ES3010298T3 - Substituted indole compound derivatives as dengue viral replication inhibitors - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos de indol sustituido, a métodos para prevenir o tratar infecciones por el virus del dengue mediante el uso de dichos compuestos y también a su uso como medicamento, preferiblemente para tratar o prevenir infecciones por el virus del dengue. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de los compuestos, a las composiciones o preparaciones para su uso como medicamento, preferiblemente para la prevención o el tratamiento de infecciones por el virus del dengue. La invención también se refiere a procesos para la preparación de los compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados de compuestos de indol sustituidos como inhibidores de la replicación vírica del dengue
La presente invención se refiere a compuestos de indol sustituidos, a métodos para prevenir o tratar infecciones víricas por dengue utilizando dichos compuestos y también se refiere a dichos compuestos para su uso como un medicamento, más preferentemente, para su uso como un medicamento para tratar o prevenir infecciones víricas por dengue. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas o preparados combinados de los compuestos, a las composiciones o preparados para su uso como un medicamento, más preferentemente para la prevención o el tratamiento de infecciones víricas por dengue. La invención también se refiere a procesos para la preparación de los compuestos.
Antecedentes de la invención
Los flavivirus, los cuales son transmitidos por mosquitos o garrapatas, provocan infecciones potencialmente letales para el hombre, tales como la encefalitis y la fiebre hemorrágica. Se conocen cuatro serotipos distintos, pero estrechamente relacionados, del flavivirus dengue, denominados VDEN-1, -2, -3 y -4. El dengue es endémico en la mayoría de las regiones tropicales y subtropicales en todo el mundo, predominantemente en áreas urbanas y semiurbanas. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), 2500 millones de personas, de las cuales mil millones son niños, corren el riesgo de sufrir una infección por VDEN (OMS, 2002). Se estima que en todo el mundo se producen cada año de 50 a 100 millones de casos de fiebre por dengue [FD], medio millón de casos de enfermedad por dengue grave (es decir, fiebre hemorrágica por dengue [FHD] y síndrome de choque por dengue [SCD]) y más de 20000 muertes. La FHD se ha convertido en una de las principales causas de hospitalización y fallecimiento entre los niños en regiones endémicas. Por todo ello, el dengue representa la causa más común de enfermedad arbovírica. Debido a grandes brotes recientes en países situados en América Latina, sudeste asiático y Pacífico Occidental (incluidos Brasil, Puerto Rico, Venezuela, Camboya, Indonesia, Vietnam y Tailandia), el número de casos de dengue ha aumentado drásticamente en los últimos años. No es solo el hecho de que el número de casos de dengue aumente a medida que la enfermedad se propaga a nuevas áreas, sino que los brotes tienden a ser más graves.
Aunque se han hecho progresos en el desarrollo de vacunas contra el dengue con la disponibilidad de la vacuna Dengvaxia®, se han encontrado muchas dificultades. Estas incluyen la existencia de un fenómeno denominado potenciación dependiente de anticuerpos (PDA). La recuperación de una infección provocada por un serotipo proporciona inmunidad de por vida frente a ese serotipo pero únicamente confiere una protección parcial y transitoria frente a una infección posterior provocada por uno de los otros tres serotipos. Después de la infección con otro serotipo, los anticuerpos heterólogos preexistentes forman complejos con el serotipo de virus del dengue que provoca la nueva infección pero no neutralizan el patógeno. En su lugar, se cree que se facilita la entrada a las células del virus, lo cual da como resultado una replicación incontrolada del virus y títulos virales máximos mayores. Tanto en infecciones primarias como secundarias, unos títulos virales mayores están asociados con una enfermedad del dengue más grave. Puesto que los anticuerpos maternos pueden transmitirse fácilmente a los niños por la lactancia materna, esta podría ser una de las razones por las que los niños se ven más afectados que los adultos por la enfermedad grave por dengue.
En lugares en los que circulan simultáneamente dos o más serotipos, que también se denominan regiones hiperendémicas, el riesgo de enfermedad grave por dengue es significativamente superior debido a que existe un riesgo mayor de experimentar una infección secundaria más grave. Además, en una situación de hiperendemia, la probabilidad de que emerjan cepas más virulentas aumenta, lo cual a su vez aumenta la probabilidad de fiebre hemorrágica por dengue (FHD) o síndrome de choque por dengue.
Los mosquitos portadores del dengue, incluidosAedes aegyptiyAedes albopictus(mosquito tigre), se están desplazando hacia el norte del globo. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CCPE) de los Estados Unidos (EE. UU.), en la actualidad ambos mosquitos son omnipresentes en el sur de Texas. La propagación hacia el norte de los mosquitos portadores del dengue no está confinada a los EE. UU., sino que también se ha observado en Europa.
Dengvaxia®, la vacuna contra el dengue producida por Sanofi Pasteur se aprobó en primer lugar en México y desde entonces ha sido aprobada en más países. Sin embargo, la vacuna se puede mejorar considerablemente debido a que presenta una eficacia limitada, especialmente contra VDEN-1 y -2, una eficacia baja en sujetos no expuestos previamente al flavivirus, y una pauta posológica prolongada.
Pese a estas limitaciones, la vacuna supone un punto de inflexión en las zonas endémicas puesto que ofrecerá protección a gran parte de la población, aunque probablemente no a bebés muy pequeños, quienes se ven muy afectados por el dengue. Además, la pauta posológica y la eficacia muy limitada en sujetos no expuestos previamente al flavivirus hacen que sea inadecuada y que probablemente no merezca la pena/no sea rentable para personas que viajen de zonas no endémicas a zonas endémicas de dengue. Las limitaciones mencionadas anteriormente de las vacunas contra el dengue son la razón por la que se necesita un agente antivírico contra el dengue que sea profiláctico y se pueda aplicar antes de la divulgación.
Además, a día de hoy, no se dispone de fármacos antivíricos específicos para el tratamiento o la prevención de una infección por el virus de la fiebre del dengue. Claramente, sigue existiendo una gran necesidad médica no cubierta en lo que se refiere a productos terapéuticos para la prevención o el tratamiento de infecciones víricas en animales, más en particular en seres humanos, y especialmente de infecciones virales provocadas por Flavivirus, más en particular el virus del Dengue. Es indispensable disponer de compuestos con una potencia antivírica satisfactoria, niveles bajos o nulos de efectos secundarios, una actividad de amplio espectro contra múltiples serotipos del virus del Dengue, una baja toxicidad y/o unas propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas satisfactorias.
El documento WO-2010/021878 divulga derivados de 2-fenilpirrolidina e indolina como antagonistas del receptor de mentol frío para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y centrales. El documento WO-2013/045516 divulga derivados de indol e indolina para su uso en el tratamiento de infecciones víricas por dengue.
A continuación, la presente invención proporciona compuestos, derivados de indol sustituidos, que muestran una actividad elevada y potente contra los cuatro (4) serotipos del virus del Dengue.
Compendio de la invención
La presente invención se basa en el descubrimiento inesperado de que al menos uno de los problemas mencionados anteriormente se puede resolver mediante los compuestos actuales de la invención.
La presente invención proporciona compuestos que se ha observado que poseen una potente actividad antivírica contra los cuatro (4) serotipos conocidos actualmente. La presente invención demuestra además que estos compuestos inhiben eficazmente la proliferación del virus del Dengue (VDEN). Por lo tanto, estos compuestos constituyen una clase útil de compuestos potentes que se pueden utilizar en el tratamiento y/o la prevención de infecciones víricas en animales, mamíferos y seres humanos, más específicamente para el tratamiento y/o la prevención de infecciones con virus del Dengue.
La presente invención se refiere además al uso de tales compuestos como medicamento y a su uso para la elaboración de medicamentos para tratar y/o prevenir infecciones víricas, en particular con virus que pertenecen a la familia de los virus del Dengue en animales o mamíferos, más en particular en seres humanos. La invención también se refiere a métodos para preparar todos estos compuestos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden en una cantidad eficaz.
La presente invención también se refiere a uno o más de tales compuestos o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, opcionalmente combinado con uno o más medicamentos diferentes, como otro agente antivírico, para el uso en un método de tratamiento o la prevención de infecciones víricas por dengue en seres humanos a un paciente que lo necesite.
Un aspecto de la invención es proporcionar compuestos de fórmula (Ia o Ib).
La Fórmula (Ia) se representa de la siguiente manera:
una forma estereoisomérica, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o polimorfo del mismo; dicho compuesto se selecciona a partir del grupo donde:
Ri es Cl, R2 es H, R3 es CH3;
Ri es Cl, R2 es OCH3, R3 es H;
Ri es CH3, R2 es F u OCF3 o H u OCH2CH3 y R3 es H;
Ri y R2 están conectados y forman un heterociclo de 5 miembros que tiene un átomo de oxígeno, R3 es H;
R2 y R3 están conectados y forman un heterociclo de 5 miembros que tiene un átomo de oxígeno, R1 es H.
La Fórmula (Ib) se representa por la siguiente estructura:
una forma estereoisomérica, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o polimorfo del mismo; dicho compuesto se selecciona a partir del grupo donde:
R4 es CH3, R5 es F, R6 y R7 son ambos H;
R4 es CH3, R5 es OCH3, R6 es H, R7 es F;
R4 es SF5, R5 = R6 = R7 son todos H;
R4 y R5 están conectados y forman un heterociclo de 5 miembros que tiene un átomo de oxígeno, R6 y R7 son ambos H; R5 y R6 están conectados y forman un heterociclo de 5 miembros que tiene un átomo de oxígeno, R4 y R7 son ambos H.
Son también parte de la invención los siguientes tres compuestos que tienen respectivamente, las estructuras (II), (III) y (IV):
o una forma estereoisomérica, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o polimorfo del mismo.
En particular, los compuestos de la invención o su forma estereoisomérica, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o polimorfo del mismo se seleccionan a partir del grupo:
�
�
También forma parte de la invención una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (la, Ib, II, III o IV) o una forma estereoisomérica, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o polimorfo del mismo junto con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ia, Ib, II, III o IV) incluyen las sales de adición de ácido y base de estos. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales atóxicas. Las sales de adición de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales atóxicas.
Los compuestos de la invención también pueden existir en formas sin solvatar y solvatadas. El término "solvato" se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de un disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol.
El término "polimorfo" se refiere a la capacidad del compuesto de la invención de existir en más de una forma o estructura cristalina.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como productos amorfos o cristalinos. Se pueden obtener, por ejemplo, como masas compactas sólidas, polvos o películas mediante métodos tales como la precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Se pueden administrar solos o combinados con uno o más compuestos de la invención diferentes o combinados con uno o más fármacos diferentes. En general, se administrarán como una formulación asociados con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se utiliza en la presente para describir cualquier ingrediente que no sea el(los) compuesto(s) de la invención. La elección del excipiente depende en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad y la naturaleza de la forma farmacéutica.
Los compuestos de la presente invención o cualquiera de sus subgrupos se pueden formular en varias formas farmacéuticas con el fin de poderlos administrar. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar fármacos por vía sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, pudiendo adoptar dicho portador una gran variedad de formas dependiendo de la forma del preparado que se desee para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en una forma farmacéutica unitaria adecuada, por ejemplo, para administración oral o rectal. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en una forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparados líquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su fácil administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más convenientes, en cuyo caso se emplean portadores farmacéuticos sólidos. También se incluyen los preparados en forma sólida que se pueden convertir, poco antes de su uso, en formas líquidas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en formas farmacéuticas unitarias debido su fácil administración y uniformidad de dosificación. La expresión "forma farmacéutica unitaria", tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado asociado con el portador farmacéutico requerido. Son ejemplos de formas farmacéuticas unitarias de este tipo los comprimidos (incluidos comprimidos ranurados y recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares y múltiples segregados de estos.
Los expertos en el tratamiento de enfermedades infecciosas serán capaces de determinar la cantidad eficaz a partir de los resultados de las pruebas que se presentan posteriormente en la presente. En general, se considera que una cantidad diaria eficaz sería de 0.01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede resultar apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis en intervalos adecuados a lo largo del día. Tales subdosis se pueden formular como formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, que contengan de 1 a 1000 mg y, en particular, de 5 a 200 mg de principio activo por forma farmacéutica unitaria.
La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (Ia, Ib, II, III o IV) utilizado, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso y el estado físico general del paciente particular, así como también de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como bien sabrán los expertos en la técnica. Además, es obvio que la cantidad eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Por consiguiente, los intervalos de la cantidad eficaz que se han mencionado anteriormente son solamente orientativos y no se pretende que limiten el alcance ni el uso de la invención de ningún modo.
También se pretende que la presente divulgación incluya cualquiera de los isótopos de los átomos presentes en los compuestos de la invención. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio y los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Los presentes compuestos utilizados en la presente invención también pueden existir en su forma estereoquímicamente isomérica, que define todos los posibles compuestos constituidos por los mismos átomos enlazados mediante la misma secuencia de enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos engloba la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que dichos compuestos puedan poseer.
Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Se pretende que todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos utilizados en la presente invención, tanto en forma pura como mezcladas con las otras, queden englobadas dentro del alcance de la presente invención, incluidos cualesquiera mezclas racémicas o racematos.
Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermedios que se mencionan en la presente se definen como isómeros sustancialmente exentos de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermedios. En particular, la expresión "estereoisoméricamente puro" se refiere a compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de al menos un 80% (es decir, un mínimo de un 90% de un isómero y un máximo de un 10% de los otros isómeros posibles) y hasta un exceso estereoisomérico de un 100% (es decir, un 100% de un isómero y nada de los demás), más concretamente, compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisomérico desde un 90% hasta un 100%, aún más concretamente que tienen un exceso estereoisomérico desde un 94% hasta un 100% y, aún más concretamente, que tienen un exceso estereoisomérico desde un 97% hasta un 100%. Las expresiones "enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro" se deben interpretar de un modo similar, pero haciendo entonces referencia al exceso enantiomérico y el exceso diastereomérico de la mezcla en cuestión, respectivamente.
Se pueden obtener formas estereoisoméricas puras de compuestos e intermedios utilizados en esta invención mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros se pueden separar unos de otros mediante la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente activos. Algunos ejemplos de estos son el ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido alcanforsulfónico. Como alternativa, los enantiómeros se pueden separar mediante técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias quirales. Tales formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden obtener a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferentemente, si se desea obtener un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán convenientemente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (II), (III) o (IV) de la presente invención tienen todos al menos un átomo de carbono quiral como se indica en la figura siguiente mediante el átomo de carbono marcado con *:
Debido a la presencia de dicho átomo de carbono quiral, un "compuesto de fórmula (la), (Ib), (II), (III) o (IV)" puede ser el enantiómero(R),el enantiómero (S), la forma racémica o cualquier combinación posible de los dos enantiómeros individuales en cualquier proporción. Cuando la configuración absoluta (R) o (S) de un enantiómero no es conocida, este enantiómero también se puede identificar indicando si el enantiómero es dextrógiro (+) o levógiro(-) después de medir la rotación óptica específica de dicho enantiómero concreto.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un primer grupo de un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (II), (III) y (IV) donde los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (II), (III) y (IV) tienen la rotación específica (+).
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un segundo grupo de un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (II), (III) y (IV) donde los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (II), (III) y (IV) tienen la rotación específica (-).
Ejemplos
Métodos de LC/MS
La medición por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) se realizó utilizando una bomba de LC, un haz de diodos (DAD) o un detector de UV y una columna, según se especifique en los métodos respectivos. Cuando fue necesario, se incluyeron detectores adicionales (véase la tabla de métodos más adelante).
El flujo procedente de la columna se introdujo en un espectrómetro de masas (MS), el cual se configuró con una fuente de iones a presión atmosférica. Un experto en la técnica será capaz de fijar los parámetros ajustables (por ejemplo, intervalo de barrido, tiempo de permanencia, etc.) para obtener iones que permitan identificar el peso molecular monoisotópico nominal del compuesto (PM). La adquisición de datos se realizó con el software adecuado.
Los compuestos se describen según sus tiempos de retención (tR) experimentales e iones. Si no se especifica de otro modo en la tabla de datos, el ion molecular descrito corresponde a [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M-H]- (molécula desprotonada). En caso de que el compuesto no se pueda ionizar directamente, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc.). Para moléculas con patrones isotópicos múltiples (Br, Cl), el valor indicado es el obtenido para la masa isotópica más baja. Todos los resultados se obtuvieron con las incertidumbres experimentales que se asocian habitualmente con el método utilizado.
En lo sucesivo en la presente, "SQD" significa detector de cuadrupolo único, "MSD" detector selectivo de masas, "TA" temperatura ambiente, "BEH" híbrido con puente de etilsiloxano/sílice, "DAD" detector de haz de diodos, "HSS" sílice de alta resistencia.
Códigos del método de LC/MS (el flujo se expresa en mL/min; la temperatura de la columna (T) en °C; el tiempo de i n n min
Métodos de SFC/MS
La medición de SFC se realizó utilizando un sistema de cromatografía analítica de fluidos supercríticos (SFC) compuesto de una bomba binaria para suministrar dióxido de carbono (CO2) y un modificador, un automuestreador, un horno de columna, un detector de haz de diodos equipado con una celda de flujo de alta presión que resiste una presión de hasta 400 bar. Cuando se configuró con un espectrómetro de masas (MS) el flujo desde la columna se llevó al (MS). Un experto en la técnica será capaz de fijar los parámetros ajustables (por ejemplo, intervalo de barrido, tiempo de permanencia, etc.) para obtener iones que permitan identificar el peso molecular monoisotópico nominal del compuesto (PM). La adquisición de datos se realizó con el software adecuado.
Métodos analíticos de SFC/MS (flujo expresado en mL/min; temperatura de la columna (T) en °C; tiempo de ejecución en minutos contra resión BPR en bar .
Puntos de fusión
Los valores son valores máximos o intervalos de fusión, y se obtienen con las incertidumbres experimentales que se asocian comúnmente con este método analítico.
DSC823e (indicado como DSC)
Para varios compuestos, los puntos de fusión se determinaron con un DSC823e (Mettler-Toledo). Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 10 °C/minuto. La temperatura máxima fue 300 °C.
Rotaciones ópticas
Las rotaciones ópticas se midieron en un polarímetro Perkin-Elmer 341 con una lámpara de sodio y se expresaron tal como se indica a continuación: [a]° (A, c g/100mL, disolvente, T °C).
[a]AT = (100a) /(lxc): dondeles la longitud del recorrido en dm yces la concentración en g/100 mL para una muestra a una temperatura T (°C) y una longitud de onda A (en nm). Si la longitud de onda de la luz utilizada es de 589 nm (la línea D del sodio), entonces podría utilizarse el símbolo D en su lugar. El signo de la rotación (+ o -) debería proporcionarse siempre. Cuando se utiliza esta ecuación, la concentración y el disolvente siempre se proporcionan entre paréntesis después de la rotación. La rotación se indica utilizando grados y no se proporcionan unidades de concentración (se asume que son g/100 mL).
Ejemplo 1: síntesis de 1-(5-cloro-7-metiMH-indol-3-il)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)etanona (Compuesto 1) y separación quiral en los Enantiómeros 1A y 1B.
Síntesis del intermedio 1a':
Se añadió ácido 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)acético [CAS 886498-61-9] (28.9 g, 157 mmol) en pequeñas porciones a cloruro de tionilo (150 mL) y la solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se concentró a presión reducida y se coevaporó con tolueno para obtener cloruro de 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)acetilo 1a' (31.8 g) en forma de un residuo oleoso que se usó sin una purificación adicional en el siguiente paso.
Síntesis del intermedio 1a:
Una solución de 5-cloro-7-metil-1 H-indol [CAS 15936-77-3] (5.9 g, 35.6 mmol) en CH2CI2 (150 mL) se enfrió hasta 0 °C en una atmósfera de N2. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de dietilaluminio 1M en hexano (53.4 mL, 53.4 mmol) durante 10 min y la mezcla resultante se mantuvo a 0 °C durante 15 min. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)acetilo 1a' (10.8 g, 53.4 mmol) en CH2O 2 (100 mL) a lo largo de 10 min. Se siguió agitando a 0 °C durante 15 min y a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente hasta 0 °C y la reacción se desactivó mediante la adición lenta de una solución de tetrahidrato de tartrato de sodio y potasio (sal de Rochelle) [CAS 6100-16-9] (20.1 g, 71.2 mmol) en agua (21 mL). Se siguió agitando a 0 °C durante 20 min. Se añadió THF (350 mL) y se permitió que la mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente. Se añadió Na2SO4 (50 g) y después de agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se filtró sobre dicalite® y la masa retenida sobre el filtro se lavó con THF (4x 250 mL). Los filtrados se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se agitó en CH3CN (30 mL) a 50 °C y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con CH3CN (4x) y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar 1-(5-cloro-7-metil-1H-indol-3-il)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)etanona 1a (3.54 g). El filtrado se concentró al vacío y se coevaporó con tolueno EtOAc. El residuo se agitó en CH2O 2 (10 mL). Los sólidos se aislaron por filtración, se lavaron con CH2Cl2 (5x) y se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar una segunda recogida de 1a (1.46 mg).
Síntesis del intermedio 1b:
Una solución agitada de 1-(5-cloro-7-metil-1H-indol-3-il)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)etanona 1a (1.46 g, 4.40 mmol) en THF (40 mL) se enfrió hasta 0 °C, en una atmósfera de N2. Se añadió tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56-1] (1.74 g, 4.62 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 30 min. Los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con THF (2x). Los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida para proporcionar 2-bromo-1-(5-cloro-7-metil-1H-indol-3-il)-2-(4-fluoro-2-metoxifenill)etanona 1b (1.81 g), que se utilizó sin una purificación adicional en el siguiente paso.
Síntesis del Compuesto 1 y separación quiral de los Enantiómeros 1A y 1B:
Se agitó una mezcla de 2-bromo-1-(5-cloro-7-metil-1H-indol-3-il)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)etanona 1b (1.81 g, 4.40 mmol), 2-(3-amino-5-metoxifenoxi)etanol [CAS 725237-16-1] (2.42 g, 13.2 mmol) y diisopropiletilamina (0.76 mL, 4.40 mmol) en CH3CN (50 mL) a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió más diisopropiletilamina (0.76 mL, 4.40 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 45 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (Fase estacionaria: 80 g de sílice Grace Reveleris®, fase móvil: gradiente de 100/0/0 a 40/45/15 de heptano/EtOAc/EtOH). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: Uptisphere® C18 Od B -10 |jm, 200 g, 5 cm, Fase móvil: solución de NH4HCO3al 0.25% en agua, CH3CN). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se agitó en MeOH (10 mL) a 45 °C. Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con MeOH (4x 2.5 mL) y se secaron al vacío a 50 °C para obtener 1-(5-cloro-7-metil-1H-indol-3-il)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)etanona (Compuesto 1, 1.07 g) como una mezcla racémica.
Se separaron los enantiómeros del Compuesto 1 (1.02 g) mediante separación quiral en fase normal (Fase estacionaria: (S,S)-Whelk-O1, Fase móvil: 70% de heptano, 30% de etanol). Las fracciones de producto se combinaron y evaporaron para proporcionar el Enantiómero 1A como el primer producto eluido y el Enantiómero 1B como el segundo producto eluido. El Enantiómero 1A se purificó mediante cromatografía flash (Fase estacionaria: 12 g de sílice Grace Reveleris®, fase móvil: gradiente de 100/0/0 a 40/45/15 de heptano/EtOAc/EtOH). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se agitó en heptano (2 mL) y se añadió gota a gota EtOAc (0.2 mL). La mezcla se agitó durante 10 min, los sólidos se separaron por filtración, se lavaron (4x) con una mezcla de heptano/EtOAc (9/1) y se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar el Enantiómero 1A (314 mg). El Enantiómero 1B se cristalizó en CH2O 2 (2.5 mL). Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron (4x) con una pequeña cantidad de CH2O 2 y se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar el Enantiómero 1B (204 mg).
Compuesto 1:
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 2.46 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.4 Hz, 2 H) 3.83 (qt, J=10.1, 5.1 Hz, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.77 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 5.95 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 6.15 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.72 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=11.4, 2.4 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.5, 6.9 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 12.26 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 1.17 min, MH+513
Enantiómero 1A:
1H RMN (400 MHz, DMSO-óe) 5 ppm 2.46 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.4 Hz, 2 H) 3.74 - 3.90 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.77 (t,J=5.5Hz, 1 H) 5.71 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 5.95 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.15 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.72 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=11.4, 2.4 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.6, 7.0 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 12.26 (s, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 1.23 min, MH+ 513
[a]D20: 107.2° (c 0.43, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 3.73 min, MH+513, pureza quiral 100%.
Enantiómero 1B:
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 2.47 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.65 (c, J=5.1 Hz, 2 H) 3.77 - 3.90 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.77 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.72 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 5.95 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 6.16 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.73 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 12.26 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 1.26 min, MH+ 513
[a]D20: -107.5° (c 0.51, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 4.34 min, MH+513, pureza quiral 100%.
Punto de fusión: 118 °C
Ejemplo 2 : síntesis de 1 -(5-cloro-6-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-(4-fiuoro-2-metox¡fenil)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-
Síntesis del intermedio 2a:
Una solución de 5-cloro-6-metoxi-1 H-indol [CAS 90721-60-1] (5.0 g, 27.5 mmol) en CH2Cl2 (100 mL) se enfrió hasta 0 °C en una atmósfera de N2. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de dietilaluminio 1M en hexano (41.3 mL, 41.3 mmol) durante 10 min y la mezcla resultante se mantuvo a 0 °C durante 20 min. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)acetilo 1a' (8.37 g, 41.3 mmol) en CH2Cl2 (100 mL) a lo largo de 70 min. Se siguió agitando a 0 °C durante 1.5 h min y a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente hasta 0 °C y la reacción se desactivó mediante la adición lenta de una solución de tetrahidrato de tartrato de sodio y potasio (sal de Rochelle) [CAS 6100-16-9] (15.5 g, 55.1 mmol) en agua (16 mL). Se siguió agitando a 0 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron THF (200 ml) y Na2SO4 (50 g) y después de agitar durante toda la noche, la mezcla se filtró sobre dicalite® y la masa retenida sobre el filtro se lavó con 2-metil-THF (5x 200 mL) y con THF (2 L).
Los filtrados de THF se combinaron y evaporaron a presión reducida hasta un volumen residual de 30 mL. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con THF (2x 3 mL) y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar una primera fracción de 1-(5-cloro-6-metoxi-1H-indol-3-il)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)etanona 2a (1.73 g). El filtrado se combinó con los filtrados de 2-metil-THF obtenidos previamente y se concentró a presión reducida. El residuo (2.8 g) se agitó en CH2O 2 (7 mL). El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con CH2O 2 (4x 1 mL) y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar una segunda fracción de 2a (i .65 g).
Síntesis del Compuesto 2 y separación quiral de los Enantiómeros 2A y 2B:
Una solución agitada de 1-(5-cloro-6-metoxi-1H-indol-3-il)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)etanona 2a (1.73 g, 4.98 mmol) en THF (75 mL) se enfrió hasta 0 °C, en una atmósfera de N2. Se añadió tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56-1] (1.96 g, 5.22 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 100 min y posteriormente a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió 2-(3-amino-5-metoxifenoxi)etanol [CAS 725237-16-1] (2.73 g, 14.9 mmol) y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en CH3CN (100 mL), se añadió diisopropiletilamina (1.72 mL, 9.95 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h y a 45 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (400 mL) y el producto se extrajo con 2-metil-THF (2x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (Fase estacionaria: 12 g de sílice Grace Reveleris®, Fase móvil: gradiente de 100/0 a 98/2 de CH2Cl2/MeOH). Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se coevaporaron con MeOH. El residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (Fase estacionaria: RP XBridge® Prep C18 OBD -10 |jm, 30 x 150 mm, Fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH). Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se coevaporaron con MeOH. El residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (Fase estacionaria: Uptisphere® C18 ODB - 10 jm , 200 g, 5 cm, Fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN). Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se coevaporaron con MeOH. El residuo se agitó en MeOH (20 mL) a 50 °C. Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con MeOH (3x 5 mL) y se secaron al vacío a 50 °C para obtener 1-(5-cloro-6-metoxi-1H-indol-3-il)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)etanona (Compuesto 2, 1.43 g) como una mezcla racémica.
Se separaron los enantiómeros del Compuesto 2 (1.36 g) mediante separación quiral en fase normal (Fase estacionaria: (S,S)-Whelk-O1, Fase móvil: 100% de metanol). Las fracciones de producto se combinaron y evaporaron para proporcionar el Enantiómero 2A como el primer producto eluido y el Enantiómero 2B como el segundo producto eluido. El Enantiómero 2A se agitó en MeOH a 45 °C (10 mL), se separó por filtración, se lavó (4x) con MeOH y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar el Enantiómero 2A (392 mg). El Enantiómero 2B se agitó en MeOH a 45 °C (7.5 mL), se separó por filtración, se lavó (4x) con MeOH y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar el Enantiómero 2B (286 mg).
Compuesto 2:
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 3.61 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.2 Hz, 2 H) 3.76 - 3.89 (m, 5 H) 3.95 (s, 3 H) 4.77 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.72 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 6.11 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.73 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.37 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 11.95 (s, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 1.12 min, MH+ 529
Enantiómero 2A:
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 3.61 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.0 Hz, 2 H) 3.76 - 3.89 (m, 5 H) 3.95 (s, 3 H) 4.77 (t a, J=5.3 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 6.11 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.73 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.37 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 11.95 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-B): TR 1.99 min, MH+ 529
[a]D20: 114.4° (c 0.52, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 3.99 min, MH+ 529, pureza quiral 100%.
Punto de fusión: 207°C
Enantiómero 2B:
1H RMN (400 MHz, DMSO-óe) 5 ppm 3.61 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.3 Hz, 2 H) 3.75 - 3.90 (m, 5 H) 3.95 (s, 3 H) 4.77 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 6.11 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.72 (td, J=8.5, 2.6 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.36 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 11.95 (s, 1 H) LC/MS (método LC-B): TR 1.99 min, MH+529
[a]D20: -114.1° (c 0.51, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 4.35 min, MH+ 529, pureza quiral 100%.
Punto de fusión: 210 °C
Ejemplo 3 : síntesis de 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1 -(6-fluoro-5-metil-1 H-indol-3-il)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-meto
Síntesis del intermedio 3a:
Se añadió gota a gota cloruro de dietilaluminio 1 M en hexano (15 mL, 15.1 mmol) a 0 °C a una solución de 6-fluoro-5-metil-1H-indol [CAS 162100-95-0] (1.5 g, 10.6 mmol) en CH2Ch(30 mL). Después de 30 min a 0 °C, se añadió lentamente cloruro de 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)acetilo 1a' (3.05 g, 15.1 mmol, síntesis: véase el Ejemplo 1) en CH2Cl2 (20 mL) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 3 h y a continuación a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió hielo-agua. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1 -(6-fluoro-5-metil-1H-indol-3-il)etanona 3a (2.27 g).
Síntesis del intermedio 3b:
A 0 °C, se añadió gota a gota una solución de tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56-1] (1.79 g, 4.76 mmol) en THF (15 mL) a una mezcla de 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1-(6-fluoro-5-metil-1H-indol-3-il)etanona 3a (1.5 g, 4.76 mmol) en THF (15 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 4 h. El precipitado se separó por filtración y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se recogió con EtOAc, se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió con una cantidad mínima de EtOAc. El precipitado se separó por filtración y se secó al vacío para obtener 2-bromo-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1- (6-fluoro-5-metil-1H-indol-3-il)etanona 3b (1.3 g). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un segundo lote de 3b (1 g). Los dos lotes se utilizaron tal cual en el siguiente paso.
Síntesis del Compuesto 3 y separación quiral en los Enantiómeros 3A y 3B:
Se agitó una mezcla de 2-bromo-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1-(6-fluoro-5-metil-1H-indol-3-il)etanona 3b (1.3 g, 3.3 mmol), 2- (3-amino-5-metoxifenoxi)etanol [CAS 725237-16-1] (906 g, 4.95 mmol) y diisopropiletilamina (852 pL, 4.95 mmol) en THF (14 mL) y CH3CN (14 mL) a 50 °C durante 12 h. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se recogió con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y HCl (1 N) (dos veces), se separó, se secó con MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo crudo (2 g) se combinó con otro lote del Compuesto 3 (3.5 g en total) crudo y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (15-40 |jm, 80 g, CH2Ch/MeOH/NH4OH (99/1/0.1)). Las fracciones que contenían el Compuesto 3 se combinaron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El compuesto se cristalizó en una solución de Et2O que contenía unas pocas gotas de CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó para obtener 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1-(6-fluoro-5-metil-1H-indol-3-il)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)etanona (Compuesto 3, 1.2 g) como una mezcla racémica. Los enantiómeros del Compuesto 3 se separaron mediante SFC quiral preparativa (Fase estacionaria: Chiralpak® IA 5 jm 250 x 20 mm, Fase móvil: 60% de CO2, 40% de una mezcla de EtOH/iProH 50/50 (+ 0.3% ¡PrNH2) para obtener 518 mg del primer enantiómero eluido y 500 mg del segundo enantiómero eluido. El primer enantiómero eluido se hizo cristalizar en Et2O para proporcionar el Enantiómero 3A (409 mg). El segundo enantiómero eluido se cristalizó en Et2O (con unas pocas gotas de CH3CN) para proporcionar el Enantiómero 3B (404 mg).
Compuesto 3:
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2.23 (d, J=1.3 Hz, 3 H) 3.54 (s, 3 H) 3.57 (c, J=4.7 Hz, 2 H) 3.70 - 3.82 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.72 (t a, J=5.0 Hz, 1 H) 5.64 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.86 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.05 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.65 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J=11.3, 2.2 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.5, 6.9 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 11.88 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): TR 2.96 min, MH+ 497
Punto de fusión: 146°C
Enantiómero 3A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2.30 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.0 Hz, 2 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.79 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.71 (s, 1 H) 5.93 (d, J=1.6 Hz, 2 H) 6.12 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.72 (td, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=11.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 7.33 -7.38 (m, 1 H) 8.01 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 11.95 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): TR 2.96 min, MH+ 497
[a]D20: 122.8° (c 0.329, DMF)
SFC quiral (método SFC-B): TR 2.82 min, MH+497, pureza quiral 100%.
Punto de fusión: 197°C
Enantiómero 3B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2.30 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.0 Hz, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.79 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=1.9 Hz, 2 H) 6.12 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.72 (td, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=11.2, 2.4 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.5, 6.9 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 11.94 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): TR 2.96 min, MH+ 497
[a]D20: -121.53° (c 0.288, DMF)
SFC quiral (método SFC-B): TR 3.67 min, MH+497, pureza quiral 99.73%.
Punto de fusión: 197 °C
Ejemplo 4: síntesis de 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)-1-(5-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-3-il)etanona (Compuesto 4) y separación quiral en los enantiómeros 4A y 4B.
Síntesis del intermedio 4a:
A una mezcla de 2-yodo-4-metil-5-(trifluorometoxi)anilina [CAS 851045-65-3] en DMF (25 mL) en un flujo de N2 a 15 °C se añadió yoduro de cobre (I) (247 mg, 1.3 mmol), trietiamina (2.71 mL, 19.5 mmol), PdCh(PPh3)2 (456 mg, 0.65 mmol) y trimetilsililacetileno (2.70 mL, 19.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h en un flujo de N2, se vertió sobre hielo-agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (15-40 ^m, 80 g en heptano/EtOAc, 95/5). Las fracciones puras se combinaron y evaporaron a presión reducida para obtener 4-metil-5-(trifluorometoxi)-2-((trimetilsilil)etinil)anilina 4a (1.34 g).
Síntesis del intermedio 4b:
A una solución de 4-metil-5-(trifluorometoxi)-2-((trimetilsilil)etinil)anilina 4a (1.14 g, 3.97 mmol) en N-metilpirrolidona (11 mL) en un flujo de N2 se añadió ferf-butóxido (1.33 g, 11.9 mmol) en una porción. La reacción se agitó a 80 °C durante 12 h, se vertió sobre hielo/agua, se acidificó con HCl 3 N hasta pH 4-5 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó 3 veces con agua, se separó, se secó con MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (15-40 ^m, 80 g en heptano/EtOAc, 90/10). Las fracciones puras se combinaron y evaporaron a presión reducida para obtener 5-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol 4b (675 mg).
Síntesis del intermedio 4c:
Se añadió gota a gota cloruro de dietilaluminio 1 M en hexano (4.1 mL, 4.1 mmol) a 0 °C a una solución de 5-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol 4b (590 mg, 2.74 mmol) en CH2Cl2 (12 mL). Después de 30 min a 0 °C, se añadió lentamente cloruro de 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)acetilo 1a’ (833 mg, 4.1 mmol, síntesis: véase el Ejemplo 1) en CH2Cl2 (6 mL) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. Se añadió hielo-agua. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1-(5-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)etanona 4c (900 mg).
Síntesis del intermedio 4d:
A 0 °C, una solución de tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56-1] (897 mg, 2.39 mmol) en THF (8 mL) se añadió gota a gota a una mezcla de 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1-(5-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il)etanona 4c (910 g, 2.39 mmol) en THF (9 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 4 h. El precipitado se separó por filtración y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se recogió con EtOAc, se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 2-bromo-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1-(5-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il)etanona 4d (1.26 g).
Síntesis del Compuesto 4 y separación quiral en los Enantiómeros 4A y 4B:
Se agitó una mezcla de 2-bromo-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1-(5-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il)etanona 4d (950 g, 2.41 mmol), 2-(3-amino-5-metoxifenoxi)etanol [CAS 725237-16-1] (662 mg, 3.62 mmol) y diisopropiletilamina (623|jL, 3.62 mmol) en THF (10 mL) y CH3CN (10 mL) a 50 °C durante 12 h. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se recogió con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y HCl 1 N (dos veces). La fase orgánica se separó, se secó con MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (15-40 jm , 80 g, CH2Ch/MeOH 99/1). Las fracciones que contenían el Compuesto 4 se combinaron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna en gel de sílice (sílice no modificada irregular, 40 g en CH2Ch/MeOH/NH4OH, 97/3/0.1). Las fracciones que contenían el Compuesto 4 se combinaron y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)-1-(5-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il)etanona (Compuesto 4, 720 g) como una mezcla racémica. Los Enantiómeros se separaron mediante SFC quiral preparativa (Fase estacionaria: Chiralcel® OD-H 5 jm 250 x 30 mm, Fase móvil: 70% de CO2, 30% de iPrOH (+ 0.3% de iPrNH2) para obtener 333 mg del primer enantiómero eluido y 317 mg del segundo enantiómero eluido. El primer enantiómero eluido solidificó en éter diisopropílico/heptano para proporcionar el Enantiómero 4A (252 mg). El segundo enantiómero eluido solidificó en éter diisopropílico/heptano para proporcionar el Enantiómero 4B (270 mg).
Compuesto 4:
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 2.34 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.0 Hz, 2 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.79 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=1.9 Hz, 2 H) 6.13 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.72 (td, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.5, 6.9 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 12.04 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): TR 3.20 min, MH+ 563
Enantiómero 4A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 2.34 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.0 Hz, 2 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.79 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.14 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.73 (td, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=11.2, 2.4 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.5, 6.9 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 12.01 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-D): TR 2.92 min, MH+ 563
[a]D20: -96.76° (c 0.2191, DMF)
SFC quiral (método SFC-C): TR 2.02 min, MH+ 563, pureza quiral 100%.
Enantiómero 4B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 2.34 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.3 Hz, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.79 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.14 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.73 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.5, 6.9 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 11.99 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-D): TR 2.92 min, MH+ 563
[a]D20: 98.79° (c 0.2227, DMF)
SFC quiral (método SFC-C): TR 3.26 min, MH+ 563, pureza quiral 100%.
Ejemplo 5: síntesis de 2-(4-fluora-2-metoxifenil)-2-((3-(2-hidraxietoxi)-5-metoxifenil)amino)-1-(5-metiM H-indol-3-il)etanona (Compuesto 5) y separación quiral en los enantiómeros 5A y 5B.
Síntesis del intermedio 5a:
Una solución de 5-metil-1H-indol [CAS 614-96-0] (5 g, 38.1 mmol) en CH2Cl2 (100 mL) se enfrió hasta -10 °C en una atmósfera de N2. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de dietilaluminio 1M en hexano (57.2 mL, 57.2 mmol) y la mezcla resultante se mantuvo a -10 °C durante 10 min. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)acetilo 1a' (11.6 g, 57.2 mmol) en CH2Ch (100 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución en agitación de hielo/sal de Rochelle. La mezcla se filtró sobre dicalite® y la masa retenida sobre el filtro se lavó varias veces con THF. Los filtrados se combinaron. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo sólido se suspendió en CH2Cl2 (30 mL). El precipitado se separó por filtración, se lavó (2x) con una pequeña cantidad de CH2Cl2 y se secó al vacío a 50 °C para obtener 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1-(5-metil-1H-indol-3-il)etanona 5a (7.19 g).
Síntesis del intermedio 5b:
Una solución agitada de 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1-5-metil-1H-indol-3-il)etanona 5a (7.19 g, 24.2 mmol) en THF (500 mL) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56-1] (10 g, 26.6 mmol) en THF (150 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con THF. Los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida. El residuo se mezcló con EtOAc (50 mL). Los sólidos se aislaron por filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de EtOAc y se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar 2-bromo-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1-(5-metil-1H-indol-3-il)etanona 5b (8.02 g).
Síntesis del Compuesto 5 y separación quiral de los Enantiómeros 5A y 5B:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1-(5-metil-1H-indol-3-il)etanona 5b (3.5 g, 9.3 mmol), 2-(3-amino-5-metoxifenoxi)etanol [CAS 725237-16-1] (2.56 g, 13.95 mmol) y diisopropiletilamina (1.60 mL, 9.3 mmol) en CH3CN se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (100 mL), se lavó con HCl 1 N (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Fase estacionaria: 120 g de sílice Grace Reveleris®, Fase móvil: gradiente de 35:65 a 45:55 de EtOAc:heptano). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (Fase estacionaria: Uptisphere® C18 ODB - 10 pm, 200 g, 5 cm, Fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN). Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se coevaporaron con EtOAc para obtener un polvo blanco. Los sólidos se agitaron durante 1 h en una mezcla de MeOH (7 mL) y agua (7 mL) y se separaron por filtración para obtener 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)-1-(5-metil-1H-indol-3-il)etanona (Compuesto 5, 917 mg) como una mezcla racémica).
La separación quiral de los enantiómeros del Compuesto 5 (837 mg) se llevó a cabo mediante separación quiral de fase normal (Fase estacionaria: AS 20 |jm, Fase móvil: 100% de metanol). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el Enantiómero 5A como el primer producto eluido y el Enantiómero 5B como el segundo producto eluido. Ambos enantiómeros se recristalizaron en una solución de MeOH (5 mL). Los sólidos se aislaron por filtración para proporcionar el Enantiómero 5A (284 mg)y el Enantiómero 5B (273 mg) como polvos blancos. Compuesto 5:
1H RMN (360 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2.38 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (c, J=4.8 Hz, 2 H) 3.75 - 3.90 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.80 (t a, J=5.3 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=1.8 Hz, 2 H) 6.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.72 (td, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=11.3, 2.2 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.4, 1.1 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.4, 7.0 Hz, 1 H) 7.97 (s a, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 11.93 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 1.04 min, MH+479
Enantiómero 5A:
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2.38 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.1 Hz, 2 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.76 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 6.12 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.71 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=11.3, 2.3 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1 H) 7.31 -7.40 (m, 2 H) 7.97 (s a, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 11.89 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 1.02 min, MH+479
[a]D20: 139.8° (c 0.515, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 3.77 min, MH+479, pureza quiral 100%.
Punto de fusión: 198°C
Enantiómero 5B:
1H RMN (360 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2.38 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.4 Hz, 2 H) 3.74 - 3.90 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.81 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=1.8 Hz, 2 H) 6.13 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.72 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=11.5, 2.4 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.4, 7.0 Hz, 1 H) 7.97 (s a, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 11.93 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 1.03 min, MH+479
[a]D20: -135.9° (c 0.51, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 4.19 min, MH+479, pureza quiral 100%.
Punto de fusión: 199 °C
Ejemplo 6: síntesis de 1-(6-etoxi-5-metil-1H-indol-3-il)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)etanona (Compuesto 6)
Síntesis del intermedio 6a:
Se añadió W-yodosuccinimida (14.6 g, 64.8 mmol) en una porción a una solución de 3-etoxi-4-metilanilina [CAS 2486-64 8 ] (9.8 g, 64.8 mmol) en CH3CN (200 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. Se evaporó el disolvente. El residuo negro se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando heptano/EtOAc 90/10 como el eluyente. Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó con heptano. El precipitado se separó por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de heptano y se secó al vacío a 50 °C para obtener 5-etoxi-2-yodo-4-metilanilina 6a (10.6 g) como un sólido gris oscuro.
Se disolvió 5-etoxi-2-yodo-4-metilanilina 6a (10.6 g, 38.4 mmol) en DMF (150 mL) y se desgasificó con N2. Se añadieron yoduro de cobre (I) (1.46 g, 7.68 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (2.69 g, 3.84 mmol), trietilamina (16.0 mL, 115 mmol) y trimetilsililacetileno (16.3 mL, 115 mmol) a la solución agitada, en una atmósfera de nitrógeno, a la vez que se enfriaba con un baño de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se extrajo con EtOAc (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Fase estacionaria: Biotage® SNAP Ultra 340 g, Fase móvil: gradiente de 0/100 a 30/70 de EtOAc/heptano) para obtener 5-etoxi-4-metil-2-((trimetilsilil)etinil)anilina 6b (7.93 g) como un aceite negro.
Síntesis del intermedio 6c:
Se añadió íerí-butóxido de potasio (7.2 g, 64.2 mmol) en una porción a una solución de 5-etoxi-4-metil-2-((trimetilsilil)etinil)anilina 6b (7.93 g, 21.4 mmol) en NMP (100 mL) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo/agua y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un gradiente de 30/70 a 40/60 de CH2Cl2/heptano. Las fracciones con el producto se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se secaron al vacío a 50 °C para obtener 6-etoxi-5-metil-1 H-indol 6c (1.96 g) como un sólido amarillo.
Se añadió gota a gota cloruro de dietilaluminio 1 M en hexano (4.71 mL, 4.71 mmol) a una solución enfriada (-10 °C) de 6-etoxi-5-metil-1H-indol 6c (550 mg, 3.14 mmol) en CH2Ch (150 mL) en una atmósfera de N2. Después de agitar durante 15 min a -10 °C, se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)acetilo 1a' (763 mg, 3.77 mmol, síntesis: véase el Ejemplo 1) en CH2CI2 (20 mL) sobre la mezcla de reacción. Se siguió agitando a -10 °C durante 1 h y se permitió que la mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente a la vez que se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo/agua que contenía sal de Rochelle en exceso. Después de calentar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se filtró sobre un lecho corto de dicalite® y la masa retenida en el filtro se lavó varias veces con THF. Se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo sólido se suspendió en CH2O 2 (10 mL) y los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de CH2O 2 y se secaron al vacío a 50 °C para obtener 1-(6-etoxi-5-metil-1H-indol-3-il)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)etanona 6d (765 mg).
Síntesis del intermedio 6e:
Se añadió gota a gota una solución de tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56-1] (737 mg g, 1.96 mmol) en THF (30 mL) a una solución enfriada (0 °C) de 1-(6-etoxi-5-metil-1H-indol-3-il)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)etanona 6d (761 mg, 1.78 mmol) en THF (70 mL), y se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente a la vez que se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y los sólidos se lavaron con THF. El filtrado se evaporó a presión reducida y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar 2-bromo-1-(6-etoxi-5-metil-1H-indol-3-il)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)etanona 6e (700 mg) como un sólido gris. El producto se utilizó sin una purificación adicional en el siguiente paso.
Síntesis del Compuesto 6:
Una mezcla de 2-bromo-1-(6-etoxi-5-metil-1H-indol-3-il)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)etanona 6e (700 mg, 0.7 mmol), 2-(3-amino-5-metoxifenoxi)etanol [CAS 725237-16-1] (192 mg, 1.05 mmol) y diisopropiletilamina (180 |jL, 1.05 mmol) en CH3CN (50 mL) se calentó a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2O 2. La solución orgánica se lavó con HCl 1 N, agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Fase estacionaria: Biotage® SNAP Ultra 50 g, Fase móvil: gradiente de 0/100 a 50/50 de EtOAc:EtOH (3:1)/heptano). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (Fase estacionaria: RP XBridge® Prep C18 OBD 10 jm , 30 x 150 mm, Fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó adicionalmente mediante SFC aquiral preparativa (Fase estacionaria: PYR (Piridina) 60A 6 jm 20 x 250 mm, Fase móvil: CO2, EtOH 0.4% de ;PrNH2). Las fracciones con el producto se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar 1-(6-etoxi-5-metil-1H-indol-3-il)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)etanona (Compuesto 6, 48 mg) como un sólido blanquecino.
Compuesto 6:
1H RMN (360 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.0 Hz, 2 H) 3.75 - 3.89 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.01 (c, J=7.0 Hz, 2 H) 4.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.10 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.72 (td, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.92 (dd, J=11.3, 2.6 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.8, 7.0 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 11.72 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-B): TR 2.05 min, MH+ 523
Ejemplo 7: síntesis de 1-(3,7-dihidro-2H-furo[3,2- Z]indol-5-il)-2-(4-fiuoro-2-metoxifenil)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)etanona (Compuesto 7) y separación quiral en los Enantiómeros 7A y 7B.
Una suspensión de 6-nitro-2,3-dihidrobenzofuran-5-amina [CAS 84594-78-5] (135.00 g, 749.33 mmol) en HCl concentrado (250 mL) se calentó hasta 100 °C durante 10 min. La solución se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (62.04 g, 899.20 mmol) en H2O (250 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0 °C. La mezcla de reacción se añadió lentamente a una solución enfriada (0 °C) de KI (186.58 g, 1.12 mol) en H2O (250 mL). La mezcla resultante se calentó hasta 70 °C durante 2 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió H2O (2 L) y el producto crudo se extrajo con EtOAc (2* 2 L). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso (10%, 1 L), NaOH acuoso (1 N, 1 L), un solución acuosa saturada de Na2SO3 (1 L) y salmuera (1 L). Después de secar con MgSO4, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 8/1) para obtener 5-yodo-6-nitro-2,3-dihidrobenzofurano 7a (90.00 g) como un sólido amarillo pálido.
Síntesis del intermedio 7b:
A una solución de FeCl3.6 H2O (7.43 g, 27.49 mmol) en MeOH (1.5 L) se añadieron 5-yodo-6-nitro-2,3-dihidrobenzofurano 7a (80.00 g, 274.88 mmol) y carbón activo (8 g). La mezcla se calentó a reflujo y se añadió gota a gota hidrato de hidrazina (27.52 g, 549.76 mmol) . La mezcla se agitó a 80 °C durante 15 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo sólido se lavó con MeOH (50 mL) para obtener 5-yodo-2,3-dihidrobenzofuran-6-amina 7b (50.00 g) como un sólido amarillo pálido.
Síntesis del intermedio 7c:
Una suspensión agitada de 5-yodo-2,3-dihidrobenzofuran-6-amina 7b (50.00 g, 191.53 mmol), Cul (729.53 mg, 3.83 mmol) y Pd(PPhs)2Cl2 (4.03 g, 5.75 mmol) en trietilamina (1 L) se desgasificó con N2 y se hizo vacío/se rellenó con N2 (3 ciclos). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 10 minutos. Después de añadir etinil(trimetil)silano (22.57 g, 229.84 mmol) la suspensión se agitó durante 15 horas a 25 °C en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con agua (2 L) y se extrajo con EtOAc (2x 2 L). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 L) y se secaron con MgSO4. La eliminación del disolvente a presión reducida proporcionó el producto crudo como un sólido marrón. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 8/1) para proporcionar 5-(2-trimetilsililetinil)-2,3-dihidrobenzofuran-6-amina 7c (30.00 g) como un sólido amarillo pálido.
Síntesis del intermedio 7d:
Una mezcla de 5-(2-trimetilsililetinil)-2,3-dihidrobenzofuran-6-amina 7c (25.00 g, 108.05 mmol) y f-BuOK (36.37 g, 324.16 mmol) en NMP (500 mL) se agitó a 80 °C durante 15 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc 8/1) para obtener 3,7-dihidro-2H-furo[3,2-/]indol 7d (11.10 g) como un sólido amarillo pálido.
Síntesis del intermedio 7e:
Una solución de 3,7-dihidro-2H-furo[3,2-/]indol 7d (1.8 g, 11.3 mmol) en CH2Ch (150 mL) se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de N2. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de dietilaluminio 1M en hexano (17.0 mL, 17.0 mmol) y la mezcla resultante se mantuvo a 0 °C durante 15 min. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)acetilo 1a' (3.21 g, 15.8 mmol) en CH2O 2 (100 mL). Se siguió agitando a 0 °C durante 1 h. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución en agitación de hielo/sal de Rochelle. Después de haberse fundido el hielo, la mezcla se filtró sobre dicalite® y la masa retenida sobre el filtro se lavó varias veces con THF. Los filtrados se combinaron. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera y agua. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con THF y las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo sólido se suspendió en CH2O 2 (20 mL). El precipitado se separó por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de CH2Ch y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar 1-(3,7-dihidro-2H-furo[3,2-/]indol-5-il)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)etanona 7e (2.39 g) como un sólido blanco.
Síntesis del intermedio 7f:
Una solución agitada de 1-(3,7-dihidro-2H-furo[3,2-/]indol-5-il)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)etanona 7e (2.39 g, 7.35 mmol) en THF (50 mL) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56 1] (3.04 g, 8.09 mmol) en THF (100 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con THF. Los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó con una pequeña cantidad de CH2Ch/heptano (1/1). Los sólidos se aislaron por filtración y se lavaron con una pequeña cantidad de CH2Ch/heptano (1/1) para proporcionar 2-bromo-1-(3,7-dihidro-2H-furo[3,2-/]indol-5-il)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)etanona 7f (2.12 g) como un polvo amarillo.
Síntesis del Compuesto 7 y separación quiral de los Enantiómeros 7A y 7B:
Una mezcla de 2-bromo-1-(3,7-dihidro-2H-furo[3,2-/]indol-5-il)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)etanona 7f (2.10 g, 5.20 mmol), 2-(3-amino-5-metoxifenoxi)etanol [CAS 725237-16-1] (1.90 g, 10.4 mmol) y diisopropiletilamina (1.34 mL, 7.79 mmol) en CH3CN (50 mL) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Ch, se lavó con HCl 1 N y agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Fase estacionaria: 100 g de sílice Biotage® SNAP Ultra, Fase móvil: gradiente de 0/100 a 70/30 de EtOAc:EtOH (3:1)/heptano). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se secó al vacío a 50 °C para proporcionar 1-(3,7-dihidro-2H-furo[3,2-/]indol-5-il)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)etanona (Compuesto 7, 1.33 g) como una mezcla racémica.
La separación quiral de los enantiómeros del Compuesto 7 (1.33 g) se realizó mediante SFC preparativa (Fase estacionaria: Chiralpak® Diacel AS 20 x 250 mm, Fase móvil: CO2, EtOH 0.4% de iPrNH2). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el Enantiómero 7A como el primer producto eluido y el Enantiómero 7B como el segundo producto eluido. Ambos enantiómeros se purificaron adicionalmente mediante SFC preparativa (Fase estacionaria: Chiralpak® Diacel AD 20 x 250 mm, Fase móvil: CO2, EtOH 0.4% de iPrNH2) y posteriormente mediante cromatografía en columna (Fase estacionaria: 12 g de sílice Grace Reveleris®, Fase móvil: gradiente de 0/100 a 80/20 de EtOAc:EtOH (3:1)/heptano). El Enantiómero 7A se cristalizó en MeOH (6 mL). El sólido se aisló por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de MeOH y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar el Enantiómero 7A (275 mg) como un polvo blanco. El enantiómero 7B se cristalizó en una mezcla de MeOH (6 mL) y agua (6 gotas). El sólido se aisló por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de MeOH y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar el Enantiómero 7B (180 mg) como un polvo blanco.
Enantiómero 7A:
1H RMN (360 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 3.21 (t a, J=8.2 Hz, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.63 (c, J=5.4 Hz, 2 H) 3.76 - 3.87 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.52 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 4.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.09 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.72 (td, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.92 (dd, J=11.3, 2.6 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 1 H) 7.95 (s a, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 11.72 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-B): TR 1.80 min, MH+ 507
[a]D20: 128.6° (c 0.394, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 4.35 min, MH+507, pureza quiral 100%.
Punto de fusión: 221 °C
Enantiómero 7B:
1H RMN (360 MHz, DMSO-óe) 5 ppm 3.21 (t a, J=8.4 Hz, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.64 (c, J=4.9 Hz, 2 H) 3.74 - 3.89 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.52 (t, J=9.0 Hz, 2 H) 4.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.09 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.72 (td, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H) 6.76 (s a, 1 H) 6.92 (dd, J=11.3, 2.6 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.8, 7.0 Hz, 1 H) 7.95 (s a, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 11.73 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-B): TR 1.80 min, MH+ 507
[a]D20: -134.2° (c 0.403, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 4.47 min, MH+507, pureza quiral 100%.
Punto de fusión: 220 °C
Ejemplo 8: síntesis de 1-(7,8-dihidro-1H-furo[2,3-g]indol-3-il)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)etanona (Compuesto 8) y separación quiral en los Enantiómeros 8A y 8B.
Una solución de 7,8-dihidro-1H-furo[2,3-g]indol [CAS 170728-95-7] (1.80 g, 11.3 mmol) en CH2Cl2 (150 mL) se enfrió hasta -30 °C en una atmósfera de N2. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de dietilaluminio 1M en hexano (17.0 mL, 17.0 mmol) y la mezcla resultante se mantuvo a -30 °C durante 15 min. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)acetilo 1a' (3.21 g, 15.8 mmol) en CH2Cl2 (100 mL). La mezcla de reacción se agitó a -30 °C durante 1 h, y posteriormente a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución en agitación de hielo/sal de Rochelle. Después de haberse fundido el hielo, la mezcla se filtró sobre dicalite® y la masa retenida sobre el filtro se lavó varias veces con THF. Los filtrados se combinaron. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera y agua. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con THF y las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo sólido se suspendió en CH2Cl2 (20 mL). El precipitado se separó por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de CH2Cl2 y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar 1-(7,8-dihidro-1H-furo[2,3-g]indol-3-il)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)etanona 8a (2.49 g).
Síntesis del intermedio 8b:
Una solución agitada de 1-(7,8-dihidro-1H-furo[2,3-g']mdol-3-¡l)-2-(4-fluoro-2-metox¡fen¡l)etanona 8a (2.49 g, 7.65 mmol) en THF (50 mL) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56 1] (3.16 g, 8.42 mmol) en THF (100 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con THF. Los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó con una pequeña cantidad de CH2Ch/heptano (1/1). Los sólidos se aislaron por filtración y se lavaron con una pequeña cantidad de CH2Ch/heptano (1/1) para proporcionar 2-bromo-1-(7,8-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-<^']¡ndol-3-¡l)-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)etanona 8b (1.2 g) como un sólido amarillo.
Síntesis del Compuesto 8 y separación quiral de los Enantiómeros 8A y 8B:
Una mezcla de 2-bromo-1-(7,8-d¡h¡dro-1H-furo[2,3-<^']¡ndol-3-¡l)-2-(4-fluoro-2-metox¡fen¡l)etanona 8b (1.2 g, 2.97 mmol), 2-(3-amino-5-metoxifenoxi)etanol [CAS 725237-16-1] (1.09 g, 5.94 mmol) y diisopropiletilamina (7.67 |<j>L, 4.45 mmol) en CH3CN (50 mL) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Cl2, se lavó con HCl 1 N y agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Fase estacionaria: 100 g de sílice Biotage® SNAP Ultra, Fase móvil: gradiente de 0/100 a 70/30 de EtOAc:EtOH (3:1)/heptano). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se secó al vacío a 50 °C para proporcionar 1 -(7,8-dihidro-1 W-furo[2,3-g]indol-3-il)-2-(4-fluoro-2-metox¡fen¡l)-2-((3-(2-h¡drox¡etox¡)-5-metox¡fen¡l)am¡no)etanona (Compuesto 8, 445 mg) como una mezcla racémica.
La separación quiral de los enantiómeros del Compuesto 8 (445 mg) se llevó a cabo mediante SFC preparativa (Fase estacionaria: Chiralpak® Diacel AS 20 x 250 mm, Fase móvil: CO2, EtOH 0.4% de iPrNH2). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el Enantiómero 8A como el primer producto eluido y el Enantiómero 8B como el segundo producto eluido. El Enantiómero 8A se agitó en CH2O 2 (5 mL). El sólido se aisló por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de CH2O 2 y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar el Enantiómero 8A (97 mg) como un polvo blanco. El Enantiómero 8B se purificó mediante SFC preparativa quiral (Fase estacionaria: Chiralpak® Diacel AD 20 x 250 mm, Fase móvil: CO2, EtOH 0.4% de iPrNH2). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El Enantiómero 8B se agitó en CH2Ch (5 mL). El sólido se aisló por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de CH2O 2 y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar el Enantiómero 8B (89 mg) como un polvo blanco.
Enantiómero 8A:
1H RMN (360 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 3.25 - 3.32 (m, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.4 Hz, 2 H) 3.75 - 3.89 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.57 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 4.80 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.12 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.69 -6.74 (m, 2 H) 6.92 (dd, J=11.3, 2.6 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 11.97 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 0.94 min, MH+ 507
[a]D20: 74.9° (c 0.379, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 3.91 min, MH+ 507, pureza quiral 100%.
Punto de fusión: 256 °C
Enantiómero 8B:
1H RMN (360 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 3.25 - 3.31 (m, 2 H) 3.57 - 3.69 (m, 5 H) 3.74 - 3.90 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.58 (t a, J=8.8 Hz, 2 H) 4.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=1.5 Hz, 2 H) 6.13 (d a, J=8.1 Hz, 1 H) 6.36 (d a, J=7.7 Hz, 1 H) 6.67 -6.77 (m, 2 H) 6.92 (dd, J=11.0, 1.8 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 11.96 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-B): TR 1.79 min, MH+ 507
[a]D20: -73.3° (c 0.3645, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 4.38 min, MH+ 507, pureza quiral 100%.
Punto de fusión: 254 °C
Ejemplo 9: síntesis de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(6-fluoro-5-metil-1 H-indol-3-il)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil amino etanona Compuesto 9 separación quiral en los Enantiómeros 9A 9B.
Se añadió ácido 2-(4-cloro-2-metoxifenil)acético [CAS 170737-95-8] (5.8 g, 28.9 mmol) en pequeñas porciones a cloruro de tionilo (50 mL) y la solución resultante se agitó durante toda la noche a 60 °C. El disolvente se concentró a presión reducida y se coevaporó con tolueno para obtener cloruro de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)acetilo 9a' (6.5 g) como un residuo oleoso que se utilizó sin una purificación adicional en el siguiente paso.
Síntesis del intermedio 9a:
Una solución de 6-fluoro-5-metil-1H-indol [CAS 162100-95-0] (1.7 g, 11.4 mmol) en CH2Cl2 (100 mL) se enfrió hasta 0 °C en una atmósfera de N2. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de dietilaluminio 1 M en hexano (17.1 mL, 17.1 mmol) y la mezcla resultante se mantuvo a 0 °C durante 15 min. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)acetilo 9a' (3.50 g, 16 mmol) en CH2Cl2 (50 mL). Se siguió agitando a 0 °C durante 1 h y posteriormente la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución en agitación de hielo/sal de Rochelle. Después de haberse fundido el hielo, la mezcla se filtró sobre dicalite® y la masa retenida sobre el filtro se lavó varias veces con THF. Los filtrados se combinaron. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo sólido se suspendió en CH2Cl2 (30 mL), el precipitado se separó por filtración y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(6-fluoro-5-metil-1H-indol-3-il)etanona 9a (2.76 g).
Síntesis del intermedio 9b:
Una solución en agitación de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(6-fluoro-5-metil-1H-indol-3-il)etanona 9a (2.76 g, 8.32 mmol) en THF (350 mL) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207 56-1] (3.44 g, 9.15 mmol) en THF (50 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y posteriormente a temperatura ambiente durante 2 h. Los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con THF. Los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida. El residuo se mezcló con EtOAc (50 mL). Los sólidos se aislaron por filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de EtOAc y se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar 2-bromo-2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(6-fluoro-5-metil-1H-indol-3-il)etanona 9b (3.21 g) como un sólido blanco, que se utilizó sin una purificación adicional en el siguiente paso.
Síntesis del Compuesto 9 y separación quiral de los Enantiómeros 9A y 9B:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(6-fluoro-5-metil-1H-indol-3-il)etanona 9b (1.6 g, 3.90 mmol), 2-(3-amino-5-metoxifenoxi)etanol [CAS 725237-16-1] (1.07 g, 5.84 mmol) y diisopropiletilamina (671 pL, 3.90 mmol) en CH3CN (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y posteriormente a 50 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2O 2 (100 mL), se lavó con HCl 1 N (100 mL) y agua (100 mL), se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (Fase estacionaria: 120 g de sílice Grace Reveleris®, Fase móvil: gradiente de 0/100 a 50/50 de EtOAc:EtOH (3:1)/heptano). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El sólido residual se precipitó en CH2Ch/heptano. El precipitado se separó por filtración y se lavó con CH2Ch/heptano (1/1). El sólido (1.53 g) se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (Fase estacionaria: Uptisphere® C18 ODB - 10 pm, 200 g, 5 cm, Fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN). Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se coevaporaron con EtOAc (20 mL) para obtener 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(6-fluoro-5-metil-1H-indol-3-il)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)etanona (Compuesto 9, 1.07 g) como una mezcla racémica.
La separación quiral de los enantiómeros del Compuesto 9 (1.04 g) se llevó a cabo mediante separación quiral de fase normal (Fase estacionaria: (S,S)-Whelk-O1, Fase móvil: 100 % de etanol). Las fracciones de producto se combinaron y evaporaron para proporcionar el Enantiómero 9A como el primer producto eluido y el Enantiómero 9B como el segundo producto eluido.
El enantiómero 9A (421 mg) se purificó mediante cromatografía flash (Fase estacionaria: 12 g de sílice Grace Reveleris®, fase móvil: gradiente de 100/0/0 a 40/45/15 de heptano/EtOAc/EtOH). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó con H2O (2.5 mL) y MeOH (0.75 mL). Tras agitar durante 15 minutos, los sólidos se separaron por filtración, se lavaron (3x) con una mezcla de H2O/MeOH 3/1 y se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar el Enantiómero 9A (303 mg).
El enantiómero 9B (336 mg) se purificó mediante cromatografía flash (Fase estacionaria: 12 g de sílice Grace Reveleris®, fase móvil: gradiente de 100/0/0 a 40/45/15 de heptano/EtOAc/EtOH). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó con H2O (2.5 mL) y MeOH (0.75 mL). Tras agitar durante 15 minutos, los sólidos se separaron por filtración, se lavaron (3x) con una mezcla de H2O/MeOH 3/1 y se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar el Enantiómero 9B (224 mg).
Compuesto 9:
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2.30 (d, J=1.3 Hz, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.3 Hz, 2 H) 3.77 - 3.89 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.77 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.72 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 11.94 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-B): TR 2.08 min, MH+ 513
Enantiómero 9A:
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 2.30 (d, J=1.3 Hz, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.65 (c, J=5.3 Hz, 2 H) 3.74 - 3.90 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.77 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.72 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 6.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=3.1 Hz, 1 H) 11.94 (l a, J=2.6 Hz, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 1.1 min, MH+513
[a]D20: -141.9° (c 0.465, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 4.33 min, MH+ 513, pureza quiral 100%.
Enantiómero 9B:
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 2.30 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.2 Hz, 2 H) 3.76 -3.90 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.76 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 5.72 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.13 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 11.94 (s, 1 H)
LC/MS (método LC-B): TR 2.09 min, MH+513
[a]D20: 140.8° (c 0.485, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 3.82 min, MH+ 513, pureza quiral 100%.
Punto de fusión: 177 °C
Ejemplo 10: síntesis de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(3,7-dihidro-2H-furo[3,2-/|indol-5-il)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)etanona (Compuesto 10) y separación quiral en los Enantiómeros 10A y 10B.
Síntesis del intermedio 10a:
Una solución de 3,7-dihidro-2H-furo[3,2-f]indol 7d (1.7 g, 10.7 mmol) en CH2Cl2 (150 mL) se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de N2. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de dietilaluminio 1 M en hexano (16.1 mL, 16.1 mmol) y la mezcla resultante se mantuvo a 0 °C durante 15 min. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)acetilo 9a' (3.29 g, 15.0 mmol) en CH2Cl2 (100 mL). Se siguió agitando a 0 °C durante 1 h. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución en agitación de hielo/sal de Rochelle. Después de haberse fundido el hielo, la mezcla se filtró sobre dicalite® y la masa retenida sobre el filtro se lavó varias veces con THF. Los filtrados se combinaron. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera y agua. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con THF y las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo sólido se suspendió en CH2Cl2 (20 mL). El precipitado se separó por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de CH2Cl2 y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(3,7-dihidro-2H-furo[3,2-/]indol-5-il)etanona 10a (2.00 g) como un sólido blanco. Síntesis del intermedio 10b:
Una solución agitada de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(3,7-dihidro-2H-furo[3,2-/]indol-5-il)etanona 10a (2.00 g, 5.85 mmol) en THF (50 mL) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56 1] (2.42 g, 6.44 mmol) en THF (100 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con THF. Los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó con una pequeña cantidad de CH2Cl2/heptano (1/1). Los sólidos se aislaron por filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de CH2Cl2/heptano (1/1) y se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar 2-bromo-2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(3,7-dihidro-2H-furo[3,2-/]indol-5-il)etanona 10b (1.38 g) como un polvo amarillo.
Síntesis del Compuesto 10 y separación quiral de los Enantiómeros 10A y 10B:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-doro-2-metox¡fenil)-1-(3,7-d¡h¡dro-2H-furo[3,2-/]mdol-5-¡l)etanona 10b (1.38 g, 3.27 mmol), 2-(3-amino-5-metoxifenoxi)etanol [CAS 725237-16-1] (1.20 g, 6.54 mmol) y diisopropiletilamina (844 |jL, 4.90 mmol) en CH3CN (100 mL) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Ch, se lavó con HCl 1 N y agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Fase estacionaria: 100 g de sílice Biotage® SNAP Ultra, Fase móvil: gradiente de 0/100 a 70/30 de EtOAc:EtOH (3:1)/heptano). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se secó al vacío a 50 °C para proporcionar 2-(4-cloro-2-metox¡fen¡l)-1-(3,7-d¡h¡dro-2H-furo^^-^indol-S-N^-^-^-hidroxietoxi^-metoxifeniOamino^tanona (Compuesto 10, 1.07 g) como una mezcla racémica. La separación quiral de los enantiómeros del Compuesto 10 (1.07 g) se realizó mediante SFC preparativa (Fase estacionaria: Chiralcel® Diacel OD 20 x 250 mm, Fase móvil: CO2, EtOH 0.4% de iPrNH2). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el Enantiómero 10A como el primer producto eluido y el Enantiómero 10B como el segundo producto eluido. Ambos enantiómeros se purificaron adicionalmente mediante SFC preparativa (Fase estacionaria: Chiralcel® Diacel AD 20 x 250 mm, Fase móvil: CO2, EtOH 0.4% de iPrNH2). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. Ambos enantiómeros se cristalizaron en una mezcla de MeOH (5 mL) y agua (2 mL). Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de MeOH/agua (1/1) y se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar el Enantiómero 10A (240 mg) y el Enantiómero 10B (200 mg) como polvos blancos.
Enantiómero 10A:
1H RMN (360 MHz, DMSO-da) 5 ppm 3.21 (t a, J=8.4 Hz, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.4 Hz, 2 H) 3.76 - 3.88 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 4.52 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 4.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=1.8 Hz, 2 H) 6.10 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.95 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 11.74 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 1.00 min, MH+ 523
[a]D20: -166.0° (c 0.365, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 4.90 min, MH+ 523, pureza quiral 100%.
Punto de fusión: 215 °C
Enantiómero 10B:
1H RMN (360 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 3.22 (t a, J=8.4 Hz, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.1 Hz, 2 H) 3.76 - 3.88 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 4.52 (t, J=9.0 Hz, 2 H) 4.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.10 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.95 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 11.74 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 1.01 min, MH+ 523
[a]D20: 166.7° (c 0.45, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 4.66 min, MH+ 523, pureza quiral 100%.
Punto de fusión: 216 °C
Ejemplo 11: síntesis de 2-(4-dora-2-metoxifenil)-1-(7,8-dihidra-1 H-furo[2,3-g]indol-3-il)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)etanona (Compuesto 11) y separación quiral en los Enantiómeros 11A y 11B.
Síntesis del intermedio 11a:
Una solución de 7,8-dihidro-1H-furo[2,3-g]indol [CAS 170728-95-7] (1.71 g, 10.7 mmol) en CH2Cl2(150 mL) se enfrió hasta 0 °C en una atmósfera de N2. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de dietilaluminio 1 M en hexano (16.1 mL, 16.1 mmol) y la mezcla resultante se mantuvo a 0 °C durante 15 min. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)acetilo 9a' (3.29 g, 15.0 mmol) en CH2Cl2 (100 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, y posteriormente a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución en agitación de hielo/sal de Rochelle. Después de haberse fundido el hielo, la mezcla se filtró sobre dicalite® y la masa retenida sobre el filtro se lavó varias veces con THF. Los filtrados se combinaron. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera y agua. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con THF y las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo sólido se suspendió en CH2Ch (20 mL). El precipitado se separó por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de CH2Cl2 y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(7,8-dihidro-1H-furo[2,3-g]indol-3-il)etanona 11a (2.00 g).
Síntesis del intermedio 11b:
Una solución agitada de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(7,8-dihidro-1H-furo[2,3-g]indol-3-il)etanona 11a (2.00 g, 5.85 mmol) en THF (50 mL) se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207 56-1] (2.42 g, 6.44 mmol) en THF (100 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con THF. Los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó con una pequeña cantidad de CH2Ch/heptano (1/1). Los sólidos se aislaron por filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de CH2Ck/heptano (1/1) y se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar 2-bromo-2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(7,8-dihidro-1H-furo[2,3-g]indol-3-il)etanona 11b (1.63 g) como un sólido.
Síntesis del Compuesto 11 y separación quiral de los Enantiómeros 11A y 11B:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(7,8-dihidro-1H-furo[2,3-g]indol-3-il)etanona 11b (1.63 g, 3.88 mmol), 2-(3-amino-5-metoxifenoxi)etanol [CAS 725237-16-1] (1.42 g, 7.75 mmol) y diisopropiletilamina (1.00 mL, 5.81 mmol) en CH3CN (100 mL) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Cl2, se lavó con HCl 1 N y agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Fase estacionaria: 100 g de sílice Biotage® SNAP Ultra, Fase móvil: gradiente de 0/100 a 70/30 de EtOAc:EtOH (3:1)/heptano). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se secó al vacío a 50 °C para proporcionar 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(7,8-dihidro-1H-furo[2,3-g]indol-3-il)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)etanona (Compuesto 11, 886 mg) como una mezcla racémica.
La separación quiral de los enantiómeros del Compuesto 11 (886 mg) se llevó a cabo mediante SFC preparativa (Fase estacionaria: Chiralpak® Diacel AS 20 x 250 mm, Fase móvil: CO2, EtOH 0.4% de iPrNH2). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el Enantiómero 11A como el primer producto eluido y el Enantiómero 11B como el segundo producto eluido. El Enantiómero 11A se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna (Fase estacionaria: 25 g de sílice Biotage® SNAP Ultra, Fase móvil: gradiente de 0/100 a 70/30) de EtOAc:EtOH (3:1)/heptano. Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo sólido se secó al vacío a 50 °C para proporcionar el Enantiómero 11A (279 mg). El Enantiómero 11B se purificó mediante SFC preparativa quiral (Fase estacionaria: Chiralpak® Diacel AD 20 x 250 mm, Fase móvil: CO2, EtOH 0.4% de iPrNH2). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (Fase estacionaria: 25 g de sílice Biotage® SNAP Ultra, Fase móvil: gradiente de 0/100 a 70/30 de EtOAc:EtOH (3:1)/heptano). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se lavó con MeOH y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar el Enantiómero l l B (260 mg) como un polvo blanco.
Enantiómero 11A:
1H RMN (360 MHz, DMSO-da) 5 ppm 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.62 - 3.68 (m, 2 H) 3.75 - 3.89 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 4.57 (t, J=9.0 Hz, 2 H) 4.80 (s a, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.13 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 12.23 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 1.00 min, MH+ 523
[a]D20: 67.5° (c 0.385, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 4.23 min, MH+ 523, pureza quiral 100%.
Enantiómero 11B:
1H RMN (360 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.62 - 3.67 (m, 2 H) 3.72 - 3.91 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 4.58 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 4.81 (t a, J=4.9 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=1.8 Hz, 2 H) 6.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 11.98 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 1.00 min, MH+ 523
[a]D20: -71.2° (c 0.400, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 4.75 min, MH+ 523, pureza quiral 100%.
Ejemplo 12: síntesis de 2-(4-doro-2-metoxifenil)-1-(4-fluoro-6-metoxi-5-metil-1 H-indol-3-il)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)etanona (Compuesto 12) y separación quiral en los Enantiómeros 12A y 12B.
Síntesis del intermedio 12a:
Se añadió N-yodosuccinimida (62.2 g, 276 mmol) a una solución enfriada (0 °C) de 3-fluoro-5-metoxi-4-metilanilina [CAS 1357103-76-4] (39 g, 251 mmol) en CH3CN (300 mL), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 mL), se lavó con agua (500 mL) y salmuera (500 mL), se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de un 0 a un 10% de EtOAc en éter de petróleo) para proporcionar 3-fluoro-2-yodo-5-metoxi-4-metilanilina 12a (37 g) como un sólido gris.
Síntesis del intermedio 12b:
Una mezcla de 3-fluoro-2-yodo-5-metoxi-4-metilanilina 12a (37 g, 132 mmol), yoduro de cobre (I) (1.46 g, 7.68 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (3.70 g, 5.27 mmol) y trimetilsililacetileno (54.6 mL, 395 mmol) en trietilamina (500 mL) se calentó a 70 °C durante 6 h en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en agua (500 mL) y se extrajo con EtOAc (2x 500 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x 500 mL), se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente: de un 0 a un 8% de EtOAc en éter de petróleo) para proporcionar 3-fluoro-5-metoxi-4-metil-2-((trimetilsilil)etinil)anilina 12b (20 g) como un sólido gris.
Síntesis del intermedio 12c:
Se añadió terf-butóxido de potasio (23.8 g, 212 mmol) a una solución de 3-fluoro-5-metoxi-4-metil-2-((trimetilsilil)etinil)anilina 12b (20 g, 60.5 mmol) en NMP (500 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 18 h. La reacción se diluyó con H2O (800 mL) y se extrajo con EtOAc (2x 700 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x 1 L), se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente: de un 0 a un 15% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 4-fluoro-6-metoxi-5-metil-1H-indol 12c (9.00 g) como un sólido amarillo.
Síntesis del intermedio 12d:
Se añadió gota a gota cloruro de dietilaluminio 1 M en hexano (16.1 mL, 16.1 mmol) a una solución enfriada (0 °C) de 4-fluoro-6-metoxi-5-metil-1H-indol 12c (1.92 g, 10.7 mmol) en CH2O 2 (150 mL) en una atmósfera de N2. Después de agitar durante 15 min a 0 °C, se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)acetilo 9a' (3.29 mg, 15.0 mmol) en CH2O 2 (100 mL) a la mezcla de reacción. Se siguió agitando a 0 °C durante 1 h y se permitió que la mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente a la vez que se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hieloagua que contenía sal de Rochelle en exceso. Después de calentar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se filtró sobre un lecho corto de dicalite® y la masa retenida en el filtro se lavó varias veces con THF. Las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera y agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo sólido se suspendió en CH2O 2 (20 mL) y los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de CH2O 2 y se secaron al vacío a 50°C para obtener 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(4-fluoro-6-metoxi-5-metil-1H-indol-3-il)etanona 12d (582 g).
Síntesis del intermedio 12e:
Se añadió gota a gota una solución de bromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56-1] (665 mg, 1.77 mmol) en THF (50 mL) a una solución enfriada (0 °C) de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(4-fluoro-6-metoxi-5-metil-1H-indol-3-il)etanona 12d (582 mg, 1.62 mmol) en THF (50 mL), y se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente a la vez que se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y los sólidos se lavaron con THF. El filtrado se evaporó a presión reducida. El sólido café residual se purificó con una pequeña cantidad de CH2Ch/heptano (1/1). Los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con CH2Ch/heptano (1/1) para obtener 2-bromo-2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(4-fluoro-6-metoxi-5-metil-1H-indol-3-il)etanona 12e (725 mg) como un sólido blanco. El producto se utilizó sin una purificación adicional en el siguiente paso.
Síntesis del Compuesto 12 y separación quiral en los Enantiómeros 12A y 12B:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(4-fluoro-6-metoxi-5-metil-1H-indol-3-il)etanona 12e (725 mg, 0.82 mmol), 2-(3-amino-5-metoxifenoxi)etanol [CAS 725237-16-1] (452 mg, 2.47 mmol) y diisopropiletilamina (425|jL, 2.47 mmol) en CH3CN (50 mL) se calentó a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Ch. La solución orgánica se lavó con HCl 1 N, agua, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Fase estacionaria: 50 g de Biotage® SNAP Ultra, Fase móvil: gradiente de 0/100 a 70/30 de EtOAc:EtOH(3:1)/heptano). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo (243 mg) se purificó adicionalmente mediante HPLc preparativa (Fase estacionaria: Uptisphere® C18 ODB - 10 jm , 200 g, 5 cm, Fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN). Las fracciones con el producto se combinaron y evaporaron a presión reducida para proporcionar 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(4-fluoro-6-metoxi-5-metil-1H-indol-3-il)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)etanona racémica (Compuesto 12, 110 mg).
Los enantiómeros del Compuesto 12 (110 mg) se separaron mediante SFC preparativa (Fase estacionaria: Chiralcel® Diacel OD 20 x 250 mm, Fase móvil: CO2, EtOH 0.4% de iPrNH2). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el Enantiómero 12A como el primer producto eluido y el Enantiómero 12B como el segundo producto eluido. Ambos enantiómeros se purificaron adicionalmente mediante cromatografía en columna (10 g de sílice Grace Reveleris®, eluyente: gradiente de 0/100 a 50/50 de EtOAc:EtOH(3:1)/heptano). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. Los residuos sólidos se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar el Enantiómero 12A (35 mg) y el Enantiómero 12B (44 mg) como polvos blancos.
Enantiómero 12A:
1H RMN (360 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 2.09 (d, J=2.2 Hz, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.2 Hz, 2 H) 3.75 - 3.89 (m, 5 H) 3.93 (s, 3 H) 4.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=1.8 Hz, 2 H) 6.16 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.96 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 11.98 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 1.06 min, MH+ 543
[a]D20: -110.4° (c 0.365, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 4.20 min, MH+ 543, pureza quiral 100%.
Enantiómero 12B:
1H RMN (360 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 2.09 (d, J=2.6 Hz, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.1 Hz, 2 H) 3.75 - 3.89 (m, 5 H) 3.93 (s, 3 H) 4.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.16 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.96 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 11.98 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 1.07 min, MH+ 543
[a]D20: 123.7° (c 0.41, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 3.97 min, MH+543, pureza quiral 100%.
Ejemplo 13.1: síntesis de 2-(3-((1-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)etildihidrógenofosfato (Compuesto 13-P) y separación quiral en los Enantiómeros 13A-P y 13B-P.
Síntesis del intermedio 13a:
Se añadió gota a gota HCl 4 M en dioxano (7.5 mL, 30 mmol) a una solución agitada de 2-(3-amino-5-metoxifenoxi)etanol [CAS 725237-16-1] (5.0 g, 27.3 mmol) en dioxano (175 mL) en una atmósfera de N2. La mezcla blanca resultante se agitó vigorosamente durante 15 min. Se añadió lentamente oxicloruro de fósforo (7.6 mL, 82 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo-agua (200 mL). Después se agitar durante 1 h, el disolvente se concentró a presión reducida hasta un volumen residual de ~100 mL. Se añadió EfeO (75 mL) lo que provocó la precipitación. Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con agua y se desecharon. El filtrado se purificó mediante HPLC preparativa (Fase estacionaria: RP XBridge® Prep C18 OBD - 10 ^m, 50 x 150 mm, Fase móvil: agua, CH3CN). Se combinaron las fracciones que contenían el producto 13a. La evaporación de los componentes volátiles orgánicos a presión reducida provocó la precipitación del producto en múltiples fracciones consecutivas. Los sólidos se aislaron por filtración y se secaron a 50 °C al vacío para proporcionar 2-(3-amino-5-metoxifenoxi)etildihidrógenofosfato 13a (cantidad total (4 fracciones): 1.83 g).
Síntesis del intermedio 13b:
Se añadió gota a gota cloruro de dietilaluminio 1 M en hexano (37.1 mL, 37.1 mmol) a 0 °C, a una solución de 6-fluoro-1H-indol [CAS 399-51-9] (3.34 g, 24.8 mmol) en CH2Cl2 (100 mL). Después de agitar durante 30 min a 0 °C, se añadió lentamente una solución de cloruro de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)acetilo 9a' (6.3 g, 28.8 mmol) en CH2Cl2 (100 mL) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. Se añadió agua-hielo y el precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y una pequeña cantidad de CH2O 2. Los sólidos se secaron al vacío a 70 °C durante toda la noche para obtener 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etanona 13b (4.9 g).
Síntesis del Compuesto 13-P y separación quiral en los Enantiómeros 13A-P y 13B-P:
A 0 °C, se añadió tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56-1] (1.63 g, 4.33 mmol) en porciones a una solución agitada de 2-(4-cloro-2-(2-metoxifenil)-1-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etanona 13b (1.31 g, 4.12 mmol) en THF (40 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 90 min y a temperatura ambiente durante 90 min. El precipitado se separó por filtración y se lavó con THF (2x). El filtrado combinado se añadió a una solución de diisopropiletilamina (4.26 mL, 24.7 mmol) en CH3CN (40 mL) y DMF (20 mL). Se añadió 13a (1.62 g, 5.42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min y a 40 °C durante 2 días. Los componentes volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLc preparativa (Fase estacionaria: RP XBridge® Prep C18 OBD - 10 |jm, 50 x 150 mm, Fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN). Las fracciones con el producto se combinaron y se coevaporaron con xileno a presión reducida. El residuo se secó al vacío a 45 °C durante 65 horas, se agitó en CH3CN, se separó por filtración y se lavó con CH3CN (3x), se secó al vacío a 45 °C para proporcionar 2-(3-((1-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)etildihidrógenofosfato (Compuesto l3-P, 800 mg) como una mezcla racémica.
Los enantiómeros del Compuesto 13-P se separaron mediante SFC quiral (Fase estacionaria: Chiralpak® Daicel ID 20 x 250 mm, Fase móvil: CO2, EtOH 0.4% de iPrNH2). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el Enantiómero 13A-P como el primer producto eluido y el Enantiómero 13B-P como el segundo producto eluido. El primer enantiómero eluido se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa (Fase estacionaria: Chiralpak® Daicel ID 20 x 250 mm, Fase móvil: CO2, EtOH 0.4% de iPrNH2). Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se coevaporaron con EtOAc. El residuo sólido se secó al vacío a 45 °C para proporcionar el Enantiómero 13A-P (148 mg, sal de iPrNH2). El segundo enantiómero eluido se recogió con DIPE/EtOAc (5/1). Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con DIPE (5x) y se secaron al vacío a 45 °C para obtener el Enantiómero 13B-P (266 mg, sal de iPrNH2).
Compuesto 13-P:
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 3.60 (s, 3 H) 3.84 - 4.04 (m, 7 H) 5.72 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.92 - 6.00 (m, 2 H) 6.16 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1 H) 6.99 -7.08 (m, 2 H) 7.26 (dd, J=9.7, 2.4 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=8.8, 5.7 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 0.81 min, MH- 577
Enantiómero 13A-P:
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.14 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 3.20 (dt, J=12.8, 6.2 Hz, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.87 - 3.99 (m, 7 H) 5.72 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 -5.98 (m, 2 H) 6.16 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 6.99 - 7.07 (m, 2 H) 7.26 (dd, J=9.7, 2.4 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H)
LC/MS (método LC-B): TR 1.51 min, MH- 577
[a]D20: 68.3° (c 0.445, DMF)
SFC quiral (método SFC-F): TR 1.48 min, MH+579, pureza quiral 100%.
Enantiómero 13B-P:
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.15 (d, J=6.4 Hz, 6 H) 3.17 - 3.25 (m, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.86 - 4.00 (m, 7 H) 5.72 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.96 (br d, J=7.9 Hz, 2 H) 6.16 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1 H) 6.99 - 7.08 (m, 2 H) 7.26 (dd, J=9.6, 2.3 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H)
LC/MS (método LC-B): TR 1.51 min, MH- 577
[a]D20: -69.5° (c 0.525, DMF)
SFC quiral (método SFC-F): TR 2.49 min, MH+579, pureza quiral 100%.
Síntesis del intermedio 13c:
A 0 °C, se añadió gota a gota una solución de tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56-1] (5.8 g, 15.4 mmol) en THF (65 mL) a una mezcla de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etanona 13b (4.9 g, 15.4 mmol) en THF (60 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2.5 h. El precipitado se separó por filtración y se lavó con EtOAc. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se recogió con EtOAc y se lavó con agua. Apareció un precipitado en la fase orgánica, se separó por filtración y se secó para proporcionar un primer lote de 2-bromo-2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etanona 13c (4.6 g). La fase orgánica se separó, se secó con MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó en EtOAc. El precipitado se separó por filtración, se lavó con Et2O y se secó al vacío para proporcionar una segunda fracción de 2-bromo-2-(4-clono-2-metoxifenil)-1-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etanona 13c (1.6 g).
Síntesis del Compuesto 13 y separación quiral en los Enantiómeros 13A y 13B:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etanona 13c (2.1 g, 5.3 mmol), 2-(3-amino-5-metoxifenoxi)etanol [CAS 725237-16-1] (924 mg, 5.05 mmol) y trietilamina (1.47 mL, 10.6 mmol) en CH3CN (16 mL) se calentó en un tubo sellado a 100 °C durante 30 min utilizando Biotage® Initiator EXP 60 con microondas con una potencia de salida comprendida entre 0 y 400 W (tiempo de mantenimiento fijo). La reacción se diluyó con CH2Cl2 y la fase orgánica se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (15-40 |jm, 80 g) utilizando un gradiente de 50/50 a 0/100 de heptano/EtOAc). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron para obtener 1.1 g del Compuesto 13. La fracción se combinó con otro lote de 0.93 g del Compuesto 13 y se purificó posteriormente mediante SFC aquiral (Fase estacionaria: CYANO 6 jm 150 x 21.2 mm, Fase móvil: 75% de CO2, 25% de MeOH) para proporcionar 2-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-1-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)etanona (Compuesto 13, 1.36 g) como una mezcla racémica.
Los enantiómeros del Compuesto 13 (1.36 g) se separaron mediante SFC quiral (Fase estacionaria: Chiralcel® OJ 20 x 250 mm, Fase móvil: 60% de CO2, 40% de MeOH) para proporcionar 611 mg del primer enantiómero eluido y 586 mg del segundo enantiómero eluido. El primer enantiómero eluido se recogió con CH3CN/éter diisopropílico/heptano. El precipitado se separó por filtración y se secó para obtener el Enantiómero 13A (496 mg) como un polvo amorfo. El segundo enantiómero eluido se recogió con CH3CN/éter diisopropílico/heptano. El precipitado se separó por filtración y se secó para obtener el Enantiómero 13B (458 mg) como un polvo amorfo.
Compuesto 13:
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 3.61 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.3 Hz, 2 H) 3.77 - 3.88 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.78 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=1.9 Hz, 2 H) 6.15 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 7.09 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=8.8, 5.7 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 11.96 -12.17 (m, 1 H)
LC/MS (método LC-C): TR 2.95 min, MH+ 499
Enantiómero 13A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 3.57 - 3.68 (m, 5 H) 3.77 - 3.89 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.73 - 4.87 (m, 1 H) 5.71 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 5.91 -5.96 (m, 2 H) 6.15 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.01 -7.11 (m, 2 H) 7.27 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=9.6, 5.7 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 11.45 -12.31 (m, 1 H)
LC/MS (método LC-C): TR 2.95 min, MH+ 499
[a]D20: 112.1° (c 0.281, DMF)
SFC quiral (método SFC-D): TR 3.17 min, MH+499, pureza quiral 100%.
Enantiómero 13B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 3.57 - 3.67 (m, 5 H) 3.74 - 3.90 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.78 (s a, 1 H) 5.70 - 5.74 (m, 1 H) 5.93 (s, 2 H) 6.15 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 7.09 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=9.6, 5.5 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 11.63 -12.47 (m, 1 H)
LC/MS (método LC-C): TR 2.95 min, MH+ 499
[a]D20: -113.9° (c 0.28, DMF)
SFC quiral (método SFC-D): TR 4.12 min, MH+499, pureza quiral 100%.
Síntesis del Enantiómero 13A-P
Una solución agitada del Enantiómero 13A (250 mg, 0.5 mmol) en dioxano (15 mL), en una atmósfera de N2, se enfrió en un baño de hielo. Se añadió HCl 4 M en dioxano (125|jL, 0.5 mmol), seguido por oxicloruro de fósforo (140|jL, 1.5 mmol). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos. Se añadió más oxicloruro de fósforo (140 j L) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de hielo machacado (12 g). Después se agitar durante 45 h, los componentes volátiles orgánicos se evaporaron a presión reducida hasta un volumen residual de ~12 mL. La solución acuosa se purificó mediante HPLC preparativa (Fase estacionaria: RP XBridge® Prep C18 OBD-10 jm , 50 x 150 mm, Fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, y los componentes volátiles orgánicos se evaporaron a presión reducida. La solución acuosa restante se coevaporó con xileno hasta sequedad. El residuo se disolvió en CH3CN y se evaporó a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó con EfcO. Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con EfcO (2x) y se secaron al vacío a 45 °C para proporcionar el Enantiómero 13A-P (48 mg).
Enantiómero 13A-P:
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 3.60 (s, 3 H) 3.88 - 4.01 (m, 7 H) 5.72 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 - 5.99 (m, 2 H) 6.17 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.1,2.0 Hz, 1 H) 6.99 -7.09 (m, 2 H) 7.27 (dd, J=9.6, 2.3 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 0.82 min, MH- 577
[a]D20: 71.3° (c 0.46, DMF)
SFC quiral (método SFC-G): TR 2.80 min, MH+ 579, pureza quiral 96.7%.
Ejemplo 13.3: síntesis de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-deuterio-1-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)etanona (Compuesto 13-D) y separación quiral en los Enantiómeros 13A-D y 13B-D.
Sín
Síntesis del Compuesto 13-D y separación quiral en los Enantiómeros 13A-D y 13B-D:
Se añadió acetato de cobre (II) (634 mg, 3.49 mmol) a una solución agitada del Enantiómero 13A (871 mg, 1.75 mmol) en CH3CN (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 3.5 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad a presión reducida y el residuo negro se recogió con CH2Cl2 y agua. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo, que contenía el intermedio 13d crudo se disolvió en MeOH (100 mL). Se añadieron cianoborodeuteriuro de sodio (172 mg, 2.62 mmol) y ácido acético (300 ^L, 5.24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche en una atmósfera de N2. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadieron agua, NaHCO3 acuoso y CH2Cl2 y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo de nuevo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (50 g de Biotage® SNAP Ultra, eluyente: gradiente de 0/100 a 50/50 de EtOAc:EtOH(3:1)/heptano). Las fracciones con el producto se combinaron, se concentraron a presión reducida y se secaron al vacío a 50 °C para obtener 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-deuterio-1-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)etanona (Compuesto 13-D, 356 mg) como un sólido blanco.
Los enantiómeros del Compuesto 13-D (356 mg) se separaron mediante SFC preparativa (Fase estacionaria: Chiralpak® Diacel AD 20 x 250 mm, Fase móvil: CO2, EtOH 0.4% de iPrNH2). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el Enantiómero 13A-D como el primer producto eluido y el Enantiómero 13B-D como el segundo producto eluido. Ambos enantiómeros se purificaron adicionalmente mediante cromatografía en columna (10 g de sílice Biotage® SNAP Ultra, eluyente: gradiente de 0/100 a 50/50 de EtOAc:EtOH(3:1)/heptano). Las fracciones con el producto se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se secaron al vacío a 50 °C para obtener el Enantiómero 13A-D (115 mg, deuterado en un 94% de acuerdo con 1H RMN) y el Enantiómero 13B-D (125 mg, deuterado en un 94% de acuerdo con 1H RMN) como sólidos blancos.
Enantiómero 13A-D:
1H RMN (360 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 3.61 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.4 Hz, 2 H) 3.76 - 3.89 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.41 (s, 1 H) 6.97 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.06 (ddd, J=9.8, 8.9, 2.6 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=9.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 12.09 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 1.06 min, MH+ 500
[a]D20: 102.8° (c 0.435, DMF)
s Fc quiral (método SFC-A): TR 3.57 min, MH+ 500, pureza quiral 100%.
Enantiómero 13B-D:
1H RMN (360 MHz, DMSO-da) 5 ppm 3.61 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.1 Hz, 2 H) 3.75 - 3.89 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.80 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.41 (s, 1 H) 6.97 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 1 H) 7.09 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=9.7, 2.4 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 12.09 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 1.06 min, MH+ 500
[a]D20: -94.9° (c 0.435, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 4.09 min, MH+ 500, pureza quiral 100%.
Ejemplo 14: síntesis de 2-(4-doro-2-metoxifenil)-2-deuterio-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)-1-(6-metoxi-5-metil-1H-indol-3-il)etanona (Compuesto 14D) y separación quiral en los enantiómeros 14A-D y 14B-D.
Síntesis del intermedio 14a:
Se añadió gota a gota cloruro de dietilamonio 1 M en hexano (13.5 mL, 13.5 mmol) a 0 °C a una solución de 6-metoxi-5-metil-1H-indol [CAS 1071973-95-9] (1.45 g, 9 mmol) en CH2G 2 (45 mL). Después de 30 min a 0 °C, se añadió lentamente una solución de cloruro de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)acetilo 9a’ (2.4 g, 10.9 mmol) en CH2Ch (45 mL) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. Se añadió agua-hielo y el precipitado se separó por filtración y se lavó con agua. El sólido se secó al vacío para obtener 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(6-metoxi-5-metiMH-indol-3-il)etanona 14a (2.1 g).
Síntesis del intermedio 14b:
A 0 °C, se añadió gota a gota una solución de tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56-1] (2.4 g, 6.4 mmol) en THF (65 mL) a una mezcla de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(6-metoxi-5-metil-1H-indol-3-il)etanona 14a (2.1 g, 6.1 mmol) en THF (60 mL). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2.5 h. El precipitado se separó por filtración y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se recogió con la mínima cantidad de éter diisopropílico. El precipitado se retiró por filtración y se secó al vacío para obtener 2-bromo-2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(6-metoxi-5-metil-1H-indol-3-il)etanona 14b (2.36 g).
Síntesis del Compuesto 14 y separación quiral en los Enantiómeros 14A y 14B:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(6-metoxi-5-metil-1H-indol-3-il)etanona 14b (1.35 g, 3.2 mmol), 2-(3-amino-5-metoxifenoxi)etanol [CAS 725237-16-1] (0.585 g, 3.2 mmol) y diisopropiletilamina (0.83 mL, 4.8 mmol) en CH3CN/THF (1/1) (80 mL) se agitó a 70°C durante 24 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con CH2Cl2 se lavó con HCl 1N y agua. La fase orgánica se separó, se secó con MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (15-40 |jm, 80 g, C^Ch/MeOH 99.5/0.5). Una pequeña cantidad se cristalizó en Et2O/CH3CN para obtener una muestra analítica de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)-1-(6-metoxi-5-metil-1H-indol-3-il)etanona (Compuesto 14) como una mezcla racémica. La cantidad restante del Compuesto 14 crudo (775 mg) se mezcló con otro lote (cantidad total de 1.19 g) y se purificó adicionalmente dos veces mediante LC preparativa (Fase estacionaria: 150 g de sílice no modificada irregular, Fase móvil: CH2Cl2/MeOH (98/2), y a continuación tolueno/iPrOH (95/5), antes de la separación quiral.
Los enantiómeros del Compuesto 14 (950 mg) se separaron mediante SFC quiral preparativa (Fase estacionaria: Chiralpak® IC 5 jm 250 x 30 mm, Fase móvil: 50% de CO2, 50% de MeOH) para proporcionar 485 mg del primer enantiómero eluido y 480 mg del segundo enantiómero eluido. El primer enantiómero eluido se solidificó en CH3CN/Et2O para generar el Enantiómero 14A (406 mg) como un polvo blanco amorfo. El segundo enantiómero eluido se solidificó en CH3CN/Et2O para generar el Enantiómero 14B (436 mg) como un polvo blanco amorfo.
Compuesto 14:
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2.21 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.62 - 3.68 (m, 2 H) 3.74 - 3.90 (m, 5 H) 3.97 (s, 3 H) 4.76 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 5.68 -5.74 (m, 1 H) 5.93 (d, J=1.5 Hz, 2 H) 6.11 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.31 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.95 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 11.73 (s a, 1 H) LC/MS (método LC-C): TR 3.02 min, MH+ 525
Enantiómero 14A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 2.20 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.3 Hz, 2 H) 3.75 - 3.88 (m, 5 H) 3.97 (s, 3 H) 4.78 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 6.11 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.95 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 11.75 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): TR 3.04 min, MH+ 525
[a]D20: 116.8° (c 0.4536, DMF)
SFC quiral (método SFC-E): TR 2.40 min, MH+ 525, pureza quiral 100%.
Enantiómero 14B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 2.20 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.4 Hz, 2 H) 3.77 - 3.88 (m, 5 H) 3.97 (s, 3 H) 4.78 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 6.11 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.95 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 11.75 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): TR 3.04 min, MH+ 525
[a]D20: -121.9° (c 0.3855, DMF)
SFC quiral (método SFC-E): TR 3.75 min, MH+ 525, pureza quiral 99.86%.
Síntesis del Compuesto 14-D y separación quiral en los Enantiómeros 14A-D y 14B-D:
Se añadió acetato de cobre (II) (698 mg, 3.84 mmol) a una solución agitada del Enantiómero 14B (1.01 g, 1.92 mmol) en CH3CN (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 8 h y se mantuvo posteriormente a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo negro se recogió en CH2CI2 y agua. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo, que contenía el intermedio 14c crudo se disolvió en MeOH (100 mL) y la solución se desgasificó con N2 durante 1 h. Se añadieron cianoborodeuteriuro de sodio (190 mg, 2.88 mmol) y ácido acético (330 |<j>L, 5.77 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 1.5 h. Se añadieron NaHCO3 acuoso y EtOAc y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (50 g de sílice Biotage® SNAP Ultra, eluyente: gradiente de 0/100 a 50/50 de EtOAc:EtOH(3:1)/heptano). Las fracciones con el producto se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se secaron al vacío a 50 °C para obtener 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-deuterio-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)-1-(6-metoxi-5-metil-1H-indol-3-il)etanona (Compuesto 14-D, 504 mg) como un sólido amarillo.
Los enantiómeros del Compuesto 14-D (504 mg) se separaron mediante SFC preparativa (Fase estacionaria: Chiralpak® Diacel AD 20 x 250 mm, Fase móvil: CO2, EtOH 0.4% de ¡PrNH2). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el Enantiómero 14A-D como el primer producto eluido y el Enantiómero 14B-D como el segundo producto eluido. Ambos enantiómeros se disolvieron en MeOH (5 mL) y se añadió gota a gota agua hasta que la solución se volvió turbia. A continuación, se agitaron las mezclas hasta que apareció un sólido blanco. Los sólidos blancos se separaron por filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de MeOH/agua (1/1) y se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar el Enantiómero 14A-D (113 mg, deuterado en un 94% de acuerdo con 1H RMN) y el Enantiómero 14B-D (40 mg, deuterado en un 93% de acuerdo con 1H RMN) como sólidos blancos.
Enantiómero 14A-D:
1H RMN (360 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2.21 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.4 Hz, 2 H) 3.76 - 3.89 (m, 5 H) 3.98 (s, 3 H) 4.81 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 5.71 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.35 (s, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.96 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 11.77 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 1.08 min, MH- 524
[a]D20: 121.9° (c 0.375, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 4.03 min, MH+ 526, pureza quiral 100%.
Enantiómero 14B-D:
1H RMN (360 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 2.20 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 3.64 (c, J=5.1 Hz, 2 H) 3.74 - 3.88 (m, 5 H) 3.97 (s, 3 H) 4.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 5.70 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.34 (s, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 6.96 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 11.77 (s, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 1.08 min, MH- 524
[a]D20: -119.7° (c 0.36, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 4.31 min, MH+ 526, pureza quiral 100%.
Ejemplo 15: síntesis de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-((3-(2-hidroxietoxi)-5-metoxifenil)amino)-1 -(5-(pentafluoro-A6-sulfanil)-1H-indol-3-il)etanona (Compuesto 15) y separación quiral en los Enantiómeros 15A y 15B.
Síntesis del intermedio 15a:
A 0°C, en una corriente de N2, se añadió en porciones hidruro de sodio (60% en aceite, 189 mg, 4.93 mmol) a una mezcla de 5-(pentafluoro-A6-sulfanil)-1H-indol [CAS 666841-01-6] (1 g, 4.11 mmol) en DMF (20 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 20 min. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de tosilo (862 mg, 4.52 mmol) en DMF (20 mL). Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla se vertió sobre agua-hielo (100 mL) y se agitó vigorosamente durante 1 h. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua (4x) y se secó a 50 °C al vacío para obtener 5-(pentafluoro-A6-sulfanil)-1-tosil-1H-indol 15a (1.63 g).
Síntesis del intermedio 15b:
Se añadió gota a gota cloruro de titanio (IV) (902 ^L, 8.22 mmol) a temperatura ambiente a una solución agitada de 5-(pentafluoro-A6-sulfanil)-1-tosil-1H-indol 15a (1.63 g, 4.11 mmol) y cloruro de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)acetilo 9a' (1.80 g, 8.23 mmol) en CH2CH2 (50 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió hielo machacado (40 g) y, después de agitar durante 45 min, las fases se separaron. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (Fase estacionaria: 80 g de sílice Grace Reveleris®, Fase móvil: gradiente de 100/0 a 0/100 de heptano/CH2Cl2). Se combinaron las fracciones con el producto. El disolvente se evaporó a presión reducida, y se coevaporó con dioxano. El residuo se secó al vacío a 50 °C para obtener 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(5-(pentafluoro-A6-sulfanil)-1-tosil-1H-indol-3-il)etanona 15b (1.01 g).
Síntesis del intermedio 15c:
Se añadió hidróxido de potasio (246 mg, 4.38 mmol) a una solución de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(5-(pentafluoro-A6-sulfanil)-1-tosil-1H-indol-3-il)etanona 15b (1.01 g, 1.25 mmol) en dioxano (5 mL) yagua (1.6 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadieron hielo-agua (50 mL) y HCl 1 N (11 mL) y el producto se extrajo con 2Me-THF (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo sólido se agitó en CH2O 2. El precipitado se separó por filtración, se lavó con CH2Cl2 (4x 1 mL) y se secó para obtener 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(5-(pentafluoro-A6-sulfanil)-1H-indol-3-il)etanona 15c (391 mg).
Síntesis del intermedio 15d:
A 0 °C, se añadió tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56-1] (362 mg, 0.964 mmol) a una solución de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(5-(pentafluoro-A6-sulfanil)-1H-indol-3-il)etanona 15c (391 mg, 0.918 mmol) en THF (15 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 45 min y a temperatura ambiente durante 1.5 h. El precipitado se separó por filtración y se lavó con THF (2x). Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-bromo-2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(5-(pentafluoro-A6-sulfanil)-1H-indol-3-il)etanona 15d (510 mg), que se utilizó sin una purificación adicional en el siguiente paso.
Síntesis del Compuesto 15 y separación quiral en los Enantiómeros 15A y 15B:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(5-(pentafluoro-A6-sulfanil)-1H-indol-3-il)etanona 15d (510 mg, 0.92 mmol), 2-(3-amino-5-metoxifenoxi)etanol [CAS 725237-16-1] (337 mg, 1.84 mmol) y diisopropiletilamina (0.317 mL, 1.84 mmol) en CH3CN (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. Se añadió agua (125 mL) y el producto se extrajo con Et2O (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (Fase estacionaria: 25 g de sílice Biotage® SNAP Ultra, Fase móvil: gradiente de 100/0/0 a 40/45/15 de heptano/EtOAc/EtOH). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (Fase estacionaria: RP XBridge® Prep C18 ODB - 5 |jm, 30 x 250 mm, Fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH). Las fracciones con el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para obtener el Compuesto 15 (137 mg). Los enantiómeros se separaron mediante SFC quiral preparativa (Fase estacionaria: Chiralpak® Diacel AS 20 x 250 mm, Fase móvil: CO2, EtOH 0.4% de ¡PrNH2). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el Enantiómero 15A como el primer producto eluido y el Enantiómero 15B como el segundo producto eluido. Ambos enantiómeros se hicieron solidificar mediante precipitación en una mezcla de disolventes de MeOH y agua. Los sólidos se separaron por filtración y se secaron a 50 °C al vacío para proporcionar el Enantiómero 15A (12 mg) y el Enantiómero 15B (23 mg).
Enantiómero 15A:
1H RMN (360 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 3.61 (s, 3 H) 3.62 - 3.67 (m, 2 H) 3.76 - 3.88 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.80 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 5.73 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=1.5 Hz, 2 H) 6.19 (br d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.45 (br d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=0.4 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 1 H) 7.70 - 7.76 (m, 1 H) 8.65 (s, 2 H) 12.48 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 1.19 min, MH+607
[a]D20: 89.2° (c 0.269, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 3.30 min, MH+607, pureza quiral 100%.
Enantiómero 15B:
1H RMN (360 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 3.61 (s, 3 H) 3.62 - 3.67 (m, 2 H) 3.76 - 3.89 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.80 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 5.73 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 5.93 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 6.19 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 7.71 - 7.75 (m, 1 H) 8.65 (s, 2 H) 12.49 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 1.20 min, MH+607
[a]D20: -86.9° (c 0.2555, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): TR 3.61 min, MH+607, pureza quiral 99.4%.
Tabla: compuestos preparados como se ha descrito anteriormente
Actividad antivírica de los compuestos de la invención
Ensayo antivírico del VDEN-2
Se evaluó la actividad antivírica de todos los compuestos de la invención frente a la cepa 16681 del VDEN-2, la cual se marcó con la proteína fluorescente verde potenciada (eGPF). El medio de cultivo estuvo constituido por medio esencial mínimo complementado con un 2% de suero bovino fetal inactivado térmicamente, un 0.04% de gentamicina (50 mg/mL) y L-glutamina 2 mM. Se suspendieron células Vero, obtenidas de ECACC, en el medio de cultivo y se añadieron 25 |jL a placas de 384 pocilios (2500 células/pocillo), que ya contenían los compuestos antivíricos. Habitualmente, estas placas contienen diluciones en serie con un factor de 5, de 9 pasos de dilución del compuesto de prueba con 200 veces la concentración final en DMSO al 100% (200 nL). Además, cada concentración del compuesto se evalúa por cuadruplicado (intervalo de concentración final: 25 |jM - 0.000064 |jM o 2.5 |jM - 0.0000064 |jM para los compuestos más activos). Finalmente, cada placa contiene pocillos que se han asignado como controles del virus (que contienen células y virus en ausencia del compuesto), controles de las células (que contienen células en ausencia de virus y compuesto) y controles del medio (que contienen medio en ausencia de células, virus y compuestos). A los pocillos asignados como control del medio, se añadieron 25 jiL de medio de cultivo en lugar de células Vero. Una vez que se añadieron las células a las placas, las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente para permitir que las células se distribuyeran de manera homogénea dentro de los pocillos. A continuación, las placas se incubaron en una incubadora totalmente humidificada (37 °C, 5% de CO2) hasta el día siguiente. Después, se añadió la cepa 16681 del VDEN-2, marcada con eGFP, con una multiplicidad de infección (MDI) de 0.5. Por lo tanto, se añadieron 15 jiL de suspensión de virus a todos los pocillos que contenían compuesto de prueba y a los pocillos asignados como control del virus. En paralelo, se añadieron 15<ji>L de medio de cultivo a los controles del medio y de las células. A continuación, las placas se incubaron durante 3 días en una incubadora totalmente humidificada (37 °C, 5% de CO2). El día de la lectura, se midió la fluorescencia de eGFP utilizando un microscopio de fluorescencia automático a 488 nm (láser azul). Utilizando un sistema de LIMS propio, se calcularon las curvas de respuesta a la dosis de inhibición para cada compuesto y se determinó la concentración eficaz que produce la mitad del efecto máximo (CE50). Por lo tanto, la inhibición porcentual (I) para cada concentración de prueba se calcula utilizando la siguiente fórmula: I = 100*(S<t>-S<cc>)/(S<cv>-S<cc>); S<t>, S<cc>y S<cv>son las cantidades de señal de eGFP en los pocillos del compuesto de prueba, control de las células y control del virus, respectivamente. La CE50 representa la concentración de un compuesto con la que se inhibe la replicación del virus en un 50%, que se mide como una reducción de un 50% de la intensidad de fluorescencia de eGFP en comparación con el control del virus. La CE50 se calcula utilizando una interpolación lineal (Tabla 1).
En paralelo, se evaluó la toxicidad de los compuestos en las mismas placas. Una vez que se realizó la lectura de la señal de eGFP, se añadieron 40<ji>L de ATPlite, un tinte de viabilidad celular, a todos los pocillos de las placas de 384 pocillos. El ATP está presente en todas las células metabólicamente activas y su concentración se reduce muy rápidamente cuando las células experimentan necrosis o apoptosis. El sistema de ensayo ATPLite se basa en la producción de luz provocada por la reacción de ATP con luciferasa y D-luciferina añadidas. Las placas se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación, las placas se midieron en un ViewLux. También se determinó la concentración que produce la mitad del efecto citotóxico máximo (CC50), definida como la concentración requerida para reducir la señal de luminiscencia en un 50% en comparación con la de los pocillos de control de las células. Finalmente, se determinó el índice de selectividad (IS) para los compuestos, que se calculó de la siguiente manera: IS = CC50/CE50.
Tabla 1: CE50. CC50 e IS para los compuestos de la invención en el ensayo antivírico del VDEN-2
aN = el número de experimentos independientes en los que se evaluaron los compuestos.
b Sal de isopropilamina de 13A-P
c Forma libre de 13A-P
Ensayo de PCR cuantitativa con retrotranscriptasa tetravalente (RT-qPCR)
Se evaluó la actividad antivírica de los compuestos de la invención frente a la cepa TC974#666 del VDEN-1 (NCPV), la cepa 16681 del VDEN-2, la cepa H87 del VDEN-3 (NCPV) y la cepa H241 del VDEN-4 (NCPV) en un ensayo de RT-qPCR. Por lo tanto, se infectaron células Vero con el VDEN-1 o -2 o -3 o -4 en presencia o ausencia de compuestos de prueba. El día 3 después de la infección, las células se sometieron a lisis y los lisados celulares se utilizaron para preparar ADNc de tanto una diana vírica (la 3'UTR del VDEN; Tabla 2) como un gen de referencia celular (p-actina, Tabla 2). Posteriormente, se realizó una PCR doble a tiempo real en un instrumento Lightcycler480. El valor de Cp generado es inversamente proporcional a la cantidad de expresión de ARN de estas dianas. La inhibición de la replicación del VDEN por un compuesto de prueba da como resultado un desplazamiento de Cp para el gen 3'UTR. Por otra parte, si un compuesto de prueba es tóxico para las células, se observará un efecto similar en la expresión de p-actina. El método de AACp comparativo se utiliza para calcular la CE50, que se basa en la expresión génica relativa del gel diana (3'UTR) normalizada con el gen constitutivo celular (p-actina). Además, los valores de CC50 se determinan basándose en los valores de Cp adquiridos para el gen constitutivo de p-actina.
-
a Los colorantes marcadores (FAM, HEX) y los elementos desactivadores (ZEN e lABkFQ) están indicados en negrita y en cursiva.
b Las secuencias de nucleótidos de los cebadores y de las sondas se seleccionaron a partir de la región conservada en la región de 3'UTR del genoma del virus del dengue, basándose en la alineación de 300 secuencias de nucleótidos de los cuatro serotipos del dengue depositados en Genbank (Gonget al.,2013,Methods Mol Biol,Capítulo 16).
El medio de cultivo estuvo constituido por un medio esencial mínimo complementado con un 2% de suero bovino fetal inactivado térmicamente, un 0.04% de gentamicina (50 mg/mL) y L-glutamina 2 mM. Se suspendieron células Vero, obtenidas de ECACC, en el medio de cultivo y se añadieron 75 |jL/pocillo en placas de 96 pocillos (10000 células/pocillo), que ya contenían los compuestos antivíricos. Habitualmente, estas placas contienen una dilución en serie con un factor de 5, de 9 pasos de dilución del compuesto de prueba con 200 veces la concentración final en DMSO al 100% (500 nL; intervalo de concentración final: 25 jM - 0.000064 jM o 2.5 jM -0.0000064 jM para los compuestos más activos). Además, cada placa contiene pocillos que se han asignado como controles del virus (que contienen células y virus en ausencia de compuesto) y controles de las células (que contienen células en ausencia de virus y compuesto). Una vez se añadieron las células a las placas, las placas se incubaron en una incubadora totalmente humidificada (37 °C, 5% de CO2) hasta el día siguiente. Se diluyeron los serotipos 1, 2, 3 y 4 de los virus del dengue con el fin de obtener un Cp de ~22-24 en el ensayo. Por lo tanto, se añadieron 25 jL de suspensión de virus a todos los pocillos que contenían compuesto de prueba y a los pocillos asignados como control del virus. En paralelo, se añadieron 25 jL de medio de cultivo a los controles de las células. A continuación, las placas se incubaron durante 3 días en una incubadora totalmente humidificada (37 °C, 5% de CO2). Después de 3 días, se retiró el sobrenadante de los pocillos y las células se lavaron dos veces con PBS enfriado con hielo (~100 jL). Los sedimentos de células dentro de las placas de 96 pocillos se almacenaron a -80 °C durante al menos 1 día. A continuación, se extrajo el ARN utilizando el kit de lisis Cells-to-CT™, de acuerdo con las directrices del fabricante (Life Technologies). Los lisados celulares se pueden almacenar a -80 °C o utilizarse inmediatamente en la etapa de retrotranscripción.
En la preparación del paso de retrotranscripción, se preparó la mezcla A (tabla 3A) y se dispensaron 7.57 jL/pocillo en una placa de 96 pocillos. Después de la adición de 5 jL de los lisados celulares, se realizó un paso de desnaturalización de cinco minutos a 75 °C (tabla 3B). Posteriormente, se añadieron 7.43 jL de mezcla B (tabla 3C) y se inició el paso de retrotranscripción (tabla 3D) para generar ADNc.
Finalmente, se preparó una mezcla de RT-qPCR, mezcla C (tabla 4A) y se dispensaron 22.02 jL/pocillo en placas LightCycler qPCR de 96 pocillos a las que se añadieron 3 jL de ADNc y la qpCR se realizó de acuerdo con las condiciones de la tabla 4B en un LightCycler 480.
Utilizando el software LightCycler y un sistema LIMS propio, se calcularon las curvas de respuesta a la dosis para cada compuesto y se determinaron la concentración eficaz que produce la mitad del efecto máximo (CE50) y la concentración que produce la mitad del efecto citotóxico máximo (CC50) (Tablas 5-8).
Tabla 3: Síntesis de ADNc utilizando la Mezcla A, desnaturalización, la Mezcla B y retrotranscripción.
Mezcla A
Volumen de
<7.57>
Etapa de
B desnaturalización:
C Mezcla B
oumen tota e amezcla (mL)
D Protocolo de síntesis de ADNc
Tabla 4: Protocolo y mezcla de qPCR
A Mezcla C
B Protocolo de PCR3
-
aN = el número de experimentos independientes en los que se evaluaron los compuestos.
b Sal de isopropilamina de 13A-P
c Forma libre de 13A-P
aN = el número de experimentos independientes en los que se evaluaron los compuestos.
b Sal de isopropilamina de 13A-P
c Forma libre de 13A-P
T l 7: E . I r l m fr n l r i n l n RT- P R
aN = el número de experimentos independientes en los que se evaluaron los compuestos.
b Sal de isopropilamina de 13A-P
c Forma libre de 13A-P
Tabla 8: CEsq. CCsq e IS para los compuestos frente al serotipo 4 en los ensayos de RT-qPCR
aN = el número de experimentos independientes en los que se evaluaron los compuestos.
b Sal de isopropilamina de 13A-P
c Forma libre de 13A-P
Ejemplos de la técnica anterior.
Se ha estudiado el compuesto (350) divulgado en el documento WO-2013/045516 en un ensayo antivírico con el VDEN-2 análogo al de los compuestos de la presente invención y su actividad indicada se enumera a continuación.
LISTA DE SECUENCIAS
<110> Janssen Pharmaceuticals, Inc
Katholieke Universiteit Leuven
<120> Derivados de compuestos de indol sustituidos como inhibidores de la replicación vírica del dengue
<130> TIP 340 PCT
<150> EP16163482.9
<151> 2016-04-01
<160>6
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 19
<212> ADN
<213> Virus del dengue
<400> 1
cggttagagg agacccctc 19
<210> 2
<211> 21
<212> ADN
<213> Virus del dengue
<400> 2
gagacagcag gatctctggt c 21
<210> 3
<211> 28
<212> ADN
<213> Virus del dengue
<400> 3
aaggactaga ggttagagga gacccccc 28
<210> 4
<211> 18
<212> ADN
<213> Virus del dengue
<400> 4
ggccaggtca tcaccatt 18
<210> 5
<211> 21
<212> ADN
<213> Virus del dengue
<400>5
atgtccacgt cacacttcat g 21
<210>6
<211> 21
<212>ADN
<213> Virus del dengue
<400> 6
ttccgctgcc ctgaggctct c 21
Claims (2)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (la, Ib, II, III o IV), donde la fórmula (la) está representada por:una forma estereoisomérica, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un polimorfo del mismo; dicho compuesto se selecciona a partir del grupo donde: R1 es Cl, R2 es H, R3 es CH3; R1 es Cl, R2 es OCH3, R3 es H; R1 es CH3, R2 es F u OCF3 o H u OCH2CH3 y R3 es H; R1 y R2 están conectados y forman un heterociclo de 5 miembros que tiene un átomo de oxígeno, R3 es H; R2 y R3 están conectados y forman un heterociclo de 5 miembros que tiene un átomo de oxígeno, R1 es H; o donde la fórmula (Ib) está representada por:una forma estereoisomérica, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un polimorfo del mismo; dicho compuesto se selecciona a partir del grupo donde: R4 es CH3, R5 es F, R6 y R7 son ambos H; R4 es CH3, R5 es OCH3, R6 es H, R7 es F; R4 es SF5, R5 = R6 = R7 son todos H; R4 y R5 están conectados formando un heterociclo de 5 miembros que tiene un átomo de oxígeno, R6 y R7 son ambos H; R5 y R6 están conectados formando un heterociclo de 5 miembros que tiene un átomo de oxígeno, R4 y R7 son ambos H y donde los compuestos (II, III y IV), respectivamente, están representados por:
- 2. El c o m p u e s to o su fo rm a e s te re o is o m é r ic a , u n a sa l fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le , u n s o lv a to o un p o lim o r fo de l m is m o d e a c u e rd o co n la re iv in d ic a c ió n 1, d o n d e d ic h o c o m p u e s to s e s e le c c io n a a p a rtir d e l g ru p o :
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