ES3019808T3 - Bicyclic derivatives - Google Patents

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ES3019808T3
ES3019808T3 ES19832821T ES19832821T ES3019808T3 ES 3019808 T3 ES3019808 T3 ES 3019808T3 ES 19832821 T ES19832821 T ES 19832821T ES 19832821 T ES19832821 T ES 19832821T ES 3019808 T3 ES3019808 T3 ES 3019808T3
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ES
Spain
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alkyl
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dichlorophenyl
chroman
cycloalkyl
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ES19832821T
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English (en)
Inventor
Pierre Ducray
Francois Pautrat
Denise Rageot
Chouaib Tahtaoui
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Elanco Tiergesundheit AG
Original Assignee
Elanco Tiergesundheit AG
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I): (I) que son útiles en el control de endoparásitos, por ejemplo gusanos del corazón, en animales de sangre caliente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados bicíclicos
Campo
La presente invención se refiere a la química médica, farmacología y medicina veterinaria y humana. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y dichos compuestos para su uso en el control de endoparásitos, por ejemplo, gusanos del corazón, en animales de sangre caliente.
Antecedentes
El gusano del corazón(Dirofílaria immitis)es un gusano redondo parásito que se propaga de huésped a huésped a través de las picaduras de mosquitos. El ciclo de vida comienza cuando un mosquito hembra se alimenta de sangre de un hospedador infectado. El mosquito ingiere gusanos del corazón inmaduros que luego mudan a la etapa de larvas infecciosas y viajan a las partes bucales de los mosquitos. El mosquito luego se alimenta de un hospedador susceptible, como un perro o un gato, depositando las larvas infecciosas. Las larvas luego mudan a la siguiente etapa larvaria en el nuevo hospedador y luego migran a través del cuerpo, eventualmente terminando en los vasos sanguíneos. A medida que las larvas migran a través de los tejidos, éstas mudan a adultos juveniles. Los adultos jóvenes finalmente se mueven hacia los vasos sanguíneos de los pulmones donde maduran hasta convertirse en adultos sexualmente activos. Los gusanos del corazón adultos se reproducen y liberan gusanos del corazón inmaduros completando el ciclo. La infección por gusanos del corazón puede dar como resultado una enfermedad grave para el hospedador.
Las infecciones por gusanos del corazón adultos pueden tratarse con compuestos a base de arsénico; el tratamiento lleva mucho tiempo, es engorroso y, a menudo, solo parcialmente exitoso. En consecuencia, el tratamiento se centra en el control de la infección por gusanos del corazón. El control del gusano del corazón se realiza actualmente de manera exclusiva mediante la administración periódica de fármacos durante todo el año. Los tratamientos típicos incluyen lactonas macrocíclicas como ivermectina, moxidectina y milbemicina oxima. Desafortunadamente, se ha observado el desarrollo de resistencia deDirofílaria immitisa lactonas macrocíclicas. En consecuencia, existe la necesidad de nuevos compuestos que controlen eficazmente las infecciones por gusanos del corazón, ya sea por medio de la profilaxis o matando directamente a los gusanos del corazón. Ciertos tratamientos de endoparásitos se describen en los documentos WO 2017/178416, WO 2018/087036, WO 2018/197401, WO 2019/025341 y WO 2019/002132.
Sumario
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que tratan y/o controlan eficazmente endoparásitos (por ejemplo, gusano del corazón) en animales de sangre caliente.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
en donde
n es 1 ;
X1 se selecciona del grupo que consiste en N y CR1;
X2 se selecciona del grupo que consiste en CR2;
X3 se selecciona del grupo que consiste en N y CR3;
X4 se selecciona del grupo que consiste en CR4;
X5 se selecciona del grupo que consiste en CR5;
X6 se selecciona del grupo que consiste en N y CR6;
G es el grupo
Y<i>se selecciona del grupo que consiste en CR<8>R<9>y O;
Y<2>se selecciona del grupo que consiste en CR<8>R<9>y O;
en donde al menos uno de los grupos Y<1>o Y<2>es CR<8>R<9>;
Z<1>se selecciona del grupo que consiste en N, O, S y CR<11>;
Z<2>se selecciona del grupo que consiste en nulo, N<1>y CR<11>;
Z<3>se selecciona del grupo que consiste en nulo, N y CR<11>;
Z<4>se selecciona del grupo que consiste en N, O, S y CR<11>;
en donde no más de 2 de Z<1>, Z<2>, Z<3>y Z<4>son N y en donde solo uno de Z<1>y
Z<4>es O o S, Z<2>es nulo solo cuando Z<1>es O o S, y Z<3>es nulo solo cuando Z<4>es O o S;
R<1>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -SH, -Salquilo C<1>-C<4>, -S(O)alquilo C<1>-C<4>, -S(O)<2>alquilo C<1>-C<4>, ciano, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, -B(OR<16>)(OR<17>) en donde R<16>, cada vez que se toma, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<6>, R<17>, cada vez que se toma, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<6>, o R<16>y R<17>junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 alquilo C<1>-C<4>; -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<4>) y -N(alquilo C<1>-C<4>)<2>;
R<2>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -SH, -Salquilo C<1>-C<4>, -S(O)alquilo C<1>-C<4>, -S(O)<2>alquilo C<1>-C<4>, ciano, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, -B(OR<16>)(OR<17>) en donde R<16>, cada vez que se toma, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<6>, R<17>, cada vez que se toma, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<6>, o R<16>y R<17>junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 alquilo C<1>-C<4>; -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<4>) y -N(alquilo C<1>-C<4>)<2>;
R<3>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -SH, -Salquilo C<1>-C<4>, -S(O)alquilo C<1>-C<4>, -S(O)<2>alquilo C<1>-C<4>, ciano, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, -B(OR<16>)(OR<17>) en donde R<16>, cada vez que se toma, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<6>, R<17>, cada vez que se toma, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<6>, o R<16>y R<17>junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 alquilo C<1>-C<4>; -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<4>) y -N(alquilo C<1>-C<4>)<2>;
R<4>se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<6>, -N(alquilo C<1>-C<4>)<2>, -N(alquil C<1>-C<4>)(alcoxi C<1>-C<4>) y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros;
R<6>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -SH, -Salquilo C<1>-C<4>, -S(O)alquilo C<1>-C<4>, -S(O)<2>alquilo C<1>-C<4>, ciano, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, -B(OR<16>)(OR<17>) en donde R<16>, cada vez que se toma, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<6>, R<17>, cada vez que se toma, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<6>, o R<16>y R<17>junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 alquilo C<1>-C<4>; -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<4>) y -N(alquilo C<1>-C<4>)<2>;
R<7>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, -C(H)O, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y alcoxi C<1>-C<4>;
R<8>, cada vez que se selecciona, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro y alquilo C<1>-C<4>;
R<9>, cada vez que se selecciona, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro y alquilo C<1>-C<4>;
R<11>, cada vez que se selecciona, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<6>, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<4>) y -N(alquilo C<1>-C<4>)<2>; y
Q se selecciona del grupo que consiste en arilo de 6 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<6>, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<4>), -N(alquilo C<1>-C<4>)<2>, -NH(cicloalquilo C<3>-C<6>), -N(alquil C<1>-C<4>)(cicloalquilo C<3>-C<6>), -NHSO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -Salquilo C<1>-C<4>, -S(O)alquilo C<1>-C<4>, -SO<2>alquilo C<1>-C<4>, -S(O)haloalquilo C<1>-C<4>y -SO<2>haloalquilo C<1>-C<4>, en donde el arilo de 6 o 10 miembros está opcionalmente fusionado con un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo O, S y N y en donde los carbonos del heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<4>, cicloalquilo C<3>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<4>, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<4>) y -N(alquilo C<1>-C<4>)<2>y cualquier N en el heterocicloalquilo está, si la valencia lo permite, sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<3>-C<6>;
M se selecciona del grupo que consiste en N-R<13>, O y S;
R<13>se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C<1>-C<4>y -NH<2>;
o una sal del mismo.
En una realización, la presente invención también proporciona composiciones, que comprenden: un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo y un excipiente aceptable, comprendiendo opcionalmente la composición además al menos un compuesto activo adicional.
También se describe en el presente documento, pero no está abarcado por las reivindicaciones, un método para tratar parásitos, que comprende: administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, comprendiendo opcionalmente el método además una cantidad eficaz de al menos un compuesto activo adicional.
También se describe en el presente documento, pero no está abarcado por las reivindicaciones, un método para controlar parásitos, que comprende: administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, comprendiendo opcionalmente el método además una cantidad eficaz de al menos un compuesto activo adicional.
También se describe en el presente documento, pero no está abarcado por las reivindicaciones, un método para tratar o controlar parásitos, que comprende: poner en contacto el entorno de un sujeto con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, comprendiendo opcionalmente el método además una cantidad eficaz de al menos un compuesto activo adicional.
Por lo tanto, la invención proporciona compuestos de la invención para su uso como medicamento, incluyendo para la fabricación de un medicamento. En una realización, la invención proporciona la fabricación de un medicamento que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para tratar parásitos. En una realización, la invención proporciona la fabricación de un medicamento que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para controlar parásitos.
También se describen en el presente documento, pero no están abarcados por las reivindicaciones, procesos para preparar compuestos de la invención e intermedios de los mismos.
Descripción detallada
El término "alquilo C<1>-C<4>" se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y similares.
El término "haloalquilo C<1>-C<4>" se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono y de 1 a 5 halógenos e incluye fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo y similares.
El término "alquenilo C<2>-C<4>" se refiere a una cadena de alquenilo lineal o ramificada que tiene de dos a cuatro átomos de carbono y un doble enlace carbono-carbono, e incluye etileno, propileno, isopropileno, butileno, iso-butileno, secbutileno y similares.
El término "alquinilo C<2>-C<4>" se refiere a una cadena de alquinilo lineal o ramificada que tiene de dos a cuatro átomos de carbono y un triple enlace carbono-carbono, e incluye acetileno, propargilo y similares.
El término "alcoxi C<1>-C<4>" se refiere a un alquilo C<1>-C<4>unido a través de un átomo de oxígeno e incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y similares.
El término "cicloalquilo C<3>-C<6>" se refiere a un anillo de alquilo de tres a seis átomos de carbono, e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Los términos "halo" y "halógeno" se refieren a un átomo de cloro, flúor, bromo o yodo.
El término "arilo de C<6>o C<10>miembros" se refiere a fenilo o naftilo.
El término "ariloxi de C<6>o C<10>miembros" se refiere a fenilo o naftilo unido a través de un átomo de oxígeno e incluye fenoxi y naftiloxi.
El término "ariltio-oxi de C<6>o C<10>miembros" se refiere a fenilo o naftilo unido a través de un átomo de azufre e incluye fentio-oxi y naftiltio-oxi. Además, se entiende que el término "ariltio-oxi de C<6>o C<10>miembros" también abarca en el que el azufre es el -SO<2>- y -S(O)-.
El término "heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros" se refiere a un anillo monocíclico de 4 a 7 miembros saturado o parcialmente (pero no completamente) insaturado que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y el anillo incluye opcionalmente un carbonilo para formar una lactama o lactona. Se entiende que cuando se incluye azufre, el azufre puede ser -S-, -SO- o -SO2-. Por ejemplo, aunque no de forma limitativa, el término incluye azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxetanilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofurilo, hexahidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, dihidroimidazolilo y similares.
El término "heteroarilo de 5 miembros" se refiere a un anillo de cinco miembros, monocíclico, completamente insaturado, con uno a cuatro átomos de carbono y uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Por ejemplo, aunque no de forma limitativa, el término incluye furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo y similares. Se entiende que un heteroarilo de 5 miembros se puede unir como sustituyente a través de un átomo de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo donde está disponible dicho modo de unión, por ejemplo, para un pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo y similares.
El término "heteroarilo de 6 miembros" se refiere a un anillo de seis miembros, monocíclico, completamente insaturado con uno a cinco átomos de carbono y uno o más, típicamente de uno a cuatro, heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Por ejemplo, aunque no de forma limitativa, el término incluye pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo y similares. Se entiende que un heteroarilo de 6 miembros se puede unir como sustituyente a través de un átomo de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo donde está disponible dicho modo de unión.
El término "heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo O, S y N" se refiere a un anillo o sistema de anillos de cinco a diez miembros, monocíclico o policíclico completamente insaturado, con uno a nueve átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Por ejemplo, aunque no de forma limitativa, el término incluye furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, azepinilo, diazepinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, benzoimidazolilo, bencisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzopirazinilo, benzopirazolilo, quinazolilo, tienopiridilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo y similares. Se entiende que un heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N pueden unirse como un sustituyente a través de un átomo de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo donde está disponible un modo de unión de este tipo.
El término "heteroariloxi de 5 a 10 miembros" se refiere a un heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N unidos a través de un átomo de oxígeno e incluye imidazoliloxi, pirazoliloxi, piridiloxi, pirimidiloxi, quinoliloxi y similares.
El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno doblemente unido al carbono al que está unido para formar el carbonilo de una cetona o aldehído. Por ejemplo, un radical piridona se contempla como un heteroarilo de 6 miembros sustituido con oxo.
El término "carboxilo" se refiere al siguiente grupo:
El término "carbamoílo" se refiere al siguiente grupo:
El término "alcoxi C<1>-C<4>carbonilo" se refiere al siguiente grupo:
en donde R es un alquilo C<1>-C<4>.
El término "nulo" como se usa en el presente documento con referencia a un grupo, sustituyente, resto o similares, indica que ese grupo, sustituyente o resto no está presente. En donde un grupo, sustituyente o resto está normalmente unido a dos o más otros grupos, sustituyentes o restos, los otros están unidos entre sí en lugar del grupo, sustituyente o resto que es nulo. Por ejemplo, con un compuesto que tiene la estructura A-B-C; en donde B es nulo, entonces A está directamente unido a C y el compuesto es A-C. Como otro ejemplo, con un compuesto que tiene la estructura A-B-C; en donde C es nulo, entonces el compuesto es A-B.
El término "sal" se refiere a sales de ácidos y bases orgánicos o ácidos y bases inorgánicos farmacéuticamente o veterinariamente aceptables. Tales sales son bien conocidas en la técnica e incluyen las descritas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Un ejemplo es la sal clorhidrato.
El término "sustituido", incluyendo cuando se usa en "opcionalmente sustituido" se refiere a uno o más radicales de hidrógeno de un grupo que se reemplazan con radicales (sustituyente(s)) que no son hidrógeno. Se entiende que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes en cada posición sustituida. Las combinaciones de grupos y sustituyentes previstas por esta invención son aquellas que son estables o químicamente factibles.
El término "estable" se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción. En un ejemplo no limitante, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante aproximadamente una semana.
Se entiende que, si los términos definidos en el presente documento mencionan un número de átomos de carbono, que el número mencionado se refiere al grupo mencionado y no incluye ningún carbono que pueda estar presente en ningún sustituyente opcional en el mismo o ningún carbono que pueda estar presente como parte de un anillo condensado, incluyendo un anillo benzocondensado.
El experto en la materia apreciará que ciertos de los compuestos de la presente invención existen como isómeros. Todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención, incluidos los isómeros geométricos, enantiómeros y diastereómeros, en cualquier relación, se contemplan dentro del alcance de la presente invención.
El experto en la materia también apreciará que ciertos de los compuestos de la presente invención existen como tautómeros. Todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención se contemplan dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la invención también incluyen todas las variaciones isotópicas, en las que al menos un átomo de la masa atómica predominante se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica diferente de la masa atómica predominante. Uso de variaciones isotópicas(por ejemplo,deuterio, 2H) puede proporcionar una mayor estabilidad metabólica. Adicionalmente, ciertas variaciones isotópicas de los compuestos de la invención pueden incorporar un isótopo radiactivo(por ejemplo,tritio, 3H o 14C), que pueden ser útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía por emisión de positrones (PET).
Los términos "compuestos de la invención" y "un compuesto de la invención" y "compuestos de la presente invención" y similares incluyen la realización de fórmula (I) y las otras realizaciones más particulares abarcadas por la fórmula (I) descritas en el presente documento y los compuestos ilustrados descritos en el presente documento y una sal de cada una de estas realizaciones.
La presente invención se refiere a (aunque no todo es parte de la invención reivindicada que se define en las reivindicaciones) un compuesto de fórmula (I) con G como se define que tiene las fórmulas:
La presente invención se refiere a (aunque no todo es parte de la invención reivindicada que se define en las reivindicaciones):
(a) Una realización se refiere a un compuesto de fórmula (I).
(b) Una realización se refiere a un compuesto de fórmula (I) en donde G es como en un compuesto de fórmula (Ia); o una sal del mismo.
(c) Una realización se refiere a un compuesto de fórmula (I) en donde G es como en un compuesto de fórmula (Ib); o una sal del mismo.
(d) Una realización se refiere a un compuesto de fórmula (I) en donde G es como en un compuesto de fórmula (Ic); o una sal del mismo.
(e) Una realización se refiere a un compuesto de fórmula (I) en donde G es como en un compuesto de fórmula (Id); o una sal del mismo.
(f) Una realización se refiere a un compuesto de fórmula (I) en donde G es como en un compuesto de fórmula (le);
o una sal del mismo.
(g) Una realización se refiere a un compuesto de fórmula (I) en donde G es como en un compuesto de fórmula (If);
o una sal del mismo.
(1) Una realización se refiere a las realizaciones (a), (b), (c), (d), (e), (f) y (g) en donde al menos uno de X1, X2, X3 y X5 es N.
(h) Una realización se refiere a las realizaciones (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) y (1) en donde X1 es CR1; X2 es CR2;
X3 es CR3; X4 es CR4; X5 es CR5; y X6 es CR6; o una sal del mismo.
(i) Una realización se refiere a las realizaciones (a), (b), (c), (d), (e), (f) y (g) en donde X1 es N; X2 es CR2; X3 es
CR3; X4 es CR4; X5 es CR5; y X6 es N; o una sal del mismo.
(j) Una realización se refiere a las realizaciones (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) y (1) en donde X1 es CR1; X2 es CR2;
X3 es CR3; X4 es CR4; X5 es N; y X6 es N; o una sal del mismo.
(k) Una realización se refiere a las realizaciones (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) y (1) en donde X1 es CR1; X2 es CR2;
X3 es CR3; X4 es CR4; X5 es N; y X6 es CR6; o una sal del mismo.
(l) Una realización se refiere a las realizaciones (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) y (1) en donde X1 es CR1; X2 es CR2;
X3 es CR3; X4 es N; X5 es N; y X6 es N; o una sal del mismo.
(m) Una realización se refiere a las realizaciones (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k) y (l) en donde Q es un arilo de 6 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo
C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), -NHSO2(alquilo C1-C4), -Salquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2alquilo C1-C4, -S(O)haloalquilo C1-C4 y -SO2haloalquilo C1-C4; o una sal del mismo.
(n) Una realización se refiere a las realizaciones (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k) y (l) en donde Q es arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), -NHSO2(alquilo C1-C4), -Salquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2alquilo C1-C4, -S(O)haloalquilo C1-C4 y -SO2haloalquilo C1-C4, en donde el arilo de 6 miembros está fusionado con un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo O, S y N y en donde los carbonos del heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4)2 y cualquier N en el heterocicloalquilo está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6; o una sal del mismo.
(o) Una realización se refiere a las realizaciones (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k) y (l) en donde Q es un heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N y en donde los carbonos del heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, -OH, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4)2 y cualquier N en el heteroarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6; o una sal del mismo.
(p) Una realización se refiere a las realizaciones (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k) y (l) en donde Q es un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo de O, S, N, en donde el heterocicloalquilo está opcionalmente benzocondensado, en donde los carbonos del heterocicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente benzocondensado están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4)2 y cualquier N en el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6;
o una sal del mismo.
(q) Una realización se refiere a las realizaciones (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k) y (l) en donde Q es un ariloxi de 6 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), -NHSO2(alquilo C1-C4), -Salquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2alquilo C1-C4, -S(O)haloalquilo C1-C4 y -SO2haloalquilo C1-C4; o una sal del mismo.
(r) Una realización se refiere a las realizaciones (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k) y (l) en donde Q es un heteroariloxi de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil
C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), -NHSO2(alquilo C1-C4), -Salquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2alquilo C1-C4, -S(O)haloalquilo C1-C4 y -SO2haloalquilo C1-C4; o una sal del mismo.
(s) Una realización se refiere a las realizaciones (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p),
(q) y (r) en donde n es 1; o una sal del mismo.
(t) Una realización se refiere a las realizaciones (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p),
(q), (r) y (s) en donde Y1 es CR8R9 e Y2 es O; o una sal del mismo.
(u) Una realización se refiere a las realizaciones (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p),
(q), (r), (s) y (t) en donde Zi es CR11, Z2 es CR11, Z3 es CR11 y Z4 es CR11; o una sal del mismo.
(v) Una realización se refiere a las realizaciones (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s) y (t) en donde Z1 es CR11, Z2 es CR11, Z3 es nulo y Z4 es S; o una sal del mismo.
(w) Una realización se refiere a las realizaciones (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t), (u) y (v) en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -N(alquilo C1-C4)2 y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros; o una sal del mismo.
(v) Una realización se refiere a las realizaciones (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (1), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t), (u) y (v) en donde R4 es -N(alquilo C1-C4)2; o una sal del mismo.
(w) Otra realización se refiere a una sal de cada uno de los compuestos ilustrados.
Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante una variedad de procedimientos, algunos de los cuales se describen a continuación. Todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se ha definido anteriormente.
Los productos de cada etapa se pueden recuperar por métodos convencionales que incluyen extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, trituración, cristalización y similares. Los procedimientos pueden requerir la protección de determinados grupos, por ejemplo, grupos hidroxi, tiol, amino o carboxi para minimizar las reacciones no deseadas. La selección, el uso y la eliminación de grupos protectores se conocen bien y se aprecian como práctica estándar, por ejemplo T.W. Greene y P. G. M. Wuts en Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1991).
Como se usa en el presente documento: AcOH se refiere a ácido acético; ac. se refiere a acuoso, a se refiere a ancho, CH3CN se refiere a acetonitrilo, CH2Ch se refiere a cloruro de metileno, d se refiere a doblete, dd se refiere a doblete de doblete, DIPEA se refiere a N-diisopropiletilamina, DMA se refiere a N,N-dimetilacetamida, DMF se refiere a N,N-dimetilformamida, DMSO se refiere a dimetilsulfóxido, ee: se refiere a exceso enantiomérico, eq. se refiere a equivalente, ES se refiere a ionización por electropulverización, EtOAc se refiere a acetato de etilo, EtOH se refiere a etanol, HATU se refiere a hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-£)]piridinio 3-óxido, HPLC se refiere a cromatografía de líquidos de alta resolución, ¡PrOH se refiere a isopropanol, J se refiere a la constante de acoplamiento, KOAc se refiere a acetato de potasio, K2CO3 se refiere a carbonato de potasio, LCMS se refiere a cromatografía de líquidos - espectrometría de masas, m/z: se refiere a la relación de masa-carga, M se refiere a la molaridad, m se refiere a multiplete, MeOH se refiere a metanol, min se refiere a minutos, NaHCO3 se refiere a bicarbonato de sodio, Na2CO3 se refiere a carbonato de sodio, NEt3 se refiere a trietilamina, RMN se refiere a resonancia magnética nuclear, NMP se refiere a N-metilpirrolidona, q se refiere a cuarteto, ta se refiere a temperatura ambiente, tR se refiere al tiempo de retención, s se refiere a singlete, sat. se refiere a saturado, T se refiere a temperatura, t se refiere a triplete, td se refiere a triplete de dobletes, THF se refiere a tetrahidrofurano, p se refiere al peso y 8 se refiere al desplazamiento químico.
El Esquema A representa la reacción de un compuesto de fórmula (1) y un compuesto de fórmula (2) para dar un compuesto de fórmula (I). El compuesto de fórmula (1 ) representado Q, R<7>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<s>y X<6>son como se deseen en el compuesto de fórmula (I) final o un grupo que da lugar a Q, R<7>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>y X<6>representados según se desee en el compuesto de fórmula (I) final. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) puede ser uno en el que el grupo "Q" representado es un halógeno que se elabora adicionalmente, en una etapa posterior, no mostrada, para dar un compuesto en el que Q es como se define en la fórmula (I). La preparación de tales compuestos de fórmula (1) se aprecia fácilmente en la técnica. Un compuesto de fórmula (2) es uno en el que el grupo A1 es un grupo carboxi, o un grupo de activación como se analiza a continuación, o un haluro de sulfonilo y n, Y1, Y2, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se deseen en el producto de fórmula (I) final o un grupo que da lugar a Y1, Y2, Z1, Z2, Z3 y Z4 representados según se desee en el producto de fórmula (I) final. La preparación de tales compuestos de fórmula (2) se aprecia fácilmente en la técnica.
Como se ha mencionado anteriormente, El Esquema A representa la amidación de un compuesto de fórmula (1) en el que se usa un compuesto de fórmula (2) para dar un compuesto de fórmula (I). Grupos típicos A1 son cloruro de sulfonilo, carboxi o un cloruro de ácido o bromuro de ácido, o imidazida, un resto activador, un anhídrido mixto de otro ácido carboxílico, tal como el ácido fórmico, ácido acético, o representa la otra parte de un anhídrido simétrico formado a partir de dos compuestos de fórmula (2) en la que A1 es carboxi. Por ejemplo, se pueden usar condiciones de formación de carboxiamida estándar, tales como aquellas que usan agentes de acoplamiento, incluyendo aquellas usadas en acoplamientos peptídicos, tal como 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio hexafluorofosfato metanaminio (HATU), diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida^HCl. En los casos en los que sea necesario o se desee, un aditivo tal como 4-(dimetilamino)piridina, 1-hidroxibenzotriazol y similares pueden usarse para facilitar la reacción. Dichas reacciones se realizan generalmente usando una base, tal como N-metilmorfolina o trietilamina, en una amplia variedad de disolventes adecuados tales como CH2Ch, DMF, N-metilpirrolidona (NMP), DMA, THF y similares. Tales reacciones de formación de carboxiamida se entienden y aprecian bien en la técnica. La formación de sulfonil amidas también se lleva a cabo generalmente usando una base, tal como N-metilmorfolina o trietilamina, en una amplia variedad de disolventes adecuados tales como CH2Ch, tolueno, THF y similares. Tales reacciones de formación de sulfonil amida se entienden y aprecian bien en la técnica.
Un experto en la materia reconocerá que un compuesto de fórmula (I) puede elaborarse en una diversidad de formas para dar otros compuestos de fórmula (I). Tales reacciones incluyen hidrólisis, oxidación, reducción, alquilación, arilación (incluyendo grupos heteroarilo), amidaciones, sulfonaciones y similares.
Además, en una etapa opcional, no mostrada, los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en sales mediante métodos bien conocidos y apreciados en la técnica.
El experto en la materia apreciará fácilmente que los compuestos de fórmula Ib se preparan fácilmente mediante la metodología del Esquema A usando compuestos de fórmula (1) en los que -NHR7 se reemplaza por un haluro de sulfonilo y compuestos de fórmula (2) en los que "A1" es -NHR7.
El Esquema B representa la reacción de tipo Mitsunobu de un compuesto de fórmula (3) y un compuesto de fórmula (4) para dar un compuesto de fórmula (I). El compuesto representado de fórmula (3) es uno en el que el grupo A<2>es un grupo -OH y Q, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>y X<6>son como se deseen en el compuesto de fórmula (I) final o un grupo que da lugar a Q, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>y X<6>representados según se desee en el compuesto de fórmula (I) final. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (3) puede ser uno en el que el grupo "Q" representado es un halógeno que se elabora adicionalmente, en una etapa posterior, no mostrada, para dar un compuesto en el que Q es como se define en la fórmula (I). La preparación de tales compuestos de fórmula (1) se aprecia fácilmente en la técnica. Un compuesto de fórmula (4) es uno en el que n, R7, Y1, Y2, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se deseen en el producto de fórmula (I) final o un grupo que da lugar a R7, Y1, Y2, Z1, Z2, Z3 y Z4 representados según se desee en el producto de fórmula (I) final. La preparación de tales compuestos de fórmula (4) se aprecia fácilmente en la técnica. Tales reacciones de tipo Mitsunobu de alcoholes y componentes ácidos son bien conocidas y apreciadas en la técnica.
Como alternativa, el esquema B representa una aminación reductora de un compuesto de fórmula (3), como se ha descrito anteriormente, excepto que A2 es un átomo de oxígeno y un doble enlace entre A2 y el carbono al que está unido y un compuesto de fórmula (4), como se ha descrito anteriormente para dar un compuesto de fórmula (I). Tal aminación reductora de aldehídos o cetonas con aminas es bien conocida y apreciada en la técnica.
El Esquema C representa la reacción de un compuesto de fórmula (5) y un compuesto de fórmula (6) para dar un compuesto de fórmula (I) en el que M es O. El compuesto de fórmula (5) representado es uno en el que el R<7>y Q, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>y X<6>representados son como se deseen en el compuesto de fórmula (I) final o un grupo que da lugar a los R<7>y Q, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>y X<6>representados según se desee en el compuesto de fórmula (I) final. Como anteriormente, un compuesto de fórmula (5) puede ser uno en el que el grupo "Q" representado es un halógeno que se elabora adicionalmente, en una etapa posterior, no mostrada, para dar un compuesto en el que Q es como se define en la fórmula (I). La preparación de tales compuestos de fórmula (5) se aprecia fácilmente en la técnica. Un compuesto de fórmula (6 ) es uno en el que el R<7>y n, Y<1>, Y<2>, Z<1>, Z<2>, Z<3>y Z<4>representados son como se desee en el producto final de fórmula (I) o un grupo que da lugar al R<7>e Y<1>, Y<2>, Z<1>, Z<2>, Z<3>y Z<4>representados según se desee en el producto de fórmula (I) final. La preparación de tales compuestos de fórmula (6 ) se aprecia fácilmente en la técnica. La formación de ureas asimétricas es bien conocida usando fosgeno, carbonildiimidazol y carbamatos de isopropenilo.
Se pretende que los siguientes ejemplos sean ilustrativos y no limitativos, y representan realizaciones específicas de la presente invención.
Los métodos de análisis A y B se realizaron utilizando un sistema de cromatografía de líquidos (LC) Agilent 1200 Infinity Series, que consiste en un desgasificador HiP 1260 (G4225A), bomba binaria 1260 (G1312B), muestreador automático 1290 (G4226A), compartimento de columna termoestable 1290 (G1316C) y un detector de matriz de diodos 1260 (G4212B) acoplado a un detector de espectrometría de masas (MS) de cuadrupolo único Agilent 6150. El volumen de inyección se ajustó a 1 pl por defecto. La adquisición de UV (DAD) se realizó a 40 Hz, con un intervalo de exploración de 190-400 nm (por paso de 5 nm). Se usó una división de flujo 1:1 antes del detector de MS. La MS se hizo funcionar con una fuente de ionización por electropulverización (ESI) tanto en modo de iones positivos como negativos. La presión del nebulizador se ajustó a 50 psi, la temperatura y el flujo del gas de secado a 350 °C y 12 l/min respectivamente. Las tensiones capilares utilizadas fueron 4000 V en modo positivo y 3500 V en modo negativo. El intervalo de adquisición de MS se ajustó a 100-800 m/z con un tamaño de paso de 0,2 m/z en ambos modos de polaridad. La tensión del fragmentador se ajustó a 70 (ESI+) o 120 (ESI-), ganancia a 0,40 (ESI+) o 1,00 (ESI-) y el umbral de recuento de iones a 4000 (ESI+) o 1000 (ESI-). El tiempo de ciclo de exploración de MS global fue de 0,15 s/ciclo. La adquisición de datos se realizó con el software Agilent Chemstation.
Método A: Los análisis se llevaron a cabo en una columna Phenomenex Gemini-NX C18 de 50 mm de longitud, 2,1 mm de diámetro interno y 3 |jm de tamaño de partícula. La fase móvil utilizada fue: A1= agua con ácido fórmico al 0,1%/ B1= CH<3>CN con ácido fórmico al 0,1 %. La ejecución se realizó a una temperatura de 50 °C y un caudal de 1,2 ml/min, con un gradiente de elución del 5 % al 95 % (B1) durante 1,5 min seguido de una retención de 0,5 min al 95 % (B1).
Método B: Los análisis se llevaron a cabo en una columna Waters XBridge C18 de 50 mm de longitud, 2,1 mm de diámetro interno y 3,5 jm de tamaño de partícula. La fase móvil utilizada fue: A2 = agua con bicarbonato de amonio 10 mM, ajustado a pH 9 con hidróxido de amonio / B2= CH<3>CN. La ejecución se realizó a una temperatura de 50 °C y un caudal de 1,2 ml/min, con un gradiente de elución del 5 % al 95 % (B2) durante 1,5 min seguido de una retención de 0,5 min al 95 % (B2).
Los métodos de análisis C y D se realizaron usando un sistema de cromatografía de líquidos (LC) Waters Acquity UPLC, acoplado a un detector de espectrometría de masas (MS) de cuadrupolo único Waters SQ Detector 2. La adquisición de UV (DAD) se realizó con un rango de exploración de 200-400 nm (con una resolución de 1,2 nm). La MS se hizo funcionar con una fuente de ionización por electropulverización (ESI) tanto en modo de iones positivos como negativos. Tensión capilar 3,50 (kV), tensión de cono 35 (V) y temperatura de desolvatación de 550 °C. Flujo de gas de desolvatación 1000 (l/h), flujo de gas de cono 50 (l/h). El intervalo de adquisición de MS se estableció en 100 1500 m/z. El tiempo de ciclo de exploración de MS fue de 0,5 s. La adquisición de datos se realizó con el software Waters Masslynx.
Método C: Los análisis se llevaron a cabo en una columna Acquity UPLC BEH C18 de 50 mm de longitud, 2,1 mm de diámetro interno y 1,7 jm de tamaño de partícula. La fase móvil utilizada fue: A1= agua con ácido fórmico al 0,1 % / B1= CH<3>CN con ácido fórmico al 0,1 %. El volumen de inyección fue de 1 jl. La ejecución se realizó a una temperatura de 40 °C y un caudal de 0,6 ml/min, con una elución en gradiente. Información del método (Tiempo (min) y % de B): 0-5; 0,3-5; 2,5-95; 3,7-95; 4-5; 4,6-5.
Método D: Los análisis se llevaron a cabo en una columna Acquity UPLC BEH C18 de 50 mm de longitud, 2,1 mm de diámetro interno y 1,7 jm de tamaño de partícula. La fase móvil utilizada fue: A1= agua con acetato de amonio 10 mM / B1= CH<3>CN con ácido fórmico al 0,1 %. El volumen de inyección fue de 0,1 j l. La ejecución se realizó a una temperatura de 45 °C y un caudal de 0,5 ml/min, con una elución en gradiente. Información de método (Tiempo (min) y % de A): 0-98; 0,3-98; 3,2-2; 4,4-2; 4,7-98.
Ejemplos 1.1 y 1.2
(4R) y (4S)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]cromano-4-carboxamida
A una solución agitada de 8-bromoquinolin-4-ol (2 g, 8,82 mmol) en ácido propiónico (20 ml, 265 mmol) a 100 °C se añadió ácido nítrico (1 ml, 16 mmol) lentamente durante 5 min. La reacción se calentó a 125 °C y se dejó agitar durante 45 min. A continuación, la reacción se dejó enfriar hasta ta para dar el precipitado. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua (3x10 ml), iPrOH (10 ml), isohexano (10 ml) y luego se secó en el horno de vacío durante 1 hora para dar 8-bromo-3-nitro-quinolin-4-ol. L<c>M<s>(método B): tR = 0,54 min, m/z= 269 [M+H]+.
A una solución de 8-bromo-3-nitro-quinolin-4-ol (1,52 g, 5,37 mmol) se añadió POCh (10 ml, 107 mmol). La suspensión se calentó a reflujo y se dejó agitar durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta ta y se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción se concentróin vacuo(azeotropía con tolueno) para dar 8-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina que se usó directamente en la siguiente etapa.
A una solución de 8-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (2,32 g, 5,38 mmol) en THF (30 ml) se añadió lentamente dimetilamina (2 M en THF, 7 ml, 14 mmol, 2 M). La reacción se dejó agitar a ta durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3 sat. ac. (50 ml de cada uno). Se añadió salmuera (50 ml). Las capas se separaron y la capa ac. se extrajo con EtOAc (2x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraronin vacuopara dar 8-bromo-N,N-dimetil-3-nitro-quinolin-4-amina. LCMS (método B): tR = 1,13 min, m/z= 296 [M+H]+.
A una solución de 8-bromo-N,N-dimetil-3-nitro-quinolin-4-amina (505 mg, 1,62 mmol), se añadió ácido (3,5-diclorofenil)borónico (314 mg, 1,61 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (92 mg, 0,079 mmol) y Na2CO3 (351 mg, 3,28 mmol). El vial se cerró herméticamente, a continuación se evacuó y se cargó de nuevo con N2 tres veces. Se añadió 1,4-dioxano (9 ml), seguido de agua (3 ml) y la reacción se calentó hasta 100 °C en el microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3 sat. ac. (50 ml de cada uno). Las capas se separaron y la capa ac. se extrajo con EtOAc (2x25 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraronin vacuo,a continuación se purificaron por cromatografía en columna para dar 8-(3,5-diclorofenil)-N,N-dimetil-3-nitro-quinolin-4-amina. LCMS (método B): tR = 1,57 min, m/z= 362 [M+h ]+. A una suspensión agitada de 8-(3,5-diclorofenil)-N,N-dimetil-3-nitro-quinolin-4-amina (401 mg, 1,052 mmol) en THF (5 ml), EtOH (5 ml) y agua (2,5 ml) se añadió hierro (184 mg, 3,23 mmol) y NH4Cl (168 mg, 3,13 mmol). La reacción se calentó hasta 75 °C y se dejó agitar durante 45 min. La reacción se dejó enfriar hasta ta, a continuación se subdividió entre NaHCO3 sat. ac. y EtOAc (25 ml de cada uno). La mezcla se filtró a través de Celite® (lavado con EtOAc) y se separaron las capas del filtrado. La capa ac. se extrajo con EtOAc (2x25 ml) y las capas orgánicas combinadas se concentraronin vacuoantes de purificarse por cromatografía en columna para dar 8-(3,5-diclorofenil)-N4,N4-dimetil-quinolin-3,4-diamina. LCMS (método B): tR = 1,48 min, m/z= 3632 [M+H]+.
A una solución agitada de ácido (rac)-cromano-4-carboxílico (182 mg, 0,97 mmol) en CH2Ch (10 ml) bajo atmósfera de N2se añadió cloruro de oxalilo (172 pl, 1,94 mmol), seguido de DMF (4 pl, 0,0516 mmol). La reacción se dejó agitar a ta durante 45 min. La mezcla de reacción se concentróin vacuopara dar cloruro de ácido (rac)-cromano-4-carboxílico que se usó directamente en la siguiente etapa.
A una suspensión agitada de 8-(3,5-diclorofenil)-N4,N4-dimetil-quinolin-3,4-diamina (0,237 g, 0,62 mmol) y NEt3 (262 pl, 1,86 mmol) en CH2Ch (6 ml) bajo N2 se añadió cloruro de (rac)-cromano-4-carbonilo (242 mg, 0,97 mmol) en CH2Cl2 (6 ml) gota a gota. La reacción se dejó agitar a ta durante 15 min. La mezcla de reacción se repartió entre NaHCO3 sat. ac. y CH2Ch (25 ml de cada uno). Las capas combinadas se filtraron y la capa ac. se separó y se lavó con CH2Cl2 (2x25 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraronin vacuoy el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para dar los compuestos del título. LCMS (método B): tR = 1,58 min, m/z= 492 [M+H]+. La separación SFC quiral se realizó en Chiralpak® IG con dimensiones de columna de 250 mm * 30 mm (5 pm), un caudal de 118 g/min y una fase móvil a base de CO2 con un 40 % de iPrOH que contiene un 0,2 % de isopropilamina como aditivo para dar (4R)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]cromano-4-carboxamida y (4S)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]cromano-4-carboxamida. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 [ppm]: 9,98 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 h), 7,86 (dd, J = 1,6, 8 Hz, 1 H), 7,51 (m, 4 H), 7,38 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,33 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,04 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 6,98 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,37 (d, J= 11,6 Hz, 1 H), 4,09 (td, J = 2, 12 Hz, 1 H), 3,88 (d, J= 2,8 Hz, 1 H), 2,7 (s, 6 H), 2,65 (m, 1 H), 2,25 (m, 1 H). ;; ; continuación ; ; continuación ; ; continuación ;; ;; Ejemplo comparativo 2.1 ;3-[1-[[(4R y S)-croman-4-il]amino]-2,2,2-trifluoro-etil]-8-(3,5-diclorofenil)-N,N-dimetil-quinolin-4-amina ;;; ;; Se cargó 8-bromoquinolin-4-ol (1 g, 4,46 mmol) en un vial de microondas y se suspendió en POCh (3 ml, 32,3 mmol). La mezcla se sometió a irradiación con microondas durante 1 hora a 100 °C. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo/agua y se agitó durante aprox. 5 min. El pH se ajustó a pH= 9 con K<2>CO<3>sólido. La mezcla se diluyó con CH<2>C<h>(100 ml). Las capas se separaron y la capa ac. se extrajo con CH<2>C<h>(2x25 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraronin vacuopara dar 8-bromo-4-cloro-quinolina. LCMS (método B): í<r>=1,13 min, m/z= 241,8 [M+H]<+>. ;;Se cargó 8-bromo-4-cloro-quinolina (0,99 g, 4 mmol) en un vial de microondas y se disolvió en 1,4-dioxano (13 ml). A esta solución se añadió dimetilamina^HCl (650 mg, 7,97 mmol) seguido de la adición de DIPEA (2,8 ml, 16 mmol). La mezcla se sometió a irradiación con microondas a 150 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna para dar 8-bromo-N,N-dimetil-quinolin-4-amina. LCMS (método B):<í r>= 1,04 min, m/z= 251,0 [M+H]<+>. ;;Se disolvió 4-dimetilaminopiridina (1,2 g, 9,8 mmol) en o-xileno (16 ml). A esta solución, se añadió anhídrido trifluoroacético (1,4 ml, 10 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min a ta. Después, se añadió al matraz una solución de 8-bromo-N,N-dimetil-quinolin-4-amina (0,85 g, 3,3 mmol) en o-xileno (6 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta y se inactivó mediante la adición de solución sat. ac. de NaHCO<3>. Las capas se separaron y la capa ac. se extrajo con CH<2>Cl<2>(2x25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se redujeronin vacuopara dar material crudo que se purificó por cromatografía en columna y proporcionó 1-[8-bromo-4-(dimetilamino)-3-quinolil]-2,2,2-trifluoro-etanona. LCMS (método A):<í r>= 0,90 min, m/z= 346,8 [M+H]<+>. Se cargó 1-[8-bromo-4-(dimetilamino)-3-quinolil]-2,2,2-trifluoro-etanona (1,13 g, 2,93 mmol) en un vial de microondas junto con ácido (3,5-diclorofenil)borónico (560 mg, 2,93 mmol), complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-Pd(N) CH<2>Cl<2>(125 mg, 0,150 mmol) y Na<2>CO<3>(620 mg, 5,85 mmol). Después, se añadió 1,4-dioxano (10 ml) y agua (5 ml) al vial y la mezcla se sometió a irradiación con microondas durante 1 hora a 100 °C. La mezcla de reacción en bruto se redujo hasta sequedad y luego se purificó por cromatografía en columna para dar 1-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]-2,2,2-trifluoro-etanona. LCm S (método A): í<r>= 1,34 min, m/z= 413,0 [M+H]<+>. ;;Se disolvió 1-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]-2,2,2-trifluoro-etanona (513 mg, 0,95 mmol) en MeOH (3 ml). La solución se enfrió hasta 0 °C y luego se añadió NaBH<4>(72 mg, 1,90 mmol) al matraz. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min y luego se dejó calentar hasta ta. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (50 ml). Las capas se separaron y la capa ac. se extrajo con CH<2>Cl<2>(2x25 ml). Las capas orgánicas combinadas se redujeron hasta sequedadin vacuopara dar (1R)-1-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]-2,2,2-trifluoroetanol. LCMS (método A):<í r>= 1,34 min, m/z= 415,0 [M+H]<+>. ;;Se disolvieron (1R)-1-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]-2,2,2-trifluoro-etanol (360 mg, 0,67 mmol) y (4S)-cromano-4-amina^HCl (250 mg, 1,35 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) y NEÍ<3>(0,1 ml, 0,72 mmol). Después, se añadieron PPh<3>(880 mg, 3,32 mmol) y DIAD (0,660 ml, 3,33 mmol) al matraz a ta. La mezcla se calentó hasta 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta, se redujo hasta sequedad a vacío y se purificó por cromatografía (0 20 % de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título. LCMS (método B): í<r>=1,81 min, m/z= 546,0 [M+H]<+>. ;<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 8 [ppm]: 9,14 (s, 1 H), 8,19 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1 H), 7,85 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,46-7,76 (m, 4 H), 7,41 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1 H), 7,1 (m, 1 H), 6,97 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1 H), 6,85 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,8 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,72 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 5,34 (m, 1 H), 4,29 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3,97-4,19 (m, 2 H), 3,54-3,59 (m, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 1,64-2,04 (m, 2 H). ;;Ejemplo comparativo 3.1 ;;N-[(4S)-Croman-4-il]-8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)quinolin-3-sulfonamida ;;; ;;; Una solución de 8-bromoquinolin-4-ol (496,4 mg, 2,21 mmol) en ácido clorosulfónico (5 ml, 75,22 mmol) bajo atmósfera de N2 se calentó hasta 100 °C. A continuación, la reacción se enfrió hasta ta y se vertió sobre hielo, haciendo que el sólido precipitase. Este sólido se separó por filtración, se lavó con agua (50 ml) y se secó al aire para proporcionar un sólido incoloro. El cloruro de 8-bromo-4-hidroxiquinolin-3-sulfonilo se llevó a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. ;;Una suspensión de cloruro de 8-bromo-4-hidroxi-quinolin-3-sulfonilo (571,9 mg, 1,59 mmol) en POCh (5 ml, 53,8 mmol) se calentó hasta 130 °C bajo atmósfera de N2. La reacción se enfrió hasta ta, después se concentróin vacuo.A continuación, el residuo se sometió a azotropía con tolueno (2x15 ml) para dar cloruro de 8-bromo-4-cloroquinolin-3-sulfonilo como un aceite marrón. LCMS (método B): t<R>= 1,27 min, m/z=340 [M+H]<+>. ;;A una solución enfriada de cloruro de 8-bromo-4-cloro-quinolin-3-sulfonilo (985 mg, 2,54 mmol) en CH<2>C<h>(10 ml) a 0 °C bajo atmósfera de N<2>se añadió (4S)-cromano-4-amina^HCl (365 mg, 1,96 mmol) seguido de NEt<3>(0,54 ml, 3,9 mmol). La reacción se agitó a 0 °C y se dejó calentar lentamente hasta ta durante la noche. La mezcla de reacción se concentróin vacuoy el sólido se purificó luego por cromatografía en columna para dar 8-bromo-4-cloro-N-[(4S)-croman-4-il]quinolin-3-sulfonamida. lCm S (método B): t<R>= 1,25 min, m/z=453 [M+H]<+>. ;;Una mezcla de 8-bromo-4-cloro-N-[(4S)-croman-4-il]quinolin-3-sulfonamida (420 mg, 0,88 mmol), dimetilamina^HCl (144 mg, 1,77 mmol) y DIPEA (0,62 ml, 3,6 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) en un vial de microondas de 5 ml se irradió hasta 100 °C durante 1 hora. La reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para dar 8-bromo-N-[(4S)-croman-4-il]-4-(dimetilamino)quinolin-3-sulfonamida. LCMS (método B): t<R>= 1,26 min, m/z=462 [M+H]<+>. ;;A una mezcla de ácido (3,5-diclorofenil)borónico (158,3 mg, 0,83 mmol), Na<2>CO<3>(192 mg, 1,81 mmol) y complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-Pd(N) CH<2>Cl<2>(38,8 mg, 0,047 mmol) en un vial de microondas de 5 ml se añadió 8-bromo-N-[(4S)-croman-4-il]-4-(dimetilamino)quinolin-3-sulfonamida (383 mg, 0,78 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) seguido de agua (1,5 ml). A continuación, el vial de microondas se selló y se irradió hasta 100 °C durante 1 hora. La reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se pasó a través de una almohadilla de Celite<®>. El Celite<®>se lavó con EtOAc (100 ml). A continuación, los filtrados combinados se concentraronin vacuoy el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título. LCMS (método B): t<R>=1,58 min, m/z=528,1 [M+H]<+>. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 9,15 (s, 1H), 8,50 (d, J= 8,4 Hz, 1 h), 8,29 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1 H), 7,75 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,67 (s, 3 H), 7,12 (m, 2 H), 6,75 (m, 2 H), 4,58 (c, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,18 (m, 2 H), 3,18 (s, 6 H), 1,87 (q, J= 5,8 Hz, 2 H). ;; ;;; (4S)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,7-naftiridin-3-il]cromano-4-carboxamida ;;; ;;; Una solución de ácido 2-cloro-3-fluoro-piridin-4-carboxílico (15,1 g, 84,2 mmol) y cloruro de tionilo (60 ml, 821 mmol) se calentó hasta 80 °C durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar hasta ta y se concentróin vacuopara dar cloruro de 2-cloro-3-fluoro-piridin-4-carbonilo como un residuo que se usó directamente en la siguiente etapa. ;;A una solución en agitación de cloruro de 2-cloro-3-fluoro-piridin-4-carbonilo (17,5 g, 83,9 mmol) en tolueno (210 ml) se añadió NEt3 (14 ml, 99,4 mmol) seguido de 3-(dimetilamino)prop-2-enoato de etilo (14,7 g, 101 mmol). La reacción se calentó hasta 80 °C y se dejó agitar durante 45 min. La reacción se dejó enfriar hasta ta y se filtró a través de Celite® (lavado con EtOAc). El filtrado se concentróin vacuo,y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 2 M ac. (200 ml de cada uno). Las capas se separaron y la capa ac. se extrajo con EtOAc (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>anhidro, se filtraron y concentraronin vacuopara dar 2-(2-cloro-3-fluoro-piridin-4-carbonil)-3-[(4-metoxifenil)metilamino]prop-2-enoato de etilo. LCMS (método B) t<R>=0,86 min, m/z= 301,0 [M+H]<+>. ;;A una solución en agitación de 2-(2-cloro-3-fluoro-piridin-4-carbonil)-3-[(4-metoxifenil)metilamino]prop-2-enoato de etilo (19,37 g, 46,8 mmol) en DMF (90 ml) se añadió K<2>CO<3>(19,3 g, 140 mmol). La reacción se calentó hasta 50 °C y se dejó agitar durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar hasta ta y se concentró a vacío. La mezcla se repartió a continuación entre EtOAc y agua. La capa ac. se extrajo con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con, salmuera, se secaron sobre MgSO<4>anhidro y se filtraron. Las capas orgánicas combinadas se concentraronin vacuoy el residuo se trituró con Et<2>O. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar 8-cloro-1-[(4-metoxifenil)metil]-4-oxo-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo. LCMS (método B) t<R>= 1,02, m/z= 373,0 [M+H]<+>. ;A una solución en agitación de 8-cloro-1-[(4-metoxifenil)metil]-4-oxo-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo (9,00 g, 22,93 mmol) en CH<2>C<h>(115 ml) se añadió anisol (12,5 ml, 114 mmol), seguido de TFA (35 ml, 458,3 mmol). La reacción se dejó agitar a ta durante 1 horas. La reacción se concentróin vacuoy el producto crudo se repartió entre NaHCO<3>sat. ac. y EtOAc (300 ml de cada uno). La suspensión se agitó vigorosamente durante 15 min. El precipitado se aisló por filtración (lavado con agua y luego con EtOAc) para dar 8-cloro-4-hidroxi-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo. LCMS (método B) t<R>= 0,47 min, m/z= 253,0 [M+H]<+>. ;;A una suspensión en agitación de 8-cloro-4-hidroxi-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo (4,76 g, 18,85 mmol) en CH<2>C<h>(190 ml) se añadió cloruro de oxalilo (2,5 ml, 28 mmol), seguido de DMF (73 pl, 0,94 mmol) a 0 °C. La reacción se dejó agitar a ta durante 4 horas. La reacción se inactivó mediante la adición a NaHCO<3>(200 ml), y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con CH<2>C<h>. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>anhidro, se filtraron y concentraronin vacuopara dar 4,8-dicloro-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo. LCMS (método B) t<R>= 1,07 min, m/z= 271,0 [M+H]<+>. ;;A 4,8-dicloro-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo (5,23 g, 18,33 mmol) en THF (18 ml) se añadió dimetilamina en THF (18 ml, 36 mmol, 2 M), formando inmediatamente una solución amarilla con precipitado. La reacción se dejó agitar a ta durante 20 min. Se añadió EtOAc (250 ml) seguido de NaHCO<3>ac. (200 ml). Las capas se separaron y la capa ac. se extrajo con EtOAc (250 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>anhidro, se filtraron y concentraronin vacuopara dar 8-cloro-4-(dimetilamino)-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo. LCMS (método B) t<R>= 0,96 min, m/z= 280,0 [M+H]<+>. ;;A una mezcla de 8-cloro-4-(dimetilamino)-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo (3,00 g, 10,2 mmol), ácido (3,5-diclorofenil)borónico (1,89 g, 9,68 mmol), Na<2>CO<3>(2,12 g, 20,4 mmol) se añadió 1,4-dioxano (50 ml), seguido de agua (17 ml). Se burbujeó gas N<2>a través de la mezcla durante 5 min. A continuación se añadió complejo de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno-Pd(II) CH<2>Cl<2>(380 mg, 0,51 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C durante 90 min. La reacción se enfrió hasta ta y se diluyó con CH<2>C<h>/agua. Las capas se separaron. La capa de CH<2>C<h>se recogió y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (0-40 % de EtOAc:ciclohexano) para dar 8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo. LC<m>S (método B) t<R>= 1,52 min, m/z= 390,0 [M+H]<+>. ;;A una solución de 8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo (4,46 g, 9,71 mmol) en THF (95 ml) y MeOH (32 ml) se añadió hidróxido de litio (712 mg, 29,1 mmol) en agua (32 ml). La reacción se calentó hasta 50 °C y se dejó agitar durante 4 horas. Se concentró la mezcla a presión reducida, se añadió agua y la capa ac. se lavó con EtOAc. La capa ac. se ajustó a pH 4 mediante la adición de HCl 2 M, formando un precipitado amarillo que se aisló por filtración para dar ácido 8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,7-naftiridin-3-carboxílico. Análisis de LCMS (método B) t<R>= 0,78 min, m/z= 362,0 [M+H]<+>. ;;Se colocó una suspensión de ácido 8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,7-naftiridin-3-carboxílico (0,42 g, 0,93 mmol) en DMF (10 ml) bajo atmósfera de N<2>y se trató con NEt<3>(2,9 mmol, 0,4 ml). La solución resultante se trató con azida de difenilfosforilo (0,41 g, 1,5 mmol, 0,325 ml) antes de dejar que se agitara durante 45 min a ta. A continuación, la mezcla de reacción se trató con MeOH (4 ml) y se dejó en agitación durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NaHCO<3>sat. ac. (25 ml) y se extrajo con CH<2>Ch (3x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se filtraron y concentraronin vacuo.El residuo que contenía N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,7-naftiridin-3-il]carbamato de metilo se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. ;;Una solución de N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,7-naftiridin-3-il]carbamato de metilo (1,23 g, 0,932 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se trató con hidróxido de sodio (2 mol/l) en agua (10 ml) y se calentó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta ta, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con CH<2>C<h>(3x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se filtraron y concentraronin vacuo.Los residuos se purificaron por cromatografía en columna (0-25% de EtOAc en ciclohexano) para dar 8-(3,5-diclorofenil)-N,N-dimetil-1,7-naftiridin-3,4-diamina. Análisis de LCMS (método B) t<R>= 1,29 min, m/z= 333,0 [M+H]<+>. ;;Una mezcla de 8-(3,5-diclorofenil)-N,N-dimetil-1,7-naftiridin-3,4-diamina (105 mg, 0,3 mmol) y ácido S-cromano-4carboxílico (0,065 g, 0,35 mmol) se colocó bajo atmósfera de N<2>, se trató con EtOAc (1,5 ml) y se enfrió sobre hielo. A continuación, la mezcla de reacción se trató con piridina (0,075 ml, 0,918 mmol) y T<3>P (50 % en peso en EtOAc; 0,608 mmol, 0,365 ml) antes de dejar en agitación durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con CH<2>Ch (3x15 ml). Las capas orgánicas combinadas se filtraron y concentraronin vacuo.Los residuos se disolvieron en MeOH, se filtraron y purificaron por HPLC prep ((Phenomenex Gemini 5 Micron 30x100 mm C-18) (acetonitrilo y agua ajustado a aproximadamente pH 9 con solución de hidróxido de amonio concentrado [0,5 ml de hidróxido de amonio concentrado por 2,5 l de agua], del 30 % al 100 % de CH<3>CN durante 9 min a 60 ml/min) para dar el compuesto del título. Análisis de LCMS (método B) t<R>= 1,47 min, m/z= 493,0 [M+H]<+>.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 8 [ppm]: 10,15 (s, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 8,63 (d, J= 5,6 Hz, 1 H), 8,09 (d, J= 2 Hz, 2 H), 8,00 (d, J= 2,8 Hz, 1 H), 7,72 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,27 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 6,82 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 4,2 (m, 1 H), 4,08 (t, J = 6 Hz, 1 H), 3,04 (s, 6 H), 2,25 (m, 2 H). ;; ;;; Ejemplo 5.1 ;;(4S)-N-[4-(3,5-Diclorofenil)-8-(dimetilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il]cromano-4-carboxamida ; ;;; A una suspensión de 6-hidroxipirimidin-4-carboxilato de etilo (5,04 g, 28,7 mmol) en DMF (25 ml, 323 mmol) bajo atmósfera de N<2>se añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína (3,48 g, 17,3 mmol). La mezcla se agitó toda la noche a ta. La reacción se repartió entre agua (200 ml) y EtOAc (100 ml). La capa ac. se separó y se extrajo con EtOAc (2x75 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronin vacuo.LCMS (método B) t<R>= 0,54 min, m/z=203,0 [M+H]<+>. ;;A una suspensión de 5-cloro-6-hidroxi-pirimidin-4-carboxilato de etilo (8,74 g, 28,1 mmol) en CH<3>CN (100 ml) a ta bajo atmósfera de N<2>se añadió DIPEA (6,4 ml, 36 mmol) y luego oxibromuro de fósforo (9,44 g, 31,28 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta. La reacción se diluyó con CH<2>C<h>(100 ml) y se vertió lentamente en agua (100 ml). A continuación, la mezcla se extrajo con CH<2>C<h>(3x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronin vacuo.El aceite se purificó por cromatografía en columna (0-10 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 6-bromo-5-cloro-pirimidin-4-carboxilato de etilo. LCMS (método B) t<R>= 0,98 min, m/z= 265,0 [M+H]<+>. ;;A una solución agitada de 6-bromo-5-cloro-pirimidin-4-carboxilato de etilo (4,31 g, 14,9 mmol) y ácido (3,5-diclorofenil)borónico (2,71 g, 14,20 mmol) en 1,4-dioxano (55 ml) bajo atmósfera de N<2>se añadió K<2>CO<3>(8,69 g, 62,87 mmol) seguido de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (732 mg, 0,63 mmol). La reacción se desgasificó y se puso bao atmósfera de N<2>, luego se calentó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y se pasó a través de Celite<®>. Los filtrados orgánicos combinados se concentraronin vacuo.El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-20 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 5-cloro-6-(3,5-diclorofenil)pirimidin-4-carboxilato de etilo. LCMS (método A) t<R>= 1,43 min, m/z= 331,0 [M+H]<+>. ;;A una mezcla de 5-cloro-6-(3,5-diclorofenil)pirimidin-4-carboxilato de etilo (2,90 g, 8,75 mmol) en THF (85 ml) y agua (30 ml) a ta bajo atmósfera de N<2>se añadió hidróxido de litio (624,4 mg, 25,55 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 50 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta ta, luego se concentróin vacuopara eliminar el THF. La solución resultante se diluyó con agua (50 ml) y luego se acidificó con HCl 2 M hasta que el pH = 1, haciendo que un sólido precipite. El precipitado se filtró y se lavó con agua (25 ml). A continuación, el precipitado se secóin vacuoa 50 °C para dar ácido 5-cloro-6-(3,5-diclorofenil)pirimidin-4-carboxílico. LCMS (método A) t<R>= 0,72 min, m/z= 303,0 [M+H]<+>. ;;Una suspensión de ácido 5-cloro-6-(3,5-diclorofenil)pirimidin-4-carboxílico (2,49 g, 7,82 mmol) en cloruro de tionilo (30 ml, 411 mmol) se calentó hasta 80 °C bajo atmósfera de N<2>. Se añadió DMF (0,5 ml, 6 mmol) y la reacción se disolvió por completo. Después, la reacción se concentróin vacuo.El residuo se recogió en tolueno (20 ml) y se destiló azotrópicamente (3 x) para dar cloruro de 5-cloro-6-(3,5-diclorofenil)pirimidin-4-carbonilo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ;;A una solución de cloruro de 5-cloro-6-(3,5-diclorofenil)pirimidin-4-carbonilo (2,65 g, 7,82 mmol) en tolueno (20 ml) a ta bajo atmósfera de N<2>se añadió NEt<3>(2 ml, 14 mmol) seguido de 3-(dimetilamino)prop-2-enoato de etilo (1,4 ml, 9,7 mmol). La reacción se agitó a ta bajo atmósfera de N<2>. La reacción se diluyó con EtOAc (125 ml), se filtró a través de Celite<®>. El Celite<®>se lavó con EtOAc (125 ml). Los filtrados orgánicos combinados se concentraronin vacuo.Los residuos se recogieron en EtOAc (250 ml) y HCl 2 M (ac., 100 ml). La capa ac. se separó y se extrajo con EtOAc (125 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y concentraronin vacuopara dar 2-[5-cloro-6-(3,5-diclorofenil)pirimidin-4-carbonil]-3-(dimetilamino)prop-2-enoato de etilo. LCMS (método A) t<R>= 1,24 min, m/z= 428,0 [M+H]<+>. ;;Se añadió 4-metoxibencilamina (1,20 ml, 9,09 mmol) a una solución de 2-[5-cloro-6-(3,5-diclorofenil)pirimidin-4-carbonil]-3-(dimetilamino)prop-2-enoato de etilo (3,59 g, 6,29 mmol) en éter dietílico (25 ml) y EtOH (6 ml) a ta bajo atmósfera de N<2>durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con C ^ C<h>(4x75 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronin vacuopara dar 2-[5-cloro-6-(3,5-diclorofenil)pirimidin-4-carbonil]-3-[(4-metoxifenil)metilamino]prop-2-enoato de etilo que se tomó sin purificación adicional. LCMS (método A) t<R>= 1,49 min, m/z= 520,0 [M+H]<+>. ;;A una solución de 2-[5-cloro-6-(3,5-diclorofenil)pirimidin-4-carbonil]-3-[(4-metoxifenil)metilamino]prop-2-enoato de etilo (4,4 g, 5,66 mmol) en DMF (15 ml, 194 mmol) a ta bajo atmósfera de N<2>se añadió K<2>CO<3>(2,37 g, 17,1 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 90 °C durante 24 horas. La reacción se enfrió hasta ta, luego se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con CH<2>CI<2>(3x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronin vacuo.El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-5 % de MeOH en CH<2>C<h>) para dar 4-(3,5-diclorofenil)-5-[(4-metoxifenil)metil]-8-oxo-pirido[3,2-d]pirimidin-7- carboxilato de etilo. LCMS (método A) t<R>= 1,17 min, m/z= 484,0 [M+H]<+>. ;;A una solución de 4-(3,5-diclorofenil)-5-[(4-metoxifenil)metil]-8-oxo-pirido[3,2-d]pirimidin-7-carboxilato de etilo (1,89 g, 3,70 mmol) en CH<2>C<h>(75 ml) y DMF (0,5 ml, 6 mmol) a ta bajo atmósfera de N<2>se añadió lentamente cloruro de oxalilo (2 ml, 23,1 mmol). La reacción se calentó a reflujo a 60 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta ta, luego se inactivó mediante la adición de NaHCO<3>sat. ac. (200 ml) y se extrajo con CH<2>C<h>(3x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se combinaron y concentraronin vacuopara dar 8-cloro-4-(3,5-diclorofenil)pirido[3,2-d]pirimidin-7-carboxilato de etilo. LCMS (método A) t<R>= 1,52 min, m/z= 382,0 [M+H]<+>. ;;A una suspensión de 8-cloro-4-(3,5-diclorofenil)pirido[3,2-d]pirimidin-7-carboxilato de etilo (1,04 g, 1,93 mmol) en THF (10 ml) a ta bajo atmósfera de N<2>se añadió dimetilamina en THF (2 ml, 4 mmol, 2 M). La reacción se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla se vertió en NaHCO<3>sat. ac. (50 ml) y se extrajo con CH<2>C<h>(3x25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y concentraronin vacuo.El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-15% de EtOAc en ciclohexano) para dar 4-(3,5-diclorofenil)-8-(dimetilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-carboxilato de etilo. LCMS (método B) t<R>=1,58 min, m/z= 391,0 [M+H]<+>. A una mezcla de 4-(3,5-diclorofenil)-8-(dimetilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-carboxilato de etilo (571 mg, 1,34 mmol) en 1,4-dioxano (14 ml) y agua (4,5 ml) a ta bajo atmósfera de N<2>se añadió hidróxido de litio (107 mg, 4,375 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 80 °C durante 4 horas. La reacción se concentróin vacuopara eliminar el dioxano. El residuo se recogió en agua (20 ml) y se acidificó con HCl 2 M (ac., 2,2 ml). El precipitado amarillo resultante se separó por filtración y se lavó con agua (20 ml). A continuación, el sólido amarillo se secóin vacuoa 60 °C para dar ácido 4-(3,5-diclorofenil)-8- (dimetilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-carboxílico. LCMS (método B) t<R>=0,78 min, m/z= 363 [M+H]<+>. ;;A una solución de ácido 4-(3,5-diclorofenil)-8-(dimetilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-carboxílico (209 mg, 0,52 mmol) en DMF (5,2 ml) a ta bajo atmósfera de N<2>se añadió NEt<3>(0,22 ml, 1,6 mmol) seguido de azida de difenilfosforilo (0,17 ml, 0,79 mmol). Después de 2 horas a ta, se añadió MeOH anhidro (2,1 ml, 52 mmol) y la reacción se dejó en agitación a ta durante la noche bajo atmósfera de N<2>. ;;La reacción se inactivó mediante la adición de NaHCO<3>sat. ac. (25 ml) y luego se extrajo con CH<2>C<h>(3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronin vacuopara dar N-[4-(3,5-diclorofenil)-8-(dimetilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il]carbamato de metilo. LCMS (método B) t<R>=1,47min, m/z=392 [M+H]<+>. ;;Una solución de N-[4-(3,5-diclorofenil)-8-(dimetilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il]carbamato de metilo (0,517 mmol, 0,517 mmol) en 1,4-dioxano (5,2 ml) a ta bajo atmósfera de N<2>se trató con hidróxido de sodio (ac., 2 M). A continuación, la mezcla se calentó hasta 100 °C. La reacción se enfrió hasta ta, se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronin vacuo.El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-25 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 4-(3,5-diclorofenil)-N,N-dimetil-pirido[3,2-d]pirimidin-7,8-diamina. LCMS (método B) t<R>= 1,41 min, m/z=334,0 [M+H]<+>. ;;Una suspensión de 4-(3,5-diclorofenil)-N,N-dimetil-pirido[3,2-d]pirimidin-7,8-diamina (114 mg, 0,32 mmol) y ácido (4S)-cromano-4-carboxílico (69,4 mg, 0,39 mmol) en EtOAc (5 ml) se enfrío bajo atmósfera de N<2>hasta 0 °C con un baño de hielo. A continuación, se añadió piridina (0,08 ml, 1 mmol) a la reacción a 0 °C seguido de T<3>P (50 % en peso en EtOAc; 0,39 ml, 0,65 mmol). La reacción se dejó calentar lentamente hasta ta y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(3x25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronin vacuo.El aceite se purificó por cromatografía en columna (0 15 % de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título. LCMS (método B) t<R>= 1,61 min, m/z= 494,0 [M+H]<+>. ;<1>H RMN (400 MHz, DMSO) 8 [ppm] 10,15 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 8,29 (d, J= 1,6 Hz, 2 H), 7,84 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,27 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,91 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 9,82 (d, J= 8 Hz, 1 H), 4,33-4,41 (m, 1 H), 4,16-4,24 (m, 1 H), 4,11 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,17 (s, 6 H), 2,17-2,27 (m, 2 H). ;;Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga mediante la metodología del Ejemplo 5.1: ; ;;; Ejemplo 6.1 ;;(4R)-N-[8-(3,5-didorofenil)-4-(dimetilamino)-1,5-naftiridin-3-il]cromano-4-carboxamida ;;; ;;; Se añadió cloruro de tionilo (15 ml, 205 mmol) a ácido 3,4-didoropiridin-2-carboxílico (3,96 g, 20,6 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C durante 1 hora. La reacción se dejó enfriar hasta ta y se concentróin vacuopara dar cloruro de 3,4-dicloropiridin-2-carbonilo que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. ;;A una solución de cloruro de 3,4-dicloropiridin-2-carbonilo (20,6 mmol, 4,76 g) en tolueno (50 ml) se añadió NEt3 (3,5 ml, 2,5 g) seguido de 3-(dimetilamino)prop-2-enoato de etilo (3,6 ml, 25 mmol). La reacción se agitó a ta durante una noche. La reacción se filtró a través de Celite® (lavado con EtOAc). El filtrado se concentróin vacuo,y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 1 M ac. (100 ml de cada uno). Las capas se separaron y la capa ac. se extrajo con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraroninvacuopara dar 2-(3,4-dicloropiridin-2-carbonil)-3-(dimetilamino)prop-2-enoato de etilo. LCMS (método B) tR= 0,88 min, m/z= 317,0 [M+H]+. ;;A una solución en agitación de 2-(3,4-dicloropiridin-2-carbonil)-3-(dimetilamino)prop-2-enoato de etilo (5,58 g, 12,7 mmol) en éter dietílico (50 ml) y EtOH (12 ml) se añadió 4-metoxibencilamina (1,9 ml, 14 mmol). La reacción se dejó en agitación a ta durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml). Las capas se separaron y la capa ac. se extrajo con CH2Ch (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraronin vacuopara dar 2-(3,4-dicloropiridin-2-carbonil)-3-[(4-metoxifenil)metilamino]prop-2-enoato de etilo. ;;Se disolvió 2-(3,4-dicloropiridin-2-carbonil)-3-[(4-metoxifenil)metilamino]prop-2-enoato de etilo (5,92 g, 9,40 mmol) en DMF (24 ml). Se añadió K2CO3 (4,00 g, 28,9 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 6 horas. La reacción se enfrió hasta ta. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (250 ml) y se diluyó con CH2Ch (100 ml). Las capas se separaron y la capa ac. se extrajo con CH2Ch (2x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de Celite® y luego se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraronin vacuo.El material en bruto se purificó por cromatografía (0-6 % de MeOH en CH2Ch) para dar 8-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)metil]-4-oxo-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo. ;;Se disolvió 8-hidroxi-1-[(4-metoxifenil)metil]-4-oxo-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (840 mg, 1,09 mmol) en CH2Ch (11 ml) y DMF (0,05 ml). A esta mezcla, se añadió cloruro de oxalilo (0,48 ml, 5,5 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió y se inactivó mediante la adición de solución sat. ac. de NaHCO3 (50 ml). Las capas se separaron y la capa ac. se extrajo con CH2Ch (2x25 ml). Las capas orgánicas combinadas se redujeronin vacuopara dar 4,8-dicloro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo. ;;Se disolvió 4,8-dicloro-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (950 mg, 2,21 mmol) en THF (5 ml). A esta solución, se añadió gota a gota dimetilamina en THF (1,1 ml, 2,2 mmol, 2 M) y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía (20-50 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 8-cloro-4-(dimetilamino)-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo. LCMS (método B) tR= 1,07 min, m/z= 280,0 [M+H]<+>. ;;Se disolvió 8-doro-4-(dimetilamino)-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (315 mg, 0,93 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y agua (1 ml). A esta mezcla, se añadió 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (40 mg, 0,048 mmol), seguido de la adición de ácido (3,5-diclorofenil)borónico (215 mg, 1,13 mmol) y Na<2>¿O<3>(300 mg, 2,83 mmol). La mezcla se sometió a irradiación con microondas durante 1 hora a 100 °C. La mezcla de reacción en bruto se redujo hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna (5-40 % de EtOAc en ciclohexano) para dar 8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo. LCMS (método B) t<R>= 1,56 min, m/z= 390,0 [M+H]<+>. ;A una solución en agitación de 8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo (272 mg, 0,65 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió hidróxido de litio (32 mg, 1,34 mmol) en agua (2 ml). La reacción se calentó hasta 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). El pH se ajustó a pH= 4 con HCl 2 M. Las capas se separaron y la capa ac. se extrajo con EtOAc (2x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se redujeronin vacuopara dar ácido 8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,5-naftiridin-3-carboxílico. LCMS (método B) t<R>= 0,82 min, m/z= 362,0 [M+H]<+>. A una solución de ácido 8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,5-naftiridin-3-carboxílico (282 mg, 0,71 mmol) en DMF (7 ml) a ta bajo atmósfera de N<2>se añadió NEt<3>(3equiv., 2,12 mmol) seguido de azida de difenilfosforilo (230 pl, 1,06 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a ta. Se añadió MeOH anhidro (2,90 ml) y la reacción se dejó en agitación a ta durante la noche bajo atmósfera de N<2>. La reacción se detuvo mediante la adición de NaHCO<3>sat. ac. (25 ml). La capa orgánica se separó y se extrajo con CH<2>Cl<2>(3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronin vacuopara dar N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,5-naftiridin-3-il]carbamato de metilo. LCMS (método B) t<R>= 1,43 min, m/z = 391 [M+H]+. ;;Una solución de N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,5-naftiridin-3-il]carbamato de metilo (0,71 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) a ta bajo atmósfera de N<2>se trató con hidróxido de sodio en agua (10,6 ml, 21,2 mmol, 2 M). La mezcla se calentó hasta 100 °C durante 90 min. La reacción se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con CH<2>C<h>(3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronin vacuo.El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 5-10 % en ciclohexano) para dar 8-(3,5-diclorofenil)-N4,N4-dimetil-1,5-naftiridin-3,4-diamina. LCMS (método B) t<R>= 1,41 min, m/z=333 [M+H]<+>. ;;Una solución de 8-(3,5-diclorofenil)-N4,N4-dimetil-1,5-naftiridin-3,4-diamina (93,7 mg, 0,28 mmol) y ácido (S)-cromano-4-carboxílico (65,7 mg, 0,35 mmol) en EtOAc (4 ml) bajo atmósfera de N<2>se enfrió hasta 0 °C con un baño de hielo. Se añadió piridina (0,07 ml, 0,9 mmol) a la reacción a 0 °C seguido de T<3>P (50 % en peso en EtOAc; 0,34 ml, 0,57 mmol). La reacción se dejó calentar lentamente hasta ta y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con CH<2>Ch (3x15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraronin vacuo.El residuo se purificó por cromatografía en columna (5-15 % de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título. LCMS (método B) t<R>= 1,61 min, m/z= 493 [M+H]<+>.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]: 9,97 (s, 1 H), 8,92 (d, J= 4 Hz, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 7,74 (m, 4 H), 7,28 (d, J= 7,6 Hz. 1 H), 7,17 (td, J= 1,6, 8,4 Hz), 1 H), 6,91 (td, J= 1,2, 7,2 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 1,2, 8 Hz, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 4,10 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,12 (s, 6 H), 2,26 (m, 2 H). ;; ; continuación ;; ;;; Ejemplo 7.1 ;;1-[(4S)-Croman-4-il]-3-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]urea ;;; ;;; A una solución agitada de 8-bromoquinolin-4-ol (2,0 g, 8,82 mmol) en ácido propiónico (20 ml, 265 mmol) a 100 °C se añadió ácido nítrico (1 ml, 16 mmol) lentamente durante 5 min. ;;La reacción se calentó a 125 °C y se dejó en agitación durante 45 min. A continuación, la reacción se dejó enfriar hasta ta, haciendo que el producto precipite. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua (3x10 ml), iPrOH (10 ml), isohexano (10 ml) y luego se secó en el horno de vacío durante 1 hora para dar 8-bromo-3-nitro-quinolin-4-ol. LCMS (método B): tR = 0,54 min, m/z= 269 [M+H]+. ;;A una solución de 8-bromo-3-nitro-quinolin-4-ol (1,52 g, 5,37 mmol) se añadió POCh (10 ml, 107 mmol). La suspensión se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta ta y se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción se concentróin vacuo(azeotropía con tolueno) para dar 8-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ;;A una solución de 8-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (2,32 g, 5,38 mmol) en THF (30 ml) se añadió lentamente dimetilamina (2 M en THF, 7 ml, 14 mmol). La reacción se dejó agitar a ta durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3 sat. ac. (50 ml de cada uno). Se añadió salmuera (50 ml). Las capas se separaron y la capa ac. se extrajo con EtOAc (2x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraronin vacuopara dar 8-bromo-N,N-dimetil-3-nitro-quinolin-4-amina. LCMS (método B): tR = 1,13 min, m/z= 296 [M+H]+. ;;A una solución de 8-bromo-N,N-dimetil-3-nitro-quinolin-4-amina (505 mg, 1,62 mmol), se añadió ácido (3,5-diclorofenil)borónico (314 mg, 1,61 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (92 mg, 0,08 mmol) y Na2CO3 (351 mg, 3,28 mmol). El vial se cerró herméticamente, a continuación se evacuó y se cargó de nuevo con atmósfera de N2 tres veces. Se añadió 1,4-dioxano (9 ml), seguido de agua (3 ml) y la reacción se calentó hasta 100 °C en el microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3 sat. ac. (50 ml de cada uno). Las capas se separaron y la capa ac. se extrajo con EtOAc (2x25 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraronin vacuo,a continuación se purificaron por cromatografía en columna para dar 8-(3,5-diclorofenil)-N,N-dimetil-3-nitro-quinolin-4-amina. LCMS (método B): tR = 1,57 min, m/z= 362 [M+H]+. A una suspensión agitada de 8-(3,5-diclorofenil)-N,N-dimetil-3-nitro-quinolin-4-amina (401 mg, 1,05 mmol) en THF (5 ml), EtOH (5 ml) y agua (2,5 ml) se añadió hierro (184 mg, 3,23 mmol) y NH4Cl (168 mg, 3,13 mmol). La reacción se calentó hasta 75 °C y se dejó agitar durante 45 min. La reacción se dejó enfriar hasta ta, a continuación se subdividió entre NaHCO3 sat. ac. y EtOAc (25 ml de cada uno). ;La mezcla se filtró a través de Celite® (lavado con EtOAc) y se separaron las capas del filtrado. La capa ac. se extrajo con EtOAc (2x25 ml) y las capas orgánicas combinadas se concentraronin vacuoantes de purificarse por cromatografía en columna para dar 8-(3,5-diclorofenil)-N4,N4-dimetil-quinolin-3,4-diamina. LCMS (método B): tR = 1,48 min, m/z= 363,2 [M+H]+. ;;A una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (94 mg, 0,45 mmol) en THF (2 ml) a 0 °C bajo atmósfera de N2 se añadió gota a gota 8-(3,5-diclorofenil)-N4,N4-dimetil-quinolin-3,4-diamina (151 mg, 0,43 mmol) en THF (2,5 ml) durante 2 min. La reacción se dejó en agitación a 0 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió HCl de (4S)-cromano-4-amina(90 mg, 0,47 mmol) y NEt3 (179 pl, 1,27 mmol). La reacción se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se repartió entre NaHCO3 sat. ac. y CH2Ch (20 ml de cada uno). Las capas se separaron y la capa ac. se extrajo con CH2Ch (2x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se filtraron y concentraronin vacuo.El residuo se purificó por cromatografía en columna. LCMS (método B) tR= 1,49 min, m/z= 507 [M H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 [ppm]: 9,51 (s, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 7,56 (m, 4 H), 7,38 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 7,18 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,83 (d, J= 8 Hz, 1 H), 5,12 (c, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,94 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 4,2 (m, 2 H), 3,06 (s, 6 H), 2,23 (m, 2 H). ;;Ejemplos 8.1 y 8.2 ;;(4S y 4R)-N-[5-(3,5-Diclorofenil)-1-(dimetilamino)-2-naftil]cromano-4-carboxamida ;;; ;;; A una solución agitada de 1-bromo-5-nitronaftaleno (6,0 g, 23,90 mmol) y ácido 3,5-diclorofenilborónico (4 g, 21,05 mmol) en 1,4-dioxano (80 ml)-agua (26 ml) se añadió Na<2>CO<3>(5,06 g, 47,73 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó usando N<2>durante 10 min. Después de añadir Pd(dppf)Ch (0,87 g, 1,19 mmol), la mezcla de reacción resultante se agitó durante 45 min a 80 °C. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraronin vacuo.El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 50 % en éter para obtener 1-(3,5-diclorofenil)-5-nitronaftaleno. ;;A una solución agitada de 1-(3,5-diclorofenil)-5-nitronaftaleno (5 g, 15,77 mmol) y NH<4>Cl (2,6 g, 48,88 mmol) en THF (70 ml), EtOH (70 ml) y agua (35 ml) se añadió polvo de hierro (2,6 g, 47,31 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 horas a 75 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite<®>y se lavó con EtOH (30 ml). El filtrado se concentró, luego se inactivó con solución sat. ac. de NaHCO<3>(30 ml) y se extrajo con EtOAc (3x40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraronin vacuo.El compuesto en bruto se trituró con Et<2>O y pentano (1:1) para obtener 5-(3,5-diclorofenil)naftalen-1-amina. ;A una solución agitada de 5-(3,5-diclorofenil)naftalen-1-amina (3,3 g, 11,49 mmol) en DMF (10 ml) se añadió NBS (2,04 g, 11,49 mmol) a -5 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo solución sat. ac. de NaHCO<3>(20 ml) y se extrajo con CH<2>C<h>(2x30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó mediante columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 30 % en éter para obtener 2-bromo-5-(3,5-diclorofenil)naftalen-1-amina. LCMS (método D) t<R>= 2,69 min, m/z= 368,05 [M+H]<+>. ;;Se agitó una solución agitada de 2-bromo-5-(3,5-diclorofenil)naftalen-1-amina (1,6 g, 4,38 mmol) en solución de formaldehído (37 % en agua, 15 ml) y ácido fórmico (15 ml) durante 1 hora a 100 °C. La reacción se inactivó añadiendo solución sat. ac. de NaHCO<3>(2x20 ml) a 0 °C y se extrajo con CH<2>Cl<2>(3x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 30 % en Et<2>O para obtener 2-bromo-5-(3,5-diclorofenil)-N,N-dimetilnaftalen-1-amina. LCMS (método D) t<R>= 3,76 min, m/z= 394,09 [M+H]<+>. A una solución agitada de 2-bromo-5-(3,5-diclorofenil)-N,N-dimetilnaftalen-1-amina (1,2 g, 3,06 mmol) en tolueno (25 ml) se añadió carbamato de terc-butilo (537 mg, 4,59 mmol), carbonato de cesio (5,23 g, 9,18 mmol) y se desgasificó usando N<2>durante 10 min. Se añadieron secuencialmente Pd<2>(dba)<3>(0,248 g, 0,15 mmol) y Xantphos (0,162 g, 0,15 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 horas a 110 °C. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 50 % en éter para obtener (5-(3,5-diclorofenil)-1-(dimetilamino)naftalen-2-il)carbamato de terc-butilo. LCMS (método D) tR= 3,06 min, m/z= 431 [M+H]+. ;;A una solución agitada de (5-(3,5-diclorofenil)-1-(dimetilamino)naftalen-2-il)-carbamato de terc-butilo (0,56 g, 1,30 mmol) en EtOH (5 ml), se añadió HCl 5 M en EtOH (5 ml) a ta y se agitó durante 16 horas a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta y luego se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó triturando con éter dietílico y pentano (1:1). LCMS (método D) tR= 2,7 min; m/z= 331,21 [M+H]+. ;;A una solución agitada de HCl de 5-(3,5-diclorofenil)-N1,N1-dimetilnaftalen-1,2-diamina(0,44 g, 1,34 mmol), se añadió ácido (S)-cromano-4-carboxílico (0,2 g, 1,12 mmol) en CH2Ch (2 ml) y DIPEA (0,6 ml, 3,37 mmol) y T3P (50 % en peso en EtOAc, 0,5 ml, 1,68 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 24 horas a 50 °C. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo agua (5 ml) y se extrajo con CH2Ch (3x10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por SFC: Chiralpak IC (30 x 250 mm), 5|j % de CO2: 65 % Co disolvente: 35 % (MeOH) Flujo total: 100 g/min Contrapresión: 100 bar Temperatura: 35 °C UV: 260 nm) para dar los compuestos del título. LCMS (método D) tR= 3,83; m/z= 491,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 [ppm]: 9,63 (s, 1 H), 8,26 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 8,02 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,72 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,49-7,59 (m, 4 H), 7,33-7,38 (m, 2 H), 7,26 (td, J = 1,2, 8 Hz, 1 H), 6,99 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,88 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 4,05-4,25 (m, 3 H), 2,79 (s, 6 H), 2,33-2,37 (m, 1 H), 2,07-2,18 (m, 1 H). ;;Detalles experimentales para compuestos en las tablas: ;; ; continuación ;; ;;; Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o control, en particular de helmintos, en el que los nematodos y trematodos endoparásitos pueden ser la causa de enfermedades graves de los mamíferos y las aves de corral. Los nematodos típicos de esta indicación son:Filariidae, Setariidae, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostercagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, ToxascarisyParascaris.Los trematodos incluyen, en particular, la familia deFasciolideae,especialmenteFasciola hepatica.;;Ciertos parásitos de la especieNematodirus, CooperiayOesophagostonuminfestan el tracto intestinal del animal hospedador, mientras que otros de la especieHaemonchusyOstertagiason parásitos en el estómago y los de la especieDictyocaulusson parásitos en el tejido pulmonar. Los parásitos de las familias y pueden encontrarse en el tejido celular interno y en los órganos,por ejemploel corazón, los vasos sanguíneos, los vasos linfáticos y el tejido subcutáneo. Un parásito particularmente notable es el gusano del corazón del perro,Dirofilaria iminitis.;Los parásitos que pueden tratarse y/o controlarse con los compuestos de fórmula (I) también incluyen los de la clase deCestoda(tenias),por ejemplolas familiasMesocestoidae,especialmente del géneroMesocestoides,en particularM. lineatus; Dipylidiidae,especialmenteDipylidium caninum, Joyeuxiellaspp., en particularJoyeuxiella pasquali,yDiplopylidiumspp., yTaeniidae,especialmenteTaenia pisformis, Taenia cervi, Taenia ovis, Taeneia hydatigena, Taenia multiceps, Taenia taeniaeformis, Taenia serialisyEchinococcusspp., más particularmenteTaneia hydatigena, Taenia ovis, Taenia multiceps, Taenia serialis; Echinococcus granulosusyEchinococcus multilocularis.;;Además, los compuestos de fórmula (I) son adecuados para el tratamiento y/o el control de parásitos patógenos humanos. De estos, los representantes típicos que aparecen en el tracto digestivo son los del géneroAncylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, TrichurisyEnterobius.Los compuestos de la presente invención también son contra parásitos del géneroWuchereria, Brugia, OnchocercayLoade la familia deDracunculusy parásitos del géneroStrongyloidesyTrichinella,que infectan el tracto gastrointestinal en particular. ;;Un parásito particular a tratar y/o controlar con los compuestos de la invención es el gusano del corazón(Dirofilaria immitis).Los sujetos particulares para tal tratamiento son perros y gatos. ;;Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o en forma de una composición. En la práctica, los compuestos de la invención se administran habitualmente en forma de composiciones, es decir, en mezcla con al menos un excipiente aceptable. La proporción y la naturaleza de cualquier excipiente aceptable están determinadas por las propiedades del compuesto seleccionado de la invención, la vía de administración elegida y la práctica estándar como en los campos veterinario y farmacéutico. ;;En una realización, la presente invención proporciona composiciones que comprenden: un compuesto de la invención y al menos un excipiente aceptable. ;;Al efectuar tal tratamiento y/o control, un compuesto de la invención se puede administrar en cualquier forma y vía que haga que el compuesto sea biodisponible. Los compuestos de la invención pueden administrarse por una variedad de vías, incluyendo vía oral, en particular mediante comprimidos y cápsulas. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vías parenterales, más particularmente por inhalación, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía intravenosa, por vía intraarterial, por vía transdérmica, por vía intranasal, por vía rectal, por vía vaginal, por vía ocular, por vía tópica, por vía sublingual y por vía bucal, por vía intraperitoneal, por vía intraadiposa, por vía intratecal y mediante administración local, por ejemplo, mediante catéter o endoprótesis. Un experto en la técnica puede seleccionar fácilmente la forma y vía de administración apropiadas dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o la afección a tratar, la etapa del trastorno o afección, y otras circunstancias relevantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse al sujeto, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, obleas, papeles, pastillas para chupar, obleas, elixires, ungüentos, parches transdérmicos, aerosoles, inhalantes, supositorios, macerados, soluciones y suspensiones. ;;El término "excipiente aceptable" se refiere a los que se usan habitualmente en la preparación de composiciones veterinarias y farmacéuticas y deben ser puros y no tóxicos en las cantidades usadas. Generalmente, son un material sólido, semisólido o líquido que en el agregado puede servir como vehículo o medio para el principio activo. Algunos ejemplos de excipientes aceptables se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences y en el Handbook of Pharmaceutical Excipients e incluyen diluyentes, vehículos, portadores, bases de ungüentos, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, bases de gel, matrices de liberación sostenida, agentes estabilizantes, conservantes, disolventes, agentes de suspensión, tampones, emulsionantes, tintes, propulsores, agentes de recubrimiento y otros. ;;En una realización, la composición se adapta para la administración oral, tal como un comprimido o una cápsula o una formulación líquida, por ejemplo, una solución o suspensión, adaptada para administración oral. En una realización, la composición se adapta para la administración oral, tal como una formulación masticable, adaptada para administración oral. En otra realización más, la composición es una formulación líquida o semisólida, por ejemplo, una solución o suspensión o una pasta, adaptada para la administración parenteral. ;;Las composiciones particulares para su uso en sujetos en el tratamiento y/o control de nematodos/helmintos comprenden soluciones; emulsiones que incluyen emulsiones clásicas, microemulsiones y composiciones autoemulsionantes, que son composiciones sin agua orgánicas, preferentemente aceitosas, que forman emulsiones, junto con fluidos corporales, tras la adición al cuerpo del sujeto; suspensiones (drenajes); formulaciones de vertido; aditivos alimentarios; polvos; comprimidos que incluyen comprimidos efervescentes; bolos; cápsulas que incluyen microcápsulas; y golosinas masticables. En particular, las formas de la composición son comprimidos, cápsulas, aditivos alimentarios o golosinas masticables. ;;Las composiciones de la presente invención se preparan de una manera bien conocida en la técnica veterinaria y farmacéutica e incluyen al menos uno de los compuestos de la invención como principio activo. La cantidad de un compuesto de la presente invención puede variar dependiendo de su forma particular y puede estar convenientemente entre el 1 % y aproximadamente el 50 % del peso de la forma de dosis unitaria. Las presentes composiciones farmacéuticas se formulan preferentemente en una forma de dosis unitaria, conteniendo típicamente cada dosis de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg de un compuesto de la invención. Se pueden tomar una o más formas de dosis unitaria para afectar la dosificación de tratamiento. También se describe en el presente documento, pero no está abarcado por las reivindicaciones, un método para tratar parásitos, que comprende: administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, comprendiendo opcionalmente el método además una cantidad eficaz de al menos un compuesto activo adicional. ;;También se describe en el presente documento, pero no está abarcado por las reivindicaciones, un método para controlar parásitos, que comprende: administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, comprendiendo opcionalmente el método además una cantidad eficaz de al menos un compuesto activo adicional. ;;También se describe en el presente documento, pero no está abarcado por las reivindicaciones, un método para tratar o controlar parásitos, que comprende: poner en contacto el entorno de un sujeto con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, comprendiendo opcionalmente el método además una cantidad eficaz de al menos un compuesto activo adicional. ;;Por lo tanto, la invención proporciona compuestos de la invención para su uso como medicamento, incluyendo para la fabricación de un medicamento. En una realización, la invención proporciona la fabricación de un medicamento que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para tratar parásitos. En una realización, la invención proporciona la fabricación de un medicamento que comprende un compuesto de la invención o una sal del mismo para controlar parásitos. ;;Los términos "tratando", "tratar", "tratado" o "tratamiento", incluyen sin limitación restringir, ralentizar, parar, reducir, mejorar, revertir la progresión o gravedad de un síntoma existente, o prevenir un trastorno, afección o enfermedad. Por ejemplo, una infección por gusano del corazón adulto se trataría administrando un compuesto de la invención. Un tratamiento puede aplicarse o administrarse terapéuticamente. ;;Los términos "controlar", "que controla" o "controlado" se refiere a que incluye, sin limitación, disminuir, reducir o mejorar el riesgo de un síntoma, trastorno, afección o enfermedad y proteger un animal de un síntoma, trastorno, afección o enfermedad. El control puede referirse a la administración terapéutica, profiláctica o preventiva. Se entiende bien que una infección por larvas o gusano del corazón inmaduro puede ser asintomática y que la infección por parásitos maduros es sintomática y/o debilitante, Por lo tanto, por ejemplo, una infección por gusano del corazón se controlaría actuando sobre las larvas o el parásito inmaduro evitando que la infección progrese a una infección por parásitos maduros. ;;Por lo tanto, la invención se refiere a compuestos de la invención para su uso en el tratamiento y/o control de parásitos, en particular de helmintos, en el que los nematodos y trematodos endoparásitos se refieren a compuestos de la invención para su uso para actuar sobre las diversas formas de los parásitos a lo largo de su ciclo de vida, independientemente de si un sujeto está manifestando un síntoma, incluyendo morbilidad o mortalidad, e independientemente de la fase o fases del desafío parasitario. ;;Como se usa en el presente documento, "administrar a un sujeto" incluye, pero sin limitación, administración cutánea, subcutánea, intramuscular, mucosa, submucosa, transdérmica, oral o intranasal. La administración podría incluir inyección o administración tópica. ;;Los términos "sujeto" y "paciente" se refieren a humanos y animales mamíferos no humanos, tales como perros, gatos, ratones, ratas, cobayas, conejos, hurones, vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos. Se entiende que un sujeto más particular es un ser humano. Además, un sujeto más particular son las mascotas mamíferas o los animales de compañía, tales como perros y gatos y también ratones, cobayas, hurones y conejos. ;;El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que proporciona el beneficio deseado al sujeto e incluye la administración tanto para el tratamiento como para el control. La cantidad variará de un sujeto individual a otro y dependerá de una serie de factores, incluyendo la condición física general del sujeto y la gravedad de la causa subyacente de la afección a tratar, tratamientos concomitantes y la cantidad de compuesto de la invención utilizada para mantener la respuesta deseada a un nivel beneficioso. ;;Una cantidad eficaz se puede determinar fácilmente por el médico tratante, como experto en la técnica, mediante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Al determinar la cantidad eficaz, la dosis, varios factores son considerados por el médico tratante, incluyendo, pero sin limitación: el tipo de paciente; su tamaño, edad y salud general; la afección específica, trastorno, infección o enfermedad involucrada; del grado de implicación o de la gravedad de la afección, trastorno o enfermedad, la respuesta del paciente individual; el compuesto administrado particular; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; la pauta posológica seleccionada; el uso de medicación simultánea; y otras circunstancias relevantes. Una cantidad eficaz de la presente invención, la dosificación de tratamiento, se espera que varíe de 0,5 mg a 100 mg. Las cantidades específicas pueden determinarse por el experto. Aunque estas dosificaciones se basan en un sujeto que tiene una masa de aproximadamente 1 kg a aproximadamente 20 kg, el diagnosticador podrá determinar la dosis apropiada para un sujeto cuya masa se encuentre fuera de este intervalo de peso. Una cantidad eficaz de la presente invención, la dosificación de tratamiento, se espera que oscile entre 0,1 mg y 10 mg/kg del sujeto. Se espera que el régimen de dosificación sea administración diaria, semanal o mensual. Los compuestos de la invención pueden combinarse con uno o más compuestos activos o terapias adicionales para el tratamiento de uno o más trastornos, enfermedades o afecciones, incluyendo el tratamiento de parásitos, para el que está indicado. Los compuestos de la invención pueden administrarse de manera simultánea, secuencialmente o por separado en combinación con uno o más compuestos o terapias para tratar parásitos y otros trastornos. ;Por ejemplo, cuando se usa para tratar parásitos, incluyendo el gusano del corazón, un compuesto de la invención se puede combinar con una lactona macrocíclica tal como ivermectina, moxidectina o milbemicina oxima o con imidacloprid. Las combinaciones particulares para tratar parásitos incluyen un compuesto de la invención e ivermectina. Otra combinación particular para tratar parásitos incluye un compuesto de la invención y milbemicina oxima. ;Por lo tanto, se entiende que las composiciones de la presente invención incluyen opcionalmente comprender una cantidad eficaz de al menos un compuesto activo adicional. ;La actividad de los compuestos como parasiticidas puede determinarse mediante una variedad de métodos, incluyendo métodosin vitroein vivo.;Ejemplo A ;Microfilarias del gusano del corazón del perro ;MicrofilariasD. immitisse aíslan por filtración de sangre de beagle de un donante infectado y se dejan incubar en medios apropiados. Los compuestos de prueba se diluyen en DMSO y se añaden a una placa de 96 pocillos que contiene parásitos. Las placas se incuban durante el tiempo deseado y la motilidad se evalúa utilizando un sistema de formación de imágenes de cámara LCD. El efecto del suero se somete a prueba mediante la adición de hasta un 20 % de suero bovino fetal en el ensayo. Los valores de inhibición de la motilidad porcentual se generan en relación con el promedio de los pocillos solo con DMSO. ;En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación mostraron CE<50><0,1 pg/ml: 1.1, 1.3, 1.4, 1.6, 1.7, 1.9, 1.11, 1.12, 6.2 y 6.3. ;Ejemplo B ;Gastrointestinal de rumiantes(H. contortus (H.c.)):;Huevos deH.c.aislados de materia fecal de cordero se dejan eclosionar durante la noche. Los compuestos de prueba se diluyen en DMSO y se añaden a una placa de 96 pocillos que contiene medios apropiados. Larvas deH.c.se añaden a cada pocillo y las placas se incuban durante el (los) tiempo(s) deseado(s). La motilidad se evalúa usando un sistema de formación de imágenes de cámara LCD. Los valores de inhibición de la motilidad porcentual se generan en relación con el promedio de los pocillos solo con DMSO. ;En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación mostraron CE<50><1 pg/ml: 1.1, 1.4, 1.6, 1.9, 1.11, 1.12, 4.2, 6.1, 6.2, 6.3 y 7.1. ;Ejemplo C ;Nematodos gastrointestinales ;Se infectan jerbos(Meriones unguiculatus)artificialmente por sonda con larvas de tercer estadio cada una deT. colubriformisyH. contortus.Luego se trata por vía oral con el compuesto de prueba formulado en, por ejemplo, DMSO/PEG 2/1, el día 6 después de la infección a una dosis en un intervalo entre 1x3 mg/kg hasta 1*32 mg/kg. Tres días después del tratamiento, los jerbos se sacrifican y se diseccionan para recuperarH. contortusdel estómago yT. colubriformisdel intestino delgado. La eficacia se expresa como un % de reducción en el número de gusanos en comparación con un grupo tratado con placebo, utilizando la fórmula de Abbot.
El compuesto del ejemplo 1.1 fue > 80 % eficaz contra Hc y Tc. El compuesto de los ejemplos 1.4 y 1.11 fueron > 80 % eficaz contra Hc.
Ejemplo D
Nematodos filariales
Modelo Av: Jerbos, inyectados por vía subcutánea con larvas deA. viteaeinfecciosas, se trataron posteriormente con el artículo de prueba formulado en, por ejemplo, DMSO/PEG 2/1, por sonda oral a una dosis en un intervalo entre 1x3 mg/kg y hasta 5x32 mg/kg (una dosis por día durante 5 días consecutivos). En la necropsia 12 semanas después de la infección, la eficacia se expresa como un % de reducción del número de gusanos en comparación con el grupo tratado con placebo, utilizando la fórmula de Abbot.
El compuesto de los ejemplos 1.1, 1.4 y 1.11 fueron >80 % eficaz contra Av.
Ejemplo E
ModeloLs
Ratones, inyectados por vía subcutánea con larvas deL. sigmodontisinfecciosas, se trataron posteriormente con el artículo de prueba formulado en, por ejemplo, DMSO/PEG 2/1, por sonda oral a una dosis en un intervalo entre 1x3 mg/kg y hasta 5x32 mg/kg (una dosis por día durante 5 días consecutivos). En la necropsia 5 semanas después de la infección, la eficacia se calcula contando las larvas desarrolladas frente a los animales no tratados usando la fórmula de Abbot.
El compuesto del ejemplo 1.4 fue >80 % eficaz contra Ls.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I):
    en donde n es 1 ; X1 se selecciona del grupo que consiste en N y CR1; X2 se selecciona del grupo que consiste en CR2; X3 se selecciona del grupo que consiste en N y CR3; X4 se selecciona del grupo que consiste en CR4; X5 se selecciona del grupo que consiste en CR5; X6 se selecciona del grupo que consiste en N y CR6; G es el grupo
    Y1 se selecciona del grupo que consiste en C Y2 se selecciona del grupo que consiste en C en donde al menos uno de los grupos Y1 o Y2 Z1 se selecciona del grupo que consiste N, O, S y CR11; Z2 se selecciona del grupo que consiste nulo, N y CR11; Z3 se selecciona del grupo que consiste nulo, N y CR11; Z4 se selecciona del grupo que consiste N, O, S y CR11; en donde no más de 2 de Z1, Z2, Z3 y Z4 son N y en donde solo uno de Z1 y Z4 es O o S, Z2 es nulo solo cuando Z1 es O o S, y Z3 es nulo solo cuando Z4 es O o S; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -SH, -Salquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -S(O)2alquilo C1-C4, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -B(OR16)(OR17) en donde R16, cada vez que se toma, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6, R17, cada vez que se toma, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6, o R16 y R17 junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 alquilo C1-C4; -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4)2; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -SH, -Salquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -S(O)2alquilo C1-C4, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -B(OR16)(OR17) en donde R16, cada vez que se toma, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6, R17, cada vez que se toma, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6, o R16 y R17 junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 alquilo C1-C4; -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4)2; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -SH, -Salquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -S(O)2alquilo C1-C4, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -B(OR16)(OR17) en donde R16, cada vez que se toma, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6, R17, cada vez que se toma, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6, o R16 y R17 junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 alquilo C1-C4; -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4)2; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -N(alquilo C1-C4)2, -N(alquil C1-C4)(alcoxi C1-C4) y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros; R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -SH, -Salquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -S(O)2alquilo C1-C4, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -B(OR16)(OR17) en donde R16, cada vez que se toma, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6, R17, cada vez que se toma, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6, o R16 y R17 junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 alquilo C1-C4; -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4)2; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, -C(H)O, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; R8, cada vez que se selecciona, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro y alquilo C1-C4; Rg, cada vez que se selecciona, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro y alquilo C1-C4; R11, cada vez que se selecciona, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4)2; y Q se selecciona del grupo que consiste en arilo de 6 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), -NHSO2(alquilo C1-C4), -Salquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, - SO2alquilo C1-C4, -S(O)haloalquilo C1-C4 y -SO2haloalquilo C1-C4, en donde el arilo de 6 o 10 miembros está opcionalmente fusionado con un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N y en donde los carbonos del heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y - N(alquilo C1-C4)2 y cualquier N en el heterocicloalquilo está, si la valencia lo permite, sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6; M se selecciona del grupo que consiste en N-R13, O y S; R13 se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C4 y -NH2; o una sal del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X1 es CR1; X2 es CR2; X3 es CR3; X4 es CR4; X5 es CR5; y X6 es CR6; o una sal del mismo.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde X1 es CR1; X2 es CR2; X3 es CR3; X4 es CR4; X5 es CR5; y X6 es N; o una sal del mismo.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X1 es N; X2 es CR2; X3 es CR3; X4 es CR4; X5 es CR5; y X6 es N; o una sal del mismo.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X1 es CR1; X2 es CR2; X3 es CR3; X4 es CR4; X5 es CR5; y X6 es N; o una sal del mismo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Q es un arilo de 6 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo C3-C6), -NHSO2(alquilo C1-C4), -Salquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2alquilo C1-C4, -S(O)haloalquilo C1-C4 y -SO2haloalquilo C1-C4; o una sal del mismo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , en donde Q es arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -NH(cicloalquilo C3-C6), -N(alquil C1-C4)(cicloalquilo NHSO2(alquilo C1-C4), -Salquilo C1-C4, -S(O)alquilo C1-C4, -SO2alquilo C1-C4, -S(O)haloalquilo C1-C4 y -SO2haloalquilo C1-C4, en donde el arilo de 6 miembros está fusionado con un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo de O, S y N y en donde los carbonos del heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) y -N(alquilo C1-C4)2 y cualquier N en el heterocicloalquilo está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C6; o una sal del mismo.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde Y1 es CR8R9 e Y2 es O; o una sal del mismo;
  9. 9. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en (4R)-N-[8-(3,5-didorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (4S)-N-[8-(3,5-didorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (IR ) -N-[8-(3,5-didorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]tetralin-1-carboxamida (IS ) -N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]tetralin-1-carboxamida; (4R)-N-[4-ciclopropil-8-(3,5-diclorofenil)-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (4S)-N-[4-ciclopropil-8-(3,5-diclorofenil)-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (4R)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-[metoxi(metil)amino]-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (4S)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-[metoxi(metil)amino]-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (4S)-N-[8-(2,3-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (4R)-N-[8-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4-(dimetilamino)-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (4S)-N-[8-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4-(dimetilamino)-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (4S)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-morfolino-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (4R)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-morfolino-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (4S)-N-[4-morfolino-8-(2,3,5-trifluorofenil)-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (4R)-N-[4-morfolino-8-(2,3,5-trifluorofenil)-3-quinolil]cromano-4-carboxamida; (4S)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,7-naftiridin-3-il]cromano-4-carboxamida; (4R)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,7-naftiridin-3-il]cromano-4-carboxamida; (4S)-N-[4-morfolino-8-(2,3,5-trifluorofenil)-1,7-naftiridin-3-il]cromano-4-carboxamida; (4R)-N-[4-morfolino-8-(2,3,5-trifluorofenil)-1,7-naftiridin-3-il]cromano-4-carboxamida; (4S)-N-[4-(3,5-diclorofenil)-8-(dimetilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il]cromano-4-carboxamida; (4R)-N-[4-(3,5-diclorofenil)-8-(dimetilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il]cromano-4-carboxamida; (4R)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,5-naftiridin-3-il]cromano-4-carboxamida; (4S)-N-[8-(3,S-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-1,S-naftiridin-3-il]cromano-4-carboxamida; (4S)-N-[8-(3,5-diclorofenil)-4-morfolino-1,5-naftiridin-3-il]cromano-4-carboxamida; 1-[(4S)-croman-4-il]-3-[8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)-3-quinolil]urea; (4R)-N-[5-(3, 5-diclorofenil)-1-(dimetilamino)-2-naftil]cromano-4-carboxamida; y (4S)-N-[5-(3,5-diclorofenil)-1-(dimetilamino)-2-naftil]cromano-4-carboxamida; o una sal de cada uno de los compuestos mencionados anteriormente.
  10. 10. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo, y al menos un vehículo aceptable.
  11. 11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo, para su uso como medicamento.
  12. 12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento y/o control de endoparásitos.
  13. 13. El compuesto o la sal del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde los endoparásitos son gusanos del corazón.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12269822B2 (en) 2018-07-09 2025-04-08 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelminthic heterocyclic compounds
MX2021011302A (es) 2019-03-19 2022-01-19 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos de aza-benzotiofeno y aza-benzofurano como antihelminticos.
US12448391B2 (en) 2019-06-07 2025-10-21 Elanco Tiergesundheit Ag Bicyclic derivatives for treating endoparasites
EP4077281A1 (en) * 2019-12-18 2022-10-26 Intervet International B.V. Anthelmintic compounds comprising a quinoline structure
AU2021253168A1 (en) * 2020-04-09 2022-11-03 Elanco Animal Health Gmbh Substituted condensed azines as anthelmintic compounds
KR20230028268A (ko) 2020-05-29 2023-02-28 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 구충성 헤테로시클릭 화합물
WO2022106469A2 (en) 2020-11-18 2022-05-27 Elanco Tiergesundheit Ag N-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)-3-isopropyl-7-(2,3,5-trifluorophenyl)benzo-thiophene-2-carboxamide derivatives and similar compounds for the treatment of heartworm infections
CN116685584A (zh) * 2020-11-18 2023-09-01 礼蓝动物保健有限公司 用于治疗心丝虫感染的n-(2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-3-异丙基-7-(2,3,5-三氟苯基)苯并噻吩-2-甲酰胺衍生物和类似化合物
TW202237600A (zh) 2020-12-04 2022-10-01 瑞士商禮藍動物保健股份有限公司 雙環衍生物
CN116888124A (zh) * 2020-12-04 2023-10-13 礼蓝动物保健有限公司 二环衍生物
EP4291555A1 (en) * 2021-02-09 2023-12-20 Celgene Corporation Sulfonamides and their use for treatment of helminthic infections and diseases
EP4148052A1 (en) * 2021-09-09 2023-03-15 Bayer Animal Health GmbH New quinoline derivatives
US11999742B2 (en) 2021-11-01 2024-06-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines as anthelmintics
WO2024213752A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Elanco Animal Health Gmbh Long-term prevention and/or treatment of a disease by slo-1 inhibitors
CN121620507A (zh) 2023-08-02 2026-03-06 英特维特国际股份有限公司 具有驱虫活性的甲酰胺-4-喹啉化合物
WO2026078157A2 (en) 2024-10-10 2026-04-16 Elanco Animal Health Gmbh Slo-1 modulators for prevention and/or treatment of a disease

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9904108D0 (sv) * 1999-11-15 1999-11-15 New Pharma Research Ab Nya föreningar
WO2008050140A2 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Spirogen Limited Compounds for treatment of parasitic infection
ES2584930T3 (es) * 2007-12-21 2016-09-30 Merial Limited El uso de compuestos de 6-halógeno-(1,2,4)-triazolo-(1,5-a)-pirimidina para combatir plagas en y sobre animales
WO2010045505A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Anacor Pharmaceuticals, Inc Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents
AU2017251155B2 (en) * 2016-04-15 2021-08-05 Elanco Animal Health Gmbh Pyrazolopyrimidine derivatives
SI3538512T1 (sl) 2016-11-11 2021-09-30 Bayer Animal Health Gmbh Novi antihelmintični kinolin-3-karboksamidni derivati
KR102596307B1 (ko) 2017-04-27 2023-10-30 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 새로운 비시클릭 피라졸 유도체
US11485733B2 (en) * 2017-06-30 2022-11-01 Bayer Animal Health Gmbh Azaquinoline derivatives
KR20200036909A (ko) 2017-08-04 2020-04-07 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 연충에 의한 감염을 치료하기 위한 퀴놀린 유도체
WO2019115768A1 (en) * 2017-12-15 2019-06-20 Bayer Animal Health Gmbh Process for preparing antihelmintic 4-amino-quinoline-3-carboxamide derivatives
US11572357B2 (en) * 2018-05-09 2023-02-07 Bayer Animal Health Gmbh Quinoline derivatives
EP3643711A1 (en) * 2018-10-24 2020-04-29 Bayer Animal Health GmbH New anthelmintic compounds
MX2021007538A (es) * 2018-12-18 2021-10-13 Elanco Tiergesundheit Ag Derivados biciclicos.

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