ES3016818T3 - Co-crystal of ketoprofen and its preparation, pharmaceutical compositions comprising the same and uses thereof - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un cocristal de Lisina de Ketoprofeno denominado Forma 4, a una composición farmacéutica que comprende dicho cocristal, a un procedimiento para su preparación y a su uso en el tratamiento del dolor y de enfermedades inflamatorias. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Cocristal de ketoprofeno y su preparación, composiciones farmacéuticas que lo comprenden y usos de las mismas Campo de la invención
La presente invención se refiere a un cocristal de ketoprofeno-lisina denominado "forma 4", a un procedimiento para su preparación, a una composición farmacéutica que comprende dicho cocristal y a su uso médico, en particular a su uso en el tratamiento del dolor y enfermedades inflamatorias.
Antecedentes de la invención
El ketoprofeno, ácido ((RS)-2-(3-benzoílfenil)propanoico, fórmula química C16H14O3) de fórmula:
es uno de los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) de la clase del ácido propiónico, con efectos analgésicos y antipiréticos.
Debido a su alta tolerancia, el ketoprofeno es uno de los medicamentos antiinflamatorios no esteroides de uso generalizado en la clínica, tanto para el tratamiento de afecciones inflamatorias graves como para su uso en analgésicos y antipiréticos mediante la inhibición de la producción corporal de prostaglandinas.
Las composiciones farmacéuticas de uso actual que contienen ketoprofeno poseen un racemato como su ingrediente activo, en donde los dos enantiómeros, S(+) y R(-), están presentes en una proporción equimolecular.
El ingrediente activo se utiliza normalmente en la forma de ácido libre, que es prácticamente insoluble en agua, en composiciones farmacéuticas destinadas a uso oral, mientras que para otras vías de administración, se han utilizado sales de ketoprofeno adecuadas con bases orgánicas e inorgánicas, tales como, por ejemplo, el ketoprofeno sódico, o aminoácidos, tales como la sal de lisina del ketoprofeno.
Las sales de ketoprofeno se utilizan de manera útil en el tratamiento de aquellos síntomas patológicos de tipo reumatoide y crónico que requieren que el medicamento se administre a dosis altas, de manera continua y durante un periodo de tiempo prolongado. Es importante y deseable que para el tratamiento de manifestaciones agudas y muy dolorosas existan composiciones farmacéuticas adecuadas para un uso inmediato y manejable, que liberen rápidamente el ingrediente activo y presenten una biodisponibilidad elevada. Son ejemplos típicos de estas composiciones aquellas que mediante administración parenteral y/o administración oral permiten obtener una fina dispersión del ingrediente activo.
La solubilidad y la tasa de disolución de los medicamentos son factores decisivos después de la administración oral para la velocidad y la extensión de la absorción.
Estos factores representan un reto crucial en el desarrollo y la formulación de medicamentos eficaces en la industria farmacéutica. El problema de la baja solubilidad de los fármacos (que también es problemático para la síntesis y el desarrollo) es conocido y es responsable de problemas de biodisponibilidad.
Se han documentado diversas estrategias para mejorar la solubilidad y disolución de fármacos poco solubles, tales como la formación de sales, la dispersión de sólidos, la microemulsión, la cosolubilidad, la formación de complejos de inclusión con ciclodextrina, etc.
Resulta posible, además, conseguir propiedades deseadas de un ingrediente farmacéutico activo (IFA) mediante la formación de un cocristal del propio IFA o de una sal del IFA. La cocristalización farmacéutica ha atraído un gran interés académico, industrial y terapéutico mediante la cocristalización de dos o más compuestos puros mediante ingeniería de cristales para crear un nuevo material funcional.
Los cocristales se pueden definir como un sistema multicomponente estequiométrico formado entre dos o más compuestos, que son sólidos bajo condiciones ambientales, conectados mediante interacciones no covalentes y no iónicas.
Los cocristales farmacéuticos son complejos supramoleculares no iónicos y se pueden utilizar para mejorar problemas de propiedades fisicoquímicas tales como la solubilidad, la estabilidad y la biodisponibilidad en el desarrollo farmacéutico sin cambiar la composición química del IFA.
Los cocristales que contienen IFA se pueden utilizar para administrar el IFA terapéuticamente. Las nuevas formulaciones de medicamentos que comprenden cocristales de IFA con coformadores farmacéuticamente aceptables pueden, en algunos casos, presentar propiedades superiores a las de las formulaciones farmacéuticas actuales. Sin embargo, la formación de cocristales no es predecible y, de hecho, no siempre es posible. Además, no hay forma de predecir las propiedades de un cocristal particular de un compuesto hasta que se ha formado. De esta manera, encontrar las condiciones adecuadas para obtener un cocristal particular de un compuesto, con propiedades farmacéuticamente aceptables, puede requerir un tiempo, esfuerzo y recursos significativos.
Los documentos n.° GB1497044A y n.° BE882889 describen la preparación de sales de ketoprofeno con lisina de fórmula:
con un procedimiento en el que se utilizan soluciones no saturadas de los componentes.
Sin embargo, la sal de lisina de ketoprofeno conocida muestra una baja cristalinidad y un tamaño de partícula bastante grande, tal como se muestra en la presente memoria en la figura 12 y en la Tabla 11. Estas propiedades de la sal de lisina de ketoprofeno pueden no ser ideales en términos de higroscopicidad y fluidez de los polvos o del perfil de disolución y posiblemente de biodisponibilidadin vivo.
La solicitud de patente europea n.° EP18215336.1, presentada el 21 de diciembre de 2018, describe la preparación y la caracterización de un cocristal de ketoprofeno-lisina, denominado forma 1.
Descripción resumida de la invención
El solicitante ha encontrado inesperadamente que el ketoprofeno y la lisina, bajo determinadas condiciones del procedimiento, pueden formar un cocristal (denominado en la presente memoria "forma 4") que se caracteriza por una mayor cristalinidad, un menor tamaño de partícula y un mejor sabor que la sal de lisina de ketoprofeno anterior. Además, el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 muestra una tasa de disolución más alta que el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1.
De esta manera, un primer objetivo de la presente invención se refiere a un cocristal de ketoprofeno-lisina (forma 4) caracterizado porque presenta un patrón de difracción de rayos X con picos característicos en 13,6; 16,0; 16,5; 17,3; 19,1; 19,4; 20,5; 21,8; 22,9; 23,5; 24,9; 25,9; 27,6° 2theta, con un margen de error del valor indicado para cada pico de ±0,20 grados (2 theta).
Otro objetivo de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende el cocristal de ketoprofenolisina (forma 4) de la presente invención y por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptable.
Otro objetivo de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende el cocristal de ketoprofenolisina (forma 4) de la presente invención en combinación con por lo menos otro ingrediente farmacéuticamente aceptable.
Otro objetivo de la presente invención se refiere al cocristal de ketoprofeno lisina (forma 4) y a la composición farmacéutica que comprende dicho cocristal para su uso como medicamento.
Otro objetivo de la presente invención se refiere al cocristal de ketoprofeno-lisina (forma 4) y a la composición farmacéutica que comprende dicho cocristal para su uso en el tratamiento del dolor y enfermedades inflamatorias. Otro objetivo de la presente invención es un procedimiento para la preparación del cocristal de la presente invención, en donde dicho procedimiento comprende los siguientes etapas:
a) preparar una solución no saturada de ketoprofeno en un solvente seleccionado de 2-metil-1-propanol y acetato de etilo,
b) mezclar la solución no saturada de ketoprofeno con lisina sólida para proporcionar una mezcla.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1. Espectros de XRPD del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1 (1A) y sal de ketoprofeno-lisina (1B). Figura 2. Espectro de XRPD del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 preparado de acuerdo con el Ejemplo 1. Figura 3. Espectros de XRPD del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 en comparación con el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1.
Figura 4. Espectros de RMN de 13C (100 MHz) de estado sólido CPMAS de sal de lisina de ketoprofeno (4A), cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 (4B) y, superpuestos, del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1, cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4, ketoprofeno y lisina (detalles de la región carboxílica) (4C).
Figura 5. Espectros de RMN de 15N (40,56 MHz) de estado sólido CPMAS de cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 (5A) y en mezcla con lisina (5B).
Figura 6. Espectros de FT-IR del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4.
Figura 7. Espectros de FT-IR de sal de lisina de ketoprofeno.
Figura 8. Espectro de FT-Raman del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4.
Figura 9. Termogramas de análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglas en inglés) del cocristal de ketoprofenolisina forma 1 (9A) y cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 (9<b>).
Figura 10. Termogramas de calorimetría diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés) del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 (10A) y cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1 (10B).
Figura 11. Gráfico de puntuaciones del análisis de componentes principales (PCA, por sus siglas en inglés) del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 (variación a lo largo del tiempo) (11A) y del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1 (variación a lo largo del tiempo) (11B) y gráfico de puntuaciones del análisis discriminante parcial de mínimos cuadrados (PLS-DA, por sus siglas en inglés) del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1 y del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 (11C).
Figura 12. Patrón de XRPD del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 en comparación con la sal de lisina de ketoprofeno.
Figura 13. Termograma de DSC de sal de lisina de ketoprofeno.
Figura 14. Espectro de RMN-1H del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 (T de inicio: 100,53 °C).
Leyenda: KL1: cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1; KL4: cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4; KLS: sal de lisina de ketoprofeno; KET: ketoprofeno; LIS: lisina.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos, notaciones y otra terminología científica utilizados en la presente memoria pretenden tener los significados comúnmente entendidos por el experto en la materia a la que se refiere la presente exposición. En algunos casos, los términos con significados comúnmente entendidos se definen en la presente memoria para mayor claridad y/o para referencia rápida; por lo tanto, la inclusión de tales definiciones en la presente memoria no debe interpretarse que representa una diferencia sustancial respecto a lo que se entiende generalmente en la técnica.
La expresión "excipiente fisiológicamente aceptable" en la presente memoria se refiere a una sustancia que no presenta ningún efecto farmacológico por sí misma y que no produce reacciones adversas cuando se administra a un mamífero, preferentemente a un ser humano. Los excipientes fisiológicamente aceptables son bien conocidos de la técnica y se describen, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Excipients, sexta edición, 2009, incorporada como referencia en la presente memoria.
Para los fines de la presente invención, la expresión "temperatura ambiente" se refiere a un intervalo de temperatura entre 18 °C y 25 °C.
Para los fines de la presente invención, el término "cocristal" se refiere a un sistema multicomponente estequiométrico, en el que los componentes están conectados mediante interacciones no covalentes y no iónicas y, individualmente, son sólidos bajo condiciones ambientales.
Para los fines de la presente invención, el término "dolor" se refiere a dolor causado por perturbaciones de diferente naturaleza y origen, tales como, por ejemplo: dolor de cabeza o cefalea: tanto primarios y por lo tanto no relacionados con otros factores o enfermedades, como secundarios, y por lo tanto dependientes de traumatismos, lesiones y enfermedades distintas; dolor de muelas: en caso de abscesos o caries que crean dolor en la pulpa dental, con numerosos vasos sanguíneos y nervios; dolores menstruales: dolor abdominal y dolor en la parte baja del abdomen y dolores de cabeza causados por cambios hormonales típicos del período de menstruación; neuralgia, o dolor intenso en los nervios debido a distensiones, traumatismos e infecciones; dolor en los músculos, o mialgia: dolores ubicados a nivel de los músculos al usarlos o tocarlos, debido a contracciones súbitas o traumatismos; dolores osteoarticulares, tales como inflamaciones articulares (en huesos, cartílagos, ligamentos y tendones) secundarias a traumatismos, vejez, distensiones y lesiones.
Las expresiones "aproximadamente" y "aprox." se refieren en la presente memoria al intervalo del error experimental, que puede ocurrir en una medición.
La expresión "solución saturada" se debe interpretar como una solución química que contiene la máxima concentración de un soluto disuelto en el solvente a una determinada temperatura. En el presente contexto, si no se indica lo contrario, se hace referencia a la temperatura ambiente.
La expresión "solución no saturada" se debe interpretar como una solución química que contiene una concentración de un soluto disuelto en el solvente a una determinada temperatura que es inferior a la concentración máxima del soluto disuelto en ese solvente a la misma temperatura. En el presente contexto, si no se indica lo contrario, se hace referencia a la temperatura ambiente.
De esta manera, un primer objetivo de la presente invención se refiere a un cocristal de ketoprofeno-lisina (forma 4) caracterizado por un patrón de difracción de rayos X con picos característicos en 13,6; 16,0; 16,5; 17,3; 19,1; 19,4; 20,5; 21,8; 22,9; 23,5; 24,9; 25,9; 27,6° 2theta, con un margen de error del valor indicado para cada pico de ±0,20 grados (2 theta).
En la figura 1 se muestran los patrones de XRPD del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1 (1A) y de la sal de lisina de ketoprofeno (1B).
El patrón de XRPD típico del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 se representa en la figura 2.
El cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 de la presente invención es un polimorfo del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1, tal como se muestra mediante el análisis de XRPD (Tabla 2) y RMN-es (Tabla 7).
La comparación de los patrones de XRDP del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 de la presente invención y del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1 se muestra en la figura 3 y en la Tabla 2.
Tal como se informa en la Tabla 2, el difractograma de XRPD muestra diferencias relevantes entre los dos polimorfos forma 1 y forma 4 del cocristal de ketoprofeno-lisina en la región de 15 a 28° 2theta, en donde los picos muestran un desplazamiento >0,2 grados en 15,5; 16,0; 17,3, 19,2; 19,3; 19,4; 21,7; 24,5; 24,7; 25,9; 26,0; 26,5° 2theta y los picos, un desplazamiento de 0,3 grados en 25,9 vs 26,2, 26,5 vs 26,8, 26,5 vs 26,82theta.
Además, la naturaleza cocristalina del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 de la presente invención se muestra en los espectros de RMN de estado sólido CPMAS de 13C (100 MHz) y 15N (40,56 MHz), tal como se representan en las figuras 4 y 5, y en la Tabla 7.
El cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 de la presente invención se caracteriza, además, mediante TGA (figura 9B), DSC (figura 10A), Ft -IR (figura 6 y Tabla 4), FT-Raman (figura 8 y Tabla 5), y espectros de RMN-1H de líquidos (figura 14). Preferentemente, la proporción molecular entre el ketoprofeno y la lisina del cocristal forma 4 de la presente invención es 1:1.
Preferentemente, el cocristal de la presente invención es un cocristal de ácido (R)-2-(3-benzoílfenil)-propiónico/D-Lisina.
Preferentemente, el cocristal de la presente invención es un cocristal de ácido (R)-2-(3-benzoílfenil)-propiónico/L-Lisina.
Preferentemente, el cocristal de la presente invención es un cocristal de ácido (S)-2-(3-benzoílfenil)-propiónico/D-Lisina.
Preferentemente, el cocristal de la presente invención es un cocristal de ácido (S)-2-(3-benzoílfenil)-propiónico/L-Lisina.
Ventajosamente, el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 de la presente invención muestra una alta tasa de disolución, superior a la tasa de disolución del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1 (Tabla 10).
De esta manera, la alta tasa de disolución del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 de la presente invención es predictiva de un uso ventajoso en el tratamiento de aquellos síntomas patológicos y crónicos que requieren que el fármaco se administre a dosis altas, de manera continua y durante un tiempo prolongado.
Además, el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 de la presente invención se caracteriza por un mejor sabor en comparación con el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1 de la presente invención, como muestran los resultados en la prueba con lengua electrónica (ver parte experimental par. 8 y la figura 11).
Otro objetivo de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 de la presente invención y por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptable.
La composición farmacéutica de la presente invención resulta preferentemente adecuada para un uso inmediato y práctico, y libera rápidamente el IFA.
Preferentemente, dichos excipientes se seleccionan del grupo que consiste en: povidona, sílice coloidal, hidroxipropilmetilcelulosa, Eudragit EPO, dodecilsulfato sódico, ácido esteárico, estearato de magnesio, aspartame, manitol, xilitol, talco y saborizantes.
Preferentemente, la composición farmacéutica de la presente invención presenta una forma sólida, más preferentemente una forma de gránulos sólidos.
Otro objetivo de la presente invención se refiere al cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 y a la composición farmacéutica que comprende dicho cocristal para su uso en el tratamiento del dolor y enfermedades inflamatorias. Preferentemente, el cocristal de ketoprofeno lisina forma 4 y la composición farmacéutica que comprende dicho cocristal se utilizan en el tratamiento del dolor, en el que el dolor se selecciona del grupo que consiste en: dolor agudo, dolor de cabeza, dolor de muelas, dolor menstrual, dolor muscular y dolor osteoarticular.
Preferentemente, el cocristal de ketoprofeno lisina forma 4 y la composición farmacéutica que comprende dicho cocristal se utilizan en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en las que las enfermedades inflamatorias se seleccionan del grupo que consiste en enfermedades reumáticas.
Otro objetivo de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende el cocristal de ketoprofenolisina (forma 4) de la presente invención en combinación con uno o más ingredientes farmacéuticamente activos. Otro objetivo de la presente invención es un procedimiento para la preparación del cocristal de la presente invención, en donde dicho procedimiento comprende las siguientes etapas:
a) preparar una solución no saturada de ketoprofeno en un solvente seleccionado de 2-metil-1-propanol y acetato de etilo,
b) mezclar la solución no saturada de ketoprofeno con lisina sólida para proporcionar una mezcla.
El presente procedimiento se caracteriza por una o más de las siguientes características, consideradas solas o en combinaciones.
Preferentemente, el solvente de la etapa a) es 2-metil-1-propanol.
Preferentemente, la solución no saturada de la etapa a) presenta una concentración de ketoprofeno inferior a 350 mg/ml, más preferentemente inferior a 200 mg/ml, y todavía más preferentemente inferior a 100 mg/ml.
Preferentemente, la solución no saturada de ketoprofeno de la etapa a) presenta una concentración de ketoprofeno de 50 a 150 mg/ml, más preferentemente de 70 a 120 mg/ml, incluso más preferentemente de 80 a 100 mg/ml. Preferentemente, la solución no saturada de ketoprofeno de la etapa a) presenta una concentración de ketoprofeno inferior a 200 mg/ml, más preferentemente inferior a 150 mg/ml, y todavía más preferentemente inferior a 100 mg/ml. Preferentemente, en la etapa b) del presente procedimiento, la lisina sólida se mezcla con la solución no saturada de la etapa a) mediante la adición directa de los polvos sólidos a la solución, preferentemente bajo agitación, para proporcionar la mezcla.
Como alternativa, la solución de la etapa a) se puede añadir a lisina sólida, preferentemente bajo agitación, para proporcionar la mezcla.
Alternativamente, la lisina sólida puede presentar la forma de una suspensión en un antisolvente adecuado, a saber, en un solvente en el que la lisina presenta una baja solubilidad, tal como por ejemplo acetato de etilo, etanol, metanol, 2-metil-1-propanol, o mezclas de los mismos, preferentemente en 2-metil-1-propanol. En este caso, el antisolvente se utiliza preferentemente en una proporción de volumen a peso de 10 a 70 ml/g, más preferentemente de 30 a 50 ml/g de lisina.
Un valor indicativo de baja solubilidad es, por ejemplo, la solubilidad de la lisina en 2-metil-1-propanol, que es de aproximadamente 0,026 g/ml.
Preferentemente, la mezcla obtenida en la etapa b) se somete a agitación durante 1 a 80 horas, más preferentemente durante 3 a 70 horas, todavía más preferentemente durante 5 a 60 horas. Preferentemente, la mezcla obtenida en la etapa b) se somete a agitación a una temperatura de 5 °C a 70 °C, más preferentemente de 25 °C a 60 °C, y todavía más preferentemente de 50 °C a 60 °C.
Preferentemente, la mezcla obtenida en la etapa b) presenta un contenido de agua de entre 0,3 % y 1,5 % (v/v), más preferentemente de entre 0,8 % y 1,1 % (v/v).
Preferentemente, en el presente procedimiento, la proporción molar de ketoprofeno: lisina está comprendida entre 1,5:1 y 3,5:1, más preferentemente entre 2:1 y 3:1.
Preferentemente, la mezcla obtenida en la etapa b), después de someterla a agitación durante un tiempo adecuado y a una determinada temperatura, se enfría a una temperatura entre -5 °C y 60 °C, más preferentemente entre 10 °C y 50 °C, incluso más preferentemente a temperatura ambiente.
En una realización preferente del presente procedimiento, la solución no saturada de ketoprofeno en 2-metil-1-propanol de la etapa a) presenta una concentración de ketoprofeno de 80 a 100 mg/ml y una proporción molar de ketoprofeno/lisina de 2:1 a 3:1. En la etapa b), la lisina sólida se mezcla con la solución no saturada de la etapa a) mediante la adición directa de los polvos sólidos a la solución. La mezcla obtenida en la etapa b) se somete a agitación durante 5 a 60 horas a una temperatura de entre 50 °C y 60 °C y después se enfría hasta la temperatura ambiente. Ventajosamente, el presente procedimiento proporciona el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 de la presente invención con un alto rendimiento, tal como se muestra en la Tabla 1.
PARTE EXPERIMENTAL
A continuación se proporcionan algunos ejemplos no limitativos referidos al procedimiento de preparación del cocristal de ketoprofeno lisina forma 4, sus rendimientos y su caracterización mediante análisis de XRPD, análisis de DSC/TGA, análisis de RMN, análisis de FT-IR, análisis RAMAN, análisis de distribución del tamaño de las partículas, prueba de tasa de disolución y evaluación de sabor mediante lengua electrónica.
1. PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE KETOPROFENO-LISINA
Ejemplo 1
Preparación del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4
El ácido libre de ketoprofeno (1,9 g, 7,5 mmoles) se disolvió en 20 ml de 2-metil-1-propanol (MPR) y se dejó bajo agitación a temperatura ambiente hasta su disolución. A continuación, se añadió lisina sólida (0,55 g, 3,75 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 3 horas. Seguidamente, la mezcla se enfrió a 5 °C y se filtró. Se llevó a cabo un lavado con MPR (6 ml x 2) para recuperar los polvos de las paredes del reactor. La torta filtrada a continuación se lavó con licor madre bajo vacío. La torta filtrada se secó en el horno de secado a 60 °C y 50 mbar de vacío durante 16 horas. Se obtuvo el compuesto en forma de unos polvos blancos con un rendimiento del 63 %. Se caracterizó el compuesto mediante XRPD, TGA, DSC, FT-IR, FT-Raman, RMN-1H en estado líquido (ver apartados posteriores).
Ejemplo 2
Preparación del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 (escalado)
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 partiendo de 188 g de ketoprofeno.
Se estudiaron los parámetros principales del procedimiento de acuerdo con las condiciones y resultados recopilados en la Tabla 1, a continuación:
Tabla 1
Ejemplo 3
Preparación de ketoprofeno-lisina forma 1 (comparación)
Se suspendieron 650 mg de lisina racémica en 0,5 ml de agua; a continuación, se filtró la suspensión y se añadió a 87 mg (0,34 mmoles) de ketoprofeno. La mezcla se sometió a agitación durante 24 horas a temperatura ambiente; después de este tiempo, no se recuperó nada de sólido, por lo que la solución se dejó evaporar a alta temperatura hasta observar la formación de un sólido pegajoso. Con el fin de obtener un sólido adecuado para el análisis de XRPD, el sólido pegajoso se dispersó en suspensión en éter isopropílico (IPE) durante 24 horas, proporcionando después de la filtración el cocristal de ketoprofeno lisina forma 1.
Los espectros de XRDP del cocristal de ketoprofeno lisina forma 1 se muestran en la figura 1A.
Ejemplo 4
Preparación de sal de lisina de ketoprofeno (comparación)
Se sometieron a agitación ketoprofeno 0,76 g y lisina racémica 0,44 g (relación equimolar 1:1) en 20 ml de metanol a 40 °C durante 1 hora. Se disolvió el ketoprofeno mientras que la lisina suspendida se separó mediante filtración (filtro de 0,45 |jm) directamente en un reactor Mettler Toledo Easymax 102. La solución se dejó bajo agitación durante 5 minutos en el reactor y después se añadieron 100 ml de acetato de etilo y la solución se enfrió a -5 °C sin formación de sólidos. Se añadió acetato de etilo adicional (20 ml) a través de una pipeta en dos alícuotas (10 ml y 10 ml) para inducir la nucleación. El sistema se dejó bajo agitación hasta que la suspensión se volvió lechosa. Se dejaron 30 minutos adicionales de agitación. A continuación, se filtró el precipitado y se caracterizó mediante XRPD (figura 1B).
2. ANÁLISIS DE XRPD
(continuación)
Se analizó mediante XRPD una muestra de cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 obtenida con el procedimiento del Ejemplo 1 (figura 2).
En la figura 3, se muestran los espectros de XRPD del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 y de ketoprofeno-lisina forma 1.
Los picos característicos del espectro de XRPD del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 según la invención se proporcionan en la Tabla 2 junto con el perfil de patrón del ketoprofeno-lisina forma 1 a modo de comparación. La posición y el plano hkl asignado y la intensidad de los picos de los dos polimorfos también se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
(continuación)
(continuación)
Los difractogramas de XRPD mostraron algunas diferencias relevantes en la región de 15 a 27° 2theta, en donde los picos mostraban una intensidad relativa similar.
El cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1 mostró los picos característicos en 15,7; 16,2; 17,5; 19,4; 19,5; 19,6; 21,9; 24,7; 24,9; 26,2; 26,8° 2theta, mientras que el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 mostró los picos distintivos en 15,5; 16,0; 17,3; 19,2; 19,3; 19,4; 21,7; 24,5; 24,7; 25,9; 26,0; 26,5° 2theta: estos picos presentan un desplazamiento >0,2 grados, Se encontraron los picos del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 con un desplazamiento de 0,3 grados en 25,9 vs 26,2, 26,5 vs 26,8, 26,5 vs 26,8.
Tal como se puede observar claramente en la figura 3, el patrón de XRPD del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 muestra diferencias leves pero no despreciables en comparación con el patrón de XRPD observado para la forma 1. Según el análisis de XRPD, aparentemente el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 representa un polimorfo del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1 con una cristalinidad similar.
El cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 de la presente invención se distingue de la sal de lisina de ketoprofeno anterior, según lo resultante del análisis que se proporciona a continuación en la presente memoria.
En particular, los espectros de XRPD del sal de lisina de ketoprofeno se muestran en la figura 1A. Los picos característicos de XRPD de la sal de lisina de ketoprofeno se muestran en la Tabla 3, a continuación.
Tabla 3
(continuación)
Los difractogramas de XRPD mostraron señales relevantes en la región de 13 a 27° 2theta; en particular, la sal de lisina de ketoprofeno mostró los picos más intensos en 13,0, 17,4, 18,9, 19,5, 20,9, 21,5 y 26,6° 2theta, mientras que el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 mostró los picos distintivos en 15,5; 16,0; 17,3, 19,2; 19,3; 19,4; 21,7; 24,5; 24,7; 25,9; 26,0; 26,5° 2theta.
3. ANÁLISIS TGA
El análisis se llevó a cabo utilizando el instrumento Mettler Toledo TGA/DSC1.
La muestra se pesó en una bandeja de aluminio herméticamente sellada con una tapa de aluminio perforada. El análisis se llevó a cabo calentando la muestra de 25 °C a 320 °C a 10° K/min.
Datos de temperatura
Modos especiales
El termograma de TGA del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 se proporciona en la figura 9 en una comparación con el termograma de la forma 1.
El termograma de la forma 4 mostró múltiples pérdidas de peso:
• 25-130 °C (1,21 % p/p) limitado a la sensibilidad de la producción de gases de análisis (EGA, por sus siglas en inglés); no se observó producción de solvente orgánico (probable producción de trazas de agua);
• 150-170 °C producción de trazas de MPR concomitante con la producción de dióxido de carbono;
• 120-320 °C (35,53 % p/p) producción de gases de degradación (principalmente dióxido de carbono, seguido de la producción de amoníaco).
El perfil de la curva de TGA del cocristal de ketoprofeno lisina forma 4 es ligeramente diferente al del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1, siendo este último el que muestra una pérdida de peso del 34,40 % debido a la degradación, en comparación con 35,53 % del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4.
4. ANÁLISIS DE CALORIMETRÍA DE BARRIDO DIFERENCIAL (DSC)
El análisis se llevó a cabo utilizando un instrumento DSC Mettler Toledo DSC1.
La muestra se pesó en una bandeja de aluminio herméticamente sellada con una tapa de aluminio. El análisis se llevó a cabo calentando la muestra de 25 °C a 320 °C a 10° K/min.
Datos de temperatura
Datos calorimétricos
El termograma de DSC para el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 se muestra en la Figura 10 (10A) en una comparación con el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1 (10B). El termograma de DSC para la sal de lisina de ketoprofeno se muestra en la figura 13.
La curva de DSC del cocristal de ketoprofeno lisina forma 4 mostró múltiples picos endotérmicos:
• 1° pico endotérmico muy amplio (7,10 J/g) inicio 29,54 °C, pico 70,81 °C, final 122,54 °C;
• 2° pico endotérmico (270,93 J/g) inicio 152,18 °C, pico 158,82 °C, final 166,43 °C debido al procedimiento de fusión, seguido rápidamente por etapas de degradación.
En conclusión, el termograma de DSC del KL forma 4 presentaba un perfil diferente al del KL forma 1, siendo este último el que mostraba el pico endotérmico a una temperatura de inicio más alta (164,14 °C la forma 1 frente a 152,18 °C la forma 4). Además, ambos termogramas de los polimorfos diferían del termograma de la sal de lisina de ketoprofeno anterior, que mostraba el primer pico endotérmico a 110,92 °C (54,67 J/g, inicio a 100,53°C, final a 118,35 °C) y, por encima de 120 °C, múltiples picos endotérmicos parcialmente superpuestos debido a etapas de degradación. Preferentemente, el presente cocristal de ketoprofeno lisina forma 4 se caracteriza por un pico endotérmico a 158,8 °C ±2 °C medido mediante DSC según el método descrito anteriormente.
5. Análisis de FT-IR y de FT-Raman
Se llevó a cabo un análisis de FT-IR utilizando un espectrómetro Thermo Nicolet iS50 - módulo ATR equipado con: - Smart Performer Diamond
- Detector DTGS KBr
- Fuente de IR
- Divisor de haz de KBr
Información de recopilación de datos
(continuación)
Se registraron los espectros de FT-Raman con un espectrómetro de FT-IR Nicolet iS50. La fuente de excitación fue un láser Nd-YAG (1.064 nm) en la configuración de retrodispersión (180°). El diámetro del haz láser enfocado era de aproximadamente 50 mm y la resolución espectral, de 4 c irr1. Los espectros se registraron con una potencia láser en la muestra de aproximadamente 100 mW.
El espectro de FT-IR y el espectro de FT-Raman del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4, de acuerdo con la invención, y sus listas de picos se proporcionan en las figuras 6 y 8, y en las Tablas 4 y 5, respectivamente.
Tabla 4
Tabla 5.
El espectro de FT-IR y la lista de picos de FT-IR de sal de lisina de ketoprofeno se proporcionan en las figuras 7 y en la Tabla 6, a continuación.
Tabla 6.
6. RMN DE ESTADO SOLIDO
Se adquirieron espectros de RMN de estado sólido (RMN-es) con un instrumento BrukerAvance II 400 Ultra Shield, operando a 400,23, 100,63 y 40,56 MHz, para los núcleos de 1H, 13C y 15N, respectivamente. Las muestras de polvos se empaquetaron en rotores cilindricos de zirconia con un diámetro exterior de 4 mm y un volumen de 80 pl. Se recogió una determinada cantidad de muestra y se utilizó sin preparaciones adicionales para llenar el rotor.
Se captaron los espectros de CPMAS (siglas en inglés de "espectroscopia de rotación a ángulo mágico con polarización cruzada") de 13C a una velocidad de giro de 12 kHz, utilizando una secuencia de pulso de polarización cruzada con espectros de RMN-es captados con un instrumento Bruker Avance II 400 Ultra Shield, operando a 400,23, 100,63 y 40,56 MHz, para núcleos de 1H, 13C y 15N, respectivamente. Las muestras de polvos se empaquetaron en rotores cilindricos de zirconia con un diámetro exterior de 4 mm y un volumen de 80 pl. Se recogió una determinada cantidad de muestra y se utilizó sin preparaciones adicionales para llenar el rotor.
Se captaron espectros de CPMAS de 13C a una velocidad de rotación de 12 kHz, utilizando una secuencia de pulsos de polarización cruzada con rampa con un pulso de 1H de 90° de 3,60 ps, un tiempo de contacto de 3 ms, retardos de reciclaje optimizados entre 1,5 y 3,5 s, y un número de escaneos en el intervalo de 430 a 640, dependiendo de la muestra.
Se captaron espectros de CPMAS de 15N a una velocidad de rotación de 9 kHz, utilizando una secuencia de pulsos de polarización cruzada con rampa con un pulso de 1H de 90° de 3,60 ps, un tiempo de contacto entre 1 y 4 ms, retardos de reciclaje optimizados entre 1,1 y 3,4 s, y un número de escaneos en el intervalo de 14.330 y 22.770, dependiendo de la muestra.
Para cada espectro, se utilizó un esquema de desacoplamiento de modulación de fase con dos pulsos (TPPM, por sus siglas en inglés), con un campo de radiofrecuencia de 69,4 kHz.
La escala de desplazamiento químico de 13C se calibró a través de la señal del metileno del patrón externo de glicina (en 43,7 ppm).
La escala de desplazamiento químico del 15N se calibró a través de la señal del patrón externo de glicina (en 33,4 ppm en referencia al NH3).
Se midieron los espectros HETCOR 2D de 1H-13C en resonancia y fuera de resonancia (corto y largo alcance, respectivamente) con tiempos de contacto de 0,1 y 7 ms, respectivamente, y desacoplamiento FSLG t1 y desacoplamiento TPPM t2 (campos rf de 82 kHz).
Se calcularon las medias de 288 y 384 escaneos para incrementos de 88 y 128, respectivamente, con un retardo de relajación de 3,4 segundos. La escala indirecta de desplazamiento químico del 1H en los espectros HETCOR fue corregida experimentalmente mediante un factor de escalado de 1/3 debido a que la dispersión del desplazamiento químico del 1H se escala por un factor de 1/3 durante el desacoplamiento FSLG.
En la figura 4, se muestran los espectros de RMN-13C de la sal de lisina de ketoprofeno (4A), del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 (4B) y un aumento de los espectros superpuestos del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1, cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4, ketoprofeno y lisina (4C), captados a temperatura ambiente con una velocidad de rotación de 12 kHz.
El espectro de RMN de estado sólido de 13C CPMAS de la sal de lisina de ketoprofeno comparativa también se proporciona en la figura 4A.
Tal como se observa en los espectros de la figura 4, las resonancias de la sal de lisina de ketoprofeno se distinguen de las del presente cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4, y ambas difieren de las señales características de los materiales de partida, ketoprofeno y lisina.
Las resonancias características de C13 en la RMN-es del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 se muestran en la Tabla 7, a continuación:
Tabla 7
Las señales en el espectro (4B) del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 mostraban un valor medio de ancho completo a la mitad del máximo (FWHM, por sus siglas en inglés) de 143 Hz. Todas las resonancias caen en el mismo desplazamiento químico que las del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1, y también aparecen algunos hombros más anchos en la región de los carboxilos (170 a 200 ppm), así como en la región de los aromáticos (120 a 150 ppm) y de los alifáticos (20 a 60 ppm).
Tabla 8
(continuación)
La Tabla 8 muestra la lista de picos de las señales características de la sal de lisina de ketoprofeno. El valor medio de ancho total a la mitad del máximo (133 Hz) es consistente con una fase moderadamente cristalina. Las señales carboxílicas infieren una proporción 1:1 entre el ketoprofeno y la lisina.
Posiblemente seis moléculas independientes en la celda unitaria son evaluables mediante los espectros de 13C en la RMN en estado sólido CPMAS: las señales carboxílicas infieren la presencia de tres grupos carboxilato tanto para el ketoprofeno como para la lisina.
La figura 4C muestra la región carboxílica de los espectros superpuestos de 13C en la RMN-es del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4, cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1, ketoprofeno y lisina.
Tal como puede observarse, las señales de los polimorfos del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1 y forma 4 son ambas distinguibles de las señales del ketoprofeno y de la lisina. La señal de cetona C=O del ketoprofeno se encuentra aproximadamente en 197,5 ppm y corresponde a una única fracción carboxílica (aproximadamente en 180 ppm) en la región de aromáticos, en donde la región de 120 a 150 ppm ocupada únicamente por señales de ketoprofeno, y a la señal de metilo del ketoprofeno puro (aproximadamente en 20 ppm).
Se llevó a cabo un experimento T1-1H de 13C (no mostrado), con el fin de evaluar la presencia de diferentes fases heterogéneas dentro de la muestra del analizador, a partir de su tiempo de relajación T1-1H. El análisis reveló valores de T1-1H muy similares para todas las resonancias, incluyendo los hombros anchos entre 1,8 y 1,9 s; por lo tanto, se puede definir que el ketoprofeno-lisina forma 4 es una fase homogénea.
La figura 5A muestra los espectros de RMN de estado sólido CPMAS de 15N del cocristal de ketoprofeno lisina forma 4, captados a temperatura ambiente con una velocidad de rotación de 9 kHz, con las resonancias características de 15N del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4, en particular con la señal en aproximadamente 43 ppm.
La figura 5B muestra una superposición de los espectros de RMN de estado sólido CPMAS del cocristal de ketoprofeno lisina forma 4 y de la lisina.
A partir de los espectros se puede observar claramente que el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 no contiene lisina pura.
En conclusión, según los espectros de CPMAS de 13C y 15N comentados anteriormente, aparentemente resulta que:
• Se encuentra una nueva fase cristalina homogénea del cocristal de ketoprofeno-lisina: en la CPMAS del 13C todas las resonancias son diferentes de las señales características del ketoprofeno puro y de la lisina pura. Las mediciones de 1H T1 consideran la homogeneidad del aducto.
• Se encontró que la relación estequiométrica de ketoprofeno: lisina era de 1:1 para los espectros de CPMAS de 13C y 15N: un conjunto de señales de 13C para tanto ketoprofeno como lisina; solo un conjunto de señales de 15N para lisina (el ketoprofeno no contiene átomos de nitrógeno).
• Se encontraron dos moléculas independientes por celda unitaria basadas en los espectros de CPMAS de 13C y 15N: un conjunto de señales de 13C para ambos: ketoprofeno y lisina; solo un conjunto de señales de 15N para lisina (el ketoprofeno no contiene átomos de nitrógeno).
• El aducto es un cocristal basado en la CPMAS de 13C y 15N:
- la señal carboxílica del 13C del ketoprofeno aparece en 177,6 ppm, consistente con el desplazamiento químico típico de un grupo carboxílico neutro involucrado en una interacción de enlace de hidrógeno (por ejemplo, COO' en la sal sódica de ketoprofeno aparece en desplazamientos químicos más altos: 181,4/180,5 ppm); - En cuanto a las señales de N15, el £-NH2 de la lisina resuena en 32,8 ppm, un desplazamiento químico característico de los grupos amino neutros involucrados en interacciones de enlaces de hidrógeno (el grupo protonado NH3+ caería por encima de 35 ppm).
• La lisina se encuentra en su forma zwitteriónica basándose en los espectros de CPMAS de 13C y 15N: la señal del 13C del grupo carboxilato de la lisina resuena en 174,5 ppm, de acuerdo con la naturaleza iónica de la fracción; la señal del 15N del grupo a-NH3+ de la lisina se encuentra en 43,0 ppm, lo que es consistente con el estado protonado de un grupo de amonio (el grupo a-NH2 de la lisina cae por debajo de 35 ppm).
• La fase es muy similar al ketoprofeno-lisina forma 1, con picos adicionales asociados a desorden/defectos; las resonancias adicionales asociadas a los defectos presentan un carácter intermedio de sal/cocristal (a partir de los espectros de CPMAS de 13C): en el espectro de RMN-es CPMAS del 13C (figura 4C) esto es claramente visible, con picos adicionales amplios en aproximadamente 196 y 180 ppm.
7. TASA DE DISOLUCIÓN Y SOLUBILIDAD EN LÍQUIDO GÁSTRICO SIMULADO (LGS)
La tasa de disolución y la solubilidad del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 y del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1 se midieron en líquido gástrico simulado (LGS) y en líquido salival simulado (LSS).
Métodos
Solubilidad en líquido gástrico simulado (LGS) sin pepsina (USP41) a 25 °C
Se permitió que un exceso de sólido se equilibrara bajo agitación magnética. En puntos de tiempo predeterminados, se extrajo un alícuota del sobrenadante, se filtró y se analizó mediante HPLC para determinar la concentración de ketoprofeno.
Tasa de disolución intrínseca:Se compactaron 150 mg de muestra de polvos mediante una prensa hidráulica en una matriz de diámetro redondo de 11 mm, bajo una fuerza de 3 toneladas durante 3 minutos. Los compactados obtenidos se mantuvieron dentro de la matriz y se sometieron a ensayo en un aparato USP41 2 (sistema de disolución Distek 2100B) bajo las siguientes condiciones: 500 ml de líquido gástrico simulado (LGS) sin pepsina, o tampón fosfato USP pH 6,5 (PB6,5) a 37 °C y una velocidad de rotación del agitador de 30 rpm. Se determinó la cantidad de sólido disuelto en cada punto temporal mediante espectrofotometría a 260 nm o mediante HPLC. El ensayo se llevó a cabo en 6 réplicas en LGS y en 3 réplicas en tampón de fosfato a pH=6,5
Se llevó a cabo un análisis estadístico de los datos con Excel.
Solubilidad
La solubilidad del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 en LGS, en comparación con la solubilidad del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1, se muestra en la Tabla 9, a continuación.
Tabla 9
La solubilidad del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 fue similar a la del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1.Tasa de disolución intrínseca
Las tasas de disolución intrínseca (TDI) del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1 y del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 en líquido gástrico simulado (LGS) a pH 1,2 y en líquido salival simulado (pH 6,5) se muestran en la Tabla 10, a continuación.
Tabla 10
A partir de los datos anteriores, resultó que la liberación del ketoprofeno a pH 1,2 (LGS) a partir del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 era más rápida que a partir del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1 (1,16 frente a 0,94). Con un pH de 6,5 (pH salival) esta diferencia fue más notable (5,16 frente a 4,23).
8. LENGUA ELECTRÓNICA
El ensayo se llevó a cabo utilizando sensores de sabor tecnológicamente avanzados y equipados con un sistema de electrodos potenciométricos selectivos de iones (ISPE, por sus siglas en inglés) que proporciona resultados con una alta correlación con las puntuaciones sensoriales. Este sistema permite la evaluación integral y objetiva del sabor de alimentos y productos farmacéuticos con alta precisión y fiabilidad.
La respuesta de las matrices de sensores se trataron con métodos de reconocimiento de patrones: Análisis de componentes principales (PCA, por sus siglas en inglés) y análisis discriminante por mínimos cuadrados parciales (PLS-DA, por sus siglas en inglés), con el objetivo de 1) comparar las soluciones de muestra con soluciones de referencia de sabor salado, dulce y amargo; 2) detectar las similitudes o diferencias desde el tiempo t0 (recién preparado) hasta el tiempo t48h (2 días después de la preparación).
En las figuras 11A y 11B, se muestra la comparación del análisis sensorial en diferentes tiempos posteriores a la solubilización de las muestras de cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 y de cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1 en forma de puntuaciones de PCA.
En estas figuras, los presentes inventores observaron una tendencia diferente a lo largo del tiempo para las dos muestras. La mayor variación a lo largo del tiempo fue a las 6 horas, lo que predice un sabor diferente del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1 en comparación con el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4. Se observaron variaciones menores en los demás puntos temporales.
Con el fin de resaltar el comportamiento diferente en este ensayo observado para el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4, se creó y se representó gráficamente un modelo de PLS-DA (11C).
A partir del gráfico en la figura 11C aparentemente los datos del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 están más cerca de la zona del sabor dulce que los datos obtenidos con el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1, respaldando de esta manera la expectativa de un mejor sabor del presente cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4.
9. DISTRIBUCIÓN DE TAMAÑOS DE PARTÍCULA
Se analizó el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 y la sal de lisina de ketoprofeno mediante difracción láser Mastersizer. El análisis de los tamaños de partícula está relacionado con el comportamiento reológico de los polvos y con la tasa de disolución del producto.
Instrumento
Marca del instrumento: Malvern
Tipo de instrumento: Morfología G3S
Software de aplicación: Morphology Software 8.20
Microscopio
Fuente de luz: Opciones de iluminación blanca, campo claro diascópico y episcópico, polarizador/analizador y mejora de contraste DIC
Detector: matriz CCD de 5M píxeles 2592 x 1944 a color
Anchura de píxel: 2,78 pm x 2,78 pm
Sistema óptico: sistema de campo brillante/campo oscuro CFI 60 de Nikon
Lente: 2,5x: 13 pm a 1.000 pm (nominal)
5x: 6,5 pm a 420 pm (nominal)
10x: 3,5 pm a 210 pm (nominal)
20x: 1,75 pm a 100 pm (nominal)
50x: 0,5 pm a 40 pm (nominal)
Se observó una variación significativa del tamaño de partícula entre el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 y la sal de lisina de ketoprofeno, tal como se expone en la Tabla 11, a continuación.
Tabla 11
Tal como se muestra en la Tabla 11, se observó una diferencia significativa en la distribución del tamaño de partícula entre el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 y la sal de lisina de ketoprofeno, en donde esta última mostró una D<90>en la DTP 2,43 veces mayor que la del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4.
Preferentemente, el presente cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 se caracteriza por una distribución de tamaño de partícula en la que la D<90>es inferior a 220 pm, preferentemente inferior a 150 pm.
El tamaño de partícula del presente cocristal de ketoprofeno lisina forma 4, que es menor que el tamaño de partícula de la sal de lisina de ketoprofeno anteriormente indicada, puede ofrecer muchas ventajas. De hecho, la distribución del tamaño de las partículas desempeña un papel importante en el procedimiento de preparación (control de calidad) y en el desarrollo de métodos de fabricación adecuados. Un tamaño de partícula final más pequeño puede mejorar la uniformidad del contenido, la solubilidad, la disolución, las tasas de absorción y la biodisponibilidad.
Una ventaja adicional del presente cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 en comparación con la anterior sal de lisina de ketoprofeno es que se puede obtener directamente de la etapa de cristalización en el tamaño de partícula deseado, más pequeño, minimizando o incluso evitando la micronización posterior de los polvos para obtener la distribución de tamaño de partículas (DTP) deseada, con una reducción potencial de los etapas del procedimiento, el tiempo y, en última instancia, los costes de fabricación.
10. CRISTALINIDAD
Tal como muestra el análisis de XRPD, el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 presenta una cristalinidad significativamente mayor que la sal de lisina de ketoprofeno, en la que la presencia de una fase amorfa resulta evidente (figura 12). Esta propiedad está típicamente relacionada con una mejor estabilidad del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4, especialmente en términos de menor higroscopicidad en comparación con la sal de lisina de ketoprofeno.
La menor distribución de tamaño de partícula combinada con la mayor cristalinidad del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 resulta ventajosa en comparación con la sal de lisina de ketoprofeno anterior, tanto en relación al establecimiento de parámetros de dinámica de fluidos en el procedimiento de formulación, como para la preparación y formulación de los gránulos recubiertos de ketoprofeno-lisina. La evaluación de la dinámica de flujo y las propiedades de cizallamiento, así como la estabilidad de los polvos a través de ensayos tales como la energía de estabilidad básica, el índice de estabilidad, la energía específica y la densidad aparente condicionada, muestran fenómenos de fricción mayores en el lecho de polvos para la sal de lisina de ketoprofeno en comparación con el cocristal de ketoprofenolisina forma 4. El fenómeno podría derivarse del mayor grado amorfo, la forma irregular y la mayor higroscopicidad de la sal de lisina de ketoprofeno en comparación con el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4.
Además, las formulaciones orales de ketoprofeno están diseñadas para presentar un efecto sistémico por absorción a través del tracto gastrointestinal. Tanto la disolución del fármaco como la permeabilidad a través del tracto gastrointestinal deben ser suficientemente elevados para alcanzar el torrente sanguíneo. El menor tamaño de partícula del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4, en comparación con la sal de lisina de ketoprofeno podría ser predictivo de una mejor tasa de disolución y biodisponibilidad (estudio en curso).
La reducción del tamaño de las partículas aumenta la superficie de las partículas en contacto con los jugos del tracto gastrointestinal, favoreciendo la disolución, mejorando la seguridad y la eficacia, así como proporcionando un mejor cumplimiento del paciente y una mayor tolerancia a las dosis.
En conclusión, se ha sintetizado, aislado y caracterizado el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 mediante XRPD, TGA, DSC, FT-IR, FT-Raman y RMN.
Tal como se ha comentado anteriormente, el patrón de XRPD mostró diferencias leves pero no despreciables con respecto a lo observado para el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1. Además, basándose también en el resto del análisis, resultó que el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 representaba un polimorfo del cocristal de ketoprofenolisina forma 1 con una cristalinidad similar (según el análisis de XRPD) y propiedades térmicas comparables pero distintas (perfil de degradación similar -TGA/EGA, y punto de fusión a una temperatura ligeramente más baja - análisis de DSC).
La RMN de estado sólido mostró la presencia de un sistema homogéneo caracterizado por una estructura de corto alcance prácticamente idéntica a la del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1, con un desorden específico de sitio. Además, se encontró que el ketoprofeno y la lisina estaban presentes en una proporción estequiométrica de 1:1, en consonancia con los resultados del análisis térmico.
Este resultado confirmó que la diferente temperatura final de cristalización no influía ni en la fase cristalina ni en la proporción estequiométrica resultante de ketoprofeno:lisina en estado sólido. De acuerdo con lo anterior, el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1 y el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 aparecen como polimorfos del mismo cocristal.
Además, el presente cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 difiere claramente de la anterior sal de lisina de ketoprofeno, tal como confirman los análisis de XRPD, RMN-es de 13C, FT-IR, FT-Raman y DSC.
En cuanto a la tasa de disolución intrínseca (TDI), la liberación del ketoprofeno a pH 1,2 (LGS) del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 fue más rápida que la liberación del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1 (1,16 frente a 0,94 m gcm '2 min_1). Con un pH de 6,5 (pH salival) esta diferencia fue más notable (5,16 frente a 4,23).
La solubilidad del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 fue similar a la del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1.
Con respecto a la distribución del tamaño de las partículas, el presente cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 muestra curiosamente un tamaño de partícula más pequeño que la sal de lisina de ketoprofeno, lo que es predictivo de aplicaciones mejoradas, particularmente en formulaciones de dosis oral.
Finalmente, en el ensayo con lengua electrónica, el cocristal de ketoprofeno-lisina forma 4 resultó tener un mejor sabor (es decir, cercano al dulce) en comparación con el sabor del cocristal de ketoprofeno-lisina forma 1.
Claims (17)
- REIVINDICACIONESi. Cocristal de ketoprofeno-lisina (forma 4) caracterizado por presentar un patrón de difracción de rayos X con picos característicos en 13,6; 16,0; 16,5; 17,3; 19,1; 19,4; 20,5; 21,8; 22,9; 23,5; 24,9; 25,9; 27,6 °2theta ± 0,20 grados.
- 2. Cocristal según la reivindicación 1, en el que la proporción molecular entre ketoprofeno y lisina es de 1:1.
- 3. Cocristal según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por un pico endotérmico a 158,8 °C ± 2 °C medido mediante DSC según el método informado en la descripción.
- 4. Cocristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por una distribución de tamaño de partícula en la que la D90 es inferior a 220 pm, preferentemente inferior a 150 pm, medida de acuerdo con el método informado en la descripción.
- 5. Composición farmacéutica que comprende el cocristal de ketoprofeno-lisina (forma 4) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptable.
- 6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que dichos excipientes se seleccionan del grupo que consiste en: povidona, sílice coloidal, hidroxipropilmetilcelulosa, Eudragit EPO, dodecilsulfato sódico, ácido esteárico, estearato de magnesio, aspartame, manitol, xilitol, talco y saborizantes.
- 7. Composición farmacéutica según la reivindicación 5 o 6, en la que dicha composición farmacéutica se encuentra en forma de gránulos sólidos.
- 8. Composición farmacéutica que comprende el cocristal de ketoprofeno-lisina (forma 4) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con por lo menos otro ingrediente farmacéuticamente activo.
- 9. Cocristal de ketoprofeno-lisina (forma 4) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 para la utilización como medicamento.
- 10. Cocristal y composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 9, en donde dicha utilización es en el tratamiento del dolor y las enfermedades inflamatorias.
- 11. Cocristal y composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 10, en donde dicho dolor se selecciona del grupo que consiste en: dolor agudo, dolor de cabeza, dolor de muelas, dolor menstrual, dolor muscular y dolor osteoarticular.
- 12. Cocristal y composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 10, en donde dichas enfermedades inflamatorias se seleccionan del grupo que consiste en la enfermedad reumatitis.
- 13. Procedimiento para la preparación del cocristal de ketoprofeno-lisina (forma 4), en donde dicho procedimiento comprende las siguientes etapas:a) preparación de una solución no saturada de ketoprofeno en un solvente seleccionado de 2-metil-1-propanol y acetato de etilo,b) mezcla de la solución no saturada de ketoprofeno con lisina sólida, proporcionando una mezcla.
- 14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que la solución no saturada de la etapa a) presenta una concentración de ketoprofeno de entre 50 y 150 mg/ml, preferentemente de entre 70 y 120 mg/ml, y más preferentemente de entre 80 y 100 mg/ml.
- 15. Procedimiento según la reivindicación 13 o 14, en el que la proporción molar de ketoprofeno:lisina está comprendida entre 1,5:1 y 3,5:1, más preferentemente entre 2:1 y 3:1.
- 16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que la mezcla obtenida en la etapa b) presenta un contenido de agua de entre 0,3 % y 1,5 % (v/v), más preferentemente de entre 0,8 % y 1,1 % (v/v).
- 17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que el solvente de la etapa a) es el 2-metil-1-propanol.
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