ES3008475T3 - Compacted hemostatic cellulosic aggregates - Google Patents

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ES3008475T3 ES22188042T ES22188042T ES3008475T3 ES 3008475 T3 ES3008475 T3 ES 3008475T3 ES 22188042 T ES22188042 T ES 22188042T ES 22188042 T ES22188042 T ES 22188042T ES 3008475 T3 ES3008475 T3 ES 3008475T3
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Abstract

La presente invención se refiere a un material hemostático que comprende agregados hemostáticos compactados de fibras celulósicas. En algunos aspectos, el material hemostático incluye además aditivos como carboximetilcelulosa (CMC) u otros polisacáridos, sales de calcio, agentes antiinfecciosos, agentes promotores de la hemostasia, gelatina, colágeno o combinaciones de estos. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para fabricar los materiales hemostáticos descritos anteriormente mediante la compactación de un material celulósico en agregados hemostáticos. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar heridas mediante la aplicación de los materiales hemostáticos descritos anteriormente sobre la herida de un paciente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Agregados celulósicos hemostáticos compactados
Campo de la invención
La presente invención se refiere a agregados particulados hemostáticos y a materiales hemostáticos biorreabsorbibles y fluidos, particularmente agregados compactados de fibras de celulosa.
Antecedentes de la invención
En una amplia variedad de circunstancias, los animales, incluidos los seres humanos, pueden sufrir hemorragias debido a heridas o durante procedimientos quirúrgicos. En algunas circunstancias, la hemorragia es relativamente leve y basta con funciones normales de coagulación de la sangre, además de la aplicación de primeros auxilios sencillos. En otras circunstancias, puede producirse una hemorragia importante. Usualmente, estas situaciones requieren equipos y materiales especializados, así como personal capacitado para administrar la ayuda adecuada.
El sangrado durante los procedimientos quirúrgicos puede manifestarse de muchas formas. Puede ser discreto o difuso desde una gran área de superficie. Puede provenir de vasos grandes o pequeños, arteriales (alta presión) o venosos (baja presión) de volumen alto o bajo. Puede ser de fácil acceso o puede provenir de sitios de difícil acceso.
Los métodos convencionales para lograr la hemostasia incluyen el uso de técnicas quirúrgicas, suturas, ligaduras o clips, y la coagulación o cauterización basada en energía. Cuando estas medidas convencionales son ineficaces o poco prácticas, típicamente se utilizan técnicas y productos de hemostasia adyuvantes.
La selección de los métodos o productos apropiados para el control de la hemorragia depende de muchos factores, que incluyen, pero no se limitan a, la gravedad de la hemorragia, la ubicación anatómica del origen y la proximidad de las estructuras críticas adyacentes, si la hemorragia proviene de una fuente discreta o de una superficie más amplia, la visibilidad y la identificación precisa de la fuente y el acceso a la fuente.
En un esfuerzo por abordar los problemas descritos anteriormente, se han desarrollado materiales para controlar el sangrado excesivo. Los hemostáticos absorbibles tópicos (TAH, en inglés) se utilizan ampliamente en aplicaciones quirúrgicas. Los TAH abarcan productos a base de celulosa oxidada (OC, en inglés), celulosa regenerada oxidada (ORC, en inglés), gelatina, colágeno, quitina, quitosano, etc. Para mejorar el rendimiento hemostático, las estructuras base a base de los materiales anteriores se pueden combinar con factores de coagulación de origen biológico, tal como la trombina y el fibrinógeno.
Se han desarrollado muchos productos como adyuvantes de la hemostasia. Estos productos incluyen hemostáticos absorbibles tópicos (TAH), tales como celulosa regenerada oxidada, gelatina en diversas formas con o sin solución de trombina y colágeno en polvo, así como productos hemostáticos tópicos biológicamente activos (soluciones tópicas de trombina, selladores de fibrina, etc.) y una variedad de selladores tópicos sintéticos.
Uno de los agentes hemostáticos tópicos más utilizados es el hemostático absorbible SURGICEL® Original, elaborado de celulosa regenerada oxidada (ORC). La ORC se introdujo en 1960 como un agente hemostático seguro y efectivo para muchos procedimientos quirúrgicos. La tela de ORC tiene un tejido holgado en su estructura matricial y se adapta rápidamente a su entorno inmediato y es más fácil de manejar que otros agentes absorbibles porque no se adhiere a los instrumentos quirúrgicos y su tamaño se puede recortar fácilmente. Esto le permite al cirujano mantener la celulosa firmemente en su lugar hasta que se detenga el sangrado.
El control de la hemorragia es esencial y fundamental en los procedimientos quirúrgicos para minimizar la pérdida de sangre, reducir las complicaciones posquirúrgicas y acortar la duración de la cirugía en el quirófano. Debido a su biodegradabilidad y sus propiedades bactericidas y hemostáticas, la celulosa oxidada, así como la celulosa regenerada oxidada, se han utilizado durante mucho tiempo como apósito hemostático tópico para heridas en una variedad de procedimientos quirúrgicos, que incluyen neurocirugía, cirugía abdominal, cirugía cardiovascular, cirugía torácica, cirugía de cabeza y cuello, cirugía pélvica y procedimientos de tejido cutáneo y subcutáneo. Se conocen varios métodos para formar diversos tipos de hemostáticos a base de materiales de celulosa oxidada, ya sean fabricados en polvo, de tejido plano, no tejidos, de tejido de punto, y otras formas. Los apósitos hemostáticos para heridas actualmente utilizados incluyen telas de punto o no tejidas que comprenden celulosa regenerada oxidada (ORC), que es celulosa oxidada con una mayor homogeneidad de la fibra de celulosa.
Los hemostáticos absorbibles SURGICEL® se utilizan como adyuvantes en procedimientos quirúrgicos para ayudar a controlar la hemorragia capilar, venosa, y arterial pequeña cuando la ligadura u otros métodos convencionales de control no son prácticos o ineficaces. La familia SURGICEL® de hemostáticos absorbibles consiste en cuatro grupos principales de productos, y todos los apósitos hemostáticos para heridas están disponibles comercialmente en Ethicon, Inc., Somerville, N.J., una empresa de Johnson & Johnson:
El hemostático SURGICEL® Original es una tela blanca con un tono amarillo pálido y un ligero aroma a caramelo. Este material es fuerte y se puede suturar o cortar sin deshilacliarse;
el hemostático absorbible SURGICEL® NU-KNIT® es similar a Original, pero tiene un tejido más denso y, por lo tanto, una mayor resistencia a la tracción. Este material se recomienda especialmente para su uso en cirugías de traumatismos y trasplantes, ya que se puede envolver o suturar en su lugar para controlar el sangrado;
la forma hemostática absorbible SURGICEL® FIBRILAR™ del producto tiene una estructura en capas que permite al cirujano despegar y sujetar con fórceps cualquier cantidad de material necesaria para lograr la hemostasia en un sitio de sangrado en particular, puede ser más práctica que la forma tejida para sitios de sangrado de forma irregular o de difícil acceso y se recomienda especialmente su uso en cirugías ortopédicas, de columna y neurológicas;
la forma hemostática absorbible SURGICEL® SNoW™ del producto es una tela no tejida estructurada que puede resultar más conveniente que otras formas para uso endoscópico debido a la tela no tejida estructurada, y es altamente adaptable y se recomienda tanto en procedimientos abiertos como mínimamente invasivos.
Otros ejemplos de hemostáticos reabsorbibles comerciales que contienen celulosa oxidada incluyen el apósito quirúrgico de celulosa reabsorbible GelitaCel® de Gelita Medical BV, Ámsterdam, Países Bajos. Los hemostáticos de celulosa oxidada disponibles en el mercado mencionados anteriormente están disponibles en telas de punto, no tejidas o en forma de polvo. Otros productos hemostáticos, tales como polvos que consisten en partículas microporosas de polisacárido y partículas a base de almidón vegetal, también están disponibles comercialmente como Arista y Perclot.
La patente US-8.815.832 describe un material hemostático que comprende un polvo de ORC compactado molido con bolas que comprende partículas que tienen una relación de aspecto promedio de aproximadamente 1 a aproximadamente 18, teniendo dicho polvo una densidad de compactación de al menos 0,45 g/cm, un tamaño promedio de 1,75 micrómetros a 116 micrómetros con un tamaño medio de 36 micrómetros y una fluidez de al menos 7,5 cm/s.
La patente US-3.364.200 de Ashton y Moser describe un hemostático quirúrgico reabsorbible en forma de láminas de fibras discontinuas de celulosa oxidada integradas.
La publicación de patente US-2008/0027365 concedida a Huey describe un aparato para promover la hemostasia que utiliza celulosa oxidada en forma de una masa compresible y moldeable que se forma en una lámina para su colocación en un sitio de hemorragia y que además tiene una funda en forma de una cubierta tubular dimensionada para recibir una extremidad.
La publicación de patente US-2004/0.005.350 de Looney y col. describe apósitos hemostáticos para heridas que utilizan un sustrato textil fibroso fabricado de celulosa oxidada con carboxilo y que contienen una matriz polimérica porosa distribuida homogéneamente a través del tejido y hechos de un polímero de celulosa biocompatible, soluble en agua o hinchable en agua, en donde el tejido contiene aproximadamente un 3 por ciento en peso o más de oligosacáridos solubles en agua.
La publicación de patente PCT WO 2007/076415 de Herzberg y col. y titulada “ COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTING OR REDUCING POSTOPERATIVE ILEUS AND GASTRIC STASIS” , describe la molienda de ORC, particularmente la molienda criogénica, utilizando una cuchilla de corte de un molino accionado por motor.
Un artículo titulado “The Ball-Milling of Cellulose Fibers and Recrystallization Effects” , Journal of Applied Polymer Science, volumen 1 número 3, páginas 313-322, (1959) de Howsmon y Marchessault, informa sobre los resultados de un estudio sobre el efecto de la estructura fina en el proceso de decristalización que resulta de la molienda con bolas de celulosa. La velocidad de decristalización es sensible al tipo de estructura fina y se acelera por la presencia de humedad. El grado de degradación de la cadena fue mayor en la atmósfera del aire que en el dióxido de carbono, lo que sugiere que la degradación de los radicales libres inducida mecánicamente se produce junto con otros procesos de ruptura de cadenas. Un estudio de la densidad y la recuperación de humedad de las muestras después de varios tiempos de molienda mostró que se mantuvo una relación lineal entre la recuperación y la densidad en todo el rango estudiado. La relación fue la misma para la celulosa nativa y regenerada. El proceso de recristalización de las muestras molidas con bolas se estudió en diversas condiciones y se comparó con la recristalización de los rayones inducida hidrolíticamente. La referencia describe el efecto de la estructura fina en el proceso de decristalización que resulta de la molienda con bolas de fibras de celulosa.
La patente US-6.627.749 describe un proceso para moler celulosa oxidada utilizando un mortero o en un molino de bolas o cualquier otro triturador de laboratorio convencional. Describe además que cuando se utiliza una lámina de pelusa de algodón como fuente de celulosa de partida, la longitud de la fibra del producto disminuye al aumentar el tiempo de reacción. Cuando se muele con bolas, las estructuras fibrosas largas del producto se convierten en fibras más pequeñas, en agregados esféricos poco compactos. No se produce ningún cambio significativo en la cristalinidad de estas muestras como resultado de la molienda de bolas. La referencia describe bolas de celulosa oxidada fibrosa larga molidas para formar fibras pequeñas o agregados esféricos poco empaquetados.
Otras referencias relacionadas incluyen: Patente US-6.309.454, “ Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof” ; Patentes US-5.696.191; US-6.627.749; US-6.225.461 de Kyoko y col.; Publicación de patente PCT WO2001/024841 A1, Compositions for the Treatment of Wound Contracture; y la publicación de patente europea EP1.323.436 de Dae Sik y col.
Otras referencias relacionadas incluyen: Un artículo titulado “The role of oxidized regenerated ceNulose/collagen in chronic wound repair and its potential mechanism of action” , The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 34 (2002) 1544-1556, Breda Cullen y col.; un artículo de Rangam y col. en el que se enseñan métodos para fabricar polvos de seda mediante procesos de molienda [Powder Technology 185 (2008), págs. 87-95]; un artículo de Yasnitskii y col., Oxycelodex, a new hemostatic preparation, Pharmaceutical Chemistry Journal, 18, 506-508; describe una pasta Oxycelodex que consiste en dos componentes, polvo de celulosa oxidada y una solución acuosa al 20 % de dextrano.
La publicación de patente US-2006/0233869 de Looney y col. describe el uso de un proceso de picado o trituración para fabricar microfibras de ORC a partir de tejidos de ORC. Las fibras con forma de varilla tenían tamaños que oscilaban entre aproximadamente 35 y 4350 micrómetros.
La solicitud de patente US-2013/316974 A1 describe un material hemostático que contiene polvo de ORC compactado que comprende partículas que tienen una relación de aspecto promedio de aproximadamente 1 a aproximadamente 18.
Existe la necesidad de formas y materiales hemostáticos mejorados que faciliten la facilidad de aplicación y el rápido inicio de la hemostasia.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a agregados particulados hemostáticos y a un material hemostático que comprende agregados hemostáticos compactados de fibras celulósicas. Los agregados particulados hemostáticos están compuestos por una pluralidad de fibrillas celulósicas individuales interconectadas que, en forma agregada, tienen una esfericidad igual o superior a 0,7, y un diámetro a lo largo de su eje más largo que es inferior a aproximadamente 500 micrómetros y superior a aproximadamente 50 micrómetros. Los agregados hemostáticos tienen un perfil de distribución de tamaños con un d15 superior a 80 micrómetros, un d50 de 140 a 250 micrómetros, un d90 inferior a 370 micrómetros, una densidad aparente superior a 0,45 g/ml y una esfericidad (sh50) igual o superior a 0,70. En algunos aspectos, el material hemostático incluye además aditivos, tales como carboximetilcelulosa (CMC, en inglés) u otros polisacáridos, sales de calcio, agentes antiinfecciosos, agentes promotores de la hemostasia, gelatina, colágeno, o combinaciones de los mismos. Los materiales hemostáticos descritos anteriormente se pueden fabricar compactando un material de base celulósica en agregados hemostáticos. Los materiales hemostáticos descritos anteriormente pueden utilizarse en un método para tratar una herida mediante la aplicación de los materiales hemostáticos descritos anteriormente sobre y/o dentro de la herida de un paciente.
Un método para fabricar una pluralidad de agregados hemostáticos implica moler un material de origen celulósico para formar fibras finas intermedias; humidificar las fibras finas intermedias; compactar con rodillo las fibras finas intermedias para formar agregados hemostáticos; tamizar los agregados hemostáticos; deshumidificar los agregados hemostáticos; y opcionalmente dosificar los agregados hemostáticos resultantes en recipientes de almacenamiento o en dispositivos de suministro. La etapa de molienda puede ir precedida de una etapa de rebanado y corte del material de origen celulósico que forma piezas. La etapa de molienda puede ser un proceso de dos partes y la segunda parte se realiza en un clasificador de aire en donde la segunda parte se puede repetir tres veces. La fibra fina intermedia tiene preferiblemente una distribución de tamaños con un d50 de menos de aproximadamente 100 micrómetros y un d90 de menos de aproximadamente 180 micrómetros. Las fibras finas intermedias se pueden humidificar hasta un contenido de agua de entre el 11,0 % y el 20 % en peso. Las fibras finas intermedias pueden ser material compactado con rodillo y después someterse a una rotura previa y, posteriormente, seguir por una etapa de molienda final. Las fibras finas intermedias se compactan preferiblemente a una presión de rodillo de al menos 13000 kPa (130 bares). Las fibras finas intermedias se compactan preferiblemente con una fuerza de rodillo de al menos 26,0 kN/cm. Los materiales resultantes se seleccionan para producir una fracción específica de agregados hemostáticos con dimensiones a lo largo de su eje más largo de 75 300 |jm mediante el método de tamizado por cribado. Preferiblemente, la fracción de agregados hemostáticos objetivo se caracteriza por una distribución de tamaños tal que d15 es superior a aproximadamente 80 micrómetros, d50 es de aproximadamente 140 a 250 micrómetros y d90 es inferior a aproximadamente 370 micrómetros. Los agregados hemostáticos destinados a la dosificación tienen preferiblemente un contenido de pérdida de humedad por secado de menos de aproximadamente el 5 %, más preferiblemente de menos del 2 %. Los materiales de origen se pueden seleccionar entre tela celulósica regenerada oxidada, tela no tejida de celulosa regenerada oxidada, material celulósico regenerado oxidado triturado o combinaciones de los mismos. Los materiales de origen pueden comprender además un aditivo seleccionado del grupo que consiste en carboximetilcelulosa, sal de calcio, un agente contra infecciones, un agente promotor de la hemostasia, gelatina, colágeno, o combinaciones de los mismos. Los agregados hemostáticos preparados como se describió anteriormente pueden utilizarse en un método para tratar una herida aplicando los agregados hemostáticos preparados como se describió anteriormente sobre y/o dentro de la herida de un paciente.
Los agregados hemostáticos se caracterizan preferiblemente por no tener sustancialmente cambios en la distribución del tamaño o cambios mínimos en la distribución del tamaño cuando se someten a un estímulo vibratorio, más preferiblemente el perfil de distribución del tamaño de los agregados hemostáticos, medido por d50, no cae por debajo de 100 micrómetros. En un ejemplo, los cambios en la distribución de tamaños se caracterizan por un sensor óptico QICPIC a 20 kPa (0,2 bares). En otra realización adicional, los cambios en la distribución de tamaños o los cambios mínimos en la distribución de tamaños se basan en el procesamiento a un vacío de 100 kPa (1,0 bar).
La presente invención se refiere además a agregados hemostáticos que se han molido, humidificado, compactado con rodillo, y secado a material celulósico. La presente invención se refiere además a los agregados hemostáticos descritos anteriormente para su uso en métodos de tratamiento de una herida mediante la aplicación de los agregados hemostáticos descritos anteriormente sobre y/o dentro de la herida de un paciente.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 es un diagrama esquemático del proceso de fabricación.
La figura 2 es un gráfico que muestra una serie de curvas de distribución de tamaños.
La figura 3 es un gráfico que muestra una serie de curvas de distribución de tamaños.
La figura 4 es un gráfico que muestra una serie de curvas de distribución de tamaños.
La figura 5 es un gráfico que muestra el rendimiento de los materiales seleccionados.
La figura 6 es un gráfico que muestra el rendimiento de los materiales seleccionados.
La figura 7 es un gráfico que muestra el rendimiento de los materiales seleccionados.
Descripción detallada
Los inventores descubrieron un proceso para fabricar agregados hemostáticos que tienen propiedades sorprendentes y efectos altamente beneficiosos para la hemostasia. Los agregados hemostáticos según la presente invención están fabricados de materiales de fibra oxidada a base de celulosa o de materiales a base de celulosa oxidada previamente triturados, por lo que los agregados hemostáticos resultantes se pueden utilizar para diversas aplicaciones tópicas quirúrgicas y de cicatrización de heridas, tales como barreras antiadherentes, hemostáticos, selladores de tejidos, etc. Los materiales de celulosa regenerada oxidada que se pueden utilizar como material de partida para fabricar los agregados hemostáticos de la presente invención son conocidos y están disponibles comercialmente. Los materiales de partida pueden incluir telas de tejido plano o de punto absorbibles o materiales no tejidos que comprenden polisacáridos oxidados, en particular celulosa oxidada y sus derivados neutralizados. Por ejemplo, la celulosa puede ser celulosa oxidada con carboxilo u oxidada con aldehído. Más preferiblemente, se pueden utilizar polisacáridos regenerados oxidados que incluyen, pero sin limitarse a, celulosa regenerada oxidada. Se prefiere la celulosa regenerada oxidada debido a su mayor grado de uniformidad frente a la celulosa que no se ha regenerado. La celulosa regenerada y una descripción detallada de cómo fabricar celulosa regenerada oxidada se exponen en las patentes US-3.364.200, US-5.180.398 y Us -4.626.253.
Los ejemplos de materiales celulósicos preferidos que se pueden utilizar incluyen, pero no se limitan a, la barrera de adhesión absorbible INTERCEED®, el hemostático absorbible<s>U<r>GICEL® Original, el hemostático absorbible SURGICEL® NU-KNIT®, el hemostático absorbible SURGICEL® FIBRILLAR™, el hemostático absorbible SURGICEL® SNoW™.
Los agregados hemostáticos de la presente invención pueden actuar como un hemostático en forma de pasta o polvo con propiedades hemostáticas superiores y buena adaptabilidad y fluidez del tejido. Además, los agregados hemostáticos se pueden incorporar físicamente con otros agentes y biopolímeros para mejorar la adherencia a los tejidos, las propiedades de sellado y/o las propiedades antiadherentes.
Se proporciona un método para fabricar agregados hemostáticos que tienen propiedades hemostáticas beneficiosas, de cicatrización de heridas, y otras propiedades terapéuticas. Se aplica un método preferido para fabricar agregados hemostáticos directamente a partir de materiales celulósicos, tales como telas de ORC o productos no tejidos tales como los descritos anteriormente.
En resumen, un proceso de fabricación preferido comienza con material de ORC, tal como el hemostático absorbible SURGICEL® Original, que se corta en secciones de 2,54 cm a 5,08 cm (1 a 2 pulgadas) de ancho antes de introducir el material en una cuchilla que corta la tela en trozos más pequeños. Las piezas de tela de ORC cortadas se muelen a continuación hasta obtener fibras finas de ORC intermedias mediante dos procesos de molienda consecutivos (molienda con martillo y molienda con clasificador de aire). En una realización alternativa, las piezas de tela de ORC cortadas se convierten directamente en fibras finas intermedias en un molino de bolas. Las fibras finas de ORC intermedias resultantes se humidifican a continuación entre aproximadamente el 11 % a aproximadamente el 16 %, según lo medido por el analizador de humedad halógeno Ohaus, y después se compactan con rodillo en agregados más grandes. El analizador de humedad funciona según un principio termogravimétrico en donde el analizador de humedad determina el peso de la muestra; a continuación, la muestra se calienta rápidamente mediante la unidad secadora halógena integral y la humedad se vaporiza. Durante la operación de secado, el instrumento determina continuamente el peso de la muestra y muestra el resultado. Al finalizar el secado, se muestra un resultado tabulado como porcentaje de contenido de humedad, porcentaje de sólidos, peso o porcentaje de recuperación. En particular, el analizador prueba entre 0,5 y 1 gramos de agregado con una rampa de cuatro (4) minutos, una temperatura máxima de 90 °C y los siguientes ajustes: ID de prueba: LOD; Perfil: estándar; Temperatura de secado: 90 °C; Desactivar: A60; Resultado: % de humedad; Personalizado: desactivado; Peso objetivo: ninguno. El tamizado se realiza preferiblemente para separar las partículas diana entre el tamaño de 75 y 300 micrómetros determinado mediante el tamizado por cribado.
El exceso de humedad introducido con fines de compactación se elimina mediante un proceso de deshumidificación o secado después de la etapa de compactación y tamizado para su posterior dosificación en los dispositivos aplicadores y, a continuación, se somete al envasado y esterilización del dispositivo. La humedad de almacenamiento preferida antes de la dosificación en un aplicador es preferiblemente inferior a aproximadamente 2 % al final del secado para lograr preferiblemente un contenido de humedad inferior a 6 % en un entorno controlado (0,3-0,6 %/h por 500 gramos de ganancia de humedad de la muestra, dependiendo de la humedad relativa, comúnmente del 25 al 55 % de humedad relativa) para la dosificación en los aplicadores.
Más específicamente, un proceso para fabricar los agregados hemostáticos de la invención comprende las etapas de: a) rebanar y cortar el material de origen celulósico; b) moler el material resultante de la etapa a); c) una segunda etapa de molienda en un clasificador de aire; d) humidificación; e) compactación con rodillos; f) tamizado; g) deshumidificación o secado; h) dosificación opcional en recipientes de almacenamiento o en dispositivos de entrega, envases primarios y envases secundarios; e i) esterilización opcional.
El rebanado y el corte se pueden realizar preferiblemente para rebanar y cortar la tela en piezas de tamaño apropiado que estén entre aproximadamente 2,54 cm (1 pulgada) por 7,62 cm (3 pulgadas) o 5,08 cm (2 pulgadas) por 7,62 cm (3 pulgadas), aunque también se pueden utilizar piezas más pequeñas. Las principales operaciones que se realizan para rebanar y cortar son desenrollar un rollo de tela, rebanar la tela en tiras, cortar las tiras a medida y entregar las piezas cortadas a la primera etapa de molienda. Se conocen y están disponibles comercialmente varias máquinas de rebanado y corte, tales como el modelo FTW-1000 de AZCO, disponible en AZCO.
En la primera etapa de molienda, las piezas procesadas de tela celulósica se convierten de una fibra gruesa intermedia producida en la etapa de rebanado y corte a un material que tiene un valor D90 inferior a 452 pm y un valor D50 inferior a 218 pm, al tiempo que tiene un impacto mínimo en el índice de color y el contenido soluble en agua del material. Existen varias máquinas de molienda disponibles en el mercado, tales como los modelos DASO6 y WJ-RS-D6A fabricados por Fitzpatrick, que son máquinas de molienda tipo molino de martillo, equipadas con una criba redonda de 497 micrómetros y un conjunto de cuchillas que descomponen la tela hasta que pasa a través de la criba para producir fibra celulósica gruesa intermedia. En una ejecución de procesamiento ilustrativo, la velocidad del molino puede ser de aproximadamente 7000 RPM; temperatura de procesamiento a menos de 80 °C; tamaño de criba entre 1534 y 9004; número de hojas tipo 8 (2 impulsores cada una); tipo de hoja como cuchilla 225, cuchillas tipo impacto; la orientación de la hoja se establece como “ impacto” .
La distribución del tamaño D50 también se conoce como mediana del diámetro o valor medio de la distribución del tamaño del agregado; es el valor del diámetro del agregado al 50 % en la distribución acumulada. Por ejemplo, si D50 es 218 pm, entonces el 50 % de los agregados de la muestra son mayores de 218 pm y el 50 % son menores de 218 pm. La distribución de tamaños es el número de agregados que pertenecen a cada uno de los distintos rangos de tamaño, expresado como un porcentaje del número total de todos los tamaños de la muestra de interés. Por consiguiente, el valor D90 se refiere al 90 % de los agregados que tienen un tamaño menor que el valor D90, mientras que D10 se refiere al 10 % de los agregados que tienen un tamaño menor que el valor D10.
En esta etapa del proceso preferido, el tamaño de la fibra gruesa intermedia producida en la primera etapa de molienda se reduce aún más a un valor D90 inferior a 177 pm y a un valor D50 inferior a 95 pm, manteniendo un impacto mínimo en el índice de color y el contenido soluble en agua del material. Existen varias máquinas disponibles para la segunda etapa de molienda, tal como la Air Classifier/F10 Quadro Fine Grind de Quadro.
La fibra gruesa intermedia de la primera etapa de molienda se puede introducir a una velocidad controlada en el segundo molino y pasar a través de dos cámaras de molienda que están separadas por una criba de molienda. El material puede ser arrastrado a través de la cámara de molienda mediante un soplador de aire. La fibra gruesa intermedia se puede procesar a través del equipo clasificador de aire tres veces para obtener el tamaño deseado. Al final de la segunda etapa de molienda, se puede recoger la fibra fina intermedia.
En una ejecución de procesamiento ilustrativo, se puede utilizar un clasificador de aire Quadro F10 en la segunda etapa de molienda con una velocidad de molienda de 8400 rpm, una velocidad de soplado de 1800 rpm, una criba de orificios redondo de 0,004572 cm (0,0018 pulgadas) y 3 pasadas. La fibra fina intermedia de ORC también se puede producir en una etapa mediante molienda de bolas en lugar de las etapas de molienda de dos etapas descritas anteriormente. En una realización alternativa de molienda de bolas, se muelen en bolas 50 g de tela de ORC precortada (5,08 x 5,08 cm) (2 pulgadas x 2 pulgadas) con 12 circonios de alta densidad (dióxido de circonio ZrO2, 20 mm de diámetro; Glen Mills Inc., Clifton, Nueva Jersey, EE. UU.) colocando las bolas y las muestras en un frasco de molienda de 500 ml. El frasco se sujeta a los soportes de enganche y a continuación se contrapesa en el molino de bolas planetario PM100; Retsch, Inc., Newtown, Pensilvania, EE. UU.). La molienda se realiza entonces bidireccionalmente a 450 rpm durante 20 minutos.
Tras el proceso de molienda, la fibra fina intermedia celulósica resultante se humidifica hasta un contenido de humedad entre preferiblemente aproximadamente el 11 % y aproximadamente el 18 %, más preferiblemente entre el 11 % y aproximadamente el 16 %, con la máxima preferencia aproximadamente el 12-16 % para el procesamiento posterior, incluido un proceso de compactación con rodillo. Una cámara de humedad preferida adecuada para la etapa de humidificación está disponible comercialmente como modelo CEO-916-4-B-WF4-QS de Thermal Product Solutions. La humidificación del aire de la cámara se logra mediante inyección de vapor de agua. Se puede utilizar la temperatura de estado estacionario típica de 25 °C, mientras que el nivel de humedad puede oscilar entre el 75 % y el 85 % con un objetivo preferido del 85 % de humedad del aire. El tiempo de humidificación o el tiempo de residencia del material dentro de la cámara de humedad puede variar de varias horas a varios días, dependiendo de la cantidad de material y de la recirculación del aire. En un ciclo típico y preferido, el material tendrá un tiempo de residencia de 12 a 13 horas para aproximadamente 3000 gramos de fibra fina intermedia celulósica dispuestos en varias bandejas y expuestos a una humedad relativa del 85 % y al objetivo de un contenido de humedad del polvo del 12 % después de la humidificación.
Al utilizar fibra fina intermedia celulósica con un contenido de humedad introducido en la etapa de compactación superior al 16 %, tal como un contenido de humedad del 20 % en peso, la fibra fina intermedia de ORC resultante se apelmazó durante la compactación, mostró una fluidez muy baja y atascó el compactador. Por lo tanto, la alta humedad de la fibra fina intermedia no da como resultado materiales de agregado hemostático adecuados. Por el contrario, cuando el contenido de humedad de la fibra celulósica fina intermedia es inferior a aproximadamente el 8 %, el rendimiento de los agregados hemostáticos es extremadamente bajo, aproximadamente el 5 % del rendimiento de los agregados hemostáticos deseados.
La fibra de ORC fina intermedia humidificada se compacta a continuación y se tamiza para obtener materiales de agregado hemostático. El compactador de rodillos compacta el material, que a continuación se somete a una trituración previa, a una molienda final y a un tamizado en un cribador para obtener los tamaños de agregados hemostáticos deseados.
El equipo de compactación es conocido y está disponible comercialmente. Unidades de compactación ilustrativas son el Fitzpatrick Chilsonator IRR220-L1A con tamizado manual Retsch AS200 Screener y el Fitzpatrick Chilsonator CCS220/M3B y RV-M5A con unidad Screener Sweco Vibro-energy integrada en el M5A. El procesamiento de compactación se puede realizar utilizando dos subsistemas separados que están unidos por un sistema eléctrico común. Por ejemplo, un primer subsistema (compactador de rodillos: unidad principal) puede ser el compactador de rodillos Fitzpatrick Chilsonator CCS220 y el molino M3B para romper previamente el material compactado, mientras que el segundo subsistema (compactador de rodillos: unidad de molienda secundaria) es un molino M5A para la molienda final con una criba Sweco o Retch para la separación y obtener los agregados del tamaño deseado.
La fibra celulósica fina intermedia humidificada se puede introducir en la tolva de la unidad compactadora de rodillos, pasar primero a través de una unidad de molienda principal y a continuación pasar a través de una segunda unidad de molienda. Se puede proporcionar un recipiente que capture el material celulósico previamente roto que resulta de la unidad de molienda principal. Las piezas previamente rotas de material celulósico se pueden introducir a continuación en la unidad de molienda secundaria, que realiza la molienda y el cribado finales utilizando una malla de criba. El material celulósico molido resultante se separa preferiblemente en finos (<75 |jm), objetivos (75-300 jm ) y excedentes (>300 jm ) utilizando una malla de criba, como la criba Sweco o Retch descrita anteriormente.
Con referencia a la Tabla 3, las pruebas mostraron que al utilizar un tamaño más bajo, medido por d(50) y/o d(90), para las fibras celulósicas finas intermedias de la segunda etapa de molienda, se obtuvo como resultado que el producto agregado de la secuencia compactadora tiene un valor esférico cercano a 1. Un mayor contenido de humedad de la fibra (16 % LOD de fibras finas intermedias medidas con el analizador de humedad Ohaus MB45 dieron como resultado que los agregados resultantes tuvieran una esfericidad medida del 0,76. Por el contrario, cuando el contenido de humedad de las fibras finas intermedias era de alrededor del 11 % de LOD, los agregados resultantes tenían una esfericidad de 0,72. Un mayor contenido de humedad de las fibras de ORC intermedias da como resultado una mayor esfericidad de los agregados compactados de ORC.
Los parámetros de proceso preferidos para los procesos de compactación y tamizado con rodillo son los siguientes: Presión del rodillo de aproximadamente 12500-13500 kPa (125-135 bar) con un objetivo de 1300 kPa (130 bar); Velocidad del rodillo de aproximadamente 3 RPM; Rodillo - moleteado de diamante; Los tamaños del material de partida son d50 inferiores a aproximadamente 95 micrómetros y d90 inferiores a 177 micrómetros; El contenido de humedad inicial es superior a aproximadamente el 11 % pero inferior a aproximadamente el 16 %; Valores de RollForce en aproximadamente 26,0 kN/cm; Velocidad del tornillo de alimentación horizontal en aproximadamente 19 rpm, velocidad del tornillo de alimentación vertical en aproximadamente 265 rpm; El tamizado separó los agregados hemostáticos diana (d90 inferior a 370 micrómetros, d50 entre 140-242 micrómetros y d15 superior a 86 micrómetros). La presión de rodillo preferida es superior a los niveles utilizados típicamente en los compactadores de rodillos y en los materiales producidos que tienen una durabilidad total, como se demuestra tras el estímulo vibratorio.
Los lotes de fibras finas intermedias celulósicas se probaron con diferentes sistemas de compactación con rodillos. De los sistemas ensayados, solo los modelos CCS20/M3B e IRR220-L1A de Fitzpatrick produjeron agregados hemostáticos aceptables. Sin limitarse por ninguna teoría en particular, se cree que estas unidades preferidas podían funcionar con una fuerza de rodillo suficiente (26 kN/cm) y con una orientación vertical de la alimentación a los rodillos de compactación.
La humedad se elimina de los agregados hemostáticos que se obtienen después de la compactación con rodillo y el tamizado en una etapa de deshumidificación o secado. La etapa de deshumidificación o secado preferiblemente no afecta significativamente a ningún otro atributo de calidad del producto, tales como el color, la densidad aparente, el contenido soluble en agua, el tamaño, y la esfericidad. Típicamente, 750 gramos o menos del polvo se pueden secar por lotes utilizando un lecho de aire fluidizado convencional. El polvo seco resultante se puede envasar y almacenar en bolsas de aluminio selladas. El equipo de deshumidificación es conocido y está disponible comercialmente. Un lecho de aire fluidizado de sobremesa ilustrativo está disponible comercialmente en Retsch (TG-200) con una capacidad de 6 litros. Alternativamente, también se puede utilizar un lecho fluidizado modelo n.° 0002 de Fluid Air (Aurora, IL).
Ejemplo 1. Fabricación y caracterización
Los agregados hemostáticos se fabricaron a partir de material de ORC como se describió anteriormente mediante etapas de rebanado y corte del material de origen de ORC utilizando el tejido SURGICEL® Original, que incluía una primera etapa de molienda, una segunda etapa de molienda mediante un clasificador de aire para obtener una fibra de ORC fina intermedia, humidificación de la fibra de ORC fina intermedia, compactación con rodillo, granulación, tamizado y deshumidificación.
Los materiales agregados hemostáticos comprenden una pluralidad de fibrillas individuales de fibra de ORC fina que se han compactado y unido mediante un proceso de compactación. En aspectos preferidos, los materiales de agregado hemostático comprenden al menos 5 fibrillas individuales alargadas de fibra de ORC fina, más preferiblemente al menos 10 fibrillas individuales alargadas de fibra de ORC fina, o entre 5 y 100 fibrillas individuales alargadas de fibra de ORC fina, tal como 10-50.
Los materiales resultantes son agregados, no partículas. No hay una región central ni poros definidos. Más bien, las fibrillas o fibras parecen formar una red entrelazada sin pérdida de su estructura fibrilar, cada una interconectada en puntos discretos. Los procesos descritos anteriormente producen agregados que tienen una estructura interconectada por fibrillas con suficiente volumen como para tener conexiones y fibras para proporcionar una mayor densidad que el plasma, y una resistencia para hundirse y a continuación dispersarse fácilmente para maximizar los efectos de coagulación de los grupos carboxílicos.
Los agregados hemostáticos de la presente invención tienen un tamaño total (determinado por su dimensión más grande) inferior a aproximadamente 500 micrómetros, pero generalmente superior a aproximadamente 50 micrómetros. Los materiales de agregado hemostático con tales dimensiones deben comprender la mayoría de las partículas que constituyen el material hemostático final, es decir, más del 50 %, tal como más del 80 % o más del 90 % de todas las partículas. Los materiales agregados hemostáticos de la invención preferidos se caracterizan por una distribución de tamaño tal que [d15 > 86 micrómetros], [d50, 140~242 micrómetros], [d90 < 370 micrómetros] según lo medido por el método QICPIC FEReT_MIN Q3. QICPIC es un sensor de análisis de imágenes de alta velocidad disponible en Sympatec GMBH, Alemania.
La densidad aparente es la relación entre la masa de una muestra de polvo sin explotar y su volumen, incluida la contribución del volumen vacío entre partículas. La medición de la densidad aparente se realizó siguiendo la USP 616 (2012). Los materiales agregados hemostáticos inventivos tienen preferiblemente una densidad aparente (g/ml) dentro del rango de 0,3 a 0,7, preferiblemente mayor de 0,45 g/ml, tal como 0,5 g/ml.
La esfericidad (sh50) de las partículas de la mediana (D50) fue igual o superior a 0,5 según el método QICPIC de Sympatec, tal como 0,70, donde 1 corresponde a una esfera, lo que indica que los agregados hemostáticos tienen una forma relativamente esférica. La esfericidad se definió y midió como se muestra a continuación. La esfericidad de los agregados hemostáticos está relacionada con el diámetro de un círculo que tiene la misma área que el área de proyección del agregado. La esfericidad, S, es la relación entre el perímetro P del círculo equivalente, P<eqpc>, y el perímetro real, Preal. Para A = área de la partícula, la esfericidad se define mediante la siguiente fórmula:
La esfericidad resultante tiene un valor entre 0 y 1. Cuanto menor sea el valor, más irregular será la forma de la partícula. Esto se debe al hecho de que una forma irregular provoca un aumento del perímetro. La relación siempre se basa en el perímetro del círculo equivalente porque es el perímetro más pequeño posible con un área de proyección determinada. El valor de 1 corresponde a una esfera perfecta.
Se desarrollaron y probaron varios tamaños de materiales de agregado hemostático y se compararon con fibras de ORC intermedias finas con diferentes tamaños de partícula, como se muestra en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1. Comparación de polvos hemostáticos a base de ORC y agregados hemostáticos probados.
Si la fuerza de compactación es demasiado baja, por ejemplo, por debajo de aproximadamente 10 kN/cm, el material resultante volverá a su estado original como fibra fina en el granulador asociado al sistema de compactación (poscompactación o molienda secundaria). Si la fuerza de compactación es demasiado alta, el producto se “ sobrecomprimirá” . Se observó un sobreprensado cuando el material sale del proceso de compactación con rodillo, por ejemplo, se decolora a altas temperaturas o se agrieta gravemente. Cuando se utilizaron los parámetros del proceso tal como se definieron anteriormente y se utilizó una velocidad de tornillo vertical de más de 22 rpm, la cinta compactada mostró signos de quemadura, dañando térmicamente el material celulósico.
Como se ha descrito anteriormente, los agregados hemostáticos se crean forzando partículas de polvo fino de ORC a presión entre dos rodillos que giran en sentido contrario para producir “ compactos” en forma de cinta que a continuación se muelen en forma de agregados, que se someten a tamizado para obtener los agregados hemostáticos deseados de entre 106 pm y 300 pm mediante tamizado por cribado.
De nuevo, sin pretender limitarnos por ninguna teoría en particular, los mecanismos de unión que pueden mantener unidas las partículas son (1) las fuerzas de van der Waals durante la compactación, el material de ORC se comprime de modo que estas fuerzas de van der Waals unen todo el material para formar agregados compactados sólidos y (2) un enlace de hidrógeno intermolecular para unir todo el material también cuando hay cierto nivel de humedad.
Ejemplo 2
Utilizando las técnicas de fabricación explicadas anteriormente, se prepararon muestras de agregados hemostáticos con y sin la etapa de humidificación; siendo iguales todas las demás etapas de procesamiento. Ambas muestras se expusieron a la medición de la distribución de tamaños utilizando el equipo QlCPIC de Sympatec utilizando un procesamiento al vacío de 20 kPa (0,2 bar), y se obtuvieron las curvas de distribución de tamaños (figura 1). La curva 1 muestra la distribución de tamaños de la muestra hecha con una etapa de humidificación aplicada a la fibra fina intermedia de ORC antes de la compactación con rodillo, mientras que la curva 2 muestra la distribución de tamaños de la muestra que se fabricó sin la humidificación aplicada a la fibra fina intermedia de ORC.
Después de eso, ambas muestras 1 y 2 se expusieron a una prueba vibratoria. La prueba consistió en colocar los viales que contenían 2 g de polvo de agregados hemostáticos en un tamiz (Retch AS200) que vibró a una amplitud de 1 mm/g durante 90 minutos, seguido de 3 mm/g durante 90 minutos. Tras el estímulo vibratorio, las muestras se expusieron nuevamente a la misma medición de distribución de tamaños realizada por Sympatec QICPIC. Los resultados también se muestran en la figura 2.
La curva 1a de la figura 2 muestra la distribución de tamaños de la muestra hecha con una etapa de humidificación y expuesta a una prueba vibratoria. La curva 2a de la figura 2 muestra la distribución de tamaños de la muestra hecha sin etapa de humidificación y expuesta a la misma prueba vibratoria. Se puede observar que la muestra de control 2, que estaba hecha de fibra fina intermedia de ORC no sometida a humidificación antes de la compactación con rodillo, mostró un cambio significativo en la distribución del tamaño, a partir del cual el tamaño disminuyó, lo que indica la rotura de los agregados hemostáticos en subunidades más pequeñas, con un cambio de d50 de 137 micrómetros a 50 micrómetros. Por el contrario, la muestra 1 no muestra ningún cambio apreciable ya que las curvas 1 y 1a son muy similares. El contenido de humedad de la fibra fina intermedia de ORC humidificada utilizada para fabricar muestras de agregados hemostáticos con las distribuciones de tamaño mostradas en las curvas 1 y 1a estaba dentro del 11-16 %. El contenido de humedad de la fibra fina intermedia de ORC utilizada para fabricar las muestras de agregados hemostáticos que se muestran en las curvas 2 y 2a fue del 2,0 %. El cambio significativo en las propiedades como resultado del estímulo vibratorio no es deseable y puede tener como resultado un efecto adverso en la eficacia terapéutica, como se mostrará a continuación. El estímulo vibratorio indica los estímulos de dosificación, almacenamiento y transporte a los que pueden someterse los agregados hemostáticos durante su uso y, por lo tanto, puede producirse un cambio significativo en las propiedades, con un efecto perjudicial sobre la eficacia hemostática. Ventajosamente, según un aspecto de la presente invención, los agregados hemostáticos no presentan sustancialmente cambios en la distribución del tamaño o cambios mínimos en la distribución del tamaño después de someterse a un estímulo vibratorio, según lo medido por el sensor óptico QICPIC de Sympatec a 20 kPa (0,2 bares).
Ejemplo 3
Se realizó una prueba utilizando la metodología descrita anteriormente para las mediciones de la distribución de tamaños. Como anteriormente, las muestras de agregados hemostáticos preparadas con y sin la etapa de humidificación, siendo iguales todas las demás etapas de procesamiento, se midieron en el mismo equipo QICPIC pero utilizando dos ajustes de presión: baja presión de 20 kPa (0,2 bar) de vacío y presión elevada de 100 kPa (1 bar) de vacío. Cada muestra se expuso a la medición de la distribución de tamaños utilizando un equipo QICPIC para procesamiento al vacío de 20 kPa (0,2 bar) y 100 kPa (1,0 bar), y las curvas de distribución de tamaños se obtuvieron para compararlas. La figura 3 muestra la curva 1 correspondiente a la distribución de tamaños medida a 20 kPa (0,2 bar) para una muestra de agregados hemostáticos preparada con una etapa de humidificación aplicada a la fibra fina intermedia de ORC antes de la compactación con rodillo. La curva 1a muestra la distribución de tamaños medida a 100 kPa (1,0 bar) para la misma muestra de agregados hemostáticos. Los datos indican que una presión de procesamiento elevada a un vacío de 1,0 bar da como resultado sustancialmente la misma distribución de tamaños o cambios mínimos en la distribución de tamaños para las muestras de agregados hemostáticos preparadas con una etapa de humidificación aplicada a la fibra fina intermedia de ORC antes de la compactación con rodillo. El d50 ha variado únicamente de 190 a 199 micrómetros.
La figura 4 muestra el mismo ensayo realizado para muestras fabricadas sin la etapa de humidificación. La figura 4 muestra la curva 1 correspondiente a la distribución de tamaños medida a 20 kPa (0,2 bar) para una muestra de agregados hemostáticos preparada sin la etapa de humidificación aplicada a la fibra fina intermedia de ORC antes de la compactación con rodillo. La curva 1a muestra la distribución de tamaños medida a 100 kPa (1,0 bar) para la misma muestra de agregados hemostáticos. Los datos indican que la presión de procesamiento elevada a un vacío de 100 kPa (1,0 bar) da como resultado un cambio sustancial en la distribución del tamaño de la muestra de los agregados hemostáticos realizada sin una etapa de humidificación aplicada a la fibra fina intermedia de ORC antes de la compactación con rodillo. El d50 ha cambiado sustancialmente de 147 a 84 micrómetros, lo que indica que el tamaño de los agregados hemostáticos que se muestran en la figura 4 disminuye considerablemente cuando se aumenta la presión.
El estímulo del tratamiento con alta presión puede estar relacionado con la administración de agregados hemostáticos a través de varios dispositivos de administración, incluida la administración asistida por gas. Ventajosamente, según un aspecto de la presente invención, los agregados hemostáticos no tienen sustancialmente ningún cambio en la distribución del tamaño cuando se someten a un procesamiento a un vacío de 100 kPa (1,0 bar). Es importante destacar que la agitación mecánica excesiva o las fuerzas de colisión pueden afectar negativamente a la distribución del tamaño de los agregados hemostáticos y, por lo tanto, afectar a la eficacia hemostática. Las fuerzas de colisión generadas en un experimento QICPIC de Sympatec son indicativas de la sensibilidad de los agregados hemostáticos a la presión y pueden usarse para determinar cualitativamente las estabilidades relativas.
Ejemplo 4. Propiedades hemostáticas.
En otro aspecto de la presente invención, se muestra que los agregados hemostáticos tienen propiedades hemostáticas o de coagulación sanguínea superiores cuando se prueban in vitro. Utilizando las técnicas de fabricación explicadas anteriormente, se prepararon muestras de agregados hemostáticos con y sin etapa de humidificación, siendo iguales todas las demás etapas de procesamiento. Algunas muestras también se sometieron al estímulo vibratorio tal como se ha descrito anteriormente.
Se colocó sangre porcina fresca en varios tubos de ensayo de 4,5 ml (BD Vacutainer) con una solución de citrato de sodio regulada al 3,2 % y se diluyó con solución salina (NaCl USP al 0,9 %) en una relación de 2,5/1 (v/v). A continuación, se colocó 1 ml de esta solución sanguínea en un vial de vidrio de 7 ml, seguido de la aplicación de 100 mg de cada muestra de agregado hemostático y se dejó reposar durante 2 minutos antes de la evaluación. A continuación, el vial se volteó boca abajo para permitir que la sangre no coagulada saliera del vial hacia un receptáculo colector. Los residuos restantes y la sangre coagulada en cada vial se evaluaron entonces en peso. Cada muestra se ensayó por triplicado. Los resultados se muestran en la tabla 2.
Tabla 2
El análisis de los datos indica que las muestras de agregados hemostáticos preparadas con una etapa de humidificación aplicada a la fibra fina intermedia de ORC antes de la compactación con rodillo mostraron una excelente coagulación sanguínea in vitro, incluso después de haber sido sometidas al estímulo vibratorio. Por el contrario, mientras que la muestra de agregados hemostáticos fabricada sin una etapa de humidificación mostró una excelente coagulación sanguínea in vitro, la misma muestra, después de haber sido sometida al desafío vibratorio, mostró una coagulación in vitro deficiente. Según un aspecto de la presente invención, la estabilidad mecánica de los agregados hemostáticos da como resultado propiedades hemostáticas sostenidas.
Ejemplo 5
Con referencia a la Tabla 3, se muestran los parámetros de los agregados hemostáticos obtenidos en diferentes lotes con los parámetros presentados como promedios de tres ensayos. Los parámetros del proceso fueron similares con diferentes materiales de alimentación (fibra fina intermedia). La coagulación sanguínea se midió utilizando los métodos descritos anteriormente. La densidad aparente y las distribuciones de tamaño de los agregados hemostáticos se midieron utilizando los métodos descritos anteriormente.
Como puede verse en la Tabla 3, se logra una buena coagulación para los agregados hemostáticos que tienen un valor de esfericidad (sh50) igual a más de aproximadamente 0,6. La mejor coagulación, es decir, con más del 80 % de sangre restante en el vial, se logró para los agregados hemostáticos que tenían un valor de esfericidad (sh50) de al menos aproximadamente 0,7 y una densidad aparente superior a 0,5 (g/ml). Se observa que los tamaños más pequeños del material de alimentación dieron como resultado agregados hemostáticos que tenían estas propiedades. El análisis de los datos indica que las muestras de agregados hemostáticos preparadas con una etapa de humidificación aplicada a fibra fina intermedia de ORC antes de la compactación con rodillo y que tenían una densidad aparente superior a 0,5 mostraron una excelente coagulación sanguínea in vitro. El análisis de los datos indica además que las muestras de agregados hemostáticos preparadas con una etapa de humidificación aplicada a fibras finas intermedias de ORC antes de la compactación con rodillo y con una esfericidad (sh50) superior a 0,7 mostraron una excelente coagulación sanguínea in vitro.
Según los datos de la Tabla 3, los agregados hemostáticos de la presente invención tienen una esfericidad promedio superior a 0,6, preferiblemente superior a 0,65, más preferiblemente superior a 0,7, lo más preferiblemente superior a 0,75.
Tabla 3
Nota: para el material de la línea G, la fibra fina intermedia se fabricó mediante el proceso de molino de bolas. El método de molienda con bolas para convertir la tela en fibras finas de ORC intermedias se describe a continuación. Se molieron con bolas 50 g de tela de ORC precortada ((5,08 * 5,08 cm) (2” x 2” )) con 12 bolas de circonio de alta densidad de 20 mm de diámetro (Glen Mills Inc., Clifton, Nueva Jersey, EE. UU.) colocando las bolas y las muestras en un frasco de trituración de 500 ml. El frasco se sujetó en soportes de enganche y, a continuación, se contrapesó en un molino de bolas planetario PM100 (Retsch, Inc., Newtown, Pensilvania, e E. UU.). La molienda se realizó entonces bidireccionalmente a 450 rpm durante 20 minutos.
Se puede generar una regresión lineal y un gráfico para d (50) [y=-301,03 x 301,92, donde R2 es 0,950] y d (90) [y = -680,11x - 659,02, donde R2 es 0,9887] para la fibra fina intermedia de fuente en relación con la esfericidad de los agregados hemostáticos resultantes. Una fibra fina intermedia más fina da como resultado una mayor esfericidad de los agregados hemostáticos, tal como con un polvo fino intermedio que tiene d(50) aproximadamente 65 micrómetros y d(90) aproximadamente 120 micrómetros, la esfericidad de los agregados hemostáticos es de aproximadamente 0,8. Las mismas correlaciones se ven en la Tabla 3.
Como se muestra en la Tabla 3, para d(50) y d(90) de un polvo fino intermedio de 96 o más (es decir, de 96 a aproximadamente 130 para d(50) y de 200 a aproximadamente 270 para d(90), la coagulación sanguínea resultante fue del 70 % al 30 % y la esfericidad fue de 0,56-0,67. Para d(50) y d(90) de polvo fino intermedio inferiores a 96 (es decir, 35 para d(50)) e inferiores a 200 (es decir, 122 para d(90)), la coagulación sanguínea resultante fue superior al 80 % y la esfericidad fue superior al 0,7. Los agregados hemostáticos de bordes lisos, especialmente aquellos que tienen una esfericidad cercana a 1, fluyen bien en el aplicador o pulverizador, mientras que los agregados hemostáticos puntiagudos fluyen menos bien en el aplicador.
Haciendo referencia ahora a la figura 5, se muestran los resultados de las pruebas hemostáticas de los agregados hemostáticos en comparación con otros materiales hemostáticos. Se utilizó un modelo de defecto hepático mediante biopsia por punción porcina. Los materiales de ensayo eran agregados hemostáticos (referenciados como la barra A en el gráfico); polvo hemostático de polisacárido microporoso absorbible de origen vegetal derivado de almidón vegetal purificado (denominado barra B); y almidón vegetal en polvo que forma polímeros hemostáticos adhesivos hidrófilos que consisten en polisacáridos absorbibles (referenciados como la barra C en el gráfico).
Método de ensayo: Los defectos de 6 mm de diámetro por 3 mm de profundidad se crearon con un punzón de biopsia. Se dejó sangrar el sitio durante varios segundos antes de la aplicación del producto. El sitio del ensayo del defecto se puntuó como hemostático (aprobado) si la hemostasia se alcanzó en < 10 minutos y se mantuvo durante 1 minuto sin presión oclusiva, los sitios no hemostáticos se puntuaron como “ Fallo” . Se midió el tiempo hasta la hemostasia (TTH, en inglés) en los sitios de paso. Como se puede observar en la figura 5, los agregados hemostáticos produjeron una TTH significativamente menor que los materiales comparativos, una TTH un 89 % más rápido que el material B y una TTH un 93 % más rápido que el material C con un valor p < 0,001 en ambos casos. La barra D del gráfico corresponde a un control negativo, es decir, a una hemorragia en la que no se aplicó ningún agente hemostático.
Ejemplo 6
Se obtuvieron distribuciones de tamaño de partícula para los agregados de ORC y las fibras finas. Un material agregado típico tenía valores mínimos D(15), D(50) y D(90) ponderados en volumen de 111, 178, y 307 micrómetros. Este polvo también tenía una esfericidad, Sh(50) = 0,76. Las fibras finas de ORC típicas tenían valores de longitud de fibra ponderada D(10), D(50) y D(90) de 30, 72, y 128 micrómetros.
Los tamaños y formas de las partículas se obtuvieron con un analizador de imágenes Sympatec QICPIC (Sympatec GMBH, Clausthal-Zellerfield, Alemania). Tiene una resolución de cámara de 1024 * 1024 píxeles con un tamaño de píxel de 10 * 10 pm2.. Su rango de medición es de 5 a 1705 pm. Se utilizó un alimentador vibratorio VIBRI/L para introducir partículas sólidas en un dispersor RODOS/L. Las imágenes de las partículas dispersas se obtuvieron a continuación en el QICPIC con una velocidad de fotogramas de cámara de 450 fps. Se utilizó un método Feret min Q3 para calcular los tamaños de partículas de los agregados, mientras que se utilizó un algoritmo LEFI Q1 de Sympatec para determinar las longitudes de las fibras.
La esfericidad [Sh(50)] de los agregados de diámetro mediano se determinó mediante el método QICPIC de Sympatec utilizando la relación entre el perímetro P del círculo equivalente (P<eqpc>) y el perímetro real (Preal), en el que A = área de la partícula, que se muestra en la ecuación S = (pEQPc)/(Preal) = 2 (n A)1/2/(Preal). El área del círculo de proyección equivalente tiene la misma área que el área de proyección de la partícula real.
Área superficial y humectabilidad de la superficie
Se realizaron caracterizaciones adicionales de los materiales midiendo el área superficial y la humectabilidad de cada material hemostático. La humectabilidad proporciona una medida relativa de la polaridad de la superficie y, por lo tanto, el grado de comportamiento hidrófilo o hidrófobo de un material con sangre total. Los análisis del área de superficie se realizaron con cromatografía de gases inversa (Surface Measurement Systems Model IGC-SEA, Alperton, Reino Unido). Se empaquetaron aproximadamente 750 mg de cada muestra en columnas individuales de vidrio silanizado (300 mm de largo por 4 mm de diámetro interior). Cada columna se acondicionó con gas helio durante 60 minutos a 37 °C y 0 % de humedad relativa. Todos los experimentos se realizaron a 37 °C, con un caudal total de helio de 10 ml/min, utilizando metano para corregir el volumen muerto. Se utilizó el modelo de Brunauer, Emmett y Teller (BET) para determinar el área de superficie, basado en isotermas de sorción con decano de grado HPLC (Sigma-Aldrich, St Louis, MO, EE. UU.) mediante el método de sorción por cromatógrafo por pulsos.
Las áreas superficiales de Brunauer, Emmett y Teller (BET) para los agregados de ORC [Sh(50) = 0,76], los agregados de ORC [Sh(50) = 0,51], las fibras finas de ORC y las esferas a base de almidón se muestran en la Tabla 4. Los agregados de ORC con valores de esfericidad de 0,51 y 0,76 tenían áreas superficiales de 0,67 m2/g y 0,40 m2/g, respectivamente. Los agregados de ORC y las fibras finas pertenecen a la misma familia de celulosa regenerada oxidada, pero los agregados de ORC tenían una relación menor de área superficial/masa. También se encontró que los agregados de ORC con valores de esfericidad más bajos tenían áreas superficiales más altas que los agregados con valores de esfericidad más altos si tenían distribuciones de tamaño de partícula similares. A diferencia de los polvos de ORC, las esferas a base de almidón tenían la superficie más alta de los cuatro materiales.
Tabla 4. Esfericidad y área superficial de los materiales de prueba
El análisis de la Tabla 4 indica que los agregados de ORC con valores de esfericidad altos tenían un área de superficie mucho menor en comparación con las fibras finas de ORC y los agregados de ORC de baja esfericidad. Los agregados de ORC con alta esfericidad tenían un área superficial 1,5 veces menor que los agregados de ORC de baja esfericidad y casi 3 veces menor que la fibra fina de ORC.
La humectabilidad o hidrofilicidad de los materiales de prueba se determinó dividiendo la energía superficial ácidobase por la energía superficial total (yab/Yt ). El perfil de energía de la superficie se determinó mediante técnicas de mapeo en las que las energías libres específicas de desorción se determinaron mediante polarización. El componente de energía superficial dispersiva (yd) se midió mediante el método de Dorris y Gray utilizando sondas no polares de grado HPLC: decano, nonano, octano y heptano (Sigma-Aldrich, St Louis, MO, EE. UU.). El componente de energía superficial ácido-base (Y<s>ab) se determinó utilizando el modelo Good-van Oss-Chaudhury (gVoC), en el que el componente ácido-base se toma como la media geométrica del parámetro ácido de Lewis (Ys-) y el parámetro de base de Lewis (<ys>+). La energía superficial total (<y>t ) es la suma de la energía superficial dispersiva y la energía superficial ácido-base (<yt>= YD YsAB). Debido a que los valores YsangreAB no estaban disponibles, las ecuaciones anteriores se simplificaron para calcular los trabajos de adhesión y cohesión únicamente a partir de los valores de energía superficial total, utilizando el valor de tensión superficial de la sangre (YsangreT) a 37 °C = 52,6 mJ/m2 Los resultados de humectabilidad de la superficie se presentan en la Tabla 5.
Tabla 5. Humectabilidad de la superficie
El análisis de la Tabla 5 indica que los agregados de ORC con valores de esfericidad altos tenían una humectabilidad mucho menor en comparación con las fibras finas de ORC y los agregados de ORC de baja esfericidad. Los agregados de ORC con alta esfericidad tenían una humectabilidad casi 2 veces menor que los agregados de ORC de baja esfericidad y casi 3 veces menor que la fibra fina de ORC.
Densidad
La “ densidad real” de los materiales se obtuvo con el picnómetro de gases. Los resultados se presentan en la Tabla 6. Si bien las densidades de los materiales de ORC y las esferas de almidón analizadas son todas superiores a la densidad del agua de 1,0 g/cm3, se observa que las interacciones con la sangre fueron diferentes. Solo los agregados de alta esfericidad han penetrado inmediatamente en la superficie sanguínea e iniciado una rápida coagulación. Los agregados de menor esfericidad, así como las fibras de ORC finas, permanecieron predominante o parcialmente en la superficie de la sangre, como se analizará más adelante. De hecho, las densidades reales de todos los agregados de ORC y fibras finas analizados son cercanas, pero los agregados de ORC de alta esfericidad mostraron una penetración inmediata en la superficie sanguínea.
Tabla 6. Densidad real de los materiales probados
A pesar de una densidad similar, los materiales de ORC mostraron patrones sorprendentemente diferentes de interacciones con la sangre. Las finas fibras de ORC flotaban principalmente en la superficie de la sangre con poca penetración. Los agregados de ORC de baja esfericidad mostraron cierta penetración pero no tan profunda como los agregados de alta esfericidad.
La capacidad de penetrar en la sangre parece estar directamente relacionada con las áreas superficiales de los materiales de ORC. Un área de superficie más alta resultó en una menor penetración. Los materiales de la superficie inferior se hundirán más rápidamente en la sangre. La humectabilidad es otra característica distintiva de estos tres materiales. Las fibras finas de ORC y los agregados de baja esfericidad tienen valores de humectabilidad ligeramente más altos que los de los agregados de alta esfericidad. Son más hidrófilos. Los polvos con altas áreas superficiales y valores de humectabilidad interactuarán con la sangre más rápidamente que aquellos con áreas superficiales y valores de humectabilidad bajos. Dado que la velocidad de gelificación de ORC y la sangre es relativamente rápida, los polvos con áreas superficiales más altas y humectabilidad no pueden penetrar en la sangre y permanecerán cerca de la superficie. Por otro lado, los polvos de menor área superficial con baja humectabilidad podrán interactuar con un mayor volumen de sangre, lo que resultará en mejores coágulos.
Las esferas a base de almidón tienen el área de superficie más alta de todos los materiales y su grado de penetración en la sangre fue mínimo.
Ejemplo 7. Coagulación¡n vitro.Evaluaciones hemostáticas adicionales
Se recogió sangre porcina fresca en tubos Vacutainer de 4,5 ml (Becton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, EE. UU.), con una solución de citrato de sodio tamponada al 3,2 %. A continuación, se transfirió una alícuota de 1 ml de sangre diluida a un vial de 7 ml, tras lo cual se aplicaron 100 mg de cada artículo de ensayo. Se dejó que la coagulación prosiguiera durante 2 minutos a temperatura ambiente. El vial se tapó, se puso boca abajo y se colocó en un analizador de densidad tapado (Quantachrome Autotap EC148; Quantachrome Instruments, Boynton Beach, FL, EE. UU.) y se golpeó mecánicamente 5 veces. Después de 2 minutos, se retiró la tapa, el material no coagulado se drenó por gravedad y el residuo restante en cada vial se calculó en peso. Se realizaron seis réplicas para cada muestra.
Se examinó la actividad hemostática de los agregados de ORC preparados con 2 valores de esfericidad [Sh(50) = 0,51 y Sh(50) = 0,76], las fibras finas de ORC de las que se derivaron los agregados y un hemostático disponible en el mercado compuesto por esferas a base de almidón. Esta investigación se inició para determinar cómo la esfericidad general de los materiales de prueba de ORC afectaba a la coagulación y cómo estos productos experimentales se comparaban con un hemostático absorbible aprobado.
Las muestras se evaluaron antes y durante hasta 2 minutos después de la adición de 100 mg de cada hemostático. En cada panel, el tubo n.° 1 era un control sin tratar, el tubo n.° 2 se trató con esferas a base de almidón, el tubo n.° 3 se trató con fibras finas de ORC, el tubo n.° 4 se trató con agregados de ORC de baja esfericidad [Sh(50) = 0,51] y el tubo n.° 5 se trató con agregados de ORC de alta esfericidad [Sh(50) = 0,76].
Se observó que en cuestión de segundos había diferencias visibles en la actividad de los materiales de prueba. Los agregados de ORC con alta esfericidad [Sh(50) = 0,76] penetraron inmediatamente en la superficie de la sangre e iniciaron la coagulación. Los agregados de ORC con menor esfericidad [Sh(50) = 0,51] penetraron, pero en menor medida; y las finas fibras de ORC (esencialmente asféricas) permanecieron algo superficiales en la superficie de la sangre líquida. Las esferas a base de almidón permanecieron en la parte superior de la superficie de la sangre y no penetraron en el líquido. Esto indicó que un alto grado de esfericidad contribuía a las propiedades de penetración sanguínea de los agregados de ORC. Sin embargo, la esfericidad en sí misma no fue el único factor que afectó a la penetración ya que las esferas a base almidón fueron el material menos penetrante y más esférico probado [Sh(50) = 0.93].
A los 2 minutos había diferencias visibles en la actividad de coagulación de los materiales de ensayo. Toda la sangre del vial tratado con agregados de ORC de alta esfericidad estaba completamente coagulada, como lo demuestra el color negro rojizo oscuro que es característico de los coágulos de ORC. La sangre tratada con agregados de ORC de baja esfericidad y fibras finas de ORC parecía menos afectada, y la sangre tratada con esferas a base de almidón tenía aproximadamente el mismo aspecto que la sangre de control no tratada. Cuando los viales se invirtieron, solo los agregados de ORC de alta esfericidad parecieron producir un coágulo robusto y adherente. No hubo coagulación en el tubo de control que contenía sangre no tratada. Los agregados de ORC de alta esfericidad produjeron un coágulo completamente involucrado que se adhirió al vial. Los agregados de ORC de baja esfericidad produjeron un coágulo menos adherente, y las fibras finas de ORC produjeron un coágulo modesto. Casi no había coágulos en el tubo tratado con esferas a base de almidón.
La eficacia de la coagulación se cuantificó comparando la masa de sangre en los viales antes y después de la inversión. Los viales se invirtieron, se golpearon mecánicamente 5 veces con un analizador de densidad con goteo y se dejaron reposar durante 2 minutos; la sangre no coagulada simplemente goteó del fondo del vial y el residuo restante en cada vial se calculó en peso; cada muestra se ensayó en 6 réplicas. Los resultados de esta prueba se muestran en la figura 6. La eficacia de coagulación para los agregados de ORC de alta y baja esfericidad fue del 95 % y el 38 %, respectivamente. La eficacia de coagulación de las fibras finas de ORC y las esferas a base de almidón fue del 26 % y el 19 %, respectivamente. La sangre no tratada solo retuvo el 4 % de su peso en forma de coágulo. Las barras de error son ± desviación estándar. Los agregados de ORC de alta esfericidad tuvieron la mayor eficacia de coagulación.
Ejemplo 8. Coagulación invitro.Efecto de la esfericidad del agregado sobre la eficacia de la coagulación
Se produjeron y compararon agregados con varios valores de esfericidad diferentes. Al comparar los agregados con una distribución de tamaño de partícula similar, los agregados más esféricos tenían un área de superficie más pequeña y tenían la mayor eficacia de coagulación. Los ensayos de coagulación invitrose realizaron en lotes de agregados de ORC con valores de esfericidad que variaban entre 0,51 y 0,79. Los resultados se presentan en la figura 7, lo que indica que los agregados más esféricos tenían una mayor eficacia de coagulación que las formas menos esféricas. Con una esfericidad de 0,79, la eficacia de la coagulación fue de casi el 96 %, mientras que con una esfericidad de 0,51, la eficacia fue inferior al 33 %. Las barras de error son ± desviación estándar. Se prefiere una esfericidad superior a 0,65, más preferiblemente superior a 0,70, lo más preferiblemente superior a 0,75 para una coagulación de alta eficacia.
Ejemplo 9. Hemostasiain vivo
Se llevó a cabo un estudio de estabilidad a largo plazo que evaluó los efectos de las condiciones de almacenamiento y el envejecimiento acelerado sobre el rendimiento hemostático en un modelo de biopsia por punción hepática en cerdos. En el estudio más amplio, fue posible comparar el efecto de la esfericidad del agregado de ORC [Sh(50) = 0,56 o Sh(50) = 0,76] sobre la eficacia hemostática.
En este estudio se utilizaron cinco cerdas de raza Yorkshire Cross que pesaban entre 54 y 57 kg. Los defectos por punción de biopsia se crearon utilizando un dispositivo de punción de biopsia de 6 mm marcado hasta un tope de profundidad de aproximadamente 3 mm con cinta quirúrgica. Se utilizó un punzón de biopsia para hacer una incisión en la superficie parenquimatosa del hígado en un ángulo perpendicular al tejido mediante un movimiento de torsión suave. Una vez que se hizo una incisión en el tejido a la profundidad requerida de 3 mm, se retiró el punzón. El tejido del centro del sitio de punción se retiró con fórceps y tijeras quirúrgicas y se aplicó el tratamiento asignado.
Después de crear un sitio de punción para biopsia de prueba, se secó con una gasa y se aplicó el artículo de prueba apropiado en el sitio. Se aplicó un apósito seco no adherente para heridas (p. ej., un apósito no adherente Telfa™) sobre el material de prueba, seguido de una presión digital para garantizar que se aplicara un taponamiento adecuado y uniforme en el sitio.
La presión se mantuvo inicialmente durante 30 segundos, seguido de la retirada del apósito no adherente y de una evaluación de 30 segundos para la hemostasia. Cuando se produjo una hemorragia durante el período de evaluación inicial, se volvió a aplicar presión inmediatamente con un apósito no adherente para heridas durante 30 segundos adicionales, seguido de otra evaluación de 30 segundos para la hemostasia hasta un tiempo total de 2 minutos después de la aplicación del producto. Cuando no se produjo hemorragia dentro del período de observación de 30 segundos, se anotó el tiempo transcurrido hasta la hemostasia como el momento en que se liberó el último taponamiento aplicado. Cualquier sitio que lograra la hemostasia en 2 minutos se lavó a continuación con hasta 10 ml de solución salina y se observó para una hemostasia duradera (mantenida) durante otro período de observación de 30 segundos. Si se produjo una hemorragia después del lavado, la hemostasia duradera se calificó como “ fallo” y el cirujano utilizó medidas correctivas para controlar la hemorragia antes de continuar con el período de prueba. Si la hemostasia se mantuvo durante el período de observación de 30 segundos después del lavado, la hemostasia duradera se calificó como “ aprobada” . Si durante el período de prueba, los períodos de taponamiento y observación continuaron durante más de 2 minutos, es decir, no se logró la hemostasia, se abortó el sitio y el tiempo hasta la hemostasia se registró como más de 2 minutos en los datos sin procesar. Esto ocurrió solo en los sitios de control negativo. Este procedimiento se repitió con cada artículo de prueba como se indica. No se intentó volver a aplicar un artículo si no se logró la hemostasia cuando el artículo se aplicó correctamente. Los sitios de control negativo no se trataron.
Se observaron diferencias en la eficacia hemostáticain vivocon respecto a la esfericidad, en paralelo con los resultados de la coagulaciónin vitro.Todos los sitios tratados con agregados de ORC [Sh(50) = 0,56, n = 16; Sh(50) = 0,76, n = 12] tuvo una mediana de tiempo hasta la hemostasia de 30 segundos y el 100 % de los sitios quedaron completamente hemostáticos en 2 minutos. Sin embargo, el 38 % de los sitios tratados con agregados de ORC de baja esfericidad retrasaron la hemorragia, por lo que fue necesario aplicar otro material de ORC (nieve de ORC) para controlar la hemorragia significativa que se produjo después de analizar la muestra y clasificarla como hemostática satisfactoria.
Estas observaciones confirmaron los datosin vitroque indican que los agregados con mayor esfericidad eran agentes hemostáticos más efectivas.
En otros aspectos de la presente invención, los agregados hemostáticos se pueden combinar con varios aditivos para mejorar además las propiedades hemostáticas, las propiedades de cicatrización de heridas y las propiedades de manipulación, utilizando aditivos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen: aditivos hemostáticos, tales como gelatina, colágeno, celulosa, quitosano, polisacáridos, almidón, CMC, sales de calcio; agentes hemostáticos de base biológica como los ejemplifican trombina, fibrinógeno y fibrina. Los agentes hemostáticos biológicos adicionales incluyen, sin limitarse a, enzimas, proteínas y péptidos procoagulantes. Cada uno de tales agentes puede ser de origen natural, recombinante o sintético, y puede seleccionarse además del grupo que consiste en fibronectina, heparinasa, factor X/Xa, factor VII/VIIa, factor IX/IXa, factor XI/XIA, factor XII/XII a, factor tisular, batroxobina, ancrod, ecarina, factor de von Willebrand, albúmina, glicoproteínas de la superficie plaquetaria, vasopresina y análogos de vasopresina, epinefrina, selectina, veneno procoagulante, inhibidor del activador del plasminógeno, agentes activadores de plaquetas, péptidos sintéticos que tienen actividad hemostática, derivados de los anteriores y cualquier combinación de los mismos. Los agentes hemostáticos biológicos preferidos que se pueden utilizar en combinación con las partículas de ORC molidas con bolas son la trombina, el fibrinógeno y la fibrina; Agentes antiinfecciosos, tales como gluconato de clorhexidina (CHG, en inglés), triclosán, plata, y agentes antibacterianos/microbianos similares que se conocen en la técnica; y aditivos que aumentan la adherencia del hemostático; diluyentes, soluciones salinas y aditivos similares conocidos en la técnica.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Agregados particulados hemostáticos que comprenden una pluralidad de fibrillas celulósicas individuales interconectadas que, en conjunto, forman una dimensión a lo largo de su eje más largo que es inferior a aproximadamente 500 micrómetros y superior a aproximadamente 50 micrómetros, un perfil de distribución de tamaños con d15 superior a 80 micrómetros, d50 de 140 a 250 micrómetros, d90 inferior a 370 micrómetros, una densidad aparente superior a 0,45 g/ml, y una esfericidad (sh50) igual o superior a 0,7.
2. Los agregados particulados hemostáticos de la reivindicación 1 que tienen una densidad aparente de 0,5 g/ml.
3. Los agregados particulados hemostáticos de las reivindicaciones 1 o 2, en donde dichos agregados particulados hemostáticos tienen un perfil de distribución de tamaños con d15 superior a 86 micrómetros, d50 de 140 a 242 micrómetros, y d90 inferior a 370 micrómetros.
4. Un material hemostático que comprende los agregados particulados hemostáticos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. El material hemostático de la reivindicación 4, que incluye además aditivos seleccionados de entre gelatina, colágeno, celulosa, quitosano, polisacáridos, almidón, carboximetilcelulosa, sales de calcio, trombina, fibrinógeno, fibrina, fibronectina, heparinasa, factor X/Xa, factor VlI/VIIa, factor IX/IXa, factor XI/XIIa, factor XlI/XIIa, factor tisular, batroxobina, ancrod, ecarina, factor de von Willebrand, albúmina, glicoproteínas de la superficie plaquetaria, vasopresina y análogos de vasopresina, epinefrina, selectina, veneno procoagulante, inhibidor del activador del plasminógeno, agentes activadores plaquetarios, péptidos sintéticos que tienen actividad hemostática, gluconato de clorhexidina (CHG), triclosán, plata, diluyentes, soluciones salinas, o combinaciones de los mismos.
6. El material hemostático de la reivindicación 4, que incluye además aditivos seleccionados entre carboximetilcelulosa u otros polisacáridos, sales de calcio, agentes contra las infecciones, agentes promotores de la hemostasia, gelatina, colágeno, o combinaciones de los mismos.
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