ES3009552T3 - Crystalline 4-(5-chloro-2-isopropylaminopyridin-4-yl)-1h-pyrrole-2-carboxylic acid [1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amide hydrochloride salt - Google Patents

Crystalline 4-(5-chloro-2-isopropylaminopyridin-4-yl)-1h-pyrrole-2-carboxylic acid [1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amide hydrochloride salt Download PDF

Info

Publication number
ES3009552T3
ES3009552T3 ES16744240T ES16744240T ES3009552T3 ES 3009552 T3 ES3009552 T3 ES 3009552T3 ES 16744240 T ES16744240 T ES 16744240T ES 16744240 T ES16744240 T ES 16744240T ES 3009552 T3 ES3009552 T3 ES 3009552T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
crystalline
isopropylaminopyridin
pyrrole
hydroxyethyl
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16744240T
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Decrescenzo
Dean Welsch
Petinka I Vlahova
Stephan X M Boerrigter
Alexander Aronov
Ali Keshavarz-Shokri
Alexander N Scangas
Kathy Stavropoulos
Benjamin Littler
Irina Nikolaevna Kadiyala
Rossitza Gueorguieva Alargova
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Biomed Valley Discoveries Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Biomed Valley Discoveries Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc, Biomed Valley Discoveries Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES3009552T3 publication Critical patent/ES3009552T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Removal Of Specific Substances (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

La presente invención proporciona formas cristalinas de un compuesto de fórmula (I). También se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen dichas formas cristalinas y métodos de uso para el tratamiento del cáncer. Se ha descubierto que se pueden preparar formas cristalinas de [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico, que presentan propiedades mejoradas, como una estabilidad y una solubilidad sorprendentemente mejoradas. Por lo tanto, la presente invención proporciona [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico cristalina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sal clorhidrato de la [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico cristalina
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud de patente reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de los EE.UU. N.° 62/110.449, presentada el 30 de enero de 2015.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a formas cristalinas específicas de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico, que es útil como inhibidor de la proteína cinasa ERK.
Antecedentes de la invención
Las vías de las proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK, por sus siglas en inglés) transmiten señales que controlan diversos procesos celulares, incluyendo el crecimiento, la diferenciación, la migración, la proliferación y la apoptosis. Una vía MAPK, la vía de señalización de la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK, por sus siglas en inglés), con frecuencia se encuentra regulada positivamente en los tumores. Los miembros de la vía, por lo tanto, representan dianas de bloqueo atractivas en el desarrollo de terapias contra el cáncer (Kohno y Pouyssegur, 2006). Por ejemplo, la Patente de los EE.UU. N.° 7.354.939 B2 divulga, entre otras cosas, compuestos eficaces como inhibidores de la proteína cinasa ERK. Uno de estos compuestos, la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico, es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I):
Las composiciones farmacéuticas se formulan con frecuencia con un sólido cristalino del principio activo farmacéutico (PAF). La forma cristalina específica del PAF puede tener efectos significativos sobre propiedades tales como la estabilidad y la solubilidad/biodisponibilidad. Las características de inestabilidad y solubilidad pueden limitar la capacidad de formular una composición con una vida útil adecuada o de suministrar eficazmente una cantidad deseada de un fármaco durante un período de tiempo determinado (Petersonet al.,2006).
Existe una necesidad insatisfecha de formas cristalinas de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que presenten propiedades mejoradas para la formulación de composiciones farmacéuticas.
Sumario de la invención
Se ha descubierto que pueden prepararse formas cristalinas de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-lH-pirrol-2-carboxílico que presentan propiedades mejoradas, por ejemplo, una sorprendente mejora de las características de estabilidad y solubilidad.
En el presente documento se divulgan como referencia la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico cristalina, la base libre cristalina de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico y una base libre cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende un pico característico a aproximadamente 19,5° 20.
En el presente documento se divulgan además como referencia (i) una base libre cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de XRPD que comprende picos característicos a aproximadamente 9,1 y 19,5° 20, y
(ii) una base libre cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de XRPD que comprende picos característicos a aproximadamente 9,1, 15,4, 19,5 y 21,4° 20, y (iii) una base libre cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene una o más reflexiones de XRPD29(°) seleccionadas del grupo que consiste en aproximadamente 9,1, 12,5, 15,2, 15,4, 19,2, 19,5, 20,3, 20,5, 21,4, 21,7, 21,9, 23,1, 23,3, 23,6 y 24,3, y
(iv) una base libre cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 1.
En el presente documento se divulgan además como referencia composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los compuestos cristalinos de la presente invención.
En el presente documento también se divulga como referencia un método de tratamiento de un cáncer en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos cristalinos de la presente invención.
Además, en el presente documento también se divulga como referencia un método para tratar un cáncer en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de cualquiera de las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
En el presente documento se divulga además como referencia el mono HCl de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico cristalino.
La presente invención se refiere a una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende un pico característico a 13,7° 20 ± 0,2° 20.
A condición de que el pico en esta posición esté presente, el patrón de XRPD también puede comprender
picos característicos a aproximadamente 6,7 y 11,0° 20.
o picos característicos a aproximadamente 6,7, 11,0, 17,6 y 19,9° 20
o una o más reflexiones de XRPD 20 (°) seleccionadas del grupo que consiste en aproximadamente 6,1, 6,7, 11,0, 12,1, 15,2, 16,5, 17,6, 17,9, 18,4, 18,7, 19,6, 19,9 y 20,4, o
un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 4.
En el presente documento se divulga como referencia el hidrato de HCl de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico cristalino.
En el presente documento se divulga además como referencia una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende un pico característico a aproximadamente 10,5° 20, y
una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de XRPD que comprende picos característicos a aproximadamente 6,2 y 10,5° 20, y una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de XRPD que comprende picos característicos a aproximadamente 6,2, 10,5, 22,4 y 28,5° 20, y una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene una o más reflexiones de XRPD 20 (°) seleccionadas del grupo que consiste en aproximadamente 5,8, 5,9, 6,2, 10,5, 11,8, 12,4, 15,9, 17,6, 17,8, 20,0, 20,4, 21,1, 21,4, 21,9, 22,4, 23,1, 24,0, 24,2, 24,9 y 25,3, y
una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 7, y
una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende un pico característico a aproximadamente 10,7° 20, y
una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de XRPD que comprende picos característicos a aproximadamente 10,7 y 18,1° 20, y una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de XRPD que comprende picos característicos a aproximadamente 6,0, 10,7, 12,7 y 18,1° 20, y
una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene una o más reflexiones de XRPD 20 (°) seleccionadas del grupo que consiste en aproximadamente 6,0, 6,3, 10,7, 12,0, 12,7, 15,6, 16,2, 16,3, 16,7, 17,9, 18,1 y 21,4, y
una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 10.
Breve descripción de los dibujos
Los siguientes dibujos forman parte de la presente memoria descriptiva y se incluyen para demostrar adicionalmente determinados aspectos de la presente invención. La invención puede entenderse mejor haciendo referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de las realizaciones específicas presentadas en el presente documento.
La FIG. 1 muestra la XRPD de la base libre de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico obtenida en modo de transmisión.
La FIG. 2 muestra el espectro de FT-IR de la base libre de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
La FIG. 3 muestra el termograma de DSC de la base libre de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
La FIG. 4 muestra la XRPD de la Forma C de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico obtenida en modo de transmisión.
La FIG. 5 muestra el espectro de FT-IR de la Forma C de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
La FIG. 6 muestra el termograma de DSC de la Forma C de la [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-doro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
La FIG. 7 muestra la XRPD de la Forma A de la [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico obtenida en modo de transmisión.
La FIG. 8 muestra el espectro de FT-IR de la Forma A de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
La FIG. 9 muestra el termograma de DSC de la Forma A de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
La FIG. 10 muestra la XRPD de la Forma D de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico obtenida en modo de reflexión.
La FIG. 11 muestra el espectro de FT-IR de la Forma D de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
La FIG. 12 muestra el termograma de DSC de la Forma D de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
La FIG. 13 muestra una comparación de los espectros Raman de 1000 - 1600 cirr1 para las Formas A y C de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
La FIG. 14 muestra una comparación de los espectros Raman de 950 - 1030 cirr1 para las Formas A y C de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
Descripción detallada de la invención
La presente invención también proporciona una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende un pico característico a 13,7° ± 0,2°20.
La presente invención también proporciona una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene una o más reflexiones de XRPD 20 (°) seleccionadas del grupo que consiste en aproximadamente 6,1,6,7, 11,0, 12,1, 13,7, 15,2, 16,5, 17,6, 17,9, 18,4, 18,7, 19,6, 19,9 y 20,4.
En lo anterior, el término "aproximadamente" significa "± 0,2° 20".
El patrón de XRPD es preferentemente sustancialmente como se muestra en la FIG. 4.
El compuesto es preferentemente la forma C cristalina del mono HCl de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene un espectro de espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR) que comprende uno o más picos a aproximadamente 1610, 1523, 1219, 1141, 1076 y 845 cm1.
El compuesto es preferentemente la forma C cristalina del mono HCl de la [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-doro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene un espectro de FT-IR sustancialmente como se muestra en la FIG. 5.
El compuesto es preferentemente la forma C cristalina del mono HCl de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene (i) un patrón de XRPD que comprende además uno o más picos a aproximadamente 6,7, 11,0, 17,6 y 19,9° 20; y (ii) un espectro de FT-IR que comprende uno o más picos a aproximadamente 1610, 1523, 1219, 1141, 1076 y 845 cm1.
El compuesto es preferentemente la forma C cristalina del mono HCl de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene un termograma de DSC con una endoterma que tiene una temperatura de inicio de aproximadamente 239 °C.
El compuesto es preferentemente la forma C cristalina del mono HCl de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 6.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto cristalino de la presente invención.
La composición farmacéutica de la presente invención puede usarse para tratar un cáncer en un sujeto que lo necesite mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz de la composición farmacéutica de la presente invención. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero.
En algunas realizaciones, el mamífero se selecciona del grupo que consiste en seres humanos, primates, animales de granja y animales domésticos.
En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano.
En algunas realizaciones, el método comprende además administrar al sujeto al menos un agente antineoplásico adicional.
La composición farmacéutica de la presente invención puede usarse para tratar un cáncer en un sujeto que lo necesite mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz de la composición farmacéutica de la presente invención. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero.
En algunas realizaciones, el mamífero se selecciona del grupo que consiste en seres humanos, primates, animales de granja y animales domésticos.
En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano.
En algunas realizaciones, puede administrarse al sujeto al menos un agente antineoplásico adicional.
La siguiente materia objeto se divulga en el presente documento como referencia, pero no se reivindica:
Una [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico cristalina.
Una base libre cristalina de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
Una base libre cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende un pico característico a aproximadamente 19,5° 20.
Una base libre cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de XRPD que comprende picos característicos a aproximadamente 9,1 y 19,5° 20.
Una base libre cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de XRPD que comprende picos característicos a aproximadamente 9,1, 15,4, 19,5 y 21,4° 20. Una base libre cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene una o más reflexiones de XRPD 20 (°) seleccionadas del grupo que consiste en aproximadamente 9,1, 12,5, 15,2, 15,4, 19,2, 19,5, 20,3, 20,5, 21,4, 21,7, 21,9, 23,1, 23,3, 23,6 y 24,3.
Una base libre cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 1.
Una base libre cristalina del mono HCl de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene un espectro de espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR) que comprende uno o más picos a aproximadamente 1603, 1533, 1487, 1080, 857 y 681 cm1. Una base libre cristalina del mono HCl de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene un espectro de FT-IR sustancialmente como se muestra en la FIG. 2.
Una base libre cristalina del mono HCl de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene (i) un patrón de XRPD que comprende uno o más picos a aproximadamente 9,1, 15,4, 19,5 y 21,4° 20; y (ii) un espectro de FT-IR que comprende uno o más picos a aproximadamente 1603, 1533, 1487, 1080, 857 y 681 cm'1.
Una base libre cristalina del mono HCl de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene un termograma de DSC con una endoterma que tiene una temperatura de inicio de aproximadamente 184 °C.
Una base libre cristalina del mono HCl de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 3.
Una composición farmacéutica que comprende el compuesto cristalino.
Un método de tratamiento de un cáncer en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto cristalino.
Preferentemente, el sujeto es un mamífero.
Preferentemente, el mamífero se selecciona del grupo que consiste en seres humanos, primates, animales de granja y animales domésticos.
Preferentemente, el mamífero es un ser humano.
Preferentemente, el método comprende además administrar al sujeto al menos un agente antineoplásico adicional. Un método de tratamiento de un cáncer en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de la presente invención.
Preferentemente, el sujeto es un mamífero.
Preferentemente, el mamífero se selecciona del grupo que consiste en seres humanos, primates, animales de granja y animales domésticos.
Preferentemente, el mamífero es un ser humano.
Preferentemente, el método comprende además administrar al sujeto al menos un agente antineoplásico adicional.
Un mono HCl de la [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico cristalino.
Un hidrato de HCl de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico cristalino.
Una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende un pico característico a aproximadamente 10,5° 20.
Una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de XRPD que comprende picos característicos a aproximadamente 6,2 y 10,5° 20.
Una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de XRPD que comprende picos característicos a aproximadamente 6,2, 10,5, 22,4 y 28,5° 20. Una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene una o más reflexiones de XRPD29(°) seleccionadas del grupo que consiste en aproximadamente 5,8, 5,9, 6,2, 10,5, 11,8, 12,4, 15,9, 17,6, 17,8, 20,0, 20,4, 21,1,21,4, 21,9, 22,4, 23,1, 24,0, 24,2, 24,9 y 25,3.
Una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 7.
Una forma A cristalina del hidrato de HCl de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene un espectro de espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR) que comprende uno o más picos a aproximadamente 1573, 1237, 1163, 946 y 790 cm-1.
Una forma A cristalina del hidrato de HCl de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene un espectro de FT-IR sustancialmente como se muestra en la FIG. 8.
Una forma A cristalina del hidrato de HCl de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene (i) un patrón de XRPD que comprende uno o más picos a aproximadamente 6,2, 10,5, 22,4 y 28,5° 29; y (ii) un espectro de FT-IR que comprende uno o más picos a aproximadamente 1573, 1237, 1163, 946 y 790 cirr1.
Una forma A cristalina del hidrato de HCl de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 9.
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto cristalino de la presente invención.
Un método de tratamiento de un cáncer en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto cristalino.
Preferentemente, el sujeto es un mamífero.
Preferentemente el mamífero se selecciona del grupo
que consiste en seres humanos, primates, animales de granja y animales domésticos.
Preferentemente, el mamífero es humano.
Preferentemente, el método comprende además administrar al sujeto al menos un agente antineoplásico adicional. Un método de tratamiento de un cáncer en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de la composición farmacéutica.
Preferentemente, el sujeto es un mamífero.
Preferentemente, el mamífero se selecciona del grupo que consiste en seres humanos, primates, animales de granja y animales domésticos.
Preferentemente, el mamífero es humano.
Preferentemente, el método comprende además administrar al sujeto al menos un agente antineoplásico adicional. Una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende un pico característico a aproximadamente 10,7° 20.
Una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de XRPD que comprende picos característicos a aproximadamente 10,7 y 18,1° 20.
Una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de XRPD que comprende picos característicos a aproximadamente 6,0, 10,7, 12,7 y 18,1° 20. Una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene una o más reflexiones de XRPD29(°) seleccionadas del grupo que consiste en aproximadamente 6,0, 6,3, 10,7, 12,0, 12,7, 15,6, 16,2, 16,3, 16,7, 17,9, 18,1 y 21,4.
Una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
que tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la FIG. 10.
Una forma D cristalina del HCl de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene un espectro de espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR) que comprende uno o más picos a aproximadamente 1537, 1471, 1239, 1163, 1067 y 946 cm-1.
Una forma D cristalina del HCl de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene un espectro de FT-IR sustancialmente como se muestra en la FIG. 11.
Una forma D cristalina del HCl de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene (i) un patrón de XRPD que comprende uno o más picos a aproximadamente 6,0, 12,7 y 18,1° 29; y (ii) un espectro de FT-IR que comprende uno o más picos a aproximadamente 1537, 1471, 1239, 1163, 1067 y 946 cm'1.
Una forma D cristalina del HCl de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico que tiene un termograma de DSC sustancialmente como se muestra en la FIG. 12.
Una composición farmacéutica que comprende el compuesto cristalino.
Un método de tratamiento de un cáncer en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto cristalino.
Preferentemente, el sujeto es un mamífero.
Preferentemente, el mamífero se selecciona del grupo que consiste en seres humanos, primates, animales de granja y animales domésticos.
Preferentemente, el mamífero es un ser humano.
Preferentemente, el método comprende además administrar al sujeto al menos un agente antineoplásico adicional. Un método de tratamiento de un cáncer en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de la composición farmacéutica.
Preferentemente, el sujeto es un mamífero.
Preferentemente, el mamífero se selecciona del grupo que consiste en seres humanos, primates, animales de granja y animales domésticos.
Preferentemente, el mamífero es un ser humano.
Preferentemente, el método comprende además administrar al sujeto al menos un agente antineoplásico adicional. La materia subsiguiente también se refiere a la presente invención.
La expresión "forma sólida" se usa con frecuencia para referirse a una clase o tipo de material en estado sólido. Un tipo de forma sólida es el "polimorfo", que se refiere a dos o más compuestos que tienen la misma fórmula química, pero difieren en su estructura en estado sólido. Las sales pueden ser polimórficas. Cuando los polimorfos son elementos, se denominan alótropos. El carbono posee los bien conocidos alótropos grafito, diamante y buckminsterfullereno. Con frecuencia se preparan y estudian polimorfos de compuestos moleculares, tales como los principios activos farmacéuticos ("PAF"), con el fin de identificar compuestos que satisfagan necesidades científicas o comerciales, incluyendo, pero sin limitación, solubilidad mejorada, velocidad de disolución, higroscopia y estabilidad.
Otras formas sólidas incluyen solvatos e hidratos de los compuestos, incluyendo las sales. Un solvato es un compuesto en donde una molécula de disolvente está presente en la estructura cristalina junto con otro compuesto, tal como un PAF. Cuando el disolvente es agua, el disolvente se denomina hidrato. Los solvatos e hidratos pueden ser estequiométricos o no estequiométricos. Un monohidrato es el término utilizado cuando hay una sola molécula de agua, estequiométricamente, con respecto a, por ejemplo, un PAF, en la celda unitaria.
Con el fin de identificar la presencia de una forma sólida particular, un experto habitual normalmente usa una técnica analítica adecuada para recoger datos en la forma adecuada para su análisis. Por ejemplo, la identidad química de las formas sólidas puede determinarse con frecuencia con técnicas de estado de solución, tales como la espectroscopía de RMN de 13C o RMN de 1H, y dichas técnicas también pueden ser valiosas para determinar la estequiometría y la presencia de "invitados", tales como agua o disolvente, en un hidrato o solvato, respectivamente. Estas técnicas espectroscópicas también pueden usarse para distinguir, por ejemplo, formas sólidas sin agua ni disolvente en la celda unitaria (con frecuencia denominadas "anhidratos"), a partir de hidratos o solvatos.
Las técnicas analíticas de estado de solución no proporcionan información sobre el estado sólido como sustancia y, por lo tanto, por ejemplo, pueden usarse técnicas de estado sólido para distinguir entre formas sólidas tales como anhidratos. Los ejemplos de técnicas de estado sólido que pueden usarse para analizar y caracterizar formas sólidas, incluyendo anhidratos e hidratos, incluyen la difracción de rayos X monocristalina, la difracción de rayos X de polvo ("XRPD"), la RMN de 13C de estado sólido, la espectroscopía infrarroja ("IR"), incluyendo la espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR), la espectroscopía Raman y técnicas térmicas tales como la calorimetría diferencial de barrido (DSC), el punto de fusión y la microscopía de platina caliente.
Los polimorfos son un subconjunto de formas cristalinas que comparten la misma estructura química pero difieren en la forma en que las moléculas se empaquetan en un sólido. Cuando se intenta distinguir polimorfos basándose en los datos analíticos, se buscan datos que caractericen la forma. Por ejemplo, cuando existen dos polimorfos de un compuesto (por ejemplo, la Forma I y la Forma II), pueden usarse los picos de difracción de rayos X de polvo para caracterizar las formas cuando se encuentra un pico en un patrón de la Forma I en ángulos en los que no hay presente dicho pico en el patrón de la Forma II. En un caso de este tipo, ese único pico para la Forma I la distingue de la Forma II y puede actuar además para caracterizar la Forma I. Cuando hay más formas presentes, entonces se realiza el mismo análisis para los demás polimorfos. Por lo tanto, para caracterizar la Forma I frente a los demás polimorfos, se buscarían picos en la Forma I en ángulos donde dichos picos no están presentes en los patrones de difracción de rayos X de polvo de los demás polimorfos. El conjunto de picos, o incluso un único pico, que distingue la Forma I de los demás polimorfos conocidos es un conjunto de picos que pueden usarse para caracterizar la Forma I. Si, por ejemplo, dos picos caracterizan un polimorfo, después esos dos picos pueden usarse para identificar la presencia de ese polimorfo y, por lo tanto, caracterizar el polimorfo. Los expertos habituales en la materia reconocerán que con frecuencia existen múltiples maneras, incluyendo múltiples maneras usando la misma técnica analítica, de caracterizar los polimorfos polimórficos. Por ejemplo, puede encontrarse que tres picos de difracción de rayos X de polvo caracterizan un polimorfo. También podrían usarse picos adicionales, pero no son necesarios, para caracterizar el polimorfo hasta e incluyendo un patrón de difracción completo. Aunque pueden usarse todos los picos de un difractograma completo para caracterizar una forma cristalina, en cambio puede usarse, y normalmente se hace como se divulga en el presente documento, un subconjunto de esos datos para caracterizar una forma cristalina de este tipo dependiendo de las circunstancias.
Por ejemplo, como se usan en el presente documento, los "picos característicos" son un subconjunto de los picos observados y se usan para diferenciar un polimorfo cristalino de otro polimorfo cristalino. Los picos característicos se determinan evaluando qué picos observados, en su caso, están presentes en un polimorfo cristalino de un compuesto frente a todos los demás polimorfos cristalinos conocidos de ese compuesto con una aproximación de ± 0,2°29.
Cuando se analizan los datos para distinguir un anhídrido de un hidrato, por ejemplo, puede confiarse en el hecho de que las dos formas sólidas tienen estructuras químicas diferentes: una tiene agua en la celda unitaria y la otra no. Por lo tanto, esta característica por sí sola puede usarse para distinguir las formas del compuesto y puede no ser necesario identificar los picos en el anhídrido, por ejemplo, que no están presentes en el hidrato o viceversa.
Los patrones de difracción de rayos X de polvo son algunas de las técnicas analíticas de estado sólido más utilizadas para caracterizar formas sólidas. Un patrón de difracción de rayos X de polvo es un gráfico x-y con el ángulo de difracción,29(°), en el eje x y la intensidad en el eje y. Los picos de este gráfico pueden usarse para caracterizar una forma sólida cristalina. Los datos con frecuencia se representan por la posición de los picos en el eje x en lugar de por la intensidad de los picos en el eje y, ya que la intensidad de los picos puede ser particularmente sensible a la orientación de la muestra (véasePharmaceutical Analysis,Lee & Web, págs. 255-257 (2003)). Por lo tanto, los expertos en la materia normalmente no usan la intensidad para caracterizar formas sólidas.
Como ocurre con cualquier medición de datos, existe variabilidad en los datos de difracción de rayos X de polvo. Además de la variabilidad en la intensidad de los picos, también existe variabilidad en la posición de los picos en el eje x. Sin embargo, esta variabilidad puede tenerse en cuenta normalmente al publicar las posiciones de los picos con fines de caracterización. Dicha variabilidad en la posición de los picos a lo largo del eje x deriva de varias fuentes. Una procede de la preparación de las muestras. Muestras del mismo material cristalino, preparadas en condiciones diferentes, pueden dar lugar a difractogramas ligeramente diferentes. Factores, tales como el tamaño de partícula, el contenido de humedad, el contenido de disolvente y la orientación pueden afectar a la difracción de rayos X de una muestra. Otra fuente de variabilidad proviene de los parámetros del instrumento. Diferentes instrumentos de rayos X funcionan usando diferentes parámetros y éstos pueden conducir a patrones de difracción ligeramente diferentes de la misma forma sólida cristalina. Análogamente, diferentes paquetes de software procesan los datos de rayos X de manera diferente y esto también conduce a variabilidad. Estas y otras fuentes de variabilidad son conocidas por los expertos habituales en la técnica farmacéutica.
Debido a dichas fuentes de variabilidad, es común citar los picos de difracción de rayos X usando la palabra "aproximadamente" antes del valor del pico en grados (29) (en ocasiones expresado en el presente documento como "reflexiones 29 (°)"), que presenta los datos con una aproximación de 0,1 o 0,2° (29) del valor del pico indicado dependiendo de las circunstancias. Los datos de difracción de rayos X de polvo correspondientes a las formas sólidas de la presente invención se recogieron en instrumentos calibrados y operados rutinariamente por científicos expertos. En la presente invención, los valores de XRPD se obtienen preferentemente usando radiación de rayos X Cu Ka de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1. En consecuencia, se esperaría que la variabilidad asociada a estos datos fuera más cercana a ± 0,1° 29 que a ± 0,2° 29 y, de hecho, probablemente inferior a 0,1 con los instrumentos utilizados en el presente documento. Sin embargo, se debe tener en cuenta que los instrumentos utilizados en otros lugares por los expertos habituales en la materia pueden no mantenerse de la misma manera, por ejemplo, todos los picos de difracción de rayos X de polvo citados en el presente documento se han publicado con una variabilidad del orden de ± 0,2 °29 y se pretende que se publiquen con dicha variabilidad siempre que se divulguen en el presente documento y se publiquen en la memoria descriptiva con una cifra significativa después del decimal, aunque los resultados analíticos puedan sugerir a primera vista una mayor precisión.
La difracción de rayos X monocristalina proporciona información estructural tridimensional sobre las posiciones de los átomos y enlaces en un cristal. No siempre es posible o factible, sin embargo, obtener una estructura de este tipo a partir de un cristal, debido a, por ejemplo, un tamaño insuficiente del cristal o la dificultad para preparar cristales de calidad suficiente para la difracción de rayos X monocristalina.
También pueden usarse datos de difracción de rayos X de polvo, en algunas circunstancias, para determinar la celda unitaria cristalográfica de la estructura cristalina. El método mediante el cual se hace esto se llama "indexación". La indexación es el proceso de determinar el tamaño y la forma de la celda unitaria cristalográfica coherente con las posiciones de los picos en un patrón de difracción de rayos X de polvo adecuado. La indexación proporciona soluciones para las tres longitudes de la celda unitaria (a, b, c), tres ángulos de la celda unitaria (a, p, y) y tres marcadores de índice de Miller (h, k, l) para cada pico. Normalmente, las longitudes se publican en unidades de Angstrom y los ángulos en unidades de grado. Los marcadores de índice Miller son números enteros sin unidades. Una indexación correcta indica que la muestra está compuesta por una fase cristalina y que, por lo tanto, no es una mezcla de fases cristalinas.
La espectroscopía de IR, en particular la FT-IR, es otra técnica que puede usarse para caracterizar formas sólidas junto con la difracción de rayos X de polvo o por separado de ella. En un espectro de IR, la luz absorbida se representa en el eje x de un gráfico en unidades de "número de onda" (cm-1), con la intensidad en el eje y. También existen variaciones en la posición de los picos IR, que pueden deberse a las condiciones de la muestra, así como a la recogida y el procesamiento de los datos. La variabilidad típica en los espectros IR publicados en el presente documento es del orden de más o menos 2,0 cm-1. Por lo tanto, el uso de la palabra "aproximadamente" al referirse a los picos de IR tiene por objeto incluir esta variabilidad y se pretende que todos los picos de IR divulgados en el presente documento se publiquen con dicha variabilidad.
Los métodos térmicos son otra técnica típica utilizada para caracterizar formas sólidas. Los distintos polimorfos de un mismo compuesto con frecuencia se funden a temperaturas diferentes. Por lo tanto, el punto de fusión de un polimorfo, medido mediante métodos tales como punto de fusión capilar, DSC y microscopía de platina caliente, solo o en combinación con técnicas tales como la difracción de rayos X de polvo, la espectroscopia de IR, incluyendo FT-IR, o ambas, puede usarse para caracterizar polimorfos u otras formas sólidas.
Como ocurre con cualquier técnica analítica, las determinaciones del punto de fusión también están sujetas a variabilidad. Las fuentes comunes de variabilidad, además de la variabilidad instrumental, se deben a propiedades coligativas tales como la presencia de otras formas sólidas u otras impurezas dentro de una muestra cuyo punto de fusión se está midiendo.
Como se usan en el presente documento, los términos "tratar", "tratando", "tratamiento" y variaciones gramaticales de los mismos significan someter a un individuo a un protocolo, pauta, proceso o remedio, en el que se desea obtener una respuesta fisiológica o un resultado en ese sujeto, por ejemplo, un paciente. En particular, el compuesto y las composiciones de la presente invención pueden usarse para ralentizar el desarrollo de los síntomas de la enfermedad o retrasar el inicio de la enfermedad o afección, o detener la progresión del desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, debido a que cada sujeto tratado puede no responder a un protocolo de tratamiento, pauta, proceso o remedio particular, tratar no requiere que se consiga la respuesta fisiológica o el resultado deseados en todos y cada uno de los sujetos o poblaciones de sujetos, por ejemplo, una población de pacientes. En consecuencia, un determinado sujeto o población de sujetos, por ejemplo, una población de pacientes, puede no responder o responder inadecuadamente al tratamiento.
Como se usan en el presente documento, los términos "mejorar", "mejora" y sus variantes gramaticales de los mismos significan disminuir la gravedad de los síntomas de una enfermedad en un sujeto.
Como se usa en el presente documento, un "sujeto" es un mamífero, preferentemente, un ser humano. Además de los seres humanos, las categorías de mamíferos dentro del alcance de la presente invención incluyen, por ejemplo, animales de granja, animales domésticos, animales de laboratorio, etc. Algunos ejemplos de animales de granja incluyen vacas, cerdos, caballos, cabras, etc. Algunos ejemplos de animales domésticos incluyen perros, gatos, etc. Algunos ejemplos de animales de laboratorio incluyen primates, ratas, ratones, conejos, cobayas, etc.
Los cánceres incluyen tanto los cánceres sólidos como los hemáticos. Los ejemplos no limitantes de cánceres sólidos incluyen el carcinoma corticosuprarrenal, cáncer de ano, cáncer de vejiga, cáncer de huesos (tal como el osteosarcoma), cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer carcinoide, carcinoma, cáncer de cuello de útero, cáncer de colon, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, cáncer del conducto biliar extrahepático, cánceres de la familia Ewing, cáncer extracraneal de células germinales, cáncer ocular, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor de células germinales, tumor trofoblástico gestacional, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hipofaríngeo, carcinoma de células de los islotes, cáncer de riñón, cáncer de intestino grueso, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de labios y de la cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma, mesotelioma maligno, carcinoma de células de Merkel, micosis fungoide, síndrome mielodisplásico, trastornos mieloproliferativos, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer oral, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma, cáncer epitelial de ovario, cáncer de células germinales de ovario, cáncer de páncreas, cáncer del seno paranasal y de la cavidad nasal, cáncer paratiroideo, cáncer de pene, cáncer de hipófisis, neoplasia de células plasmáticas, cáncer de próstata, rabdomiosarcoma, cáncer de recto, cáncer de células renales, cáncer de células de transición de la pelvis renal y el uréter, cáncer de glándulas salivales, síndrome de Sézary, cánceres de piel (tales como el linfoma cutáneo de linfocitos T, sarcoma de Kaposi, mastocitoma y melanoma), cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de estómago, cáncer de testículo, timoma, cáncer de tiroides, cáncer de uretra, cáncer de útero, cáncer de vagina, cáncer de la vulva y tumor de Wilms.
Los ejemplos de cánceres hemáticos incluyen, pero sin limitación, leucemias, tales como la leucemia linfoblástica aguda del adulto/infantil, leucemia mieloide aguda del adulto/infantil, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y tricoleucemia, linfomas, tales como el linfoma relacionado con el SIDA, linfoma cutáneo de linfocitos T, linfoma de Hodgkin del adulto/infantil, micosis fungoide, linfoma no Hodgkin del adulto/infantil, linfoma primario del sistema nervioso central, síndrome de Sézary, linfocito cutáneo de linfocitos T y macroglobulinemia de Waldenstrom, así como otros trastornos proliferativos tales como trastornos mieloproliferativos crónicos, histiocitosis de células de Langerhans, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, síndromes mielodisplásicos y neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas. Un conjunto preferido de cánceres que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluye el neuroblastoma, leucemia, linfoma, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de piel, cáncer de testículo y cáncer de tiroides. Preferentemente, el cáncer es melanoma.
Es posible administrar al sujeto al menos un agente terapéutico adicional eficaz para tratar o mejorar los efectos del cáncer. El agente terapéutico adicional puede seleccionarse del grupo que consiste en un anticuerpo o fragmento del mismo, un agente quimioterápico, un agente inmunoterápico, un radionúclido, un agente terapéutico fotoactivo, un agente radiosensibilizante y combinaciones de los mismos.
El compuesto de la reivindicación 1 después en el presente documento se denomina también "formas sólidas de la presente invención" y el agente o agentes antineoplásicos utilizados en la terapia de cotratamiento pueden administrarse al sujeto, simultáneamente o en momentos diferentes, según se considere más apropiado. Si las formas sólidas de la presente invención y el otro agente o agentes antineoplásicos se administran en momentos diferentes, por ejemplo, mediante administración en serie, entonces las formas sólidas de la presente invención pueden administrarse al sujeto antes que el otro agente antineoplásico. Como alternativa, el otro agente o agentes antineoplásicos pueden administrarse al sujeto antes de la amida del [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-doro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
Como se usa en el presente documento, un "anticuerpo" abarca las inmunoglobulinas de origen natural, así como las inmunoglobulinas de origen no natural, incluyendo, por ejemplo, anticuerpos monocatenarios, anticuerpos quiméricos (por ejemplo, anticuerpos murinos humanizados) y anticuerpos heteroconjugados (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos). Los fragmentos de anticuerpos incluyen los que se unen al antígeno, (por ejemplo, Fab', F(ab')2, Fab, Fv y rlgG). Véanse también, por ejemplo,Pierce Catalog and Handbook,1994-1995 (Pierce Chemical Co., Rockford, III.); Kuby, J.,Immunology,3.a Ed, W. H. Freeman & Co., Nueva York (1998). El término anticuerpo también incluye moléculas bivalentes o biespecíficas, diacuerpos, triacuerpos y tetracuerpos. El término "anticuerpo" incluye además anticuerpos policlonales y monoclonales.
Los ejemplos de anticuerpos terapéuticos que pueden usarse en la presente invención incluyen rituximab (Rituxan), Cetuximab (Erbitux), bevacizumab (Avastin) e ibritumomab (Zevalin).
Como se usa en el presente documento, "agente quimioterápico", cualquier agente terapéutico compatible con las formas sólidas de la presente invención y que usa agentes citotóxicos y/o citostáticos contra células cancerosas o células que se asocian a células cancerosas o las respaldan. En una realización preferida, el agente quimioterápico es un agente seleccionado del grupo que consiste en un antimetabolito, un inhibidor de microtúbulos, un agente que daña el ADN, un antibiótico, un agente antiangiogénesis, un agente disruptor vascular, un agente dirigido molecularmente y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un "antimetabolito" es una sustancia que reduce o inhibe el uso por parte de una célula de una sustancia química que forma parte del metabolismo normal. Los ejemplos no limitantes de agentes antimetabolitos o análogos de los mismos de acuerdo con la presente invención incluyen los antifolatos, inhibidores de purinas, inhibidores de pirimidinas y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un "antifolato" es una sustancia que altera, reduce o inhibe el uso del ácido fólico (vitamina B9) por las células. Los ejemplos no limitantes de antifolatos incluyen metotrexato (DuraMed Pharmaceuticals, Inc.), pemetrexed (Eli Lilly), pralatrexato (Spectrum Pharmaceuticals), aminopterina (Sigma Aldrich), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, una "purina" es un compuesto que contiene un anillo condensado de seis miembros y otro de cinco miembros que contiene nitrógeno. Los ejemplos no limitantes de purinas importantes para el metabolismo celular incluyen adenina, guanina, hipoxantina y xantina. Un "inhibidor de purinas" es una sustancia que altera, reduce o suprime la producción de una purina o el uso de una purina por una célula. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de purinas incluyen metotrexato (DuraMed Pharmaceuticals, Inc.), pemetrexed (Eli Lilly), hidroxiurea (Bristol-Myers Squibb), 2-mercaptopurina (Sigma-Aldrich), 6-mercaptopurina (Sigma-Aldrich), fludarabina (Ben Venue Laboratories), clofarabina (Genzyme Corp.), nelarabina (GlaxoSmithKline), pralatrexato (Spectrum Pharmaceuticals), 6-tioguanina (Gate Pharmaceuticals), forodesina (BioCryst Pharmaceuticals), pentostatina (Bedford Laboratories), sapacitabina (Cyclacel Pharmaceuticals, Inc.), aminopterina (Sigma Aldrich), azatioprina (GlaxoSmithKline), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, una "pirimidina" es un compuesto que contiene un anillo de seis miembros que contiene nitrógeno. Los ejemplos no limitantes de pirimidinas importantes para el metabolismo celular incluyen uracilo, timina, citosina y ácido orótico. Un "inhibidor de pirimidinas" es una sustancia que altera, reduce o suprime la producción de una pirimidina o el uso de una pirimidina por una célula. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de pirimidina incluyen 5-fluorouracilo (Tocris Bioscience), tegafur (LGM Pharma), capecitabina (Xeloda) (Roche), cladribina (LGM Pharma), gemcitabina (Eli Lilly), citarabina (Laboratorios Bedford), decitabina (Eisai Inc.), floxuridina (Laboratorios Bedford), 5-azacitidina (Pharmion Pharmaceuticals), doxifluridina (Cayman Chemicals), tiarabina (Access Pharmaceuticals), troxacitabina (SGX Pharmaceuticals), raltitrexed (AstraZeneca), carmofur (Santa Cruz Biotechnology, Inc.), 6-azauracilo (MP Biomedicals, LLC), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos.
En un aspecto preferido de la presente invención, el agente antimetabolito se selecciona del grupo que consiste en 5-fluorouracilo (Tocris Bioscience), tegafur (LGM Pharma), capecitabina (Xeloda) (Roche), cladribina (LGM Pharma), metotrexato (DuraMed Pharmaceuticals, Inc.), pemetrexed (Eli Lilly), hidroxiurea (Bristol-Myers Squibb), 2-mercaptopurina (Sigma-Aldrich), 6-mercaptopurina (Sigma-Aldrich), fludarabina (Ben Venue Laboratories), gemcitabina (Eli Lilly), clofarabina (Genzyme Corp.), citarabina (Laboratorios Bedford), decitabina (Eisai Inc.), floxuridina (Laboratorios Bedford), nelarabina (GlaxoSmithKline), pralatrexato (Spectrum Pharmaceuticals), 6-tioguanina (Gate Pharmaceuticals), 5-azacitidina (Pharmion Pharmaceuticals), doxifluridina (Cayman Chemicals), forodesina (BioCryst Pharmaceuticals), pentostatina (Bedford Laboratories), sapacitabina (Cyclacel Pharmaceuticals, Inc.), tiarabina (Access Pharmaceuticals), troxacitabina (SGX Pharmaceuticals), raltitrexed (AstraZeneca), aminopterina (Sigma Aldrich), carmofur (Santa Cruz Biotechnology, Inc.), azatioprina (GlaxoSmithKline), 6-azauracilo (MP Biomedicals, LLC), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un "inhibidor de microtúbulos" es una sustancia que altera el funcionamiento de un microtúbulo, tal como la polimerización o la despolimerización de unidades de microtúbulos individuales. En un aspecto de la presente invención, el inhibidor de microtúbulos puede seleccionarse del grupo que consiste en un agente desestabilizador de microtúbulos, un agente estabilizador de microtúbulos y combinaciones de los mismos. Un inhibidor de microtúbulos de la presente invención también puede seleccionarse del grupo que consiste en un taxano, un alcaloide de la vinca, una epotilona y combinaciones de los mismos. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de microtúbulos de acuerdo con la presente invención incluyen BT-062 (Biotest),<h>MN-214 (D. Western Therapeutics), mesilato de eribulina (Eisai), vindesina (Eli Lilly), EC-1069 (Endocyte), EC-1456 (Endocyte), EC-531 (Endocyte), vintafolida (Endocyte), 2-metoxiestradiol (EntreMed), GTx-230 (GTx), trastuzumab emtansina (Hoffmann-La Roche), crolibulina (Immune Pharmaceuticals), conjugados de D1302A-maitansinoides (ImmunoGen), IMGN-529 (ImmunoGen), lorvotuzumab mertansina (ImmunoGen), SAR-3419 (ImmunoGen), SAR-566658 (ImmunoGen), IMP-03138 (Impact Therapeutics), combinaciones de topotecán/vincristina (LipoCure), BPH-8 (Molecular Discovery Systems), fosbretabulina trometamina (OXiGENE), fosfato de sodio de estramustina (Pfizer), vincristina (Pierre Fabre), vinflunina (Pierre Fabre), vinorelbina (Pierre Fabre), RX-21101 (Rexahn), cabazitaxel (Sanofi), S<t>A-9584 (Synta Pharmaceuticals), vinblastina, epotilona A, patupilona (Novartis), ixabepilona (Bristol-Myers Squibb), Epotilona D (Kosan Biosciences), paclitaxel (Bristol-Myers Squibb), docetaxel (Sanofi-Aventis), abraxano HAI, DJ-927 (Daiichi Sankyo), discodermolida (N.° de CAS: 127943-53-7), eleuterobina (N.° de CAS: 174545-76-7), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos.
Los agentes que dañan el ADN de la presente invención incluyen, pero sin limitación, agentes alquilantes, agentes a base de platino, agentes intercalantes e inhibidores de la replicación del ADN.
Como se usa en el presente documento, un "agente alquilante" es una sustancia que añade uno o más grupos alquilo (CnHm, donde n y m son números enteros) a un ácido nucleico. En la presente invención, un agente alquilante se selecciona del grupo que consiste en mostazas nitrogenadas, nitrosoureas, sulfonatos de alquilo, triazinas, etileniminas y combinaciones de los mismos. Los ejemplos no limitantes de mostazas nitrogenadas incluyen mecloretamina (Lundbeck), clorambucilo (GlaxoSmithKline), ciclofosfamida (Mead Johnson Co.), bendamustina (Astellas), ifosfamida (Baxter International), melfalán (Ligand), melfalán flufenamida (Oncopeptides) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos no limitantes de nitrosoureas incluyen estreptozocina (Teva), carmustina (Eisai), lomustina (Sanofi) y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los ejemplos no limitantes de alquilsulfonatos incluyen busulfán (Jazz Pharmaceuticals) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los ejemplos no limitantes de triazinas incluyen dacarbazina (Bayer), temozolomida (Cancer Research Technology) y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los ejemplos no limitantes de etileniminas incluyen tiotepa (Bedford Laboratories), altretamina (MGI Pharma) y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Otros agentes alquilantes incluyen ProLindac (Access), Ac-225 BC-8 (Actinium Pharmaceuticals), ALF-2111 (Alfact Innovation), trofosfamida (Baxter International), MDX-1203 (Bristol-Myers Squibb), tioureidobutironitrilo (CellCeutix), mitobronitol (Chinoin), mitolactol (Chinoin), nimustina (Daiichi Sankyo), glufosfamida (Eleison Pharmaceuticals), combinaciones de HuMax-TAC y PBD ADC (Genmab), BP-C1 (Meabco), treosulfán (Medac), nifurtimox (Metronomx), tosilato de improsulfán (Mitsubishi tanabe Pharma), ranimustina (Mitsubishi tanabe Pharma), ND-01 (NanoCarrier), HH-1 (Nordic Nanovector), combinaciones de células 22P1G y ifosfamida (Nuvilex), fosfato de estramustina (Pfizer), prednimustina (Pfizer), lurbinectedina (PharmaMar), trabectedina (PharmaMar), altreatamina (Sanofi), SGN-CD33A (Seattle Genetics), fotemustina (Servier), nedaplatina (Shionogi), heptaplatina (Sk Holdings), apazicuona (Spectrum Pharmaceuticals), SG-2000 (Spirogen), TLK-58747 (Telik), laromustina (Vion Pharmaceuticals), procarbazina (Alkem Laboratories Ltd.) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un "agente a base de platino" es una sustancia antineoplásica que contiene el metal platino y análogos de dichas sustancias. El platino puede estar en cualquier estado de oxidación. Los agentes a base de platino de la presente invención incluyen, pero sin limitación, derivados del 1,2-diaminociclohexano (DACH), complejos fenantroimidazólicos de Pt(II), compuestos de platino IV, compuestos de platino bionucleares y trinucleares, complejos de platino integrados con demetilcantaridina, compuestos conjugados con platino, nanopartículas de cisplatino y micelas poliméricas, complejos de platino impedidos estéricamente, oxaliplatino (Debiopharm), satraplatino (Johnson Matthey), BBR3464 (Novuspharma S.p.A.), ZD0473 (Astra Zeneca), cisplatino (Nippon Kayaku), JM-11 (Johnson Matthey), PAD (cis-diclorobisciclopentilamina platino (II)), MBA ((trans-1,2-diaminociclohexano) bisbromoacetato de platino (II)), PHM ((1,2-ciclohexanodiamina) malonato de platino (II)), SHP ((1,2-ciclohexanodiamina) sulfato de platino (II)), neo-PHM ((trans-R,R-1,2-ciclohexanodiamina) malonato de platino (II)), neo-SHP ((trans-R,R-1,2-ciclohexanodiamina)sulfato de platino (II)), JM-82 (Johnson Matthey), PYP ((1,2-ciclohexanodiamina) bispiruvato de platino (II)), PHIC ((1,2-ciclohexanodiamina) isocitrato de platino (II)), TRK-710 ((trans-R,R-1,2-ciclohexanodiamina) [3-acetil-5-metil-2,4(3H,5H)-furandionato] de platino (II)), BOP ((1,2-ciclooctanodiamina) bisbromoacetato de platino (II)), JM-40 (Johnson Matthey), enloplatino (UnionPharma), zeniplatino (LGM Pharma), CI-973 (Parke-Davis), lobaplatino (Zentaris AG/Hainan Tianwang International Pharmaceutical), cicloplatam (LGM Pharma), WA2114R (miboplatino/lobaplatino) (Chembest Research Laboratories, Ltd.), heptaplatina (SKI2053R) (SK Chemicals), TNO-6 (espiroplatino) (Haihang Industry Co., Ltd.), ormaplatino (tetraplatino) (LGM Pharma), JM-9 (iproplatino) (Johnson Matthey), BBR3610 (Novuspharma S.p.A.), BBR3005 (Novuspharma S.p.A.), BBR3571 (Novuspharma S.p.A.), BBR3537 (Novuspharma S.p.A.), aroplatino (L-NDDP) (BOC Sciences), Pt-ACRAMTU ({[Pt(en) CI(ACRAMTU-S)](NO3)2 (en=etano-1,2-diamina, ACRAMTU = 1 -[2-(acridin-9-ilamino)etil]-1,3dimetiltiourea)}), liposomas cargados con cisplatino (LiPlasomas), SPI-077 (Alza), lipoplatino (Regulon), lipoxal (Regulon), carboplatino (Johnson Matthey), nedaplatino (Shionogi Seiyaku), hidrato de miriplatino (Dainippon Sumitomo Pharma), ormaplatino (LGM Pharma), enloplatino (Laboratorios Lederle), CI973 (Parke-Davis), cisplatino pEGilado, carboplatino PEGilado, oxaliplatino PEGilado, transplatino (trans-diaminodicloroplatino(II); mixtoZ:trans-[PtCl2{Z-HN=C(OMe)Me}(NH3)]), CD-37 (molécula híbrida de estradiol-platino(II)), picoplatino (Poniard Pharmaceuticals),
AH44 (Komedaet al.,2006; Harriset al.,2005; Quet al.,2004), triplatinoNC (Harriset al.,2005; Quet al.,2004), ProLindac (Access), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un "agente intercalante" incluye, pero sin limitación, doxorrubicina (Adriamicina), daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, profármacos y combinaciones de las mismas.
Los ejemplos no limitantes de inhibidores de la replicación del ADN incluyen, pero sin limitación, inhibidores de la topoisomerasa. Como se usa en el presente documento, un "inhibidor de la topoisomerasa" es una sustancia que disminuye la expresión o la actividad de una topoisomerasa. Los inhibidores de la topoisomerasa de acuerdo con la presente invención pueden inhibir la topoisomerasa I, topoisomerasa II, o tanto la topoisomerasa I como la topoisomerasa II. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de la topoisomerasa I de acuerdo con la presente invención incluyen irinotecán (Alchemia), APH-0804 (Aphios), camptotecina (Aphios), cositecán (BioNumerik), topotecán (GlaxoSmithKline), clorhidrato de belotecán (Chon Kun Dang), firtecán pegol (Enzon), HN-30181A (Hanmi), hRS7-SN-38 (Immunomedics), labetuzumab-SN-38 (Immunomedics), etirinotecán pegol (Nektar Therapeutics), NK-012 (Nippon Kayaku), SER-203 (Serina Therapeutics), profármaco de clorhidrato de simmitecán (Shanghai HaiHe Pharmaceuticals), gimatecán (Sigma-Tau), namitecán (Sigma-Tau), SN-38 (Supratek Pharma), clorhidrato de TLC-388 (Taiwan Liposome Company), lamelarina D (PharmaMar), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de la topoisomerasa de tipo II de acuerdo con la presente invención incluyen Adva-27a (Advanomics), zoptarelina doxorrubicina (Aeterna Zentaris), valrubicina (Anthra Pharmaceuticals), razoxano (AstraZeneca), doxorrubicina (Avena Therapeutics), amsacrina (Bristol-Myers Squibb), fosfato de etopósido (Bristol-Myers Squibb), etopósido (Novartis), dexrazoxano (Cancer Research Technology), combinación de citarabina/daunorrubicina (Celator Pharmaceuticals), CAP7.1 (CellAct Pharma), aldoxorrubicina (CytRx), clorhidrato de amrrubicina (Dainippon Sumitomo Pharma), vosaroxina (Dainippon Sumitomo Pharma), daunorrubicina (Gilead Sciences), combinación milatuzumab/doxorrubicina (Immunomedics), aclarrubicina (Kyowa Hakko Kirin), mitoxantrona (Meda), pirarrubicina (Meiji), epirrubicina (Pfizer), tenipósido (Novartis), F-14512 (Pierre Fabre), acetato de eliptinio (Sanofi), zorrubicina (Sanofi), dexrazoxano (TopoTarget), sobuzoxano (Zenyaku Kogyo), idarrubicina (Pfizer), HU-331 (Cayman Chemical), ácido aurintricarboxílico (Sigma Aldrich), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos.
Los antibióticos quimioterápicos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación, actinomicina, antraciclinas, valrrubicina, epirrubicina, bleomicina, plicamicina, mitomicina, sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, profármacos y combinaciones de las mismas.
Como se usa en el presente documento, la expresión "agente antiangiogénesis" significa cualquier compuesto que impida o retrase la formación de vasos sanguíneos nacientes a partir de vasos ya existentes. En la presente invención, los ejemplos de agentes antiangiogénicos incluyen, pero sin limitación, pegaptanib, ranibizumab, bevacizumab (avastin), carboxiamidotriazol, TNP-470, C M l0 l, IFN-a, IL-12, factor plaquetario 4, suramina, SU5416, trombospondina, antagonistas del VEGFR, esteroides angiostáticos y heparina, factor inhibidor de la angiogénesis derivado del cartílago, inhibidores de metaloproteinasa de matriz, angiostatina, endostatina, 2-metoxiestradiol, tecogalán, prolactina, inhibidores de avp3, linomida, VEGF-Trap, aminoesteroles, cortisona, inhibidores de la tirosina cinasa, ARNip antiangiogénico, inhibidores del sistema del complemento, agentes disruptores vasculares y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el agente antiangiogénesis es bevacizumab.
Los antagonistas del VEGFR de la presente invención incluyen, pero sin limitación, pazopanib, regorafenib, lenvatinib, sorafenib, sunitinib, axitinib, vandetanib, cabozantinib, vatalanib, semaxanib, ZD6474, SU6668, AG-013736, AZD2171, AEE788, MF1/MC-18F1, DC101/IMC-1C11, ramucirumab y motesanib. Los antagonistas del VEGFR también pueden incluir, inhibidores del VEGF tales como bevacizumab, aflibercept, 2C3, r84, VEGF-Trap y ranibizumab.
Los esteroides angiostáticos de la presente invención incluyen cualquier esteroide que inhiba, atenúe, impida la angiogénesis o la neovascularización, o provoque la regresión de la vascularización patológica. Los esteroides angiostáticos de la presente invención incluyen aquellos divulgados en la Solicitud de Patente Europea con N.° de Serie EP1236471 a 2, así como aquellos esteroides 20-sustituidos divulgados en la Patente de los EE.UU. con N.° de Serie 4.599.331, aquellos 21-hidroxi esteroides divulgados en la Patente de los EE.UU. con N.° de Serie 4.771.042, aquellos esteroides C11-funcionalizados divulgados en la Solicitud Internacional con N.° de Serie WO 1987/02672, 21-acetato de 6a-fluoro17a,21-dihidroxi-16a-metilpregna-4,9(11)-dien-3,20-diona, 6a-fluoro-17a,21-dihidroxi-16pmetilpregna-4,9(11)-dien-3,20-diona, 21-fosfonooxi 6a-fluoro-17a,21-dihidroxi-16p-metilpregna-4,9(11)-dien-3,20-diona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, hidrocortisona, tetrahidrocortisol, 17a-hidroxiprogesterona, 11a-epihidrocortisona, cortexolona, corticoesterona, desoxicorticoesterona, dexametasona, 21-acetato de cortisona, 21-fosfato de hidrocortisona, 17-acetato de 17a-hidroxi-6a-metilpregn-4-en-3,20-diona, 6a-fluoro-17a,21-dihidroxi-16a-metilpregna-4,9(11)-dien-3,20-diona y ésteres A9(11)-etiánicos, todos divulgados en la Solicitud Internacional con N.° de serie w O 1990/015816 A 1.
Los factores inhibidores de la angiogénesis derivados del cartílago incluyen, pero sin limitación, péptido troponina y condromodulina I.
Los inhibidores de la metaloproteinasa de matriz de la presente invención incluyen, pero sin limitación, hidroxamatos de succinilo tales como marimastat y SC903, hidroxamatos de sulfonamida tales como CGS27023A, hidroxamatos de fosfinamida, inhibidores de carboxilato tales como BAY12-9566, inhibidores de tiol tales como el Compuesto B, análogos de aminometilbencimidazol, péptidos tales como regasepina y tetraciclinas tales como minociclina.
Los inhibidores de avp3 incluyen, pero sin limitación, IS20I, péptido P11, EMD 85189, y 66203, péptido RGD, miméticos de RGD tales como S 36578-2, equistatina, anticuerpos o fragmentos de anticuerpos contra la integrina avp3 tales como Vitaxin, que se dirige al dominio extracelular del dímero, cilengitida, y peptidomiméticos tales como S247.
Los ARNip antiangiogénicos incluyen, pero sin limitación, ARNip dirigidos a ARNm regulados positivamente durante la angiogénesis, opcionalmente ARNip PEGilados dirigidos a ARNm de VEGF o VEGFR, y ARNip dirigidos a ARNm de UPR (respuesta a proteína desplegada)-IRE1a, XBP-1 y ATF6. Adicionalmente, se ha demostrado que los ARNip que tienen, como mínimo, 21 nucleótidos de longitud, independientemente de la secuencia de direccionamiento, suprimen la neovascularización (Kleinman,et al.,2008) y pueden incluirse en los ARNip antiangiogénicos de la presente invención.
Los inhibidores del sistema del complemento incluyen, pero sin limitación, componentes nativos del complemento modificados, tales como el receptor soluble del complemento de tipo 1, el receptor soluble del complemento de tipo 1 que carece de la repetición homóloga larga-A, el receptor soluble del complemento de tipo 1-Sialil Lewisx, el receptor del complemento de tipo 2, el factor soluble acelerador de la desintegración, la proteína soluble cofactor de membrana, CD59 soluble, el híbrido factor acelerador de la desintegración-CD59, el híbrido proteína cofactor de membrana-factor acelerador de la desintegración, inhibidor de C1 y receptor de C1q, anticuerpos inhibidores del complemento tales como el anticuerpo monoclonal anti-C5 y el Fv monocatenario anti-C5, inhibidores sintéticos de la activación del complemento tales como péptidos antagonistas y análogos dirigidos al receptor de C5a, y compuestos de origen natural que bloquean la activación del complemento tales como la heparina y compuestos de glucosaminoglicano relacionados. Makrides (Makrides, 1998) divulga inhibidores adicionales del sistema del complemento.
Como se usa en el presente documento, la expresión "agente disruptor vascular" significa cualquier compuesto que tenga como diana la vasculatura existente, por ejemplo, la vasculatura tumoral, dañe o destruya dicha vasculatura, y/o provoque necrosis tumoral central. En la presente invención, los ejemplos de agentes disruptores vasculares incluyen, pero sin limitación, ABT-751 (Abbott), AVE8062 (Aventis), BCN105 (Bionomics), BMXAA (Antisoma), CA-4-P (OxiGene), CA-1-P (OxiGene), CYT997 (Cytopia), MPC-6827 (Myriad Pharmaceuticals), MN-029 (MediciNova), NPI-2358 (Nereus), Oxi4503 (Oxigene), TZT-1027 (Daichi Pharmaceuticals), ZD6126 (AstraZeneca y Angiogene), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un "agente dirigido molecularmente" es una sustancia que interfiere con la función de una única molécula o grupo de moléculas, preferentemente aquellas que están implicadas en el crecimiento y la progresión tumorales, cuando se administran a un sujeto. Los ejemplos no limitantes de agentes dirigidos molecularmente de la presente invención incluyen inhibidores de la transducción de señales, moduladores de la expresión génica y otras funciones celulares, moduladores del sistema inmunitario, conjugados anticuerpo-fármaco (ADC, por sus siglas en inglés) y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un "inhibidor de la transducción de señales" es una sustancia que interrumpe la comunicación entre las células, tal como cuando una molécula de señalización extracelular activa un receptor de la superficie celular. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de la transducción de señales de la presente invención incluyen inhibidores de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK), inhibidores de B-Raf, inhibidores del factor de crecimiento epidérmico (EGFRi), inhibidores de la ERK, inhibidores de la cinasa Janus, inhibidores de la MEK, inhibidores de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTor), inhibidores de la fosfoinosítido 3-cinasa (PI3Ki) e inhibidores de Ras.
Como se usa en el presente documento, un "inhibidor de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK)" es una sustancia que (i) interactúa directamente con ALK, por ejemplo, mediante la unión a la ALK y (ii) disminuye la expresión o la actividad de la ALK. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de la cinasa del linterna anaplásico (ALK) de la presente invención incluyen crizotinib (Pfizer, Nueva York, NY), CH5424802 (Chugai Pharmaceutical Co., Tokio, Japón), GSK1838705 (GlaxoSmithKline, Reino Unido), Chugai 13d (Chugai Pharmaceutical Co., Tokio, Japón), CEP28122 (Teva Pharmaceutical Industries, Ltd., Israel), AP26113 (Ariad Pharmaceuticals, Cambridge, MA), Cephalon 30 (Teva Pharmaceutical Industries, Ltd., Israel), X-396 (Xcovery, Inc., Palm Beach Oeste, FL), Amgen 36 (Amgen Pharmaceuticals, Thousand Oaks, CA), ASP3026 (Astellas Pharma US, Inc., Northbrook, Illinois) y Amgen 49 (Amgen Pharmaceuticals, Thousand Oaks, CA), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un "inhibidor de B-Raf" de la presente invención es una sustancia que (i) interactúa directamente con B-Raf, por ejemplo, mediante la unión a B-Raf y (ii) disminuye la expresión o la actividad de B-Raf. Los inhibidores de B-Raf pueden clasificarse en dos tipos por sus respectivos modos de unión. Como se usan en el presente documento, los inhibidores de B-Raf de "tipo 1" son aquellos inhibidores que se dirigen a los sitios de unión a ATP de la cinasa en su conformación activa. Los inhibidores de B-Raf de "tipo 2" son aquellos inhibidores que se unen preferencialmente a una conformación inactiva de la cinasa. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de B-Raf de tipo 1 de la presente invención incluyen:
abrafenib (GlaxoSmithKIine), GDC-0879 (Genentech), L-779450 B-Raf (Merck), PLX3202 (Plexxikon), PLX4720 (Plexxikon), SB-590885 (GlaxoSmithKIine), SB-699393 (GlaxoSmithKIine), vemurafenib (Plexxikon), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el inhibidor de RAF de tipo 1 es dabrafenib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los ejemplos no limitantes de inhibidores de B-Raf de tipo 2 de la presente invención incluyen:
Compuesto 1
Compuesto
Compuesto
Compuesto
Compuesto
Compuesto
Compuesto
Compuesto
Compuesto
Compuesto
Compuesto 2
Compuesto 2
Compuesto
Compuesto 3
ompuesto(ídem),
),
Compuesto 39 (ídem),
(ídem),Sorafenib (Onyx Pharmaceuticals), ZM-336372 (AstraZeneca), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos
Otros inhibidores de B-Raf incluyen, sin limitación, AAL881 (Novartis); AB-024 (Ambit Biosciences), ARQ-736 (ArQule), ARQ-761 (ArQule), AZ628 (Axon Medchem BV), BeiGene-283 (BeiGene), BIIB-024 (MLN 2480) (Sunesis & Takeda), inhibidor de raf b (Sareum), inhibidor de la cinasa BRAF (Selexagen Therapeutics), ARNip de BRAF 313 (tacaccagcaagctagatgca) y 253 (cctatcgttagagtcttcctg) (Liuet al.,2007), CTT239065 (Institute of Cancer Research), DP-4978 (Deciphera Pharmaceuticals), HM-95573 (Hanmi), GW 5074 (Sigma Aldrich), ISIS 5132 (Novartis), LErafAON (NeoPharm, Inc.), LBT613 (Novartis), LGX 818 (Novartis), pazopanib (GlaxoSmithKline), PLX5568 (Plexxikon), RAF-265 (Novartis), RAF-365 (Novartis), regorafenib (Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Inc.), RO 5126766 (Hoffmann-La Roche), TAK 632 (Takeda), TL-241 (Teligene), XL-281 (Exelixis), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un "inhibidor del EGFR" es una sustancia que (i) interactúa directamente con el EGFR, por ejemplo, mediante la unión a EGFR y (ii) disminuye la expresión o la actividad de EGFR. Los ejemplos no limitantes de inhibidores del EGFR de acuerdo con la presente invención incluyen (+)-Aeroplisinina-1 (N.° de CAS 28656-91-9), 3-(4-Isopropilbencilidenil)-indolin-2-ona, A<b>T-806 (Life Science Pharmaceuticals), AC-480 (Bristol-Myers Squibb), afatinib (Boehringer Ingelheim), AG 1478 (N.° de CAS 153436-53-4), AG 494 (N.° de CAS 133550-35-3), AG 555 (N.° de CAS 133550-34-2), AG 556 (N.° de CAS 133550-41-1), AG 825 (N.° de CAS 149092-50-2), AG-490 (N.° de CAS 134036-52-5), antroquinonol (Golden Biotechnology), AP-26113 (Ariad), ARRY334543 (N.° de CAS 845272 21-1), AST 1306 (N.° de CAS 897383-62-9), AVL-301 (Celgene), AZD8931 (N.° de CAS 848942-61-0), BIBU 1361 (N.° de CAS 793726-84-8), BIBX 1382 (N.° de CAS 196612-93-8), BMS-690514 (Bristol-Myers Squibb), BPIQ-I (N.° de CAS 174709-30-9), Canertinib (Pfizer), cetuximab (Actavis), cipatinib (Jiangsu Hengrui Medicine),<c>L-387.785 (Santa Cruz Biotech), compuesto 56 (N.° de CAS 171745-13-4), CTX-023 (CytomX Therapeutics), CUDC-101 (Curis), dacomitinib (Pfizer), DAPH (N.° de CAS 145915-58-8), dafnetina (Santa Cruz Biotech), lactato de dovitinib (Novartis), inhibidor del EGf R (N.° de CAS 879127-07-8), epitinib (Hutchison China MediTech), análogo de erbstatina (N.° de CAS 63177-57-1), erlotinib (Astellas), gefitinib (AstraZeneca), GT-MAB 5.2-GEX (Glycotope), GW 583340 (N.° de CAS 388082-81-3), GW2974 (N.° de CAS 202272-68-2), HDS 029 (N.° de CAS 881001-19-0), Hipericina (Santa Cruz Biotech), clorhidrato de icotinib (Betapharma), JNJ-26483327 (Johnson & Johnson), JNJ-28871063 (Johnson & Johnson), KD-020 (Kadmon Pharmaceuticals), ditosilato de lapatinib (GlaxoSmithKline), Lavendustina A (Sigma), Lavendustina C (Sigma), LY-3016859 (Eli Lilly), MEHD-7945A (Hoffmann-La Roche), MM-151 (Merrimack), MT-062 (Medisyn Technologies), necitumumab (Eli Lilly), neratinib (Pfizer), nimotuzumab (Center of Molecular Immunology), NT-004 (NewGen Therapeutics), pantiumumab (Amgen), PD 153035 (N.° de CAS 153436-54-5), PD 161570 (N.° de CAS 192705-80-9), PD 168393, PD 174265 (N.° de CAS 216163-53-0), pirotinib (Sihuan Pharmaceutical), poziotinib (Hanmi), PP 3 (N.° de CAS 5334-30-5), PR-610 (Proacta), pirotinib (Jiangsu Hengrui Medicine), RG-13022 (N.° de CAS 136831-48-6), rindopepimut (Celldex Therapeutics), RPI-1 (N.° de CAS 269730-03-2), S-222611 (Shionogi), TAK 285 (N.° de CAS 871026-44-7), TAS-2913 (Taiho), teliatinib (Hutchison China MediTech), Tirfostina 47 (RG-50864, AG-213) (N.° de CAS 118409-60-2), Tirfostina 51 (N.° de CAS 122520-90-5), Tirfostina AG 1478 (N.° de CAS 175178 82-2), Tirfostina AG 183 (N.° de CAS 126433-07-6), Tirfostina AG 528 (N.° de CAS 133550-49-9), Tirfostina AG 99 (N.° de CAS 118409-59-9), Tirfostina B42 (Santa Cruz Biotech), Tirfostina B44 (Santa Cruz Biotech), Tirfostina RG 14620 (N.° de CAS 136831-49-7), vandetanib (AstraZeneca), varlitinib (Array BioPharma), vatalanib (Novartis), WZ 3146 (N.° de CAS 1214265-56-1), WZ 4002 (N.° de CAS 1213269-23-8), WZ8040 (N.° de CAS 1214265-57-2), XL-647 (Exelixis), Z-650 (HEC Pharm), ZM 323881 (N.° de CAS 324077-30-7), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el inhibidor del EGFR se selecciona del grupo que consiste en panitumumab, erlotinib, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos.
Como ya se ha señalado, las formas sólidas de la presente invención son inhibidores de la ERK. Como se usa en el presente documento, un "inhibidor de la ERK" es una sustancia que (i) interactúa directamente con la ERK, que incluye ERK1 y ERK2, por ejemplo, mediante la unión a la ERK y (ii) disminuye la expresión o la actividad de una proteína cinasa ERK. Por lo tanto, inhibidores que actúan en una etapa anterior a la ERK, tales como los inhibidores de MEK y los inhibidores de RAF, no son inhibidores de la ERK de acuerdo con la presente invención. Las formas sólidas de la presente invención pueden administrarse como terapia de combinación junto con otros inhibidores de la ERK, que incluyen, por ejemplo, AEZS-131 (Aeterna Zentaris), A eZS-136 (Aeterna Zentaris), SCH-722984 (Merck & Co.), SCH-772984 (Merck & Co.), SCH-900353 (MK-8353) (Merck & Co.), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un "inhibidor de la cinasa Janus" es una sustancia que (i) interactúa directamente con una cinasa Janus, por ejemplo, mediante la unión a una cinasa Janus y (ii) disminuye la expresión o la actividad de una cinasa Janus. Las cinasas Janus de la presente invención incluyen Tyk2, Jak1, Jak2 y Jak3. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de la cinasa Janus de la presente invención incluyen ruxolitinib (Incyte Corporation, Wilmington, DE), baricitinib (Incyte Corporation, Wilmington, DE), tofacitinib (Pfizer, Nueva York, NY), VX-509 (Vertex Pharmaceuticals, Inc., Boston,<m>A), GLPG0634 (Galapagos NV, Bélgica), CEP-33779 (Teva Pharmaceuticals, Israel), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de los mismos
Como se usa en el presente documento, un "inhibidor de la MEK" es una sustancia que (i) interactúa directamente con la MEK, por ejemplo, mediante la unión a la MEK y (ii) disminuye la expresión o la actividad de la MEK. Por lo tanto, inhibidores que actúan en una etapa anterior a la MEK, tales como los inhibidores de RAS y los inhibidores de RAF, no son inhibidores de la MEK de acuerdo con la presente invención. Los inhibidores de la m Ek pueden clasificarse en dos tipos dependiendo de si el inhibidor compite con el ATP. Como se usa en el presente documento, un inhibidor de la MEK de "tipo 1" es un inhibidor que compite con el ATP para unirse a la MEK. Un inhibidor de la MEK de "tipo 2" es un inhibidor que no compite con el ATP para unirse a la MEK. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de la MEK de tipo 1 de acuerdo con la presente invención incluyen bentamapimod (Merck KGaA), L783277 (Merck), RO092210 (Roche), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el inhibidor de la MEK de tipo 1 es RO092210 (Roche) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de la MEK de tipo 2 de acuerdo con la presente invención incluyen la toxina antrácica, la porción de factor letal de la toxina antrácica, ARRY-142886 ((2-hidroxi-etoxi)-amida) del ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (Array BioPharma), ARRY-438162 (Array BioPharma), AS-1940477 (Astellas), MEK162 (Array BioPharma), PD 098059 (2-(2'-amino-3'-metoxifenil)-oxanaftalen-4-ona),<p>D 184352 (CI-1040), pD-0325901 (Pfizer), pimasertib (Santhera Pharmaceuticals), refametinib (AstraZeneca), selumetinib (AZD6244) (AstraZeneca), TAK-733 (Takeda), trametinib (Japan Tobacco), U0126 (1,4-diamino-2,3-diciano-1,4-bis(2-aminofeniltio)butadieno) (Sigma), RDEA119 (Ardea Biosciences/Bayer), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el inhibidor de la MEK de tipo 2 es trametinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros inhibidores de la MEK incluyen, sin limitación, antroquinonol (Golden Biotechnology), AS-1940477 (Astellas), AS-703988 (Merck KGaA), BI-847325 (Boehringer Ingelheim), E-6201 (Eisai), GDC-0623 (Hoffmann-La Roche), GDC-0973, RG422, RO4987655, RO5126766, SL327, WX-554 (Wilex), polipéptido YopJ, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un "inhibidor de mTOR" es una sustancia que (i) interactúa directamente con mTOR, por ejemplo, mediante la unión a mTOR y (ii) disminuye la expresión o la actividad de mTOR. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de mTOR de acuerdo con la presente invención incluyen zotarolimus (AbbVie), umirolimus (Biosensors), temsirolimus (Pfizer), sirolimus (Pfizer), sirolimus NanoCrystal (Elan Pharmaceutical Technologies), sirolimus TransDerm (TransDerm), sirolimus-PNP (Samyang), everolimus (Novartis), biolimus A9 (Biosensores), ridaforolimus (Ariad), rapamicina, TCD-10023 (Terumo), DE-109 (MacuSight), MS-R001 (MacuSight), MS-R002 (MacuSight), MS-R003 (MacuSight), Perceiva (MacuSight), XL-765 (Exelixis), quinacrina (Cleveland BioLabs), PKI-587 (Pfizer), PF-04691502 (Pfizer), GDC-0980 (Genentech y Piramed), dactolisib (Novartis), CC-223 (Celgene), PWT-33597 (Pathway Therapeutics), P-7170 (Piramal Life Sciences), LY-3023414 (Eli Lilly), INK-128 (Takeda), GDC-0084 (Genentech), Ds -7423 (Daiichi Sankyo), DS-3078 (Daiichi Sankyo), CC-115 (Celgene), CBLC-137 (Cleveland BioLabs), AZD-2014 (AstraZeneca), X-480 (Xcovery), X-414 (Xcovery), EC-0371 (Endocyte), VS-5584 (Verastem), PQR-401 (Piqur), PQR-316 (Piqur), PQR-311 (Piqur), PQR-309 (Piqur), PF-06465603 (Pfizer), NV-128 (Novogen), nPT-MTOR (Biotica Technology), BC-210 (Biotica Technology), WAY-600 (Biotica Technology), WYE-354 (Biotica Technology), WYE-687 (Biotica Technology), LOR-220 (Lorus Therapeutics), HMPL-518 (Hutchison China MediTech), GNE-317 (Genentech), EC-0565 (Endocyte), CC-214 (Celgene) y ABTL-0812 (Ability Pharmaceuticals).
Como se usa en el presente documento, un "inhibidor de PI3K" es una sustancia que disminuye la expresión o la actividad de las fosfatidilinositol-3 cinasas (PI3K) o de las proteínas en una etapa posterior, tales como Akt. Las PI3K, cuando se activan, fosforilan el grupo 3'-OH del anillo de inositol en los fosfolípidos de inositol para generar el segundo mensajero fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PI-3,4,5-P(3)). Akt interactúa con un fosfolípido, provocando su translocación a la membrana interna, donde se fosforila y se activa. La Akt activada modula la función de numerosos sustratos implicados en la regulación de la supervivencia celular, la progresión del ciclo celular y el crecimiento celular.
Los ejemplos no limitantes de inhibidores de PI3K de acuerdo con la presente invención incluyen A-674563 (N.° de CAS 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilentiazolidin-2,4-diona), AS-604850 (5-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen)-tiazolidin-2,4-diona), AS-605240 (5-quinoxilin-6-metilen-1,3-tiazolidin-2,4-diona), AT7867 (N.° de CAS 857531-00-1), serie de los bencimidazoles, Genentech (Roche Holdings Inc., San Francisco Sur, CA), BML-257 (N.° de CAS 32387-96-5), CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), N.° de CAS 612847-09-3, N.° de CAS 681281-88-9, N.° de CAS 75747-14-7, N.° de CAS 925681-41-0, N.° de CAS 98510-80-6, CCT128930 (N.° de CAS 885499-61-6), CH5132799 (N.° de CAS 1007207-67 1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, Reino Unido), FPA 124 (N.° de CAS 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (N.° de CAS 937174-76-0), H-89 (N.° de CAS 127243-85-0), Honokiol, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, Reino Unido), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (N.° de CAS 108068-98-0), Miltefosina, clorhidrato de MK-2206 (N.° de CAS 1032350-13-2), ML-9 (N.° de CAS 105637-50-1), Clorhidrato de Naltrindol, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), perifosina, PHT-427 (N.° de CAS 1191951-57-1), inhibidor de la PI3 cinasa delta, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), inhibidores de la PI3 cinasa delta, Genentech (Roche Holdings Inc.), inhibidores de la PI3 cinasa delta, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, India), inhibidores 2 de la PI3 cinasa delta, Incozen (Incozen Therapeutics), inhibidor de la PI3 cinasa, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), inhibidores de la PI3 cinasa, Roche (Roche Holdings Inc.), inhibidores de la PI3 cinasa, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), inhibidores de PI3-alfa/delta, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., San Francisco Sur, CA), inhibidores de P13-delta, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Alemania), inhibidores de P13-delta, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), inhibidores de PI3-delta, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), inhibidores de PI3-delta, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), inhibidores de PI3-delta/gamma, Cellzome (Cellzome AG), inhibidores de PI3-delta/gamma, Cellzome (Cellzome AG), inhibidores de PI3-delta/gamma, Intellikine (Intellikine Inc.), inhibidores de PI3-delta/gamma, Intellikine (Intellikine Inc.), inhibidores de PI3-delta/gamma, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), inhibidores de PI3-delta/gamma, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), inhibidor de PI3-gamma Evotec (Evotec), inhibidor de PI3-gamma, Cellzome (Cellzome AG), inhibidores de PI3-gamma, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), inhibidores de PI3K delta/gamma, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), inhibidores de PI3K delta/gamma, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), pictilisib (GDC-0941) (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (N.° de CAS 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, Nueva York, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Indianápolis, IN), SH-5, SH-6, Tetrahidrocurcumina, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), Triciribina, X-339 (Xcovery, Palm Beach Oeste, FL), XL-499 (Evotech, Hamburgo, Alemania), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el inhibidor de la vía PI3K/Akt es pictilisib (GDC-0941) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se usa en el presente documento, un "inhibidor de la RAS" es una sustancia que (i) interactúa directamente con la RAS, por ejemplo, mediante la unión a la RAS y (ii) disminuye la expresión o la actividad de la RAS. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de RAS de acuerdo con la presente invención incluyen inhibidores de la farnesil transferasa (tales como, por ejemplo, tipifarnib y lonafarnib), moléculas pequeñas que contienen el grupo farnesilo (tales como, por ejemplo, salirasib y TLN-4601), Dc AI, como describe Maurer (Maurer,et al.,2012), Kobe0065 y Kobe2602, según lo descrito por Shima (Shima,et al.,2013) y HBS 3 (Patgiri,et al.,2011) y AIK-4 (Allinky), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, "expresión génica" es un proceso mediante el cual se usa la información del ADN en la formación de un polipéptido. Un "modulador de la expresión génica y otras funciones celulares" es una sustancia que afecta a la expresión génica y otras funciones de una célula. Los ejemplos no limitantes de dichos moduladores incluyen hormonas, inhibidores de la histona desacetilasa (HDACi) e inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina (CDKi) e inhibidores de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP).
En la presente invención, una "hormona" es una sustancia liberada por las células de una parte del cuerpo que afecta a las células de otra parte del cuerpo. Los ejemplos no limitantes de hormonas de acuerdo con la presente invención incluyen prostaglandinas, leucotrienos, prostaciclina, tromboxano, amilina, hormona antimulleriana, adiponectina, hormona adrenocorticotrópica, angiotensinógeno, angiotensina, vasopresina, atriopeptina, péptido natriurético cerebral, calcitonina, colecistocinina, hormona liberadora de corticotropina, encefalina, endotelina, eritropoyetina, hormona folículoestimulante, galanina, gastrina, grelina, glucagón, hormona liberadora de gonadotropina, hormona liberadora de hormona de crecimiento, gonadotropina coriónica humana, lactógeno placentario humano, hormona del crecimiento, inhibina, insulina, somatomedina, leptina, liptropina, hormona luteinizante, hormona estimulante de melanocitos, motilina, orexina, oxitocina, polipéptido pancreático, hormona paratiroidea, prolactina, hormona liberadora de prolactina, relaxina, renina, secretina, somatosina, trombopoyetina, hormona estimulante de la tiroides, testosterona, deshidroepiandrosterona, androstenodiona, dihidrotestosterona, aldosterona, estradiol, estrona, estriol, cortisol, progesterona, calcitriol y calcidiol.
Algunos compuestos interfieren en la actividad de determinadas hormonas o detienen la producción de determinadas hormonas. Los ejemplos no limitantes de compuestos que interfieren con las hormonas de acuerdo con la presente invención incluyen tamoxifeno (Nolvadex®), anastrozol (Arimidex®), letrozol (Femara®) y fulvestrant (Faslodex®). Dichos compuestos también están dentro del significado de hormona en la presente invención.
Como se usa en el presente documento, un "inhibidor de la HDAC" es una sustancia que (i) interactúa directamente con la HDAC, por ejemplo, mediante la unión a la HDAC y (ii) disminuye la expresión o la actividad de la HDAC. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de la HDAC de acuerdo con la presente invención incluyen 4SC-201 (4SC AG), 4SC-202 (Takeda), abexinostat (Celera), AN-1 (Titan Pharmaceuticals, Inc.), Apicidina (Merck & Co., Inc.), AR-42 (Arno Therapeutics), ARQ-700RP (ArQule), Avugane (TopoTarget AS), azelaico-1-hidroxamato-9-anilida (AAHA), belinostat (TopoTarget), butirato (Enzo Life Sciences, Inc.), CG-1255 (Errant Gene Therapeutics, LLC), CG-1521 (Errant Gene Therapeutics, LLC), CG-200745 (CrystalGenomics, Inc.), chidamida (Shenzhen Chipscreen Biosciences), CHR-3996 (Chroma Therapeutics), CRA-024781 (Pharmacyclics), CS-3158 (Shenzhen Chipscreen Biosciences), CU-903 (Curis), DAC-60 (Genextra), entinostat (Bayer), éster butírico del ácido hialurónico (HA-But), IKH-02 (IkerChem), IKH-35 (IkerChem), ITF-2357 (Italfarmaco), ITF-A (Italfarmaco), JNJ-16241199 (Johnson & Johnson), KA-001 (Karus Therapeutics), KAR-3000 (Karus Therapeutics), KD-5150 (Kalypsys), KD-5170 (Kalypsys), KLYP-278 (Kalypsys), KLYP-298 (Kalypsys), KLYP-319 (Kalypsys), KLYP-722 (Kalypsys), bis-hidroxamida del ácido m-carboxicinámico (C<b>HA), MG-2856 (MethylGene), MG-3290 (MethylGene), MG-4230 (MethylGene), MG-4915 (MethylGene), MG-5026 (MethylGene), Mg Cd -0103 (MethylGene Inc.), mocetinostat (MethylGene), MS-27-275 (Schering AG), NBM-HD-1 (NatureWise), NVP-LAQ824 (Novartis), OCID-4681-S-01 (Orchid Pharmaceuticals), oxamflatina (ácido (2E)-5-[3-[(fenilsufonil) aminol fenil]-pent-2-en-4-nohidroxámico), panobinostat (Novartis), PCI-34051 (Pharmacyclics), fenilbutirato (Enzo Life Sciences, Inc.), butirato de pivoiloximetilo (AN-9, Titan Pharmaceuticals, Inc.), pivanex (Titan Pharmaceuticals, Inc.), pracinostat (SBIO), PX-117794 (TopoTarget AS), PXD-118490 (LEO-80140) (TopoTarget AS), piroxamida (ácido suberoil-3-aminopiridinmida hidroxámico), resminostat (Takeda), RG-2833 (RepliGen), ricolinostat (Acetylon), romidepsina (Astellas), SB-1304 (S*BIO), SB-1354 (S*BIO), SB-623 (Merrion Research I Limited), SB-624 (Merrion Research I Limited), SB-639 (Merrion Research I Limited), SB-939 (S*BIO), Scriptaid (N-hidroxi-1,3-dioxo-1H-benz[de]isoquinolin-2(3H)-hexan amida), SK-7041 (In2Gen/SK Chemical Co.), SK-7068 (In2Gen/SK Chemical Co.), ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA), ácido sulfonamida hidroxámico, tributirina (Sigma Aldrich), tricostatina A (TSA) (Sigma Aldrich), ácido valproico (VPA) (Sigma Aldrich), vorinostat (Zolinza), WF-27082B (Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd.), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el inhibidor de la HDAC es romidepsina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, "CDK" es una familia de proteínas cinasas que regulan el ciclo celular. Las CDK conocidas incluyen cdk1, cdk2, ckd3, ckd4, cdk5, cdk6, cdk7, cdk8, cdk9, cdk10 y cdk11. Un "inhibidor de la CDK" es una sustancia que (i) interactúa directamente con la CDK, por ejemplo, mediante la unión a CDK y (ii) disminuye la expresión o la actividad de la CDK. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de la CDK de acuerdo con la presente invención incluyen 2-Hidroxibohemina, 3-ATA, 5-Yodo-indirrubina-3'-monoxima, 9-Cianopaulona, Aloisina A, Alsterpaulona 2-Cianoetilo, alvocidib (Sanofi), AM-5992 (Amgen), Aminopurvalanol A, Arciriaflavina A, AT-7519 (Astex Pharmaceuticals), AZD 5438 (N.° de CAS 602306-29-6), BMS-265246 (N.° de CAS 582315-72-8), BS-181 (N.° de CAS 1092443-52-1), Butirolactona I (N.° de CAS 87414-49-1), inhibidor de Cdk/Crk (N.° de CAS 784211-09-2), inhibidor de Cdk1/5 (N.° de CAS 40254-90-8), inhibidor de Cdk2 II (N.° de CAS 222035-13-4), inhibidor de Cdk2 IV, NU6140 (N.° de CAS 444723-13-1), inhibidor de Cdk4 (N.° de CAS 546102-60-7), inhibidor de Cdk4 III (N.° de CAS 265312-55-8), inhibidor de Cdk4/6 IV (N.° de CAS 359886-84-3), inhibidor de Cdk9 II (N.° de CAS 140651-18-9), CGP 74514A, CR8, CYC-065 (Cyclacel), dinaciclib (Ligand), clorhidrato de (R)-DRF053 (N.° de CAS 1056016-06-8), Fascaplisina, Flavopiridol, Higrolidina, Indirrubina, LEE-011 (Astex Pharmaceuticals), LY-2835219 (Eli Lilly), maleato de milciclib (Nerviano Medical Sciences), MM-D37K (Maxwell Biotech), N9-Isopropil-olomoucina, NSC 625987 (N.° de CAS 141992-47-4), NU2058 (N.° de CAS 161058-83-9), NU6102 (N.° de CAS 444722-95-6), Olomoucina, ON-108600 (Onconova), ON-123300 (Onconova), Oxindol I, P-1446-05 (Piramal), P-276-00 (Piramal), palbociclib (Pfizer), PHA-767491 (N.° de CAS 845714-00-3), PHA-793887 (N.° de CAS 718630-59-2), PHA-848125 (N.° de CAS 802539-81-7), Purvalanol A, Purvalanol B, R547 (N.° de CAS 741713-40-6), RO-3306 (N.° de CAS 872573-93-8), Roscovitina, SB-1317 (SBIO), SCH 900776 (N.° de CAS 891494-63-6), SEL-120 (Selvita), seliciclib (Cyclacel), SNS-032 (N.° de CAS 345627-80-7), SU9516 (N.° de CAS 377090-84-1), WHI-P180 (N.° de CAS 211555-08-7), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el inhibidor de la CDK se selecciona del grupo que consiste en dinaciclib, palbociclib, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un "inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa (PARP)" es una sustancia que disminuye la expresión o la actividad de las poli ADP ribosa polimerasas (PARP) o de las proteínas en una etapa posterior. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP) de la presente invención incluyen PF01367338 (Pfizer, Nueva York, NY), olaparib (AstraZeneca, Reino Unido), iniparib (Sanofi-Aventis, París, Francia), veliparib (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL), Mk 4827 (Merck, White House Station, NJ), CEP 9722 (Teva Pharmaceuticals, Israel), LT-673 (Biomarin, San Rafael, CA) y BSI 401 (Sanofi-Aventis, París, Francia), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, "agente inmunoterápico" significa cualquier agente antineoplásico que sea compatible con las formas sólidas de la presente invención y que use una sustancia que altere la respuesta inmunitaria aumentando o reduciendo la capacidad del sistema inmunitario para producir anticuerpos o células sensibilizadas que reconozcan y reaccionen con el antígeno que inició su producción. Los agentes inmunoterápicos pueden ser preparaciones recombinantes, sintéticas o naturales e incluyen citocinas, corticoesteroides, agentes citotóxicos, timosina e inmunoglobulinas. Algunos agentes inmunoterápicos están presentes de forma natural en el organismo y algunos de ellos están disponibles en preparaciones farmacológicas. Los ejemplos de agentes inmunoterápicos incluyen, pero sin limitación, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), interferones, imiquimod y fracciones de membrana celular de bacterias, IL-2, IL-7, IL-12, CCL3, CCL26, CXCL7 y fosfato de citosina-guanosina sintética (CpG).
En una realización preferida, el agente inmunoterápico es un inhibidor del punto de control inmunitario. Como se usa en el presente documento, un "inhibidor del punto de control inmunitario" significa una sustancia que bloquea la actividad de moléculas implicadas en la atenuación de la respuesta inmunitaria. Dichas moléculas incluyen, por ejemplo, el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1). Los inhibidores del punto de control inmunitario de la presente invención incluyen, pero sin limitación, ipilimumab (Bristol-Myers Squibb), tremelimumab (Pfizer), MDX-1106 (Medarex, Inc.), MK3475 (Merck), CT-011 (CureTech, Ltd.), Am P-224 (Amplmmune), MDX-1105 (Medarex, Inc.), IMP321 (Immutep S.A.) y MGA271 (Macrogenics).
En la presente invención, el término "radionúclido" significa una sustancia radiactiva administrada al paciente, por ejemplo, por vía intravenosa o por vía oral, después de lo cual penetra a través del metabolismo normal del paciente en el órgano o tejido diana, donde suministra radiación local durante un breve período de tiempo. Los ejemplos de radionúclidos incluyen, pero sin limitación, I-125, At-211, Lu-177, Cu-67, I-131, Sm-153, Re-186, P-32, Re-188, In-114m e Y-90.
En la presente invención, la expresión "agente terapéutico fotoactivo" significa compuestos y composiciones que se vuelven activos tras la exposición a la luz. Se divulgan determinados ejemplos de agentes terapéuticos fotoactivos, por ejemplo, en la Solicitud de Patente de los EE.UU. con N.° de Serie 2011/0152230 A1,"Photoactive Metal Nitrosyls For Blood Pressure Regulation And Cáncer Therapy.
En la presente invención, la expresión "agente radiosensibilizante" significa un compuesto que hace que las células tumorales sean más sensibles a la radioterapia. Los ejemplos de agentes radiosensibilizantes incluyen misonidazol, metronidazol, tirapazamina y crocetinato de sodio trans.
En la presente invención, una "cantidad eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" de una o más de las formas sólidas de la presente invención o de otro agente antineoplásico de la invención, incluyendo las composiciones farmacéuticas que los contienen, es una cantidad de dicha forma sólida o composición que es suficiente para efectuar resultados beneficiosos o deseados como se describe en el presente documento cuando se administra a un sujeto. Las formas farmacéuticas eficaces, los modos de administración y las cantidades de dosificación pueden determinarse empíricamente, y la realización de dichas determinaciones entra dentro de la habilidad en la materia. Los expertos en la materia entienden que la cantidad de dosificación variará con la vía de administración, la velocidad de excreción, la duración del tratamiento, la identidad de cualesquier otros fármacos que se estén administrando, la edad, el tamaño y la especie del sujeto, por ejemplo, un paciente humano, y factores similares bien conocidos en las técnicas de la medicina y la veterinaria. En general, una dosis adecuada de uno o más de las formas sólidas de la presente invención o de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención será aquella cantidad de la forma sólida o de la composición farmacéutica, que es la dosis más baja eficaz para producir el efecto deseado. La dosis eficaz de una forma sólida o composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis, administradas por separado a intervalos adecuados a lo largo del día.
Un ejemplo no limitante adecuado de una dosificación de una forma sólida de la presente invención o de otro agente antineoplásico divulgado en el presente documento es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 2400 mg/kg al día, tal como de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1200 mg/kg al día, de 75 mg/kg al día a aproximadamente 300 mg/kg al día, incluyendo de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg al día. Otras dosificaciones representativas de dichos agentes incluyen aproximadamente 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 75 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 400 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg, 1000 mg/kg, 1100 mg/kg, 1200 mg/kg, 1300 mg/kg, 1400 mg/kg, 1500 mg/kg, 1600 mg/kg, 1700 mg/kg, 1800 mg/kg, 1900 mg/kg, 2000 mg/kg, 2100 mg/kg, 2200 mg/kg y 2300 mg/kg al día. La dosis eficaz de una forma sólida de la presente invención o de otros agentes antineoplásicos divulgados en el presente documento puede administrarse como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis, administradas por separado a intervalos adecuados a lo largo del día.
La forma sólida de la presente invención u otros agentes antineoplásicos o composiciones farmacéuticas que contengan los mismos de la presente invención pueden administrarse de cualquier manera deseada y eficaz: para la ingestión oral, o en forma de pomada o gota para la administración local en los ojos, o para la administración parenteral o de otro tipo de cualquier manera apropiada, tal como intraperitoneal, subcutánea, tópica, intradérmica, inhalación, intrapulmonar, rectal, vaginal, sublingual, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intratecal o intralinfática. Además, la forma sólida de la presente invención u otros agentes antineoplásicos o composiciones farmacéuticas que contengan los mismos de la presente invención pueden administrarse junto con otros tratamientos. La forma sólida de la presente invención u otros agentes antineoplásicos o las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden encapsularse o protegerse de otro modo contra las secreciones gástricas o de otro tipo, si se desea.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender uno o más principios activos, por ejemplo, una o más formas sólidas de la presente invención opcionalmente en combinación con otros agentes antineoplásicos, en mezcla con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más compuestos, fármacos, ingredientes y/o materiales. Independientemente de la vía de administración seleccionada, los agentes/compuestos de la presente invención se formulan en formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia. Véase, por ejemplo,Remington, The Science and Practice of Pharmacy(21.a Edición, Lippincott Williams and Wilkins, Filadelfia, PA.).
Los diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo,Remington, The Science and Practice of Pharmacy(21.a Edición, Lippincott Williams and Wilkins, Filadelfia, PA.) y El Formulario Nacional (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C.)) e incluyen azúcares (por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol), almidones, preparaciones de celulosa, fosfatos de calcio (por ejemplo, fosfato dicálcico, fosfato tricálcico e hidrogenofosfato de calcio), citrato de sodio, agua, soluciones acuosas (por ejemplo, solución salina, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, inyección de Ringer lactato), alcoholes (por ejemplo, alcohol etílico, alcohol propílico y alcohol bencílico), polioles (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol), ésteres orgánicos (por ejemplo, oleato de etilo y triglicéridos), polímeros biodegradables (por ejemplo, polilactida-poliglicolida, poli(ortoésteres) y poli(anhídridos)), matrices elastoméricas, liposomas, microesferas, aceites (por ejemplo, maíz, germen, oliva, ricino, sésamo, semillas de algodón y cacahuete), manteca de cacao, ceras (por ejemplo, ceras para supositorios), parafinas, siliconas, talco, silicato, etc. Cada diluyente o portador farmacéuticamente aceptable utilizado en una composición farmacéutica de la invención debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el sujeto. Los diluyentes o portadores adecuados para una forma farmacéutica seleccionada y una vía de administración prevista son bien conocidos en la técnica, y los diluyentes o portadores aceptables para una forma farmacéutica y un método de administración elegidos pueden determinarse usando la habilidad habitual en la materia.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener, opcionalmente, ingredientes y/o materiales adicionales habitualmente utilizados en composiciones farmacéuticas. Estos ingredientes y materiales son bien conocidos en la técnica e incluyen (1) cargas o diluyentes, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa y goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos, almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio reticulada y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la disolución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos y lauril sulfato de sodio; (10) agentes de suspensión, tales como alcoholes isostearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto; (11) agentes tamponantes; (12) excipientes, tales como lactosa, azúcares de la leche, polietilenglicoles, grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, manteca de cacao, almidones, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicol, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco, salicilato, óxido de cinc, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida; (13) diluyentes inertes, tales como agua u otros disolventes; (14) conservantes; (15) agentes tensioactivos; (16) agentes dispersantes; (17) agentes de liberación controlada o de absorción retardada, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, polímeros biodegradables, liposomas, microesferas, monoestearato de aluminio, gelatina y ceras; (18) agentes opacificantes; (19) adyuvantes; (20) agentes humectantes; (21) agentes emulsionantes y de suspensión; (22) agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semillas de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán; (23) propelentes, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos sin sustituir volátiles, tales como butano y propano; (24) antioxidantes; (25) agentes que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto, tales como azúcares y cloruro de sodio; (26) agentes espesantes; (27) materiales de recubrimiento, tales como lecitina; y (28) agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes. Cada uno de dichos ingredientes o materiales debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el sujeto. Los ingredientes y materiales adecuados para una forma farmacéutica seleccionada y una vía de administración prevista son bien conocidos en la técnica, y los ingredientes y materiales aceptables para una forma farmacéutica y una vía de administración elegidas pueden determinarse usando la habilidad habitual en la materia.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de cápsulas, sobrecitos, píldoras, comprimidos, polvos, gránulos, una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite, un elixir o jarabe, una pastilla, un bolo, un electuario o una pasta. Estas formulaciones pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante procesos convencionales de recubrimiento, mezcla, granulación o liofilización.
Pueden prepararse formas farmacéuticas sólidas para la administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), por ejemplo, mezclando el principio o principios activos con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, una o más cargas, diluyentes, aglutinantes, humectantes, agentes disgregantes, agentes retardantes de la disolución, acelerantes de la absorción, agentes humectantes, agentes absorbentes, lubricantes y/o colorantes. Las composiciones sólidas de tipo similar pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras usando un excipiente adecuado. Un comprimido puede fabricarse mediante compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos fabricados por compresión pueden prepararse usando un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante, tensioactivo o dispersante adecuado. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse mediante moldeo en una máquina adecuada. Los comprimidos y otras formas farmacéuticas sólidas, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, opcionalmente pueden ranurarse o pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. También pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del principio activo que contienen. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición de manera que liberen sólo el principio activo, o preferencialmente, en una determinada porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de manera retardada. El principio activo también puede estar en forma microencapsulada.
Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes adecuados habitualmente utilizados en la técnica. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes. Las suspensiones pueden contener agentes de suspensión.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración rectal o vaginal pueden presentarse en forma de supositorio, que puede prepararse mezclando uno o más principios activos con uno o más diluyentes o portadores no irritantes adecuados que sean sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirán en el recto o la cavidad vaginal y liberarán el compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que son adecuadas para la administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que contienen dichos diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables que se conocen en la técnica como apropiados.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches, gotas e inhalantes. El agente o agentes/compuesto o compuestos activos, incluyendo las formas sólidas de la presente invención, pueden mezclarse en condiciones estériles con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener excipientes. Los polvos y pulverizaciones pueden contener excipientes y propelentes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administraciones parenterales pueden comprender uno o más agentes/compuestos en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, solutos adecuados que hagan que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto, o agentes de suspensión o espesantes. Se puede mantener una fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos. Estas composiciones farmacéuticas también pueden contener adyuvantes adecuados, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede conseguirse aproximadamente mediante la inclusión de agentes que retrasen la absorción.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco (por ejemplo, una formulación farmacéutica), es conveniente ralentizar su absorción a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene poca solubilidad en agua.
La velocidad de absorción del agente activo/fármaco, incluyendo las formas sólidas de la presente invención, entonces depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de un agente/fármaco administrado por vía parenteral puede realizarse disolviendo o suspendiendo el agente activo/fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables pueden fabricarse formando matrices de microencapsulación del principio activo en polímeros biodegradables. Dependiendo de la relación entre el principio activo y el polímero, y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del principio activo. Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal. Los materiales inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias.
Las formulaciones pueden presentarse en recipientes sellados de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en estado liofilizado requiriendo únicamente la adición del diluyente o portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente los compuestos, composiciones y sus usos médicos de la presente invención. Estos ejemplos son ilustrativos únicamente y no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera.
Ejemplos
EJEMPLO 1
Métodos experimentales
Difracción de rayos X de polvo (XRPD)
Se recogieron patrones de XRPD en modo de transmisión usando un haz incidente de radiación de Cu producido usando una fuente de enfoque fino. Se usó un espejo multicapa de gradación elíptica para enfocar la radiación de rayos X Cu Ka a través de la muestra de ensayo y sobre el detector. Antes del análisis, se analizó una muestra de ensayo de silicio (NIST SRM 640d) para verificar que la posición observada del pico de Si 111 coincidía con la posición certificada por NIST. Se intercaló una muestra de ensayo de la muestra entre películas de 3 pm de espesor y se analizó en geometría de transmisión. Para minimizar el fondo generado por el aire, se usaron un haz de parada, una extensión antidispersión corta y un filo de cuchilla antidispersión. Se usaron rendijas de Soller para los haces incidentes y difractados para minimizar el ensanchamiento por divergencia axial. Los patrones de difracción se recogieron usando un detector sensible a la posición de barrido ubicado a 240 mm de la muestra de ensayo. No se evaluaron la orientación preferida ni los efectos estáticos de las partículas.
Los patrones de XRPD en modo de reflexión se recogieron usando un haz incidente de radiación Cu Ka producido usando una fuente de enfoque fino y un filtro de níquel. El difractómetro se configuró usando la geometría simétrica de Bragg-Brentano. Antes del análisis, se analizó una muestra de ensayo de silicio (NIST SRM 640d) para verificar que la posición observada del pico de Si 111 coincidía con la posición certificada por NIST. Se preparó una muestra de ensayo de la muestra en forma de una capa delgada circular centrada en un sustrato de silicio de fondo cero. Se usaron rendijas antidispersión (SS, por sus siglas en inglés) para minimizar el fondo generado por el aire. Se usaron rendijas de Soller para los haces incidentes y difractados para minimizar el ensanchamiento por divergencia axial. Los patrones de difracción se recogieron usando un detector sensible a la posición de barrido ubicado a 240 mm de la muestra. No se evaluaron la orientación preferida ni los efectos estáticos de las partículas.
En la mayoría de circunstancias, se seleccionaron picos comprendidos en el intervalo de hasta aproximadamente 30° 20. La ubicación de los picos a lo largo del eje x (° 20) se redondeó a una cifra significativa después del punto decimal. Las variabilidades de la posición de los picos se proporcionan con una aproximación de ± 0,2° 20 basándose en las recomendaciones esbozadas en el análisis de la USP sobre la variabilidad en la difracción de rayos X de polvo. No se determinó la exactitud ni la precisión asociadas a ninguna medición particular. Por otra parte, las mediciones realizadas por terceros en muestras preparadas independientemente en instrumentos diferentes pueden conducir a una variabilidad superior a ± 0,2° 20. Según las directrices de la USP, los hidratos y solvatos variables pueden mostrar variaciones de picos superiores a 0,2° 20 y, por lo tanto, las variaciones de picos de 0,2° 20 no son aplicables a estos materiales. Para las listas de espacio d, la longitud de onda utilizada para calcular los espacios d fue de 1,5405929 A, la longitud de onda de Cu-Ka1. La variabilidad asociada a las estimaciones del espaciado d se calculó a partir de la recomendación de la USP, en cada espaciado d, y se proporciona en las tablas de datos respectivas.
Espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR)
Se obtuvieron espectros de FT-IR usando un espectrofotómetro de infrarrojos por transformada de Fourier equipado con una fuente de IR medio/lejano, un divisor de haz de bromuro de potasio (KBr) de alcance ampliado y un detector de sulfato de triglicina deuterado (DTGS). La verificación de la longitud de onda se realizó usando NIST SRM 1921b (poliestireno). Para la obtención de datos se usó un accesorio de reflectancia total atenuada (ATR) con un cristal de germanio (Ge). Se recogieron 256 barridos coañadidos a una resolución espectral de 2 cm-1. Se obtuvo un conjunto de datos de fondo con un cristal de Ge limpio. Se obtuvo un espectro de Log 1/R (R = reflectancia) tomando una relación de estos dos conjuntos de datos entre si. La selección de picos se realizó usando un umbral absoluto cercano al valor basal y una sensibilidad de 75.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
El análisis por DSC se realizó usando un calorímetro diferencial de barrido. La calibración de la temperatura se realizó usando indio metálico rastreable según NIST. La muestra se colocó en un plato de aluminio de DSC, se cubrió con una tapa y se registró el peso con precisión. En el lado de referencia de la celda se colocó un plato de T0HSMP de aluminio pesado configurado como plato de muestra. Las temperaturas publicadas se redondean a 1 grado a menos que se especifique otra cosa.
Espectroscopía Raman
La espectroscopía Raman se realizó usando un RamanRXN3 dispersivo (Kaiser Optical Systems Inc., Ann Arbor, MI) para el controlin situde la reacción. El sistema RamanRXN3 usa una longitud de onda de excitación de 785 nm, con un láser de diodo externo estabilizado por cavidad. Todos los espectros se obtuvieron usando una sonda óptica de inmersión de 1/4" con aproximadamente 103 mW de potencia láser en la punta de la sonda. Los espectros se recogieron usando un tiempo de exposición de 5 a 15 segundos y con 5 acumulaciones de espectros. La calibración de la longitud de onda y la de la longitud de onda del láser se realizaron usando un patrón interno de neón y un patrón de desplazamiento Raman de diamante, respectivamente. La calibración de la intensidad se realizó usando un accesorio de calibración Raman de Kaiser (Kaiser Optical Systems Inc., Ann Arbor, MI).
EJEMPLO 2
Preparación de la base libre cristalina de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico
La base libre de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico se preparó de acuerdo con el siguiente esquema de síntesis.
ASYM-111935
En la Etapa 1, un reactor limpio y seco de 200 l revestido de vidrio se evacuó a < -0,08 MPa y después se llenó con nitrógeno a presión normal tres veces. Se cargó etanol anhidro (49,90 kg) en el reactor de 200 l revestido de vidrio. En la mezcla se añadieron sucesivamente ASYM-111606 (Asymchem) (12,70 kg) e isopropilamina (29,00 kg). La mezcla se calentó a 65-75 °C para el reflujo. La mezcla reaccionó a 65-75 °C. Después de 20 h, la reacción se muestreó y se analizó mediante HPLC cada 4-6 h hasta que el contenido de ASYM-111606 fue < 1 %. La mezcla se enfrió a 40-45 °C y se concentró a < 45 °C a presión reducida (< -0,08 MPa) hasta que quedaron 13-26 l. La fase orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio, se agitó durante 20-30 min y se sedimentó durante 20-30 min antes de la separación. La fase orgánica se concentró a < 30 °C a presión reducida (< -0,06 MPa) hasta que quedaron 13-20 l. Se añadió éter de petróleo (8,55 kg) a la mezcla concentrada. La mezcla se transfirió a un evaporador rotatorio de 20 l y se continuó concentrando a < 30 °C a presión reducida (< -0,06 MPa) hasta que quedaron 13-20 l. Después se añadió éter de petróleo (8,55 kg) a la mezcla concentrada. La mezcla se enfrió a 0-5 °C y se agitó para su cristalización. Después de 1 h, la mezcla se muestreó y se analizó por % en peso cada 1-2 h hasta que el % en peso del licor madre fue <11 % o el cambio del % en peso entre muestras consecutivas fue < 1 %. La mezcla se filtró con un matraz de filtración de 10 l. La torta de filtración se muestreó y se analizó su pureza mediante HPLC. Se recuperaron 10,50 kg de producto en forma de un sólido de color amarillo parduzco con una pureza del 99,39 %.
En la Etapa 2, un reactor limpio y seco de 300 l revestido de vidrio se evacuó a < -0,08 MPa y después se llenó con nitrógeno a presión normal tres veces. Se cargó glicol dimetil éter (73,10 kg) en el reactor revestido de vidrio de 300 l a 20-30 °C. En la mezcla se añadieron sucesivamente ASYM-112060 (Asymchem) (10,46 kg) y ASYM-111938 (Asymchem) (12,34 kg, 11,64 kg después de la corrección) con protección de nitrógeno. Manteniendo la temperatura a 20-30 °C, se añadieron a la mezcla agua purificada (10,50 kg) y carbonato de sodio anhidro (5,67 kg). A la mezcla se le añadieron acetato de paladio (0,239 kg) y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (0,522 kg) con protección de nitrógeno. Después de la adición, la mezcla se evacuó a <-0,06 MPa y después se llenó con nitrógeno a presión normal. Esto se repitió diez veces hasta que el oxígeno residual fue <300 ppm. La mezcla se calentó a 75-85 °C para el reflujo. La mezcla reaccionó a 75-85 °C. Después de 4 h, la mezcla se muestreó y se analizó mediante HPLC cada 2-3 h para determinar el contenido de ASYM-112060. El contenido de ASYM-112060 fue del 6,18 %, por lo que se añadió ASYM-111938 adicional (0,72 kg) y la reacción continuó hasta que el contenido de ASYM-112060 fue <3 %. La mezcla se enfrió a 25-35 °C y se filtró con un filtro de vacío de acero inoxidable de 30 l. La torta de filtración se empapó y se lavó dos veces con THF (14,10 kg). El filtrado y el licor de lavado se combinaron y se concentraron a < 50 °C a presión reducida (<-0,08 MPa) hasta que quedaron 10-15 l. La mezcla se enfrió a 15-25 °C. Se añadió metanol (11,05 kg) a la mezcla concentrada. Después, la mezcla se agitó para su cristalización. Después de 2 h, la mezcla se muestreó y se analizó mediante HPLC cada 2-4 h hasta que el % en peso del licor madre fue < 2 %. La mezcla se filtró con un filtro de vacío de acero inoxidable de 30 l. La torta de filtración se empapó y se lavó dos veces con metanol (8,30 kg). La torta de filtración se transfirió a un bidón de plástico de 50 l. Después se añadieron al bidón acetato de etilo (7,10 kg) y éter de petróleo (46,30 kg). La mezcla se agitó durante 1,5-2 h y después se filtró con un filtro Nutsche. La torta de filtración se empapó y se lavó con éter de petróleo (20,50 kg). La torta de filtración se secó en el filtro Nutsche en atmósfera de nitrógeno a 30-40 °C. Después de 8 h, el sólido se muestreó y se realizó un análisis de Karl Fischer (KF) en intervalos de 4-8 h para controlar el proceso de secado. El secado se completó cuando el resultado de KF fue <1,0 % de agua. Durante el secado, el sólido se volteó y mezcló cada 4-6 h. Se recuperaron 12,15 kg de producto en forma de un sólido de color amarillo parduzco con una pureza del 98,32 %.
En la Etapa 3, un reactor limpio y seco de 300 l revestido de vidrio se evacuó a < -0,08 MPa y después se llenó con nitrógeno a presión normal tres veces. Se cargó THF (62,58 kg) en el reactor de 300 l revestido de vidrio a 15-30 °C. Después, el agitador se puso en marcha. En la mezcla se añadió ASYM-112393 (12,00 kg, 11,70 kg después de la corrección). La mezcla se agitó hasta que el sólido se disolvió totalmente. Manteniendo la temperatura a 15-30 °C, en la mezcla se añadió una solución de hidróxido de litio preparada con monohidrato de hidróxido de litio (5,50 kg) en agua purificada (70,28 kg). Después, se añadió dietilamina (3,86 kg). La mezcla se calentó a 60-70 °C para el reflujo. La mezcla reaccionó a 60-70 °C. Después de 30 h, la reacción se muestreó y se analizó mediante HPLC cada 4-6 h hasta que el contenido de intermedio en el tiempo de retención relativo (TRR) = 1,39-1,44 fue <1 % y el contenido de ASYM-112393 fue < 1 %. Las condiciones de HPLC para este análisis se exponen en la Tabla 1.
Tabla 1: Parámetros de HPLC
La mezcla se enfrió a 25-35 °C y en la mezcla se añadió MTBE (25,97 kg). La mezcla se agitó durante 20-30 min y se filtró a través de un filtro de fluidos en línea. El filtrado se transfirió a un reactor de 300 l revestido de vidrio y se sedimentó durante 20-30 min antes de la separación. El pH de la fase acuosa obtenida se ajustó con una solución de ácido clorhídrico 6 N que se preparó a partir de ácido clorhídrico concentrado (14,86 kg) en agua purificada (10,88 kg) a una velocidad de 5-8 kg/h a 15-25 °C hasta que el pH fue 1-2. El pH de la mezcla se ajustó de nuevo con una solución saturada de carbonato de sodio que se preparó a partir de carbonato de sodio (5,03 kg) en agua purificada (23,56 kg) a una velocidad de 3-5 kg/h a 15-25 °C hasta que el pH fue 6,4-6,7. Después, el pH de la mezcla se ajustó con una solución de ácido clorhídrico que se preparó a partir de ácido clorhídrico concentrado (1,09 kg) en agua purificada (0,80 kg) hasta que el pH fue 6,2-6,4. La mezcla se filtró con un filtro Nutsche. La torta de filtración se transfirió a un reactor de 300 l revestido de vidrio y se añadió agua purificada (117,00 kg). La mezcla se agitó y se tomaron muestras y se analizaron mediante HPLC hasta que el residuo de ácido p-toluenosulfónico de la torta de filtración fue <0,5 %. Después, la mezcla se filtró. La torta de filtración se secó en el secador de bandejas en atmósfera de nitrógeno a 55-65 °C hasta KF<10 %. El sólido y el MTBE (8,81 kg) se cargaron en un bidón de acero inoxidable de 50 l. La mezcla se agitó durante 1-2 h. La mezcla se filtró con un filtro de vacío de acero inoxidable de 30 l. La torta de filtración se secó en el filtro Nutsche a 50-60 °C. Después de 8 h, se tomaron muestras del sólido y se analizaron mediante KF cada 4-8 h hasta KF <5 %. Durante el secado, el sólido se volteó y mezcló cada 4-6 h. Se recuperaron 6,3 kg de producto en forma de un sólido de color blancuzco con una pureza del 98,07 %.
En la Etapa 4, un matraz de 50 l seco y limpio se purgó con nitrógeno durante 20 min. Se cargó DMF (30,20 kg) en el reactor de matraz de 50 l. Después se puso en marcha el agitador. Manteniendo la temperatura a 15-25 °C, En la mezcla se añadió ASYM-112394 (3,22 kg, 2,76 kg después de la corrección). La mezcla se agitó hasta que el sólido se disolvió totalmente. La mezcla se enfrió a -10-20 °C y se añadió hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,10 kg) a la mezcla a -10-20 °C. Después se añadió EDCI (2,41 kg) a la mezcla en cinco porciones con un intervalo de aproximadamente 5-10 min. La mezcla se enfrió entre -20 y -30 °C y se añadió ASy M-111888 (Asymchem) (1,96 kg) a la mezcla a entre -20 y -30 °C. Después se añadió DIEA (1,77 kg) a la mezcla a una velocidad de 3-4 kg/h. La mezcla se calentó a 15-25 °C a una velocidad de 5-10 °C/h. La mezcla se hizo reaccionar a 15-25 °C. Después de 6-8 h, la mezcla se muestreó y se analizó mediante HPLC cada 2-4 h hasta que el contenido de ASYM-112394 fue < 2 %. La mezcla se enfrió a 0-10 °C y la mezcla de reacción se inactivó con una solución que se preparó a partir de acetato de etilo (28,80 kg) en agua purificada (12,80 kg) a 0-10 °C. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (28,80 kg). Para cada extracción, la mezcla se agitó durante 20-30 min y se sedimentó durante 20-30 min antes de la separación. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con agua purificada (12,80 kg). La mezcla se agitó durante 20-30 min y se sedimentó durante 20-30 min antes de la separación cada vez. Después, la fase orgánica obtenida se filtró a través de un filtro de fluidos en línea. El filtrado se transfirió a un reactor de 300 l revestido de vidrio. La mezcla se lavó dos veces con una solución de ácido acético al 5 %, que se preparó a partir de ácido acético (2,24 kg) en agua purificada (42,50 kg). La solución se añadió a una velocidad de 10-20 kg/h. La fase orgánica se lavó dos veces con una solución de carbonato de sodio, que se preparó a partir de carbonato de sodio (9,41 kg) en agua purificada (48,00 kg). La fase orgánica se lavó dos veces con una solución de cloruro de sodio, que se preparó a partir de cloruro de sodio (16,00 kg) en agua purificada (44,80 kg). La fase orgánica se transfirió a un reactor de 300 l revestido de vidrio. Se añadió sulfato de sodio anhidro (9,70 kg) a la mezcla y ésta se agitó durante 2-4 h a 15-30 °C. La mezcla se filtró con un filtro Nutsche, que se precargó con gel de sílice de aproximadamente 1 cm de espesor (7,50 kg). La torta de filtración se empapó y se lavó con acetato de etilo (14,40 kg) antes de la filtración. Los filtrados se combinaron y el filtrado combinado se añadió a un matraz de 72 l a través de un filtro de fluidos en línea. La mezcla se concentró a T <40 °C a presión reducida (P <-0,08 MPa) hasta que quedaron 3-4 l. Después se añadió MTBE (4,78 kg) a la mezcla. La mezcla se enfrió a 0-10 °C para la cristalización con agitación. Después de 1 h, la mezcla se muestreó y se analizó en % en peso cada 1-2 h hasta que el % en peso del licor madre fue < 5 % o el cambio de % en peso entre muestras consecutivas fue < 1 %. La mezcla se filtró con un matraz de filtración al vacío y la torta de filtración se secó en el secador de bandejas en atmósfera de nitrógeno a 30-40 °C hasta KF < 0,5 %. Se recuperaron 3,55 kg de producto en forma de un sólido de color blanco con una pureza del 100 %.
La base libre de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico resultante se analizó mediante XRPD (FIG. 1). Los picos mostrados en la FIG. 1 se enumeran en la Tabla 2, los picos prominentes se enumeran en la Tabla 3.
Tabla 2: Picos de XRPD observados para la base libre de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
20 (°) Espaciod(A) Intensidad (%)
9,1 ± 0,2 9,690 ± 0,212 12
10,0 ± 0,2 8,869 ± 0,178 2
10,2 ± 0,2 8,664 ± 0,169 7
11,4 ± 0,2 7,742 ± 0,135 5
12,5 ± 0,2 7,066 ± 0,112 25
12,7 ± 0,2 6,956 ± 0,109 8
13,3 ± 0,2 6,637 ± 0,099 2
15,2 ± 0,2 5,833 ± 0,076 15
15,4 ± 0,2 5,769 ± 0,075 46
16,0 ± 0,2 5,531 ± 0,069 9
17,1 ± 0,2 5,173 ± 0,060 3
29(°) Espaciod(A) Intensidad (%)
17,6 ± 0,2 5,038 ± 0,057 8
18,2 ± 0,2 4,876 ± 0,053 4
18,8 ± 0,2 4,723 ± 0,050 2
19,2 ± 0,2 4,624 ± 0,048 12
19,5 ± 0,2 4,556 ± 0,046 100
20,3 ± 0,2 4,381 ± 0,043 14
20,5 ± 0,2 4,327 ± 0,042 12
21,4 ± 0,2 4,145 44
21,7 ± 0,2 4,102 ± 0,037 11
21,9 ± 0,2 4,057 ± 0,037 12
23,1 ± 0,2 3,847 ± 0,033 13
23,3 ± 0,2 3,812 ± 0,032 25
23,6 ± 0,2 3,774 ± 0,032 26
24,3 ± 0,2 3,653 11
25,2 ± 0,2 3,530 9
25,6 ± 0,2 3,476 2
26,6 ± 0,2 3,355 3
27,0 ± 0,2 3,297 7
27,7 ± 0,2 3,214 ± 0,023 13
27,9 ± 0,2 3,191 ± 0,022 10
28,2 ± 0,2 3,159 ± 0,022 3
28,7 ± 0,2 3,106 ± 0,021 9
28,9 ± 0,2 3,083 ± 0,021 4
29,2 ± 0,2 3,057 9
30,2 ± 0,2 2,957 ± 0,019 14
30,6 ± 0,2 2,923 ± 0,019 9
Tabla 3: Picos de XRPD prominentes para la base libre de la [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
29 (°) Espaciod(A) Intensidad (%)
9,1 ± 0,2 0,212 12
12,5 ± 0,2 7,066 ± 0,112 25
15,2 ± 0,2 5,833 ± 0,076 15
15,4 ± 0,2 5,769 ± 0,075 46
0,2 0,048 12
19,5 ± 0,2 0,046 100
20,3 ± 0,2 4,381 ± 0,043 14
20,5 ± 0,2 4,327 ± 0,042 12
0,2 4,145 ± 0,038 44
29(°) Espaciod(A) Intensidad (%)
21,7 ± 0,2 4,102 ± 0,037 11
21,9 ± 0,2 4,057 ± 0,037 12
23,1 ± 0,2 3,847 ± 0,033 13
23,3 ± 0,2 3,812 ± 0,032 25
23,6 ± 0,2 3,774 ± 0,032 26
24,3 ± 0,2 3,653 ± 0,030 11
27,7 ± 0,2 3,214 ± 0,023 13
27,9 ± 0,2 3,191 ± 0,022 10
30,2 ± 0,2 2,957 ± 0,019 14
Se realizó una FT-IR sobre una muestra de la base libre de la [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico descrita en el Ejemplo 1 (FIG. 2). Los picos observados en la FIG.
2 se enumeran en la Tabla 4.
Tabla 4: Picos de FT-IR observados para la base libre de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
Posición (cm-1) Intensida
681 0,0174
712 0
748
783
807 0 001
827
857
878
897
916
932
996
1040
1080
1101
1126
1145
1170 0 0027
1197
1208
1235
1255
1268
1294 0
Posición (cirr1) Intensid;
1350 0,0018
1364
1385
1398
1439
1451
1466
1487
1504
1523
1533
1568
1603
1629
2927
2974
3235
3405
Se realizó una DSC sobre una muestra de la base libre de la [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico descrita en el Ejemplo 1 (FIG. 3) y mostró una endoterma que tenía una temperatura de inicio de aproximadamente 184 °C.
EJEMPLO 3A
Preparación de la Forma C de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico
Se preparó la Forma C de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico a partir de la base libre de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico de la siguiente manera. Se añadió ASYM-111935 (10,4 kg) a una mezcla agitada de etanol anhidro (73,9 kg), metanol (4,1 kg) e isopropanol (4,1 kg). La mezcla se calentó a 70-75 °C y se agitó hasta que se disolvieron todos los sólidos. Se añadió HCl anhidro (37 % en peso, 1,1 eq) en una mezcla de etanol/metanol/isopropanol (90:5:5) y la mezcla se mantuvo a 70-75 °C durante 2 horas después de completar la adición. Después, la mezcla se enfrió a 15-25 °C a una velocidad de 5-15 °C por hora y se agitó a esta temperatura hasta alcanzar la pureza polimórfica deseada. El punto final de la conversión cristalización/polimorfo se determinó por la ausencia de un pico de XRPD a aproximadamente 10,5°29en tres muestras sucesivas.
Después, la mezcla se filtró y se lavó sucesivamente con una solución previamente preparada de etanol anhidro (14,8 kg), metanol (0,8 kg) e isopropanol (0,8 kg), seguida de MTBE (2 * 21 kg). Se prefiere evitar el retraso en el lavado de la torta de filtración porque el polimorfo puede ser inestable en la torta de filtración húmeda en presencia de alcohol reactivo y se observó una mejora de la estabilidad después de haber realizado el lavado con MTBE. Después, la torta de filtración húmeda se secó en un embudo de filtración calentado o en un secador de bandejas a 40-50 °C hasta que se secó. Los rendimientos típicos fuero de aproximadamente el 85-90 %.
EJEMPLO 3B
Preparación alternativa de la Forma C de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico
“ 433,33 “ 469,79
A S YM -111935 BVD-523
ASYM -115985
También se preparó la Forma C de la [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico a partir de la base libre de la [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-M)-1H-pirrol-2-carboxílico de la siguiente manera. Un matraz de 72 l seco y limpio se purgó con nitrógeno durante 20 min. Se introdujeron etanol anhidro (21,35 kg), metanol (1,17 kg) e isopropanol (1,19 kg) en el matraz de 72 l a 15-25 °C y la mezcla se agitó durante 20-30 min. Se añadió a Sy M-111935 (3,01 kg) a la mezcla y se calentó a 70-75 °C a una velocidad de 15-25 °C/h y se agitó hasta que el sólido se disolvió totalmente.
Se preparó una solución de alcohol/HCl de la siguiente manera. Se cargaron etanol anhidro (1,500 kg), metanol (0,088 kg) e isopropanol (0,087 kg) en un matraz de 5 l a 15-25 °C y la mezcla se agitó durante 20-30 min. La mezcla se hizo burbujear con cloruro de hidrógeno a través de un tubo de inmersión con agitación a 10-25 °C. Después de 2 h, la mezcla se muestreó y se analizó cada 2-4 h hasta que el % en peso de cloruro de hidrógeno fue > 35 %.
La solución de alcohol/HCl (0,519 kg) preparada anteriormente se añadió gota a gota en la mezcla a una velocidad de 0,5-1,0 kg/h a 70-75 °C. Se añadió cristal de siembra (0,009 kg) a la mezcla y la solución de alcohol/HCl (0,173 kg) preparada anteriormente se añadió a la mezcla a una velocidad de 0,5-1,0 kg/h a 70-75 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1-2 h a 70-75 °C. La mezcla se enfrió a 15-25 °C a una velocidad de 5-15 °C/h y se agitó durante 4-6 h. La mezcla se calentó a 70-75 °C a una velocidad de 15-25 °C/h y se agitó durante 8-10 h a 70-75 °C. La mezcla se enfrió a 15-25 °C a una velocidad de 5-15 °C/h y se agitó durante 4-6 h. La mezcla se filtró con un matraz de filtración de vacío. La torta de filtración se empapó y se aclaró con una solución preparada a partir de etanol anhidro (4,25 kg), metanol (0,24 kg) e isopropanol (0,24 kg) antes de la filtración. La torta de filtración se secó en una cámara de secado en atmósfera de nitrógeno a 40-50 °C hasta que el residuo de etanol fue < 0,5 % y el residuo de metanol fue < 0,3 % y el resido de isopropanol fue < 0,3 %. Se recuperaron 2,89 kg de producto en forma de un sólido de color blanco con una pureza del 99,97 %.
La Forma C de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico resultante se analizó mediante XRPD (FIG. 4). Los picos mostrados en la FlG. 4 se enumeran en la Tabla 5, los picos prominentes se enumeran en la Tabla 6.
Tabla 5: Picos de XRPD observados para la Forma C de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
29(°) Espaciod(A) Intensidad (%)
6,1 ± 0,2 14,436 ± 0,472 17
6,7 ± 0,2 13,099 ± 0,388 61
8,6 ± 0,2 10,287 ± 0,239 5
10,8 ± 0,2 8,196 ± 0,152 5
11,0 ± 0,2 8,039 ± 0,146 15
Espaciod(A) Intensidad (%)
,1 ± 0,2 7,335 ± 0,121 15
,4 ± 0,2 7,108 ± 0,114 6
,5 ± 0,2 6,533 ± 0,096 8
,7 ± 0,2 6,467 ± 0,094 10
,2 ± 0,2 5,828 ± 0,076 38
,5 ± 0,2 5,363 ± 0,064 18
,9 ± 0,2 5,258 ± 0,062 7
,2 ± 0,2 5,139 ± 0,059 5
,6 ± 0,2 5,023 ± 0,056 59
,9 ± 0,2 4,949 ± 0,055 37
,4 ± 0,2 4,818 ± 0,052 32
,7 ± 0,2 4,743 ± 0,050 13
,0 ± 0,2 4,671 ± 0,049 4
,2 ± 0,2 4,628 ± 0,048 4
,6 ± 0,2 4,529 ± 0,046 14
,9 ± 0,2 4,450 ± 0,044 100
,4 ± 0,2 4,354 ± 0,042 18
,6 ± 0,2 4,318 ± 0,042 28
,8 ± 0,2 4,272 ± 0,041 52
,5 ± 0,2 4,122 ± 0,038 28
,1 ± 0,2 4,016 ± 0,036 4
,6 ± 0,2 3,935 ± 0,034 28
,7 ± 0,2 3,923 ± 0,034 27
,5 ± 0,2 3,785 ± 0,032 43
,0 ± 0,2 3,704 ± 29
,3 ± 0,2 3,664 ± 0,030 12
,5 ± 0,2 3,634 ± 0,029 8
,9 ± 0,2 3,573 ± 0,028 56
,4 ± 0,2 3,498 ± 0,027 60
,7 ± 0,2 3,467 ± 0,027 37
,0 ± 0,2 3,424 ± 0,026 6
,4 ± 0,2 3,375 ± 0,025 8
,7 ± 0,2 3,224 ± 0,023 22
,0 ± 0,2 3,182 ± 0,022 11
,3 ± 0,2 3,147 ± 0,022 8
,2 ± 0,2 3,056 ± 0,020 4
,6 ± 0,2 3,020 ± 0,020 7
,9 ± 0,2 2,983 ± 0,019 28
,2 ± 0,2 2,957 ± 0,019 10
Tabla 6: Picos de XRPD prominentes para la Forma C de la [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
29(°) Espaciod(A) Intensidad (%)
6,1 ± 0,2 14,436 ± 0,472 17
6,7 ± 0,2 13,099 ± 0,388 61
11,0 ± 0,2 8,039 ± 0,146 15
12,1 ± 0,2 7,335 ± 0,121 15
13,7 ± 0,2 6,467 ± 0,094 10
15,2 ± 0,2 5,828 ± 0,076 38
16,5 ± 0,2 5,363 ± 0,064 18
17,6 ± 0,2 5,023 ± 0,056 59
17,9 ± 0,2 4,949 ± 0,055 37
18,4 ± 0,2 4,818 ± 0,052 32
18,7 ± 0,2 4,743 ± 0,050 13
19,6 ± 0,2 4,529 ± 0,046 14
19,9 ± 0,2 4,450 ± 0,044 100
20,4 ± 0,2 4,354 ± 0,042 18
20,6 ± 0,2 4,318 ± 0,042 28
0,2 4,272 ± 0,041 52
21,5 ± 0,2 4,122 ± 0,038 28
22,6 ± 0,2 3,935 ± 0,034 28
22,7 ± 0,2 3,923 ± 0,034 27
23,5 ± 0,2 3,785 ± 0,032 43
0,2 3,704 ± 0,030 29
0,2 3,664 ± 0,030 12
24,9 ± 0,2 3,573 ± 0,028 56
25,4 ± 0,2 3,498 ± 0,027 60
25,7 ± 0,2 3,467 ± 0,027 37
27,7 ± 0,2 3,224 ± 0,023 22
28,0 ± 0,2 3,182 ± 0,022 11
29,9 ± 0,2 2,983 ± 0,019 28
30,2 ± 0,2 2,957 ± 0,019 10
Se realizó una FT-IR sobre una muestra de la Forma C descrita en el Ejemplo 1 (FIG. 5). Los picos observados en la FIG. 5 se enumeran en la Tabla 7.
Tabla 7: Picos de FT-IR observados para la Forma C de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
Posición (cm-1) Intensidad
680 0,0389
694 0,0737
705 0,0203
723 0,0273
728 0,0245
742 0,0263
771 0,0449
785 0,0527
845 0,0479
865 0,0128
879 0,0232
922 0,0112
946 0,0275
958 0,011
985 0,0119
1000 0,0124
1076 0,0649
1107 0,0183
1129 0,0245
1141 0,0322
1177 0,018
1219 0,0554
1246 0,0238
1282 0,0279
1310 0,0342
1324 0,0179
1344 0,0144
1376 0,0239
1380 0,024
1389 0,0204
1413 0,0196
1436 0,0324
1472 0,0279
1498 0,0254
1523 0,0543
1551 0,027
1574 0,0371
1610 0,0697 Posición (cm-1) Intensidad
1643 0,0865
2952 0,0153
2977 0,0167
3057 0,015
3178 0,0147
3229 0,0162
3294 0,0171
3369 0,0161
Se realizó una DSC sobre una muestra de la Forma C descrita en el Ejemplo 1 (FIG. 6) y mostró una endoterma prominente que tenía una temperatura de inicio de aproximadamente 239 °C.
EJEMPLO 4
Preparación de la Forma A de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico (como referencia)
La Forma C de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico se disolvió en metanol a 60 °C dando como resultado una solución transparente. La muestra se enfrió lentamente de 60 °C a temperatura ambiente seguido de evaporación rápida. La Forma A de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico se formó en forma de sólidos/agujas de color blanco.
Como alternativa, La Forma C de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico se disolvió en etanol a 60 °C dando como resultado una solución transparente. La muestra se enfrió lentamente de 60 °C a temperatura ambiente seguido de evaporación rápida. La Forma A de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico se formó en forma de sólidos/agujas de color blanco.
Como alternativa, La Forma C de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico se preparó en forma de una suspensión en etanol dando como resultado una suspensión de color blanco. La suspensión de etanol se mantuvo a temperatura ambiente durante 7 días. La Forma A de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico se formó en forma de pequeñas motas de color blanco.
La Forma A de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico resultante se analizó mediante XRPD (FIG. 7). Los picos mostrados en la FIG. 7 se enumeran en la Tabla 8, los picos prominentes se enumeran en la Tabla 9.
Tabla 8: Picos de XRPD observados para la Forma A de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
29(°) Espaciod(A) Intensidad (%)
5,8 ± 0,2 15,175 ± 0,521 20
5,9 ± 0,2 14,992 ± 0,509 22
6,2 ± 0,2 14,250 ± 0,459 76
10,5 ± 0,2 8,418 ± 0,160 100
11,7 ± 0,2 7,571 ± 0,129 6
11,8 ± 0,2 7,474 ± 0,126 11
12,4 ± 0,2 7,114 ± 0,114 20
15,3 ± 0,2 5,772 ± 0,075 7
15,9 ± 0,2 5,587 ± 0,070 17
29(°) Espaciod(A) Intensidad (%)
16,1 ± 0,2 9
16,3 ± 0,2 5,440 6
16,4 ± 0,2 5,393 5
17,6 ± 0,2 49
17,8 ± 0,2 4,980 21
18,7 ± 0,2 4,740 9
19,8 ± 0,2 6
20,0 ± 0,2 4,427 25
20,4 ± 0,2 4,345 10
20,7 ± 0,2 4,291 8
20,9 ± 0,2 4,249 7
21,1 ± 0,2 4,209 ± 0,039 11
21,4 ± 0,2 4,153 23
21,9 ± 0,2 ± 0,037 17
22,4 ± 0,2 3,963 82
23,1 ± 0,2 ± 0,033 11
23,5 ± 0,2 3,790 ± 0,032 7
24,0 ± 0,2 3,702 47
24,2 ± 0,2 3,677 23
24,9 ± 0,2 3,570 100
25,3 ± 0,2 3,523 19
25,7 ± 0,2 3,470 27
26,4 ± 0,2 3,370 10
26,9 ± 0,2 3,317 17
26,9 ± 0,2 3,307 16
27,2 ± 0,2 13
27,3 ± 0,2 3,260 ± 0,023 11
27,8 ± 0,2 ± 0,023 9
28,1 ± 0,2 3,178 ± 0,022 29
28,5 ± 0,2 3,130 ± 0,022 43
29,0 ± 0,2 9
29,8 ± 0,2 2,999 32
Tabla 9: Picos de XRPD prominentes para la Forma A de la [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
29 (°) Espaciod(A) Intensidad (%)
5,8 ± 0,2 15,175 ± 0,521 20
5,9 ± 0,2 14,992 ± 0,509 22
6,2 ± 0,2 14,250 ± 0,459 76
29(°) Espaciod(A) Intensidad (%)
10,5 ± 0,2 8,418 ± 0,160 100
11,8 ± 0,2 7,474 ± 0,126 11
12,4 ± 0,2 7,114 ± 0,114 20
15,9 ± 0,2 5,587 ± 0,070 17
17,6 ± 0,2 5,048 ± 0,057 49
17,8 ± 0,2 4,980 ± 0,056 21
20,0 ± 0,2 4,427 ± 0,044 25
20,4 ± 0,2 4,345 ± 0,042 10
21,1 ± 0,2 4,209 ± 0,039 11
21,4 ± 0,2 4,153 ± 0,038 23
21,9 ± 0,2 4,052 ± 0,037 17
22,4 ± 0,2 3,963 ± 0,035 82
23,1 ± 0,2 3,854 ± 0,033 11
24,0 ± 0,2 3,702 ± 0,030 47
24,2 ± 0,2 3,677 ± 0,030 23
24,9 ± 0,2 3,570 ± 0,028 100
25,3 ± 0,2 3,523 ± 0,027 19
25,7 ± 0,2 3,470 ± 0,027 27
26,4 ± 0,2 3,370 ± 0,025 10
26,9 ± 0,2 3,317 ± 0,024 17
26,9 ± 0,2 3,307 ± 0,024 16
27,2 ± 0,2 3,281 ± 0,024 13
27,3 ± 0,2 3,260 ± 0,023 11
28,1 ± 0,2 3,178 ± 0,022 29
28,5 ± 0,2 3,130 ± 0,022 43
29,8 ± 0,2 2,999 ± 0,020 32
Se realizó una FT-IR sobre una muestra de la Forma A descrita en el Ejemplo 1 (FIG. 8). Los picos observados en la FIG. 8 se enumeran en la Tabla 10.
Tabla 10: Picos de FT-IR observados para la Forma A de la [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
Posición (cm-1) Intensidad
679 0,0296
687 0,0661
689 0,0658
712 0,0619
729 0,0227
742 0,0202
787 0,0614
790 0,0458
Posición (cm-1) Intensidad
827 0,04
833 0,0371
844 0,0446
868 0,0259
877 0,0224
892 0,018
920 0,014
946 0,0385
979 0,0103
1001 0,0098
1042 0,0228
1068 0,0248
1094 0,0269
1122 0,0195
1163 0,0564
1192 0,0176
1215 0,0443
1237 0,0651
1284 0,0295
1309 0,0387
1329 0,0308
1345 0,0262
1383 0,0214
1394 0,0227
1428 0,0288
1452 0,0369
1462 0,0366
1471 0,0374
1500 0,0496
1537 0,0473
1573 0,064
1599 0,0412
1613 0,086
1631 0,0909
1648 0,069
1823 0,0052
2734 0,0193
2939 0,0157
2972 0,0182 Posición (cm-1) Intensidad
3124 0,0184
3165 0,019
3250 0,0184
Se realizó una DSC sobre una muestra de la Forma A descrita en el Ejemplo 1 (FIG. 9) y se observaron cuatro eventos endotérmicos: fusión del agua a 0 °C, seguida de dos eventos amplios que tenían picos máximos a temperaturas de aproximadamente 61 °C y 136 °C, con pérdidas de peso del 3,0 % y el 1,9 %, respectivamente y, por último, una endoterma que tenía una temperatura de inicio de aproximadamente 201 °C.
EJEMPLO 5
Preparación de la Forma D de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico (como referencia)
Un recipiente que contenía la Forma A de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico se purgó con nitrógeno seco y se controló la humedad relativa. Después de aproximadamente 73 minutos, la humedad relativa había disminuido del 36,9% al 1,0%. El material resultante se analizó y se determinó que se trataba de una nueva forma, designada Forma D.
En un experimento relacionado, se observó que una muestra de la Forma D de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico, tras la sorción de agua, era la Forma A. Esto condujo a la conclusión de que las Formas A y D se interconvierten reversiblemente en función de la humedad relativa. Una muestra de la Forma D de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico se analizó mediante XRPD (FIG. 10). Los picos mostrados en la FIG. 10 se enumeran en la Tabla 11, los picos prominentes se enumeran en la Tabla 12.
Tabla 11: Picos de XRPD observados para la Forma D de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
20 (°) Espaciod(A) Intensidad (%)
6,0 ± 0,2 14,688 ± 0,488 66
6.3 ± 0,2 13,925 ± 0,439 81
10.7 ± 0,2 8,247 ± 0,153 50
12,0 ± 0,2 7,358 ± 0,122 42
12.7 ± 0,2 6,981 ± 0,110 36
15.6 ± 0,2 5,680 ± 0,072 13
16,2 ± 0,2 5.479 ± 0,067 12
16.3 ± 0,2 5,421 ± 0,066 29
16.7 ± 0,2 5,303 ± 0,063 11
17,9 ± 0,2 4,954 ± 0,055 32
18,1 ± 0,2 4,908 ± 0,054 100
19,1 ± 0,2 4,656 ± 0,048 9
19.8 ± 0,2 4.480 ± 0,045 4
19.9 ± 0,2 4,455 ± 0,044 4
20.3 ± 0,2 4,382 ± 0,043 3
20.3 ± 0,2 4,363 ± 0,042 4
21.4 ± 0,2 4,153 ± 0,038 17
21,7 ± 0,2 4,090 ± 0,037 60
29(°) Espaciod(A) Intensidad (%)
22,2 ± 0,2 4,006 ± 0,036 19
22,4 ± 0,2 3,968 ± 0,035 8
22,8 ± 0,2 3,898 ± 0,034 4
23,7 ± 0,2 3,744 ± 0,031 9
24,2 ± 0,2 3,683 ± 0,030 12
24,9 ± 0,2 3,572 ± 0,028 18
25,5 ± 0,2 3,491 ± 0,027 9
25,7 ± 0,2 3,468 ± 0,027 13
26,9 ± 0,2 3,309 ± 0,024 6
27,2 ± 0,2 3,276 ± 0,024 23
27,3 ± 0,2 3,268 ± 0,024 17
27,4 ± 0,2 3,258 ± 0,023 29
27,6 ± 0,2 3,230 ± 0,023 6
27,9 ± 0,2 3,193 ± 0,022 9
28,1 ± 0,2 3,168 ± 0,022 18
28,2 ± 0,2 3,159 ± 0,022 14
0,2 3,137 ± 0,022 7
28,6 ± 0,2 3,121 ± 0,021 11
29,1 ± 0,2 3,065 ± 0,021 7
0,2 3,055 ± 0,020 6
0,2 3,031 ± 0,020 4
29,7 ± 0,2 3,005 ± 0,020 6
30,1 ± 0,2 2,967 ± 0,019 6
Tabla 12: Picos de XRPD prominentes para la Forma D de la [1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
29 (°) Espaciod(A) Intensidad (%)
6,0 ± 0,2 14,688 ± 0,488 66
6,3 ± 0,2 13,925 ± 0,439 81
10,7 ± 0,2 8,247 ± 0,153 50
12,0 ± 0,2 7,358 ± 0,122 42
12,7 ± 0,2 6,981 ± 0,110 36
15,6 ± 0,2 5,680 ± 0,072 13
16,2 ± 0,2 5,479 ± 0,067 12
16,3 ± 0,2 5,421 ± 0,066 29
16,7 ± 0,2 5,303 ± 0,063 11
17,9 ± 0,2 4,954 ± 0,055 32
18,1 ± 0,2 4,908 ± 0,054 100
21,4 ± 0,2 4,153 ± 0,038 17
29(°) Espaciod(A) Intensidad (%)
21.7 ± 0,2 4,090 ± 0,037 60
22.2 ± 0,2 4,006 ± 0,036 19
24.2 ± 0,2 3,683 ± 0,030 12
24,9 ± 0,2 3,572 ± 0,028 18
25.7 ± 0,2 3,468 ± 0,027 13
27.2 ± 0,2 3,276 ± 0,024 23
27.3 ± 0,2 3,268 ± 0,024 17
27.4 ± 0,2 3,258 ± 0,023 29
28.1 ± 0,2 3,168 ± 0,022 18
28.2 ± 0,2 3,159 ± 0,022 14
28,6 ± 0,2 3,121 ± 0,021 11
Se realizó una FT-IR sobre una muestra de la Forma D descrita en el Ejemplo 1 (FIG. 11). Los picos observados en la FIG. 11 se enumeran en la Tabla 13.
Tabla 13: Picos de FT-IR observados para la Forma D de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico.
Posición (cm-1) Intensit
687
690
698
712
728
740
745 0,0172
750 0 0147
763 0,0177
787 0 0527
791 0 0353
834 0 0372
846
852
868
876
891
920
946 0 0294
979
1001
1041
1067 0
Posición (cm-1) Intensidad
1094 0,0206
1123 0,017
1163 0,0402
1194 0,0146
1215 0,0341
1239 0,0478
1284 0,0248
1309 0,0269
1329 0,0212
1346 0,0207
1382 0,0162
1394 0,0159
1451 0,0276
1471 0,0291
1500 0,0373
1537 0,0375
1574 0,045
1599 0,0292
1613 0,0585
1631 0,0652
1647 0,0542
1823 0,0044
2736 0,0129
2939 0,0107
2973 0,0115
3124 0,0113
3163 0,0111
3248 0,0109
Se realizó una DSC sobre una muestra de la Forma D descrita en el Ejemplo 1 (FIG. 12) y mostró endotermas que tenían picos máximos a temperaturas de aproximadamente 156 y 204 °C, respectivamente. La DSC es coherente con la de la Forma A, excepto por que las dos primeras endotermas relacionadas con la fusión y la pérdida de agua no están presentes en el trazo de DSC de la Forma D. Por lo tanto, la DSC es coherente con la conclusión de que la Forma D es la Forma A deshidratada.
EJEMPLO 6
Comparación de las Formas A y C de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico mediante espectroscopía Raman
Se prepararon muestras de cada una de las formas A y C de la [1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amida del ácido 4-(5-cloro-2-isopropilaminopiridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico a 60 mg/ml en una mezcla de etanol:metanol:isopropanol (90:5:5) a 24 °C. Se realizó una espectroscopía Raman sobre cada muestra y en el disolvente solo, como se describe en el Ejemplo 1.
Los resultados de un barrido de longitudes de onda de 1000 - 1600 cm-1 se muestran en la FIG. 13. Se observó un claro pico característico a aproximadamente 1165 cm-1 para la Forma A.
Los resultados de un barrido de longitudes de onda de 950 - 1030 cm-1 se muestran en la FIG. 14. Se observó un pico característico a aproximadamente 983 cm-1 para la Forma A y un pico característico a aproximadamente 987 cm-1 para la Forma C.
REFERENCIAS CITADAS
1. Kohno M, Pouyssegur J (2006)Targeting the ERK signaling pathway in cáncer therapy. Ann Med38: 200-211.
2. Kuby, J.,Immunology,3.a Ed, W. H. Freeman & Co., Nueva York.
3. Lee DC, Webb ML(2003)Pharmaceutical Analysis.John Wiley & Sons, Inc., Nueva York: 255-257.
4. Peterson ML, Hickey MB, Zaworotko MJ y Almarsson O (2006)Expanding the Scope of Crystal Form Evaluation in Pharmaceutical Science. J Pharm Pharmaceut Sci9(3):317-326.
5.Pierce Catalog and Handbook,1994-1995; Pierce Chemical Co., Rockford, III.
6.Remington, The Science and Practice of Pharmacy(21.a Edición, Lippincott Williams and Wilkins, Filadelfia, PA.
7. La Farmacopea de los Estados Unidos-Formulario Nacional, The United States Pharmacopeial Convention, Rockville, MD.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una sal clorhidrato cristalina de un compuesto de fórmula:
    que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que comprende un pico característico a 13,7° 20 ± 0,2° 20.
  2. 2. La sal clorhidrato cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene además una o más reflexiones de XRPD 20 (°) seleccionadas del grupo que consiste en 6,1 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 17,6 ± 0,2, 17,9 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2 y 20,4 ± 0,2.
  3. 3. La sal clorhidrato cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene un espectro de espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR) que comprende uno o más picos a aproximadamente 1610, 1523, 1219, 1141, 1076 y 845 cm-1.
  4. 4. La sal clorhidrato cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene un termograma de DSC con una endoterma que tiene una temperatura de inicio de aproximadamente 239 °C.
  5. 5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
  6. 6. Un compuesto cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento del cáncer.
  7. 7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento del cáncer.
  8. 8. El compuesto cristalino para su uso de acuerdo con la reivindicación 6 o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el sujeto que ha de tratarse es un mamífero que preferentemente se selecciona del grupo que consiste en seres humanos, primates, animales de granja y animales domésticos, en donde el mamífero es preferentemente un ser humano.
  9. 9. El compuesto cristalino para su uso de acuerdo con la reivindicación 6 o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el compuesto cristalino o la composición farmacéutica han de administrarse con al menos un agente antineoplásico adicional.
ES16744240T 2015-01-30 2016-01-29 Crystalline 4-(5-chloro-2-isopropylaminopyridin-4-yl)-1h-pyrrole-2-carboxylic acid [1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amide hydrochloride salt Active ES3009552T3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562110449P 2015-01-30 2015-01-30
PCT/US2016/015829 WO2016123574A1 (en) 2015-01-30 2016-01-29 Crystalline forms of c21h22ci2n4o2

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3009552T3 true ES3009552T3 (en) 2025-03-27

Family

ID=56544441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16744240T Active ES3009552T3 (en) 2015-01-30 2016-01-29 Crystalline 4-(5-chloro-2-isopropylaminopyridin-4-yl)-1h-pyrrole-2-carboxylic acid [1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amide hydrochloride salt

Country Status (12)

Country Link
US (6) US9676746B2 (es)
EP (2) EP4477222A3 (es)
JP (5) JP7258460B2 (es)
CN (2) CN107406413A (es)
AU (5) AU2016211246B2 (es)
CA (2) CA2975048C (es)
ES (1) ES3009552T3 (es)
HK (1) HK1244274A1 (es)
MX (1) MX382289B (es)
NZ (2) NZ734041A (es)
SG (2) SG11201705924RA (es)
WO (1) WO2016123574A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015095842A2 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Methods and compositions for treating non-erk mapk pathway inhibitor-resistant cancers
AU2016211246B2 (en) * 2015-01-30 2020-08-27 Biomed Valley Discoveries, Inc. Crystalline forms of C21H22CI2N4O2
CA3008701A1 (en) * 2016-01-27 2017-08-03 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Method for preparing pharmaceutical composition comprising quinoline derivative or salt thereof
WO2021020841A1 (en) * 2019-07-29 2021-02-04 Standigm Inc. Composition for preventing or treating metabolic liver disease
WO2021102279A1 (en) * 2019-11-20 2021-05-27 University Of Kentucky Research Foundation Anti-cancer compositions and methods
CN118765276A (zh) * 2022-03-08 2024-10-11 甘李药业股份有限公司 氘代化合物，及其制备方法和应用
IL315702A (en) * 2022-03-24 2024-11-01 Biomed Valley Discoveries Inc Deuterated pyrrole inhibitory analogs of ERK, their synthesis and their intermediates

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599331A (en) 1984-12-24 1986-07-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Etianic acids as antiangiogenics
JP2545522B2 (ja) 1985-10-23 1996-10-23 アルコン・ラボラトーリーズ，インコーポレイテッド テトラヒドロ脈管形成抑制ステロイド
US4771042A (en) 1985-11-25 1988-09-13 The Upjohn Company Inhibition of angiogenesis involving the coadministration of steroids with heparin or heparin fragments
EP0477195A1 (en) 1989-06-16 1992-04-01 The Upjohn Company Suramin type compounds and angiostatic steroids to inhibit angiogenesis
WO1993010141A2 (en) 1991-11-22 1993-05-27 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic steroids
HUP0202332A2 (en) 2000-02-05 2002-10-28 Vertex Pharma Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
AU2003237121A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
LT3305776T (lt) 2004-05-14 2020-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirolo junginiai kaip erk baltymo kinazės inhibitoriai, ir farmacinės kompozicijos su šiais junginiais
US7582623B2 (en) 2004-05-20 2009-09-01 The Regents Of The University Of California Photoactive metal nitrosyls for blood pressure regulation and cancer therapy
KR101125932B1 (ko) 2006-12-06 2012-03-22 아이디유엔 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 (3ｓ)-3-［ｎ-(ｎ'-(2-ｔｅｒｔ-부틸페닐)옥사밀)알라니닐］아미노-5-(2',3',5',6'-테트라플루오로페녹시)-4-옥소펜탄산의 결정 형태
CN104684555A (zh) * 2012-09-18 2015-06-03 奥斯拜客斯制药有限公司 囊泡单胺转运体2的氘化苯并喹啉抑制剂的制剂药代动力学
US9227969B2 (en) * 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
AU2016211246B2 (en) * 2015-01-30 2020-08-27 Biomed Valley Discoveries, Inc. Crystalline forms of C21H22CI2N4O2

Also Published As

Publication number Publication date
EP3250562A4 (en) 2018-07-11
NZ783866A (en) 2025-03-28
MX382289B (es) 2025-03-13
US20250084059A1 (en) 2025-03-13
AU2020257041A1 (en) 2020-11-12
US20190127348A1 (en) 2019-05-02
AU2022228084B2 (en) 2023-11-16
EP4477222A3 (en) 2025-02-26
CA2975048A1 (en) 2016-08-04
AU2020257041B2 (en) 2022-06-23
CA2975048C (en) 2024-01-02
JP2018503649A (ja) 2018-02-08
JP7258460B2 (ja) 2023-04-17
CN116854662A (zh) 2023-10-10
JP2025089464A (ja) 2025-06-12
SG10202101979TA (en) 2021-04-29
MX2017009696A (es) 2017-10-23
US11390600B2 (en) 2022-07-19
CN107406413A (zh) 2017-11-28
WO2016123574A1 (en) 2016-08-04
EP3250562B1 (en) 2024-11-27
NZ734041A (en) 2022-02-25
JP2022033866A (ja) 2022-03-02
JP2023096080A (ja) 2023-07-06
AU2020257041C1 (en) 2022-10-27
HK1244274A1 (zh) 2018-08-03
US20220324832A1 (en) 2022-10-13
SG11201705924RA (en) 2017-08-30
JP2020100674A (ja) 2020-07-02
EP4477222A2 (en) 2024-12-18
NZ783808A (en) 2025-03-28
AU2023254937A1 (en) 2023-11-16
AU2016211246A1 (en) 2017-08-10
AU2023254937B2 (en) 2025-08-14
US20170320851A1 (en) 2017-11-09
US20200339531A1 (en) 2020-10-29
US9676746B2 (en) 2017-06-13
CA3218488A1 (en) 2016-08-04
US12187698B2 (en) 2025-01-07
AU2025263912A1 (en) 2025-12-04
US10183927B2 (en) 2019-01-22
NZ772411A (en) 2022-05-27
EP3250562A1 (en) 2017-12-06
AU2022228084A1 (en) 2022-09-29
AU2016211246B2 (en) 2020-08-27
US10738027B2 (en) 2020-08-11
US20160221987A1 (en) 2016-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES3009552T3 (en) Crystalline 4-(5-chloro-2-isopropylaminopyridin-4-yl)-1h-pyrrole-2-carboxylic acid [1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amide hydrochloride salt
JP7701758B2 (ja) 結晶性Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２マロン酸塩
HK40119285A (en) Crystalline 4-(5-chloro-2-isopropylaminopyridin-4-yl)-1h-pyrrole-2-carboxylic acid [1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amide hydrochloride salt
HK1247584B (en) Crystalline c21h22c12n4o2 malonate