido blanco con un rendimiento del 83%. Pureza mediante HPLC del 96,5%;<1>H-RMN (DMSO-d<6>, 400 MHz)<8>11,07 (s, 1H), 6,81 (s, 2H), 5,81 (d, 1H, J=4 Hz), 5,63 (d, 1H, J<= 8>Hz), 5,19-5,11 (m, 1H), 5,10-4,97 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,14-4,08 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 2H), 3,25 (s, 1H). ESI-EM m/z 340,1 [M H]+, 362,1 [M Na]+.

Ejemplo 28: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-<1>H-purina-<6>,<8>-diona, compuesto<28>

Usando el procedimiento general para sintetizar 2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-<6>,<8>-diona, compuesto 5, se preparó 2-amino9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(prop-2-¡n-1-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-diona, compuesto 28 a part¡r de la 3’-desox¡-(3’R)-fluoro-guanos¡na conoc¡da [125291-15-8] tal como se muestra en el s¡gu¡ente esquema de síntes¡s.

Etapa 1:2-amino-8-bromo-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona(<2 2>)

En una campana extractora, se añad¡ó lentamente una d¡soluc¡ón acuosa de bromo (2,4 ml, 2 eq) a una d¡soluc¡ón con ag¡tac¡ón de 3’-desox¡-(3’R)-fluoro-guanos¡na [125291-15-8] (6,7 g, 23 mmol) en 100 ml de agua a temperatura amb¡ente. Se selló la mezcla de reacc¡ón en un matraz de fondo redondo y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche o hasta completarse tal como se ¡nd¡có med¡ante CCF. Se añad¡ó una d¡soluc¡ón acuosa de t¡osulfato de sod¡o para destru¡r el exceso de bromo, se f¡ltró la mezcla de reacc¡ón y se lavó el f¡ltrado con agua y acetona. Se secó el sól¡do a vacío dando 6,5 g de 2-am¡no-8-bromo-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2- ¡l)-1,9-d¡h¡dro-6H-pur¡n-6-ona (22) como un sól¡do blanquec¡no con un rend¡m¡ento del 76%.

Etapa 2:2-amino-8-(benciloxi)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona(23)

Se añad¡eron pequeños fragmentos de sod¡o (1,2 g, 3 eq) a 25 ml de alcohol bencíl¡co en un matraz de fondo redondo. Se ag¡tó la mezcla a temperatura amb¡ente durante 0,5 h, y después se calentó hasta 65°C hasta la desapar¡c¡ón del sod¡o. Se añad¡ó una d¡soluc¡ón de 2-am¡no-8-bromo-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-1,9-d¡h¡dro-6H-pur¡n-6-ona (22) (6,5 g, 17,8 mmol) en 30 ml de DMSO a la d¡soluc¡ón de alcóx¡do sod¡o con ag¡tac¡ón obten¡da anter¡ormente. Se ag¡tó a 65°C durante 10 h hasta el consumo de (22) tal como se determ¡nó med¡ante CCF. Se añad¡ó ác¡do acét¡co glacial a la mezcla de reacc¡ón con ag¡tac¡ón para ajustar el pH a 7. Se vert¡ó la mezcla en 1,5 l de éter con ag¡tac¡ón v¡gorosa. Se futraron los sól¡dos, y se lavó el producto bruto con agua. Se calentó el producto bruto en una mezcla de etanol-agua (1:1) y después se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente. Se f¡ltró el prec¡p¡tado y se secó a vacío para dar 3,8 g de 2-am¡no-8-(benc¡lox¡)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3- h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-1,9-d¡h¡dro-6H-pur¡n-6-ona (23) como un sól¡do blanquec¡no con un rend¡m¡ento del 54%.

Etapa 3:1,2-diamino-8-(benciloxi)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (24)

A una d¡soluc¡ón con ag¡tac¡ón de 2-am¡no-8-(benc¡lox¡)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-1,9-d¡h¡dro-6H-pur¡n-6-ona (23) (3,8 g, 9,7 mmol) en 80 ml de DMF seca se le añad¡ó lentamente NaH (0,46 g,<1 1 , 6>mmol) a<0>°C. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 30 m¡n, y se añad¡ó O-(d¡fen¡lfosf¡n¡l)h¡drox¡lam¡na (3,3 g, 14,5 mmol) y se cont¡nuó la ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente hasta que se determ¡nó que se completó med¡ante CCF. Se f¡ltró el prec¡p¡tado y se secó a pres¡ón reduc¡da. Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía ultrarráp¡da sobre una columna de gel de síl¡ce usando d¡clorometano-metanol (<1 0>:<1>) como eluyente dando 2 g de 1,2-d¡am¡no-8-(benc¡lox¡)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-1,9-d¡h¡dro-6H-pur¡n-6-ona (24) como un sól¡do blanco con un rend¡m¡ento del 51%.

Etapa 4:1,2-diamino-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona(25)

Se d¡solv¡ó 1,2-d¡am¡no-8-(benc¡lox¡)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-1,9-d¡h¡dro-<6>H-pur¡n-<6>-ona (24) (2 g, 5 mmol) en 1200 ml de etanol y 1200 ml de agua med¡ante calentam¡ento hasta 90°C. Se añad¡eron 0,4 g de Pd/C catal¡zador (10%). Se mantuvo la mezcla de reacc¡ón bajo 1 atmósfera de h¡drógeno durante la noche. Se f¡ltró el catal¡zador a través de Cel¡te y se lavó con agua cal¡ente. Se concentró el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da dando un sól¡do que se recr¡stal¡zó en agua proporc¡onando 1,3 g de 1,2-d¡am¡no-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (25) como un sólido blanco al 84%.

Etapa 5:1,2-diamino-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona(26)

Se disolvió 1,2-diamino-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1 H-purina-<6>,<8>-diona (25) (1,3 g, 4,1 mmol, 1,0 eq) en 40 ml de DMF anhidra. Se añadió K<2>CO<3>(854 mg, 6,1 mmol, 1,5 eq) a la disolución con agitación, y se agitó adicionalmente durante 30 min. Se añadió 3-bromopropino (976 mg, 8,2 mmol, 2 eq), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida tras lo cual se llevó el residuo a metanol y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice usando diclorometano-metanol (15:1) como eluyente dando 1,2 g de 1,2-diamino-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (26) como un sólido blanco con un rendimiento del 82%.

Etapa<6>:2-amino-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto<28>

Se añadió 1,2-diamino-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (26) (1,2 g, 3,39 mmol) al matraz que contenía 20 ml de DMF. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (<1 ,2>ml) a<0>°C. Se añadió una disolución acuosa de nitrito de sodio (280 mg, 4,07 mmol,<1 ,2>eq) en<10>ml de agua con agitación. Tras agitar a 0°C durante 30 min, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre una columna de gel de sílice usando diclorometanometanol (10:1) como eluyente dando 960 mg de 2-amino-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 28 como un sólido blanco con un rendimiento del 83%. Pureza mediante HPLC del 96,3%;<1>H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz)<8>10,98 (s, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 5,35-5,37 (m, 2H), 4,74-5,08 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,00-4,08 (m, 1H), 3,56-3,63 (m, 2H), 3,24 (t, 1H, J=4 Hz). ESI-EM m/z 340,1 [M H]+, 362,1 [M Na]+.

Ejemplo 29: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-(prop-2-in-1-il)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 29

Se preparó el compuesto 29 según el siguiente procedimiento de múltiples etapas.

Etapa 1:acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-(benciloxi)-6-oxo-1,6-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo (27)

Se trató una disolución de 2-amino-8-(benciloxi)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9dihidro-<6>H-purin-<6>-ona (13) (22 g, 58,9 mmol) en MeCN anhidro (300 ml) que contenía trietilamina (40,8 ml) con anhídrido acético (12,3 ml, 129,7 mmol, 2,2 eq). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (800 ml) y se vertió en 800 ml de agua. Se separaron las fases, y se extrajo la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre una columna de gel de sílice usando diclorometano-metanol (50:1) como eluyente para dar 18,1 g de acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-(benciloxi)-6-oxo-1,6-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-<2>-il)metilo (27) como un sólido amarillo con un rendimiento del 67%;R=0,5 (diclorometano-metanol =<1 0>:<1>).

Etapa 2:acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-6,8-dioxo-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo (28)

En un matraz secado en horno, se disolvió acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-(benciloxi)-6-oxo-1,6-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo (27) (18,1 g, 39,6 mmol) en 200 ml de MeCN seco. Se añadió oxicloruro de fósforo (3,6 ml, 39,6 mmol, 1,0 eq), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (800 ml) y se vertió en disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Se secó la fase orgánica combinada sobre Na<2>SO<4>anhidro, se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna usando diclorometano-metanol (30:1) como eluyente para dar 13 g de acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-6,8-dioxo-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo (28) como un sólido blanco con un rendimiento del 89%,R=0,40 (diclorometano-metanol = 10:1).

Etapa 3:acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-6-cloro-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo (29)

En un matraz secado en horno, se disolvieron acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-6,8-dioxo-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo (28) (13 g, 35,4 mmol), cloruro de bencil-trietil-amonio (16,1 g, 70,8 mmol) y A/,W-dimetilanilina (4,9 ml, 38,9 mmol) en 400 ml de MeCN seco. Se añadió POCl<3>(16,2 ml, 177,0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 105°C durante<8>h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se disolvió el residuo resultante en diclorometano, se lavó con agua seguido por disolución ac. de. NaHCO<3>al 5%. Se secó la fase orgánica sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna usando diclorometano-metanol (120:1) como eluyente para dar 6,1g de acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-6-cloro-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo (29) como un sólido blanco con un rendimiento del 45%.Rf=0,60 (diclorometano-metanol = 40:1).

Etapa 4:acetatode((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo(30)

A acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-6-cloro-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo (29) (6,1 g, 15,8 mmol) disuelto en una mezcla de THF (150 ml) y trietilamina (2,2 ml,15,8 mmol) se le añadió el 10% de Pd/C (610 mg). Se agitó la mezcla durante 5 h bajo una atmósfera de hidrógeno (50 psi) a temperatura ambiente. Después se filtró el catalizador a través de un lecho de Celite y se evaporó el disolvente dando el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna usando diclorometano-metanol (60:1) como eluyente. Se aisló acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo (30) (3,2 g) como una espuma blanca con un rendimiento del 57%.Rf=0,4 (diclorometano-metanol = 20:1).

Etapa 5:acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-(prop-2-in-1-il)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto29

A acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo (30) (2,2 g, 6,3 mmol) disuelto en 50 ml de DMF anhidra se le añadió K<2>CO<3>(1,3 g, 9,4 mmol, 1,5 eq). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min y se añadió 3-bromopropino (0,98 ml, 12,6 mmol, 2 eq). Se mantuvo la mezcla de reacción con agitación a 45°C durante 3 h. Después se concentró la mezcla a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna usando diclorometano-metanol (160:1) como eluyente para dar<1 , 8>g de acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-(prop-2-in-1-il)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 29 como una espuma blanca con un rendimiento del 75%. Pureza mediante HPLC (98,2%).Rf= 0,50 (diclorometano-metanol = 40:1).<1>H-RMN (CDCh, 400 MHz)<8>8,00 (s, 1H), 5,98-5,99 (d, 1H, J=1,6 Hz), 5,80-5,82 (d, 1H, J=6,4 Hz), 4,91 (s, 2H), 4,59 (d, 2H, J=2,4 Hz), 4,44-4,51 (m, 2H), 4,16-4,21 (m, 1H), 2,39 (t, 1H,J=2,4Hz), 2,12 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). ESI-EM m/z 390,1 [M H]+, 412,1 [M Na]+.

Ejemplo 30: 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-8H-purin-<8>-ona, compuesto 30

Se preparó el compuesto 30 a partir del compuesto 29 usando el método expuesto para preparar el compuesto 4 a partir del compuesto 3.

Se trató acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(prop-2-in-1-¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-il)metilo, compuesto 29 (1,37 g, 3,52 mmol) con amon¡aco saturado en metanol. Se selló el matraz, y se calentó la mezcla de reacción a 40°C y se agitó durante la noche. Se evaporaron los compuestos volátiles a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna usando diclorometano-metanol (30:1) como eluyente para dar 800 mg de 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡metil)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(prop-2-¡n-1-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-<8>-ona, compuesto 30 como un sólido blanco con un rendimiento del 75% con una pureza mediante HPLC del 98,9%.Rf= 0,30 (diclorometano-metanol = 10:1).<1>H-RMN (DMSO, 400 MHz)<8>8,01 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,61 (d, 1H, J=2,8Hz), 5,43-5,44 (d, 1H, J=4,4 Hz), 4,84-4,88 (m, 1H), 4,68-4,71 (t, 1H, J=2Hz), 4,62-4,63 (d, 2H, J=2,4Hz), 4,17 4,20 (m, 1H,), 3,42-3,49 (m, 2H,), 3,39-3,40 (t, 1H, J=2 Hz), 2,37-2,44 (m, 1H), 1,83-1,88 (m, 1H). ESI-EM m/z 306,1 [M H]+, 328,1 [M Na]+.

Ejemplo 31: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(prop-2-¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-il)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo, compuesto 31

Se preparó el compuesto 31 según el siguiente procedimiento de múltiples etapas.

Etapa 1:acetatode((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-(benciloxi)-6-oxo-1,6-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo(31)

Se trató una disolución de 2-am¡no-8-(benc¡loxi)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-1,9-dihidro-6H-pur¡n-6-ona (18) (11,2 g, 28,6 mmol) en MeCN anhidro (150 ml) que contenía trietilamina (15,9 ml, 4,0 eq) con anhídrido acético (<6 , 8>ml, 71,6 mmol, 2,5 eq). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se vertió en agua. Se separaron las fases, y se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna sobre una columna de gel de sílice usando diclorometano-metanol (40:1) como eluyente para dar 9,2 g de acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-(benc¡lox¡)-6-oxo-1,6-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo (31) como una espuma blanca con un rend¡m¡ento del 67,6%;Rf= 0,2 (d¡clorometano-metanol = 20:1).

Etapa 2:acetatode((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-6,8-dioxo-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo(32)

A acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-(benc¡lox¡)-6-oxo-1,6-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo (31) (8,5 g, 17,9 mmol) d¡suelto en 100 ml de MeCN anh¡dro se le añad¡ó ox¡cloruro de fósforo (1,7 ml, 17,9 mmol, 1,0 eq) con ag¡tac¡ón y se cont¡nuó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Se añad¡eron MeOH (10 ml) y un exceso de NaHcO<3>sól¡do a la mezcla de reacc¡ón. Se ag¡tó la mezcla durante 20 m¡n y después se concentró a vacío. Se pur¡f¡có el res¡duo resultante med¡ante cromatografía en columna usando d¡clorometanometanol (30:1) como eluyente para dar 5,7 g de acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-6,8-d¡oxo-1,6,7,8-tetrah¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo (32) como una espuma blanca con un rend¡m¡ento del 82%,Rf= 0,30 (d¡clorometano-metanol = 10:1).

Etapa 3:acetatode((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-6-cloro-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo(33)

En un matraz secado en horno, se d¡solv¡ó acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-6,8-d¡oxo-1,6,7,8-tetrah¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo (32) (5,7 g, 14,8 mmol) en 60 ml ox¡cloruro de fósforo. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a 75°C durante la noche y se concentró a vacío. Se purificó el res¡duo resultante med¡ante cromatografía en columna usando d¡clorometano-metanol (100:1) como eluyente para dar 2,7 g de acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-6-cloro-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo (33) como una espuma blanca con un rend¡m¡ento del 45%.R=0,60 (d¡clorometano-metanol = 30:1).

Etapa 4:acetatode((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo(34)

A acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-6-cloro-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo (33) (2,7 g, 6,7 mmol) d¡suelto en una mezcla de metanol anh¡dro (30 ml) y tetrah¡drofurano (10 ml) se le añad¡ó el 10% de Pd/C (270 mg). Se ag¡tó la mezcla durante 5 h bajo una atmósfera de a h¡drógeno (50 Ps¡) a temperatura amb¡ente. Se separó el catal¡zador por f¡ltrac¡ón a través de Cel¡te, se evaporó el d¡solvente, y se purificó el producto bruto med¡ante cromatografía en columna usando d¡clorometano-metanol (40:1) como eluyente para dar 1 g de acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo (34) como una espuma blanca con un rend¡m¡ento del 42%.Rf=0,2 (d¡clorometano-metanol = 20:1).

Etapa 5:acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-(prop-2-in-1-il)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto31

A acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo (34) (1g, 2,7 mmol) d¡suelto en 20 ml de d Mf anh¡dra se le añad¡ó K<2>CO<3>(0,56 g, 4 mmol, 1,5 eq) con ag¡tac¡ón. Se añad¡ó 3-bromoprop¡no (0,43 ml, 5,4 mmol, 2 eq) a la mezcla de reacc¡ón, y se cont¡nuó la ag¡tac¡ón durante 5 h a 45°C. Se concentró la mezcla a pres¡ón reduc¡da. Se purificó el res¡duo resultante med¡ante cromatografía en columna usando d¡clorometano-metanol (100:1) como eluyente para dar 750 mg de acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(prop-2-¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo, compuesto 31 como una espuma blanca con un rend¡m¡ento del 70% con una pureza med¡ante HPLC del 98,4%.Rf= 0,60 (d¡clorometanometanol = 30:1).<1>H-RMN (CDCh, 400 MHz)<8>8,03 (s, 1H), 6,10-6,15 (m, 2H), 5,53-5,55 (m, 0,5H), 5,40-5,42 (m, 0,5H), 4,96 (s, 2H), 4,60 (d, 2H, J=4 Hz), 4,44-4,57 (m, 2H), 4,29-4,33 (m, 1H), 2,39 (t, 1H, J=4 Hz), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). ESI-EM m/z 408,1 [M H]+, 430,1 [M Na]+.

Ejemplo 32: 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(prop-2-¡n-1-¡l)-7,9-d¡h¡dro-<8>H-pur¡n-<8>-ona, compuesto 32

Se preparó el compuesto 32 a part¡r del compuesto 31 usando el método expuesto para preparar el compuesto 4 a part¡r del compuesto 3.

A acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(prop-2-¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 31 (500 mg, 1,23 mmol) se le añad¡ó una d¡soluc¡ón metanól¡ca saturada de amon¡aco. Se calentó la mezcla de reacc¡ón a 40°C y se ag¡tó durante la noche. Se evaporaron los compuestos volát¡les a pres¡ón reduc¡da, y se pur¡f¡có el res¡duo sólido med¡ante cromatografía en columna usando diclorometanometanol (40:1) como eluyente para dar 300 mg de 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidrox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrahidrofuran-2-¡l)-7-(prop-2-¡n-1-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona, compuesto 32 como un sólido blanco con un rend¡m¡ento del 76% con una pureza med¡ante HPLC del 98,6%.Rf= 0,30 (d¡clorometano-metanol = 10:1).<1>H-RMN (DMSO, 400 MHz)<8>8,06 (s, 1H), 6,44 (s, 2H, NH<2>), 5,85 (d, 1H, J=4 Hz, 1’-H), 5,71 (d, 1H, J=4 Hz, 2’-OH), 5,25 5,35 (m, 1H, 2’-H), 5,14-5,15 (m, 0,5H, 4’-H), 5,00-5,10 (m, 0,5H, la m¡tad de 4’-H), 4,96 (t, 1H, J=4 Hz, 5’-OH), 4,65 (d, 2H, J=4 Hz, CH<2>), 4,09-4,19 (m, 1H, 3’-H), 3,51-3,62 (m, 2H, 5’-H), 3,41 (t, 1H, J=4 Hz). ESI-EMm/z324,1 [M H]+, 346,1 [M Na]+.

Proced¡m¡entos de síntes¡s alternat¡vos para los compuestos 5, 26 y 27.

Ejemplo 5A: 2-am¡no-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(prop-2-¡n-1-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 5

Tamb¡én se s¡ntet¡zó el compuesto 5 según el s¡gu¡ente proced¡m¡ento alternat¡vo en múlt¡ples etapas.

Etapa 1:6-doro-N4-(4-metoxibendl)pirimidin-2,4,5-tríamina(35)

Se añad¡ó 4-metox¡benc¡l-am¡na (114,8 g, 83,728 mol) a una mezcla en d¡soluc¡ón con ag¡tac¡ón de 4,6-dicloropirimidin-2,5-d¡am¡na [55583-59-0] (100 g, 55,81 mol) y TEA (169 ml, 167,45 mol) en etanol (1,0 l) a 0°C y se agitó la mezcla de reacc¡ón resultante a temperatura de reflujo durante 18 h. Se evaporó el d¡solvente a pres¡ón reduc¡da, se vertió la masa espesa en agua helada y se agitó durante 30 m¡n. Se recog¡ó el sól¡do prec¡p¡tado med¡ante f¡ltrac¡ón, se lavó con agua y se secó a vacío para proporc¡onar 6-cloro-N<4>-(4-metox¡benc¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4,5-tr¡am¡na (35) (100 g, 64%) como un sólido marrón. ES+, m/z 280,1 [M+H]+; C^H^ClNaO;<1>H-RMN (500 MHz, DMSO-d<6>):<8>8,25 (d,J=8,5 Hz, 2H), 6,92 (t,J=6,0 Hz, 1H), 7,87 (d,J=8,5 Hz, 2H), 5,63 (s, 2H), 4,47 (d,J=5,5 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,72 (s, 3H). Etapa 2:2-amino-6-doro-9-(4-metoxibendl)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona(36)

Se agitó una mezcla de 6-cloro-N<4>-(4-metoxibenc¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4,5-tr¡am¡na (35) (50 g, 17,92 mol) y 1,1’-carbonildiimidazol (100 g, 61,64 mol) en acetonitrilo (500 ml) a temperatura de reflujo durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadió agua helada y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se filtró el sólido precipitado, se lavó con agua y se secó para proporcionar 2-amino-6-cloro-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (36) (50 g, 91%) como un sólido marrón; CiaHi<2>ClN<5>O<2>;<1>H-RMN (500 MHz, DMSO-da):<8>11,31 (s, 1H), 7,23 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,88 (d,J=5,0 Hz, 2H), 6,62 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).

Etapa 3:2-amino-6-(bendloxi)-9-(4-metoxibendl)-7,9-dihidm-8H-purín-8-ona(37)

Se añadió hidróxido de sodio (9,967 g, 262,29 mmol) a una suspensión de 2-amino-6-cloro-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (36) (40 g, 131,14 mmol) en alcohol bencílico (45,0 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 120°C durante 18 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua con hielo (200 ml), se añadió dietil éter (150 ml) y se agitó durante 15 min. Se filtró el sólido precipitado resultante, se lavó con agua y se secó para proporcionar 2-amino-6-(benciloxi)-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (30 g, 60%) como un sólido marrón. ES+, m/z 378,1 [M+H]+; C<20>H<19>N<5>O<3>;<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>10,81 (s, 1H), 7,48 (d,J=7,2 Hz, 2H), 7,40-7,36 (t,J=7,6 Hz, 2H), 7,34-7,31 (t,J=5,2 Hz, 1H), 7,21 (d,J=8,4 Hz, 2H), 6,87 (d,J=8,4 Hz, 2H), 6,27 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).

Etapa 4:2-amino-6-(bendloxi)-9-(4-metoxibendl)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-8H-purín-8-ona(38)

Se añadió bromuro de propargilo (7,1 ml, 63,66 mmol) a una suspensión de 2-amino-6-(benciloxi)-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (37) (20 g, 53,05 mmol), K<2>CO<3>(10,98 g, 79,57 mmol) en d Mf (100 ml) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua con hielo (200 ml), se añadió dietil éter (150 ml) y se agitó durante 15 min. Se filtró el sólido precipitado resultante, se lavó con agua y se secó para proporcionar 2-amino-6-(benciloxi)-9-(4-metoxibencil)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (38) (20 g, 91%) como un sólido marrón. ES+, m/z 416,1 [M+H]+; C<23>H<21>N<5>O<3>;<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>7,52 (d,J=7,2 Hz, 2H), 7,38 (t,J=7,6 Hz, 2H), 7,32 (t,J=5,2 Hz, 1H), 7,22 (d,J=8,4 Hz, 2H), 6,81 (d,J=8,4 Hz, 2H), 6,27 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,32-3,26 (m, 1H).

Etapa 5:2-amino-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona(39)

Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (27 g, 180,72 mmol) a una suspensión de 2-amino-6-(benciloxi)-9-(4-metoxibencil)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (25 g, 60,24 mmol) en ácido trifluoroacético (21 ml, 180,72 mmol) a 0°C bajo atmósfera de argón y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 18 h bajo atmósfera de argón. Se extinguió la mezcla de reacción con agua helada, se basificó con disolución saturada de NaHCO<3>con agitación vigorosa y se filtró. Se llevó el sólido residual a acetato de etilo, se agitó durante 30 min y se filtró y se secó para proporcionar 2-amino-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (12 g, 36%) como un sólido marrón. ES+, m/z 206,1 [M+H]+; C<8>H<7>N<5>O<2>;<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>11,32 (s, 1H), 6,74 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,14 (s, 1H).

Etapa 6:N-(6,8-dioxo-7-(prop-2-in-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-purin-2-il)acetamida(40)

Se añadió anhídrido acético (4,85 ml, 47,56 mmol) a una disolución de 2-amino-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (6,5 g, 31,70 mmol) en DMF (65 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 18 h bajo atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C (se formó un sólido con agitación) y se agitó durante 30 minutos. Se filtró el producto, se lavó con etanol y se secó a vacío para proporcionar N-(6,8-dioxo-7-(prop-2-in-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-purin-2-il)acetamida (4 g, 51,2%) como un sólido marrón. ES+, m/z 248,1 [M+H]+; C<10>H<9>N<5>O<3>;<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>11,83 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3,23 (s, 1H), 2,16 (s, 3H).

Etapa 6:benzoatode(2R,3S,4R,5R)-5-(2-acetamido-6,8-dioxo-7-(prop-2-in-1-il)-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxi-2-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-3-ilo(41)

Se mezclaron vigorosamente N-(6,8-dioxo-7-(prop-2-in-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-purin-2-il)acetamida (400 mg, 1.61 mmol), diacetato de (3R,4S,5R)-4-(benzoiloxi)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo (716 mg, 1,61 mmol) [85026-60-4] (véase M. Popsavin,et al,Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22, pág. 6700 y G. Gosselin,et al,J. Het. Chem., 1982, 19, pág. 597), BSA (983 mg, 4,85 mmol) y MeCN (40 ml) durante 45 min hasta que se obtuvo una disolución homogénea. Después se cargó la reacción con TMSOTf (540 mg, 2,42 mmol) y se colocó en un baño de aceite precalentado a 75°C. Después de 4 h, se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente mediante evaporación rotaria. Se disolvió el sólido resultante en acetato de etilo (100 ml) y se extrajo mediante NaHCO<3>acuoso saturado (2 x 30 ml). Se secó la fase orgánica con Na<2>SO<4>y se concentró. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna (SO<2>, del 0 al 40% de acetato de etilo-éter de petróleo), para obtener 190 mg (18,64%) de benzoato de (2R,3S,4R,5R)-5-(2-acetamido-6,8-dioxo-7-(prop-2-in-1-il)-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxi-2-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-3-ilo como un sólido de color amarillo claro. ES+, m/z 630,1 [M+H]+; C<31>H<27>N<5>O<10>;<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>11,89 (s, 1H), 8,02 (d,J=6,8 Hz, 2H), 7,86 (d,J=7,2 Hz, 2H), 7,68 7,61 (m, 2H), 7,54-7,45 (m, 5H), 6,48-6,46 (m, 1H), 5,83-5,79 (m, 2H), 4,76 (d,J=6,0 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,64 (d,J=4,8 Hz, 1H), 4,57-4,53 (m, 1H), 3,29 (s, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).

Etapa 7:2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto5

Se disolvió benzoato de (2R,3S,4R,5R)-5-(2-acetamido-6,8-dioxo-7-(prop-2-in-1-il)-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxi-2-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-3-ilo (500 mg, 0,79 mmol) en metanol (10 ml). Se añadió K<2>CO<3>(164 mg, 1,19 mmol), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió ácido acético (96 mg, 1,58 mmol), y se concentró la reacción mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto bruto mediante purificación en fase inversa GRACE (MeCN-0,01% de HCO<2>H en H<2>O) para obtener 120 mg (45%) de 2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 5 como un sólido blanquecino. ES+, m/z 338,0 [M+H]+; C<13>H<15>N<5>O<6>;<1>H-RMN (500 MHz, DMSO-d<6>):<8>11,56 (s, 1H), 6,94 (s, 2H), 5,73 (s, 2H), 5,47 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 4,62 (d,J=2 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,91-3,88 (m, 2H), 3,68-3,65 (m, 1H), 3,59 3,54 (m, 1H), 3,25-3,24 (m, 1H).

Ejemplo 26A: 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-<6>,<8>-diona, compuesto 26

Usando el mismo procedimiento general que el descrito para el ejemplo 5A, también se sintetizó el compuesto 26 según el siguiente procedimiento alternativo en múltiples etapas.

Etapa 1:benzoatode((2S,4R,5R)-5-(2-acetamido-6,8-dioxo-7-(prop-2-in-1il)-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxitetrahidrofuran-2-il)metilo(42)

Se agitaron vigorosamente N-(6,8-dioxo-7-(prop-2-in-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-purin-2-il)acetamida (1 g, 4,04 mmol), diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo [4613-71-2] (véase P.J. Bolon,et al,Tetrahedron, 1994, 50, pág. 7747) (1,30 g, 4,04 mmol) y BSA (2,45 g, 12,14 mmol) en diclorometano (100 ml) a 70°C durante 45 min hasta que se formó una disolución homogénea. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se disolvió el concentrado en bruto en MeCN (50 ml), después se cargó con TMSOTf (1,35 ml, 6,07 mmol) y se colocó en un baño de aceite precalentado a 90°C. Después de 16 h, se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente con evaporación rotatoria. Se disolvió el sólido resultante en EtOAc (200 ml) y se extrajo mediante NaHCO<3>acuoso saturado (2 x 50 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na<2>SO<4>y se concentró. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna (SiO2, del 0 al 40% de EtOAc-éter de petróleo) para dar 700 mg (33,98%) de benzoato de ((2S,4R,5R)-5-(2-acetamido-6,8-dioxo-7-(prop-2-in-1-il)-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxitetrahidrofuran-2-il)metilo como un sólido de color amarillo claro. ES+, m/z 510,1 [M+H]+; C24H23N5Os.

Etapa 2:2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto26

A benzoato de ((2S,4R,5R)-5-(2-acetamido-6,8-dioxo-7-(prop-2-in-1-il)-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxitetrahidrofuran-2-il)metilo (1 g, 1,96 mmol) disuelto en metanol (20 ml) se le añadió K<2>CO<3>(407 mg, 2,9 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 ha temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (236 mg, 3,9 mmol), y se concentró la mezcla mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto bruto mediante purificación en fase inversa GRACE (MeCN-0,01% de HCO2H en H<2>O), para dar 200 mg (32%) de 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona como un sólido blanquecino. ES+,m/z322,0 [M+H]+; C<13>H<15>N<5>O<5>.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-^):<8>11,03 (s, 1H), 6,59 (s, 2H), 5,51 (d,J=2,8 Hz, 1H), 5,40 (d,J=4,0 Hz, 1H), 4,80 (d,J=2,8 Hz, 1H) 4,70 (s, 1H), 4,58 (d,J=1,6 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,22 (s, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,82 (m, 1H).

Ejemplo 27A: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-<1>H-purina-<6>,<8>-diona, compuesto 27

Usando el mismo procedimiento general que el descrito para el ejemplo 5A, también se sintetizó el compuesto 27 según el siguiente procedimiento alternativo en múltiples etapas.

Etapa 1:benzoatode((2R,3R,4S,5R)-5-(2-acetamido-6,8-dioxo-7-(prop-2-in-1-il)-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxi-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo(43)

Se agitaron vigorosamente N-(6,8-dioxo-7-(prop-2-in-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-purin-2-il)acetamida (500 mg, 2,042 mmol), diacetato de (2S,3S,4R,5R)-5-((benzoiloxi)metil)-4-fluorotetrahidrofuran-2,3-diilo (véase R.F. Schinazi,et al,Het. Comm, 2015, 21, pág. 315) (1,376 g, 4,04 mmol) y BSA (331 mg, 2,2 mmol) en 1,2-dicloroetano (50 ml) durante 45 min a 70°C hasta que se formó una disolución homogénea. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se disolvió el concentrado en bruto en MeCN (50 ml), después se cargó con TMSOTf (0,186 ml, 0,81 mmol) y se colocó en un baño de aceite precalentado a 90°C. Después de 16 h, se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria. Se disolvió el sólido resultante en acetato de etilo (200 ml) y se extrajo con NaHCO<3>acuoso saturado (2 x 50 ml). Se secó la fase orgánica con Na<2>SO<4>y se concentró. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna (SiO<2>, del 0 al 40% de acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar 200 mg (18,25%) de benzoato de ((2R,3R,4S,5R)-5-(2-acetamido-6,8-dioxo-7-(prop-2-in-1-il)-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxi-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo como un sólido de color amarillo claro. ES+, m/z 528,1 [M+H]+; C<24>H<22>FN<5>O<8>.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>11,80 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,03 (d,J=7,2 Hz, 2H), 7,64-7,60 (t,J=7,2 Hz, 1H), 7,49-7,45 (t,J=8,0 Hz, 2H), 6,22 (d,J=5,6 Hz, 1H), 5,93 5,87 (m, 1H), 5,53-5,48 (m, 1H), 5,14-5,09 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,75-4,69 (m, 1H), 4,68-4,54 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,14 (s, 3H).

Etapa 2:2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto27

A benzoato de ((2R,3R,4S,5R)-5-(2-acetamido-6,8-dioxo-7-(prop-2-in-1-il)-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxi-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo (500 mg, 0,948 mmol) disuelto en MeOH (10 ml) se le añadió K<2>CO<3>(131 mg, 0,948 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 h temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (114 mg, 1,896 mmol), y se concentró la mezcla de reacción mediante evaporación rotatoria. Se purificó el producto bruto mediante purificación en fase inversa GRACE (MeCN-0,01% de HCO<2>H en H<2>O), y se obtuvieron 120 mg (37,38%) de 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 27 como un sólido de color marrón claro. ES+, m/z 340,1 [M+H]+; C ^H ^N sO s.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>11,00 (s, 1H), 6,59 (s, 2H), 5,79 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 5,62 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 5,24-5,17 (m, 1H), 5,09 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 4,96-4,93 (t,J=<6 , 8>Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,15-4,16 (m, 1H), 3,59-3,50 (m, 2H), 3,24 (s, 1H).

Procedimientos de síntesis alternativos para el compuesto 32.

Ejemplo 32A: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-<8>H-purin-<8>-ona, compuesto 32

También se sintetizó el compuesto 32 según el siguiente procedimiento alternativo en múltiples etapas.

Etapa 1:N-(6-cbm-9-(4-metoxibendl)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purín-2-il)acetamida(44)

Se añadió anhídrido acético (13,04 ml, 85,224 mmol) a una disolución de 2-amino-6-cloro-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-<8>H-purin-<8>-ona (36) (13,0 g, 42,622 mmol) en DMF (100 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón y se agitó la mezcla de reacción resultante a 140°C durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C (se formó un sólido con agitación) y se agitó durante 30 minutos. Se filtró el producto, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar N-(6-cloro-9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida (9,0 g, 60,85%) como un sólido marrón; ES+, m/z 348,1 [M+H]+, C^H^ClNaOs;<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>11,90 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 7,33 (d,J=<8 , 8>Hz, 2H), 6,87 (d,J=8,4 Hz, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

Etapa 2:N-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida(45)

Se añadió el 10% de Pd/C (3,5 g) a una disolución de N-(6-cloro-9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida (15,0 g, 28,81 mmol) en metanol (200 ml) y T<h>F (400 ml). Se hidrogenó la mezcla de reacción con gas H<2>a 80 psi de presión en un vial de agitador de Parr a temperatura ambiente durante 24 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se evaporó el filtrado para dar un sólido bruto. Se llevaron los sólidos a dietil éter y se agitaron durante 15 min, se filtraron y se repitió. Se secaron los sólidos a vacío para dar N-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida (10,5 g, 77,6%) como un sólido de color marrón pálido.<1>H-RMN y la CL-EM indicó compuestos acetilado (37%) ES+, m/z 314,2 [M+H]+; C<15>H<15>N<5>O<3>; y desacetilado (43%) ES+, m/z 272,2 [M+H]+; C<13>H<13>N<5>O<2>. La mezcla en bruto puede usarse en la siguiente.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>10,55 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,33 (d,J=<8 , 8>Hz, 2H), 6,87 (d,J=<8 , 8>Hz, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).

Etapa 3;N-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-7-(prop-2-in-1-il)-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida(46)

Se añadió bromuro de propargilo (6,0 ml, 40,255 mmol) a una suspensión de N-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida (45) (10,5 g, 33,546 mmol) y K<2>CO<3>(6,95 g, 50,319 mmol) en DMF (50 ml) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua con hielo (200 ml), se añadió dietil éter (150 ml) y se agitó durante 15 min. Se filtró el sólido precipitado resultante, se lavó con agua y se secó para proporcionar N-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-7-(prop-2-in-1-il)-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida (8,5 g, 72,21%) como un sólido marrón. ES+, m/z 352,2 [M+H]+; C<18>H<17>N<5>O<3>;<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>10,41 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,35 (d,J= 8,4 Hz, 2H),<6 , 8 8>(d,J= 8,4 Hz, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,42 (s, 1H), 2,15 (s, 3H).

Etapa 4:2-amino-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona(47)

Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (4,5 ml) a una suspensión de N-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-7-(prop-2-in-1-il)-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida (4,5 g, 12,82 mmol) en ácido trifluoroacético (4,5 ml) a 0°C bajo atmósfera de argón y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 18 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua helada, se basificó con disolución sat. de NaHCO3 con agitación vigorosa y se filtró. Se llevó el sólido residual a acetato de etilo, se agitó durante 30 min, se filtró y se secó para proporcionar 2-amino-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-<8>H-purin-<8>-ona (2,0 g, 82,64%) como un sólido marrón. ES+, m/z 190,1 [M+H]+; C<8>H<7>N<5>O<2>; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 811,32 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,22 (s, 1H).

Etapa 5:N-(8-oxo-7-(prop-2-in-1-il)-8,9-dihidm-7H-purín-2-il)acetamida(48)

Se añadió anhídrido acético (7 ml, 68,78 mmol) a una disolución de 2-amino-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (6,5 g, 34,39 mmol) en DMF (65 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón y se agitó la mezcla de reacción resultante a 140°C durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C y se agitó durante 30 minutos tras lo cual se formaron sólidos. Se filtró el producto, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar N-(8-oxo-7-(prop-2-in-1-il)-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida (4 g, 50,34%) como un sólido marrón; C<10>H<9>N<5>O<3>;<1>H-RMN (500 MHz, DMSO-d<6>):<8>9,80 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,24 (s,1H), 2,11 (s, 3H).

Etapa 6:benzoatode((2R,3R,4S,5R)-5-(2-acetamido-8-oxo-7-(prop-2-in-1-il)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxi-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo(49)

N-(8-Oxo-7-(prop-2-in-1-il)-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida (2,0 g, 8,65 mmol), diacetato de (2S,3S,4R,5R)-5-((benzoiloxi)metil)-4-fluorotetrahidrofuran-2,3-diilo (5,887 g, 17,316 mmol), BSA (<5 , 2 8 3>g, 25,974 mmol) y dicloroetano (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 80°C durante 30 min bajo argón. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se diluyó el residuo con ACN (100 ml) y después se cargó con TMSOTf (2,886 g, 12,987 mmol) y se colocó en un baño de aceite precalentado a 80°C. Después de 18 h, se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria. Se disolvió el sólido resultante en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado (2 x 30 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na<2>SO<4>y se concentró. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna (SiO2, del<0>al 40% de acetato de etilo-éter de petróleo), para obtener (2 g, 47,16%) de benzoato de ((2R,3R,4S,5R)-5-(2-acetamido-8-oxo-7-(prop-2-in-1-il)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxi-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo como un sólido de color amarillo claro. ES+, m/z 512,2 [M+H]+; C<24>H<22>FN<5>O7; CL-EM indicó el 83,5% de m/z deseada y<1>H-RMN indicó señales deseadas junto con algunos residuos de disolvente. Se usó el compuesto bruto a continuación sin aislamiento.

Etapa 7:2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto32

Se disolvió benzoato de ((2R,3R,4S,5R)-5-(2-acetamido-8-oxo-7-(prop-2-in-1-il)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxi-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo (5,0 g, 11,13 mmol) en amoniaco metanólico (7 M) (500 ml) en un recipiente sellado. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 5 días. Se concentró la mezcla de reacción mediante evaporación rotatoria para proporcionar un sólido espeso. Se disolvió este sólido en una cantidad mínima de metanol y se añadió acetonitrilo (50 ml) y se agitó durante 2 h. Se filtraron los sólidos para proporcionar (1,4 g, 38,93%) de 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 32 como un sólido de color marrón pálido. ES+, m/z 324,1 [M+H]+; C<1>3H<14>N3O<4>;<1>H-RMN (500 MHz, DMSO-de): 88,05 (s, 1H), 6,42 (s, 2H), 5,84 (d,J=<6>Hz, 1H), 5,71 (d,J=7,5 Hz, 1H), 5,32-5,27 (m, 1H),), 5,12-5,01 (m, 1H), 4,96-4,93 (t, J =<6>Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,63-3,51 (m, 2H), 3,40 (s, 1H).

Ejemplo 33: 2-amino-7-bencil-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 33

Usando el mismo procedimiento general que el descrito para el ejemplo 5A, se sintetizó el compuesto 33 según el siguiente procedimiento de múltiples etapas.

Etapa 1:2-amino-7-bencil-6-(benciloxi)-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona(50)

Se añadió bromuro de bencilo (1,36 g, 7,95 mmol) a una suspensión de 2-amino-6-(benciloxi)-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-<8>H-purin-<8>-ona (2 g, 5,305 mmol) y K<2>CO<3>(2,1 g, 15,91 mmol) en DMF (20 ml) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua con hielo (120 ml), se diluyó con dietil éter (80 ml) y se agitó durante 15 min. Se filtró el sólido precipitado resultante, se lavó con agua y se secó para proporcionar 2-amino-7-bencil-6-(benciloxi)-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (2,0 g, 83%) como un sólido blanquecino; ES+, m/z 468,2 [M+H]+; C<27>H<25>N<5>O<3>:<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-da):<8>7,32-7,20(m, 10H), 7,12-7,09 (m, 2H), 6,87 (d,J=12 Hz, 2H), 6,41(s, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,95(s, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).

Etapa 2:2-amino-7-bencil-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona(51)

Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (2,2 ml, 25,64 mmol) a una suspensión de 2-amino-7-bencil-6-(benciloxi)-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (2 g, 4,28 mmol) en ácido trifluoroacético (2,09 ml, 25,64 mmol) a 0°C bajo atmósfera de argón y se calentó lentamente la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua helada, se basificó con disolución sat. de NaHcO<3>con agitación vigorosa y se filtró. Se llevó el sólido residual a acetato de etilo, se agitó durante 30 min y se filtró y se secó para proporcionar 2-amino-7-bencil-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (0,5 g, 45%) como un sólido marrón. ES+, m/z 258,1 [M+H]+; C<12>H<11>N<5>O<2>;<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<1>H-RMN:<8>11,16 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 7,30-7,22 (s, 5H), 6,37 (s, 2H), 4,93 (s, 2H).

Etapa 3:N-(7-bencil-6,8-dioxo-6J,8,9-tetmhidm-1H-purín-2-il)acetamida(52)

Se añadió anhídrido acético (0,28 ml, 5,36 mmol) a una disolución 2-amino-7-bencil-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (0,500 g, 1,945 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiental bajo atmósfera de argón y se calentó la mezcla de reacción resultante a 130°C durante 3 h bajo atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C (se formó un sólido con agitación) y se agitó durante 30 minutos. Se filtró el producto, se lavó con etanol y se secó a vacío para proporcionar N-(7-bencil-6,8-dioxo-6,7,8,9 tetrahidro-1H-purin-2-il)acetamida (0,3 g, 51%) como un sólido marrón. Se usó directamente este compuesto bruto para la siguiente etapa. C<14>H<13>N<5>O<3>:<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>12,01 (s, 1H), 11,76 (s, 1H), 11,65 (s, 1H), 7,32-7,31 (m, 5H), 5,01 (s, 2H), 2,14 (s, 3H).

Etapa 4:benzoatode((2S,4R,5R)-5-(2-acetamido-7-bencil-6,8-dioxo-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9il)-4-acetoxitetrahidrofuran-2-il)metilo(53)

Se agitaron N-(7-bencil-6,8-dioxo-6,7,8,9-tetrahidro-1H-purin-2-il)acetamida (300 mg, 1,0 mmol), diacetato de (3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo (387,6 mg, 1,204 mmol), BSA (0,76 ml, 3,010 mmol) disueltos en 1,2-dicloroetano (10 ml) a 80°C durante 30 min bajo argón. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se diluyó el residuo con acetonitrilo seco (10 ml) y a la disolución se le añadió TMSOTf (0,12 ml, 0,707 mmol). Se colocó la mezcla de reacción en un baño de aceite precalentado a 80°C y se agitó. Después de 3 h, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el sólido resultante en acetato de etilo (80 ml) y se agitó la disolución con NaHCO<3>acuoso saturado (2 x 30 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. Se purificó el compuesto bruto mediante cromatografía en columna (SO<2>, del 0 al 60% de acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar benzoato de ((2S,4R,5R)-5-(2-acetamido-7-bencil-6,8-dioxo-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxitetrahidrofuran-2-il)metilo (100 mg, 17%) como un sólido blanquecino; ES+, m/z 262,2 [M+H]+; C<28>H<27>N<5>O<8>.

Etapa 5:2-amino-7-benál-9-((2R,3R,5S)-3-hidmxi-5-(hidmximetil)tetmhidmfumn-2-il)-7,9-dihidm-1H-purina-6,8-diona, compuesto33

A una disolución de benzoato de ((2S,4R,5R)-5-(2-acetamido-7-bencil-6,8-dioxo-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxitetrahidrofuran-<2>-il)metilo (<0 ,1>g, 0,178 mmol) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió K<2>Co<3>(122,9 mg, 0,891 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se monitorizó el avance de la reacción mediante CL-EM. Tras completarse el consumo de material de partida, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida Grace usando metanol y diclorometano para obtener 40 mg de producto al 92% mediante CL-EM. Se disolvió adicionalmente el compuesto en 1 ml de metanol y se agitó durante 20 min. Se recogió el compuesto precipitado mediante filtración y se secó para proporcionar 2-amino-7-bencil-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 33 (15 mg, 22%), como un sólido blanquecino. ES+, m/z 374,2 [M+H]+; C<17>H<19>N<5>O<5>;<1>H-RMN (500 MHz, DMSO-da):<8>10,97 (s, 1H), 7,32-7,31 (s, 5H), 6,52 (s, 2H), 5,52 (d,J=5 Hz, 1H), 5,35 (d,J= 5 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,82-4,78 (m 1H), 4,69 (t,J=10 Hz, 1H), 4,14-112 (m, 1H), 3,48-3,41(m, 2H), 2,37-2,32 (m, 1H), 1,84-1,79 (m, 1H).

Ejemplo 34: 2-amino-7-(3-fluorobencil)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-<6>,<8>-diona, compuesto 34

Usando el mismo procedimiento general que el descrito para el ejemplo 5A, se sintetizó el compuesto 34 según el siguiente procedimiento de múltiples etapas.

Etapa 1:2-amino-6-(benciloxi)-7-(3-fluorobencil)-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (54)

Se añadió bromuro de 3-fluorobencilo (0,75 ml, 5,96 mmol) a una suspensión de 2-amino-6-(benciloxi)-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (2 g, 5,305 mmol) (1,5 g, 3,97 mmol), K<2>CO<3>(1,64 g, 11,93 mmol) en<d>M<f ( 2 0>ml) a<0>°C y se agitó a temperatura ambiente durante<18>h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua con hielo (120 ml), se diluyó con dietil éter (80 ml) y se agitó durante 15 min. Se filtró el sólido precipitado resultante, se lavó con agua y se secó para proporcionar 2-amino-6-(benciloxi)-7-(3-fluorobencil)-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-<8>-ona (1,7 g, 89%) como un sólido blanquecino; ES+, m/z 486,1 [M+H]+; C<27>H<24>FN<5>O<3 1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): 8 7,31-7,29 (m 4H), 7,26-7,21 (m, 4H), 7,09-7,04 (m 1H), 6,93-6,87 (m, 4H), 6,44(s, 1H), 5,33 (s, 2H),4,96 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).

Etapa 2:2-amino-7-(3-fluorobencil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona(55)

Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (1,85 ml, 21,03 mmol) a una suspensión de 2-amino-6-(benciloxi)-7-(3-fluorobencil)-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (1,7 g, 3,50 mmol) en ácido trifluoroacético (1,7 ml, 21,03 mmol) a 0°C bajo atmósfera de argón y se calentó lentamente la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua helada, se basificó con disolución sat. de NaHCO<3>con agitación vigorosa y se filtró. Se llevó el sólido residual a acetato de etilo, se agitó durante 30 min, se filtró y se secó para proporcionar 2-amino-7-(3-fluorobencil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (0,7 g, 72%) como un sólido marrón; ES+, m/z 276,1 [M+H]+; C<12>H<10>FN<5>O<2>;<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-CÍ<6>):<8>11,2 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 4H), 6,39 (s, 2H), 4,94 (s, 2H).

Etapa 3:N-(7-(3-fluorobencil)-6,8-dioxo-6J,8,9-tetrahidro-1H-purín-2-il)acetamida(56)

Se añadió anhídrido acético (0,76 ml, 7,63 mmol) a una disolución de 2-amino-7-(3-fluorobencil)-7,9-dihidro-1H-purina-<6>.<8>- diona (0,7g, 2,545 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiental bajo atmósfera de argón y se agitó la mezcla de reacción resultante a 130°C durante 3 h bajo atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C (se formó un sólido con agitación) y se agitó durante 30 minutos. Se filtró el producto, se lavó con etanol y se secó a vacío para proporcionar N-(7-(3-fluorobencil)-6,8-dioxo-6,7,8,9 tetrahidro-1H-purin-2-il)acetamida (600 mg, 75%) como un sólido marrón. Se usó directamente este compuesto bruto para la siguiente etapa. ES-, m/z 316,1 [M-H]-; C i<4>Hi<2>FN<5>O3;<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>12,02 (s, 1H), 11,80 (s, 1H), 11,66 (s, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,16-7,07 (m, 4H), 5,02 (s, 2H), 2,14 (s, 3H).

Etapa 4:benzoatode((2S,4R,5R)-5-(2-acetamido-7-(3-fluorobencil)-6,8-dioxo-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxitetrahidrofuran-2-il)metilo(57)

Se disolvieron N-(7-3-fluorobencil)-6,8-dioxo-6,7,8,9-tetrahidro-1H-purin-2-il)acetamida (440 mg, 1,338 mmol), diacetato de (3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo (536 mg, 1,66 mmol), BSA (1,0 ml, 4,16 mmol) en 1,2-diclorometano (10 ml), se agitó la mezcla de reacción resultante a 80°C durante 30 min bajo argón. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se diluyó el residuo con acetonitrilo (10 ml), y se añadió TMSOTf (0,17 ml, 0,97 mmol). Se colocó la mezcla de reacción en un baño de aceite precalentado a 80°C y se agitó. Después de 3 h, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el sólido resultante en acetato de etilo (80 ml) y se agitó la disolución con NaHCO<3>acuoso saturado (2 x 30 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na<2>SO4y se concentró. Se purificó el compuesto bruto mediante cromatografía en columna (SiO2, del 0 al 60% de acetato de etilo-éter de petróleo) para dar benzoato de ((2S,4R,5R)-5-(2-acetamido-7-(3-fluorobencil)-6,8-dioxo-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxitetrahidrofuran-2-il)metilo (150 mg, 18%) como un sólido blanquecino; ES+, m/z 580,1 [M+H]+; C<28>H<26>FN<5>O<8>;<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>12,1 (s, 1H), 11,55 (s, 1H), 7,88 (d,J=<8>Hz, 2H), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,44 (t,J=<8>Hz, 3H), 7,16-7,07(m, 3H), 5,76-5,72 (m, 2H), 5,05 (S, 2H), 4,51 (d,J=<8>Hz, 2H), 4,40-4,36 (m, 1H), 3,16 (d,J=4, 1H), 2,17(s, 3H), 2,15 (s, 3H).

Etapa 5:2-amino-7-(3-fíuorobenál)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6.8- diona, compuesto34

A una disolución de benzoato de ((2S,4R,5R)-5-(2-acetamido-7-(3-fluorobencil)-6,8-dioxo-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxitetrahidrofuran-2-il)metilo (150 mg, 0,259 mmol) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente, se le añadió K<2>C<o 3>(177,4 mg, 1,295 mmol), se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se monitorizó el avance de la reacción mediante CL-EM. Tras completarse la reacción, se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto resultante mediante cromatografía ultrarrápida GRACE usando metanol y diclorometano y se obtuvieron 50 mg de producto. CL-EM mostró un 75% de producto. Se disolvió el producto impuro en 1 ml de metanol, se agitó durante<2 0>minutos, después se filtró y se secó para proporcionar 2-amino-7-(3-fluorobencil)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (compuesto 34) (16 mg, 22%), como un sólido blanquecino; ES+, m/z 392,1 [M+H]+; C<17>H<18>FN<5>O<5>;<1>H-RMN (500 MHz, DMSO-d<6>):<8>10,87 (s, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,15-7,08 (m, 3H), 6,52 (s, 2H), 5,52 (d,J=5 Hz, 1H), 5,36 (d,J=5 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,82 4,79 (s, 1H), 4,67 (t,J=10Hz, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 3,48-3,39 (m, 2H), 2,36-2,32 (m, 1H), 1,84-1,80 (m, 1H).

Ejemplo 35: 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(4-(trifluorometil)bencil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 35

Usando el mismo procedimiento general que el descrito para el ejemplo 5A, se sintetizó el compuesto 35 según el siguiente procedimiento de múltiples etapas.

Etapa 1:2-amino-6-(bendloxi)-9-(4-metoxibendl)-7-(4-(trífluommetil)bendl)-7,9-dihidm-8H-purín-8-ona(58)

Se añadió 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benceno (2,28 g, 9,54 mmol) a una suspensión de 2-amino-6-(benciloxi)-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (3 g, 7,95 mmol), K<2>CO<3>(1,64 g, 11,93 mmol) en DMF (30 ml) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua con hielo (120 ml), se diluyó con dietil éter (80 ml) y se agitó durante 15 min. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 2-amino-6-(benciloxi)-9-(4-metoxibencil)-7-(4-(trifluorometil)bencil)-7,9-dihidro-8H-purin-<8>-ona (3,8 g, 90%) como un sólido blanquecino; ES+, m/z 536,2 [M+H]+; C<28>H<24>F<3>N<5>O<3>;<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-da):<8>7,60 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,31-7,21 (m,7H),7,16 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 6,89 (d,J=<8 , 8>Hz, 2H), 6,45 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).

Etapa 2:2-amino-7-(4-(trifluorometil)bendl)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona(59)

Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (1,97 ml, 22,42 mmol) a una suspensión de 2-amino-6-(benciloxi)-9-(4-metoxibencil)-7-(4-(trifluorometil)bencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (2 g, 3,73 mmol) en ácido trifluoroacético (1,7 ml, 3,73 mmol) a 0°C bajo atmósfera de argón y se calentó lentamente la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua helada, se basificó con una disolución sat. de NaHCO<3>con agitación vigorosa y se filtró. Se llevó el sólido residual a dietil éter (100 ml), se agitó durante 30 min, se filtró y se secó para proporcionar 2-amino-7-(4-(trifluorometil)bencil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (1 g; 83%) como un sólido blanquecino: ES+, m/z 326,1 [M+H]+; C i<3>H<10>F<3>N<5>O<2>:<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>11,24 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 7,69 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d,J=<8>Hz, 2H), 6,40 (s, 2H), 5,02 (s, 2H).

Etapa 3:N-(6,8-dioxo-7-(4-(trífluommetil)bendl)-6,7,8,9-tetmhidm-1H-purín-2-il)acetamida(60)

Se añadió anhídrido acético (2 ml) a una disolución de 2-amino-7-(4-(trifluorometil)bencil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (1,4 g, 4,30 mmol) en DMF (20 ml) a temperatura ambiental bajo atmósfera de argón y se calentó la mezcla de reacción resultante a 140°C durante 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C con agitación, tras lo cual se formó un sólido. Se continuó la agitación durante 30 minutos, se filtró el producto, y se secó a vacío para proporcionar N-(6,8-dioxo-7-(4-(trifluorometil)bencil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-purin-2-il)acetamida (1 g, 63%) como un sólido blanquecino: ES+, m/z 368,1 [M+H]+; C<15>H<12>F<3>N<5>O<3>:<1>H-RMN(400 MHz, DMSO-d<6>):<8>12,36 (s, 1H), 11,44(s, 1H), 7,70 (d, J<= 8>Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,98 (s.a., 1H), 5,19 (s, 2H), 2,17 (s, 3H).

Etapa 4:benzoatode((2S,4R,5R)-5-(2-acetamido-6,8-dioxo-7-(4-(trifluorometil)bencil)-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxitetrahidrofuran-2-il)metilo(61)

Se disolvieron N-(6,8-ioxo-7-(4-(trifluorometil)bencil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-purin-2-il)acetamida (350 mg, 0,953 mmol), diacetato de (3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo (368 mg, 1,143 mmol), y BSA (0,72 ml, 2,859 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción resultante a 80°C durante 30 min bajo argón. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió TMSOTf (0,12 ml, 0,667 mmol). Se mantuvo la mezcla de reacción a 80°C durante 3 h y después se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con CH<2>O<2>(3 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto mediante cromatografía ultrarrápida (SO<2>, del 0 al 60% de EtOAc-éter de petróleo) para proporcionar benzoato de ((2S,4R,5R)-5-(2-acetamido-6,8-dioxo-7-(4-(trifluorometil)bencil)-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxitetrahidrofuran-2-il)metilo (70 mg, 11%) como un sólido blanquecino: C<29>H<26>F<3>N<5>O<8>: CL-EM indicó un 84% de la masa deseada; ES+, m/z 368,1 [M+H]+.

Etapa 5:2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidmxi-5-(hidmximetil)tetmhidmfumn-2-il)-7-(4-(trífluommetil)bendl)-7,9-dihidm-1H-purina-6,8-diona, compuesto 35

A una disolución de benzoato de ((2S,4R,5R)-5-(2-acetamido-6,8-dioxo-7-(4-(trifluorometil)bencil)-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxitetrahidrofuran-2-il)metilo (70 mg, 0,111 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió K<2>CO<3>(61 mg, 0,445 mmol) a 0°C, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se purificó la mezcla de reacción directamente mediante cromatografía ultrarrápida de RP y se liofilizaron las fracciones preparatorias para proporcionar 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(4-(trifluorometil)bencil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (compuesto 35) (25 mg, 51%), como un sólido blanco; ES+, m/z 442,1 [M+H]+; C<18>H<18>F<3>N<5>O<5>:<1>H-RMN (500 MHz, DMSO-d<6>):<8>10,95 (s, 1H), 7,70 (d,J=8,5 Hz, 2H), 7,51 (d,J<= 8>Hz, 2H), 6,58 (s, 2H), 5,54 (d,J=3 Hz, 1H), 5,37 (d,J=4,5 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,82-4,80 (m, 1H), 4,69-4,67 (m, 1H), 4,15-4,13 (m, 1H), 3,47-3,40 (s, 2H), 2,38-2,32 (m, 1H), 1,84-1,80 (m, 1H).

Ejemplo 36: 7-alil-2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 36

Usando el mismo procedimiento general que el descrito para el ejemplo 5A, se sintetizó el compuesto 36 según el siguiente procedimiento de múltiples etapas.

Etapa 1:7-alil-2-amino-6-(benciloxi)-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona(62)

Se añadió bromuro de alilo (0,767 g, 5,30 mmol) a una suspensión 2-amino-6-(benciloxi)-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-<8>H-purin-<8>-ona (2 g, 5,298 mmol), K<2>CO<3>(1,09 g, 7,95 mmol) en DMF (20 ml) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua con hielo<( 1 2 0>ml), se diluyó con dietil éter (80 ml) y se agitó durante 15 min. Se recogió el sólido precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 7-alil-2-amino-6-(benciloxi)-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (2,0 g, 76%) como un sólido blanquecino; ES+, m/z 418,1 [M+H]+; C<23>H<23>NaO<3>;<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>7,44 (d,J= 7,5 Hz, 2H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,30 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 8,5 Hz, 2H),<6 , 8>(d,J= 8,5 Hz, 2H), 6,40 (s, 2H), 5,89-5,82 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,05 (d,J= 10 Hz, 1H), 5,04 (d,J= 15 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,37(d,J= 5 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H).

Etapa 2:7-alil-2-amino-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona(63)

Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (1,268 ml, 14,37 mmol) a una suspensión de 7-alil-2-amino-6-(benciloxi)-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (2 g, 4,79 mmol) en ácido trifluoroacético (1,09 ml, 14,37 mmol) a 0°C bajo atmósfera de argón y se calentó lentamente la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente con agitación durante 3 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua helada, se basificó con disolución sat. de NaHCO<3>con agitación vigorosa y se filtró. Se llevó el sólido residual a acetato de etilo, se agitó durante 30 min y se filtró; se secó el residuo para proporcionar 7-alil-2-amino-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (0,54 g, 56%) como un sólido marrón. ES+, m/z 208,1 [M+H]+; C<8>H<9>N<5>O<2>;<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<1>H-RMN (500 MHz, DMSO-d<6>):<8>11,15 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 6,36 (s, 2H), 5,92-5,85 (m, 1H), 5,07 (d,J= 12,5 Hz, 1H), 5,04 (d,J= 478 Hz, 1H), 4,33 (d,J= 5,5 Hz, 2H).

Etapa 3:N-(7-alil-6,8-dioxo-6J,8,9-tetrahidro-1H-purín-2-il)acetamida(64)

Se añadió anhídrido acético (0,74 ml) a una disolución de 7-alil-2-amino-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (0,54 g, 7,82 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiental bajo atmósfera de argón y se calentó la mezcla de reacción resultante a 130°C durante 3 h bajo atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°Ctras lo cual se formó un sólido con agitación después de 30 minutos. Se recogió el producto mediante filtración, se lavó con etanol y se secó a vacío para proporcionar N-(7-alil-6,8-dioxo-6,7,8,9-tetrahidro-1H-purin-2-il)acetamida (0,50 g, 61%) como un sólido marrón. Se usó directamente este compuesto bruto para la siguiente etapa. Es , m/z 250,1 [M+H]+; C<10>H<11>N<5>O<3>;<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>11,99 (s, 1H), 11,74 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 5,96 - 5,87 (m, 1H), 5,10 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 5,04 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 4,4 (d,J= 5,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H).

Etapa 4:benzoatode((2S,4R,5R)-5-(2-acetamido-7-alil-6,8-dioxo-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxtetrahidrofuran-2-il)metilo(65)

Se disolvieron N-(7-alil-6,8-dioxo-6,7,8,9-tetrahidro-1H-purin-2-il)acetamida (500 mg, 2,01 mmol), diacetato de (3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo (969 mg, 3,01 mmol), BSA (1,47 ml, 6,08 mmol) en ACN (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 80°C durante 30 min bajo argón. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se diluyó el residuo con acetonitrilo (9,5 ml) y se añadió TMSOTf (0,254 ml, 1,40 mmol). Se colocó la mezcla de reacción en un baño de aceite precalentado a 80°C y se agitó. Después de 3 h, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el sólido resultante en acetato de etilo (80 ml) y se agitó la disolución con NaHCO<3>acuoso saturado (2 x 30 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. Se purificó el compuesto bruto mediante cromatografía en columna (SiO<2>, del 0 al 60% de EtOAc-éter de petróleo) para proporcionar benzoato de ((2S,4R,5R)-5-(2-acetamido-7-alil-6,8-dioxo-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxitetrahidrofuran-2-il)metilo (180 mg, 24%) como un sólido blanquecino.<1>H-RMN (500 MHz, DMSO-d<6>):<8>12,1 (s, 1H), 11,51 (s, 1H), 7,90 (d,J= 10 Hz, 2H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,46 (t,J= 8,5 Hz, 2H), 5,87-5,75 (m, 1H), 5,75-5,72 (m, 2H), 5,11-5,01 (m, 2H), 4,53 (d,J= 5 Hz, 2H), 4,46 (d,J= 2,5 Hz, 2H), 4,40-4,3<6>(m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,08 (s, 3H).

Etapa 5:7-alil-2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto36

Se agitó una disolución de benzoato de ((2S,4R,5R)-5-(2-acetamido-7-alil-6,8-dioxo-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxitetrahidrofuran-2-il)metilo (180 mg, 0,352 mmol) en amoniaco 7 M en metanol (5 ml) tomado en un recipiente sellado a temperatura ambiente durante 72 h. Se monitorizó el avance de la reacción mediante CL-EM. Tras completarse el consumo de material de partida, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se disolvió el sólido espeso resultante en una cantidad mínima de metanol y se añadió dietil éter (10 ml), se agitó durante 30 minutos y se filtró. Tras secar, se aisló 7-alil-2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (compuesto 36) (60 mg, 51%) como un sólido blanquecino. ES+, m/z 324,1 [M+H]+; C<13>H<17>N<5>O<5>;<1>H-RMN (500 MHz, DMSO-d<6>):<8>10,91 (s, 1H), 6,51 (s, 2H), 5,90 (m, 1H), 5,53 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 5,37 (d,J= 4 Hz, 1H), 5,06 (dd,J= 10 Hz, 2H), 4,72 (s.a., 2H), 4,39 (d,J= 4 Hz, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,82 (m, 1H). p.f. = 199-203°C.

Ejemplo 37: 2-amino-7-butil-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 37

Usando el mismo procedimiento general que el descrito para el ejemplo 5A, se sintetizó el compuesto 37 según el siguiente procedimiento de múltiples etapas.

Etapa 1:2-amino-6-(bendloxi)-7-butil-9-(4-metoxibendl)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona(<6 6>)

Se añadió bromuro de butilo (0,43 ml 3,183 mmol) a una suspensión de 2-amino-6-(benciloxi)-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-<8>H-purin-<8>-ona (1 g, 2,65 mmol) y K<2>CO<3>(0,548 g, 3,97 mmol) en DMF (10 ml) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua con hielo (120 ml), se diluyó con dietil éter (80 ml) y se agitó durante 15 min. Se recogió el sólido precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 2-amino-6-(benciloxi)-7-butil-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (0,80 g, 69%) como un sólido marrón; ES+, m/z 433,1 [M+H]+; C<24>H<27>N<5>O<3>;<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>7,4 (d,J=<6 , 8>Hz, 2 H), 7,34 -7,41 (m, 3 H), 7,20 (d,J=<8>Hz, 2 H),<6 , 8>(d,J=<8 , 8>Hz, 2 H), 6,4 (s, 2 H), 5,4 (s, 2H), 4,8 (s, 2 H), 3,7 (t,J= 15,6 Hz, 5 H), 1,5 (t,J= 14,4 Hz, 2 H), 1,11-1,17 (m, 2 H), 0,76 (t,J= 14,8 Hz, 3 H).

Etapa 2:2-amino-7-butil-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona(67)

Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (1,03 g, 6,89 mmol) a una suspensión de 2-amino-6-(benciloxi)-7-butil-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (1,0 g, 2,30 mmol) en ácido trifluoroacético (0,786 ml, 6,89 mmol) a 0°C bajo atmósfera de argón. Se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua helada, y se añadió una disolución sat. de NaHCO<3>con agitación vigorosa. Se filtraron los sólidos, se llevaron a acetato de etilo, se agitaron durante 30 min, se filtraron y se secaron para proporcionar 2-amino-7-butil-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (0,30 g, 58%) como un sólido marrón. ES+, m/z 224,1 [M+H]+; C<9>H<13>N<5>O<2>;<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>11,0 (s, 1H), 10,6 (s, 1 H), 6,3 (s, 2H), 3,7 (t,J=16 Hz, 2 H), 1,5-1,6 (m, 2 H), 1,25-1,20 (m, 2 H), 0,8 (t,J= 12 Hz, 3 H).

Etapa 3:N-(7-butil-6,8-dioxo-6,7,8,9-tetrahidro-1H-purin-2-il)acetamida(<6 8>) yN-acetil-N-(7-butil-6,8-dioxo-6,7,8,9-tetrahidro-1H-purin-2-il)acetamida(<6 8>a)

Se añadió anhídrido acético (0,20 ml, 2,01 mmol) a una disolución de 2-amino-7-butil-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (0,300 g, 1,345 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiental bajo atmósfera de argón. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 130°C durante 3 h bajo atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C (se formó un sólido con agitación) y se agitó durante 30 minutos. Se filtró el producto, se lavó con etanol y se secó a vacío para proporcionar una mezcla de N-(7-butil-6,8-dioxo-6,7,8,9-tetrahidro-1H-purin-2-il)acetamida (<6 8>) y N-acetil-N-(7-butil-6,8-dioxo-6,7,8,9-tetrahidro-1H-purin-2-il)acetamida (<6 8>a) (0,150 g, 42%) como un sólido marrón. Cl-EM indicó el<2 0>% de (<6 8>); ES+, m/z 266,1 [M+H]+; C<11>H<15>N<5>O<3>; y el 49% de (<6 8>a); ES+, m/z 308,1 [M+H]+; C<13>H<17>N<5>O<4>; Se usó esta mezcla directamente en la siguiente etapa.

Etapa 4:benzoatode((2S,4R,5R)-5-(2-acetamido-7-butil-6,8-dioxo-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxitetrahidrofuran-2-il)metilo(69)

Se disolvió una mezcla de N-(7-butil-6,8-dioxo-6,7,8,9-tetrahidro-1H-purin-2-il)acetamida (<6 8>) y N-acetil-N-(7-butil-6,8-dioxo-6,7,8,9-tetrahidro-1H-purin-2-il)acetamida (<6 8>a) (1,433 mmol), diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo (0,692 g, 2,150 mmol) y BSA (0,58 g, 2,86 mmol) en dicloroetano (9,5 ml) y se agitó a 80°C durante 30 min bajo argón. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se diluyó el residuo con acetonitrilo seco (9,5 ml) y se añadió TMSOTf (0,2 g, 0,931 mmol). Se colocó la mezcla de reacción en un baño de aceite precalentado a 80°C y se agitó. Después de 3 h, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el sólido resultante en acetato de etilo (80 ml) y se agitó la disolución con NaHCO<3>acuoso saturado (2 x 30 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na<2>SO<4>y se concentró. Se purificó el compuesto bruto mediante cromatografía en columna (SO<2>, del 0 al 60% de EtOAc-éter de petróleo como eluyente) para proporcionar 200 mg (26%) de benzoato de ((2S,4R,5R)-5-(2-acetamido-7-butil-6,8-dioxo-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxitetrahidrofuran-2-il)metilo como un sólido de color amarillo pálido (puro al 78% mediante CL/EM); ES+, m/z 528,2 [M+H]+; C<25>H<29>N<5>O<8>.

Etapa 5:2-amino-7-butil-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto37

Se disolvió benzoato de ((2S,4R,5R)-5-(2-acetamido-7-butil-6,8-dioxo-1,6,7,8-tetrahidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxitetrahidrofuran-2-il)metilo (0,150 g, 0,285 mmol) en amoniaco metanólico (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 18 ha temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante purificación en un sistema GRACE de fase inversa (MeCN-0,01% de HCO<2>H en H<2>O como eluyente) y se obtuvieron 0,060 g (62%) de 2-amino-7-butil-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1 H-purina-<6>,<8>-diona (compuesto 37) como un sólido blanco. ES+, m/z 340,2 [M+H]+, C<14>H<21>N<5>O<5>;<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>10,87 (s, 1H), 6,4 (s, 2H), 5,5 (d,J= 4 Hz, 1H), 5,3 (d,J=4 Hz, 1H), 4,70-4,8 (m, 1H), 4,7 (t,J=12 Hz, 1H), 4,1 (t,J=12 Hz, 1H), 3,7 (t,J=16 Hz, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,5 1,6 (m, 2H), 1,21-1,27 (m, 2H), 0,8 (t,J=16 Hz 3H).

Preparación de productos intermedios (70), (71), (72), (73) y (74)

Se sintetizaron los compuestos intermedios (70-74) según el siguiente procedimiento de múltiples etapas.

Etapa 1:2-amino-6-doro-7-(ddopropilmetil)-9-(4-metoxibendl)-7,9-dihidm-8H-purín-8-ona (70)

Se añadió bromuro de ciclopropil-metilo (32,9 g, 24,39 mol) a una suspensión de 2-amino-6-cloro-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (36) (62 g, 20,32 mol), K<2>CO<3>(42 g, 30,49 mol) en DMF (500 ml) a 0°C y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se recogió el producto sólido precipitado mediante filtración y se secó a vacío para proporcionar 2-amino-6-cloro-7-(ciclopropilmetil)-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (70) (60 g, 82%) como un sólido marrón. CCF: el 30% de acetato de etilo en hexano; Rf: 0,4; ES+, m/z 360,1 [M+H]+; C<17>H<1>sClN<5>O<2>;<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>7,23 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 6,89 (d,J=<8 , 8>Hz, 2H), 6,75 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,80 (d,J=<6 , 8>Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,21-1,17 (m, 1H), 0,50-0,46 (m, 2H), 0,37-0,34 (m, 2H).

Etapa 2:2-amino-7-(ddopropilmetil)-7,9-dihidro-8H-purín-8-ona(71)

Se añadió el 10% de Pd-C (5,0 g) a una disolución de 2-amino-6-cloro-7-(ciclopropilmetil)-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-<8>H-purin-<8>-ona (70) (20 g, mmol) en metanol (500 ml). Se hidrogenó la mezcla de reacción con gas H<2>a 80 psi de presión en un vial de agitador de Parr a temperatura ambiente durante 24 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se evaporó el filtrado para dar producto bruto. Al compuesto bruto se le añadió acetonitrilo con agitación durante 15 min, se filtró. Se repitió esta etapa y se secó el sólido a vacío para proporcionar 2-amino-7-(ciclopropilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (71) (11 g, 64%) como un sólido blanquecino. CCF: el 70% de acetato de etilo en hexano; Rf: 0,2; ES+, m/z 206,2 [M+H]+; C<9>H<11>N<5>O.<1>H-RMN (500 MHz, DMSO-d<6>):<8>12,68 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,87 (s, 2H), 3,60-3,59 (d,J=7,5 Hz, 2H), 1,18-1,12 (m, 1H), 0,50-0,46 (m, 2H), 0,37-0,34 (m, 2H). p.f. 245-249°C.

Etapa 3:2-amino-6-doro-7-(ddopropilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona(72)

Se añadió polvo de AlCh anhidro (25 g, 187 mmol) a una disolución con agitación de 2-amino-6-cloro-7-(ciclopropilmetil)-9-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (70) (50 g, 139,2 mmol) en 1,2-diclorobenceno (250 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón y se agitó la mezcla de reacción resultante a 100°C durante 18 h bajo atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se extinguió con agua helada, se basificó con una disolución sat. de NaHCO<3>con agitación vigorosa y se filtró. Se llevó el sólido filtrado al 10% de MeOH en diclorometano, se agitó durante 30 min y se filtró (repetido tres veces con un volumen de 1,0 l de disolvente). Se hizo pasar el filtrado a través de un lecho de Celite y se concentró a presión reducida. Se lavó el sólido así obtenido dos veces con el 10% de metanol en diclorometano y se filtró. Se lavó de nuevo el sólido filtrado dos veces con acetonitrilo, se filtró y se secó para proporcionar 2-amino-6-cloro-7-(ciclopropilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (72) (12 g, 36%) como un sólido marrón. CCF: el 50% de acetato de etilo en hexano; Rf: 0,3; ES+, m/z 240,1 [M+H]+; CgH-ioClNsO.<1>H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe):<8>11,81 (s, 1H), 6,58 (s, 2H), 3,73-3,72 (d,J= 7,0 Hz, 2H), 1,21-1,17 (m, 1H), 0,50-0,46 (m, 2H), 0,37-0,34 (m, 2H). p.f. 286-290°C.

Etapa 4:2-amino-6-(bendloxi)-7-(ddopropilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona(73)

Se añadió metal de sodio (1,43 g, 62,6 mmol) a alcohol bencílico (25,0 ml) durante 1 h (hasta que se disolvió todo el sodio). Se enfrió el líquido viscoso resultante hasta ta y se añadió 2-amino-6-cloro-7-(ciclopropilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-<8>-ona (72) (5,0 g, 20,86 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 100°C durante 1 h y se extinguió con agua con hielo (200 ml). Se añadió dietil éter (150 ml) y se agitó durante 15 min. Se filtró el sólido precipitado resultante, se lavó con agua y se secó. Se disolvió el sólido en el 15% de metanol-diclorometano (500 ml), se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con salmuera y se concentró. Se lavó el sólido resultante con dietil éter y se filtró para proporcionar 2-amino-6-(benciloxi)-7-(ciclopropilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (73) (3,5 g, 54%) como un sólido blanquecino. CCF: el 70% de acetato de etilo en éter de petróleo; Rf: 0,6; ES+, m/z 312,2 [M+H]+; C<16>H<17>N<5>O<2>.<1>H-RMN (500 MHz, DMSO-d<6>):<8>11,30 (s.a., 1H), 7,48-7,46 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 3,56 (d,J= 7,0 Hz, 2H), 1,14-1,10 (m, 1H), 0,36-0,32 (m, 2H), 0,23-0,21 (m, 2H). p.f. 238-242°C.

Etapa 5:2-amino-7-(ádopropilmetil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona(74)

Se agitó una suspensión de 2-amino-6-(benciloxi)-7-(ciclopropilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (73) (10,0 g, 32,15 mmol), LiBr anhidro (3,34 g, 38,58 mmol), clorotrimetilsilano (4,53 g, 108,6 mmol) en acetonitrilo (700 ml) a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió metanol (60 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 30 min. Se eliminó el disolvente por destilación hasta un volumen reducido de ~100 ml y se filtró. Se lavó la torta de filtro con acetonitrilo y se secó. Se llevó el sólido a una disolución sat. de NaHCO<3>(200 ml), se agitó durante 1 h, se filtró, se lavó con agua y se secó. Se agitó el sólido en el 10% de metanol/diclorometano (50 ml), se filtró y se secó para proporcionar 2-amino-7-(ciclopropilmetil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona (74) (8,5 g, 80%) como un sólido de color marrón pálido. CCF: el 10% de metanol en diclorometano; Rf: 0,4; ES+, m/z 222,1 [M+H]+; C<9>H<11>N<5>O<2>.<1>H-RMN (500 MHz, DMSO-d<6>):<8>11,06 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 6,36 (s, 2H), 3,58 (d,J= 7,0 Hz, 2H), 1,19-1,14 (m, 1H), 0,40 0,36 (m, 2H), 0,33-0,30 (m, 2H). p.f. 364-368°C.

Ejemplo 31S: acetato de ((2R,3S,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-(prop-2-in-1-il)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo (compuesto 31S)

El compuesto 31S puede prepararse usando el procedimiento descrito en el ejemplo 31, sustituyendo (18) por (23). Ejemplo 32S: 2-amino-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-<8>H-purin-<8>-ona (compuesto 32S)

El compuesto 32S puede prepararse a partir del compuesto 31S usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32. Ejemplo 38: 2-amino-7-(4-fluorobencil)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-<6>,<8>-diona, compuesto 38

El compuesto 38 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con bromuro de 4-fluorobencilo.

Ejemplo 39: 2-amino-7-(3,4-difluorobencil)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-<6>,<8>-diona, compuesto 39

El compuesto 39 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con bromuro de 3,4-difluorobencilo.

Ejemplo 40: 2-amino-7-(4-clorobencil)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-<6>,<8>-diona, compuesto 40

El compuesto 40 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con bromuro de 4-clorobencilo.

Ejemplo 41: 2-amino-7-(3-clorobencil)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-<6>,<8>-diona, compuesto 41

El compuesto 41 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con bromuro de 3-clorobencilo.

Ejemplo 42: 2-am¡no-7-(3,4-d¡clorobenc¡l)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 42

El compuesto 42 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con bromuro de 3,4-d¡clorobenc¡lo.

Ejemplo 43: 4-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzon¡tr¡lo, compuesto 43

El compuesto 43 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con bromuro de 4-c¡anobenc¡lo.

Ejemplo 44: 3-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzon¡tr¡lo, compuesto 44

El compuesto 44 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con bromuro de 3-c¡anobenc¡lo.

Ejemplo 45: 4-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo, compuesto 45

El compuesto 45 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con 4- (bromomet¡l)benzoato de met¡lo.

Ejemplo 46: ác¡do 4-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzo¡co, compuesto 46

El compuesto 46 puede prepararse med¡ante la h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 45.

Ejemplo 47: 3-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo, compuesto 47

El compuesto 47 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con 3-(bromomet¡l)benzoato de met¡lo.

Ejemplo 48: ác¡do 3-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzo¡co, compuesto 48

El compuesto 48 puede prepararse med¡ante la h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 47.

Ejemplo 49: 2-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo, compuesto 49

El compuesto 49 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con<2>-(bromomet¡l)benzoato de met¡lo.

Ejemplo 50: ác¡do 2-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzo¡co, compuesto 50

El compuesto 50 puede prepararse med¡ante la h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 49.

Ejemplo 51: 2-am¡no-7-(E)-c¡nam¡l-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-<6>,<8>-d¡ona, compuesto 51

El compuesto 51 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con bromuro de (E)-c¡nam¡lo.

Ejemplo 52: 7-((1H-p¡razol-5-¡l)met¡l)-2-am¡no-9-((2E,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 52

El compuesto 52 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con 5- (bromomet¡l)-1H-p¡razol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo [1001096-27-0] o 5-(bromomet¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-1H-p¡razol [1313409-97-0] o el mes¡lato de (1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)metanol [1823866-20-1].

Ejemplo 53: 2-am¡no-9-((2E,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)met¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 53

El compuesto 53 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con 3-(bromometil)-1 -metil-1 H-pirazol [102846-13-9].

Ejemplo 54: 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(tiofen-2-ilmetil)-7,9-dihidro-1H-purina-<6>,<8>-diona, compuesto 54

El compuesto 54 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con<2>- (bromometil)-tiofeno.

Ejemplo 55: 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(tiofen-3-il-metil)-7,9-dihidro-1H-purina-<6>,<8>-diona, compuesto 55

El compuesto 55 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con 3- (bromometil)-tiofeno.

Ejemplo 56: ácido 2-(2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)acético, compuesto 56

El compuesto 56 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con<2>-bromoacetato de metilo y posterior hidrólisis de éster.

Ejemplo 57: 2-(2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)acetaldehído, compuesto 57

El compuesto 57 puede prepararse según el procedimiento en el ejemplo 26 con 2-bromo-1,1-dimetoxietano.

Ejemplo 58: 2-(2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)acetonitrilo, compuesto 58

El compuesto 58 puede prepararse a partir del compuesto 57 mediante conversión del aldehido en la oxima correspondiente y posterior deshidratación de la oxima.

Ejemplo 59: 7-((1H-tetrazol-5-il)metil)-2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 59

El compuesto 59 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con 5-(clorometil)-1 H-tetrazol [55408-11-2].

Ejemplo 60: 2-(2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)-N-(metilsulfonil)acetamida, compuesto 60

El compuesto 60 puede prepararse a partir del compuesto 56 y metanosulfonamida.

Ejemplo 61: 2-(2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-¡l)-A/-h¡drox¡acetam¡da, compuesto 61

El compuesto 61 puede prepararse a partir del compuesto 56 e hidroxilamina.

Ejemplo 62: 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-((3-hidroxiisoxazol-5-il)metil)-7,9-dihidro-<1>H-purina-<6>,<8>-diona, compuesto 62

El compuesto 62 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con el mesilato de (3-((4-metoxibencil)oxi)isoxazol-5-il)metanol.

Ejemplo 63: 5-((2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)metil)tiofeno-2-carboxilato de metilo, compuesto 63

El compuesto 63 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con 5-(bromometil)tiofeno-2-carboxilato de metilo [108499-32-7].

Ejemplo 64: ácido 5-((2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)metil)tiofeno-2-carboxílico, compuesto 64

El compuesto 64 puede prepararse a partir del compuesto 63 mediante hidrólisis de éster.

Ejemplo 65: 5-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-purin-7-il)metil)tiofeno-3-carboxilato de et¡lo, compuesto 65

El compuesto 65 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con 5-(bromomet¡l)t¡ofeno-3-carbox¡lato de et¡lo [206860-16-4].

Ejemplo 66: ác¡do 5-((2-Am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-3-carboxíl¡co, compuesto 66

El compuesto 66 puede prepararse a part¡r del compuesto 65 med¡ante h¡dról¡s¡s de éster.

Ejemplo 67: 4-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo, compuesto 67

El compuesto 67 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con 4-(bromomet¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo [54796-51-9].

Ejemplo 68: ác¡do 4-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carboxíl¡co, compuesto 68

El compuesto 68 puede prepararse a part¡r del compuesto 67 med¡ante h¡dról¡s¡s de éster.

Ejemplo 69: ác¡do (1R,2R)-2-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carboxíl¡co, compuesto 69

El compuesto 69 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con el mes¡lato de (1R,2R)-2-(h¡drox¡met¡l)c¡clopropano-1-carbox¡lato de et¡lo segu¡do por h¡dról¡s¡s de éster.

Ejemplo 70: 7-((E)-3-(1H-tetrazol-5-¡l)al¡l)-2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 70

El compuesto 70 puede prepararse a part¡r del compuesto 36 y 5-v¡n¡l-1H-tetrazol [18755-47-0].

Ejemplo 71: 4-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzaldehído, compuesto 71

El compuesto 71 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con met¡l-4-(bromomet¡l)benzaldehído.

Ejemplo 72: 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4-metox¡benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 72

El compuesto 72 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con bromuro de 4-metox¡-benc¡lo.

Ejemplo 73: 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3-metox¡benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 73

El compuesto 73 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con bromuro de 3-metox¡-benc¡lo.

Ejemplo 74: 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3-h¡drox¡benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 74

El compuesto 74 puede prepararse med¡ante desmet¡lac¡ón del compuesto 73 con BBr<3>.

Ejemplo 75: 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 75

El compuesto 75 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con 3-bromomet¡l-p¡r¡d¡na.

Ejemplo 76: 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2-oxo-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 76

El compuesto 76 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con bromoacetopirrolidina [90892-09-4].

Ejemplo 77: 2-amino-7-(ciclopropilmetil)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 77

El compuesto 77 puede prepararse según el procedimiento en el ejemplo 1 sustituyendo 2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-1,9-dihidro-6H-purin-6-ona (1) [27462-39-1] por 3'-desoxi-guanosina [3608-58-0] o según el procedimiento en el ejemplo 26A sustituyendo (40) por (74).

Ejemplo 78: 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(metoximetil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 78

El compuesto 78 puede prepararse según el procedimiento en el ejemplo 26 con clorometil metil éter.

Ejemplo 79: 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-((metiltio)metil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 79

El compuesto 79 puede prepararse según el procedimiento en el ejemplo 26 con sulfuro de clorometilo y metilo. Ejemplo 80: 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 80

El compuesto 80 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con 2-bromo-1,1,1 -trifluoroetano [421-06-7].

Ejemplo 81: 2-amino-7-(2,2-difluoroetil)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 81

El compuesto 81 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con 2- bromo-1,1-difluoroetano [359-07-9].

Ejemplo 82: 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(3,3,3-trifluoropropil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 82

El compuesto 82 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con 3- bromo-1,1,1 -trifluoropropano [460-32-2].

Ejemplo 83: 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 83

El compuesto 83 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con 3- bromo-1,1,1,2,2-pentafluoropropano [422-01-5] o metanosulfonato de 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo [813-31-0]. Ejemplo 84: 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(4,4,4-trifluorobutil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 84

El compuesto 84 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con 4- bromo-1,1,1 -trifluorobutano [406-81-5].

Ejemplo 85: 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 85

El compuesto 85 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-bromobutano [52671-70-2].

Ejemplo 86: 3-(2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)propanonitrilo, compuesto 86

El compuesto 86 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con 3- bromopropanonitrilo [2417-90-5].

Ejemplo 87: 4-(2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)butanonitrilo, compuesto 87

El compuesto 87 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con 4- bromobutanonitrilo [5332-06-9].

Ejemplo 88: 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrahidrofuran-2-¡l)-7-¡sobut¡l-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-diona, compuesto 88

El compuesto 88 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con 1 -bromo-2-metilpropano.

Ejemplo 89: 1-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡droximet¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carbon¡tr¡lo, compuesto 89

El compuesto 89 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con el mesilato de 1-(hidrox¡met¡l)ciclopropano-1-carbon¡tr¡lo [98730-77-9].

Ejemplo 90: ácido 1-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(hidrox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-purin-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carboxíl¡co, compuesto 90

El compuesto 90 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con el mesilato de 1-(hidroximet¡l)c¡clopropano-1-carbox¡lato de etilo [3697-68-5],

Ejemplo 91: 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((I-(trifluoromet¡l)c¡cloprop¡l)met¡l)-7.9- dih¡dro-1H-purina-6,8-d¡ona, compuesto 91

El compuesto 91 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 26A con el mesilato de (1-(trifluorometil)c¡cloprop¡l)metanol [371917-17-8].

Ejemplo 92: 2-am¡no-7-benc¡l-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡droximet¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 92

El compuesto 92 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A con bromuro de benc¡lo.

Ejemplo 93: 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(hidrox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4-fluorobenc¡l)-7,9-dih¡dro-1H-pur¡na-6,8-diona, compuesto 93

El compuesto 93 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A con bromuro de 4-fluorobencilo.

Ejemplo 94: 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(hidrox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3-fluorobenc¡l)-7,9-dih¡dro-1H-pur¡na-6,8-diona, compuesto 94

El compuesto 94 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A con bromuro de 3-fluorobencilo.

Ejemplo 95: 2-am¡no-7-(3,4-difluorobenc¡l)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7.9- dih¡dro-1H-purina-6,8-d¡ona, compuesto 95

El compuesto 95 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A con bromuro de 3,4-difluorobencilo.

Ejemplo 96: 2-am¡no-7-(4-clorobenc¡l)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidrox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-dih¡dro-1H-pur¡na-6,8-diona, compuesto 96

El compuesto 96 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A con bromuro de 4-clorobenc¡lo.

Ejemplo 97: 2-am¡no-7-(3-clorobenc¡l)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidrox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-dih¡dro-1H-pur¡na-6,8-diona, compuesto 97

El compuesto 97 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A con bromuro de 3-clorobenc¡lo.

Ejemplo 98: 2-am¡no-7-(3,4-d¡clorobenc¡l)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidrox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-dih¡dro-1H-pur¡na-6,8-diona, compuesto 98

El compuesto 98 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A con bromuro de 3,4-d¡clorobenc¡lo.

Ejemplo 99: 4-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzon¡tr¡lo, compuesto 99

El compuesto 99 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A con bromuro de 4-c¡anobenc¡lo.

Ejemplo 100: 3-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzon¡tr¡lo, compuesto 100

El compuesto 100 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A con bromuro de 3-c¡anobenc¡lo.

Ejemplo 101: 4-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo, compuesto 101

El compuesto 101 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A con 4-(bromomet¡l)benzoato de met¡lo.

Ejemplo 102: ác¡do 4-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1.6.8.9- tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzo¡co, compuesto 102

El compuesto 102 puede prepararse med¡ante la h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 101.

Ejemplo 103: 3-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo, compuesto 103

El compuesto 103 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A con 3-(bromomet¡l)benzoato de met¡lo.

Ejemplo 104: ác¡do 3-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1.6.8.9- tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzo¡co, compuesto 104

El compuesto 104 puede prepararse med¡ante la h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 103.

Ejemplo 105: 2-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo, compuesto 104

El compuesto 104 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A con 2-(bromomet¡l)benzoato de met¡lo.

Ejemplo 105: ác¡do 2-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1.6.8.9- tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzo¡co, compuesto 105

El compuesto 105 puede prepararse med¡ante la h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 104.

Ejemplo 106: 2-am¡no-7-(E)-c¡nam¡l-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 106

El compuesto 106 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A con bromuro de (E)-c¡nam¡lo.

Ejemplo 107: 7-((1H-p¡razol-5-¡l)met¡l)-2-am¡no-9-((2E,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 107

El compuesto 107 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A con 5-(bromomet¡l)-1H-p¡razol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo [1001096-27-0] o 5-(bromomet¡l)-1-(4-metox¡benc¡l)-1H-p¡razol [1313409-97-0] o el mes¡lato de (1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)metanol [1823866-20-1].

Ejemplo 108: 2-am¡no-9-((2E,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)met¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 108

El compuesto 108 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con 3-(bromomet¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol [102846-13-9].

Ejemplo 109: 2-am¡no-9-((2E,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(t¡ofen-2-¡lmet¡l)-7,9dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 109

El compuesto 109 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con 2-(bromometil)-tiofeno.

Ejemplo 110: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(tiofen-3-ilmetil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 110

El compuesto 110 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con 3-(bromometil)-tiofeno.

Ejemplo 111: ácido 2-(2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1.6.8.9- tetrahidro-7H-purin-7-il)acético, compuesto 111

El compuesto 111 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con 2-bromoacetato de metilo y posterior hidrólisis de éster.

Ejemplo 112: 2-(2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)acetaldehído, compuesto 112

El compuesto 112 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 con 2-bromo-1,1-dimetoxietano.

Ejemplo 113: 2-(2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7W-purin-7-il)acetonitrilo, compuesto 113

El compuesto 113 puede prepararse a partir del compuesto 112 mediante conversión del aldehido en la oxima correspondiente y posterior deshidratación de la oxima.

Ejemplo 114: 7-((1H-tetrazol-5-il)metil)-2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 114

El compuesto 114 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con 5-(clorometil)-1 H-tetrazol [55408-11-2].

Ejemplo 115: 2-(2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)-N-(metilsulfonil)acetamida, compuesto 115

El compuesto 115 puede prepararse a partir del compuesto 111 y metanosulfonamida.

Ejemplo 116: 2-(2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)-N-hidroxiacetamida, compuesto 116

El compuesto 116 puede prepararse a partir del compuesto 111 e hidroxilamina.

Ejemplo 117: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-((3-hidroxiisoxazol-5-il)metil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 117

El compuesto 117 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con el mesilato de (3-((4-metoxibencil)oxi)isoxazol-5-il)metanol.

Ejemplo 118: 5-((2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)metil)tiofeno-2-carboxilato de metilo, compuesto 118

El compuesto 118 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con 5-(bromometil)tiofeno-2-carboxilato de metilo [108499-32-7].

Ejemplo 119: ácido 5-((2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1.6.8.9- tetrahidro-7H-purin-7-il)metil)tiofeno-2-carboxílico, compuesto 119

El compuesto 119 puede prepararse mediante la hidrólisis de éster del compuesto 118.

Ejemplo 120: 5-((2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)metil)tiofeno-3-carboxilato de etilo, compuesto 120

El compuesto 120 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con 5-(bromometil)tiofeno-3-carboxilato de etilo [206860-16-4].

Ejemplo 121: ácido 5-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡metil)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1.6.8.9- tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)metil)t¡ofeno-3-carboxíl¡co, compuesto 121

El compuesto 121 puede prepararse med¡ante la h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 120.

Ejemplo 122: 4-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo, compuesto 122

El compuesto 122 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con 4-(bromomet¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo [54796-51-9].

Ejemplo 123: ác¡do 4-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1.6.8.9- tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carboxíl¡co, compuesto 123

El compuesto 123 puede prepararse med¡ante la h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 122.

Ejemplo 124: ác¡do (1R,2R)-2-((2-m¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetral^idro-7H-pu^n-7-il)metil)ciclopropano-1-carboxílico, compuesto 124

El compuesto 124 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con el mes¡lato de (1R,2R)-2-(h¡drox¡met¡l)c¡clopropano-1-carbox¡lato de et¡lo segu¡do por h¡dról¡s¡s de éster. Ejemplo 125: 7-((E)-3-(1H-Tetrazol-5-¡l)al¡l)-2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(hidroximetil)tetral^idrofuran-2-il)-7,9-dil^idro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 125

El compuesto 125 puede prepararse a part¡r de 7-al¡l-2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona y 5-v¡n¡l-1 H-tetrazol [18755-47-0].

Ejemplo 126: 4-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)metil)benzaldehído, compuesto 126

El compuesto 126 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con met¡l-4-(bromomet¡l)benzaldehído.

Ejemplo 127: 2-ammo-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4-metox¡benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 127

El compuesto 127 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con bromuro de 4-metox¡-benc¡lo.

Ejemplo 128: 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3-metox¡benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 128

El compuesto 128 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con bromuro de 3-metox¡-benc¡lo.

Ejemplo 129: 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3-h¡drox¡benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 129

El compuesto 129 puede prepararse med¡ante desmet¡lac¡ón del compuesto 128 con BBr<3>.

Ejemplo 130: 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 130

El compuesto 130 puede prepararse usando el m¡smo proced¡m¡ento general que el descr¡to para el ejemplo 35 (compuesto 35) a part¡r de 2-am¡no-7-(4-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona y d¡acetato de (2S,3S,4R,5R)-5-((benzo¡lox¡)met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-2,3-d¡¡lo.

Ejemplo 131: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(piridin-3-ilmetil)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 131

El compuesto 131 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con 3-bromomet¡l-p¡r¡d¡na.

Ejemplo 132: 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2-oxo-2-(p¡rrol¡d¡n-l-¡l)et¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 132

El compuesto 132 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con bromoacetop¡rrol¡d¡na [90892-09-4].

Ejemplo 133: 7-al¡l-2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 133

El compuesto 133 puede prepararse usando el mismo proced¡m¡ento general que el descr¡to para el ejemplo 36, (compuesto 36) a part¡r de W-(7-al¡l-6,8-d¡oxo-6,7,8,9-tetrah¡dro-1H-pur¡n-2-¡l)acetam¡da y d¡acetato de (2S,3s ,4R,5R)-5-((benzo¡lox¡)met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-2,3-d¡¡lo.

Ejemplo 134: 2-am¡no-7-(c¡cloprop¡lmet¡l)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 134

El compuesto 134 puede prepararse según el proced¡m¡ento en el ejemplo 1 sust¡tuyendo 2-am¡no-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-1,9-d¡h¡dro-6H-pur¡n-6-ona (1) [27462-39-1] por 3'-desox¡-(3'S)-fluoroguanos¡na [123402-21-1] o según el proced¡m¡ento en el ejemplo 27A sust¡tuyendo (40) por (74).

Ejemplo 135: 2-am¡no-7-but¡l-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 135

El compuesto 135 puede prepararse usando el mismo proced¡m¡ento general que el descr¡to para el ejemplo 37, (compuesto 37) a part¡r de W-(7-but¡l-6,8-d¡oxo-6,7,8,9-tetrah¡dro-1H-pur¡n-2-¡l)acetam¡da (68) y/o A/-acet¡l-N-(7-but¡l-6.8- d¡oxo-6,7,8,9-tetrah¡dro-1H-pur¡n-2-¡l)acetam¡da (68a) y d¡acetato de (2S,3S,4R,5R)-5-((benzo¡lox¡)met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-2,3-d¡¡lo.

Ejemplo 136: 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(metox¡met¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 136

El compuesto 136 puede prepararse según el proced¡m¡ento en el ejemplo 27 con cloromet¡l met¡l éter.

Ejemplo 137: 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((met¡lt¡o)met¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 137

El compuesto 137 puede prepararse según el proced¡m¡ento en el ejemplo 27 con sulfuro de cloromet¡lo y met¡lo. Ejemplo 138: 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-7.9- d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 138

El compuesto 138 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con 2-bromo-1,1,1-tr¡fluoroetano [421-06-7].

Ejemplo 139: 2-am¡no-7-(2,2-d¡fluoroet¡l)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 139

El compuesto 139 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con 2-bromo-1,1-d¡fluoroetano [359-07-9].

Ejemplo 140: 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-7.9- d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 140

El compuesto 140 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 26 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con 3-bromo-1,1,1-tr¡fluoropropano [460-32-2].

Ejemplo 141: 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2,2,3,3,3-pentafluoroprop¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 141

El compuesto 141 puede prepararse según el proced¡m¡ento en cualqu¡era del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con 3-bromo-1,1,1,2,2-pentafluoropropano [422-01-5] o metanosulfonato de 2,2,3,3,3-pentafluoroprop¡lo [813-31 0].

Ejemplo 142: 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)-7.9- d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona, compuesto 142

El compuesto 142 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con 4-bromo-1,1,1-trifluorobutano [406-81-5].

Ejemplo 143: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 143

El compuesto 143 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-bromobutano [52671-70-2].

Ejemplo 144: 3-(2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)propanonitrilo, compuesto 144

El compuesto 144 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con 3-bromopropanonitrilo [2417-90-5].

Ejemplo 145: 4-(2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)butanonitrilo, compuesto 145

El compuesto 145 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con 3-bromobutanonitrilo [5332-06-9].

Ejemplo 146: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-isobutil-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 146

El compuesto 146 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con 1-bromo-2-metilpropano.

Ejemplo 147: 1-((2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)metil)ciclopropano-1-carbonitrilo, compuesto 147

El compuesto 147 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con el mesilato de 1-(hidroximetil)ciclopropano-1-carbonitrilo [98730-77-9].

Ejemplo 148: ácido 1-((2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)metil)ciclopropano-1-carboxílico, compuesto 148

El compuesto 148 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con el mesilato de 1-(hidroximetil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo [3697-68-5].

Ejemplo 149: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona, compuesto 149

El compuesto 149 puede prepararse según el procedimiento en cualquiera del ejemplo 27 o los ejemplos 5A y 27A y 26A con (1-(trifluorometil)ciclopropil)metanol [371917-17-8].

Ejemplo 150: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-bencil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 150

El compuesto 150 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de bencilo.

Ejemplo 151: 2-amino-7-bencil-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 151

El compuesto 151 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 150 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de bencilo.

Ejemplo 152: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(4-fluorobencil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 152

El compuesto 152 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 4-fluorobencilo.

Ejemplo 153: 2-amino-7-(4-fluorobencil)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8Hpurin-8-ona, compuesto 153

El compuesto 153 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 152 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 4-fluorobencilo.

Ejemplo 154: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(3-fluorobencil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 154

El compuesto 154 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3-fluorobencilo.

Ejemplo 155: 2-amino-7-(3-fluorobencil)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 155

El compuesto 155 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 154 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3-fluorobencilo.

Ejemplo 156: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(3,4-difluorobencil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 156

El compuesto 156 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3,4-difluorobencilo.

Ejemplo 157: 2-amino-7-(3,4-difluorobencil)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 157

El compuesto 157 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 156 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3,4-difluorobencilo.

Ejemplo 158: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(4-clorobencil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 158

El compuesto 158 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 4-clorobencilo.

Ejemplo 159: 2-amino-7-(4-clorobencil)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 159

El compuesto 159 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 158 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 4-clorobencilo.

Ejemplo 160: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(3-clorobencil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 160

El compuesto 160 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3-clorobencilo.

Ejemplo 161: 2-amino-7-(3-clorobencil)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 161

El compuesto 161 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 160 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3-clorobencilo.

Ejemplo 162: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(3,4-diclorobencil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 162

El compuesto 162 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3,4-diclorobencilo.

Ejemplo 163: 2-amino-7-(3,4-diclorobencil)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 163

El compuesto 163 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 162 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3,4-diclorobencilo.

Ejemplo 164: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(4-cianobencil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 164

El compuesto 164 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 4-cianobencilo.

Ejemplo 165: 4-((2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)benzonitrilo, compuesto 165

El compuesto 165 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 164 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 4-cianobencilo.

Ejemplo 166: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(3-cianobencil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 166

El compuesto 166 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3-cianobencilo.

Ejemplo 167: 3-((2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)benzonitrilo, compuesto 167

El compuesto 167 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 166 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3-cianobencilo.

Ejemplo 168: 4-((9-((2R,3R,5S)-3-acetoxi-5-(acetoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-2-amino-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)benzoato de metilo, compuesto 168

El compuesto 168 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por 4-bromometil-benzoato de metilo.

Ejemplo 168a: 4-((2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)benzoato de metilo, compuesto 168a

El compuesto 168a puede prepararse mediante exposición del compuesto 168 a carbonato de potasio en metanol seco.

Ejemplo 169: ácido 4-((2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)benzoico, compuesto 169

El compuesto 169 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 168 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por 4-bromometil-benzoato de metilo.

Ejemplo 170: 3-((9-((2R,3R,5S)-3-acetoxi-5-(acetoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-2-amino-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)benzoato de metilo, compuesto 170

El compuesto 170 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por 3-bromometil-benzoato de metilo.

Ejemplo 170a: 3-((2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7il)metil)benzoato de metilo, compuesto 170a

El compuesto 170a puede prepararse mediante exposición del compuesto 170 a carbonato de potasio en metanol seco.

Ejemplo 171: ácido 3-((2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)benzoico, compuesto 171

El compuesto 171 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 170 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por 3-bromometil-benzoato de metilo.

Ejemplo 172: 2-((9-((2R,3R,5S)-3-acetoxi-5-(acetoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-2-amino-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)benzoato de metilo, compuesto 172

El compuesto 172 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por 2-bromometil-benzoato de metilo.

Ejemplo 172a: 2-((2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)benzoato de metilo, compuesto 172a

El compuesto 172a puede prepararse mediante exposición del compuesto 172 a carbonato de potasio en metanol seco.

Ejemplo 173: ácido 2-((2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)benzoico, compuesto 173

El compuesto 173 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 172 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por 2-bromometil-benzoato de metilo.

Ejemplo 174: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(E)-cinamil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 174

El compuesto 174 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de (E)-cinamilo.

Ejemplo 175: 2-amino-7-(E)-cinamil-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 175

El compuesto 175 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 174 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de (E)-cinamilo.

Ejemplo 176: acetato de ((2S,4R,5R)-5-(7-((1H-pirazol-5-il)metil)-2-amino-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxitetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 176

El compuesto 176 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por 5-(bromometil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo [1001096-27-0] o 5-(bromometil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol [1313409-97-0] o el mesilato de (1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)metanol [1823866-20-1].

Ejemplo 177: 7-((1H-pirazol-5-il)metil)-2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 177

El compuesto 177 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 176 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por 5-(bromometil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo o 5-(bromometil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol o el mesilato de (1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)metanol.

Ejemplo 178: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 178

El compuesto 178 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por 3-(bromometil)-1-metil-1H-pirazol [102846-13-9].

Ejemplo 179: 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 179

El compuesto 179 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 178 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por 3-(bromometil)-1-metil-1H-pirazol.

Ejemplo 180: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-(tiofen-2-ilmetil)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 180

El compuesto 180 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por 2-(bromometil)-tiofeno.

Ejemplo 181: 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(tiofen-2-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 181

El compuesto 181 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 180 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por 2-(bromometil)-tiofeno.

Ejemplo 182: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-(tiofen-3-ilmetil)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 182

El compuesto 182 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por 3-(bromometil)-tiofeno.

Ejemplo 183: 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(tiofen-3-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 183

El compuesto 183 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 182 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por 3-(bromometil)-tiofeno.

Ejemplo 184: 2-(9-((2R,3R,5S)-3-acetoxi-5-(acetoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-2-amino-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)acetato de metilo, compuesto 184

El compuesto 184 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por 2-bromoacetato de metilo.

Ejemplo 184a: 2-(2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)acetato de metilo, compuesto 184a

El compuesto 184a puede prepararse mediante exposición del compuesto 184 a carbonato de potasio en metanol seco.

Ejemplo 185: ácido 2-(2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)acético, compuesto 185

El compuesto 185 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 184 en condiciones acuosas usando un procedimiento modificado expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por 2-bromoacetato de metilo y posterior hidrólisis de éster.

Ejemplo 186: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-(2-oxoetil)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 186

El compuesto 186 puede prepararse según el procedimiento general expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por 2-bromo-1,1-dimetoxietano seguido por tratamiento ácido acuoso.

Ejemplo 187: 2-(2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-il)acetaldehído, compuesto 187

El compuesto 187 puede prepararse med¡ante h¡dról¡s¡s bás¡ca del compuesto 186 o usando el proced¡m¡ento general deserto en el ejemplo 32A a part¡r de W-(9-(4-metox¡benc¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-2-¡l)acetam¡da y d¡acetato de (2S,3R,5S)-5-((benzo¡lox¡)met¡l)tetrah¡drofuran-2,3-d¡¡lo sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por 2-bromo-1,1-d¡metox¡etano y poster¡or h¡dról¡s¡s de acetal y éster.

Ejemplo 188: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(c¡anomet¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo, compuesto 188

El compuesto 188 puede prepararse según el proced¡m¡ento general expuesto en el ejemplo 29 sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por 2-bromoaceton¡tr¡lo.

Ejemplo 189: 2-(2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)aceton¡tr¡lo, compuesto 189

El compuesto 189 puede prepararse med¡ante h¡dról¡s¡s del compuesto 188 o a part¡r del compuesto 187 med¡ante convers¡ón del aldehido en la ox¡ma correspondente y poster¡or desh¡dratac¡ón de la ox¡ma.

Ejemplo 190: acetato de ((2S,4R,5R)-5-(7-((1H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-am¡no-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)-4-acetox¡tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo, compuesto 190

El compuesto 190 puede prepararse según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 29 sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por 5-(cloromet¡l)-1H-tetrazol [55408-11-2].

Ejemplo 191: 7-((1H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona, compuesto 191

El compuesto 191 puede prepararse med¡ante h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 190 según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 30 o usando el proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo 32A a part¡r de W-(9-(4-metox¡benc¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-2-¡l)acetam¡da y d¡acetato de (2S,3R,5S)-5-((benzo¡lox¡)met¡l)tetrah¡drofuran-2,3-d¡¡lo sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por 5-(cloromet¡l)-1H-tetrazol.

Ejemplo 192: 2-(2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)-W-(met¡lsulfon¡l)acetam¡da, compuesto 192

El compuesto 192 puede prepararse a part¡r del compuesto 185 y metanosulfonam¡da.

Ejemplo 193: 2-(2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)-W-h¡drox¡acetam¡da, compuesto 193

El compuesto 193 puede prepararse a part¡r del compuesto 185 e h¡drox¡lam¡na.

Ejemplo 194: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-((3-h¡drox¡lsoxazol-5-¡l)met¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo, compuesto 194

El compuesto 194 puede prepararse según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 29 con el mes¡lato de (3-((4-metox¡benc¡l)ox¡)¡soxazol-5-¡l)metanol.

Ejemplo 195: 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((3-h¡drox¡¡soxazol-5-¡l)met¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona, compuesto 195

El compuesto 195 puede prepararse med¡ante h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 194 según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 30.

Ejemplo 196: 5-((9-((2R,3R,5S)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo, compuesto 196

El compuesto 196 puede prepararse según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 29 con 5-(bromomet¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo [108499-32-7].

Ejemplo 196a: 5-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo, compuesto 196a

El compuesto 196a puede prepararse mediante exposición del compuesto 196 a carbonato de potasio en metanol seco.

Ejemplo 197: ácido 5-((2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)tiofeno-2-carboxílico, compuesto 197

El compuesto 197 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 196 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30.

Ejemplo 198: 5-((9-((2R,3R,5S)-3-acetoxi-5-(acetoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-2-amino-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)tiofeno-3-carboxilato de etilo, compuesto 198

El compuesto 198 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 con 5-(bromometil)tiofeno-3-carboxilato de etilo [206860-16-4].

Ejemplo 198a: 5-((2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)tiofeno-3-carboxilato de etilo, compuesto 198a

El compuesto 198a puede prepararse mediante exposición del compuesto 198 a carbonato de potasio en etanol seco. Ejemplo 199: ácido 5-((2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)tiofeno-3-carboxílico, compuesto 199

El compuesto 199 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 198 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30.

Ejemplo 200: 4-((9-((2R,3R,5S)-3-acetoxi-5-(acetoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-2-amino-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)tiofeno-2-carboxilato de metilo, compuesto 200

El compuesto 200 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 con 4-(bromometil)tiofeno-2-carboxilato de metilo [54796-51-9].

Ejemplo 200a: 4-((2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)tiofeno-2-carboxilato de metilo, compuesto 200a

El compuesto 200a puede prepararse mediante exposición del compuesto 200 a carbonato de potasio en metanol seco.

Ejemplo 201: ácido 4-((2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)tiofeno-2-carboxílico, compuesto 201

El compuesto 201 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 200 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30.

Ejemplo 202: (1R,2R)-2-((9-((2R,3R,5S)-3-acetoxi-5-(acetoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-2-amino-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo, compuesto 202

El compuesto 202 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 con el mesilato de (1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo.

Ejemplo 202a: (1R,2R)-2-((2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo, compuesto 202a

El compuesto 202a puede prepararse mediante exposición del compuesto 202 a carbonato de potasio en etanol seco. Ejemplo 203: ácido (1R,2R)-2-((2-mino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)ciclopropano-1-carboxílico, compuesto 203

El compuesto 203 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 202 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30.

Ejemplo 204: acetato de ((2S,4R,5R)-5-(7-((E)-3-(1H-tetrazol-5-il)alil)-2-amino-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxitetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 204

El compuesto 204 puede prepararse a partir de acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(7-alil-2-amino-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo y 5-vinil-1H-tetrazol [18755-47-0] mediante una reacción de tipo metátesis de olefina.

Ejemplo 205: 7-((E)-3-(1H-tetrazol-5-¡l)al¡l)-2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡droxi-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-dihidro-8H-pur¡n-8-ona, compuesto 205

El compuesto 205 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 204 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30.

Ejemplo 206: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(4-formilbenc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)tetrahidrofuran-2-il)met¡lo, compuesto 206

El compuesto 206 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por 4-(bromometil)benzaldehído.

Ejemplo 207: 4-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-dih¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)metil)benzaldehído, compuesto 207

El compuesto 207 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 206 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-pur¡n-2-¡l)acetam¡da y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoilox¡)met¡l)tetrahidrofuran-2,3-d¡¡lo sustituyendo bromuro de propargilo por 4-(bromometil)benzaldehído.

Ejemplo 208: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-amino-7-(4-metox¡benc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)tetrahidrofuran-2-il)met¡lo, compuesto 208

El compuesto 208 puede prepararse según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 29 sust¡tuyendo bromuro de propargilo por bromuro de 4-metoxi-bencilo.

Ejemplo 209: 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡metil)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4-metox¡benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona, compuesto 209

El compuesto 209 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 208 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30.

Ejemplo 210: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-amino-7-(3-metox¡benc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)tetrahidrofuran-2-il)met¡lo, compuesto 210

El compuesto 210 puede prepararse según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 29 sust¡tuyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3-metoxi-bencilo.

Ejemplo 211: 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡metil)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3-metox¡benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona, compuesto 211

El compuesto 211 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 210 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-pur¡n-2-¡l)acetam¡da y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoilox¡)met¡l)tetrahidrofuran-2,3-d¡¡lo sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3-metoxi-bencilo.

Ejemplo 212: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(3-hidrox¡benc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)tetrahidrofuran-2-il)met¡lo, compuesto 212

El compuesto 212 puede prepararse mediante desmetilación del compuesto 211 con BBr<3>.

Ejemplo 213: 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡metil)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3-h¡drox¡benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona, compuesto 213

El compuesto 213 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 212 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30.

Ejemplo 214: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(4-(tr¡fluorometil)benc¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)tetrahidrofuran-2-il)met¡lo, compuesto 214

El compuesto 214 puede prepararse según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 29 sust¡tuyendo bromuro de propargilo por bromuro de 4-trifluorometil-bencilo.

Ejemplo 215: 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrahidrofuran-2-¡l)-7-(4-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)-7,9dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 215

El compuesto 215 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 214 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 4-trifluorometil-bencilo.

Ejemplo 216: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-(piridin-3-ilmetil)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 216

El compuesto 216 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por 3-(bromometil)piridina.

Ejemplo 217: 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(piridin-3-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 217

El compuesto 217 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 216 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por 3-(bromometil)piridina.

Ejemplo 218: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 218

El compuesto 218 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por bromoacetopirrolidina [90892-09-4].

Ejemplo 219: 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 219

El compuesto 219 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 218 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por bromoacetopirrolidina.

Ejemplo 220: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(7-alil-2-amino-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 220

El compuesto 220 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de alilo.

Ejemplo 221: 7-alil-2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 221

El compuesto 221 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 220 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de alilo.

Ejemplo 222: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(ciclopropilmetil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 222

El compuesto 222 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por (bromometil)ciclopropano.

Ejemplo 223: 2-amino-7-(ciclopropilmetil)-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Compuesto 223

El compuesto 223 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 222 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo y sustituyendo (45) por (71).

Ejemplo 224: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-butil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 224

El compuesto 224 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de n-butilo.

Ejemplo 225: 2-am¡no-7-but¡l-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona, compuesto 225

El compuesto 225 puede prepararse med¡ante h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 224 según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 30 o usando el proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo 32A a part¡r de W-(9-(4-metox¡benc¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-2-¡l)acetam¡da y d¡acetato de (2S,3R,5S)-5-((benzo¡lox¡)met¡l)tetrah¡drofuran-2,3-d¡¡lo sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por bromuro de n-but¡lo.

Ejemplo 226: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(metox¡met¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo, compuesto 226

El compuesto 226 puede prepararse según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 29 sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por cloromet¡l met¡l éter.

Ejemplo 227: 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(metox¡met¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona, compuesto 227

El compuesto 227 puede prepararse med¡ante h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 226 según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 30 o usando el proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo 32A a part¡r de W-(9-(4-metox¡benc¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-2-¡l)acetam¡da y d¡acetato de (2S,3R,5S)-5-((benzo¡lox¡)met¡l)tetrah¡drofuran-2,3-d¡¡lo sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por cloromet¡l met¡l éter.

Ejemplo 228: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-((met¡lt¡o)met¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo, compuesto 228

El compuesto 228 puede prepararse según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 29 sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por sulfuro de cloromet¡lo y met¡lo.

Ejemplo 229: 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((met¡lt¡o)met¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona, compuesto 229

El compuesto 229 puede prepararse med¡ante h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 228 según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 30 o usando el proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo 32A a part¡r de W-(9-(4-metox¡benc¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-2-¡l)acetam¡da y d¡acetato de (2S,3R,5S)-5-((benzo¡lox¡)met¡l)tetrah¡drofuran-2,3-d¡¡lo sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por sulfuro de cloromet¡lo y met¡lo.

Ejemplo 230: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo, compuesto 230

El compuesto 230 puede prepararse según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 29 sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por 2-bromo-1,1,1-tr¡fluoroetano [421-06-7].

Ejemplo 231: 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona, compuesto 231

El compuesto 231 puede prepararse med¡ante h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 230 según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 30 o usando el proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo 32A a part¡r de N-(9-(4-metox¡benc¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-2-¡l)acetam¡da y d¡acetato de (2S,3R,5S)-5-((benzo¡lox¡)met¡l)tetrah¡drofuran-2,3-d¡¡lo sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por 2-bromo-1,1,1-tr¡fluoroetano.

Ejemplo 232: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(2,2-d¡fluoroet¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo, compuesto 232

El compuesto 232 puede prepararse según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 29 sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por 2-bromo-1,1-d¡fluoroetano [359-07-9].

Ejemplo 233: 2-am¡no-7-(2,2-d¡fluoroet¡l)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona, compuesto 233

El compuesto 233 puede prepararse med¡ante h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 232 según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 30 o usando el proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo 32A a part¡r de W-(9-(4-metox¡benc¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-2-¡l)acetam¡da y d¡acetato de (2S,3R,5S)-5-((benzo¡lox¡)met¡l)tetrah¡drofuran-2,3-d¡¡lo sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por 2-bromo-1,1-d¡fluoroetano.

Ejemplo 234: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)-7,8-d¡hidro-9H-punn-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 234

El compuesto 234 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano [460-32-2].

Ejemplo 235: 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3,3,3-t^fluoroprop¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona, compuesto 235

El compuesto 235 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 234 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro^H-purin^-iOacetamida y diacetato de pS^R^S^-^benzoiloxOmetN^etrahidrofuran^^-dNlo sustituyendo bromuro de propargilo por 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano.

Ejemplo 236: acetato de (^S ^R ^R ^-a ce to x i^ -^ -a m in o ^-o xo ^ -p ^^^^ -p e n ta flu o ro p ro p il^ ^ -d ih id ro ^H -p u rin -9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo, compuesto 236

El compuesto 236 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por 3-bromo-1,1,1,2,2-pentafluoropropano [422-01-5] o metanosulfonato de 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo [813-31-0].

Ejemplo 237: 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2,2,3,3,3-pentafluoroprop¡l)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 237

El compuesto 237 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 236 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro^H-purin^-iOacetamida y diacetato de pS^R^S^-^benzoiloxOmetN^etrahidrofuran^^-dNlo sustituyendo bromuro de propargilo por 3-bromo-1,1,1,2,2-pentafluoropropano o metanosulfonato de 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo. Ejemplo 238: acetato de (^S ^R ^R ^ -a c e to x i^ -^ -a m in o ^ -o x o ^ -^^^ -tr iflu o ro b u til^ ^ -d ih id ro ^H -p u rin ^ -i^tetrahidrofuran^-iOmetilo, compuesto 238

El compuesto 238 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por 4-bromo-1,1,1-trifluorobutano [406-81-5].

Ejemplo 239: 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona, compuesto 239

El compuesto 239 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 238 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro^H-purin^-iOacetamida y diacetato de pS^R^S^-^benzoiloxOmetN^etrahidrofuran^^-dNlo sustituyendo bromuro de propargilo por 4-bromo-1,1,1-trifluorobutano.

Ejemplo 240: acetato de (^S ^R ^R ^ -a c e to x i^ -^ -a m in o ^ -o x o ^ -^^^^^ -p e n ta flu o ro b u til^ ^ -d ih id ro ^H -p u r in ^ -i^tetrahidrofuran^-iOmetilo, compuesto 240

El compuesto 240 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-bromobutano [52671-70-2].

Ejemplo 241: 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 241

El compuesto 241 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 240 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro^H-purin^-iOacetamida y diacetato de pS^R^S^-^benzoiloxOmetN^etrahidrofuran^^-dNlo sustituyendo bromuro de propargilo por 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-bromobutano.

Ejemplo 242: acetato de (^S ^R ^R ^-a ce to x i^ -^ -a m in o ^ -^ -c ia n o e til^ -o xo ^^ -d ih id ro ^H -p u rin ^ -i^tetrahidrofuran^-iOmetilo, compuesto 242

El compuesto 242 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por 3-bromopropanonitrilo [2417-90-5].

Ejemplo 243: 3-(2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-il)propanonitrilo, compuesto 243

El compuesto 243 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 242 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por 3-bromopropanonitrilo.

Ejemplo 244: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(3-cianopropil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 244

El compuesto 244 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por 4-bromobutanonitrilo [5332-06-9].

Ejemplo 245: 4-(2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)butanonitrilo, compuesto 245

El compuesto 245 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 244 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por 4-bromobutanonitrilo.

Ejemplo 246: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-isobutil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 246

El compuesto 246 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por 1-bromo-2-metilpropano.

Ejemplo 247: 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-isobutil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 247

El compuesto 247 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 246 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por 1-bromo-2-metilpropano.

Ejemplo 248: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-((1-cianociclopropil)metil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 248

El compuesto 248 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por el mesilato de 1-(hidroximetil)ciclopropano-1-carbonitrilo [98730-77-9].

Ejemplo 249: 1-((2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)ciclopropano-1-carbonitrilo, compuesto 249

El compuesto 249 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 248 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por mesilato de 1-(hidroximetil)ciclopropano-1-carbonitrilo.

Ejemplo 250: 1-((9-((2R,3R,5S)-3-acetoxi-5-(acetoximetil)tetrahidrofuran-2-il)-2-amino-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo, compuesto 250

El compuesto 250 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 el mesilato de 1-(hidroximetil)ciclopropano-l-carboxilato de etilo [3697-68-5].

Ejemplo 250a: 1-((2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo, compuesto 250a

El compuesto 250a puede prepararse mediante exposición del compuesto 250 a carbonato de potasio en etanol seco. Ejemplo 251: ácido 1-((2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)ciclopropano-1-carboxílico, compuesto 251

El compuesto 251 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 250 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30.

Ejemplo 252: acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 252

El compuesto 252 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por el mesilato de (1-(trifluorometil)ciclopropil)metanol [371917-17-8].

Ejemplo 253: 2-amino-9-((2R,3R,5S)-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 253

El compuesto 253 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 252 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 30 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida y diacetato de (2S,3R,5S)-5-((benzoiloxi)metil)tetrahidrofuran-2,3-diilo sustituyendo bromuro de propargilo por el mesilato de (1-(trifluorometil)ciclopropil)metanol.

Ejemplo 254: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-bencil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 254

El compuesto 254 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de bencilo.

Ejemplo 255: 2-amino-7-bencil-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 255

El compuesto 255 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 254 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de bencilo.

Ejemplo 256: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(4-fluorobencil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 256

El compuesto 256 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 4-fluorobencilo.

Ejemplo 257: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(4-fluorobencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 257

El compuesto 257 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 256 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 4-fluorobencilo.

Ejemplo 258: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(3-fluorobencil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 258

El compuesto 258 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3-fluorobencilo.

Ejemplo 259: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(3-fluorobencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 259

El compuesto 259 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 258 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3-fluorobencilo.

Ejemplo 260: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(3,4-difluorobencil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 260

El compuesto 260 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3,4-difluorobencilo.

Ejemplo 261: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(3,4-difluorobencil)-7,9-dihidro-8H-pur¡n-8-ona, compuesto 261

El compuesto 261 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 260 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3,4-difluorobencilo.

Ejemplo 262: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(4-clorobencil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 262

El compuesto 262 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 4-clorobencilo.

Ejemplo 263: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(4-clorobencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 263

El compuesto 263 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 262 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 4-clorobencilo.

Ejemplo 264: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(3-clorobencil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 264

El compuesto 264 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3-clorobencilo.

Ejemplo 265: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(3-clorobencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 265

El compuesto 265 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 264 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3-clorobencilo.

Ejemplo 266: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(3,4-diclorobencil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 266

El compuesto 266 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3,4-diclorobencilo.

Ejemplo 267: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(3,4-diclorobencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 267

El compuesto 267 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 266 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3,4-diclorobencilo.

Ejemplo 268: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(4-cianobencil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 268

El compuesto 268 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 4-cianobencilo.

Ejemplo 269: 4-((2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)benzonitrilo, compuesto 269

El compuesto 269 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 268 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 4-cianobencilo.

Ejemplo 270: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(3-cianobencil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 270

El compuesto 270 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3-cianobencilo.

Ejemplo 271: 3-((2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)benzonitrilo, compuesto 271

El compuesto 271 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 270 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3-cianobencilo.

Ejemplo 272: 4-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-acetoxi-5-(acetoximetil)-4-fluorotetrahidrofuran-2-il)-2-amino-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)benzoato de metilo, compuesto 272

El compuesto 272 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por 4-bromometil-benzoato de metilo.

Ejemplo 273: 4-((2-amino-9-((2E,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)benzoato de metilo, compuesto 273

El compuesto 273 puede prepararse mediante exposición del compuesto 272 a carbonato de potasio en metanol seco. Ejemplo 274: ácido 4-((2-amino-9-((2E,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)benzoico, compuesto 274

El compuesto 274 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 272 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida sustituyendo bromuro de propargilo por 4-bromometil-benzoato de metilo.

Ejemplo 275: 3-((9-((2E,3S,4R,5R)-3-acetoxi-5-(acetoximetil)-4-fluorotetrahidrofuran-2-il)-2-amino-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)benzoato de metilo, compuesto 275

El compuesto 275 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por 3-bromometil-benzoato de metilo.

Ejemplo 276: 3-((2-amino-9-((2E,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)benzoato de metilo, compuesto 276

El compuesto 276 puede prepararse mediante exposición del compuesto 275 a carbonato de potasio en metanol seco. Ejemplo 277: ácido 3-((2-amino-9-((2E,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)benzoico ácido, compuesto 277

El compuesto 277 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 275 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida sustituyendo bromuro de propargilo por 3-bromometil-benzoato de metilo.

Ejemplo 278: 2-((9-((2E,3S,4R,5R)-3-acetoxi-5-(acetoximetil)-4-fluorotetrahidrofuran-2-il)-2-amino-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)benzoato de metilo, compuesto 278

El compuesto 278 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por 2-bromometil-benzoato de metilo.

Ejemplo 279: 2-((2-amino-9-((2E,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)benzoato de metilo, compuesto 279

El compuesto 279 puede prepararse mediante exposición del compuesto 278 a carbonato de potasio en metanol seco. Ejemplo 280: ácido 2-((2-mino-9-((2E,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)benzoico, compuesto 280

El compuesto 280 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 278 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida sustituyendo bromuro de propargilo por 2-bromometil-benzoato de metilo.

Ejemplo 281: acetato de ((2R,3E,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(E)-cinamil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 281

El compuesto 281 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de (E)-cinamilo.

Ejemplo 282: 2-amino-7-(E)-cinamil-9-((2E,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 282

El compuesto 282 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 281 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de (E)-cinamilo.

Ejemplo 283: acetato de ((2E,3E,4S,5E)-5-(7-((1H-pirazol-5-il)metil)-2-amino-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxi-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 283

El compuesto 283 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por 5-(bromometil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo [1001096-27-0] o 5-(bromometil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol [1313409-97-0] o el mesilato de (1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)metanol [1823866-20-1].

Ejemplo 284: 7-((1H-pirazol-5-il)metil)-2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 284

El compuesto 284 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 283 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por 5-(bromometil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo o 5-(bromometil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol o el mesilato de (1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)metanol.

Ejemplo 285: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 285

El compuesto 285 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por 3-(bromometil)-1-metil-1H-pirazol [102846-13-9].

Ejemplo 286: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 286

El compuesto 286 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 285 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por 3-(bromometil)-1-metil-1H-pirazol.

Ejemplo 287: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-(tiofen-2-ilmetil)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 287

El compuesto 287 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por 2-(bromometil)-tiofeno.

Ejemplo 288: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(tiofen-2-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 288

El compuesto 288 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 287 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por 2-(bromometil)-tiofeno.

Ejemplo 289: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-(tiofen-3-ilmetil)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 289

El compuesto 289 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por 3-(bromometil)-tiofeno.

Ejemplo 290: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(tiofen-3-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 290

El compuesto 290 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 289 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por 3-(bromometil)-tiofeno.

Ejemplo 291: 2-(9-((2R,3S,4R,5R)-3-acetoxi-5-(acetoximetil)-4-fluorotetrahidrofuran-2-il)-2-amino-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)acetato de metilo, compuesto 291

El compuesto 291 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por 2-bromoacetato de metilo.

Ejemplo 292: 2-(2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)acetato de metilo, compuesto 292

El compuesto 292 puede prepararse mediante exposición del compuesto 291 a carbonato de potasio en metanol seco. Ejemplo 293: ácido 2-(2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9dih¡dro-7H-punn-7-¡l)acético, compuesto 293

El compuesto 293 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 291 en condiciones acuosas usando un procedimiento modificado expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W -^-^-metoxibencil^-oxo^^-dihidro^H-purin^-iOacetam ida y sustituyendo bromuro de propargilo por 2-bromoacetato de metilo y posterior hidrólisis de éster.

Ejemplo 294: acetato de (^R ^R ^S ^R ^ -a c e to x i^ -^ -a m in o ^ -o x o ^ -p -o x o e til^^ -d ih id ro ^H -p u rin ^ - il)^ -fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 294

El compuesto 294 puede prepararse según el procedimiento general expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por 2-bromo-1,1-dimetoxietano seguido por tratamiento ácido acuoso.

Ejemplo 295: 2-(2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-purin-7-il)acetaldehído, compuesto 295

El compuesto 295 puede prepararse mediante hidrólisis básica del compuesto 294 o usando el procedimiento general descrito en el ejemplo 32A a partir de W -^-^-m etoxibencil^-oxo^^-d ihidro^H-purin^-i^acetam ida sustituyendo bromuro de propargilo por 2-bromo-1,1-dimetoxietano y posterior hidrólisis de acetal y éster.

Ejemplo 296: acetato de (^R ^R ^S ^R ^-a ce to x i-S -^ -a m in o ^c ia n o m e til^ -o xo ^^ -d ih id ro ^H -p u rin ^ -il)^ -fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 296

El compuesto 296 puede prepararse según el procedimiento general expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por 2-bromoacetonitrilo.

Ejemplo 297: 2-(2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)aceton¡tr¡lo, compuesto 297

El compuesto 297 puede prepararse mediante hidrólisis del compuesto 296 o a partir del compuesto 295 mediante conversión del aldehido en la oxima correspondiente y posterior deshidratación de la oxima.

Ejemplo 298: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-5-(7-((1H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-am¡no-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)-4-acetoxi^-fluorotetrahidrofuran^-i^metilo, compuesto 298

El compuesto 298 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por 5-(clorometil)-1H-tetrazol [55408-11-2].

Ejemplo 299: 7-((1H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-il^^-d ih id ro^H -purin^-ona , compuesto 298

El compuesto 299 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 298 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro^H-purin^-iOacetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por 5-(clorometil)-1H-tetrazol.

Ejemplo 300: 2-(2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)-W-(met¡lsulfon¡l)acetam¡da, compuesto 300

El compuesto 300 puede prepararse a partir del compuesto 293 y metanosulfonamida.

Ejemplo 301: 2-(2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)-W-h¡drox¡acetam¡da, compuesto 301

El compuesto 301 puede prepararse a partir del compuesto 293 e hidroxilamina.

Ejemplo 302: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-((3-h¡droxNsoxazol-5-¡l)met¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn^-il^-fluorotetrahidrofuran^-iOmetilo, compuesto 302

El compuesto 302 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por el mesilato de (3-((4-metox¡benc¡l)ox¡)¡soxazol-5-¡l)metanol.

Ejemplo 303: 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((3-h¡drox¡lsoxazol-5-i^m etil^^-d ih id ro^H -punn^-ona, compuesto 303

El compuesto 303 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 302 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32.

Ejemplo 304: 2-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo, compuesto 304

El compuesto 304 puede prepararse según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 31 sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por 5-(bromomet¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo [108499-32-7].

Ejemplo 305: 2-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo, compuesto 305

El compuesto 305 puede prepararse med¡ante expos¡c¡ón del compuesto 304 a carbonato de potas¡o en metanol seco. Ejemplo 306: ác¡do 2-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzo¡co, compuesto 306

El compuesto 306 puede prepararse med¡ante h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 304 según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 32.

Ejemplo 307: 5-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-3-carbox¡lato de et¡lo, compuesto 307

El compuesto 307 puede prepararse según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 31 sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por 5-(bromomet¡l)t¡ofeno-3-carbox¡lato de et¡lo [206860-16-4].

Ejemplo 308: 5-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-3-carbox¡lato de et¡lo, compuesto 308

El compuesto 308 puede prepararse med¡ante expos¡c¡ón del compuesto 307 a carbonato de potas¡o en etanol seco. Ejemplo 309: ác¡do 5-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-3-carboxíl¡co, compuesto 309

El compuesto 309 puede prepararse med¡ante h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 307 según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 32.

Ejemplo 310: 4-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo, compuesto 310

El compuesto 310 puede prepararse según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 31 sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por met¡lo 4-(bromomet¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato [54796-51-9].

Ejemplo 311: 4-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo, compuesto 311

El compuesto 311 puede prepararse med¡ante expos¡c¡ón del compuesto 310 a carbonato de potas¡o en metanol seco. Ejemplo 312: ác¡do 4-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carboxíl¡co, compuesto 312

El compuesto 312 puede prepararse med¡ante h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 310 según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 32.

Ejemplo 313: (1R,2R)-2-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carbox¡lato de et¡lo, compuesto 313

El compuesto 313 puede prepararse según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 31 sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por el mes¡lato de (1R,2R)-2-(h¡drox¡met¡l)c¡clopropano-1-carbox¡lato de et¡lo.

Ejemplo 314: (1R,2R)-2-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carbox¡lato de et¡lo, compuesto 314

El compuesto 314 puede prepararse med¡ante expos¡c¡ón del compuesto 313 a carbonato de potas¡o en etanol seco. Ejemplo 315: ác¡do (1R,2R)-2-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carboxíl¡co, compuesto 315

El compuesto 315 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 313 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32.

Ejemplo 316: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-5-(7-((E)-3-(1H-tetrazol-5-il)alil)-2-amino-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-4-acetoxi-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 316

El compuesto 316 puede prepararse a partir de acetato de ((2E,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(7-alil-2-amino-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo y 5-vinil-1H-tetrazol [18755-47-0] mediante una reacción de tipo metátesis de olefina.

Ejemplo 317: 7-((E)-3-(1H-tetrazol-5-il)alil)-2-amino-9-((2E,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 317

El compuesto 317 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 316 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32.

Ejemplo 318: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(4-formilbencil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 318

El compuesto 318 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por 4-(bromometil)benzaldehído.

Ejemplo 319: 4-((2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)benzaldehído, compuesto 319

El compuesto 319 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 318 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por 4-(bromometil)benzaldehído.

Ejemplo 320: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(4-metoxibencil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 320

El compuesto 320 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 4-metoxibencilo.

Ejemplo 321: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(4-metoxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 321

El compuesto 321 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 320 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32.

Ejemplo 322: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(3-metoxibencil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 322

El compuesto 322 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3-metoxibencilo.

Ejemplo 323: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(3-metoxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 323

El compuesto 323 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 322 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 3-metoxibencilo.

Ejemplo 324: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(3-hidroxibencil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 324

El compuesto 324 puede prepararse mediante desmetilación del compuesto 322 con BBr<3>.

Ejemplo 325: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(3-hidroxibencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 325

El compuesto 325 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 324 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32.

Ejemplo 326: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(4-trifluorometilbencil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 326

El compuesto 326 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 4-trifluorometil-bencilo.

Ejemplo 327: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(4-trifluorometilbencil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 327

El compuesto 327 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 326 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de 4-trifluorometil-bencilo.

Ejemplo 328: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-(piridin-3-ilmetil)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 328

El compuesto 328 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por 3-(bromometil)piridina.

Ejemplo 329: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(piridin-3-ilmetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 329

El compuesto 329 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 328 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por 3-(bromometil)piridina.

Ejemplo 330: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 330

El compuesto 330 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por bromoacetopirrolidina [90892-09-4].

Ejemplo 331: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 331

El compuesto 331 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 330 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por bromoacetopirrolidina.

Ejemplo 332: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(7-alil-2-amino-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 332

El compuesto 332 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de alilo.

Ejemplo 333: 7-alil-2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 333

El compuesto 333 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 332 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de alilo.

Ejemplo 334: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(ciclopropilmetil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 334

El compuesto 334 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 29 sustituyendo bromuro de propargilo por (bromometil)ciclopropano.

Ejemplo 335: 2-amino-7-(ciclopropilmetil)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 335

El compuesto 335 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 334 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A sustituyendo (45) por (71).

Ejemplo 336: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-butil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 336

El compuesto 336 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de n-butilo.

Ejemplo 337: 2-amino-7-butil-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 337

El compuesto 337 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 336 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por bromuro de n-butilo.

Ejemplo 338: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(metoximetil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 338

El compuesto 338 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por clorometil metil éter.

Ejemplo 339: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(metoximetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 339

El compuesto 339 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 338 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por clorometil metil éter.

Ejemplo 340: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-((metiltio)metil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 340

El compuesto 340 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por sulfuro de clorometilo y metilo.

Ejemplo 341: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-((metiltio)metil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 341

El compuesto 341 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 340 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por sulfuro de clorometilo y metilo.

Ejemplo 342: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 342

El compuesto 342 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por 2-bromo-1,1,1-trifluoroetano [421-06-7].

Ejemplo 343: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 343

El compuesto 343 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 342 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por 2-bromo-1,1,1-trifluoroetano.

Ejemplo 344: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-(2,2-difluoroetil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 344

El compuesto 344 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por 2-bromo-1,1-difluoroetano [359-07-9].

Ejemplo 345: 2-amino-7-(2,2-difluoroetil)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 345

El compuesto 345 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 344 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por 2-bromo-1,1-difluoroetano.

Ejemplo 346: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-(3,3,3-trifluoropropil)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 346

El compuesto 346 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano [460-32-2].

Ejemplo 347: 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)-7.9- d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona, compuesto 347

El compuesto 347 puede prepararse med¡ante h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 346 según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 32 o usando el proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo 32A a part¡r de W-(9-(4-metox¡benc¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-2-¡l)acetam¡da, sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por 3-bromo-1,1,1-tr¡fluoropropano.

Ejemplo 348: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(2,2,3,3,3-pentafluoroprop¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo, compuesto 348

El compuesto 348 puede prepararse según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 31 sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por 3-bromo-1,1,1,2,2-pentafluoropropano [422-01-5] o metanosulfonato de 2,2,3,3,3-pentafluoroprop¡lo [813-31-0].

Ejemplo 349: 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2,2,3,3,3-pentafluoroprop¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona, compuesto 349

El compuesto 349 puede prepararse med¡ante h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 348 según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 32 o usando el proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo 32A a part¡r de W-(9-(4-metox¡benc¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-2-¡l)acetam¡da, sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por 3-bromo-1,1,1,2,2-pentafluoropropano o metanosulfonato de 2,2,3,3,3-pentafluoroprop¡lo.

Ejemplo 350: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo, compuesto 350

El compuesto 350 puede prepararse según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 31 sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por 4-bromo-1,1,1-tr¡fluorobutano [406-81-5].

Ejemplo 351: 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4,4,4-tr¡fluorobut¡l)-7.9- d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona, compuesto 351

El compuesto 351 puede prepararse med¡ante h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 350 según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 32 o usando el proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo 32A a part¡r de W-(9-(4-metox¡benc¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-2-¡l)acetam¡da, sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por 4-bromo-1,1,1-tr¡fluorobutano.

Ejemplo 352: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo, compuesto 352

El compuesto 352 puede prepararse según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 31 sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-bromobutano [52671-70-2].

Ejemplo 353: 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona, compuesto 353

El compuesto 353 puede prepararse med¡ante h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 352 según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 32 o usando el proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo 32A a part¡r de W-(9-(4-metox¡benc¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-2-¡l)acetam¡da, sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-bromobutano.

Ejemplo 354: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(2-c¡anoet¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo, compuesto 354

El compuesto 354 puede prepararse según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 31 sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por 3-bromopropanon¡tr¡lo [2417-90-5].

Ejemplo 355: 3-(2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)propanon¡tr¡lo, compuesto 355

El compuesto 355 puede prepararse med¡ante h¡dról¡s¡s de éster del compuesto 354 según el proced¡m¡ento expuesto en el ejemplo 32 o usando el proced¡m¡ento descr¡to en el ejemplo 32A a part¡r de W-(9-(4-metox¡benc¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-2-¡l)acetam¡da, sust¡tuyendo bromuro de proparg¡lo por 3-bromopropanon¡tr¡lo.

Ejemplo 356: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(3-c¡anoprop¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo, compuesto 356

El compuesto 356 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por 4-bromobutanonitrilo [5332-06-9].

Ejemplo 357: 4-(2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)butanonitrilo, compuesto 357

El compuesto 357 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 356 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por 4-bromobutanonitrilo.

Ejemplo 358: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-isobutil-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 358

El compuesto 358 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por 1-bromo-2-metilpropano.

Ejemplo 359: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-isobutil-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 359

El compuesto 359 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 358 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por 1-bromo-2-metilpropano.

Ejemplo 360: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-7-((1-cianociclopropil)metil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 360

El compuesto 360 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por el mesilato de 1-(hidroximetil)ciclopropano-1-carbonitrilo [98730-77-9].

Ejemplo 361: 1-((2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)ciclopropano-1-carbonitrilo, compuesto 361

El compuesto 361 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 360 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por el mesilato de 1-(hidroximetil)ciclopropano-1-carbonitrilo.

Ejemplo 362: 1-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-acetoxi-5-(acetoximetil)-4-fluorotetrahidrofuran-2-il)-2-amino-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo, compuesto 362

El compuesto 362 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por el mesilato de 1-(hidroximetil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo [3697-68-5].

Ejemplo 363: 1-((2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo, compuesto 363

El compuesto 363 puede prepararse mediante exposición del compuesto 362 a carbonato de potasio en etanol seco. Ejemplo 364: ácido 1-((2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-7-il)metil)ciclopropano-1-carboxílico, compuesto 364

El compuesto 364 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 362 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32.

Ejemplo 365: acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-amino-8-oxo-7-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo, compuesto 365

El compuesto 365 puede prepararse según el procedimiento expuesto en el ejemplo 31 sustituyendo bromuro de propargilo por el mesilato de (1-(trifluorometil)ciclopropil)metanol [371917-17-8].

Ejemplo 366: 2-amino-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, compuesto 366

El compuesto 366 puede prepararse mediante hidrólisis de éster del compuesto 365 según el procedimiento expuesto en el ejemplo 32 o usando el procedimiento descrito en el ejemplo 32A a partir de W-(9-(4-metoxibencil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-2-il)acetamida, sustituyendo bromuro de propargilo por el mesilato de (1(trifluorometil)cidopropil)metanol.

Ejemplo 367, actividad de compuestos como agonistas de TLR7 y TLR8 tal como se mide en ensayos de células indicadoras.

La interacción de TLR con ligandos relacionados desencadena cascadas de señalización aguas abajo, conduciendo a la activación de NF-kB y otros factores de transcripción que inician diversos efectos inmunomoduladores. La línea de células de riñón embrionario humano, HEK293, esencialmente no es sensible a agonistas de TLR, pero la expresión ectópica de TLR en estas células permite que agonistas relacionados activen NF-<k>B endógeno. Por consiguiente, se usa el sistema indicador inducible HEK293-TLR-NF-kB para someter a ensayo agonistas de TLR. Se diseñaron líneas celulares HEK293 que expresaban de manera estable TLR7 o TLR8 humano junto con un indicador de fosfatasa alcalina secretada accionada por NF-<k>B (SEAP) en InvivoGen (San Diego, California, EE. UU.) y se usaron para evaluar compuestos de la presente invención para determinar actividades agonistas de TLR7 y TLR8. Se sembraron células a 2-5 x 104 células/pocillo en placas de 96 pocillos (200 |il/pocillo) y se trataron con diversas concentraciones de compuesto (10 |il) durante 15-24 horas. Se determinó la actividad SEAP midiendo la DO a 650 nm; los medios usados para cultivar las líneas celulares contienen los reactivos requeridos para la detección de SEAP. Los valores de CE<50>en la tabla 2 se calculan a partir del ajuste de la respuesta a la dosis de la actividad SEAP medida para cada compuesto a la siguiente ecuación: Y = ymáx*cnh/(CE<50>nh+ cnh) blanco, donde Y es la DO<650>medida de manera experimental a la concentración c de artículo de prueba, blanco es la DO<650>observada en ausencia de agonista de TLR7, ymáx es la diferencia entre la DO<650>medida en presencia o bien de resiquimod 28,5 |iM o bien de CL307 1,675 |iM y el blanco y los valores de CE<50>y nh se determinan mediante análisis de mínimos cuadrados no lineal.

Los resultados de someter a prueba compuestos seleccionados en células indicadoras de TLR7 se muestran en la tabla 2.

Tabla 2. Ensayo indicador de TLR7

* Se observó una actividad medible por encima de la referencia pero < 10% de ymáx con el compuesto 15 a 500 |iM. No se observó ninguna actividad a la misma concentración con el compuesto 23. Para todos los demás compuestos, la actividad a 500 |iM fue de al menos el 15% de ymáx.

Ninguno de los compuestos indicados en la tabla 2 presentó una actividad significativa (> 2,5% de ymáx para TLR8 tal como se mide con resiquimod 28,5 |iM) en el ensayo de células indicadoras de TLR8 a concentraciones de hasta 500 |iM. Se observó una inducción sustancial de producción de SEAP en el ensayo de células indicadoras de TLR8 tras la incubación con resiquimod, que es un agonista conocido tanto de TLR7 como de TLR8.

Ejemplo 368. Inducción de la producción de interferón a en hPBMC (células mononucleares de sangre periférica humanas).

El tratamiento de hPBMC con un agonista de TLR7 induce normalmente una producción sustancial de interferón a así como cantidades menores de una variedad de otras citocinas y quimiocinas. Un experimento típico usa hPBMC aisladas de un donante sano y colocadas en pocillos de cultivo celular repetidos; normalmente se colocan 1,0 - 7,5 x 106 células en cada pocillo. Se añade compuesto de prueba y se cultivan las células durante 24 horas a 37°C en una atmósfera humidificada que contiene el 5% de CO<2>tras la adición; se incluyen controles sin tratar. Se mide la producción de interferón a secretado usando un kit de ELISA de interferón a de múltiples subtipos como los de PBL Assay Sciences o específicamente como IFNa<2>a como parte de un panel de citocinas y quimiocinas usando metodologías de Luminex. La concentración mínima eficaz (CME) es la concentración mínima en una curva de dosisrespuesta en la que se observa un aumento significativo en la producción de interferón a (generalmente al menos 20 pg/ml) por encima de la referencia. Se determinan valores de CME para cada compuesto para al menos tres donantes. La CME ponderada para cada compuesto es la media geométrica de todas las CME individuales a lo largo de todos los donantes. Las concentraciones sometidas a prueba normalmente consisten en una serie de dilución en dos veces empezando a 100 |iM. En el cálculo de CME ponderada, cualquier valor > 100 |iM se establece de manera arbitraria a 200 |iM a menos que todas las CME para un compuesto superen 100 |iM.

Cuando se trataron hPBMC con agonistas de TLR7 de la presente invención y loxoribina, varios indujeron producción de interferón a tal como se muestra en la tabla 3. Los compuestos 5, 18, 26, 27, 28 y 34, todos ellos con valores de CME ponderados inferiores o iguales a 40 |iM y con todos los valores de CME individuales < 100 |iM, son de particular interés.

Tabla 3. Valores de CME ponderados de la producción de interferón a a partir de hPBMCin vitrotras la incubación con agonistas de TLR7

* Para loxoribina, 5 de 9 valores de CME individuales superaron 100 |iM. Para el compuesto 1, 1 de 15 valores de CME individuales superaron 100 |iM. Para el compuesto 13, 1 de 5 valores de CME individuales superaron 100 |iM. Para los compuestos 14, 33 y 35, 1 de 3 valores de CME individuales superaron 100 |iM. Para el compuesto 17, 2 de 6 valores de CME individuales superaron 100 |iM. Para los compuestos 8, 9, 10, 12, 16, 19, 20, 21 y 22, todos los valores de CME individuales superaron 100 |iM.

Ejemplo 369. Biodisponibilidad oral en macacos cangrejeros.

Se usaron desde dos hasta cuatro macacos cangrejeros machos o hembras para estudios de pruebas con animales. Los compuestos de estudio se formularon en un vehículo (por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato 50 mM, pH 7,4) apropiado para administración oral o intravenosa en animales. Se administraron los compuestos originales 1, 5, 26 y 27 a 1 mg/kg mediante administración i.v. mientras que se administraron profármacos de los compuestos correspondientes a 2 mg/kg. Tras la dosificación, se extrajeron muestras de sangre de 0,5 ml normalmente a las 0,083, 0,33, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas tras la dosificación (administración i.v.) o 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas tras la dosificación (administración oral). Se separó el plasma de la sangre y se analizó para determinar los agonistas activos mediante técnicas de CL-EM bien conocidas. Se calcularon valores de área bajo la curva (AUC) para el periodo de tiempo de 0-24 h y se normalizaron con respecto a la dosis aplicada. Se calculó la biodisponibilidad en porcentaje (% de F) de compuestos cuando se administraron por vía oral como profármaco a partir de la razón de AUC normalizada con respecto a la dosis del compuesto original a partir de la administración de profármaco oral con respecto a la de AUC de compuesto original normalizada con respecto a la dosis a partir de administración i.v. de compuesto original y se notifica en la tabla 4.

La administración sistémica de los compuestos 1, 26 y 27 mediante profármacos es sustancialmente mayor que loxoribina o bien administrada por vía oral como la propia loxoribina o bien como profármacos tal como se describe en la tabla 4. Esto depende al menos en parte de la estructura de agonista subyacente dado que el enfoque de profármaco usado con 7-alil-2-amino-9-p-D-ribofuranosil-7,9-dihidropurin-8-ona es idéntico al de los profármacos 4, 25, 30 y 32 en el presente documento.

Tabla 4. Biodisponibilidad en porcentaje de agonistas de TLR7 administrados como profármacos (base en peso/peso)

a Valores de la tabla 23 de la patente estadounidense n.° 7.575.068 B2

b Biodisponibilidad intrínseca de loxoribina en macacos cangrejeros.

Ejemplo 370. Actividad antitumoral en modelo de roedor.

Se inyectaron células tumorales de melanoma de roedor B16-F10 en el costado de 32 ratones en un modelo singénico. Se dividieron los ratones en cuatro grupos de tratamiento de ocho animales cada uno: (i) grupo de control (sin tratar) (ii) compuesto 5 (40 mg/kg, i.v. mediante vena de la cola, BID durante cinco días consecutivos con dosis en cada día administradas con una separación de ~ 8 horas; 10 dosis en total), (iii) compuesto 5 (40 mg/kg, i.v. mediante vena de la cola, BID cada dos días con dosis en cada día de dosificación administradas con una separación de ~ 8 horas; 10 dosis en total), (iv) bropirimina (40 mg/kg mediante sonda nasogástrica, BID durante cinco días consecutivos con dosis en cada día administradas con una separación de ~ 8 horas, 10 dosis en total). Se aleatorizaron los animales a grupos cuando el volumen de tumor promedio era ~100 mm3 (media real, 99 mm3; valor mínimo, 60 mm3; tamaño máximo, 150 mm3). Se inició la administración de los fármacos al día siguiente. Se monitorizaron los volúmenes de tumor durante dos semanas. La inhibición de crecimiento de tumor media (% de TGI) frente al grupo de control dos semanas tras la aleatorización fueron del 40%, el 64% y el 61% para los grupos (ii), (iii) y (iv), respectivamente. El % de TGI medio se calculó a partir de la siguiente ecuación: % de TGI medio = [1 - (T-T0) /(C-C0)] * 100%, donde T = volumen de tumor del grupo medio a D14, T0 = volumen de tumor del grupo medio a D0, C= volumen de tumor del grupo de control medio a D14 y C0 = volumen de tumor del grupo de control medio a D0. El aumento de peso de los animales durante el transcurso del estudio fue normal y no se observaron acontecimientos adversos.

Se considera que la memoria descriptiva escrita anterior es suficiente para permitir que un experto en la técnica ponga en práctica la invención.

Claims

REIVINDICACIONES i. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula I:

en la que R1 es -H, -OH, -O-C(O)-R6 o -F, R2 es -H o -F, R3 es independientemente -OH o -O-C(O)-R7, R4 es -alquilo (C1-C8), -alquenilo (C2-C8), -alquinilo (C2-C8), -haloalquilo (C1-C8), -(CH2)n(cicloalquilo), -(CH2)n(heterociclilo), -(CH2)n(arilo), -(CH2)n(heteroarilo) o -(CH2)nC(O)OR6, R5 es -H, -OH, -OCH<3>, -SH o -Cl, R6 y R7 son independientemente -alquilo (C1-C8) o arilo, n es un número entero 1,2, 3, 4 o 5, en la que cada alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido de manera independiente con CN, NO<2>, halógeno, alquilo (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>), arilo, heteroarilo, OH, alquenilo, alquinilo, O-alquilo (C<1>-C<3>), O-(alquilen)arilo, O-(alquilen)heteroarilo, C(O)R8, S-alquilo (C<1>-C<8>), S(O)alquilo, SO<2>alquilo, C(O)OR8, C(O)NR8R8, C(O)NR8SO<2>alquilo, NR8R8, NR8(CO)OR8, NH(CO)R8, NH(SO<2>)alquilo o NH(SO<2>)NR8R8, y R8 es independientemente -H, -OH, -alquilo (C1-C8), cicloalquilo, heterciclilo, o los dos R8 de C(O)NR8R8 o NR8R8 se combinan junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclo; o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son -H, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es -H y R2 es -F, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es -OH y R5 es -OH o -H, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es -OC(O)CH<3>y R5 es -H, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto según la reivindicación 3, en el que R3 es -OH y R5 es -OH o -H, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto según la reivindicación 3, en el que R3 es -OC(O)CH3 y R5 es -H, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es -(CH<2>)(ciclopropilo), -CH<2>C=CH, -(CH<2>)<3>CH<3>o -CH<2>CF<3>, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R8 es -H, -OH, -CH<3>o -CH<2>CH<3>, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 2-amino-7-(ciclopropilmetil)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona; 7-alil-2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona; diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(acetoximetil)-5-(2-amino-7-(ciclopropilmetil)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-punn-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diilo; 2-amino-7-(ciclopropilmetil)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(prop-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona; 2-amino-7-(but-2-in-1-il)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona; 2-amino-7-((E)-but-2-en-1-il)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona; 2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-((E)-4-hidroxibut-2-en-1-il)-7,9-dihidro-1 H-purina-6,8-diona; ácido (E)-4-(2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)but-2-enoico; (E)-4-(2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)but-2-enoato de metilo; 2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(4-hidroxibut-2-in-1-il)-7,9-dihidro-1 H-purina-6,8-diona; 2-(2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)acetato de metilo; 2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(2,2,2-tnfluoroetil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona; 2-amino-7-(2,2-difluoroetil)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona; 2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-metil-7,9-dihidro-1H-purina-6.8- diona; 2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-etil-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona; 2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-propil-7,9-dihidro-1H-purina-6.8- diona; 2-amino-7-butil-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona; 2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-7-(4-hidroxibutil)-7,9-dihidro-1H-purina-6,8-diona; ácido 4-(2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-6,8-dioxo-1,6,8,9-tetrahidro-7H-purin-7-il)butanoico; 4-(2-am¡no-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)butanoato de met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2-metox¡et¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; clorh¡drato de 2-am¡no-7-(2-am¡noet¡l)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; d¡acetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(acetox¡met¡l)-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(prop-2-m-¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-3,4-d¡¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(prop-2-m-1-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(prop-2-m-1-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6.8- d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(prop-2-m-1-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(prop-2-m-1-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(prop-2-m-1-¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(prop-2-m-1-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(prop-2-m-1-¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(prop-2-m-1-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; 2-am¡no-7-benc¡l-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-punna-6,8-d¡ona; 2-am¡no-7-(3-fluorobenc¡l)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6.8- d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4-(trifluoromet¡l)benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 7-al¡l-2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-punna-6,8-d¡ona; 2-am¡no-7-but¡l-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6,8-d¡ona; 2-am¡no-7-(4-fluorobenc¡l)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6.8- d¡ona; 2-am¡no-7-(3,4-d¡fluorobenc¡l)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-7-(4-dorobenc¡l)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6.8- d¡ona; 2-am¡no-7-(3-dorobenc¡l)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6.8- d¡ona; 2-am¡no-7-benc¡l-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-punna-6,8-d¡ona; 2-am¡no-7-(4-fluorobenc¡l)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6.8- diona; 2-am¡no-7-(3-fluorobenc¡l)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6.8- d¡ona; 2-am¡no-7-(3,4-d¡fluorobenc¡l)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-7-(4-dorobenc¡l)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6.8- d¡ona; 2-am¡no-7-(3-dorobendl)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6.8- d¡ona; 2- am¡no-7-(3,4-d¡dorobendl)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 4-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzon¡tr¡lo; 3- ((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzon¡tr¡lo; ác¡do 4-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzo¡co; 4- ((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo; ác¡do 3-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzo¡co; 3-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo; ác¡do 2-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzo¡co; 2-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo; 2-am¡no-7-(E)-dnam¡l-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-punna-6,8-d¡ona; 7-((1H-p¡razol-5-¡l)met¡l)-2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)met¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(t¡ofen-2-¡lmet¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-punna-6.8- d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(t¡ofen-3-¡lmet¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-punna-6.8- d¡ona; ác¡do 2-(2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)acét¡co; 2-(2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-purin-7-¡l)aceton¡tr¡lo; 2-(2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-purin-7-¡l)acetaldehído; 7-((1H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6,8-diona; 2-(2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-purin-7-¡l)-N-(met¡lsulfon¡l)acetam¡da; 2-(2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-purin-7-¡l)-N-h¡drox¡acetam¡da; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((3-h¡drox¡lsoxazol-5-¡l)met¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; ác¡do 5-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carboxíl¡co; 5-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo; ác¡do 5-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-3-carboxíl¡co; 5-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-3-carbox¡lato de et¡lo; ác¡do 4-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carboxíl¡co; 4-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo; ác¡do (1R,2R)-2-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)c¡dopropano-1-carboxíl¡co; 7-((E)-3-(1H-tetrazol-5-¡l)al¡l)-2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 4-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzaldehído; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4-metox¡bendl)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3-metox¡benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3-h¡drox¡bendl)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4-(trifluoromet¡l)bendl)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2-oxo-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 7-al¡l-2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-punna-6,8-d¡ona; 2-am¡no-7-(ddoprop¡lmet¡l)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-7-but¡l-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(metox¡met¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((met¡lt¡o)met¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6,8-diona; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-7-(2,2-d¡fluoroet¡l)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2,2,3,3,3-pentafluoroprop¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4,4,4-tnfluorobut¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2- am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 3- (2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-purin-7-¡l)propanon¡tr¡lo; 4- (2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-purin-7- ¡l)butanon¡tr¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-¡sobut¡l-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6,8-d¡ona; 1- ((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carbon¡tr¡lo; ác¡do 1-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carboxíl¡co; 2- am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((1-(trifluoromet¡l)c¡cloprop¡l)met¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-benc¡l-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-7-benc¡l-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-punn-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(4-fluorobenc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-7-(4-fluorobenc¡l)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8- ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(3-fluorobenc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-7-(3-fluorobenc¡l)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(3,4-d¡fluorobenc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-7-(3,4-d¡fluorobenc¡l)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(4-clorobenc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-7-(4-dorobendl)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(3-dorobenc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-7-(3-dorobendl)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(3,4-d¡dorobenc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2- am¡no-7-(3,4-d¡dorobendl)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(4-danobendl)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 4-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzon¡tr¡lo; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(3-danobendl)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 3- ((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzon¡tr¡lo; ác¡do 4-((9-((2R,3R,5S)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-purin-7-¡l)met¡l)benzo¡co; ác¡do 4-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzo¡co; 4- ((9-((2R,3R,5S)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo; 4-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo; ác¡do 3-((9-((2R,3R,5S)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-purin-7-¡l)met¡l)benzo¡co; ác¡do 3-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzo¡co; 3-((9-((2R,3R,5S)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo; 3-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo; ác¡do 2-((9-((2R,3R,5S)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-purin-7-¡l)met¡l)benzo¡co; ác¡do 2-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzo¡co; 2-((9-((2R,3R,5S)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo; 2-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(E)-dnam¡l-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-7-(E)-c¡nam¡l-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-punn-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-5-(7-((1H-p¡razol-5-¡l)met¡l)-2-am¡no-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-4-acetox¡tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 7- ((1H-p¡razol-5-¡l)met¡l)-2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)met¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)met¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(t¡ofen-2-¡lmet¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(t¡ofen-2-¡lmet¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-punn-8- ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(t¡ofen-3-¡lmet¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(t¡ofen-3-¡lmet¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-punn-8- ona; 2-(9-((2R,3R,5S)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)acetato de met¡lo; 2-(2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-purin-7-¡l)acetato de met¡lo; ác¡do 2-(2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)acét¡co; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(c¡anomet¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-(2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-purin-7-¡l)aceton¡tr¡lo; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(2-oxoet¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-(2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-purin-7-¡l)acetaldehído; acetato de ((2S,4R,5R)-5-(7-((1H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-am¡no-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-4-acetox¡tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 7-((1H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(2-(met¡lsulfonam¡do)-2-oxoet¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9- ¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-(2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-purin-7-¡l)-N-(met¡lsulfon¡l)acetam¡da; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(2-(h¡drox¡am¡no)-2-oxoet¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-(2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-purin-7-¡l)-N-h¡drox¡acetam¡da; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-((3-h¡drox¡¡soxazol-5-¡l)met¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((3-h¡drox¡¡soxazol-5-¡l)met¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; ác¡do 5-((9-((2R,3R,5S)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-purin-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carboxíl¡co; ác¡do 5-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carboxíl¡co; 5-((9-((2R,3R,5S)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo; 5-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo; ác¡do 5-((9-((2R,3R,5S)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-purin-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-3-carboxíl¡co; ác¡do 5-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-3-carboxíl¡co; 5-((9-((2R,3R,5S)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-3-carbox¡lato de et¡lo; 5-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-3-carbox¡lato de et¡lo; ác¡do 4-((9-((2R,3R,5S)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-purin-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carboxíl¡co; ác¡do 4-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carboxíl¡co; 4-((9-((2R,3R,5S)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo; 4-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo; ác¡do (1R,2R)-2-((9-((2R,3R,5S)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carboxíl¡co; (1R,2R)-2-((9-((2R,3R,5S)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-purin-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carbox¡lato de et¡lo; (1R,2R)-2-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carbox¡lato de et¡lo; ác¡do (1R,2R)-2-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carboxíl¡co; acetato de ((2S,4R,5R)-5-(7-((E)-3-(1H-tetrazol-5-¡l)al¡l)-2-am¡no-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)-4-acetox¡tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 7-((E)-3-(1H-tetrazol-5-¡l)al¡l)-2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(4-form¡lbenc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 4-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzaldehído; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(4-metox¡benc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4-metox¡benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(3-metox¡benc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3-metox¡benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(3-h¡drox¡benc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3-h¡drox¡benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(4-(trifluoromet¡l)benc¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4-(trifluoromet¡l)benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(2-oxo-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2-oxo-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(7-al¡l-2-am¡no-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 7- al¡l-2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-punn-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(c¡cloprop¡lmet¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-7-(c¡cloprop¡lmet¡l)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8- ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-but¡l-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-7-but¡l-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-punn-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(metox¡met¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(metox¡met¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-((met¡lt¡o)met¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((met¡lt¡o)met¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(2,2-d¡fluoroet¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-7-(2,2-d¡fluoroet¡l)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(2,2,3,3,3-pentafluoroprop¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2,2,3,3,3-pentafluoroprop¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(4,4,4-tnfluorobut¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4,4,4-tnfluorobut¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2- am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(2-c¡anoet¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 3- (2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-purin-7-¡l)propanon¡tr¡lo; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(3-c¡anoprop¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 4- (2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-purin-7-¡l)butanon¡tr¡lo; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-¡sobut¡l-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-¡sobut¡l-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-((1-c¡anoc¡cloprop¡l)met¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 1-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carbon¡tr¡lo; 1-((9-((2R,3R,5S)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carbox¡lato de et¡lo; 1-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carbox¡lato de et¡lo; ác¡do 1-((2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carboxíl¡co; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-((1-(trifluoromet¡l)ddoprop¡l)met¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il)metilo; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((1-(trifluoromet¡l)ddoprop¡l)met¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; 2-am¡no-7-bendl-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4-fluorobendl)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3-fluorobendl)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-7-(3,4-d¡fluorobendl)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-7-(4-dorobendl)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-7-(3-dorobendl)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2- am¡no-7-(3,4-d¡dorobendl)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 4-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzomtnlo; 3- ((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzomtnlo; ác¡do 4-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzo¡co; 4- ((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo; ác¡do 3-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzo¡co; 3-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo; ác¡do 2-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzo¡co; 2-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo; 2-am¡no-7-(E)-dnam¡l-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 7-((1H-p¡razol-5-¡l)met¡l)-2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)met¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-punna-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(t¡ofen-2-¡lmet¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(t¡ofen-3-¡lmet¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; ácido 2-(2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡metil)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)acét¡co; 2-(2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)acetomtrilo; 2-(2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)acetaldehído; 7-((1H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7.9- d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-(2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)-N-(met¡lsulfoml)acetam¡da; 2-(2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)-N-h¡drox¡acetam¡da; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((3-h¡drox¡¡soxazol-5-¡l)met¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-punna-6,8-d¡ona; ác¡do 5-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carboxíl¡co; 5-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo; ác¡do 5-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-3-carboxíl¡co; 5-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-3-carbox¡lato de et¡lo; ác¡do 4-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carboxíl¡co; 4-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo; ác¡do (1R,2R)-2-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1.6.8.9- tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carboxíl¡co; 7-((E)-3-(1H-tetrazol-5-¡l)al¡l)-2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6,8-d¡ona; 4-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzaldehído; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4-metox¡benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3-metox¡benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3-h¡drox¡benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4-(trifluoromet¡l)benc¡l)-7.9- d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2-oxo-2-(p¡rrol¡dm-1-¡l)et¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6,8-d¡ona; 7-al¡l-2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6,8-diona; 2-am¡no-7-(ddoprop¡lmet¡l)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-7-but¡l-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(metox¡met¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((met¡lt¡o)met¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-7-(2,2-d¡fluoroet¡l)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2,2,3,3,3-pentafluoroprop¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4,4,4-tnfluorobut¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2- am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 3- (2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)propanomtnlo; 4- (2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)butanomtnlo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-¡sobut¡l-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 1- ((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)ddopropano-1-carbomtrilo; ác¡do 1-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-6,8-d¡oxo-1,6,8,9-tetrah¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)ddopropano-1-carboxíl¡co; 2- am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((1-(trifluoromet¡l)ddoprop¡l)met¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-punna-6,8-d¡ona; acetato de ((2R,3S,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(prop-2-m-1-¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(prop-2-m-1-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-bendl-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-7-bendl-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(4-fluorobendl)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4-fluorobendl)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(3-fluorobenc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3-fluorobendl)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(3,4-d¡fluorobenc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-7-(3,4-d¡fluorobendl)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(4-dorobenc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-7-(4-dorobendl)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(3-dorobenc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-7-(3-dorobendl)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(3,4-d¡dorobenc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2- am¡no-7-(3,4-d¡dorobendl)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(4-c¡anobendl)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 4-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzon¡tr¡lo; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(3-danobendl)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 3- ((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzon¡tr¡lo; ác¡do 4-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzo¡co; ác¡do 4-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzo¡co; 4- ((9-((2R,3S,4R,5R)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo; 4-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo; ác¡do 3-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)benzo¡co; ác¡do 3-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzo¡co; 3-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo; 3-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-purin-7-il)metil)benzoato de met¡lo; ác¡do 2-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzo¡co; ác¡do 2-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzo¡co; 2-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo; 2-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzoato de met¡lo; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(E)-c¡nam¡l-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-7-(E)-c¡nam¡l-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-5-(7-((1H-p¡razol-5-¡l)met¡l)-2-am¡no-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-4-acetox¡-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 7-((1H-p¡razol-5-¡l)met¡l)-2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)met¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)met¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-punn-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(t¡ofen-2-¡lmet¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(t¡ofen-2-¡lmet¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(t¡ofen-3-¡lmet¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(t¡ofen-3-¡lmet¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; 2-(9-((2R,3S,4R,5R)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)acetato de met¡lo; 2-(2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)acetato de met¡lo; ác¡do 2-(2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)acét¡co; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(c¡anomet¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-(2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)aceton¡tr¡lo; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(2-oxoet¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-(2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)acetaldehído; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-5-(7-((1H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-am¡no-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-4-acetox¡-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo; 7-((1H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(2-(met¡lsulfonam¡do)-2-oxoet¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-(2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)-N-(met¡lsulfon¡l)acetam¡da; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(2-(h¡drox¡am¡no)-2-oxoet¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-(2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)-N-h¡drox¡acetam¡da; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-((3-h¡drox¡¡soxazol-5-¡l)met¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((3-h¡drox¡¡soxazol-5-¡l)met¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-punn-8-ona; ác¡do 5-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carboxíl¡co; ác¡do 5-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carboxíl¡co; 5-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo; 5-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo; ác¡do 5-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-3-carboxíl¡co; ác¡do 5-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-3-carboxíl¡co; 5-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-3-carbox¡lato de et¡lo; 5-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-3-carbox¡lato de et¡lo; ác¡do 4-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carboxíl¡co; ác¡do 4-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carboxíl¡co; 4-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo; 4-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carbox¡lato de met¡lo; (1R,2R)-2-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carbox¡lato de et¡lo; (1R,2R)-2-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carbox¡lato de et¡lo; ácido (1R,2R)-2-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carboxíl¡co; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-5-(7-((E)-3-(1H-tetrazol-5-¡l)al¡l)-2-am¡no-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)-4-acetox¡-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 7-((E)-3-(1H-tetrazol-5-¡l)al¡l)-2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(4-fonri¡lbenc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 4-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)benzaldehído; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(4-metox¡benc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4-metox¡benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-punn-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(3-metox¡benc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3-metox¡benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-punn-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(3-h¡drox¡benc¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2- am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3-h¡drox¡benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-punn-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(4-(trifluoromet¡l)benc¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3- fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4-(trifluoromet¡l)benc¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-punn-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(2-oxo-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2-oxo-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(7-al¡l-2-am¡no-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 7-al¡l-2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(c¡cloprop¡lmet¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-7-(c¡cloprop¡lmet¡l)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-punn-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-but¡l-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-7-but¡l-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8- ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(metox¡met¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(metox¡met¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-((met¡lt¡o)met¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((met¡lt¡o)met¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(2,2-d¡fluoroet¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-7-(2,2-d¡fluoroet¡l)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(2,2,3,3,3-pentafluoroprop¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9- ¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2,2,3,3,3-pentafluoroprop¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-punn-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(4,4,4-tnfluorobut¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(4,4,4-tnfluorobut¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2- am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(3,3,4,4,4-pentafluorobut¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-punn-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(2-c¡anoet¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 3- (2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)propanon¡tr¡lo; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(3-c¡anoprop¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 4- (2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)butanon¡tr¡lo; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-¡sobut¡l-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-¡sobut¡l-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-((1-c¡anoc¡cloprop¡l)metil)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 1-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carbon¡tr¡lo; 1-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-acetox¡-5-(acetox¡met¡l)-4-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)-2-am¡no-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carbox¡lato de et¡lo; 1- ((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-pur¡n-7-¡l)met¡l)c¡clopropano-1-carbox¡lato de et¡lo; ác¡do 1-((2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-8-oxo-8,9-d¡h¡dro-7H-punn-7-il)met¡l)ciclopropano-1-carboxíl¡co; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-((1-(trifluoromet¡l)c¡cloprop¡l)met¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; y 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡metil)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-((1-(trifluoromet¡l)c¡cloprop¡l)met¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-punn-8-ona, o unan sal farmacéut¡camente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto según la reivindicación 10, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 2- am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(prop-2-¡n-1-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6,8-diona; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(prop-2-¡n-1-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(prop-2-¡n-1-il)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrahidrofuran-2-il)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(prop-2-¡n-1-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6,8-diona; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(prop-2-¡n-1-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetoxi-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(prop-2-¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-il)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(prop-2-¡n-1-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6,8-diona; 2-am¡no-9-((2R,3S,4R,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(prop-2-¡n-1-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; acetato de ((2R,3S,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(prop-2-¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo; 2-am¡no-7-but¡l-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6,8-diona; 2-am¡no-7-but¡l-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-but¡l-8-oxo-7,8-dih¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrahidrofuran-2-il)metilo; 2-am¡no-7-but¡l-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-purina-6,8-d¡ona; 2-am¡no-7-but¡l-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-punn-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-but¡l-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-pur¡n-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-il)metilo; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-purin-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-8-oxo-7-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-7-(c¡cloprop¡lmet¡l)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1 H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-7-(c¡cloprop¡lmet¡l)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; acetato de ((2R,3R,4S,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(c¡cloprop¡lmet¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo; 2-am¡no-7-(c¡cloprop¡lmet¡l)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-1H-pur¡na-6,8-d¡ona; 2-am¡no-7-(c¡cloprop¡lmet¡l)-9-((2R,3R,5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)-7,9-d¡h¡dro-8H-pur¡n-8-ona; y acetato de ((2S,4R,5R)-4-acetox¡-5-(2-am¡no-7-(c¡cloprop¡lmet¡l)-8-oxo-7,8-d¡h¡dro-9H-punn-9-¡l)tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡lo, o una sal farmacéut¡camente aceptable, un solvato farmacéut¡camente aceptable o un h¡drato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende uno o más compuestos según la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, o una sal farmacéut¡camente aceptable, un solvato farmacéut¡camente aceptable o un h¡drato farmacéut¡camente aceptable de los m¡smos, y un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable. Uno o más compuestos según la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, o una sal farmacéut¡camente aceptable, un solvato farmacéut¡camente aceptable, o un h¡drato farmacéut¡camente aceptable de los m¡smos, para su uso en un método para tratar a un ¡nd¡v¡duo que padece una enfermedad ¡nfecc¡osa, un estado precanceroso o cáncer.