ES3010832T3 - Use of tradipitant in motion sickness - Google Patents

Abstract

Se describe en el presente documento un método para tratar o prevenir el mareo por movimiento o al menos uno de sus síntomas, que comprende el tratamiento con el antagonista del receptor NK-1, tradipitant. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Uso de tradipitant en la cinetosis

ANTECEDENTES

La solicitud se refiere en general al uso de antagonistas del receptor de NK-1. Más particularmente, la solicitud se refiere al uso del antagonista de NK-1, tradipitant, en el tratamiento o la prevención de la cinetosis o un síntoma de la misma.

La cinetosis es un trastorno definido por una constelación de síntomas que pueden resultar de un movimiento real o percibido que induce mareos. Un movimiento de este tipo puede incluir, p. ej., un movimiento que implica la cabeza de un sujeto y que puede producir uno o más síntomas característicos de la cinetosis. El movimiento que induce mareos y que da lugar a la cinetosis puede incluir comúnmente viajar en cualquier forma de transporte tal como, p. ej., automóviles, autobuses, trenes, otros transportes terrestres o ferroviarios, barcos a motor, transbordadores, cruceros, veleros, motos acuáticas, canoas, kayaks, botes de remos, aeroplanos y helicópteros, atracciones de feria y determinadas maniobras gimnásticas tales como saltos mortales. Los síntomas de la cinetosis incluyen típicamente, pero no se limitan a náuseas, vómitos, mareos, dolor de cabeza, sensación de plenitud, sudores fríos, sudoración, palidez, desorientación y anorexia. Se ha informado que la cinetosis afecta hasta un 30 % de la población general en condiciones de viaje normales que incluyen viajes por mar, aire y tierra. La prevalencia de la cinetosis en un estudio epidemiológico durante viajes en autobús encontró que el 28 % de los pasajeros informaron sentirse enfermos, mientras que el 13 % informaron experimentar náuseas.

De acuerdo con la teoría del conflicto sensorial, la cinetosis se describe como algo que surge debido a un desajuste entre las percepciones del movimiento, o la falta del mismo, por parte de los sistemas visual, vestibular y somatosensorial. Se cree que una discrepancia entre la posición corporal real y la posición corporal percibida desencadena la respuesta desadaptativa de la cinetosis. La cinetosis es uno de los trastornos episódicos más prevalentes en el mundo y su prevalencia ha aumentado drásticamente con la movilidad de la población mundial. A pesar de la creciente prevalencia del trastorno, los tratamientos disponibles hoy en día, que son principalmente antihistamínicos y anticolinérgicos, se descubrieron por primera vez en la década de 1940.

Las taquiquininas de mamíferos (neuroquininas [NKs]) son una familia de neurotransmisores peptídicos que comparten una secuencia C-terminal común. Este grupo incluye la sustancia P (SP), la neuroquinina -A (NKA) y la neuroquinina -B (NKB). La SP, la NK más abundante, se une preferentemente al receptor de neuroquinina tipo 1 (NK-1) y participa en la regulación de muchos procesos fisiológicos. Se han mapeado receptores de NK-1 en el sistema nervioso central y se encontró que tienen una amplia distribución en el cerebro, incluido el mesencéfalo, los ganglios basales, el hipotálamo y el sistema límbico. Receptores de neuroquinina también están ampliamente distribuidos en el intestino, el árbol bronquial y el sistema vascular.

El receptor de NK-1 se ha identificado como un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento de la cinetosis. Maropitant, otro antagonista del receptor de neuroquinina 1, está aprobado para la prevención de los vómitos provocados por el mareo en perros y gatos. Un estudio cruzado demostró que la terapia redujo la aparición de vómitos en más del 75 % de los perros en comparación con el placebo. Estos datos respaldan la exploración de los efectos de los antagonistas de NK-1 sobre la cinetosis en seres humanos, aunque maropitant tiene una composición molecular y una farmacocinética diferentes a las de otros antagonistas de NK-1. Otro antagonista del receptor de NK1, aprepitant, está aprobado para las náuseas y vómitos post-operatorios (PONV, por sus siglas en inglés) en adultos, y para uso con otros medicamentos en niños y adultos para prevenir las náuseas y los vómitos provocados por determinados medicamentos contra el cáncer (quimioterapia). Actualmente, tradipitant se está testando en ensayos clínicos para el tratamiento de las náuseas y los vómitos en pacientes con gastroparesia. Actualmente, las terapias disponibles no son efectivas para todos los pacientes y algunos de los medicamentos utilizados tienen perfiles de efectos secundarios importantes.

Tradipitant es un antagonista del receptor de neuroquinina-1 (NK-1) altamente potente, selectivo, de penetración central y activo por vía oral, representado a continuación como el compuesto de Fórmula (I)

Tradipitant se describe en la Pat. de EE.UU.7.320.994, y contiene seis componentes estructurales principales: el resto 3,5-bis-trifluorometilfenilo, dos anillos de piridina, el anillo de triazol, el anillo de clorofenilo y la metanona. Tradipitant se conoce por los nombres químicos: 2-[1 -[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-5-(4-piridinil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-3-piridinil](2-clorofenil)-metanona y {2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona, y también se ha conocido como LY686017 y como VLY-686. Las formas cristalinas IV y V de tradipitant se describen en la Pat. de EE.UU.7.381.826, y un procedimiento para preparar {2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona cristalina, Forma IV, se describe en las Pats. de eE.UU. 8.772.496; 9.708.291; y 10.035.787.

En estudios preclínicos y clínicos, tradipitant produce un bloqueo duradero de los receptores de NK-1 del cerebro. Aunque las vías distintas de las náuseas y los vómitos están en gran parte indeterminadas, se ha confirmado un papel definitivo de SP que actúa en los receptores de NK-1 en el núcleo del tracto solitario. Estudios clínicos previos han demostrado la eficacia del antagonismo de NK-1 en la prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia y post-operatorios (CINV y PONV, por sus siglas en inglés).

Tradipitant ha demostrado ser útil en el tratamiento de las náuseas y los vómitos asociados con la quimioterapia D. G WARR et al., SUPPORTIVE CARE IN CANCER, 19(6), 2010-05-13, p. 807-813 y documento WO 2019/099883) en el tratamiento del prurito (documento WO 2016/141341) y en el tratamiento de la depresión, la ansiedad, la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades inflamatorias (documento EP 1501 809 B1).

El documento US 6297375 B1 describe derivados de 4-fenilpiridina como antagonistas de la sustancia P (antagonistas del receptor de NK1) para el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo la cinetosis y la emesis.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas. En la siguiente descripción, cuando se hace referencia a la invención que abarca un método para tratar una enfermedad utilizando un compuesto, los autores de la invención pretenden que referencias de este tipo se interpreten como referidas a dichos compuestos para uso en dichos métodos para tratar dicha enfermedad.

Un primer aspecto de la invención proporciona tradipitant para uso en el tratamiento o la prevención de la cinetosis o un síntoma de la misma, en un individuo, siendo el individuo un ser humano, en donde el tratamiento o la prevención comprenden la administración del tradipitant a dicho individuo en una cantidad eficaz para prevenir o tratar la cinetosis o el síntoma de la misma en el individuo. En la práctica del uso anterior, la cantidad de tradipitant que es eficaz para prevenir la cinetosis o un síntoma de la misma puede ser, p. ej., 100-400 mg, 100-300 mg o 100-200 mg. Por ejemplo, la cantidad eficaz puede ser de aproximadamente 170 mg. La cantidad eficaz puede administrarse en una dosis única, como una dosis oral única, y puede o no estar en una forma de dosificación unitaria única. La dosis puede administrarse antes de realizar un movimiento que induzca el mareo, típicamente unos 30 minutos antes de comenzar dicho movimiento. La administración de una cantidad tan eficaz antes de comenzar el movimiento que induce el mareo puede prevenir o reducir la gravedad o frecuencia de uno o más síntomas de la cinetosis, incluyendo la prevención de náuseas, vómitos, mareos, dolor de cabeza, sensación de plenitud, sudores fríos, sudoración, palidez o desorientación.

Se puede considerar que el tratamiento de la cinetosis incluye una reducción en la gravedad de los síntomas, la prevención de la progresión o la resolución completa de uno o más síntomas de la cinetosis después de que dicho síntoma o síntomas se hayan manifestado en el individuo. En la práctica del uso anterior, la cantidad de tradipitant que es eficaz para prevenir la cinetosis o un síntoma de la misma puede ser, p. ej., 100-400 mg, 100-300 mg o 100-200 mg. Por ejemplo, la cantidad eficaz puede ser de aproximadamente 170 mg. La cantidad eficaz puede administrarse en una dosis única, como una dosis oral única, y puede o no estar en una forma de dosificación unitaria única. La dosis puede administrarse después de la aparición de al menos un síntoma de cinetosis, preferiblemente poco después de la aparición de al menos un síntoma, y más preferiblemente, inmediatamente después de la aparición de al menos un síntoma. La administración de una cantidad tan efectiva después de que la cinetosis haya comenzado a manifestarse puede reducir la gravedad del o de los síntomas, eliminar el o los síntomas, prevenir la progresión o intensificación del o de los síntomas de cinetosis, por ejemplo, de mareos a náuseas, de náuseas a vómitos, etc.

Otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento o la prevención de la cinetosis o un síntoma del mismo en un individuo, siendo el individuo un ser humano, en donde la composición farmacéutica comprende tradipitant o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente, en donde el tratamiento o la prevención comprende: la administración de la composición farmacéutica al individuo en una cantidad eficaz para prevenir o tratar la cinetosis o un síntoma de la misma en el individuo.

También se describe en esta memoria, aunque no forma parte de la invención reivindicada, tradipitant para uso en la fabricación de una composición farmacéutica que comprende tradipitant para uso en el tratamiento o la prevención descritos en los aspectos anteriores.

Estos y otros aspectos, ventajas y características sobresalientes de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, que, cuando se toma en conjunto con la(s) figura(s) adjunta(s), describen realizaciones de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La FIG. 1 ilustra el efecto de tradipitant sobre el comportamiento de golpeteo de las patas inducido por el agonista de NK-1 (GR73632, 3 pmol, icv) después de la administración oral.

La FIG.2 ilustra el efecto de tradipitant sobre el comportamiento de golpeteo de las patas inducido por el agonista de NK-1 (GR73632, 3 pmol, icv) después de la administración oral: comparación con otros antagonistas de NK-1, aprepitant y CP-122721: respuesta a la dosis.

La FIG.3 ilustra el efecto de tradipitant sobre el comportamiento de golpeteo de las patas inducido por el agonista de NK-1 (GR73632, 3 pmol, icv) después de la administración oral: comparación con otros antagonistas de NK-1, aprepitant y CP-122721: evolución temporal.

La FIG. 4 ilustra el efecto de tradipitant sobre la vocalización inducida por GR73632 en cobayas en un intervalo de concentraciones de 0,05 a 10 mg/kg.

La FIG. 5 ilustra la duración de la actividad, es decir, la supresión de la vocalización inducida por el agonista de NK-1 en cobayas, después de una dosis de 0,1 mg/kg de tradipitant.

La FIG. 6 ilustra los efectos dependientes de la dosis de tradipitant y los efectos de diversos antagonistas de NK-1 en el ensayo de vocalización de cobayas.

Los dibujos pretenden representar únicamente aspectos típicos de la divulgación y, por lo tanto, no deben considerarse como limitantes del alcance de la divulgación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

El uso de tradipitant como se describe en esta memoria requiere administrar una cantidad de tradipitant que sea eficaz para prevenir o tratar la cinetosis o un síntoma de la misma. La cantidad administrada a un sujeto que está siendo tratado depende de un cierto número de factores, incluyendo la especie a tratar, el peso del sujeto a tratar y otras condiciones del sujeto. El uso implica específicamente la prevención y mejora de la cinetosis en seres humanos, incluyendo seres humanos adultos. En los seres humanos adultos, la dosis típica eficaz para prevenir la cinetosis o uno de sus síntomas es de 100 400 mg, 100-300 mg o 100-200 mg. Un régimen específico implica la administración de aproximadamente 85-170 mg, o de manera más particular, aproximadamente 170 mg.

Tal como se utilizan en esta memoria, los términos "paciente", "sujeto" e "individuo" se refieren a un mamífero al que se le administra tradipitant.

El sujeto es un ser humano. La expresión "cantidad eficaz", es decir, la dosis, de tradipitant se refiere a una cantidad que es eficaz para tratar o prevenir los trastornos descritos en esta memoria, o los síntomas de los mismos.

Como se indicó arriba, en esta memoria se proporciona un uso para prevenir la cinetosis o un síntoma de la misma, en un individuo que prevé experimentar un movimiento que le induzca mareo. Un uso de este tipo comprende administrar profilácticamente tradipitant a dicho individuo en una cantidad eficaz para prevenir la manifestación de la cinetosis o uno o más síntomas de la misma. La cantidad de tradipitant que es eficaz para prevenir la cinetosis o un síntoma de la misma puede ser, p. ej., 100-400 mg, 100-300 mg, 100-200 mg u 85-170 mg, y puede ser particularmente de aproximadamente 170 mg. La cantidad eficaz puede administrarse en una dosis única tal como, p. ej., una dosis oral única, y puede o no estar en una forma de dosificación unitaria única. La dosis puede administrarse antes de emprender un movimiento que induzca mareo, por ejemplo, antes de abordar un avión, tren, barco u otro vehículo, o de subirse a un automóvil, o antes de un despegue previsto de una aeronave o del comienzo de un movimiento a bordo de cualquier otro tipo de vehículo. En particular, la dosis puede administrarse aproximadamente treinta (30) minutos antes del inicio del movimiento o actividad que potencialmente pueda inducir mareos. Una administración de este tipo de una cantidad efectiva de tradipitant puede prevenir la manifestación de uno o más síntomas de cinetosis, incluyendo la prevención de náuseas, vómitos, mareos, dolor de cabeza, sensación de plenitud o desorientación, o puede limitar el/los síntoma(s) experimentado(s) por el individuo y su gravedad.

También se proporciona en esta memoria un uso para tratar la cinetosis o un síntoma de la misma después de que dicha cinetosis ya se haya manifestado o haya comenzado a manifestarse en el individuo. Un uso de este tipo incluye administrar tradipitant a dicho individuo en una cantidad eficaz para tratar la cinetosis o el síntoma de la misma. El tratamiento de la cinetosis en el presente contexto incluye todos los procesos en los cuales puede haber una ralentización, interrupción, detención, control o parada de la progresión de la cinetosis y/o de síntomas de la misma. Por ejemplo, un tratamiento de este tipo puede incluir la prevención de la progresión o la resolución parcial o completa de uno o más síntomas de la cinetosis después de que un síntoma o síntomas de este tipo se hayan manifestado en el individuo. En la práctica del uso anterior, la cantidad de tradipitant que es eficaz para tratar la cinetosis o un síntoma de la misma puede ser, p. ej., 100-400 mg, 100-300 mg, 100-200 mg, 85-170 mg o, en particular, aproximadamente 170 mg. La cantidad eficaz puede administrarse en una dosis única, incluyendo una dosis oral única, que puede o no estar en una forma de dosificación unitaria única. La cantidad eficaz de tradipitant puede administrarse después de la aparición de al menos un síntoma de cinetosis. Preferiblemente, la cantidad eficaz se administra poco después de la aparición del al menos un síntoma, por ejemplo hasta treinta (30) minutos después de la aparición del al menos un síntoma, y más preferiblemente, la cantidad eficaz se administra inmediata o sustancialmente inmediatamente después de la aparición del al menos un síntoma. La administración de una cantidad eficaz de este tipo después de que la cinetosis haya comenzado a manifestarse puede reducir la gravedad del o de los síntomas, eliminar el o los síntomas, o prevenir la progresión o intensificación del o de los síntomas de cinetosis, por ejemplo, de mareos a náuseas, de náuseas a vómitos, etc.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Estudios Pre-Clínicos

Tradipitant es un antagonista selectivo del receptor de neuroquinina-1 (NK-1).in vitro,tradipitant inhibe potentemente la unión del receptor de NK-1 y antagoniza los efectos de un agonista de NK-1 en un ensayo funcional. No se observa actividad significativa en un panel de 74 receptores, enzimas y canales iónicos adicionales, incluidos los receptores de NK-2 y NK-3. De acuerdo con 3 medidas diferentes, tradipitant también es un potente antagonista centralmente activo del NK-1in vivo.

Ejemplo 1,1: Estudios de Mecanismos

Tradipitant inhibe la unión de [125I]sustancia P (SP) al receptor de NK-1 expresado por células IM-9 con una K<i>de 0,062 nM e inhibe la movilización inducida por SP de calcio intracelular en células U373 con una K<b>de 0,095 nM (Tabla 1).

Tabla 1: Afinidad de tradipitant por los Receptores de NK-1 In Vitro

Estas potencias son similares a las observadas con los antagonistas de NK-1 aprepitant (MK-869) y CP-122721. Además, los resultados de la evaluación de tradipitant en un panel de otros 74 receptores, enzimas y canales iónicos indican que, a una concentración de ensayo de 1 pM, tradipitant no muestra inhibición alguna de la unión mayor que 50 %. En los receptores de NK-2 y NK-3, el compuesto no produce inhibición significativa alguna. Por lo tanto, tradipitant es un antagonista de NK-1 altamente selectivoin vitro.

Como se muestra en la Tabla 2, varios de los principales metabolitos de tradipitant tienen una afinidad por el receptor de NK-1 de acuerdo con un ensayo de unión. Estos metabolitos tienen alta afinidad por el receptor de NK-1.

T l 2: Afini m li r i i n r l R r NK-1 in vi r

Ejemplo 1,2: Modelos de Eficacia para la evaluación in vivo de la ocupación del receptor de NK-1 del cerebro y la eficacia de tradipitant

Ejemplo 1.2.1: Efectos de Tradipitant sobre el Comportamiento de Golpeteo de las Patas Inducido por Agonistas de NK-1 Administrados Centralmente en Jerbos

Introducción

Las diferencias en la selectividad de especies de los receptores de NK-1 plantean desafíos para la caracterización de los antagonistas del receptor de NK-1in vivo.Se ha demostrado previamente que los receptores de NK-1 de jerbos son similares a los de los seres humanos. Los jerbos exhiben un comportamiento estereotipado característico de golpear con las patas en respuesta a la angustia, el miedo o estímulos aversivos. La administración intracerebroventricular (icv) de la sustancia P o de un agonista selectivo del receptor de NK-1 tal como GR73632 produce un golpeteo rítmico rápido de las patas traseras que dura aproximadamente 5 minutos, que puede inhibirse mediante la administración sistémica de un antagonista del receptor de NK-1 que penetra en el cerebro. Esta respuesta es selectiva para los agonistas de NK-1, ya que los agonistas selectivos de NK-2 y NK-3 no provocan una respuesta similar. Esta respuesta del comportamiento se caracteriza y modifica adicionalmente para permitir la identificación y optimización,in vivode potentes antagonistas del receptor de NK-1, incluyendo tradipitant.

Métodos

A jerbos mongoles machos (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN) que pesan entre 26 y 40 gramos se les administra el agonista selectivo del receptor de neuroquinina-1 GR73632 (3 pmol) mediante inyección intracerebroventricular (icv) vertical directa y a mano alzada a una profundidad de 4,5 mm por debajo del bregma con una aguja calibre 27 con manguito unida a una jeringa Hamilton de 50 pl. Inmediatamente después de la inyección, los animales se colocan individualmente en cámaras aisladas con pisos de plataforma de velocímetro sensible a la presión (aparato de sobresalto acústico de San Diego Instruments) que detecta y cuantifica la vibración. El programa informático basado en DOS "SR" de San Diego Instruments se utiliza en una PC para registrar el número de golpes con la pata durante los siguientes 6 a 10 minutos, comenzando 30 segundos después de que se golpea ligeramente el suelo. Los datos sin procesar se convierten con una macro de Microsoft<®>Excel<®>(Microsoft<®>y Excel<®>son marcas registradas de Microsoft Corp., Redmond, WA) que determina el número de eventos que superan el umbral (125) en cada intervalo de tiempo de 250 milisegundos durante los 5,5 minutos posteriores al inicio de la observación. Se determina el número total y la intensidad media de los eventos a lo largo de la duración. El número total de toques se analiza con ANOVA de una vía y prueba de Dunnett post-hoc utilizando el software estadístico JMP.

Se genera inicialmente una curva dosis-respuesta (con dosis de 0,3, 1,3 y 10 pmol, icv) con el agonista de NK-1 GR73632. El comportamiento máximo de golpeteo de las patas se logra con dosis de 3 y 10 pmol; la dosis de 3 pmol se elige posteriormente como la dosis de elección para los experimentos de antagonismo.

Se testan los antagonistas de NK-1 para determinar su capacidad para atenuar el golpeteo de las patas inducido por GR73632. Los antagonistas de NK-1 se administran por vía oral (po) a través de una sonda de alimentación oral en dosis y momentos especificados en cada uno de los experimentos. Todos los animales reciben solo una dosis de antagonistas de NK-1 en todos los tests.

Determinaciones de DEso/Pruebas de Dosis-Respuesta

Los antagonistas de NK-1 se administran en múltiples dosis (al menos 3; una dosis por animal) y se mide la respuesta a GR73632.

Pruebas de Duración de la Acción

Los antagonistas del receptor de NK-1 se administran en múltiples momentos previos al tratamiento (una administración por animal), incluyendo 0,5, 1,2, 4, 7, 16 y 24 horas antes de la inyección de GR73632. GR73632 (Peninsula Labs, CA) se disuelve en solución salina. Tradipitant se disuelve en un vehículo de CMC al 1 %/SLS al 0,5 %/PVP al 0,085 %. CP-122721 y aprepitant se sintetizan en los Laboratorios Lilly y se disuelven en etanol al 10 %/emulphor y CMC al 1 %/SLS al 0,5 %/<p>V<p>al 0,085 %, respectivamente.

Resultados

Como se muestra en la FIG. 1, tradipitant administrado por vía oral inhibe de forma potente el comportamiento de golpeteo de las patas inducido por el agonista de NK-1 en jerbos 2 horas después de la administración del fármaco de una manera dependiente de la dosis, con una DE<50>de 0,03 ± 0,004 mg/kg (*p < 0,05 en comparación con el vehículo para dosis de 0,1 mg/kg y 0,3 mg/kg). Los datos mostrados en la FIG. 1 se expresan en número de eventos de golpeteo de las patas que ocurren en cinco (5) minutos.

La FIG. 2 representa una comparación de la eficacia de tradipitant con la de otros antagonistas de NK-1, con datos expresados como porcentaje de control del vehículo (respuesta del vehículo a 3 pmol de GR73632). Se encuentra que tradipitant es más potente que aprepitant (Merck, DE<50>= 0,42 mg/kg ± 0,05 mg/kg) y CP-122721 (Pfizer, DE<50>= 2,2 mg/kg ± 0,5 mg/kg).

La FIG. 3 ilustra los efectos de tradipitant sobre el comportamiento de golpeteo de las patas inducido por el agonista de NK-1 (GR 73632, 3 pmol, icv) después de la administración oral, comparado con otros antagonistas de NK-1, aprepitant y CP-122721. Se encuentra que tradipitant (0,1 mg/kg, po) inhibe significativamente el comportamiento de golpeteo de las patas hasta 7 horas después de su administración, pero el efecto disminuye significativamente 16 horas después de la administración a esta dosis. Sin embargo, a una dosis más alta de 1 mg/kg, tradipitant muestra una inhibición de más del 50 % del comportamiento de golpeteo de las patas 16 horas después de la administración. La duración del efecto de tradipitant es mayor que la de CP-122721 (hasta 2 horas después de la administración, 3 mg/kg), mientras que aprepitant (1 mg/kg) muestra una inhibición del comportamiento de golpeteo de las patas hasta 24 horas después de la administración. Los datos se expresan como porcentaje de control del vehículo (respuesta del vehículo a 3 pmol GR73632).

Discusión

El efecto de tradipitant sobre el comportamiento de golpeteo de las patas inducido por el agonista de NK-1 en jerbos sugiere que tradipitant es un antagonista del receptor de NK-1 muy potente, de acción centralin vivoen jerbos con una duración de acción relativamente larga.

Ejemplo 1.2.2: Estudio de Provocación Emética en Perros Beagle con Introducción de Tradipitant

A cinco perros machos se les administra una dosis oral única de 3 mg/kg de aprepitant (un control positivo), o tradipitant a 0,3, 1,0 y 3,0 mg/kg en un diseño de cuadrado latino. Se administra una inyección intravenosa de 0,1 mg/kg de apomorfina, un emético conocido, sola o 2 horas después de la administración de tradipitant o aprepitant. A cada uno de los animales se le administra una dosis diferente en un día de dosificación particular, de modo que cada una de las dosis de tradipitant, aprepitant y apomorfina se representa por separado. Durante las cinco (5) semanas que dura el estudio, cada uno de los animales recibe cada uno de los tratamientos, pero sólo uno por semana. El propósito de este estudio es determinar si tradipitant suprime la emesis inducida por apomorfina.

La dosis baja de tradipitant es 10 veces la DE<50>en el modelo de golpeteo de las patas de jerbos del antagonismo del receptor de NK-1 (Ejemplo 1.2.1). La dosis alta es 100 veces esta dosis eficaz y también es la dosis de aprepitant que previamente se ha determinado como eficaz contra la emesis inducida por apomorfina en perros. La dosis media de tradipitant es el intervalo aproximado semilogarítmico entre las dosis baja y alta.

Se selecciona la vía de administración oral para tradipitant porque es la vía propuesta o utilizada actualmente en la clínica. La vía intravenosa se utiliza típicamente para la administración experimental de apomorfina. El perro beagle se considera una especie eficaz para demostrar el antagonismo de la emesis inducida por apomorfina.

Métodos

Se administra una dosis oral única de 0, 0,3, 1,0 o 3,0 mg/kg de tradipitant, o 3,0 mg/kg de aprepitant a cada uno de los perros machos una vez por semana en cápsulas de gelatina. Todos los animales reciben la dosis durante un período de cinco (5) semanas, y cada uno de los perros recibe uno de cinco tratamientos diferentes cada día de dosificación. Se administra una dosis de 0,1 mg/kg de apomorfina mediante inyección intravenosa aproximadamente dos (2) horas después de cada administración de tradipitant o aprepitant. En los casos en que se administra apomorfina sola, sin tratamiento previo con tradipitant o aprepitant, la apomorfina se administra aproximadamente al mismo tiempo que cuando se administra en combinación con tradipitant o aprepitant.

Todos los perros ayunan durante la noche anterior a cada día de tratamiento y luego se alimentan aproximadamente una (1) hora después de la dosificación oral (aproximadamente una (1) hora antes de la administración de apomorfina). Las dosis individuales se ajustan semanalmente de acuerdo con los cambios en el peso corporal.

El régimen de dosis consiste en un diseño de cuadrado latino de 5x5, en el que cada uno de los sujetos recibe 1 dosis o combinación de dosis por semana (período de lavado de 6 días) como se muestra en la Tabla 3 que figura a continuación.

Tabla 3: Diseño de Cuadrado Latino

Se registra el número de episodios eméticos durante aproximadamente una hora después de la inyección de apomorfina, y se evalúan las concentraciones plasmáticas en el Tmáx previsto de tradipitant (2 horas post-dosificación).

Resultados

La Tabla 4 proporciona valores individuales, medios y de desviación estándar para las concentraciones plasmáticas de tradipitant durante 2 horas. Todos los animales a los que se les administró tradipitant tienen niveles mensurables a las 2 horas post-dosis. En general, las concentraciones plasmáticas a las 2 horas post-dosis aumentan con el aumento de la dosis de manera sub-proporcional. Como se observó en otros estudios en perros, la exposición a tradipitant es variable entre animales. Los datos individuales en animales no revelan relación alguna entre las concentraciones plasmáticas y la semana de administración.

T l 4: n n r i n l m i r i i n n ml

Como se muestra en la Tabla 5, la emesis ocurre después de cada uno de los tratamientos, y la mayor incidencia de emesis ocurre en el grupo que recibió apomorfina sola. Un perro (Perro 3) tiene un solo episodio de vómitos con cada dosis de tradipitant y aprepitant; este perro también tiene el mayor número de episodios eméticos con apomorfina sola (12). No se producen vómitos en los cuatro (4) perros restantes con cualquier dosis de tradipitant o aprepitant. Estos perros tienen un promedio de cuatro (4) episodios eméticos con apomorfina sola. El efecto antiemético de aprepitant respalda la validez de este modelo.

Tabla_5:_Episodios_eméticos_por_grupo_de tratamiento

Artículo de Nivel de dosis m /k N° total de Episodios EméticosAPO (contr 0 28

aprepitant 3,0<1 **>

tradipitant 0,3<1 **>

tradipitant 1,0 <1 **>

tradipitant 3,0<1 **>

* La apomorfina se administra como dosis de estimulación a todos los grupos.

** Todos los episodios ocurren en el mismo perro (Perro 3).

Los resultados de este estudio indican que tradipitant es eficaz contra la emesis inducida por apomorfina en cada una de las dosis testadas (0,3, 1,0 y 3,0 mg/kg).

Ejemplo 1.2.3: Tradipitant inhibe la Vocalización Inducida por la Sustancia P en Cobayas

Introducción

Cuando se introduce en el cerebro, la sustancia P (SP) agonista del receptor de NK-1 provoca vocalizaciones de angustia en cobayas que pueden ser inhibidas por antagonistas de NK-1. Este ensayo de comportamiento se utiliza para demostrar la potencia y la penetración en el SNC de antagonistas de NK-1 en cobayas, una especie que tiene una afinidad de receptores por los antagonistas de NK-1 similar a la de los seres humanos.

Métodos

A cobayas machos Dunkin/Hartley (200 a 250 gramos) se les administra por vía oral un vehículo o un antagonista de NK-1. Aproximadamente 45 minutos más tarde (para estudios de respuesta a la dosis), se anestesia a los animales y se inyectan 0,1 nmol de GR73632 (análogo de SP) en un volumen de vehículo de 5 pl en el ventrículo cerebral en la intersección del bregma y la línea media del cráneo. Los animales se colocan en una cámara de pruebas oscura ubicada dentro de un cubículo de atenuación de sonido y se graban sus vocalizaciones durante 30 minutos después de la recuperación de la anestesia. Se cuantifica el tiempo empleado en vocalizar para cada animal. En la duración del estudio de acción, se administran por vía oral 0,1 mg/kg de solución de tradipitant o vehículo y luego, 2, 4 o 7 horas más tarde, se administran 0,1 nmol de GR73632 en el ventrículo cerebral como se describió arriba. Las vocalizaciones se registran y cuantifican como se indica anteriormente. Las soluciones del vehículo son CMC (datos de la FIG. 4) o una solución de etanol/emulphor (FIGS. 5 y 6). Los datos se analizan mediante test-t de una cola.

Resultados

Como se muestra en la FIG. 4, la administración oral de tradipitant produce una inhibición significativa de la vocalización inducida por agonistas en dosis de 10 mg/kg (p < 0,001), 1,0 mg/kg (p < 0,001), 0,1 mg/kg (p < 0,001) y 0,05 mg/kg (p < 0,001). Los datos que se muestran entre paréntesis en la FIG.4 indican el porcentaje de respuesta de control. La actividad de tradipitant no disminuye en dosis más bajas, lo que indica que se requerirían dosis incluso más bajas para producir una función de respuesta a la dosis.

Como se muestra en la FIG. 5, el efecto de 0,1 mg/kg de tradipitant es significativamente activo en la supresión de la vocalización inducida por agonista a las 7 horas después de la administración oral del compuesto antagonista.

Un segundo estudio de dosis-respuesta compara las potencias de tradipitant, aprepitant y CP-122721. Como se muestra en la FIG. 6, todos los antagonistas de NK-1 testados producen una inhibición significativa de la vocalización a 1 mg/kg. Sólo tradipitant conserva una actividad inhibidora significativa en dosis iguales o inferiores a 0,1 mg/kg. La dosis mínima eficaz de tradipitant es de 0,025 mg/kg, lo que produce una inhibición altamente significativa (p < 0,001) de la vocalización en comparación con los controles. (El vehículo fue etanol/emulphor; los grupos de vehículos fueron n = 5-14 por compuesto).

Discusión

Tradipitant inhibe significativamente la vocalización inducida por agonistas de NK-1 en cobayas, lo que indica que este compuesto es un antagonista de NK-1 disponible por vía oral y que penetra el cerebro. La dosis mínima eficaz (MED, por sus siglas en inglés) que produce este efecto es de 0,025 mg/kg. Tradipitant, administrado por vía oral, muestra una duración de actividad que supera las 7 horas. En este paradigma experimental, tradipitant es sustancialmente más potente que aprepitant y CP-122721.

Ejemplo 1.2.4: Ocupación de receptores de NK-1

Un compuesto antagonista de NK-1 trazador (GR205171) se utiliza para evaluar la capacidad de otros antagonistas de NK-1 para ocupar los receptores de NK-1 del cerebro. En estos estudios, los compuestos de ensayo se administran por vía oral y después el compuesto trazador se administra por vía intravenosa. La ocupación de los receptores de NK-1 se evalúa cuantificando la cantidad de compuesto trazador unido a los receptores de NK-1 del cerebro después de aumentar dosis de los compuestos de ensayo. Utilizando este paradigma, tradipitant tiene una DE<50>estimada de 0,04 mg/kg p.o. y es sustancialmente más potente que los otros antagonistas evaluados.

Ejemplo 2: Estudio clínico de la motilidad gastrointestinal

Se lleva a cabo un estudio de un solo centro, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para investigar el efecto de tradipitant en el tiempo de tránsito del intestino delgado. Un total de 15 sujetos sanos, incluyendo 12 hombres y 3 mujeres entre las edades de 19 y 63 años, están inscritos en el estudio y reciben al menos 1 dosis de la medicación del estudio. Un total de 13 sujetos completan el estudio. Los sujetos son asignados aleatoriamente para recibir 20 mg de tradipitant, 200 mg de tradipitant o placebo como dosis oral única dentro de cada uno de los 3 períodos, co-administrados con una cápsula radiomarcada con un máximo de 1 MBq de111In. Cuatro horas post-dosis, todos los sujetos también reciben una segunda cápsula radiomarcada con un máximo de 4 MBq de<99m>Tc. Cada uno de los sujetos recibe las 3 dosis durante el estudio. Para todos los regímenes de dosificación, se realizan estudios gammagráficosin vivoa intervalos predeterminados y se analizan los siguientes parámetros gammagráficos: inicio y finalización del vaciamiento gástrico, inicio y finalización de la llegada al colon, inicio y finalización del tránsito del intestino delgado y desintegración inicial y completa de la cápsula (ubicación anatómica y tiempo).

En el estudio se observa un efecto estadísticamente significativo del tradipitant sobre el tiempo de tránsito del intestino delgado. En este estudio no se observa efecto alguno sobre el vaciamiento gástrico. Sin embargo, el estudio no tiene potencia suficiente con respecto a este parámetro.

Ejemplo 3: Prevención de la Cinetosis

Se lleva a cabo un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo sobre la cinetosis, en el que 126 sujetos humanos ("participantes del estudio"), cada uno de ellos con antecedentes de cinetosis, se someten a viajes por mar en el Océano Pacífico en diversas condiciones climatológicas.

Métodos

Los participantes del estudio se distribuyen en siete viajes en barco por la costa de Los Ángeles, California, EE.UU. En cada uno de los viajes se registran las condiciones del mar y la auto-evaluación de los síntomas del mareo por parte de los participantes. Entre los siete viajes, tres se realizan en condiciones de mar "agitado", propicias para producir mareos con alturas de olas superiores a un metro. Los cuatro viajes restantes se realizan en condiciones "tranquilas", con alturas de olas inferiores a un metro, y tienen menos probabilidades de producir mareos. En condiciones de mar "agitado", el 72,2 % de los pacientes tratados con placebo experimentan vómitos, en comparación con sólo el 26,7 % en condiciones "tranquilas".

Los sujetos son asignados aleatoriamente para recibir tradipitant 170 mg o placebo por vía oral de manera ciega, antes de iniciar el viaje. Los participantes informan sus síntomas en intervalos de tiempo predeterminados durante el período de viaje. Los criterios de valoración principales del estudio incluyen: porcentaje de participantes que vomitaron y la peor puntuación en la Escala de Gravedad de la Cinetosis (MSSS, por sus siglas en inglés). La MSSS es una escala de 7 puntos que va de 0 ("sin síntomas") a 6 ("vómitos"). También se realiza un análisis exploratorio para evaluar los efectos de tradipitant en mares “calmados” y “agitados”.

Resultados

Los resultados se presentan en la Tabla 6 que figura más adelante. En la población global con intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés) (n = 126), un porcentaje significativamente mayor de participantes experimentó vómitos en el grupo de placebo del estudio (39,7 %) en comparación con el grupo de tradipitant (17,5 %), valor p = 0,0039. El criterio de valoración de la peor puntuación MSSS también favorece a tradipitant (3,4) frente a placebo (3,75), aunque la diferencia no alcanza la significancia estadística, valor p = 0,293. En condiciones de mar "tranquilo", sólo un pequeño porcentaje de participantes en cualquier grupo experimenta vómitos: 26,7 % en el grupo de placebo y 18,2 % en el grupo de tratamiento con tradipitant (no significativo). Se observa una peor puntuación MSSS similar entre los dos grupos en condiciones "tranquilas": 3,32 (grupo de placebo) y 3,40 (grupo de tratamiento con tradipitant) (no estadísticamente significativo). En condiciones de mar "agitado", el 72,2 % de los pacientes tratados con placebo vomitaron, en comparación con el 15,8 % de los tratados con tradipitant, valor p = 0,0009. También se observa un efecto significativo en condiciones "agitadas" en la peor puntuación del MSSS, 4,57 (placebo) y 3,19 (tradipitant), valor p = 0,0235.

Tabla_6:_Resultados_paraJa_población_Global_y_paraJas_sub-poblaciones_de_Mar_Tranqu¡lo_y_Ag¡tado.

Tradipitant Placebo Diferencia Valor de P

Conclusiones

Los datos anteriores demuestran que el tratamiento con 170 mg de tradipitant por vía oral antes del inicio del viaje proporciona una reducción significativa en la incidencia de vómitos y en la puntuación Peor MSSS durante el viaje en condiciones de mar agitado y en condiciones generales, así como reducciones modestas (no estadísticamente significativas) durante el viaje en condiciones de tranquilas. Estos hallazgos demuestran que tradipitant en una dosis de 170 mg proporciona un tratamiento eficaz contra la cinetosis.

Tal como se utilizan en esta memoria, los términos "primero", "segundo" y similares, no designan orden, cantidad o importancia alguno, sino que se utilizan para distinguir un elemento de otro, y los términos "un" y "una" en esta memoria no designan una limitación de cantidad, sino que designan la presencia de al menos uno de los elementos referenciados. El modificador "aproximadamente" utilizado en relación con una cantidad incluye el valor indicado y tiene el significado dictado por el contexto (p. ej., incluye el grado de error asociado a la medición de la cantidad en particular). Se pretende que el sufijo "(es)", tal como se utiliza en esta memoria, incluya tanto el singular como el plural del término que modifica, incluyendo de este modo uno o más de ese término (por ejemplo, el/los metal(es) incluye uno o más metales). Los intervalos descritos en esta memoria son inclusivos e independientemente combinables (p. ej., intervalos de "hasta aproximadamente 25 mg o, más específicamente, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg", son inclusivos de los valores finales y de todos los valores intermedios de los intervalos de "aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg", etc.).

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Tradipitant para uso en el tratamiento o la prevención de la cinetosis o un síntoma de la misma en un individuo, siendo el individuo un ser humano, en donde el tratamiento o la prevención comprenden la administración del tradipitant a dicho individuo en una cantidad eficaz para prevenir o tratar la cinetosis o el síntoma de la misma en el individuo.

2. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento o la prevención de la cinetosis o un síntoma de la misma en un individuo, siendo el individuo un ser humano, en donde la composición farmacéutica comprende tradipitant o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente; en donde el tratamiento o la prevención comprende: la administración de la composición farmacéutica al individuo en una cantidad eficaz para prevenir o tratar la cinetosis o un síntoma de la misma en el individuo.

3. Tradipitant para uso de acuerdo con la reivindicación 1, o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la administración se produce antes de que el individuo comience una acción que le provoque enfermedad.

4. Tradipitant para uso de acuerdo con la reivindicación 1, o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la administración se produce después del comienzo por parte del individuo de un movimiento que le induce mareos, y después de la aparición de la cinetosis o del síntoma de la misma.

5. Tradipitant para uso de acuerdo con la reivindicación 3, o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la administración se produce aproximadamente 30 minutos antes de que el individuo comience un movimiento que le induzca mareos.

6. Tradipitant para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3-5 o composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en donde el movimiento que induce mareos es viajar en un vehículo.

7. Tradipitant para uso de acuerdo con la reivindicación 6, o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el viaje en vehículo se realiza mediante automóvil, aeroplano, helicóptero, barco, tren o autobús.

8. Tradipitant para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3-7 o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-7, en donde la cantidad de tradipitant es 100-400 mg.

9. Tradipitant para uso de acuerdo con la reivindicación 8, o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la cantidad de tradipitant es 100-300 mg.

10. Tradipitant para uso de acuerdo con la reivindicación 9, o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la cantidad de tradipitant es 100-200 mg.

11. Tradipitant para uso de acuerdo con la reivindicación 10, o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la cantidad de tradipitant es aproximadamente 170 mg.

12. Tradipitant para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3-11 o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-11, en donde la administración comprende la administración oral del tradipitant.

13. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-12, en una forma sólida de liberación inmediata, que comprende una cápsula o un comprimido.

14. Tradipitant para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3-12 o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-13, en donde el síntoma es náuseas, vómitos, mareos, dolor de cabeza, sensación de plenitud o desorientación.