ES3014002T3 - Parenteral dosage form of carboplatin - Google Patents

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ES3014002T3 ES19856330T ES19856330T ES3014002T3 ES 3014002 T3 ES3014002 T3 ES 3014002T3 ES 19856330 T ES19856330 T ES 19856330T ES 19856330 T ES19856330 T ES 19856330T ES 3014002 T3 ES3014002 T3 ES 3014002T3
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Samarth Kumar
Maheshkumar Parasmal Soni
Subhas Balaram Bhowmick
Prashant Kane
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Abstract

Una forma de dosificación parenteral que tiene un recipiente de infusión lleno con una solución acuosa en volúmenes que varían de 40 ml a 500 ml que comprende de 1 mg/ml a 2 mg/ml de carboplatino, en donde la solución contiene una impureza conocida de ácido 1,1-ciclobutanodicarboxílico en una cantidad de no más de 1,0 % en peso de carboplatino y la solución permanece físicamente estable cuando se almacena a temperatura ambiente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Forma de dosificación parenteral de carboplatino
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una solución acuosa de carboplatino estable al almacenamiento y a una forma de dosificación parenteral que la contiene.
Antecedentes de la invención
El carboplatino es un compuesto de coordinación de platino, cuyo nombre químico es diamina [1,1-ciclobutanodicarboxilato(2-)-0, 0']. Está disponible comercialmente en forma de polvo liofilizado y solución acuosa preconcentrada (10 mg/ml) bajo la marca Paraplatin® por Bristol-Myers Squibb.
Se conoce en la técnica a partir de numerosas referencias y también del prospecto de Paraplatin® que las soluciones reconstituidas de carboplatino son estables sólo durante 8 horas. De hecho, Cheung YW et al. Am J Hosp Pharm. Enero de 1987; 44(1):124-30, Swell GJ et al. J Clin Pharm Ther. Diciembre de 1987; 12(6):427-32; R. Gust y B. Schnurr: Monatshefte fuÉ r Chemie 1999;130: 637-44; todas estas referencias han informado que las soluciones de carboplatino reconstituidas son altamente inestables. Myres et al; en la publicación en Journal of Oncology Pharmacy Practice, febrero de 2016; 22 (1):31-6 informaron que, a pesar de almacenar las soluciones reconstituidas en condiciones especiales de almacenamiento, como refrigeración en la oscuridad o a temperatura ambiente expuestas a luz fluorescente, las soluciones acuosas reconstituidas o diluidas de carboplatino fueron estables solo durante siete días. Se observó una disminución significativa en el análisis de carboplatino. Se ha informado además que el carboplatino se descompone para formar compuestos altamente venenosos como di-p.-hidroxo-bis (cis-diamina platino (II)) y trip-hidroxo-tris (cis-diamina platino (II) que aparecen como depósitos de plata negra cuando se almacenan en recipientes de vidrio.
Además, a pesar de muchos intentos y sugerencias para preparar soluciones de carboplatino estables al almacenamiento en la técnica, se han retirado del mercado soluciones comerciales de carboplatino debido a informes sobre la aparición de material particulado. Por ejemplo, Ebewe Pharma, socio comercial de Novartis, en su comunicado de prensa del 29 de marzo de 2012 anunció el retiro de la solución acuosa de carboplatino (10 mg/ml) en Hong Kong debido a la aparición de precipitados en varios lotes. De manera similar, en el comunicado de prensa, el Indiana State Department of Health de fecha 27 de abril de 2015 notificó al departamento de salud local sobre el retiro del mercado de productos inyectables - viales de 100 ml de carboplatino 10 mg/ml fabricados por Mylan Pharma, debido a la aparición de material particulado extrañas visibles.
El documento EP 1967 188 A1 divulga una forma de dosificación parenteral que tiene un recipiente de jeringa que comprende una solución acuosa estable de carboplatino que comprende oxígeno.
Por lo tanto, existe una necesidad urgente de proporcionar una solución inyectable de carboplatino estable y adecuada para infusión directa que esté libre de numerosos problemas relacionados con la estabilidad del carboplatino.
La presente invención de hecho logra este objetivo y proporciona una forma de dosificación parenteral que comprende una solución acuosa de carboplatino estable al almacenamiento almacenada en un recipiente de infusión.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona una forma de dosificación parenteral que tiene un recipiente de infusión lleno con una solución acuosa en volúmenes que varían de 40 ml a 500 ml, consistiendo la solución acuosa esencialmente en 1 mg/ml a 2 mg/ml de carboplatino, 0.02 mg/ml a 2.0 mg/ml de sulfato de amonio y un contenido de oxígeno disuelto en el rango de aproximadamente 10 ppm a 50 ppm, en donde la solución está libre de dextrosa o cloruro de sodio, y la solución contiene una impureza conocida de ácido 1,1 ciclobutanodicarboxílico en una cantidad de no más de 1.0 % en peso de carboplatino y la solución permanece físicamente estable cuando se almacena a temperatura ambiente.
La presente invención proporciona además una forma de dosificación parenteral que tiene un recipiente de infusión lleno de una solución acuosa en volúmenes que varían de 40 ml a 500 ml, consistiendo la solución acuosa esencialmente en 1 mg/ml de carboplatino, 0.2 mg/ml a 2.0 mg/ml de sulfato de amonio y un contenido de oxígeno disuelto en el rango de aproximadamente 5 ppm a 10 ppm, en donde la solución está libre de dextrosa o cloruro de sodio, y la solución contiene una impureza conocida de ácido 1,1-ciclobutanodicarboxílico en una cantidad de no más de 1.0 % en peso de carboplatino y la solución permanece físicamente estable cuando se almacena a temperatura ambiente.
La presente invención proporciona además una forma de dosificación parenteral que tiene un recipiente de infusión lleno de una solución acuosa en volúmenes que varían de 40 ml a 500 ml, consistiendo la solución acuosa esencialmente en 2 mg/ml de carboplatino, 0.5 mg/ml a 2.0 mg/ml de sulfato de amonio y un contenido de oxígeno disuelto en el rango de aproximadamente 5 ppm a 10 ppm, en donde la solución está libre de dextrosa o cloruro de sodio, y la solución contiene una impureza conocida de ácido 1,1-ciclobutanodicarboxílico en una cantidad de no más de 1.0 % en peso de carboplatino y la solución permanece físicamente estable cuando se almacena a temperatura ambiente.
Descripción de las figuras
La Figura 1 ilustra la apariencia física (precipitado negro) de soluciones de acuerdo con los ejemplos comparativos 1A, 1B, 1C, 1D que tienen una concentración de 1 mg/ml, cuando se someten a condiciones de estrés extremo de esterilización en autoclave a 121 °C durante 7 minutos.
La Figura 2 ilustra la apariencia física (solución transparente) de soluciones de acuerdo con los ejemplos de trabajo 1E, 1F, 1G, 1H que tienen una concentración de 1 mg/ml, cuando se someten a condiciones de estrés extremo de esterilización en autoclave a 121 °C durante 7 minutos.
La Figura 3 ilustra la apariencia física (precipitado negro) de soluciones de acuerdo con los ejemplos comparativos 2A a 2G que tienen una concentración de 2 mg/ml, cuando se someten a condiciones de estrés extremo de esterilización en autoclave a 121 °C durante 7 minutos.
La Figura 4 ilustra la apariencia física (solución transparente) de soluciones de acuerdo con los ejemplos de trabajo 2H a 2L con una concentración de 2 mg/ml, cuando se someten a condiciones de estrés extremo de esterilización en autoclave a 121 °C durante 7 minutos.
Descripción de la invención
La inestabilidad del carboplatino ha sido un obstáculo importante. Para llegar a una solución acuosa de carboplatino estable al almacenamiento que esté libre de cualquier problema de inestabilidad, tal como la aparición de partículas durante el almacenamiento a largo plazo, los presentes inventores identificaron una condición de estrés extremo al someter la prueba a esterilización en autoclave. Se supone que una vez que la solución pasa esta prueba, la forma de dosificación parenteral será estable física y químicamente, cuando se almacena en condiciones de almacenamiento ambiental, tal como temperatura ambiente, durante la vida útil del producto.
El término "condición de estrés extremo" como se utiliza en el presente documento significa someter la forma de dosificación parenteral a esterilización en autoclave a 121 °C durante 7 minutos. Para realizar la prueba, se prepara la forma farmacéutica parenteral y se envuelve en una bolsa secundaria de aluminio y luego se somete a esterilización en autoclave a 121 °C durante 7 minutos. Los recipientes de infusión llenos y esterilizados en autoclave se observan visualmente para detectar cualquier decoloración, precipitación o formación de cristales. La presencia de cualquiera de ellos o de todos es un indicador de inestabilidad. La forma de dosificación parenteral que resiste la esterilización en autoclave a 121 °C durante 7 minutos sin ninguna precipitación se considera estable durante dos años cuando se almacena a temperatura ambiente.
El término "cantidad estabilizadora de sulfato de amonio" tal como se utiliza en el presente documento significa la cantidad de sulfato de amonio necesaria para estabilizar la solución acuosa de carboplatino almacenada en una forma de dosificación parenteral que tiene un recipiente de infusión cuando se somete a condiciones de estrés extremo.
El término "físicamente estable" como se utiliza en el presente documento significa que la forma de dosificación parenteral que comprende una solución acuosa de carboplatino cuando se somete a esterilización en autoclave a 121 °C durante 7 minutos, la solución acuosa no muestra signos de precipitación o formación de cristales o decoloración. La forma farmacéutica parenteral que resiste la esterilización en autoclave a 121 °C durante 7 minutos sin ninguna precipitación se considera estable durante dos años cuando se almacena a temperatura ambiente.
El término "químicamente estable" como se utiliza en el presente documento significa que la solución acuosa de carboplatino muestra niveles aceptables de impurezas conocidas y desconocidas durante la vida útil del producto, particularmente cuando se almacena a temperatura ambiente durante al menos dos años. De acuerdo con realizaciones preferidas, el contenido de la impureza conocida ácido 1,1-ciclobutanodicarboxílico no es más del 1.0 % en peso de carboplatino cuando se almacena a temperatura ambiente durante dos años.
De acuerdo con una realización, la forma de dosificación parenteral comprende una solución acuosa estable al almacenamiento de carboplatino que comprende carboplatino en una concentración en el rango de aproximadamente 1 a 2 mg/ml. De acuerdo con otra realización, la solución acuosa de carboplatino es físicamente estable cuando se somete a condiciones extremas de esterilización en autoclave a 121 °C durante 7 minutos, es decir, la solución acuosa no muestra signos de precipitado o cristal o decoloración. De acuerdo con otra realización, la solución acuosa es física y químicamente estable durante toda su vida útil. La forma farmacéutica parenteral que soporta la esterilización en autoclave a 121°C durante 7 minutos sin ninguna precipitación, cristalización o decoloración, es estable durante al menos dos años cuando se almacena a temperatura ambiente.
La presente invención proporciona una forma de dosificación parenteral que tiene un recipiente de infusión lleno con una solución acuosa en volúmenes que varían de 40 ml a 500 ml que comprende de 1 mg/ml a 2 mg/ml de carboplatino, en donde la solución contiene una impureza conocida de ácido 1,1-ciclobutanodicarboxílico en una cantidad de no más de 1.0 % en peso de carboplatino y la solución permanece físicamente estable cuando se almacena a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente dos años.
En un aspecto preferido, la presente invención proporciona una forma de dosificación parenteral que tiene un recipiente de infusión lleno de una solución acuosa en volúmenes que varían de 40 ml a 500 ml que comprende 1 mg/ml de carboplatino, una cantidad estabilizadora de sulfato de amonio y, opcionalmente, un contenido de oxígeno disuelto en el rango de aproximadamente 5 ppm a 50 ppm. Preferiblemente, en una realización, la cantidad estabilizadora de sulfato de amonio es de 0.02 - 2.0 mg/ml y el contenido de oxígeno disuelto está en el rango de aproximadamente 10 - 50 ppm y el volumen de solución acuosa es 50 ml. Preferiblemente, en otra realización, la cantidad estabilizadora de sulfato de amonio es 0.5 - 2,0 mg/ml y el contenido de oxígeno disuelto está en el rango de aproximadamente 5-10 ppm y el volumen de solución acuosa es 50 ml.
En otro aspecto preferido, la presente invención proporciona una forma de dosificación parenteral que tiene un recipiente de infusión lleno de una solución acuosa en volúmenes que varían de 40 ml a 500 ml que comprende 2 mg/ml de carboplatino, una cantidad estabilizadora de sulfato de amonio y un contenido de oxígeno disuelto en el rango de aproximadamente 5-50 ppm. Preferiblemente, en una realización, la cantidad estabilizadora de sulfato de amonio es de 0.02 - 2.0 mg/ml y el contenido de oxígeno disuelto está en el rango de aproximadamente 10 - 50 ppm y el volumen de solución acuosa es 50 ml. Preferiblemente, en otra realización, la cantidad estabilizadora de sulfato de amonio es 0.2 - 2.0 mg/ml y el contenido de oxígeno disuelto está en el rango de aproximadamente 5-10 ppm y el volumen de solución acuosa es 50 ml.
La forma de dosificación parenteral de carboplatino de acuerdo con la presente invención está 'lista para infundir' o 'lista para administrar', lo que significa que la solución acuosa de carboplatino está contenida en el recipiente de infusión a una concentración de 1 a 2 mg/ml y la solución está destinada a ser infundida directamente o administrada directamente al paciente sin necesidad de ninguna reconstitución, dilución, manipulación, transferencia, manejo o preparación antes de la administración parenteral intravenosa de la solución del fármaco.
Se puede observar que la solución acuosa de carboplatino que tiene una cantidad estabilizadora de sulfato de amonio requiere estar libre de dextrosa y sales de cloruro tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio o cualquier otro cloruro. De acuerdo con la invención, la solución está libre de dextrosa o cloruro de sodio, de lo contrario se encuentra que la solución genera un precipitado negro y niveles muy altos de impureza ácido 1, 1-ciclobutanodicarboxílico e impurezas totales. Además, los inventores descubrieron que la cantidad estabilizadora de sulfato de amonio depende no sólo de la concentración de carboplatino, sino también del contenido de oxígeno disuelto en la solución y del porcentaje de oxígeno en el espacio de cabeza del recipiente lleno. Por ejemplo, cuando la concentración de carboplatino es de 1 mg/ml, se encontró que 0.02 mg/ml o más de sulfato de amonio estabilizaban la solución, pero en el rango inferior, el contenido de oxígeno disuelto en la solución acuosa debía ser de aproximadamente 10 a 50 ppm, mientras que cuando se utilizó una concentración más alta, tal como 0.2 a 2 mg/ml de sulfato de amonio, no se requirió un contenido de oxígeno disuelto en el rango de aproximadamente 10 a 50 ppm y el contenido de oxígeno disuelto puede ser tan bajo como 5 a aproximadamente 10 ppm. El nivel de oxígeno en la solución está presente en el rango de aproximadamente 5 a 10 ppm. Por otra parte, cuando la concentración de carboplatino es de 2 mg/ml, se encontró que 0.02 mg/ml o más de sulfato de amonio estabilizaron la solución, sin embargo, se requirió la presencia de 10 a 50 ppm de contenido de oxígeno disuelto en la solución acuosa. Por el contrario, cuando la solución no se purgó con oxígeno, es decir, la cantidad de oxígeno en la solución estaba en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 ppm, entonces se encontró que se necesitaban de 0.5 mg/ml a 2 mg/ml de sulfato de amonio para la estabilización.
Se encontró que la solución acuosa que tiene aproximadamente de 10 a 50 ppm de contenido de oxígeno disuelto, preferiblemente de 11 a 50 ppm de contenido de oxígeno disuelto, se estabilizaba con sulfato de amonio que tiene una concentración de 0.02 mg/ml a 2.0 mg/ml, tal como por ejemplo 0.02, 0.04, 0.06, 0.08, 0.10, 0.15, 0.20, 0.25, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 1.0, 1.05, 1.10, 1.15, 1.20, 1.25, 1.30, 1.35, 1.40, 1.45, 1.50, 1.55, 1.60, 1.65, 1.70, 1.75, 1.80, 1.85, 1.90, 1.95 o 2.0 mg/ml. La cantidad estabilizadora de sulfato de amonio para soluciones que tienen aproximadamente 5 a aproximadamente 10 ppm de contenido de oxígeno disuelto y 1 mg/ml de carboplatino es 0.2 mg/ml a 2.0 mg/ml, tal como por ejemplo 0.20, 0.25, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 1.0, 1.05, 1.10, 1.15, 1.20, 1.25, 1.30, 1.35, 1.40, 1.45, 1.50, 1.55, 1.60, 1.65, 1.70, 1.75, 1.80, 1.85, 1.90, 1.95 o 2.0 mg/ml. La cantidad estabilizadora de sulfato de amonio para soluciones que tienen aproximadamente 5 a aproximadamente 10 ppm de contenido de oxígeno disuelto y 2 mg/ml de carboplatino es 0.5 mg/ml a 2.0 mg/ml, tal como por ejemplo 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 1.0, 1.05, 1.10, 1.15, 1.20, 1.25, 1.30, 1.35, 1.40, 1.45, 1.50, 1.55, 1.60, 1.65, 1.70, 1.75, 1.80, 1.85, 1.90, 1.95 o 2.0 mg/ml.
El pH de la solución acuosa de carboplatino está en el rango de aproximadamente 4.0 a 6.0, preferiblemente 4.5 a 5.5, tal como por ejemplo 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1,5.2, 5.3, 5.4 o 5.5. En las realizaciones más preferidas, la solución acuosa de carboplatino está libre de agentes de ajuste de pH o agentes tampón.
La solución acuosa de la dosificación parenteral de la presente invención proporciona una solución transparente y no una formulación tal como un nuevo sistema de administración de fármacos como liposomas, niosomas, vesículas lipídicas, otros sistemas de administración de fármacos basados en lípidos, micropartículas, microcápsulas, nanopartículas, etc. que son esencialmente particulados por naturaleza.
La solución acuosa de la forma de dosificación parenteral de acuerdo con la presente invención está libre de tensioactivos tales como ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán como tween 20, tween 80. En realizaciones preferidas, la solución acuosa de la forma de dosificación parenteral de acuerdo con la presente invención está libre de codisolventes orgánicos tales como etanol y propilenglicol. En realizaciones preferidas, la solución acuosa de la forma de dosificación parenteral de acuerdo con la presente invención está libre de antioxidantes tales como metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, metionina y similares. En realizaciones preferidas, la solución acuosa de la forma de dosificación parenteral de acuerdo con la presente invención está libre de agentes quelantes como edetato disódico, ácido cítrico y similares.
Se encontró que en lugar de sulfato de amonio, cuando se probaron los siguientes excipientes, tal como por ejemplo, antioxidantes como metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, metionina; agente quelante tal como edetato disódico, ácido cítrico; conservantes tales como ácido bórico, metacresol, fenol, clorobutanol; agentes tampón o de ajuste del pH tal como citrato trisódico deshidratado, trometamina, solución de amoníaco, hidróxido de sodio, acetato de sodio, ácido sulfúrico, sulfato de sodio, sulfato de potasio, bicarbonato de sodio, ácido fosfórico, ácido tartárico, meglumina, arginina, disolventes o solubilizantes tal como propilenglicol, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polivinilpirrolidona, N,N dimetilacetamina, ciclodextrinas; osmógenos tal como dextrosa, sorbitol y glicerina; tensioactivos como monooleato de polioxietilensorbitán; cloruros tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de amonio y similares; luego, la solución acuosa mostró la formación de un precipitado negro o decoloración o la generación de un alto contenido de impureza de ácido 1,1-ciclobutanodicarboxílico se encontró como un problema. En particular, cuando se utilizaron sales que tenían iones cloruro, tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de amonio y similares, la solución acuosa mostró la formación de un precipitado negro.
De acuerdo con una realización preferida, la solución acuosa consiste esencialmente en o consiste en 1 mg/ml a 2 mg/ml de carboplatino y una cantidad estabilizadora de sulfato de amonio, en donde la solución contiene una impureza conocida de ácido 1,1-ciclobutanodicarboxílico en una cantidad de no más de 1.0 % en peso de carboplatino y la solución permanece físicamente estable cuando se almacena a temperatura ambiente. El término consiste esencialmente en que "la solución acuosa está libre de excipientes tales como antioxidantes como metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, metionina; agente quelante como edetato disódico, ácido cítrico; conservantes como ácido bórico, metacresol, fenol, clorobutanol; agentes tampón o de ajuste del pH como citrato trisódico deshidratado, trometamina, solución de amoniaco, hidróxido de sodio, acetato de sodio, ácido sulfúrico, sulfato de sodio, sulfato de potasio, bicarbonato de sodio, ácido fosfórico, ácido tartárico, meglumina, arginina, disolventes o solubilizantes como propilenglicol, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polivinilpirrolidona, N,N dimetilacetamina, ciclodextrinas; osmógenos como dextrosa, sorbitol, glicerina; tensioactivos como monooleato de polioxietilensorbitán; cloruros tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de amonio".
De acuerdo con la presente invención, la solución de carboplatino se envasa en un recipiente que está hecho de un material que no es vidrio, plástico o polimérico. En realizaciones preferidas, el recipiente es un recipiente de infusión flexible hecho de material plástico o polimérico. En realizaciones preferidas, el recipiente se selecciona entre una bolsa de perfusión, una bolsa de infusión, una bolsita flexible y similares. El recipiente de infusión flexible puede ser de una o múltiples capas. El recipiente se llena con solución de medicamento y se sella herméticamente, por ejemplo, con la ayuda de un tapón. En algunas realizaciones, el recipiente de infusión puede estar hecho de vidrio, tal como un vial de vidrio, una ampolla de vidrio, etc. En una realización preferida, los recipientes tienen una única salida para la extracción de la solución acuosa mientras se administra por vía intravenosa. El volumen de cada recipiente de infusión está en el rango de aproximadamente 40 a 500 ml, como 40, 50, 75, 100, 150, 165, 180, 195, 200, 215, 235, 260, 285, 300, 310, 340, 380, 400, 420, 460 o 500 ml. En una realización, se proporciona un kit que tiene dos o más recipientes de infusión. De acuerdo con otra realización, la dosis proporcionada en cada recipiente de infusión se tabula a continuación.
De acuerdo con otra realización más, la dosis proporcionada en cada recipiente flexible de infusión se tabula a continuación.
La forma de dosificación parenteral de la presente invención se prepara mediante un proceso que comprende los pasos de:
a. agregar la cantidad necesaria de osmógeno en agua para inyección y disolverlo hasta que se disuelva completamente;
b. añadir la cantidad necesaria de agente estabilizador sulfato de amonio bajo agitación continua;
c. añadir la cantidad requerida de carboplatino a la solución del paso (b) bajo agitación continua y completar el volumen con agua para inyección;
d. filtrar la solución del paso (c) a través de un filtro de 0.2 p; y
e. llenar la solución filtrada del paso (d) en un recipiente de infusión adecuado en volúmenes que van desde aproximadamente 40 ml hasta aproximadamente 500 ml y sellar herméticamente el recipiente de infusión; en donde, opcionalmente, se purga oxígeno en agua para inyección durante los pasos (a), (b) y antes de llenar el recipiente de infusión de manera que el contenido de oxígeno disuelto en la solución esté en el rango de aproximadamente 10 - 50 ppm y opcionalmente llenar el espacio de cabeza con oxígeno antes de sellar el recipiente;
en donde la forma de dosificación parenteral está envuelta con una bolsita de aluminio secundaria y el espacio entre el recipiente de infusión y la bolsita de aluminio secundaria está lleno de oxígeno y está sellado herméticamente.
De acuerdo con una realización específica, la forma de dosificación parenteral de la invención comprende un recipiente de infusión lleno de una solución acuosa en volúmenes que varían de 40 ml a 500 ml que comprende 1 mg/ml a 2 mg/ml de carboplatino, una cantidad estabilizadora de sulfato de amonio y un contenido de oxígeno disuelto en el rango de aproximadamente 5 ppm a 50 ppm, en donde la solución contiene una impureza conocida de ácido 1,1-ciclobutanodicarboxílico en una cantidad de no más de 1.0 % en peso de carboplatino y la solución permanece físicamente estable cuando se almacena a temperatura ambiente.
De acuerdo con una realización específica, la forma de dosificación parenteral de la invención comprende un recipiente de infusión lleno con una solución acuosa en volúmenes que varían de 40 ml a 500 ml, comprendiendo la solución 1 mg/ml de carboplatino, una cantidad estabilizadora de sulfato de amonio y un contenido de oxígeno disuelto en el rango de aproximadamente 10 - 50 ppm. La solución acuosa está libre de dextrosa. Preferiblemente, la cantidad estabilizadora de sulfato de amonio es 0.02 mg/ml a 2.0 mg/ml. La solución contiene una impureza conocida de ácido 1,1-ciclobutanodicarboxílico en una cantidad no superior al 1.0 % en peso de carboplatino y la solución permanece físicamente estable cuando se almacena a temperatura ambiente.
De acuerdo con otra realización específica, la forma de dosificación parenteral de la invención comprende un recipiente de infusión lleno de una solución acuosa en volúmenes que varían de 40 ml a 500 ml, comprendiendo la solución 2 mg/ml de carboplatino, una cantidad estabilizadora de sulfato de amonio y un contenido de oxígeno disuelto en el rango de aproximadamente 10-50 ppm. La solución acuosa está libre de dextrosa. Preferiblemente, la cantidad estabilizadora de sulfato de amonio es 0.02 mg/ml a 2.0 mg/ml. La solución contiene una impureza conocida de ácido 1,1-ciclobutanodicarboxílico en una cantidad no superior al 1.0 % en peso de carboplatino y la solución permanece físicamente estable cuando se almacena a temperatura ambiente.
De acuerdo con otra realización específica, la forma de dosificación parenteral de la invención comprende un recipiente de infusión lleno de una solución acuosa en volúmenes que varían de 40 ml a 500 ml, comprendiendo la solución 1 mg/ml de carboplatino, una cantidad estabilizadora de sulfato de amonio y un contenido de oxígeno disuelto en el rango de aproximadamente 5-10 ppm. La solución acuosa está libre de dextrosa. Preferiblemente, la cantidad estabilizadora de sulfato de amonio es de 0.2 mg/ml a 2.0 mg/ml. La solución contiene una impureza conocida de ácido 1,1-ciclobutanodicarboxílico en una cantidad no superior al 1.0 % en peso de carboplatino y la solución permanece físicamente estable cuando se almacena a temperatura ambiente.
De acuerdo con otra realización específica, la forma de dosificación parenteral de la invención comprende un recipiente de infusión lleno de una solución acuosa en volúmenes que varían de 40 ml a 500 ml, comprendiendo la solución 2 mg/ml de carboplatino, una cantidad estabilizadora de sulfato de amonio y un contenido de oxígeno disuelto en el rango de aproximadamente 5-10 ppm. La solución acuosa está libre de dextrosa. Preferiblemente, la cantidad estabilizadora de sulfato de amonio es de 0.5 mg/ml a 2.0 mg/ml. La solución contiene una impureza conocida de ácido 1,1-cidobutanodicarboxílico en una cantidad no superior al 1.0%en peso de carboplatino y la solución permanece físicamente estable cuando se almacena a temperatura ambiente.
La invención se describirá ahora con más detalle mediante los siguientes ejemplos, que son ilustrativos más bien que limitativos.
Ejemplos:
Ejemplos comparativos 1A a 1D y ejemplo 1E a 1H.
Tabla 1. Efecto de diversos parámetros sobre la estabilidad física de la solución de carboplatino al someterla a condiciones de estrés extremo de esterilización en autoclave a 121 °C durante 7 minutos.
Las formas de dosificación parenterales de los EJEMPLOS 1A, 1C, 1D, 1E, 1G, 1H se prepararon de la siguiente manera: El agua para inyección se tomó en un recipiente de acero inoxidable. Se añadió la cantidad necesaria de manitol al agua y se agitó hasta que se disolvió completamente. Se añadió una solución madre de sulfato de amonio (0.5 a 50 mg/ml) bajo agitación continua. No se añadió sulfato de amonio en la muestra 1A. Se añadió la cantidad necesaria de carboplatino bajo agitación continua hasta que se disolvió. El volumen se completó con agua para inyección. La solución se agitó y se filtró a través de un filtro de 0.2 p. La solución resultante se envasó en recipientes de infusión flexibles con un volumen de llenado de 50 ml. Luego, los recipientes de infusión flexibles se envolvieron con una bolsa de aluminio secundaria. El espacio entre los recipientes de infusión flexibles y la bolsa de aluminio secundaria se llenó con aire atmosférico. Luego, los recipientes de infusión flexibles envueltos se sometieron a condiciones de estrés de esterilización en autoclave a 121 °C durante 7 minutos. La solución en los recipientes de infusión flexibles mostró un precipitado negro o una decoloración de la solución al esterilizarla en autoclave, lo que indica inestabilidad física de la solución acuosa.
Las formas de dosificación parenteral de los EJEMPLOS 1B y 1F se prepararon de la siguiente manera: Se tomó agua para inyección en un recipiente de acero inoxidable y se purgó con oxígeno durante aproximadamente 15-30 minutos. Se añadió la cantidad necesaria de manitol al agua y se agitó hasta que se disolvió completamente. Se añadió solución madre de sulfato de amonio (0.5 a 50 mg/ml) bajo agitación continua. No se añadió sulfato de amonio en la muestra 1B. Se detuvo la purga de oxígeno y se añadió la cantidad necesaria de carboplatino bajo agitación continua hasta su disolución. El volumen se completó con agua inyectable purgada con oxígeno. La solución se agitó y se filtró a través de un filtro de 0.2 p. La solución resultante fue finalmente purgada con oxígeno y llenada en recipientes de infusión flexibles con un volumen de llenado de 50 ml. El espacio de cabeza de los recipientes de infusión flexibles se reemplazó con oxígeno mediante un flujo continuo de oxígeno sobre el espacio de cabeza durante aproximadamente 30 a 120 segundos y se sellaron bajo una atmósfera de oxígeno. Luego, los recipientes de infusión flexibles se envolvieron con una bolsa de aluminio secundaria. El espacio entre los recipientes de infusión flexibles y la bolsa de aluminio secundaria se llenó con oxígeno.
Las formas de dosificación parenteral de los ejemplos 1A a 1H se sometieron a condiciones de estrés extremo de esterilización en autoclave a 121 °C durante 7 minutos y se observó que las soluciones presentaban cualquier inestabilidad física. Las observaciones se presentan en la Tabla 1.
De la Tabla 1 se puede concluir que, para una solución de carboplatino de 1 mg/ml, la cantidad estabilizadora de sulfato de amonio fue 0.02 mg/ml o más, pero fue necesaria una purga de oxígeno para que el contenido de oxígeno disuelto estuviera en el rango de 10-50 ppm y los niveles de oxígeno en el espacio de cabeza estuvieran controlados. Sin embargo, cuando se utilizó una cantidad de sulfato de amonio de al menos 0.2 mg/ml o más, se encontró que no era necesario purgar el oxígeno ni controlar los niveles de oxígeno en el espacio de cabeza (ver Ejemplo 1E). El sulfato de amonio actúa como agente estabilizador en una cantidad de 0.2 mg/ml o más, tal como por ejemplo de 0.2 mg/ml a 2.0 mg/ml.
Ejemplos comparativos 2A a 2G.
Tabla 2: Efecto de diversos parámetros sobre la estabilidad física al someterlos a condiciones de estrés extremo de esterilización en autoclave a 121 °C durante 7 minutos.
Ejemplos 2H a 2L
Tabla 3: Efecto de diversos parámetros sobre la estabilidad física al someterlos a condiciones de estrés extremo de esterilización en autoclave a 121 °C durante 7 minutos.
Las formas de dosificación parenterales de los EJEMPLOS 2A, 2C, 2D, 2F, 2G, 2I, 2J y 2L se prepararon de la siguiente manera: El agua para inyección se tomó en un recipiente de acero inoxidable. Se añadió la cantidad necesaria de manitol al agua y se agitó hasta que se disolvió completamente. En la muestra 2D no se añadió manitol. Se añadió solución madre de sulfato de amonio bajo agitación continua en el caso de los ejemplos 2C, 2D, 2G, 2I, 2J y 2L. En el caso de los ejemplos 2F se añadió amoniaco bajo agitación continua en lugar de sulfato de amonio. En el ejemplo 2A no se añadió ni sulfato de amonio ni amoniaco al agua. Se añadió la cantidad necesaria de carboplatino a la solución resultante bajo agitación continua hasta su disolución. El volumen se completó con agua para inyección. La solución se agitó y se filtró a través de un filtro de 0.2 p. La solución resultante se envasó en recipientes de infusión flexibles con un volumen de llenado de 50 ml. Luego, los recipientes de infusión flexibles se envolvieron con una bolsa de aluminio secundaria. El espacio entre los recipientes de infusión flexibles y la bolsa de aluminio secundaria se llenó con aire atmosférico. Luego, los recipientes de infusión flexibles envueltos se sometieron a condiciones de estrés de esterilización en autoclave a l2 l °C durante 7 minutos.
Las formas de dosificación parenterales de los EJEMPLOS 2B, 2E, 2H y 2K se prepararon de la siguiente manera: Se tomó agua para inyección en un recipiente de acero inoxidable y se purgó con oxígeno durante aproximadamente 15-30 minutos. Se añadió la cantidad necesaria de manitol al agua y se agitó hasta que se disolvió completamente. En el lote 2E se añadió dextrosa en lugar de manitol y en el 2K no se añadió ni manitol ni dextrosa. Se añadió la solución madre de sulfato de amonio bajo agitación continua. En el ejemplo 2B no se añadió ni sulfato de amonio ni amoníaco al agua. Se detuvo la purga de oxígeno y se añadió la cantidad necesaria de carboplatino bajo agitación continua hasta su disolución. El volumen se completó con agua inyectable purgada con oxígeno. La solución se agitó y se filtró a través de un filtro de 0.2 p. La solución resultante fue finalmente purgada con oxígeno y llenada en recipientes de infusión flexibles con un volumen de llenado de 50 ml. El espacio de cabeza de los recipientes de infusión flexibles se reemplazó con oxígeno mediante un flujo continuo de oxígeno sobre el espacio de cabeza durante 30 a 120 segundos y se sellaron bajo una atmósfera de oxígeno. Luego, los recipientes de infusión flexibles se envolvieron con una bolsa de aluminio secundaria. El espacio entre los recipientes de infusión flexibles y la bolsa de aluminio secundaria se llenó con oxígeno.
Las formas de dosificación parenteral de los ejemplos 2A a 2L se sometieron a condiciones de estrés extremo de esterilización en autoclave a 121 °C durante 7 minutos y se observó que las soluciones presentaban cualquier inestabilidad física. Las formas de dosificación parenteral de todos los ejemplos mostraron un precipitado negro o decoloración cuando se sometieron a condiciones de estrés extremo de esterilización en autoclave a 121 °C durante 7 minutos, excepto los ejemplos 2H, 2I, 2J, 2K, 2L.
De la Tabla 3 se puede concluir que, para una solución de carboplatino de 2 mg/ml, la cantidad estabilizadora de sulfato de amonio fue de 0.02 mg/ml, pero se requirió oxígeno en el rango de 10-50 ppm para mantener los niveles de oxígeno en el espacio de cabeza. Sin embargo, cuando se utiliza una cantidad de sulfato de amonio de al menos 0.5 mg/ml o más, se encontró que no era necesario purgar el oxígeno ni controlar los niveles de oxígeno en el espacio de cabeza. Se observó además que cuando un lote similar al lote 2H que tiene una solución que comprende 2 mg/ml de carboplatino, 0.02 mg/ml de sulfato de amonio, 50 mg/ml de manitol y un contenido de oxígeno disuelto en el rango de 10 a 50 ppm se cargó para pruebas de estabilidad a temperatura ambiente (25 °C/40 % de humedad relativa), se encontró que la solución era estable sin precipitación, cristalización o decoloración de la solución después del almacenamiento durante aproximadamente 24 meses. Además, el contenido de impurezas conocidas y totales se mantuvo mínimo; por ejemplo, se encontró que el contenido de la impureza conocida ácido 1,1-ciclobutanodicarboxílico era del 0.60 %, menos del 1.0%en peso de carboplatino. De manera similar, otro lote que variaba en contenido de sulfato de amonio siendo 0.2 mg/ml, se encontró que la solución era física y químicamente estable durante 27 meses cuando se almacenaba a temperatura ambiente (25 °C/40 % de humedad relativa).

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una forma de dosificación parenteral que tiene un recipiente de infusión lleno con una solución acuosa en volúmenes que varían de 40 ml a 500 ml, consistiendo la solución acuosa esencialmente en 1 mg/ml a 2 mg/ml de carboplatino, 0.02 mg/ml a 2.0 mg/ml de sulfato de amonio y un contenido de oxígeno disuelto en el rango de aproximadamente 10 ppm a 50 ppm, en donde
la solución está libre de dextrosa o cloruro de sodio, y
la solución contiene una impureza conocida de ácido 1,1-ciclobutanodicarboxílico en una cantidad no superior al 1.0 % en peso de carboplatino y la solución permanece físicamente estable cuando se almacena a temperatura ambiente.
2. La forma de dosificación parenteral como se reivindicó en la reivindicación 1, en donde la solución comprende 1 mg/ml de carboplatino.
3. La forma de dosificación parenteral como se reivindicó en la reivindicación 2, en donde la cantidad estabilizadora de sulfato de amonio es 0.2 mg/ml a 2.0 mg/ml.
4. La forma de dosificación parenteral como se reivindicó en la reivindicación 3, en donde el volumen de solución acuosa es 50 ml.
5. Una forma de dosificación parenteral como se reivindicó en la reivindicación 1, en donde la solución comprende 2 mg/ml de carboplatino.
6. La forma de dosificación parenteral como se reivindicó en la reivindicación 5, en donde la cantidad estabilizadora de sulfato de amonio es 0.5 mg/ml a 2.0 mg/ml.
7. La forma de dosificación parenteral como se reivindicó en la reivindicación 6, en donde el volumen de solución acuosa es 50 ml.
8. La forma de dosificación parenteral como se reivindicó en la reivindicación 1, en donde el recipiente de infusión es una bolsa de perfusión, una bolsa de infusión o una bolsita flexible.
9. La forma de dosificación parenteral como se reivindicó en la reivindicación 8, en donde la forma de dosificación parenteral se ha sometido a esterilización en autoclave.
10. La forma de dosificación parenteral como se reivindicó en la reivindicación 1, en donde la solución tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 4.0 a 6.0.
11. La forma de dosificación parenteral como se reivindicó en la reivindicación 1, en donde la solución tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 4.5 a 5.5.
12. Una forma de dosificación parenteral que tiene un recipiente de infusión lleno con una solución acuosa en volúmenes que varían de 40 ml a 500 ml, consistiendo la solución acuosa esencialmente en 1 mg/ml de carboplatino, 0.2 mg/ml a 2.0 mg/ml de sulfato de amonio y un contenido de oxígeno disuelto en el rango de aproximadamente 5 ppm a 10 ppm, en donde
la solución está libre de dextrosa o cloruro de sodio, y
la solución contiene una impureza conocida de ácido 1,1-ciclobutanodicarboxílico en una cantidad no superior al 1.0 % en peso de carboplatino y la solución permanece físicamente estable cuando se almacena a temperatura ambiente.
13. Una forma de dosificación parenteral que tiene un recipiente de infusión lleno con una solución acuosa en volúmenes que varían de 40 ml a 500 ml, consistiendo la solución acuosa consiste en 2 mg/ml de carboplatino, 0.5 mg/ml a 2.0 mg/ml de sulfato de amonio y un contenido de oxígeno disuelto en el rango de aproximadamente 5 ppm a 10 ppm, en donde
la solución está libre de dextrosa o cloruro de sodio, y
la solución contiene una impureza conocida de ácido 1,1-ciclobutanodicarboxílico en una cantidad no superior al 1.0 % en peso de carboplatino y la solución permanece físicamente estable cuando se almacena a temperatura ambiente.
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