ES3013485T3 - Treatment of a neurological disease with complement inhibitors - Google Patents

Treatment of a neurological disease with complement inhibitors Download PDF

Info

Publication number
ES3013485T3
ES3013485T3 ES20781171T ES20781171T ES3013485T3 ES 3013485 T3 ES3013485 T3 ES 3013485T3 ES 20781171 T ES20781171 T ES 20781171T ES 20781171 T ES20781171 T ES 20781171T ES 3013485 T3 ES3013485 T3 ES 3013485T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
subject
zilucoplan
als
treatment
subjects
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20781171T
Other languages
English (en)
Inventor
Simon J Read
Alonso Ricardo
Camil Sayegh
Xiangyang Xu
Yalan Tang
Guo-Qing Tang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB Inc
Original Assignee
Ra Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ra Pharmaceuticals Inc filed Critical Ra Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES3013485T3 publication Critical patent/ES3013485T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/564—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for pre-existing immune complex or autoimmune disease, i.e. systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, rheumatoid factors or complement components C1-C9
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701—Details
    • G01N2333/4716—Complement proteins, e.g. anaphylatoxin, C3a, C5a
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2835—Movement disorders, e.g. Parkinson, Huntington, Tourette
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rehabilitation Therapy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La presente divulgación proporciona métodos para el tratamiento de indicaciones inflamatorias con compuestos y composiciones inhibidoras del complemento. Se incluyen compuestos y métodos para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento de una enfermedad neurológica con inhibidores del complemento
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Número 62/899,488 presentada el 12 de septiembre de 2019 titulada TREATMENT WITH COMPLEMENT INHIBITORS, la solicitud provisional de Estados Unidos Número 62/969,742 presentada el 4 de febrero de 2020 titulada NEUROGICAL DISEASE TREATMENT WITH COMPLEM<e>N<t>INHIBITORS, la solicitud provisional de Estados Unidos Número 62/988,587 presentada el 12 de marzo de 2020 titulada NEUROGICAL DISEASE TREATMENT WITH COMPLEMENT INHIBITORS, y la solicitud provisional de Estados Unidos Número 63/021,742 presentada el 8 de mayo de 2020 titulada NEUROLOGICAL DISEASE TREATMENT WITH COMPLEMENT INHIBITORS.
Listado de secuencias
La presente solicitud se presenta junto con un Listado de Secuencias en formato electrónico. El archivo del Listado de Secuencias, titulado 2011_1058PCT_SL.txt, se creó el 11 de septiembre de 2020 y tiene un tamaño de 1.231 bytes.
Antecedentes
La respuesta inmunitaria de los vertebrados está comprendida por componentes inmunitarios adaptativos e innatos. Mientras que la respuesta inmunitaria adaptativa es selectiva para patógenos particulares y responde con lentitud, los componentes de la respuesta inmunitaria innata reconocen una amplia gama de patógenos y responden rápidamente ante una infección. Uno de estos componentes de la respuesta inmunitaria innata es el sistema del complemento.
El sistema del complemento incluye aproximadamente 20 proteínas componentes del complemento circulantes, sintetizadas principalmente por el hígado. Los componentes de esta respuesta inmunitaria particular se denominaron por primera vez "complemento" debido a la observación de que complementaban la respuesta de anticuerpos en la destrucción de bacterias. Estas proteínas permanecen en una forma inactiva antes de la activación en respuesta a la infección. La activación se produce por medio de una vía de escisión proteolítica iniciada por el reconocimiento del patógeno y que conduce a la destrucción del patógeno. Se conocen tres de estas vías en el sistema del complemento y se las denomina vía clásica, vía de la lectina y vía alternativa. La vía clásica se activa cuando una molécula de IgG o IgM se une a la superficie de un patógeno. La vía de la lectina se inicia cuando la proteína lectina que se une al manano reconoce los residuos de azúcar de una pared celular bacteriana. La vía alternativa permanece activa a niveles bajos en ausencia de cualquier estímulo específico. Si bien las tres vías difieren con respecto a los eventos de iniciación, las tres vías convergen con la escisión del componente C3 del complemento. El C3 se escinde en dos productos denominados C3a y C3b. De estos, el C3b se une de forma covalente a la superficie del patógeno, mientras que el C3a actúa como una señal difusible para promover la inflamación y reclutar células inmunitarias circulantes. El C3b asociado a la superficie forma un complejo con otros componentes para iniciar una cascada de reacciones entre los componentes posteriores del sistema del complemento. Debido al requisito de unión a la superficie, la actividad del complemento permanece localizada y minimiza la destrucción de células no diana.
El C3b asociado a patógenos facilita la destrucción de patógenos de dos maneras. En una vía, las células fagocíticas reconocen directamente a C3b y esto conduce a la ingestión del patógeno. En la segunda vía, el C3b asociado a patógenos inicia la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC). En la primera etapa, el C3b forma un complejo con otros componentes del complemento para formar el complejo C5-convertasa. Dependiendo de la vía de activación inicial del complemento, los componentes de este complejo pueden diferir. La C5-convertasa formada como resultado de la vía clásica del complemento comprende C4b y C2a además de C3b. Cuando se forma por la vía alternativa, la C5-convertasa comprende dos subunidades de C3b, así como un componente Bb.
El componente C5 del complemento es escindido por el complejo C5-convertasa en C5a y C5b. El C5a, al igual que el C3a, se difunde en la circulación y promueve la inflamación, actuando como un quimioatrayente para las células inflamatorias. El C5b permanece unido a la superficie celular donde desencadena la formación del MAC a través de interacciones con C6, C7, C8 y C9. El MAC es un poro hidrófilo que se extiende a lo largo de la membrana y promueve el flujo libre de líquido dentro y fuera de la célula, mediante lo cual la destruye.
Un componente importante de toda actividad inmunitaria es la capacidad del sistema inmunitario de distinguir entre células propias y no propias. La patología surge cuando el sistema inmunitario no es capaz de hacer esta distinción. En el caso del sistema del complemento, las células de los vertebrados expresan proteínas que las protegen de los efectos de la cascada del complemento. Esto garantiza que las dianas del sistema del complemento se limiten a las células patógenas. Muchos trastornos y enfermedades relacionados con el complemento están asociados con la inflamación que conduce a o surge de la destrucción anormal de células propias por parte de la cascada del complemento.
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad progresiva que causa debilidad en los músculos del cuerpo. La progresión de la enfermedad varía entre individuos, con una supervivencia mediana de tres años con aparición de síntomas y un 80 % de los pacientes mueren en un plazo de cinco años. Aunque se desconoce una causa específica de la enfermedad, se cree que la desregulación inmunitaria relacionada con el complemento es un factor contribuyente. Los componentes del complemento son sintetizados por células del sistema nervioso central, incluidas neuronas, astrocitos, oligodendrocitos y microglía. Además, se han identificado biomarcadores de la vía clásica de activación del complemento (C1q y C4) en asociación con el suero de ELA, el líquido cefalorraquídeo, la corteza motora y el parénquima de la médula espinal y el tejido muscular esquelético.
Leeet al.,2017.Br J Pharmacol.174(8):689-699 divulga el inhibidor selectivo y activo por vía oral del receptor C5a1 PMX205. Según Leeet al.,PMX205 puede mejorar la fuerza de agarre de las extremidades traseras, ralentizar la progresión de la enfermedad y prolongar la supervivencia en ratones hSOD1G93A cuando se administra antes del inicio de la enfermedad.
Sigue existiendo una necesidad en el campo de compuestos y métodos terapéuticos para abordar las enfermedades y trastornos relacionados con el complemento, incluidos aquellos que afectan al sistema nervioso, como la ELA. La presente divulgación satisface esta necesidad proporcionando compuestos y métodos de tratamiento relacionados.
Sumario
La invención se define por las reivindicaciones adjuntas. Cualquier tema que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos. Las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal.
La presente invención proporciona zilucoplán para su uso en un método de tratamiento de ELA en un sujeto, comprendiendo el método la administración de zilucoplán al sujeto. Zilucoplán es un inhibidor del complemento C5. Antes del tratamiento, la gravedad de la enfermedad de ELA del sujeto puede estar elevada y/o puede estar aumentando a una velocidad específica. El tratamiento con inhibidores del complemento puede estabilizar o reducir la gravedad de la enfermedad de ELA del sujeto y/o reducir la velocidad específica a la que aumenta la gravedad de la enfermedad de ELA del sujeto. El cambio en la gravedad de la enfermedad de ELA del sujeto puede medirse mediante la Escala de Calificación Funcional de ELA Revisada (ALSFRS-R). Antes del tratamiento, la función respiratoria del sujeto puede estar disminuida y/o declinando a una velocidad específica. El tratamiento con inhibidores del complemento puede estabilizar o mejorar la función respiratoria del sujeto y/o reducir la velocidad específica a la que disminuye la función respiratoria del sujeto. El cambio en la función respiratoria del sujeto puede evaluarse mediante la capacidad vital lenta (SVC). Antes del tratamiento, la fuerza muscular del sujeto puede estar disminuida y/o declinando a una velocidad específica. El tratamiento con inhibidores del complemento puede estabilizar o mejorar la fuerza muscular del sujeto y/o reducir la velocidad específica a la que disminuye la fuerza muscular del sujeto. El cambio en la fuerza muscular del sujeto puede medirse mediante dinamometría portátil (HHD). El tratamiento con inhibidores del complemento puede estabilizar o mejorar la capacidad de habla del sujeto y/o estabilizar o mejorar la tasa de disminución de la capacidad de habla del sujeto. La capacidad de habla del sujeto puede incluir uno o más de precisión articulatoria, velocidad del habla, porcentaje de la señal del habla emitida, longitud de la fonación, longitud de las consonantes y nasalidad. El tratamiento con inhibidores del complemento puede estabilizar o mejorar el perfil de biomarcadores de ELA del sujeto y/o la tasa de cambio del perfil de biomarcadores de ELA del sujeto. El perfil de biomarcadores de ELA del sujeto puede incluir un biomarcador seleccionado de uno o más de cadena pesada de neurofilamento (pNfH), cadena ligera de neurofilamento (NfL), C5 y un biomarcador de actividad del complemento. El biomarcador de actividad del complemento puede seleccionarse de uno o más de C5a, C5b-9, C5b-9 soluble, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H. El biomarcador de actividad del complemento puede detectarse en el líquido cefalorraquídeo (LCR), plasma y/o suero del sujeto. El sujeto puede tener o puede sospecharse que tiene miastenia grave. El sujeto puede ser positivo para al menos un autoanticuerpo. El al menos un autoanticuerpo puede ser uno o más de anticuerpo anti-receptor de acetilcolina, anti-proteína relacionada con el receptor de LDL 4, anti-agrina y antitirosina quinasa de receptor asociado al músculo. El sujeto puede tener una función de barrera hematoencefálica alterada. La función de barrera hematoencefálica alterada puede evaluarse determinando el cociente de albúmina del sujeto. Se puede determinar que el sujeto tiene ELA definida o ELA probable según los criterios revisados de El Escorial.
La ELA se puede diagnosticar en un sujeto detectando y/o cuantificando la actividad del complemento asociada con el sujeto o una muestra biológica del sujeto y diagnosticando al sujeto con ELA en función de la actividad del complemento detectada y/o cuantificada. La detección y/o cuantificación de la actividad del complemento puede incluir la detección y/o cuantificación de un biomarcador de la actividad del complemento. El biomarcador de la actividad del complemento se puede seleccionar de uno o más de C5a, C5b-9, C5b-9 soluble, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H. El biomarcador de la actividad del complemento se puede detectar y/o cuantificar en el LCR, plasma y/o suero del sujeto.
La ELA en un sujeto se puede monitorizar (1) detectando y/o cuantificando la actividad del complemento asociada con: (a) el sujeto en un punto de tiempo inicial o durante un período de tiempo inicial; o (b) una muestra biológica obtenida del sujeto en el punto de tiempo inicial o durante el período de tiempo inicial; y (2) detectando y/o cuantificando la actividad del complemento asociada con: (a) el sujeto en un punto de tiempo posterior o durante un período de tiempo posterior; o (b) una muestra biológica obtenida del sujeto en el punto de tiempo posterior o durante el período de tiempo posterior; y (3) monitorizando la ELA en el sujeto evaluando cualquier cambio en la actividad del complemento detectado y/o cuantificado entre el punto o periodo de tiempo inicial y el punto o período de tiempo posterior. La detección y/o cuantificación de la actividad del complemento puede incluir la detección y/o cuantificación de un biomarcador de la actividad del complemento. El biomarcador de la actividad del complemento puede seleccionarse de uno o más de C5a, C5b-9, C5b-9 soluble, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H. El biomarcador de la actividad del complemento puede detectarse y/o cuantificarse en el LCR, plasma y/o suero del sujeto. Se puede determinar que el sujeto tiene ELA definida o ELA probable según los criterios revisados de El Escorial.
Los sujetos con ELA o con sospecha de tener ELA pueden ser estratificados en dos o más grupos, detectando y/o cuantificando la actividad del complemento asociada con cada sujeto o una muestra biológica de cada sujeto y asignando cada sujeto a al menos uno de los dos o más grupos en función de la actividad del complemento detectada y/o cuantificada. La detección y/o cuantificación de la actividad del complemento puede incluir la detección y/o cuantificación de un biomarcador de la actividad del complemento. El biomarcador de la actividad del complemento puede seleccionarse de uno o más de C5a, C5b-9, C5b-9 soluble, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H. El biomarcador de la actividad del complemento puede detectarse y/o cuantificarse en el LCR, plasma y/o suero del sujeto. Los sujetos pueden ser asignados a un grupo de tratamiento en función de los niveles de biomarcadores de la actividad del complemento en el LCR, plasma y/o suero que estén elevados en comparación con los niveles de biomarcadores de la actividad del complemento en el LCR, plasma y/o suero en sujetos sin ELA. El grupo de tratamiento puede caracterizarse por la elegibilidad para el tratamiento con zilucoplán. Se puede determinar que el sujeto tiene ELA definida o ELA probable según los criterios revisados de El Escorial.
La dosis y/o el régimen de inhibidor del complemento administrado a un sujeto según los métodos de tratamiento descritos en la presente memoria se pueden determinar en función del nivel de un biomarcador de actividad del complemento detectado en LCR, plasma y/o suero obtenido del sujeto antes del tratamiento. El biomarcador de actividad del complemento detectado en LCR, plasma y/o suero obtenido del sujeto antes del tratamiento se puede seleccionar de uno o más de C5a, C5b-9, C5b-9 soluble, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H. La dosis y/o el régimen de inhibidor del complemento administrado se pueden ajustar después de una o más administraciones previas de inhibidor del complemento en función del nivel de un biomarcador de actividad del complemento detectado en LCR, plasma y/o suero obtenido del sujeto después de una o más administraciones previas. El biomarcador de actividad del complemento detectado en el LCR, plasma y/o suero obtenido del sujeto después de una o más administraciones previas puede seleccionarse de uno o más de C5a, C5b-9, C5b-9 soluble, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H. El inhibidor del complemento administrado puede ser zilucoplán.
En algunas realizaciones, el sujeto tiene o se sospecha que tiene una barrera hematoencefálica deteriorada. Se puede determinar que el sujeto tiene ELA definida o ELA probable según los criterios revisados de El Escorial. Se puede evaluar si el sujeto tiene una barrera hematoencefálica deteriorada determinando el cociente de albúmina del sujeto.
La selección de un sujeto para el tratamiento puede incluir la evaluación de la presencia o el nivel de al menos un biomarcador en una muestra del sujeto y la selección del sujeto para el tratamiento con el inhibidor del complemento en función de la evaluación de la presencia o el nivel del al menos un biomarcador en la muestra del sujeto. El al menos un biomarcador puede incluir uno o más de un biomarcador de degeneración neuroaxonal, un biomarcador de neuroinflamación y un biomarcador de actividad del complemento. La muestra del sujeto puede incluir una muestra de plasma y/o una muestra de LCR. El biomarcador de degeneración neuroaxonal puede ser pNfH y/o NfL. El biomarcador de neuroinflamación puede incluir proteína-1 quimioatrayente de monocitos (MCP-1), quitotriosidasa-1 (CHIT1) y/o proteína 1 similar a quitinasa-3 (YKL-40). El biomarcador de actividad del complemento puede incluir C5a, C5b-9, sC5b-9, complejo C5b6, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y/o Factor H. Los niveles de uno o más de Nfl, pNfH, CHIT1, C5a y sC5b-9 pueden estar elevados en la muestra del sujeto en relación con los niveles en una muestra del sujeto de un sujeto sin ELA. La muestra del sujeto y la muestra del sujeto de un sujeto sin ELA pueden incluir LCR. La muestra del sujeto puede obtenerse de un sujeto con una función de barrera hematoencefálica deteriorada. Uno o más de C3a, Bb y Ba pueden estar elevados en la muestra del sujeto en relación con los niveles en una muestra del sujeto de un sujeto sin ELA. La muestra del sujeto y la muestra del sujeto de un sujeto sin ELA pueden incluir plasma. Los niveles de C3a pueden estar elevados en la muestra del sujeto en relación con los niveles en una muestra del sujeto de un sujeto sin ELA.
En algunas realizaciones, el sujeto para el tratamiento se selecciona según cualquiera de los métodos descritos en la presente memoria [por ejemplo, basándose en la evaluación de la presencia o el nivel de al menos un biomarcador (por ejemplo, un biomarcador de degeneración neuroaxonal, un biomarcador de neuroinflamación y/o un biomarcador de actividad del complemento).
En algunas realizaciones, el zilucoplán está comprendido en una composición y la composición reduce, previene, estabiliza o revierte uno o más efectos de la ELA experimentados por el sujeto. Antes del tratamiento, la gravedad de la enfermedad de ELA del sujeto puede estar elevada y/o puede estar aumentando a una velocidad específica. El tratamiento puede estabilizar o reducir la gravedad de la enfermedad de ELA del sujeto y/o reducir la velocidad específica a la que aumenta la gravedad de la enfermedad de ELA del sujeto. El cambio en la gravedad de la enfermedad de ELA del sujeto puede medirse mediante ALSFRS-R. Antes del tratamiento, la función respiratoria del sujeto puede estar disminuida y/o puede estar disminuyendo a una velocidad específica. El tratamiento con el inhibidor del complemento puede estabilizar o mejorar la función respiratoria del sujeto y/o reducir la velocidad específica a la que disminuye la función respiratoria del sujeto. El cambio en la función respiratoria del sujeto puede evaluarse mediante SVC. Antes del tratamiento, la fuerza muscular del sujeto puede estar disminuida y/o disminuyendo a una velocidad específica y el tratamiento con la composición puede estabilizar o mejorar la fuerza muscular del sujeto y/o reducir la velocidad específica a la que disminuye la fuerza muscular del sujeto. El cambio en la fuerza muscular del sujeto puede medirse mediante HHD. El tratamiento puede estabilizar o mejorar la capacidad de habla del sujeto y/o la tasa de disminución de la capacidad de habla del sujeto. La capacidad de habla del sujeto puede incluir uno o más de precisión articulatoria, velocidad del habla, porcentaje de la señal del habla emitida, longitud de la fonación, longitud de las consonantes y nasalidad. El tratamiento puede estabilizar o mejorar el perfil de biomarcadores de ELA del sujeto y/o la tasa de cambio del perfil de biomarcadores de ELA del sujeto. El perfil de biomarcadores de ELA del sujeto puede incluir un biomarcador seleccionado de uno o más de pNfH, NfL, C5 y un biomarcador de la actividad del complemento. El biomarcador de la actividad del complemento puede seleccionarse de uno o más de C5a, C5b-9, C5b-9 soluble, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H. El biomarcador de la actividad del complemento puede detectarse en el LCR, plasma y/o suero del sujeto. La dosis y/o el régimen de la composición se pueden ajustar en función del nivel de un biomarcador de actividad del complemento detectado en una muestra de LCR, muestra de plasma y/o muestra de suero obtenida del sujeto después de una o más administraciones previas de la composición. El biomarcador de actividad del complemento detectado en la muestra de LCR, muestra de plasma y/o suero obtenido del sujeto después de una o más administraciones previas de la composición se puede seleccionar de uno o más de C5a, C5b-9, C5b-9 soluble, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H. El sujeto puede tener o sospecharse que tiene miastenia grave. El sujeto puede ser positivo para al menos un autoanticuerpo. El al menos un autoanticuerpo puede incluir uno o más de anticuerpo anti-receptor de acetilcolina, anti-proteína relacionada con el receptor de LDL 4, antiagrina y anti-tirosina quinasa de receptor asociado al músculo. El sujeto puede tener una función de barrera hematoencefálica deteriorada. La función de barrera hematoencefálica deteriorada se puede evaluar determinando el cociente de albúmina del sujeto. Se puede determinar que el sujeto tiene ELA definida o ELA probable según los criterios revisados de El Escorial.
La ELA en un sujeto se puede diagnosticar detectando y/o cuantificando la actividad del complemento asociada con una muestra biológica obtenida del sujeto y diagnosticando al sujeto con ELA en función de la actividad del complemento detectada y/o cuantificada. La etapa de detectar y/o cuantificar la actividad del complemento asociada con la muestra biológica puede incluir detectar y/o cuantificar un biomarcador de la actividad del complemento en la muestra biológica. El biomarcador de la actividad del complemento se puede seleccionar de uno o más de C5a, C5b-9, C5b-9 soluble, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H. La muestra biológica puede incluir LCR, plasma y/o suero del sujeto.
La ELA en un sujeto se puede monitorizar detectando y/o cuantificando la actividad del complemento asociada con una muestra biológica obtenida del sujeto en un punto de tiempo inicial o durante un período de tiempo inicial; detectando y/o cuantificando la actividad del complemento asociada con una muestra biológica obtenida del sujeto en un punto de tiempo posterior o durante un período de tiempo posterior; y monitorizando la ELA en el sujeto evaluando cualquier cambio en la actividad del complemento detectado y/o cuantificado entre la muestra biológica obtenida del sujeto en el punto de tiempo inicial o durante el período de tiempo inicial y la muestra biológica obtenida del sujeto en el punto de tiempo posterior o durante el período de tiempo posterior. La detección y/o cuantificación de la actividad del complemento puede incluir la detección y/o cuantificación de un biomarcador de la actividad del complemento. El biomarcador de la actividad del complemento puede seleccionarse de uno o más de C5a, C5b-9, C5b-9 soluble, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H. La muestra biológica obtenida del sujeto en el punto de tiempo inicial o durante el período de tiempo inicial y/o la muestra biológica obtenida del sujeto en el punto de tiempo posterior o durante el período de tiempo posterior puede incluir LCR, plasma y/o suero. El sujeto puede tener ELA definida o ELA probable, como se evalúa según los criterios revisados de El Escorial.
Los sujetos con ELA o con sospecha de tener ELA pueden ser estratificados en dos o más grupos detectando y/o cuantificando la actividad del complemento asociada con una muestra biológica obtenida de cada sujeto y asignando cada sujeto a al menos uno de los dos o más grupos en función de la actividad del complemento detectada y/o cuantificada. La detección y/o cuantificación de la actividad del complemento puede incluir la detección y/o cuantificación de un biomarcador de la actividad del complemento. El biomarcador de la actividad del complemento puede seleccionarse de uno o más de C5a, C5b-9, C5b-9 soluble, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H. La muestra biológica obtenida de cada sujeto puede incluir LCR, plasma y/o suero. Los dos o más grupos pueden incluir un grupo de tratamiento, en donde los sujetos son asignados al grupo de tratamiento en función de los niveles de biomarcadores de la actividad del complemento en LCR, plasma y/o suero que están elevados en comparación con los niveles de biomarcadores de la actividad del complemento en LCR, plasma y/o suero en sujetos sin ELA. El grupo de tratamiento puede caracterizarse por la elegibilidad para el tratamiento con zilucoplán. Se puede determinar que el sujeto tiene ELA definida o ELA probable según los criterios revisados de El Escorial. La dosis y/o el régimen de la composición se pueden determinar según el nivel de un biomarcador de actividad del complemento detectado en una muestra de LCR, muestra de plasma y/o suero obtenido del sujeto antes del tratamiento. El biomarcador de actividad del complemento detectado en la muestra de LCR, muestra de plasma y/o suero obtenido del sujeto antes del tratamiento se puede seleccionar de uno o más de C5a, C5b-9, C5b-9 soluble, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H.
En algunas realizaciones, el zilucoplán está comprendido en una composición y el sujeto tiene o se sospecha que tiene una barrera hematoencefálica deteriorada, en donde la composición reduce, previene, estabiliza o revierte uno o más efectos de la indicación relacionada con el complemento. Se puede determinar que el sujeto tiene ELA definida o ELA probable según los criterios revisados de El Escorial. Se puede evaluar al sujeto para determinar si tiene una barrera hematoencefálica deteriorada determinando el cociente de albúmina del sujeto.
En algunas realizaciones, el zilucoplán está comprendido en una composición y el método incluye evaluar la presencia o el nivel de al menos un biomarcador en una muestra del sujeto y seleccionar al sujeto para el tratamiento con zilucoplán en función de la evaluación de la presencia o el nivel del al menos un biomarcador en la muestra del sujeto. El al menos un biomarcador puede incluir uno o más de un biomarcador de degeneración neuroaxonal, un biomarcador de neuroinflamación y un biomarcador de actividad del complemento. La muestra del sujeto puede incluir una muestra de plasma y/o una muestra de LCR. El biomarcador de degeneración neuroaxonal puede ser pNfH y/o NfL. El biomarcador de neuroinflamación puede incluir MCP-1, CHIT1 y/o YKL-40. El biomarcador de actividad del complemento puede incluir C5a, incluyendo C5b-9, sC5b-9, complejo C5b6, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y/o Factor H. Los niveles de uno o más de Nfl, pNfH, CHIT1, C5a y sC5b-9 pueden estar elevados en la muestra del sujeto (por ejemplo, LCR) en relación con los niveles en la muestra de un sujeto de un sujeto sin ELA. La muestra del sujeto puede obtenerse de un sujeto con una función de barrera hematoencefálica deteriorada. Uno o más de C3a, Bb y Ba pueden estar elevados en la muestra del sujeto (por ejemplo, plasma) en relación con los niveles en la muestra de un sujeto de un sujeto sin ELA. Los niveles de C3a pueden estar elevados en la muestra del sujeto en relación con los niveles en la muestra de un sujeto de un sujeto sin ELA.
Breve descripción de las figuras
Los anteriores y otros objetos, características y ventajas de realizaciones particulares de la divulgación serán evidentes a partir de la siguiente descripción e ilustraciones en las figuras adjuntas.
La Fig. 1 es un gráfico que muestra las veces de cambio en los niveles de biomarcadores en el LCR de sujetos con una barrera hematoencefálica deteriorada (determinado por la relación albúmina en el LCR:albúmina plasmática). El análisis estadístico se realizó utilizando la prueba de Kruskal-Wallis (*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ****p<0,0001). Los bigotes indican el percentil 5-95 y el "+" dentro de los recuadros denota la media.
La Fig. 2 es un gráfico que muestra las veces de cambio en los niveles de biomarcadores en el LCR de sujetos con barrera hematoencefálica intacta (determinado por la relación albúmina en el LCR:albúmina plasmática). El análisis estadístico se realizó utilizando la prueba de Kruskal-Wallis (*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ****p<0,0001). Los bigotes indican el percentil 5-95 y el "+" dentro de los recuadros denota la media.
La Fig. 3 es un gráfico que muestra los niveles medianos de C5a en muestras de plasma de sujetos de control sanos en comparación con los niveles medianos en sujetos con ELA definida o probable. Las barras de error indican un intervalo de confianza del 95 %. El valor de significación se determinó mediante la prueba de Mann-Whitney con un umbral de p > 0,05.
La Fig.4 es un gráfico que muestra los niveles medianos de sC5b9 en muestras de plasma de sujetos de control sanos en comparación con los niveles medianos en sujetos con ELA definida o probable. Las barras de error indican un intervalo de confianza del 95 %. El valor de significación se determinó mediante la prueba de Mann-Whitney con un umbral de p > 0,05.
La Fig. 5 es un gráfico que muestra los niveles medianos de C3a en muestras de plasma de sujetos de control sanos en comparación con los niveles medianos en sujetos con ELA definida o probable. Las barras de error indican un intervalo de confianza del 95 %. El valor de significación se determinó mediante la prueba de Mann-Whitney con un umbral de p > 0,05.
La Fig. 6 es un gráfico que muestra los niveles medianos de C4a en muestras de plasma de sujetos de control sanos en comparación con los niveles medianos en sujetos con ELA definida o probable. Las barras de error indican un intervalo de confianza del 95 %. El valor de significación se determinó mediante la prueba de Mann-Whitney con un umbral de p > 0,05.
La Fig. 7 es un gráfico que muestra los niveles medianos de Ba en muestras de plasma de sujetos de control sanos en comparación con los niveles medianos en sujetos con ELA definida o probable. Las barras de error indican un intervalo de confianza del 95 %. El valor de significación se determinó mediante la prueba de Mann-Whitney con un umbral de p > 0,05.
La Fig. 8 es un gráfico que muestra los niveles medianos de Bb en muestras de plasma de sujetos de control sanos en comparación con los niveles medianos en sujetos con ELA definida o probable. Las barras de error indican un intervalo de confianza del 95 %. El valor de significación se determinó mediante la prueba de Mann-Whitney con un umbral de p > 0,05.
La Fig. 9 es un gráfico que muestra los niveles medianos de fH en muestras de plasma de sujetos de control sanos en comparación con los niveles medianos en sujetos con ELA definida o probable. Las barras de error indican un intervalo de confianza del 95 %. El valor de significación se determinó mediante la prueba de Mann-Whitney con un umbral de p > 0,05.
La Fig. 10 es un gráfico que muestra los niveles medianos de fl en muestras de plasma de sujetos de control sanos en comparación con los niveles medianos en sujetos con ELA definida o probable. Las barras de error indican un intervalo de confianza del 95 %. El valor de significación se determinó mediante la prueba de Mann-Whitney con un umbral de p > 0,05.
La Fig. 11 es un gráfico que muestra los niveles medianos de C5a en muestras de LCR de sujetos de control sanos en comparación con los niveles medianos en sujetos con ELA definida o probable. Las barras de error indican un intervalo de confianza del 95 %. El valor de significación se determinó mediante la prueba de Mann-Whitney con un umbral de p > 0,05.
La Fig. 12 es un gráfico que muestra los niveles medianos de sC5b9 en muestras de LCR de sujetos de control sanos en comparación con los niveles medianos en sujetos con ELA definida o probable. Las barras de error indican un intervalo de confianza del 95 %. El valor de significación se determinó mediante la prueba de Mann-Whitney con un umbral de p > 0,05.
La Fig. 13 es un gráfico que muestra los niveles medianos de C3a en muestras de LCR de sujetos de control sanos en comparación con los niveles medianos en sujetos con ELA definida o probable. Las barras de error indican un intervalo de confianza del 95 %. El valor de significación se determinó mediante la prueba de Mann-Whitney con un umbral de p > 0,05.
La Fig. 14 es un gráfico que muestra los niveles medianos de C4a en muestras de LCR de sujetos de control sanos en comparación con los niveles medianos en sujetos con ELA definida o probable. Las barras de error indican un intervalo de confianza del 95 %. El valor de significación se determinó mediante la prueba de Mann-Whitney con un umbral de p > 0,05.
La Fig. 15 es un gráfico que muestra los niveles medianos de Ba en muestras de LCR de sujetos de control sanos en comparación con los niveles medianos en sujetos con ELA definida o probable. Las barras de error indican un intervalo de confianza del 95 %. El valor de significación se determinó mediante la prueba de Mann-Whitney con un umbral de p > 0,05.
La Fig. 16 es un gráfico que muestra los niveles medianos de Bb en muestras de LCR de sujetos de control sanos en comparación con los niveles medianos en sujetos con ELA definida o probable. Las barras de error indican un intervalo de confianza del 95 %. El valor de significación se determinó mediante la prueba de Mann-Whitney con un umbral de p > 0,05.
La Fig. 17 es un gráfico que muestra los niveles medianos de fH en muestras de LCR de sujetos de control sanos en comparación con los niveles medianos en sujetos con ELA definida o probable. Las barras de error indican un intervalo de confianza del 95 %. El valor de significación se determinó mediante la prueba de Mann-Whitney con un umbral de p > 0,05.
La Fig. 18 es un gráfico que muestra los niveles medianos de fl en muestras de LCR de sujetos de control sanos en comparación con los niveles medianos en sujetos con ELA definida o probable. Las barras de error indican un intervalo de confianza del 95 %. El valor de significación se determinó mediante la prueba de Mann-Whitney con un umbral de p > 0,05.
La Fig. 19 es un gráfico que muestra los valores del cociente de albúmina determinados usando muestras de plasma y LCR de sujetos de control sanos y sujetos con ELA definida o probable. Se indican los niveles asociados con la barrera hematoencefálica intacta, levemente deteriorada o moderadamente deteriorada. Las barras de error indican un intervalo de confianza del 95 %. El valor de significación se determinó mediante la prueba de Mann-Whitney con un umbral de p > 0,05.
La Fig. 20 es un gráfico que muestra los niveles de biomarcadores de cadena ligera de neurofilamentos (NfL) y cadena pesada de neurofilamentos fosforilada (pNfH) en el LCR de sujetos de control sanos y sujetos con ELA definida o probable. Para NfL en ELA, N=28 y para pNfH en ELA, N=17. Las barras de error indican un intervalo de confianza del 95 %. Los valores de significación se determinaron mediante la prueba de Mann-Whitney (2 grupos) o la prueba de Kruskal-Wallis (3 grupos).
La Fig. 21 es un gráfico que muestra los niveles de los biomarcadores quitotriosidasa-1 (CHIT1) y proteína 1 similar a quitinasa-3 (YKL-40) en el LCR de sujetos de control sanos y sujetos con ELA (N=17). Las barras de error indican un intervalo de confianza del 95 %. Los valores de significación se determinaron mediante la prueba de Mann-Whitney (2 grupos) o la prueba de Kruskal-Wallis (3 grupos). "ns" indica que no hay diferencia significativa.
Descripción detallada
Introducción
Las realizaciones de la presente divulgación se refieren a compuestos y composiciones para modular la actividad del complemento y a métodos de uso relacionados. La actividad del complemento protege al cuerpo de patógenos extraños, pero puede conducir a la destrucción de células propias con una actividad elevada o una regulación deficiente. Los moduladores del complemento pueden ser inhibidores del complemento, como el zilucoplán. El zilucoplán es un péptido macrocíclico sintético que se une al componente 5 del complemento (C5) con una afinidad subnanomolar e inhibe alostéricamente su escisión en C5a y C5b tras la activación de las vías clásica, alternativa o de lectina (véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Número 10.106.579).
En la presente memoria se incluye zilucoplán para su uso en un método de tratamiento de la ELA mediante la administración de zilucoplán. El zilucoplán se puede utilizar para tratar la ELA reduciendo o eliminando los efectos nocivos de la destrucción de tejidos propios mediada por el complemento asociada con el complemento hiperactivo. Estas y otras realizaciones de la divulgación se describen en detalle a continuación.
I.Compuestos y composiciones
Tal y como se utiliza en la presente memoria, "actividad del complemento" incluye la activación de la cascada del complemento, la formación de productos de escisión a partir de un componente del complemento, como C3 o C5, el ensamblaje de complejos aguas abajo después de un evento de escisión, o cualquier proceso o evento que concurra a, o resulte de, la escisión de un componente del complemento, por ejemplo, C3 o C5. Los inhibidores del complemento pueden incluir inhibidores de C5 que bloquean la activación del complemento a nivel del componente del complemento C5. Los inhibidores de C5 pueden unirse a C5 y evitar su escisión, por la convertasa de C5, en los productos de escisión C5a y C5b. Tal y como se utiliza en la presente memoria, "componente del complemento C5" o "C5" se define como un complejo que es escindido por la convertasa de C5 en al menos los productos de escisión, C5a y C5b. Los "inhibidores de C5", como se hace referencia en la presente memoria, incluyen cualquier compuesto o composición que inhibe el procesamiento o la escisión del complejo del componente del complemento C5 escindido previamente o los productos de escisión del componente del complemento C5.
Se entiende que la inhibición de la escisión de C5 impide el ensamblaje y la actividad del complejo de ataque de membrana citolítico (MAC) en los eritrocitos deficientes en la proteína adherente de glicosilfosfatidilinositol (GPI). En algunos casos, los inhibidores de C5 también pueden unirse a C5b, lo que impide la unión de C6 y el ensamblaje posterior del MAC C5b-9.
Los compuestos inhibidores de C5 se presentan en la Tabla 1. El inhibidor de C5 para su uso en la presente invención es zilucoplán.
Tabla 1. Inhibidores de C5
Compuestos basados en péptidos
Según la presente divulgación, cualquier molécula basada en aminoácidos (natural o no natural) puede denominarse un "polipéptido" y este término abarca "péptidos", "peptidomiméticos" y "proteínas". Tradicionalmente, se considera que el tamaño de los "péptidos" varía de aproximadamente 4 a aproximadamente 50 aminoácidos. Los polipéptidos mayores de aproximadamente 50 aminoácidos generalmente se denominan "proteínas". El polipéptido de la presente invención es zilucoplán.
Los polipéptidos cíclicos incluyen cualquier polipéptido que tenga como parte de su estructura una o más características cíclicas, como un bucle y/o un enlace interno. Los polipéptidos cíclicos pueden formarse cuando una molécula actúa como un resto de puente para unir dos o más regiones del polipéptido. Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "resto de puente" se refiere a uno o más componentes de un puente formado entre dos aminoácidos adyacentes o no adyacentes, aminoácidos no naturales o no aminoácidos en un polipéptido. Los restos de puente pueden tener cualquier tamaño o composición. Los restos de puente pueden incluir uno o más enlaces químicos entre dos aminoácidos adyacentes o no adyacentes, aminoácidos no naturales, residuos distintos de aminoácidos o combinaciones de los mismos. Dichos enlaces químicos pueden ser entre uno o más grupos funcionales en aminoácidos adyacentes o no adyacentes, aminoácidos no naturales, residuos distintos de aminoácidos o combinaciones de los mismos. Los restos de puente pueden incluir uno o más de un enlace amida (lactama), un enlace disulfuro, un enlace tioéter, un anillo aromático, un anillo de triazol y una cadena hidrocarbonada. Los restos de puente pueden incluir un enlace amida entre una funcionalidad amina y una funcionalidad carboxilato, cada una presente en una cadena lateral de un aminoácido, un aminoácido no natural o un residuo distinto de aminoácido. La funcionalidad amina o carboxilato puede ser parte de un residuo distinto de aminoácido o de un residuo de aminoácido no natural.
Los polipéptidos inhibidores de C5 pueden ciclarse a través del extremo carboxi, el extremo amino o cualquier otro punto de unión conveniente, como, por ejemplo, a través del azufre de una cisteína (por ejemplo, a través de la formación de enlaces disulfuro entre dos residuos de cisteína en una secuencia) o cualquier cadena lateral de un residuo de aminoácido. Otros enlaces que forman bucles cíclicos pueden incluir enlaces maleimida, enlaces amida, enlaces éster, enlaces éter, enlaces tiol éter, enlaces hidrazona o enlaces acetamida.
En algunas realizaciones, el zilucoplán se puede sintetizar en soportes sólidos (por ejemplo, resina de amida rink) mediante síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS). Los métodos de SPPS son conocidos en la técnica y se pueden realizar con grupos protectores ortogonales. En algunas realizaciones, el zilucoplán se puede sintetizar mediante SPPS con química Fmoc y/o química Boc. Los péptidos sintetizados se pueden escindir de soportes sólidos utilizando técnicas estándar.
Los péptidos se pueden purificar mediante cromatografía [p. ej., cromatografía de exclusión por tamaño (SEC) y/o cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC)]. La HPLC puede incluir HPLC de fase inversa (RP-HPLC). Los péptidos se pueden liofilizar después de la purificación. Los péptidos purificados se pueden obtener como péptido puro o como una sal de péptido. Las sales residuales que forman las sales de péptidos pueden incluir, pero no se limitan a, ácido trifluoroacético (TFA), acetato y/o hidrocloruro. En algunas realizaciones, el zilucoplán se obtiene como una sal de péptido. La sal de péptido puede ser una sal de péptido con TFA. Las sales residuales se pueden eliminar de los péptidos purificados según métodos conocidos (p. ej., mediante el uso de columnas de desalinización).
Los polipéptidos inhibidores de C5 cíclicos se pueden formar utilizando un resto lactama. Dichos polipéptidos cíclicos se pueden formar, por ejemplo, mediante síntesis en una resina Wang de soporte sólido utilizando la química estándar de Fmoc. En algunos casos, Fmoc-ASP(alil)-OH y Fmoc-LYS(alloc)-OH se incorporan a los polipéptidos para que sirvan como monómeros precursores para la formación de puentes lactama.
Un "peptidomimético" o "mimético de polipéptido" es un polipéptido en el que la molécula contiene elementos estructurales que no se encuentran en los polipéptidos naturales (es decir, polipéptidos compuestos únicamente por los 20 aminoácidos proteinogénicos). Los peptidomiméticos pueden ser capaces de recapitular o imitar la(s) acción(es) biológica(s) de un péptido natural. Un peptidomimético puede diferir de los polipéptidos naturales en muchos aspectos, por ejemplo, a través de cambios en la estructura de la cadena principal o a través de la presencia de aminoácidos que no se encuentran en la naturaleza. En algunos casos, los peptidomiméticos pueden incluir aminoácidos con cadenas laterales que no se encuentran entre los 20 aminoácidos proteinogénicos conocidos; restos de puente no basados en polipéptidos utilizados para efectuar la cidización entre los extremos o porciones internas de la molécula; sustituciones del resto de hidrógeno del enlace amida por grupos metilo (N-metilación) u otros grupos alquilo; reemplazo de un enlace peptídico con un grupo químico o enlace que es resistente a tratamientos químicos o enzimáticos; modificaciones N y C-terminales; y/o conjugación con una extensión no peptídica (tal como polietilenglicol, lípidos, carbohidratos, nucleósidos, nucleótidos, bases de nucleósidos, varias moléculas pequeñas o grupos fosfato o sulfato).
Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "aminoácido" incluye los residuos de los aminoácidos naturales, así como de los aminoácidos no naturales. Los 20 aminoácidos proteinogénicos naturales se identifican y se hace referencia a ellos en la presente memoria mediante las designaciones de una letra o tres letras siguientes: ácido aspártico (Asp:D), isoleucina (Ile:I), treonina (Thr:T), leucina (Leu:L), serina (Ser:S), tirosina (Tyr:Y), ácido glutámico (Glu:E), fenilalanina (Phe:F), prolina (Pro:P), histidina (His:H), glicina (Gly:G), lisina (Lys:K), alanina (Ala:A), arginina (Arg:R), cisteína (Cys:C), triptófano (Trp:W), valina (Val:V), glutamina (Gln:Q), metionina (Met:M), asparagina (Asn:N). Los aminoácidos naturales existen en sus formas estereoisoméricas levógiras (L). Los aminoácidos a los que se hace referencia en la presente memoria son estereoisómeros L, salvo que se indique lo contrario. El término "aminoácido" también incluye aminoácidos que portan un grupo protector de amino convencional (por ejemplo, acetilo o benciloxicarbonilo), así como aminoácidos naturales y no naturales protegidos en el extremo carboxi (por ejemplo, como un éster o amida de alquilo (C1-C6), fenilo o bencilo; o como una amida alfa-metilbencilo). Los expertos en la técnica conocen otros grupos protectores de amino y carboxi adecuados (véase, por ejemplo, Greene, TW; Wutz, P.G.M., Protecting Groups In Organic Synthesis; segunda edición, 1991, Nueva York, John Wiley & sons, Inc., y los documentos citados en el mismo).
Los aminoácidos "no naturales" tienen cadenas laterales u otras características que no están presentes en los 20 aminoácidos naturales enumerados anteriormente e incluyen, pero no se limitan a: N-metil aminoácidos, N-alquil aminoácidos, alfa, alfa aminoácidos sustituidos, beta-aminoácidos, alfa-hidroxi aminoácidos, D-aminoácidos y otros aminoácidos no naturales conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Josephson et al., (2005) J. Am. Chem. Soc.
127: 11727-11735; Forster, AC et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100: 6353-6357; Subtelny et al., (2008) J. Am. Chem. Soc. 130: 6131-6136; Hartman, M.C.T. et al. (2007) PLoS ONE 2:e972; y Hartman et al., (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103:4356-4361). Otros aminoácidos no naturales incluyen ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-carboxílico, ácido 1-amino-2,3-hidro-1H-indeno-1-carboxílico, homolisina, homoarginina, homoserina, ácido 2-aminoadípico, ácido 3-aminoadípico, beta-alanina, ácido aminopropiónico, ácido 2-aminobutírico, ácido 4-aminobutírico, ácido 5-aminopentanoico, ácido 5-aminohexanoico, ácido 6-aminocaproico, ácido 2-aminoheptanoico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 3-aminoisobutírico, ácido 2-aminopimélico, desmosina, ácido 2,3-diaminopropiónico, N-etilglicina, N-etilasparagina, homoprolina, hidroxilisina, alo-hidroxilisina, 3-hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, isodesmosina, alo-isoleucina, N-metilpentilglicina, naftilalanina, ornitina, pentilglicina, tioprolina, norvalina, terc-butilglicina, fenilglicina, azatriptófano, 5-azatriptófano, 7-azatriptófano, 4-fluorofenilalanina, penicilamina, sarcosina, homocisteína, ácido 1-aminociclopropanocarboxílico, ácido 1-aminociclobutanocarboxílico, ácido 1-aminociclopentanocarboxílico, ácido 1- aminociclohexanocarboxílico, ácido 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, ácido (S)-2-amino-3-(1 H-tetrazol-5-il)propanoico, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina, ciclopropilglicina, q-^-metil-arginina, 4- clorofenilalanina, 3-clorotirosina, 3-fluorotirosina, 5-fluorotriptófano, 5- clorotriptófano, citrulina, 4-cloro-homofenilalanina, homofenilalanina, 4-aminometil-fenilalanina, 3-aminometilfenilalanina, octilglicina, norleucina, ácido tranexámico, ácido 2-amino pentanoico, ácido 2-amino hexanoico, ácido 2- amino heptanoico, ácido 2-amino octanoico, ácido 2-amino nonanoico, ácido 2-amino decanoico, ácido 2-amino undecanoico, ácido 2-amino dodecanoico, ácido aminovalérico y ácido 2-(2-aminoetoxi)acético, ácido pipecólico, 2-carboxiazetidina, hexafluoroleucina, 3-fluorovalina, ácido 2-amino-4,4-difluoro-3-metilbutanoico, 3-fluoro-isoleucina, 4- fluoroisoleucina, 5-fluoroisoleucina, 4-metil-fenilglicina, 4-etil-fenilglicina, 4-isopropil-fenilglicina, ácido (S)-2-amino-5- azidopentanoico (también denominado en la presente memoria como "X02"), ácido (S)-2-aminohept-6-enoico (también denominado en la presente memoria como "X30"), ácido (S)-2-aminopent-4-inoico (también denominado en la presente memoria como "X31"), ácido (S)-2-aminopent-4-enoico (también denominado en la presente memoria como "X12"), ácido (S)-2-amino-5-(3-metilguanidino) pentanoico, ácido (S)-2-amino-3-(4-(aminometil)fenil)propanoico, ácido (S)-2-amino-3-(3-(aminometil)fenil)propanoico, ácido (S)-2-amino-4-(2-aminobenzo[a(]oxazol-5-il)butanoico, (S)-leucinol, (S)-valinol, (S)-terc-leucinol, (R)-3-metilbutan-2-amina, (S)-2-metil-1-fenilpropan-1-amina y (S)-W,2-dimetil-1-(piridin-2-il)propan-1-amina, ácido (S)-2-amino-3-(oxazol-2-il)propanoico, ácido (S)-2-amino-3-(oxazol-5-il)propanoico, ácido (S)-2-amino-3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)propanoico, ácido (S)-2-amino-3-(1,2,4-oxadiazol-3-il)propanoico, ácido (S)-2- amino-3-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)propanoico y ácido (S)-2-amino-3-(1 H-indazol-3-il)propanoico, ácido (S)-2-amino-3- (oxazol-2-il)butanoico, ácido (S)-2-amino-3-(oxazol-5-il)butanoico, ácido (S)-2-amino-3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)butanoico, ácido (S)-2-amino-3-(1,2,4-oxadiazol-3-il)butanoico, ácido (S)-2-amino-3-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)butanoico y ácido (S)-2-amino-3-(1 H-indazol-3-il)butanoico, ácido 2-(2'MeOfenil)-2-amino acético, ácido tetrahidro 3-isoquinolincarboxílico y estereoisómeros de los mismos (incluidos, pero no limitados a, los isómeros D y L).
Los aminoácidos no naturales adicionales incluyen aminoácidos fluorados en donde uno o más átomos de hidrógeno unidos al carbono se reemplazan por flúor. El número de átomos de flúor incluidos puede variar desde 1 hasta todos los átomos de hidrógeno inclusive. Los ejemplos de dichos aminoácidos incluyen, pero no se limitan a, 3-fluoroprolina, 3,3-difluoroprolina,
4- fluoroprolina, 4,4-difluoroprolina, 3,4-difluroprolina, 3,3,4,4-tetrafluoroprolina, 4-fluorotriptófano, 5-fluorotriptófano, 6- fluorotriptófano, 7-fluorotriptófano y estereoisómeros de los mismos.
Otros aminoácidos no naturales incluyen aquellos que están disustituidos en el carbono a. Estos incluyen aminoácidos en los que los dos sustituyentes en el carbono a son iguales, por ejemplo, el ácido a-aminoisobutírico y el ácido 2-amino-2-etilbutanoico, así como aquellos en los que los sustituyentes son diferentes, por ejemplo, a-metilfenilglicina y a-metilprolina. Además, los sustituyentes en el carbono a pueden tomarse juntos para formar un anillo, por ejemplo, ácido 1-aminociclopentanocarboxílico, ácido 1-aminociclobutanocarboxílico, ácido 1-aminociclohexanocarboxílico, ácido 3-aminotetrahidrofuran-3-carboxílico, ácido 3-aminotetrahidropiran-3-carboxílico, ácido 4-aminotetrahidropiran-4- carboxílico, ácido 3-aminopirrolidin-3-carboxílico, ácido 3-aminopiperidin-3-carboxílico, ácido 4-aminopiperidin-4-carboxílico y estereoisómeros de los mismos.
Los aminoácidos no naturales adicionales incluyen análogos del triptófano en los que el sistema de anillo indólico se reemplaza por otro sistema de anillo bicíclico de 9 o 10 miembros con 0, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S. Cada sistema de anillo puede estar saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado. El sistema de anillo puede estar sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes en cualquier átomo sustituible. Cada sustituyente puede seleccionarse independientemente de H, F, Cl, Br, CN, COOR, CONRR', oxo, OR, NRR'. Cada R y R' puede seleccionarse independientemente de H, alquilo C1-C20 o alquilo C1 -C20-O-alquilo C1-20.
Los análogos del triptófano (también denominados en la presente memoria "análogos de triptófano") pueden ser útiles en la optimización de polipéptidos o polipéptido. Los análogos de triptófano pueden incluir 5-fluorotriptófano [(5-F)W], 5- metil-O-triptófano [(5-MeO)W], 1 -metiltriptófano [(1-Me-W) o (1-Me)W], D-triptófano (D-Trp), azatriptófano (incluidos, pero no limitados a, 4-azatriptófano, 7-azatriptófano y 5-azatriptófano), 5-clorotriptófano, 4-fluorotriptófano, 6- fluorotriptófano, 7-fluorotriptófano y estereoisómeros de los mismos. Excepto cuando se indique lo contrario, el término "azatriptófano" y su abreviatura, "azaTrp", tal y como se utilizan en la presente memoria, se refieren a 7- azatriptófano.
Los residuos de aminoácidos modificados incluyen aquellos que están bloqueados químicamente (de manera reversible o irreversible); modificados químicamente en su grupo amino N-terminal o en sus grupos de cadena lateral; modificados químicamente en la cadena principal de amida, como, por ejemplo, estereoisómeros N-metilados, estereoisómeros D (aminoácidos no naturales) y L (aminoácidos naturales); o residuos en donde los grupos funcionales de la cadena lateral están modificados químicamente a otro grupo funcional. Los aminoácidos modificados incluyen sulfóxido de metionina; sulfona de metionina; ácido aspártico-(beta-metil éster), un aminoácido modificado del ácido aspártico; N-etilglicina, un aminoácido modificado de la glicina; carboxamida de alanina; y/o un aminoácido modificado de la alanina. Los aminoácidos no naturales se pueden adquirir en Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), Bachem (Torrance, CA) u otros proveedores. Los aminoácidos no naturales pueden incluir además cualquiera de los enumerados en la Tabla 2 de la publicación de patente de EE. UU. US 2011/0172126.
Las abreviaturas utilizadas en la presente memoria incluyen: "Ac" y "NH2" indican extremos acetilados y amidados, respectivamente; "Nvl" significa norvalina; "Phg" significa fenilglicina; "Tbg" significa terc-butilglicina; "Chg" significa ciclohexilglicina; "(N-Me)X" significa la forma N-metilada del aminoácido indicado por la letra o el código de aminoácido de tres letras en lugar de la variable "X" escrita como N-metil-X [por ejemplo, (N-Me)D o (N-Me)Asp significan la forma N-metilada del ácido aspártico o ácido N-metil-aspártico]; "azaTrp" significa azatriptófano; "(4-F)Phe" significa 4- fluorofenilalanina; "Tyr(OMe)" significa O-metil tirosina, "Aib" significa ácido amino isobutírico; "(homo)F" o "(homo)Phe" significa homofenilalanina; "(2-OMe)Phg" se refiere a 2-O-metilfenilglicina; "(5-F)W" se refiere a 5- fluorotriptófano; "DX" se refiere al estereoisómero D del aminoácido "X" dado [por ejemplo, (D-Chg) significa D-ciclohexilglicina]; "(5-MeO)W" se refiere a 5-metil-O-triptófano; "homoC" se refiere a homocisteína; "(1-Me-W)" o "(1-Me)W" se refiere a 1-metiltriptófano; "Nle" se refiere a norleucina; "Tiq" se refiere a un residuo de tetrahidroisoquinolina; "Asp(T)" se refiere a ácido (S)-2-amino-3-(1 H-tetrazol-5-il)propanoico; "(3-Cl-Phe)" se refiere a 3-clorofenilalanina; "[(N-Me-4-F)Phe]" o "(N-Me-4-F)Phe" se refiere a N-metil-4-fluorofenilalanina; "(m-Cl-homo)Phe" se refiere a meta-cloro homofenilalanina; "(des-amino)C" se refiere a ácido 3-tiopropiónico; "(alfa-metil)D" se refiere a ácido alfa-metil L-aspártico; "2Nal" se refiere a 2-naftilalanina; "(3-aminometil)Phe" se refiere a 3-aminometil-L-fenilalanina; "Cle" se refiere a cicloleucina; "Ac-Piran" se refiere a ácido 4-amino-tetrahidro-piran-4-carboxílico; "(Lys-C16)" se refiere a N-s-palmitoil lisina; "(Lys-C12)" se refiere a N-s-lauril lisina; "(Lys-C10)" se refiere a N-s-capril lisina; "(Lys-C8)" se refiere a N-s-caprílica lisina; "[xXylyl(y,z)]" se refiere al resto de puente xililo entre dos aminoácidos que contienen tiol, donde x puede ser m, p u o para indicar el uso de meta, para u orto-dibromoxilenos (respectivamente) para generar restos de puente y los identificadores numéricos,yy z, colocan la posición del aminoácido dentro del polipéptido de los aminoácidos que participan en la ciclización; "[ciclo(y,z)]" se refiere a la formación de un enlace entre dos residuos de aminoácidos, donde los identificadores numéricos,yy z, colocan la posición de los residuos que participan en el enlace; "[ciclo-olefinil(y,z)]" se refiere a la formación de un enlace entre dos residuos de aminoácidos por metátesis de olefina donde los identificadores numéricos,yy z, colocan la posición de los residuos que participan en el enlace; "[ciclo-tioalquil(y,z)]" se refiere a la formación de un enlace tioéter entre dos residuos de aminoácidos donde los identificadores numéricos,yy z, colocan la posición de los residuos que participan en el enlace; "[ciclotriazolil(y,z)]" se refiere a la formación de un anillo de triazol entre dos residuos de aminoácidos donde los identificadores numéricos,yy z, colocan la posición de los residuos que participan en el enlace. "B20" se refiere a N-s-(ácido PEG2-Y-glutámico-ácido N-a-octadecanodioico) lisina [también conocida como ácido (1 S,28S)-1-amino-7,16,25,30-tetraoxo-9,12,18,21 -tetraoxa-6,15,24,29-tetraazahexatetracontano-1,28,46-tricarboxílico].
B20
"B28" se refiere a N-s-(ácido PEG24-Y-glutámico-N-a-hexadecanoil)lisina.
B28
"K14" se refiere a N-s-1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)-3-metilbutil-L-lisina. Todos los demás símbolos se refieren al código estándar de aminoácidos de una letra.
La secuencia de aminoácidos principal de zilucoplán ([ciclo(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaT rp-E-Y-P-Chg-K; SEQ ID NO: 1) incluye 15 aminoácidos (todos L-aminoácidos), incluidos 4 aminoácidos no naturales [ácido N-metilaspártico o "(N-Me)D", terc-butilglicina o "Tbg", 7-azatriptófano o "azaTrp" y ciclohexilglicina o "Chg"]; un puente de lactama entre K1 y D6 de la secuencia polipeptídica; y un residuo de lisina C-terminal con una cadena lateral modificada, formando un residuo de N-£-(ácido PEG24-Y-glutámico-N-a-hexadecanoil)lisina (también denominado en la presente memoria como "B28"). La modificación de la cadena lateral de la lisina C-terminal incluye un espaciador de polietilenglicol (PEG) (PEG24), y el PEG24 está unido a un residuo de ácido L-Y-glutámico que está derivatizado con un grupo palmitoilo.
La forma de ácido libre del zilucoplán tiene una fórmula molecular de C<172>H<278>N<24>O<55>, un peso molecular de 3.562,23 Daltons (Da) y una masa exacta de 3.559,97 uma (véase el Número CAS 1841136-73-9). La forma tetrasódica del zilucoplán tiene una fórmula molecular de C172H278N24O55Na4. La estructura química de la forma de sal sódica del zilucoplán se muestra en la estructura I:
Estructura I
Los cuatro iones de sodio en la estructura se muestran asociados con carboxilatos designados, pero pueden estar asociados con cualquiera de los grupos ácidos de la molécula. La sustancia farmacéutica zilucoplán se proporciona típicamente en forma de sal de sodio y se liofiliza. La forma de base libre de zilucoplán o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de zilucoplán están englobadas por el término "zilucoplán".
Los metabolitos del zilucoplán pueden incluir la w-hidroxilación de la cola de palmitoilo. Dichas variantes pueden formarse mediante hidroxilación de un precursor del zilucoplán.
Otros inhibidores de C5 se enumeran en la Tabla 1 de la Publicación de los Estados Unidos Número US 2017/0137468. El inhibidor de C5 para su uso en la presente invención es zilucoplán.
La unión del inhibidor se puede evaluar determinando las tasas de asociación y/o disociación con una diana en particular. Los inhibidores de C5 pueden demostrar una asociación fuerte y rápida con C5. Dichos inhibidores pueden demostrar además tasas lentas de disociación con C5.
En algunas realizaciones, el zilucoplán bloquea la formación o generación de C5a a partir de C5. En algunos casos, la formación o generación de C5a se bloquea después de la activación de la vía alternativa de activación del complemento. En algunos casos, el zilucoplán bloquea la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC). Dicha inhibición de la formación de MAC puede deberse a la unión del inhibidor de C5 a las subunidades C5b. La unión del inhibidor de C5 a las subunidades C5b puede prevenir la unión de C6, lo que da como resultado el bloqueo de la formación de MAC. En algunas realizaciones, esta inhibición de la formación de MAC ocurre después de la activación de las vías clásica, alternativa o de lectina.
El zilucoplán puede sintetizarse usando procesos químicos. En algunos casos, dicha síntesis elimina los riesgos asociados con la fabricación de productos biológicos en líneas celulares de mamíferos. En algunos casos, la síntesis química puede ser más sencilla y más rentable que los procesos de producción biológica.
En algunas realizaciones, las composiciones de zilucoplán pueden ser composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el excipiente farmacéuticamente aceptable puede incluir al menos uno de una sal y un agente tampón. La sal puede ser cloruro de sodio. El agente tampón puede ser fosfato de sodio. El cloruro de sodio puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0,1 mM a aproximadamente 1.000 mM. En algunos casos, el cloruro de sodio puede estar presente en una concentración de aproximadamente 25 mM a aproximadamente 100 mM. El fosfato de sodio puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0,1 mM a aproximadamente 1.000 mM. En algunos casos, el fosfato de sodio está presente en una concentración de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 100 mM.
En algunas realizaciones, las composiciones de zilucoplán pueden incluir de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 4.000 mg/ml de zilucoplán. En algunos casos, el zilucoplán está presente en una concentración de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml.
El zilucoplán se une a C5 e inhibe la escisión de C5 por las convertasas de la vía canónica del complemento, como se describe en la Publicación Internacional Número WO2018106859. El zilucoplán se une además a C5b, lo que evita la formación del complejo de ataque a la membrana inducido por la escisión no canónica de C5. La unión del zilucoplán y las actividades inhibidoras no se ven afectadas por la presencia de polimorfismos humanos de C5 clínicamente relevantes (incluido p.R885>H/C). A diferencia del eculizumab, un inhibidor que es un anticuerpo monoclonal anti-C5, el zilucoplán no se une a C5b-9 unido a la superficie ni al complejo de ataque a la membrana soluble (sC5b-9).
Variaciones isotópicas
Los compuestos de la presente divulgación pueden incluir uno o más átomos que son isótopos. Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "isótopo" se refiere a un elemento químico que tiene uno o más neutrones adicionales. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden estar deuterados. Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "deuterado" se refiere a una sustancia en la que se han reemplazado uno o más átomos de hidrógeno por isótopos de deuterio. Los isótopos de deuterio son isótopos de hidrógeno. El núcleo de hidrógeno contiene un protón, mientras que los núcleos de deuterio contienen tanto un protón como un neutrón. Los compuestos y composiciones de la presente divulgación pueden estar deuterados con el fin de cambiar una propiedad física, como la estabilidad, o para permitir su uso en aplicaciones diagnósticas y experimentales.
II. Métodos y usos
Indicaciones terapéuticas
Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "indicación terapéutica" se refiere a cualquier síntoma, afección, trastorno o enfermedad que pueda aliviarse, estabilizarse, mejorarse, curarse o abordarse de otro modo mediante alguna forma de tratamiento u otra intervención terapéutica (por ejemplo, mediante la administración de un inhibidor del complemento). Los ejemplos de indicaciones terapéuticas incluyen indicaciones inflamatorias, heridas, lesiones, indicaciones autoinmunes, indicaciones vasculares, indicaciones neurológicas, indicaciones relacionadas con los riñones, indicaciones oculares, indicaciones cardiovasculares, indicaciones pulmonares e indicaciones relacionadas con el embarazo. Las indicaciones terapéuticas asociadas con la actividad y/o disfunción del complemento se denominan en la presente memoria "indicaciones relacionadas con el complemento". La indicación terapéutica de la presente invención es la ELA.
Las indicaciones relacionadas con el complemento se presentan en la Patente de Estados Unidos Número 10.106.579.
Tal y como se utilizan en la presente memoria, los términos "tratar", "tratamiento" y similares se refieren al alivio o mitigación de procesos patológicos. En el contexto de la presente divulgación, en la medida en que se relaciona con cualquiera de las otras afecciones enumeradas a continuación en la presente memoria, los términos "tratar", "tratamiento" y similares significan aliviar o mitigar al menos un síntoma asociado con dicha afección, o ralentizar o revertir la progresión o la progresión anticipada de dicha afección.
Por "disminuir" o "reducir" en el contexto de un marcador o síntoma de enfermedad se entiende una disminución significativa de dicho nivel, a menudo estadísticamente significativa. La disminución puede ser, por ejemplo, de al menos el 10 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 % o más, y preferiblemente hasta un nivel aceptado como dentro del rango normal para un individuo sin dicho trastorno.
Por "aumento" o "subida" en el contexto de un marcador o síntoma de enfermedad se entiende un aumento significativo de dicho nivel, a menudo estadísticamente significativo. El aumento puede ser, por ejemplo, de al menos el 10 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 % o más, y preferiblemente hasta un nivel aceptado dentro del rango normal para un individuo sin dicho trastorno.
La eficacia del tratamiento o la mejora de una enfermedad se puede evaluar, por ejemplo, midiendo la progresión de la enfermedad, la remisión de la enfermedad, la gravedad de los síntomas, la reducción del dolor, la calidad de vida, la dosis de un medicamento necesaria para mantener el efecto del tratamiento, el nivel de un marcador de la enfermedad o cualquier otro parámetro mensurable apropiado para una enfermedad dada que se está tratando o que es una diana para su prevención. Está dentro de la capacidad de un experto en la técnica monitorizar la eficacia del tratamiento o la prevención midiendo uno cualquiera de dichos parámetros o cualquier combinación de parámetros. En relación con la administración de un polipéptido o una composición farmacéutica del mismo, "eficaz contra" una enfermedad o trastorno indica que la administración de una manera clínicamente apropiada da como resultado un efecto beneficioso para al menos una fracción de los pacientes, como una mejora de los síntomas, una cura, una reducción de la carga de la enfermedad, una reducción de la masa tumoral o del número de células, una prolongación de la vida, una mejora de la calidad de vida, una reducción de la necesidad de transfusiones de sangre u otro efecto generalmente reconocido como positivo por los médicos familiarizados con el tratamiento del tipo particular de enfermedad o trastorno.
Un efecto de tratamiento o preventivo es evidente cuando hay una mejora significativa, a menudo estadísticamente significativa, en uno o más parámetros del estado de la enfermedad, o por la falta de empeoramiento o desarrollo de síntomas cuando de otra manera se anticiparían. Como ejemplo, un cambio favorable de al menos el 10 % en un parámetro mensurable de la enfermedad, y preferiblemente al menos el 20 %, 30 %, 40 %, 50 % o más puede ser indicativo de un tratamiento eficaz. La eficacia de un compuesto o composición dados también puede juzgarse utilizando un modelo animal experimental para la enfermedad dada como se conoce en la técnica. Cuando se utiliza un modelo animal experimental, la eficacia del tratamiento se evidencia cuando se observa una modulación estadísticamente significativa en un marcador o síntoma.
El zilucoplán y otros agentes terapéuticos se pueden administrar en combinación. Dichas combinaciones pueden estar en la misma composición, o los agentes terapéuticos adicionales se pueden administrar como parte de una composición separada o mediante otro método descrito en la presente memoria.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "penetración tisular'' se refiere a una propiedad caracterizada por la permeabilidad tisular. Los agentes con una mayor penetración tisular pueden demostrar una mejor distribución en los tejidos en comparación con los agentes con una menor o nula penetración tisular. La penetración tisular se puede evaluar por la capacidad de atravesar las membranas del basamento. Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "membrana del basamento" se refiere a una capa de proteína de la matriz extracelular (ECM) que separa las células endoteliales de los tejidos subyacentes. Las evaluaciones de penetración tisular se pueden realizarin vivooin vitroy pueden incluir el uso de modelos de membrana de basamento. Dichos modelos pueden incluir la medición de la difusión de compuestos a través de membranas de basamento artificiales. Dichos modelos pueden incluir el uso de reservorios superiores e inferiores separados por una membrana de basamento artificial. Las membranas de basamento artificiales pueden incluir cualquiera de las membranas de gel de ECM descritas en Arends, F. et al. 2016. IntechOpen, DOI: 10.5772/62519. Las membranas de gel de ECM pueden prepararse para incluir componentes de matriz que imiten los que se encuentran en la lámina basal de las uniones neuromusculares. En algunos modelos, los compuestos que se están ensayando se introducen en los reservorios superiores y se detecta la difusión de los compuestos en los reservorios inferiores.
La evaluación de la penetración tisular puede incluir evaluaciones visuales, por ejemplo, mediante el uso de marcadores fluorescentes para visualizar el movimiento del analito a través de las membranas del basamento. Algunas evaluaciones pueden incluir análisis bioquímicos de muestras obtenidas del lado penetrado de una membrana del basamento.
La permeabilidad de los compuestos se puede determinar usando un análisis cuantitativo de cuerpo entero (QWBA). El QWBA es una forma de análisis que utiliza radiografía para evaluar la distribución de analitos radiomarcados. Los compuestos radiomarcados se pueden administrar a sujetos y se analiza la distribución tisular de los compuestos a lo largo del tiempo.
El zilucoplán es un inhibidor de C5 que penetra en los tejidos (véase la Publicación Internacional Número WO2020086506). El contacto de los tejidos con los inhibidores de C5 que penetran en los tejidos puede incluir la administración de inhibidores de C5 que penetran en los tejidos como parte de una formulación. Dichas formulaciones pueden administrarse mediante inyección subcutánea. Los inhibidores de C5 que penetran en los tejidos pueden penetrar las membranas basales. La permeabilidad de la membrana basal de los inhibidores de C5 polipeptídicos que penetran en los tejidos puede ser mayor que la permeabilidad de la membrana basal de proteínas más grandes, como los anticuerpos. Dichas ventajas pueden deberse al tamaño restrictivamente grande de las proteínas y los anticuerpos. La permeabilidad de la membrana basal de zilucoplán puede ser de aproximadamente 3 veces a aproximadamente 5 veces mayor que la permeabilidad de la membrana basal de eculizumab, lo que ofrece ventajas sobre eculizumab para inhibir la actividad de C5 en los tejidos y tratar indicaciones relacionadas con el complemento. En algunas realizaciones, la permeabilidad de zilucoplán mejora la distribución en uno o más de pulmón, corazón, músculo, intestino delgado, intestino grueso, bazo, hígado, hueso, estómago, ganglio linfático, grasa, cerebro, páncreas, testículos y timo, en comparación con eculizumab.
Indicaciones inflamatorias neuromusculares
Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "indicación inflamatoria neuromuscular" se refiere a las indicaciones inflamatorias que involucran componentes del sistema nervioso, el sistema muscular y las áreas donde estos dos sistemas se superponen o se integran. La inflamación neuromuscular puede estar regulada al alza durante la cascada proteolítica del sistema del complemento. Aunque la inflamación puede tener efectos beneficiosos, el exceso de inflamación puede conducir a una variedad de patologías (Markiewski et al. 2007. Am J Pathol. 17: 715 27).
Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
La ELA es una enfermedad neuroinflamatoria. La ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, es una enfermedad neurodegenerativa progresiva con pérdida de neuronas motoras superiores e inferiores en la corteza motora primaria, el tronco encefálico y la médula espinal. Las neuronas motoras corticales y de la médula espinal normalmente transmiten señales del cerebro a los músculos durante el movimiento voluntario. La pérdida neuronal disrumpe estas señales, lo que da como resultado un debilitamiento gradual y/o atrofia muscular y la disrupción de la capacidad de movimiento voluntario. Además de la debilidad persistente, los pacientes también experimentan calambres musculares dolorosos y espasticidad en las extremidades. Los individuos afectados pierden eventualmente fuerza muscular, movilidad y funciones neuromotoras críticas (capacidad de hablar, comer, tragar y respirar). Con el tiempo, los pacientes requieren típicamente asistencia respiratoria y la mayoría muere por insuficiencia respiratoria dentro de los 2-5 años posteriores al diagnóstico. Se cree que solo el 5-10 % de los casos son familiares, mientras que el 90-95 % de los casos son esporádicos.
Se han identificado aproximadamente 20 mutaciones génicas que dan lugar a casos familiares. Estas incluyen, pero no se limitan a, superóxido dismutasa Cu2+/Zn2+ (SOD1), la proteína de unión al ADN TAR-43 (TDP-43), la proteína fusionada en sarcoma/translocada en sarcoma (FUS), la angiogenina (ANG), la ataxina-2 (ATXN2), la proteína que contiene valosina (VCP), la optineurina (OPTN) y la expansión de la repetición del hexanucleótido GGGGCC no codificante en el marco de lectura abierto 72 del cromosoma 9 (C9ORF72). En algunos casos, los pacientes con ELA también desarrollan demencia frontotemporal (FTD-ELA).
El diagnóstico de ELA puede realizarse según los criterios revisados de El Escorial, como se describe en Brooks RB, et al. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2000 dic;1(5):293-9 y Ludolph, A. et al., ALS and FD, 2015. Early Online: 1-2. Según dicho análisis, se evalúa el deterioro de la neurona motora superior (UMN) y la neurona motora inferior (LMN) del sujeto en las regiones bulbar, cervical, torácica y lumbosacra del cuerpo. La evaluación de la UMN incluye el análisis de la espasticidad y la hiperreflexividad. La evaluación de la LMN incluye la evaluación de la debilidad, la atrofia y la fasciculación. Los sujetos con signos de deterioro de UMN y LMN en al menos tres regiones ensayadas se diagnostican como que tienen ELA "definitiva". Los sujetos con signos de deterioro de UMN y LMN en al menos dos regiones ensayadas se diagnostican como que tienen ELA "probable". Los sujetos con signos de UMN y LMN en una región con evidencia electromiográfica (EMG) de afectación de LMN en otra región se caracterizan como que tienen ELA "probable respaldada por resultados de laboratorio". Los sujetos con signos de deterioro de UMN y LMN en una región ensayada o que tienen deterioro de UMN solo en dos o más regiones se caracterizan como que tienen ELA "posible". Los sujetos con signos de deterioro de LMN solo en dos o más regiones ensayadas se caracterizan como que tienen ELA "sospechosa".
Los tratamientos actuales no son curativos y se utilizan para aliviar temporalmente o ralentizar la progresión de los síntomas. Dichos tratamientos incluyen Riluzol, que se utiliza para reducir la respuesta patológica al glutamato. La prolongación de la esperanza de vida notificada con este tratamiento no ha superado los tres meses y sólo con el tratamiento en fase temprana (Bensimon G et al.,JNeurol.2002, 249, 609-615). Otros tratamientos incluyen Radicava (edaravona), que ha mostrado ralentizar la progresión de la enfermedad, pero no curar la enfermedad.
La activación de la cascada del complemento es evidente en la fisiopatología periférica y central de la ELA y está estrechamente asociada con los procesos neuroinflamatorios en curso. La activación del complemento puede preceder temporalmente a la degeneración de la placa terminal motora en la periferia. El uso de inhibidores del complemento puede utilizarse para bloquear o ralentizar este proceso. Estudios recientes han identificado la deposición de MAC en células neuronales espinales y cerebrales, células gliales y uniones neuromusculares de pacientes con ELA. Estas células producen las proteínas del complemento C1q y C4 implicadas en la activación de la vía clásica. También se ha mostrado la regulación al alza del receptor de C5a (C5aR1) en neuronas motoras de donantes post mortem de ELA y animales transgénicos SOD1G93A utilizados en modelos de enfermedad de ELA. Además, se ha mostrado que la inactivación y la inhibición de C5aR1 prolongan la supervivencia de los animales en modelos de enfermedad de ELA.
El tratamiento de la ELA con zilucoplán se puede llevar a cabo para reducir, prevenir, estabilizar y/o revertir uno o más efectos de la ELA experimentados por un sujeto que padece o se sospecha que padece ELA. En algunas realizaciones, los tratamientos de la presente divulgación incluyen la administración de zilucoplán en combinación con otros agentes terapéuticos y/o un régimen terapéutico.
El zilucoplán puede administrarse a una dosis de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 0,3 mg/kg. El zilucoplán puede administrarse diariamente. El zilucoplán puede administrarse mediante inyección subcutánea. La inyección subcutánea puede incluir el uso de un dispositivo de autoinyección. Los dispositivos de autoinyección pueden incluir dispositivos de autoadministración BD ULTRASAFE PLUS™ (BD, Franklin Lakes, NJ).
El tratamiento de la ELA puede incluir evaluaciones de la eficacia del tratamiento y/o de otros resultados del tratamiento. Dichas evaluaciones pueden llevarse a cabo antes, durante y/o después del tratamiento. Las evaluaciones pueden llevarse a cabo para monitorizar los cambios en los síntomas del paciente y/o en las funciones neuromotoras. Las evaluaciones pueden llevarse a cabo durante las visitas clínicas o en el hogar. Algunas evaluaciones pueden llevarse a cabo por sujetos que se someten al tratamiento, denominadas en este documento como "autoevaluaciones". Las autoevaluaciones pueden llevarse a cabo con el uso de un dispositivo inteligente (por ejemplo, reloj inteligente, teléfono móvil, computadora, etc.). Las medidas de la eficacia del tratamiento pueden incluir, pero no se limitan a, la evaluación de la Escala de Calificación Funcional de ELA — Revisada (ALSFRS-R); la evaluación de la capacidad vital; la evaluación mediante dinamometría portátil (HHD); la evaluación mediante agarre manual bilateral; y el análisis de la voz.
Las evaluaciones realizadas con los métodos de tratamiento de la ELA pueden incluir exámenes físicos y/o neurológicos. Algunas evaluaciones pueden incluir evaluaciones de los signos vitales. Algunas evaluaciones pueden incluir evaluaciones de altura y peso. Algunas evaluaciones pueden incluir evaluaciones de laboratorio clínico. Algunas evaluaciones pueden incluir el Cribado Cognitivo y Comportamental ELA de Edimburgo (ECAS). Algunas evaluaciones pueden incluir la Escala de Calificación de la Gravedad del Suicidio de Columbia (C-SSRS).
Las evaluaciones realizadas con los métodos de tratamiento de la ELA pueden incluir la recolección de una o más muestras de sujetos que reciben tratamiento. Dichas muestras de sujetos pueden incluir muestras biológicas. Las muestras pueden incluir, pero no se limitan a, muestras de sangre, muestras de plasma, muestras de suero, muestras de orina, muestras de líquido espinal o muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR). Algunas muestras de sujetos pueden incluir ADN. En algunas realizaciones, las muestras de sujetos se analizan para analizar uno o más biomarcadores. Los biomarcadores pueden incluir biomarcadores del procesamiento de neurofilamentos y/o neurodegeneración axonal (denominados en la presente memoria "biomarcadores de degeneración neuroaxonal"). Dichos biomarcadores pueden incluir, pero no se limitan a, cadena pesada de neurofilamento fosforilada (pNfH) y cadena ligera de neurofilamento (NfL). Los biomarcadores pueden incluir el dominio extracelular p75 del receptor de neurotrofina (p75ECD). En algunas realizaciones, los biomarcadores incluyen biomarcadores de neuroinflamación (denominados en la presente memoria "biomarcadores de neuroinflamación"). Los biomarcadores de neuroinflamación pueden incluir, pero no se limitan a, la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1), la quitotriosidasa 1 (CHIT1) y la proteína 1 similar a la quitinasa 3 (YKL-40). Los biomarcadores pueden incluir el componente C5 del complemento o biomarcadores de la actividad del complemento (denominados en la presente memoria "biomarcadores de la actividad del complemento"). Los biomarcadores de la actividad del complemento pueden incluir productos de escisión de C5. Los biomarcadores de la actividad del complemento pueden incluir, pero no se limitan a, C5a, C5b-9, C5b-9 soluble (sC5b-9), complejo C5b6, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H.
Los biomarcadores pueden detectarse en sujetos o en muestras biológicas obtenidas de sujetos según métodos estándar. Los biomarcadores pueden detectarse mediante inmunoensayo. Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "inmunoensayo" se refiere a cualquier forma de análisis científico que utilice anticuerpos (por ejemplo, para la unión y/o detección de dianas específicas de anticuerpos). Los inmunoensayos pueden incluir inmunoensayos ligados a enzimas (ELISA). Los inmunoensayos pueden realizarse con plataformas sólidas (por ejemplo, utilizando una superficie fija, placa o pocillo) o basadas en solución (por ejemplo, utilizando perlas u otras partículas recubiertas de anticuerpos en solución). Los biomarcadores pueden detectarse utilizando plataformas basadas en resonancia de plasmón superficial (SPR). El análisis de los biomarcadores de la actividad del complemento puede llevarse a cabo utilizando ensayos o kits comerciales (por ejemplo, ensayos de análisis simples o múltiples de Quidel Corporation, San Diego, CA).
Las evaluaciones de biomarcadores del sujeto pueden utilizarse para preparar un perfil de biomarcadores de ELA. Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "perfil de biomarcadores de ELA" se refiere a un conjunto de evaluaciones de biomarcadores, en donde los biomarcadores están relacionados con la ELA (por ejemplo, debido a la correlación con la enfermedad o el resultado de la enfermedad). Los perfiles de biomarcadores de ELA pueden utilizarse para evaluar la gravedad de la enfermedad. Los cambios en los perfiles de biomarcadores de ELA a lo largo del tiempo pueden utilizarse para monitorizar los cambios en el estado de la enfermedad (es decir, estabilización, mejora o deterioro). Un perfil de biomarcadores de ELA estable (es decir, sin cambios a lo largo del tiempo) puede utilizarse para indicar que no hay cambios en el estado de la enfermedad. Un cambio en el perfil de biomarcadores de ELA puede indicar una mejora o un deterioro del estado de la enfermedad. Un cambio en el perfil de biomarcadores de ELA a lo largo del tiempo puede utilizarse para determinar la tasa de mejora o deterioro del estado de la enfermedad.
En algunas realizaciones, los sujetos presentan una gravedad elevada de la enfermedad de ELA y/o una gravedad de la enfermedad de ELA que aumenta a una velocidad específica antes del tratamiento con inhibidores del complemento. El tratamiento de dichos sujetos con zilucoplán puede estabilizar o reducir la gravedad de la enfermedad de ELA y/o reducir una velocidad específica a la que aumenta la gravedad de la enfermedad de ELA del sujeto. El cambio en la gravedad de la enfermedad de ELA del sujeto puede medirse mediante ALSFRS-R.
En algunas realizaciones, los sujetos presentan una función respiratoria disminuida y/o una función respiratoria que está disminuyendo a una velocidad específica antes del tratamiento con inhibidores del complemento. El tratamiento de dichos sujetos con zilucoplán puede estabilizar o mejorar la función respiratoria del sujeto y/o reducir la velocidad específica a la que la función respiratoria del sujeto está disminuyendo. El cambio en la función respiratoria del sujeto puede evaluarse mediante la capacidad vital lenta (SVC).
En algunas realizaciones, los sujetos presentan una disminución de la fuerza muscular y/o una fuerza muscular que está disminuyendo a una velocidad específica antes del tratamiento con zilucoplán. El tratamiento de dichos sujetos con zilucoplán puede estabilizar o mejorar la fuerza muscular del sujeto y/o reducir la velocidad específica a la que está disminuyendo la fuerza muscular del sujeto. El cambio en la fuerza muscular del sujeto puede evaluarse mediante dinamometría manual (HHD).
En algunas realizaciones, los sujetos presentan una capacidad de habla reducida y/o una capacidad de habla que está disminuyendo a una velocidad específica antes del tratamiento. El tratamiento de dichos sujetos con zilucoplán puede estabilizar o mejorar la capacidad de habla del sujeto y/o reducir la velocidad específica a la que está disminuyendo la capacidad de habla del sujeto. La capacidad de habla del sujeto puede evaluarse mediante la evaluación de uno o más de precisión articulatoria, velocidad del habla, porcentaje de la señal del habla emitida, longitud de la fonación, longitud de las consonantes y nasalidad.
En algunas realizaciones, la ELA se trata en sujetos que tienen o se sospecha que tienen miastenia grave o miastenia grave generalizada (denominadas en la presente memoria colectivamente como "MG"). Dichos tratamientos se pueden llevar a cabo para reducir, prevenir, estabilizar y/o revertir uno o más efectos de la ELA y/o la MG experimentados por un sujeto. Los sujetos que tienen o se sospecha que tienen MG se pueden identificar mediante pruebas positivas para al menos un autoanticuerpo. El al menos un autoanticuerpo puede incluir uno o más de anticuerpo anti-receptor de acetilcolina, anti-proteína relacionada con el receptor de LDL 4 (LRP4), anti-agrina y anti-tirosina quinasa de receptor asociado al músculo. Los métodos para detectar dichos autoanticuerpos en sujetos se pueden llevar a cabo según métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, véase, Rivner et al., 2017. Muscle Nerve. 55(3):430-2; Takahashi et al., 2016. BMC Neurology. 16:229; Tzartos et al., 2014. Ann Clin Transí Neurol. 1(2):80-7; Amador et al., 2016. Neuromuscul Disord. 26(6):342-6; y Mantovani, et al., 2014. J Neuroimmunol. 2014. 276(1-2):213-8).
La gravedad de la enfermedad de ELA del sujeto puede estar elevada y/o puede estar aumentando a una velocidad específica antes del tratamiento. El tratamiento con composiciones según la presente divulgación puede estabilizar o reducir la gravedad de la enfermedad de ELA del sujeto y/o reducir la velocidad específica a la que aumenta la gravedad de la enfermedad de ELA del sujeto. Los cambios en la gravedad de la enfermedad de ELA del sujeto pueden medirse mediante ALSFRS-R. La función respiratoria del sujeto puede estar disminuida y/o puede estar disminuyendo a una velocidad específica antes del tratamiento. El tratamiento con las composiciones puede estabilizar o mejorar la función respiratoria del sujeto y/o reducir la velocidad específica a la que disminuye la función respiratoria del sujeto. Los cambios en la función respiratoria del sujeto pueden evaluarse mediante SVC. La fuerza muscular del sujeto puede estar disminuida y/o disminuyendo a una velocidad específica antes del tratamiento. Las composiciones utilizadas en los tratamientos pueden estabilizar o mejorar la fuerza muscular del sujeto y/o reducir la velocidad específica a la que disminuye la fuerza muscular del sujeto. Los cambios en la fuerza muscular del sujeto pueden medirse mediante HHD. Las composiciones pueden usarse para estabilizar o mejorar la capacidad de habla del sujeto y/o la velocidad de disminución de la capacidad de habla del sujeto.
La capacidad de habla del sujeto puede incluir uno o más de precisión articulatoria, velocidad del habla, porcentaje de la señal del habla emitida, longitud de la fonación, longitud de las consonantes y nasalidad. Las composiciones se pueden utilizar para estabilizar o mejorar los perfiles de biomarcadores de ELA del sujeto y/o la velocidad de cambio del perfil de biomarcadores de ELA del sujeto. Los perfiles de biomarcadores de ELA del sujeto pueden incluir uno o más de pNfH, NfL, C5 y un biomarcador de la actividad del complemento. Los biomarcadores de la actividad del complemento pueden incluir, pero no se limitan a, C5a, C5b-9, C5b-9 soluble, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H. Los biomarcadores de la actividad del complemento se pueden detectar en el LCR, plasma y/o suero del sujeto. La dosis y/o el régimen de las composiciones se puede ajustar en función de los niveles de los biomarcadores de la actividad del complemento detectados en muestras de LCR, plasma y/o suero obtenidas de sujetos después de administraciones previas de la composición. Los biomarcadores de la actividad del complemento detectados en muestras de LCR, plasma y/o suero obtenidas de sujetos después de la administración previa de la composición pueden incluir, pero no se limitan a, C5a, C5b-9, C5b-9 soluble, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H. Los sujetos pueden tener o se puede sospechar que tienen miastenia grave. Dichos sujetos pueden ser positivos para al menos un autoanticuerpo (por ejemplo, anticuerpo anti-receptor de acetilcolina, anti-proteína relacionada con el receptor de LDL 4, anti-agrina y/o anti-tirosina quinasa de receptor asociado al músculo). Los sujetos pueden tener una función de la barrera hematoencefálica deteriorada (por ejemplo, según se evalúa mediante el cociente de albúmina del sujeto). Se puede determinar que los sujetos tienen ELA definida o ELA probable según los criterios revisados de El Escorial.
En algunas realizaciones, los sujetos que se van a tratar tienen o se sospecha que tienen una función de la barrera hematoencefálica deteriorada (p. ej., como consecuencia de una actividad elevada del complemento). La evaluación del deterioro de la barrera hematoencefálica (BBB) se puede llevar a cabo midiendo los niveles de albúmina en el LCR y el suero plasmático del sujeto. La relación entre el nivel de albúmina en el LCR y el nivel de albúmina en el suero plasmático se denomina "cociente de albúmina" o "albúmina-Q". Un mayor deterioro de la BBB conduce a un aumento de la entrada de albúmina desde el compartimento plasmático al LCR, lo que aumenta el cociente de albúmina. Los valores del cociente de albúmina superiores a 9 son indicativos de un deterioro de la BBB. En algunas realizaciones, los sujetos pueden tener un deterioro de la BBB (p. ej., según se evalúa mediante la determinación del cociente de albúmina).
Los sujetos con ELA según la presente divulgación pueden incluir sujetos con ELA definida o probable, según lo determinado por los criterios revisados de El Escorial.
El diagnóstico de ELA puede basarse en la actividad del complemento detectada y/o cuantificada en asociación con muestras biológicas del sujeto. La detección y/o cuantificación de la actividad del complemento puede incluir la detección y/o cuantificación de biomarcadores de la actividad del complemento. Dichos biomarcadores de la actividad del complemento pueden incluir, pero no se limitan a, C5a, C5b-9, C5b-9 soluble, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H. Los biomarcadores de la actividad del complemento pueden detectarse y/o cuantificarse en el LCR, plasma y/o suero del sujeto.
La ELA se puede monitorizar detectando y/o cuantificando la actividad del complemento asociada con dichos sujetos (o muestras biológicas derivadas de ellos) en puntos de tiempo o períodos de tiempo iniciales o anteriores y comparándola con los resultados de análisis similares de puntos de tiempo o períodos posteriores. Dichas comparaciones se pueden utilizar para monitorizar la ELA en sujetos evaluando los cambios en la actividad del complemento entre puntos de tiempo o períodos iniciales o anteriores y los puntos de tiempo o períodos posteriores. La detección y/o cuantificación de la actividad del complemento puede incluir la detección y/o cuantificación de biomarcadores de la actividad del complemento. Los biomarcadores de la actividad del complemento pueden incluir, pero no se limitan a, C5a, C5b-9, C5b-9 soluble, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H. Los biomarcadores de la actividad del complemento se pueden detectar y/o cuantificar en el LCR, plasma y/o suero del sujeto. Se puede monitorizar a los sujetos con ELA definida o probable, según lo determinen los criterios revisados de El Escorial.
Los sujetos con ELA o con sospecha de tener ELA pueden ser estratificados en dos o más grupos. Dichos métodos pueden incluir la detección y/o cuantificación de la actividad del complemento asociada con los sujetos (o una muestra biológica de los mismos) y la asignación de cada sujeto a al menos uno de los dos o más grupos en función de la actividad del complemento detectada y/o cuantificada. La detección y/o cuantificación de la actividad del complemento puede incluir la detección y/o cuantificación de biomarcadores de la actividad del complemento. Dicho biomarcador de la actividad del complemento puede incluir, pero no se limita a, C5a, C5b-9, C5b-9 soluble, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H. Los biomarcadores de la actividad del complemento pueden detectarse y/o cuantificarse en el LCR, plasma y/o suero del sujeto. Los sujetos pueden ser asignados a grupos de tratamiento en función de los niveles de biomarcadores de la actividad del complemento en el LCR, plasma y/o suero. Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "grupo de tratamiento" se refiere a un grupo de pacientes o sujetos caracterizados por la selección, la elegibilidad, la idoneidad o, de otro modo, designados para un tratamiento particular (por ejemplo, tratamiento médico). Los sujetos pueden ser asignados a grupos de tratamiento en función de los niveles de biomarcadores de la actividad del complemento que sean elevados en comparación con los niveles de biomarcadores de la actividad del complemento en LCR, plasma y/o suero en sujetos sin ELA. Los grupos de tratamiento pueden caracterizarse según la elegibilidad para el tratamiento con zilucoplán.
La selección de sujetos para el tratamiento puede incluir la evaluación de la presencia o el nivel de biomarcadores en las muestras de los sujetos. Dichos biomarcadores pueden incluir, pero no se limitan a, biomarcadores de degeneración neuroaxonal, biomarcadores de neuroinflamación y biomarcadores de actividad del complemento. Los sujetos pueden ser seleccionados para el tratamiento con inhibidores del complemento en función de la presencia o el nivel de biomarcadores evaluados en las muestras de los sujetos. Las muestras de los sujetos pueden incluir muestras de plasma o LCR. Los biomarcadores de degeneración neuroaxonal pueden incluir, pero no se limitan a, pNfH o NfL. Los biomarcadores de neuroinflamación pueden incluir, pero no se limitan a, MCP-1, CHIT1 e YKL-40. Los biomarcadores de la actividad del complemento pueden incluir, pero no se limitan a, C5a, C5b-9, sC5b-9, complejo C5b6, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H. Los niveles de uno o más de Nfl, pNfH, CH<i>T 1, C5a y sC5b-9 pueden estar elevados en muestras de sujetos en relación con los niveles en muestras de sujetos de sujetos sin ELA (sujetos sin ELA). Dichas muestras de sujetos pueden incluir LCR. Los niveles de C3a, Bb y/o Ba pueden estar elevados en muestras de LCR de sujetos con ELA o con sospecha de ELA, donde la función de la BBB del sujeto está deteriorada [p. ej., según lo determinado por el análisis del cociente de albúmina (relación de albúmina en LCR:albúmina sérica plasmática)]. Dichos niveles pueden estar elevados en relación con los niveles en muestras de LCR de sujetos sin ELA. Los niveles de C3a pueden estar elevados en muestras de plasma de sujetos con ELA con BBB deteriorada en relación con los niveles en el plasma de sujetos sin ELA.
Se puede seleccionar un sujeto según cualquiera de los métodos descritos anteriormente (por ejemplo, evaluando la presencia o el nivel de biomarcadores de degeneración neuroaxonal, biomarcadores de neuroinflamación y/o biomarcadores de actividad del complemento en una muestra del sujeto).
En algunas realizaciones, se evalúa la presencia o el nivel de biomarcadores en muestras de sujetos y los sujetos para el tratamiento se seleccionan en función de la evaluación. Los biomarcadores pueden incluir uno o más de biomarcadores de degeneración neuroaxonal, biomarcadores de neuroinflamación y biomarcadores de actividad del complemento. Las muestras de sujetos pueden incluir muestras de plasma y/o LCR. Los biomarcadores de degeneración neuroaxonal pueden incluir pNfH y/o NfL. Los biomarcadores de neuroinflamación pueden incluir MCP-I, CHIT1 y/o YKL-40. Los biomarcadores de actividad del complemento pueden incluir C5a, C5b-9, sC5b-9, complejo C5b6, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y/o Factor H. Los niveles de biomarcadores pueden estar elevados en muestras de sujetos con ELA (p. ej., muestras de LCR) en relación con los niveles en muestras de sujetos sin ELA. Las muestras de sujetos pueden obtenerse de sujetos con una función de barrera hematoencefálica deteriorada (p. ej., según se evaluó mediante análisis del cociente de albúmina). Los niveles de C3a, Bb y/o Ba pueden estar elevados en muestras de sujetos (por ejemplo, muestras de plasma) en relación con los niveles en muestras de sujetos sin ELA. Los niveles de C3a pueden estar elevados en muestras de sujetos en relación con los niveles en muestras de sujetos sin ELA.
La dosis y/o el régimen de administración de zilucoplán a sujetos según los tratamientos descritos en la presente memoria se pueden determinar en función de los niveles de biomarcadores de la actividad del complemento detectados en el LCR, el plasma y/o el suero obtenido de los sujetos antes del tratamiento. Dichos biomarcadores de la actividad del complemento que se pueden detectar en el LCR, el plasma y/o el suero obtenido de los sujetos antes del tratamiento pueden incluir, pero no se limitan a, C5a, C5b-9, C5b-9 soluble, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H. La dosis y/o el régimen de administración de zilucoplán se pueden ajustar después de una o más administraciones previas en función de los niveles de biomarcadores de la actividad del complemento detectados en el LCR, el plasma y/o el suero obtenido de los sujetos después de una o más administraciones previas.
Los niveles de C5a, sC5b-9 y/o Bb en el LCR del sujeto pueden evaluarse y usarse para uno o más de diagnóstico de ELA, estratificación de los sujetos (p. ej., en un grupo de tratamiento específico), monitorización de ELA y determinación de la dosis y/o régimen del tratamiento con zilucoplán. Dicha evaluación puede incluir la comparación con los niveles de sujetos sanos (sin ELA). Los niveles de biomarcadores de la actividad del complemento (p. ej., C5a, C5b-9, C5b-9 soluble, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H) en el suero del sujeto pueden evaluarse y usarse para uno o más de diagnóstico de ELA, estratificación de los sujetos (p. ej., en un grupo de tratamiento específico), monitorización de ELA y determinación de la dosis y/o régimen de tratamiento con zilucoplán. Dicha evaluación puede incluir la comparación con los niveles de sujetos sanos (sin ELA).
El zilucoplán inhibe la formación de C5a de manera dependiente de la dosis tras la activación de la vía clásica e inhibe la formación de C5b (medida por la deposición de C5b-9 o MAC en una superficie activadora del complemento) tras la activación de las vías clásica y alternativa del complemento. (Patente de los Estados Unidos Número 9.937.222). La administración de zilucoplán puede ser una administración subcutánea (SC). El zilucoplán se puede administrar en una dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg (mg de zilucoplán/kg de peso corporal del sujeto) a aproximadamente 1,0 mg/kg, de aproximadamente 0,02 mg/kg a aproximadamente 2,0 mg/kg, de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 3,0 mg/kg, de aproximadamente 0,10 mg/kg a aproximadamente 4,0 mg/kg, de aproximadamente 0,15 mg/kg a aproximadamente 4,5 mg/kg, de aproximadamente 0,20 mg/kg a aproximadamente 5,0 mg/kg, de aproximadamente 0,30 mg/kg a aproximadamente 7,5 mg/kg, de aproximadamente 0,40 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,50 mg/kg a aproximadamente 12,5 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 0,6 mg/kg, de aproximadamente 1,0 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, de aproximadamente 2,0 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 5,0 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 45 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 55 mg/kg, de aproximadamente 30 mg/kg a aproximadamente 65 mg/kg, de aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 75 mg/kg, de aproximadamente 50 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, de aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, de aproximadamente 200 mg/kg a aproximadamente 350 mg/kg, de aproximadamente 300 mg/kg a aproximadamente 450 mg/kg, de aproximadamente 400 mg/kg a aproximadamente 550 mg/kg, o de aproximadamente 500 mg/kg a aproximadamente 1.000 mg/kg.
En algunas realizaciones, el zilucoplán puede administrarse en una dosis de aproximadamente 0,10 mg/kg a aproximadamente 0,42 mg/kg.
Los tratamientos de la presente divulgación pueden incluir la administración de zilucoplán en una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 0,3 mg/kg. En algunas realizaciones, el zilucoplán se administra en una dosis diaria de 0,3 mg/kg.
La administración de zilucoplán puede realizarse por autoadministración. La administración de zilucoplán puede incluir el uso de jeringas precargadas. La autoadministración puede incluir el uso de dispositivos de autoadministración. Los dispositivos de autoadministración pueden incluir o estar incorporados con jeringas precargadas.
El zilucoplán puede proporcionarse en solución. Las soluciones de zilucoplán pueden incluir soluciones acuosas. Las soluciones de zilucoplán pueden incluir solución salina tamponada con fosfato (PBS). Las soluciones de zilucoplán pueden no contener conservantes. El zilucoplán puede estar presente en soluciones en una concentración de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 1 mg/ml, de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 2 mg/ml, de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml, de aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, de aproximadamente 4 mg/ml a aproximadamente 16 mg/ml, de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, de aproximadamente 8 mg/ml a aproximadamente 24 mg/ml, de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml, de aproximadamente 12 mg/ml a aproximadamente 32 mg/ml, de aproximadamente 14 mg/ml a aproximadamente 34 mg/ml, de aproximadamente 16 mg/ml a aproximadamente 36 mg/ml, de aproximadamente 18 mg/ml a aproximadamente 38 mg/ml, de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 40 mg/ml, de aproximadamente 22 mg/ml a aproximadamente 42 mg/ml, de aproximadamente 24 mg/ml a aproximadamente 44 mg/ml, de aproximadamente 26 mg/ml a aproximadamente 46 mg/ml, de aproximadamente 28 mg/ml a aproximadamente 48 mg/ml, de aproximadamente 30 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, de aproximadamente 35 mg/ml a aproximadamente 55 mg/ml, de aproximadamente 40 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml, de aproximadamente 45 mg/ml a aproximadamente 75 mg/ml, de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, de aproximadamente 60 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml, de aproximadamente 70 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, de aproximadamente 80 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, de aproximadamente 90 mg/mL a aproximadamente 500 mg/mL, o de aproximadamente 100 mg/mL a aproximadamente 1.000 mg/mL.
En algunas realizaciones, los dispositivos de autoadministración incluyen soluciones de zilucoplán. Los dispositivos de autoadministración pueden incluir volúmenes de solución de zilucoplán de aproximadamente 0,010 ml a aproximadamente 0,500 ml, de aproximadamente 0,050 ml a aproximadamente 0,600 ml, de aproximadamente 0,100 ml a aproximadamente 0,700 ml, de aproximadamente 0,150 ml a aproximadamente 0,810 ml, de aproximadamente 0,200 ml a aproximadamente 0,900 ml, de aproximadamente 0,250 ml a aproximadamente 1,00 ml, de aproximadamente 0,300 ml a aproximadamente 3,00 ml, de aproximadamente 0,350 ml a aproximadamente 3,50 ml, de aproximadamente 0,400 ml a aproximadamente 4,00 ml, de aproximadamente 0,450 ml a aproximadamente 4,50 ml, de aproximadamente 0,500 ml a aproximadamente 5,00 ml, de aproximadamente 0,550 ml a aproximadamente 10.0 ml, de aproximadamente 0,600 ml a aproximadamente 25,0 ml, de aproximadamente 0,650 ml a aproximadamente 50,0 ml, de aproximadamente 0,700 ml a aproximadamente 60,0 ml, de aproximadamente 0,750 ml a aproximadamente 75,0 ml, de aproximadamente 0,800 ml a aproximadamente 80,0 ml, de aproximadamente 0,850 ml a aproximadamente 85,0 ml, de aproximadamente 0,900 ml a aproximadamente 90,0 ml, de aproximadamente 0,950 ml a aproximadamente 95,0 ml, de aproximadamente 1,00 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 2.00 ml a aproximadamente 200 ml, de aproximadamente 5,00 ml a aproximadamente 500 ml, de aproximadamente 10.0 ml a aproximadamente 750 ml, de aproximadamente 25,0 ml a aproximadamente 800 ml, de aproximadamente 50.0 ml a aproximadamente 900 ml, o de aproximadamente 100 ml hasta aproximadamente 1.000 ml.
Formulaciones
En algunas realizaciones, los compuestos o composiciones, por ejemplo, composiciones farmacéuticas, de la presente divulgación se formulan en soluciones acuosas. En algunos casos, las soluciones acuosas incluyen además una o más sales y/o uno o más agentes tampón. Las sales pueden incluir cloruro de sodio que puede incluirse en concentraciones de aproximadamente 0,05 mM a aproximadamente 50 mM, de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 100 mM, de aproximadamente 20 mM a aproximadamente 200 mM, o de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 500 mM. Otras soluciones pueden incluir al menos 500 mM de cloruro de sodio. En algunos casos, las soluciones acuosas incluyen fosfato de sodio. El fosfato de sodio puede incluirse en soluciones acuosas en una concentración de aproximadamente 0,005 mM a aproximadamente 5 mM, de aproximadamente 0,01 mM a aproximadamente 10 mM, de aproximadamente 0,1 mM a aproximadamente 50 mM, de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 100 mM, de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 150 mM, o de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 250 mM. En algunos casos, se utilizan concentraciones de fosfato de sodio de al menos 250 mM.
Las composiciones de la presente divulgación pueden incluir zilucoplán en una concentración de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 0,2 mg/ml, de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 2 mg/ml, de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, de aproximadamente 0,5 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml, de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, de aproximadamente 15 mg/ml a aproximadamente 40 mg/ml, de aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente 75 mg/ml, de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml, o de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml. En algunos casos, las composiciones incluyen zilucoplán en una concentración de al menos 400 mg/ml.
Las composiciones de la presente divulgación pueden incluir zilucoplán en una concentración de aproximadamente, alrededor de o exactamente cualquiera de los siguientes valores: 0,001 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,01 mg/ml, 2 mg/ml, 0,1 mg/ml, 10 mg/ml, 0,5 mg/ml, 5 mg/ml, 1 mg/ml, 20 mg/ml, 15 mg/ml, 40 mg/ml, 25 mg/ml, 75 mg/ml, 50 mg/ml, 200 mg/ml, 100 mg/ml o 400 mg/ml. En algunos casos, las composiciones incluyen zilucoplán en una concentración de al menos 40 mg/ml.
En algunas realizaciones, las composiciones de la presente divulgación incluyen composiciones acuosas que incluyen al menos agua y un zilucoplán. Las composiciones acuosas pueden incluir además una o más sales y/o uno o más agentes tampón. En algunos casos, las composiciones acuosas incluyen agua, zilucoplán, una sal y un agente tampón.
Las formulaciones acuosas de zilucoplán pueden tener niveles de pH de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 3,0, de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 3,5, de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 4,0, de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 4,5, de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 5,0, de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 5,5, de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 6,0, de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,5, de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 7,0, de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,5, de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 8,0, de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 8,5, de aproximadamente 8,0 a aproximadamente 9,0, de aproximadamente 8,5 a aproximadamente 9,5 o de aproximadamente 9,0 a aproximadamente 10,0.
En algunos casos, las composiciones de la presente divulgación se preparan según las buenas prácticas de fabricación (BPF) y/o las BPF actuales (BPFc). Las pautas utilizadas para implementar las BPF y/o las BPFc se pueden obtener de una o más de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Conferencia Internacional de Armonización (ICH).
Dosificación y administración
Para el tratamiento de sujetos humanos, el zilucoplán puede formularse como composiciones farmacéuticas. Dependiendo del sujeto a tratar, el modo de administración y el tipo de tratamiento deseado (por ejemplo, prevención, profilaxis o terapia), el zilucoplán puede formularse de maneras acordes con estos parámetros. Un resumen de dichas técnicas se encuentra en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott Williams & Wilkins, (2005); y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York.
El zilucoplán puede proporcionarse en una cantidad terapéuticamente eficaz. En algunos casos, se puede lograr una cantidad terapéuticamente eficaz de zilucoplán mediante la administración de una dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg, o al menos 200 mg de zilucoplán.
En algunas realizaciones, a los sujetos se les puede administrar una cantidad terapéutica de un zilucoplán en función del peso de dichos sujetos. En algunos casos, el zilucoplán se administra en una dosis de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 1,0 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 2,0 mg/kg, de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 5,0 mg/kg, de aproximadamente 0,03 mg/kg a aproximadamente 3.0 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 2,0 mg/kg, de aproximadamente 0,2 mg/kg a aproximadamente 3,0 mg/kg, de aproximadamente 0,4 mg/kg a aproximadamente 4,0 mg/kg, de aproximadamente 1,0 mg/kg a aproximadamente 5,0 mg/kg, de aproximadamente 2,0 mg/kg a aproximadamente 4,0 mg/kg, de aproximadamente 1,5 mg/kg a aproximadamente 7,5 mg/kg, de aproximadamente 5,0 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, de aproximadamente 7,5 mg/kg a aproximadamente 12,5 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 15 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 30 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, de aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, de aproximadamente 50 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o al menos 100 mg/kg. Dichos intervalos pueden incluir intervalos adecuados para la administración a sujetos humanos. Los niveles de dosificación pueden depender en gran medida de la naturaleza de la afección; la eficacia del fármaco; la afección del paciente; el criterio del médico; y la frecuencia y el modo de administración. En algunas realizaciones, el zilucoplán puede administrarse en una dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. En algunos casos, el zilucoplán puede administrarse en una dosis de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 3 mg/kg.
En algunos casos, se proporciona zilucoplán en concentraciones ajustadas para lograr un nivel deseado del inhibidor de C5 en una muestra, sistema biológico o sujeto (por ejemplo, nivel plasmático en un sujeto). En algunos casos, las concentraciones deseadas de zilucoplán en una muestra, sistema biológico o sujeto pueden incluir concentraciones de aproximadamente 0,001 pM a aproximadamente 0,01 pM, de aproximadamente 0,005 pM a aproximadamente 0,05 pM, de aproximadamente 0,02 pM a aproximadamente 0,2 pM, de aproximadamente 0,03 pM a aproximadamente 0,3 pM, de aproximadamente 0,05 pM a aproximadamente 0,5 pM, de aproximadamente 0,01 pM a aproximadamente 2,0 pM, de aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 50 pM, de aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 10 pM, de aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 5 pM, de aproximadamente 0,2 pM a aproximadamente 20 pM, de aproximadamente de 5 pM a aproximadamente 100 pM, o de aproximadamente 15 pM a aproximadamente 200 pM. En algunos casos, las concentraciones deseadas de zilucoplán en el plasma del sujeto pueden ser de aproximadamente 0,1 pg/ml a aproximadamente 1.000 pg/ml. La concentración deseada de zilucoplán en el plasma del sujeto puede ser de aproximadamente 0,01 pg/ml a aproximadamente 2 pg/ml, de aproximadamente 0,02 pg/ml a aproximadamente 4 pg/ml, de aproximadamente 0,05 pg/ml a aproximadamente 5 pg/ml, de aproximadamente 0,1 pg/ml a aproximadamente 1,0 pg/ml, de aproximadamente 0,2 pg/ml a aproximadamente 2,0 pg/ml, de aproximadamente 0,5 pg/ml a aproximadamente 5 pg/ml, de aproximadamente 1 pg/ml a aproximadamente 5 pg/ml, de aproximadamente 2 pg/ml a aproximadamente 10 pg/ml, de aproximadamente 3 pg/ml a aproximadamente 9 pg/ml, de aproximadamente 5 pg/mL a aproximadamente 20 pg/mL, de aproximadamente 10 pg/mL a aproximadamente 40 pg/mL, de aproximadamente 30 pg/mL a aproximadamente 60 pg/mL, de aproximadamente 40 pg/mL a aproximadamente 80 pg/mL, de aproximadamente 50 pg/mL a aproximadamente 100 pg/mL, de aproximadamente 75 pg/mL a aproximadamente 150 pg/mL, o al menos 150 pg/mL. En otras realizaciones, el zilucoplán se administra en una dosis suficiente para alcanzar una concentración sérica máxima (C<máx>) de al menos 0,1 pg/mL, al menos 0,5 pg/mL, al menos 1 pg/mL, al menos 5 pg/mL, al menos 10 pg/mL, al menos 50 pg/mL, al menos 100 pg/mL o al menos 1.000 pg/mL.
En algunas realizaciones, el zilucoplán se administra diariamente en una dosis suficiente para administrar de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 60 mg/día por kg de peso de un sujeto. En algunos casos, la C<máx>alcanzada con cada dosis es de aproximadamente 0,1 pg/ml a aproximadamente 1.000 pg/ml. En tales casos, el área bajo la curva (AUC) entre dosis puede ser de aproximadamente 200 pg*h/ml a aproximadamente 10.000 pg*h/ml.
Según algunos métodos de la presente divulgación, el zilucoplán se proporciona en concentraciones necesarias para lograr un efecto deseado. En algunos casos, los compuestos y composiciones de la divulgación se proporcionan en una cantidad necesaria para reducir una reacción o proceso determinado a la mitad. La concentración necesaria para lograr dicha reducción se denomina en la presente memoria concentración inhibidora mitad de la máxima o "CI<50>". Alternativamente, los compuestos y composiciones de la divulgación se pueden proporcionar en una cantidad necesaria para aumentar una reacción, actividad o proceso determinado a la mitad. La concentración necesaria para dicho aumento se denomina en la presente memoria concentración efectiva mitad de la máxima o "CE<50>".
El zilucoplán puede estar presente en cantidades que suman el 0,1-95 % en peso del peso total de la composición. En algunos casos, el zilucoplán se proporciona por administración intravenosa (IV). En algunos casos, el zilucoplán se proporciona por administración subcutánea (SC).
La administración SC de zilucoplán puede, en algunos casos, proporcionar ventajas sobre la administración IV. La administración SC puede permitir que los pacientes se automediquen. Dicho tratamiento puede ser ventajoso porque los pacientes pueden administrarse el tratamiento por sí mismos en su propia casa, evitando la necesidad de viajar a un proveedor o centro médico. Además, el tratamiento SC puede permitir que los pacientes eviten complicaciones a largo plazo asociadas con la administración IV, como infecciones, pérdida de acceso venoso, trombosis local y hematomas. En algunas realizaciones, el tratamiento SC puede aumentar el cumplimiento del paciente, la satisfacción del paciente, la calidad de vida, reducir los costos del tratamiento y/o los requisitos de fármacos.
En algunos casos, la administración SC diaria proporciona concentraciones estables de zilucoplán que se alcanzan en 1-3 dosis, 2-3 dosis, 3-5 dosis o 5-10 dosis. En algunos casos, las dosis SC diarias de entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 0,3 mg/kg pueden lograr niveles sostenidos de zilucoplán mayores de o iguales a 2,5 pg/ml y/o una inhibición de la actividad del complemento mayor del 90 %.
El zilucoplán puede presentar una cinética de absorción lenta (tiempo hasta la concentración máxima observada de más de 4-8 horas) y una alta biodisponibilidad (de aproximadamente el 75 % a aproximadamente el 100 %) después de la administración SC.
En algunas realizaciones, la dosificación y/o la administración se alteran para modular la semivida (t<1/2>) de los niveles de zilucoplán en un sujeto o en los fluidos del sujeto (por ejemplo, plasma). En algunos casos, el t<1/2>es al menos 1 hora, al menos 2 horas, al menos 4 horas, al menos 6 horas, al menos 8 horas, al menos 10 horas, al menos 12 horas, al menos 16 horas, al menos 20 horas, al menos 24 horas, al menos 36 horas, al menos 48 horas, al menos 60 horas, al menos 72 horas, al menos 96 horas, al menos 5 días, al menos 6 días, al menos 7 días, al menos 8 días, al menos 9 días, al menos 10 días, al menos 11 días, al menos 12 días, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 4 semanas, al menos 5 semanas, al menos 6 semanas, al menos 7 semanas, al menos 8 semanas, al menos 9 semanas, al menos 10 semanas, al menos al menos 11 semanas, al menos 12 semanas o al menos 16 semanas.
En algunas realizaciones, el zilucoplán puede presentar un t<1/2>terminal prolongado. El t<1/2>terminal prolongado puede deberse a una unión extensa a la diana y/o a una unión adicional a proteínas plasmáticas. En algunos casos, el zilucoplán presenta valores de t<1/2>superiores a 24 horas tanto en plasma como en sangre completa. En algunos casos, el zilucoplán no pierde actividad funcional después de la incubación en sangre completa humana a 37 °C durante 16 horas.
En algunas realizaciones, la dosificación y/o administración se alteran para modular el volumen de distribución en estado estacionario de zilucoplán. En algunos casos, el volumen de distribución en estado estacionario de zilucoplán es de aproximadamente 0,1 ml/kg a aproximadamente 1 ml/kg, de aproximadamente 0,5 ml/kg a aproximadamente 5 ml/kg, de aproximadamente 1 ml/kg a aproximadamente 10 ml/kg, de aproximadamente 5 ml/kg a aproximadamente 20 ml/kg, de aproximadamente 15 ml/kg a aproximadamente 30 ml/kg, de aproximadamente 10 ml/kg a aproximadamente 200 ml/kg, de aproximadamente 20 ml/kg a aproximadamente 60 ml/kg, de aproximadamente 30 ml/kg a aproximadamente 70 ml/kg, de aproximadamente 50 ml/kg a aproximadamente 200 ml/kg, de aproximadamente 100 ml/kg a aproximadamente 500 ml/kg, o al menos 500 ml/kg. En algunos casos, la dosificación y/o administración de zilucoplán se ajusta para garantizar que el volumen de distribución en estado estacionario sea igual al menos al 50 % del volumen sanguíneo total. En algunas realizaciones, la distribución de zilucoplán puede restringirse al compartimento plasmático.
En algunas realizaciones, el zilucoplán exhibe una tasa de aclaramiento total de aproximadamente 0,001 ml/h/kg a aproximadamente 0,01 ml/h/kg, de aproximadamente 0,005 ml/h/kg a aproximadamente 0,05 ml/h/kg, de aproximadamente 0,01 ml/h/kg a aproximadamente 0,1 ml/h/kg, de aproximadamente 0,05 ml/h/kg a aproximadamente 0,5 ml/h/kg, de aproximadamente 0,1 ml/h/kg a aproximadamente 1 ml/h/kg, de aproximadamente 0,5 ml/h/kg a aproximadamente 5 ml/h/kg, de aproximadamente 0,04 ml/h/kg a aproximadamente 4 ml/h/kg, de aproximadamente 1 ml/h/kg a aproximadamente 10 ml/h/kg, de aproximadamente 5 ml/h/kg a aproximadamente 20 ml/h/kg, de aproximadamente 15 ml/h/kg a aproximadamente 30 ml/h/kg, o al menos 30 ml/h/kg.
Los períodos de tiempo durante los cuales se mantiene la concentración máxima de zilucoplán en los sujetos (por ejemplo, en el suero del sujeto) (valores de T<máx>) se pueden ajustar alterando la dosificación y/o la administración (por ejemplo, administración subcutánea). En algunos casos, el zilucoplán tiene valores de T<máx>de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 10 minutos, de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 20 minutos, de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 45 minutos, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 60 minutos, de aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 90 minutos, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 20 horas, de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 60 horas, de aproximadamente 1 día a aproximadamente 4 días, de aproximadamente 2 días a aproximadamente 10 días o al menos 10 días.
En algunas realizaciones, el zilucoplán puede administrarse sin efectos fuera de la diana. En algunos casos, el zilucoplán no inhibe el hERG (gen humano relacionado con el éter-a-go-go), incluso con concentraciones menores de o iguales a 300 pM. La inyección SC de zilucoplán con niveles de dosis de hasta 10 mg/kg puede ser bien tolerada y no producir efectos adversos en el sistema cardiovascular (p. ej., riesgo elevado de repolarización ventricular prolongada) y/o en el sistema respiratorio.
Las dosis de zilucoplán pueden determinarse utilizando el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) observado en otra especie. Dichas especies pueden incluir, pero no se limitan a, monos, ratas, conejos y ratones. En algunos casos, las dosis equivalentes humanas (HED) pueden determinarse mediante una escala alométrica a partir de los NOAEL observados en otras especies. En algunos casos, las HED dan como resultado márgenes terapéuticos de aproximadamente 2 veces a aproximadamente 5 veces, de aproximadamente 4 veces a aproximadamente 12 veces, de aproximadamente 5 veces a aproximadamente 15 veces, de aproximadamente 10 veces a aproximadamente 30 veces, o al menos 30 veces. En algunos casos, los márgenes terapéuticos se determinan utilizando la exposición en primates y los niveles humanos estimados de Cmáx.
En algunas realizaciones, el zilucoplán permite un período de lavado rápido en casos de infección donde la inhibición prolongada del sistema del complemento es perjudicial.
La administración de zilucoplán según la presente divulgación puede modificarse para reducir los posibles riesgos clínicos para los sujetos. La infección porNeisseria meningitidises un riesgo conocido de los inhibidores de C5, incluido el eculizumab. En algunos casos, el riesgo de infección porNeisseria meningitidesse minimiza instituyendo una o más etapas profilácticas. Dichas etapas pueden incluir la exclusión de sujetos que ya puedan estar colonizados por estas bacterias. En algunos casos, las etapas profilácticas pueden incluir la coadministración con uno o más antibióticos. En algunos casos, se puede coadministrar ciprofloxacino. En algunos casos, se puede coadministrar ciprofloxacino por vía oral en una dosis de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1.000 mg (p. ej., 500 mg).
En algunas realizaciones, el zilucoplán se administra con una frecuencia de cada hora, cada 2 horas, cada 4 horas, cada 6 horas, cada 12 horas, cada 18 horas, cada 24 horas, cada 36 horas, cada 72 horas, cada 84 horas, cada 96 horas, cada 5 días, cada 7 días, cada 10 días, cada 14 días, cada semana, cada dos semanas, cada 3 semanas, cada 4 semanas, cada mes, cada 2 meses, cada 3 meses, cada 4 meses, cada 5 meses, cada 6 meses, cada año o al menos cada año. En algunos casos, el zilucoplán se administra una vez al día o se administra en dos, tres o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día.
En algunas realizaciones, el zilucoplán se administra en múltiples dosis diarias. En algunos casos, el zilucoplán se administra diariamente durante 7 días. En algunos casos, el zilucoplán se administra diariamente durante 7 a 100 días. En algunos casos, el zilucoplán se administra diariamente durante al menos 100 días. En algunos casos, el zilucoplán se administra diariamente durante un período indefinido.
El zilucoplán administrado por vía intravenosa puede administrarse mediante infusión durante un período de tiempo, tal como durante un período de 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos o 25 minutos. La administración puede repetirse, por ejemplo, de forma regular, tal como cada hora, diariamente, semanalmente, quincenalmente (es decir, cada dos semanas), durante un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses o más de cuatro meses. Después de un régimen de tratamiento inicial, los tratamientos pueden administrarse con menor frecuencia. Por ejemplo, después de una administración quincenal durante tres meses, la administración puede repetirse una vez al mes, durante seis meses o un año o más. La administración de zilucoplán puede reducir, disminuir, aumentar o alterar la unión o cualquier proceso fisiológicamente perjudicial (por ejemplo, en una célula, tejido, sangre, orina u otro compartimento de un paciente) en al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 %, al menos un 25 %, al menos un 30 %, al menos un 40 %, al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80 % o al menos un 90 % o más.
Antes de administrar una dosis completa de zilucoplán, se puede administrar a los pacientes una dosis menor, como el 5 % de una dosis completa, y se los puede monitorizar para detectar efectos adversos, tal como una reacción alérgica o una reacción a la infusión, o para detectar niveles elevados de lípidos o presión arterial. En otro ejemplo, se puede monitorizar a los pacientes para detectar efectos inmunoestimulantes no deseados, como un aumento de los niveles de citocinas (p. ej., TNF-alfa, IL-1, IL-6 o IL-10).
La predisposición genética desempeña un papel en el desarrollo de algunas enfermedades o trastornos. Por lo tanto, los pacientes que necesitan zilucoplán pueden identificarse mediante un análisis de los antecedentes familiares o, por ejemplo, mediante el cribado de uno o más marcadores o variantes genéticas. Los proveedores de atención médica (por ejemplo, médicos o enfermeras) o los miembros de la familia pueden analizar la información de los antecedentes familiares antes de prescribir o administrar las composiciones terapéuticas de la presente divulgación.
III. Kits y dispositivos
El zilucoplán puede incluirse en un kit o dispositivo. Estos kits y dispositivos son para su uso en el tratamiento de la ELA.
Kits
En algunas realizaciones, el zilucoplán se proporciona como parte de un kit.
Los componentes del kit pueden envasarse en medios líquidos (por ejemplo, acuosos u orgánicos) o en forma seca (por ejemplo, liofilizados). Los kits pueden incluir recipientes que pueden incluir, pero no se limitan a, viales, tubos de ensayo, matraces, botellas, jeringas o bolsas. Los recipientes del kit pueden usarse para alicuotar, almacenar, conservar, aislar y/o proteger los componentes del kit. Los componentes del kit pueden envasarse juntos o por separado. Algunos kits pueden incluir recipientes de tampón y/u otro diluyente estéril y farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato). En algunas realizaciones, los kits incluyen recipientes de los componentes del kit en forma seca con recipientes separados de solución para disolver los componentes secos. En algunas realizaciones, los kits incluyen una jeringa para administrar uno o más componentes del kit.
Cuando el zilucoplán se proporciona como un polvo seco, se contempla que se proporcionen entre 10 microgramos y 1.000 miligramos de zilucoplán, o al menos o como máximo, esas cantidades en kits.
Los recipientes pueden incluir al menos un vial, un tubo de ensayo, un matraz, una botella, una jeringa y/u otro receptáculo en el que se pueden colocar las formulaciones de polipéptidos, preferiblemente, adecuadamente distribuidas. Los kits también pueden incluir recipientes para un tampón y/u otro diluyente estéril y farmacéuticamente aceptable.
Los kits pueden incluir instrucciones para emplear los componentes del kit, así como para el uso de cualquier otro reactivo no incluido en el kit. Las instrucciones pueden incluir variaciones que se pueden implementar.
En algunas realizaciones, los kits incluyen jeringas con zilucoplán e instrucciones. Las jeringas pueden ser dispositivos de autoinyección. Los dispositivos de autoinyección pueden incluir dispositivos de autoadministración BD ULTRASAFE PLUS™ (BD, Franklin Lakes, NJ). Los kits pueden incluir uno o más elementos para tratar heridas causadas por jeringas. Dichos elementos pueden incluir, pero no se limitan a, toallitas con alcohol y apósitos para heridas (por ejemplo, bolitas de algodón, almohadillas de malla, vendas, cinta adhesiva, gasa, etc.). Los kits pueden incluir además recipientes para desechar los componentes usados del kit. Los recipientes para desechar pueden estar diseñados para desechar objetos afilados, como agujas y jeringas. Algunos kits pueden incluir instrucciones para desechar objetos afilados.
En algunas realizaciones, los kits incluyen zilucoplán en forma de polvo o en solución. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas. Las soluciones pueden incluir PBS. Las soluciones de zilucoplán pueden incluir de aproximadamente 4 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml de zilucoplán. En algunas realizaciones, las soluciones de zilucoplán incluyen aproximadamente 40 mg/ml de zilucoplán. Las soluciones de zilucoplán pueden incluir conservantes. En algunas realizaciones, las soluciones de zilucoplán no contienen conservantes.
Dispositivos
En algunas realizaciones, el zilucoplán puede proporcionarse como parte de un dispositivo. Los dispositivos pueden incluir jeringas precargadas. Tal y como se utiliza en la presente memoria, una "jeringa precargada" se refiere a un dispositivo de administración para administración por inyección, en donde el dispositivo se fabrica, prepara, envasa, almacena y/o distribuye con una carga útil para ser inyectada que está incluida dentro del dispositivo. Debido a la estabilidad de los péptidos cíclicos, los inhibidores peptídicos cíclicos son especialmente adecuados para la fabricación, el almacenamiento y la distribución en jeringas precargadas. Además, las jeringas precargadas son especialmente adecuadas para la autoadministración (es decir, la administración por parte de un sujeto, sin la ayuda de un profesional médico). La autoadministración representa una forma conveniente para que los sujetos obtengan tratamientos sin depender de profesionales médicos que pueden estar ubicados a distancia o son de difícil acceso. Esto hace que las opciones de autoadministración sean adecuadas para tratamientos que requieren inyecciones frecuentes (por ejemplo, inyecciones diarias).
Las jeringas precargadas pueden incluir composiciones de zilucoplán formuladas para inyección. Las composiciones pueden formularse para inyección subcutánea. El zilucoplán puede incluirse en jeringas precargadas en una solución de solución salina tamponada con fosfato. El zilucoplán puede estar presente en la solución en una concentración de aproximadamente 4 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml. En algunas realizaciones, las jeringas precargadas incluyen una solución de 40 mg/ml de zilucoplán en PBS. En algunas realizaciones, las jeringas pueden incluir un volumen de aproximadamente 0,1 ml a aproximadamente 1 ml o de aproximadamente 0,5 ml a aproximadamente 2 ml. La solución puede incluir un conservante.
Las jeringas precargadas pueden incluir protectores pasivos de aguja ULTRASAFE PLUS™ (Becton Dickenson, Franklin Lakes, NJ). Otras jeringas precargadas incluyen las plumas de inyección. Las plumas de inyección pueden ser plumas multidosis. Algunas jeringas precargadas incluyen una aguja. En algunas realizaciones, el calibre de la aguja es de aproximadamente 20 a aproximadamente 34. El calibre de la aguja puede ser de aproximadamente 29 a aproximadamente 31.
IV. Definiciones
Administrado en combinación: Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "administrado en combinación" o "administración combinada" significa que un sujeto está expuesto simultáneamente a dos o más agentes administrados al mismo tiempo o dentro de un intervalo de tiempo tal que el sujeto está en algún punto de tiempo expuesto simultáneamente a ambos y/o tal que puede haber una superposición en el efecto de cada agente en el paciente. En algunas realizaciones, al menos una dosis de uno o más agentes se administra dentro de aproximadamente 24 horas, 12 horas, 6 horas, 3 horas, 1 hora, 30 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos o 1 minuto de al menos una dosis de uno o más agentes diferentes. En algunas realizaciones, la administración se produce en regímenes de dosificación superpuestos. Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "régimen de dosificación" se refiere a una pluralidad de dosis espaciadas en el tiempo. Dichas dosis pueden ocurrir a intervalos regulares o pueden incluir una o más pausas en la administración.Biodisponibilidad:Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "biodisponibilidad" se refiere a la disponibilidad sistémica de una cantidad dada de un compuesto (por ejemplo, inhibidor de C5) administrado a un sujeto. La biodisponibilidad se puede evaluar midiendo el área bajo la curva (AUC) o la concentración máxima en suero o plasma (C<máx>) de la forma inalterada de un compuesto después de la administración del compuesto a un sujeto. El AUC es una determinación del área bajo la curva al representar gráficamente la concentración sérica o plasmática de un compuesto a lo largo de la ordenada (eje Y) frente al tiempo a lo largo de la abscisa (eje X). En general, el AUC para un compuesto particular se puede calcular utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica y/o como se describe en G. S. Banker, Modern Pharmaceutics, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, v. 72, Marcel Dekker, Nueva York, Inc., 1996.
Sistema biológico:Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "sistema biológico" se refiere a una célula, un grupo de células, un tejido, un órgano, un grupo de órganos, un orgánulo, un fluido biológico, una vía de señalización biológica (por ejemplo, una vía de señalización activada por receptor, una vía de señalización activada por carga, una vía metabólica, una vía de señalización celular, etc.), un grupo de proteínas, un grupo de ácidos nucleicos o un grupo de moléculas (incluidas, pero no limitadas a, biomoléculas) que llevan a cabo al menos una función biológica o tarea biológica dentro de membranas celulares, compartimentos celulares, células, cultivos celulares, tejidos, órganos, sistemas de órganos, organismos, organismos multicelulares, fluidos biológicos o cualquier entidad biológica. En algunas realizaciones, los sistemas biológicos son vías de señalización celular que incluyen biomoléculas de señalización intracelular y/o extracelular. En algunas realizaciones, los sistemas biológicos incluyen cascadas proteolíticas (por ejemplo, la cascada del complemento).
Agente tampón: Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "agente tampón" se refiere a un compuesto utilizado en una solución con el fin de resistir los cambios de pH. Dichos compuestos pueden incluir, pero no se limitan a, ácido acético, ácido adípico, acetato de sodio, ácido benzoico, ácido cítrico, benzoato de sodio, ácido maleico, fosfato de sodio, ácido tartárico, ácido láctico, metafosfato de potasio, glicina, bicarbonato de sodio, fosfato de potasio, citrato de sodio y tartrato de sodio.
Tasa de aclaramiento:Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "tasa de aclaramiento" se refiere a la velocidad a la que un compuesto particular se aclara de un sistema o fluido biológico.
Compuesto: Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "compuesto" se refiere a una entidad química distintiva. En algunas realizaciones, un compuesto particular puede existir en una o más formas isoméricas o isotópicas (incluidos, pero no limitados a, estereoisómeros, isómeros geométricos e isótopos). En algunas realizaciones, un compuesto se proporciona o se utiliza solo en una de dichas formas. En algunas realizaciones, un compuesto se proporciona o se utiliza como una mezcla de dos o más de dichas formas (incluidas, pero no limitadas a, una mezcla racémica de estereoisómeros). Los expertos en la técnica apreciarán que algunos compuestos existen en diferentes formas, muestran diferentes propiedades y/o actividades (incluidas, pero no limitadas a, actividades biológicas). En tales casos, está dentro de la habilidad habitual de los expertos en la técnica seleccionar o evitar formas particulares de un compuesto para su uso según la presente divulgación. Por ejemplo, los compuestos que contienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas.
Cíclico o ciclado:Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "cíclico" se refiere a la presencia de un bucle continuo. El bucle continuo puede formarse mediante un enlace químico entre diferentes regiones de un compuesto (también denominado en la presente memoria como un "enlace cíclico"). Las moléculas cíclicas no necesitan ser circulares, solo estar unidas para formar una cadena ininterrumpida de subunidades. Los polipéptidos cíclicos pueden incluir un "bucle cíclico", formado cuando dos aminoácidos están conectados por un resto de puente. El bucle cíclico comprende los aminoácidos a lo largo del polipéptido presente entre los aminoácidos de puente. Los bucles cíclicos pueden incluir 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más aminoácidos.
Evento aguas abajo: Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "aguas abajo" o "evento aguas abajo" se refiere a cualquier evento que ocurra después y/o como resultado de otro evento. En algunos casos, los eventos aguas abajo son eventos que ocurren después y como resultado de la escisión de C5 y/o la activación del complemento. Dichos eventos pueden incluir, pero no se limitan a, la generación de productos de escisión de C5, la activación de MAC, la hemólisis y la enfermedad relacionada con la hemólisis (por ejemplo, PNH).
Constante de disociación en equilibrio:Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "constante de disociación en equilibrio" o "K<d>" se refiere a un valor que representa la tendencia de dos o más agentes (por ejemplo, dos proteínas) a separarse de manera reversible. En algunos casos, la K<d>indica una concentración de un agente primario a la que la mitad de los niveles totales de un agente secundario están asociados con el agente primario.
Semivida:Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "semivida" o " W se refiere al tiempo que tarda un proceso o una concentración de compuesto determinados en alcanzar la mitad de un valor final. La "semivida terminal" o "t<1/2>terminal" se refiere al tiempo necesario para que la concentración plasmática de un factor se reduzca a la mitad después de que la concentración del factor haya alcanzado un pseudoequilibrio.
Identidad:Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "identidad", cuando se refiere a polipéptidos o ácidos nucleicos, se refiere a una relación comparativa entre secuencias. El término se utiliza para describir el grado de relación de secuencias entre secuencias poliméricas y puede incluir el porcentaje de componentes monoméricos coincidentes con alineaciones con huecos (si los hay) abordadas por un modelo matemático o programa informático particular (es decir, "algoritmos"). La identidad de polipéptidos relacionados se puede calcular fácilmente mediante métodos conocidos. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos previamente por otros (Lesk, A. M., ed., Computational Molecular Biology, Oxford University Press, Nueva York, 1988; Smith, D. W., ed., Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Academic Press, Nueva York, 1993; Griffin, A. M. et al., ed., Computer Analysis of Sequence Data, Parte 1, Humana Press, Nueva Jersey, 1994; von Heinje, G., Sequence Analysis in Molecular Biology, Academic Press, 1987; Gribskov, M. et al., ed., Sequence Analysis Primer, M. Stockton Press, Nueva York, 1991; y Carillo et al., Applied Math, SIAM J, 1988, 48, 1073).
Inhibidor:Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "inhibidor" se refiere a cualquier agente que bloquea o causa una reducción en la aparición de un evento específico; señal celular; vía química; reacción enzimática; proceso celular; interacción entre dos o más entidades; evento biológico; enfermedad; trastorno; o afección.
Dosis de carga inicial:Tal y como se utiliza en la presente memoria, una "dosis de carga inicial" se refiere a una primera dosis de un agente terapéutico que puede diferir de una o más dosis posteriores. Las dosis de carga iniciales se pueden utilizar para lograr una concentración inicial de un agente terapéutico o un nivel de actividad antes de que se administren dosis posteriores.
Intravenoso:Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "intravenoso" se refiere al área dentro de un vaso sanguíneo. La administración intravenosa se refiere típicamente a la administración de un compuesto en la sangre mediante una inyección en un vaso sanguíneo (por ejemplo, una vena).
In vitro:Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término"in vitro"se refiere a eventos que ocurren en un entorno artificial (por ejemplo, en un tubo de ensayo o recipiente de reacción, en un cultivo celular, en una placa de Petri, etc.), en lugar de dentro de un organismo (por ejemplo, animal, planta o microbio).
In vivo:Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término"in vivo"se refiere a eventos que ocurren dentro de un organismo (por ejemplo, animal, planta o microbio o célula o tejido del mismo).
Puente de lactama:Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "puente de lactama" se refiere a un enlace amida que forma un puente entre grupos químicos en una molécula. En algunos casos, los puentes de lactama se forman entre aminoácidos en un polipéptido.
Conector: El término "conector" tal y como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo de átomos (por ejemplo, 10-1.000 átomos), molécula(s) u otros compuestos utilizados para unir dos o más entidades. Los conectores pueden unir dichas entidades a través de interacciones covalentes o no covalentes (por ejemplo, iónicas o hidrófobas). Los conectores pueden incluir cadenas de dos o más unidades de polietilenglicol (PEG). En algunos casos, los conectores pueden ser escindibles.
Volumen minuto:Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "volumen minuto" se refiere al volumen de aire inhalado o exhalado de los pulmones de un sujeto por minuto.
No proteinogénico:Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "no proteinogénico" se refiere a cualquier proteína no natural, tales como aquellas con componentes no naturales, tales como aminoácidos no naturales.
Paciente: Tal y como se utiliza en la presente memoria, "paciente" se refiere a un sujeto que puede buscar o necesitar tratamiento, requiere tratamiento, está recibiendo tratamiento, recibirá tratamiento o a un sujeto que está bajo el cuidado de un profesional capacitado para una enfermedad o afección particular.
Composición farmacéutica: Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "composición farmacéutica" se refiere a una composición con al menos un ingrediente activo (por ejemplo, un inhibidor de C5) en una forma y cantidad que permite que el ingrediente activo sea terapéuticamente eficaz.
Farmacéuticamente aceptable:La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente memoria para hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico sólido, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Excipientes farmacéuticamente aceptables: La frase "excipiente farmacéuticamente aceptable", tal y como se utiliza en la presente memoria, se refiere a cualquier ingrediente distinto de los agentes activos (por ejemplo, el agente activo zilucoplán y/o los metabolitos activos del mismo o variantes del mismo) presente en una composición farmacéutica y que tiene las propiedades de ser sustancialmente no tóxico y no inflamatorio en un paciente. En algunas realizaciones, un excipiente farmacéuticamente aceptable es un vehículo capaz de suspender o disolver el agente activo. Los excipientes pueden incluir, por ejemplo: antiadherentes, antioxidantes, aglutinantes, recubrimientos, auxiliares de compresión, desintegrantes, tintes (colorantes), emolientes, emulsionantes, rellenos (diluyentes), formadores de película o recubrimientos, sabores, fragancias, deslizantes (mejoradores de flujo), lubricantes, conservantes, tintas de impresión, sorbentes, agentes de suspensión o dispersión, edulcorantes y aguas de hidratación. Los excipientes ejemplares incluyen, pero no se limitan a: hidroxitolueno butilado (BHT), carbonato de calcio, fosfato de calcio (dibásico), estearato de calcio, croscarmelosa, polivinilpirrolidona reticulada, ácido cítrico, crospovidona, cisteína, etilcelulosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearato de magnesio, maltitol, manitol, metionina, metilcelulosa, metilparabeno, celulosa microcristalina, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, povidona, almidón pregelatinizado, propilparabeno, palmitato de retinilo, goma laca, dióxido de silicio, carboximetilcelulosa sódica, citrato de sodio, glicolato de almidón sódico, sorbitol, almidón (de maíz), ácido esteárico, sacarosa, talco, dióxido de titanio, vitamina A, vitamina E, vitamina C y xilitol.
Compartimento plasmático:Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "compartimento plasmático" se refiere al espacio intravascular ocupado por el plasma sanguíneo.
Sal:Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "sal" se refiere a un compuesto formado por un catión con un anión unido. Dichos compuestos pueden incluir cloruro de sodio (NaCl) u otras clases de sales que incluyen, pero no se limitan a, acetatos, cloruros, carbonatos, cianuros, nitritos, nitratos, sulfatos y fosfatos. El término "sal" también se puede utilizar para hacer referencia a formas de sal de polipéptidos descritos en la presente memoria (es decir, sal de zilucoplán). Dichas sales de polipéptidos pueden incluir sal de sodio de zilucoplán.
Muestra: Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "muestra" se refiere a una alícuota o porción tomada de una fuente y/o proporcionada para su análisis o procesamiento. En algunas realizaciones, una muestra proviene de una fuente biológica (denominada en la presente memoria "muestra biológica"), tal como un tejido, una célula o una parte componente (por ejemplo, un fluido corporal, que incluye, pero no se limita a, sangre, moco, líquido linfático, líquido sinovial, líquido cefalorraquídeo, líquido espinal, saliva, líquido amniótico, sangre del cordón amniótico, orina, líquido vaginal y semen). En algunas realizaciones, una muestra puede ser o incluir un homogeneizado, lisado o extracto preparado a partir de un organismo completo o un subconjunto de sus tejidos, células o partes componentes, o una fracción o porción de los mismos, que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, plasma, suero, líquido espinal, líquido linfático, las secciones externas de la piel, los tractos respiratorio, intestinal y genitourinario, lágrimas, saliva, leche, células sanguíneas, tumores u órganos. En algunas realizaciones, una muestra es o incluye un medio, como un caldo nutritivo o un gel, que puede contener componentes celulares, como proteínas. En algunas realizaciones, una muestra "primaria" es una alícuota de la fuente. En algunas realizaciones, una muestra primaria se somete a una o más etapas de procesamiento (por ejemplo, separación, purificación, etc.) para preparar una muestra para análisis u otro uso.
Subcutáneo: Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "subcutáneo" se refiere al espacio debajo de la piel. La administración subcutánea es la administración de un compuesto debajo de la piel.
Sujeto: Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "sujeto" se refiere a cualquier organismo al que se puede administrar o aplicar un compuesto o método según la divulgación, por ejemplo, con fines experimentales, de diagnóstico, profilácticos y/o terapéuticos. Los sujetos típicos incluyen animales (por ejemplo, mamíferos como ratones, ratas, conejos, sujetos porcinos, primates no humanos y seres humanos).
Sustancialmente: Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "sustancialmente" se refiere a la condición cualitativa de exhibir una extensión o grado total o casi total de una característica o propiedad de interés. Un experto en las técnicas biológicas comprenderá que los fenómenos biológicos y químicos rara vez, o nunca, llegan a su compleción y/o avanzan hasta su completitud o logran o evitan un resultado absoluto. Por lo tanto, el término "sustancialmente" se utiliza en la presente memoria para captar la posible falta de completitud inherente a muchos fenómenos biológicos y químicos.
Cantidad terapéuticamente eficaz:Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un agente que se va a administrar (por ejemplo, inhibidor de C5) que es suficiente, cuando se administra a un sujeto que padece o es susceptible a una enfermedad, trastorno y/o afección, para tratar, mejorar los síntomas de, diagnosticar, prevenir y/o retrasar la aparición de la enfermedad, trastorno y/o afección.
Volumen corriente: Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "volumen corriente" se refiere al volumen pulmonar normal de aire desplazado entre respiraciones (en ausencia de cualquier esfuerzo adicional).
Tmáx'.Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "T<máx>" se refiere al período de tiempo durante el cual se mantiene la concentración máxima de un compuesto en un sujeto o fluido.
Tratar: Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "tratar" se refiere a aliviar, mejorar, mitigar, retrasar la aparición, inhibir la progresión de, reducir la gravedad de y/o reducir la incidencia de uno o más síntomas o características de una enfermedad, trastorno y/o afección en particular, de forma parcial o total. El tratamiento puede administrarse a un sujeto que no presente signos de una enfermedad, trastorno y/o afección y/o a un sujeto que presente solo signos tempranos de una enfermedad, trastorno y/o afección con el fin de disminuir el riesgo de desarrollar una patología asociada con la enfermedad, trastorno y/o afección.
Dosis de tratamiento:Tal y como se utiliza en la presente memoria, "dosis de tratamiento" se refiere a una o más dosis de un agente terapéutico administradas en el curso del del abordaje o alivio de una indicación terapéutica. Las dosis de tratamiento se pueden ajustar para mantener una concentración o un nivel de actividad deseados de un agente terapéutico en un fluido corporal o un sistema biológico.
Volumen de distribución:Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "volumen de distribución" o "V<dist>" se refiere al volumen de líquido necesario para contener la cantidad total de un compuesto en el cuerpo a la misma concentración que en la sangre o el plasma. El volumen de distribución puede reflejar el grado en el que un compuesto está presente en el tejido extravascular. Un gran volumen de distribución refleja la tendencia de un compuesto a unirse a los componentes del tejido en comparación con los componentes de las proteínas plasmáticas. En un entorno clínico, V<dist>se puede utilizar para determinar una dosis de carga de un compuesto para lograr una concentración en estado estacionario de ese compuesto.
En las reivindicaciones, los artículos como "un", "una" y "el" pueden significar uno o más de uno, a menos que se indique lo contrario o sea evidente de otro modo a partir del contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo se consideran satisfechas si uno, más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes en, se emplean en o son relevantes de otro modo para un producto o proceso determinado a menos que se indique lo contrario o sea evidente de otro modo a partir del contexto. La invención incluye realizaciones en las que exactamente un miembro del grupo está presente, se emplea en o es relevante de otro modo para un producto o proceso determinado. La invención incluye realizaciones en las que más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes en, se emplean en o son relevantes de otro modo para un producto o proceso determinado.
También se observa que se pretende que el término "que comprende" sea abierto y permite, pero no requiere, la inclusión de elementos o etapas adicionales. Cuando el término "que comprende" se utiliza en la presente memoria, el término "que consiste en" también queda abarcado y divulgado.
Cuando se indican rangos, se incluyen los puntos finales. Además, debe entenderse que, a menos que se indique lo contrario o resulte evidente a partir del contexto y la comprensión de un experto en la técnica, los valores que se expresan como rangos pueden asumir cualquier valor o subrango específico dentro de los rangos establecidos en diferentes realizaciones de la invención, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior del rango, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
No se pretende que los encabezamientos de secciones y tablas sean limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1. Preparación de solución acuosa de zilucoplán
Los polipéptidos se sintetizaron utilizando métodos estándar de Fmoc/tBu en fase sólida. La síntesis se realizó en un sintetizador de péptidos de microondas automatizado Liberty (CEM, Matthews NC) utilizando protocolos estándar con resina de amida Rink, aunque también se pueden utilizar otros sintetizadores automatizados sin capacidad de microondas. Todos los aminoácidos se obtuvieron de fuentes comerciales. El reactivo de acoplamiento utilizado fue hexafluorofosfato de 2-(6-cloro-1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametilaminio (HCTU) y la base fue diisopropiletilamina (DIEA). Los polipéptidos se escindieron de la resina con TFA al 95 %, TIS al 2,5 % y agua al 2,5 % durante 3 horas y se aislaron por precipitación con éter. Los polipéptidos crudos se purificaron en una HPLC preparativa de fase inversa utilizando una columna C18, con un gradiente de acetonitrilo/agua TFA al 0,1 % del 20 %-50 % durante 30 min. Se recogieron fracciones que contenían polipéptidos puros y se liofilizaron y todos los polipéptidos se analizaron mediante LC-MS.
El zilucoplán (SEQ ID NO: 1), como se describe en las Publicaciones Internacionales Números WO2017105939 y WO2018106859 (véase también el Número CAS 1841136-73-9), se preparó como un péptido cíclico que contenía 15 aminoácidos (4 de los cuales son aminoácidos no naturales), un extremo N acetilado y un ácido carboxílico C-terminal. La lisina C-terminal del péptido central tiene una cadena lateral modificada, que forma un residuo de N-s-(PEG24-ácido Y-glutámico-N-a-hexadecanoil) lisina. Esta cadena lateral modificada incluye un espaciador de polietilenglicol (PEG24) unido a un residuo de ácido L-y glutámico que se derivatiza con un grupo palmitoilo. La ciclización de zilucoplán se realiza a través de un puente de lactama entre las cadenas laterales de L-Lys1 y L-Asp6. Todos los aminoácidos del zilucoplán son L-aminoácidos. El zilucoplán tiene un peso molecular de 3.562,23 g/mol y una fórmula química de C<172>H<278>N<24>O<55>.
Al igual que el eculizumab, el zilucoplán bloquea la escisión proteolítica de C5 en C5a y C5b. A diferencia del eculizumab, el zilucoplán también puede unirse a C5b y bloquear la unión de C6, lo que impide el ensamblaje posterior del MAC.
El zilucoplán se preparó como una solución acuosa para inyección que contenía 40 mg/ml de zilucoplán en una formulación de fosfato de sodio 50 mM y cloruro de sodio 75,7 mM a un pH de 7,0. La composición resultante se utilizó para preparar un producto medicinal, según las Buenas Prácticas de Fabricación actuales (BPFc), incluyendo el producto medicinal una jeringa de vidrio de 1 ml con una aguja integrada de calibre 29, de / pulgada, colocada dentro de un dispositivo de autoadministración de seguridad con aguja (ULTRASAFE PLUS™, Becton Dickenson, Franklin Lakes, NJ) con brida para los dedos y vástago del émbolo.
Ejemplo 2. Administración y almacenamiento de zilucoplán
El zilucoplán se administra por inyección subcutánea (SC) o intravenosa (IV) y la dosis administrada (volumen de la dosis) se ajusta en función del peso del sujeto en mg/kg. Esto se logra utilizando un conjunto de dosis fijas alineadas con un conjunto de rangos de peso. En total, la dosificación humana admite un amplio rango de peso de 43 a 109 kg (véase la Tabla 2). Los volúmenes de inyección son de aproximadamente 0,4 ml a 0,8 ml. Los sujetos que presentan un peso corporal más alto (>109 kg) se adaptan caso por caso, en consulta con un monitor médico.
Tabla 2. Presentación de dosis por grupo de peso
El zilucoplán se almacena a 2 °C a 8 °C [36 °F a 46 °F]. Una vez dispensado a los sujetos, el zilucoplán se almacena a temperatura ambiente controlada (20 °C a 25 °C [68 °F a 77 °F]) durante hasta 30 días y se protege de fuentes de fluctuaciones excesivas de temperatura, como calor intenso o exposición a la luz. Es preferible evitar el almacenamiento de zilucoplán fuera de la temperatura ambiente. El zilucoplán puede almacenarse durante hasta 30 días en estas condiciones.
Ejemplo 3. Tratamiento de la ELA con zilucoplán
El tratamiento de la ELA con zilucoplán se lleva a cabo como parte de un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, seguido de una extensión abierta a largo plazo. Los participantes del estudio se seleccionan de una amplia población de pacientes de individuos con diagnóstico de ELA que incluye individuos de poblaciones de pacientes con ELA tanto familiar como esporádica con ELA diagnosticada como ELA posible, probable, probable con respaldo de laboratorio o ELA definida (según los criterios revisados de El Escorial, véase Ludolph, A. et al., ALS and FD, 2015. Early Online: 1-2), con menos de o igual a tres años desde el inicio de la debilidad, más del cincuenta por ciento de la capacidad vital prevista (basada en sexo, edad y altura), y dosificación ausente o estable de riluzol o edaravona (al menos uno o más ciclos de tratamiento) durante más de o igual a 30 días en el momento del cribado.
El zilucoplán y el placebo correspondiente se suministran como soluciones acuosas estériles y sin conservantes, precargadas en jeringas de vidrio de 1 ml (dispositivo de autoadministración BD ULTRASAFE PLUSTM, BD, Franklin Lakes, NJ) con agujas insertadas de calibre 29, de / pulgada, colocadas dentro de los dispositivos de autoadministración. Los volúmenes de llenado se ajustan en función del rango de peso del sujeto para lograr el rango de dosis correcto en mg/kg. Se instruye a los sujetos para que se autoadministren dosis SC a diario.
Durante el período de tratamiento, los sujetos vuelven a la clínica a intervalos predeterminados para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia. El punto final primario del estudio es el cambio en la puntuación de la Escala de Calificación Funcional de la ELA revisada (ALSFRS-R) desde la línea base hasta las 24 semanas de tratamiento. Las concentraciones plasmáticas y en LCR de C5, zilucoplán y cualquier metabolito de zilucoplán se evalúan a partir de muestras tomadas durante el estudio. Las muestras también se ensayan para determinar la actividad del complemento mediante ensayos de hemólisis y ensayos para la detección de productos de escisión de C5.
La eficacia del tratamiento también se determina mediante diversas evaluaciones realizadas durante las visitas clínicas. Estas incluyen la evaluación de la capacidad vital lenta (SVC), la evaluación de la fuerza muscular mediante dinamometría portátil (HHD), la evaluación de la capacidad del habla (incluida la evaluación de uno o más de precisión articulatoria, velocidad del habla, porcentaje de la señal del habla emitida, longitud de la fonación, longitud de las consonantes y nasalidad) y la evaluación del perfil de biomarcadores de ELA [incluida la evaluación de los niveles de uno o más de cadena pesada de neurofilamentos (pNfH), cadena ligera de neurofilamentos (NfL), dominio extracelular del receptor de neurotrofina p75 (p75ECD), C5b-9 soluble y productos de escisión de C5]. Algunas determinaciones de eficacia incluyen autoevaluaciones en el hogar que pueden llevarse a cabo con el uso de un dispositivo inteligente (reloj, teléfono móvil, computadora, etc.).
Durante las visitas clínicas también se realizan otras evaluaciones de laboratorio. Estas incluyen evaluaciones del panel hematológico (hematocrito, hemoglobina, recuento de plaquetas, índices de glóbulos rojos, glóbulos rojos totales, glóbulos blancos totales y glóbulos blancos y fórmula leucocitaria); panel de química sanguínea/pruebas de función hepática (alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, albúmina, fosfatasa alcalina, bicarbonato, nitrógeno ureico en sangre, calcio, cloruro, creatinina, glucosa, magnesio, fosfato, potasio, sodio, bilirrubina total y proteína total, y ácido úrico); y análisis de orina (albúmina, bilirrubina, sangre, claridad, color, glucosa, cetonas, nitrato, pH, proteína, gravedad específica, urobilinógeno y cribado de glóbulos blancos). También se realiza un ECG estándar de 12 derivaciones para revisar los trazados obtenidos. Se realizan exámenes físicos y neurológicos para examinar la cabeza/cuello, los ojos, los oídos, la nariz/garganta, el sistema cardiovascular, los pulmones, el abdomen, el sistema musculoesquelético, el sistema nervioso central, las extremidades y la piel.
Los sujetos tratados con zilucoplán presentan una gravedad de la enfermedad reducida o estabilizada.
Ejemplo 4. Evaluación directa de la actividad del complemento C5 en el LCR
Las muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR) obtenidas de sujetos humanos tratados con o sin zilucoplán se analizan para determinar la actividad del complemento y los biomarcadores relacionados. Los niveles de actividad de C5 en muestras de LCR se evalúan combinando muestras de LCR con suero humano normal deplecionado de C5 y ensayando la capacidad de promover la lisis de glóbulos rojos (según el C5 derivado del LCR). Las muestras de LCR también se analizan para determinar los niveles de zilucoplán, los niveles de C5 y los niveles de biomarcadores de actividad de C5 [p. ej., C5b-9 soluble (sC5b-9)]. Las muestras de sujetos tratados con zilucoplán exhibieron niveles más bajos de actividad de hemólisis y niveles más bajos de biomarcadores de actividad de C5 con niveles que se correlacionaban con los niveles de inhibidor de zilucoplán dependientes del tratamiento.
Ejemplo 5. Síntesis del complemento en el sistema nervioso central
A los ratones deficientes en C5 se les trasplantó hígado humano para permitir la expresión de C5 humano. En un punto de tiempo posterior, se sacrificó a los ratones y se analizaron muestras de suero y tejido cerebral para determinar los niveles de C5 humano. Se detectó C5 humano en el suero de los ratones, pero no en el tejido cerebral. Estos resultados indican que el C5 no cruza la barrera hematoencefálica (BBB) y que la expresión en el cerebro se debe a la síntesis local.
Ejemplo 6. Análisis de biomarcadores de la actividad del complemento
Se evaluaron los niveles de C5 y biomarcadores de la actividad del complemento en muestras de LCR y suero correspondiente de sujetos humanos con ELA (n = 20) o sin ELA (n = 14). Los niveles de C5 se evaluaron mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) utilizando un kit comercial (número de catálogo ab125963; Abcam, Cambridge, Reino Unido) según las instrucciones del fabricante. Los biomarcadores de la actividad del complemento se evaluaron mediante el ensayo Quidel Complement Multiplex LLOQ (Quidel Corporation, San Diego, CA). Los resultados se presentan en la Tabla 3. En la Tabla, los valores p representan el nivel de significancia sobre los niveles de control sanos correspondientes (según lo determinado por la prueba de Mann-Whitney).
Tabla 3. Niveles de biomarcadores
Los niveles de los biomarcadores de la actividad del complemento C5a, sC5b-9 y Bb estaban significativamente elevados en muestras de LCR de ELA en comparación con muestras de controles sanos. Los niveles de todos los biomarcadores de la actividad del complemento ensayados estaban significativamente elevados en muestras de suero de sujetos con ELA. Curiosamente, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de C5 en LCR o suero entre sujetos sanos y sujetos con ELA, lo que indica que el C5 se repone en los compartimentos del LCR y el suero tras el consumo. Los niveles de C5 en LCR fueron aproximadamente 600 veces inferiores a los niveles séricos. En general, estos resultados indican que los biomarcadores de la actividad del complemento en el suero de los sujetos y los niveles de C5a, sC5b-9 y Bb en el LCR de los sujetos se correlacionan con la ELA.
Se calculó la relación entre los niveles de albúmina en el LCR y los niveles de albúmina plasmática de cada sujeto para obtener valores de cociente de albúmina como medida de la permeabilidad de la BBB. Los valores de cociente de albúmina indicaron deterioro de la BBB (superior a 9,0) en el 47 % de los sujetos con ELA y solo en el 7 % de los sujetos sanos. Se compararon los niveles de biomarcadores en el LCR entre sujetos con deterioro de la BBB (Fig. 1) y BBB intacta (Fig. 2) basándose en la determinación del cociente de albúmina para evaluar la actividad del complemento y la vía de activación del complemento predominante (vía clásica, alternativa o de la lectina). Los marcadores de la vía de activación alternativa (C3a, Ba y Bb) estaban significativamente elevados en el LCR de sujetos con BBB deteriorada (Fig. 1). Curiosamente, solo se observaron marcadores de la vía de activación clásica o de la lectina, pero no de la vía alternativa, con un análisis de biomarcadores similar en el plasma correspondiente.
Ejemplo 7. Análisis de subpoblaciones
El análisis de biomarcadores de la actividad del complemento se realizó con muestras de LCR y plasma correspondiente de sujetos humanos con ELA probable y los resultados se compararon con los de sujetos con ELA definida y controles sanos (como se describe en el Ejemplo 6, más arriba). Los sujetos con ELA "definida" o "probable" se identificaron según los criterios revisados de El Escorial, como se describe en Brooks RB, et al. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2000 dic;1(5):293-9. Los detalles completos relacionados con los sujetos de los que se obtuvieron y analizaron las muestras se presentan en la Tabla 4.
Tabla 4. Características de la población
En las muestras de plasma analizadas, los niveles de C5a (Fig. 3), sC5b9 (Fig. 4), C3a (Fig. 5) y C4a (Fig. 6) estaban significativamente elevados en sujetos con ELA (definida y probable combinadas) en comparación con los controles sanos. Las diferencias en los niveles de los biomarcadores Ba (Fig. 7), Bb (Fig. 8), fH (Fig. 9) y fI (Fig. 10) no fueron significativas entre el plasma de control sano y el plasma de sujetos con ELA (ELA definida y probable combinadas). En el LCR, solo los niveles de C5a (Fig. 11) y sC5b9 (Fig. 12) estaban significativamente elevados con ELA definida o probable en comparación con el LCR de controles sanos, mientras que los niveles de biomarcadores C3a (Fig. 13), C4a (Fig. 14), Ba (Fig. 15), Bb (Fig. 16), fH (Fig. 17) y fI (Fig. 18) no lo estaban.
También se compararon los valores del cociente de albúmina entre sujetos con ELA definida o probable y sujetos de control sanos (véase la Fig. 19). Se determinó que el 36 % de los sujetos con ELA definida o probable tenían deterioro de la barrera hematoencefálica, en comparación con solo el 7 % de los controles sanos.
En general, los niveles de C5a y sC5b-9 producidos en el LCR no se correlacionaron con los observados en el plasma. Este hallazgo, cuando se toma junto con la elevación observada en los productos de escisión del complemento en el LCR en ausencia de deterioro de la BBB, respalda la actividad local del complemento en el SNC en la ELA que es independiente de la actividad en la periferia.
También se analizaron los niveles de biomarcadores asociados con la degeneración neuroaxonal (NfL y pNfH) y la neuroinflamación [quitotriosidasa-1 (CHIT1) y proteína 1 similar a quitinasa-3 (YKL-40)] en muestras de LCR de sujetos de control sanos y sujetos con ELA probable o definida. Tanto los niveles de NfL como de pNfH estaban elevados en el LCR de sujetos con ELA probable o definida en comparación con el control sano (Fig. 20). Los niveles de CHIT1 también estaban elevados en muestras de LCR de sujetos con ELA en comparación con controles sanos, mientras que no se observó ninguna diferencia estadística en los niveles de YKL-40 (Fig. 21).
Ejemplo 8. Análisis expandido de subpoblaciones
El análisis de biomarcadores de la actividad del complemento descrito en el Ejemplo anterior se repitió con LCR adicional y muestras de plasma correspondientes de sujetos humanos sanos de control, sujetos humanos con ELA probable o sujetos humanos con ELA definida. Los sujetos con ELA "definida" o "probable" se identificaron según los criterios revisados de El Escorial, como se describe en Brooks RB, et al. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2000 dic;1(5):293-9. En el análisis expandido, los sujetos con ELA "probable" incluyeron: (1) sujetos diagnosticados en función de la presencia de signos de neurona motora superior (UMN) y neurona motora inferior (LMN) en al menos dos regiones con signos de UMN rostrales a los signos de LMN; y (2) sujetos diagnosticados con ELA probable respaldada por resultados de laboratorio en función de la presencia de signos de UMN y LMN en una región con evidencia por electromiografía (EMG) de afectación de LMN en otra región. Los detalles completos relacionados con los sujetos de los que se obtuvieron y analizaron las muestras se presentan en la Tabla 5.
Tabla 5. Características de la población
Los niveles de biomarcadores promedio detectados en cada subgrupo se muestran en la Tabla 6. En la Tabla, los valores p representan el nivel de significancia sobre los niveles de control sanos correspondientes (según lo determinado por la prueba de Kruskal-Wallis).
Tabla 6. Niveles de biomarcadores
No se detectaron diferencias significativas en los niveles de C5 entre ningún grupo de control sano o de muestra de ELA. En las muestras de plasma analizadas, los niveles de sC5b9, C3a y C4a estaban significativamente elevados en sujetos con ELA definida en comparación con los controles sanos, pero no en sujetos con ELA probable. En las muestras de sujetos con ELA probable, solo los niveles de Bb demostraron una diferencia significativa con respecto a los niveles de control sano. Los niveles de C5a y sC5b9 estaban significativamente elevados en muestras de LCR de sujetos con ELA definida o probable en comparación con controles sanos. Los niveles de C3a y fI estaban significativamente elevados solo con ELA probable en comparación con el LCR de controles sanos.
Como se observó anteriormente, los niveles de C5a y sC5b-9 producidos en el LCR no se correlacionaron con los observados en el plasma, lo que indica adicionalmente una actividad del complemento local del SNC en la ELA que es independiente de la actividad en la periferia.
En el conjunto de muestras expandido, se determinó que el 29 % de los sujetos con ELA definida o probable tenían deterioro de la BBB (valor del cociente de albúmina >9,0). Los niveles promedio de biomarcadores detectados en muestras de LCR de ELA (definida y probable) asociados con una BBB intacta (N = 26) o deteriorada (N = 10) se muestran en la Tabla 7 junto con los niveles de muestras de LCR de controles sanos. En la Tabla, los valores p representan el nivel de significancia sobre los niveles de control sano correspondientes (según lo determinado por la prueba de Kruskal-Wallis).
Tabla 7. Niveles de biomarcadores
Los niveles de C5a y sC5b-9 estaban significativamente elevados en el LCR de ELA asociados tanto con BBB intacta como deteriorada, mientras que C3a, Ba, Bb, fH y fI solo estaban significativamente elevados en el LCR de ELA asociados con BBB deteriorada.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Zilucoplán para su uso en un método de tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) en un sujeto, comprendiendo el método la administración de zilucoplán al sujeto.
2. Zilucoplán para su uso de la reivindicación 1, en donde, antes del tratamiento, la gravedad de la enfermedad de ELA del sujeto está elevada y/o está aumentando a una velocidad específica; y
en donde el tratamiento con zilucoplán estabiliza o reduce la gravedad de la enfermedad de ELA del sujeto y/o reduce la velocidad específica a la que aumenta la gravedad de la enfermedad de ELA del sujeto.
3. Zilucoplán para su uso de la reivindicación 2, en donde el cambio en la gravedad de la enfermedad ELA del sujeto se mide mediante la Escala de Calificación Funcional de ELA Revisada (ALSFRS-R).
4. Zilucoplán para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde, antes del tratamiento, la función respiratoria del sujeto está disminuida y/o está declinando a una velocidad específica; y en donde el tratamiento con zilucoplán estabiliza o mejora la función respiratoria del sujeto y/o reduce la velocidad específica a la que está declinando la función respiratoria del sujeto, en donde, opcionalmente, el cambio en la función respiratoria del sujeto se evalúa mediante la capacidad vital lenta (SVC).
5. Zilucoplán para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde, antes del tratamiento, la fuerza muscular del sujeto está disminuida y/o está declinando a una velocidad específica; y en donde el tratamiento con zilucoplán estabiliza o mejora la fuerza muscular del sujeto y/o reduce la velocidad específica a la que está declinando la fuerza muscular del sujeto, en donde, opcionalmente, el cambio en la fuerza muscular del sujeto se mide mediante dinamometría portátil (HHD).
6. Zilucoplán para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el tratamiento con zilucoplán estabiliza o mejora la capacidad de habla del sujeto; y/o estabiliza o mejora una tasa de disminución de la capacidad de habla del sujeto, en donde, opcionalmente, la capacidad de habla del sujeto comprende uno o más de precisión articulatoria, velocidad de habla, porcentaje de señal de habla emitida, longitud de fonación, longitud de consonante y nasalidad.
7. Zilucoplán para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el tratamiento con zilucoplán estabiliza 0 mejora el perfil de biomarcadores de ELA del sujeto; y/o estabiliza o mejora una velocidad de cambio del perfil de biomarcadores de ELA del sujeto.
8. Zilucoplán para su uso de la reivindicación 7, en donde el perfil de biomarcadores de ELA del sujeto comprende un biomarcador seleccionado de uno o más de cadena pesada de neurofilamento (pNfH), cadena ligera de neurofilamento (NfL), C5 y un biomarcador de actividad del complemento; en donde, opcionalmente:
(i) el biomarcador de actividad del complemento se selecciona entre uno o más de C5a, C5b-9, C5b-9 soluble, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H; y/o
(ii) el biomarcador de actividad del complemento se detecta en el líquido cefalorraquídeo (LCR), plasma y/o suero del sujeto.
9. Zilucoplán para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el sujeto tiene o se sospecha que tiene miastenia grave.
10. Zilucoplán para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en donde el sujeto es positivo para al menos un autoanticuerpo, en donde, opcionalmente, el al menos un autoanticuerpo comprende uno o más de anticuerpo anti receptor de acetilcolina, anti-proteína relacionada con el receptor de LDL 4, anti-agrina y anti-tirosina quinasa de receptor asociado al músculo.
11. Zilucoplán para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el sujeto tiene una función de barrera hematoencefálica deteriorada, en donde, opcionalmente, la función de barrera hematoencefálica deteriorada se evalúa determinando el cociente de albúmina del sujeto.
12. Zilucoplán para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde se determina que el sujeto tiene ELA definida o ELA probable según los criterios revisados de El Escorial.
13. Zilucoplán para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde la dosis y/o el régimen de zilucoplán administrado se determina en función del nivel de un biomarcador de actividad del complemento detectado en LCR, plasma y/o suero obtenido del sujeto antes del tratamiento;
en donde, opcionalmente, el biomarcador de actividad del complemento detectado en LCR, plasma y/o suero obtenido del sujeto antes del tratamiento se selecciona de uno o más de C5a, C5b-9, C5b-9 soluble, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor 1 y Factor H.
14. Zilucoplán para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde la dosis y/o el régimen de zilucoplán administrado se ajusta después de una o más administraciones previas de zilucoplán en función del nivel de un biomarcador de actividad del complemento detectado en LCR, plasma y/o suero obtenido del sujeto después de una o más administraciones previas, en donde, opcionalmente, el biomarcador de actividad del complemento detectado en LCR, plasma y/o suero obtenido del sujeto después de una o más administraciones previas se selecciona de uno o más de C5a, C5b-9, C5b-9 soluble, C3a, C4a, Ba, Bb, Factor I y Factor H.
15. Zilucoplán para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde el zilucoplán se formula como una composición farmacéutica.
ES20781171T 2019-09-12 2020-09-11 Treatment of a neurological disease with complement inhibitors Active ES3013485T3 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962899488P 2019-09-12 2019-09-12
US202062969742P 2020-02-04 2020-02-04
US202062988587P 2020-03-12 2020-03-12
US202063021742P 2020-05-08 2020-05-08
PCT/US2020/050422 WO2021050885A1 (en) 2019-09-12 2020-09-11 Neurological disease treatment with complement inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3013485T3 true ES3013485T3 (en) 2025-04-14

Family

ID=72659901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20781171T Active ES3013485T3 (en) 2019-09-12 2020-09-11 Treatment of a neurological disease with complement inhibitors

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20220370548A1 (es)
EP (1) EP4028126B1 (es)
JP (1) JP2022547581A (es)
CN (1) CN114423445A (es)
BR (1) BR112022002522A2 (es)
CA (1) CA3150594A1 (es)
ES (1) ES3013485T3 (es)
MX (1) MX2022003013A (es)
WO (1) WO2021050885A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20240100069A1 (en) * 2022-09-07 2024-03-28 Amylyx Pharmaceuticals, Inc. Methods and Compositions for Treating Amyotrophic Lateral Sclerosis

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010025510A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Xenome Ltd Libraries of peptide conjugates and methods for making them
AU2015274482B2 (en) 2014-06-12 2018-11-08 Ucb Holdings, Inc. Modulation of complement activity
EP3250230B9 (en) 2015-01-28 2022-02-23 RA Pharmaceuticals, Inc. Modulators of complement activity
ES2941640T3 (es) * 2015-12-16 2023-05-24 Ra Pharmaceuticals Inc Moduladores de la actividad del complemento
MX2019006527A (es) 2016-12-07 2019-08-01 Ra Pharmaceuticals Inc Moduladores de la actividad del complemento.
KR20210080390A (ko) 2018-10-22 2021-06-30 라 파마슈티컬스 인코포레이티드 질루코플란을 이용한 신경 질환 치료
EP3934675A2 (en) * 2019-03-08 2022-01-12 RA Pharmaceuticals, Inc. Zilucoplan as deep tissue penetrating c5 inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
CN114423445A (zh) 2022-04-29
CA3150594A1 (en) 2021-03-18
BR112022002522A2 (pt) 2022-08-16
MX2022003013A (es) 2022-04-07
JP2022547581A (ja) 2022-11-14
US20220370548A1 (en) 2022-11-24
EP4028126A1 (en) 2022-07-20
EP4028126B1 (en) 2025-02-26
EP4028126C0 (en) 2025-02-26
WO2021050885A1 (en) 2021-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2941640T3 (es) Moduladores de la actividad del complemento
US20210000927A1 (en) Modulators of complement activity
US11723949B2 (en) Modulators of complement activity
US20250032574A1 (en) Neurological disease treatment with zilucoplan
ES2973767T3 (es) Tratamiento de enfermedades inflamatorias con inhibidores del complemento
US20220160820A1 (en) Modulators of complement activity
ES3013485T3 (en) Treatment of a neurological disease with complement inhibitors
RU2841463C2 (ru) Лечение неврологических заболеваний зилукопланом
HK40065839A (zh) 使用补体抑制剂治疗神经疾病
HK40031446B (en) Modulators of complement activity
HK40031446A (en) Modulators of complement activity
BR112018012174B1 (pt) Composição farmacêutica que compreende um polipeptídeo inibidor de c5, kit, dispositivo de auto injetor e uso