ES3019509T3 - Pharmaceutical composition of glp-1/glp-2 dual agonists - Google Patents

Pharmaceutical composition of glp-1/glp-2 dual agonists Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden conservantes particulares. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica de agonistas duales de GLP-1/GLP-2
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden conservantes particulares. Las composiciones farmacéuticas según la invención son particularmente estables y tienen una vida útil en almacenamiento ventajosa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los péptidos son un segmento importante de la industria farmacéutica. Aunque ha habido tremendos avances en la producción del principio activo farmacéutico (API), la producción de productos farmacológicos basados en péptidos es todavía un reto significativo. Los retos en relación con el desarrollo de formulaciones de péptidos a menudo se pasan por alto o se ignoran.
En general, los péptidos se definen como polipéptidos de menos de 50 residuos amino y carecen a menudo de una estructura globular o terciaria organizada. Algunos adoptan estructuras secundarias, aunque esto tiende a ser limitado, por ejemplo, una única vuelta de una hélice a. Aunque su tamaño más pequeño hace que sean más fáciles de administrar a través de barreras biológicas que proteínas más grandes, su formulación puede ser problemática.
Algunos de los retos de formulación relativos a los péptidos incluyen en particular: inestabilidad química; la adoptación de múltiples confórmeros; su tendencia a asociarse entre ellos; y una inestabilidad física compleja, tal como la formación de gel, la formación de amiloide y/o precipitación.
El reto más común es la degradación química de péptidos y proteínas, a través de mecanismos de degradación tales como isomerización, racemización, hidrólisis, desamidación y oxidación. La secuencia de aminoácidos de un péptido dado define en qué medida se ve afectado por reacciones de desamidación y/o de oxidación. Las tasas de oxidación de residuos específicos, tales como residuos Met, están correlacionadas con el grado de exposición a disolvente. Como los péptidos no presentan una estructura globular que pueda secuestrar grupos reactivos, las cadenas laterales de casi todos los residuos en un péptido están totalmente expuestas a disolvente, permitiendo un contacto máximo con especies de oxígeno reactivas. La desamidación implica la hidrólisis de la cadena lateral de amida de residuos de aminoácido, tales como Asn y Gln. Además, el alto grado de flexibilidad de cadena de péptido conduce a altas tasas de desamidación, en comparación con proteínas más complejas. Sin embargo, es importante observar que la naturaleza del aminoácido tras la desamidación, por ejemplo, aquella tras Asn, afecta también a las tasas de desamidación. Una carencia de los péptidos de masa estérica y la capacidad para un enlace hidrógeno a la cadena lateral de Asn pueden incluso acelerar la reacción adicionalmente. Normalmente, las combinaciones de aminoácidos Asn-Gly, Asn-Ala, Asn-Ser y Asn-Asp muestran tasas de reacción que los científicos tienen que factorizar y someter a prueba para garantizar composiciones farmacéuticas estables. El mayor control sobre reacciones hidrolíticas, incluyendo desamidación, se ejerce mediante un pH y sistemas de tampón estables y fiables. Sin embargo, tales pH y sistemas de tampón estable y fiables se verán afectados por excipientes adicionales añadidos a la composición.
Los excipientes se añaden a composiciones farmacéuticas para potenciar o mantener la solubilidad de los principios activos (solubilizantes) y/o la estabilidad (tampones, antioxidantes, agentes quelantes, crio- y lioprotectores). Los excipientes son en muchos casos importante en formulaciones parenterales para garantizar la seguridad (conservantes antimicrobianos), minimizar el dolor y la irritación tras la inyección (agentes de tonicidad), y controlar o prolongar la administración de fármacos (polímeros). Estos son todos ejemplos de interacciones positivas o sinérgicas entre excipientes y productos medicinales. Sin embargo, cualquier excipiente añadido a la composición tiene el potencial de producir efectos negativos tales como la pérdida de solubilidad del péptido, de actividad y/o de estabilidad química/física, una autoagregación aumentada o fibrilación, lo que a su vez puede convertir el producto medicinal en inseguro para su administración.
Los conservantes pueden añadirse a composiciones farmacéuticas para matar microorganismos contaminantes que pueden introducirse en la composición, tal como cuando se usan múltiples alícuotas o se extraen de un recipiente que contiene múltiples dosis de un medicamento. Las composiciones farmacéuticas pueden sellarse y almacenarse en condiciones estériles sin que estén presentes conservantes, pero cuando el recipiente que contiene la composición se usa, cualquier introducción accidental de microorganismos puede convertir los contenidos en inadecuados para su uso médico adicional. Por tanto, es importante conservar de manera efectiva los contenidos farmacéuticos, especialmente cuando la composición se almacena en un gran volumen para varias administraciones. Si se usa un recipiente que contiene un gran volumen de una composición farmacéutica sin conservante, la falta de un conservante puede significar que la mayoría de los contenidos se desperdicien. Los conservantes posibilitan ventajosamente el almacenamiento de composiciones farmacéuticas, tal como durante muchos meses o años, a bajas temperaturas (por ejemplo, refrigeradas a alrededor de 5°C), o el almacenamiento durante periodos más cortos, tal como unos pocos días o semanas, a temperaturas mayores, tal como temperatura ambiente, incluso después de que parte de la composición se haya usado.
Sin embargo, a pesar de las ventajas de usar conservantes, la inclusión de un conservante en una composición farmacéutica puede ser problemática ya que el conservante puede interactuar de manera perjudicial con otros componentes de la composición, en particular el componente activo. Tales interacciones pueden conducir a un efecto conservante reducido, o a una reducción o ausencia completa de eficacia médica de la composición farmacéutica. Por ejemplo, el conservante puede provocar la inestabilidad química del componente activo. En el caso de un componente activo peptídico, un conservante puede participar en o fomentar reacciones de degradación tales como isomerización, racemización, hidrólisis, desamidación u oxidación del péptido, dando como resultado una pérdida de actividad farmacológica del péptido. Alternativa o adicionalmente, un conservante puede ser perjudicial para la estabilidad física de un componente activo peptídico, potenciando la agregación del péptido para dar oligómeros covalentes inactivos y/o provocando que el péptido precipite fuera de la disolución. Tal pérdida de estabilidad física no solo reduce la potencia médica del péptido, sino también la formación de materia particulada tiene implicaciones prácticas y de seguridad si la composición se administra mediante inyección.
Dada la gran variedad de secuencia, y por tanto diferentes estructuras químicas, de los péptidos, es impredecible de manera inherente si una sustancia dada actuará como conservante efectivo para una composición peptídica terapéutica particular sin afectar negativamente al péptido en las maneras descritas anteriormente.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden péptidos seleccionados dados a conocer en el documento WO2018104561 (por ejemplo, el compuesto 18 del documento WO2018104561), que describe los compuestos y sus usos en detalle.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Esta solicitud proporciona composiciones que comprende uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2 y uno o más conservantes en un tampón, tal como se define mediante las reivindicaciones.
En algunos aspectos, las composiciones son composiciones farmacéuticas parenterales isotónicas adecuadas para la administración a sujetos humanos.
El agonista dual de GLP-1/GLP-2 es un péptido. Se han identificado conservantes particulares que pueden usarse en una composición que comprende un péptido agonista dual de GLP-1/GLP-2 específico y un tampón particular sin afectar sustancialmente a la estabilidad química o física del péptido. Se ha encontrado sorprendentemente que conservantes particulares tienen de poco a ningún efecto sobre la estabilidad química y la oligomerización del péptido en tampón tris.
Por tanto, las composiciones de la invención se benefician de las ventajas asociadas con conservantes, concretamente que se previene o se reduce la contaminación con microorganismos.
De manera particularmente ventajosa, el efecto conservante en la composición de la invención permite que la composición se proporcione en una configuración de administración de múltiples dosis. La composición de la invención puede proporcionarse en un dispositivo que se usa para administrar dosis terapéuticas secuenciales de la composición a intervalos a lo largo de un periodo prolongado. El efecto conservante previene el crecimiento de microorganismos en la composición a lo largo de este periodo, mientras se mantiene la estabilidad química y física del péptido. Esto tiene el beneficio práctico de necesitar cargar el dispositivo solo una vez, en lugar de preparar una nueva dosis para cada administración.
En un aspecto, las composiciones farmacéuticas según la invención son para, o adecuadas para, la administración en un dispositivo de múltiples dosis.
En algunos aspectos, la invención proporciona una composición que comprende:
(a) uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2 que comprenden la fórmula general A:
H[Ai b]EG-X5-F-X7-SELATILD-[^]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (A),
en la que X5 es T o S; X7 es T o S; X28 es Q, E, A, H, Y, L, K, R o S y al menos uno de X5 y X7 es T,
en la que [^ ] indica un residuo L- o D-lisina en el que un radical de unión a albúmina está conjugado con el agonista dual de GLP-1/GLP-2, y
en la que dicho radical de unión a albúmina es [K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu)];
(b) uno o más conservantes,
comprendiendo o siendo el uno o más conservantes m-cresol y/o fenol; y
(c) tampón tris.
En algunos aspectos, composiciones particulares y específicas, tales como composiciones parentales isotónicas, se describen en detalle en la descripción de la invención.
La estabilidad química en el punto de tiempo Y del agonista dual de GLP-1/GLP-2 en cualquiera de las composiciones sometidas a prueba dadas a conocer en el presente documento puede expresarse como la pureza relativa XY del agonista dual de GLP-1/GLP-2 y se determina midiendo la pureza absoluta X' del agonista dual de GLP-1/GLP-2 y normalizándola con respecto a la pureza absoluta X° del agonista dual de GLP-1/GLP-2 en el día cero (día 0), determinándose dichas purezas absolutas mediante HPLC en un punto de tiempo dado Y identificando la pureza de pico correspondiente al agonista dual de GLP-1/GLP-2.
Se encontró sorprendentemente que el péptido de la invención es más estable y se oligomeriza menos cuando el conservante m-cresol se combina con tampón tris en vez de tampón fosfato.
La invención proporciona también la composición según la invención para su uso en:
(i) el aumento de la masa intestinal, la mejora de la función intestinal, el aumento del flujo sanguíneo intestinal o la reparación de daño o disfunción intestinal, en un sujeto que lo necesite; o
(ii) la profilaxis o el tratamiento de malabsorción, úlceras, síndrome del intestino corto, síndrome del fondo de saco, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, pouchitis, celiaquía, esprúe tropical, esprúe hipogammaglobulinémico, mucositis inducida por quimioterapia o radioterapia, diarrea inducida por quimioterapia o radioterapia, inflamación de bajo grado, endotoxemia metabólica, enterocolitis necrotizante, cirrosis biliar primaria, hepatitis, enfermedad del hígado graso o efectos secundarios gastrointestinales de estados inflamatorios, en un sujeto que lo necesite; o
(iii) la reducción o inhibición del aumento de peso, la reducción del vaciado gástrico o del tránsito intestinal, la reducción de la ingesta de alimentos, la reducción del apetito o el fomento de la pérdida de peso, en un sujeto que lo necesite; o
(iv) la profilaxis o el tratamiento de la obesidad, la obesidad mórbida, la enfermedad de la vesícula biliar ligada a obesidad, la apnea del suelo inducida por obesidad, el control de glucosa inadecuado, la tolerancia a la glucosa, la dislipidemia, la diabetes, la prediabetes, el síndrome metabólico o la hipertensión, en un sujeto que lo necesite.
La invención proporciona además un método para conservar una composición que comprende el uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2 de la invención y tampón tris, comprendiendo el método añadir uno o más conservantes a la composición, en el que el uno o más conservantes comprenden o son m-cresol y/o fenol. La invención proporciona adicionalmente el uso de un conservante para conservar una composición que comprende el uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2 de la invención y tampón tris, comprendiendo o siendo el conservante m-cresol y/o fenol.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Compuestos
La composición de esta invención comprende uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2 que comprenden la fórmula general A:
H[Ai b]EG-X5-F-X7-SELATILD-[^]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (A),
en la que X5 es T o S; X7 es T o S; X28 es Q, E, A, H, Y, L, K, R o S y al menos uno de X5 y X7 es T, en la que [^ ] indica un residuo L- o D-lisina en el que un radical de unión a albúmina está conjugado con el agonista dual de GLP-1/GLP-2, y en la que dicho radical de unión a albúmina es [K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu)]. En algunos aspectos, el uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2 que comprenden la fórmula general A son de fórmula general B:
H[Ai b]EG-X5-FT-SELATILD-[^]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B),
en la que X5 es T o S y X28 es Q, E, A, H, Y, L, K, R o S, en la que [^ ] indica un residuo L- o D-lisina en el que el radical de unión a albúmina está conjugado con el agonista dual de GLP-1/GLP-2, y en la que dicho radical de unión a albúmina es [K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu)].
En algunos aspectos, el uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2 que comprenden la fórmula general A o B comprenden la secuencia: H[Aib]EGSFTSELATILD[Y]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO: 1). En algunos aspectos, el uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2 que comprenden la fórmula general A o B consisten en la secuencia: H[Aib]EGSFTSELATILD[Y]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO: 1).
En algunos aspectos, el uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2 que comprenden la fórmula general A son: Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH), o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos aspectos, la sal farmacéuticamente aceptable de CPD1OH es una sal de sodio, una sal de cloruro o una sal de acetato, preferiblemente una sal de cloruro.
En algunos aspectos, el uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2 que comprenden la fórmula general A son: Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2 (CPDINH<2>), o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos aspectos, la sal farmacéuticamente aceptable de CPDINH<2>es una sal de sodio, una sal de cloruro o una sal de acetato, preferiblemente una sal de cloruro.
En un aspecto preferido, el uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2 son CPD1OH o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente una sal de cloruro del mismo.
El término “agonista dual de GLP-1/GLP-2” tal como se usa en el presente documento se refiere a un péptido que tiene actividad sobre el receptor GLP-1 y el receptor GLP-2. Un agonista dual de GLP-1/GLP-2 que comprende la fórmula A o B puede ser un péptido de SEQ ID NO:1 o un péptido en el que uno o más aminoácidos se han modificado en relación con SEQ ID NO: 1. Tales agonistas y/o péptidos pueden comprender además una o más cadenas laterales, que se han unido covalentemente al agonista dual de GLP-1/GLP-2. El término “cadena lateral” puede denominarse también “sustituyente”.
El término “sales” tal como se usa en el presente documento se refiere a un compuesto iónico que puede formarse mediante la reacción de neutralización de un ácido y una base. Las sales se componen de números relacionados de cationes (iones cargados positivamente) y aniones (iones negativos) de modo que el producto es eléctricamente neutro (sin una carga neta). Estos iones de componente pueden ser inorgánicos, tal como cloruro (CI-), u orgánicos, tal como acetato (CHaCO2’) ; y pueden ser monoatómicos, tal como fluoruro (F-), o poliatómicos, tal como sulfato (SO42-).
Los términos “sal farmacéuticamente aceptable de CPD1” o “sal de CPD1” tal como se usan en el presente documento describen sales del compuesto que comprende SEQ ID NO: 1. “Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH. [ácido]” tal como se usa en el presente documento identifica una sal de Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH, en la que [ácido] se refiere al ácido que, en una reacción de neutralización, forma la sal de dicho compuesto, por ejemplo, Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH.[Hcl] hará por tanto referencia a una sal de cloruro.
“Sal farmacéuticamente aceptable” tal como se usa en el presente documento se refiere a sales que son seguras y efectivas para su uso en mamíferos y que presentan la actividad biológica deseada. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de grupos ácidos o básicos presentes en CPD1. Para una revisión sobre sales farmacéuticamente aceptables, véase Berge et al., 66 J. Pharm. Sci. 1-19 (1977).
Tabla 1. A gonista dual de GLP-1IGLP-2 seleccionado com prendido en la com posición de esta invención
La abreviatura CPD1 se refiere a cualquier forma del compuesto que comprende SEQ ID NO: 1. Sin embargo CPD1OH únicamente da a conocer el compuesto que comprende SEQ ID NO: 1, estando dicho compuesto en su forma -OH (ácido libre). La forma CPD1NH2 se refiere a los compuestos de forma -NH<2>(forma amidada). Tanto CPD1OH como CPD<1>NH<2>pueden convertirse en una sal farmacéutica aceptable para proporcionar una sustancia farmacológica en forma de polvo.
Tabla 2 - Secuencia de am inoácidos com prendida en uno o m ás agonistas duales de GLP-1/GLP-2 de la presente invención
El “radical de unión a albúmina” fomenta la circulación del agonista dual de GLP-1/GLP-2 dentro de la corriente sanguínea y también tiene el efecto de prolongar el tiempo de acción del agonista dual de GLP-1/GLP-2. El radical de unión a albúmina une el agonista dual de GLP-1/GLP-2 a la albúmina presente en la sangre y debido al hecho de que el agonista dual de GLP-1/GLP-2 solo se libera lentamente de la albúmina, la acción del agonista dual de GLP-1/GLP-2 se prolonga. El término “radical de unión a albúmina” puede denominarse también “cadena lateral” o “sustituyente.
Cuando se usa en el presente documento, el término “aminoácido natural” es un aminoácido (con los códigos de tres letras usuales y códigos de una letra en paréntesis) seleccionado del grupo que consiste en: glicina (Gly y G), prolina (Pro y P), alanina (Ala y A), valina (Val y V), leucina (Leu y L), isoleucina (Ile e I), metionina (Met y M), cisteína (Cys y C), fenilalanina (Phe y F), tirosina (Tyr y Y), triptófano (Trp y W), histidina (His y H), lisina (Lys y K), arginina (Arg y R), glutamina (Gln y Q), asparagina (Asn y N), ácido glutámico (Glu y E), ácido aspártico (Asp y D), serina (Ser y S) y treonina (Thr y T). Si no se indica lo contrario, los aminoácidos indicados con un código de una letra en letras en MAYÚSCULA indican la isoforma L, sin embargo, si el aminoácido se indica con una letra en minúscula, este aminoácido se usa/aplica como su forma D, por ejemplo, K (es decir L-lisina), k (es decir D-lisina).
La abreviatura “Hy-” en relación con los compuestos dados a conocer en el presente documento se refiere a hidrógeno. Se ha elegido que la abreviatura se indique como “Hy” para evitar que se confunda el hidrógeno con la histidina (H) al principio de la secuencia.
A lo largo de la presente descripción y las reivindicaciones, se usan los códigos de tres letras aceptados generalmente para otros “a-aminoácidos”, tal como sarcosina (Sar), norleucina (Nle), ácido a-aminoisobutírico (Aib), ácido 2,3-diaminopropanoico (Dap), ácido 2,4-diaminobutanoico (Dab) y ácido 2,5-diaminopentanoico (ornitina; Orn). Tales otros a-aminoácidos pueden mostrarse en corchetes “[ ]” (por ejemplo, “[Aib]”) cuando se usan en una fórmula general o secuencia en la presente memoria descriptiva, especialmente cuando el resto de la fórmula o secuencia se muestra usando el código de una letra.
Concentración de com puesto
En algunos aspectos, una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende al menos aproximadamente 1 mg/ml del agonista dual de GLP-1/GLP-2, tal como al menos aproximadamente 2 mg/ml del agonista dual de GLP-1/GLP-2. En algunos aspectos, una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende desde al menos aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 33 mg/ml del agonista dual de GLP-1/GLP-2, tal como desde al menos aproximadamente 2 mg/ml hasta aproximadamente 33 mg/ml del agonista dual de GLP-1/GLP-2. En algunos aspectos, una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende desde al menos aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml del agonista dual de GLP-1/GLP-2, tal como desde al menos aproximadamente 2 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml del agonista dual de GLP-1/GLP-2, tal como desde al menos aproximadamente 4 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml del agonista dual de GLP-1/GLP-2, tal como desde al menos aproximadamente 6 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml del agonista dual de GLP-1/GLP-2, tal como desde al menos aproximadamente 8 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml del agonista dual de GLP-1/GLP-2, tal como desde al menos aproximadamente 10 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml del agonista dual de GLP-1/GLP-2.
En algunos aspectos, una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende aproximadamente 1 mg/ml de agonista dual de GLP-1/GLP-2. En algunos aspectos, una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende aproximadamente 2 mg/ml de agonista dual de GLP-1/GLP-2. En algunos aspectos, una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende aproximadamente 4 mg/ml de agonista dual de GLP-1/GLP-2. En algunos aspectos, una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende aproximadamente 6 mg/ml de agonista dual de GLP-1/GLP-2. En algunos aspectos, una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende aproximadamente 8 mg/ml de agonista dual de GLP-1/GLP-2. En algunos aspectos, una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende aproximadamente 10 mg/ml de agonista dual de GLP-1/GLP-2. En algunos aspectos, una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende aproximadamente 15 mg/ml de agonista dual de GLP-1/GLP-2. En algunos aspectos, una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende aproximadamente 20 mg/ml de agonista dual de GLP-1/GLP-2. En algunos aspectos, una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende aproximadamente 25 mg/ml de agonista dual de GLP-1/GLP-2. En algunos aspectos, una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende aproximadamente 33 mg/ml de agonista dual de GLP-1/GLP-2.
Preferiblemente, una composición de esta invención comprende desde aproximadamente 2 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml de agonista dual de GLP-1/GLP-2, preferiblemente desde aproximadamente 6 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml de agonista dual de GLP-1/GLP-2. Lo más preferiblemente, una composición de esta invención comprende aproximadamente 15 mg/ml de agonista dual de GLP-1/GLP-2.
S íntesis de agonistas duales
Se prefiere sintetizar los agonistas duales de la invención por medio de una metodología de síntesis de péptidos en fase sólida o en fase líquida. En este contexto, puede hacerse referencia al documento WO 98/11 125 y, entre muchos otros, a Fields, G.B. et al., 2002, “Principles and practice of solid-phase peptide synthesis”. En: Synthetic Peptides (2a edición), y a los ejemplos en el presente documento. Según la presente invención, un agonista dual de la invención puede sintetizarse o producirse en un número de maneras, incluyendo, por ejemplo, un método que comprende:
(a) sintetizar el agonista dual por medio de una metodología de síntesis de péptidos en fase sólida o en fase líquida y recuperar el agonista dual sintetizado así obtenido; o
(b) expresar una secuencia de péptido precursor a partir de un constructo de ácido nucleico que codifica el péptido precursor, recuperar el producto de expresión y modificar el péptido precursor para dar un compuesto de la invención.
El péptido precursor puede modificarse mediante la introducción de uno o más aminoácidos no proteinogénicos, por ejemplo, Aib, Orn, Dap, o Dab, la introducción de un radical de unión a albúmina o la introducción de los grupos terminales apropiados -OH o -NH<2>, etc.
La expresión se realiza normalmente a partir de un ácido nucleico que codifica el péptido precursor, lo que puede realizarse en una célula o un sistema de expresión libre de células que comprende un ácido nucleico de este tipo.
Conservantes
La composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende uno o más conservantes. En algunos aspectos, el uno o más conservantes comprenden o son m-cresol y/o fenol. En algunos aspectos, el conservante es m-cresol o fenol. La composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende un conservante, comprendiendo o siendo el conservante m-cresol y/o fenol. En algunos aspectos, la composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende un conservante, comprendiendo o siendo el conservante m-cresol o fenol. En algunos aspectos, la composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende dos conservantes, comprendiendo o siendo los conservantes m-cresol y fenol.
m -Cresol
En algunos aspectos, la composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende uno o más conservantes, comprendiendo el uno o más conservantes m-cresol. En algunos aspectos, el uno o más conservantes son m-cresol. En algunos aspectos, la composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende un conservante que es m-cresol. En algunos aspectos, la composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende m-cresol.
El m-cresol es un compuesto orgánico también conocido como meta-cresol, 3-cresol, 3-metilfenol, 3-metilbencenol, 3-hidroxitolueno o 1-hidroxi-3-metilbenceno. El m-cresol tiene la fórmula química CH3C6H4(OH) y la siguiente fórmula estructural:
En algunos aspectos, el m-cresol está presente en la composición de la invención a una concentración de desde aproximadamente 1,15 mg/ml hasta aproximadamente 5,15 mg/ml. En algunos aspectos, el m-cresol está presente en la composición de la invención a una concentración de aproximadamente 1,15 mg/ml. En algunos aspectos, el m-cresol está presente en la composición de la invención a una concentración de aproximadamente 5,15 mg/ml. Preferiblemente, el m-cresol está presente en la composición de la invención a una concentración de aproximadamente 3,15 mg/ml.
Fenol
En algunos aspectos, la composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende uno o más conservantes, comprendiendo el uno o más conservantes fenol. En algunos aspectos, el uno o más conservantes son fenol. En algunos aspectos, la composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende un conservante que es fenol. En algunos aspectos, la composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende fenol.
El fenol es un compuesto orgánico también conocido como bencenol. El fenol tiene la fórmula química C<6>H<5>OH y la siguiente fórmula estructural:
En algunos aspectos, el fenol está presente en la composición de la invención a una concentración de desde aproximadamente 2,5 mg/ml hasta aproximadamente 8,5 mg/ml. En algunos aspectos, el fenol está presente en la composición de la invención a una concentración de aproximadamente 2,5 mg/ml. En algunos aspectos, el fenol está presente en la composición de la invención a una concentración de aproximadamente 8,5 mg/ml. Preferiblemente, el fenol está presente en la composición de la invención a una concentración de aproximadamente 5,5 mg/ml.
Tampón tris y pH
La composición de la invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de la invención, comprende tampón tris. En algunos aspectos, el tampón tris está presente en la composición, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica, a una concentración final de desde aproximadamente 5 mM hasta aproximadamente 50 mM, tal como desde aproximadamente 5 mM hasta aproximadamente 20 mM. En algunos aspectos, el tampón tris está presente en la composición a una concentración final de aproximadamente 5 mM. En algunos aspectos, el tampón tris está presente en la composición a una concentración final de aproximadamente 50 mM. Preferiblemente, el tampón tris está presente en la composición a una concentración final de aproximadamente 20 mM.
El término “tris” es una abreviatura de tris(hidroximetil)aminometano. Tris se conoce también como 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol, tiene la fórmula química (HOCH2)3CNH2 y la siguiente fórmula estructural:
El término “tampón tris” se refiere a un tampón que comprende moléculas tris.
En algunos aspectos, el pH de una composición, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica, de esta invención, es de entre aproximadamente pH 6,0 y aproximadamente pH 8,5, por ejemplo, entre aproximadamente pH 6,0 y aproximadamente pH 8,4, entre aproximadamente pH 6,0 y aproximadamente pH 8,3, entre aproximadamente pH 6,0 y aproximadamente pH 8,2, entre aproximadamente pH 6,0 y aproximadamente pH 8,1 o entre aproximadamente pH 6,0 y aproximadamente pH 8,0. En un aspecto, el pH es preferiblemente de entre aproximadamente pH 7,0 y aproximadamente pH 8,0. En algunos aspectos, el pH es un pH de desde aproximadamente pH 6,5 hasta aproximadamente pH 8,5. En algunos aspectos, dicho pH de una composición, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica, de esta invención, es de entre aproximadamente pH 7,0 y aproximadamente pH 8,0. En algunos aspectos, dicho pH de una composición, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica, de esta invención, es de aproximadamente pH 7,0. En algunos aspectos, dicho pH de una composición, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica, de esta invención, es de aproximadamente pH 8,0. En algunos aspectos, dicho pH de una composición de esta invención es de aproximadamente pH 8,2. En algunos aspectos, dicho pH de una composición de esta invención es de aproximadamente pH 6,0. En algunos aspectos, dicho pH de una composición de esta invención es de entre aproximadamente pH 7,0 y aproximadamente pH 8,2, preferiblemente de aproximadamente pH 7,5 o aproximadamente pH 8,2. En algunos aspectos, dicho pH de una composición de esta invención es de entre aproximadamente pH 7,0 y aproximadamente pH 8,2, preferiblemente de aproximadamente pH 7,6 o aproximadamente 8,0. En algunos aspectos, dicho pH de una composición de esta invención es de entre aproximadamente pH 7,0 y aproximadamente pH 8,2, preferiblemente de aproximadamente pH 7,6 o aproximadamente pH 7,7. En algunos aspectos, dicho pH de una composición de esta invención es de entre aproximadamente pH 7,0 y aproximadamente pH 8,2, preferiblemente de aproximadamente pH 7,6. En algunos aspectos, dicho pH de una composición de esta invención es de entre aproximadamente pH 7,0 y aproximadamente pH 8,2, preferiblemente de aproximadamente pH 8,0. En algunos aspectos, dicho pH de una composición de esta invención es de entre aproximadamente pH 7,0 y aproximadamente pH 8,2, preferiblemente de aproximadamente pH 7,0. En un aspecto preferido el pH es de aproximadamente 8,0.
En algunos aspectos, en la composición de la invención el pH se ajusta con o bien NaOH o bien HCl según sea necesario.
Tonicidad y agentes de tonicidad
En algunos aspectos, la composición de esta invención es una composición farmacéutica parenteral isotónica.
En algunos aspectos, la composición de esta invención que comprende uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2 que comprenden la fórmula A o B es isotónica. En algunos aspectos, la composición de esta invención que comprende uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2 que comprenden SEQ ID NO: 1 es isotónica.
En algunas realizaciones, la osmolalidad de las composiciones de esta invención es de aproximadamente 300 ±120 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la osmolalidad de las composiciones de esta invención es de aproximadamente 290 ±70 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la osmolalidad de las composiciones de esta invención es de aproximadamente 230 mOsmol/kg a aproximadamente 370 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la osmolalidad de las composiciones de esta invención es de aproximadamente 280 mOsmol/kg a aproximadamente 320 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la osmolalidad de las composiciones de esta invención es de aproximadamente 290 mOsmol/kg a aproximadamente 320 mOsmol/kg.
En algunos aspectos, la composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende uno o más agentes de tonicidad.
El término “agente de tonicidad” se refiere a excipientes añadidos a la composición según la invención con el fin de conseguir isotonicidad en relación con fluidos corporales. Se usan una gama de agentes de tonicidad iónicos y no iónicos en las composiciones farmacéuticas. Los agentes de tonicidad no iónicos pueden seleccionarse de dextrosa, propilenglicol, glicerilo, manitol, tal como D-manitol, y sorbitol. Los agentes de tonicidad iónicos pueden incluir metales alcalinos o haluros de tierras raras, tales como CaCl<2>, KBr, KCI, LiCI, Nal, NaBr, NaCl, Na2SO4. En un aspecto, el agente de tonicidad puede seleccionarse de manitol, NaCl y propilenglicol.
Los “compuestos iónicos” son dos o más iones unidos por atracción. Un ejemplo de un compuesto iónico es sal de mesa. Consiste en iones sodio positivos e iones cloruro negativos. Tienen altos puntos de fusión y de ebullición y son duros o frágiles. También pueden disolverse en agua. La definición para un “compuesto no iónico” es que los enlaces químicos en esta compuesto son no iónicos. Tienen habitualmente enlaces químicos que comparten densidad electrónica.
En algunos aspectos, el uno o más agentes de tonicidad comprenden o son manitol. Preferiblemente, el uno o más agentes de tonicidad son D-manitol. En algunos aspectos, el manitol, tal como D-manitol, está presente en la composición de la invención a una concentración de desde aproximadamente 130 mM hasta aproximadamente 330 mM, preferiblemente desde aproximadamente 150 mM hasta aproximadamente 300 mM, más preferiblemente desde aproximadamente 190 mM hasta aproximadamente 240 mM. En algunos aspectos, el manitol, tal como D-manitol, está presente en la composición de la invención a aproximadamente 230 mM.
En algunos aspectos, el uno o más agentes de tonicidad comprenden o son NaCl. En algunos aspectos, el NaCl está presente en la composición de la invención a una concentración de desde aproximadamente 50 mM hasta aproximadamente 450 mM, preferiblemente desde aproximadamente 65 mM hasta aproximadamente 165 mM. Preferiblemente, el NaCl está presente a una concentración de aproximadamente 125 mM.
El término “isotónica” tal como se usa en el presente documento, se refiere a la tonicidad en relación con fluidos corporales en el sitio de inyección, es decir i.v. o s.c. Por tanto, el término “isotónica” se usa para describir que la composición farmacéutica tiene la misma tonicidad que los fluidos corporales en el sitio de inyección, tal como glóbulos rojos y/o plasma sanguíneo. Las composiciones con una osmolalidad de aproximadamente 300 mOsmol/kg, tal como aproximadamente 280-320 mOsmol/kg o aproximadamente 290-320 mOsmol/kg, se consideran isotónicas.
La isotonicidad es importante para composiciones farmacéuticas parenterales, porque una disolución “hipotónica” provoca que una célula se hinche, mientras que una disolución “hipertónica” provoca que una célula se encoja. Aunque se refiere a la osmolalidad, la tonicidad también toma en consideración la capacidad del soluto para atravesar la membrana celular.
Composiciones de la invención
En algunos aspectos, una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende un disolvente. En algunos aspectos, el disolvente es agua.
En algunos aspectos, una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende un agente de tonicidad y un disolvente.
En algunos aspectos, una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende un agonista dual de GLP-1/GLP-2 que comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula A, m-cresol y tampón tris.
En algunos aspectos, una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende un agonista dual de GLP-1/GLP-2 que comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula A, fenol y tampón tris.
En algunos aspectos, una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende un agonista dual de GLP-1/GLP-2 que comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula A, m-cresol, tampón tris y manitol, tal como D-manitol.
En algunos aspectos, una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, comprende un agonista dual de GLP-1/GLP-2 que comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula A, fenol, tampón tris y manitol, tal como D-manitol.
En algunos aspectos, en una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, el agonista dual de GLP-1/GLP-2 comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula A, el conservante es m-cresol a una concentración final de desde aproximadamente 1,15 mg/ml hasta aproximadamente 5,15 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 3,15 mg/ml, o el conservante es fenol a una concentración final de desde aproximadamente 2,5 mg/ml hasta aproximadamente 8,5 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 5,5 mg/ml, y el tampón tris está a una concentración final de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM, preferiblemente de aproximadamente 20 mM.
En algunos aspectos, en una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, el agonista dual de GLP-1/GLP-2 comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula A, el conservante es m-cresol a una concentración final de desde aproximadamente 1,15 mg/ml hasta aproximadamente 5,15 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 3,15 mg/ml, y el tampón tris está a una concentración final de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM, preferiblemente de aproximadamente 20 mM.
En algunos aspectos, en una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, el agonista dual de GLP-1/GLP-2 comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula A, el conservante es fenol a una concentración final de desde aproximadamente 2,5 mg/ml hasta aproximadamente 8,5 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 5,5 mg/ml, y el tampón tris está a una concentración final de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM, preferiblemente de aproximadamente 20 mM.
En algunos aspectos, en una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, el agonista dual de GLP-1/GLP-2 comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula A y está a una concentración de desde al menos 1 mg/ml hasta aproximadamente 33 mg/ml, preferiblemente desde al menos 1 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, preferiblemente desde al menos 6 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, el conservante es m-cresol a una concentración final de desde aproximadamente 1,15 mg/ml hasta aproximadamente 5,15 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 3,15 mg/ml, o el conservante es fenol a una concentración final de desde aproximadamente 2,5 mg/ml hasta aproximadamente 8,5 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 5,5 mg/ml, y el tampón tris está a una concentración final de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM, preferiblemente de aproximadamente 20 mM.
En algunos aspectos, en una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, el agonista dual de GLP-1/GLP-2 comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula A y está a una concentración de desde al menos 1 mg/ml hasta aproximadamente 33 mg/ml, preferiblemente desde al menos 1 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, preferiblemente desde al menos 6 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, el conservante es m-cresol a una concentración final de desde aproximadamente 1,15 mg/ml hasta aproximadamente 5,15 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 3,15 mg/ml, y el tampón tris está a una concentración final de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM, preferiblemente de aproximadamente 20 mM.
En algunos aspectos, en una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, el agonista dual de GLP-1/GLP-2 comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula A y está a una concentración de desde al menos 1 mg/ml hasta aproximadamente 33 mg/ml, preferiblemente desde al menos 1 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, preferiblemente desde al menos 6 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, el conservante es fenol a una concentración final de desde aproximadamente 2,5 mg/ml hasta aproximadamente 8,5 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 5,5 mg/ml, y el tampón tris está a una concentración final de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM, preferiblemente de aproximadamente 20 mM.
En algunos aspectos, en una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, el agonista dual de GLP-1/GLP-2 comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula A y está a una concentración de desde al menos 1 mg/ml hasta aproximadamente 33 mg/ml, preferiblemente desde al menos 1 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, preferiblemente desde al menos 6 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, el conservante es m-cresol a una concentración final de desde aproximadamente 1,15 mg/ml hasta aproximadamente 5,15 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 3,15 mg/ml, o el conservante es fenol a una concentración final de desde aproximadamente 2,5 mg/ml hasta aproximadamente 8,5 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 5,5 mg/ml, el tampón tris está a una concentración final de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM, preferiblemente de aproximadamente 20 mM, y el agente de tonicidad es manitol, tal como D-manitol, a una concentración final de desde aproximadamente 130 mM hasta aproximadamente 330 mM, preferiblemente desde aproximadamente 150 mM hasta aproximadamente 300 mM, preferiblemente desde aproximadamente 190 mM hasta aproximadamente 240 mM, preferiblemente de aproximadamente 230 mM.
En algunos aspectos, en una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, el agonista dual de GLP-1/GLP-2 comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula A y está a una concentración de desde al menos 1 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, preferiblemente desde al menos 6 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, el conservante es m-cresol a una concentración final de desde aproximadamente 1,15 mg/ml hasta aproximadamente 5,15 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 3,15 mg/ml, el tampón tris está a una concentración final de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM, preferiblemente de aproximadamente 20 mM, y el agente de tonicidad es manitol, tal como D-manitol, a una concentración final de desde aproximadamente 130 mM hasta aproximadamente 330 mM, preferiblemente desde aproximadamente 150 mM hasta aproximadamente 300 mM, preferiblemente desde aproximadamente 190 mM hasta aproximadamente 240 mM, preferiblemente de aproximadamente 230 mM.
En algunos aspectos, en una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, el agonista dual de GLP-1/GLP-2 comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula A y está a una concentración de desde al menos 1 mg/ml hasta aproximadamente 33 mg/ml, preferiblemente desde al menos 1 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, preferiblemente desde al menos 6 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, el conservante es fenol a una concentración final de desde aproximadamente 2,5 mg/ml hasta aproximadamente 8,5 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 5,5 mg/ml, el tampón tris está a una concentración final de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM, preferiblemente de aproximadamente 20 mM, y el agente de tonicidad es manitol, tal como D-manitol, a una concentración final de desde aproximadamente 130 mM hasta aproximadamente 330 mM, preferiblemente desde aproximadamente 150 mM hasta aproximadamente 300 mM, preferiblemente desde aproximadamente 190 mM hasta aproximadamente 240 mM, preferiblemente de aproximadamente 230 mM.
En algunos aspectos, en una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, el agonista dual de GLP-1/GLP-2 es CPD1OH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente a una concentración final de desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 33 mg/ml, preferiblemente desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, preferiblemente desde aproximadamente 2 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, más preferiblemente desde aproximadamente 6 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, el conservante es mcresol a una concentración final de desde aproximadamente 1,15 mg/ml hasta aproximadamente 5,15 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 3,15 mg/ml, o el conservante es fenol a una concentración final de desde aproximadamente 2,5 mg/ml hasta aproximadamente 8,5 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 5,5 mg/ml, y el tampón tris está a una concentración final de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM, preferiblemente de aproximadamente 20 mM.
En algunos aspectos, en una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, el agonista dual de GLP-1/GLP-2 es CPD1OH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente a una concentración final de desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 33 mg/ml, preferiblemente desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, preferiblemente desde aproximadamente 2 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, más preferiblemente desde aproximadamente 6 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, el conservante es mcresol a una concentración final de desde aproximadamente 1,15 mg/ml hasta aproximadamente 5,15 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 3,15 mg/ml, y el tampón tris está a una concentración final de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM, preferiblemente de aproximadamente 20 mM.
En algunos aspectos, en una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, el agonista dual de GLP-1/GLP-2 es CPD1OH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente a una concentración final de desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 33 mg/ml, preferiblemente desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, preferiblemente desde aproximadamente 2 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, más preferiblemente desde aproximadamente 6 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, el conservante es fenol a una concentración final de desde aproximadamente 2,5 mg/ml hasta aproximadamente 8,5 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 5,5 mg/ml, y el tampón tris está a una concentración final de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM, preferiblemente de aproximadamente 20 mM.
En algunos aspectos, en una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, el agonista dual de GLP-1/GLP-2 es CPD1OH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente a una concentración final de desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 33 mg/ml, preferiblemente desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, preferiblemente desde aproximadamente 2 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, más preferiblemente desde aproximadamente 6 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, el conservante es mcresol a una concentración final de desde aproximadamente 1,15 mg/ml hasta aproximadamente 5,15 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 3,15 mg/ml, o el conservante es fenol a una concentración final de desde aproximadamente 2,5 mg/ml hasta aproximadamente 8,5 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 5,5 mg/ml, el tampón tris está a una concentración final de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM, preferiblemente de aproximadamente 20 mM, y el agente de tonicidad es manitol, tal como D-manitol, a una concentración final de desde aproximadamente 130 mM hasta aproximadamente 330 mM, preferiblemente desde aproximadamente 150 mM hasta aproximadamente 300 mM, preferiblemente desde aproximadamente 190 mM hasta aproximadamente 240 mM, preferiblemente de aproximadamente 230 mM.
En algunos aspectos, en una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, el agonista dual de GLP-1/GLP-2 es CPD1OH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente a una concentración final de desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 33 mg/ml, preferiblemente desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, preferiblemente desde aproximadamente 2 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, más preferiblemente desde aproximadamente 6 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, el conservante es mcresol a una concentración final de desde aproximadamente 1,15 mg/ml hasta aproximadamente 5,15 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 3,15 mg/ml, el tampón tris está a una concentración final de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM, preferiblemente de aproximadamente 20 mM, y el agente de tonicidad es manitol, tal como D-manitol, a una concentración final de desde aproximadamente 130 mM hasta aproximadamente 330 mM, preferiblemente desde aproximadamente 150 mM hasta aproximadamente 300 mM, preferiblemente desde aproximadamente 190 mM hasta aproximadamente 240 mM, preferiblemente de aproximadamente 230 mM.
En algunos aspectos, en una composición de esta invención, tal como una composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención, el agonista dual de GLP-1/GLP-2 es CPD1OH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente a una concentración final de desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 33 mg/ml, preferiblemente desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, preferiblemente desde aproximadamente 2 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, más preferiblemente desde aproximadamente 6 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, el conservante es fenol a una concentración final de desde aproximadamente 2,5 mg/ml hasta aproximadamente 8,5 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 5,5 mg/ml, el tampón tris está a una concentración final de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM, preferiblemente de aproximadamente 20 mM, y el agente de tonicidad es manitol, tal como D-manitol, a una concentración final de desde aproximadamente 130 mM hasta aproximadamente 330 mM, preferiblemente desde aproximadamente 150 mM hasta aproximadamente 300 mM, preferiblemente desde aproximadamente 190 mM hasta aproximadamente 240 mM, preferiblemente de aproximadamente 230 mM.
Indicaciones
En algunos aspectos, una composición farmacéutica de esta invención se administra a sujetos humanos que necesitan profilaxis o tratamiento de daño y disfunción intestinal, regulación del peso corporal, y profilaxis o tratamiento de disfunción metabólica.
En algunos aspectos, una composición farmacéutica de esta invención se administra a sujetos humanos que necesitan profilaxis o tratamiento de malabsorción, úlceras (por ejemplo, úlceras pépticas, síndrome de Zollinger-Ellison, úlceras inducidas por fármacos y úlceras relacionadas con infecciones u otros patógenos), síndrome del intestino corto, síndrome del fondo de saco, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), síndrome del intestino irritable (IBS), pouchitis, celiaquía (por ejemplo, que surge de enteropatía inducida por gluten o enfermedad celiaca), esprúe tropical, esprúe hipogammaglobulinémico, mucositis inducida por quimioterapia o radioterapia, diarrea inducida por quimioterapia o radioterapia, inflamación de bajo grado, endotoxemia metabólica, enterocolitis necrotizante, cirrosis biliar primaria, hepatitis, enfermedad del hígado graso (incluyendo atrofia gastrointestinal asociada a nutrición parental, PNALD (enfermedad hepática asociada a nutrición parenteral), NAFLD (enfermedad del hígado graso no alcohólico) y NASH (esteatohepatitis no alcohólica)), o efectos secundarios gastrointestinales de estados inflamatorios tales como pancreatitis o enfermedad de injerto frente a huésped (GVHD).
En algunos aspectos, una composición farmacéutica de esta invención se administra a sujetos humanos que necesitan profilaxis o tratamiento de la obesidad, la obesidad mórbida, la enfermedad de la vesícula biliar ligada a obesidad, la apnea del suelo inducida por obesidad, el control de glucosa inadecuado, la tolerancia a la glucosa, la dislipidemia (por ejemplo, niveles de LDL elevados o relación HDL/LDL reducida), la diabetes (por ejemplo, diabetes tipo 2, diabetes gestacional), la prediabetes, el síndrome metabólico o la hipertensión.
En algunos aspectos, una composición farmacéutica de esta invención se administra a sujetos humanos para facilitar efectos biológicos seleccionados del grupo que consiste en: el aumento de la masa intestinal, la mejora de la función intestinal (especialmente la función de barrera intestinal), el aumento del flujo sanguíneo intestinal, la reparación de daño o disfunción intestinal en un sujeto que lo necesite.
En algunos aspectos, una composición farmacéutica de esta invención se administra a sujetos humanos que necesitan profilaxis o tratamiento de disfunción o daño intestinal provocado por o asociado con GVHD, así como profilaxis o tratamiento de efectos secundarios tales como diarrea provocada por o asociada con GVHD.
En algunos aspectos, una composición farmacéutica de esta invención se administra a sujetos humanos que necesitan profilaxis o tratamiento de la obesidad, la obesidad mórbida, la enfermedad de la vesícula biliar ligada a obesidad y la apnea del suelo inducida por obesidad.
En algunos aspectos, una composición farmacéutica de esta invención se administra a sujetos humanos que necesitan mejorar la tolerancia a la glucosa y/o el control de la glucosa. En algunos aspectos, una composición farmacéutica de esta invención se administra a sujetos humanos que necesitan modular (por ejemplo, mejorar) los niveles de colesterol en circulación, siendo capaz de disminuir los niveles de LDL o triglicéridos en circulación, y aumentar la relación HDL/LDL.
Adm inistración
En algunos aspectos, una composición farmacéutica de esta invención es una composición acuosa. En algunos aspectos, una composición farmacéutica de esta invención es adecuada para administración parenteral realizada mediante inyección subcutánea (s.c.), intramuscular (i.m.) o intravenosa (i.v.) por medio de una jeringa, opcionalmente una jeringa de tipo pluma. En algunos aspectos, una composición farmacéutica de esta invención es adecuada para inyección s.c. a sujetos humanos. En algunos aspectos, una composición farmacéutica de esta invención es adecuada para inyección i.v. a sujetos humanos.
En algunos aspectos, la composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención es adecuada para una administración de dosis única. En algunos aspectos, la composición farmacéutica parenteral isotónica de es inyección es adecuada para la inyección en un dispositivo de un solo uso. En algunos aspectos, el dispositivo de un solo uso se selecciona de una pluma inyectora o una jeringa de un solo uso. En algunos aspectos, la composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención es adecuada para una administración de múltiples dosis.
En algunos aspectos la composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención se administra mediante inyección s.c. a sujetos humanos en un volumen que permite que una cantidad total de desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg del agonista dual de GLP-1/GLP-2 se administre al sujeto. En algunos aspectos, la composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención se administra mediante inyección s.c. a sujetos humanos en un volumen que permite que una cantidad total de aproximadamente 1 mg o más del agonista dual de GLP-1/GLP-2 se administre al sujeto. En algunos aspectos, la composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención se administra mediante inyección s.c. a sujetos humanos en un volumen que permite que una cantidad total de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 25 mg del agonista dual de GLP-1/GLP-2 se administre al sujeto, preferiblemente en un volumen que permite que una cantidad total de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 25 mg del agonista dual de GLP-1/GLP-2 se administre al sujeto. En algunos aspectos, la composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención se administra mediante inyección s.c. a sujetos humanos en un volumen que permite que una cantidad total de aproximadamente 1 mg o más del agonista dual de GLP-1/GLP-2 se administre al sujeto. En algunos aspectos, la composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención se administra mediante inyección s.c. a sujetos humanos en un volumen que permite que una cantidad total de aproximadamente 2 mg o más del agonista dual de GLP-1/GLP-2 se administre al sujeto. En algunos aspectos, la composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención se administra mediante inyección s.c. a sujetos humanos en un volumen que permite que una cantidad total de aproximadamente 3 mg o más del agonista dual de GLP-1/GLP-2 se administre al sujeto. En algunos aspectos, la composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención se administra mediante inyección s.c. a sujetos humanos en un volumen que permite que una cantidad total de aproximadamente 4 mg o más del agonista dual de GLP-1/GLP-2 se administre al sujeto. En algunos aspectos, la composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención se administra mediante inyección s.c. a sujetos humanos en un volumen que permite que una cantidad total de aproximadamente 5 mg o más del agonista dual de GLP-1/GLP-2 se administre al sujeto. En algunos aspectos, la composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención se administra mediante inyección s.c. a sujetos humanos en un volumen que permite que una cantidad total de aproximadamente 6 mg o más del agonista dual de GLP-1/GLP-2 se administre al sujeto. En algunos aspectos, la composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención se administra mediante inyección s.c. a sujetos humanos en un volumen que permite que una cantidad total de aproximadamente 9 mg o más del agonista dual de GLP-1/GLP-2 se administre al sujeto. En algunos aspectos, la composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención se administra mediante inyección s.c. a sujetos humanos en un volumen que permite que una cantidad total de aproximadamente 10 mg o más del agonista dual de GLP-1/GLP-2 se administre al sujeto. En algunos aspectos, la composición farmacéutica parenteral isotónica de esta invención se administra mediante inyección s.c. a sujetos humanos en un volumen que permite que una cantidad total de aproximadamente 7, 8, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25 mg o más del agonista dual de GLP-1/GLP-2 se administre al sujeto.
Actividad biológica
En algunos aspectos, los péptidos comprendidos en las composiciones farmacéuticas de esta invención son péptidos según la fórmula A y SEQ ID NO: 1 que se han descrito previamente en la solicitud de patente WO2018104561, que describe los compuestos, su preparación y purificación y actividad biológica (tabla 5, documento WO2018104561). El ejemplo 2 en el documento WO2018104561 incluye datos sobre la potencia in vitro en el receptor GLP-1 y GLP-2.
Estabilidad química (pureza)
Las composiciones de esta invención, tal como composiciones farmacéuticas parenterales isotónicas de esta invención, proporcionan una buena estabilidad química. En otras palabras, en las composiciones de esta invención, el agonista dual de GLP-1/GLP-2 sigue siendo químicamente estable durante el almacenamiento.
La estabilidad química puede compararse en relación con una composición equivalente que no comprende el conservante según la invención tal como se describe en el presente documento.
En algunos aspectos, la composición de esta invención tiene una buena pureza relativa. La pureza relativa puede compararse o estar mejorada en relación con una composición equivalente que no comprende el conservante según la invención tal como se describe en el presente documento.
Cuando se haga referencia a la “estabilidad química” de una composición de esta invención en el presente documento, esto significa la estabilidad química del agonista dual de GLP-1/GLP-2 comprendido en la composición. En algunos aspectos, la estabilidad química del agonista dual de GLP-1/GLP-2 se determina usando el ENSAYO I descrito en el presente documento.
La estabilidad química en el punto de tiempo Y del agonista dual de GLP-1/GLP-2 en cualquiera de las composiciones sometidas a prueba dadas a conocer en el presente documento puede expresarse como la pureza relativa XY del agonista dual de GLP-1/GLP-2 y se determina midiendo la pureza absoluta X' del agonista dual de GLP-1/GLP-2 y normalizándola con respecto a la pureza absoluta X° del agonista dual de GLP-1/GLP-2 en el día cero (día 0), determinándose dichas purezas absolutas mediante HPLC en un punto de tiempo dado Y identificando la pureza de pico correspondiente al agonista dual de GLP-1/GLP-2.
Por tanto, en el día cero (día 0), la pureza absoluta X' es la misma que la pureza absoluta X° y por tanto la estabilidad química de un agonista dual de GLP-1/GLP-2 en la composición sometida a prueba, expresada como la pureza relativa XY= 100%, donde Y= día 0.
La pureza relativa puede calcularse de la siguiente manera:
donde X es la pureza relativa en un punto de tiempo dado Y, X° es la pureza absoluta el día 0 y X' es la pureza absoluta en el punto de tiempo dado Y,
donde la pureza absoluta X° o X' del agonista dual de GLP-1/GLP-2 en la composición sometida a prueba se determinan mediante HPLC, identificando la pureza de pico correspondiente al agonista dual de GLP-1/GLP-2.
La pureza relativa en un punto de tiempo dado puede calcularse multiplicando la pendiente de pureza por el número de semanas de almacenamiento, y restando el módulo de este valor del 100%.
En algunos aspectos, las composiciones farmacéuticas de esta invención conducen a una pureza relativa de dicho uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2, tal como CPD1 o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de al menos aproximadamente el 85%, el 86%, el 87%, el 88%, el 89%, el 90%, el 91%, el 92%, el 93%, el 94%, el 95%, el 96%, el 97%, el 98% o el 99%, por ejemplo, tras al menos 2 semanas de almacenamiento, por ejemplo, a 40°C. En algunos aspectos, las composiciones farmacéuticas de esta invención conducen a una pureza relativa de dicho uno o más agonistas duales GLP-1/GLP-2, tal como CPD1 o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de al menos aproximadamente el 85%, el 86%, el 87%, el 88%, el 89%, el 90%, el 91%, el 92%, el 93%, el 94%, el 95%, el 96%, el 97%, el 98% o el 99%, por ejemplo, tras al menos 26 semanas de almacenamiento, por ejemplo, a 25°C. En algunos aspectos, las composiciones farmacéuticas de esta invención conducen a una pureza relativa de dicho uno o más agonistas duales GLP-1/GLP-2, tal como CPD1 o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de al menos aproximadamente el 85%, el 86%, el 87%, el 88%, el 89%, el 90%, el 91%, el 92%, el 93%, el 94%, el 95%, el 96%, el 97%, el 98% o el 99%, por ejemplo, tras al menos 52 semanas de almacenamiento, por ejemplo, a 5°C.
Estabilidad química: oligomerización
Los péptidos en disolución pueden agregarse para formar oligómeros ligados covalentemente inactivos terapéuticamente. La oligomerización peptídica puede medirse usando cromatografía de exclusión por tamaño (SEC), tal como se describe en el ENS<a>Y<o>II en el presente documento.
Diversas técnicas analíticas para medir la estabilidad peptídica están disponibles en la técnica y se revisan en Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York, N.Y., Pubs. (1991) y Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993), por ejemplo.
Se encontró sorprendentemente que el péptido de la invención es más estable y se oligomeriza menos cuando el conservante m-cresol se combina con tampón tris en vez de tampón fosfato.
El péptido no oligomerizado total relativo en un punto de tiempo dado puede calcularse multiplicando la pendiente de oligómero por el número de semanas de almacenamiento, y restando el módulo de este valor del 100%.
En algunos aspectos, las composiciones farmacéuticas de esta invención conducen a un péptido no oligomerizado total relativo (monómero) de dicho uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2, tal como CPD1 o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de al menos aproximadamente el 85%, el 86%, el 87%, el 88%, el 89%, el 90%, el 91%, el 92%, el 93%, el 94%, el 95%, el 96%, el 97%, el 98% o el 99%, por ejemplo, tras al menos 2 semanas de almacenamiento, por ejemplo, a 40°C. En algunos aspectos, las composiciones farmacéuticas de esta invención conducen a un péptido no oligomerizado total relativo de dicho uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2, tal como CPD1 o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de al menos aproximadamente el 85%, el 86%, el 87%, el 88%, el 89%, el 90%, el 91%, el 92%, el 93%, el 94%, el 95%, el 96%, el 97%, el 98% o el 99%, por ejemplo, tras al menos 26 semanas de almacenamiento, por ejemplo, a 25°C. En algunos aspectos, las composiciones farmacéuticas de esta invención conducen a un péptido no oligomerizado total relativo de dicho uno o más agonistas duales GLP-1/GLP-2, tal como CPDl o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de al menos aproximadamente el 85%, el 86%, el 87%, el 88%, el 89%, el 90%, el 91%, el 92%, el 93%, el 94%, el 95%, el 96%, el 97%, el 98% o el 99%, por ejemplo, tras al menos 52 semanas de almacenamiento, por ejemplo, a 5°C.
LISTA DE ABREVIATURAS
TERMINOS Y DEFINICIONES
Cuando se usan términos tales como “aproximadamente” y “alrededor de” en relación con valores numéricos, el experto en la técnica debería reconocer inmediatamente que cualquier efecto o resultado, que puede estar asociado con los valores dados, puede obtenerse dentro de una cierta tolerancia de los valores particulares. Por tanto, el término “aproximadamente” tal como se usa en el presente documento significa en una proximidad razonable del valor numérico establecido, tal como más o menos el 10%. Cuando el término “aproximadamente” se usa sobre la estabilidad química en esta solicitud de patente, la proximidad razonable estará por debajo del 2%, tal como el 0,5% o el 0,75%, el 1% o el 1,5%.
El término “disolvente” tal como se usa en el presente documento pretende decir una sustancia que disuelve un soluto (un líquido, sólido o gas químicamente distinto), dando como resultado una disolución. Un disolvente es habitualmente un líquido, pero puede ser también un sólido, un gas o un fluido supercrítico. Los disolventes se clasifican generalmente por la polaridad, y se consideran o bien polares o bien no polares, tal como se indica mediante la constante dieléctrica. Generalmente, los disolventes con constantes dieléctricas mayores de aproximadamente 5 se consideran “polares” y aquellos con constantes dieléctricas de menos de 5 se consideran “no polares”.
ASPECTOS NO LIMITATIVOS DE LA INVENCIÓN
La presente invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier “realización”, “aspecto” o “ejemplo” que se dé a conocer en la descripción, pero no esté cubierta/o por las reivindicaciones, debe considerarse que se presenta solo con fines ilustrativos.
1. Una composición que comprende:
(a) uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2 que comprenden la fórmula general A:
H[Ai b]EG-X5-F-X7-SELATILD-[^]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (A), en la que X5 es T o S; X7 es T o S; X28 es Q, E, A, H, Y, L, K, R o S y al menos uno de X5 y X7 es
T,
en la que [^ ] indica un residuo L- o D-lisina en el que un radical de unión a albúmina está conjugado
con el agonista dual de GLP-1/GLP-2, y
en la que dicho radical de unión a albúmina es [K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu)];
(b) uno o más conservantes, comprendiendo o siendo el uno o más conservantes m-cresol y/o fenol; y
(c) tampón tris.
2. La composición según el aspecto 1, siendo la composición una composición farmacéutica parenteral isotónica.
3. La composición según uno cualquiera de los aspectos anteriores, comprendiendo o siendo el uno o más conservantes m-cresol, estando presente preferiblemente el m-cresol a una concentración de desde aproximadamente 1,15 mg/ml hasta aproximadamente 5,15 mg/ml, estando presente más preferiblemente
el m-cresol a una concentración de aproximadamente 3,15 mg/ml.
4. La composición según uno cualquiera de los aspectos anteriores, comprendiendo o siendo el uno o más conservantes fenol, estando presente preferiblemente el fenol a una concentración de desde aproximadamente 2,5 mg/ml hasta aproximadamente 8,5 mg/ml, estando presente más preferiblemente el
fenol a una concentración de aproximadamente 5,5 mg/ml.
5. La composición según uno cualquiera de los aspectos anteriores, estando presente el tampón tris a una concentración de desde aproximadamente 5 mM hasta aproximadamente 50 mM, estando presente preferiblemente el tampón tris a una concentración de aproximadamente 20 mM.
6. La composición según uno cualquiera de los aspectos anteriores, teniendo la composición un pH desde aproximadamente pH 6,0 hasta aproximadamente pH 8,5, preferiblemente un pH de desde aproximadamente pH 6,5 hasta aproximadamente pH 8,5, preferiblemente un pH de desde aproximadamente pH 7,0 hasta aproximadamente pH 8,0, más preferiblemente un pH de aproximadamente
pH 8,0.
7. La composición según uno cualquiera de los aspectos anteriores, siendo el uno o más agonistas duales
de GLP-1/GLP-2 de fórmula general B:
H[Ai b]EG-X5-FT-SELATILD-[^]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B),
en la que X , L, K, R o S y
en la que [^ ] indica un residuo L- o D-lisina en el que el radical de unión a albúmina está conjugado con el agonista dual de GLP-1/GLP-2 y
en la que dicho radical de unión a albúmina es [K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu)].
8. La composición según uno cualquiera de los aspectos anteriores, comprendiendo el uno o más agonistas
duales de GLP-1/GLP-2 la secuencia:
H[Aib]EGSFTSELATILD[Y]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO: 1).
9. La composición según uno cualquiera de los aspectos anteriores, siendo el uno o más agonistas duales
de GLP-1/GLP-2:
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH);
o
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH<2>(CPD1NH<2>),
o una sal farmacéuticamente aceptable de CPD1OH o CPD<1>NH<2>, preferiblemente una sal de cloruro de CPD1OH o CPD1NH2.
10. La composición según uno cualquiera de los aspectos anteriores, estando presente el agonista dual de GLP-1/GLP-2 a una concentración de al menos aproximadamente 1 mg/ml, preferiblemente una concentración de desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 33 mg/ml, tal como desde aproximadamente 2 mg/ml hasta aproximadamente 33 mg/ml, tal como una concentración de desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml, tal como una concentración de desde aproximadamente 6 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml.
11. La composición según el aspecto 11, estando presente el agonista dual de GLP-1/GLP-2 a una concentración de aproximadamente 2 mg/ml, aproximadamente 15 mg/ml o aproximadamente 25 mg/ml.
12. La composición según uno cualquiera de los aspectos anteriores, comprendiendo además la composición uno o más agentes de tonicidad.
13. La composición según el aspecto 12, comprendiendo o siendo el uno o más agentes de tonicidad manitol, preferiblemente D-manitol.
14. La composición según el aspecto 13, estando presente el manitol a una concentración de desde aproximadamente 130 mM hasta aproximadamente 330 mM, preferiblemente desde aproximadamente 150 mM hasta aproximadamente 300 mM, preferiblemente desde aproximadamente 190 mM hasta aproximadamente 240 mM, preferiblemente de aproximadamente 230 mM.
15. La composición según el aspecto 12, comprendiendo o siendo el uno o más agentes de tonicidad NaCl, estando presente preferiblemente el NaCl a una concentración de desde aproximadamente 50 mM hasta aproximadamente 450 mM, preferiblemente desde aproximadamente 65 mM hasta aproximadamente 165 mM preferiblemente de aproximadamente 125 mM.
16. La composición según uno cualquiera de los aspectos anteriores, siendo la osmolalidad de la composición de aproximadamente 230 mOsmol/kg a aproximadamente 370 mOsmol/kg.
17. La composición según uno cualquiera de los aspectos anteriores, comprendiendo además la composición un disolvente, preferiblemente agua.
18. La composición según uno cualquiera de los aspectos anteriores, siendo el uno o más conservantes mcresol a una concentración de desde aproximadamente 1,15 mg/ml hasta aproximadamente 5,15 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 3,15 mg/ml, estando el tampón tris a una concentración de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM, preferiblemente de aproximadamente 20 mM, comprendiendo además la composición manitol, preferiblemente D-manitol, a una concentración de desde aproximadamente 130 mM hasta aproximadamente 330 mM, preferiblemente desde aproximadamente 150 mM hasta aproximadamente 300 mM, preferiblemente desde aproximadamente 190 mM hasta aproximadamente 240 mM, preferiblemente de aproximadamente 230 mM, y siendo el pH de la composición de desde aproximadamente pH 7,0 hasta aproximadamente pH 8,0, preferiblemente de aproximadamente pH 8,0.
19. La composición según uno cualquiera de los aspectos anteriores, siendo el uno o más conservantes fenol a una concentración de desde aproximadamente 2,5 mg/ml hasta aproximadamente 8,5 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 5,5 mg/ml, estando el tampón tris a una concentración de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM, preferiblemente de aproximadamente 20 mM, comprendiendo además la composición manitol, preferiblemente D-manitol, a una concentración de desde aproximadamente 130 mM hasta aproximadamente 330 mM, preferiblemente desde aproximadamente 150 mM hasta aproximadamente 300 mM, preferiblemente desde aproximadamente 190 mM hasta aproximadamente 240 mM, preferiblemente de aproximadamente 230 mM, y siendo el pH de la composición de desde aproximadamente pH 7,0 hasta aproximadamente pH 8,0, preferiblemente de aproximadamente pH 8,0.
20. La composición según uno cualquiera de los aspectos anteriores, siendo el uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2 CPD1OH o CPD1NH2, preferiblemente CPD1OH, o una sal de cloruro de CPD1OH o CPD1NH2, preferiblemente una sal de cloruro de CPD1OH, siendo el uno o más conservantes m-cresol a una concentración de desde aproximadamente 1,15 mg/ml hasta aproximadamente 5,15 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 3,15 mg/ml, estando el tampón tris a una concentración de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM, preferiblemente de aproximadamente 20 mM, y comprendiendo además la composición manitol, preferiblemente D-manitol, a una concentración de aproximadamente 230 mM, agua, e hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico para el ajuste de pH a un pH de aproximadamente pH 8,0.
21. La composición según uno cualquiera de los aspectos anteriores, siendo el uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2 CPD1OH o CPD1NH2, preferiblemente CPD1OH, o una sal de cloruro de CPD1OH o CPD1NH2, preferiblemente una sal de cloruro de CPD1OH, siendo el uno o más conservantes fenol a una concentración de desde aproximadamente 2,5 mg/ml hasta aproximadamente 8,5 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 5,5 mg/ml, estando el tampón tris a una concentración de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM, preferiblemente de aproximadamente 20 mM, y comprendiendo además la composición manitol, preferiblemente D-manitol, a una concentración de aproximadamente 230 mM, agua, e hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico para el ajuste de pH a un pH de aproximadamente pH 8,0. 22. La composición según uno cualquiera de los aspectos anteriores, siendo la composición adecuada para la inyección subcutánea (s.c.) o intravenosa (i.v.) a sujetos humanos.
23. La composición según uno cualquiera de los aspectos anteriores, para su uso en:
(i) el aumento de la masa intestinal, la mejora de la función intestinal, el aumento del flujo sanguíneo intestinal o la reparación de daño o disfunción intestinal, en un sujeto que lo necesite; o
(ii) la profilaxis o el tratamiento de malabsorción, úlceras, síndrome del intestino corto, síndrome del fondo de saco, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, pouchitis, celiaquía, esprúe tropical, esprúe hipogammaglobulinémico, mucositis inducida por quimioterapia o radioterapia, diarrea inducida por quimioterapia o radioterapia, inflamación de bajo grado, endotoxemia metabólica, enterocolitis necrotizante, cirrosis biliar primaria, hepatitis, enfermedad del hígado graso o efectos secundarios gastrointestinales de estados inflamatorios, en un sujeto que lo necesite; o
(iii) la reducción o inhibición del aumento de peso, la reducción del vaciado gástrico o del tránsito intestinal, la reducción de la ingesta de alimentos, la reducción del apetito o el fomento de la pérdida de peso, en un sujeto que lo necesite; o
(iv) la profilaxis o el tratamiento de la obesidad, la obesidad mórbida, la enfermedad de la vesícula biliar ligada a obesidad, la apnea del suelo inducida por obesidad, el control de glucosa inadecuado, la tolerancia a la glucosa, la dislipidemia, la diabetes, la prediabetes, el síndrome metabólico o la hipertensión, en un sujeto que lo necesite.
24. Un método para conservar una composición que comprende uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2 que comprenden la fórmula general A:
H[Ai b]EG-X5-F-X7-SELATILD-[^]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A), en la que X5 es T o S; X7 es T o S; X28 es Q, E, A, H, Y, L, K, R o S; X29 es H y al menos uno de X5 y X7 es T, y
en la que [^ ] indica un residuo L- o D-lisina en el que un radical de unión a albúmina está conjugado con el agonista dual de GLP-1/GLP-2, y
en la que el radical de unión a albúmina es [K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu)]; comprendiendo la composición tampón tris; y
comprendiendo el método añadir uno o más conservantes a la composición, en el que el uno o más conservantes comprenden o son m-cresol y/o fenol.
25. Uso de un conservante para conservar una composición que comprende uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2 que comprenden la fórmula general A:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Y]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (A), en la que X5 es T o S; X7 es T o S; X28 es Q, E, A, H, Y, L, K, R o S y al menos uno de X5 y X7 es T, y
en la que [^ ] indica un residuo L- o D-lisina en el que un radical de unión a albúmina está conjugado con el agonista dual de GLP-1/GLP-2, y
en la que dicho radical de unión a albúmina es [K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu)]; comprendiendo la composición tampón tris; y
comprendiendo o siendo el conservante m-cresol y/o fenol.
MÉTODOS GENERALES USADOS
MÉTODO I - Métodos para la preparación de agonistas duales de GLP-1/GLP-2
Los agonistas duales de GLP-1/GLP-2 se sintetizaron tal como se describe en el ejemplo 1 y en la síntesis de péptido general en la solicitud de patente WO2018/104561.
CPD1 (correspondiente al compuesto 18 en el documento WO2018/104561) se sintetizó usando un enfoque de síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS) y metodologías de acoplamiento Fmoc estándar. Tras haberse completado la síntesis, la secuencia del péptido se desprotegió y se escindió del soporte sólido, y el péptido bruto se purificó usando HPLC en fase inversa preparativa. El péptido se convirtió en una forma de sal aceptable (HCI, acetato o Na) y se liofilizó para proporcionar la sustancia farmacológica CPD1 final.
MÉTODO II - Método para la preparación y el análisis de composiciones farmacéuticas
Disoluciones de muestra para escala de laboratorio
La sustancia farmacológica de agonista dual de GLP-1/GLP-2 (CPD1) se preparó según el MÉTODO I y se disolvió en agua MilliQ (MQW) para dar una disolución de reserva de 40 mg/ml de principio activo farmacéutico (API). Se midió el pH. Esto fue seguido de la adición y el mezclado de los componentes tal como se ilustra en las tablas 5-10 y entonces se ajustó el pH usando NaOH 1 M/HCl según fue necesario para alcanzar el pH apropiado. Las concentraciones finales fueron 2 o 25 mg/ml de CPD1 tal como se indica en las tablas y los ejemplos en esta solicitud. Las composiciones a escala de laboratorio se prepararon en volúmenes de entre 0,5 y aproximadamente 2 ml.
Para las pruebas de estabilidad, las muestras se almacenaron a 40°C durante 2 semanas en una sala oscura (es decir con las luces apagadas). Las muestras se analizaron mediante RP-HPLC y SEC-HPLC según el ENSAYO I y II respectivamente.
ENSAYO I - Medición de la pureza de agonista dual de GLP-1/GLP-2 y determinación de la pureza de agonista dual de GLP-1/GLP-2 normalizada en % usando RP-HPLC
La estabilidad química de un agonista dual de GLP-1/GLP-2 (péptido) se expresa en el presente documento como la pureza relativa del pico de péptido (es decir el pico de péptido principal) determinada mediante HPLC en un punto de tiempo dado, y normalizada con respecto a la pureza absoluta del pico de péptido (es decir el pico de péptido principal) en el día cero (T=0), que se establece como la pureza normalizada al 100%. El método de RP-HPLC es capaz de detectar productos de degradación de CPD1 (desamidación, isomerización, hidrólisis y racemización). El método de RP-HPLC no es capaz de detectar oligómeros covalentes, cuando dos o más moléculas de CPD1 están ligadas entre sí a través de un enlace químico covalente - véase el ENSAYO II PARA más información sobre la detección de oligómeros covalentes.
La estabilidad química de un agonista dual de GLP-1/GLP-2 (péptido) preparado según el MÉTODO I comprendido en una composición farmacéutica parenteral tal como se prepara según el MÉTODO II se analizó según el siguiente método:
Se usó un sistema de HPLC Dionex Ultimate 3000 (Thermo Fisher), que facilita un gradiente lineal, a una tasa de flujo de 0,5 ml/min para el análisis. Los componentes de la fase móvil consistían en ácido trifluoroacético (TFA) al 0,3% en un 90% de acetonitrilo/10% de MQW y TFA al 0,3% en MQW. Se usó una longitud de onda de 215 nm para la detección. La cantidad de inyección fueron 2 |jg de péptido. La columna usada para el análisis de HPLC fue una Fenomenex Kinetex C18, 150 por 3,0 mm, 2,6 jm de tamaño de partícula. El tiempo de ejecución fue de 25 minutos.
Tabla 4 - Detalles del método de RP-HPLC método
Los resultados se muestran en las tablas 5-7 como la pendiente de degradación calculada a partir de los resultados de pureza normalizada. La pendiente es una medida de cómo de rápido se degrada CPD1. Un número menor (es decir más allá de 0) representa una degradación mayor.
ENSAYO II - Método para la evaluación de oligóm eros covalentes mediante cromatografía de exclusión por tamaño (SEC)
Se llevaron a cabo experimentos de cromatografía de exclusión por tamaño (SEC) en un sistema de HPLC Dionex Ultimate 3000 (Thermo Fisher), usando elución isocrática con una tasa de flujo de 0,5 ml/min. La fase móvil consistía en TFA al 0,1%, acetonitrilo al 45% en MQW. Se usó una longitud de onda de 215 nm para la detección. La cantidad de inyección fueron 2 |jg de péptido. La columna usada para el análisis de SEC fue una TSKgel SuperSW2000 (TOSOH Corporation), 4 jm , 30 x 4,6 mm, y la temperatura de la columna fue de 25°C. El tiempo de ejecución fue de 12 minutos.
El método SEC es capaz de detectar oligómeros covalentes, cuando dos o más moléculas de CPD1 están ligadas entre sí a través de un enlace químico covalente.
Los datos de oligómeros covalentes se presentan en las tablas 5-7. Los datos se presentan como la pendiente calculada a partir de los resultados de oligómeros covalentes. La pendiente es una medida de cómo de rápido CPD1 forma oligómeros covalentes. Un número mayor represente una formación de oligómeros covalentes mayor.
EJEMPLOS
Estos ejemplos investigan la estabilidad química y la oligomerización de CPD1 en composiciones que comprenden diferentes conservantes y tampones, almacenadas a diferentes temperaturas, durante diferentes duraciones de tiempo.
Se produjo CPD1 según el MÉTODO I. Se prepararon composiciones farmacéuticas (es decir formulaciones) que comprenden diferentes conservantes y se almacenaron según el MÉTODO II. El péptido es CPD1OH, que está compuesto por la secuencia de aminoácidos de fórmula A. CPD1OH puede ser intercambiable con CPDINH<2>.
La estabilidad química de CPD1 se expresa como la pendiente de la pureza relativa del péptido a lo largo del tiempo. La pendiente se determinó midiendo la pureza absoluta del pico de péptido (es decir el pico de CPD1 principal) en cada punto de tiempo usando HPLC tal como se describe en el ENSAYO I, normalizando entonces este valor con respecto a la pureza absoluta del pico de péptido a T=0 (que se estableció como la pureza al 100%) para dar el porcentaje de pureza relativa en cada punto de tiempo. La pendiente a lo largo de todo el curso de tiempo se calculó a partir de estos valores de pureza relativa.
La oligomerización de CPD1 se expresa como la pendiente de la proporción de oligómeros covalentes a lo largo del tiempo, tal como se determina en cada punto de tiempo usando el ENSAYO II.
Ejemplo 1 - Estabilidad química de CPD1 en composiciones que comprenden diferentes conservantes En este ejemplo, composiciones que comprenden conservante m-cresol o fenol (formulaciones 1-25) se almacenaron a 40°C durante 2 semanas. Las composiciones de las formulaciones 1-25 se muestran en las tablas 5-7, junto con la pendiente de estabilidad química (pureza) y la pendiente de oligomerización.
Tabla 5 - m -cresol preservative con tam pón tris
Tabla 6 - Conservante fenol con tam pón tris
Tabla 7 - Conservante m -cresol o feno l con tam pón fosfato
En general, los datos muestran que una alta concentración de péptido disminuye la cantidad de oligómeros covalentes en presencia de los conservantes m-cresol y fenol en comparación con bajas concentraciones de péptido. Una alta concentración de péptido o bien no tiene ningún efecto sobre o bien mejora la estabilidad (tal como se expresa mediante la pendiente de pureza).
Además, los datos muestran que el péptido es más estable y se oligomeriza menos cuando conservante mcresol se combina con tampón tris en vez de tampón fosfato.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. - Una composición que comprende:
(a) uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2 que comprenden la fórmula general A:
H[Ai b]EG-X5-F-X7-SELATILD-[^]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (A), en la que X5 es T o S; X7 es T o S; X28 es Q, E, A, H, Y, L, K, R o S y al menos uno de X5 y X7 es T, en la que [^ ] indica un residuo L- o D-lisina en el que un radical de unión a albúmina está conjugado con el agonista dual de GLP-1/GLP-2, y
en la que dicho radical de unión a albúmina es [K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu)];
(b) uno o más conservantes, comprendiendo o siendo el uno o más conservantes m-cresol y/o fenol; y (c) tampón tris.
2. - La composición según la reivindicación 1, siendo la composición una composición farmacéutica parenteral isotónica.
3. - La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo o siendo el uno o más conservantes m-cresol, estando presente preferiblemente el m-cresol a una concentración de desde 1,15 mg/ml hasta 5,15 mg/ml, estando presente más preferiblemente el m-cresol a una concentración de 3,15 mg/ml.
4. - La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo o siendo el uno o más conservantes fenol, estando presente preferiblemente el fenol a una concentración de desde 2,5 mg/ml hasta 8,5 mg/ml, estando presente más preferiblemente el fenol a una concentración de 5,5 mg/ml.
5. - La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, estando presente el tampón tris a una concentración de desde 5 mM hasta 50 mM, estando presente preferiblemente el tampón tris a una concentración de 20 mM.
6. - La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, teniendo la composición un pH de desde pH 6,0 hasta pH 8,5, preferiblemente un pH de desde pH 6,5 hasta pH 8,5, preferiblemente un pH de desde pH 7,0 hasta pH 8,0, más preferiblemente un pH de pH 8,0.
7. - La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, siendo el uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2 de fórmula general B:
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Y]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B),
en la que X5 es T o S; X28 es Q, E, A, H, Y, L, K, R o S y
en la que [^ ] indica un residuo L- o D-lisina en el que el radical de unión a albúmina está conjugado con el agonista dual de GLP-1/GLP-2 y
en la que dicho radical de unión a albúmina es [K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu)].
8. - La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo el uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2 la secuencia:
H[Aib]EGSFTSELATILD[Y]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO: 1).
9. - La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, siendo el uno o más agonistas duales de GLP-1/GLP-2:
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH);
o
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH<2>(CPD1NH2),
o una sal farmacéuticamente aceptable de CPD1OH o CPD1NH2, preferiblemente una sal de cloruro de CPD1OH o CPD1NH2.
10. - La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, estando presente el agonista dual de GLP-1/GLP-2 a una concentración de al menos 1 mg/ml, preferiblemente una concentración de desde 1 mg/ml hasta 33 mg/ml, tal como una concentración de desde 2 mg/ml hasta 33 mg/ml, tal como una concentración de desde 1 mg/ml hasta 25 mg/ml, tal como una concentración de desde 6 mg/ml hasta 25 mg/ml.
11. - La composición según la reivindicación 10, estando presente el agonista dual de GLP-1/GLP-2 a una concentración de 2 mg/ml, 15 mg/ml o 25 mg/ml.
12. - La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo además la composición uno o más agentes de tonicidad.
13. - La composición según la reivindicación 12, comprendiendo o siendo el uno o más agentes de tonicidad manitol, preferiblemente D-manitol.
14. - La composición según la reivindicación 13, estando presente el manitol a una concentración de desde 130 mM hasta 330 mM, preferiblemente desde 150 mM hasta 300 mM, preferiblemente desde 190 mM hasta 240 mM, preferiblemente de 230 mM.
15. - La composición según la reivindicación 12, comprendiendo o siendo el uno o más agentes de tonicidad NaCl, estando presente preferiblemente el NaCl a una concentración de desde 50 mM hasta 450 mM, preferiblemente desde 65 mM hasta 165 mM, preferiblemente de 125 mM.
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