ES3018557T3 - Sal de un compuesto de pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de: (i) 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(N-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (RPL554); y (ii) ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sal de un compuesto de pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una sal de un compuesto de pirimido[6,1-A]isoquinolin-4-ona y a composiciones farmacéuticas que comprenden esta sal. También se describe este tipo de sal para usos médicos.
Antecedentes de la invención
A la hora de desarrollar una forma adecuada de un principio activo farmacéutico (PAF) para su formulación con vistas a su administración a seres humanos, deben tenerse en cuenta una serie de factores. Estos incluyen la eficacia, la toxicidad, la estabilidad, la solubilidad/disolución y la acidez/basicidad. Normalmente se evalúan diferentes formulaciones que comprenden varias formas distintas del PAF. Los resultados de estas evaluaciones son imprevisibles.
La solubilidad/disolución, la estabilidad y la acidez/basicidad pueden ser factores muy importantes que controlar para un PAF. La solubilidad/disolución debe estar a un nivel adecuado para permitir la administración de una dosis suficiente del principio activo que tenga el efecto terapéutico deseado en un paciente. Las solubilidades de las diferentes formas de sal de un agente terapéutico son impredecibles.
La estabilidad de un PAF debe ser suficiente para garantizar que el producto se conserve estable durante largos periodos. La acidez/basicidad es importante para los fármacos administrados por vía oral y los fármacos inhalados, ya que las formulaciones demasiado ácidas pueden causar molestias a los sujetos durante la administración.
El RPL554 (9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(W-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona) es un inhibidor dual de la PDE3/PDE4 y se describe en el documento WO 00/58308. Como inhibidor de la PDE3/PDE4 combinadas, el RPL554 tiene una actividad tanto antiinflamatoria como broncodilatadora y es útil en el tratamiento de trastornos respiratorios tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La estructura del RPL554 se muestra a continuación.
Debido a su aplicabilidad en el tratamiento de trastornos respiratorios, a menudo es preferible administrar RPL554 mediante inhalación. Franciosiet al.divulgan una solución de RPL554 en un tampón citrato-fosfato a pH 3,2 (The Lancet: Respiratory Medicine 11/2013; 1(9):714-27. DOI: 10.1016/52213-2600(13)70187-5). No se ha descrito la preparación de sales de RPL554.
El documento WO 2012/020016 A1 divulga una forma polimórfica de RPL554, una composición sólida que lo comprende, así como la forma polimórfica y la composición sólida para su uso en el tratamiento del asma o EPOC.
Sumario de la invención
Se ha descubierto que ciertas sales de RPL554 tienen propiedades muy deseables. En particular, se ha descubierto que las sales específicas farmacéuticamente aceptables de RPL554 tienen una mejor solubilidad en agua y una mejor solubilidad en soluciones con un pH tamponado adecuadamente. La mayor solubilidad en soluciones tamponadas permite una mayor carga de fármaco en soluciones de pH más suave, lo que podría dar lugar a una mayor tolerancia de los pacientes a la administración por inhalación u oral. También se ha encontrado que algunas sales específicas de RPL554 son cristalinas. Las sales cristalinas son típicamente más estables que las formas amorfas, y son particularmente deseables si el RPL554 se va a administrar con éxito como polvo seco o en otras formulaciones en las que el principio activo está presente en estado sólido.
Por otro lado, se ha observado que determinadas sales de RPL554 presentan velocidades de disolución intrínsecas deseables que pueden conducir a una biodisponibilidad mejorada. También se ha comprobado que determinadas sales de RPL554 se adaptan bien a formulaciones de dosis medidas presurizadas y de polvo seco.
También se ha comprobado que las estabilidades térmicas de determinadas sales de RPL554 son mejores que las de otras sales. Estas sales son deseables porque resisten las variaciones de temperatura sin cambiar de forma. También es deseable la estabilidad a los cambios de humedad.
Más específicamente, la presente invención proporciona una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de:
(i) 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(W-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (RPL554); y
(ii) ácido etano-1,2-disulfónico,
o un solvato de la misma, en donde la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o el solvato de la misma es un sólido.
La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la invención y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición es un polvo seco.
La invención proporciona además la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
La invención proporciona además la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección seleccionada entre asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra patrones de XRPD de sólidos aislados de la formación de la sal de RPL554 en donde el ácido utilizado es: sulfúrico (A), fosfórico (B), clorhídrico - acuoso (C), etanosulfónico (D), bromhídrico (E), metanosulfónico (F) y naftaleno-1,5-disulfónico (G). También se muestra el patrón de XRPD de la base libre de RPL554 (H). Estos sólidos no son de acuerdo con la invención.
La figura 2 muestra patrones de XRPD de sólidos aislados de la formación de la sal de RPL554 en donde el ácido utilizado es: etano-1,2-disulfónico (A), p-toluenosulfónico (B), bencenosulfónico (C), clorhídrico - anhidro (D), 2-naftalenosulfónico - 1 equivalente (E) y 2-naftalenosulfónico - 4 equivalentes (F). También se muestra el patrón de XRPD de la base libre de RPL554 (G). Los sólidos (B)-(G) no son de acuerdo con la invención.
La figura 3 muestra patrones de XRPD de sólidos aislados de la formación de la sal de RPL554 en donde el ácido utilizado es: 1-hidroxi-2-naftoico - 1 equivalente (A), 1-hidroxi-2-naftoico - 4 equivalentes (B), piromelítico - 1 equivalente (C) y piromelítico - 4 equivalentes (D). También se muestra el patrón de XRPD de la base libre de RPL554 (H). Estos sólidos no son de acuerdo con la invención.
La figura 4 muestra el perfil gravimétrico de sorción de vapor (GVS por sus siglas en inglés) del clorhidrato de RPL554 (no de acuerdo con la invención).
La figura 5 muestra patrones de XRPD de clorhidrato de RPL554 (no de acuerdo con la invención) para 0 % de humedad (A), 90 % de humedad (B) y como entrada inicial (C).
La figura 6 muestra el perfil de GVS del etano-1,2-disulfonato de bis-RPL554.
La figura 7 muestra los patrones de XRPD del etano-1,2-disulfonato de bis-RPL554 para una humedad del 0 % (A), 90 % de humedad (B) y como entrada inicial (C).
La figura 8 muestra la disolución intrínseca de las sales de sulfato (A), metanosulfonato (B) y etanosulfonato (C) de RPL554. Estas sales no son de acuerdo con la invención.
La figura 9 muestra la disolución intrínseca de base libre (F), sales de etano-1,2-disulfonato (E), bromhidrato (D), clorhidrato (C), bencenosulfonato (B) y p-toluenosulfonato (A) de RPL554. La base libre (F) y las sales (D), (C), (B) y (A) no son de acuerdo con la invención.
La figura 10 muestra la disolución intrínseca de la sal de sulfato de RPL554 (no de acuerdo con la invención) a lo largo de 24 horas.
La figura 11 muestra la evaluación aerodinámica de formulaciones para pMDI de base y de sal de RPL554 seleccionadas (valores medios, n =3, ± DE), donde las barras de izquierda a derecha son: base libre 134/227 10 % de EtOH (no de acuerdo con la invención); etanosulfonato 227 (no de acuerdo con la invención); metanosulfonato 134a (no de acuerdo con la invención); bencenosulfonato 134a (no de acuerdo con la invención); sulfato 134a (no de acuerdo con la invención); y etanodisulfonato 227 10%de EtOH (una formulación para pMDI de esta sal no es de acuerdo con la invención).
La figura 12 muestra la evaluación aerodinámica de formulaciones para DPI de variantes de base libre y de sal de RPL554, donde las barras de izquierda a derecha son: base libre (no de acuerdo con la invención); etanosulfonato (no de acuerdo con la invención); p-toluenosulfonato (no de acuerdo con la invención); metanosulfonato (no de acuerdo con la invención); bencenosulfonato (no de acuerdo con la invención); sulfato (no de acuerdo con la invención); clorhidrato (no de acuerdo con la invención); etano-1,2-disulfonato; y bromhidrato (no de acuerdo con la invención).
Descripción detallada de la invención
La sal de RPL554 de la invención es una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de RPL554 y ácido etano-1,2-disulfónico o un solvato de la misma.
Una sal de adición de ácido de RPL554 es una sal formada mediante la reacción de RPL554 con un ácido. El RPL554 es un compuesto débilmente básico y puede protonarse para formar una especie catiónica que forma una sal con la base conjugada del ácido utilizado.
Las sales de adición de ácido de RPL554 pueden incluir etano-1,2-disulfonato de RPL554, etanosulfonato de RPL554, metanosulfonato de RPL554, bencenosulfonato de RPL554, p-toluenosulfonato de RPL554, clorhidrato de RPL554, bromhidrato de RPL554, fosfato de RPL554, sulfato de RPL554 y solvatos de los mismos. En la presente invención, la sal es etano-1,2-disulfonato de RPL554 o un solvato de la misma.
Los solvatos de sales son sales sólidas que contienen moléculas de disolvente. El disolvente puede ser cualquier disolvente, pero a menudo es agua o un alcohol como el etanol. Por lo tanto, el solvato puede ser un hidrato o un alcoholato, tal como un etanolato. La sal de RPL554 puede ser un anhidrato, un monohidrato, un dihidrato o hidratos superiores, o un hidrato no estequiométrico.
La estequiometría de la sal puede ser uno a uno, o puede ser dos a uno, o uno a dos, o de hecho cualquier otra relación de ácido a base.
La sal de la invención es etano-1,2-disulfonato de RPL554 o un solvato de la misma. La estequiometría de la sal de etano-1,2-disulfonato de RPL554 suele ser de aproximadamente 2:1 PAF:contraión.
La estequiometría de la sal puede determinarse mediante técnicas conocidas por los expertos en la materia, tal como RMN-1H.
La sal de la invención puede producirse mediante cualquier método adecuado para producir sales de moléculas farmacéuticas activas. Típicamente, la sal se produce disolviendo RPL554 en un disolvente, por ejemplo, diclorometano o dimetilformamida, y añadiendo posteriormente una solución del ácido deseado, por ejemplo, una solución del ácido en etanol o THF. A continuación, la sal puede aislarse por filtración o eliminando el disolvente de la composición resultante, por ejemplo, mediante secado al vacío. El concentrado de sal puede triturarse posteriormente con un antidisolvente, por ejemplo, metil ferc-butil éter y recogerse por filtración, o puede purificarse y aislarse por otros medios.
La sal de RPL554 de la invención tiene típicamente una pureza mayor o igual a aproximadamente el 90 %, mayor o igual a aproximadamente el 95 % o mayor o igual a aproximadamente el 97 %. El porcentaje se puede calcular como % de área basándose en la separación por HPLC. Por lo tanto, la invención proporciona una composición sólida que comprende más de o igual a aproximadamente 90 %, más de o igual a aproximadamente el 95 % o más de o igual a aproximadamente el 97 %, de una sal de RPL554 como se define en el presente documento.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención es un polvo seco que comprende una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable según se define en el presente documento y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
El excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado. Estos son bien conocidos por parte de la persona experta.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un diluyente no son de acuerdo con las reivindicaciones. El diluyente puede ser cualquier diluyente farmacéuticamente aceptable. El diluyente es típicamente adecuado para la administración por inhalación. Ejemplos de diluyentes líquidos adecuados incluyen agua, etanol y glicerol. El diluyente es preferentemente agua. El diluyente es preferentemente estéril. El diluyente puede seleccionarse, como alternativa, entre diluyentes sólidos tales como lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz y almidón de patata. El diluyente puede contener componentes tampón para controlar el pH. Los tampones pueden derivarse de fosfato, citrato o acetato. El diluyente también puede contener cloruro de sodio.
La composición farmacéutica puede comprender, por ejemplo: lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes; por ejemplo, almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo, almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato sódico de almidón; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes, tal como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden fabricarse de manera conocida, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado, de granulación, de formación de comprimidos, de recubrimiento con azúcar o de recubrimiento de película. Solo los polvos secos reivindicados son de acuerdo con la invención.
Las composiciones no de acuerdo con la invención que son dispersiones líquidas para administración oral pueden ser jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como vehículos, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las composiciones no de acuerdo con la invención que son suspensiones o emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico. Las suspensiones o soluciones no de acuerdo con la invención para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo, propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína.
Soluciones no de acuerdo con la invención para inyección o infusión, o para inhalación, pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua esterilizada o preferentemente pueden estar en forma de soluciones salinas estériles, acuosas, isotónicas.
Preferentemente, la composición de la invención se formula para la administración por inhalación.
La composición farmacéutica es un polvo seco. Típicamente, una composición farmacéutica que es un polvo seco se administra utilizando un inhalador de polvo seco.
Típicamente, el inhalador de polvo seco es un Clickhaler, Novolizer, Certihaler, Diskus, Multihaler, Gyrohaler (Vectura Group plc), Aerolizer, Handihaler o Tubospin (PH&T S.p.A.), unidad Acu-Breathe (Respirics, Inc.), Conix (Cambridge Consultants Limited), Miat Monohaler (Cyclohaler), Eclipse (Sanofi-Aventis), e-flex (Microdrug AG), FlowCaps (Hovione), Prohaler (Valois Pharm), DirectHaler (Trimel BioPharma), Single Dose SDD (Manta technologies), Monodose (Miat SpA), TwinCaps (Hovione), GenX (CCL), SkyeHaler (SkyePharma), EasyHaler (Orion Pharma), o Taifun (Akela Pharma Inc.), con Clickhaler, Novolizer, Diskus y Aerolizer siendo los inhaladores de polvo seco preferidos.
Típicamente, una composición farmacéutica que es un polvo seco se prepara mediante molienda, secado por pulverización, secado por pulverización fluidizada, congelación por pulverización, micronización, cristalización controlada, cocristalización, cristalización asistida por ultrasonidos, liofilización o precipitación de partículas de la sal. Típicamente, el polvo resultante tiene un tamaño de partícula con un diámetro aerodinámico medio de masa de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 10 pm, preferentemente de aproximadamente 3,5 pm a aproximadamente 10 pm, más preferentemente de aproximadamente 4 pm a aproximadamente 5,5 pm, o de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 10 pm, o de aproximadamente 5,5 pm a aproximadamente 10 pm o de aproximadamente 6 pm a aproximadamente 10 pm. En cambio, el polvo resultante puede tener un tamaño de partícula con un diámetro aerodinámico medio de la masa de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 5 pm, por ejemplo, de 2,5 pm a aproximadamente 4,5 pm.
Una composición farmacéutica en polvo seco puede comprender (a) del 50,0 al 99,8 % en peso de lactosa en polvo y (b) del 0,2 al 50,0 % en peso de la sal de RpL554 de acuerdo con la invención. Una composición farmacéutica en polvo seco preferida comprende (a) del 80,0 al 99,8 % en peso de lactosa en polvo y (b) del 0,2 al 20,0 % en peso de la sal de RpL554 de acuerdo con la invención.
Por ejemplo, la composición farmacéutica en polvo puede comprender (a) del 95,0 al 99,8 % en peso de lactosa en polvo y (b) del 0,2 al 5,0 % en peso de la sal de RPL554 de acuerdo con la invención. En algunos casos, el contenido de sal puede ser de aproximadamente el 1,0 % en peso. Por ejemplo, la composición farmacéutica en polvo puede comprender (a) del 99,2 al 99,8 % en peso de lactosa en polvo y (b) del 0,2 al 0,8 % en peso de la sal de RPL554 de acuerdo con la invención.
En casos no de acuerdo con la invención, la composición farmacéutica adecuada para la inhalación se presenta en forma de composición para un inhalador dosificador a presión (pMDI por sus siglas en inglés). La composición farmacéutica para administración por pMDI puede comprender (a) una sal de RPL554 como se define en el presente documento y (b) uno o más propulsores. El uno o más propulsores se seleccionan típicamente de hidrofluoroalcanos tales como HFA 134a y HFA 227a. La formulación puede comprender además (c) etanol. La formulación puede comprender además (d) un tensioactivo, por ejemplo, Tween 80. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede comprender (a) del 0,1 al 1,0 % en peso de una sal de RPL554 como se define en el presente documento, (b) del 80,0 al 99,9 % en peso de un hidrofluoroalcano, (c) del 0,0 al 19,0 % en peso de etanol y (d) del 0,0 al 0,5 % en peso de Tween 80. En una realización, la composición farmacéutica comprende (a) del 0,1 al 0,9 % en peso de una sal de RPL554 como se define en el presente documento y (b) del total de HFA 134a y/o HFA 227a. De manera alternativa, la composición farmacéutica puede comprender (a) del 0,1 al 0,9 % en peso de una sal de RPL554 como se define en el presente documento, (b) del 88,0 al 90,0 % en peso total de HFA 134a y/o HFA 227a, (d) del 0,05 al 0,15 % en peso de Tween 80 y (c) etanol para equilibrar.
En casos no de acuerdo con la invención, la composición farmacéutica es una solución acuosa. Por lo tanto, la composición farmacéutica se obtiene típicamente disolviendo una sal farmacéuticamente aceptable, tal como se define en el presente documento, en una solución acuosa. La disolución de la sal puede comprender la adición de una forma sólida de la sal a la solución acuosa y la agitación de la mezcla resultante para disolver al menos parte de la sal. La mezcla resultante puede calentarse para mejorar la disolución. El pH también puede ajustarse adecuadamente.
La concentración de la sal tal como se define en el presente documento en la composición que es una solución acuosa es típicamente mayor o igual a aproximadamente 0,1 mg/ml, mayor o igual a aproximadamente 1 mg/ml o mayor o igual a aproximadamente 2,5 mg/ml. Por ejemplo, la concentración de la sal tal como se define en el presente documento en la solución acuosa es típicamente de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, por ejemplo, de aproximadamente 2 mg/ml a 25 mg/ml o de aproximadamente 2,5 mg/ml a 10 mg/ml.
Típicamente, la composición farmacéutica que es una solución acuosa comprende además uno o más tampones. Los tampones son tampones farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, la solución acuosa puede ser una solución acuosa tamponada. La composición farmacéutica puede obtenerse, por ejemplo, disolviendo la sal en una solución acuosa tamponada. Los tampones pueden ser cualquier tampón adecuado para su uso en la composición farmacéutica, por ejemplo, una invención farmacéutica adecuada para inhalación. El uno o más tampones se seleccionan típicamente de tampones acetato, citrato o fosfato. La solución acuosa tamponada comprende típicamente un tampón fosfato y/o un tampón citrato (por ejemplo, un tampón citrofosfato). Los tampones citrato incluyen ácido cítrico, citrato de sodio y mezclas de los mismos. Los tampones fosfato incluyen ácido fosfórico, fosfato monosódico, fosfato sódico dibásico y sus mezclas. Los tampones acetato incluyen ácido acético y sales de ácido acético.
El pH de la solución acuosa tamponada en ausencia de la sal de RPL554 es típicamente de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,0, por ejemplo, de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 5,0. La formación de una composición farmacéutica mediante la disolución de una sal en la solución acuosa tamponada puede hacer variar el pH de la solución tamponada. Por ejemplo, el pH puede disminuir al disolver la sal. Esta variación es típicamente pequeña, sin embargo.
El pH de la composición farmacéutica obtenible disolviendo la sal en una solución acuosa (por ejemplo, una solución acuosa tamponada) es típicamente mayor o igual a aproximadamente 2,0. Por ejemplo, el pH de la composición farmacéutica puede ser mayor o igual a aproximadamente 3,0 o mayor o igual a aproximadamente 4,0. El pH de la composición puede ser de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 6,0, o de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 5,5.
La solución acuosa puede ser una solución salina o una solución salina tamponada. La solución acuosa puede contener de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 2,0 % en peso de solución salina (NaCl).
En casos no de acuerdo con la invención, la formulación farmacéutica puede ser una composición farmacéutica líquida adecuada para la administración por inhalación que comprende un diluyente y una suspensión de partículas de una sal de RPL554 como se describe en el presente documento. Las partículas en suspensión de la sal de RPL554 tienen típicamente una distribución de tamaño de partícula con un valor Dv50 (tamaño medio de partícula por volumen) de aproximadamente 0,2 pm a aproximadamente 5 pm. El Dv50 puede medirse mediante difracción láser. El diluyente puede ser agua o un hidrofluoroalcano. La composición farmacéutica líquida puede comprender un tampón, un disolvente como etanol o un tensioactivo como Tween (por ejemplo, Tween 20 u 80).
También, no de acuerdo con la invención, se proporciona un nebulizador, que comprende una composición farmacéutica tal como se define en el presente documento que es una solución acuosa. El nebulizador típicamente se carga con la composición farmacéutica. El nebulizador típicamente comprende de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 200 ml, más típicamente de 1 ml a 20 ml de la composición farmacéutica líquida. Los nebulizadores utilizan aire comprimido para aerosolizar una composición farmacéutica líquida en un aerosol que se inhala en el tracto respiratorio de un sujeto. Los ejemplos de nebulizadores incluyen un nebulizador de bruma suave, un nebulizador de malla vibratoria, un nebulizador de chorro y un nebulizador de ondas ultrasónicas. Los dispositivos nebulizadores adecuados incluyen el Philips I-neb™ (Philips), el Pari LC Sprint (Pari GmbH), el Sistema de suministro pulmonar AERxR™ (Aradigm Corp) y el Nebulizador reutilizable Pari LC Plus (Pari GmbH).
El nebulizador es típicamente capaz de aerosolizar la solución salina de RPL554 en un aerosol que comprende partículas con un MMAD de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 pm, preferentemente de aproximadamente 3 |jm a aproximadamente 10 |jm, más preferentemente de aproximadamente 4 |jm a aproximadamente 5,5 |jm, o de aproximadamente 5 jim a aproximadamente 10 jim, o de aproximadamente 5,5 jim a aproximadamente 10 jim o de aproximadamente 6 jim a aproximadamente 10 jim. El MMAD puede ser de aproximadamente 2 jim a aproximadamente 5 jim, por ejemplo, de 2,5 jim a aproximadamente 4,5 jim.
La invención también proporciona una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también proporciona una combinación farmacéutica como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
El tratamiento del cuerpo humano o animal comprende típicamente el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección seleccionada entre asma, asma alérgica, rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica, bronquitis, enfisema, bronquiectasia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (SDRA), asma resistente a esteroides, asma grave, asma pediátrica, fibrosis quística, fibrosis de pulmón, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, trastornos de la piel, dermatitis atópica, psoriasis, inflamación ocular, isquemia cerebral, enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunitarias.
En la presente invención, la enfermedad o afección es asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Una cantidad eficaz de RPL554 típicamente es de aproximadamente 0,001 mg/kg a 50 mg/kg para una dosis única. Una cantidad eficaz de RPL554 normalmente es de aproximadamente 0,001 mg/kg a 1 mg/kg para una dosis única. Por ejemplo, una cantidad eficaz puede ser una dosis de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 0,01 mg a 100 mg, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 6 mg. Una dosis única de RPL554 puede ser de 0,05 mg a 5 mg o de 0,5 mg a 3 mg, por ejemplo aproximadamente 1,5 mg. Las dosis pueden administrarse diariamente. Por ejemplo, la dosis de RPL554 puede ser de 0,001 mg/kg/día a 50 mg/kg/día, típicamente de 0,001 mg/kg/día a 10 mg/kg/día o de 0,01 mg/kg/día a 1 mg/kg/día. Estas dosis son típicamente la dosis nominal cargada en el inhalador. Una composición farmacéutica líquida no de acuerdo con la invención puede administrarse una sola vez, dos o tres veces al día, o puede administrarse dos veces, tres veces, cuatro veces o cinco veces a la semana. La composición puede administrarse con la frecuencia que requiera el paciente.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplos
Investigaciones iniciales
Instrumentos y métodos
Cribado de contraiones automatizado -El cribado de contraiones del PAF se realizó utilizando una plataforma Crissy suministrada por Zinsser Analytic utilizando el software de control Zinsser versión 7.0.9. La plataforma Crissy se utilizó para dispensar soluciones madre de PAF, contraiones y disolventes seguido de agitación de la mezcla mediante vórtex. Para el cribado se utilizó un formato de bloques de 48 posiciones para los tubos de muestras, que se realizó a temperatura ambiente. Los tubos de muestras que contenían sólidos de interés se aislaron por filtración y se secaron al vacío a temperatura ambiente.
Condiciones de HPLC - Pureza química de RPL554 por HPLC
Preparación del diluyente -agua desionizada: acetonitrilo (1:1). Ambos se mezclaron bien y se dejaron alcanzar la temperatura ambiente antes de su uso.
Solución en blanco:la solución en blanco consiste en diluyente.
Preparación de la solución de muestra- Se pesaron con precisión aproximadamente 7 mg de muestra en un vial de vidrio de 14 ml y se disolvieron en aproximadamente 14 ml de diluyente, se mezclaron bien y se utilizaron estas soluciones para inyección.
Columna: X-bridge Phenyl 150 x 4,6mm, tamaño de partícula de 3,5 jim (Ex-Waters, número de pieza 186003355); Fase móvil: A - Agua purificada: Ácido trifluoroacético (100:0,1); B - Acetonitrilo: Ácido trifluoroacético (100:0,1); Caudal: 1,0 ml.min-1; Volumen de inyección: 10 jil; Detección: UV a 254 nm; Temperatura de la columna: 30 °C; Posejecución: 5 min
Gradiente: Tiempo (min)%de A%de B
0 95 5
2 95 5
15 5 95
20 5 95
22 95 5
Tiempo de retención esperado para RPL554: 11,3 minutos
RMN de protón en solución -Se recogieron espectros de RMN-1H utilizando un espectrómetro JEOL EX 270MHz equipado con un automuestreador. Las muestras se disolvieron en un disolvente deuterado adecuado para su análisis. Los datos se adquirieron utilizando el software Delta NMR Processing and Control versión 4.3.
Difracción de rayos X en polvo (XRPD)- Los patrones de difracción de rayos X en polvo se recogieron en un difractómetro PANalytical utilizando radiación Cu Ka (45 kV, 40 mA), un goniómetro 0 - 0, espejo de enfoque, hendidura de divergencia (127 mm (1/2")), hendiduras de Soller en el haz incidente y divergente (4 mm) y un detector PIXcel. El programa informático utilizado para la recogida de datos fue X'Pert Data Collector, versión 2.2f y los datos se presentaron usando X'Pert Data Viewer, versión 1.2d. Los patrones de XRPD se adquirieron en condiciones ambientales mediante una etapa de muestra de lámina de transmisión (poliimida - Kapton, 12,7 pm de espesor) en condiciones ambientales utilizando un PANalytical X'Pert PRO. El intervalo de recogida de datos fue de 2,994 - 35°20 con una velocidad de barrido continuo de 0,202004°s-1.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)- Los datos de DSC se recogieron en un PerkinElmer Pyris 4000 DSC equipado con un soporte de muestras de 45 posiciones. Se verificó la calibración de la energía y la temperatura del instrumento usando indio certificado. Una cantidad predefinida de la muestra, 0,5-3,0 mg, se colocó en un recipiente de aluminio perforado con alfiler y se calentó a 20 °C.min_1 de 30 a 350 °C, o se varió según dictara la experimentación. Se mantuvo una purga de nitrógeno seco a 60 ml.min'1 sobre la muestra. El control de los instrumentos, la adquisición y el análisis de datos se realizaron con el programa informático Pyris v9.0.1.0203.
Análisis termo-gravimétrico (TGA)- Los datos del TGA se recogieron en un PerkinElmer Pyris 1 TGA equipado con un muestreador automático de 20 posiciones. El instrumento se calibró utilizando un peso certificado y Alumel y Perkalloy certificados para la temperatura. Una cantidad predefinida de la muestra, 1-5 mg, se cargó en un crisol de aluminio previamente tarado y se calentó a 20 °C.min_1 desde temperatura ambiente hasta 400 °C. Se mantuvo una purga de nitrógeno de 20 ml.min'1 sobre la muestra. El control de los instrumentos, la adquisición y el análisis de datos se realizaron con el programa informático Pyris v9.0.1.0203.
Contenido de agua por valoración de Karl Fischer- Se pesaron aproximadamente 0,2 g de muestra con precisión por diferencia y se transfirieron al recipiente de Karl Fischer. A continuación, la muestra se mezcló durante 600 segundos para garantizar su completa disolución y se valoró con Hydranal Composite 5. Los análisis se realizaron por duplicado.
Sorción gravimétrica de vapor -Las isotermas de sorción se obtuvieron utilizando un analizador de sorción de humedad Hiden Isochema (modelo IGAsorp), controlado por IGAsorp Systems Software V6.50.48. La muestra se mantuvo a una temperatura constante (25 °C) mediante los controles del instrumento. La humedad se controló mezclando corrientes de nitrógeno seco y húmedo, con un caudal total de 250 ml.min-1. Se verificó el contenido de humedad relativa del instrumento midiendo tres soluciones salinas calibradas Rotronic (10 - 50 - 88 %). El cambio de peso de la muestra se controló en función de la humedad mediante una microbalanza (precisión /- 0,005 mg). Se colocó una cantidad definida de muestra en una canasta de malla de acero inoxidable tarada en condiciones ambientales. Un ciclo experimental completo consistía típicamente en tres barridos (sorción, desorción y sorción) a temperatura constante (25 °C) e intervalos del 10 % de HR en un intervalo del 0 al 90 % (60 minutos para cada nivel de humedad). Este tipo de experimento debe demostrar la capacidad de las muestras estudiadas para absorber (o no) humedad en un conjunto de intervalos de humedad bien determinados.
Ejemplo 1 -preparación y evaluación de sales de RPL554 (solo la sal de etano-1,2-disulfonato es de acuerdo con la invención; las demás sales de adición de ácido se divulgan a título ilustrativo)
Se cargaron soluciones que contenían 1 o 4 equivalentes del contraión según se indica en la Tabla 1 en soluciones agitadas de 23,4 ml de RPL554 en diclorometano (DCM) a una concentración de 17,1 mg/ml y a una temperatura de 40 °C y se dejaron enfriar hasta temperatura ambiente. La composición de las soluciones de contraiones se muestra en la Tabla 2.
Tabla 1
continuación
Tabla 2
Se observó que se formaban sólidos con los ácidos fosfórico, naftaleno-1,5-disulfónico y etano-1,2-disulfónico. El volumen del disolvente de reacción se redujo mediante corriente de nitrógeno a aprox. 2-5 ml. Terc-butilmetil éter (TBME), 8 ml, se cargó a continuación a las mezclas dando lugar a precipitados y sólidos gomosos que se agitaron durante la noche. De este modo se obtuvieron suspensiones en algunos casos, así como sólidos gomosos de retorno y mezclas que se manipularon posteriormente con DCM y TBME mediante trituración para obtener suspensiones. Las mezclas se agitaron durante 4 horas más antes de aislar los sólidos por filtración, que se secaron al vacío a 45 °C.
Las purezas químicas de los sólidos aislados se determinaron mediante HPLC y se detallan en la Tabla 3. Los sólidos aislados con ácidos sulfúrico, etanosulfónico, metanosulfónico, 1-hidroxi-2-naftoico, piromelítico y clorhídrico (anhidro) presentaban purezas químicas ligeramente reducidas. No se produjo una degradación significativa de RPL554 con los contraiones y procedimientos empleados.
Tabla 3
Los espectros de RMN-1H de los sólidos revelaron desplazamientos en las resonancias de RPL554 coherentes con la formación de sales, excepto en el caso de los ácidos fosfórico, 1-hidroxi-2-naftoico y piromelítico. Se comprobó que la estequiometría de las sales derivadas de los contraiones del ácido sulfónico era 1:1 o 1:2, RPL554 con respecto a contraión. Para los ácidos 1-hidroxi-2-naftoico y piromelítico las estequiometrías variaron y la formación de sales no fue definitiva.
Los patrones de XRPD (Figura 1, Figura 2 y Figura 3) de los sólidos aislados revelaron que las versiones modificadas de RPL554 se habían generado con los equivalentes de contraiones de ácidos apropiados y fueron de cristalinidad variable y no se parecían a la base libre RPL554, excepto el sólido aislado de ácido 1-hidroxi-2-naftoico, 1 equivalente. El patrón de XRPD del sólido aislado del ácido 1-hidroxi-2-naftoico, 1 equivalente, contenía reflexiones comunes a RPL554 junto con reflexiones adicionales e indicaba que este sólido podría ser quizás una mezcla sólida de RPL554 y ácido 1-hidroxi-2-naftoico. Los patrones de XRPD obtenidos se detallan en la Tabla 4. Se observaron patrones de XRPD cristalinos para la mayoría de las sales.
Tabla 4
continuación
Se determinaron las características fisicoquímicas de las sales candidatas. Estos datos figuran en la Tabla 5.
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��Ejemplo 2 -solubilidad de las sales de RPL554 en soluciones salinas, agua y soluciones tampón acuosas a 25 °C (solo la sal de etano-1,2-disulfonato es de acuerdo con la invención; la base libre y otras sales de adición de ácido se divulgan con fines ilustrativos)
El comportamiento de las sales de RPL554 se examinó en las siguientes condiciones:
• Fosfato tamponado a pH 3,5 en solución salina, 0,9 % p/p a 25 °C
• Acetato tamponado a pH 4,5 en solución salina, 0,9 % p/p a 25 °C
• Citrofosfato tamponado a pH 4,5 en solución salina, 0,9 % p/p a 25 °C
• Fosfato tamponado a pH 6,5 en solución salina, 0,9 % p/p a 25 °C
• Solución salina, 0,7, 0,9 y 1,1 % p/p a 25 °C
• Agua desionizada a 25 °C
Sales de RPL554 y RPL554, aprox. 50mg, se suspendieron en los distintos medios acuosos, 1 ml, con agitación a las temperaturas especificadas durante 24 horas. Los sólidos se aislaron y se secaron al vacío a 45 °C. Los filtrados retenidos se examinaron mediante HPLC.
Sal de sulfonato de metano de RPL554 adicional, aprox. 50 mg, se cargó en las mezclas de agua a 25 °C y 37,5 °C para obtener una suspensión. En todos los otros casos, se obtuvieron suspensiones. La solubilidad del RPL554 se determinó mediante HPLC utilizando una calibración de punto único y se expresa como RPL554 y no como la sal y se detallan en las Tablas 6 y 7 para las distintas condiciones utilizadas.
continuación
Se ha demostrado que las sales de etano-1,2-disulfonato, fosfato, metanosulfonato, clorhidrato, sulfato, bencenosulfonato y etanosulfonato de RPL554 tienen características de solubilidad especialmente favorables. En particular, la solubilidad en un tampón citrofosfato de pH 4,5 permite la producción de formulaciones de mayor concentración con una acidez reducida en comparación con otras soluciones salinas.
Ejemplo 3 -manipulación térmica y comportamiento frente a la humedad (solo la sal de etano-1,2-disulfonato es de acuerdo con la invención; las demás sales de adición de ácido se divulgan a título ilustrativo)
La naturaleza de la hidratación y un examen preliminar de la robustez/polimorfismo de la sal se evaluaron mediante manipulación térmica utilizando Análisis TermoGravimétrico (TGA) y Sorción Gravimétrica de Vapor (GVS).
El clorhidrato de RPL554 mostró una absorción de agua reversible en condiciones ambientales sin cambio de forma y es probable que sea una versión estable de la sal. No se detectó ningún cambio de forma por manipulación térmica de la sal por debajo de la endoterma de fusión.
El comportamiento de la sal de clorhidrato con respecto a la humedad se estudió mediante GVS a lo largo de los ciclos de desorción, sorción y desorción como se ilustra en la Figura 4. La sal de clorhidrato mostró una adsorción y desorción reversibles en todo el intervalo de humedad sin histéresis. La sal era un anhidrato al 0 % de humedad y adsorbe reversiblemente agua (hasta 2 equivalentes molares), hasta un 90 % de humedad. Los patrones de XRPD del clorhidrato de RPL554 para el 0 % de humedad (A), 90 % de humedad (B) y la forma de entrada (C) se muestran en la Figura 5, y demostraron la estabilidad de la forma a lo largo del intervalo de humedad, y la humectación/hidratación reversible.
Comportamiento del etano-1,2-disulfonato de bis-RPL554 a la humedad por GVS a lo largo de los ciclos de desorción, sorción y desorción como se ilustra en la Figura 6. La sal de etano-1,2-disulfonato mostró una adsorción y desorción reversibles en todo el intervalo de humedad sin histéresis. La sal era un anhidrato al 0 % de humedad y adsorbe agua (hasta 5 equivalentes molares), hasta un 90 % de humedad. La absorción de agua al 50 % de humedad equivalía a 4 moles equivalentes, que después se convirtió en 5 moles equivalentes al 90 % de humedad.
En el patrón de XRPD, la Figura 7, de la sal de etano-1,2-disulfonato de bis-RPL554 al 0 y 90 % de humedad fueron iguales a la forma de entrada de la sal y demostraron estabilidad de forma en el intervalo de humedad y humectación/hidratación reversible.
En la Tabla 7 se resumen los resultados de las pruebas térmicas y de humedad.
Tabla 7
continuación
Conclusión
Basándose en las investigaciones anteriores sobre la solubilidad y estabilidad de diversas sales de RPL554, se ha descubierto que el etano-1,2-disulfonato, fosfato, metanosulfonato, clorhidrato, sulfato, bencenosulfonato, etanosulfonato, bromhidrato y p-toluenosulfonato son las sales preferidas de RPL554. Se prefieren particularmente las sales de etano-1,2-disulfonato, fosfato, metanosulfonato, clorhidrato, sulfato, bencenosulfonato y etanosulfonato. Se ha comprobado que las sales de etano-1,2-disulfonato y de clorhidrato tienen las propiedades más preferidas en función de la solubilidad y la estabilidad térmica a diferentes humedades.
Desarrolloadicional
Ejemplo 4 -formación y caracterización de sales de RPL554 (solo la sal de etano-1,2-disulfonato es de acuerdo con la invención; las demás sales de adición de ácido se divulgan a título ilustrativo)
Formaciones de sal de RPL554
Las formaciones de sal se realizaron en tres series de tres con los ácidos elegidos, el disolvente en el que se disolvieron hasta la concentración 2 M y los equivalentes añadidos a 7 g de la base en DCM que se muestran en la Tabla 8 (que establece los ácidos utilizados durante la formación de la sal con cálculos de volumen y mmol basados en los equivalentes relevantes de ácido 2 M añadidos a 7 g de RPL554 en DCM).
Serie 1
Se pesaron 6,995, 7,005 y 7,004 g de RPL554 en los tres primeros matraces, se cargaron con 410 ml de DCM (basándose en que la solubilidad de la base en DCM es de 17 mg/ml), se calentaron a 40 °C y se agitaron durante 1 hora antes de la adición prevista de ácido etanosulfónico, etano-1,2-disulfónico y sulfúrico, respectivamente. Sin embargo, la base no se disolvió en el volumen dado de DCM. Se añadieron 50 ml adicionales a cada matraz y se agitó a temperatura durante 30 minutos, pero la disolución no se produjo hasta que se añadieron otros 50 ml de DCM y se agitó, proporcionando una solución de color amarillo transparente. Los tres ácidos se cargaron en los matraces correspondientes, con un aclaramiento del color de la solución transparente observado con el ácido etanosulfónico y el ácido sulfúrico, mientras que el ácido etano-1,2-disulfónico creó un precipitado de color blanco tras la adición. Las tres soluciones se dejaron en agitación a temperatura ambiente durante toda la noche.
La solución de color amarillo pálido transparente del etanosulfonato se redujo a aprox. 20 ml, produciendo una solución de color amarillo transparente que cristalizó para dar un sólido móvil. Se añadió TBME (ferc-butil metil éter, 30 ml) y la suspensión se agitó durante aprox. 11^ horas antes del aislamiento con un enjuague de torta de TBME de 25 ml, dejando un sólido de color amarillo pálido.
La suspensión de color blanco fina de color blanco del etano-1,2-disulfonato se redujo a aprox. 100 ml para espesar la suspensión antes del aislamiento con un enjuague de torta de TBME de 25 ml, dejando un sólido blanquecino.
La solución de color amarillo pálido transparente del sulfato se redujo a aprox. 20 ml, produciendo una solución de color amarillo oscuro transparente. La adición de TBME (50 ml) causó inicialmente la formación de una goma, pero la trituración y agitación durante aprox. 3 horas produjo sólidos cristalizados que se aislaron con 30 ml de enjuague de torta de TBME, dejando un sólido de color amarillo pálido.
Las tres sales se secaron al vacío a 60 °C durante aprox. 40 horas.
Serie 2
Tras los intentos iniciales de disolver el RPL554 en DCM de 6,5 vol, se pesaron 6,993, 7,001 y 7,003 g de RPL554 en el segundo conjunto de tres matraces antes de cargarlos con 500 ml de DCM y agitarlos a 40 °C durante aprox. 45 minutos para lograr la disolución antes de añadir el ácido bencenosulfónico, p-toluenosulfónico y bromhídrico, respectivamente, haciendo que las tres soluciones amarillas palidecieran, antes de dejar remover a temperatura ambiente.
La solución de color amarillo pálido transparente del bencenosulfonato se dejó agitar durante toda la noche antes de reducir a aprox. 30 ml y después añadiendo gradualmente 125 ml de TBME, lo que dio como resultado un precipitado que se agitó durante aprox. 30 minutos antes del aislamiento con un enjuague de torta de 25 ml de TBME, dejando un sólido de color amarillo pálido.
Tanto las soluciones de p-toluenosulfonato como las de bromhidrato se redujeron a 30 ml antes de añadir 125 ml de TBME a cada una y dejar que se agitaran durante la noche. El p-toluenosulfonato había desarrollado un sólido ligeramente gomoso que pudo triturarse y después agitarse durante aprox. 21^ horas antes del aislamiento con un enjuague de 25 ml de TBMe , dejando un sólido de color amarillo pálido, mientras que el bromhidrato había producido una goma pegajosa que requería trituración para desarrollar un lecho de siembra antes de agitar durante aprox. 4 horas y a continuación el aislamiento con un enjuague de 25 ml de TBME, proporcionando un sólido blanquecino.
Las tres sales se secaron al vacío a 60 °C durante aprox. 16 horas y después a 45 °C durante aprox. 60 horas.
Serie 3
Se pesaron 7,005, 6,993 y 6,997 g de RPL554 en el conjunto final de tres matraces antes de cargar con 500 ml de DCM y agitar hasta disolución a 40 °C después de aprox. 30 minutos antes de la adición de ácido clorhídrico, fosfórico y metanosulfónico, respectivamente, haciendo que las tres soluciones amarillas palidecieran, y dejando agitar a temperatura ambiente durante aprox. 16 horas. Las soluciones se redujeron a aprox. 30 ml antes de la adición gradual de 125 ml de TBME.
Tanto las soluciones de clorhidrato como las de mesilato formaron precipitados móviles fuertes que se dejaron agitar durante una hora antes del aislamiento con un enjuague de 25 ml de torta de TBME, proporcionando sólidos blanquecinos.
La solución de fosfato produjo inicialmente una goma tras la adición de TBME, sin embargo, aplastando físicamente los grumos y dejando agitar durante aprox. 2 horas se obtuvo una pasta uniforme. El aislamiento con un enjuague de torta de 25 ml de TBME proporcionó sólidos amarillos junto con un filtrado de color amarillo brillante. Estos sólidos, junto con el clorhidrato y el mesilato, se secaron al vacío a 45 °C durante aprox. 60 horas.
Como los demás filtrados obtenidos hasta el momento eran incoloros o muy pálidos, el filtrado de fosfato se redujo, proporcionando sólidos de color amarillo que se aislaron por filtración y se secaron al vacío a 60 °C durante aprox. 16 horas.
Los resultados de la formación de sal, sobre la recuperación y el destino, se resumen en la Tabla 9. El etanosulfonato y dos sales de fosfato no pasaron a la maduración en agua, basándose en investigaciones anteriores, por lo que se sometieron a un análisis completo. El análisis inicial del clorhidrato mediante XRPD sugirió que la maduración en agua sería innecesaria, sin embargo, el análisis por DSC reveló unas propiedades térmicas ligeramente diferentes a las de la sal obtenida anteriormente, por lo que el clorhidrato se sometió a una maduración en agua.
* L r r i n n in i iv n ni iv ni r i lv n s. ;;; ; Maduración en agua de las sales de RPL554;;Todas las sales además del clorhidrato, el fosfato y el etanosulfonato se sumergieron en agua (30-60 ml) durante 21 22 horas a 20 °C y el clorhidrato se sumergió en agua (30 ml) durante 6 horas a 22 °C. La variación en los volúmenes de agua utilizados se debe al volumen de agua necesario para obtener suspensiones suficientemente móviles. La variación en los volúmenes de agua utilizados se debe al volumen de agua necesario para obtener suspensiones suficientemente móviles. El bencensulfonato, el p-toluenosulfonato y el bromhidrato formaron inicialmente gomas, pero la agitación prolongada proporcionó suspensiones móviles (forma transparente/cambio de versión). ;;T odas las sales maduradas en agua se aislaron con un enjuague con agua de torta húmeda antes de secarse al vacío a 60 °C durante aprox. 19 horas. Los detalles de la entrada de masa, la recuperación y los volúmenes de agua figuran en Tabla 10. ;;; ;;; En general, todas las sales maduradas en agua proporcionaron más material cristalino por XRPD que la sal de entrada o proporcionaron una sal que coincide con los patrones existentes, aparte de la sal de HCl, que permaneció inalterada (como preveía la XRPD, destinada a mejorar las térmicas). Debido a esto, una pequeña muestra (52,1 mg) de la sal de clorhidrato se sometió a una segunda suspensión de agua extendida (0,2 ml) durante aprox. 21 horas a 22 °C antes del aislamiento con un enjuague con agua de torta húmeda. La muestra se secó al vacío a 60 °C durante aprox. 18 horas, obteniéndose 37,2 mg (71,40 % de recuperación) de sal. El análisis de XRPD, DSC y TGA, sin embargo, revelaron poca diferencia con el material de entrada, por lo que se consideró innecesaria la maduración en agua prolongada del resto de la sal de RPL554.HCl. ;;Ejemplo 5 -molienda de sales de RPL554 (solo la sal de etano-1,2-disulfonato es de acuerdo con la invención; las demás sales de adición de ácido se divulgan a título ilustrativo) ;;Se realizaron pruebas para determinar si las formas de sal de RPL554 pueden molerse satisfactoriamente. Se realizaron microscopía electrónica de barrido (SEM) y microscopía de luz visible en los PAF antes y después de la micronización. ;;La actividad de molienda por chorro se realizó mediante una operación de molienda de una sola pasada, a una presión de molienda dictada experimentalmente. Solo se retuvo el material recuperado de la salida del producto micronizado; es decir, no se recuperó el material que había recubierto el interior del molino de chorro. Se observó una evaluación cualitativa de la facilidad de micronización. ;;Rendimiento de la molienda por chorro;;Se molieron ocho de las sales producidas en el Ejemplo 4. Estas sales eran la sal de etanosulfonato, la sal de ptoluenosulfonato, la sal de mesilato (metanosulfonato), la sal de bencenosulfonato, la sal de sulfato, la sal de clorhidrato, la hemisal de etano-1,2-disulfonato y la sal de bromhidrato. ;;Los ocho lotes de sales de muestra se molieron con éxito con un molino de chorro Sturtevant. Los ocho lotes se procesaron con los siguientes parámetros: una presión de molienda de 0,41 MPa (60 PSI) y una presión de venturi de 0,55 MPa (80 PSI). ;;Antes de la molienda por chorro, se utilizó un mortero para moler ligeramente todos los polvos de las muestras, a excepción de la sal de etanosulfonato. Esta etapa del proceso se incorporó para descomponer los grandes agregados que existían en varios de los lotes de muestras. Sin embargo, para la sal de etanosulfonato, la molienda no era necesaria porque los grandes agregados podían descomponerse fácilmente con la espátula. ;Se observaron algunas diferencias en el comportamiento de molienda de los polvos de muestra. En general, siete sales se comportaron de forma similar cuando se molieron por chorro, con rendimientos que varían aproximadamente del 45 % al 70 %, como se muestra en la Tabla 11. Se observó que el etanosulfonato, el clorhidrato y el bromhidrato fueron las sales más fáciles de moler en comparación con las demás. Adicionalmente, las ocho sales mostraron cierto grado de comportamiento cohesivo antes y después de la molienda. ;Todos los lotes de muestras se sometieron a análisis SEM antes y después de la molienda por chorro. El análisis por SEM mostró tamaños de partícula cualitativos comparables tras la molienda por chorro para todos los materiales. Se estima que el tamaño de las partículas varía aproximadamente entre 1 y 3 pm. ;; ;; Ejemplo 6 -caracterización de sales micronizadas (solo la sal de etano-1,2-disulfonato es de acuerdo con la invención; las demás sales de adición de ácido se divulgan a título ilustrativo) ;Las sales micronizadas se caracterizaron por análisis de XRPD, DSC y TGA. La mayoría de las sales no se modificaron esencialmente con la micronización, aparte de la esperada reducción del tamaño de las partículas, lo que dio lugar a partículas finas en todas las sales, según se observó por microscopía. ;El análisis de RMN-1H de las sales micronizadas no revela ninguna variación en la composición y, en general, niveles reducidos de disolvente residual en comparación con las sales no micronizadas. ;Se observaron algunas diferencias en los perfiles de DSC con algunas sales. Las sales de metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato (esilato) y sulfato mostraron amplias endotermas en torno a los 100 °C que no estaban totalmente correlacionadas con el porcentaje de pérdida de peso en el TGA y pueden sugerir algún tipo de modificación térmica. En general, los perfiles de TGA mostraban pérdidas de masa correspondientes a la endoterma, aunque hubo alguna variación en la cantidad de pérdida de masa inicial a partir de 30 °C en todas las sales excepto en el clorhidrato y el mesilato. ;Ejemplo 7 -medición de la velocidad de disolución intrínseca (solo la sal de etano-1,2-disulfonato es de acuerdo con la invención; la base libre y otras sales de adición de ácido se divulgan con fines ilustrativos) ;Se midieron las velocidades de disolución intrínseca de ocho sales de RPL554 para determinar qué sales tenían las propiedades de disolución más favorables. ;Estudio de disolución;El ensayo de disolución (disolución de la muestra dependiente del pH) se investigó utilizando el Sirius inForm. ;La disolución de un comprimido del compuesto se monitorizó en un experimento de disolución acuosa con pH 7,0 (NaCl 0,15 M) a 37 °C mediante espectroscopia de absorción UV en experimentos de 2 horas. Un comprimido de 3 mm de diámetro, que requiere un peso aproximado de 10 mg se comprimió bajo un peso de 100 kg de fuerza de carga. Solo una cara del comprimido estaba expuesta al medio de disolución, que contenía un sistema tampón acetato/fosfato 0,01 M para minimizar la perturbación del pH experimental de disolución del fármaco. ;Una vez ajustado el pH a 7,0, el disco de comprimido se introdujo automáticamente en el medio acuoso de 40 ml, permitiendo la recogida instantánea de datos en cuanto se introduce la muestra. La agitación de la solución fue continua y a una velocidad constante de 100 rpm. Los datos de absorción se convirtieron en pesos absolutos de las muestras utilizando coeficientes de extinción molar determinados previamente, dependientes del pH. Se eligió un intervalo de longitudes de onda adecuado para garantizar el análisis de los datos espectroscópicos con un valor de absorción < 1,3, evitando resultados de disolución erróneos debidos a la saturación de la fuente de luz UV. ;;Los resultados de los experimentos de disolución se muestran en las Figuras 8 y 9. Cada compuesto se midió por duplicado. Obsérvese que la Figura 8 muestra el compuesto liberado en miligramos y la Figura 9 muestra el compuesto liberado en microgramos. ;;Las velocidades de disolución intrínseca de las sales se muestran en la Tabla 12. ;;; ;;; Los gráficos de disolución muestran que todas las sales se disolvieron en mayor cantidad que la base libre después de 2 horas de experimentos en las mismas condiciones. Tres sales; sulfato, metanosulfonato y etanosulfonato, mostraron una mayor disolución que el resto de las sales, como se muestra en la Figura 8. Cabe señalar que el cambio máximo de pH (a partir de un pH inicial nominal de pH7) fue de aproximadamente 0,15 unidades de pH de disminución, que era para la sal de sulfato. El metanosulfonato disminuyó aproximadamente 0,1 unidades de pH. El resto de las sales disminuyeron menos de 0,06 unidades de pH. ;;En la Figura 9 se representó la base libre con las otras cinco sales (etano-1,2-disulfonato, HBr, HCl, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato) y mostraron una menor cantidad de muestra liberada para los mismos experimentos. ;;El comportamiento particular observado para la sal de metanosulfonato mostró una alta liberación en los primeros 20 minutos, con 3960 |jg disueltos a los 8,5 min y 5200 |jg disueltos a los 11 min, seguido de precipitación (Figura 8). El etanosulfonato mostró un pico inicial de disolución menos pronunciado (600 jg a los 5,7 min y 700 jg a los 13 min). ;La sal de sulfato mostró inicialmente una alta liberación y se esperaba que esta muestra también precipitara si se le daba el tiempo suficiente; de ahí que se realizara otro experimento aumentando el tiempo del mismo a 24 horas (Figura 10). El comportamiento observado en la figura 10 fue similar al de los experimentos anteriores con sales de sulfato durante las dos primeras horas. En lo sucesivo, la muestra empezó a precipitar lentamente, pero seguía estando muy sobresaturada incluso después de 24 horas. ;;Se demostró que todas las sales de RPL554 presentaban velocidades de disolución intrínsecas mejoradas en comparación con la base libre, con algunas sales (sulfato, metanosulfonato y etanosulfonato) que mostraban velocidades de disolución particularmente altas. ;;El aumento de la velocidad de disolución de las sales podría incrementar enormemente tanto la velocidad como el alcance de la disponibilidad del fármaco en el pulmón a partir de formulaciones para pMDI, DPI y en suspensión nebulizada. Esto podría facilitar la modulación de la farmacocinética del fármaco para cambiar tanto el inicio como la duración de la actividad. La disolución más rápida sin cambiar el pH del sistema tampón indica que esta disolución podría producirse sin la irritación potencial del pulmón que podrían inducir las formulaciones con pH más bajo. ;;Ejemplo 8 -evaluación de RPL554 y variaciones de sal en formulaciones para pMDI y DPI (solo la sal de etano-1,2-disulfonato es de acuerdo con la invención; la base libre y otras sales de adición de ácido se divulgan con fines ilustrativos; las formulaciones para pMDI no son de acuerdo con la invención) ;Métodos;Análisis por ensayo de HPLC;Se utilizó un método validado de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) (método analítico científico AM/358/01 de Intertek Melbourn) para la determinación de la distribución aerodinámica del tamaño de gota de las suspensiones de RPL554 para nebulización. ;El ensayo se realizó utilizando un sistema HPLC Agilent (Agilent Technologies Ltd, Reino Unido) de la serie 1200 compuesto por: bomba isocrática, detector de longitud de onda variable, automuestreador, compartimento de columna termorregulada y se utilizó el software Chemstation LC, Rev. B04.02. ;Se usaron las siguientes condiciones de cromatografía: Columna: X Bridge Phenyl de Waters, 3,5 pm, 150 x 4,6 mm, (número de pieza 186003335); Diluyente: Acetonitrilo: Agua (50/50), v/v); Fase móvil: Acetonitrilo: Agua: Ácido trifluoroacético (45:55:1 (v/v)); Caudal: 1,5 ml/min; Volumen de inyección: 10 pl; Detección: UV a 254 nm; Temperatura de la columna: 40 °C; Temperatura de la bandeja del automuestreador: Ambiente; Tiempo de ejecución: 6 minutos.Análisis de estabilidad por HPLC;Se utilizó un método de HPLC validado (Onyx-Scientific, monografía de prueba del producto final para RPL554) para la determinación de la pureza química mediante HPLC. ;El ensayo se realizó utilizando un sistema HPLC Agilent (Agilent Technologies Ltd, Reino Unido) de la serie 1200 compuesto por: Bomba cuaternaria, Detector de longitud de onda múltiple, Automuestreador, Compartimento de columna termorregulada, Desgasificador y se utilizó el software Chemstation LC Rev. B.04.02 ;Se usaron las siguientes condiciones de cromatografía: Columna: X Bridge Phenyl de Waters, 3,5 pm, 150 x 4,6 mm, (número de pieza 186003335); Diluyente: Acetonitrilo: Agua (50/50), v/v); Fase móvil: A - Agua purificada: Ácido trifluoroacético (100:0,1); B - Acetonitrilo: Ácido trifluoroacético (100:0,1); Caudal: 1,0 ml/min; Volumen de inyección: 10 pl; Detección: UV a 254 nm; Temperatura de la columna: 30 °C; Posejecución: 5 min; Gradiente: [Tiempo (min): %A:%B]: [0:95:5], [2:95:5]; [15:5:95], [20:5:95], [22:95:5]. ;Análisis de tamaño de partícula primario;Se utilizó un Mastersizer 2000 equipado con una unidad de dispersión de polvo seco Scirocco 2000 (Malvern Instruments Ltd, Reino Unido) para analizar el tamaño de partícula primario de las variantes de RPL554 micronizado y de sal. Las sales (50 mg) se muestrearon automáticamente mediante un control de alimentación vibratorio a una velocidad de alimentación del 60 % y se dispersaron en aire comprimido a una presión de 0,3 MPa (3 bares). ;La inspección visual de los compuestos indicó que los polvos mostraban cierto grado de comportamiento cohesivo, con pequeños agregados existentes dentro de la masa de polvo. Sin embargo, no hubo necesidad de desagregarlos más antes de los análisis. ;Fabricación de un pMDI;Se prepararon formulaciones para pMDI que contienen un relleno de 6 ml de HFA 134a, HFA 227 o mezcla 50:50 p/p de HFA 134a: 227 en botellas de PET de 19 ml. Cada botella de PET contenía 24 mg de RPL554 o variación de sal, y se cerró con una válvula KHFA de 50 pl para proporcionar 200 pg de sal/accionamiento. Debido a las diferencias en los pesos moleculares de las formas de sal de RPL554, la cantidad de equivalente de base de RPL554 emitida por accionamiento varió en función del peso molecular de cada sal. Las formulaciones se prepararon sin ajustarlas a las diferencias de peso molecular de las sales. ;Para cada propulsor y para la mezcla de propulsores, los pMDI también se formularon para contener un 10 % (p/p) de etanol absoluto con un 0,1 % (p/p) de Tween® 80 (denominado etanol/Tween). Los componentes de formulación se muestran en las tablas a continuación. ;HFA134a; ;; HFA 134a Etanol al 10 %; ;; HFA 134a:HFA 227a;; ;; HFA 134a:HFA 227a Etanol al;10 %;; ; HFA227a;;; ;;; HFA 227a Etanol al 10 %;;; ;;; La solución madre de Tween® 80 en etanol absoluto se preparó a una concentración del 1% p/p.De este modo, la adición de pequeñas cantidades de Tween® 80 necesarias para las formulaciones se logró mediante el uso de las soluciones de etanol/Tween como se muestra en las tablas anteriores. ;;En total se prepararon 54 muestras para pMDI. ;;Evaluación visual de las formulaciones para pMDI;;Las evaluaciones preliminares de las propiedades físicas de las formulaciones de pMDI se basaron en indicadores visuales, es decir, la solubilidad, floculación, sedimentación y cremación. ;;La información relativa a la evaluación de las propiedades físicas se registró en forma de imágenes fotográficas digitales. Se tomaron imágenes digitales de los frascos de pMDI inmediatamente después de agitar las formulaciones y, posteriormente, a intervalos durante un periodo de hasta 3 minutos, también se tomaron imágenes después de que el contenido de las botellas de PET hubiera permanecido inalterado más de cinco minutos. Además, también se puntuaron la facilidad y el alcance de la dispersión, la floculación y la velocidad de sedimentación (o cremación) y la altura de sedimentación (o cremación). ;;Basándose en los resultados de la evaluación física, se seleccionaron seis formulaciones para las pruebas de caracterización de aerosoles. ;;Mediciones de solubilidad de RPL554 y de sales en formulaciones para pMDI seleccionadas;;Se realizó una evaluación cuantitativa de la solubilidad de RPL554 y de las variantes de sal en los sistemas propulsores de formulaciones de pMDI seleccionadas (tres réplicas de cada formulación). Los pMDI se acoplaron directamente a un adaptador provisto de una unidad de filtro de 0,20 pm conectada, en serie a una aguja 21G, que se insertó a través de un tabique de goma, en un vial de vidrio multidosis enfriado. Se insertó una aguja de filtro 19G a través del septo para facilitar la evaporación del propulsor del vial. Antes del proceso de filtración, el vial se enfrió en una mezcla de hielo seco y acetona para garantizar que la presión dentro del vial se redujera con el fin de facilitar la recogida de la salida del pMDI. Se dispararon diez accionamientos consecutivos del pMDI a través del filtro y se recogieron en el vial. Entre cada accionamiento, el bote se agitó durante aproximadamente 10 segundos. La unidad de pMDI se pesó antes y después del procedimiento de filtrado. El filtrado se conservó a temperatura ambiente y se dejó evaporar hasta sequedad. ;Las muestras se recuperaron enjuagando cuidadosamente el interior de los viales con 1 ml de solución de recuperación antes de transferirlas a viales de HPLC para su análisis. El % estimado de RPL554 solubilizado dentro del bote se calculó a partir de la masa inicial de RPL554 dentro de los botes, que a su vez se calculó utilizando los valores de peso molecular teórico de las variantes de base libre y de sal de PRL554 de que se muestran en la Tabla 13. Las estimaciones del peso molecular teórico de las sales fueron proporcionadas por Verona. (Todas se consideraron como sales estequiométricas 1:1, excepto el etano-1,2-disulfonato que se confirmó que era una hemisal). ;; ;;; Pruebas de caracterización de aerosoles de formulaciones para pMDI;;Las pruebas de impactación inercial se realizaron utilizando el Impactador de Nueva Generación (NGI por sus siglas en inglés) en condiciones estándar, es decir, con un caudal de 30 l/min, con la adición de un filtro externo final, para capturar la variante de RPL554 que pueda haber sido solubilizada. Se evaluaron la dosis emitida (ED, |jg), la dosis de partículas finas (FPD, jg ) y la fracción de partículas finas (FPF, %). Las evaluaciones se realizaron al comienzo de la vida útil del bote, y se dispararon 5 accionamientos consecutivas en el NGI utilizando un accionador de 0,25 mm de diámetro de orificio (NMX). Entre cada accionamiento, se retiró el bote de la entrada del NGI y se agitó durante aproximadamente 15 segundos. El RPL554 se recuperó cuantitativamente del accionador, el puerto de inducción, cada una de las etapas de recogida del NGI y el filtro externo con 10 ml de diluyente. El volumen de diluyente (50 % de acetonitrilo en agua de grado HPLC) utilizado para cada muestra se seleccionó para garantizar que las concentraciones de RPL554 estuvieran por encima de los límites de cuantificación del método de ensayo de HPLC (0,06 jg/ml). ;;Mezclas de base libre y sal de PRL554:lactosa en polvo para inhalador de polvo seco;;Se prepararon variaciones de RPL554 y sal como formulaciones para DPI utilizando lactosa como excipiente. ;;Se prepararon lotes (aproximadamente 5 g) de mezclas de variantes de base libre o de sal de PRL554:lactosa al 1 % p/p. En síntesis, la base libre o sal de PRL554 más una pequeña cantidad de lactosa se hizo pasar por un tamiz de 38 jm . El material tamizado, junto con la lactosa restante, se mezcló en un mortero de vidrio antes de transferirlo a un tarro de acero inoxidable con tapón de rosca y se siguió mezclando (10 minutos a 46 rpm) con un mezclador Turbula. La composición de la mezcla de polvo seco era de 0,05 g de PAF y 4,95 g de lactosa. ;;Para determinar la uniformidad del contenido de las mezclas, se muestrearon alícuotas (aprox. 20 mg) de polvo de cada mezcla, se pesaron con precisión, y se diluyeron hasta enrasar en matraces aforados de 10 ml con diluyente. Los matraces se sonicaron durante 3 minutos antes de transferir las muestras a viales de HPLC para su análisis. ;Rendimiento del aerosol de las formulaciones para DPI;;Las cápsulas se llenaron a mano con 20 mg de las mezclas de variantes de base libre o de sal de PRL554:lactosa al 1 % p/p, es decir, 200 jg de sal por cápsula, se registró el peso de llenado de cada cápsula. Debido a las diferencias en los pesos moleculares de las formas de sal de RPL554, la cantidad de RPL554 emitida por accionamiento variaba en función del peso molecular. Las formulaciones se prepararon sin ajustarlas a las diferencias de peso molecular de las sales. ;Los polvos se administraron mediante el DPI Cyclohaler® (PCH Pharmachemie, BV, Países Bajos). El DPI Cyclohaler® es un dispositivo de baja resistencia y se operó a un caudal de 90 l/min durante 2,7 segundos. Los diámetros de corte para las etapas de recolección del NGI se calcularon para el caudal de 90 l/min utilizando la Guía del usuario del NGI (MSP Corporation, 2008). ;;Los ED, FPD y FPF se determinaron a partir de pruebas de impactación inercial realizados tras la deposición de 5 cápsulas de cada formulación en el NGI. Para cada cápsula probada el peso combinado del Cyclohaler® y la cápsula se determinó antes y después de la operación para comprobar que la dosis había sido administrada. El NGI estaba equipado con un preseparador para estas determinaciones. El vaso central del preseparador se llenó con 15 ml de diluyente. Después de la deposición, la solución se recuperó en un matraz aforado de 20 ml y se enrasó con diluyente. El RPL554 se recuperó cuantitativamente del dispositivo, el puerto de inducción y cada una de las etapas de recogida de NGI con 10 ml de diluyente. ;;El volumen de diluyente utilizado para cada muestra se seleccionó para garantizar que las concentraciones de RPL554 estuvieran por encima del límite de cuantificación. ;;Evaluación de la estabilidad de mezclas de RPL554 y sales:lactosa en polvo;;Se prepararon muestras de variantes de base libre o de sal de PRL554:lactosa al 1 % p/p y se almacenaron a temperatura elevada (70 °C) durante siete días, se almacenaron las muestras de control a temperatura ambiente y se protegieron de la luz en la mesa del laboratorio. Todas las muestras (aproximadamente 0,5 g) se pesaron con precisión en viales de centelleo de vidrio con tapón de rosca (20 ml). Para el almacenamiento a temperatura elevada, las muestras se colocaron en un horno a 70 °C protegidas de la luz. Se taparon los viales de muestras de control, se protegieron de la luz y se almacenaron en la mesa durante 7 días. ;;Adicionalmente, a las mezclas de variantes de RPL554 y de sal, las muestras de lactosa sola también se almacenaron en la condición de temperatura elevada (muestras de control a temperatura ambiente). Las muestras de solo lactosa sirvieron como datos de referencia para el análisis por HPLC. Las trazas de HPLC producidas a partir de las muestras de solo lactosa se restaron de las trazas para tener en cuenta los picos no asociados al fármaco. ;;Resultados y discusión;;Análisis de tamaño de partícula primario;;La tabla 14 muestra la distribución del tamaño de las partículas de las variantes de RPL554 micronizado y de sal, medida mediante difracción de luz láser y mostrada como valores medios, n = 3 mediciones. Los resultados indicaron que las sales estaban micronizadas adecuadamente para su formulación como producto respiratorio, todos los valores de D(0,9) eran inferiores a 5 pm. ;;; ;;; Evaluaciones de inhaladores dosificadores presurizados;;Evaluación visual de las formulaciones para pMDI;;Se puntuaron las formulaciones para pMDI de cada variante de base libre y de sal de PRL554 para cada una de las diferentes combinaciones de propulsor (HFA 134a, HFA 227 o 50:50 (p/p) HFA 134a: 227), etanol/Tween en términos de dispersabilidad, floculación, velocidad de sedimentación (o cremación) y altura de sedimentación (o cremación) y, basándose en estas observaciones, el potencial de idoneidad para la formulación como pMDI. ;Para las variables evaluadas visualmente, muchas de las formulaciones presentaban características muy similares. Se decidió, que además de la base libre de RPL554 en propulsor 50:50 conteniendo etanol/Tween, las restantes formulaciones para pMDI elegidas para ser evaluadas mediante análisis de impactación inercial fueron las siguientes: ;1. Base libre de RPL554 HFA 134a/227 y etanol/Tween ;2. Etanosulfonato de RPL554 HFA 227 ;3. Metanosulfonato de RPL554 HFA 134a ;4. Bencenosulfonato de RPL554 HFA 134a ;5. Sulfato de RPL554 HFA 134a ;6. Etano-1,2-disulfonato de RPL554 HFA 227 y etanol/Tween ;Mediciones de solubilidad de la base libre y sales de PRL554 en sistemas de pMDI seleccionados;Las solubilidades de las variantes de base libre y de 8 sales de PRL554 en HFA 134a se muestran en la Tabla 15. A partir de las evaluaciones visuales, ninguna de las formulaciones demostró signos claros de solubilidad en el propulsor. Sin embargo, a partir de los resultados de las pruebas de solubilidad, las sales de etanosulfonato y p-toluensulfonato demostraron niveles cuantificables de solubilidad. ;Las solubilidades de las variantes de base libre y de 8 sales de PRL554 en HFA 134a y etanol/Tween se muestran en la Tabla 16. A partir de las evaluaciones visuales, algunas de las formulaciones mostraron signos de solubilidad en el propulsor. Las pruebas de solubilidad de las formulaciones demostraron que la adición de etanol/Tween tenía un efecto sobre la solubilidad de RPL554 dentro del propulsor. Todas las formulaciones demostraron niveles detectables de solubilidad, que varían desde el más bajo con etano-1,2-disulfonato (5 pg/g) al más alto con metanosulfonato (298 pg/g). ;Se evaluó la solubilidad de las variantes de base libre y de 8 sales de PRL554 en HFA 227, sin embargo, no había niveles cuantificables en las muestras (Tabla 17). ;Se realizaron otras mediciones de solubilidad para dos formulaciones que demostraron propiedades físicas interesantes para su selección como candidatas para las pruebas de impactación inercial. La Tabla 18 ilustra los niveles cuantificables de solubilidad de RPL554 para el etano-1,2 disulfonato en HFA 227 y etanol/Tween y para la base libre en HFA 134:227 y etanol/Tween. En ambos casos, la fracción de RPL554 solubilizado representaba menos del 1 % del fármaco presente en la formulación. ;; ; ;;; ;;; ;;; Pruebas de impactación inercia! de formulaciones para pMDI;;La figura 11 muestra la recuperación de las formulaciones para pMDI tras su recogida en el NGI. La deposición fue prometedora y se obtuvieron grandes cantidades de material con propiedades aerodinámicas adecuadas para la inhalación, valores de FPF (es decir, % de partículas < 5 pm ex-accionador) variaron del 48,2 al 81,0 %, con metanosulfonato en HFA 134a mostrando la FPF más alta. La deposición en el puerto de inducción (garganta de entrada) fue predominantemente inferior al 20 %, con excepción de las formulaciones de base libre (propulsor 50:50 con etanol/Tween) y etano-1,2-disulfonato (HFA 227 con etanol/Tween). ;;Las dosis medias dosificadas de la Tabla 19 (valores medios, n =3, ± DE) muestran que la recuperación de RPL554 varió del 53 - 75 % de la dosis teórica medida (suponiendo que no hay adsorción) que se muestra en la Tabla 13. ; ;;; Base libre de RPL554 en 50:50 de propulsor y etanol/Tween; Etanosulfonato de RPL554 en HFA 227; Metanosulfonato de RPL554, Bencenosulfonato y sulfato en HFA 134a y Etano-1,2-disulfonato de RPL554 en HFA 227 y etanol/Tween. ;Evaluaciones de inhaladores de polvo seco;;Se prepararon lotes individuales que contenían base libre o sal de PRL554:lactosa al 1% p/p. Se probaron muestras de cada mezcla para determinar el contenido de base de RPL554 y también se probaron las propiedades aerodinámicas de cada mezcla. También se almacenaron muestras de los preparados a temperatura elevada (70 °C) durante siete días para evaluar su estabilidad. ;;Mezclas de base libre y sal de PRL554:lactosa en polvo para inhalador de polvo seco;;Se prepararon las mezclas de RPL554:lactosa en polvo en condiciones de temperatura y humedad de 17 °C y 56 % de Hr . El contenido de RPL554 medido en las mezclas demostró una estrecha concordancia con el contenido teórico, como se muestra en la Tabla 20, (calculado a partir de los pesos moleculares de la Tabla 13) para la base libre, etanosulfonato y metanosulfonato (valores medios, n =3, ± d E). Las mezclas restantes, con la excepción del sulfato, dieron valores entre el 80 y el 90 % de los valores teóricos. La cifra más baja para la sal de sulfato refleja la menor pureza del material de entrada (se sabe que contiene una impureza a un nivel de ~15 % de área por HPLC-UV). Sin embargo, se comprobó que todas las mezclas presentaban una uniformidad de contenido inferior al 5 % de RSD y, por tanto, se consideraron adecuadas para las pruebas posteriores, dado que la pureza y el contenido en agua de las sales no se conocían en la fecha de las pruebas. ;; ; continuación ;; ;;; Rendimiento del aerosolde las formulaciones paraDPI;;Se determinó el peso de la cápsula Cyclohaler® plus antes y después de administrar cada dosis para estimar la masa total de mezcla de polvo administrada para cada determinación de NGI. Las dosis totales administradas estimadas a partir de las mediciones de peso se muestran en la Tabla 21 (5 cápsulas que contienen 20 mg de mezcla en polvo (200 |jg de base libre o sal / cápsula)) a través de Cyclohaler®; todos los valores expresados en base de RPL554 excepto *). La tabla también muestra el cálculo de las masas de base de RPL554 suministradas para cada variante de RPL554. Esta cifra se ajustó para tener en cuenta el contenido real de base de RPL554 (es decir, el % teórico) de cada una de las mezclas. También se muestra el total de jg de base de RPL554 recuperada, determinado mediante análisis HPLC de muestras procedentes del NGI. El balance de masa, es decir, la recuperación real (análisis HPLC) / recuperación calculada (mediciones de masa) indicó que para las 9 formulaciones se alcanzó una recuperación del 64 - 74 %.
continuación
Las distribuciones del tamaño de partícula de la base libre y las sales aerosolizadas utilizando el Cyclohaler® se muestran en la Figura 12 y los resúmenes de los indicadores clave de rendimiento se muestran en la Tabla 22 (formulados como mezclas de lactosa al 1 % en peso y administrados mediante el DPI Cyclohaler®; para cada determinación se utilizaron cinco cápsulas, cada una de las cuales contenía 20 mg de mezcla en polvo (200 |jg de la variante de RPL554/cápsula).
La FPF mínima se observó en la formulación de bromhidrato (29,43 %); para todas las demás mezclas, el FPF superó el 30 %, con un valor máximo del 46,29 % determinado para la sal de clorhidrato. La dosis mínima de partículas finas (equivalente de base de RPL554) fue de 23,28 jg para la formulación de sal de sulfato, mientras que la máxima fue de 43,31 jg para la mezcla de base libre, reflejando las diferencias en la dosis medida (y en el caso de la sal de sulfato, adicionalmente la menor pureza del material de entrada). Los valores de MMAD estaban dentro del intervalo de 1,72 jm a 2,31 jm .
Se observaron fracciones de partículas finas (FPF) particularmente favorables para las sales de clorhidrato y de etano-1,2-disulfonato.
Evaluación de la estabilidad de mezclas de variantes de RPL554:lactosa en polvo
No se observaron cambios visibles en el aspecto de los polvos. En todos los casos excepto la sal de sulfato, el área del pico del RPL554 de las diferentes formas de sal representó el 96 - 99 % de las áreas totales, tras su almacenamiento tanto a temperatura ambiente como elevada. La sal de sulfato mostró solo el 82 % del área total, pero esto refleja la pureza del material de entrada y no es indicativo de degradación. No parece haber ninguna degradación causada por el almacenamiento a temperatura ambiente o a 70 °C para la base libre o cualquiera de las sales.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de:
(i) 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetilfenilimino)-3-(W-carbamoil-2-aminoetil)-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (RPL554); y
(ii) ácido etano-1,2-disulfónico,
o un solvato de la misma, en donde la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o el solvato de la misma es un sólido.
2. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, que es etano-1,2-disulfonato de RPL554.
3. Una composición farmacéutica que es un polvo seco que comprende una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 1 o 2 y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable como se ha definido en la reivindicación 1 o 2 para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
5. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 1 o 2 para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección seleccionada entre asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
6. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la enfermedad o afección es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3142701T3 (en) 2014-05-12 2018-08-13 Verona Pharma Plc New treatment
CN110051627A (zh) 2014-09-15 2019-07-26 维罗纳制药公司 包含rpl554的液体吸入制剂
GB201502260D0 (en) * 2015-02-11 2015-04-01 Verona Pharma Plc Salt of Pyrimido[6,1-A]Isoquinolin-4-one compound
GB201613054D0 (en) 2016-07-28 2016-09-14 Verona Pharma Plc New compound and process
GB2578093B (en) * 2018-10-09 2020-11-18 Verona Pharma Plc Liquid pharmaceutical composition comprising RPL554 and HFA-134A
GB201911517D0 (en) * 2019-08-12 2019-09-25 Verona Pharma Plc Pharmaceutical composition
AU2021208129A1 (en) * 2020-01-15 2022-08-18 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Pharmaceutical composition of tricyclic PDE3/PDE4 dual inhibitor compound
IL297414A (en) * 2020-04-22 2022-12-01 Pfizer Vaccine against the corona virus
WO2023076205A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of ensifentrine and process for preparation thereof
JP2024545189A (ja) * 2021-12-14 2024-12-05 シーツァン ハイスコ ファーマスーティカル カンパニー リミテッド 三環式縮合複素環系ｐｄｅ３／４二重阻害剤及びその用途
GB202202297D0 (en) 2022-02-21 2022-04-06 Verona Pharma Plc Formulation production process
WO2024033625A1 (en) * 2022-08-08 2024-02-15 Verona Pharma Plc Ensifentrine (rpl-554) for increasing trough lung function
WO2024088364A1 (zh) * 2022-10-28 2024-05-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种包含异喹啉酮类化合物的药物组合物及其制备方法
EP4378942A1 (en) 2022-12-02 2024-06-05 Sandoz AG Crystal form of a pde3/4 inhibitor
CN121620356A (zh) 2023-06-26 2026-03-06 维罗纳制药公司 包含恩塞芬汀的颗粒组合物
WO2025176871A1 (en) 2024-02-23 2025-08-28 Inke, S.A. Process for preparing pyrimido[6,1-a]isoquinoline-4-ones
WO2025223528A1 (zh) * 2024-04-27 2025-10-30 苏州君健一方生物医药有限公司 嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮衍生物
WO2026003867A1 (en) * 2024-06-24 2026-01-02 Neuland Laboratories Limited An improved process for the preparation of ensifentrine and its purification thereof
CN121226374A (zh) * 2025-12-03 2025-12-30 长风药业股份有限公司 一种恩塞芬汀盐型化合物及其成盐方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1237429A (en) 1983-05-05 1988-05-31 Frank Kienzle Pyrimidone derivatives
DE3816995A1 (de) 1988-05-19 1989-11-23 Hoechst Ag Verwendung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-4-on-derivaten und medizinische zubereitungen auf basis dieser verbindungen
ES2208310T3 (es) 1999-03-31 2004-06-16 Vernalis Limited Derivados de pirimido(6,1-a) isoquinolin-4-ona.
US20030235631A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-25 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
JP5009799B2 (ja) * 2004-09-08 2012-08-22 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の３−オキサ−１０−アザ−フェナントレン
EP2209769A1 (en) 2007-10-25 2010-07-28 Merck Frosst Canada Ltd. Novel crystalline salts of montelukast
US20130029989A1 (en) 2010-04-15 2013-01-31 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Topical treatments for pain
PH12013500261A1 (en) 2010-08-09 2013-03-04 Verona Pharma Plc Crystalline form of pyrimidio[6,1-a]isoquinolin-4-one compound
EP2647627A1 (en) * 2012-04-02 2013-10-09 Almirall, S.A. Salts of 5-[(1r)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)phenyl] ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one.
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
EP2968313B1 (en) 2013-03-15 2018-01-31 Verona Pharma PLC Drug combination
DK3142701T3 (en) 2014-05-12 2018-08-13 Verona Pharma Plc New treatment
CN110051627A (zh) 2014-09-15 2019-07-26 维罗纳制药公司 包含rpl554的液体吸入制剂
GB201502260D0 (en) 2015-02-11 2015-04-01 Verona Pharma Plc Salt of Pyrimido[6,1-A]Isoquinolin-4-one compound
GB201613054D0 (en) 2016-07-28 2016-09-14 Verona Pharma Plc New compound and process
GB2578093B (en) 2018-10-09 2020-11-18 Verona Pharma Plc Liquid pharmaceutical composition comprising RPL554 and HFA-134A
WO2023076205A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of ensifentrine and process for preparation thereof

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