ES3016383T3 - Tropicamide-based ophthalmic formulations - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición oftálmica que comprende tropicamida, al menos una ciclodextrina en concentraciones inferiores al 2,5% y al menos un tensioactivo en concentraciones inferiores al 2,5%. Dicha composición es físicamente estable a pH neutro. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones oftálmicas a base de tropicamida

La presente invención se refiere a una composición oftálmica que comprende tropicamida, al menos una ciclodextrina y al menos un tensioactivo, en la que dicha al menos una ciclodextrina es HP-P-CD a concentraciones de desde el 0,8 hasta el 2,0 % y dicho al menos un tensioactivo es (15)-hidroxiestearato de polietilenglicol a una concentración de desde el 0,8 hasta el 2,0 %.

Antecedentes de la técnica

La tropicamida es una molécula de síntesis con acción midriática y ciclopléjica usada en formulaciones oftálmicas a concentraciones normalmente de desde el 0,5 % hasta el 1 %. La principal aplicación es con fines de diagnóstico, para la inspección del fondo de ojo y otras estructuras oculares. Se han notificado indicaciones terapéuticas para casos de conjuntivitis, queratitis, iritis, iridociclitis y uveítis.

La tropicamida (fórmula I)

es una base débil y su solubilidad en agua es bastante baja y puede disminuir adicionalmente en presencia de excipientes tales como tampones, agentes osmotizantes, conservantes, generalmente presentes en una formulación (Saettoneet al.,Int J Pharm 1988, 43; 67-76). La solubilidad en agua de la tropicamida aumenta a medida que disminuye el pH. Las disoluciones de tropicamida al 1 % necesitan un pH de aproximadamente 5. El pH fisiológico de la lágrima es variable en el intervalo de desde 6,5 hasta 7,6, con un valor promedio de 7,0 ± 0,20 (Abelson MB, Arch Ophthalmol 1981,99; 301). El ojo humano tolera poco la administración de colirio con un pH fuera de este intervalo, que reacciona induciendo lagrimeo para restablecer el pH fisiológico. El lagrimeo inducido tiene, como consecuencia inevitable, la disminución de la biodisponibilidad del principio activo (Lee VHLet al.,J Ocular Pharmacol 1986, 2; 67-108).

El colirio de tropicamida disponible actualmente se formula a pH ácidos de desde 4,0 hasta 5,8 (Lik Thai Limet al.,Int J Ophthalmol 2014, 7; 1067-1068) y debe administrarse en dosis repetidas, en algunos casos incluso 3-4 veces a una distancia de 5’. Este tipo de administración provoca un malestar prolongado para el paciente, dado que el ojo irritado por disoluciones ácidas tarda desde 20 hasta 40 minutos en restablecer su pH fisiológico (William Het al.,British J Ophthalmol, 1984, 68; 549-552).

Cappelloet al.(Int J Pharmaceutics 2001,213; 75-81) describen la obtención de una disolución de tropicamida al 1 % físicamente estable a pH 7,4 en tampón fosfato 0,02 M: la estabilidad física se obtiene mediante la adición de hidroxipropil-P-ciclodextrina (HP-P-CD) al 4 %. Aunque la concentración de HP-P-CD no es alta, motivos válidos incluyendo el coste, la toxicidad e incluso la biodisponibilidad inducen a los mismos autores a reducir el contenido de HP-P-CD. De hecho, Cappelloet al.notifican que la concentración de HP-P-CD puede reducirse desde el 4 % hasta el 0,9 % mediante su asociación con hidroxipropilmetilcelulosa al 0,1 %, calentando la formulación en autoclave a 120 °C durante 20 minutos, y después agitando la disolución durante 6 días a temperatura ambiente. Es evidente que el procedimiento, especialmente para las altas temperaturas requeridas y el tiempo, no es escalable a nivel industrial.

Carmignani Cet al.(Drug Development Industrial Pharmacy 2002, 28; 101-105, 2002) obtienen una disolución de TRP al 1 % con tensioactivos. Se describen cuatro disoluciones de TRP al 1 %, que contienen tiloxapol (TY), Pluronic P85 (PL), Cremophor (CR) y asociaciones de CR y PL, respectivamente. De estas 4 disoluciones, sólo las 2 primeras se formulan a pH neutro (7,0-7,2), mientras que, para las otras dos, el pH no supera pH 6,2, estando por tanto por debajo del límite de tolerabilidad del ojo. Con respecto a los tensioactivos, para<t>Y existe una toxicidadin vitroconsiderable en células RAW 264.7 (similares a macrófagos murinos) y en células NIH/3T3 (fibroblastos murinos). En general, la toxicidad de TY se reduce asociándolo con dipalmitoilfosfatidilcolina, lo que limita la interacción de TY con la membrana celular (Jung-Hua Steven Kuo Pharm Res 2006, 23). Para PL, los tensioactivos poliméricos que consisten en bloques de copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno, en proporciones variables y de diferentes pesos moleculares, el uso oftalmológico es amplio. El documento US 5.252.246 describe un uso relativamente seguro de Pluronic 85 de hasta el 10 %. En Carmignaniet al.,Pluronic P85 se usa en su lugar a concentraciones superiores al 15 %, cuya concentración está por encima de los límites de seguridad. Por tanto, un porcentaje tan alto, PL al 15 %, requerido para solubilizar TRP al 1% apH 7,2, se tolera poco incluso a pH neutro. El artículo de CAPPELLO BRUNELLAETAL.:“Solubilization of tropicamide by hydroxypropyl-beta-cyclodextrin and water-soluble polymers:In vitro/in vivostudies”, INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, ELSEVIER, ÁMSTERDAM, NL, vol. 213, n.° 1-2, 1 de febrero de 2001 (01-02 2001), páginas 75-81, da a conocer una disolución oftálmica (3) que comprende tropicamida, hidroxilpropil-betaciclodextrina al 1 % e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) al 0,1 %. La HPMC es un emulsionante bien conocido y puede usarse como tensioactivo. No se menciona el presente tensioactivo.

Por tanto, se siente fuertemente la necesidad de disponer de una formulación acuosa a base de tropicamida con un pH neutro, que sea bien tolerada por el ojo para obtener un tiempo de residencia precorneal más prolongado y, por tanto, una mayor biodisponibilidad del fármaco en comparación con la observada con las composiciones disponibles actualmente.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a una composición oftálmica que comprende tropicamida según la reivindicación 1.

Se demostró que dicha composición, formulada tal como se describe en la presente invención, se tolera bien cuando se administra al ojo, además de ser físicamente estable durante 24 meses.

Los siguientes ejemplos demuestran cómo los dos excipientes, ciclodextrina y tensioactivo según la reivindicación 1, usados en combinación, muestran sorprendentemente un efecto de solubilización sinérgico tal como para permitir la reducción de la concentración de los volúmenes requeridos cuando se usan individualmente. Esto significa que el contenido total proporcionado por la suma de ciclodextrina y tensioactivo, requeridos para mantener la tropicamida en disolución a pH neutro, es menor que el contenido requerido de ciclodextrina o tensioactivo usados individualmente.

Los efectos ventajosos observados con la formulación según la presente invención se consiguen mediante la sinergia entre ciclodextrina y un tensioactivo, en la que dicho tensioactivo consiste en un compuesto distinto de una ciclodextrina.

La composición según la presente invención se formula a temperatura ambiente, sin requerir tiempos prolongados para la disolución de la tropicamida.

Dicha ciclodextrina es HP-p-CD. La concentración de HP-p-CD es de desde el 0,8 hasta el 2,0 %.

Dicho tensioactivos es (15)-hidroxiestearato de polietilenglicol (Solutol HS 15 SOL) a una concentración de desde el 0,8 hasta el 2,0 %.

Con el fin de obtener el pH neutro, la composición comprende un tampón fosfato, citrato o borato en un intervalo de pH de desde 6,5 hasta 7,4 y preferiblemente desde pH 6,8 neutral pH 7,2. Para la corrección del pH, pueden usarse disoluciones ácidas fuertes o bases fuertes.

En una realización, dicha composición comprende agentes osmotizantes preferiblemente seleccionados del grupo que comprende glicerol, sorbitol, manitol, trehalosa y cloruro de sodio.

En una realización, dicha composición también comprende polímeros viscosos preferiblemente seleccionados del grupo que comprende Carbopol, poli(alcohol vinílico), hidroxipropilcelulosa, HP-guar, dextrano y ácido hialurónico, preferiblemente hialuronato de sodio (HA) a concentraciones de desde el 0,01 % hasta el 0,25 %, o de desde el 0,08 hasta el 0,2 %.

En una realización, dicha composición también comprende conservantes preferiblemente seleccionados del grupo que comprende ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), cloruro de benzalconio o polihexanida (PHMB). La composición según la presente invención se ejemplifica en los siguientes ejemplos.

Ejemplos 1-3: formulaciones de TRP HP-p-CD SOL a diferentes concentraciones de TRP

Ejemplos 4-6 (no forman parte de la invención): formulaciones de TRP al 1%que comprenden Me-p-CD, Sb-p-CD o y-CD

Ejemplos 7-9: formulaciones de TRP al 1 % que comprenden Cremophor, Tween 80, Pluronic 85

Ejemplos 10-14: formulaciones de TRP al 1 % que comprenden agentes espesantes

Ejemplos 15-19 (no forman parte de la invención): formulaciones similares a las formulaciones de los ejemplos 10-14 pero que no comprenden ciclodextrinas

Ejemplos 20-22 (no forman parte de la invención): formulaciones similares a las formulaciones de los ejemplos 7 9 pero que no comprenden ningún tensioactivo

Ejemplos 23-24 (no forman parte de la invención): formulaciones similares a las formulaciones de los ejemplos 1 2 pero que no comprenden ningún tensioactivo

A continuación se proporcionan estudios de estabilidad relacionados con las formulaciones de los ejemplos 1 a 24.

Debe observarse que, en lo que respecta a los ejemplos comparativos 15 a 24, no pudieron llevarse a cabo los mismos estudios porque la TRP en dichas formulaciones no se disolvió cuando se trabajaba a 25 °C o, en el plazo de un mes desde la preparación, se produjo la formación de un precipitado.

Por el contrario, para las formulaciones que comprenden los componentes según la presente invención, se obtuvieron los siguientes datos.

Estabilidad de las formulaciones de los ejemplos 1-5 a una temperatura de 25 ± 2 °C.

Estabilidad de las formulaciones de los ejemplos 6-10 a una temperatura de 25 ± 2 °C.

Las composiciones de los ejemplos 11-14 comprenden TRP, HP-p-CD y Solutol a las mismas concentraciones incluidas en la composición según el ejemplo 2 y el ejemplo 10, siendo la diferencia la presencia de agentes espesantes. Los datos de estabilidad obtenidos son superponibles con los datos obtenidos en ausencia de agentes espesantes, lo que confirma que se obtiene el efecto de estabilización debido al efecto sinérgico de las ciclodextrinas y el tensioactivo y no se ve afectado por la adición de agentes espesantes.

Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. Composición oftálmica que comprende tropicamida, al menos una ciclodextrina y al menos un tensioactivo, en la que dicha al menos una ciclodextrina es HP-p-CD a concentraciones de desde el 0,8 hasta el 2,0 % y dicho al menos un tensioactivo es (15)-hidroxiestearato de polietilenglicol a una concentración de desde el 0,8 hasta el 2,0 %.

2. Composición oftálmica según la reivindicación 1, en la que dicha tropicamida está a concentraciones de desde el 0,1 % hasta el 1,2 %, preferiblemente desde el 0,2 hasta el 1 %, incluso más preferiblemente desde el 0,4 hasta el 0,8 %.

3. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende un tampón fosfato, citrato o borato y está en un intervalo de pH desde 6,5 hasta 7,4, preferiblemente desde pH 6,8 hasta pH 7,2.

4. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además agentes osmotizantes y/o polímeros espesantes y/o conservantes.

5. Formulación farmacéutica que es colirio que comprende la composición oftálmica según una de las reivindicaciones 1 a 4 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

6. Formulación según la reivindicación 5 para su uso en la inspección del fondo de ojo y otras estructuras oculares, en el tratamiento terapéutico de conjuntivitis, queratitis, iritis, iridociclitis y/o uveítis.