ES3011582T3 - Naloxone formulations for sublingual and/or buccal administration - Google Patents

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Abstract

Se proporcionan composiciones líquidas, en gel y semisólidas que contienen naloxona base, o isómeros o derivados de la misma, con uno o más disolventes no acuosos y, opcionalmente, agentes de ajuste de viscosidad. También se proporcionan métodos para tratar a personas con síntomas de depresión respiratoria asociados con una sobredosis de opioides, conocida o presunta, que incluyen la administración de una formulación líquida, en gel o semisólida que contiene una solución de naloxona base, o un isómero o derivado de la misma, en uno o más disolventes no acuosos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones de naloxona para administración sublingual y/o bucal
Campo de la invención
La invención se dirige a composiciones líquidas, en gel o semisólidas que contienen naloxona base con uno o más disolventes no acuosos. La invención se dirige además a tales composiciones para su utilización en procedimientos de tratamiento de la depresión respiratoria asociada a sobredosis de opioides conocidas o sospechadas.
Antecedentes de la invención
Una sobredosis de opioides es la toxicidad debida a un exceso de opioides. Los síntomas incluyen, entre otros, respiración insuficiente, pupilas pequeñas e inconsciencia. Entre las personas que sobreviven inicialmente a una sobredosis de opiáceos, las complicaciones médicas pueden incluir, entre otras, rabdomiólisis, edema pulmonar, síndrome compartimental y daño cerebral permanente. Véase, por ejemplo, E.W. Boyer, Management of opioid analgesic overdose, 367 New England J. Medicine 146 (2012). Los factores de riesgo de sobredosis de opiáceos incluyen, entre otros, la dependencia de opiáceos, la inyección de opiáceos, el consumo de dosis elevadas de opiáceos, los trastornos mentales y el consumo de opiáceos junto con alcohol, benzodiacepinas o cocaína. Véase, por ejemplo, T.W. Park, Understanding Risk Factors for Opioid Overdose in Clinical Populations to Inform Treatment and Policy, 10 J. Addiction Medicine 369 (2016). Los trastornos por consumo de opiáceos causaron 122.000 muertes en todo el mundo en 2015, frente a las 18.000 de 1990. Véase, por ejemplo, GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators, Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and causespecific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015, 388 Lancet 1459 (2016). Además, la tasa de sobredosis de opioides se ha triplicado desde el año 2000 y en 2017 se registraron más muertes en Estados Unidos que en cualquier año anterior del que se tenga constancia. En 2017, las muertes por sobredosis de opioides representaron 47.600 muertes en Estados Unidos. Véase, por ejemplo, Lawrence Scholl, et al., Drug and Opioid-Involved Overdose Deaths - United States, 2013-2017, 67 Morbidity & Mortality Weekly Report 1419 (2019).
El tratamiento inicial de un individuo que presenta síntomas de sobredosis de opiáceos implica apoyar la respiración del individuo y proporcionarle oxígeno. Véase, por ejemplo, A.R. de Caen, et al., Parte 12:. Soporte Vital Avanzado Pediátrico: Actualización de las directrices de la American Heart Association de 2015 para la reanimación cardiopulmonar y la atención cardiovascular de emergencia, 18 (Supl. 2) Circulación S526 (2015). A continuación, se recomienda administrar naloxona a las personas que no respiran para revertir los efectos de los opiáceos. Entre las personas que se niegan a acudir a un hospital tras la reversión, los riesgos de un mal resultado a corto plazo parecen ser bajos. Véase, por ejemplo, R. Chou, et al., Management of Suspected Opioid Overdose With Naloxone in Out-of-Hospital Settings:. A Systematic Review, 167 Annals of Internal Medicine 867 (2017).
La naloxona, también conocida como N-alilnoroximorfona o 17-alil-4,5a-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-ona, es un compuesto lipofílico que actúa como antagonista no selectivo y competitivo de los receptores opioides. La naloxona es un derivado morfinano sintético derivado de la oximorfona. La naloxona es muy lipofílica, lo que le permite penetrar rápidamente en el cerebro y alcanzar una proporción cerebro-suero superior a la de la morfina. Véase, por ejemplo, Reginald Dean, et al., Opiate Receptors and Antagonists:. From Bench to Clinic, Springer Sci. & Business Media 514 (2009). La naloxona base tiene la siguiente estructura:
El hidrocloruro de naloxona está actualmente disponible en muchas farmacias como (Narcan®) una formulación en aerosol para administración intranasal (IN) y como inyección intramuscular (IM) utilizando un autoinyector (Evzio®). Sin embargo, el elevado coste por unidad de dosis de Narcan® y Evzio® relega su utilización principalmente a los primeros intervinientes, es decir, la policía o el personal de los servicios médicos de urgencia. Normalmente, la IN y la IM son administradas por los primeros intervinientes que llegan al lugar de los hechos, cuyo tiempo puede variar de 5 a 15 minutos y hasta 30 minutos después de que una persona que sufre una sobredosis de opiáceos haya sido encontrada inconsciente y se haya contactado con los servicios de emergencia. En consecuencia, una persona que presente síntomas de depresión respiratoria asociada a una sobredosis de opiáceos conocida o sospechada puede vivir o morir simplemente en función del momento en que los primeros intervinientes lleguen al lugar donde se encuentra la persona.
Además, dado el gasto de las formas farmacéuticas de naloxona comercializadas actualmente, la naloxona puede suponer un quebranto presupuestario para los municipios, lo que hace que su disponibilidad sea un problema inclutilización entre los primeros intervinientes. Un municipio más próspero puede suministrar Narcan® IN a los primeros intervinientes, mientras que un municipio adyacente menos próspero puede no tener ingresos suficientes para suministrar Narcan® IN a los primeros intervinientes. Por ello, hace tiempo que se necesita una alternativa más barata y más accesible.
Narcan® IN se convirtió en el primer producto de naloxona no inyectable aprobado por la FDA para el tratamiento de la sobredosis de opioides. En la actualidad, los programas de los EMS han optado por la administración intranasal de naloxona para evitar el riesgo de pinchazo con aguja, ya que muchos pacientes que necesitan naloxona son consumidores de drogas inyectables y el 80 % de esta población de pacientes en las grandes áreas metropolitanas es seropositiva a la hepatitis C o al VIH.
Narcan® IN se suministra en pulverizadores dosificadores de 2 mg o 4 mg de volumen de 0.1 mililitros. La formulación actual de Narcan® IN incluye ingredientes inactivos como cloruro de benzalconio (conservante), etilendiaminotetraacetato disódico (estabilizador), cloruro de sodio, ácido clorhídrico para ajustar el pH y agua purificada. El intervalo de pH para Narcan® IN es de 3,5 a 5,5. Este intervalo de pH de 3,5 a 5,5 es muy ácido y puede irritar la mucosa nasal. Además, dado que Narcan® está disponible en forma de pulverizador nasal, la formulación puede gotear fuera de la cavidad nasal, con lo que la dosis se traga y no está disponible para tratar la parada respiratoria.
Además, en muchas circunstancias la administración intranasal puede no ser adecuada para personas que no responden debido a una sobredosis de opioides. Algunos ejemplos son los casos de daños u obstrucción de la mucosa o la cavidad nasal por la inhalación habitual de cocaína, opiáceos u otras sustancias de abutilización. En un estudio de Barton et al., se demostró que 9 de los 52 sujetos (17 %) que recibieron naloxona intranasal por sospecha de sobredosis de opiáceos no respondieron al tratamiento. Véase, por ejemplo, Erik D. Barton, et al., Efficacy of intranasal naloxone as a needleless alternative for treatment of opioid overdose in the prehospital setting, 29 J. Emergency Medicine 265 (2005). Cinco (56 %) de los nueve no respondedores presentaban epistaxis (n=2), mucosidad nasal (n=l), traumatismo (n=l) o anomalía septal (n=l), mientras que ninguno de los respondedores a la naloxona intranasal presentaba anomalías nasales. Además, el exceso de producción de moco y los cambios en las tasas de eliminación mucociliar también pueden afectar a la biodisponibilidad. Durante un resfriado común o una congestión sinusal, la eficacia de la medicación intranasal se ve frecuentemente comprometida. En consecuencia, una vía de administración distinta de la intramuscular e intranasal es una necesidad no cubierta para el tratamiento extrahospitalario de la sobredosis de opiáceos. En consecuencia, sigue habiendo una necesidad insatisfecha en el tratamiento de la sobredosis de opiáceos. Si pudieran desarrollarse nuevas formulaciones de naloxona líquidas, en gel o semisólidas, seguras, menos costosas y eficaces para la administración sublingual y/o bucal, ello representaría una útil contribución a la técnica. Además, si se pudieran encontrar nuevos procedimientos para tratar sobredosis de opioides conocidas o sospechadas mediante la administración sublingual y/o bucal de una formulación líquida, en gel o semisólida que contenga naloxona, esto también representaría una contribución útil a la técnica y salvaría miles de vidas.
El documento WO 2016/007245 Al divulga una formulación de aerosol sublingual que comprende naloxona, agua, un cosolvente y un antioxidante. El documento WO 2019/064026 Al divulga una composición que comprende buprenorfina y naloxona para administración gastrointestinal.
Sumario de la invención
En una realización, la presente divulgación proporciona un producto farmacéutico líquido, gel o semisólido que comprende de 1 % a 25 % de base de naloxona por la masa total de la composición; y de 50 % a 99 % de uno o más disolventes no acuosos seleccionados del grupo que consiste en ácido oleico, polietilenglicol líquido, propilenglicol y etanol, o mezclas de los mismos, por la masa total de la composición; en la que la composición no contiene agua; en la que la base de naloxona se disuelve completa y homogéneamente en uno o más disolventes no acuosos; y en la que la composición es una forma de dosificación sublingual o bucal. En algunas realizaciones, la composición comprende además de 1 % a 25 % de un agente de ajuste de la viscosidad, por la masa total de la composición.
Las composiciones farmacéuticas pueden comprender la base de naloxona en una cantidad de 1 mg a 20 mg; y el uno o más disolventes no acuosos en una cantidad combinada de 50 mg a 500 mg.
Para aclarar, la base de naloxona se completa disuelta en este sistema o vehículo disolvente no acuoso para formar una verdadera solución monofásica. Como tal, esta composición vehicular no incluye emulsionantes o tensioactivos, que darían lugar a sistemas bifásicos tales como una emulsión, dispersión o sistemas cristalinos líquidos o precursores de tales sistemas, por ejemplo, sistemas de administración de fármacos autoemulsionables.
Las composiciones farmacéuticas pueden comprender además de 1 % a 25 % uno o más agentes ajustadores de la viscosidad seleccionados del grupo que consiste en silicato de calcio, acacia, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, dióxido de silicio, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, polietilenglicoles o mezclas de los mismos, en la masa total de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica proporciona una concentración plasmática de naloxona de al menos aproximadamente 1 ng/ml en aproximadamente 10 minutos tras la administración sublingual o bucal de la composición farmacéutica a un individuo.
En algunas realizaciones, el individuo presenta síntomas de depresión respiratoria asociados con una sobredosis de opioides conocida o sospechada.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas están configuradas para administrarse por vía sublingual 0 bucal a un individuo a partir de un único envase de forma de dosificación unitaria seleccionado del grupo que consiste en un dispensador de pulverización, una jeringa oral o un dispensador de dosis unitaria de cierre por soplado.
En otra realización más, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica como la descrita anteriormente para su utilización en el tratamiento de un individuo que presenta síntomas de depresión respiratoria asociados con una sobredosis de opioides conocida o sospechada que puede incluir las etapas de: (a) proporcionar una forma de dosificación unitaria que incluya una solución de naloxona base, o un derivado de la misma, como un soluto completamente disuelto de forma homogénea en uno o más disolventes no acuosos; y (b) administrar la forma de dosificación unitaria por vía sublingual o bucal al individuo.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria incluye además uno o más agentes de ajuste de la viscosidad.
En algunas realizaciones, el tratamiento incluye además el paso de: (c) repetir el paso (b) si el individuo no se recupera de la depresión respiratoria en un plazo de entre 2 y 5 minutos tras la administración del paso(b).
En algunas realizaciones, la concentración plasmática de naloxona en el individuo es de al menos aproximadamente 1 ng/ml en aproximadamente 15 minutos (por ejemplo, en aproximadamente 10 minutos) después del paso de administración (b).
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 representa la concentración plasmática de naloxona libre a lo largo del tiempo tras la administración de composiciones de naloxona preparadas según una realización de la presente invención en comparación con la administración intramuscular ("IM") e intranasal ("IN") de formulaciones de naloxona disponibles comercialmente.
Descripción detallada
La presente invención proporciona composiciones de naloxona para su utilización en procedimientos de tratamiento de la depresión respiratoria inducida por sobredosis de opiáceos. En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas para la administración transmucosa rápida de naloxona base, mediante administración sublingual o bucal a pH fisiológico o próximo al mismo.
La administración transmucosa incluye, pero no se limita necesariamente, a la mucosa oral, lingual, esofágica y nasal. La administración bucal es una vía de administración tópica por la que un fármaco mantenido o aplicado en la zona bucal (es decir, en la cavidad bucal, entre la encía y la mejilla de un individuo) penetra a través de la mucosa bucal y entra directamente en el torrente sanguíneo. La administración sublingual es una vía de administración transmucosa por la que un fármaco se coloca debajo de la lengua de un individuo y penetra a través de la mucosa oral hasta llegar directamente al torrente sanguíneo.
Los valores fisiológicos de pH de las distintas membranas transmucosas varían considerablemente. El pH fisiológico del tracto gastrointestinal aumenta a lo largo de su longitud desde aproximadamente pH 1 en el estómago a aproximadamente pH 8 en el colon. La saliva tiene un pH de aproximadamente 6,8. El pH de los fluidos nasales oscila entre 5,5 y 6,5 aproximadamente. Sin estar limitada por la teoría, la presente invención está diseñada para proporcionar una rápida absorción transmucosa de la base de naloxona en el rango de pH específico del tejido mucoso diana, lo que evita la irritación local. En consecuencia, la absorción transmucosa de las formulaciones líquidas, en gel y semisólidas de naloxona base, según las realizaciones de la presente invención, se produce independientemente del pH local, ya que la naloxona base es insoluble en agua y, por lo tanto, no puede cambiar el pH de la saliva o del tejido mucoso. Sin estar limitado por la teoría, la administración transmucosa de formulaciones líquidas, en gel y semisólidas de naloxona base, según las realizaciones de la presente invención, sólo requiere el desarrollo de un gradiente de hidratación o dieléctrico a partir del agua en la saliva. Esto da lugar a la formación de una solución sobresaturada de naloxona, ya que el agua de la saliva interactúa con el vehículo no acuoso del fármaco, lo que aumenta la fuerza motriz para la absorción transmucosa del fármaco.
El clorhidrato de naloxona no es susceptible de forma nativa de administración sublingual a pesar de que es soluble en agua. Esto se ve respaldado por los bajos niveles plasmáticos de naloxona obtenidos con Suboxone®, una combinación de buprenorfina/clorhidrato de naloxona en comprimidos sublinguales (SLT). La biodisponibilidad absoluta media de la naloxona de Suboxone® SLT es de aproximadamente el 3 %. La media de los niveles plasmáticos máximos de naloxona (Cmáx) fue de 0.28 ng/ml para la concentración de naloxona de 4 mg de Suboxone® (Prospecto para el paciente de Suboxone® Comprimidos 2018).
La composición de naloxona de 6 mg descrita en los Ejemplos siguientes, cuando se administró por vía sublingual, tuvo niveles máximos de naloxona de 2,6 ng/ml, o 3,7 veces mayores cuando se ajustó la dosis a la concentración de naloxona de 4 mg Suboxone® SLT. Estos datos farmacocinéticos (PK) corroboraron que esta novedosa tecnología de administración del fármaco aumenta significativamente la biodisponibilidad de la naloxona con respecto a Suboxone®.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona, entre otras cosas, procedimientos para preparar sistemas de administración de naloxona transmucosa de inicio rápido (o isómeros o derivados de los mismos).
La composición de la formulación líquida, gel o semisólida, según realizaciones de la presente invención, incluye formar una solución homogénea de base de naloxona y un vehículo disolvente que incluye uno o más disolventes no acuosos, en los que la naloxona es un soluto completamente disuelto. En determinadas realizaciones, la formulación líquida, gelatinosa o semisólida puede incluir además uno o más agentes de ajuste de la viscosidad. Sin estar limitado por la teoría, el aumento de la viscosidad del vehículo del fármaco aumenta el tiempo de residencia en la cavidad oral y, por lo tanto, minimiza la cantidad de naloxona que se tragará. Para mayor claridad, la naloxona base se completa disuelta en este sistema disolvente no acuoso o vehículo para formar una verdadera solución monofásica. Como tal, esta composición vehicular no incluye emulsionantes o tensioactivos, que darían lugar a sistemas bifásicos como una emulsión, dispersión o sistemas cristalinos líquidos o precursores de tales sistemas, por ejemplo, sistemas de administración de fármacos autoemulsionables.
En realizaciones de la presente invención, el sistema disolvente no acuoso que incluye uno o más disolventes no acuosos puede incluir uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en ácido oleico, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, o mezclas de los mismos. Los polietilenglicoles que son líquidos en condiciones ambientales pueden utilizarse como disolventes en los sistemas disolventes no acuosos de las realizaciones de la presente invención y pueden seleccionarse del grupo que consiste en PEG que tienen un peso molecular de 600 o menos, por ejemplo, PEG 200, PEG 300, PEG 400 y PEG 600.
Como se describe en el presente documento, las formulaciones comprenden uno o más disolventes no acuosos y por lo tanto están sustancialmente libres de agua; sin embargo, las formulaciones pueden comprender una pequeña cantidad de agua, tal como contenido de agua incidental debido a la absorción de agua del medio ambiente, incluyendo de la utilización de excipientes que contienen una cantidad incidental de agua. Por ejemplo, algunos PEG disponibles en el mercado pueden contener hasta un 2 % de agua.
En ciertas realizaciones de la presente invención, las formulaciones líquidas, en gel o semisólidas pueden incluir uno o más agentes de ajuste de la viscosidad seleccionados del grupo que consiste en silicato de calcio, acacia, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, dióxido de silicio, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, polietilenglicol o mezclas de los mismos. Los polietilenglicoles que son sólidos en condiciones ambientales pueden utilizarse como agentes de ajuste de la viscosidad en el vehículo disolvente no acuoso de realizaciones de la presente invención, y pueden seleccionarse del grupo que consiste en PEG que tienen un peso molecular superior a 600, por ejemplo, PEG 1000, 1500, 2000. Aunque uno o más agentes de ajuste de la viscosidad están dentro del ámbito de la presente invención cualquiera funcionalmente equivalente a uno o más agentes de ajuste de la viscosidad seleccionados del grupo que consiste en silicato de calcio, acacia, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, dióxido de silicio, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, polietilenglicol y mezclas de los mismos.
En diversas realizaciones, la presente invención se dirige a una formulación líquida, en gel o semisólida que incluye: naloxona base en una cantidad del 1 % al 25 % de la masa total de la formulación; y uno o más disolventes no acuosos en una cantidad colectiva del 50 % al 99 % de la masa total de la formulación. Opcionalmente, la formulación puede comprender además de aproximadamente 1 % a aproximadamente 25 % de uno o más agentes de ajuste de la viscosidad.
En diversas realizaciones, la formulación comprende de 1 % a aproximadamente 15 % o de 1 % a aproximadamente 10 % de base de naloxona, por la masa total de la formulación. En diversas realizaciones, la formulación comprende una cantidad colectiva de aproximadamente 60 % a 99 %, de aproximadamente 70 % a 99 %, o de aproximadamente 75 % a 99 % de uno o más solventes no acuosos, por la masa total de la formulación. En otras diversas realizaciones, la formulación comprende una cantidad colectiva de aproximadamente 50 % a aproximadamente 98 %, de aproximadamente 60 % a aproximadamente 98 %, de aproximadamente 70 % a aproximadamente 98 %, o de aproximadamente 75 % a aproximadamente 98 % de uno o más disolventes no acuosos, por la masa total de la formulación. Y en otras diversas realizaciones, la formulación comprende una cantidad colectiva de aproximadamente 50 % a aproximadamente 90 %, de aproximadamente 60 % a aproximadamente 90 %, de aproximadamente 70 % a aproximadamente 90 %, o de aproximadamente 75 % a aproximadamente 90 % de uno o más disolventes no acuosos, por la masa total de la formulación. En diversas realizaciones, la formulación comprende de aproximadamente 9 % a aproximadamente 25 % o de aproximadamente 9 % a aproximadamente 20 % de uno o más agentes de ajuste de la viscosidad, por la masa total de la formulación.
En una realización preferida de la formulación líquida, gel o semisólida, el uno o más disolventes no acuosos se seleccionan del grupo que consiste en ácido oleico y etanol. En otra realización preferida de la formulación líquida, en gel o semisólida, la formulación incluye ácido oleico en una cantidad de aproximadamente 70 % a aproximadamente 95 % de la masa total de la formulación. En otra realización preferida de la formulación líquida, gelatinosa o semisólida, la formulación incluye etanol en una cantidad comprendida entre el 0,01 % y el 30 % de la masa total de la formulación. En una realización, la formulación incluye naloxona base en una cantidad del 1 % a aproximadamente el 15 % de la masa total de la formulación. En una realización, la formulación incluye naloxona base en una cantidad de aproximadamente 2 % a aproximadamente 10 % de la masa total de la formulación.
En otra realización, la presente invención se dirige a una formulación líquida, en gel o semisólida que incluye: base de naloxona en una cantidad de entre el 1 % a aproximadamente el 30 % de la masa total de la formulación; uno o más disolventes no acuosos en una cantidad colectiva de entre aproximadamente el 65 % a aproximadamente el 98 % de la masa total de la formulación; y opcionalmente uno o más agentes de ajuste de la viscosidad en una cantidad colectiva de entre aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 20 % de la masa total de la formulación.
En una realización preferida de la formulación líquida, gel o semisólida, el uno o más disolventes no acuosos se seleccionan del grupo que consiste en ácido oleico y etanol y una combinación de los mismos. En otra realización preferida del líquido, gel o semisólido 8 formulación, la formulación incluye ácido oleico en una cantidad de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 90 % de la masa total de la formulación. En otra realización preferida de la formulación líquida, gelatinosa o semisólida, la formulación incluye etanol en una cantidad comprendida entre aproximadamente 5 % a aproximadamente 30 % de la masa total de la formulación. En otra realización de la formulación líquida, gel o semisólida, el uno o más agentes de ajuste de la viscosidad es el dióxido de silicio. En otra realización de la formulación líquida, gelatinosa o semisólida, la formulación incluye dióxido de silicio en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1 % a aproximadamente 25 % de la masa total de la formulación.
En otra realización preferida de la formulación líquida, gel o semisólida, el uno o más disolventes no acuosos se seleccionan del grupo que consiste en polietilenglicol, propilenglicol, etanol y cualquier combinación de los mismos. En otra realización preferida de la formulación líquida, en gel o semisólida, la formulación incluye polietilenglicol en una cantidad de aproximadamente el 60 % al 99 % de la masa total de la formulación. En otra realización preferida de la formulación líquida, gelatinosa o semisólida, la formulación incluye propilenglicol en una cantidad comprendida entre el 5 % a aproximadamente 20 % de la masa total de la formulación. En otra realización preferida de la formulación líquida, gelatinosa o semisólida, la formulación incluye etanol en una cantidad comprendida entre aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 % de la masa total de la formulación. En otra realización de la formulación líquida, gel o semisólida, el uno o más agentes de ajuste de la viscosidad es el dióxido de silicio. En otra realización de la formulación líquida, gelatinosa o semisólida, la formulación incluye dióxido de silicio en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1 % a aproximadamente 25 % de la masa total de la formulación.
En otra realización, la formulación líquida, gel o semisólida comprende de 1 % a 25 % de base de naloxona, y de aproximadamente 60 % a 99 % de polietilenglicol, y opcionalmente de aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 % de propilenglicol, y opcionalmente de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 % de etanol.
En algunas realizaciones, la formulación es una formulación líquida. En otras realizaciones, la formulación es un gel. En otras realizaciones, la formulación es semisólida.
En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas, en gel o semisólidas descritas en el presente documento consisten en, o consisten esencialmente en, los componentes descritos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las formulaciones líquidas, en gel o semisólidas consisten, o consisten esencialmente, en: naloxona base en una cantidad del 1 % al 25 % de la masa total de la formulación; y uno o más disolventes no acuosos en una cantidad colectiva del 50 % al 99 % de la masa total de la formulación; y opcionalmente de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 25 % de uno o más agentes ajustadores de la viscosidad.
En realizaciones de la presente invención, la formulación líquida, en gel o semisólida puede envasarse de tal manera que ayude a mantener la estabilidad de la formulación en un dispensador de dosis unitaria. Los procedimientos y materiales de envasado pueden incluir, entre otros, dispensadores en aerosol, jeringas orales, dispensadores de dosis unitarias de soplado-llenado-sellado ("BFS") y otros recipientes de formas farmacéuticas adecuados para la administración directa de las formulaciones líquidas, en gel o semisólidas de la presente invención a la mucosa oral o nasal. Los procedimientos y materiales de envasado para las formulaciones líquidas, gelatinosas o semisólidas de la presente invención emplean técnicas de fabricación familiares para los versados en el arte de formular y procesar formas farmacéuticas.
En realizaciones de la presente invención, se proporciona una dosis rápida, en bolo, transmucosa de naloxona base que se formula como un líquido, gel o semisólido. En ciertas realizaciones, la forma de dosificación rápida, en bolo, transmucosa libera naloxona relativamente rápido, lo que resulta en la absorción transmucosa de naloxona en menos de unos 30 minutos. En otras realizaciones, la absorción transmucosa de la naloxona se produce en menos de unos 15 minutos. En otras realizaciones, la absorción transmucosa de la naloxona se produce en menos de unos 12.5 minutos. En otras realizaciones, la absorción transmucosa de la naloxona se produce en menos de unos 10 minutos. En otras realizaciones, la absorción transmucosa de la naloxona se produce en menos de unos 7,5 minutos. En otras realizaciones, la absorción transmucosa de la naloxona se produce en menos de unos 5 minutos. En otras realizaciones, la absorción transmucosa de la naloxona se produce en menos de unos 4 minutos. En otras realizaciones, la absorción transmucosa de la naloxona se produce en menos de unos 3 minutos. En otras realizaciones, la absorción transmucosa de la naloxona se produce en menos de unos 2,5 minutos. En otras realizaciones, la absorción transmucosa de la naloxona se produce en menos de unos 2 minutos. En otras realizaciones, la absorción transmucosa de la naloxona se produce en menos de ujnos 1,5 minutos. En otras realizaciones, la absorción transmucosa de la naloxona se produce en menos de 1 minuto aproximadamente. En otras realizaciones, la absorción transmucosa de la naloxona se produce en menos de unos 0,5 minutos.
Las formulaciones líquidas, en gel o semisólidas de naloxona según realizaciones de la presente invención son útiles en el tratamiento agudo de la depresión respiratoria en un individuo que presenta síntomas asociados con sobredosis de opioides conocida o sospechada. Los procedimientos de tratamiento no forman parte de la invención.
Tal procedimiento de tratamiento de la depresión respiratoria en un individuo que exhibe síntomas asociados con sobredosis de opioides conocida o sospechada puede incluir los pasos de:
a) proporcionar una forma de dosificación única de una formulación líquida, en gel o semisólida que incluya una solución de naloxona base, o un isómero o un derivado de la misma, como un soluto disuelto completa y homogéneamente en un sistema de disolvente no acuoso; y
b) administrar la dosis única por vía sublingual o bucal al individuo.
De forma más general, una formulación, composición o dosificación descrita en el presente documento puede administrarse por vía transmucosa a la mucosa oral. Por ejemplo, la dosis puede administrarse mediante un dispensador de dosis unitaria con cierre por soplado, una jeringa oral o un pulverizador.
El procedimiento descrito en el presente documento efectúa un procedimiento de tratamiento de la depresión respiratoria en un individuo que presenta síntomas asociados con una sobredosis de opioides conocida o sospechada. Otro procedimiento para tratar la depresión respiratoria en un individuo que presenta síntomas asociados con una sobredosis de opioides conocida o sospechada puede incluir los pasos de:
(a) proporcionar una forma de dosificación única de una formulación líquida, gel o semisólida que incluya una solución de naloxona base, isómero o un derivado del mismo, como soluto disuelto de forma completa, homogénea y completa en un sistema de disolvente no acuoso, y un agente de ajuste de la viscosidad; y (b) administrar la forma de dosificación única por vía sublingual o bucal al individuo.
El procedimiento descrito en el presente documento efectúa un procedimiento de tratamiento de la depresión respiratoria en un individuo que presenta síntomas asociados con una sobredosis de opioides conocida o sospechada. Otro procedimiento para tratar la depresión respiratoria en un individuo que presenta síntomas asociados con una sobredosis de opioides conocida o sospechada puede incluir los pasos de:
(a) proporcionar una forma de dosificación única de una formulación líquida, gel o semisólida que incluya una solución de naloxona base, isómero o un derivado de la misma, como soluto completamente disuelto de forma homogénea en un sistema de disolvente no acuoso;
(b) administrar la monodosis por vía sublingual o bucal al individuo; y
(c) repetir la etapa b) si el individuo no se recupera de la depresión respiratoria en un plazo de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 minutos tras la administración de la etapa b).
El procedimiento descrito en el presente documento efectúa un procedimiento de tratamiento de la depresión respiratoria en un individuo que presenta síntomas asociados con una sobredosis de opioides conocida o sospechada. Otro procedimiento para tratar la depresión respiratoria en un individuo que presenta síntomas asociados con una sobredosis de opioides conocida o sospechada puede incluir los pasos de:
(a) proporcionar una forma de dosificación única de una formulación líquida, en gel o semisólida que incluya una solución de naloxona base, o un isómero o un derivado de la misma, como soluto completamente disuelto de forma homogénea en un sistema disolvente no acuoso, y un agente de ajuste de la viscosidad;
(b) administrar la forma de dosificación única por vía sublingual o bucal al individuo; y
(c) repetir la etapa (b) si el individuo no se recupera de la depresión respiratoria en un plazo de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 minutos tras la administración de la etapa (b).
El procedimiento descrito en el presente documento efectúa un procedimiento de tratamiento de la depresión respiratoria en un individuo que presenta síntomas asociados con una sobredosis de opioides conocida o sospechada.
Las formas de dosificación única de las formulaciones líquidas, en gel o semisólidas según las realizaciones de la presente invención que incluyen naloxona base pueden contener una cantidad eficaz de naloxona base. La cantidad eficaz de naloxona base es suficiente para tratar la depresión respiratoria en un individuo que presenta síntomas asociados a una sobredosis de opiáceos conocida o sospechada. En ciertas realizaciones de la presente invención, una forma de dosificación única puede contener naloxona base en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg. En otras realizaciones de la presente invención, una forma de dosificación única puede contener naloxona base en una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg. En otras realizaciones de la presente invención, una forma de dosificación única puede contener naloxona base en una cantidad de aproximadamente 10 mg. En otras realizaciones de la presente invención, una forma de dosificación única puede contener naloxona base en una cantidad de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente
8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 17 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 19 mg o aproximadamente 20 mg.
En ciertas realizaciones de la presente invención, la concentración de naloxona base, como soluto disuelto completa y homogéneamente en un sistema de disolvente no acuoso, como porcentaje de masa de naloxona base a masa total del sistema de disolvente, es de 1 % a 25 %. En otras realizaciones de la presente invención, la concentración de naloxona base, como soluto disuelto completa y homogéneamente en un sistema de disolvente no acuoso, como porcentaje de la masa de naloxona base respecto a la masa total del sistema de disolvente, es de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 20 %. En otras realizaciones de la presente invención, la concentración de naloxona base, como soluto disuelto completa y homogéneamente en un sistema de disolvente no acuoso, como porcentaje de la masa de naloxona base respecto a la masa total del sistema de disolvente, es de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 15 %. En otras realizaciones de la presente invención, la concentración de naloxona base, como soluto disuelto completa y homogéneamente en un sistema de disolvente no acuoso, como porcentaje de la masa de naloxona base respecto a la masa total del sistema de disolvente, es del 1 % a aproximadamente el 10 %. En otras realizaciones de la presente invención, la concentración de naloxona base, como soluto disuelto completa y homogéneamente en un sistema de disolvente no acuoso, como porcentaje de la masa de naloxona base respecto a la masa total del sistema de disolvente, es de aproximadamente el 10 % al 25 %. En otras realizaciones de la presente invención, la concentración de naloxona base, como disuelta completa y homogéneamente soluto en un sistema de disolvente no acuoso, como porcentaje de la masa de la base de naloxona respecto a la masa total del sistema de disolvente, es de aproximadamente el 1 %, aproximadamente el 2 %, aproximadamente el 3 %, aproximadamente el
4 %, aproximadamente el 5 %, aproximadamente el 6 %, aproximadamente el 7 %, aproximadamente el 8 %, aproximadamente el 9 %, aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 11 %, aproximadamente el 12 %, aproximadamente el 13 %, aproximadamente el 14 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 16 aproximadamente el 17 %, aproximadamente el 18 %, aproximadamente el 19 %, aproximadamente el 20 aproximadamente el 21 %, aproximadamente el 22 %, aproximadamente el 23 %, aproximadamente el 24 % o aproximadamente el 25 %.
El término "recuperar", tal como se utiliza en el presente documento, solo o en combinación con otros términos, a menos que se indique lo contrario, significa una mejoría observable de los síntomas físicos convencionalmente asociados con la depresión respiratoria, incluyendo, pero no limitado a, la reversión de la depresión respiratoria.
El término "cantidad eficaz", tal como se utiliza en el presente documento, solo o en combinación con otros términos, significa una cantidad necesaria para tratar a un individuo que lo necesite.
Se comprenderá fácilmente que las composiciones, ingredientes, disolventes, agentes, formulaciones, procedimientos y procedimientos de la presente invención, como se describen en general en el presente documento, se disponen y diseñan en una amplia variedad de formas de dosificación y formulaciones. Las composiciones, ingredientes, disolventes, agentes, formulaciones, procedimientos y procedimientos descritos en las realizaciones anteriores pueden comprenderse mejor en relación con los siguientes Ejemplos. Además, los siguientes Ejemplos no limitativos pretenden ilustrar la invención. Sin embargo, el experto en la materia apreciará que puede ser necesario variar los procedimientos para cualquier realización dada de la invención, por ejemplo, variar el orden o los pasos de los procedimientos y/o las composiciones, ingredientes, disolventes, agentes, y/o formulaciones utilizadas.
Ejemplo 1A
En una realización, la presente invención proporciona una composición en forma de dosificación de solución líquida, que tiene una masa total de aproximadamente 62.6 miligramos ("mg"), incluyendo 6 mg de naloxona base, ácido oleico, y etanol. En tal realización, la naloxona se mezcla con ácido oleico y etanol hasta que la naloxona se disuelve completamente en el ácido oleico y etanol para formar una solución homogénea. Una formulación ejemplar de acuerdo con esta realización incluye cantidades en masa de ingredientes según la Tabla 1A, a continuación.
TABLA 1A
6 mg Naloxona Solución Líquida Dosis Composición
Ejemplo 1B
6 mg Naloxona Solución Líquida Dosis Composición
En una realización, la presente invención proporciona una composición en forma de dosificación de solución líquida viscosa, que tiene una masa total de aproximadamente 72,6 miligramos ("mg"), incluyendo 6.0 mg de naloxona base, ácido oleico, etanol y dióxido de silicio. Una formulación ejemplar de acuerdo con esta realización incluye cantidades en masa de ingredientes según la Tabla IB, a continuación.
Tabla 1B
6 mg Naloxona Solución Líquida Dosis Composición
Ejemplo 2
10 mg Naloxona Solución Líquida Dosis Composición
En una realización, la presente invención proporciona una composición en forma de dosificación de solución líquida, que tiene una masa total de aproximadamente 250 mg, incluyendo 10 mg de naloxona base, y polietilenglicol 300. En una realización de este tipo, la naloxona se mezcla con polietilenglicol 00 hasta que la naloxona esté completamente disuelta en el polietilenglicol 300, de modo que se forme una solución homogénea. Una formulación ejemplar de acuerdo con esta realización incluye cantidades en masa de ingredientes según la Tabla 2, a continuación.
TABLA2
Ejemplo 3a
10 mg Naloxona Solución Líquida Dosis Composición
En una realización, la presente invención proporciona una composición en forma de dosificación de solución líquida, que tiene una masa total de aproximadamente 126 mg, incluyendo 10 mg de naloxona base, polietilenglicol 300, propilenglicol y etanol. En tal realización, la naloxona se mezcla con polietilenglicol 300, propilenglicol y etanol hasta que la naloxona se disuelve completamente en el polietilenglicol 300, propilenglicol y etanol para formar una solución homogénea. Una formulación ejemplar de acuerdo con esta realización incluye cantidades en masa de ingredientes según la Tabla 3A, a continuación.
TABLA 3A
Ejemplo 3b
10 mg Naloxona Solución Líquida Dosis Composición
En una realización, la presente invención proporciona una forma de dosificación de solución líquida viscosa composición, que tiene una masa total de aproximadamente 145 mg, incluyendo 10 mg de naloxona base, polietilenglicol 300, propilenglicol, etanol y dióxido de silicio. Un ejemplar de la formulación de acuerdo con esta realización incluye cantidades en masa de ingredientes según la Tabla 3B, a continuación.
TABLA 3B
Ejemplo 4
Se investigó la farmacocinética de una composición de 6 mg de naloxona del Ejemplo IB cuando se administró por vía sublingual. Las concentraciones plasmáticas de naloxona tras la administración se presentan en laFIG. 1. La composición intramuscular ("IM") y de 6 mg demostró tiempos de retraso (es decir, el tiempo necesario para superar los 0.5 ng/ml) de entre 5 y 10 minutos. La dosis de 6 mg mostró mayores niveles de concentración plasmática de naloxona a los 15 minutos en comparación con la intramuscular (es decir, 0,92 ng/ml y 0,70 ng/ml, respectivamente). La Cmáx fue mayor para la administración sublingual, siendo de 2,6 ng/ml frente a 0,75 ng/ml para la IM. Así, la absorción transmucosa de 6 mg de composición por administración sublingual superó la exposición al fármaco de 0.4 mg por administración IM. Se investigó la farmacocinética de una composición de naloxona de 10 mg del Ejemplo 3B cuando se administró tanto por vía sublingual como en la parte superior de la lengua. La concentración plasmática de naloxona tras la administración de la composición de 10 mg por vía sublingual y en la parte superior de la lengua se presentan en laFIG. 1. Las composiciones intramusculares ("IM") y ambas de 10 mg demostraron tiempos de retardo (es decir, el tiempo necesario para superar los 0,5 ng/ml) de entre 5 y 10 minutos. Ambas administraciones de 10 mg mostraron mayores niveles de concentración plasmática de naloxona a los 10 minutos en comparación con la intramuscular, es decir, 2,5 ng/ml (sublingual), 0,94 ng/ml (en la lengua) y 0,58 ng/ml, respectivamente). La Cmáx fue mayor para la administración en la parte superior de la lengua, 5,2 ng/ml, frente a 3,9 ng/ml por vía sublingual. La absorción de la naloxona tardó unos minutos más en la parte superior de la lengua; sin embargo, la concentración plasmática máxima de naloxona alcanzada fue mayor que para la administración sublingual y para el aerosol intranasal ("IN"). Sin ceñirnos a la teoría, estos resultados pueden explicarse por la fisiología de la mucosa. La mucosa sublingual es fina (~100 ^m), no está queratinizada y tiene una superficie menor, mientras que la mucosa de la lengua es más gruesa (~200 ^m), está queratinizada, y tiene una superficie mayor debido a las papilas. Por lo tanto, la absorción transmucosa de la administración sublingual o en la parte superior de la lengua proporciona una exposición comparable al fármaco y supera la exposición al fármaco de la administración IM de 0,4 mg.
Los datos farmacocinéticos de las composiciones de naloxona de 6 mg y 10 mg también demostraron una mayor exposición en comparación con la inyección IM de 0.4 mg, superando así el estándar de fármaco listado de referencia ("RLD"). Los niveles máximos de concentración plasmática de naloxona de la dosis de 6 mg fueron 3.5 veces superiores a los de la inyección IM y de 5 a 7 veces superiores a los de la dosis de 10 mg. Los datos farmacocinéticos IM e IN utilizados para esta comparación se obtuvieron de la Revisión Farmacológica Clínica de Narcan® IN spray en 29 sujetos. En laFIG 1se representa un gráfico de los niveles de concentración plasmática de naloxona comparando una composición de 6 mg (n = 1) con la inyección IM de 0.4 mg y el aerosol IN de 4 mg con un IC del 90 %. Los niveles de concentración plasmática de naloxona más allá del punto temporal de 10 minutos superaron sustancialmente los niveles de concentración plasmática IM y la dosis de 10 mg fue comparable a los niveles de concentración plasmática IN en aerosol.
La curva plasmática para las composiciones de 10 mg de administración sublingual es similar a la del aerosol IN. El tiempo de retraso es varios minutos más largo para la administración sublingual; sin embargo, ambas curvas alcanzaron niveles de concentración plasmática de naloxona de 1,5 ng/ml con 2 minutos de diferencia (es decir, 7 minutos para la composición de 10 mg frente a 5 minutos para el aerosol intranasal). Del mismo modo, el nivel de concentración plasmática de 2,5 ng/ml se alcanza a los 10 minutos para la administración sublingual frente a los 8 minutos para el aerosol intranasal. Tanto las composiciones de 6 mg y 10 mg como el aerosol IN alcanzan la Tmáx a los 20 minutos. El aerosol IN tiene una Cmáx ligeramente superior de 4,5 ng/ml en comparación con 3,9 ng/ml para la composición de 10 mg administrada por vía sublingual. Estudios farmacocinéticos previos con formulaciones similares han mostrado una buena correlación entre la dosis y la Cmáx. Por lo tanto, se puede esperar una Cmáx más elevada aumentando la dosis de naloxona, si se considera conveniente.
La utilización de los términos "un", "uno, una", "el, la" y referentes similares en el contexto de la descripción de la invención actualmente reivindicada (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) debe interpretarse que abarca tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o se contradiga claramente por el contexto. La recitación de intervalos de valores en el presente documento sólo pretende servir como un procedimiento abreviado de referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del rango, a menos que se indique lo contrario en el presente documento, y cada valor separado se incorpora a la especificación como si se recitara individualmente en el presente documento. El término "aproximadamente" se utiliza para describir valores por encima o por debajo del valor indicado en un intervalo de aproximadamente ± 10 %; en otras realizaciones, los valores pueden variar por encima o por debajo del valor indicado en un intervalo de aproximadamente ± 5 %; en otras realizaciones, los valores pueden variar por encima o por debajo del valor indicado en un intervalo de aproximadamente ± 2 %; en otras realizaciones, los valores pueden variar por encima o por debajo del valor indicado en un intervalo de aproximadamente ± 1 %. Los intervalos anteriores deben quedar claros por el contexto y no implican ninguna otra limitación. Todos los procedimientos aquí descritos pueden realizarse en cualquier orden adecuado, a menos que se indique lo contrario o que el contexto lo contradiga claramente. La utilización de todos y cada uno de los ejemplos, o del lenguaje ejemplificativo (por ejemplo, "tal como") aquí proporcionado, tiene por objeto meramente iluminar mejor la invención y no supone una limitación del alcance de la invención a menos que se reivindique de otro modo. Ningún lenguaje de la especificación debe interpretarse en el sentido de que indica que algún elemento no reivindicado es esencial para la práctica de la invención.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica líquida, gelatinosa o semisólida que comprende:
de 1 % a 25 % de naloxona base por la masa total de la composición; y
del 50 % al 99 % de uno o más disolventes no acuosos seleccionados del grupo que consiste en ácido oleico, polietilenglicol líquido, propilenglicol y etanol, o mezclas de los mismos, por la masa total de la composición; en el que la composición no contiene agua;
en el que la base de naloxona se disuelve completa y homogéneamente en el uno o más disolventes no acuosos, y en la que la composición es una forma de dosificación sublingual o bucal.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, comprende además de 1 % a 25 % uno o más agentes de ajuste de la viscosidad seleccionados del grupo que consiste en silicato de calcio, acacia, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, dióxido de silicio, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, polietilenglicol o mezclas de los mismos, por la masa total de la composición.
3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en la que la composición farmacéutica es una composición farmacéutica líquida.
4. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende la base de naloxona en una cantidad de 1 mg a 20 mg; y el uno o más disolventes no acuosos en una cantidad combinada de 50 mg a 500 mg.
5. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende de 5 % a 20 % de naloxona base como porcentaje de masa de naloxona base respecto a la masa total de uno o más disolventes no acuosos en la composición.
6. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende del 2 % al 10 % de naloxona base por la masa total de la composición.
7. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la composición farmacéutica está configurada para la administración sublingual o bucal a un individuo a partir de un único envase de forma de dosificación unitaria seleccionado del grupo que consiste en un dispensador de pulverización, una jeringa oral o un dispensador de dosis unitaria de cierre por soplado.
8. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su utilización en el tratamiento de la sobredosis conocida o sospechada de opioides en un individuo que presenta síntomas de depresión respiratoria asociada a la sobredosis conocida o sospechada de opioides que comprende administrar al individuo, por vía sublingual o bucal, la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
9. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la utilización de la reivindicación 8, en la que la composición farmacéutica se administra desde un único envase de forma de dosificación unitaria seleccionado del grupo que consiste en un dispensador de pulverización, una jeringa oral o un dispensador de dosis unitaria de cierre por soplado.
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