ES3017936T3 - Stabilized antibody solutions - Google Patents

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David Gerring
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Abstract

Se proporciona, entre otras cosas, una solución acuosa que comprende una proteína de anticuerpo y una mezcla estabilizadora de (i) un agente quelante que es un multianión; y (ii) un poliol C3. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Soluciones de anticuerpos estabilizadas
Antecedentes de la invención
Cuando se formulan como soluciones acuosas, las proteínas de los anticuerpos son propensas a degradarse estructuralmente durante el almacenamiento. Los procesos implicados en la degradación de proteínas se pueden dividir en físicos (p. ej., pérdida de estructura cuaternaria, terciaria o secundaria, agregación, formación de partículas) y químicos (es decir, procesos que implican un cambio covalente tal como desamidación, isomerización del aspartato, oxidación, corte hidrolítico, etc.). Cada uno de los degradantes (p. ej., especies agregadas solubles, especies agregadas insolubles y variantes modificadas químicamente) pueden afectar a la actividad biológica, la toxicidad o la inmunogenidad de la proteína de anticuerpo.
Por lo tanto, el nivel de todos los degradantes debe mantenerse dentro de las estrictas especificaciones establecidas para cada producto de proteína de anticuerpo. Las velocidades de los procesos de degradación dependen de la temperatura y las proteínas de los anticuerpos son en general más estables a temperaturas más bajas. Por consiguiente, los productos de anticuerpos comerciales típicamente deben almacenarse refrigerados. Sin embargo, con la creciente tendencia hacia productos subcutáneos que puedan autoadministrarse por el paciente, existe una fuerte necesidad de desarrollar productos de proteínas de anticuerpos que puedan utilizarse fuera de la cadena de frío, por lo menos durante un periodo de tiempo, tal como 2 semanas, tal como 4 semanas, tal como 12 semanas o más. La capacidad de almacenar el producto fuera de la cadena de frío a menudo supone una mejora considerable en la comodidad para el paciente durante el periodo de uso. Las salidas permitidas fuera de la cadena de frío también pueden mejorar significativamente la logística del envío.
La presente invención aborda el problema de la inestabilidad de las proteínas de los anticuerpos, en particular el problema de la degradación de las proteínas de los anticuerpos.
El documento WO2006/0096488A2 (Pharmacia & Upjohn Company LLC) describe composiciones de anticuerpos IgG humanos que comprenden un agente quelante, que se dice que presenta una estabilidad química y/o física mejorada.
El documento WO2013/114122A2 (Arecor Limited) describe una solución acuosa que comprende una proteína de anticuerpo a una concentración de por lo menos aproximadamente 10 mg/mL y un oligómero de etilenimina, en el que el número de unidades repetidas de etilenimina (n) en el oligómero está en el intervalo de n = 2-12.
El documento WO2010/062896A1 (Abbott Laboratories) describe composiciones y métodos para inhibir el fraccionamiento de inmunoglobulinas que comprenden una cadena ligera lambda basándose en la observación de que el hierro, en presencia de histidina, da como resultado una mayor fragmentación de una molécula de IgG completamente humana recombinante que contiene una cadena ligera lambda a causa de la escisión en la región de la bisagra.
El documento US2013/0209465A1 (Arecor Limited) describe una solución acuosa que comprende una proteína de anticuerpo a una concentración de por lo menos aproximadamente 10 mg/mL y una cantidad estabilizadora de polietilenimina.
El documento US2008/112953A1 (Amgen Inc.) describe una formulación que incluye un tampón de ácido acético, un tampón de ácido glutámico o un tampón de ácido succínico con un pH de aproximadamente 4,5 a 7,0, por lo menos un excipiente que comprende un azúcar o un poliol y una cantidad eficaz de un anticuerpo terapéutico.
El documento US8241632B2 (Amgen Inc.) describe una formulación que incluye un tampón que tiene un pH inferior a 6,0, un catión divalente entre aproximadamente 5 y 200 mM, un excipiente que comprende un azúcar o poliol y una cantidad eficaz de un polipéptido terapéutico.
El documento US2003/138417A1 (Kaisheva et al.) describe una formulación farmacéutica líquida estable que comprende una alta concentración, p. ej., 50 mg/mL o más, de anticuerpo en aproximadamente 20-60 mM de tampón de succinato o 30-70 mM de tampón de histidina, que tiene un pH de aproximadamente pH 5,5 a aproximadamente pH 6,5, aproximadamente el 0,01 -0,1 % de polisorbato y un modificador de la tonicidad que contribuye a la isotonicidad de la formulación.
El documento WO2018/011404A1 (Philogen S.P.A) describe formulaciones estables que pueden prepararse con una alta concentración del agente activo utilizando bajas cantidades de detergentes.
Wang et al. 1999 es una revisión del comportamiento básico de las proteínas, sus inestabilidades y estabilización en estado acuoso en relación con el desarrollo de productos farmacéuticos proteicos líquidos.
Wang et al. 2007 es una revisión de la estructura y función de los anticuerpos y los mecanismos de las inestabilidades físicas y químicas.
Daugherty et al. 2006 es una revisión centrada en cuestiones relacionadas con la identificación y verificación de formulaciones estables basadas en anticuerpos.
Compendio de la invención
La presente invención aborda el problema de la inestabilidad de las proteínas de los anticuerpos. Específicamente, la invención expuesta en el conjunto de reivindicaciones adjuntas se refiere a una solución acuosa que comprende una proteína de anticuerpo que es un anticuerpo monoclonal en el que la proteína de anticuerpo es una inmunoglobulina IgG presente en una concentración de 10 a 200 mg/ml y una mezcla estabilizadora de (i) un agente quelante que es el EDTA presente en una concentración de 0,1 a 10 mM; (ii) un poliol C3 que se selecciona entre glicerol y 1,2-propanodiol presente en una concentración de 100 a 500 mM; (iii) un tensioactivo no iónico presente en una concentración de 10 a 2000 pg/ml y (iv) un tampón.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere al descubrimiento de que una solución acuosa de proteínas de anticuerpo puede estabilizarse mediante una mezcla de un agente quelante que es el EDTA, y un poliol C3 que se selecciona entre glicerol y 1,2-propanodiol.
El término "solución acuosa", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una solución en agua, preferiblemente agua destilada, agua desionizada, agua para inyectables, agua estéril para inyectables o agua bacteriostática para inyectables. Las soluciones acuosas de la invención incluyen proteína de anticuerpo disuelta que es un anticuerpo monoclonal, en el que la proteína de anticuerpo es una inmunoglobulina IgG, un agente quelante que es el EDTA, un poliol C3 que se selecciona entre glicerol y 1,2-propanodiol, un tensioactivo no iónico y un tampón, y opcionalmente, uno o más aditivos y/o excipientes. Las soluciones acuosas también pueden incluir uno o más componentes, tales como aditivos o excipientes, que están parcialmente disueltos o no disueltos. La presencia de dicho componente o componentes dará como resultado una composición multifásica, tal como una suspensión o una emulsión.
Preferiblemente, la solución acuosa de la invención es una solución homogénea, según se determina a simple vista o por dispersión de luz.
El término "proteína de anticuerpo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, un anticuerpo conjugado con una fracción activa, una proteína de fusión que comprende uno o más fragmentos de anticuerpo, tales como un dominio Fc de la inmunoglobulina, o un derivado de cualquiera de los mencionados anteriormente. Los ejemplos de derivados incluyen derivados conjugados, p. ej., un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo conjugado con otra fracción. Dichas fracciones incluyen polímeros químicamente inertes tales como el PEG. La proteína de anticuerpo de la invención expuesta en el conjunto de reivindicaciones adjunto es un anticuerpo monoclonal en el que la proteína de anticuerpo es una inmunoglobulina IgG. Los anticuerpos monoclonales pueden ser, por ejemplo, de mamíferos (p. ej., murinos) o aves, quiméricos, por ejemplo, quimeras humano/ratón o humano/primate, anticuerpos humanizados o anticuerpos completamente humanos. Los anticuerpos adecuados incluyen inmunoglobulina IgG<1>, IgG<2>, IgG3 o IgG4. Los anticuerpos adecuados también incluyen anticuerpos de cadena sencilla.
En determinadas realizaciones, el anticuerpo monoclonal, que es una inmunoglobulina IgG, se fusiona o conjuga con una molécula activa, tal como una toxina o un agente quelante capaz de unirse a un ion metálico radiactivo, tal como 99Tc, 111Ir, 131I o 90Y. En dichas realizaciones, el anticuerpo monoclonal, que es una inmunoglobulina IgG, típicamente funciona como un agente de actuación, por ejemplo, al dirigir la molécula activa a las células que muestran una determinada proteína en la superficie de la célula.
Los anticuerpos específicos que se pueden formular como se describe en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, infliximab (anticuerpo quimérico, anti-TNFa), basiliximab (anticuerpo quimérico, anti-IL-2), abciximab (anticuerpo quimérico, anti-Gpllb/Illa), daclizumab (anticuerpo humanizado, anti-IL-2), gemtuzumab (anticuerpo humanizado, anti-CD33), alemtuzumab (anticuerpo humanizado, anti-CD52), edrecolomab (Ig2a murina, anti-EpCAM), rituximab (anticuerpo quimérico, anti-CD20), palivizumab (anticuerpo humanizado, antivirus respiratorio sincitial), trastuzumab (anticuerpo humanizado, antirreceptor HER2/neu(erbB2)), bevacizumab (anticuerpo humanizado, anti-VEGF), cetuximab (anticuerpo quimérico, anti-EGFR), eculizumab (anticuerpo humanizado, antiproteína C5 del sistema del complemento), efalizumab (anticuerpo humanizado, anti-CD 1 la), ibritumomab (anticuerpo murino, anti-CD20), muromonab-CD3 (anticuerpo murino, antirreceptor CD3 de células T), natalizumab (anticuerpo humanizado, antintegrina a4), nimotuzumab (IgG1 humanizado, antirreceptor de EGF), omalizumab (anticuerpo humanizado, anti-IgE), panitumumab (anticuerpo humano, anti-EGFR), ranibizumab (anticuerpo humanizado, anti-VEGF), 1-131 tositumomab (anticuerpo humanizado, anti-CD20), ofatumumab (anticuerpo humano, anti-CD-20), certolizumab (anticuerpo humanizado, anti-TNF-a), golimumab (anticuerpo humano, anti-TNFa) y denosumab (anticuerpo humano, antiligando de RANK). Los anticuerpos preferidos incluyen trastuzumab, rituximab, bevacizumab, cetuximab e ipilimumab. En una realización, el anticuerpo es bevacizumab. En una realización, el anticuerpo no es un anticuerpo anti-TNF-a.
Otros anticuerpos quiméricos que pueden formularse como se describe en la presente memoria incluyen bavituximab (antifosfatidilserina), brentuximab (anti-CD30), siltuximab (anti-IL-6), clenoliximab (anti-CD4), galiximab (anti-CD80), gomiliximab (anti-CD23), keliximab (anti-CD4), lumiliximab (anti-CD23), priliximab (anti-CD4), teneliximab (anti-CD40), vapaliximab (anti-VAP1), ecromeximab (anti-GD3) y pagibaximab (antiácido lipoteicoico estafilocócico).
Otros anticuerpos humanizados que pueden formularse como se describe en la presente memoria incluyen epratuzumab (anti-CD22), afutuzumab (anti-CD20), bivatuzumab mertansina (anti-CD44), cantuzumab mertansina (antimucina), citatuzumab bogatox (anti-TACSTD1), dacetuzumab (anti-CD40), elotuzumab (anti-CD319), etaracizumab (anti-avp3-integrina), farletuzumab (anti-FRa), inotuzumab ozogamicina (anti-CD22), labetuzumab (antíantígeno carcinoembrionario), lintuzumab (anti-CD33), milatuzumab (anti-CD74), nimotuzumab (anti-EGFR), oportuzumab monatox (anti-EpCAM), pertuzumab (anti-HER2), sibrotuzumab (anti-FAP), tacatuzumab tetraxetan (anti-alfa-fetoproteína), tigatuzumab (anti-TRAIL-2), tucotuzumab celmoleukin (anti-EpCAM), veltuzumab (anti-CD20), aselizumab (anti-CD62L), apolizumab (anti-HLA-DRB), benralizumab (anti-CD125), cedelizumab (anti-CD4), epratuzumab (anti-CD22), erlizumab (anti-CD18), fontolizumab (antiinterferón-Y), mepolizumab (anti-IL5), ocrelizumab (anti-CD20), pascolizumab (anti-IL4), pexelizumab (anticomponente 5), PRO-140 (anti-CCR5), reslizumab (anti-IL5), rontalizumab (antiinterferón-a), rovelizumab (anti-CD11, CD18), siplizumab (anti-CD2), talizumab (anti-IgE), teplizumab (anti-CD3), tocilizumab (anti-IL6R), vedolizumab (anti-a4p7-integrina), visilizumab (anti-CD3), ibalizumab (anti-CD4), tefibazumab (antifactor de aglomeración A), tadocizumab (anti-anbp<3>-integrina), bapineuzumab (anti-p-amiloide), solanezumab (anti-pamiloide), tanezumab (anti-NGF), urtoxazumab (anti-subunidad II B de la toxina similar a Shiga de E. coli), felvizumab (antivirus respiratorio sincitial), motavizumab (glucoproteína F del antivirus respiratorio sincitial) y lebrikizumab (anti-IL13).
Los anticuerpos humanos adicionales que se pueden formular como se describe en la presente memoria incluyen atorolimumab (antifactor Rh), fresolimumab (anti-TGFp-1, -2 y -3), lerdelimumab (anti-TGFp-2), metelimumab (anti-TGFp-1), morolimumab (antifactor Rh), ipilimumab (anti-CTLA-4), tremelimumab (anti-CTLA-4), bertilimumab (anti-CCL11), zanolimumab (anti-CD4), briakinumab (anti-IL12, -23), canakinumab (anti-IL1 p), ustekinumab (anti-IL12, -23), adecatumumab (anti-EpCAM), belimumab (antifactor activador de células B), cixutumumab antirreceptor de IGF-1), conatumumab (anti-TRAIL-R2), figitumumab (antirreceptor de IGF-1), iratumumab (anti-CD30), lexatumumab (anti-TRAIL-R2), lucatumumab (anti-CD40), mapatumumab (anti-TRAIL-R4), necitumumab (anti-EGFR), olaratumab (anti-PDGF-Ra), pritumumab (antivimentina), robatumumab (antirreceptor de IGF-1), votumumab (antiantígeno tumoral CTAA16.88), zalutumumab (anti-EGFR), stamulumab (antimiostatina), efungumab (antihongo HSP90), exbivirumab (antiantígeno de superficie de la hepatitis B), foravirumab (antiglicoproteína de la rabia), libivirumab (antiantígeno de superficie de la hepatitis B), rafivirumab (antiglicoproteína de la rabia), regavirumab (antiglicoproteína B del citomegalovirus), sevirumab (anticitomegalovirus), tuvirumab (antivirus de la hepatitis B), panobacumab (anti-pseudomonas aeruginosa serotipo IATS 011), raxibacumab (antitoxina del ántrax), ramucirumab (anti-VEGF-R2) y gantenerumab (anti-pamiloide).
En determinadas realizaciones, los derivados conjugados que comprenden anticuerpos monoclonales, que son inmunoglobulinas IgG, y un polímero químicamente inerte tal como PEG también se pueden formular según la invención. Entre estos derivados se encuentra el certolizumab pegol.
La proteína de anticuerpo puede aislarse de fuentes naturales o ser una proteína recombinante.
En determinadas realizaciones, la proteína de anticuerpo es sustancialmente pura, es decir, la composición comprende una sola proteína de anticuerpo y ninguna cantidad sustancial de ninguna proteína adicional. En realizaciones preferidas, la proteína de anticuerpo comprende por lo menos el 99 %, preferiblemente por lo menos el 99,5 % y más preferiblemente por lo menos aproximadamente el 99,9 % del contenido proteico total de la composición. En realizaciones preferidas, la proteína de anticuerpo es suficientemente pura para su uso como en una composición farmacéutica.
La proteína de anticuerpo es preferiblemente una proteína de un anticuerpo terapéutico. Dicha proteína de anticuerpo tiene una actividad terapéutica o profiláctica deseable y está indicada para el tratamiento, inhibición o prevención de una enfermedad o trastorno médico.
En una realización, la proteína de anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, en el que la proteína de anticuerpo es una inmunoglobulina IgG, seleccionada entre trastuzumab, rituximab, bevacizumab, cetuximab e ipilimumab.
La proteína de anticuerpo está presente en una concentración de 10 mg/mL a 200 mg/mL.
La solución acuosa de la presente invención comprende un agente quelante que es un multianión, que es el EDTA, como agente estabilizador. Por multianión se entiende una especie que tiene por lo menos dos centros aniónicos por molécula, al pH concreto de la solución. Por agente quelante se entiende un agente capaz de formar complejos con iones metálicos tales como los iones calcio, magnesio, hierro y/o zinc. El anión EDTA se introduce preferiblemente en la solución acuosa en forma de una sal de ácido etilendiaminotetraacético, tal como sal disódica o tetrasódica. De forma alternativa, se puede introducir en forma de ácido etilendiaminotetraacético con el posterior ajuste del pH al nivel requerido. El EDTA se puede emplear como una forma de sal adecuada (p. ej., como una sal de sodio) o como una forma ácida que forma un multianión en solución. El EDTA está presente en una concentración de 0,1 mM a 10 mM.
La solución acuosa de la invención también comprende un poliol C3 como agente estabilizador que se selecciona entre 1,2-propanodiol (también conocido como propano-1,2-diol o propilenglicol) y glicerol (también conocido como 1,2,3-propanotriol, glicerín o glicerina). En una realización, el poliol C3 es 1,2-propanodiol. En otra realización, el poliol C3 es glicerol. En una realización adicional, el poliol C3 es una mezcla de 1,2-propanodiol y glicerol. El poliol C3 está presente en una concentración de 100 mM a 500 mM, tal como aproximadamente 150 mM a aproximadamente 400 mM, o aproximadamente 150 mM a aproximadamente 300 mM. Si hay más de un poliol C3 presente en la solución acuosa, entonces la concentración se refiere a la concentración total de polioles C3.
Típicamente, el pH de la solución acuosa de la presente invención está entre pH 4,0 y pH 8,0, tal como entre pH 5,0 y pH 7,0 o entre pH 5,0 y pH 6,5.
La solución acuosa de la invención comprende además un tampón para estabilizar el pH de la formulación, que también puede seleccionarse para mejorar la estabilidad de la proteína de anticuerpo. De manera adecuada, el tampón se selecciona del grupo que consiste en histidina, succinato, maleato, acetato, fosfato y TRIS. En una realización, el tampón es un tampón de fosfato.
En una realización, se selecciona un tampón para que tenga un pKa cerca del pH de la composición; por ejemplo, la histidina se emplea de manera adecuada como tampón cuando el pH de la composición está en el intervalo de 5,0 a 7,0. Para mencionar otro ejemplo, el fosfato se emplea de manera adecuada como tampón cuando el pH de la composición está en el intervalo de 6,1 a 8,1. De forma alternativa, en otra realización, la solución de la invención se estabiliza adicionalmente como se divulga en el documento WO2008/084237A2, que describe una formulación que comprende una proteína y uno o más aditivos, caracterizada por que el sistema está sustancialmente libre de un tampón convencional, es decir, un compuesto con un grupo ionizable que tiene un pKa dentro de 1 unidad del pH de la formulación en el intervalo de temperatura de almacenamiento previsto de la composición, tal como 25 °C. En esta realización, el pH de la formulación se establece en un valor en el que la formulación tiene una estabilidad máxima medible con respecto al pH; el uno o más aditivos (tampones desplazados) son capaces de intercambiar protones con el compuesto de insulina y tienen valores pKa por lo menos 1 unidad mayor o menor que el pH de la formulación en el intervalo de temperatura de almacenamiento previsto de la formulación. Los aditivos pueden tener grupos ionizables que tengan el pKa entre 1 y 5 unidades de pH, preferiblemente entre 1 y 3 unidades de pH, más preferiblemente entre 1,5 y 2,5 unidades de pH, del pH de la formulación acuosa en el intervalo de temperatura previsto de almacenamiento de la composición (p. ej., 25 °C). Dichos aditivos pueden emplearse típicamente en una concentración de 0,5 a 10 mM, p. ej., 2 a 5 mM.
Típicamente, el tampón está presente en una concentración de aproximadamente 0,5 mM a aproximadamente 50 mM, tal como por ejemplo de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 20 mM, p. ej., de aproximadamente 2 mM a aproximadamente 5 mM.
Las soluciones acuosas de la invención comprenden un tensioactivo no iónico tal como un glicósido de alquilo, p. ej., dodecilmaltósido; un tensioactivo de polisorbato tal como polisorbato 80 o polisorbato 20; un éter alquílico de polietilenglicol, p. ej., seleccionado entre éter dodecílico de polietilenglicol (2), éter oleílico de polietilenglicol (2) y éter hexadecílico de polietilenglicol (2); un copolímero de bloques de polietilenglicol y polipropilenglicol, tal como poloxámero 188, poloxámero 407, poloxámero 171 o poloxámero 185; o un éter alquilfenílico de polietilenglicol, tal como 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil) fenil-polietilenglicol. El tensioactivo no iónico está presente en una concentración de 10 pg/mL a 2000 pg/mL, tal como aproximadamente 50 pg/mL a aproximadamente 1000 pg/mL, p. ej., aproximadamente 100 pg/mL a aproximadamente 500 pg/mL.
La solución acuosa de la invención puede abarcar un amplio intervalo de osmolaridad, que incluye soluciones acuosas hipotónicas, isotónicas e hipertónicas. De manera adecuada, la solución acuosa de la invención es sustancialmente isotónica. En una realización, la solución acuosa de la invención es isotónica. De manera adecuada, la osmolaridad de la solución acuosa se selecciona para minimizar el dolor según la vía de administración, p. ej., en el momento de la inyección. Las soluciones acuosas preferidas tienen una osmolaridad en el intervalo de aproximadamente 200 mOsm/L a aproximadamente 500 mOsm/L. Preferiblemente, la osmolaridad está en el intervalo de aproximadamente 250 mOsm/L a aproximadamente 350 mOsm/L. Más preferiblemente, la osmolaridad es de aproximadamente 300 mOsm/L.
La tonicidad de la solución acuosa se puede ajustar con un modificador de la tonicidad. Los modificadores de tonicidad pueden estar con carga o sin carga.
Los ejemplos de modificadores de tonicidad con carga incluyen sales tales como una combinación de iones de sodio, potasio, magnesio o calcio, con iones de cloruro, sulfato, carbonato, sulfito, nitrato, lactato, succinato, acetato o maleato (especialmente cloruro de sodio o sulfato de sodio, en particular cloruro de sodio). Con esta finalidad también pueden utilizarse aminoácidos tales como la glicina, la histidina o la arginina. En una realización, el modificador de la tonicidad con carga se selecciona del grupo que consiste en cloruro de sodio, sulfato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio, glicina, histidina y arginina. Un modificador de la tonicidad con carga de este tipo típicamente está presente en una concentración de aproximadamente 25 mM a aproximadamente 500 mM, tal como de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 250 mM, p. ej., aproximadamente 150 mM.
Los ejemplos de modificadores de tonicidad sin carga incluyen azúcares, alcoholes de azúcar y otros polioles, tales como sacarosa, trehalosa, manitol, rafinosa, lactosa, dextrosa, sorbitol o lactitol, o polietilenglicoles tales como PEG300 o PEG400. En una realización, el modificador de la tonicidad sin carga es sacarosa, trehalosa, manitol, sorbitol, PEG300 o PEG400. El poliol C3 seleccionado entre glicerol y 1,2-propanodiol, que es un componente requerido de la solución acuosa de la invención, puede funcionar como un modificador de la tonicidad sin carga. Sin embargo, la referencia a una solución acuosa de la invención que "además" comprende un modificador de la tonicidad sin carga pretende referirse a un componente adicional que se añadirá a la solución. Por tanto, la solución acuosa puede comprender además un modificador de la tonicidad sin carga que sea distinto del 1,2-propanodiol y el glicerol. Un modificador de la tonicidad sin carga de este tipo típicamente está presente en una concentración de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 1000 mM, como por ejemplo de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 500 mM, p. ej., aproximadamente 300 mM.
La solución acuosa de la invención puede incluir opcionalmente un conservante, de manera adecuada seleccionado entre fenol, m-cresol, clorocresol, alcohol bencílico, propilparabeno, metilparabeno, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio. Cuando está presente, el conservante está en una concentración de aproximadamente 0,01 mM a aproximadamente 100 mM. Un conservante seleccionado entre fenol, m-cresol, clorocresol, alcohol bencílico, propilparabeno, metilparabeno puede estar presente, p. ej., en una concentración de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 100 mM, tal como aproximadamente 20 mM a aproximadamente 80 mM, p. ej., aproximadamente 25 mM a aproximadamente 50 mM. Un conservante seleccionado entre cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio puede estar presente, p. ej., en una concentración de aproximadamente 0,01 mM a aproximadamente 1 mM, tal como aproximadamente 0,05 mM a aproximadamente 0,5 mM, p. ej., aproximadamente 0,05 mM a aproximadamente 0,2 mM.
Los autores de la presente invención han descubierto que la estabilidad de una proteína de anticuerpo, que es un anticuerpo monoclonal, en el que la proteína de anticuerpo es una inmunoglobulina IgG, en una solución acuosa se mejora mediante la adición de una mezcla de (i) un agente quelante que contiene EDTA presente en una concentración de 0,1 a 10 mM; (ii) un poliol C3 que se selecciona entre glicerol y 1,2-propanodiol, presente en una concentración de 100 a 500 mM; (iii) un tensioactivo no iónico presente en una concentración de 10 a 2000 pg/mL; y (iv) un tampón. Se ha observado que la adición de un agente quelante, que es el EDTA, mejora la estabilidad de una proteína de anticuerpo, que es un anticuerpo monoclonal, en el que la proteína de anticuerpo es una inmunoglobulina IgG, en una solución acuosa. De forma sorprendente, el efecto estabilizador del EDTA aumenta todavía más con la adición de un poliol C3 que se selecciona entre glicerol y 1,2-propanodiol. Sin quedar vinculado a ninguna teoría, se cree que el efecto estabilizador del agente quelante que es el EDTA se debe a una combinación de (i) las interacciones de la carga con parches cargados positivamente en la superficie de la proteína y (ii) la eliminación de metales traza que pueden catalizar procesos de degradación.
Sin quedar vinculado a ninguna teoría, se cree que el efecto estabilizador adicional de un poliol C3 que se selecciona entre glicerol y 1,2-propanodiol, se debe a las interacciones óptimas de enlaces hidrófobos y de hidrógeno en la superficie de la proteína de los polioles pequeños, lo que da lugar a una conformación más ajustada y una tensión interfacial modificada entre las moléculas de proteína, lo que a su vez da lugar a una menor exposición de los sitios de reacción, así como también a una menor probabilidad de eventos de agregación irreversibles.
En una realización, la relación (mM/mM) entre el agente quelante que es el EDTA y el poliol C3 que se selecciona entre glicerol y 1,2-propanodiol está entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 1:500, p. ej., entre aproximadamente 1:20 y aproximadamente 1:200.
En una realización, la relación (peso/peso) entre la proteína de anticuerpo, que es un anticuerpo monoclonal, en el que la proteína de anticuerpo es una inmunoglobulina IgG, y el agente quelante que es el EDTA está entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 500:1, p. ej., entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 200:1. En otra realización, la relación (peso/peso) entre la proteína de anticuerpo, que es un anticuerpo monoclonal, en el que la proteína de anticuerpo es una inmunoglobulina IgG, y el agente quelante que es el EDTA está entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 1000:1, p. ej., entre aproximadamente 50:1 y aproximadamente 200:1.
En una realización, la relación (peso/peso) entre la proteína de anticuerpo, que es un anticuerpo monoclonal, en el que la proteína de anticuerpo es una inmunoglobulina IgG, y el poliol C3 que se selecciona entre glicerol y 1,2-propanodiol está entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 200:1, p. ej., entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 50:1. En otra realización, la relación (peso/peso) entre la proteína de anticuerpo, que es un anticuerpo monoclonal, en el que la proteína de anticuerpo es una inmunoglobulina IgG, y el poliol C3 que se selecciona entre glicerol y 1,2-propanodiol está entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 200:1, p. ej., entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 50:1.
Se espera que la adición de una mezcla de quelante que es el EDTA y un poliol C3 que se selecciona entre glicerol y 1,2-propanodiol a una solución acuosa de proteína de anticuerpo, que es un anticuerpo monoclonal, en el que la proteína de anticuerpo es una inmunoglobulina IgG, mejore la estabilidad de la proteína de anticuerpo, p. ej., como se muestra en el Ejemplo 1. La mezcla de un agente quelante que es el EDTA y un poliol C3 que se selecciona entre glicerol y 1,2-propanodiol se denomina mezcla estabilizadora.
La "estabilidad" de una proteína de anticuerpo o una "mezcla estabilizadora" típicamente se refiere a una reducción de la degradación de la proteína de anticuerpo durante el almacenamiento. En una realización, "estabilidadVestabilizadora" se refiere a la estabilidad física, p. ej., pérdida de estructura cuaternaria, terciaria o secundaria, agregación o formación de partículas. En otra realización, "estabilidadVestabilizadora" se refiere a la estabilidad química, p. ej., procesos que implican un cambio covalente tal como desamidación, isomerización del aspartato, oxidación o corte hidrolítico.
Se espera que la adición de una mezcla de un agente quelante que es el EDTA, y un poliol C3 que se selecciona entre glicerol y 1,2-propanodiol, a una solución acuosa que comprende una proteína de anticuerpo, que es un anticuerpo monoclonal, en el que la proteína de anticuerpo es una inmunoglobulina IgG, pueda mejorar la estabilidad de la proteína de anticuerpo y, en particular, reducir la tasa de agregación de proteínas de anticuerpo, en comparación con la misma solución que carece del agente quelante que es el EDTA, y un poliol C3 que se selecciona entre glicerol y 1,2-propanodiol, después del almacenamiento en las mismas condiciones por la misma cantidad de tiempo.
La presente invención proporciona así el uso de una mezcla de (i) un agente quelante que es el EDTA presente en una concentración de 0,1 a 10 mM; (ii) un poliol C3 seleccionado entre glicerol y 1,2-propanodiol presente en una concentración de 100 a 500 mM; (iii) un tensioactivo no iónico presente en una concentración de 10 a 2000 pg/mL; y (iv) un tampón, para estabilizar una proteína de anticuerpo, que es un anticuerpo monoclonal, en el que la proteína de anticuerpo es una inmunoglobulina IgG presente en una concentración de 10 a 200 mg/mL en una solución acuosa para su almacenamiento. Todas las realizaciones descritas anteriormente en la presente memoria en referencia a la solución acuosa de la invención se aplican igualmente al uso de la invención.
También se proporciona el uso de una mezcla de un agente quelante que es el EDTA presente en una concentración de 0,1 a 10 mM, (ii) un poliol C3 seleccionado entre glicerol y 1,2-propanodiol presente en una concentración de 100 a 500 mM; (iii) un tensioactivo no iónico presente en una concentración de 10 a 2000 pg/mL; y (iv) un tampón para inhibir la formación de especies de alto peso molecular de una proteína de anticuerpo, que es un anticuerpo monoclonal, en el que la proteína de anticuerpo es una inmunoglobulina IgG presente en una concentración de 10 a 200 mg/mL en solución acuosa durante el almacenamiento.
También se proporciona el uso de una mezcla de un agente quelante que es el EDTA presente en una concentración de 0,1 a 10 mM, (ii) un poliol C3 seleccionado entre glicerol y 1,2-propanodiol presente en una concentración de 100 a 500 mM; (iii) un tensioactivo no iónico presente en una concentración de 10 a 2000 pg/mL; y (iv) un tampón para inhibir la formación de partículas visibles en una solución acuosa de una proteína de anticuerpo, que es un anticuerpo monoclonal, en el que la proteína de anticuerpo es una inmunoglobulina IgG presente en una concentración de 10 a 200 mg/mL durante el almacenamiento.
También se proporciona el uso de una mezcla de un agente quelante que es el EDTA presente en una concentración de 0,1 a 10 mM, (ii) un poliol C3 seleccionado entre glicerol y 1,2-propanodiol presente en una concentración de 100 a 500 mM; (iii) un tensioactivo no iónico presente en una concentración de 10 a 2000 pg/mL; y (iv) un tampón para inhibir la formación de especies análogas de una proteína de anticuerpo que es un anticuerpo monoclonal en el que la proteína de anticuerpo es una inmunoglobulina IgG presente en una concentración de 10 a 200 mg/mL en solución acuosa durante el almacenamiento.
También se proporciona el uso de una mezcla de un agente quelante que es el EDTA presente en una concentración de 0,1 a 10 mM, (ii) un poliol C3 seleccionado entre glicerol y 1,2-propanodiol presente en una concentración de 100 a 500 mM; (iii) un tensioactivo no iónico presente en una concentración de 10 a 2000 pg/mL; y (iv) un tampón para inhibir la desamidación de una proteína de anticuerpo que es un anticuerpo monoclonal en el que la proteína de anticuerpo es una inmunoglobulina IgG presente en una concentración de 10 a 200 mg/mL en solución acuosa durante el almacenamiento.
También se proporciona el uso de una mezcla de un agente quelante que es el EDTA presente en una concentración de 0,1 a 10 mM, (ii) un poliol C3 seleccionado entre glicerol y 1,2-propanodiol presente en una concentración de 100 a 500 mM; (iii) un tensioactivo no iónico presente en una concentración de 10 a 2000 pg/mL; y (iv) un tampón para inhibir la formación de productos de degradación de bajo peso molecular en una solución acuosa de una proteína de anticuerpo que es un anticuerpo monoclonal en el que la proteína de anticuerpo es una inmunoglobulina IgG presente en una concentración de 10 a 200 mg/mL durante el almacenamiento.
El término "especie de alto peso molecular", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a cualquier componente del contenido proteico del anticuerpo que tiene un peso molecular aparente por lo menos aproximadamente el doble del peso molecular de la proteína precursora del anticuerpo activo. Es decir, las especies de alto peso molecular son agregados multiméricos de la proteína precursora del anticuerpo. Los agregados multiméricos pueden comprender las moléculas de proteína precursora de anticuerpo con una conformación considerablemente alterada o pueden ser un ensamblaje de las unidades de proteína precursora en la conformación natural o casi natural. La determinación de especie de alto peso molecular se puede realizar utilizando métodos conocidos en la técnica, que incluyen cromatografía de exclusión por tamaño, electroforesis, ultracentrifugación analítica/velocidad de sedimentación, dispersión de luz, dispersión de luz dinámica, dispersión de luz estática y fraccionamiento de flujo de campo.
El término "productos de degradación de bajo peso molecular", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a cualquier componente del contenido proteico del anticuerpo que tiene un peso molecular aparente menor que el peso molecular de la proteína precursora del anticuerpo activo. Es decir, los productos de degradación de bajo peso molecular son fragmentos de la proteína precursora del anticuerpo. La determinación de especie de alto peso molecular se puede realizar utilizando métodos conocidos en la técnica, que incluyen cromatografía de exclusión por tamaño, electroforesis, ultracentrifugación analítica/velocidad de sedimentación, dispersión de luz, dispersión de luz dinámica, dispersión de luz estática y fraccionamiento de flujo de campo.
El término "especie análoga", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a cualquier componente del contenido proteico del anticuerpo formado por una modificación química de la proteína precursora del anticuerpo, tal como una especie desamidada o una especie oxidada. Las especies análogas se detectan de manera adecuada mediante cromatografía de intercambio catiónico, cromatografía de fase inversa o electroforesis capilar.
De manera adecuada, una solución acuosa de la invención es lo suficientemente estable como para que permanezca sustancialmente libre de partículas visibles después del almacenamiento a 30 °C durante por lo menos uno, dos o tres meses. Las partículas visibles se detectan de manera adecuada utilizando la monografía de la Farmacopea Europea 2.9.20. (Contaminación por partículas: partículas visibles).
De manera adecuada, la solución acuosa de la invención es lo suficientemente estable como para que la concentración de especies análogas permanezca baja durante un almacenamiento prolongado.
En una realización, la solución acuosa de la invención conserva por lo menos el 95 %, p. ej., por lo menos el 96 %, p. ej., por lo menos el 97 %, p. ej., por lo menos el 98 %, p. ej., por lo menos el 99 % de la proteína precursora del anticuerpo (en peso del total de proteína de anticuerpo) después del almacenamiento a 30 °C durante uno, dos o tres meses. El porcentaje de proteína de anticuerpo (en peso del total de proteína de anticuerpo) se puede determinar mediante cromatografía de exclusión por tamaño, cromatografía de intercambio catiónico, cromatografía de fase inversa o electroforesis capilar.
En una realización, la presencia de la mezcla de agente quelante, que es el EDTA, y un poliol C3 que se selecciona entre glicerol y 1,2-propanodiol limita el aumento de las especies de proteínas de anticuerpos de alto peso molecular a no más del 5 % (en peso del total de proteína de anticuerpo) después del almacenamiento a 40 °C durante un mes, de manera adecuada a no más del 3 % y más adecuadamente a no más del 2 %. En una realización, la presencia de una mezcla de un agente quelante que es el EDTA y un poliol C3 que se selecciona entre glicerol y 1,2-propanodiol limita el aumento de las especies de proteínas de anticuerpos de alto peso molecular a no más del 5 % (en peso del total de proteína de anticuerpo) después del almacenamiento a 2-8 °C durante hasta dos años, de manera adecuada a no más del 3 % y más adecuadamente a no más del 2 %. La cuantificación de las especies de alto peso molecular se realiza como porcentaje en peso del total de proteína de anticuerpo (es decir, la proteína de anticuerpo monoclonal) en la solución acuosa.
En una realización, la presencia de la mezcla de un agente quelante que es el EDTA, y un poliol C3 que se selecciona entre glicerol y 1,2-propanodiol limita el aumento de las especies de proteínas de anticuerpos de alto peso molecular en por lo menos un 10 %, preferiblemente en por lo menos un 25 %, y más preferiblemente en por lo menos un 50 % en comparación con una solución acuosa que carece del agente quelante que es el EDTA, y el poliol C3 que se selecciona entre glicerol y 1,2-propanodiol pero que por lo demás es idéntica, después del almacenamiento en las mismas condiciones por la misma cantidad de tiempo.
En una realización, la presencia de la mezcla de un agente quelante que es el EDTA y un poliol C3 que se selecciona entre glicerol y 1,2-propanodiol mantiene una solución acuosa de una proteína de anticuerpo (es decir, proteína de anticuerpo monoclonal) libre de agregados visibles mientras que se observa la formación de agregados visibles en una solución acuosa que carece de la mezcla del agente quelante que es el EDTA y un poliol C3 que se selecciona entre glicerol y 1,2-propanodiol pero que por lo demás es idéntica, después del almacenamiento en las mismas condiciones y por la misma cantidad de tiempo. La cuantificación de agregados visibles se puede realizar mediante la medición de la turbidez u otros tipos de dispersión de luz.
De manera adecuada, la solución acuosa de la invención comprende no más del 5 % (en peso del total de proteína) de especies de alto peso molecular después del almacenamiento a 40°C durante por lo menos uno, dos o tres meses. En una realización, la cantidad de especies de alto peso molecular aumenta no más del 5 % (en peso del total de proteína de anticuerpo), preferiblemente no más del 3 %, después del almacenamiento a 40 °C durante por lo menos uno, dos o tres meses. La cuantificación de las especies de alto peso molecular se expresa como porcentaje en peso del total de proteína de anticuerpo en la solución acuosa.
De manera adecuada, la solución acuosa de la invención debe presentar un aumento en especies de alto peso molecular durante el almacenamiento que sea por lo menos el 10 % menor, preferiblemente por lo menos el 25 % menor, más preferiblemente por lo menos el 50 % menor, que una solución acuosa que carece de una mezcla de un agente quelante que sea EDTA, y un poliol C3 que se selecciona entre glicerol y 1,2-propanodiol pero que por lo demás es idéntica, después del almacenamiento en las mismas condiciones y por la misma cantidad de tiempo.
En una realización, la solución acuosa de la invención es una composición farmacéutica adecuada para la administración de una proteína de un anticuerpo terapéutico a un sujeto que la necesita. Dichas composiciones se pueden utilizar en un método para administrar la proteína terapéutica al sujeto.
También se describe un método para administrar una proteína de un anticuerpo terapéutico a un sujeto que lo necesita. El método comprende la etapa de administrar una solución acuosa que comprende una proteína de anticuerpo, un agente quelante que es un multianión y un poliol C3. Preferiblemente, la composición se administra mediante inyección por vía intravenosa, por vía subcutánea o intramuscular, o infusión. Más preferiblemente, la composición se administra mediante inyección por vía subcutánea.
También se describe una composición farmacéutica envasada adecuada para su administración a un sujeto que la necesita. La composición farmacéutica comprende una solución acuosa que comprende una proteína de anticuerpo, un agente quelante que es un multianión y un poliol C3. La composición farmacéutica se envasa preferiblemente en un vial adecuado para la introducción de una aguja para extraer la solución. En una realización, la composición farmacéutica se envasa en un vial de vidrio con un tapón de goma. La composición farmacéutica envasada puede proporcionarse como un kit, que comprende además instrucciones de uso y, opcionalmente, una jeringa adecuada para la administración por vía intramuscular o subcutánea. De forma alternativa, la composición farmacéutica envasada se puede proporcionar en forma de una jeringa desechable precargada adecuada para la administración por vía intramuscular o subcutánea. Un dispositivo autoinyector precargado también sería adecuado para la administración por vía intramuscular o subcutánea.
El término "farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a componentes de una composición farmacéutica que son adecuados para el uso y el modo de administración previstos en el cuerpo de un ser humano o un animal, tal como un mamífero, sin consecuencias adversas indebidas, tal como toxicidad, irritación y respuesta alérgica y con una relación riesgo/beneficio razonable.
Abreviaturas
EDTA etilendiaminotetraacetato
PEG polietilenglicol
HMWS especie de alto peso molecular
SEC cromatografía de exclusión por tamaño
CEX cromatografía de intercambio catiónico
Ejemplos
Materiales
La sal disódica de EDTA (Mw 372 Da), 1,2-propanodiol (Mw 76 Da), glicerol (Mw 92 Da), manitol (Mw 182 Da), NaCI (Mw 58 Da), trehalosa (Mw 342 Da) se obtuvieron de Sigma Aldrich.
Métodos para evaluar la estabilidad de una proteína de anticuerpo
(a) Evaluación visual
Las partículas visibles se detectan de manera adecuada utilizando la monografía de la Farmacopea Europea 2.9.20. (Contaminación por partículas: partículas visibles). El aparato necesario consiste en una estación de visualización que comprende:
• un panel negro mate del tamaño apropiado colocado en posición vertical.
• un panel blanco antideslumbrante de tamaño apropiado colocado en posición vertical junto al panel negro.
•
• un portalámparas regulable equipado con una fuente de luz blanca adecuada y apantallada, y de un difusor de luz adecuado (es adecuado un iluminador de visualización que contenga dos tubos fluorescentes de 13 W, de 525 mm de longitud cada uno). La intensidad de la iluminación en el punto de visualización se mantiene entre 2000 lux y 3750 lux.
•
Se retiran las etiquetas adherentes del recipiente y se lava y seca el exterior. El recipiente se gira o invierte suavemente, procurando que no se introduzcan burbujas de aire, y se observa durante unos 5 s delante del panel blanco. El procedimiento se repite delante del panel negro. Se registra la presencia de cualquier partícula. Las puntuaciones visuales se clasifican de la siguiente manera:
Puntuación visual 1: Solución transparente, prácticamente libre de partículas.
Puntuación visual 2: ~5 partículas muy pequeñas
Puntuación visual 3: ~10-20 partículas muy pequeñas
Puntuación visual 4: 20-50 partículas, incluidas partículas más grandes
Puntuación visual 5: >50 partículas, incluidas partículas más grandes
Si bien las partículas en muestras con puntuaciones visuales de 4 y 5 son claramente detectables en una evaluación visual informal bajo luz normal, las muestras con puntuaciones visuales de 1 a 3 en general aparecen como soluciones transparentes en la misma evaluación. Las muestras con puntuaciones visuales de 1 a 3 se consideran "aprobado"; las muestras con puntuaciones visuales de 4 a 5 se consideran "suspenso". (b) Cromatografía de exclusión por tamaño (SEC)
La cantidad de especies de alto peso molecular se mide utilizando una columna de exclusión por tamaño S3000 (o equivalente) de 300 x 7,8 mm con una precolumna. La fase móvil es fosfato de potasio pH 6,5, con un caudal de 0,4 ml/min, volumen de inyección de 1 pl detectado a 210 y 280 nm. Los resultados se expresan como porcentaje de especies de alto peso molecular (HMWS), es decir, la suma de todas las áreas de los picos correspondientes a la proteína agregada sobre la suma de todos los picos relacionados con la proteína en el cromatograma. Se puede observar una pequeña variabilidad de un momento en el tiempo a otro momento en el tiempo en términos de los valores absolutos del porcentaje de HMWS, por ejemplo, debido al uso repetido de columnas de exclusión por tamaño. Sin embargo, en un momento en el tiempo determinado las muestras se someten a prueba utilizando la columna en las mismas condiciones, por lo que los valores generados en el momento en el tiempo representan una muy buena indicación de la estabilidad relativa de la proteína en las soluciones acuosas sometidas a prueba.
(b) Cromatografía de intercambio catiónico (CEX)
La cantidad de especies análogas se mide utilizando una columna Protein-Pak Hi Res SP. La fase móvil A es fosfato de sodio 20 mM (pH 6,5); la fase móvil B es fosfato de sodio 20 mM NaCl 0,5 M (pH 6,0). Se utiliza el gradiente de elución siguiente: 0 min - 100 % A, 4 min - 80 % A, 10 min - 55 % A, 12 min - 0 % A. Caudal de 1,0 ml/min; el volumen de inyección es de 3 pl, con detección UV a 214 nm. Los resultados se expresan como porcentaje del pico principal (es decir, proteína natural), porcentaje de especies ácidas y porcentaje de especies básicas. % Especies análogas = % especies ácidas % especies básicas.
Ejemplo de referencia 1
Se investigó el efecto del EDTA y los polioles C3 sobre la estabilidad del abatacept (125 mg/ml). El efecto se sometió a prueba en una solución de fondo que contenía fosfato de sodio (5 mM) y polisorbato 80 (0,5 mg/ml). Todas las formulaciones sometidas a prueba se ajustaron a un pH 6,5. Los excipientes adicionales en las formulaciones sometidas a prueba se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Componentes adicionales en formulaciones de abatacept sometidos a prueba. Todas las formulaciones contenían abatacept (125 mg/ml), fosfato de sodio (5 mM) y polisorbato 80 (0,5 mg/ml) y se r n n H .
La estabilidad de las formulaciones 1 a 12 (Tabla 1) se sometió a prueba a 25 °C y 40 °C mediante evaluación visual y cromatografía de exclusión por tamaño (SEC). Los resultados se muestran en las Tabla 2 y 3. Se demostró que, en ausencia de EDTA, la estabilidad del abatacept fue ligeramente mejor en presencia de un modificador de la tonicidad sin carga (trehalosa o 1,2-propanodiol) que en presencia de un modificador de la tonicidad con carga (NaCl). La adición de EDTA pareció mejorar la estabilidad del abatacept, tanto con respecto a la evaluación visual como con respecto a la formación de HMWS. El grado de mejora fue mayor en las composiciones que comprendían las especies sin carga. De forma sorprendente, el grado de mejora fue mayor en las composiciones que comprendían un poliol C3 (1,2-propanodiol) que en las composiciones que comprendían un poliol más grande (trehalosa). Esto indica un efecto sinérgico entre el EDTA y el 1,2-propanodiol. Si bien el nivel más alto de EDTA sometido a prueba (50 mM) resultó en la mejor estabilidad con respecto a las especies de alto peso molecular, también pareció producir una puntuación visual ligeramente peor. Esto podría deberse al hecho de que los agregados más solubles (es decir, HMWS) se convierten en agregados insolubles en presencia de una alta concentración de EDTA.
Tabla 2: Puntuaciones visuales de las formulaciones 1 a 12 de abatacept tras el almacenamiento a 25 °C y 40 °C. Puntuación visual 1: solución transparente, prácticamente libre de partículas; puntuación visual 2: ~5 partículas muy pequeñas; puntuación visual 3: ~10-20 partículas muy pequeñas; puntuación visual 4: 20-50 partículas, incluidas partículas más grandes; puntuación visual 5: >50 partículas, incluidas partículas más randes.
Tabla 3: Estabilidad del abatacept (125 mg/ml) en las formulaciones 1-12 evaluada por SEC. Se evaluó la formación de HMWS des ués del almacenamiento a 25 °C 40 °C.
Ejemplo 2
Se investigó el efecto del EDTA y los polioles sobre la estabilidad del bevacizumab (25 mg/ml) a 40 °C. El efecto se sometió a prueba en una solución de fondo que contenía fosfato de sodio (5 mM) y polisorbato 20 (0,4 mg/ml). Todas las formulaciones sometidas a prueba se ajustaron a un pH 6,2. Los excipientes adicionales en las formulaciones sometidas a prueba se muestran en la Tabla 4. La estabilidad también se comparó con la composición del producto bevacizumab comercializado actualmente (Avastin®).
Tabla 4: Componentes adicionales en formulaciones de abatacept sometidos a prueba. Todas las
La estabilidad de las formulaciones 1 a 9 (Tabla 4) se sometió a prueba a 40 °C mediante evaluación visual. Los resultados se muestran en la Tabla 5. La formulación 1 (es decir, la composición de Avastin®) dio como resultado una puntuación visual de 5 después de 10 semanas de almacenamiento a 40 °C. De forma similar, se alcanzó una puntuación visual de 5 en composiciones que contenían fosfato de sodio 5 mM y un modificador de la tonicidad con carga (NaCl) o un modificador de la tonicidad sin carga (manitol, trehalosa o glicerol). Se observó una mejor puntuación visual en presencia de EDTA (10 o 50 mM). Sin embargo, el uso de EDTA en presencia de NaCl todavía produjo una peor puntuación visual que el uso de EDTA en presencia de un poliol C3 (glicerol), lo que indica un efecto sinérgico entre el EDTA y el poliol C3.
Tabla 5: Puntuaciones visuales de las formulaciones 1 a 9 de bevacizumab tras el almacenamiento a 40 °C. Puntuación visual 1: solución transparente, prácticamente libre de partículas; puntuación visual 2: ~5 partículas muy pequeñas; puntuación visual 3: ~10-20 partículas muy pequeñas; puntuación visual 4: 20-50 partículas, in l i rí l m r n n i n vi l : > r í l in l i rí l m r n .
A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto indique lo contrario, la palabra "comprender" y variaciones tales como "comprende" y "comprendiendo", se entenderá que implican la inclusión de un número entero, etapa, grupo de números enteros o grupo de etapas indicados, pero no la exclusión de cualquier otro número entero, etapa, grupo de números enteros o grupo de etapas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una solución acuosa que comprende una proteína de anticuerpo que es un anticuerpo monoclonal en el que la proteína de anticuerpo es una inmunoglobulina IgG presente en una concentración de 10 a 200 mg/ml y una mezcla estabilizadora de (i) un agente quelante que es el EDTA presente en una concentración de 0,1 a 10 mM; (ii) un poliol C3 que se selecciona entre glicerol y 1,2-propanodiol presente en una concentración de 100 a 500 mM; (iii) un tensioactivo no iónico presente en una concentración de 10 a 2000 pg/mL y (iv) un tampón.
2. Uso de una mezcla de (i) un agente quelante que es el EDTA presente en una concentración de 0,1 a 10 mM; (ii) un poliol C3 que se selecciona entre glicerol y 1,2-propanodiol presente en una concentración de 100 a 500 mM; (iii) un tensioactivo no iónico presente en una concentración de 10 a 2000 pg/ml; y (iv) un tampón, para estabilizar una proteína de anticuerpo, que es un anticuerpo monoclonal, en el que la proteína de anticuerpo es una inmunoglobulina IgG presente en una concentración de 10 a 200 mg/ml en una solución acuosa para su almacenamiento.
3. Solución acuosa o uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el poliol C3 es 1,2-propanodiol.
4. Solución acuosa o uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el poliol C3 es glicerol.
5. Solución acuosa o uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el poliol C3 es una mezcla de 1,2-propanodiol y glicerol.
6. Solución acuosa o uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el anticuerpo monoclonal es un anticuerpo murino, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo humano.
7. Solución acuosa o uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el anticuerpo monoclonal se selecciona entre trastuzumab, rituximab, bevacizumab, cetuximab e ipilimumab.
8. Solución acuosa o uso de la reivindicación 7, en el que el anticuerpo monoclonal es bevacizumab.
9. Solución acuosa o uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el pH de la solución está entre pH 4,0 y pH 8,0.
10. Solución acuosa o uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el tampón se selecciona del grupo que consiste en histidina, succinato, maleato, acetato, fosfato y TRIS.
11. Solución acuosa o uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el tensioactivo no iónico se selecciona entre:
un glicósido de alquilo;
un tensioactivo de polisorbato;
un éter alquílico de polietilenglicol;
un copolímero de bloques de polietilenglicol y polipropilenglicol; y un éter alquilfenílico de polietilenglicol.
12. Solución acuosa o uso de la reivindicación 11, en el que el tensioactivo no iónico es un tensioactivo de polisorbato.
13. Solución acuosa o uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende además un modificador de la tonicidad sin carga.
14. Solución acuosa o uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende además un modificador de la tonicidad con carga.
15. Solución acuosa o uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende además un conservante seleccionado del grupo que consiste en fenol, m-cresol, clorocresol, alcohol bencílico, propilparabeno, metilparabeno, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio.
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