ES3018480T3 - Composiciones antiparasitarias para unción dorsal continua - Google Patents

Abstract

Se describe una composición veterinaria líquida para administración por unción o unción dorsal puntual que comprende al menos un compuesto de isoxazolina de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un potenciador de la penetración dérmica (mentol) y un sistema de disolventes (pirrolidona). También se describen métodos para usar y administrar dicha preparación en la prevención y el control de infestaciones parasitarias en animales de ganado. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones antiparasitarias para unción dorsal continua

Campo de la invención

La presente invención proporciona composiciones veterinarias para el control de parásitos en animales; el uso de estas composiciones contra los parásitos y métodos para prevenir o tratar infecciones e infestaciones parasitarias en animales.

Antecedentes de la invención

Varias plagas y parásitos pueden infestar o infectar a animales de ganado doméstico tales como ganado bovino, caballos, cerdos, ovejas y también animales de compañía tales como gatos y perros. Estas plagas y parásitos son muy molestos tanto para los animales como para sus propietarios.

Los ectoparásitos de animales tales como las garrapatas, ácaros, piojos y moscas molestan a los animales y pueden provocarles enfermedades, ya sea por sí mismos o por el transporte de patógenos transmitidos por vectores. Los animales de granja, tales como el ganado bovino u ovino, se ven afectados por diferentes parásitos, es decir, por garrapatas, piojos picadores y masticadores y moscas picadoras hematófagas y moscardones.

Los ectoparásitos de especial relevancia del ganado bovino son las garrapatas, por ejemplo,Rhipicephalus microplus(garrapata bovina) y R.decoloratusyR. annulatus.La infestación por garrapatas puede provocar importantes pérdidas económicas en la ganadería debido a la mala calidad del cuero, lana o piel de la oveja, a la mala calidad de la carne/tejidos, a un menor aumento de peso y a una menor producción de leche.

Es más, las garrapatas son además responsables en todo el mundo de la transmisión y propagación de muchas enfermedades. Son portadoras de enfermedades bacterianas (por ejemplo Rickettsia), víricas y protozoarias y provocan parálisis por garrapatas y toxicosis por garrapatas.

Las ovejas y otros animales domesticados sufren la infestación por una amplia selección de ectoparásitos tales como piojos, moscardones, garrapatas, moscas de la cabeza, moscas melófagas y sarna ovina. De particular importancia es el moscardón ovino, tal comoLucilia cuprina, L. serircata, Chrysomyia rufifaciesyCalliphora stygia,cuyas larvas constituyen un parásito que puede provocar importantes sufrimientos y pérdidas de producción en las ovejas infectadas. En ciertas épocas del año cuando los moscardones están activos, el moscardón adulto pone huevos sobre las ovejas. Cuando estos huevos eclosionan, el estadio larvario comienza a alimentarse de la carne de la oveja infectada, causando lo que se conoce como miasis cutánea o miasis ovina.

La administración de parasiticidas a los animales, especialmente al ganado, tal como al ganado vacuno y ovino, es un trabajo que requiere mucha mano de obra y que causa estrés y pérdida de peso corporal a los animales. Requiere una manipulación frecuente de los animales de granja, lo cual no es deseable, especialmente en los cebaderos y en los pastos.

Los derivados de benzamida sustituidos con isoxazolina son ectoparasiticidas conocidos.

Los derivados de benzamida sustituidos con isoxazolina se describieron por primera vez en el documento WO 2005/085216 (Nissan Chem. Ind ), como pesticidas con potencial para uso veterinario como insecticida y acaricida, y posteriormente se ha desarrollado aún más su uso como parasiticidas.

Mientras tanto, se han descrito muchas variantes de pesticidas de isoxazolina, por ejemplo en: documento WO 2007/079162, documento WO 2008/122375, documento WO 2009/002809, documento WO 2009/024541, documento WO 2009/080250, documento WO 2010/070068, documento WO 2010/079077, documento WO 2011/075591, documento WO 2011/124998, documento WO 2012/155352, documento WO 2012/155676, documento WO 2012/158396, documento WO 2015/048371, documentos WO 2015/066277 y EP 2865369.

Varios parasiticidas de isoxazolina fueron descritos específicamente para uso veterinario en la prevención o tratamiento de infestaciones por ectoparásitos. Son ejemplos:

Fluralaner (Número de registro CAS: 864731-61-3), Afoxolaner (NR CAS: 1093861-60-9), Lotilaner (NR CAS: 1369852-71-0), y Sarolaner (NR CAS: 1398609-39-6).

A pesar de las composiciones que comprenden agentes activos de isoxazolina individualmente o junto con otros agentes activos descritos en los documentos anteriormente, existe la necesidad de composiciones y métodos veterinarios eficaces para proteger específicamente a los animales de granja contra los ectoparásitos. Por lo tanto, la invención resuelve al menos un problema general y varios problemas específicos.

Las composiciones óptimas deben ser eficaces, tener un rápido inicio de la actividad y una larga duración de la actividad para evitar la necesidad de reaplicaciones frecuentes y ser seguras para el animal hospedador y los cuidadores y tener también una biodisponibilidad y un espectro de cobertura deseables.

Es más, la composición óptima debe ser lo suficientemente fácil de aplicar y tener una tendencia limitada a desaparecer con las lluvias, conservar la eficacia en animales mojados, secarse dentro de un plazo razonable sin que ello afecte al aspecto del animal, ser delicada con el pelaje del animal, tener una irritabilidad aceptable para la piel del animal y mantener su eficacia en el animal durante las actividades normales de éste, tal como la exposición al sol y al agua.

Para controlar los parásitos externos en animales de granja tales como las ovejas, el ganado bovino y otros animales, incluidos las cabras, cerdos, caballos y similares, es una práctica común emplear una aplicación tópica localizada de una composición para unción dorsal continua que contenga uno o más principios activos.

En el documento US 2013/0310372 se describen composiciones veterinarias para unción dorsal continua de compuestos AINE para el tratamiento de enfermedades antiinflamatorias sistémicas. Se conocen varios potenciadores de la permeación, incluidos mentol y N-metil-2-pirrolidona, para otras formulaciones transdérmicas de diversos compuestos de, por ejemplo, R. Ma, L. Fang, X.C. Niu, Y.X. Jiang, Z.G. He, Effect of ion-pairing on the permeation of glibenclamide through rat skin, Journal of Drug Delivery Science and Technology, 18, 4, 279-284, 2008 y Khire, A., Vavia, P. Bioavailability, bioequivalence, andin vitro-in vivocorrelation of oxybutynin transdermal patch in rabbits. Drug Deliv. and Transl. Res. 4, 105-115 (2014).

Los documentos WO 2012/089622 y WO2013/039948 divulgan composiciones para la administración tópica para unción puntual de compuestos de isoxazolina.

Por tanto, lo que se necesita en la técnica, son composiciones tópicas de compuestos de isoxazolina, que evitan uno o más de los inconvenientes mencionados anteriormente.

Sumario de la invención

1. La presente invención hace referencia a una composición veterinaria líquida para usar en la protección y el tratamiento de infestaciones parasitarias de animales bovinos que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de isoxazolina de fórmula (I)

en donde

R<1>= halógeno, CF3, OCF3 o CN;

n = un número entero de 0 hasta e incluyendo 3;

m = 1 o 2;

R<2>= haloalquilo C1-C3;

T = estructura anular: de 5 o 6 miembros o bicíclica, que está opcionalmente sustituida por uno o más radicales Y;

Y = metilo, halometilo, halógeno, CN, NO2, NH2-C=S, o dos radicales adyacentes Y juntos forman una cadena; Q = X-NR<3>R<4>, NR<3>-NR<6>-X-R<3>, X-R<3>o un anillo N-heteroarilo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales;

X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS;

R<3>= hidrógeno, metilo, haloetilo, halopropilo, halobutilo, metoximetilo, metoxietilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarboniletilo, tetrahidrofurilo, metilaminocarbonilmetilo, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetilo, propilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, propenilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilciclopropilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, cicloalquilo,

en donde

ZA = hidrógeno, halógeno, ciano o halometilo (CF3);

R<4>= hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilmetilo, cianometilaminocarbonilmetilo o haloetilaminocarboniletilo;

R<5>= H, alquilo o haloalquilo;

R<6>= H, alquilo o haloalquilo;

o en donde R<3>y R<4>juntos forman un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:

y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la composición se administra como un preparado para unción continua y comprende un portador farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un potenciador de la penetración dérmica y un sistema de disolvente, en donde el potenciador de la penetración dérmica comprende mentol y el sistema de disolvente comprende un disolvente de pirrolidona y

un disolvente volátil.

En otra realización, la composición comprende un éster de glicerol.

La composición se administra como un preparado para unción continua.

En una realización, la invención es una composición veterinaria líquida para usar en la protección del animal bovino contra la infestación por ectoparásitos, en donde se administra una dosis eficaz de la composición veterinaria líquida para unción dorsal continua como se describe en esta solicitud, a un animal que lo necesite.

En otra realización, la invención es una composición veterinaria líquida para usar en el tratamiento de una infestación por garrapatas, ácaros y/o piojos de un animal bovino en donde se administra una dosis eficaz de la composición veterinaria líquida para unción dorsal continua como se describe en esta solicitud a un animal que lo necesita.

En otra realización, la invención es una composición veterinaria líquida para usar en la protección o tratamiento de parásitos d como se describe en esta solicitud que comprende:

a) Incorporar dicha composición en un dispositivo de aplicación "de frasco a presión"; y

b) administrar una cantidad eficaz de dicha composición a un animal que la necesite mediante administración por unción dorsal continua sobre el lomo del animal.

Descripción de las figuras

La Figura 1 muestra la eficacia terapéutica frente a garrapatas(Rhipicephalus microplus)en ganado bovino que se obtuvo al administrar las composiciones para unción dorsal continua que comprenden 5 mg/kg de peso corporal de fluralaner al ganado bovino infestado de garrapatas desde el Día 1 hasta el día 22 del estudio. El gráfico muestra las composiciones de acuerdo con la invención N.° 72 (T2) y N.° 73 (T3) en comparación con las composiciones alternativas para unción dorsal continua (Tabla 4 - N.° 71 (T1) y N.° 74 (T4) en el día 0

La Figura 2 muestra la eficacia a largo plazo frente a garrapatas(Rhipicephalus microplus)en ganado bovino que se obtuvo al administrar las composiciones para unción dorsal continua al ganado bovino infestado de garrapatas desde el Día 23 hasta el día 115 del estudio.

La figura 3 ilustra en un gráfico la combinación de la información sobre el control diario de garrapatas en % de las Figuras 1 y 2 anteriores y la concentración plasmática de Fluralaner en la sangre.

Descripción detallada

La presente invención proporciona composiciones veterinarias líquidas que comprenden al menos un compuesto de isoxazolina, individualmente o junto con otros agentes activos y su uso en el control de parásitos de animales de granja, en donde tales animales de granja son animales bovinos.

Por lo tanto, un objeto de la invención es proporcionar una composición veterinaria líquida para usar en la prevención, tratamiento y control de parásitos, especialmente infección o infestación ectoparasitaria en un animal de ganado vacuno.

Una aplicación veterinaria para unción dorsal continua ventajosa sería aquella que permitiera una única administración, para proporcionar una protección eficaz de los animales tratados durante un periodo de tiempo prolongado, preferentemente durante un periodo de 21 días o más. Además de la duración de la eficacia, las características técnicas de la composición farmacéutica, por ejemplo, facilidad de aplicación (aplicabilidad/viscosidad), reacciones adversas (tolerancia local) y residuos en el cuerpo animal (especialmente en el ganado) son características importantes.

De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que las composiciones de acuerdo con la invención muestran generalmente una o más de tales características técnicas ventajosas.

Asimismo, se ha descubierto que una sola administración de tales composiciones generalmente proporciona una actividad potente contra uno o más ectoparásitos, mientras que también tiende a proporcionar un inicio rápido de la actividad, una larga duración de la actividad y/o perfiles de seguridad deseables para los animales hospedadores y el cuidador de los animales.

De manera sorprendente, se ha descubierto que estas composiciones para unción dorsal continua son (químicamente) estables, es decir, que el principio activo no se degrada y que no hay incompatibilidades causadas por los excipientes. Es más, las composiciones son fáciles de administrar a los animales.

Se entiende que la expresión preparado para unción continua se refiere a un concentrado listo para usar previsto para ser aplicado tópica y localmente sobre el animal con la ayuda de un dispositivo adecuado como un vaso dosificador o un frasco atomizador o un dispositivo automático de micropulverización.

La composición para unción dorsal continua se aplica típicamente vertiéndola en una o varias líneas o en un punto a lo largo de la línea media dorsal (lomo) o el hombro de un animal. Más usualmente, la composición se aplica vertiéndola a lo largo del lomo del animal, siguiendo la columna vertebral.

Tal administración para unción dorsal continua permite la aplicación dirigida de una pequeña cantidad de composición sobre la piel del animal a tratar de modo que el principio activo migra (se extiende) para proteger toda la superficie externa del animal y, si se desea, el principio activo (según la molécula) penetra en el cuerpo a través de la permeación de la piel y actúa por vía transdérmica. Preferentemente se obtienen niveles sanguíneos eficaces mediante la administración de la composición de acuerdo con la invención. Se conoce que la piel del ganado bovino es especialmente difícil para la administración transdérmica. Por lo tanto, fue inesperado obtener niveles sanguíneos eficaces tras la administración por unción dorsal continua de la composición de la invención. Aún más inesperada fue la duración de la protección. Por lo tanto, en una realización, la composición de acuerdo con la invención se administra al ganado bovino y protege a los animales bovinos de los ectoparásitos durante más de 2 semanas, preferentemente más de 4 semanas, más preferentemente más de 6 semanas, 8 semanas, 10 semanas u 12 semanas.

Las composiciones para unción dorsal continua pueden estar en forma de un líquido, emulsión, espuma, pasta, aerosol, ungüento, bálsamo o gel. Las composiciones típicas son formas farmacéuticas líquidas o semilíquidas. Habitualmente, la composición para unción dorsal continua es un líquido y tiene una viscosidad suficiente que impide el escurrimiento desde el pelaje o la piel de los animales mediante una adherencia suficiente al pelaje/piel del animal tras la administración, pero puede administrarse con facilidad, por ejemplo, expulsando la cantidad correcta del recipiente a distintas temperaturas.

Las formas farmacéuticas líquidas que serían adecuadas como composición para unción dorsal continua suelen ser soluciones, suspensiones o emulsiones. Una solución es una mezcla de dos o más componentes que forman una fase homogénea única hasta el nivel molecular. Una suspensión consiste en partículas sólidas insolubles dispersadas en un medio líquido, representando las partículas sólidas de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 30 % de la suspensión. El líquido puede ser acuoso, aceitoso o ambos. Una emulsión es una dispersión heterogénea de un líquido inmiscible en otro; depende de un agente emulsionante para su estabilidad.

Para que la formulación como preparado para unción continua sea satisfactoria, un compuesto ha de ser activo cuando se disuelve, dispersa o emulsiona en un disolvente adecuado que sea bien tolerado por la piel del animal.

Preferentemente, para los animales bovinos se administra un volumen de 30 ml o menos por animal de la composición para unción dorsal continua. En una realización, la composición comprende un componente que aumenta la viscosidad. Las composiciones para unción dorsal continua son, en una realización, soluciones del principio activo. En una realización, la solución para unción dorsal continua incluye un 50 % p/v del principio activo, el compuesto de isoxazolina, especialmente fluralaner. En otra realización, la concentración del principio activo está entre 40 y 50 % p/v. En otra realización, la concentración está entre el 30 y el 40 %. La composición de acuerdo con la invención tiene la ventaja de que no se produce precipitación del principio activo y de que da lugar a niveles sanguíneos eficaces tras la administración por unción dorsal continua.

El compuesto debe absorberse con facilidad a través de la piel del animal si se desea una actividad transdérmica y la composición en su conjunto debe dispersarse o extenderse bien por el cuerpo del animal y tener una viscosidad relativamente baja cuando se extienda así.

También hay que reconocer que cada compuesto tiene sus propias propiedades químicas y físicas que requieren una consideración especial y limitan los tipos de disolventes, diluyentes, agentes estabilizantes y otros excipientes que pueden usarse.

Una dificultad a la que nos enfrentamos, sin embargo, cuando se intenta llegar a una composición transdérmica para unción dorsal continua es el hecho de que la piel se ha descrito como una "caja negra" en lo que respecta al suministro de fármacos. Esto se debe a la falta de conocimientos sobre los mecanismos de penetración de los fármacos a través de la epidermis y su distribución en las capas subyacentes. Hasta ahora, no se han definido los límites de tales propiedades; lo que hace muy difícil predecir qué compuestos pueden suministrarse eficazmente por vía transdérmica.

Los sistemas transdérmicos eficaces para suministrar un compuesto son casi siempre ineficaces con otros compuestos. También, los sistemas y dispositivos que funcionan en una especie suelen ser ineficaces en otras. Es más, debido a la presencia de la barrera del estrato córneo, la transferencia de masa a través de la piel suele ser demasiado lenta para una absorción sistémica rápida y masiva. Esto explica por qué muy pocos, si no ninguno, de los productos transdérmicos disponibles en el mercado para uso humano están diseñados para el suministro inmediato de fármacos o para una acción prolongada. Los fármacos transdérmicos que funcionan en humanos no suelen ser adecuados para los animales para peletería, especialmente para animales bovinos tales como ganado bovino. Se ha comprobado que la piel del ganado bovino es muy difícil de tratar con composiciones transdérmicas. Por lo tanto, una realización es un preparado para unción continua o composición para el ganado bovino.

Las composiciones de acuerdo con la invención permiten o facilitan que el compuesto de isoxazolina penetre en la piel y actúe sobre otras partes del cuerpo (por ejemplo, en todo el cuerpo). Tal composición para unción dorsal continua puede prepararse disolviendo, suspendiendo o emulsionando la isoxazolina en un portador veterinaria o farmacéuticamente aceptable adecuado.

La composición de acuerdo con la invención evita la desventaja de escurrirse de los animales mojados o de ser arrastrada por las lluvias que se produjeron después del tratamiento. Tras el contacto con el agua, el principio activo se separa por precipitación rápidamente de composiciones anteriores basadas en disolventes miscibles en agua. Si esta composición se aplica a un animal mojado o si el animal se expone a la lluvia antes de que el tratamiento se haya secado en el animal, el activo se separa por precipitación de la solución y se deposita a lo largo del lomo del animal, los disolventes también son arrastrados por la lluvia. Esto dificulta o impide la absorción transdérmica, si se desea, y la difusión del principio activo por todo el animal. Este fenómeno es particularmente importante en las zonas de la parte inferior del animal. Esto puede reducir la eficacia en estas condiciones.

Desde un punto de vista realista, la composición veterinaria ideal diseñada para usar en explotaciones ganaderas debe tener una vida útil de al menos 12 meses y preferentemente de 24 meses a 30 °C, sin necesidad de excedentes para alcanzar esa caducidad.

"Portador farmacéutica o veterinariamente aceptable" significa un portador que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo indeseable y que incluye un portador que es aceptable para uso veterinario o uso farmacéutico.

En algunas realizaciones, la composición veterinaria tópica comprende un portador farmacéuticamente aceptable en donde el portador comprende al menos un disolvente y al menos un potenciador de la penetración.

Para su uso en la invención, la "isoxazolina" o compuesto de isoxazolina es el compuesto siguiente:

en donde

R<1>= halógeno, CF3, OCF3 o CN;

n = un número entero de 0 hasta e incluyendo 3;

m = 1 o 2;

R<2>= haloalquilo C1-C3;

T = estructura anular: de 5 o 6 miembros o bicíclica, que está opcionalmente sustituida por uno o más radicales Y;

Y = metilo, halometilo, halógeno, CN, NO2, NH2-C=S, o dos radicales adyacentes Y juntos forman una cadena;

Q = X-NR<3>R<4>, NR<3>-NR<6>-X-R<3>, X-R<3>o un anillo N-heteroarilo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales;

X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS;

R3 = hidrógeno, metilo, haloetilo, halopropilo, halobutilo, metoximetilo, metoxietilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarboniletilo, tetrahidrofurilo, metilaminocarbonilmetilo, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetilo, propilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, propenilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilciclopropilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, cicloalquilo,

en donde

ZA = hidrógeno, halógeno, ciano o halometilo (CF3);

R<4>= hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilmetilo, cianometilaminocarbonilmetilo o haloetilaminocarboniletilo;

R<5>= H, alquilo o haloalquilo;

R<6>= H, alquilo o haloalquilo;

o en donde R3 y R4 juntos forman un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:

En una realización, T se selecciona de

en donde en T-1, T-3 y T-4, el radical Y = hidrógeno, halógeno, metilo, halometilo, etilo o haloetilo.

En una realización, Q se selecciona de

en donde R3, R4, X y ZA son como se han definido anteriormente, y

ZB =

ZD =

En una realización en la isoxazolina de fórmula (I) (Ri)n, R2, R3, R4, T, Y, Q, Z y X son como se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1:

(R1)nR2R3R4T Y Q Z X3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CF3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CH3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CH2OCH3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CH<3>H T-2 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-2 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CH<3>H T-2 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-2 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CH<3>H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 - T-2 - Q-6 ZB-7 CO 3-Cl, 5-Cl CF3 - - T-2 - Q-7 ZB-7 CO 3-Cl, 5-Cl CF3 - - T-2 - Q-5 ZB-7 CO 3-Cl, 5-Cl CF3 - - T-2 - Q-2 ZD-1 CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CC H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CN H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CH<3>H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-3 CH3 Q-1 - CO

(continuación)

(R1)nR2R3R4T Y Q Z X3-CFa, 5-CF<3>CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CH<3>H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CH<3>H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CH<3>H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-20 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CH<3>H T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>CH3 T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CH<3>CH3 T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CH<3>H T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-21 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CH<3>H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CH<3>H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CH2SCH3 H T-21 - Q-1 - CO

Tabla 1 (continuación):

(R1)nR2R3R4T Y Q Z X3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)CH<3>H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)CH(CH3)2H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)-ciclo-propilo H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 C(O)CH<3>H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)CH<2>CH<3>H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 C(O)CH<3>H T-22 Cl Q-1 - CH2 3-Cl, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-1 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CH<3>H T-1 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 R<3>-1 (Z) H T-1 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 R<3>-1 (E) H T-1 CH3 Q-1 - CO

En una realización en la isoxazolina de fórmula (I) (R1)n, R2, R3, R4, T, Y, Q, Z y X son como se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2:

(R1)nR2R3R<4>T Y Q Z X3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CF3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CH3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CH2OCH3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-2 - Q-1 - CO

(continuación)

(R1)nR2R3R4T Y Q Z X3-CF<3>, 5-CF<3>CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-2 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 - T-2 - Q-6 ZB-7 3-Cl, 5-Cl CF3 - - T-2 - Q-7 ZB-7 3-Cl, 5-Cl CF3 - - T-2 - Q-5 ZB-7 3-Cl, 5-Cl CF3 - - T-2 - Q-2 ZD-1 3-Cl, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CC H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CN H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>CH3 T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CH2SCH3 H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)CH<3>H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)CH(CH3)2H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)-ciclo-propilo H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 C(O)CH<3>H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)CH<2>CH<3>H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 C(O)CH<3>H T-22 Cl Q-1 - CH2 3-Cl, 5-Cl CF3 CH<2>C(O)NHCH<2>CF<3>H T-1 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 R<3>-1 (Z) H T-1 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 R<3>-1 (E) H T-1 CH3 Q-1 - CO

En una realización, una isoxazolina para su uso en la invención es el compuesto:

en donde R1a, R1b R1c son independientemente entre sí: hidrógeno, Cl u CF3.

Preferentemente, R1a y R1c son Cl o CF3, y R1b es hidrógeno,

T es

en donde Y es metilo, bromo, Cl, F, CN o C(S)NH2; n = 1 o 2; y Q es como se ha descrito anteriormente.

En una realización de una isoxazolina como se define en el presente documento, R<3>es H, y R<4>es: -CH2-C(O)-NH-CH2-CF3, -CH<2>-C(O)-NH-CH<2>-CH<3>, -CH2-CH2-CF3 o -CH2-CF3.

En una realización preferida de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, la isoxazolina es una o más seleccionadas del grupo que consiste en:

- Fluralaner, Afoxolaner, Lotilaner, Sarolaner,

- (Z)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-N-[(metoxiimino)metil]-2-metilbenzamida (NR CAS: 928789-76-8),

- 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-N-(tietan-3-il)benzamida (NR CAS: 1164267-94-0), que se ha divulgado en el documento WO 2009/0080250, y

- 5-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-3-metil-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-2-tiofenocarboxamida (NR CAS: 1231754-09-8), que se ha divulgado en el documento WO 2010/070068.

Por lo tanto, en una realización preferida de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, la isoxazolina es una o más seleccionadas del grupo que consiste en: fluralaner, afoxolaner, lotilaner y sarolaner.

En una realización de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención la isoxazolina es fluralaner. En una realización de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención la isoxazolina es afoxolaner. En una realización de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención la isoxazolina es lotilaner. En una realización de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención la isoxazolina es sarolaner.

En una realización de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención la isoxazolina es (Z)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-N-[(metoxiimino)metil]-2-metilbenzamida (NR CAS: 928789-76-8). En una realización de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención la isoxazolina es 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-N-(tietan-3-il)benzamida (NR CAS: 1164267-94-0), que se ha divulgado en el documento WO 2009/0080250.

En una realización de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención la isoxazolina es 5-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluometil)-3-isoxazolil]-3-metil-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-2-tiofenocarboxamida (NR CAS: 1231754-09-8), que se ha divulgado en el documento WO 2010/070068.

En una realización más preferida de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, la isoxazolina es fluralaner. Fluralaner ha demostrado una eficacia prolongada contra los ectoparásitos en bovinos y ovinos tras su administración tópica. Este mostró una eficacia y duración excepcionales del efecto parasiticida.

La isoxazolina para usar en la invención también incluye sales, ésteres y/o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de la misma.

Una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de isoxazolina de la fórmula (I) o (II) puede ser ventajosa debido a una o más de las propiedades físicas de la sal, tales como la estabilidad farmacéutica a diferentes temperaturas y humedades; propiedades cristalinas; y/o una solubilidad deseable en agua, aceite u otro disolvente. Normalmente, las sales de ácidos y bases pueden formarse por, por ejemplo, mezcla del compuesto con un ácido o una base, respectivamente, utilizando diversos métodos conocidos en la técnica.

Asimismo, la referencia a un compuesto de isoxazolina se refiere igualmente a cualquiera de sus formas polimórficas o estereoisómeros.

Los compuestos de isoxazolina compuestos pueden existir en diversas formas isómeras. Una referencia a un compuesto de acuerdo con esta invención, un intermedio del mismo y un compuesto correspondiente al uso de acuerdo con la invención siempre incluye todas las posibles formas isoméricas de dicho compuesto.

En una realización, la forma racémica del compuesto de isoxazolina está presente en la composición de acuerdo con la presente invención. En otra realización, el enantiómero S está presente. En una realización específica, está presente el enantiómero S de fluralaner.

Las isoxazolinas se pueden detectar y cuantificar mediante cromatografía líquida, utilizando equipos y procedimientos estándar.

En una realización, el(los) agente(s) activo(s) de isoxazolina(s) está(n) presente(s) en la composición a una concentración de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25 % (p/v). En algunas realizaciones de la invención, los agentes activos de isoxazolina están presentes en la composición en una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% (p/v), de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% (p/v), de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 % (p/v) o de aproximadamente 2, 3, 4 o 5 % (p/v).

En otra realización, el(los) agente(s) activo(s) de isoxazolina(s) está(n) presente(s) en la composición a una concentración de aproximadamente 25 y 50 % p/v. En otra realización, la concentración está entre el 20 y el 40 %. (p/v).

En otras realizaciones, el(los) agente(s) activo(s) de isoxazolina está(n) presente(s) en las composiciones a una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 % (p/v), de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 % (p/v) o aproximadamente 5 % (p/v).

Principios activos adicionales

En otras realizaciones, las composiciones pueden comprender además uno o más agentes activos adicionales. En una realización, las composiciones comprenden al menos un agente activo de lactona macrocíclica, incluyendo, aunque no de forma limitativa, avermectinas o milbemicinas. En algunas realizaciones, el agente activo de avermectina o milbemicina es eprinomectina, abamectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima o moxidectina.

En una realización, la composición comprende uno o más compuestos de isoxazolina y eprinomectina. En una realización específica, la composición de acuerdo con la invención comprende fluralaner y eprinomectina.

En una realización, la composición comprende una combinación de fluralaner con eprinomectina, o fluralaner con moxidectina. En una realización, la composición comprende una combinación de afoxolaner con eprinomectina o afoxolaner con moxidectina. En una realización, la composición comprende una combinación de sarolaner con eprinomectina o sarolaner con moxidectina. En una realización, la composición comprende una combinación de lotilaner con eprinomectina o lotilaner con moxidectina.

En otra realización, las composiciones tópicas de la invención incluyen una combinación de un agente activo de isoxazolina como se describe en esta solicitud con un agente activo regulador del crecimiento de insectos (RCI). Preferentemente, el insecticida RCI se selecciona de uno o más de diflubenzurón, diciclanilo, lufenurón, novalurón, triflumurón y ciromazina.

En otra realización, las composiciones tópicas de la invención incluyen una combinación de un agente activo de isoxazolina como se describe en esta solicitud con otro(s) (uno o más) compuesto(s) ectoparasiticida(s). En una realización, tal compuesto ectoparasiticida es un piretroide. En una realización específica, la composición tópica de la invención incluye una combinación de fluralaner, afoxolaner, sarolaner o lotilaner con un piretroide, especialmente con deltametina o cipermetrina, con flumetrina o permetrina o resmetrina o lambda cihalotrina o una combinación de los mismos. En una realización preferida específica, la composición incluye una combinación de fluralaner y deltametrina. Otra realización preferida incluye afoxolaner y deltametrina.

En otra realización preferida, las composiciones de la invención comprenden una avermectina o milbemicina y al menos un endoparasiticida tal como tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, flubendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol, dercuantel, febantel, levamisol, pirantel, oxantel, emodepsida, monepantel, atelocantel, morantel, pracicuantel, epsiprantel, closantel, clorsulón, rafoxanida y nitroxinil.

En general, el agente activo adicional está incluido en la composición en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 50 % p/v. Más usualmente, el agente activo adicional puede estar incluido en una cantidad de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 25 % p/v, de aproximadamente o aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % p/v.

En otras realizaciones de la invención, el agente activo adicional (por ejemplo como se ha descrito anteriormente) puede incluirse en la composición para suministrar una dosis de aproximadamente 5 pg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal del animal. En otras realizaciones, el agente activo adicional puede estar presente en una cantidad suficiente para suministrar una dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso del animal. En otras realizaciones, el agente activo adicional puede estar presente en una dosis de aproximadamente 5 pg/kg a aproximadamente 200 pg/kg o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso del animal. Incluso en otra realización más de la invención, uno cualquiera del(de los) agente(s) activo(s) adicional(es) está incluido en una dosis entre aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg.

Se entenderá que la capacidad de un agente activo para distribuirse por vía tópica o transdérmica tras la administración por unción dorsal continua depende tanto de las características fisicoquímicas del compuesto como también de los excipientes no activos de la composición.

Ejemplos de excipientes no activos que influyen en la distribución transdérmica son los potenciadores de la penetración dérmica o "potenciadores de la permeación". Normalmente se usan en composiciones diseñadas para suministrar compuestos activos por vía transdérmica.

Un potenciador de la penetración dérmica (o potenciador de la permeación) es un portador farmacéuticamente aceptable que favorece la absorción o penetración del compuesto a través de la piel hasta el torrente sanguíneo, otros fluidos corporales (linfa) y/o tejido corporal (tejido graso).

La composición de acuerdo con la invención comprende mentol como potenciador de la penetración dérmica.

El mentol está disponible como uno de los dos enantiómeros o como racemato. El material de origen natural es la forma levógira (-)-mentol (o I-mentol). El mentol sintético es racémico, consiste en cantidades iguales de (-)-mentol y (+)-mentol (o d-mentol). Preferentemente se usa Levomentol EP (Farmacopea Europea) o I-Mentol (USP) en la composición de la invención. De manera alternativa, otros terpenoides tales como eucaliptol, alcanfor, d-limoneno, nerolidol, 1-8 Cineol y mezclas de los mismos está adicionalmente presente en la composición. De manera alternativa, se usa una combinación de mentol y eucaliptol.

En realizaciones particulares de la invención, el mentol está presente en cantidades de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 % p/v de la composición, en particular de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 % p/v o en particular de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 % p/v o de aproximadamente 10 % p/v.

En una realización, la preparación líquida transdérmica de la invención incluye dos o más potenciadores de la penetración dérmica.

Los potenciadores de la permeación constituyen varias clases de compuestos que incluyen ciertos disolventes tales como dimetilsulfóxido (DMSO), miristato de isopropilo, pelargonato de dipropilenglicol, aceite de silicona, ésteres alifáticos, triglicéridos y alcoholes grasos pirrolidonas, etanol, propilenglicol, acetato de etilo, dimetilacetamida y otros capaces de alterar la función de barrera del estrato córneo.

Ejemplos no limitativos de un potenciador de la penetración dérmica adecuado incluyen, pero sin limitación, terpenoides tales como mentol, eucaliptol, alcanfor, d-limoneno, nerolidol, 1-8 Cineol y mezclas de los mismos, ésteres o diésteres de ácidos grasos saturados o insaturados de propilenglicol o ésteres, diésteres o triésteres de glicerol, ácidos grasos saturados o insaturados, alcoholes grasos saturados o insaturados, xileno, miristato de isopropilo o mezclas de los mismos.

En particular, el potenciador de la penetración dérmica es una combinación de mentol con xileno y/o D-limoneno y/o miristato de isopropilo. En una realización, el potenciador de la penetración dérmica es mentol o eucaliptol o una combinación de los mismos. En otra realización, el potenciador de la penetración dérmica es mentol.

También se ha demostrado que otras sustancias aumentan el flujo de determinados agentes activos a través de la piel. Entre ellos se incluyen compuestos lipófilos tales como laurocapram (Azone); ácidos grasos o alcoholes tales como ácido oleico, alcohol oleílico, ácido linoleico y similares; determinados ésteres de ácidos grasos tales como miristato de isopropilo, noanoato de metilo, caprato de metilo y otros. También se conoce que las mezclas de ciertos potenciadores de la permeación con propilenglicol mejoran el suministro de ciertos principios activos.

Otros potenciadores de la permeación son dimetil isosorbida y éteres de glicol tales como, dietilenglicol monoetil éter (DGME, Transcutol®, butil diglicol, dipropilenglicol n-butil éter, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol monometil éter, éter monometílico de dipropilenglicol, éter monometílico de propilenglicol, éter monoetílico de propilenglicol.

En realizaciones particulares de la invención, el potenciador de la penetración dérmica está presente en cantidades de aproximadamente 2 a aproximadamente 90 % p/v de la preparación líquida transdérmica, en particular de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 % p/v o en particular de aproximadamente 10 a aproximadamente 70 % p/v. En una realización, el mentol está presente al 10% p/v. En otra realización, el mentol está presente aproximadamente al 10 % p/v y el eucaliptol a un 10 % p/v.

El segundo potenciador de la penetración dérmica opcional está particularmente presente en una cantidad de aproximadamente 2 a aproximadamente 70 % p/v de la preparación líquida transdérmica, en particular de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 % p/v, o más en particular de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 % p/v.

El portador farmacéuticamente aceptable comprende un sistema de disolvente que incluye portadores o diluyentes adecuados utilizados habitualmente en la composición de la técnica, incluyendo disolventes o mezclas de disolventes.

Ciertos disolventes adecuados para composiciones tópicas pueden caracterizarse por tener buenas propiedades de propagación, mientras que otros disolventes para composiciones tópicas pueden caracterizarse por una capacidad de mejorar la permeación de agentes activos a través de la barrera cutánea hacia la circulación sistémica. En ciertas realizaciones de la invención, las composiciones comprenderán mezclas de disolventes que mejorarán la capacidad de dispersión y/o la capacidad de mejora de la permeabilidad de la composición.

En composiciones particulares de la invención, el disolvente está presente en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 90 % en peso de la preparación líquida transdérmica, en particular, de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 %, de aproximadamente 25 a aproximadamente 70 %, aproximadamente un 70 % p/v, 60 % p/v.

En una realización, el sistema de disolvente comprende al menos un disolvente de pirrolidona y al menos un disolvente volátil, especialmente un disolvente alcohólico volátil

En otra realización, el sistema de disolvente comprende en lugar o además del disolvente volátil uno o más ésteres de glicerol, ésteres de propilenglicol u otro disolvente no volátil.

En otra realización, el sistema de disolvente comprende uno o más ésteres de glicerol, ésteres de propilenglicol.

En realizaciones de la invención, el disolvente de pirrolidona está presente en cantidades de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 % p/v de la composición, en particular de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 % p/v o en particular de aproximadamente 5, de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 % p/v.

En particular, el disolvente de pirrolidona comprende 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona (NMP) o mezclas de los mismos. En una realización, el disolvente de pirrolidona es 2-pirrolidona. En otra realización, el disolvente de pirrolidona es NMP.

En realizaciones particulares de la invención, la 2-pirrolidona o NMP está presente en cantidades de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 % p/v de la composición, en particular de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 % p/v o en particular de aproximadamente 5, de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 % p/v.

En realizaciones de la invención, el disolvente volátil, especialmente un disolvente alcohólico está presente en cantidades de aproximadamente 5 a aproximadamente 60 % p/v de la composición, en particular de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 % p/v o en particular de aproximadamente 20 a aproximadamente 45 % p/v o en particular de aproximadamente 33-35 %, de aproximadamente 54-55 o de aproximadamente 10 % p/v.

En particular, el disolvente volátil, especialmente un disolvente alcohólico comprende un alcohol volátil, tal como, por ejemplo, alcohol etílico, metanol o alcohol isopropílico (isopropanol) o mezclas de los mismos. En una realización, el disolvente alcohólico es alcohol isopropílico.

En general, una sustancia volátil se evapora con facilidad a temperaturas normales y se convierte con facilidad en vapores o gases. La Unión Europea define un compuesto orgánico volátil como "cualquier compuesto orgánico que tiene un punto de ebullición inicial inferior o igual a 250 °C (482 °F) medido a una presión atmosférica estándar de 101,3 kPa.

En realizaciones particulares de la invención, el alcohol isopropílico está presente en cantidades de aproximadamente 5 a aproximadamente 60 % p/v de la composición, en particular de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 % p/v o en particular de aproximadamente 20 % a aproximadamente 45 % p/v o en particular de aproximadamente 33-35 %, aproximadamente 54-55%o aproximadamente 10%p/v.

En otra realización, el sistema de disolvente comprende al menos un disolvente de pirrolidona y al menos un disolvente volátil, especialmente un disolvente alcohólico y un disolvente adicional.

En otra realización, el sistema de disolvente comprende al menos un disolvente de pirrolidona y al menos uno de ésteres de glicerol, ésteres de propilenglicol u otro disolvente no volátil.

Los ejemplos no limitantes de disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, disolventes, por ejemplo, agua, un disolvente de pirrolidona, tal como 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona y/o mezclas de los mismos, y éteres de glicol, tales como éter monoetílico de etilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol o éter monoetílico de dipropilenglicol, lactato de etilo, éter de glicol, tal como éter monoetílico de dietilenglicol (DEGMEE), glicerina, dimetilisosorbida, triacetina, propilenglicol, éteres de glicol tales como polietilenglicoles (PEG) que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a 1000, dimetilisosorbida, ésteres de PEG de ácidos carboxílicos y ácidos dicarboxílicos y ésteres de PEG de ácidos grasos, ésteres de glicerol, incluyendo triacetina, triglicéridos caprílicos/cápricos (Miglyol 812®) y similares; éteres de glicerol, incluyendo glicerol formal; dicaprilato/dicaprato de propilenglicol (Miglyol 840®), lactato de laurilo, adipato de diisopropilo (DIPA, también conocido como CERAPHYL 230), adipato de diisobutilo, isosorbida de dimetilo (DMI), citrato de acetiltributilo, ácido oleico; ésteres de ácido carboxílico, incluyendo ésteres de diácidos, cetonas, incluyendo acetona, metilisobutil cetona (MIK), metil etil cetona, acetonitrilo, alcoholes C1-C12, incluyendo alcohol bencílico, metanol, alcohol etílico, isopropanol isopropanol, (1,2-propanodiol, alcohol isopropílico), y butanol; éteres aromáticos tales como anisol; amidas, incluyendo dimetilacetamida, monometilacetamida y dimetilformamida; dimetilsulfóxido (DMSO), etilenglicol, propilenglicol, un carbonato de glicol incluyendo, aunque no de forma limitativa, carbonato de propileno y, carbonato de butileno; ésteres alquílicos C1-C12 de ácidos carboxílicos, incluyendo acetato de butilo u octilo y acetato de bencilo; ésteres alquílicos C1-C12 de ácidos dicarboxílicos; ésteres arílicos, incluyendo benzoato de bencilo, benzoato de etilo y similares; y ftalato de dietilo, diéster de un ácido dicarboxílico es sebacato de dietilo o adipato de diisopropilo, etilenglicol (EG), propilenglicol (PG), polioxietilenglicoles (PEG) líquidos de diversos grados, incluyendo PEG 400, monocaprilato de Eg o PG, caprilato de EG o PG, monolaurato de EG o PG, dicaprilato/dicaprato de EG o PG, dietilenglicol monoetil éter (Dg Me , Transcutol®, butil diglicol, dipropilenglicol n-butil éter, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol monometil éter, éter monometílico de dipropilenglicol, éter monometílico de propilenglicol, éter monoetílico de propilenglicol o una combinación de los mismos; un éter incluyendo, aunque no de forma limitativa, dimetil isosorbida; un éster o diéster incluyendo, aunque no de forma limitativa, triacetina, lactato de laurilo, glicerol formal, sebacato de dietilo, sebacato de diisopropilo, adipato de diisopropilo, adipato de dibutilo, monocaprilato de PG, caprilato de PG, monolaurato de PG, dicaprilato/dicaprato de PG, palmitato de isopropilo o mezclas de los mismos.

En una realización, la composición no incluye ningún disolvente volátil. En una realización, la composición comprende fluralaner, un potenciador de la penetración (mentol), un disolvente (pirrolidona) y monocaprilato de glicerilo, preferentemente al 20-80 % v/v, sin disolvente volátil.

Se ha descubierto que las composiciones tópicas de la presente invención que comprenden un agente activo de isoxazolina en un portador que comprende un disolvente lipófilo o un sistema de disolvente lipófilo resultan muy eficaces contra los ectoparásitos durante un periodo de tiempo prolongado. Sin desear quedar limitados a teoría alguna, se cree que los excipientes no activos en las composiciones tópicas de la invención promueven la contención del agente activo de isoxazolina dentro de la piel durante periodos de tiempo más largos, al tiempo que permiten que el agente activo se difunda constantemente en el sistema circulatorio a una velocidad que proporciona la concentración requerida del activo en el torrente sanguíneo para ser eficaz contra los ectoparásitos durante un periodo de tiempo más largo.

Esto es contrario a los enfoques utilizados con las composiciones tópicas normalmente diseñadas para mejorar el paso transdérmico de los compuestos rápidamente para obtener el efecto biológico deseado, por ejemplo, un efecto inflamatorio rápido en el caso de los AINE sin deseo de una duración prolongada, especialmente en el caso de animales de granja por el riesgo de residuos.

Como vehículo o diluyente podrían usarse aceites vegetales tales como, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de oliva, aceite de semilla de uva, aceite de girasol, etc.; aceites minerales tales como, aunque no de forma limitativa, vaselina, parafina, silicona, etc.; hidrocarburos alifáticos o cíclicos, incluyendo limoneno o, alternativamente, por ejemplo, triglicéridos de cadena media (tales como Ce a C12), tales como Miglyol 812 o alternativamente Miglyol 840 o mezclas de los mismos.

En una realización, la composición de isoxazolina para unción dorsal continua comprende monocaprilato de glicerilo.

En otra realización, el portador farmacéuticamente aceptable comprende ácidos grasos C4-C22 o ésteres de los mismos, incluyendo ésteres con alcoholes de cadena larga C6-C20, alcoholes C1-C12, alcoholes C1-C4 o alcoholes C3-Ca; ácidos grasos saturados C10-C18 o ésteres de los mismos, incluyendo ésteres con alcoholes de cadena larga C6-C20, alcoholes C1-C12, alcoholes C1-C4 o alcoholes C3-C8; ácidos grasos insaturados C ^-C ^ o ésteres de los mismos, incluyendo ésteres con alcoholes de cadena larga C6-C20, alcoholes C1-C12, alcoholes C1-C4 o alcoholes C3-C8; monoésteres o diésteres de ácidos carboxílicos y diácidos carboxílicos C6-C16 alifáticos, incluyendo ésteres con alcoholes de cadena larga C6-C20, alcoholes C1-C12, alcoholes C1-C4 o alcoholes C3-C8 o mezclas de los mismos. En otras realizaciones, el portador puede incluir alcoholes C1-C10, C1-C8 o C1-C6 o ésteres de los mismos.

En otra realización, las composiciones de la invención comprenden disolventes polares. En otra realización, la composición comprende alcoholes aromáticos o ésteres de los mismos. En una realización preferida, las composiciones tópicas de la invención pueden incluir alcohol isopropílico o alcohol bencílico como disolvente. En una realización, las composiciones tópicas de la invención incluyen alcohol isopropílico. De manera alternativa, no se incluye ningún disolvente volátil en la composición, sino un éster de glicerol.

En las realizaciones preferidas, la composición de isoxazolina para unción dorsal continua comprende vehículos seleccionados del grupo que consiste en sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo, mono- y diésteres de ácidos grasos saturados o insaturados de propilenglicol o mono-, di- y triésteres de glicerol con longitudes de cadena alquílica de C8-C14, ácidos grasos saturados con longitudes de cadena alquílica de C8-C14, ácidos grasos insaturados con longitudes de cadena alquílica de C14-C22, alcoholes grasos saturados con longitudes de cadena alquílica de C8-C14 y alcoholes grasos insaturados con longitudes de cadena alquílica de C14-C22.

En otras realizaciones preferidas, la composición de isoxazolina para unción dorsal continua comprende vehículos seleccionados del grupo que consiste en, mono-y diésteres de ácidos grasos saturados o insaturados de propilenglicol o mono-, di- y triésteres de glicerol con longitudes de cadena alquílica de C8-C14, ácidos grasos saturados con longitudes de cadena alquílica de C8-C14, ácidos grasos insaturados con longitudes de cadena alquílica de C14-C22, alcoholes grasos saturados con longitudes de cadena alquílica de C8-C14 y alcoholes grasos insaturados con longitudes de cadena alquílica de C14-C22.

En una realización preferida, la composición de isoxazolina para unción dorsal continua comprende los vehículos preferidos dicapriocaprato de propilenglicol, monocaprilato de glicerilo y mezclas de los mismos.

En una realización preferida, las composiciones tópicas de la invención que comprenden agente(s) activo(s) de isoxazolina se disuelven en un portador farmacéuticamente aceptable que comprende uno o más disolventes. En algunas realizaciones de la invención los disolventes incluyen, pero sin limitación, dimetil isosorbida glicofurol, glicerol formal (metilidinoglicerol o glicerina formal), triacetina, polietilenglicoles líquidos, incluyendo PEG 200 o 400, adipato de diisopropilo palmitato de isopropilo, fluido de silicona; propilenglicol (u otros alcoholes dihídricos alifáticos), alcohol bencílico, ésteres de propilenglicol, incluyendo dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, carbonato de propileno, monocaprilato de propilenglicol, dicaprilato de propilenglicol, monolaurato de propilenglicol y dilaurato de propilenglicol; ésteres alquílicos de ácidos dicarboxílicos, incluyendo sebacato de dietilo, sebacato de diisopropilo; y ésteres o diésteres de ácido graso o combinaciones de los mismos.

En una realización de la invención, las composiciones de la invención pueden incluir tensioactivos. Los tensioactivos pueden ser tensioactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos o anfóteros.

Los tensioactivos aniónicos incluyen, pero sin limitación, estearatos alcalinos; estearato de calcio; estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo; dodecilbencenosulfonato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio; ácidos grasos y similares.

Los ejemplos de tensioactivo catiónico incluyen, pero sin limitación, sales de amonio cuaternario hidrosolubles de fórmula; bromuro de cetiltrimetilamonio y clorhidrato de octadecilamina.

Los tensioactivos no iónicos que pueden usarse en las composiciones incluyen, pero sin limitación, ésteres polioxietilenados (PEGilados), incluyendo, aunque no de forma limitativa, ésteres de sorbitán y ésteres de ácidos grasos; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, ésteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, incluyendo, aunque no de forma limitativa, copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, tales como poloxámeros y similares (por ejemplo, los grados F y L de Lutrol® de BASF, incluyendo Lutrol® F68, F87, F 108 y F 127).

Otros ejemplos de tensioactivos incluyen, pero sin limitación, CAPRYOL™ 90 (monocaprilato de propilenglicol), CAPRYOL™ PGMC (monocaprilato de propilenglicol) que son líquidos oleosos que tienen un HLB (equilibrio hidrófilolipófilo) de 6 y 5, respectivamente. Por vía tópica pueden usarse como co-tensioactivos en microemulsiones y como solubilizantes/potenciadores de la penetración. Como se utilizan en el presente documento, los valores HLB tienen los siguientes significados generales: los compuestos con un valor HLB < 10 tienden a ser liposolubles (insolubles en agua) y los disolventes con un HLB > 10 tienden a ser hidrosolubles. Los tensioactivos que tienen un HLB entre 4 y 8 son normalmente útiles como agentes antiespumantes. Los tensioactivos que tienen un HLB de 7 a 11 pueden ser útiles como emulsionantes Ag/Ac (agua en aceite). Un HLB de 12 a 16 indica normalmente que un tensioactivo puede ser útil en emulsiones de aceite en agua y un HLB de 11 a 14 es indicativo de un agente humectante. Un HLB de 12 a 15 es típico de los detergentes y un HLB de 16 a 20 indica un solubilizante o hidrótropo. Hay un solapamiento significativo de intervalos/usos y un experto en la materia entiende bien que el valor HLB por sí solo no puede utilizarse para predecir si un tensioactivo concreto servirá para un fin específico (por ejemplo, agente antiespumante, emulsionante, agente humectante, solubilizante, hidrótropo). Por lo tanto, en general, la determinación de un sistema adecuado de disolvente, agente activo, tensioactivo(s) y otros excipientes implica necesariamente una experimentación no rutinaria y un esfuerzo inventivo.

Las composiciones pueden incluir también tensioactivos tales como macrogolglicéridos de oleoílo (polioxilglicéridos, por ejemplo, LABrA f IL® M1944CS y LABRAFIL® M2125CS ambos con un HLB de 4). Estos compuestos también pueden usarse, por ejemplo, como fase oleosa para emulsiones, microemulsiones y como potenciadores de la penetración.

En otra realización, los polioxilglicéridos pueden incluir glicéridos caprílicos/caprílicos de polietilenglicol tales como LABRASOL® (HLB de 14. Por vía tópica se utiliza como tensioactivo en microemulsiones y también puede actuar como potenciador de la solubilidad/penetración en composiciones tópicas.

En otra realización, el tensioactivo es LAUROGLICOL™90 (monolaurato de propilenglicol) que tiene un HLB de 5. Es un co-tensioactivo para microemulsiones en composiciones tópicas y también puede actuar como solubilizante/potenciador de la penetración en composiciones tópicas. En algunas realizaciones, el tensioactivo es PLUROL® OLEIQUE CC497 (oleato de poliglicerilo), que tiene un HLB de 6.

En algunas realizaciones de la invención, se proporcionan composiciones en donde el portador comprende disolventes que presentan buenas características tanto de difusión como de permeación. En otras realizaciones, la invención proporciona composiciones en donde el portador comprende disolventes que presentan buenas características de dispersión. Incluso en otra realización más de la invención, se proporcionan composiciones en donde el vehículo portador comprende disolventes que mejoran la permeación del agente activo a través de la piel hacia la circulación sistémica.

En algunos casos, los disolventes pueden incluir tanto buenas características de dispersión como de permeabilidad. El dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, por ejemplo, Miglyol 840, tiene buenas características tanto de dispersión como de permeabilidad.

En realizaciones particulares de la invención, el dicaprilato/dicaprato de propilenglicol está presente en cantidades de aproximadamente 2 a aproximadamente 90 % p/v de la composición, en particular de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 % p/v o en particular de aproximadamente 10 a aproximadamente 70 % p/v.

Los excipientes que también pueden favorecer el confinamiento del agente activo en la piel durante periodos más prolongados y que pueden incluirse en las composiciones de la invención incluyen, pero sin limitación, ésteres mixtos de sacarosa y ácidos carboxílicos, incluyendo acetato isobutirato de sacarosa (SAIB) y similares; ceras de baja temperatura de fusión, aceites vegetales hidrogenados, glicéridos caprílico/cáprico; ésteres de glicerol, que incluyen, por ejemplo, triacetina, monooleato de glicerol, monolinoleato de glicerol, estearato de glicerol, diestearato de glicerilo y similares; triglicéridos, que incluyen, por ejemplo, triglicérido caprílico, cáprico/mirístico/esteárico; polímeros termorreversibles, tales como Pluronic y poloxámeros, que incluyen, por ejemplo, Lutrol F 127 solo o en mezcla con otros poloxámeros; o una combinación de los mismos.

La adición de uno o más de los otros disolventes adicionales puede ser deseable para alterar la viscosidad de la composición con el fin de proporcionar un producto con características apropiadas para la aplicación tipo unción dorsal continua.

La viscosidad de las composiciones para unción dorsal continua puede medirse con métodos conocidos en la técnica.

Los agentes modificadores de la viscosidad adecuados incluyen, sin limitación, agua, etanol, isopropanol, propilenglicol, dimetilisosorbida, triacetina o glicerol, añadidos en una cantidad adecuada conocida por los expertos en la materia.

Los polímeros de ejemplo adecuados ("agentes poliméricos") para gelificar y/o adherir que se pueden usar en las composiciones de la invención incluyen, pero sin limitación, dióxido de silicio coloidal, etilcelulosa, metilcelulosa, copolímeros de ésteres metacrílicos, acetato de vinilo carboxilado y copolímeros de polivinilpropileno (PVP)/acetato de vinilo, Poloxámero 124, Poloxámero 188, Polibuteno, Povidona K17 y Povidona K90. Las composiciones inventivas pueden contener otros ingredientes inertes tales como colorantes, antioxidantes, conservantes, estabilizadores del pH, agentes quelantes y agentes modificadores de la viscosidad.

Los conservantes, tales como los parabenos (metilparabeno y/o propilparabeno), se usan adecuadamente en la composición en cantidades que varían de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,0 % p/v, siendo especialmente preferido de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,0% p/v. Los otros conservantes incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidurea, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timerosal y similares.

Los agentes quelantes ilustrativos incluyen, sin limitación, edetato disódico y EDTA.

Antioxidantes tales como vitamina E, alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sodio, metabisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, galato de n-propilo, BHA (hidroxi anisol butilado), BHT (hidroxi tolueno butilado), BHA y ácido cítrico, monotioglicerol, terc-butil hidroquinona (TBHQ) y similares, pueden añadirse a la presente composición.

Los antioxidantes se añaden generalmente a la composición en cantidades de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,0 % p/v, basándose en el peso total de la composición, siendo especialmente preferido de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,0 % p/v.

Con el fin de impedir la degradación de cualquiera de los principios activos de las composiciones de la presente invención, se ha comprobado que resulta ventajoso añadir al menos un estabilizador.

En una realización, un constituyente adicional para la composición de acuerdo con la invención es un agente colorante farmacéuticamente aceptable, tal como un colorante o pigmento o una combinación de diferentes colorantes o pigmentos. Esto permitirá el seguimiento visual de los animales tratados mediante la detección del color del agente colorante en el lomo del animal.

Los colorantes para usar en la presente invención son los comúnmente conocidos en la técnica. Por supuesto, debe permitirse la administración de un agente colorante de este tipo a animales de granja destinados a la producción de alimentos. Los agentes colorantes adecuados son los permitidos por la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos de Estados Unidos (FD&C) tal como FD&C Azul n.° 1, FD&C Amarillo n.° 5 o colorantes alimentarios naturales tales como clorofilina (verde) o una mezcla de cualquiera de los anteriores. Los intervalos preferidos incluyen de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 2 % (p/v), más preferentemente de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 % (p/v).

Opcionalmente, la composición también puede contener un agente antiespumante, tal como, por ejemplo, emulsión de simeticona al 30 % USP, oleato de sodio, caprilato de sodio o mezclas de los mismos. El agente antiespumante está presente en una concentración suficiente para evitar la formación de espuma cuando la composición de la presente invención se diluye con agua. En la presente invención, la emulsión de simeticona puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0,2 % p/v a aproximadamente 1 % p/v. En algunas realizaciones, la emulsión de simeticona está presente en una concentración de aproximadamente 0,5 % p/v.

Opcionalmente, puede añadirse una fragancia a cualquiera de las composiciones de la invención.

Aspectos adicionales relativos a la composición de fármacos y diversos excipientes se encuentran en, por ejemplo, Gennaro, A.R.,et al.,eds., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins, 20a Ed, 2000).

En una realización la composición veterinaria líquida para unción dorsal continua, comprende:

a) de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 15 % p/v del compuesto de isoxazolina;

b) de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % p/v de mentol;

c) de aproximadamente 10 % a aproximadamente 50 % p/v de alcohol isopropílico;

d) de aproximadamente 10 % a aproximadamente 40 % p/v de un disolvente de pirrolidona; y

e) de aproximadamente 2 % a aproximadamente 50 % p/v de un dicaprilato/dicaprato de propilenglicol.

En otra realización, la composición veterinaria líquida para unción dorsal continua, comprende:

a) de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 15 % p/v del compuesto de isoxazolina;

b) de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % p/v de mentol;

c) de aproximadamente 10 % a aproximadamente 40 % p/v de un disolvente de pirrolidona; y

d) de aproximadamente 2 % a aproximadamente 70 % p/v de un dicaprilato/dicaprato de propilenglicol.

En otra realización, la composición veterinaria líquida para unción dorsal continua, comprende:

a) de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 15 % p/v del compuesto de isoxazolina;

b) de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % p/v de mentol;

c) de aproximadamente 10 % a aproximadamente 50 % p/v de un éster de glicerol, especialmente monocaprilato de glicerilo;

d) de aproximadamente 10 % a aproximadamente 40 % p/v de un disolvente de pirrolidona; y

e) de aproximadamente 2 % a aproximadamente 50 % p/v de un dicaprilato/dicaprato de propilenglicol.

En una realización preferida, la composición veterinaria líquida para unción dorsal continua comprende aproximadamente de 2 a aproximadamente 5 % p/v del compuesto de isoxazolina y el portador comprende aproximadamente 10% p/v de mentol, entre aproximadamente 35 y aproximadamente 55% p/v de alcohol isopropílico, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 35 % p/v de 2-pirrolidona y/o aproximadamente 10 % p/v de dicaprilato/dicaprato de propilenglicol.

En una realización alternativa, la composición comprende aproximadamente de 2 a aproximadamente 5 % p/v del compuesto de isoxazolina y el portador comprende aproximadamente 10 % p/v de mentol, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 35 % p/v de 2-pirrolidona y/o aproximadamente 10 % p/v de dicaprilato/dicaprato de propilenglicol.

En otra realización preferida, la composición veterinaria líquida para unción dorsal continua comprende aproximadamente de 3 a 5 % p/v a aproximadamente 2, aproximadamente 3 o aproximadamente 5 % p/v del compuesto de isoxazolina y el portador comprende aproximadamente 35 o aproximadamente 55 % p/v de alcohol isopropílico y aproximadamente 5 o aproximadamente 35 % p/v de 2-pirrolidona o NMP.

En otra realización preferida, la composición veterinaria líquida para unción dorsal continua comprende aproximadamente de 3 a 5 % p/v o aproximadamente 2, aproximadamente 3 o aproximadamente 5 % p/v del compuesto de isoxazolina y el portador comprende aproximadamente 35 o aproximadamente 55 % p/v de monocaprilato de glicerilo y aproximadamente 5 o aproximadamente 35 % p/v de 2-pirrolidona o NMP.

Cabe destacar las composiciones que comprenden un 5 % p/v de fluralaner, opcionalmente 0,5 % de eprinomección, un disolvente de pirrolidona (preferentemente 2 pirrolidona), L mentol, Miglyol 840 y monocaprilato de glicerol.

Cabe destacar las composiciones que comprenden un 5 % p/v de fluralaner, opcionalmente 0,5 % de eprinomección, un disolvente de pirrolidona (preferentemente 2 pirrolidona), L mentol, Miglyol 840 y alcohol isopropílico.

En un método para preparar la composición de la presente invención, los excipientes y el compuesto de isoxazolina se mezclan hasta que se disuelvan todos los sólidos. Si es necesario, puede añadirse un disolvente adicional para llevar la composición al volumen final. Los aditivos, tales como aquellos listados anteriormente, también puede incluirse en el recipiente y mezclarse con la composición. El orden de adición de los excipientes, disolventes y aditivos anteriores no es crítico.

En otras realizaciones, las composiciones de la invención pueden presentarse en forma de emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite. En algunas realizaciones, la fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva, o aceite de maní, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen fosfátidos de origen natural, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán y productos de condensación de los dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitán y similares. En algunas realizaciones, las emulsiones también pueden contener conservantes.

En otra realización, la composición de la invención está en forma de microemulsión. Las microemulsiones son muy adecuadas como vehículo portador de líquidos. Las microemulsiones son normalmente sistemas cuaternarios que comprenden una fase acuosa, una fase oleosa, un tensioactivo y un co-tensioactivo. Suelen ser líquidos translúcidos e isótropos. Las microemulsiones se componen de dispersiones estables de microgotas de la fase acuosa en la fase oleosa o, a la inversa, de microgotas de la fase oleosa en la fase acuosa. El tamaño de estas microgotas es normalmente inferior a 200 nm (de 1000 a 100.000 nm en el caso de las emulsiones). La película interfacial se compone de una alternancia de moléculas surfactantes (SA) y co-surfactantes (Co-SA) que, disminuyendo la tensión interfacial, permite que la microemulsión se forme espontáneamente.

En una realización de la fase oleosa, la fase oleosa puede estar formada por aceites minerales o vegetales, por glicéridos poliglicosilados insaturados o por triglicéridos o alternativamente por mezclas de tales compuestos. En una realización de la fase oleosa, la fase oleosa comprende triglicéridos. En otra realización de la fase oleosa, los triglicéridos son triglicéridos de cadena media, por ejemplo triglicérido caprílico/cáprico C5-C10. En otra realización, la fase oleosa representará un intervalo de % v/v seleccionado del grupo que consiste en aproximadamente 1 a aproximadamente 20%; de aproximadamente 2 a aproximadamente 15%; de aproximadamente 7 a aproximadamente 10 %>; y de aproximadamente 8 a aproximadamente 9 % v/v de la microemulsión.

La fase acuosa incluye normalmente, por ejemplo, agua o derivados del glicol, tales como propilenglicol, éteres glicólicos, polietilenglicoles o glicerol. En una realización de los derivados de glicol, el glicol se selecciona del grupo que consiste en propilenglicol, dietilenglicol monoetil éter, éter monoetílico de dipropilenglicol y mezclas de los mismos. Generalmente, la fase acuosa representará una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 % v/v o de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 % v/v en la microemulsión.

Los tensioactivos para la microemulsión incluyen normalmente éter monoetílico de dietilenglicol, éter monometílico de tripropilenglicol, glicéridos poliglicolizados C8-C10 o dioleato de poligliceril-6 o una combinación de estos tensioactivos. Además de estos tensioactivos, los co-tensioactivos incluyen alcoholes de cadena corta, tales como etanol y propanol.

De manera adicional, los poloxámeros y Pluronic F127 pueden usarse como tensioactivos.

Algunos compuestos son comunes a los tres componentes tratados anteriormente, es decir, fase acuosa, tensioactivo y co-tensioactivo. Sin embargo, está dentro del nivel de habilidad del experto usar diferentes compuestos para cada componente de la misma composición.

El portador farmacéuticamente aceptable puede contener opcionalmente un inhibidor de la cristalización tal como los inhibidores de la cristalización descritos a continuación o mezclas de los mismos, para inhibir la formación de cristales 0 precipitados de los componentes activos (por ejemplo, los compuestos de isoxazolina).

El portador veterinaria y/o farmacéuticamente aceptable comprenderá generalmente un diluyente o vehículo en el que los agentes activos sean solubles. Resultará evidente para los expertos en la materia que el portador o diluyente de las composiciones tópicas debe ser capaz de suministrar los agentes activos a la localización deseada sin que los agentes activos se precipiten de la solución o formen cristales. En algunas realizaciones, el portador o diluyente de las composiciones será adecuado para evitar la precipitación o cristalización de los agentes activos. En otras realizaciones, las composiciones pueden incluir un componente inhibidor de la cristalización además del portador o diluyente.

Los inhibidores de la cristalización que son útiles para la invención incluyen, pero sin limitación: (a) polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, copolímeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona, 2-pirrolidona, incluyendo N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, polietilenglicoles, copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol o ésteres polioxietilenados de sorbitán; lecitina o carboximetilcelulosa sódica; o derivados acrílicos, tales como polímeros derivados de monómeros acrílicos, incluyendo poliacrilatos o polimetacrilatos; y, un disolvente como se describe en el presente documento que inhibe la cristalización del agente activo y compuestos similares;

(b) tensioactivos aniónicos, tales como estearatos alcalinos (por ejemplo, estearato sódico, potásico o amónico); estearato de calcio o estearato de trietanolamina; abietato de sodio; alquilsulfatos, que incluyen, pero sin limitación, lauril sulfato de sodio y acetil sulfato de sodio; dodecilbencenosulfonato de sodio o dioctilsulfosuccinato de sodio; o ácidos grasos (por ejemplo, aceite de coco);

(c) tensioactivos catiónicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de fórmula N R'R"RmR""Y<~>, en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados idénticos o diferentes opcionalmente hidroxilados e Y es un anión de un ácido fuerte, tal como aniones haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los tensioactivos catiónicos que pueden usarse;

(d) sales amínicas de fórmula N HR'R'Rm Y<">, en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados idénticos o diferentes opcionalmente hidroxilados e Y <"> es el anión de un ácido mineral u orgánico; el hidrocloruro de octadecilamina es uno de los tensioactivos catiónicos que pueden usarse;

(e) tensioactivos no iónicos, tales como, opcionalmente, ésteres polioxietilenados de sorbitán, por ejemplo, Polisorbato 80 o éteres alquílicos polioxietilenados; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, incluyendo aceite de ricino hidrogenado y sus derivados, ésteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados o copolímeros de óxido de etileno y de óxido de propileno;

(f) tensioactivos anfóteros, tales como compuestos laurílicos sustituidos de betaína; o

(g) una mezcla de al menos dos de los compuestos enumerados en (a)-(f) anteriores.

En una realización del inhibidor de la cristalización, se usará un par de inhibidores de la cristalización. Tales pares incluyen, por ejemplo, la combinación de un agente formador de película de tipo polimérico y de un agente tensioactivo. Otros pares de inhibidores de la cristalización incluyen un polietilenglicol y un tensioactivo no iónico. También se contemplan pares de cristalización adicionales que incluyen otras mezclas. Estos agentes pueden seleccionarse de los compuestos mencionados anteriormente como inhibidores de la cristalización.

En algunas realizaciones, el inhibidor de la cristalización puede estar presente en una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 % (p/v). Habitualmente, el inhibidor de la cristalización puede estar presente en una proporción de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % (p/v), de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % (p/v) o de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % (p/v). Los inhibidores aceptables son aquellos cuya adición a la composición inhibe la formación de cristales de los agentes activos cuando se aplica la composición. En algunas realizaciones, las composiciones pueden incluir compuestos que funcionan como inhibidores de la cristalización distintos de los enumerados en el presente documento. En estas realizaciones, la idoneidad de un inhibidor de la cristalización puede determinarse comprobando si inhibirá lo suficiente la formación de cristales de modo que una muestra que contenga 10 % (p/v) del agente activo de isoxazolina en un disolvente como se ha descrito anteriormente con 10 % (p/v) del inhibidor de la cristalización dé como resultado menos de 20, preferentemente menos de 10 cristales cuando se coloca en un portaobjetos de vidrio a 20 °C durante 24 horas.

Las composiciones para unción dorsal continua también (o como alternativa) pueden comprender uno o más agentes de difusión. Estas sustancias actúan como portadores que ayudan a distribuir un principio activo sobre el pelaje o la piel del animal receptor. Pueden incluir, por ejemplo, miristato de isopropilo, pelargonato de dipropilenglicol, aceites de silicona, ésteres de ácidos grasos, triglicéridos y/o alcoholes grasos.

También pueden ser adecuadas diversas combinaciones de aceite/disolvente expansor, tales como, por ejemplo, soluciones oleosas, soluciones alcohólicas e isopropanólicas (por ejemplo, soluciones de 2-octil dodecanol o alcohol oleílico), soluciones de ésteres de ácidos monocarboxílicos (por ejemplo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, éster oxálico de ácido láurico, éster oleílico de ácido oleico, éster decílico de ácido oleico, laurato de hexilo, oleato de oleílo, oleato de decilo y ésteres de ácido caproico de alcoholes grasos saturados con una cadena de carbonos de 12 a 18 carbonos), soluciones de ésteres de ácidos dicarboxílicos (por ejemplo, ftalato de dibutilo, isoftalato de diisopropilo, éster diisopropílico de ácido adípico y adipato de di-n-butilo), o soluciones de ésteres de ácidos alifáticos (por ejemplo, glicoles). Cuando la composición comprende un agente expansor, también puede ser ventajoso incluir un dispersante, tal como, por ejemplo, pirrolidin-2-ona, N-alquilpirrolidin-2-ona, acetona, polietilenglicol, o un éter o éster de los mismos, propilenglicol o triglicéridos sintéticos.

En algunas realizaciones de la invención, a las composiciones tópicas de la invención puede añadirse un emoliente y/o un agente de difusión y/o formador de película. Los emolientes, agentes de difusión y los agentes formadores de película son bien conocidos en la técnica. En diversas realizaciones, los emolientes, agentes de difusión y los agentes formadores de película que pueden usarse en las composiciones tópicas incluyen los componentes enumerados en (a) a (g) anteriores, incluyendo derivados de polímeros tales como polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos y copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona; tensioactivos aniónicos; tensioactivos catiónicos; tensioactivos no iónicos; tensioactivos anfóteros; sales de aminas y combinaciones de los mismos. En una realización, el emoliente se usa en una proporción de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% o de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 5 % (p/v).

La administración tópica de la composición inventiva da lugar a concentraciones plasmáticas sanguíneas eficaces, La aplicación tópica de las composiciones inventivas permite el suministro eficaz del agente activo por vía transdérmica a través de la piel en la circulación sistémica y en la superficie del animal a una concentración suficiente para proporcionar una eficacia excelente y de larga duración contra los ectoparásitos. Las composiciones de la invención logran la distribución del agente activo tanto por vía tópica sobre la capa de pelo del animal como también por vía transdérmica en el torrente sanguíneo. En esta realización, las composiciones tópicas proporcionan un alto nivel de eficacia a concentraciones plasmáticas inesperadamente bajas del agente activo de isoxazolina.

En algunas realizaciones de la invención, las composiciones se formulan para controlar la velocidad de permeación del compuesto de isoxazolina a fin de mantener niveles eficaces del activo en el plasma durante un periodo prolongado y prolongar significativamente la duración de la eficacia.

La preparación líquida de acuerdo con la invención tiene una biodisponibilidad sistémica absoluta deseable para facilitar esta eficacia excelente y de larga duración contra los ectoparásitos. La biodisponibilidad es una medición de la cantidad de un fármaco terapéuticamente activo que llega a la circulación sistémica. Se expresa con la letra F. La biodisponibilidad absoluta mide la disponibilidad del fármaco activo en la circulación sistémica después de una administración no intravenosa (es decir, después de una administración oral, transdérmica, subcutánea).

La biodisponibilidad absoluta es el área bajo la curva (ABC) corregida por la dosis no intravenosa dividida por el ABC intravenosa. Por ejemplo, la fórmula para calcular F para un fármaco administrado por vía subcutánea (sc) se indica a continuación.

^ _ [ABC]p0* d o s i s ¡ v;[ABC],V* d o s iS p 0

En una realización, el compuesto de isoxazolina en la composición de acuerdo con la invención tiene una biodisponibilidad sistémica absoluta de 5 a 10 % después de la administración por unción dorsal continua. En una realización, la biodisponibilidad sistémica absoluta está entre 2 y 10 %. En otra realización, la biodisponibilidad sistémica absoluta está entre 30 y 40 %. En otra realización, la biodisponibilidad sistémica absoluta está entre 20 y 30 %. En otra realización, la biodisponibilidad sistémica absoluta es superior al 30 %.

Métodos de tratamiento

En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición veterinaria líquida para usar en la prevención o el tratamiento de una infestación/infección parasitaria en un animal, que comprende administrar al animal una composición tópica que comprende una cantidad eficaz de al menos un agente activo de isoxazolina junto con un portador farmacéuticamente aceptable como se describe en el presente documento que es adecuada para la aplicación para unción dorsal continua sobre la piel del animal. Las composiciones o composiciones para usar de acuerdo con la invención tienen una eficacia duradera contra ectoparásitos (por ejemplo, pulgas y garrapatas) y en ciertas realizaciones pueden también ser activas contra endoparásitos que dañan a los animales.

En una realización de la invención, se proporciona la composición veterinaria líquida para usar en el tratamiento o la prevención de una infestación o infección parasitaria en un animal doméstico, que comprende la administración al animal de una composición tópica que comprende una cantidad eficaz de al menos un agente activo de isoxazolina como se describe en el presente documento en forma de preparado para unción continua. Los ectoparásitos contra los que son eficaces los métodos y composiciones de la invención incluyen, pero sin limitación, pulgas, garrapatas, ácaros, mosquitos, moscas y piojos. En determinadas realizaciones, en donde las composiciones incluyen uno o más agentes activos adicionales que son activos contra parásitos internos, las composiciones para usar de acuerdo con la invención también pueden ser eficaces contra endoparásitos incluyendo, aunque no de forma limitativa, cestodos, nematodos, anquilostomas y nematodos del tracto digestivo de animales y humanos.

Los ectoparásitos tratados incluyen, pero sin limitación, pulgas, garrapatas, ácaros, mosquitos, moscas, piojos, moscardón y combinaciones de los mismos.

En otra realización para el tratamiento contra ectoparásitos, el ectoparásito es una garrapata del géneroBoophilus/ Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, HyalommaespecialmenteBoophilus( Rhipicephalus),especialmente las de la especiemicroplus(garrapata bovina),R. decoloratusyR. annulatus.

Rhipicephalus microplus, R.decoloratusyR. annulatusson garrapatas de hospedador único, esto significa que los tres estadios del ciclo de vida transcurren en el mismo animal.

Garrapatas multihospedador significa que la garrapata cae al suelo después de cada estadio y se vuelve a adherir a otro hospedador y las especies de hospedadores entre los diferentes estadios pueden diferir, por ejemplo,Amblyoma cajennense, Ixodes holocyclus,es decir, garrapata de la parálisis:H. longicornis, Rhipicephalus appendiculatusyAmblyoma haebraum, Dermacentor albipictus, Amblyoma maculatum, Amblyoma andersoni, Ixodes ricinus, Dermacentor marginatus.

Ejemplos adicionales de ectoparásitos incluyen, pero sin limitación, moscas causantes de miasis tales comoDermatobia hominis(conocida como Berne en Brasil) yCochliomyia hominivorax(mosca verde); miasis ovinas tales comoLucilia sericata, Lucilia cuprina(conocida como miasis cutánea en Australia, Nueva Zelanda y Sudáfrica).

Moscas picadoras en concreto aquellas cuyo adulto constituye el parásito, tales comoHaematobia irritans(mosca de los cuernos),Haematobia irritans exiqua(mosca del búfalo) yStomoxys calcitrans(mosca de los establos).

Los piojos chupadores se alimentan de la sangre de su hospedador y son más importantes a la hora de transmitir patógenos. Los piojos masticadores o picadores ingieren el pelaje y la piel y, a veces, sangre de su hospedador, los parásitos tipo piojo importantes son el piojo picador bovino(Bovicola bovis),el piojo del ganado bovino de nariz larga(Linognathus vituli),el pequeño piojo azul del ganado bovino(Solenopotes capillatus),el piojo de nariz corta del ganado bovino(Haematopinus eurysternus),yel piojo de la cola del ganado bovino(Haematopinus quadripertusus)y el piojo picador de ovejas y cabras (Bovicola ovis).

Los parásitos tipo ácaro importantes son, por ejemplo,Chorioptes bovis, Sarcoptes scabieiyPsoroptes ovis.La lista anterior no es exhaustiva y otros ectoparásitos son bien conocidos en la técnica por ser perjudiciales para los animales, especialmente para los animales de granja, especialmente rumiantes, más especialmente ganado bovino u ovino. Estos incluyen, por ejemplo, larvas migratorias de dípteros.

Se ha descubierto de manera sorprendente que la composición para unción dorsal continua para usar de acuerdo con la invención es eficaz para controlar uno o más de estos parásitos.

En algunas realizaciones de la invención, especialmente en el caso de que el compuesto de isoxazolina se combine con otro principio activo, la composición puede usarse también para tratar endoparásitos tales como los helmintos que se seleccionan del grupo que consiste enAnaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Equinococos, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostum, Ostercagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris,yTrichostrongylus,entre otros.

En otra realización preferida, las composiciones para usar de acuerdo con la invención se usan para el tratamiento o la prevención de infecciones e infestaciones parasitarias en el ganado bovino. Al tratar animales de granja tales como el ganado bovino, las composiciones son particularmente eficaces contraRhipicephalus (Boophilus) microplus, Haematobia irritans(mosca de los cuernos),Stomoxys calcitrans(mosca de los establos) y miasis (ovina) causadas por moscardones tales comoLucilia sericata,(moscardón verde europeo),Lucilia cuprina(moscardón verde o moscardón australiano ovino, conocido como miasis cutánea en Australia, Nueva Zelanda y Sudáfrica)Chrysomya rufifacies(mosca peluda de los gusanos),Chrysomya varipes(pequeño moscardón verde),Calliphora stygic(moscardón pardo común),Calliphora augur(moscardón pardo menor (oriental),Calliphora novicia(moscardón pardo menor (occidental).

Especies importantes de piojos en el ganado bovino, que pueden controlarse con las composiciones inventivas sonBovicola spp.yLinognathus spp(es decir,Bovicola ovis).

Los términos "tratar" o "tratar" o "tratamiento" pretenden significar la aplicación o administración de una composición de la invención a un animal que tiene una infestación parasitaria, especialmente ectoparasitaria para la erradicación del parásito o la reducción del número de parásitos que infestan al animal sometido a tratamiento. Cabe señalar que las composiciones para usar de acuerdo con la invención pueden usarse para impedir tal (re)infestación parasitaria.

Las composiciones para usar de acuerdo con la invención se administran en cantidades eficaces (parasiticidas) que son adecuadas para controlar el parásito en cuestión en la medida deseada.

Por "cantidad eficaz" se prevé una cantidad suficiente de una composición de la invención para erradicar la infestación de un animal hospedador o reducir el número de parásitos que infestan al animal. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz del agente activo logra al menos un 70 % de eficacia contra el parásito diana.

La eficacia se calcula mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se indica en las directrices de la WAAVP para la evaluación de ectoparásitos. En otras realizaciones, una cantidad eficaz del agente activo alcanza al menos el 80 % o al menos el 90 % de eficacia contra las plagas diana. Preferentemente, una cantidad eficaz del agente activo alcanzará al menos una eficacia del 95 %, al menos el 98 % o el 100 % contra los parásitos diana.

En cada aspecto de la invención, las composiciones para usar de acuerdo con la invención pueden usarse para controlar infestaciones por una sola especie de parásito o en animales portadores de una combinación de diferentes especies de parásitos.

Las composiciones para su uso de acuerdo con la invención pueden administrarse de manera continua, para el tratamiento o la prevención de infecciones o infestaciones parasitarias. De esta manera, las composiciones para usar de acuerdo con la invención suministran una cantidad eficaz de los compuestos activos al animal que lo necesita para controlar los parásitos diana. Para un control eficaz de los parásitos, puede ser necesaria una o más aplicaciones de las i composiciones. En una realización sólo es necesaria una administración para tratar la infestación parasitaria existente y proteger al animal de la reinfestación.

Generalmente, una dosis de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal administrada como dosis única o en dosis divididas durante un periodo de 1 a 5 días será satisfactoria pero, por supuesto, puede haber casos en los que estén indicados intervalos de dosificación mayores o menores y estos están dentro del alcance de la presente invención. Está bien dentro de la habilidad rutinaria del profesional determinar una pauta posológica particular para un hospedador y parásito específicos. Preferentemente es una dosis única.

En otras realizaciones para el tratamiento de animales de granja tales como ganado bovino, las dosis del agente activo de isoxazolina administrado pueden ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Más normalmente, las dosis administradas serán de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/kg o de 1 a aproximadamente 15 mg/kg. Preferentemente, una dosis del agente activo de isoxazolina administrado a animales de granja será de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal.

Las composiciones de acuerdo con la presente invención son particularmente útiles para animales bovinos tales como ganado bovino. La eficacia contra parásitos tales como las garrapatas en el ganado bovino es muy inesperada, ya que la piel del ganado bovino es especialmente difícil para obtener niveles sanguíneos eficaces de compuestos de isoxazolina tras la administración por unción dorsal continua.

En esta memoria descriptiva, los animales bovinos son mamíferos rumiantes del géneroBose incluyen, pero sin limitación, ganado bovino, novillos, novillas, vacas (lactantes y no lactantes), terneros, toros y también búfalos. Se prefiere especialmente el ganado vacuno, es decir, ganado vacuno criado para obtener carne.

Como se utiliza en el presente documento y a lo largo del mismo, la expresión "acción prolongada" se refiere a una duración de la actividad superior a 24 horas, preferentemente se extiende más allá de una semana. Preferentemente más de dos semanas. La protección de los animales bovinos contra la infestación por garrapatas es una realización especialmente preferida de la presente invención.

Lo que constituye una "cantidad eficaz" para uso en la invención, es la cantidad, dosis terapéutica, o cantidad de un compuesto de isoxazolina como se describe en el presente documento, que se requiere para la erradicación completa de los parásitos que infestan a dicho animal, o por lo menos para una reducción significativa de los parásitos que infestan a un animal. De manera alternativa, esto puede referirse a un contenido, dosis o cantidad que puede controlar y/o reducir eficazmente la presencia de parásitos en el alojamiento de un animal o sus alrededores, por ejemplo, la casa, edificios, granja, campos, etc.

Establecer que se ha producido una reducción efectiva de la infestación de un animal, o un control y/o reducción efectivo de los parásitos en el entorno, y, de este modo: qué constituye tal cantidad efectiva, se determina fácilmente comparando el número de parásitos en el animal o en el entorno de un animal, antes y después de administrar un compuesto de isoxazolina como se describe en el presente documento. La detección se puede realizar contando el número de parásitos visibles en un animal, o contando los parásitos usando una trampa u otro dispositivo de detección en los alrededores. La diferencia en los números de dichos recuentos realizados antes y después del tratamiento indica la eficacia de la dosis aplicada. Para que tales recuentos sean estadísticamente confiables, será necesario controlar un determinado número mínimo de animales hospedadores o dispositivos de detección.

El efecto del tratamiento o prevención para uso en la invención con un compuesto de isoxazolina como se describe en el presente documento sobre un parásito, puede, por ejemplo, ser ovicida, larvicida y/o adulticida o una combinación de los mismos. El efecto puede manifestarse directamente, es decir, matar a los parásitos inmediatamente o después de que haya transcurrido algún tiempo, por ejemplo, cuando se produce la muda, o al influir en la duración o el número de picaduras, o en la cantidad de sangre o fluidos corporales ingeridos por el parásito por picadura. De manera alternativa, el efecto puede estar en el número de crías de los parásitos, directamente o en generaciones posteriores, por ejemplo, al reducir la fertilidad de los parásitos o la eficiencia de oviposición, como el tamaño, número o calidad de los huevos puestos; la tasa de eclosión; la viabilidad del resultado; o la proporción de género del resultado.

De manera alternativa, se puede controlar el efecto sobre el rendimiento económico de los animales, como por ejemplo una diferencia en: el aumento de peso diario, la conversión en alimento o la producción de leche.

Así pues, aunque se pretenden reducciones del 100% o próximas, sin embargo, una reducción en el número de parásitos de aproximadamente el 5 % ya puede constituir una reducción significativa. Esto es debido a que incluso una reducción tan modesta ya alivia ciertos síntomas de los animales afectados y puede restaurar a los animales a un nivel de producción económica mejorado. La mortalidad de los parásitos es una indicación preferida de la eficacia del tratamiento. Otro efecto puede ser la reducción de la reproducción del parásito, es decir, generar menos crías.

En una realización preferida, la reducción de la infestación en un animal, o el control y/o reducción logrados, se refiere a una reducción en el número de un tipo particular de parásito en al menos el 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, o incluso el 100 %, en ese orden de preferencia.

En una realización se obtiene al menos un 90 % de eficacia contra las garrapatas en comparación con un grupo de control no tratado, utilizando la fórmula de Abbot para calcular el % de eficacia del control.

El tratamiento para uso en la invención puede estar disponible durante un período de tratamiento para un solo animal. Más ventajoso es el tratamiento al mismo tiempo de un grupo de animales, o a todos los animales en un solo establo, vaqueriza, grupo, casa o granja.

El "tratamiento" y términos similares como "tratando" y "tratar" como se usan en el presente documento, se refieren a la administración de una cantidad eficaz de una isoxazolina como se ha descrito para uso en la invención a un animal que tiene una infestación, de mayor o menor gravedad, con parásitos de una o más especies.

Protección significa que las infestaciones existentes de los animales disminuyen y se reducen y/o que las nuevas infestaciones que aparecen tras la administración de la composición de acuerdo con la invención se controlan/disminuyen/reducen o tratan.

La expresión "infección o infestación (parasitaria)" incluye las afecciones asociadas o causadas por uno o más patógenos (parasitarios); dichas afecciones incluyen afecciones clínicas (parasitosis) y afecciones subclínicas.

Las afecciones subclínicas son normalmente afecciones que no provocan directamente síntomas clínicos en el animal infectado por el parásito, pero que provocan pérdidas económicas. Estas pérdidas económicas pueden deberse, por ejemplo, a la disminución del crecimiento de los animales jóvenes, menor eficiencia alimentaria, menor ganancia de peso en los animales productores de carne, menor producción de leche en los rumiantes o menor producción de lana en las ovejas.

El término "parasitosis" se refiere a afecciones y enfermedades patológicas clínicamente manifiestas asociadas con o causadas por una infección por uno o más parásitos, tales como, por ejemplo, gastroenteritis parasitarias o anemia en rumiantes, por ejemplo, ovejas y cabras o cólicos en caballos.

Para usar en la presente invención, la "protección frente a la reinfestación" abarca la situación en la que el animal está expuesto a una nueva infestación por el parásito porque vive en un entorno en el que hay parásitos vivos o está en estrecho contacto con animales (o humanos) infestados por el parásito, por lo que "corre el riesgo de ser infestado". La reinfestación es una segunda infestación o infestación posterior.

Esto quiere decir que un animal que en un momento dado está (sustancialmente) libre de una infestación parasitaria se infesta (de nuevo) de fuentes externas. La composición de la invención destruye tales nuevos parásitos emergentes antes de que puedan establecer una infestación en el animal o alternativamente reduce el número de parásitos para limitar la irritación y el daño al animal permitiendo un número no significativo de parásitos.

En una realización, la composición para usar de acuerdo con la invención presenta una eficacia duradera y proporciona protección contra los parásitos en animales de granja durante al menos un mes.

En otra realización, las composiciones de la invención presentan una eficacia muy duradera de al menos el 50 % contra garrapatas que durante un periodo de al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses o al menos 6 meses.

En otra realización, las composiciones de la invención presentan una eficacia muy duradera de al menos el 70 % contra garrapatas que durante un periodo de al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses o al menos 6 meses.

En otra realización, las composiciones de la invención presentan una eficacia muy duradera de al menos el 90 % contra garrapatas que durante un periodo de al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses o al menos 6 meses.

En otra realización, las composiciones de la invención presentan una eficacia muy duradera de al menos el 50 % contra los piojos que durante un periodo de al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses o al menos 6 meses.

En otra realización, las composiciones de la invención presentan una eficacia muy duradera de al menos el 70 % contra los piojos que durante un periodo de al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses o al menos 6 meses.

En otra realización, las composiciones de la invención presentan una eficacia muy duradera de al menos el 90 % contra los piojos que durante un periodo de al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses o al menos 6 meses.

En otra realización, las composiciones de la invención presentan una eficacia muy duradera de al menos el 50 % contra los ácaros que durante un periodo de al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses o al menos 6 meses.

En otra realización, las composiciones de la invención presentan una eficacia muy duradera de al menos el 70 % contra los ácaros que durante un periodo de al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses o al menos 6 meses.

En otra realización, las composiciones de la invención presentan una eficacia muy duradera de al menos el 90 % contra los ácaros que durante un periodo de al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses o al menos 6 meses.

En otra realización, la composición presenta una eficacia duradera de al menos el 50 % contra las garrapatas, ácaros o piojos durante un periodo de al menos 6 semanas.

En otra realización, la composición presenta una eficacia duradera de al menos el 70 % contra las garrapatas, ácaros o piojos durante un periodo de al menos 6 semanas.

En otra realización, la composición presenta una eficacia duradera de al menos el 90 % contra las garrapatas, ácaros o piojos durante un periodo de al menos 6 semanas.

Por lo tanto, en una realización del uso de acuerdo con la invención, la composición de acuerdo con la invención se administra cada mes.

Por lo tanto, en otra realización de la invención, la composición de acuerdo con la invención se administra cada seis semanas.

Por lo tanto, en otra realización de la invención, la composición de acuerdo con la invención se administra cada 2 meses.

Por lo tanto, en otra realización de la invención, la composición de acuerdo con la invención se administra cada 3 meses.

De acuerdo con una realización preferida de la invención, la composición de acuerdo con la invención se administra como tratamiento único por temporada.

Se descubrió de manera sorprendente que las composiciones tópicas para usar de acuerdo con la invención que comprenden un agente activo de isoxazolina proporcionan una eficacia excelente contra las garrapatas a concentraciones plasmáticas inesperadamente muy bajas. En algunas realizaciones, las composiciones tópicas para usar de acuerdo con la invención que comprenden disolventes y excipientes seleccionados dan lugar a niveles bajos constantes del agente activo durante un periodo de tiempo prolongado.

En algunas realizaciones, la concentración del agente activo en el plasma que es suficiente para obtener al menos un 90 % de eficacia contra las garrapatas es inferior o igual a aproximadamente 200 ng/ml o inferior o igual a aproximadamente 150 ng/ml. En otras realizaciones preferidas, la concentración del agente activo de isoxazolina en el plasma necesaria para alcanzar una eficacia del 90 % contra las garrapatas es inferior que o igual a aproximadamente 100 ng/ml, inferior o igual a aproximadamente 75 ng/ml incluso inferior o igual a aproximadamente 50 ng/ml. En otras realizaciones de la invención, la concentración del agente activo de isoxazolina en el plasma necesaria para alcanzar una eficacia del 90% contra las garrapatas es de aproximadamente 75-100 ng/ml, aproximadamente 50-75 ng/ml o aproximadamente 30-50 ng/ml.

En una realización, una dosis eficaz de la composición protege a los animales bovinos de la infestación o reinfestación por garrapatas, ácaros, piojos y/o moscas picadoras durante al menos 21 días.

Por lo tanto, en otra realización de la invención, la composición para unción dorsal continua para usar de acuerdo con la invención se administra cada 3 semanas o 21 días.

Sin pretender quedar ligado a teoría alguna, la menor concentración plasmática necesaria para alcanzar una eficacia del 90 % de las composiciones tópicas de la invención puede indicar que las composiciones proporcionan protección contra los ectoparásitos actuando tanto en la superficie del animal como sistémicamente.

La mejora de la eficacia de las composiciones tópicas para usar de acuerdo con la invención contra estas especies de garrapatas a concentraciones plasmáticas significativamente más bajas puede permitir una mayor duración de la eficacia en función de la capacidad de los excipientes no activos en las composiciones inventivas para proporcionar un suministro lento de cantidades eficaces de agentes activos de isoxazolina en el torrente sanguíneo desde el lugar de aplicación.

En otra realización de la invención, se descubrió de manera sorprendente que las composiciones tópicas para usar de acuerdo con la invención proporcionan una eficacia del 90 % tan pronto como 4 días después de la administración de la composición tópica y también proporcionan una eficacia de larga duración. En otras realizaciones más de la invención, las composiciones tópicas proporcionan eficacia tan pronto como 3 días o 2 días o 1 día después de la administración.

La protección rápida y duradera que proporcionan las composiciones de la presente invención son inesperadas.

Además, se proporciona un kit para el tratamiento o la prevención de una infestación parasitaria en un animal, que comprende al menos un agente activo de isoxazolina junto con un portador farmacéuticamente aceptable como se ha divulgado en la presente solicitud y un dispositivo dispensador para la aplicación por unción dorsal continua de la composición.

El volumen de la composición tópica aplicada como un preparado para unción continua debe ser práctico y haber demostrado su seguridad y eficacia. Habitualmente, el volumen aplicado depende del tamaño y el peso del animal, así como de la concentración de activo. Resulta preferente aplicar un volumen que permita una dosificación precisa pero que no provoque el escurrimiento de la composición, especialmente si el animal se mueve.

La composición de acuerdo para usar de acuerdo con la invención permite una concentración muy alta del compuesto de isoxazolina en la composición y, por lo tanto, permite un bajo volumen de aplicación.

Para el preparado para unción continua en forma de composición, el volumen aplicado puede ser del orden de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 100 ml. En otras realizaciones, el volumen aplicado de las composiciones para unción dorsal continua puede ser de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 100 ml o de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 50 ml. En aún otras realizaciones, el volumen puede ser de aproximadamente 5 ml a aproximadamente 50 ml o de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 100 ml.

En una realización, el volumen de aplicación es de 1 ml de la composición por cada 10 kg de peso corporal del animal, dando lugar a un volumen total de aplicación de 50 ml para un animal bovino de 500 kg. Estos volúmenes de aplicación son prácticos para el cuidador de animales.

En otra realización, el volumen de aplicación es de 1 ml de la composición por cada 20 kg de peso corporal del animal, lo que resulta en un volumen de aplicación total de 25 ml para un animal bovino de 500 kg.

Las composiciones para unción dorsal continua para usar de acuerdo con la invención pueden aplicarse utilizando cualquiera de los medios conocidos per se, por ejemplo, utilizando una pistola aplicadora o un frasco dosificador, pipeta, jeringas, roll-on, goteros, cápsulas, envases de aluminio, viales, recipientes con punta de torsión, aerosoles o pulverizadores dosificadores y otros envases monodosis y multidosis.

En una realización, las composiciones para usar de acuerdo con la presente invención se administran en un dispositivo de aplicación de frasco a presión (PIBA) a un animal que lo necesite. Un dispositivo de este tipo permite a un profesional sanitario dispensar fácilmente líquidos de frascos estándar en jeringas (orales).

En la administración de la composición, el profesional abre el frasco y presiona el adaptador de plástico en la abertura del frasco y, a continuación, acopla la jeringa oral al puerto del adaptador. A continuación, el profesional puede extraer la dosis de medicamento del frasco y administrarla. A continuación, se puede volver a colocar el tapón en el frasco para usarlo más adelante.

Actualmente, los productos para unción dorsal continua para animales suelen requerir la administración de mayores volúmenes de una composición, por tanto, el método de administración descrito anteriormente no es apropiado. Por lo tanto, los presentes productos de unción dorsal continua se administran en una pistola dosificadora o en un vaso dosificador. Tales métodos de administración son menos preferidos para suministrar con precisión pequeños volúmenes de medicación.

Por tanto, el método de utilización de la presente invención mediante el sistema de aplicación PIBA permite una administración más precisa y práctica de la preparación líquida para unción dorsal continua reivindicada en la actualidad.

En una realización, la invención actual hace referencia a un método de administrar la composición de acuerdo con la invención que comprende:

a) Incorporar dicha composición en un dispositivo de aplicación de frasco a presión; y

b) Administrar una cantidad eficaz de dicha composición a un animal que la necesite mediante administración por unción dorsal continua sobre el lomo del animal.

Este método comprende las siguientes etapas: Determinar el peso corporal del animal y seleccionar la dosis correcta utilizando la cámara de dosificación del frasco, que se calibra en kilogramos de peso corporal. Sujetar el frasco en posición vertical y a la altura de los ojos mientras se aprieta lenta y suavemente para llenar la cámara de dosificación hasta la marca seleccionada. Verter el volumen medido en la línea media del lomo del animal, desde la cruz hasta la cabeza de la cola.

Un aspecto de la invención es proporcionar un envase de uso múltiple que comprende una composición para unción dorsal continua tópica de la invención, desde el que pueden administrarse alícuotas precisas de dosis únicas de las composiciones tópicas de larga duración.

La composición debe permanecer estable con la exposición repetida al ambiente exterior, en particular al oxígeno y al agua. Esta realización puede ser particularmente útil con las composiciones de muy larga duración de la invención que requieren la administración a un animal con poca frecuencia, tal como una vez cada 1-6 meses o similares. Por tanto, la estabilidad de la composición es particularmente importante para la aplicación en envases multidosis, donde las composiciones pueden estar expuestas al oxígeno y al agua durante múltiples rondas de apertura y cierre. Las composiciones para usar de acuerdo con la invención son estables, esto significa que el principio activo no se degrada sustancialmente, durante el almacenamiento en una condición sin abrir y durante múltiples rondas de aperturas y cierres del envase.

La composición para unción dorsal continua también se puede aplicar al animal por otros métodos convencionales, incluyendo frotar un material impregnado sobre al menos una pequeña área del animal, o aplicarlo usando un aplicador comercialmente disponible, por medio de una jeringa, por rociado o mediante el uso de un baño de aspersión.

Definiciones

Los términos utilizados en el presente documento tendrán su significado habitual en la técnica, a menos que se especifique lo contrario.

En esta divulgación y en las reivindicaciones, los términos tales como "comprende", "que comprende", "que contiene" y "que tiene" y similares pueden significar "incluye", "que incluye", y similares; "que consiste esencialmente en" o "consiste esencialmente en" también es indefinido, permitiendo la presencia de más de lo que se enumera siempre que las características básicas o novedosas de lo que se enumera no se cambien por la presencia de más de lo que se enumera, pero excluye las realizaciones de la técnica anterior.

Tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, el término "aproximadamente" designan que un valor está dentro de un intervalo estadísticamente significativo. Tal intervalo puede estar típicamente dentro del 20 %, más típicamente aún dentro del 10 % e incluso más típicamente dentro del 5 % de un valor o intervalo dado. La variación permisible abarcada por el término "aproximadamente" depende del sistema particular que se esté estudiando, y puede apreciarse fácilmente por un experto en la materia.

De acuerdo con esta descripción detallada, se aplicarán las siguientes abreviaturas y definiciones. Se debe indicar que, tal como se usa en el presente documento, las formas singulares "un", "uno/a", "el" y "la", incluyen las referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Las publicaciones tratadas en el presente documento se facilitan únicamente para su divulgación. Nada de lo expuesto en el presente documento debe interpretarse como una admisión relativa a la anterioridad de las publicaciones. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser distintas de las fechas de publicación reales, que pueden necesitar ser confirmadas de forma independiente.

Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que se abarca cada valor intermedio. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse independientemente en el más pequeño, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen cualquiera de los dos límites incluidos también se incluyen en la invención. También se contemplan cualesquiera valores que estén dentro de los intervalos citados.

Los intervalos de concentración de los componentes de las composiciones divulgadas se expresan en % en peso por volumen de la composición final, salvo que se especifique lo contrario.

Ejemplos

La invención se describe además mediante los siguientes ejemplos no limitativos que ilustran aún más la invención, y no pretenden, ni deben interpretarse para, limitar el alcance de la invención.

Como ejemplo no limitante, el compuesto de isoxazolina fluralaner (Compuesto A), se investigó para su suministro tópico a animales como el ganado bovino. En algunas composiciones, la composición comprende el Compuesto A (fluralaner) y eprinomectina.

Se prepararon composiciones y se evaluó su eficacia para controlar ectoparásitos tales como las garrapatas, en ganado bovino.

T l : E m l f rm l i n

T l : F rm l i n r n i n n l r n vin m l m r iv

Con el fin de preparar las composiciones del Ejemplo, el(los) vehículo(s) o una parte de(de los) vehículo(s), se añaden al recipiente de mezcla, seguido del resto de excipientes y los activos. La combinación se mezcla hasta que se disuelven todos los sólidos. Aunque no se incluye en el presente documento, aditivos, tales como los mencionadas en la descripción detallada, también se incluyen en el recipiente y se mezclan en la composición. El orden de adición no era crítico.

Ejemplo biológico 1:

Eficacia contra las garrapatas Rhipicephalus microplus

Se analizó la eficacia de dos composiciones para unción dorsal continua de la invención que comprendían el Compuesto A contra infestaciones de garrapatasRhipicephalus microplusen comparación con dos composiciones alternativas para unción dorsal continua y un control no tratado.

En cada grupo de estudio se utilizaron cinco reses sanas de ganado bovino de 6 a 15 meses de edad con un peso de entre 70 y 150 kg. El ganado bovino del Grupo 1 no recibió tratamiento (control). El ganado bovino del Grupo 2 fue tratado el Día 0 con una composición para unción dorsal continua que comprendía el Compuesto A en una solución oleosa con una concentración del 5 % (p/v) a una dosis de 5 mg/kg; el ganado bovino del Grupo 3 fue tratado el Día 0 con una composición para unción dorsal continua que comprendía el Compuesto A con una concentración del 5 % (p/v) en solución volátil I (composición para unción dorsal continua 2, véase la tabla 1) a una dosis de 5 mg/kg; el ganado bovino del Grupo 4 fue tratado el Día 0 con una composición para unción dorsal continua que comprendía el Compuesto A con una concentración del 5 % (p/v) de solución volátil II (composición para unción dorsal continua 3, véase la tabla 1) a una dosis de 5 mg/kg; y el ganado bovino del Grupo 5 fue tratado el Día 0 con una composición para unción dorsal continua que comprendía el Compuesto A con una concentración del 5 % (p/v) de solución oleosa a una dosis de 5 mg/kg.

Los detalles de los Productos en investigación analizados se proporcionan en la Tabla 4:

Desde el Día -28 hasta el Día -1 antes del tratamiento, el ganado bovino se infesta tres veces por semana con aproximadamente 3000 larvas deRhipicephalus micropluspara establecer infestaciones continuas. El ganado bovino de los Grupos 2, 3, 4 y 5 se trató con las composiciones respectivas el Día 0 midiendo la cantidad necesaria de la solución en una jeringa desechable marcada y aplicando el material de forma uniforme a lo largo de la línea media del lomo de cada animal desde la cruz hasta la cabeza de la cola.

Tras el tratamiento, se infestó a cada animal con aproximadamente 3000 larvas deR. microplus3 veces por semana. En el Grupo 1 (grupo de control no tratado), la infestación continuó durante dos semanas después del tratamiento. A partir del día siguiente al tratamiento (Día 1), se recogieron, contaron y registraron diariamente las garrapatas hembras completamente llenas de sangre que caían de cada animal durante toda la fase animal. La recogida de garrapatas del grupo de control (C1) finalizó tras el periodo de eficacia terapéutica debido a que los animales sólo volverán a infestarse durante dos semanas tras el tratamiento.

Asimismo, las garrapatas recogidas se pesaron en grupo para medir el impacto del tratamiento en el aumento de peso de las garrapatas en comparación con el control para evaluar la vitalidad y la capacidad reproductiva de las garrapatas tratadas.

La eficacia de IVP se determinó mediante el método de análisis estándar ADEQ, como se describe en Holdsworth, P.A., Kemp, D., Green, P., Peter, R. J., De Bruin, C., Jonsson, N.N., Rehbein, S., Vercruysse, J. Directrices de la Asociación Mundial para el Avance de la Parasitología Veterinaria (W.A.A.V.P.) para evaluar la eficacia de los acaricidas contra garrapatas (Ixodidae) en rumiantes. Veterinary Parasitology, 136 (2006) 29-43.

Para determinar el perfil farmacocinético plasmático del Compuesto A (fluralaner) en ganado bovino, se recogieron muestras de sangre de todos los grupos de tratamiento antes del tratamiento y 1, 2, 5, 7, 9, 12, 14, 16 y 21 días después del tratamiento. A partir de entonces, se tomarán muestras de sangre semanalmente (es decir, cada 6-8 días) hasta el final de la fase animal.

Las Figuras 1 y 2 muestran el % de eficacia del recuento total de garrapatas de las composiciones para unción dorsal continua contraR. microplushasta 115 días después del tratamiento en comparación con un grupo de control no tratado.

La eficacia terapéutica diaria del control de garrapatas (> 95 %) se alcanzó 3 días después del tratamiento en el Grupo T1, 10 días después del tratamiento en el Grupo T2, 4 días después del tratamiento en el Grupo T3 y 3 días después del tratamiento en el Grupo T4.

Grupo T1 (5 mg de fluralaner/kg de peso corporal), la eficacia diaria persistente del control de garrapatas (> 95 %) fluctuó entre 3 y 76 días después del tratamiento. La eficacia más alta (100 %) se mantuvo de 9 a 55 días después del tratamiento, registrándose la eficacia más baja (90,6) 90 días después del tratamiento. El Grupo T1 fue eliminado el Día 98.

Grupo T2 (5 mg de fluralaner/kg de peso corporal), la eficacia diaria persistente del control de garrapatas (> 95 %) fluctuó entre 23 y 108 días después del tratamiento. La eficacia más alta (100 %) se mantuvo de 35 a 42 días después del tratamiento y la más baja (88,54) se registró 111 días después del tratamiento. El Grupo T2 fue eliminado el Día 117.

Grupo T3 (5 mg de fluralaner/kg de peso corporal), la eficacia diaria persistente del control de garrapatas (> 95 %) fluctuó entre 4 y 104 días después del tratamiento. La eficacia más alta (100 %) se mantuvo de 10 a 15 y de 33 a 42 días después del tratamiento, mientras que la eficacia más baja (65,27) se registró 110 días después del tratamiento. El Grupo T3 fue eliminado el Día 117.

Grupo T4 (5 mg de fluralaner/kg de peso corporal), la eficacia diaria persistente del control de garrapatas (> 95 %) fluctuó entre 3 y 72 días después del tratamiento. La eficacia más alta (100 %) se mantuvo de 12 a 42 días después del tratamiento y la más baja (65,25) se registró 77 días después del tratamiento. El Grupo T4 fue eliminado el Día 84.

Como se muestra en las Figuras 1 y 2, las composiciones para unción dorsal continua de la invención proporcionan una eficacia excelente contra las garrapatasRhipicephalus microplusdurante un periodo de tiempo prolongado.

La eficacia de larga duración superior al 90 % de la composición para unción dorsal continua contra las garrapatasRhipicephalus micropluses notable en comparación con las composiciones para unción dorsal continua conocidas en la técnica.

Los parámetros farmacocinéticos individuales de las composiciones de acuerdo con la invención (es decir, Cmáx y ABC) se muestran a continuación en la Tabla 5. La Figura 3 resume en un gráfico los resultados farmacocinéticos y de eficacia de este estudio.

Ejemplo biológico 2:

Eficacia de una composición para unción dorsal continua contra Haematobia irritans exigua en ganado bovino.

Se llevó a cabo un estudio en una vaqueriza cercada de una granja comercial cerca de Topaz, en el norte de Queensland, Australia. El objetivo del estudio fue determinar la eficacia terapéutica y residual de cuatro formulaciones experimentales de fluralaner para unción dorsal continua contra una población natural de mosca del búfalo(Haematobia irritans exigua)en ganado vacuno. Los animales del estudio eran ganado bovino comercial que permaneció en la explotación durante el transcurso del estudio y no habían recibido tratamiento externo con lactona macrocíclica, organofosfato, piretroides sintéticos o reguladores del crecimiento de insectos dentro de los 3 meses anteriores. A continuación se presentan los detalles del grupo de tratamiento:

Los animales fueron distribuidos en sus grupos el Día 0. Los animales del Grupo 1 sin tratar fueron trasladados a su propio cercado separado antes de comenzar el tratamiento. Los Grupos de tratamiento 2 a 5 se mantuvieron separados en pequeñas vaquerizas en los parques después del reclutamiento hasta que fueron llevados a la carrera para recibir tratamiento. Los Grupos 3 y 5 (IVP2 e IVP 4 son composiciones de acuerdo con la invención (véase la Tabla 1 n.° 14 82 y 14-86). Los Grupos 1 y 4 (IVP 1 y IVP 3) fueron formulaciones comparativas para unción dorsal continua. Los detalles de la composición figuran en la siguiente tabla 6:

A cada animal se le sujetó la cabeza en un área de concentración durante la aplicación del tratamiento. Los animales fueron tratados de acuerdo con su peso corporal individual registrado antes del tratamiento el Día -1. Los tratamientos se administraron mediante una jeringa de plástico de 20 ml por vía tópica en la línea dorsal del animal, comenzando aproximadamente a 10 cm por delante de la escápula y terminando en la base de la cola.

Cada evaluación consistía en contar el número de moscas en un lado entero de cada uno de todos los animales de cada grupo por separado. Se realizaron recuentos de moscas del búfalo el Día -6 y el Día -1 para determinar la asignación al tratamiento. Tras la aplicación de los tratamientos (en el Día 0), se realizaron recuentos de moscas a los 1, 3, 7, 14, 21, 28 y 35 días después del tratamiento.

Los recuentos de moscas de búfalo del grupo de pretratamiento fueron uniformes entre los grupos y proporcionaron una exposición adecuada. Los recuentos estaban comprendidos entre una media aritmética de 208,3 y 239,2 moscas para los cinco grupos de tratamiento. El número medio de moscas de búfalo por animal se mantuvo relativamente constante en el ganado bovino de control sin tratar durante los 3 primeros días posteriores al tratamiento, desde una media de 233,3 moscas a 278,3. Entre los Días 21 y 35 posteriores al tratamiento, el número de moscas aumentó hasta una media de 526,7.

Los recuentos demostraron que la exposición a las moscas en la explotación fue adecuada durante el estudio.

En el Día 1 posterior al tratamiento, los cuatro grupos de IVP tenían recuentos medios de moscas significativamente inferiores a los del grupo de control sin tratar.

El Grupo 3 con IVP 2 tenía recuentos estadísticamente superiores a los de los otros grupos tratados; sin embargo, el control seguía siendo relativamente elevado, con una eficacia del 82,6 %. Los IVP restantes alcanzaron eficacias >97,7 % el Día 1.

El Grupo 4 tratado con IVP 3 Fluralaner más Eprinomectina para unción dorsal continua - IVP 3 consiguió un control del 100 % en el Día 3 y en el 14; sin embargo, no hubo diferencias estadísticas en el número medio de moscas entre los Grupos 4, 2 y 3 en estos momentos de evaluación. La eficacia para el Grupo 4 fue > 99,0 % hasta el Día 21. En los Días 28 y 35 seguía observándose un nivel moderado de eficacia, con un control del 93,3% y el 80,9%, respectivamente.

Las formulaciones restantes mantuvieron altos niveles de eficacia >93,9 % hasta el Día 21. Todas las formulaciones disminuyeron en los Días 28 y 35 a niveles de eficacia moderados. En el Día 35, el ganado bovino tratado con todas las formulaciones tenían una media aritmética de recuentos de moscas significativamente inferior a la del grupo UTC.

No hubo diferencias entre los grupos de IVP, que estaban entre el 76,3%de eficacia para el Grupo 5 y el 80,9%de eficacia para el Grupo 4.

Las formulaciones de IVP proporcionaron un alto nivel de eficacia contra las poblaciones naturales de mosca del búfalo cuando se administraron como un tratamiento para unción dorsal continua.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1. Composición veterinaria líquida para usar en la protección y el tratamiento de infestaciones parasitarias de un animal bovino que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de isoxazolina de fórmula (I)

   (Fórmula I) en donde R1 = halógeno, CF3, OCF3 o CN; n = un número entero de 0 hasta e incluyendo 3; m = 1 o 2; R2 = haloalquilo C1-C3; T = estructura anular: de 5 o 6 miembros o bicíclica, que está opcionalmente sustituida por uno o más radicales Y; Y = metilo, halometilo, halógeno, CN, NO2, NH2-C=S, o dos radicales adyacentes Y juntos forman una cadena; Q = X-NR3R4, NR5-NR6-X-R3, X-R3 o un anillo N-heteroarilo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales; X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS; R3 = hidrógeno, metilo, haloetilo, halopropilo, halobutilo, metoximetilo, metoxietilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarboniletilo, tetrahidrofurilo, metilaminocarbonilmetilo, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetilo, propilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, propenilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilciclopropilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, cicloalquilo,

   ZA = hidrógeno, halógeno, ciano o halometilo (CF3); R4 = hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilmetilo, cianometilaminocarbonilmetilo o haloetilaminocarboniletilo; R5 = H, alquilo o haloalquilo; R6 = H, alquilo o haloalquilo; o en donde R3 y R4 juntos forman un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la composición se administra como un preparado para unción continua y comprende un portador farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un potenciador de la penetración dérmica y un sistema de disolvente, en donde el potenciador de la penetración dérmica comprende mentol y el sistema de disolvente comprende un disolvente de pirrolidona y un disolvente volátil.
2. 2. La composición veterinaria líquida para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde T se selecciona de

   en donde en T-1, T-3 y T-4, el radical Y = hidrógeno, halógeno, metilo, halometilo, etilo o haloetilo y en donde Q se selecciona de

   en donde R3, R4, X y ZA son como se han definido anteriormente, y ZB =

   ZD =
3. 3. La composición veterinaria líquida para usar de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2, en donde el disolvente volátil es alcohol isopropílico.
4. 4. La composición veterinaria líquida para usar de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde la composición comprende un éster de glicerol seleccionado de mono- y diésteres de ácidos grasos saturados o insaturados de propilenglicol o mono-, di-y triésteres de glicerol con longitudes de cadena alquílica de C8-C14, ácidos grasos saturados con longitudes de cadena alquílica de C8-C14, ácidos grasos insaturados con longitudes de cadena alquílica de C14-C22, alcoholes grasos saturados con longitudes de cadena alquílica de C8-C14 y alcoholes grasos insaturados con longitudes de cadena alquílica de C14-C22 o mezclas de los mismos.
5. 5. La composición veterinaria líquida para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de isoxazolina es fluralaner.
6. 6. La composición veterinaria líquida para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición comprende de 2 a 20 % p/v de mentol.
7. 7. La composición veterinaria líquida para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el disolvente de pirrolidona es 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona y/o combinaciones de las mismas.
8. 8. La composición veterinaria líquida para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composición comprende de 5 a 50 % p/v del disolvente de pirrolidona y de 5 a 80 % p/v del dicaprilato/dicaprato de propilenglicol.
9. 9. La composición veterinaria líquida para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende: a) de 0,5 % a 15 % p/v de al menos un compuesto de isoxazolina; b) de 5 % a 15 % p/v de mentol; c) de 10 % a 50 % p/v de alcohol isopropílico; d) de 10 % a 40 % p/v de un disolvente de pirrolidona; y e) de 5 % a 80 % p/v de un dicaprilato/dicaprato de propilenglicol.
10. 10. La composición veterinaria líquida para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición comprende de 2 a 5 % del compuesto de isoxazolina y el portador comprende 10 % p/v de mentol, entre 35 y 55 % p/v de alcohol isopropílico, entre 5 y 35 % p/v de 2-pirrolidona y/o 10 % p/v de dicaprilato/dicaprato de propilenglicol.
11. 11. La composición veterinaria líquida para usar de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición comprende de 20 a 50 % del compuesto de isoxazolina y el portador comprende de 5 a 15 % p/v de mentol, entre 35 y 55 % p/v de alcohol isopropílico, entre 5 y 40 % p/v de 2-pirrolidona y/o de 10 % a 70 % p/v de dicaprilato/dicaprato de propilenglicol.
12. 12. La composición veterinaria líquida para usar de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición comprende 2, 3 o 5 % p/v del compuesto de isoxazolina; y el portador comprende 35 o 55 % p/v de alcohol isopropílico y 5 o 35 % p/v de 2-pirrolidona.
13. 13. La composición veterinaria líquida para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el compuesto de isoxazolina se selecciona del grupo que consiste en fluralaner, afoxolaner, lotilaner y sarolaner.
14. 14. La composición veterinaria líquida para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el animal es un animal bovino u ovino.
15. 15. La composición veterinaria líquida para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la infestación ectoparasitaria es una infestación por garrapatas y/o piojos.