ES3017384T3 - Biofouling resistant coatings and methods of making and using the same - Google Patents

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ES3017384T3
ES3017384T3 ES20819527T ES20819527T ES3017384T3 ES 3017384 T3 ES3017384 T3 ES 3017384T3 ES 20819527 T ES20819527 T ES 20819527T ES 20819527 T ES20819527 T ES 20819527T ES 3017384 T3 ES3017384 T3 ES 3017384T3
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Brian Mcverry
Ethan Rao
Richard Kaner
Na He
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Silq Tech Corp
University of California
University of California San Diego UCSD
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Silq Tech Corp
University of California
University of California San Diego UCSD
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Abstract

En el presente documento se describen composiciones para usar en recubrimientos resistentes a la bioincrustación, recubrimientos resistentes a la bioincrustación, métodos para fabricar recubrimientos resistentes a la bioincrustación, dispositivos resistentes a la bioincrustación y métodos para fabricar dispositivos resistentes a la bioincrustación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Recubrimientos resistentes a la bioincrustación y métodos de fabricación y uso de los mismos
La presente invención se refiere a un copolímero, un dispositivo médico resistente a la bioincrustación y un método para fabricar un dispositivo médico resistente a la bioincrustación.
Antecedentes
Las infecciones adquiridas en el hospital (IAH) causan más de 100.000 muertes al año y más de 30.000 millones de dólares en costes directos de atención médica. En algunos casos, los dispositivos médicos implantados en el cuerpo son la fuente de las IAH. Las bacterias planctónicas se adhieren a la superficie de los dispositivos médicos y comienzan a crecer formando biopelículas resilientes que se vuelven más resistentes a los antibióticos y agentes desinfectantes que en estado planctónico.
En este contexto, el documento WO 2019/079765 A1 divulga superficies y composiciones de recubrimiento que tienen propiedades antiincrustantes, antitrombóticas y antibacterianas y métodos para su fabricación. El documento WO 2018/213627 A1 divulga monómeros zwitteriónicos, polímeros polizwitteriónicos formados a partir de ellos, funcionalización de superficies y modificación de superficies, el documento US 2012/0258313 A1 divulga agentes de recubrimiento y artículos recubiertos, y el documento US 2015/0025168 A1 divulga la síntesis y micro/nanoestructuración de redes de polímeros antimicrobianos y/o antiincrustantes entrecruzados ancladas a la superficie.
Compendio
En el presente documento se describen polímeros que se utilizarán en recubrimientos resistentes a la bioincrustación, recubrimientos resistentes a la bioincrustación, métodos para fabricar recubrimientos resistentes a la bioincrustación, dispositivos médicos resistentes a la bioincrustación y métodos para fabricar dispositivos médicos resistentes a la bioincrustación.
En un aspecto, la presente invención proporciona un copolímero que comprende:
a) una unidad repetitiva de Fórmula (VII):
en donde,
cada uno de R1a y R1b se selecciona independientemente entre hidrógeno y halógeno; cada uno de R2a y R2b se selecciona independientemente entre halógeno, -CN y fluoroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
cada uno de A1 y A2 se selecciona independientemente entre -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, y -S(=O)(=NR3c)-;
cada uno de B1 y B2 se selecciona independientemente entre -O- y -NR3c-;
Z1 es -(CR6cR6d)s-;
cada uno de R4c, R4d, R5d, R5e, R6c, y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9a, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, fluoroalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -NR3cR3d, -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, y -C(=O)OR9a; cada uno de R3c y R3d se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -X-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
X es -C(=O)-, -S(=O)-, o -S(=O)2-;
cada uno de R9a, R11a, R11b, y R11c se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8; y
s es un número entero seleccionado entre 1,2, 3, 4 y 5;
b) una unidad repetitiva de Fórmula (VIII):
en donde,
A3 es -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, o -S(=O)(=NR3c)-;
B3 es -O- o -NR3c-;
D es -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, o -C(=O)OR9a;
Z2 es -(CR6cR6d)t-;
Z3 es -(CR6cR6d)p-;
cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y bencilo opcionalmente sustituido;
cada uno de R6c y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9a, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, fluoroalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -NR3cR3d, -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, y -C(=O)OR9a;
cada uno de R3c y R3d se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -X-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
X es -C(=O)-, -S(=O)-, o -S(=O)2-;
cada uno de R9a, R12a, R12b, y R12c se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
t es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 o 5;
p es un número entero seleccionado entre 1,2, 3, 4 o 5; y
en donde la unidad repetitiva de Fórmula (VIII) está cargada o es zwitteriónica; y
c) una unidad repetitiva de Fórmula (IX):
Fórmula {IX)
en donde,
A4 es -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, o -S(=O)(=NR3c)-;
B4 es -O- o -NR3c-;
Z4 es -(CR6cR6d)k-;
E es -CN, -OR9a, -NR9aR9b, -NR9aR9bR9c+, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, fluoroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, o -C(=O)OR9a;
cada uno de R6c, y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9a, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, fluoroalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -NR3cR3d, -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, y -C(=O)OR9a; cada uno de R3c y R3d se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -X-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
X es -C(=O)-, -S(=O)-, o -S(=O)2-;
cada uno de R9a, R9b, R9c, R13a, R13b, y R13c se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; y
k es un número entero seleccionado entre 1,2, 3, 4 o 5.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un dispositivo médico resistente a la bioincrustación, en donde una superficie del dispositivo médico está recubierta con un compuesto como se describió anteriormente.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un método para fabricar un dispositivo médico resistente a la bioincrustación, que comprende:
a) poner en contacto una superficie de un dispositivo con una mezcla que comprende un copolímero como se describió anteriormente; y
b) tratar la superficie del dispositivo de la etapa a) con una fuente de calor durante un tiempo suficiente para producir el termoinjerto del copolímero sobre la superficie del dispositivo, haciendo así que el dispositivo sea resistente a la bioincrustación.
Breve descripción de las figuras
Las figuras adjuntas ilustran varios aspectos y junto con la descripción sirven para explicar y no para limitar el alcance de la presente invención.
LaFIG. 1ilustra un fotoinjerto representativo de poli(metacrilato de sulfobetaína-co-metacrilato de perfluorofenilazida) (copolímero de PFPA-PSB) sobre una superficie de silicona.
LaFIG. 2Ailustra el ángulo de contacto representativo de avance de agua (imagen superior) y el ángulo de contacto de retroceso (imagen inferior) sobre una superficie de silicona sin modificar y (b) una superficie de silicona modificada con copolímero de PFPA-PSB.
LaFIG. 2Bilustra el ángulo de contacto representativo de avance de agua (imagen superior) y el ángulo de contacto de retroceso (imagen inferior) sobre una superficie de silicona modificada con copolímero de PFPA-PSB.
LaFIG. 3Ailustra una alta densidad de adhesión deEscherichia colia la superficie de silicona no modificada formando una película elástica, que se fractura al secarse la superficie.
LaFIG. 3Bilustra una densidad muy baja de adhesión deEscherichia colia la superficie de silicona modificada con poli(metacrilato de sulfobetaína-co-metacrilato de perfluorofenilazida).
LaFIG. 4ilustra la estructura del copolímero de PFPA-PSB.
LaFIG. 5Ailustra la estructura química del polidimetilsiloxano y la polisulfobetaína.
LaFIG. 5Bilustra los espectros XPS de un sustrato de PDMS modificado con PFPA-PSB, que muestra el injerto satisfactorio de PSB sobre el sustrato orgánico.
Las ventajas adicionales de la presente invención se expondrán en parte en la descripción que sigue, y en parte serán evidentes a partir de la descripción o podrán aprenderse mediante la práctica de la presente invención. Las ventajas de la presente invención se materializarán y alcanzarán mediante los elementos y combinaciones que se indican en las reivindicaciones adjuntas. Cabe destacar que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son meramente ilustrativas y explicativas y no limitantes de la presente invención, que se describe en las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada
Las infecciones adquiridas en el hospital (IAH) causan más de 100.000 muertes al año y más de 30.000 millones de dólares en costes sanitarios directos. A pesar de la reducción de las IAH en los últimos años gracias a mejoras en las técnicas antisépticas, los procedimientos quirúrgicos y el diagnóstico, la disminución de las IAH se está ralentizando, lo que indica la necesidad de nuevos métodos preventivos. En algunas ocasiones, los dispositivos médicos implantados en el cuerpo son la fuente de infección. Se estima que entre 60% y 70% de las IAH están asociadas al uso de dispositivos médicos implantables. Las bacterias planctónicas se adhieren a la superficie de los dispositivos médicos y comienzan a crecer formando biopelículas resilientes que se vuelven más resistentes a los antibióticos y a los desinfectantes que en estado planctónico. A medida que la biopelícula crece y las células siguen proliferando, el andamiaje de la matriz extracelular (compuesto de proteínas y polisacáridos) se rompe, liberando más bacterias al organismo. El cuerpo ya no puede evitar la infección y es necesario el uso de antibióticos potentes para combatir las células infecciosas. El uso de antibióticos fuertes ha dado lugar a la existencia de bacterias resistentes a los antibióticos, también conocidas como superbacterias, que ya no pueden tratarse con antibióticos convencionales.
Sin la adhesión inicial de las células planctónicas a la superficie de un material, la formación de biopelículas se previene o reduce. Varios investigadores han identificado las fuerzas de atracción que provocan la adhesión del material orgánico a las superficies poliméricas: interacciones hidrófobas e interacciones electrostáticas (fuerzas de van der Waals) entre los materiales orgánicos y la superficie del polímero. Utilizando monocapas autoensambladas, Whitesides et al. analizaron varios grupos funcionales para determinar las funcionalidades superficiales que promueven o dificultan la adsorción inespecífica de proteínas. (Whitesides, G. M. A survey of structure-property relationships of surfaces that resist the adsorption of protein.Langmuir,2001,17(18), pág. 5605-5620). Los grupos funcionales que exhibieron la adhesión más baja fueron radicales hidrófilos electrostáticamente neutros que contenían grupos donadores de enlaces de hidrógeno. A partir de estas reglas de diseño, se han desarrollado muchos recubrimientos de materiales y se ha demostrado que reducen la adhesión de proteínas y microorganismos. Sin embargo, estos recubrimientos dependen del sustrato y/o requieren condiciones de reacción exóticas que no son compatibles para su uso a gran escala. En algunos casos, se han desarrollado varios recubrimientos de polímeros y modificaciones de superficie para repeler estas interacciones para reducir/prevenir la formación de biopelículas sobre las superficies. En algunas ocasiones, el recubrimiento debe tener los siguientes requisitos químicos para ser utilizado como una superficie antiincrustante: a) el recubrimiento debe ser hidrófilo; b) el recubrimiento debe consistir principalmente en aceptores de enlaces de hidrógeno; y c) el recubrimiento debe ser electrostáticamente neutro. Sin embargo, debido a la solubilidad en agua de los recubrimientos hidrófilos, el material de recubrimiento debe estar unido covalentemente al material polimérico para efectos a largo plazo.
En algunas ocasiones, la silicona de grado médico se utiliza en la industria médica y sanitaria. Su mercado experimenta actualmente un rápido crecimiento y se proyecta que alcance los 7230 millones de dólares para 2021. La silicona de grado médico generalmente incluye fluidos y elastómeros de polidimetilsiloxano (PDMS). Gracias a su buena estabilidad química, sus propiedades mecánicas similares a las de los tejidos humanos y la ausencia de plastificantes, los elastómeros de PDMS suelen presentar una excelente biocompatibilidad y se utilizan en dispositivos médicos e implantes biomédicos tales como catéteres y marcapasos. Los elastómeros de PDMS también presentan alta transparencia y fácil procesabilidad. Por lo tanto, los elastómeros de PDMS han encontrado amplias aplicaciones en la fabricación de dispositivos microfluídicos, que proporcionan sistemas económicos, sencillos y robustos para el diagnóstico de enfermedades (Whitesides, G. M. The Origins and the future of microfuidics.Nature2006,442(7101), 368-373). Sin embargo, los elastómeros de PDMS también tienen una energía superficial baja, de aproximadamente 20 mN/m. Las bacterias, plaquetas, proteínas y otras biomoléculas tienden a adherirse a las superficies hidrófobas de los elastómeros de PDMS (Hron, P. Hydrophilisation of silicone rubber for medical applications.Polymer international2003,52(9), 1531-1539). En el caso de los implantes médicos de silicona, la adhesión bacteriana y la formación de biopelículas pueden provocar fallos en los dispositivos médicos, infecciones graves e incluso la muerte de los pacientes. En el caso de los dispositivos de diagnóstico de enfermedades basados en dispositivos microfluidos de PDMS, la acumulación de proteínas y otras biomoléculas sobre las superficies de PDMS puede reducir significativamente su sensibilidad e incluso provocar su fallo completo si se bloquean los canales microfluídicos (Zhou, J. et al. Recent developments in PDMS surface modification for microfuidic devices.Electrophoresis2010,31(1), 2-16).
Se descubrió que el tratamiento hidrófilo de las superficies de PDMS era una de las estrategias para aliviar o prevenir el problema de la bioincrustación (Keefe, A. J. et al. Suppressing surface reconstruction of superhydrophobic PDMS using a superhydrophilic zwitterionic polymer.Biomacromolecules2012,13(5), 1683-1687). Algunos métodos convencionales para volver hidrófilas las superficies de PDMS incluyen la oxidación de las superficies mediante plasma de oxígeno, UV-ozono o descarga de corona. Sin embargo, estas modificaciones son solo temporales, ya que el PDMS tiene una temperatura de transición vítrea extremadamente baja, de aproximadamente -120°C, y, por lo tanto, sus cadenas de PDMS presentan una alta movilidad a temperatura ambiente. Las cadenas de PDMS pueden reorganizar y recuperar la superficie hidrófoba de los elastómeros de PDMS en cuestión de horas. En algunos casos, otros métodos para lograr superficies de PDMS hidrófilas de larga duración requieren muchas etapas e implican una reacción por radicales o polimerización. Estas etapas se deben realizar en recipientes cerrados y/o bajo la protección de un gas inerte. Debido a la mayor solubilidad del oxígeno con relación al nitrógeno en el PDMS, en algunas ocasiones se requiere mucho tiempo para eliminar el oxígeno del PDMS para que la reacción por radicales pueda proseguir eficientemente. Estas estrictas condiciones de reacción incrementan significativamente el coste y limitan la aplicabilidad industrial de estas reacciones.
Los recubrimientos resistentes a la bioincrustación descritos en el presente documento comprenden compuestos cargados o zwitteriónicos con radicales fenil-azida. En algunas ocasiones, la bioincrustación comprende microincrustaciones o macroincrustaciones. La microincrustación comprende la formación de adhesión de microorganismos (p. ej., adhesión bacteriana) y/o biopelículas. La biopelícula es un grupo de microorganismos que se adhiere a una superficie. En algunas ocasiones, los microorganismos adheridos se incrustan en una matriz autoproducida de sustancia polimérica extracelular, que comprende un conglomerado polimérico de ADN extracelular, proteínas y polisacáridos. La macroincrustación comprende la fijación de organismos más grandes.
Los compuestos cargados y/o zwitteriónicos unen moléculas de agua mediante hidratación inducida electrostáticamente. En tales casos, los materiales cargados y/o zwitteriónicos presentan resistencia superficial a la adhesión de proteínas, células o bacterias, la formación de biopelículas y/o la macroincrustación. Los compuestos cargados o zwitteriónicos descritos en el presente documento comprenden copolímeros. Los copolímeros cargados o zwitteriónicos descritos en el presente documento se pueden obtener mediante una reacción de polimerización. La reacción de polimerización puede ser polimerización por adición, polimerización radicálica controlada por transferencia de átomos (ATRP), polimerización por coordinación, polimerización por radicales libres, polimerización por radicales mediada por nitróxidos (NMP), polimerización por transferencia de cadena por adición-fragmentación reversible (RAFT) o polimerización por metátesis por apertura de anillo (ROMP). La polimerización iónica puede ser polimerización aniónica o polimerización catiónica. La reacción de polimerización puede ser polimerización por desactivación reversible (RDP). La reacción de polimerización puede ser polimerización por radicales libres. La reacción de polimerización puede ser polimerización radicálica controlada por transferencia de átomos (ATRP). Los recubrimientos resistentes a la bioincrustación que comprenden copolímeros cargados o zwitteriónicos se pueden injertar sobre una superficie polimérica de un dispositivo médico bajo exposición a rayos UV. Los copolímeros cargados o zwitteriónicos se pueden injertar sobre una superficie que comprende silicona de un dispositivo médico bajo exposición a rayos UV. Los copolímeros cargados o zwitteriónicos se pueden injertar sobre una superficie de un dispositivo médico bajo exposición a rayos UV. Los copolímeros cargados o zwitteriónicos se pueden injertar sobre una superficie que comprende silicona de un dispositivo médico bajo exposición a rayos UV. Los copolímeros cargados o zwitteriónicos se pueden injertar sobre una superficie polimérica de un dispositivo médico bajo exposición a rayos UV. Los copolímeros cargados o zwitteriónicos se pueden injertar sobre una superficie polimérica que comprende silicona de un dispositivo médico bajo exposición a rayos UV.
Un dispositivo médico modificado con copolímeros cargados o zwitteriónicos puede presentar propiedades antiincrustantes y utilizarse para prevenir y/o reducir el desarrollo de bioincrustaciones. Los recubrimientos cargados o zwitteriónicos pueden prevenir y/o reducir la fijación de microorganismos, plantas, algas o animales a una superficie.
A continuación, se describen los compuestos que se utilizan para preparar los copolímeros cargados o zwitteriónicos, así como los propios copolímeros cargados o zwitteriónicos.
Compuestos
El copolímero de la presente invención comprende:
a) una unidad repetitiva de Fórmula (VII):
en donde
cada uno de R1a y R1b se selecciona independientemente entre hidrógeno y halógeno;
cada uno de R2a y R2b se selecciona independientemente entre halógeno, -CN y fluoroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
cada uno de A1 y A2 se selecciona independientemente entre -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, y -S(=O)(=NR3c)-;
cada uno de B1 y B2 se selecciona independientemente entre -O- y -NR3c-;
Z1 es -(CR6cR6d)s-;
cada uno de R4c, R4d, R5d, R5e, R6c, y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9a, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, fluoroalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -NR3cR3d, -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, y -C(=O)OR9a; cada uno de R3c y R3d se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -X-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
X es -C(=O)-, -S(=O)-, o -S(=O)2-;
cada uno de R9a, R11a, R11b, y R11c se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8; y
s es un número entero seleccionado entre 1,2, 3, 4 y 5;
b) una unidad repetitiva de Fórmula (VIII):
Fórmula (VIII}
en donde,
A3 es -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, o -S(=O)(=NR3c)-;
B3 es -O- o -NR3c-;
D es -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, o -C(=O)OR9a;
Z2 es -(CR6cR6d)t-;
Z3 es -(CR6cR6d)p-;
cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y bencilo opcionalmente sustituido;
cada uno de R6c y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9a, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, fluoroalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -NR3cR3d, -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, y -C(=O)OR9a;
cada uno de R3c y R3d se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -X-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
X es -C(=O)-, -S(=O)-, o -S(=O)2-;
cada uno de R9a, R12a, R12b, y R12c se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
t es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 o 5;
p es un número entero seleccionado entre 1,2, 3, 4 o 5; y
en donde la unidad repetitiva de Fórmula (VIII) está cargada o es zwitteriónica; y
c) una unidad repetitiva de Fórmula (IX):
Fórmula {IX)
A4 es -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, o -S(=O)(=NR3c)-;
B4 es -O- o -NR3c-;
Z4 es -(CR6cR6d)k-;
E es -CN, -OR9a, -NR9aR9b, -NR9aR9bR9c+, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, fluoroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, o -C(=O)OR9a;
cada uno de R6c, y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9a, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, fluoroalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -NR3cR3d, -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, y -C(=O)OR9a;
cada uno de R3c y R3d se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -X-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
X es -C(=O)-, -S(=O)-, o -S(=O)2-;
cada uno de R9a, R9b, R9c, R13a, R13b, y R13c se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; y
k es un número entero seleccionado entre 1,2, 3, 4 o 5.
La unidad repetitiva de Fórmula (IX) puede estar cargada o ser zwitteriónica.
Cada uno de R1a y R1b puede ser independientemente halógeno. Cada uno de R1a y R1b puede ser independientemente F o Cl. Cada uno de R1a y R1b puede ser F. Cada uno de R2a y R2b se puede seleccionar independientemente entre halógeno, -CN y fluoroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. Cada uno de R2a y R2b se puede seleccionar independientemente entre halógeno, -CN y -CF3. Cada uno de R2a y R2b se puede seleccionar independientemente entre F, Cl, -CN y -CF3. Cada uno de R2a y R2b puede ser independientemente halógeno. Cada uno de R2a y R2b puede ser F. Cada uno de R2a y R2b puede ser -CN. Cada uno de R2a y R2b puede ser independientemente fluoroalquilo Ci-C6. Cada uno de R2a y R2b puede ser -CF3. Cada uno de R1a, R1b, R2a, y R2b puede ser F.
A1 puede ser -S(=O)2-. A1 puede ser -C(=O)-. A2 puede ser -S(=O)2-. A2 puede ser -C(=O)-. A3 puede ser -S(=O)2-. A3 puede ser -C(=O)-. A4 puede ser -S(=O)2-. A4 puede ser -C(=O)-. A1 puede ser -S(=O)2- y cada uno de A2, A3, y A4 puede ser -C(=O)-. Cada uno de A1, A2, A3, y A4 puede ser -C(=O)-.
Cada uno de B1, B2, y B3 puede ser independientemente -O- o -NR3c-. B1 puede ser -O-. B1 puede ser -NR3c-. B2 puede ser -O-.B2 puede ser -NR3c-. B3 puede ser -O-.B3 puede ser -NR3c-. B4 puede ser -O-. B4 puede ser -NR3c-.
Cada uno de R3c puede ser independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido. R3c puede ser hidrógeno. R3c puede ser alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido. R3c puede ser -CH3. Cada uno de R3c puede ser hidrógeno o -CH3. R3c puede ser arilo opcionalmente sustituido. R3c puede ser fenilo opcionalmente sustituido.
D puede ser -S(=O)2OR9a o -C(=O)OR9a. D puede ser -S(=O)2OR9a. D puede ser -C(=O)OR9a. R9a puede ser hidrógeno o -CH3. R9a puede ser hidrógeno. R9a puede ser -CH3.
D puede ser -S(=O)2O- o -C(=O)O-. D puede ser -S(=O)2O-. D puede ser -C(=O)O-.
E puede ser -NR9aR9bR9c+ o -S(=O)2OR9a. E puede ser -NR9aR9bR9c+ o -C(=O)OR9a.
E puede ser -NR9aR9bR9c+. Cada uno de R9a, R9b, y R9c puede ser independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4. Cada uno de R9a, R9b, y R9c puede ser independientemente hidrógeno o -CH3. R9a puede ser hidrógeno. R9a puede ser -CH3. R9b puede ser hidrógeno. R9b puede ser -CH3. R9c puede ser hidrógeno. R9c puede ser -CH3.
E puede ser -S(=O)2OR9a. E puede ser -C(=O)OR9a. Cada uno de R9a puede ser hidrógeno o -CH3. R9a puede ser hidrógeno. R9a puede ser -CH3.
E puede ser -S(=O)2O- o -C(=O)O-. E puede ser -S(=O)2O-. E puede ser -C(=O)O-.
Cada uno de R3a y R3b puede ser independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4. Cada uno de R3a y R3b puede ser independientemente hidrógeno o -CH3. Cada uno de R3a y R3b puede ser hidrógeno. Cada uno de R3a y R3b puede ser -CH3.
Cada uno de R4c y R4d se puede seleccionar independientemente entre hidrógeno y -CH3. Cada uno de R4c y R4d puede ser hidrógeno.
Cada uno de R5d y R5e se puede seleccionar independientemente entre hidrógeno y -CH3. Cada uno de R5d y R5e puede ser hidrógeno.
Cada uno de R4c, R4d, R5d, y R5e puede ser independientemente hidrógeno o -CH3. Cada uno de R4c, R4d, R5d, y R5e puede ser hidrógeno. Cada uno de R4c, R4d, R5d, y R5e puede ser -CH3.
Cada uno de R6c y R6d se puede seleccionar independientemente entre hidrógeno y -CH3. Cada uno de R6c y R6d puede ser hidrógeno. Cada uno de R6c y R6d puede ser -CH3.
Cada uno de R3c y R3d se puede seleccionar independientemente entre hidrógeno y -CH3. Cada uno de R3c y R3d puede ser hidrógeno.
Cada uno de R3c, R3d, R6c, y R6d puede ser independientemente hidrógeno o -CH3. Cada uno de R3c, R3d, R6c, y R6d puede ser hidrógeno. Cada uno de R3c, R3d, R6c, y R6d puede ser -CH3.
R11a puede ser hidrógeno o -CH3. R11a puede ser hidrógeno. R11a puede ser -CH3.
R12a puede ser hidrógeno o -CH3. R12a puede ser hidrógeno. R12a puede ser -CH3.
R13a puede ser hidrógeno o -CH3. R13a puede ser hidrógeno. R13a puede ser -CH3.
Cada uno de R11a, R12a, y R13a puede ser independientemente hidrógeno o -CH3. Cada uno de R11a, R12a, y R13a puede ser hidrógeno. Cada uno de R11a, R12a, y R13a puede ser -CH3.
Cada uno de R11b, R11c, R12b, R12c, R13b, y R13c puede ser hidrógeno.
n puede ser 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. n puede ser 0, 1, 2, 3, 4 o 5. n puede ser 0, 1 o 2. n puede ser 0. n puede ser 1. n puede ser 2. n puede ser 3. n puede ser 4. n puede ser 5.
s puede ser 1,2, 3 o 4. s puede ser 1. s puede ser 2. s puede ser 3. s puede ser 4.
t puede ser 1,2, 3 o 4. t puede ser 1. t puede ser 2. t puede ser 3. t puede ser 4.
p puede ser 1,2, 3 o 4. p puede ser 1. p puede ser 2. p puede ser 3. p puede ser 4.
k puede ser 1,2, 3 o 4. k puede ser 2, 3 o 4. k puede ser 2 o 3. k puede ser 1. k puede ser 2. k puede ser 3. k puede ser 4.
Cada uno de s, t, p y k puede ser independientemente 1,2 o 3. Cada uno de s, t, p y k puede ser independientemente 1 o 2. Cada uno de s, t, p y k puede ser independientemente 2 o 3.
Una unidad repetitiva de Fórmula (IX) puede comprender una unidad repetitiva de Fórmula (IX) con carga positiva. Una unidad repetitiva de Fórmula (IX) puede comprender una unidad repetitiva de Fórmula (IX) con carga negativa. Un copolímero que comprende unidades repetitivas de Fórmula (VII), (VIII) y (IX) puede comprender una unidad repetitiva de Fórmula (IX) con carga positiva y una unidad repetitiva de Fórmula (IX) con carga negativa. La razón de unidades repetitivas de Fórmula (IX) con carga positiva y unidades repetitivas de Fórmula (IX) con carga negativa en un copolímero que comprende unidades repetitivas de Fórmula (VII), (VIII) y (IX) puede ser de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10. La razón de unidades repetitivas de Fórmula (IX) con carga positiva y unidades repetitivas de Fórmula (IX) con carga negativa en un copolímero que comprende unidades repetitivas de Fórmula (VII), (VIII) y (IX) puede ser de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5. La razón de unidades repetitivas de Fórmula (IX) con carga positiva y unidades repetitivas de Fórmula (IX) con carga negativa en un copolímero que comprende unidades repetitivas de Fórmula (VII), (VIII) y (IX) puede ser de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2. La razón de unidades repetitivas de Fórmula (IX) con carga positiva y unidades repetitivas de Fórmula (IX) con carga negativa en un copolímero que comprende unidades repetitivas de Fórmula (VII), (VIII) y (IX) puede ser de aproximadamente 1:1.
Un copolímero que comprende una unidad repetitiva de Fórmula (VII), (VIII) y (IX) puede comprender el siguiente número de unidades monoméricas: [(Fórmula (VII))a(Fórmula (VIII))b(Fórmula (IX))c], en donde cada número a, b y c se puede seleccionar independientemente entre 1 y 1000. Cada número a, b y c se puede seleccionar independientemente entre 1 y 100.
a puede ser de 1 a 10. a puede ser de 5 a 10. a puede ser de 5 a 20. a puede ser al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 12, al menos 15, o al menos 20. a puede ser como máximo 1, como máximo 2, como máximo 3, como máximo 4, como máximo 5, como máximo 6, como máximo 7, como máximo 8, como máximo 9, como máximo 10, como máximo 12, como máximo 15, o como máximo 20.
b puede ser de 5 a 75. b puede ser de 10 a 100. b puede ser de 20 a 250. b puede ser de 50 a 500. b puede ser de 100 a 1000. b puede ser al menos 1, al menos 5, al menos 10, al menos 25, al menos 50, al menos 100, al menos 200, al menos 300, al menos 400, al menos 500, al menos 600, al menos 700, al menos 800, al menos 900 o al menos 1000. b puede ser como máximo 1, como máximo 5, como máximo 10, como máximo 25, como máximo 50, como máximo 100, como máximo 200, como máximo 300, como máximo 400, como máximo 500, como máximo 600, como máximo 700, como máximo 800, como máximo 900, o como máximo 1000.
c puede ser de 5 a 75. c puede ser de 10 a 100. c puede ser de 20 a 250. c puede ser de 50 a 500. c puede ser de 100 a 1000. c puede ser al menos 1, al menos 5, al menos 10, al menos 25, al menos 50, al menos 100, al menos 200, al menos 300, al menos 400, al menos 500, al menos 600, al menos 700, al menos 800, al menos 900 o al menos 1000. c puede ser como máximo 1, como máximo 5, como máximo 10, como máximo 25, como máximo 50, como máximo 100, como máximo 200, como máximo 300, como máximo 400, como máximo 500, como máximo 600, como máximo 700, como máximo 800, como máximo 900, o como máximo 1000.
La razón de (b+c) con respecto a a puede ser de 1:1000 a 1000:1. La razón de (b+c) con respecto a a puede ser de 1:100 a 100:1. La razón de (b+c) con respecto a a puede ser de 1:10 a 10:1. La razón de (b+c) con respecto a a puede ser de aproximadamente 5:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 30:1, aproximadamente 40:1, aproximadamente 50:1, aproximadamente 75:1, aproximadamente 100:1, aproximadamente 250:1, aproximadamente 500:1, aproximadamente 750:1 o aproximadamente 1000:1.
Diferentes variables de un compuesto de Fórmula (VII), Fórmula (VIII) y Fórmula (IX) como se describe anteriormente son aplicables a las Fórmulas, composiciones, membranas, dispositivos médicos, etc. correspondientes divulgados a lo largo de la memoria descriptiva.
Otras formas de compuestos
El copolímero que comprende una unidad repetitiva de Fórmula (VII), (VIII) y (IX) puede poseer uno o más estereocentros, y cada estereocentro puede existir independientemente en la configuración R o S. Los compuestos aquí presentados incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como sus mezclas apropiadas. Los compuestos y métodos proporcionados en el presente documento incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como sus mezclas apropiadas. Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar en forma de sus estereoisómeros individuales mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos/sales diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. La resolución de enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos descritos en el presente documento. Los diastereómeros se pueden separar mediante técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias de solubilidad. La separación de estereoisómeros se puede realizar mediante cromatografía o mediante la formación de sales diastereoméricas y separación mediante recristalización, o cromatografía, o cualquier combinación de las mismas. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981. Los estereoisómeros se pueden obtener mediante síntesis estereoselectiva.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden marcar isotópicamente (p. ej., con un radioisótopo) o por otros medios, incluidos, pero sin limitarse a, el uso de cromóforos o radicales fluorescentes, marcas bioluminiscentes o marcas quimioluminiscentes.
Los compuestos descritos en el presente documento incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados en las diversas fórmulas y estructuras aquí presentadas, salvo que uno o más átomos se sustituyen por un átomo con una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentran habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los presentes compuestos se incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro, tales como, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl. Los compuestos marcados isotópicamente descritos en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. La sustitución con isótopos tales como el deuterio ofrece ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o una reducción de los requisitos de dosificación.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden formar y/o utilizar en forma de sales. Los tipos de sales incluyen, pero sin limitarse a: (1) sales de adición de ácido, formadas mediante la reacción de la base libre del compuesto con ácidos inorgánicos, tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido metafosfórico; o con un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido butírico, ácido fenilacético, ácido fenilbutírico y ácido valproico; (2) sales que se forman cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, p. ej., un ion de metal alcalino (p. ej., litio, sodio, potasio), un ion alcalinotérreo (p. ej., magnesio o calcio) o un ion de aluminio. En algunos casos, los compuestos descritos en el presente documento pueden coordinarse con una base orgánica, tal como, pero sin limitarse a, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)metilamina. En otros casos, los compuestos descritos en el presente documento pueden formar sales con aminoácidos tales como, pero sin limitarse a, arginina y lisina. Las bases inorgánicas aceptables utilizadas para formar sales con compuestos que incluyen un protón ácido incluyen, pero sin limitarse a, hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio.
Se debe entender que una referencia a una sal incluye las formas de adición de disolventes, en particular los solvatos. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente, tal como agua y etanol. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar o formar fácilmente durante los procedimientos descritos en el presente documento. Además, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden existir en forma solvatada y no solvatada. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas a efectos de los compuestos y métodos proporcionados en el presente documento.
Síntesis de compuestos
Los compuestos descritos en el presente documento se sintetizan utilizando técnicas sintéticas convencionales o utilizando métodos conocidos en la técnica combinados con los métodos descritos en el presente documento.
A menos que se indique lo contrario, se emplean métodos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología.
Los compuestos se preparan utilizando técnicas de química orgánica convencionales como las descritas, por ejemplo, en March's Advanced Organic Chemistry, 6a edición, John Wiley and Sons, Inc. Se pueden emplear condiciones de reacción alternativas para las transformaciones sintéticas descritas en el presente documento, tales como la variación del disolvente, la temperatura y el tiempo de reacción, así como diferentes reactivos químicos y otras condiciones de reacción. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o se preparan fácilmente.
Los libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2a Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2a Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2a Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a Ed., Wiley Interscience, New York, 1992. Otros libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento, o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Edición Revisada y Ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3527-29074 5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618 5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2a Edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; Marzo, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4a Edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7a Edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2a Edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0 471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.
En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando se deseen en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994 proporcionan una descripción detallada de las técnicas aplicables para la creación de grupos protectores y su eliminación.
Los compuestos se pueden sintetizar como se describe en la sección Ejemplos.
Recubrimientos resistentes a la bioincrustación
Un recubrimiento resistente a la bioincrustación puede comprender el copolímero como se describió anteriormente, que comprende:
a) una unidad repetitiva de Fórmula (VII):
en donde
cada uno de R1a y R1b se selecciona independientemente entre hidrógeno y halógeno;
cada uno de R2a y R2b se selecciona independientemente entre halógeno, -CN y fluoroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
cada uno de A1 y A2 se selecciona independientemente entre -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, y
-S(=O)(=NR3c)-;
cada uno de B1 y B2 se selecciona independientemente entre -O- y -NR3c-;
Z1 es -(CR6cR6d)s-;
cada uno de R4c, R4d, R5d, R5e, R6c, y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9a, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, fluoroalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -NR3cR3d, -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, y -C(=O)OR9a; cada uno de R3c y R3d se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -X-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
X es -C(=O)-, -S(=O)-, o -S(=O)2-;
cada uno de R9a, R11a, R11b, y R11c se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8; y
s es un número entero seleccionado entre 1,2, 3, 4 y 5;
b) una unidad repetitiva de Fórmula (VIII):
Fórmula (VIII}
en donde,
A3 es -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, o -S(=O)(=NR3c)-;
B3 es -O- o -NR3c-;
D es -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, o -C(=O)OR9a;
Z2 es -(CR6cR6d)t-;
Z3 es -(CR6cR6d)p-;
cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y bencilo opcionalmente sustituido;
cada uno de R6c y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9a, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, fluoroalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -NR3cR3d, -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, y -C(=O)OR9a;
cada uno de R3c y R3d se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -X-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
X es -C(=O)-, -S(=O)-, o -S(=O)2-;
cada uno de R9a, R12a, R12b, y R12c se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
t es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 o 5;
p es un número entero seleccionado entre 1,2, 3, 4 o 5; y
en donde la unidad repetitiva de Fórmula (VIII) está cargada o es zwitteriónica; y
c) una unidad repetitiva de Fórmula (IX):
Fórmula {IX)
A4 es -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, o -S(=O)(=NR3c)-;
B4 es -O- o -NR3c-;
Z4 es -(CR6cR6d)k-;
E es -CN, -OR9a, -NR9aR9b, -NR9aR9bR9c+, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, fluoroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, o -C(=O)OR9a;
cada uno de R6c, y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9a, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, fluoroalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -NR3cR3d, -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, y -C(=O)OR9a;
cada uno de R3c y R3d se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -X-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
X es -C(=O)-, -S(=O)-, o -S(=O)2-;
cada uno de R9a, R9b, R9c, R13a, R13b, y R13c se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; y
k es un número entero seleccionado entre 1,2, 3, 4 o 5.
La unidad repetitiva de Fórmula (IX) puede estar cargada o ser zwitteriónica.
Las diferentes variables de un compuesto de Fórmula (VII), Fórmula (VIII) y Fórmula (IX) son las descritas anteriormente.
Se contempla cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente o posteriormente para las distintas variables.
El recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede comprender uno o más copolímeros que comprenden unidades repetitivas de Fórmula (VII), (VIII) y (IX).
El recubrimiento resistente a la bioincrustación, que comprende uno o más copolímeros con unidades repetitivas de Fórmula (VII), (VIII) y (IX), se puede aplicar sobre la superficie del dispositivo médico. La superficie del dispositivo médico puede contener un polímero. El polímero se puede seleccionar entre polisiloxanos, poliuretanos, poliamidas, poliimidas, resinas epoxídicas, poliésteres, poliolefinas, polisulfonas, policarbonatos, policloruro de vinilo, difluoruro de polivinilideno, poliéteres, tereftalato de poliéter o una mezcla de los mismos.
Dispositivos médicos
Los dispositivos descritos en el presente documento están recubiertos con uno o más de los compuestos descritos en el presente documento. Los dispositivos son dispositivos médicos y están recubiertos con uno o más de los compuestos descritos en el presente documento. El dispositivo recubierto puede reducir el potencial de infección.
El dispositivo puede comprender un dispositivo basado en polímero. El dispositivo basado en polímero puede comprender un dispositivo poliolefínico. El dispositivo poliolefínico puede estar modificado con polietileno (PE), polipropileno (PP), poliamida (PA), politetrafluoroetileno (PTFE), polifluoruro de vinilideno (PVdF), policloruro de vinilo (PVC) o una combinación de los mismos. El dispositivo puede comprender un dispositivo microporoso o un dispositivo no tejido. El dispositivo puede comprender un dispositivo basado en carbono que comprende un radical capaz de unirse a un copolímero que comprende una unidad repetitiva de Fórmula (VII), (VIII) y (IX). El dispositivo basado en carbono puede comprender un radical de polímero. El dispositivo basado en carbono puede comprender un polímero basado en carbono. El dispositivo basado en carbono puede comprender un radical de poliolefina. El radical de poliolefina puede comprender un radical de polietileno (PE), un radical de polipropileno (PP), un radical de poliamida (PA), un radical de politetrafluoroetileno (PTFE), un radical de polifluoruro de vinilideno (PVdF) o un radical de policloruro de vinilo (PVC).
El dispositivo puede comprender un dispositivo basado en carbono. El dispositivo puede comprender un polímero basado en carbono. El dispositivo puede comprender un radical de poliolefina. El radical de poliolefina puede comprender un radical de polietileno, un radical de polipropileno, un radical de policloruro de vinilo, un radical de polifluoruro de vinilideno, un radical de politetrafluoroetileno, un radical de policlorotrifluoroetileno o un radical de poliestireno. El polímero basado en carbono puede comprender un radical de poliamida, un radical de poliuretano, un radical de resina de fenol-formaldehído, un radical de policarbonato, un radical de policloropreno, un radical de poliacrilonitrilo, un radical de poliimida o un radical de poliéster. El polímero puede comprender nailon. El polímero basado en carbono puede comprender tereftalato de polietileno.
El dispositivo puede comprender un dispositivo basado en silicio. El dispositivo basado en silicio puede comprender un radical de polímero basado en silicio. El dispositivo puede comprender un dispositivo basado en silicio que comprende un radical capaz de unirse a un copolímero con una unidad repetitiva de Fórmula (VII), (VIII) y (IX). El dispositivo basado en silicio puede comprender un radical de polímero. El dispositivo basado en silicio puede comprender un radical de polímero de siloxano, un radical de polímero de sesquisiloxano, un radical de polímero de siloxano-silarileno, un radical de polímero de silalquileno, un radical de polisilano, un radical de polisilileno o un radical de polisilazano.
El dispositivo basado en silicio puede comprender un radical de polímero de siloxano. El dispositivo basado en silicio puede comprender un polímero de silicona. El dispositivo basado en silicio puede comprender un dispositivo basado en silicona.
El dispositivo puede comprender un dispositivo basado en carbono o un dispositivo basado en silicio.
Un dispositivo descrito en el presente documento, recubierto con un compuesto descrito en el presente documento, puede llevar a reducir el potencial de infección en comparación con un dispositivo no recubierto por el compuesto. En algunas ocasiones, la reducción del potencial de infección es de aproximadamente 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5%, 99,9% o más, en comparación con un dispositivo no recubierto por el compuesto. En algunas ocasiones, la reducción del potencial de infección es de aproximadamente 10% o más, en comparación con un dispositivo no recubierto por el compuesto. En algunas ocasiones, la reducción del potencial de infección es de aproximadamente 20% o más, en comparación con un dispositivo no recubierto por el compuesto. En algunas ocasiones, la reducción del potencial de infección es de aproximadamente 30% o más, en comparación con un dispositivo no recubierto por el compuesto. En algunas ocasiones, la reducción del potencial de infección es de aproximadamente 40% o más en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto. En algunas ocasiones, la reducción del potencial de infección es de aproximadamente 50% o más en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto. En algunas ocasiones, la reducción del potencial de infección es de aproximadamente 60% o más en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto. En algunas ocasiones, la reducción del potencial de infección es de aproximadamente 70% o más en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto. En algunas ocasiones, la reducción del potencial de infección es de aproximadamente 80% o más en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto. En algunas ocasiones, la reducción del potencial de infección es de aproximadamente 90% o más en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto. En algunas ocasiones, la reducción del potencial de infección es de aproximadamente 95% o más en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto. En algunas ocasiones, la reducción del potencial de infección es de aproximadamente 99% o más en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto. En algunas ocasiones, la reducción del potencial de infección es de aproximadamente 99,5% o más, en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto. En algunas ocasiones, la reducción del potencial de infección es de aproximadamente 99,9% o más, en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto.
Como ya se mencionó, un dispositivo descrito en el presente documento es un dispositivo médico. En algunos casos, un dispositivo médico descrito en el presente documento comprende un instrumento dental o un instrumento médico. En algunas ocasiones, un dispositivo médico comprende un implante, una vía intravenosa, una prótesis, un material de sutura, una válvula, un stent, un catéter, una varilla, una derivación, un instrumento de observación, una lente de contacto, un tubo, un cableado, un electrodo, una pinza, una sujeción, una jeringa, un recipiente o una combinación de los mismos. Un dispositivo médico puede comprender un implante. Un dispositivo médico puede comprender una vía intravenosa. Un dispositivo médico puede comprender una prótesis. Un dispositivo médico puede comprender un material de sutura. Un dispositivo médico puede comprender una válvula. Un dispositivo médico puede comprender un stent. Un dispositivo médico puede comprender un catéter. Un dispositivo médico puede comprender una varilla. Un dispositivo médico puede comprender una derivación. Un dispositivo médico puede comprender un instrumento de observación. Un dispositivo médico puede comprender una lente de contacto. Un dispositivo médico puede comprender un tubo. Un dispositivo médico puede comprender un cableado. Un dispositivo médico puede comprender un electrodo. Un dispositivo médico puede incluir una pinza. Un dispositivo médico puede incluir una sujeción. Un dispositivo médico puede incluir una jeringa. Un dispositivo médico puede incluir un recipiente.
Un compuesto descrito en el presente documento se puede aplicar como recubrimiento a un dispositivo médico. En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento a un dispositivo médico para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula). En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento a un instrumento dental o un instrumento médico para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula). En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento a un implante, una vía intravenosa, una prótesis, un material de sutura, una válvula, un stent, un catéter, una varilla, una derivación, un instrumento de observación, una lente de contacto, un tubo, un cableado, un electrodo, una pinza, una sujeción, una jeringa, un recipiente o una combinación de los mismos para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula).
En algunos casos, un dispositivo médico descrito en el presente documento comprende un catéter. En algunos casos, el catéter comprende un catéter de drenaje. En algunas ocasiones, el catéter comprende un catéter permanente. En algunas ocasiones, el catéter comprende un catéter urético o un catéter Foley.
En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento a un catéter para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula). En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento a un catéter de drenaje para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula). En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento a un catéter permanente para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula). En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento a un catéter urético para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula). En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento a un catéter Foley para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula).
En algunas ocasiones, un dispositivo médico descrito en el presente documento comprende un implante. En algunas ocasiones, el implante comprende un implante dental o un implante ortopédico. En algunos casos, un dispositivo médico descrito en el presente documento comprende un implante dental. En otros casos, un dispositivo médico descrito en el presente documento comprende un implante ortopédico.
En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento sobre un implante para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula). En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento sobre un implante dental para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula). En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento sobre un implante ortopédico para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula).
En algunas ocasiones, un dispositivo médico descrito en el presente documento comprende una vía intravenosa. En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento a una vía intravenosa para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula).
En algunas ocasiones, un dispositivo médico descrito en el presente documento comprende una prótesis. En algunos casos, la prótesis comprende un hueso artificial, una articulación artificial, un órgano artificial o una dentadura postiza. En algunos casos, el órgano artificial comprende un páncreas artificial, un corazón artificial, una extremidad artificial o una válvula cardíaca. En algunas ocasiones, un dispositivo médico descrito en el presente documento comprende un hueso artificial, una articulación artificial, un órgano artificial o una dentadura postiza. En algunas ocasiones, un dispositivo médico descrito en el presente documento comprende un páncreas artificial, un corazón artificial, una extremidad artificial o una válvula cardíaca.
En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento sobre prótesis para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula). En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento sobre un hueso artificial, una articulación artificial, un órgano artificial o una dentadura postiza para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula). En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento sobre un páncreas artificial, un corazón artificial, una extremidad artificial o una válvula cardíaca para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula).
En algunas ocasiones, un dispositivo médico descrito en el presente documento comprende un stent. En algunas ocasiones, el stent es un pequeño tubo expandible que se utiliza para mantener abierto el paso de un vaso o conducto sanguíneo. En algunos casos, el stent comprende un stent coronario, un stent vascular o un stent biliar. En algunas ocasiones, el stent coronario también se denomina stent cardíaco o stent de corazón. En algunas ocasiones, un dispositivo médico descrito en el presente documento comprende un stent coronario, un stent vascular o un stent biliar.
En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento a un stent para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula). En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento a un stent coronario, stent vascular o stent biliar para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula).
En algunas ocasiones, un dispositivo médico descrito en el presente documento comprende una derivación. En algunas ocasiones, la derivación es un orificio o un pequeño conducto que permite el movimiento de fluidos de una parte del cuerpo a otra. En algunas ocasiones, la derivación se diferencia de un stent en que conecta dos porciones previamente desconectadas. En algunas ocasiones, la derivación es una derivación adquirida. En algunos casos, la derivación comprende una derivación cardíaca, una derivación cerebral, una derivación lumbar-peritoneal, una derivación peritoneovenosa, una derivación pulmonar, una derivación portosistémica (PSS), una derivación portocava o una derivación vesicoamniótica. En algunos casos, una derivación cardíaca comprende una derivación de derecha a izquierda, de izquierda a derecha o bidireccional. En algunos casos, una derivación cerebral comprende el drenaje del exceso de líquido cefalorraquídeo del cerebro a la cavidad torácica o abdominal. En algunos casos, una derivación lumbar-peritoneal consiste en canalizar el líquido cefalorraquídeo desde el saco tecal lumbar hacia la cavidad peritoneal. En algunas ocasiones, una derivación peritoneovenosa (también conocida como derivación de Denver) drena el líquido peritoneal desde el peritoneo hacia las venas. En algunos casos, una derivación portosistémica (PSS) es una derivación hepática que permite que el sistema circulatorio evite el paso del hígado. En algunos casos, una derivación portocava conecta la vena porta con la vena cava inferior para tratar la hipertensión arterial hepática. En algunos casos, una derivación vesicoamniótica permite drenar el exceso de líquido en la vejiga fetal hacia la zona circundante. En algunos casos, un dispositivo médico descrito en el presente documento comprende una derivación cardíaca, una derivación cerebral, una derivación lumbar-peritoneal, una derivación peritoneovenosa, una derivación pulmonar, una derivación portosistémica (PSS), una derivación portocava o una derivación vesicoamniótica.
En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica sobre una derivación para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula). En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica sobre una derivación cardíaca, cerebral, lumbarperitoneal, peritoneovenosa, pulmonar, portosistémica (PSS), portocava o vesicoamniótica para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula).
En algunas ocasiones, un dispositivo médico descrito en el presente documento comprende un instrumento de observación. En algunos casos, el instrumento de observación es un instrumento médico utilizado en cirugía guiada por imágenes. En algunos casos, el dispositivo de observación comprende un endoscopio o un laparoscopio. La endoscopia es un procedimiento médico para examinar el tracto gastrointestinal con la ayuda de un endoscopio. En algunas ocasiones, la endoscopia comprende adicionalmente la sigmoidoscopia y la colonoscopia. La laparoscopia es un procedimiento de diagnóstico para examinar órganos internos utilizando un laparoscopio. En algunas ocasiones, un dispositivo médico descrito en el presente documento comprende un instrumento de observación utilizado en endoscopia. En otros casos, un dispositivo médico descrito en el presente documento comprende un instrumento de observación utilizado en laparoscopia.
En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento al instrumento de observación para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula). En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento al endoscopio para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula). En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento al laparoscopio para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula).
En algunas ocasiones, un dispositivo médico descrito en el presente documento comprende material de sutura, válvula, varilla, tubo, cableado, electrodo, clip, sujeción o una combinación de los mismos. En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento al material de sutura, válvula, varilla, tubo, cableado, electrodo, clip, sujeción o una combinación de los mismos para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación tal como adhesión bacteriana o biopelícula).
En algunas ocasiones, un dispositivo médico descrito en el presente documento comprende una jeringa. En algunos casos, la jeringa también comprende una aguja. En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento a una jeringa para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación tal como adhesión bacteriana o biopelícula).
En algunas ocasiones, un dispositivo médico descrito en el presente documento comprende un recipiente, por ejemplo, para el almacenamiento de uno o más dispositivos médicos. En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento a un recipiente para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación tal como adhesión bacteriana o biopelícula).
En algunas ocasiones, un dispositivo médico descrito en el presente documento comprende una venda o un parche. En algunos casos, un dispositivo médico descrito en el presente documento comprende una venda. En algunos casos, un dispositivo médico descrito en el presente documento comprende un parche.
En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica sobre una venda para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula). En algunas ocasiones, un compuesto descrito en el presente documento se aplica sobre un parche para prevenir o reducir la bioincrustación (p. ej., microincrustación, tal como adhesión bacteriana o biopelícula).
Un dispositivo médico descrito en el presente documento está recubierto por un copolímero como se describió anteriormente, que comprende:
a) una unidad repetitiva de Fórmula (VII):
en donde
cada uno de R1a y R1b se selecciona independientemente entre hidrógeno y halógeno; cada uno de R2a y R2b se selecciona independientemente entre halógeno, -CN y fluoroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
cada uno de A1 y A2 se selecciona independientemente entre -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, y -S(=O)(=NR3c)-;
cada uno de B1 y B2 se selecciona independientemente entre -O- y -NR3c-;
Z1 es -(CR6cR6d)s-;
cada uno de R4c, R4d, R5d, R5e, R6c, y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9a, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, fluoroalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -NR3cR3d, -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, y -C(=O)OR9a; cada uno de R3c y R3d se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -X-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
X es -C(=O)-, -S(=O)-, o -S(=O)2-;
cada uno de R9a, R11a, R11b, y R11c se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8; y
s es un número entero seleccionado entre 1,2, 3, 4 y 5;
b) una unidad repetitiva de Fórmula (VIII):
en donde,
A3 es -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, o -S(=O)(=NR3c)-;
B3 es -O- o -NR3c-;
D es -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, o -C(=O)OR9a;
Z2 es -(CR6cR6d)t-;
Z3 es -(CR6cR6d)p-;
cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y bencilo opcionalmente sustituido;
cada uno de R6c y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9a, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, fluoroalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -NR3cR3d, -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, y -C(=O)OR9a;
cada uno de R3c y R3d se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -X-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
X es -C(=O)-, -S(=O)-, o -S(=O)2-;
cada uno de R9a, R12a, R12b, y R12c se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
t es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 o 5;
p es un número entero seleccionado entre 1,2, 3, 4 o 5; y
en donde la unidad repetitiva de Fórmula (VIII) está cargada o es zwitteriónica; y
c) una unidad repetitiva de Fórmula (IX):
Fórmula {IX)
A4 es -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, o -S(=O)(=NR3c)-;
B4 es -O- o -NR3c-;
Z4 es -(CR6cR6d)k-;
E es -CN, -OR9a, -NR9aR9b, -NR9aR9bR9c+, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, fluoroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, o -C(=O)OR9a;
cada uno de R6c, y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9a, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, fluoroalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -NR3cR3d, -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, y -C(=O)OR9a;
cada uno de R3c y R3d se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -X-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
X es -C(=O)-, -S(=O)-, o -S(=O)2-;
cada uno de R9a, R9b, R9c, R13a, R13b, y R13c se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; y
k es un número entero seleccionado entre 1,2, 3, 4 o 5.
La unidad repetitiva de Fórmula (IX) puede estar cargada o ser zwitteriónica.
Las diferentes variables de un compuesto de Fórmula (VII), Fórmula (VIII) y Fórmula (IX) son las descritas anteriormente.
Un dispositivo médico descrito en el presente documento es un dispositivo médico resistente a la bioincrustación, en donde una superficie del dispositivo médico está recubierta con uno o más copolímeros que comprenden unidades repetitivas de Fórmula (VII), (VIII) y (IX).
El copolímero basado en fenilazida puede tener un peso molecular promedio en número de al menos aproximadamente 10.000, aproximadamente 20.000, aproximadamente 30.000, aproximadamente 40.000, aproximadamente 50.000, aproximadamente 60.000, aproximadamente 70.000, aproximadamente 80.000, aproximadamente 90.000, aproximadamente 100.000, aproximadamente 110.000, aproximadamente 120.000, aproximadamente 130.000, aproximadamente 140.000, aproximadamente 150.000, aproximadamente 160.000, aproximadamente 170.000, aproximadamente 180.000, aproximadamente 190.000 o aproximadamente 200.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de no más de aproximadamente 10.000, aproximadamente 20.000, aproximadamente 30.000, aproximadamente 40.000, aproximadamente 50.000, aproximadamente 60.000, aproximadamente 70.000, aproximadamente 80.000, aproximadamente 90.000, aproximadamente 100.000, aproximadamente 110.000, aproximadamente 120.000, aproximadamente 130.000, aproximadamente 140.000, aproximadamente 150.000, aproximadamente 160.000, aproximadamente 170.000, aproximadamente 180.000, aproximadamente 190.000 o aproximadamente 200.000.
El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 10.000 y aproximadamente 20.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 10.000 y aproximadamente 40.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 10.000 y aproximadamente 60.000. El copolímero basado en fenil azida tiene un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 10.000 y aproximadamente 80.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 10.000 y aproximadamente 100.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 10.000 y aproximadamente 120.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 10.000 y aproximadamente 140.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 10.000 y aproximadamente 160.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 10.000 y aproximadamente 200.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 20.000 y aproximadamente 40.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 20.000 y aproximadamente 60.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 20.000 y aproximadamente 80.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 20.000 y aproximadamente 100.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 20.000 y aproximadamente 120.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 20.000 y aproximadamente 140.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 20.000 y aproximadamente 160.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 20.000 y aproximadamente 200.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 20.000 y aproximadamente 250.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 40.000 y aproximadamente 60.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 40.000 y aproximadamente 80.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 40.000 y aproximadamente 100.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 40.000 y aproximadamente 120.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 40.000 y aproximadamente 140.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 40.000 y aproximadamente 160.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 40.000 y aproximadamente 200.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 40.000 y aproximadamente 250.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 60.000 y aproximadamente 80.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 60.000 y aproximadamente 100.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 60.000 y aproximadamente 120.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 60.000 y aproximadamente 140.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 60.000 y aproximadamente 160.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 60.000 y aproximadamente 200.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 60.000 y aproximadamente 250.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 80.000 y aproximadamente 100.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 80.000 y aproximadamente 120.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 80.000 y aproximadamente 140.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 80.000 y aproximadamente 160.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 80.000 y aproximadamente 200.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 80.000 y aproximadamente 250.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 100.000 y aproximadamente 120.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 100.000 y aproximadamente 140.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 100.000 y aproximadamente 160.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 100.000 y aproximadamente 200.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 100.000 y aproximadamente 250.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 120.000 y aproximadamente 140.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 120.000 y aproximadamente 160.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 120.000 y aproximadamente 200.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 120.000 y aproximadamente 250.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 140.000 y aproximadamente 160.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 140.000 y aproximadamente 200.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 140.000 y aproximadamente 250.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 160.000 y aproximadamente 200.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 160.000 y aproximadamente 250.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 200.000 y aproximadamente 250.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 10.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 20.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 40.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 60.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 80.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 100.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 120.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 140.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 160.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 200.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 250.000.
La superficie del dispositivo médico descrito en el presente documento puede estar recubierta con uno o más copolímeros que comprenden unidades repetitivas de Fórmula (VII), (VIII) y (IX) descritas en el presente documento que tienen un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 10.000 y aproximadamente 250.000, p. ej., de entre aproximadamente 14.000 y aproximadamente 21.000.
El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 14.000 y aproximadamente 15.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 14.000 y aproximadamente 16.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 14.000 y aproximadamente 17.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 14.000 y aproximadamente 18.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 14.000 y aproximadamente 19.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 14.000 y aproximadamente 20.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 15.000 y aproximadamente 16.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 15.000 y aproximadamente 17.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 15.000 y aproximadamente 18.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 15.000 y aproximadamente 19.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 15.000 y aproximadamente 20.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 15.000 y aproximadamente 21.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 16.000 y aproximadamente 17.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 16.000 y aproximadamente 18.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 16.000 y aproximadamente 19.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 16.000 y aproximadamente 20.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 16.000 y aproximadamente 21.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 17.000 y aproximadamente 18.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 17.000 y aproximadamente 19.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 17.000 y aproximadamente 20.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 17.000 y aproximadamente 21.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 18.000 y aproximadamente 19.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 18.000 y aproximadamente 20.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 18.000 y aproximadamente 21.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 19.000 y aproximadamente 20.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 19.000 y aproximadamente 21.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 20.000 y aproximadamente 21.000. El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 14.000.
El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 15.0 El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 16.0 El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 17.0 El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 180 El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 190 El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 200 El copolímero basado en fenil azida puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 210
La superficie del dispositivo médico descrito en el presente documento puede estar recubierta con uno o más copolímeros que comprenden unidades repetitivas de Fórmula (VII), (VIII) y (IX) descritas en el presente documento que tienen un índice de polidispersidad (PDI) de entre aproximadamente 1 y 1,5.
La superficie del dispositivo médico se puede recubrir con un copolímero basado en fenilazida con un índice de polidispersidad (PDI) de al menos aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4 o aproximadamente 1,5. La superficie del dispositivo médico se puede recubrir con un copolímero basado en fenilazida con un índice de polidispersidad (PDI) de no más de aproximadamente
1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4 o aproximadamente 1,5.
La superficie del dispositivo médico se puede recubrir con un copolímero basado en fenil azida con un índice de polidispersidad (PDI) de entre 1 y 1,1. La superficie del dispositivo médico se puede recubrir con un copolímero basado en fenil azida con un índice de polidispersidad (PDI) de entre 1 y 1,2. La superficie del dispositivo médico se puede recubrir con un copolímero basado en fenil azida con un índice de polidispersidad (PDI) de entre 1 y 1,3. La superficie del dispositivo médico se puede recubrir con un copolímero basado en fenil azida con un índice de polidispersidad
(PDI) de entre 1 y 1,4. La superficie del dispositivo médico se puede recubrir con un copolímero basado en fenil azida con un índice de polidispersidad (PDI) de entre 1 y 1,5. La superficie del dispositivo médico se puede recubrir con un copolímero basado en fenil azida con un índice de polidispersidad (PDI) de entre aproximadamente 1,1 y 1,2. La superficie del dispositivo médico se puede recubrir con un copolímero basado en fenil azida con un índice de polidispersidad (PDI) de entre aproximadamente 1,1 y 1,3. La superficie del dispositivo médico se puede recubrir con un copolímero basado en fenil azida con un índice de polidispersidad (PDI) de entre aproximadamente 1,1 y 1,4. La superficie del dispositivo médico se puede recubrir con un copolímero basado en fenil azida con un índice de polidispersidad (PDI) de entre aproximadamente 1,1 y 1,5. La superficie del dispositivo médico se puede recubrir con un copolímero basado en fenil azida con un índice de polidispersidad (PDI) de entre aproximadamente 1,2 y 1,3. La superficie del dispositivo médico se puede recubrir con un copolímero basado en fenil azida con un índice de polidispersidad (PDI) de entre aproximadamente 1,2 y 1,4. La superficie del dispositivo médico se puede recubrir con un copolímero basado en fenil azida con un índice de polidispersidad (PDI) de entre aproximadamente 1,2 y 1,5. La superficie del dispositivo médico se puede recubrir con un copolímero basado en fenil azida con un índice de polidispersidad (PDI) de entre aproximadamente 1,3 y 1,4. La superficie del dispositivo médico se puede recubrir con un copolímero basado en fenil azida con un índice de polidispersidad (PDI) de entre aproximadamente 1,3 y 1,5. La superficie del dispositivo médico se puede recubrir con un copolímero basado en fenil azida con un índice de polidispersidad (PDI) de entre aproximadamente 1,4 y 1,5. El PDI puede ser de aproximadamente 1. El PDI puede ser de aproximadamente 1.1. El PDI puede ser de aproximadamente 1.2. El PDI puede ser de aproximadamente 1,3. El PDI puede ser de aproximadamente 1,4. El PDI puede ser de aproximadamente 1,5. El PDI puede ser de aproximadamente 1,11. El PDI puede ser de aproximadamente 1,12. El PDI puede ser de aproximadamente 1,13. El PDI puede ser de aproximadamente 1,14. El PDI puede ser de aproximadamente 1,15. El PDI puede ser de aproximadamente 1,16. El PDI puede ser de aproximadamente 1,17. El PDI puede ser de aproximadamente 1,18. El PDI puede ser de aproximadamente 1,19. El PDI puede ser de aproximadamente 1,21. El PDI puede ser de aproximadamente 1,22. El PDI puede ser de aproximadamente 1,23. El PDI puede ser de aproximadamente 1,24. El PDI puede ser de aproximadamente 1,25.
El dispositivo médico puede consistir en un instrumento dental o un instrumento médico. El dispositivo médico puede consistir en un implante, una vía intravenosa, una prótesis, un material de sutura, una válvula, un stent, un catéter, una varilla, una derivación, un endoscopio, una lente de contacto, un tubo, un cableado, un electrodo, una pinza, una sujeción, una jeringa, un recipiente o una combinación de los mismos. El dispositivo médico puede ser una lente de contacto. El dispositivo médico puede ser un catéter. El catéter puede ser un catéter de drenaje. El catéter puede comprender un catéter urético o un catéter Foley. El dispositivo médico puede ser un instrumento de observación. El instrumento de observación puede ser un instrumento de observación utilizado en cirugía guiada por imágenes. El endoscopio puede ser un endoscopio utilizado en endoscopia o laparoscopia.
El dispositivo médico puede incluir prótesis auditivas, laringe artificial, implantes dentales, implantes mamarios, implantes de pene, tendones craneofaciales, tendones, ligamentos, meniscos o discos. El dispositivo médico puede incluir huesos, articulaciones u órganos artificiales. Los órganos artificiales pueden incluir páncreas, corazones, extremidades o válvulas cardíacas artificiales. El dispositivo médico puede incluir una venda o un parche.
El copolímero puede comprender un copolímero zwitteriónico. El copolímero zwitteriónico puede comprender sufobetaína.
La bioincrustación puede ser producida por una bacteria, un virus y/o un hongo.
Un compuesto descrito en el presente documento se puede aplicar como recubrimiento sobre un dispositivo médico. En algunos casos, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento directamente. En otros casos, un compuesto descrito en el presente documento se aplica como recubrimiento indirectamente. En algunos casos, el recubrimiento comprende inmersión. En otros casos, el recubrimiento comprende recubrimiento mediante pulverización.
Un compuesto descrito en el presente documento se puede aplicar como recubrimiento sobre un dispositivo médico para reducir la formación de bioincrustaciones. En algunos casos, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5%, 99,9% o más, en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 10% o más, en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 20% o más, en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 30% o más, en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 40% o más en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto. En otras ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 50% o más en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 60% o más en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 70% o más en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 80% o más en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 90% o más en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 95% o más en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 99% o más, en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 99,5% o más, en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 99,9% o más, en comparación con un dispositivo no recubierto con el compuesto.
Métodos de fabricación
Un método para fabricar un dispositivo médico resistente a la bioincrustación como se describe en el presente documento comprende:
a) poner en contacto una superficie de un dispositivo con una mezcla (p. ej., una solución) que comprende un copolímero como se describió anteriormente; y
b) tratar la superficie del dispositivo de la etapa a) con una fuente de calor durante un tiempo suficiente para producir el termoinjerto del copolímero sobre la superficie del dispositivo, haciendo así que el dispositivo sea resistente a la bioincrustación.
El método puede comprender una reacción de injerto de una sola etapa que modifica la superficie de un dispositivo.
El dispositivo es un dispositivo médico como se describe en el presente documento.
El tiempo suficiente para realizar el termoinjerto puede ser de 1 minuto, 2 minutos, 3 minutos, 4 minutos, 5 minutos, 6 minutos, 7 minutos, 8 minutos, 9 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 1,5 horas, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 9 horas, 12 horas, 18 horas o 24 horas. El tiempo suficiente para realizar el termoinjerto puede ser de al menos 1 minuto, al menos 2 minutos, al menos 3 minutos, al menos 4 minutos, al menos 5 minutos, al menos 6 minutos, al menos 7 minutos, al menos 8 minutos, al menos 9 minutos, al menos 10 minutos, al menos 15 minutos, al menos 20 minutos, al menos 25 minutos, al menos 30 minutos, al menos
45 minutos, al menos 1 hora, al menos 1,5 horas, al menos 2 horas, al menos 3 horas, al menos 4 horas, al menos 5 horas, al menos 6 horas, al menos 9 horas, al menos 12 horas, o al menos 18 horas. El tiempo suficiente para realizar el termoinjerto puede ser como máximo de 2 minutos, como máximo 3 minutos, como máximo 4 minutos, como máximo
5 minutos, como máximo 6 minutos, como máximo 7 minutos, como máximo 8 minutos, como máximo 9 minutos, como máximo 10 minutos, como máximo 15 minutos, como máximo 20 minutos, como máximo 25 minutos, como máximo
30 minutos, como máximo 45 minutos, como máximo 1 hora, como máximo 1,5 horas, como máximo 2 horas, como máximo 3 horas, como máximo 4 horas, como máximo 5 horas, como máximo 6 horas, como máximo 9 horas, como máximo 12 horas, como máximo 18 horas o como máximo 24 horas.
La fuente de calor puede proporcionar una temperatura de injerto de entre 40 y 380 grados Celsius (°C). La fuente de calor puede proporcionar una temperatura de injerto de entre 40°C y 360°C. La fuente de calor puede proporcionar una temperatura de injerto de entre 60°C y 320°C. La fuente de calor puede proporcionar una temperatura de injerto de entre 80°C y 260°C. La fuente de calor puede proporcionar una temperatura de injerto de entre 100°C y 220°C. La fuente de calor puede proporcionar una temperatura de injerto de entre 120°C y 220°C. La fuente de calor puede proporcionar una temperatura de injerto entre 40°C y 60°C, entre 60°C y 80°C, entre 80°C y 100°C, entre 100°C y 120°C, entre 120°C y 140°C, entre 140°C y 160°C, entre 160°C y 180°C, entre 180°C y 200°C, entre 200°C y 220°C, entre 220°C y 240°C, entre 240°C y 260°C, entre 260°C y 280°C, entre 280°C y 300°C, entre 300°C y 320°C, entre 320°C y 340°C, o entre 340°C y 360°C. La fuente de calor puede proporcionar una temperatura de injerto de entre
60°C y 80°C, entre 80°C y 100°C, entre 100°C y 120°C, entre 120°C y 140°C, entre 140°C y 160°C, entre 160°C y 180°C, entre 180°C y 200°C, entre 200°C y 220°C o entre 220°C y 240°C. La fuente de calor puede proporcionar una temperatura de injerto de 60°C, 80°C, 100°C, 120°C, 140°C, 160°C, 180°C, 200°C, 220°C, 240°C, 260°C, 280°C o 300°C. La fuente de calor puede proporcionar una temperatura de injerto de 60°C, 80°C, 100°C, 120°C, 140°C, 160°C, 180°C, 200°C o 220°C. La fuente de calor puede proporcionar una temperatura de injerto de al menos 60°C, al menos 80°C, al menos 100°C, al menos 120°C, al menos 140°C, al menos 160°C, al menos 180°C, al menos 200°C, al menos 220°C, al menos 240°C, al menos 260°C o al menos 280°C. La fuente de calor puede proporcionar una temperatura de injerto de como máximo 80°C, como máximo 100°C, como máximo 120°C, como máximo 140°C, como máximo 160°C, como máximo 180°C, como máximo 200°C, como máximo 220°C, como máximo 240°C, como máximo 260°C, como máximo 280°C o como máximo 300°C.
La mezcla de la etapa a) puede ser una solución acuosa, un coloide acuoso o una suspensión acuosa. La mezcla de la etapa a) puede ser una solución no acuosa, un coloide acuoso o una suspensión acuosa.
La mezcla que comprende un copolímero cargado o zwitterión puede tener una concentración del copolímero cargado o zwitterión en la mezcla entre 1 mg/mL y 30 mg/mL.
La concentración del copolímero cargado o zwitterión en la mezcla puede estar entre 0,1 mg/mL y 100 mg/mL, 0,5 mg/mL y 50 mg/mL, 1 mg/mL y 25 mg/mL, entre 1 mg/mL y 20 mg/mL, entre 1 mg/mL y 15 mg/mL, entre 1 mg/mL y
10 mg/mL, entre 1 mg/mL y 5 mg/mL, entre 5 mg/mL y 30 mg/mL, entre 5 mg/mL y 25 mg/mL, entre 5 mg/mL y 20 mg/mL, entre 5 mg/mL y 15 mg/mL, entre 5 mg/mL y 10 mg/mL, entre 10 mg/mL y 30 mg/mL, entre 10 mg/mL y 25 mg/mL, entre 10 mg/mL y 20 mg/mL, entre 10 mg/mL y 15 mg/mL, entre 15 mg/mL y 30 mg/mL, entre 15 mg/mL y 25 mg/mL, entre 15 mg/mL y 20 mg/mL, entre 20 mg/mL y 30 mg/mL, o entre 20 mg/mL y 25 mg/mL. La concentración del copolímero cargado o zwitterión en la mezcla puede estar entre 25 mg/mL y 30 mg/mL, entre 30 mg/mL y 35 mg/mL, entre 35 mg/mL y 40 mg/mL, entre 40 mg/mL y 45 mg/mL, entre 45 mg/mL y 50 mg/mL, entre 50 mg/m mg/mL, entre 55 mg/mL y 60 mg/mL, entre 60 mg/mL y 65 mg/mL, entre 65 mg/mL y 70 , entre 70 mg/m mg/mL, entre 75 mg/mL y 80 mg/mL, entre 80 mg/mL y 85 mg/mL, entre 85 mg/mL y 90 , entre 90 mg/m mg/mL, o entre 95 mg/mL y 100 mg/mL.
La concentración del copolímero cargado o zwitterión en la mezcla puede ser de aproximadamente 1 mg/mL, 2 mg/mL,
3 mg/mL, 4 mg/mL, 5 mg/mL, 6 mg/mL, 7 mg/mL, 8 mg/mL, 9 mg/mL, 10 mg/mL, 11 mg/mL, 12 mg/mL, 13 mg/mL, 14 mg/mL, 15 mg/mL, 16 mg/mL, 17 mg/mL, 18 mg/mL, 19 mg/mL, 20 mg/mL, 21 mg/mL, 22 mg/mL, 23 mg/mL, 24 mg/mL, 25 mg/mL, 26 mg/mL, 27 mg/mL, 28 mg/mL, 29 mg/mL o 30 mg/mL. La concentración del copolímero cargado o zwitterión en la mezcla puede ser de aproximadamente 31 mg/mL, 32 mg/mL, 33 mg/mL, 34 mg/mL, 35 mg/mL, 36 mg/mL, 37 mg/mL, 38 mg/mL, 39 mg/mL, 40 mg/mL, 41 mg/mL, 42 mg/mL, 43 mg/mL, 44 mg/mL, 45 mg/mL, 46 mg/mL, 47 mg/mL, 48 mg/mL, 49 mg/mL, 50 mg/mL, 51 mg/mL, 52 mg/mL, 53 mg/mL, 54 mg/mL, 55 mg/mL, 56 mg/mL, 57 mg/mL, 58 mg/mL, 59 mg/mL, o 60 mg/mL.
La concentración del copolímero cargado o de iones zwitteriónicos puede estar entre 0,01 y 10 mg por centímetro cuadrado del dispositivo médico. La concentración del copolímero cargado o de iones zwitteriónicos puede estar entre 0,1 y 1 mg por centímetro cuadrado del dispositivo médico. La concentración del copolímero cargado o zwitterión puede estar entre 0,01 y 0,05, entre 0,1 y 0,2, entre 0,2 y 0,3, entre 0,3 y 0,4, entre 0,4 y 0,5, entre 0,5 y 0,6, entre 0,6 y 0,7, entre 0,7 y 0,8, entre 0,8 y 0,9, entre 0,9 y 1, entre 1 y 2, entre 2 y 2, entre 3 y 2, entre 4 y 2, entre 5 y 2, entre 6 y 2, entre 7 y 2, entre 8 y 2, o entre 9 y 10 por centímetro cuadrado del dispositivo médico.
El dispositivo médico puede consistir en un dispositivo polimérico. Este dispositivo puede consistir en un dispositivo poliolefínico. Este dispositivo poliolefínico puede consistir en un dispositivo modificado con polietileno (PE), polipropileno (PP), poliamida (PA), politetrafluoroetileno (PTFE), polifluoruro de vinilideno (PVdF), policloruro de vinilo (PVC) o una combinación de los mismos. El dispositivo médico puede consistir en un dispositivo microporoso o un dispositivo no tejido. El dispositivo médico puede comprender un dispositivo de carbono con un radical capaz de unirse a un copolímero que comprende una unidad repetitiva de Fórmula (VII), (VIII) y (IX). El dispositivo basado en carbono puede consistir en un radical de polímero. El dispositivo basado en carbono puede comprender un polímero basado en carbono. El dispositivo basado en carbono puede consistir en un radical de poliolefina. El radical de poliolefina puede comprender un radical de polietileno (PE), un radical de polipropileno (PP), un radical de poliamida (PA), un radical de politetrafluoroetileno (PTFE), un radical de polifluoruro de vinilideno (PVdF) o un radical de policloruro de vinilo (PVC).
El dispositivo médico puede comprender un dispositivo basado en carbono. El dispositivo basado en carbono puede comprender un polímero basado en carbono. El dispositivo basado en carbono puede comprender un radical de poliolefina. El radical de poliolefina puede comprender un radical de polietileno, un radical de polipropileno, un radical de policloruro de vinilo, un radical de polifluoruro de vinilideno, un radical de politetrafluoroetileno, un radical de policlorotrifluoroetileno o un radical de poliestireno. El polímero basado en carbono puede comprender un radical de poliamida, un radical de poliuretano, un radical de resina de fenol-formaldehído, un radical de policarbonato, un radical de policloropreno, un radical de poliacrilonitrilo, un radical de poliimida o un radical de poliéster. El polímero basado en carbono puede comprender nailon. El polímero basado en carbono puede comprender tereftalato de polietileno.
El dispositivo médico puede comprender un dispositivo basado en silicio. Este dispositivo basado en silicio puede comprender un radical de polímero basado en silicio. El dispositivo médico puede comprender un dispositivo médico basado en silicio que comprende un radical capaz de unirse a un copolímero que comprende una unidad repetitiva de Fórmulas (VII), (VIII) y (IX). El dispositivo basado en silicio puede comprender un radical de polímero. El dispositivo basado en silicio puede comprender un radical de polímero de siloxano, un radical de polímero de sesquisiloxano, un radical de polímero de siloxano-silarileno, un radical de polímero de silalquileno, un radical de polisilano, un radical de polisilieno o un radical de polisilazano.
El dispositivo basado en silicio puede contener un radical de polímero de siloxano. El dispositivo basado en silicio puede contener un polímero de silicona.
El dispositivo médico puede comprender un dispositivo basado en carbono o un dispositivo basado en silicio.
El copolímero puede comprender un copolímero zwitteriónico. Este copolímero zwitteriónico puede comprender sulfobetaína.
La bioincrustación del dispositivo médico resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede ser producida por una bacteria, un virus y/o un hongo.
Propiedades de los recubrimientos resistentes a la bioincrustación
Los recubrimientos resistentes a la bioincrustación descritos en el presente documento pueden presentar diversas propiedades que proporcionan un funcionamiento superior de los dispositivos médicos, incluyendo excelente flujo, mejor carácter hidrófilo, mayor resistencia a la incrustación, propiedades de carga superficial ajustables, mayor estabilidad térmica, mayor estabilidad química, mayor estabilidad a los disolventes o una combinación de las mismas. Se entiende también que los recubrimientos divulgados en el presente documento poseen otras propiedades.
Un recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede tener un ángulo de retroceso de agua inferior a aproximadamente 70°. Un recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede tener un ángulo de retroceso de agua inferior a aproximadamente 65°. Un recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede tener un ángulo de retroceso de agua inferior a aproximadamente 60°. Un recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede tener un ángulo de retroceso de agua inferior a aproximadamente 55°. Un recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede tener un ángulo de retroceso de agua inferior a aproximadamente 50°. Un recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede tener un ángulo de retroceso de agua inferior a aproximadamente 45°. Un recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede tener un ángulo de retroceso de agua inferior a aproximadamente 40°. Un recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede tener un ángulo de retroceso de agua inferior a aproximadamente 35°. Un recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede tener un ángulo de retroceso de agua inferior a aproximadamente 30°. Un recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede tener un ángulo de retroceso de agua inferior a aproximadamente 25°. Un recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede tener un ángulo de retroceso de agua inferior a aproximadamente 20°. Un recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede tener un ángulo de retroceso de agua inferior a aproximadamente 15°. Un recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede tener un ángulo de retroceso de agua inferior a aproximadamente 10°. Un recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede tener un ángulo de retroceso de agua inferior a aproximadamente 5°. Un recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede tener un ángulo de retroceso de agua de aproximadamente 0°. Los dispositivos médicos proporcionados en el presente documento, recubiertos con uno o más recubrimientos resistentes a la bioincrustación descritos en el presente documento, pueden presentar una alta resistencia a la incrustación.
Un recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede mostrar una mejora en al menos una propiedad seleccionada entre resistencia a la incrustación, carácter hidrófilo, carga superficial, rechazo de sales y rugosidad. Un recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede demostrar una mejora en al menos una propiedad seleccionada entre resistencia a la incrustación, rechazo de sales y carácter hidrófilo. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede demostrar una mejora en la resistencia a la incrustación. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede demostrar una mejora en el carácter hidrófilo. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede demostrar una mejora en la carga superficial. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede demostrar una mejora en la rugosidad. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede demostrar una reducción de la rugosidad superficial. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede demostrar una mejora en el rechazo de sales.
El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento, que comprende uno o más copolímeros con unidades repetitivas de las Fórmulas (VII), (VIII) y (IX) descritas en el presente documento puede prevenir o reducir la bioincrustación. En algunas ocasiones, la bioincrustación comprende microincrustación o macroincrustación. La microincrustación comprende la formación de adhesión de microorganismos (p. ej., adhesión bacteriana) o biopelícula. La biopelícula es un grupo de microorganismos que se adhiere a una superficie. En algunas ocasiones, los microorganismos adheridos se incrustan en una matriz autoproducida de sustancia polimérica extracelular, que comprende un conglomerado polimérico de ADN extracelular, proteínas y polisacáridos. La macroincrustación comprende la adhesión de organismos más grandes. Un recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede prevenir o reducir la microincrustación. Un recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede prevenir o reducir la adhesión bacteriana. Un recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede prevenir o reducir la biopelícula. Un recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede prevenir y/o reducir la macroincrustación.
Microincrustación
En algunas ocasiones, la microincrustación es causada por bacterias u hongos. En algunas ocasiones, la microincrustación es causada por bacterias. En algunas ocasiones, la bacteria es una bacteria grampositiva o una bacteria gramnegativa. En algunas ocasiones, la bacteria es una bacteria marina.
En algunas ocasiones, la microincrustación está formada por una bacteria grampositiva. Las bacterias grampositivas ilustrativas incluyen, pero sin limitarse a, bacterias del géneroActinomyces, Arthrobacter, Bacillus, Clostridium, Corynebacterium, Enterococcus, Lactococcus, Listeria, Micrococcus, Mycobacterium, Staphylococcus,oStreptococcus.En algunas ocasiones, una bacteria gram-positiva comprendeActinomyces spp., Arthrobacter spp., Bacillus licheniformis, Clostridium difficile, Clostridium spp., Corynebacterium spp., Enterococcus faecalis, Lactococcus spp., Listeria monocytogenes, Micrococcus spp., Mycobacterium spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae,oStreptococcus pyogenes.
En algunas ocasiones, la microincrustación está formada por una bacteria grampositiva del géneroActinomyces, Arthrobacter, Bacillus, Clostridium, Corynebacterium, Enterococcus, Lactococcus, Listeria, Micrococcus, Mycobacterium, Staphylococcus,oStreptococcus.En algunas ocasiones, la microincrustación está formada por una bacteria grampositiva:Actinomyces spp., Arthrobacter spp., Bacillus licheniformis, Clostridium difficile, Clostridium spp., Corynebacterium spp., Enterococcus faecalis, Lactococcus spp., Listeria monocytogenes, Micrococcus spp., Mycobacterium spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae,orStreptococcus pyogenes.
En algunas ocasiones, un recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento es resistente a la incrustación. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir y/o reducir la microincrustación en una o más de sus superficies. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir o reducir la microincrustación formada por una bacteria grampositiva del géneroActinomyces, Arthrobacter, Bacillus, Clostridium, Corynebacterium, Enterococcus, Lactococcus, Listeria, Micrococcus, Mycobacterium, Staphylococcus,oStreptococcus.El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir y/o reducir la microincrustación formada por una bacteria grampositiva:Actinomyces spp., Arthrobacter spp., Bacillus licheniformis, Clostridium difficile, Clostridium spp., Corynebacterium spp., Enterococcus faecalis, Lactococcus spp., Listeria monocytogenes, Micrococcus spp., Mycobacterium spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae,oStreptococcus pyogenes.
En algunos casos, la microincrustación comprende adhesión bacteriana. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir o reducir la adhesión bacteriana. Un recubrimiento resistente a la bioincrustación descrito en el presente documento puede prevenir o reducir la adhesión bacteriana formada por una bacteria grampositiva del géneroActinomyces, Arthrobacter, Bacillus, Clostridium, Corynebacterium, Enterococcus, Lactococcus, Listeria, Micrococcus, Mycobacterium, Staphylococcus,oStreptococcus.El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento aplicado como recubrimiento sobre un material puede prevenir y/o reducir la adhesión bacteriana formadas por una bacteria grampositiva:Actinomyces spp., Arthrobacter spp., Bacillus licheniformis, Clostridium difficile, Clostridium spp., Corynebacterium spp., Enterococcus faecalis, Lactococcus spp., Listeria monocytogenes, Micrococcus spp., Mycobacterium spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae,oStreptococcus pyogenes.
En algunos casos, la microincrustación comprende biopelícula. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento, aplicado como recubrimiento sobre un material, puede prevenir o reducir la biopelícula. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento, aplicado como recubrimiento sobre un material, puede prevenir o reducir la biopelícula formada por una bacteria grampositiva del géneroActinomyces, Arthrobacter, Bacillus, Clostridium, Corynebacterium, Enterococcus, Lactococcus, Listeria, Micrococcus, Mycobacterium, Staphylococcus,oStreptococcus.El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento aplicado como recubrimiento sobre un material puede prevenir y/o reducir la biopelícula formada por una bacteria grampositiva:Actinomyces spp., Arthrobacter spp., Bacillus licheniformis, Clostridium difficile, Clostridium spp., Corynebacterium spp., Enterococcus faecalis, Lactococcus spp., Listeria monocytogenes, Micrococcus spp., Mycobacterium spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae,oStreptococcus pyogenes.
En algunos casos, la microincrustación está formada por una bacteria gramnegativa. Las bacterias gramnegativas ilustrativas incluyen, pero sin limitarse a, bacterias del géneroAlteromonas, Aeromonas, Desulfovibrio, Escherichia, Fusobacterium, Geobacter, Haemophilus, Klebsiella, Legionella, Porphyromonas, Proteus, Pseudomonas, Serratia, Shigella, Salmonella,oVibrio.En algunas ocasiones, una bacteria gramnegativa comprendeAlteromonas spp., Aeromonas spp., Desulfovibrio spp., Escherichia coli, Fusobacterium nucleatum, Geobacter spp., Haemophilus spp., Klebsiella spp., Legionella pneumophila, Porphyromonas spp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus penneri, Serratia spp., Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Salmonella bongori, Salmonella enterica,oVibrio cholerae.
En algunas ocasiones, la microincrustación está formada por una bacteria gramnegativa del géneroAlteromonas, Aeromonas, Desulfovibrio, Escherichia, Fusobacterium, Geobacter, Haemophilus, Klebsiella, Legionella, Porphyromonas, Proteus, Pseudomonas, Serratia, Shigella, Salmonella,oVibrio.En algunas ocasiones, la microincrustación está formada por una bacteria gramnegativa:Alteromonas spp., Aeromonas spp., Desulfovibrio spp., Escherichia coli, Fusobacterium nucleatum, Geobacter spp., Haemophilus spp., Klebsiella spp., Legionella pneumophila, Porphyromonas spp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus penneri, Serratia spp., Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Salmonella bongori, Salmonella enterica,oVibrio cholerae.
El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir y/o reducir la microincrustación formada por una bacteria gramnegativa del géneroAlteromonas, Aeromonas, Desulfovibrio, Escherichia, Fusobacterium, Geobacter, Haemophilus, Klebsiella, Legionella, Porphyromonas, Proteus, Pseudomonas, Serratia, Shigella, Salmonella,oVibrio.El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir y/o reducir la microincrustación formada por una bacteria gramnegativa:Alteromonas spp., Aeromonas spp., Desulfovibrio spp., Escherichia coli, Fusobacterium nucleatum, Geobacter spp., Haemophilus spp., Klebsiella spp., Legionella pneumophila, Porphyromonas spp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus penneri, Serratia spp., Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Salmonella bongori, Salmonella enterica,oVibrio cholerae.
En algunas ocasiones, la microincrustación comprende adhesión bacteriana. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir o reducir la adhesión bacteriana formada por una bacteria gramnegativa del géneroAlteromonas, Aeromonas, Desulfovibrio, Escherichia, Fusobacterium, Geobacter, Haemophilus, Klebsiella, Legionella, Porphyromonas, Proteus, Pseudomonas, Serratia, Shigella, Salmonella,oVibrio.El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir y/o reducir la adhesión bacteriana formada por una bacteria gramnegativa:Alteromonas spp., Aeromonas spp., Desulfovibrio spp., Escherichia coli, Fusobacterium nucleatum, Geobacter spp., Haemophilus spp., Klebsiella spp., Legionella pneumophila, Porphyromonas spp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus penneri,Serratia spp., Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Salmonella bongori, Salmonella entérica, o Vibrio cholerae.
En algunas ocasiones, la microincrustación comprende biopelícula. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir y/o reducir la biopelícula formada por una bacteria gramnegativa del géneroAlteromonas, Aeromonas, Desulfovibrio, Escherichia, Fusobacterium, Geobacter, Haemophilus, Klebsiella, Legionella, Porphyromonas, Proteus, Pseudomonas, Serratia, Shigella, Salmonella,oVibrio.El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir y/o reducir la biopelícula formada por una bacteria gramnegativa:Alteromonas spp., Aeromonas spp., Desulfovibrio spp., Escherichia coli, Fusobacterium nucleatum, Geobacter spp., Haemophilus spp., Klebsiella spp., Legionella pneumophila, Porphyromonas spp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus penneri, Serratia spp., Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Salmonella bongori, Salmonella enterica,oVibrio cholerae.
En algunas ocasiones, la microincrustación está formada por una bacteria marina. En algunas ocasiones, la bacteria marina comprendePseudoalteromonas spp.oShewanella spp.En algunos casos, la microincrustación está formada porPseudoalteromonas spp.oShewanella spp.
El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir y/o reducir la microincrustación formada por una bacteria marina. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir y/o reducir la microincrustación formada porPseudoalteromonas spp.oShewanella spp.
En algunas ocasiones, la microincrustación implica adhesión bacteriana. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir o reducir la adhesión bacteriana formada por una bacteria marina. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir o reducir la adhesión bacteriana formadas porPseudoalteromonas spp.oShewanella spp.
En algunas ocasiones, la microincrustación comprende biopelícula. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir o reducir la biopelícula formada por una bacteria marina. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir o reducir la biopelícula formada porPseudoalteromonas spp.oShewanella spp.
En algunas ocasiones, la microincrustación está formada por un hongo. Los hongos ilustrativos incluyen, pero sin limitarse a:Candida albicans, Candida glabrata, Candida rugosa, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida dubliniensis,oHormoconis resinae.En algunos casos, la microincrustación está formada porCandida albicans, Candida glabrata, Candida rugose, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida dubliniensis,oHormoconis resinae.
El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir y/o reducir la microincrustación formada por un hongo. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir y/o reducir la microincrustación formada porCandida albicans, Candida glabrata, Candida rugose, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida dubliniensis,oHormoconis resinae.
En algunas ocasiones, la microincrustación implica adhesión bacteriana. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir o reducir la adhesión bacteriana formada por un hongo. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir o reducir la adhesión bacteriana formada porCandida albicans, Candida glabrata, Candida rugose, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida dubliniensis,oHormoconis resinae.
En algunas ocasiones, la microincrustación comprende biopelícula. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir o reducir la biopelícula formada por un hongo. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir o reducir la biopelícula formada porCandida albicans, Candida glabrata, Candida rugose, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida dubliniensis,oHormoconis resinae.
Macroincrustación
En algunas ocasiones, la macroincrustación comprende organismos incrustantes calcáreos o no calcáreos. Un organismo incrustante calcáreo es un organismo de cuerpo duro. En algunos casos, los organismos incrustantes calcáreos incluyen percebes, briozoos, moluscos, poliquetos, gusanos tubícolas o mejillones cebra. Un organismo incrustante no calcáreo se compone de un cuerpo blando. Los organismos incrustantes no calcáreos incluyen algas marinas, hidroides o algas.
En algunas ocasiones, la macroincrustación está formada por un organismo incrustante calcáreo. En algunos casos, la macroincrustación está formada por percebes, briozoos, moluscos, poliquetos, gusanos tubícolas o mejillones cebra.
El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir y/o reducir la macroincrustación formada por un organismo incrustante calcáreo. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir y/o reducir la macroincrustación formada por percebes, briozoos, moluscos, poliquetos, gusanos tubícolas o mejillones cebra.
En algunos casos, la macroincrustación está formada por un organismo incrustante no calcáreo. En algunos casos, la macroincrustación está formada por algas marinas, hidroides o algas.
Un recubrimiento resistente a la bioincrustación puede prevenir o reducir la macroincrustación causada por un organismo incrustante no calcáreo. El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede prevenir o reducir la macroincrustación causada por algas marinas, hidroides o algas.
El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento puede reducir la formación de bioincrustaciones sobre su superficie. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones en la superficie de un dispositivo médico modificado con un copolímero que comprende una unidad repetitiva de Fórmula (VII), (VIII) y (IX) se reduce en aproximadamente 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5%, 99,9% o más, con respecto a la superficie sin modificar del dispositivo médico. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en al menos un 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5%, 99,9% o más, en comparación con la superficie sin modificar de un dispositivo médico. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones en comparación con la superficie sin modificar de un dispositivo médico se determina comparando la cantidad de bioincrustaciones tras un período de almacenamiento, uso y/o prueba del dispositivo o dispositivos médicos. Por ejemplo, los dispositivos médicos se pueden probar exponiéndolos a condiciones que favorecen la formación de bioincrustaciones (p. ej., mecanismos de prueba de bioincrustaciónin vitroconocidos y puestos en práctica en la técnica). En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 10% o más con respecto a la superficie sin modificar de un dispositivo médico. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 20% o más con respecto a la superficie sin modificar de un dispositivo médico. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 30% o más con respecto a la superficie sin modificar de un dispositivo médico. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 40% o más con respecto a la superficie sin modificar de un dispositivo médico. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 50% o más con respecto a la superficie sin modificar de un dispositivo médico. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 60% o más con respecto a la superficie sin modificar de un dispositivo médico. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 70% o más con respecto a la superficie sin modificar de un dispositivo médico. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 80% o más con respecto a la superficie sin modificar de un dispositivo médico. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 90% o más con respecto a la superficie sin modificar de un dispositivo médico. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 95% o más con respecto a la superficie sin modificar de un dispositivo médico. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 99% o más con respecto a la superficie sin modificar de un dispositivo médico. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 99,5% o más con respecto a la superficie sin modificar de un dispositivo médico. En algunas ocasiones, la formación de bioincrustaciones se reduce en aproximadamente 99,9% o más en comparación con la superficie no modificada de un dispositivo médico.
El recubrimiento resistente a la bioincrustación divulgado en el presente documento se puede recubrir con un agente adicional. En algunas ocasiones, este agente adicional es un agente antimicrobiano. Un agente antimicrobiano ilustrativo comprende sales de amonio cuaternario o aminas terciarias. En algunas ocasiones, este agente adicional es un desinfectante químico. El desinfectante químico adicional comprende hipoclorito de sodio, hidróxido de sodio y cloruro de benzalconio.
Definiciones
Como se emplea en el presente documento, la nomenclatura de compuestos, incluidos compuestos orgánicos, se puede proporcionar mediante nombres comunes, recomendaciones de nomenclatura de la IUPAC, la IUBMB o el CAS. Cuando se presentan una o más características estereoquímicas, se pueden emplear las reglas de Cahn-Ingold-Prelog para la estereoquímica a fin de designar la prioridad estereoquímica, especificacionesE/Z,y similares. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la estructura de un compuesto si se le asigna un nombre, ya sea mediante la reducción sistemática de la estructura del compuesto mediante convenciones de nomenclatura o mediante soporte lógico comercial, tal como CHEMDRAW™ (Cambridgesoft Corporation, EE. UU.).
Como se emplea en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares «un», «uno», «una» y «el/la» incluyen los referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a «un componente», «un polímero» o «una partícula» incluye mezclas de dos o más de tales componentes, polímeros, partículas, y similares.
Los rangos se pueden expresar aquí como desde "aproximadamente" un valor particular y/o hasta "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa dicho rango, otro aspecto incluye desde un valor particular y/o hasta otro valor particular. De igual manera, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otro aspecto. Se entenderá adicionalmente que los extremos de cada rango son significativos tanto en comparación con el otro extremo como independientemente del otro extremo. También se entiende que aquí se describen varios valores, y que cada valor se describe en el presente documento como "aproximadamente" ese valor particular, además del valor en sí. Por ejemplo, si se describe el valor "10", también se describe "aproximadamente 10". El término "aproximadamente" puede incluir una cantidad que se esperaría que estuviera dentro del margen de error experimental. Se entiende que, cuando se indica un valor como "menor o igual a", "mayor o igual a" y los posibles rangos entre valores, también se indican, según la interpretación del experto en la técnica. Por ejemplo, si se indica el valor "10", se indica "menor o igual a 10" y "mayor o igual a 10". Se entiende que, a lo largo de la memoria descriptiva, los datos se proporcionan en diversos formatos y que estos representan puntos finales e iniciales, así como rangos para cualquier combinación de puntos de datos. Por ejemplo, si se indica un punto concreto "10" y un punto concreto "15", se entiende que se indican los valores mayor, mayor o igual a, menor, menor o igual a e igual a 10 y 15, así como los valores entre 10 y 15. Se entiende también que se divulga cada unidad entre dos unidades concretas. Por ejemplo, si se divulgan 10 y 15, también se divulgan 11, 12, 13 y 14.
Las referencias en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas a partes en peso de un elemento o componente en particular en una composición indican la relación de peso entre dicho elemento o componente y cualquier otro elemento o componente en la composición o artículo para el cual se exprese una parte en peso. Por lo tanto, en un compuesto que contiene 2 partes en peso del componente X y 5 partes en peso del componente Y, X e Y están presentes a una razón en peso de 2:5, y están presentes en dicha proporción independientemente de si el compuesto contiene componentes adicionales.
Un porcentaje de peso (% en peso) de un componente, a menos que se indique específicamente lo contrario, se basa en el peso total de la formulación o composición en donde está incluido el componente.
Como se emplean en el presente documento, los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los que no.
Como se emplean en el presente documento, los términos "cantidad efectiva" y "cantidad eficaz" se refieren a una cantidad que es suficiente para lograr el resultado deseado o tener un efecto sobre una condición no deseada.
El término "estable", como se emplea en el presente documento, se refiere a composiciones que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permiten su producción, detección y, en ciertos aspectos, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los fines descritos en el presente documento.
En el presente documento, el término «polímero» se refiere a un compuesto orgánico de peso molecular relativamente alto, natural o sintético, cuya estructura puede representarse mediante una pequeña unidad repetida: el monómero (p. ej., polietileno, caucho, celulosa). Los polímeros sintéticos se forman típicamente mediante polimerización por adición o condensación de monómeros. A no ser que se indique lo contrario, los pesos moleculares de los polímeros se expresan en Daltons.
Como se emplea en el presente documento, el término "homopolímero" se refiere a un polímero formado a partir de un único tipo de unidad repetitiva (residuo monomérico).
En el presente documento, el término "copolímero" se refiere a un polímero formado a partir de dos o más unidades repetitivas diferentes (residuos monoméricos). A modo de ejemplo, y sin carácter limitativo, un copolímero puede ser un copolímero alternante, un copolímero aleatorio, un copolímero en bloque o un copolímero de injerto. También se contempla que, en ciertos aspectos, varios segmentos de bloques de un copolímero en bloque pueden, a su vez, comprender copolímeros. Los términos "copolímero" y "compuesto" se pueden utilizar indistintamente a lo largo de la presente memoria descriptiva.
En el presente documento, el término "oligómero" se refiere a un polímero de peso molecular relativamente bajo cuyo número de unidades repetitivas oscila entre dos y diez, por ejemplo, entre dos y ocho, entre dos y seis, o entre dos y cuatro. En un aspecto, un conjunto de oligómeros puede tener un número promedio de unidades repetitivas de aproximadamente dos a aproximadamente diez, por ejemplo, de aproximadamente dos a aproximadamente ocho, de aproximadamente dos a aproximadamente seis, o de aproximadamente dos a aproximadamente cuatro.
Como se emplea en el presente documento, el término "polímero entrecruzado" se refiere a un polímero que tiene enlaces que conectan una cadena de polímero a otra.
Como se emplea en el presente documento, los términos "composición porogénica" o "porógeno o porógenos" se refieren a cualquier material estructurado que se pueda utilizar para crear un material poroso.
"Oxo" se refiere al sustituyente =O.
"Bencilo" se refiere al sustituyente -CH2(C6Hs).
"Alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a veinte átomos de carbono, y que está anclado al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Un alquilo que comprende hasta 10 átomos de carbono se denomina alquilo C1-C10, asimismo, por ejemplo, un alquilo que comprende hasta 6 átomos de carbono es un alquilo C1-C6. Los grupos alquilo (y otros radicales definidos en el presente documento) que comprenden
otros números de átomos de carbono se representan de forma similar. Los grupos alquilo incluyen, pero sin limitarse
a, alquilo C1-C10, alquilo C1-C9, alquilo C1-C8, alquilo C1-C7, alquilo C1-C6, alquilo C1-C5, alquilo C1-C4, alqui alquilo C1-C2, alquilo C2-C8, alquilo C3-C8 y alquilo C4-C8. Los grupos alquilo representativos incluyen, pero sin limitarse
a, metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo (i-propilo), n-butilo, i-butilo, s-butilo, n-pentilo, 1,1 -dimetiletilo (t-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo, 1 -etilpropilo y similares. El alquilo puede ser metilo o etilo. El alquilo puede ser -CH(CH3)2 o -C(CH3)3. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquilo puede
estar opcionalmente sustituido como se describe a continuación.
"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada divalente, lineal o ramificada, que une el resto de la molécula a un grupo radical. El alquileno puede ser -CH2-, -CH2CH2-, o -CH2CH2CH2-. El alquileno puede
ser -CH2-. El alquileno puede ser -CH2CH2-. El alquileno puede ser -CH2CH2CH2-. El alquileno puede ser
-CH2C(CH3)CH2-.
"Alcoxi" se refiere a un radical de fórmula -OR, donde R es un radical alquilo, como se ha definido. Salvo que se
indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alcoxi puede estar opcionalmente sustituido
como se describe a continuación. Los grupos alcoxi representativos incluyen, pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y pentoxi. El alcoxi puede ser metoxi. El alcoxi puede ser etoxi.
"Alquenilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en donde existe al menos un doble enlace carbono-carbono. Un grupo alquenilo puede tener la fórmula -C(Ra)=C(Ra)2, en donde cada uno de Ra se refiere a las porciones restantes del grupo alquenilo, que pueden ser iguales o diferentes. Cada uno de Ra puede ser hidrógeno o un grupo alquilo. Un alquenilo se puede seleccionar entre etenilo (es decir, vinilo), propenilo (es decir, alilo), butenilo, pentenilo, pentadienilo
y similares. Los ejemplos no limitantes de un grupo alquenilo incluyen -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3,
-C(CH3)=CHCH3, y -CH2CH=CH2.
"Heteroalquileno" se refiere a un radical alquilo, como se describió anteriormente, donde uno o más átomos de carbono
del alquilo se sustituyen por un átomo de O, N o S. "Heteroalquileno" o "cadena de heteroalquileno" se refieren a una
cadena heteroalquilo divalente, lineal o ramificada, que conecta el resto de la molécula a un grupo radical. Salvo que
se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el grupo heteroalquilo o heteroalquileno puede estar opcionalmente sustituido como se describe a continuación. Los grupos heteroalquilo representativos incluyen, pero
sin limitarse a, -OCH2OMe, -OCH2CH2OMe, o -OCH2CH2OCH2CH2NH2. Los grupos heteroalquileno representativos incluyen, pero sin limitarse a, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2OCH2CH2O-, o - OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-.
"Alquilamino" se refiere a un radical de fórmula -NHR o -NRR, donde cada uno de R es, independientemente, un
radical alquilo, como se definió anteriormente. Salvo que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquilamino puede estar opcionalmente sustituido, como se describe a continuación.
El término "aromático" se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de electrones n deslocalizado que contiene
4n+2 electrones n, donde n es un número entero. Los grupos aromáticos pueden estar opcionalmente sustituidos. El término "aromático" incluye tanto grupos arilo (p. ej., fenilo, naftalenilo) como heteroarilo (p. ej., piridinilo, quinolinilo).
"Arilo" se refiere a un anillo aromático en donde cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono.
Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitarse a, fenilo y naftilo. El arilo puede ser fenilo. Dependiendo de la estructura, el grupo arilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo arileno). Salvo que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, se pretende que el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") incluya radicales arilo que estén opcionalmente sustituidos.
"Carboxi" se refiere a -CO2H. Las radicales carboxi pueden estar sustituidos con un "bioisóstero de ácido carboxílico", que se refiere a un grupo funcional o radical que presenta propiedades físicas y/o químicas similares a las de un radical de ácido carboxílico. Un bioisóstero de ácido carboxílico tiene propiedades biológicas similares a las de un grupo ácido carboxílico. Un compuesto con un radical de ácido carboxílico puede intercambiar dicho radical con un bioisóstero de
ácido carboxílico y presentar propiedades físicas y/o biológicas similares cuando se compara con las del compuesto
que contiene ácido carboxílico. Por ejemplo, un bioisóstero de ácido carboxílico se ionizaría a pH fisiológico aproximadamente en la misma medida que un grupo de ácido carboxílico. Entre los ejemplos de bioisósteros de un
ácido carboxílico se incluyen, pero sin limitarse a:
y similares.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical no aromático, monocíclico o policíclico, en donde cada átomo que forma el anillo (es decir, los átomos del esqueleto) es un átomo de carbono. Los grupos cicloalquilo pueden ser saturados o parcialmente insaturados. Los grupos cicloalquilo pueden estar fusionados con un anillo aromático (en cuyo caso, el cicloalquilo está unido a través de un átomo de carbono no aromático del anillo). Los grupos cicloalquilo incluyen grupos con de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo. Entre los grupos cicloalquilo representativos se incluyen, pero sin limitarse a, los que tienen de tres a diez átomos de carbono, de tres a ocho átomos de carbono, de tres a seis átomos de carbono o de tres a cinco átomos de carbono. Los radicales cicloalquilo monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El grupo cicloalquilo monocíclico puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El grupo cicloalquilo monocíclico puede ser ciclopentilo. Los radicales policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo y 3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona. Salvo que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Fluoroalquilo" se refiere a un alquilo en donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un átomo de flúor. En un aspecto, un fluoroalquilo es un fluoroalquilo C1-C6. Un fluoroalquilo se puede seleccionar entre trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo y similares.
"Fusionado" se refiere a cualquier estructura anular descrita en el presente documento que esté fusionada a una estructura anular existente. Cuando el anillo fusionado es un anillo heterociclilo o heteroarilo, cualquier átomo de carbono de la estructura anular existente que pase a formar parte del anillo heterociclilo o heteroarilo fusionado puede ser reemplazado por un átomo de nitrógeno.
"Halo" o "halógeno" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definió anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se definió anteriormente, p. ej., trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1,2-dibromoetilo y similares. Salvo que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo haloalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Haloalcoxi" se refiere a un radical alcoxi, como se definió anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se definió anteriormente, p. ej., trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, triclorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,2-difluoroetoxi, 3-bromo-2-fluoropropoxi, 1,2-dibromoetoxi, y similares. Salvo que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo haloalcoxi puede estar opcionalmente sustituido.
"Heterocicloalquilo", "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" se refiere a un radical anular no aromático estable de 3 a 14 miembros, que comprende de 2 a 10 átomos de carbono y de uno a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Salvo que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el radical heterocicloalquilo puede ser un sistema anular monocíclico o bicíclico, que puede incluir sistemas anulares fusionados (cuando se fusiona con un anillo de arilo o heteroarilo, el heterocicloalquilo se une a través de un átomo anular no aromático) o con puente. Los átomos de nitrógeno, carbono o azufre del radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados. El átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El radical heterocicloalquilo está parcial o totalmente saturado. Los ejemplos de tales radicales heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. El término heterocicloalquilo también incluye todas las formas anulares de carbohidratos, incluyendo, pero sin limitarse a, monosacáridos, disacáridos y oligosacáridos. Salvo que se indique lo contrario, los grupos heterocicloalquilo tienen de 2 a 10 carbonos en el anillo. Los grupos heterocicloalquilo pueden tener de 2 a 8 carbonos en el anillo. Los grupos heterocicloalquilo pueden tener de 2 a 8 carbonos en el anillo y 1 o 2 átomos de N. Los grupos heterocicloalquilo pueden tener de 2 a 10 carbonos, de 0 a 2 átomos de N, de 0 a 2 átomos de O y de 0 a 1 átomo de S en el anillo. Los grupos heterocicloalquilo pueden tener de 2 a 10 carbonos, de 1 a 2 átomos de N, de 0 a 1 átomo de O y de 0 a 1 átomo de S en el anillo. Se entiende que, al referirse al número de átomos de carbono en un grupos heterocicloalquilo, este no coincide con el número total de átomos (incluidos los heteroátomos) que lo componen (es decir, los átomos del esqueleto del anillo heterocicloalquilo). Salvo que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heteroarilo es monocíclico o bicíclico. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piridazinilo, triazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, indolizina, indol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, benzimidazol, purina, quinolizina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina y pteridina. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piridazinilo, triazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y furazanilo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen indolizina, indol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, benzimidazol, purina, quinolizina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina y pteridina. El grupo heteroarilo puede ser piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo o furilo. Un grupo heteroarilo puede contener de 0 a 4 átomos de N en el anillo. Un grupo heteroarilo puede contener de 1 a 4 átomos de N en el anillo. Un grupo heteroarilo puede contener de 0 a 4 átomos de N, de 0 a 1 átomos de O y de 0 a 1 átomos de S en el anillo. Un grupo heteroarilo puede contener de 1 a 4 átomos de N, de 0 a 1 átomos de O y de 0 a 1 átomos de S en el anillo. Un grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo C1-C9. Un grupo heteroarilo monocíclico puede ser un grupo heteroarilo C1-C5. Un grupo heteroarilo monocíclico puede ser un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros. Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser un grupo heteroarilo C6-C9.
El término "opcionalmente sustituido" o "sustituido" significa que el grupo referenciado puede estar sustituido con uno o más grupos adicionales seleccionados individual e independientemente entre alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -OH, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, -CN, alquino, alquil(C1-C6)alquino, halógeno, acilo, aciloxi, -CO2H, -CO2 alquilo, nitro y amino, incluidos grupos amino mono- y di-sustituidos (p. ej., -NH2, -NHR, -N(R)2) y sus derivados protegidos. Los sustituyentes opcionales se pueden seleccionar independientemente entre alquilo, alcoxi, haloalquilo, cicloalquilo, halógeno, -CN,
-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, y -CO2alquilo. Los sustituyentes opcionales se pueden seleccionar independientemente entre flúor, cloro, bromo, yodo, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, y -OCF3. Los grupos sustituidos pueden estar sustituidos con uno o dos de los grupos anteriores. Un sustituyente opcional en un átomo de carbono alifático (átomos de carbono acíclicos o cíclicos, saturados o insaturados, excluyendo los átomos de carbono aromáticos) puede incluir oxo (=O). Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más dobles enlaces y, por lo tanto, dar lugar potencialmente a isómeros cis/trans (E/Z), así como a otros isómeros conformacionales. Salvo indicación contraria, los compuestos divulgados en el presente documento incluyen todos estos posibles isómeros, así como las mezclas de tales isómeros.
PSB y PFPA-PSB se utilizan indistintamente y se refieren a poli(metacrilato de sulfobetaína-co-metacrilato de perfluorofenilazida).
Ciertos materiales, compuestos, composiciones y componentes descritos en el presente documento se pueden obtener comercialmente o sintetizar fácilmente mediante mecanismos generalmente conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los materiales de partida y los reactivos utilizados en la preparación de los compuestos y composiciones divulgados están disponibles a través de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin), Acros Organics (Morris Plains, Nueva Jersey), Fisher Scientific (Pittsburgh, Pensilvania) o Sigma (St. Louis, Misuri), o se preparan mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo los procedimientos expuestos en referencias tales como Reagents for Organic Synthesis de Fieser y Fieser, Volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Chemistry of Carbon Compounds de Rodd, Volúmenes 1-5 y volúmenes complementarios (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4a Edition); y Comprehensive Organic Transformations de Larock (VCH Publishers Inc., 1989).
Salvo que se indique expresamente lo contrario, no se pretende en ningún caso que ningún método expuesto en el presente documento exija que sus etapas se ejecuten en un orden específico. Por consiguiente, cuando una reivindicación de método no especifique el orden de sus etapas, o no se especifique en las reivindicaciones o la descripción adjunta que las etapas se limiten a un orden específico, no se pretende en ningún caso que se infiera dicho orden. Esto se aplica a cualquier posible base de interpretación no expresa, incluyendo: cuestiones de lógica con respecto a la disposición de las etapas o al flujo operativo; el significado simple derivado de la organización gramatical o la puntuación; y el número o tipo de realizaciones descritas en la memoria descriptiva.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y se pretende que sean puramente ilustrativos de la divulgación y no se pretende que limiten el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Se ha procurado garantizar la precisión de las cifras (p.ej., cantidades, temperatura, etc.), pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones.
M ateriales
Se utilizan bromuro de a-bromoisobutirilo, N-Boc-etanolamina, ácido trifluoroacético, 1,1,4,7,10,10-hexametiltrietilentetramina (97%), hidróxido de [2-(metacriloiloxi)etil]dimetil-(3-sulfopropil)amonio, cloruro de tetrabutilamonio y cloruro de cobre(I) tal como se reciben de Sigma Aldrich. El bicarbonato de sodio, el cloruro de metileno, el sulfato de magnesio y el 2,2,2-trifluoroetanol se adquieren de Alfa Aesar. El kit Sylgard 184 (Dow Corning) se obtiene de Fisher Chemical.
El polímero zwitteriónico, polisulfobetaína (PSB), se selecciona como componente antiincrustante del recubrimiento. Al adsorber agua electrostáticamente, los recubrimientos de PSB forman una fina barrera de hidratación que impide la adhesión de material orgánico a su superficie. Los métodos habituales para fijar recubrimientos de PSB a superficies, tales como las polimerizaciones por injerto de PSB-metacrilato iniciadas por radicales, requieren condiciones sin oxígeno, etapas de preacondicionamiento o tiempos de reacción prolongados que no cumplen con los requisitos de escalabilidad. Para evitar el uso de polimerizaciones por injerto sin aire, los autores de la presente invención emplean perfluorofenilazida (PFPA) como ancla molecular para injertar el recubrimiento de PSB a la superficie de materiales poliméricos en condiciones ambientales. Al ser activados con luz UV, los radicales de PFPA generan un nitreno altamente reactivo que forma enlaces covalentes con materiales que contienen aminas, dobles enlaces C=C y enlaces C-H. Con este método, se ha descubierto sorprendentemente que el PSB se aplica rápidamente a diversos sustratos mediante luz UV en condiciones ambientales, sin necesidad de etapas de preacondicionamiento. Además, se ha descubierto inesperadamente que el agua proporciona un disolvente óptimo para el fotoinjerto del recubrimiento de PFPA-PSB y que el fotoinjerto de PFPA-PSB no se desarrolla correctamente en presencia de disolventes orgánicos.
Ejemplo 1. Síntesis del iniciador de ATRP 2-bromoisobutirato de 2-aminoetilo
El iniciador de ATRP, 2-bromoisobutirato de 2-aminoetilo, se sintetiza según el siguiente procedimiento. Se añaden 5 g de bromuro de 2-bromoisobutirilo a una solución de 3,8 g de alcohol t-Boc-aminoetílico y 2,5 g de trietilamina en 12 mL de cloruro de metileno en un baño de hielo. Al cabo de 16 h, se filtran las sales y el producto filtrado se extrae con una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase de cloruro de metileno se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El 2-bromoisobutirato de t-Boc-aminoetilo resultante se trata con 15 mL de ácido trifluoroacético (TFA) durante 2 h y se cristaliza después de la adición de éter etílico.
Ejemplo 2. Síntesis de PFPAS-Metacrilato/acrilato
3-4 horas
2.NaMj en exceso R = H, CH3
Temp. Ambiente
Durarte la roche
El hidrocloruro de metacrilato/acrilato de 2-aminoetilo se disuelve en agua DI a una concentración de 0,56 M. Se añaden gota a gota 2 equivalentes de bicarbonato sódico a la solución. En un vial aparte, se disuelve 1 equivalente de cloruro de pentafluorobencenosulfonilo en acetona a una concentración de 0,186 M. Ambas soluciones se enfrían a 4°C. La solución que contiene metacrilato/acrilato de 2-aminoetilo y bicarbonato sódico se añade gota a gota a la solución de cloruro de pentafluorobencenosulfonilo en hielo. La reacción se agita y se calienta gradualmente a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se añaden 3 equivalentes de azida sódica a la solución y la reacción se agita durante otras 18 horas a temperatura ambiente. Después, se elimina la acetona a presión reducida. Se añade tres veces el volumen de reacción de metil terc-butil éter a la mezcla bruta y se vierte en un embudo de decantación. Se añade agua DI tres veces para lavar la fase orgánica. El metil terc-butil éter se elimina a presión reducida para obtener el producto deseado.
Ejemplo 3. Síntesis de PFPAA-Metacrilato/metacrilamida/acrilato/acrilamida
El ácido 4-azidotetrafluorobenzoico se preparó según un procedimiento publicado por Keana et al. (J. Org. Chem.
1990, 55(11), 3640-7). Para preparar PFPAA-metacrilato: se disuelven hidrocloruro de metacrilato de N-3-aminopropilo y trietilamina en diclorometano a una concentración de 0,31 M cada uno. Esta solución se deja agitando durante 3 horas. A continuación, se disuelve el ácido 4-azidotetrafluorobenzoico a una concentración de 0,235 M. Después, se añade 4-dimetilaminopiridina a la solución que contiene el ácido 4-azidotetrafluorobenzoico (0,26 M). Se añade una segunda porción de trietilamina para que la concentración final de trietilamina en la reacción sea de 0,56 M. A continuación, la reacción se agita durante 48 horas, se lava tres veces con agua DI y la fase orgánica se evapora a presión reducida para obtener el producto deseado. Este procedimiento se utiliza para preparar diferentes compuestos de amida de PFPA - metacrilato/metacrilamida/acrilato/acrilamida.
Ejemplo 4. Síntesis de PFPAE-metacrilato/metacrilamida/acrilato/acrilamida
El ácido 4-azidotetrafluorobenzoico se preparó según un procedimiento publicado por Keana et al. (J. Org. Chem.
1990, 55(11), 3640-7). Para preparar la PFPAE-metacrilamida: se disuelven 2-hidroxietil metacrilamida y trietilamina en diclorometano a una concentración de 0,31 M cada una. Esta solución se deja agitando durante 3 horas. El ácido 4-azidotetrafluorobenzoico se disuelve a una concentración de 0,235 M. A continuación, se añade 4-dimetilaminopiridina a la solución que contiene el ácido 4-azidotetrafluorobenzoico (0,26 M). Se añade una segunda porción de trietilamina para que la concentración final de trietilamina en la reacción sea de 0,56 M. A continuación, la reacción se agita durante 48 horas, se lava 3 veces con agua DI y la capa orgánica se evapora a presión reducida para obtener el producto deseado. Este procedimiento se utiliza para preparar diferentes compuestos éster de PFPA - metacrilato/metacrilamida/acrilato/acrilamida.
Ejemplo 5. Formación de copolímeros mediante polimerización de metacrilato de sulfobetaína y perfluorofenilazida.
El copolímero se sintetiza de la siguiente manera: se disuelven 2 g monómero demetacrilato de sulfobetaína5-1,100 mg, 150 mg o 200 mg de monómero de perfluorofenilazida5-2,y 2 g de cloruro de tetrabutilamonio en 30 mL de trifluoroetanol en un matraz Schlenk y se someten a dos ciclos de vacío-argón. Después, se añaden 14 mg de Cu(I)Cl y 76 pL de 1,1,4,7,10,10-hexametiltrietilentetramina. El matraz Schlenk se sella con un septo de goma y se realizan otros dos ciclos de vacío-argón. Finalmente, se disuelven 44 mg de 2-bromoisobutirato de 2-aminoetilo protegido con TFA como iniciador de ATRP en una pequeña cantidad de trifluoroetanol (~0,5 mL) y se inyectan con jeringa en el matraz Schlenk, seguido de dos ciclos adicionales de vacío-argón. La polimerización se lleva a cabo a 60°C bajo argón. Después de 24 h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el copolímero se purifica realizando diálisis de membrana utilizando una membrana con un peso molecular de corte de 1000 Dalton. El copolímero resultante se liofiliza antes de su uso posterior.
Los espectros de RMN se registran en un espectrómetro Bruker DPX300. Los desplazamientos químicos se calibran según las señales del disolvente residual. Los pesos moleculares y las dispersiones se miden mediante cromatografía de permeación en gel en un sistema HPLC Shimadzu con un detector de índice de refracción S3 RID-10A, una precolumna Tosoh TSKGel y una columna Tosoh TSKGel G4000PW. El eluyente es NaNO30,1 M tampón fosfato 20 mM, pH 7, MeCN al 20% a 25°C (flujo de 0,7 mL/min). La calibración se realiza con patrones de PEG casi monodispersos de Polymer Laboratories. Se utiliza dispersión de luz para obtener el peso molecular absoluto.
Ejemplo 6. Síntesis de copolímeros cargados mixtos
Los monómeros6-2, 6-3,y6-4se disuelven a diferentes razones molares en una solución de TFE:DMF 4:1 a una concentración total de 0,37 M. Se añade6-1a una concentración de 0,022 M y se añade el iniciador de radicales (AIBN) a una concentración de 0,0037 M. La reacción se lleva a cabo protegida bajo gas argón mediante la técnica común de línea de Schlenk. El oxígeno se elimina a presión reducida y se vuelve a cargar con gas argón tres veces. La reacción se agita con una barra agitadora mecánica y se calienta a 60°C utilizando un baño de aceite. Después de 72 h, el disolvente de reacción se elimina a presión reducida con un evaporador rotativo hasta 1/4 del volumen de reacción original. Una vez concentrada, la mezcla bruta de polímero se diluye con agua DI hasta multiplicar por diez su volumen. Los monómeros y oligómeros residuales se eliminan pipeteando la mezcla de reacción bruta de polímero a bolsas de diálisis de celulosa, con un corte de peso molecular de 10.000 Dalton, y colocando la bolsa de diálisis cargada en un baño de agua grande. El baño de agua se repone con agua desionizada de nueva aportación continuamente durante 7 días. La solución de polímero purificada, ahora dispersa en agua dentro de las bolsas de diálisis, se liofiliza para eliminar el agua y obtener un polvo de color blanco. Para sintetizar copolímeros cargados mixtos de diferentes puntos isoeléctricos, se pueden modificar las razones molares de6-2, 6-3,y6-4.
Ejemplo 7. Síntesis de copolímeros cargados mixtos
Los monómeros6-3y6-4se disuelven a diferentes razones molares en una solución de TFE:DMF 4:1 a una concentración total de 0,37 M. Se añade6-1a una concentración de 0,022 M y se añade el iniciador de radicales (AIBN) a una concentración de 0,0037 M. La reacción se lleva a cabo protegida bajo gas argón mediante la técnica común de línea de Schlenk. El oxígeno se elimina a presión reducida y se vuelve a cargar con gas argón tres veces. La reacción se agita con una barra agitadora mecánica y se calienta a 60°C utilizando un baño de aceite. Después de 72 h, el disolvente de reacción se elimina a presión reducida con un evaporador rotativo hasta 1/4 del volumen de reacción original. Una vez concentrada, la mezcla bruta de polímero se diluye con agua DI hasta multiplicar por diez su volumen. Los monómeros y oligómeros residuales se eliminan pipeteando la mezcla bruta de reacción de polímero a bolsas de diálisis de celulosa, con un corte de peso molecular de 10.000 Dalton, y colocando la bolsa de diálisis cargada en un baño de agua grande. El baño de agua se repone con agua desionizada de nueva aportación continuamente durante 7 días. La solución de polímero purificada, ahora dispersa en agua dentro de las bolsas de diálisis, se liofiliza para eliminar el agua y obtener un polvo de color blanco. Para sintetizar copolímeros cargados mixtos de diferentes puntos isoeléctricos, se puede modificar las razones molares de6-3y 6-4.
Ejemplo 8. Síntesis de copolímeros con carga positiva de PFPA y carga negativa de PFPA
Se ha hipotetizado que una superficie con una razón molar de 1:1 entre radicales positivos y negativos posee excelentes propiedades antiincrustantes. Para lograr la razón molar de 1:1 de radicales positivos y negativos sobre la superficie, se pueden polimerizar dos copolímeros separados, cada uno con radicales con carga positiva o negativa, y después combinarlos a una razón molar de 1:1 en solución. A continuación, se muestra un ejemplo de esto.
Para sintetizar un copolímero de PFPA-ácido sulfónico con carga negativa, se disuelve un monómero6-3en una solución de TFE:DMF 4:1 a una concentración de 0,37 M. Se añade6-1a una concentración de 0,022 M y se añade el iniciador de radicales (AIBN) a una concentración de 0,0037 M. La reacción se lleva a cabo protegida bajo gas argón utilizando la técnica común de línea de Schlenk. El oxígeno se elimina a presión reducida y se vuelve a cargar con gas argón tres veces. La reacción se agita con una barra agitadora mecánica y se calienta a 60°C utilizando un baño de aceite. Después de 72 h, el disolvente de reacción se elimina a presión reducida con un evaporador rotativo hasta 1/4 del volumen de reacción original. Una vez concentrada, la mezcla bruta de polímero se diluye con 10 veces su volumen con agua desionizada. Los monómeros y oligómeros residuales se eliminan pipeteando la mezcla de reacción bruta de polímero a bolsas de diálisis de celulosa, con un corte de peso molecular de 10.000 Dalton, y colocando la bolsa de diálisis cargada en un baño de agua grande. El baño de agua se repone con agua desionizada de nueva aportación continuamente durante 7 días. La solución de polímero purificada, ahora dispersa en agua dentro de las bolsas de diálisis, se liofiliza para eliminar el agua y producir un polvo de color blanco.
Para sintetizar un copolímero de PFPA-amonio cuaternario con carga positiva, monómero6-4se disuelve en una solución de TFE:DMF 4:1 a una concentración de 0,37 M. Se añade6-1a una concentración de 0,022 M y se añade el iniciador de radicales (AIBN) a una concentración de 0,0037 M. La reacción se lleva a cabo protegida bajo gas argón utilizando la técnica común de línea de Schlenk. El oxígeno se elimina a presión reducida y se vuelve a cargar con gas argón tres veces. La reacción se agita con una barra agitadora mecánica y se calienta a 60°C utilizando un baño de aceite. Después de 72 h, el disolvente de reacción se elimina a presión reducida con un evaporador rotativo hasta 1/4 del volumen de reacción original. Una vez concentrada, la mezcla bruta de polímero se diluye con 10 veces su volumen con agua desionizada. Los monómeros y oligómeros residuales se eliminan pipeteando la mezcla de reacción bruta de polímero a bolsas de diálisis de celulosa, con un corte de peso molecular de 10.000 Dalton, y colocando la bolsa de diálisis cargada en un baño de agua grande. El baño de agua se repone con agua desionizada de nueva aportación continuamente durante 7 días. La solución de polímero purificada, ahora dispersa en agua dentro de las bolsas de diálisis, se liofiliza para eliminar el agua y producir un polvo de color blanco.
Una vez obtenidos los polvos de cada uno de los copolímeros cargados positivamente y cargados negativamente, se pueden añadir cada uno a un disolvente adecuado (H2O, DMF, 2,2,2-trifluoroetanol, DMSO, DMAc, etc.) para obtener una razón molar de 1:1 entre radicales de ácido sulfónico y radicales de amonio cuaternario. La mezcla resultante se utiliza para modificar una superficie.
Ejemplo 9. Modificación y caracterización de la superficie de silicona con luz UV
El copolímero del Ejemplo 5 o 6 se disuelve o suspende en agua DI para preparar una mezcla acuosa de 2-20 mg/mL. Las películas de elastómero de silicona se preparan mezclando una base: agente de entrecruzamiento (Sylgard 184) a una razón 10:1 (en peso), seguido de desgasificación a vacío y, posteriormente, entrecruzamiento a 70°C durante 8 h. Para experimentos antibioincrustación, se extienden 2 mg/mL de la mezcla acuosa de copolímero sobre una superficie de elastómero de silicona curada y se expone a una radiación UV de 254 nm durante 10 min. A continuación, la superficie del elastómero de silicona se enjuaga con abundante agua DI para eliminar las moléculas de copolímero que no han reaccionado y adsorbidas físicamente de la superficie, y se almacena bajo una capa de agua antes de su uso.
Los ángulos de contacto del agua desionizada (18 MQ/cm, Millipore) sobre los recubrimientos de polímero se miden con un goniómetro Rame-Hart modelo 590. Los ángulos de avance (0)adv) se miden a medida que se suministra agua a través de una jeringa, mientras que los ángulos de retroceso (0rec) se miden a medida que se extrae agua con una jeringa. El volumen total de la gota es de aproximadamente 5 pL, y la velocidad de dispensación de la bomba es de aproximadamente 0,2 pL/s. Las mediciones se toman en tres o más puntos diferentes de cada superficie, y los valores se presentan en formato de promedio ± desviación típica.
Para la modificación de la superficie, se produce la siguiente fotorreacción. Primero, la PFPA se descompone liberando N2 para obtener el fenilnitreno singlete tras la activación del compuesto con luz ultravioleta. El fenilnitreno singlete experimenta adicionalmente reacciones de inserción C-H o N-H y de adición C=C, lo que contribuye a la formación de enlaces covalentes con las superficies objetivo (Liu, L.-H. et al. Perfluorophenyl azides: new applications in surface functionalization and nanomaterial synthesis. Accounts of Chemical Research 2010, 43 (11), 1434-1443). En este procedimiento, el intermediario de reacción "fenilnitreno singlete" es un nucleófilo fuerte y su estabilidad no se ve afectada por la existencia de moléculas de oxígeno y agua.
Ejemplo 10. Modificación y caracterización térmica de la superficie de silicona
Se sumergieron cuatro segmentos de 2 cm de un catéter (16 fr) en una solución de 10 mg/mL de copolímero de PFPA-PSB disuelto en agua DI en un matraz sellado y se sometieron a un periodo de calentamiento de 1 h a diferentes temperaturas (80°C, 100°C, 120°C, 140°C, 160°C, 180°C, 200°C o 220°C). A continuación, se retiraron los segmentos del catéter de la solución y se enjuagaron sumergiéndolos lentamente dos veces en agua DI de nueva aportación y se secaron con una toalla de papel para eliminar cualquier líquido de los lúmenes interiores de las muestras. A continuación, se dejó que se secaran los catéteres.
Una solución de colorante de 3 mg/mL, solución de Cristal Violeta-HCl, en agua DI se agitó durante la noche. Los segmentos de catéter modificados y un conjunto análogo de segmentos de catéter sin modificar se sumergieron individualmente en la solución de Cristal Violeta durante 1 minuto y, a continuación, se enjuagaron sumergiéndolos dos veces en agua DI fresca, se secaron sobre una toalla papel absorbente, para eliminar cualquier líquido de los lúmenes interiores de las muestras. A continuación, los segmentos de catéter se colocaron en viales de centelleo.
Se añadieron 10 mL de una solución 2:1 de agua DI: Ácido acético a cada vial. Cada vial se sacudió vigorosamente durante 30 segundos para eliminar todo el violeta cristal adsorbido de los catéteres. Se extrajeron 2 mL de solución de cada tubo, se colocaron en una cubeta y se midió la absorbancia a 580 nm. Dado que las lecturas iniciales fueron demasiado altas, cada solución se diluyó al doble. La medición de la absorbancia a 580 nm de los catéteres sin modificar (control) y modificados, obtenida mediante tratamiento térmico a diferentes temperaturas, se muestra en la Tabla E-10 a continuación.
Tabla E-10.
Ejemplo 11. Modificación y caracterización de sustratos
Recubrimiento de sustratos con PSB:Los sustratos de PDMS se preparan mezclando el elastómero y el agente de curado en una razón 10:1, y después se curan a 80°C durante 1 h. Los discos de PDMS se cortan con un cortador láser en discos de 3 mm de diámetro. Se colocan 30 pL de mezcla de recubrimiento (PSB) con concentraciones de ~2, 5 o 10 mg/mL-1 y se extienden sobre la superficie de cada disco. El PSB se entrecruza sobre los discos exponiéndolos a luz UV de 254 nm durante 10 minutos en condiciones estériles, seguido de enjuague con agua Milli-Q y secado al aire.
Visualización y medición del ángulo de contacto:El ángulo de contacto del agua sobre diversos sustratos, tales como PDMS, Nailon 66, poliestireno, policloruro de vinilo y polietileno, se visualiza colocando 17 pL de agua Milli-Q sobre los sustratos planos a temperatura ambiente y, a continuación, obteniendo imágenes de los mismos. Las imágenes se analizan con el soporte lógico Fta32 versión 2.1 para medir el ángulo de contacto. Para estudiar la recuperación del ángulo de contacto del agua sobre sustratos de PDMS, estos se dividen en dos grupos: (i) láminas de PDMS sin<recubrimiento, que se tratan con plasma O2 (Plasma Etch PE25-JW Plasma Cleaner, NV, e>E.<UU.) durante 1 minuto,>seguido de la medición del ángulo de contacto del agua después de 1, 2, 4, 7 y 10 días, y (ii) láminas de PDMS recubiertas con PSB, y el ángulo de contacto se mide de manera similar a lo largo del tiempo.
Los estudios de XPS se realizan en un dispositivo Kratos AXIS Ultra DLD con una fuente monocromática de rayos X Al Ka que opera a 10 mA y 15 kV. Los espectros de estudio y los espectros individuales de alta resolución se recopilan utilizando energías de paso de 160 y 20 eV, respectivamente. El procesamiento de datos se realiza con el soporte lógico CasaXPS 2.3, y las energías de enlace de los espectros se calibran asignando el pico de hidrocarburo en los espectros de alta resolución C1s a 284,6 eV.
Cultivo celular:Los fibroblastos NIH/3T3 se cultivan en matraces de cultivo celular que contienen DMEM con 10% de FBS y 1% de P/S, y se pasan dos veces por semana. Para ello, se utiliza una incubadora de cultivo celular estándar (Thermo Fisher Scientific, PA, EE. UU.) para proporcionar atmósfera de CO2 al 5% y temperatura = 37°C. Para realizar estudios celulares, se utiliza tripsina-EDTA al 0,5% para tripsinizar fibroblastos y contarlos con un hemocitómetro, tras lo cual se siembran en sustratos adecuados.
Adhesión celular:Los fibroblastos tripsinizados se siembran en placas de 96 pocillos recubiertas con PSB colocando 100 pL de la suspensión celular (densidad celular ~ 1 x105 en 1 mL de medio) en las placas de pocillos tratadas, cultivadas durante 24 h. Las placas de pocillos sin recubrir se utilizan como control.
Evaluación de citotoxicidad:Para evaluar la citotoxicidad del PSB no entrecruzado, se siembran fibroblastos tripsinizados en placas de 96 pocillos colocando 100 pL de la suspensión celular (densidad celular ~ 1 x 105 en 1 mL de medio) y se cultivaron durante 24 h, seguido de la adición de la cantidad deseada de PSB no entrecruzado al medio y cultivando adicionalmente durante 72 h. La citotoxicidad del PSB entrecruzado se evalúa sembrando 500 pL de suspensión celular (densidad celular ~ 2 x 105 en 1 mL de medio) en placas de 24 pocillos, cultivando durante 24 h, colocando después discos de PDMS recubiertos con PSB (diámetro ~ 6 mm, altura ~ 3 mm) en el medio y cultivando durante 72 h.
Evaluación de la actividad metabólica:Las soluciones de tinción de MTT (Bromuro de 3-(4,5-Dimetiltiazol-2-il)-2,5-Difeniltetrazolio) (Thermo Fisher Scientific) se preparan a una concentración de ~ 5 mg mL-1 en DPBS. Se retira el medio de cultivo celular de las placas de pocillos, enjuagando después una vez con DPBS. A continuación, se cargan los pocillos con medio de nueva aportación y solución de MTT a una razón de 9:1. Las placas se envuelven con papel de aluminio y se incuban durante 4 h a 37°C y CO2 al 5%. Después de 4 h, se aspiran los pocillos con una pipeta y se añaden 200 o 500 pL de DMSO para placas de 96 y 24 pocillos, respectivamente. Las placas se envuelven de nuevo con papel de aluminio y se dejan en un rotador durante 30 min, después de lo cual se registra la absorbancia a 570 nm con un lector de microplacas (lector multimodo Synergy HTX, BioTek, Vermont, EE. UU.).
Ensayo Live/Dead:Para evaluar la viabilidad celular, se utiliza un ensayo de fluorescencia de células vivas/muertas. La solución de tinción se prepara añadiendo homodímero-1 de etidio (20 gL) y calceína AM (5 gL) a DPBS (10 mL). Para realizar el ensayo, las células se incuban con 1 mL de la solución de tinción durante aproximadamente 20 minutos y se visualizan con un microscopio de fluorescencia (Axio Observer 5, Zeiss, Alemania) a longitudes de onda de excitación/emisión de ~494/515 nm para calceína y 528/617 nm para homodímero-1 de etidio.
Adsorción de proteínas:La adsorción de proteínas se evalúa incubando 100 gg de 50 gg mL-1 de producto conjugado de BSA-Alexa Fluor™ 488 (AF) sobre cada sustrato de PDMS durante 1 h a 37°C. Para inhibir la fotodegradación de AF, se utiliza papel de aluminio para envolver los sustratos. A continuación, los sustratos de PDMS se enjuagan suavemente con agua Milli-Q y se obtienen imágenes con un tiempo de exposición constante de ~1,13 ms utilizando un microscopio de fluorescencia (Axio Observer 5, Zeiss, Alemania) a longitudes de onda de excitación/emisión de ~488/517 nm. Se utiliza ImageJ (Institutos Nacionales de Salud, EE. UU.) para cuantificar la fluorescencia emitida mediante la herramienta de análisis del valor medio de grises. El brillo medio del píxel refleja indirectamente la cantidad de proteína adsorbida a los sustratos. La autofluorescencia de fondo se elimina utilizando muestras sin AF como control.
Cultivo bacteriano:En este trabajo se utilizan las especies bacterianas,E. coli, S. epidermidis, S. aureus Rosenbach, S. aureus(SAMR),P. aeruginosa,y C.albicans.Todas las cepas se incuban a 30°C a 150 rpm hasta alcanzar una fase exponencial media, momento en el cual las células se recolectan mediante centrifugación a 3800 xg durante 8 min.E. colise cultiva en un caldo Luria-Bertani (LB), S.epidermidis, P. aeruginosa,y S.aureus Rosenbachse cultivan en caldo nutritivo; S.aureus(MRSA) se cultiva en un caldo de soja tripticasa (TSB); y C.albicansSe cultiva en un caldo de levaduras y mohos (YM). Estos cultivos iniciales se ajustan a una densidad óptica de 1 a 600 nm y presentan un número total de células inicial que oscila de 1x107 células por mL a 1x108 células por mL.
Adhesión bacteriana:Se cargan placas de Petri de 55 mm de diámetro con elastómero a agente de curado (Sylgard 184) a una razón de 10:1 y se dejan curar a temperatura ambiente durante al menos 48 horas para formar una película de PDMS de 3 mm de espesor en el fondo de las placas. Las placas modificadas se recubren con una solución que contiene PFPA-PSB y se irradian con luz UV de 254 nm. Cada placa revestida con PDMS, modificada y sin modificar, se inocula con 4 mL de suspensión bacteriana o fúngica y se incuba durante 24-72 horas (agitación a 25 rpm) a 35°C. Después, la suspensión bacteriana o fúngica se retira y se almacena para su posterior microscopía. Las placas de Petri se enjuagan suavemente con agua desionizada estéril utilizando una pipeta Pasteur y se cubren con 4 mL de una solución de tinte (SYTO 9 live/dead Baclight Bacterial Viability Kit L13152, Molecular Probes) durante 15 min. La solución de SYTO 9 se prepara disolviendo el contenido del componente A del kit en 30 mL de agua desionizada estéril. Después de completar la tinción, las placas de Petri se enjuagan suavemente con agua desionizada y se obtienen imágenes con una cámara CCD 4x (sistema Axiocam MRm) conectada a un microscopio Zeiss Axioskop 2 con objetivos de 10x y 40x, una lámpara fluorescente y un filtro de excitación azul. Durante la observación, las imágenes se obtienen en un rango de excitación de 450-490 nm. El número de microorganismos fijados en todas las imágenes fluorescentes se determina mediante el soporte lógico ImageJ.
Análisis estadístico: Los datos se presentan como valores de media ± desviación típica de al menos tres experimentos. Se utilizan el análisis de varianza unidireccional (ANOVA) y las comparaciones múltiples de Tukey, y se identifican diferencias estadísticamente significativas para valores p inferiores a 0,05 (*p < 0,05), 0,01 (**p < 0,01), 0,001 (***p < 0,001) y 0,0001 (****p < 0,0001).
Se utilizaEscherichia colicomo bacteria modelo para esta prueba. Se suspenden cultivos celulares bacterianos puros en caldo Luria-Bertani (LB) y se cultivan a 35°C mientras se somete a balanceo a 150 rpm. Se incuban hasta alcanzar una fase exponencial media. En ese momento, las células se recolectan mediante centrifugación a 3800 x g durante 8 min. Posteriormente, las células se resuspenden con medio LB de nueva aportación hasta una concentración de 4 x 107 células/mL. Se incuban fragmentos de muestra de membrana, de aproximadamente 1 cm2, en esta suspensión bacteriana durante 24 h a 25 rpm y 35°C. A continuación, los fragmentos de muestra se retiran de la suspensión y se enjuagan suavemente con caldo LB de nueva aportación utilizando una pipeta Pasteur. Una vez enjuagados, los fragmentos de muestra se sumergen en una solución de colorante (SYTO 9 live/dead Baclight Bacterial Viability Kit L13152, Molecular Probes) durante 15 min. La solución de SYTO 9 se prepara disolviendo el contenido del componente A del kit en 30 mL de agua destilada estéril. Una vez finalizada la tinción, los fragmentos de muestra se enjuagan suavemente con caldo LB de nueva aportación y se visualizan utilizando un microscopio (microscopio Olympus BX51) equipado con una lámpara fluorescente y filtros de fluorescencia verde/rojo y un accesorio de cámara CCD 4x (FVIEW-II, Soft Imaging System, EE. UU.).

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un copolímero que comprende: a) una unidad repetitiva de Fórmula (VII):
    en donde cada uno de R1a y R1b se selecciona independientemente entre hidrógeno y halógeno; cada uno de R2a y R2b se selecciona independientemente entre halógeno, -CN y fluoroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; cada uno de A1 y A2 se selecciona independientemente entre -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, y -S(=O)(=NR3c)-; cada uno de B1 y B2 se selecciona independientemente entre -O- y -NR3c-; Z1 es -(CR6cR6d),-; cada uno de R4c, R4d, R5d, R5e, R6c, y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9a, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, fluoroalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -NR3cR3d, -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, y -C(=O)OR9a; cada uno de R3c y R3d se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -X-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; X es -C(=O)-, -S(=O)-, o -S(=O)2-; cada uno de R9a, R11a, R11b, y R11c se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8; y s es un número entero seleccionado entre 1,2, 3, 4 y 5; b) una unidad repetitiva de Fórmula (VIII): Fórmula (VIII) en donde, A3 es -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, o -S(=O)(=NR3c)-; B3 es -O- o -NR3c-; D es -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, o -C(=O)OR9a; Z2 es -(CR6cR6d)t-; Z3 es -(CR6cR6d)p-; cada uno de R3a y R3b se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y bencilo opcionalmente sustituido; cada uno de R6c y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9a, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, fluoroalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -NR3cR3d, -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, y -C(=O)OR9a; cada uno de R3c y R3d se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -X-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; X es -C(=O)-, -S(=O)-, o -S(=O)2-; cada uno de R9a, R12a, R12b, y R12c se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; t es un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 o 5; p es un número entero seleccionado entre 1,2, 3, 4 o 5; y en donde la unidad repetitiva de Fórmula (VIII) está cargada o es zwitteriónica; y c) una unidad repetitiva de Fórmula (IX): Fórmula (IX) A4 es -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, o -S(=O)(=NR3c)-; B4 es -O- o -NR3c-; Z4 es -(CR6cR6d)k-; E es -CN, -OR9a, -NR9aR9b, -NR9aR9bR9c+, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, fluoroalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, o -C(=O)OR9a; cada uno de R6c, y R6d se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, -OR9a, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, fluoroalquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -NR3cR3d, -S(=O)2O-, -S(=O)2OR9a, -C(=O)O-, y -C(=O)OR9a; cada uno de R3c y R3d se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -X-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; X es -C(=O)-, -S(=O)-, o -S(=O)2-; cada uno de R9a, R9b, R9c, R13a, R13b, y R13c se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido; y k es un número entero seleccionado entre 1,2, 3, 4 o 5.
  2. 2. El copolímero de la reivindicación 1, en donde cada uno de R1a, R1b, R2a, y R2b es F.
  3. 3. El copolímero de la reivindicación 1 o 2, en donde A1 es -S(=O)2- y cada uno de A2, A3, y A4 es -C(=O)-.
  4. 4. El copolímero de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde cada uno de B1, B2, y B3 es independientemente -O-o -NR3c-.
  5. 5. El copolímero de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde cada uno de R3c es hidrógeno o -CH3.
  6. 6. El copolímero de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde D es -S(=O)2O- o -C(=O)O-.
  7. 7. El copolímero de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde E es -NR9aR9bR9c+ o -S(=O)2OR9a.
  8. 8. El copolímero de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde cada uno de R9a, R9b, y R9c es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4.
  9. 9. El copolímero de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde cada uno de R3a y R3b es -CH3.
  10. 10. El copolímero de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde cada uno de R3c, R3d, R4c, R4d, R5d, R5e, R6c, y R6d es hidrógeno.
  11. 11. El copolímero de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde cada uno de R11a, R12a, y R13a es hidrógeno o -CH3, y cada uno de R11b, R11c, R12b, R12c, R13b, y R13c es hidrógeno.
  12. 12. El copolímero de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde n es 0, 1 o 2, y cada s, t, p y k es independientemente 1, 2 o 3.
  13. 13. Un dispositivo médico resistente a la bioincrustación, en donde la superficie del dispositivo médico está recubierta con un copolímero de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
  14. 14. Dispositivo médico resistente a la bioincrustación según la reivindicación 13, en donde el dispositivo médico comprende un implante, una vía intravenosa, una prótesis, material de sutura, una válvula, un stent, un catéter, una varilla, una derivación, un endoscopio, una lente de contacto, un tubo, un cableado, un electrodo, un clip, una sujeción, una jeringa, un recipiente o una combinación de los mismos.
  15. 15. Un método para fabricar un dispositivo médico resistente a la bioincrustación, que comprende: a) poner en contacto una superficie de un dispositivo con una mezcla que comprende un copolímero de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; y b) tratar la superficie del dispositivo de la etapa a) con una fuente de calor durante un tiempo suficiente para producir el termoinjerto del copolímero sobre la superficie del dispositivo, haciendo así que el dispositivo sea resistente a la bioincrustación.
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