ES3023732T3 - (s)-2-(1-(5-(cyclohexylcarbamoyl)-6-(propylthio)pyridin-2-yl)piperidin-3-yl) acetic acid for use in treating wounds - Google Patents

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Abstract

La presente memoria descriptiva se refiere al ácido (S)-2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético (AZD4017), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso oral en el tratamiento o la profilaxis de heridas, por ejemplo, en pacientes diabéticos. También se describen métodos de tratamiento y profilaxis, así como el uso del compuesto en la preparación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de heridas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Ácido acético (s)-2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(propiltio)piridina-2-il)piperidina-3-il) para su uso en el tratamiento de heridas
Esta memoria descriptiva se refiere al uso oral del ácido acético (S)-2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(propiltio)piridina-2-il)piperidina-3-il) (AZD4107), un inhibidor selectivo de la 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (inhibidor de la 11p-HSD1), en el tratamiento o la profilaxis de heridas cutáneas en pacientes cuya capacidad para cicatrizar heridas cutáneas está alterada. Tales pacientes son propensos a desarrollar heridas crónicas y a sufrir complicaciones derivadas a partir de las mismas. Un ejemplo significativo de una población de pacientes que experimenta un retraso en la cicatrización de las heridas es la población de pacientes diabéticos. La presente memoria descriptiva también se refiere a métodos de tratamiento o profilaxis de pacientes propensos a desarrollar heridas crónicas y compuestos para su uso en el tratamiento o la profilaxis de heridas crónicas, por ejemplo, para pacientes diabéticos. Como se describe en la presente memoria, se ha descubierto que el tratamiento de pacientes con el AZD4017 mejora la velocidad de cicatrización de las heridas y la calidad de la piel de los pacientes que necesitan de las mismas.
Para que la exposición pueda apreciarse plenamente, la memoria descriptiva se refiere a documentos del estado de la técnica; tal referencia no debe tomarse como un reconocimiento de que tales documentos forman parte del conocimiento general común.
Según un artículo de 2010 (Senn y col., Wound Repair Regen 2010; 17: 763-771), en 2009, las heridas crónicas en la piel afectaron a 6,5 millones de personas en los Estados Unidos y generaron 25000 millones de dólares en costes de tratamiento anuales. El aumento de las tasas de obesidad y diabetes, combinado con el envejecimiento de la población, conduce a la expectativa de que el número de personas afectadas por heridas crónicas siga aumentando. El tratamiento ineficaz de estas heridas puede resultar en infecciones, sepsis, amputaciones y, en los casos más extremos, la muerte.
La cicatrización de las heridas es un proceso dinámico e interactivo que implica la coagulación, la inflamación, la formación de tejidos y la remodelación de tejidos. Se observa que los pacientes con diabetes mellitus son más susceptibles a las infecciones y otras complicaciones durante el proceso de cicatrización de las heridas. Como consecuencia, la alteración de la cicatrización de las heridas es una causa común de morbilidad y mortalidad entre los pacientes con diabetes. En consecuencia, el tratamiento de pacientes con heridas diabéticas, o la profilaxis de esta población de pacientes (diabéticos) contra el desarrollo de heridas, es una necesidad clínica importante y sin resolver.
Hay un número de razones por las que la cicatrización de las heridas se ve afectada en los pacientes diabéticos y no existe un tratamiento general exitoso para promover la cicatrización de las heridas o mejorar su velocidad en estos pacientes. Los niveles altos de azúcar en sangre que son característicos de la diabetes pueden inhibir el suministro de nutrientes y oxígeno a las células de la piel y esto, a su vez, puede afectar el funcionamiento del sistema inmunológico y aumentar la inflamación a nivel celular. Además, los niveles altos de azúcar en sangre pueden dañar los nervios y los vasos, lo que resulta en un entumecimiento de los tejidos afectados (neuropatía). Este entumecimiento, o neuropatía diabética, se ha citado como una causa común de lesiones y complicaciones en la cicatrización de heridas diabéticas con, por ejemplo, una falta de sensibilidad en los pies asociada con úlceras en los pies que pasan desapercibidas que, por lo tanto, pueden desarrollarse pasando desapercibidas. La cicatrización eficiente de las heridas requiere un suministro de sangre suficiente a la zona de la herida; sin embargo, la diabetes se asocia con un mayor riesgo de vasculopatía periférica, una afección que provoca una reducción en el suministro de la circulación sanguínea a la zona de la herida, perjudicando, por lo tanto, la cicatrización de la herida. La duración de la inflamación, una parte normal del proceso de cicatrización de la herida, frecuentemente se prolonga en los pacientes diabéticos y esto puede aumentar las posibilidades de que una herida no cicatrice adecuadamente y conducir al desarrollo de lesiones crónicas. Las células inmunitarias y los mediadores inmunitarios también desempeñan un papel clave en la cicatrización de las heridas y la diabetes se asocia con un debilitamiento de la respuesta inmunitaria, por lo tanto, compromete la cicatrización de las heridas. La alteración del sistema inmunitario también puede aumentar la susceptibilidad de los pacientes diabéticos a la infección de las heridas, un factor adicional que compromete la velocidad y el grado de cicatrización de las heridas.
Los glucocorticoides, tales como el cortisol, la hormona del estrés, provocan un retraso en la cicatrización, entre otros efectos secundarios cutáneos. En la piel, el exceso de glucocorticoides (GC) provoca acné, adelgazamiento, sequedad, estrías atróficas, telangiectasia, hematomas, alteración de la cicatrización de las heridas (WH) y un mayor riesgo de infección. El tratamiento sistémico con GC es un tratamiento habitual para muchas enfermedades inflamatorias tales como el lupus, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la enfermedad intestinal inflamatoria y la polimialgia reumática. También se han notificado hematomas y adelgazamiento de la piel con el tratamiento con glucocorticoides en dosis bajas (<7,5 mg/d). Los agentes que se usan junto con el tratamiento con GC para mejorar la cicatrización de heridas podrían resultar de gran valor en la profilaxis de heridas crónicas.
La enzima 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11p-HSD1) es una enzima clave en la ruta biosintética de los glucocorticoides que genera cortisol a partir de su precursor inactivo (cortisona) en gran cantidad de tejidos, incluida la piel, de este modo, se regula la exposición periférica a los glucocorticoides. Si bien las 11p-HSD se han caracterizado bien en tejidos metabólicos clave, tales como el adiposo, el muscular, el hepático, el renal, el cerebral y el óseo, no se ha explorado totalmente su papel en la modulación de la función cutánea en la salud y la enfermedad.
Estudios previos de los presentes inventores revelaron un aumento de la expresión y la actividad de la 11p-HSD1 en la piel humana y de ratón y que, en los ratones, esto puede estar asociado con el envejecimiento, la cicatrización de heridas y la exposición a los rayos UVB. La deleción global de la 11 p-HSD1 protegió a los ratones de la atrofia dérmica asociada al envejecimiento y mejoró la expresión de las enzimas de procesamiento y biosíntesis del colágeno. Además, se descubrió que el tratamiento tópico de ratones con heridas con el inhibidor no selectivo de la 11 p-HSD, la carbenoxolona (CBX), revierte el retraso en la cicatrización de las heridas causado por el exceso de corticoesteroides tras la administración oral de corticosterona (Tiganescu y col., Endocrinology, 2018, 159(1):547-556). Aunque el uso de un inhibidor selectivo de la 11p-HSD1 para la cicatrización de heridas se ha propuesto en la patente WO2004/112785, no existe evidencia de que haya ningún efecto positivo sobre la velocidad de cicatrización de heridas en esta solicitud o, hasta donde sabemos, en cualquier otro sitio del estado de la técnica, y mucho menos en sujetos humanos.
Aunque los estudios e hipótesis mencionados anteriormente son interesantes, antes del trabajo descrito en la presente memoria no se había establecido ningún vínculo entre la inhibición de la 11p-HSD1 y la cicatrización de heridas diabéticas en humanos. De hecho, ha surgido un serio interrogante sobre si la administración oral de inhibidores de la 11p-HSD1 en humanos proporcionará algún beneficio con una pauta prolongada, debido a los decepcionantes resultados obtenidos al evaluar el potencial terapéutico de esta clase de moléculas en el ámbito clínico.
Los hallazgos que arrojan serias dudas sobre si la administración oral de los inhibidores de la 11p-HSD1 puede proporcionar algún beneficio con una pauta prolongada provienen de un número de ensayos clínicos en humanos en donde se ha demostrado que los inhibidores de la 11p-HSD1, incluido el AZD4017, reducen inicialmente el nivel de cortisol, pero el efecto en los tejidos adiposos no se mantuvo. En el caso del AZD4017, los niveles de cortisol en los tejidos adiposos después de 9 días de pauta fueron en realidad superiores a aquellos medidos antes de comenzar la pauta (véase Sjostrand M, Hansson GI, Hartford M y col. Pharmacodynamic effects of AZD4017, a selective 11beta-HSD1 inhibitor, in liver and adipose tissue (resumen 1161 -P). Diabetes 2011; 60: A319 (disponible en https://professional.diabetes.org/abstract/pharmacodynamic-effects-azd4017-selective-11beta-hsd1-inhibitor-liverand-adipose-tissue). Similares hallazgos del BI 135585 se presentaron en Freude y col.: como se expone en mayor detalle a continuación (Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of BI 135585, a selective 11p-hydroxysteroid dehydrogenase-1 (HSD1) inhibitor in humans: liver and adipose tissue 11p-HSD1 inhibition after acute and multiple administrations over 2 weeks; Diabetes, Obesity and Metabolism 18: 483-490, 2016). En consecuencia, la idoneidad de los inhibidores de la 11p-HSD1 para el tratamiento de afecciones crónicas en tejidos periféricos tales como la piel mediante administración oral, a pesar de una amplia evaluación clínica, no se ha establecido y, de hecho, parece inviable.
En mayor detalle, en un ensayo de fase I en el que se utilizó el AZD4017 en voluntarios varones adultos sanos con obesidad abdominal se valoró la inhibición de la 11p-HSD1 en el tejido adiposo humano como la función del tiempo transcurrido tras la pauta oral diaria del inhibidor (la actividad de la 11 p-HSD1 se valoró mediante un ensayo que midió la conversión de cortisona a cortisol en muestras de tejido adiposo). Este ensayo reveló que la actividad reducida de la 11p-HSD1 con respecto a la referencia podría lograrse el día 1 después de la administración oral del AZD4017 (Figura 1). Desafortunadamente, cuando se valoró la actividad de la 11p-HSD1 después de la dosis el día 9, aunque la actividad de la 11 p-HSD1 se redujo después de la administración del inhibidor de la 11 p-HSD1 con respecto al nivel anterior a la administración del AZD4017 el día 9, la actividad neta de la 11p-HSD1 tras la dosis el día 9 fue aún mayor que el nivel de referencia del día 0, es decir, antes del inicio de la administración del inhibidor de la 11p-HSD1. Por lo tanto, se estableció una reducción de la eficacia del inhibidor de la 11p-HSD1 para reducir el nivel de cortisol en los tejidos adiposos a lo largo del tiempo (Figura 1). La taquifilaxia también se investigó con un inhibidor adicional de la 11p-HSD1 de AstraZeneca, el AZD8329, de una serie química diferente (véase Morentin Gutierrez y col., BrJ Pharmacol 201, 172, 4806-16). Una vez más, se observó una reducción en la eficacia en las muestras de humanos y roedores tras la pauta repetida con respecto a la observada después de una dosis única (aguda). Los datos en humanos de este ensayo se muestran en laFigura 2.
La reducción de la eficacia de los inhibidores de la 11p-HSD1 en el compartimento adiposo tras la pauta repetida también se ha observado con una variedad de otros inhibidores en numerosos ensayos, tal cual se expone en Freude ycol.Los datos del artículo de Freude muestran que cuando se administró BI135585 a sujetos humanos con diabetes de tipo 2 en dosis múltiples, hubo una reducción significativa de la eficacia a la hora de inhibir la 11 p-HSD1 en el tejido adiposo 24 horas después de 14 días de administración del fármaco una vez al día, en comparación con la observada 24 horas después de la administración de una dosis única, aun con las dosis más altas de 100 mg y 200 mg utilizadas en el ensayo. Por ejemplo, Freude muestra que, si bien el % medio de inhibición de la 11p-HSD1 observado en el tejido adiposo 24 horas después de la administración de 200 mg del fármaco en voluntarios sanos fue del 90 %, el % medio de inhibición de la 11p-HSD1 en pacientes con diabetes de tipo 224 horas después de 14 días de administración del fármaco (BI135585) fue solo del 5 %. Esto a pesar del hecho de que todas las dosis de BI135585 de 5 mg a 200 mg valoradas en el ensayo demostraron ser capaces de inhibir significativamente la 11p-HSD1 en el hígado, como lo demuestra la reducción de la relación THF/THE (es decir, cortisol/cortisona) en orina con respecto a la referencia a lo largo del ensayo, es decir, del día 1 al día 14. Al revisar la experiencia en el campo, incluidos los informes sobre el AZD4017, Freude señala que, tras la pauta repetida, “ el AZD4017 perdió la capacidad de inhibir la 11p-HSD1 en el tejido adiposo” y que “ no se observó inhibición de la actividad de la 11p-HSD1 en el AT [tejido adiposo] después de dosis únicas (el 50 % vs. la referencia) después de 9 días de tratamiento [con el AZD4017]; por lo tanto, se podría concluir que los datos de inhibición de las enzimas adiposas mediante dosis únicas no predicen una inhibición sostenida después de la pauta repetida” . Como han comentado tanto Freude como Morentin Gutierrez, estos y otros hallazgos similares condujeron a la finalización de muchos programas de la 11p-HSD1 y establecieron la creencia en el campo de que la inhibición de la 11B-HSD1 en el tejido adiposo y otros tejidos periféricos no podía mantenerse con una pauta repetida. Hasta donde sabemos, ningún inhibidor de la 11p-HSD1 ha demostrado ser capaz de reducir de forma sostenida los niveles de cortisol en el tejido adiposo tras una pauta crónica.
Se investigaron los orígenes de la reducción de la actividad de los inhibidores de la 11 p-HSD1 para inhibir la producción de cortisol dentro de los tejidos a lo largo del tiempo y el entorno sistémico y se atribuyó principalmente debido a una retroalimentación negativa en el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HPA). Esta retroalimentación negativa del eje HPA desencadena un aumento en el nivel total de expresión de la enzima 11 p-HSD1. Por consiguiente, se estableció un aumento en la producción sistémica de cortisol y cortisona como resultado del tratamiento de pacientes humanos con inhibidores selectivos de la 11 p-HSD1, tal como el AZD4017. Esta retroalimentación negativa del eje HPA ofrece una eficacia reducida de los inhibidores de la 11p-HSD1 en pautas prolongadas, lo que arroja serias dudas sobre su potencial terapéutico para las afecciones crónicas, particularmente aquellas de los tejidos periféricos, tales como la piel. Además, aunque en ensayos clínicos anteriores se ha medido y mantenido una reducción en la relación de metabolitos urinarios de cortisona y cortisol (relación THF/THE), esta reducción no se ha asociado con un beneficio clínico sostenido. Hasta donde sabemos, no se ha aprobado ningún inhibidor selectivo de la 11p-HSD1 para uso clínico, a pesar de los extensos ensayos sobre su utilidad en afecciones tales como la diabetes de tipo 2.
En la bibliografía se describe una gama de inhibidores selectivos de la 11p-HSD1, véase, p. ej., J. S. Scott y col., J Med Chem 2014, 57, 4466-86 e incluyen BVT-2733, BVT-14225, BVT-3496, BVT-116429, AMG-221, MK-0736, PF-915275, PF-877423, HSD-621, HSD-016, AZD6925, AZD8329, ABT-384, BMS-770767, KR-65344, SAR184841, INCB13739, RO5093151 y BI135585. Hasta donde sabemos, no se ha demostrado ningún efecto sobre la cicatrización de heridas humanas resultante de la administración del inhibidor de la 11 p-HSD1 antes de los resultados presentados en la presente memoria. Además, basándose en la experiencia clínica con inhibidores de la 11p-HSD1, se esperaba que la inhibición de la 11p-HSD1 en los tejidos periféricos, tales como la piel, no pudiera mantenerse con una pauta crónica debido a la operación de una retroalimentación negativa en el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HPA). También, antes del presente ensayo, no se había demostrado que la administración oral de AZD4017 resultara en concentraciones suficientes del inhibidor que llegaran a la piel en concentraciones suficientes para inhibir la actividad de la 11 p-HSD1.
Un objeto de la presente exposición es proporcionar una nueva estrategia para tratar las heridas diabéticas, como se describen a continuación, basándose en los sorprendentes resultados obtenidos en un ensayo clínico en pacientes diabéticos susceptibles de desarrollar heridas crónicas.
“ Glucocorticoids and Skin Healing in Diabetes (GC-SHeaID)” , ClinicalTrials.gov, (20190322), páginas 1 - 8, URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03313297 [consultado el 21-04-2020] es una página web que describe un ensayo (“ NCT03313297” ) que tiene como objetivo investigar los efectos de la inhibición de la activación de los glucocorticoides en la función cutánea y la cicatrización de heridas en pacientes con diabetes de tipo 2. La página web indica que no se publican los resultados del estudio. El ensayo NCT03313297 y sus hallazgos se describen en la presente memoria.
En todas las realizaciones de la presente exposición descritas en la presente memoria, el inhibidor selectivo de la 11p-HSD1 para su uso, o para su uso en métodos de tratamiento, es el AZD4017, también conocido como ácido acético (S)-2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(propiltio)piridina-2-il)piperidina-3-il), es decir, el compuesto de fórmula (I) siguiente. Además, en todas las realizaciones, la administración en tales usos y métodos o de tales medicamentos se realiza por vía oral. El AZD4017 se describe en la patente WO2008/053194, en donde se encuentran todos los detalles de cómo se puede sintetizar el compuesto. El AZD4017 se puede proporcionar en una forma de sal farmacéuticamente aceptable.
El AZD4017, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona en la presente memoria para uso oral en el tratamiento o la profilaxis de heridas, en donde el compuesto se administra durante un período de dos semanas o más.
Las referencias a los métodos de tratamiento en la presente memoria deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente exposición para su uso en dichos métodos de tratamiento.
En una realización, la presente memoria descriptiva se refiere al AZD4017, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso oral en el tratamiento o la profilaxis de heridas cutáneas en seres humanos, en donde el compuesto se administra durante un período de 2 semanas o más. En otra realización, la presente memoria descriptiva se refiere a una composición farmacéutica para administración oral que comprende AZD4017, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de heridas cutáneas en seres humanos, en donde la composición se administra durante un período de 2 semanas o más.
En un aspecto, la presente memoria descriptiva proporciona el inhibidor selectivo de la 11p-HSD1, AZD4017, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de heridas en un paciente susceptible de desarrollar heridas crónicas, por ejemplo, un paciente diabético. Para evitar dudas, la referencia a las heridas en toda la memoria descriptiva se refiere a heridas cutáneas. Como se usa en la presente memoria, el tratamiento de heridas se refiere a una mejora en el proceso de cicatrización de la herida con respecto a lo esperado para el paciente en estado no tratado, es decir, con respecto a un paciente sin tratar o a un paciente tratado con placebo. Como se usa en la presente memoria, la profilaxis de heridas se refiere al tratamiento de pacientes susceptibles de desarrollar heridas crónicas de tal modo que, si sufren una herida, la probabilidad de que la herida se convierta en una herida crónica se reduce con respecto a lo esperado para el paciente en estado no tratado, es decir, con respecto a un paciente sin tratar o a un paciente tratado con placebo. La mejora en el proceso de cicatrización de las heridas típicamente implicará un mayor grado de cicatrización de las heridas durante un período de tiempo determinado, es decir, el tiempo total que tarda una herida en cicatrizar o un aumento en la velocidad a la que se reduce el tamaño de la herida.
La mejora en el proceso de cicatrización de la herida puede, además, estar evidenciada por la calidad de la piel globalmente, o en la zona de la herida o alrededor, o por la calidad del proceso de cicatrización.
En un aspecto, la presente memoria descriptiva proporciona un método de tratamiento o profilaxis de heridas en un paciente que necesite de los mismos, por ejemplo, un paciente susceptible de desarrollar heridas crónicas, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de AZD4017, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El paciente que lo necesite puede ser un paciente al que se le haya diagnosticado diabetes mellitus y típicamente se le someterá a tratamiento para esta afección. La diabetes puede ser diabetes tipo 1 o tipo 2.
En un aspecto, la presente memoria descriptiva proporciona el AZD4017, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de heridas.
En un aspecto, la presente memoria descriptiva proporciona una composición farmacéutica que comprende el AZD4017, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de heridas. En este aspecto, la composición es para administración oral. En un aspecto relacionado, la invención proporciona un método de tratamiento o profilaxis de heridas en un paciente que necesite de los mismos, por ejemplo, un paciente susceptible de desarrollar heridas crónicas, que comprende administrar a dicho paciente una composición farmacéutica oral que comprende AZD4017, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En los aspectos preferidos descritos en la presente memoria y anteriormente, el paciente que lo necesita es un paciente humano con diabetes mellitus, por ejemplo, diabetes de tipo 1 o diabetes de tipo 2. En otros aspectos preferidos, el paciente es un paciente humano que se trata con un tratamiento con glucocorticoides, es decir, un paciente que se trata con un fármaco antiinflamatorio esteroideo tal como la prednisolona o un paciente humano con una edad de más de 60 años, por ejemplo, un paciente que tenga 70, 75 u 80 años.
Figuras
Para que la exposición pueda entenderse mejor, la memoria descriptiva se refiere a las siguientes figuras.
Figura 1:Conversión de 3H cortisona [20 nM] a 3H cortisol (%/100 mg de tejido adiposo) después de la pauta repetida de AZD4017.
Figura 2:Figura reproducida a partir de Br J Pharmacology 2015, 172, 4806-4816 La representación proporciona una comparación de la relación de FC/FD entre la actividad ex vivo de la enzima 11p-HSD1 humana en las biopsias de tejido adiposo (AT) subcutáneo (medida como la conversión de 3H-cortisona en 3H-cortisol) y las concentraciones plasmáticas libres de AZD8329 después de la administración oral tanto única como repetida (n = 6 por nivel de dosis). Se utilizó un modelo de respuesta directa (Emax) para ajustar los resultados de FC/FD. Los resultados observados para el día 1 y para el día 9 se muestran con las líneas correspondientes que representan el ajuste del modelo para cada conjunto de observaciones. Notablemente, la actividad enzimática el día 9 es mayor que la observada el día 1, lo que ilustra la eficacia reducida de la 11p-HSD1 en pautas prolongadas.
Figura 3:Diagrama a partir de J Invest Dermatol: volumen 135, edición 6, junio de 2015, páginas 1469-1471, que describe el potencial de mecanismos separados de regulación sistémica y cutánea del cortisol.
Figura 4:Falta de regulación de la expresión del gen diana del GC (p. ej., 11p-HSD1) por la 11p-HSD1 en los fibroblastos dérmicos humanos primarios. VEH: vehículo, F: cortisol, RU486: inhibidor del receptor de glucocorticoides, E: cortisona, IL1p: interleucina 1p (citocina proinflamatoria).
Figura 5:Actividad de la 11p-HSD1 en fibroblastos dérmicos humanos primarios. VEH: vehículo, IL1p: interleucina 1p (citocina proinflamatoria), F: cortisol, CBX: carbenoxolona (inhibidor no selectivo de la 11p-HSD), AZD4017: inhibidor selectivo de la 11 p-HSD1.
Figura 6:Regulación de la formación de túbulos HUVEC mediada por la 11 p-HSD1. VEH: etanol, IL1b: 10 ng/ml de IL-1 p, cortisona: 200 nM, AZD4017: 1<j>M, biológico n=1.
Figura 7:El AZD4017 disminuyó los efectos negativos de la cortisona / el cortisol en la formación de tubos estimulados por la IL-1 p y, por lo tanto, en la angiogénesis.
Figura 8:La respuesta a las dosis del tratamiento con AZD4017 en células de HDF llevado a cabo con niveles de cortisol a medida que se lee establece la relación entre la inhibición del cortisol y la angiogénesis.
Figura 9:Actividad de la 11p-HSD1 en 50 mg de piel humana (abdominal) E: 200 nM de cortisona, IL1: 10 ng/ml de IL-1 p, AZ: 1 |<j>M de AZD4017, * = vs. cortisona IL-1 p (p<0.05), línea roja = umbral para la activación de GR, biológico n=7.
Figura 10:Regulación de la MMP7 por la 11p-HSD1. La proteína MMP7 y la expresión génica mostraron una regulación comparable con la 11 p-HsD1 (n=3); Az = AZD4017.
Figura 11:Regulación de la TGM2 por la 11p-HSD1. La proteína TGM2 y la expresión génica mostraron una regulación comparable con la 11 p-HsD1 (n=3); Az = AZD4017.
Figura 12:La relación [THF alloTHF]/THE en la orina el día 35 demuestra la interacción con la diana y la inhibición sistémica de la 11p-HSD1 por parte del AZD4017 (AZD) con respecto al placebo (PBO).
Figura 13:La cicatrización de heridas en las cohortes tratadas con placebo (PBO) y AZD4017 (AZD), como lo demuestra el diámetro del espacio entre las heridas infligidas los días 0 y 28 en los días 2 y 30, respectivamente. Los intervalos de confianza para las mediciones se muestran a la derecha.
Figura 14:Espesor epidérmico (jm ) en los grupos tratados con placebo (PBO) y AZD4017 (AZD) después de 35 días.
Figura 15:Hidratación de la piel en unidades arbitrarias de los grupos tratados con placebo (PBO) y AZD4017 (AZD) tras 28 días, medida con un dispositivo corneómetro CM 825.
Figura 16:El número de cintas (N.° cintas) necesarias para alcanzar la cantidad equivalente de interrupción de la barrera en los grupos tratados con placebo (PBO) y AZD4017 (AZD) el día 28. Los intervalos de confianza se presentan a la derecha.
Figura 17:Imagen OCT 2D de la herida segmentada en compartimentos. i) hueco; ii) tejido intacto; iii) colágeno de la herida; iv) herida con morfología esponjosa; v) neoepidermis; vi) coágulo y vii) sangre (en forma líquida).
Figura 18:Figura que ilustra la cantidad mejorada de A) neoepidermis y B) volumen de coágulos dos días después de la herida y después de 30 días de tratamiento con AZD4017 (AZD) y placebo (PBO).
Aunque la 11p-HSD1 ha despertado un gran interés como objetivo potencial para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, entre otras afecciones, antes de este trabajo no había datos que demostraran que la inhibición de la 11p-HSD1 pudiera mejorar la calidad de la piel humana o proporcionar una ventaja terapéutica en el tratamiento o la profilaxis de heridas en pacientes humanos susceptibles de desarrollar heridas crónicas, por ejemplo, los pacientes diabéticos. De hecho, como se ha indicado anteriormente, existe la creencia general, basada en los hallazgos de ensayos clínicos en humanos, de que la inhibición de la 11 p-HSD1 en tejidos periféricos, tales como la piel, mediante la administración oral de inhibidores enzimáticos de micromoléculas no será eficaz en la pauta crónica, ya que se observó en diversos ensayos clínicos que investigaron la aplicación terapéutica de los inhibidores de la 11p-HSD1, lo que en realidad resultó en un aumento de los niveles de cortisol en estos tejidos (véanse lasFiguras 1y2, y comentarios anteriores sobre las mismas).
Además del prejuicio existente en la técnica contra el uso de inhibidores de la 11p-HSD1 administrados por vía oral para que actúen sobre los tejidos periféricos, antes de los resultados presentados en la presente memoria, no era conocido que las cantidades suficientes de AZD4017 podrían llegar a la piel para inhibir la 11p-HSD. Un hallazgo clave en el ensayo de cicatrización de heridas descrito en la presente memoria es que, por primera vez, se ha demostrado la exposición al AZD4017 dentro del entorno cutáneo en seres humanos tras la pauta oral. En la presente memoria se presentan datos farmacocinéticos que demuestran la exposición al AZD4017 dentro de muestras de biopsias de piel por encima de la concentración requerida para la inhibición de la 11 p-HSD1.
Además, contrariamente a la experiencia clínica previa con el AZD4017 (y otros inhibidores selectivos de la 11 p-HSD1 evaluados clínicamente), se ha descubierto en el presente ensayo que el AZD4017 es eficaz para inhibir la producción de cortisol en caso de administración prolongada y se ha demostrado que esto se correlaciona con un efecto beneficioso sobre la velocidad de cicatrización de las heridas en humanos que se mantiene a lo largo del ensayo de 35 días. De hecho, la mejora de la velocidad y el grado de cicatrización de las heridas tras el tratamiento con AZD4017 no solo se mantuvo, sino que, en realidad, se observó que mejoraba con una exposición prolongada. Como tal, los datos presentados en la presente memoria demuestran por primera vez en humanos el potencial de funcionamiento de un eje HPA cutáneo que se regula por separado del eje HPA sistémico. Notablemente, la regulación negativa observada dentro del eje HPA sistémico no se observa dentro del entorno cutáneo de este ensayo (véase laFigura 3,tomada de Jozic. I y col., J Invest Dermatol: volumen 135, edición 6, junio de 2015, páginas 1469-1471 para una representación gráfica de un eje HPA cutáneo separado; Sjostrand M, Hansson GI, Hartford M y col. Pharmacodynamic effects of AZD4017, a selective 11beta-HSD1 inhibitor, in liver and adipose tissue (resumen 1161-P). Diabetes 2011; 60: A319). Por lo tanto, de los resultados del presente estudio se desprende que la principal fuente de producción de cortisol en el entorno cutáneo proviene de la conversión de cortisona en cortisol por la enzima 11p-HSD1. El hallazgo de que el AZD4017 llega a la piel en concentraciones suficientes para inhibir la 11 p-HSD1 y de que, en la piel, la exposición prolongada al AZD4017 no parece inducir nuevas enzimas que anulen el efecto de la administración del inhibidor proporciona por primera vez la oportunidad de tratar a los pacientes susceptibles de desarrollar heridas crónicas con el inhibidor selectivo de la 11p-HSD1, el AZD4017. Por lo tanto, se establece una oportunidad hasta ahora desconocida para el tratamiento y la profilaxis de pacientes humanos susceptibles de desarrollar heridas crónicas que impliquen la administración del AZD4017, basándose en la capacidad sin precedentes del AZD4017 para mejorar la calidad de la piel, haciendo, por lo tanto, que la piel sea más resistente a las heridas y su capacidad para promover la cicatrización si las heridas se mantienen. En consecuencia, la memoria descriptiva proporciona el uso del AZD4017 en el tratamiento o la profilaxis de heridas en donde el AZD4017 administrado por vía oral es para una pauta crónica, es decir, para una pauta durante un período de dos semanas o más. Opcionalmente, la pauta de AZD4017 es de una dosis de 400 mg dos veces al día.
Los resultados del ensayo clínico presentado en la presente memoria por primera vez muestran, sorprendentemente, que la administración de AZD4017 puede mejorar la velocidad de cicatrización de heridas en pacientes humanos con diabetes y, de forma adicional, que la calidad de la piel de los pacientes, como se determina mediante la medición de parámetros tales como la resiliencia mecánica, la hidratación y el espesor epidérmico, mejora, proporcionando por lo tanto una nueva oportunidad para el tratamiento o la profilaxis de pacientes con un riesgo elevado de desarrollar heridas crónicas. Las mejoras en la calidad y las propiedades de la piel como resultado del tratamiento con AZD4017, por ejemplo, un aumento de parámetros tales como la hidratación de la piel y el espesor epidérmico, sugieren que el tratamiento con AZD4017 se puede usar de forma profiláctica para proteger contra el desarrollo de heridas, así como para promover la cicatrización de las heridas. Los efectos secundarios adversos del uso de glucocorticoides incluyen el adelgazamiento de la piel, la atrofia dérmica, la alteración de la cicatrización de las heridas y un mayor riesgo de infección. Los resultados presentados en la presente memoria apoyan la aplicación del AZD4017 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de pacientes susceptibles de desarrollar heridas crónicas en virtud de su tratamiento con corticoesteroides. La reducción de la hidratación de la piel también favorece el desarrollo de heridas, ya que la piel seca es susceptible a agrietarse. La reducción de la hidratación de la piel (es decir, la piel seca) es común en las personas mayores, y las personas mayores, como grupo, son por consiguiente propensas a desarrollar heridas crónicas. Basándose en los resultados descritos en la presente memoria, el AZD4017 tiene potencial para su uso en el tratamiento o la profilaxis de heridas en pacientes mayores, por ejemplo, aquellos que presentan piel seca.
El desarrollo de heridas es particularmente significativo en los pacientes diabéticos, ya que tales pacientes tienen una propensión a desarrollar heridas crónicas en el pie o úlceras del pie diabético. Las heridas del pie diabético pueden categorizarse en el sistema de clasificación de heridas diabéticas de la Universidad de Texas (Armstrong y col., Diabetes Care 1998; 21:855) y pueden conducir a la amputación, e incluso la muerte, si surgen complicaciones. Los criterios para la categorización del riesgo de desarrollar un problema de pie diabético o de necesitar una amputación se proporcionan en las Pautas NG19 del NICE (Diabetic foot problems: prevention and management Pautas del NICE publicadas: 26 de agosto de 2015 www.nice.org.uk/guidance/ng19). Los criterios de categorización del NICE se basan en un examen del pie de un paciente para detectar neuropatías, isquemia de las extremidades, ulceración, callos, infección y/o inflamación, deformidad, gangrena y artropatía de Charcot (véase NG19, sección 1.3.4). Los pacientes de alto riesgo son aquellos que han sufrido a) una ulceración previa o b) una amputación previa o c) en un método de depuración extrarrenal o d) neuropatía e isquemia no crítica de las extremidades juntas o e) neuropatía junto con callos y/o deformidad o f) isquemia no crítica de las extremidades junto con callos y/o deformidad. Los pacientes con un problema activo de pie diabético se definen como aquellos con ulceración, dispersión de una infección, isquemia crítica de las extremidades, gangrena, sospecha de una artropatía de Charcot aguda o un pie inflamado, rojo o caliente de origen inexplicable con o sin dolor. Las Pautas NG19 del NICE recomiendan que los pacientes con alto riesgo sean evaluados muy frecuentemente; se recomienda una evaluación de hasta una vez a la semana a partir de 1.3.11.
En la actualidad, el tratamiento médico de los problemas de pie diabético gira en torno a un buen cuidado de los pies para prevenir la aparición de heridas y, en los casos activos, el tratamiento de las infecciones y las patologías relacionadas (p. ej., la isquemia). Por lo tanto, existe una clara necesidad médica de agentes profilácticos que puedan proteger contra el desarrollo de heridas crónicas, especialmente úlceras crónicas del pie. Los agentes profilácticos también promoverían idealmente la cicatrización de heridas existentes o recientes. De forma ventajosa, cualquier tal agente reduciría en gran medida la carga clínica y el coste del tratamiento de los pacientes propensos a desarrollar heridas crónicas, tales como los pacientes diabéticos.
Como se describe en la presente memoria, el presente ensayo ha revelado que el AZD4017 administrado por vía oral a pacientes diabéticos puede mejorar la calidad de la piel, como lo demuestran la mejora en la hidratación de la piel (esto protege contra el desarrollo de heridas asociado con la piel seca), el aumento del espesor epidérmico (un aumento de la capa barrera protegerá contra el desarrollo y la gravedad de la herida) y el aumento de la integridad mecánica de la piel de los pacientes tras el tratamiento con AZD4017. Estas mejoras positivas en la calidad de la piel se suman además a la mejora en la velocidad y el alcance del cierre de la herida observados en el ensayo. Por lo tanto, el AZD4017 está indicado para uso profiláctico, así como para su uso en un contexto terapéutico intervencionista, para pacientes diabéticos identificados como en riesgo moderado o alto de desarrollar problemas de pie diabético en su conjunto o úlceras crónicas de pie diabético en sí. Los pacientes en riesgo se pueden identificar según los criterios de las Pautas NG19 (véanse más arriba). Por ejemplo, los pacientes que ya han padecido una úlcera en el pie anteriormente son candidatos para el tratamiento o la profilaxis con AZD4017.
En consecuencia, la presente memoria descriptiva proporciona el AZD4017, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de heridas, en donde el AZD4017 se administra por vía oral.
Según otra realización, se proporciona el AZD4017, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como agente oral para el tratamiento de heridas.
Según otra realización, se proporciona el AZD4017, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como agente oral para la profilaxis de heridas.
En tales realizaciones, el uso del AZD4017 puede proporcionar una mejora en la velocidad de cierre de las heridas, por ejemplo, una velocidad de cierre de las heridas al menos un 10 % mayor que la obtenida con el placebo. En tales realizaciones, el uso del AZD4017 puede proporcionar una mejora en el espesor epidérmico con respecto al medido antes del tratamiento. En tales realizaciones, el uso del AZD4017 puede proporcionar una mejora en la hidratación de la piel con respecto a la medida antes del tratamiento. En tales realizaciones, el uso del AZD4017 puede proporcionar un engrosamiento del estrato córneo con respecto al medido antes del tratamiento. En tales realizaciones, el uso del AZD4017 puede proporcionar un fortalecimiento de la capa corneal con respecto a la medida antes del tratamiento, por ejemplo, tal como se mide mediante el método de n.° de cintas descrito en la presente memoria.
El uso típicamente será en pacientes susceptibles a desarrollar heridas crónicas, por ejemplo, pacientes con diabetes de tipo 1 o tipo 2, pacientes mayores (es decir, pacientes de más de 60 años, por ejemplo, pacientes de más de 70, 75 u 80 años) o pacientes sometidos a tratamiento con un glucocorticoide tal como la prednisolona. En tales realizaciones, el AZD4017 debe administrarse por vía oral en una dosis de 400 mg dos veces al día durante un período de al menos dos semanas, por ejemplo, uno, dos o tres meses o más.
Según otra realización, se proporciona el AZD4017, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso oral en el tratamiento o la profilaxis de heridas en un paciente diabético, por ejemplo, un paciente con diabetes de tipo 1 o tipo 2. En tales realizaciones, el AZD4017 debe administrarse por vía oral en una dosis de 400 mg dos veces al día durante un período de al menos dos semanas, por ejemplo, uno, dos o tres meses o más.
Según otra realización, se proporciona el AZD4017, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso oral en el tratamiento de heridas en un paciente diabético, por ejemplo, un paciente con diabetes de tipo 1 o tipo 2. En tales realizaciones, el AZD4017 debe administrarse por vía oral en una dosis de 400 mg dos veces al día durante un período de al menos dos semanas, por ejemplo, uno, dos o tres meses o más.
Según otra realización, se proporciona el AZD4017, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso oral en la profilaxis de heridas en un paciente diabético, por ejemplo, un paciente con diabetes de tipo 1 o tipo 2. En tales realizaciones, el AZD4017 debe administrarse por vía oral en una dosis de 400 mg dos veces al día durante un período de al menos dos semanas, por ejemplo, uno, dos o tres meses o más.
En realizaciones, se proporciona el AZD4017, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso oral en el tratamiento o la profilaxis de heridas en un paciente diabético, por ejemplo, un paciente con diabetes de tipo 1 o tipo 2. En tales realizaciones, el paciente puede ser un paciente identificado como con un riesgo moderado o alto de desarrollar un problema de pie diabético según las Pautas NG19 del NICE. Por ejemplo, como se detalló anteriormente, la identificación del paciente como en alto riesgo puede haberse realizado sobre la base de que el paciente a) tiene o ha tenido anteriormente una ulceración o b) ha sufrido una amputación previa o c) ha pasado por un método de depuración extrarrenal o d) presenta neuropatía e isquemia no crítica de las extremidades juntas o e) presenta neuropatía junto con callos y/o deformidad o f) presenta una isquemia no crítica de las extremidades junto con callos y/o deformidad.
En realizaciones, se proporciona el AZD4017 para su uso en la promoción de la angiogénesis en la zona de una herida en la piel después de la herida. En tales realizaciones, la promoción de la angiogénesis en la zona de la herida conducirá a un aumento en la velocidad de cicatrización de la herida, por ejemplo, como lo demuestra un aumento en la velocidad de cierre de la herida.
La memoria descriptiva también proporciona un método de tratamiento o profilaxis de heridas que comprende la administración oral de una cantidad eficaz de AZD4017 a un paciente que necesite del mismo. En tales realizaciones, el paciente que necesita del mismo puede ser un paciente diabético, es decir, un paciente con diabetes de tipo 1 o tipo 2. En tales realizaciones, el paciente puede ser un paciente identificado como con un riesgo moderado o alto de desarrollar un problema de pie diabético según las Pautas NG19 del NICE. Por ejemplo, como se detalló anteriormente, la identificación del paciente como en alto riesgo puede haberse realizado sobre la base de que el paciente a) tiene o ha tenido anteriormente una ulceración o b) ha sufrido una amputación previa o c) ha pasado por un método de depuración extrarrenal o d) presenta neuropatía e isquemia no crítica de las extremidades juntas o e) presenta neuropatía junto con callos y/o deformidad o f) presenta una isquemia no crítica de las extremidades junto con callos y/o deformidad. Alternativamente, el paciente puede ser un paciente mayor, es decir, un paciente mayor de 60 años (por ejemplo, mayor de 70, 75 u 80 años), o un paciente que se trata con glucocorticoides.
Según las realizaciones de la memoria descriptiva, el compuesto para su uso o método de tratamiento o profilaxis está dirigido a proporcionar un tratamiento o profilaxis para heridas en pacientes susceptibles a desarrollar heridas crónicas. El tratamiento o la profilaxis de las heridas también pueden ofrecer mejoras adicionales en la calidad de la piel. En las realizaciones anteriores y en la presente memoria, el compuesto para su uso o método de tratamiento puede, además del efecto sobre las heridas, proporcionar de forma adicional una mejora en uno o más de los siguientes parámetros: hidratación de la piel, espesor epidérmico o resiliencia de la piel al daño. La resiliencia de la piel al daño o al desarrollo de heridas puede valorarse mediante el uso de un procedimiento de decapado con cinta adhesiva como se describe en la presente memoria o cualquier otra técnica adecuada. En las realizaciones anteriores y en la presente memoria, el compuesto para su uso o método de tratamiento puede proporcionar una mejora en la velocidad de cicatrización/cierre de la herida de al menos >10 %, >20 %, >30 % o >50 % (todo con respecto al placebo).
En las realizaciones de la presente memoria descriptiva, el compuesto para su uso o método de tratamiento se dirige a la pauta oral de AZD4017, por ejemplo, en una pauta oral de AZD4017 de 400 mg para administración dos veces al día (en donde la cantidad de dosis es la base libre, o en el caso de una sal farmacéuticamente aceptable, una dosis que proporciona el equivalente a 400 mg de base libre). La dosis oral puede proporcionarse en una dosis única o como una dosis dividida, por ejemplo, como una sola unidad de dosis de 400 mg o como dos unidades de dosis de 200 mg. Se pueden adoptar otras cantidades de dosis o pautas de dosificación para el mismo criterio de valoración terapéutico. En tales realizaciones, el AZD4017 se puede administrar como un comprimido. En realizaciones, los comprimidos de AZD4017 pueden comprender AZD4017 micronizado, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, manitol y estearil fumarato de sodio. Sorprendentemente, se ha demostrado que la administración de tales comprimidos dos veces al día a una dosis de 400 mg proporciona concentraciones sostenidas de AZD4017 en la piel de los pacientes humanos superiores a la cantidad requerida para provocar una inhibición superior al 50 % de la 11p HSD1.
En las realizaciones de la presente memoria descriptiva, el compuesto para su uso o método de tratamiento, además de su beneficio en el tratamiento o la profilaxis de las heridas, también proporciona una mejora en la calidad de la piel. La mejora en la calidad de la piel se puede medir mediante los niveles de hidratación de la piel, el espesor epidérmico, la resiliencia mecánica o cualquier otro método adecuado.
En realizaciones, la presente memoria descriptiva proporciona una composición farmacéutica que comprende el AZD4017, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento o la profilaxis de heridas. La composición es para administración oral, por ejemplo, una composición de comprimidos o cápsulas.
Se realizaron una serie de experimentos preclínicos para establecer los efectos del AZD4017 en modelos relevantes para la cicatrización de heridas en humanos y para interrogar los mecanismos de relevancia para el proceso de cicatrización de heridas. En la presente memoria, se detallan algunos aspectos destacados seleccionados de los resultados obtenidos en tales ensayos, aunque la confirmación del potencial del AZD4017 para su uso en el tratamiento de la profilaxis de heridas se cristalizó en los resultados clínicos descritos en la presente memoria.
Para investigar los efectos, la prevalencia y la relevancia de la 11p-HSD1 en la piel humana y la cicatrización de heridas diabéticas, se valoraron los efectos de la citocina proinflamatoria, la IL-1 p, en los fibroblastos dérmicos humanos (HDF) en cultivo en el entorno preclínico. Se ha demostrado que la interleucina IL-1 p desempeña un papel en un bucle de retroalimentación positiva proinflamatoria que mantiene el fenotipo proinflamatorio de los macrófagos observado en las heridas que cicatrizan mal tanto en humanos como en ratones y que bloquea la inducción de un fenotipo de macrófago asociado a la cicatrización observado durante la cicatrización normal. Se ha descubierto que el cortisol (también denominado en la presente memoria F), el producto de la reducción de la cortisona mediada por la 11 p-HSD1 (también denominado en la presente memoria E), regula la 11 p-HSD1 en una manera de retroalimentación directa, observándose un aumento 6 veces la expresión del ARNm de la 11p-HSD1 en los fibroblastos dérmicos humanos¡n vitrocuando los HDF en cultivo estuvieron expuestos al cortisol durante 24 horas. La exposición de los HDF a 10 ng/ml de IL-1 p estimuló un aumento 10 veces la expresión del ARNm de la 11p-HSD1 en las células cultivadas, mientras que el cultivo de los HDF con 10 ng/ml de IL-1 p y 100 nM de cortisol provocó un aumento de 90 veces la expresión del ARNm de la 11p-HSD1 (véase laFigura 4). Estos resultados sugieren que se podrían inducir niveles significativos de la 11p-HSD1 en la piel humana en la zona de la herida de los pacientes diabéticos mediante la combinación de GC y citoquinas inflamatorias. Se descubrió que el aumento de la expresión del ARNm de la 11p-HSD1 estimulado por la IL-1 p en los HDF se traduce en un aumento de la actividad de la 11 p-HSD1 en estas células, ya que el pretratamiento con IL-1 p durante 24 h induce un aumento de 6 veces la conversión de cortisona (E) a cortisol (F) durante 48 h con respecto a los HDF no tratados. Por lo tanto, se descubrió que la citocina proinflamatoria IL-1 p induce la enzima 11 p-HSD1 en los fibroblastos dérmicos humanos, lo que a su vez conduce a un aumento significativo del cortisol en la piel. En estos experimentos se usó RU486 (mifepristona) como anticortisol competitivo.
Se observó que la conversión de E a F en los HDF sometidos a pretratamiento durante 24 h con 24 h de IL-1 p y cortisol aumentaba progresivamente a lo largo del tiempo, hasta alcanzar un aumento de 34 veces la conversión de E a F (produciendo una conversión de E a F >80 % después de 24 h (véase laFigura 5)). La adición del inhibidor selectivo de la 11 p-HSD1, AZD4017 (a 1<j>M), a este sistema bloqueó por completo la actividad enzimática y, por consiguiente, la producción de F (cortisol) durante 18 h. Por el contrario, el inhibidor no selectivo de la 11 p-HSD1, la carbenoxolona (CBX a 25<j>M), no inhibió significativamente la conversión de E a F en el mismo punto temporal. La inhibición selectiva de la 11 p-HSD1 en los HDF proporciona, por lo tanto, un medio para prevenir la conversión de la cortisona en cortisol, algo que no es posible con inhibidores no selectivos tales como la carbenoxolona, y respaldó la hipótesis de que la 11p-HSD1 podría ofrecer un medio para controlar la concentración de cortisol en la piel, promoviendo de este modo la cicatrización de heridas que, de cualquier otro modo, se verían afectadas por los niveles elevados de cortisol.
Es conocido que los glucocorticoides inhiben la angiogénesis, un proceso clave en la cicatrización de las heridas. Para establecer si el AZD4017 pudiera tener significación en este aspecto de la cicatrización de heridas, se investigó la capacidad de los factores de HDF para regular la angiogénesis a través de la 11p-HSD1 en un modelo de angiogénesis invitro.En este sistema modelo, se descubrió que la IL-1 p estimula la formación de túbulos (el equivalente a la angiogénesis en este modelo). La formación de túbulos estimulada por la IL-1 p fue bloqueada por la cortisona (200 nM) (véase laFigura 6). Por el contrario, la adición del inhibidor selectivo de la 11p-HSD1, el AZD4017 (1<j>M), junto con cortisona produjo la misma formación de túbulos estimulada por la IL-1 p que la observada en ausencia de cortisona. Por lo tanto, parecería que el cortisol generado a través de la reducción de cortisona mediante la 11p-HSD1 y, por lo tanto, la propia actividad enzimática de la 11p-HSD1, regula negativamente la angiogénesis. Notablemente, esta regulación negativa de la angiogénesis por la actividad enzimática de la 11p-HSD1 puede revertirse con el AZD4017. Como la angiogénesis es un factor clave en la cicatrización de heridas, estos resultados respaldan el uso del AZD4017 para el tratamiento o la profilaxis de heridas, por ejemplo, en pacientes propensos a desarrollar heridas crónicas. Curiosamente, se observó que la expresión de ARNm de FNF2, VEGFA, VEGFC y HBEGF identificada mediante un análisis de secuenciación del<a>R<n>(no descrito en la presente memoria) estaba inducida por la IL-1 p y suprimida por los GC, lo que respalda además el postulado de que la 11p-HSD1 mediante la conversión de cortisona a cortisol puede suprimir la angiogénesisin vitro.Este experimento proporcionó por primera vez un indicio de que la 11 p-HSD1 podría desempeñar un papel en la regulación de la angiogénesis.
Para estudiar además los efectos del AZD4017 sobre la angiogénesis de una manera cuantitativa, se realizó un experimento adicional relacionado con el descrito anteriormente. En este modelo, los fibroblastos dérmicos humanos cultivadosin vitrose trataron con a) 10 ng/ml de IL-1 p, b) IL-1 p 100 nM de cortisol, c) IL-1 p 200 nM de cortisona o d) IL-1 p cortisona 1 j M de AZD4017 (inhibidor selectivo de la 11p- HSD1). Los medios acondicionados de estos cultivos se recogieron a continuación y se usaron para estimular la angiogénesis en una mezcla de fibroblastos y células endoteliales (ZHA-4000-24, obtenida de CellWorks - caltagmedsystems.co.uk; este ensayo se realizó según el protocolo del proveedor (https://www.caltagmedsystems.co.uk/downloads/Kit%20Protocol%20Angiogenesis%20Coculture%20Assay%20(zHA-4100-24)%20Rev3,%202019-10.pdf)). La angiogénesis se cuantificó como la longitud del tubo y el número de puntos de ramificación después de 7 días en cultivo. Como puede verse en laFigura 7, la presencia del AZD4017 disminuyó los efectos negativos de la cortisona / cortisol sobre la formación de tubos estimulados por la IL-1 p y, por lo tanto, en la angiogénesis.
Se presentó una respuesta a la dosis del tratamiento con AZD4017 en células de HDF con los niveles de cortisol como lectura para establecer la relación entre la inhibición del cortisol y la angiogénesis (cuantificada mediante el EIAHCOR ELISA, InVitrogen, ThermoFisher.com). El tratamiento con AZD4017 dio un IC<50>de 3,8 nM de cortisol en este modelo, por lo tanto, demuestra la correlación entre la inhibición del cortisol con el AZD4017 y la promoción de la angiogénesis.Figuras 8Ay8B.Se obtuvieron pruebasadicionalesde la utilidad potencial del AZD4017 en la cicatrización de heridas a partir de un modelo de un explanto de piel humana (abdominal) de espesor completo (los explantos se obtuvieron de un donante no diabético). En este modelo, se descubrió una vez más que la IL-1p y la cortisona (E), al igual que en los HDF, inducen la actividad de la 11p-HSD1 medida por la generación de cortisol. La inducción de la actividad de la 11p-HSD1 por la IL-1 p y la cortisona (E) se inhibió satisfactoriamente mediante la administración conjunta con el inhibidor selectivo de la 11p-HSD1, el AZD4017 (véase aFigura 9).
El perfil proteico (Sciomics) realizado en fibroblastos dérmicos humanos (HDF) primarios tratados con vehículo, IL-1p, IL-1p cortisona o IL-1p cortisona el inhibidor selectivo de la 11p HSD1, el AZD4017 (n=3, el mismo HDF que en los experimentos con secuenciación de ARN), identificó un número de proteínas reguladas por la 11p-HSD1. Setenta de las 850 proteínas mostraron evidencia de regulación por la 11 p-HSDl, incluidas 9 proteínas en las que también se detectó la regulación de la expresión génica por la 11 p-HSD1 mediante un enfoque de secuenciación de ARN, aunque solo el 11 % de los genes de la secuenciación de ARN regulados por la 11 p-HSD1 estaban representados en la matriz de proteínas (70/611 genes). Entre las proteínas que se ha descubierto que están reguladas por la 11p-HSD1 se incluyen la MMP7 y la TGM2. La inhibición de la 11p-HSD1 reguló negativamente la MMP7 de la piel (es decir, los HDF, véase laFigura 10), una observación interesante, ya que la MMP7 se ha asociado anteriormente con la alteración de la cicatrización de las heridas. Hasta donde sabemos, la regulación de la MMP7 mediante GC no se ha notificado anteriormente (Velasco, J., y col., J Biol Chem, 2011.286(29): págs. 26016-27). En este ensayo, se observó que la transglutaminasa TGM2 estaba regulada negativamente por el GC (véase laFigura 11), y la inhibición de la 11p-HSD1, por el contrario, demostró estimular la expresión génica y la proteína de la TGM2. Se ha demostrado previamente que la TGM2 promueve la angiogénesis durante la cicatrización de heridas en la piel de las ratas (Haroon, Z.A., y col., FASEB J, 1999. 13 (13): págs. 1787-95) y también se ha asociado con una mejor cicatrización de heridas en ratones diabéticos (Galeano, M., y col., Wound Repair Regen, 2008. 16 (2): págs. 208-17). Basándose en los prometedores datos preclínicos descritos anteriormente, se llevó a cabo un ensayo piloto de fase II con doble enmascaramiento, aleatorizado, de grupos paralelos y controlado con placebo para investigar la eficacia, la seguridad y la viabilidad de la inhibición de la 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 mediante el AZD4017 para mejorar la función cutánea y la cicatrización de las heridas en pacientes con diabetes de tipo 2 (DMT2) (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT03313297).
Este ensayo incluyó la administración oral dos veces al día del AZD4017 (400 mg por dosis, n=14) o placebo (n=14) en pacientes humanos con DMT2. Los participantes del ensayo acudieron a una visita de selección y los días 0, 2, 7, 28, 30 y 35 (= día en que se suspendió la pauta del medicamento en investigación (MEI)) y a una visita de seguimiento el día 42.
Para valorar la eficacia del AZD4017 oral sobre la actividad de la 11p-HSD1 en la piel durante 24 horas, se obtuvieron biopsias con punción de 3 mm en las visitas 1 (día 0) y 4 (día 28) de la parte inferior exterior del antebrazo (punto medio entre la muñeca y el codo) realizadas con anestesia local (p. ej., lidocaína). Este procedimiento lo realizó personal autorizado del ensayo y no requirió suturas.
Eficacia
Actividad global de la 11p-HSD1
La actividad sistémica de la 11p-HSD1 se dedujo a partir de las relaciones [THF+alloTHF]/THE en orina. Estas se midieron en muestras de orina de 24 horas en las visitas 1 (día 0) y 6 (día 35) mediante espectrometría de masa de cromatografía líquida. Las muestras se tomaron utilizando contenedores de recolección comercialmente disponibles, se congelaron en alícuotas y se almacenaron a -80 °C antes del envío de los lotes para su análisis por parte del Institute of Metabolism and Systems Research (Universidad de Birmingham) al final del ensayo. El informe original generado para cada muestra se almacenó en el archivo maestro del ensayo y se registró en el cuaderno de recogida de datos (CRF) al final del ensayo. La medición permite examinar las asociaciones entre los niveles sistémicos de GC de los participantes y las medidas de desenlaces clínicos de la función cutánea. Como puede verse en laFigura 12, la relación [THF+alloTHF]/THE en orina en el día 35 revela una reducción muy sustancial en la relación de cortisol a cortisona (de aproximadamente 1 a <0,1) en la cohorte tratada con el inhibidor de la 11p-HSD1, por lo tanto, demuestra la interacción con la diana y la eficacia del AZD4017 en la inhibición de la actividad enzimática global de la 11p-HSD1 a lo largo del ensayo. Como se ha indicado anteriormente, la inhibición de la actividad enzimática global de la 11p-HSD1 no se había traducido previamente en una eficacia sostenida en los tejidos periféricos, tales como el adiposo, debido a la retroalimentación negativa del eje HPA.
Datos de FC de la piel del AZD4017
Antes del presente ensayo, no se había establecido si el AZD4017 administrado por vía oral podía llegar a la piel o no. Por lo tanto, los niveles de AZD4017 se midieron en la piel al inicio. Se recogieron muestras de piel en la visita 4 (día 28) y se almacenaron a -80 °C en el área de almacenamiento designada antes del envío de los lotes para el análisis farmacocinético del AZD4017 por parte de York Bioanalytical Solutions Ltd después de haber finalizado el ensayo. El contenido del envío, la recolección y la entrega se registraron y almacenaron en el archivo maestro del ensayo. Las muestras de piel se tomaron en el centro médico en un punto temporal entre 2 y 8 horas después de la dosis matinal de AZD4017 y después se ultracongelaron hasta el momento requerido. Las muestras de piel se descongelaron antes del análisis y se homogeneizaron utilizando esferas de cerámica en el sistema Fastprep-24 (véase https://www.mpbio.com/fastprep-24-5g-instrument). Después, la proteína se precipitó del homogeneizado con acetato de amonio. El extracto de piel resultante se analizó mediante cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem utilizando TurbolonSpray, en modo de reacción múltiple de iones positivos. La cantidad de AZD4017 se estableció correlacionando el área de pico de las muestras de piel tratadas con la obtenida con muestras homogeneizadas de piel de referencia, sin tratar, enriquecidas con concentraciones conocidas de AZD4017.
Las concentraciones de AZD4017 medidas de las muestras de piel se presentan en laTabla 1a continuación. Como puede verse, la concentración de piel del AZD4017 en el ensayo osciló entre 440 nM y 3,3 j M, según lo medido mediante un protocolo LCMS estándar, en todos los casos muy por encima del valor de IC<50>del AZD4017 para la inhibición de la 11p HSD1.
Tabla 1 Concentración de AZD4017 en muestras de piel obtenidas de pacientes en la visita 4 (día 28)
Cicatrización de heridas
Tanto las biopsias de la visita 1 (día 0) como las dos biopsias de la visita 4 (día 28) se obtuvieron mediante OCT en las visitas 2, 3, 5 y 6, según fuera apropiado. La tomografía de coherencia óptica, OCT, (Greaves, N.S., y col., Br J Dermatol, 2014. 170(4): págs. 840-50) ha demostrado ser una herramienta útil para la valoración de la reepitelización de las heridas. La OCT utiliza la luz para capturar imágenes tridimensionales con una resolución submicrométrica del interior del tejido biológico (p. ej., la piel). El método se basa en la interferometría de baja coherencia, que típicamente emplea luz infrarroja cercana. El uso de luz de longitud de onda relativamente larga le permite penetrar 1-2 mm en el tejido. Además del diámetro de la herida, las imágenes recopiladas capturan información sobre la vascularización.
El procedimiento dura aproximadamente 2 minutos con una pequeña sonda aplicada a la piel. El procedimiento no es invasivo y no produce dolor. Los archivos de imágenes (que incluyen el número de inclusión, el número de visita y la fecha) se almacenaron en la máquina de OCT hasta el final del ensayo, a continuación, se transfirieron a un servidor seguro, se compilaron, analizaron y los valores del diámetro de la herida se introdujeron en el cuaderno de recogida de datos (CRF).
Los resultados de este ensayo sobre la cicatrización de heridas se presentan en laFigura 13.Las heridas iniciales creadas por punción en los días 0 y 28, respectivamente, fueron de 3 mm de diámetro. El tratamiento con AZD4017 (400 mg, dos veces al día por vía oral) se inició el día 0 y se mantuvo durante 35 días.
El día 2, se comparó el diámetro del hueco entre la herida en el grupo de placebo y en los grupos de ensayo con AZD4017 y esta comparación reveló una mejora del 35 % en el grado de cicatrización del grupo de tratamiento con respecto al grupo de placebo (el diámetro medio del hueco entre la herida fue de 1,49 mm en el grupo de placebo vs.
0,98 mm en el grupo tratado con AZD4017). Por lo tanto, la administración de AZD4017 el mismo día en que se infligió la herida produjo una mejora significativa en la velocidad de cicatrización de la herida.
Este resultado se confirmó y mejoró después de 4 semanas de pretratamiento con el AZD4017. Los resultados obtenidos después de la segunda prueba (herida reciente por punción el día 28) mostraron que, después de dos días (el día 30), se observa una mejora del 55%en el grado de cicatrización en el grupo tratado con AZD4017 con respecto al grupo de placebo del ensayo (huecos medios entre heridas con placebo = 1,38 mm, AZD4017 = 0,67 mm).
Mejoras en las propiedades de la piel
Espesor epidérmico
Como se ha indicado anteriormente, es conocido que el tratamiento con glucocorticoides provoca el adelgazamiento de la piel y expone a los pacientes al desarrollo de heridas crónicas. El espesor epidérmico se midió mediante OCT en las visitas 1 (día 0) y 6 (día 35, es decir, después de 35 días de tratamiento con 400 mg de AZD4017, dos veces al día). Los resultados de estas mediciones se presentan junto con el intervalo de confianza en las mediciones del día 35. Como se ve en los datos, existe una tendencia hacia el engrosamiento de la capa epidérmica en la cohorte tratada con AZD4017 después del tratamiento con AZD4017 (Figura 14, el grupo tratado con AZD4017 tenía una profundidad epidérmica 5,58 pm mayor que el grupo de placebo). Si bien se requiere un grupo de ensayo ampliado para confirmar la significación estadística de este resultado, la tendencia observada en este pequeño ensayo preliminar es un buen augurio y sugiere que el tratamiento con el AZD4017 podría proteger contra el desarrollo de heridas adicionales y, además, que la administración del inhibidor selectivo de la 11p-HSD1, el AZD4017, ofrece una mejora generalmente la calidad de la piel.
Hidratación cutánea
La hidratación delestrato córneose midió usando un dispositivo Corneometer® CM 825 (comercializado por Courage and Khazaka Electronic GmbH, 50829 Colonia, Alemania). El dispositivo mide el cambio en la constante dieléctrica debido a que la hidratación de la superficie de la piel cambia la capacidad de un capacitador de precisión y puede detectar incluso cambios leves en la hidratación (notificados en unidades arbitrarias). La medición se realizó en las visitas 1 (día 0) y 6 (día 35) con una pequeña sonda portátil que se aplicó a la piel.
Los resultados de hidratación de la piel de estas mediciones (mostrados en laFigura 15) revelaron una clara tendencia hacia un aumento de la hidratación de la piel a lo largo del ensayo. La significación de esta observación es que es conocido que el uso de glucocorticoides provoca un secado de la piel y esta reducción en la hidratación de la piel predispone a la piel al agrietamiento y al desarrollo de heridas. Por lo tanto, se reduce el factor causante del desarrollo de heridas y esto es un buen augurio para el uso profiláctico del AZD4017 en la prevención de heridas en pacientes que necesitan del mismo, por ejemplo, pacientes con diabetes de tipo 2.
Datos del n.° de cintas
Una forma adicional de evaluar la calidad de la piel de los pacientes tratados con el AZD4017 consistió en decapar la piel con parches adhesivos para lograr un nivel de daño constante, tal como lo establece la pérdida de agua transepidérmica (TEWL), una medida de la permeabilidad de la barrera cutánea.
En mayor detalle, la evaporación del agua de la piel se produce como parte del metabolismo normal de la piel. A medida que se interrumpe la función de barrera, aumenta la pérdida de agua. La sonda Tewameter® TM 300 (comercializado por Courage and Khazaka Electronic GmbH, 50829 Colonia, Alemania) mide el gradiente de densidad de la evaporación de agua de la piel mediante dos pares de sensores (temperatura y humedad relativa) dentro de un cilindro hueco. El método de medición en cámara abierta es el único método para evaluar la TEWL de forma continua sin influir en su microentorno. Un microprocesador analiza los valores y expresa la velocidad de evaporación en g/h/m2. El procedimiento requiere 5 minutos para llevarlo a cabo, no es invasivo, no produce dolor y se realizó en las visitas 1, 2, 3, 4, 5 y 6 (días 0, 2, 7, 28, 30 y 35) del ensayo.
Se usaron parches adhesivos (cintas D-Squame®, de D-Squame, Clinical and Derm LLC, Dallas, Texas, www.clinicalandderm.com) para eliminar suavemente las capas del estrato córneo hasta una tasa preespecificada de TEWL (pérdida de agua transepidérmica) de la parte inferior interior del antebrazo en las visitas 1 y 4. El número de tiras adhesivas necesarias para causar el mismo grado de daño en el estrato córneo es una medida de la resistencia de la piel al daño. En el ensayo, el número de cintas necesarias para infligir el mismo grado de daño cutáneo (leve) fue mayor en la cohorte tratada con el inhibidor de la 11p-HSD1 que en el grupo de placebo (Figura 16). Un día, después de 4 semanas de tratamiento, el número de cintas necesarias para inducir el mismo nivel de daño en la piel tal como se evaluó con esta técnica fue un 43 % superior en la cohorte tratada con el inhibidor de la 11p-HSD1 que en el grupo de placebo. Este resultado revela que la resistencia de la capa corneal, como lo indica la cantidad de abrasión mecánica requerida para infligir una herida, mejora mediante la administración de un inhibidor selectivo de la 11 p-HSD1.
Para comprender además los efectos del AZD4017 en el proceso de cicatrización de heridas, se desarrolló un método de procesamiento de imágenes basado en el aprendizaje profundo para reconocer diferentes componentes del subtejido a partir de imágenes de tomografía de coherencia óptica (OCT). El método se basó en una red neuronal convolucional u-net (véase Ronneberger O., Fischer P., Brox T. (2015) U-Net: Convolutional Networks for Biomedical Image Segmentation. En: Navab N., Hornegger J., Wells W., Frangi A. (eds.) Medical Image Computing and ComputerAssisted Intervention - MICCAI 2015. MICCAI 2015. Lecture Notes in Computer Science, vol. 9351. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-319-24574-4_28). Nuestro método toma una porción de una imagen de OCT 2D escaneada (un canal de color) y realiza la segmentación de una imagen de OCT en 7 componentes de subtejido, que existen en la patología típica de cicatrización de heridas, especialmente: i) Exterior (hueco); ii) Tejido intacto; iii) Colágeno de la herida; iv) Tejido granular; v) Neoepidermis; vi) Coágulo y vii) Sangre (en forma líquida). En laFigura 17, se proporciona un ejemplo de imagen de análisis que representa las áreas enumeradas.
Además, se realizó a continuación un procesamiento de imagen morfológico en la imagen etiquetada como procesos de posprocesamiento para mostrar regiones continuas significativas de componentes de subtejido. Como resultado, se pudo calcular el área (mm2) de cada componente de subtejido. Además, también se determinó el volumen (mm3) de los componentes de cada subtejido en 120 cortes de tejidos. Con el conocimiento del volumen, también podemos calcular la relación de tejido de la herida dentro de una profundidad de tejido de 1 mm.
La comparación entre los casos tratados con el AZD4017 (14 pacientes) y con placebo (14 pacientes) indica que en las imágenes obtenidas de las heridas en el día 30, es decir, 2 días después de la herida el día 28 del ensayo (es decir, después de 30 días de tratamiento con el AZD4017 o el placebo), una diferencia estadísticamente significativa (p <0,05) entre el tratamiento con placebo y con el AZD4017 en la extensión de la neoepidermis (es decir, el crecimiento de piel nueva en la zona de la herida), así como en la extensión de la coagulación sanguínea (Figura 18A y B, respectivamente). La relación entre el volumen total de la herida [(neoepidermis esponjosidad colágeno coágulo)/área_tejido] también mostró una mejora estadísticamente significativa en el grupo de tratamiento (AZD4017) con respecto al grupo de placebo. Los efectos positivos del tratamiento con el AZD4017 tras la exposición a la herida se confirman, por lo tanto, por el aumento de la neoepidermis (es decir, el crecimiento de la piel en la zona de la herida) y el grado de coagulación sanguínea de la herida.
En resumen, el análisis de aprendizaje automático de las heridas reveló que el tratamiento con el AZD4017 produjo aumentos estadísticamente significativos tanto en el volumen de la neoepidermis como en los coágulos en la zona de la herida en comparación con el placebo después de 30 días de tratamiento. Estos hallazgos respaldan además el uso del AZD4017 para el tratamiento de heridas en pacientes diabéticos.
Si bien el ensayo clínico se realizó en una población de pacientes relativamente pequeña y esto limita la significación estadística de algunas de las observaciones, los hallazgos descritos anteriormente respaldan claramente el postulado de que la administración del AZD4017 inhibe la inhibición de la 11p-HSD1 en la piel y que esto se correlaciona con mejoras significativas en la cicatrización de las heridas y los parámetros cutáneos en la cohorte de pacientes tratados con el AZD4017. Además, no se observaron efectos adversos significativos en la cohorte de tratamiento. Por lo tanto, el AD4017 se identifica por primera vez como un agente seguro y eficaz con potencial terapéutico y profiláctico para el tratamiento de la cicatrización de heridas en poblaciones de pacientes susceptibles al desarrollo de heridas crónicas y a las complicaciones asociadas a las mismas.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que se refiere esta exposición. Por ejemplo, el Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2.a ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3.a ed., 1999, Academic Press; y el Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press, proporcionan al experto en la técnica un diccionario general de muchos de los términos utilizados en esta exposición.
Las unidades, los prefijos y los símbolos se indican en su forma aceptada por el Sistema Internacional de Unidades (SI). Los rangos numéricos incluyen los números que definen el rango.
El término “ composición farmacéutica” se refiere a una preparación que está en una forma tal que permite la actividad biológica del ingrediente activo y que no contiene componentes adicionales que sean inaceptablemente tóxicos para un sujeto al que se administraría la composición. Tales composiciones pueden ser estériles. Una composición farmacéutica según la presente memoria descriptiva comprenderá un inhibidor de la 11p-HSD1 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El o los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse del grupo que comprende materiales de carga, aglutinantes, diluyentes y similares.
Términos tales como “ en tratamiento” o “tratamiento” o “ tratar” o “ que alivia” o “ aliviar” se refieren tanto a (1) las medidas terapéuticas que curan, ralentizan, disminuyen los síntomas y/o detienen la progresión de una afección o trastorno patológico diagnosticado como a (2) las medidas profilácticas o preventivas que previenen y/o retrasan el desarrollo de una afección o trastorno patológico objetivo. Por lo tanto, entre aquellas personas que necesitan tratamiento se incluye a aquellas que ya padecen el trastorno, aquellas propensas a tener el trastorno y aquellas en las que se debe prevenir el trastorno. Por ejemplo, el uso profiláctico del AZD4017 en los grupos de pacientes susceptibles a desarrollar heridas crónicas implicaría el tratamiento de tal paciente con un régimen diario de AZD4017 como se describe en la presente memoria para reducir la propensión a desarrollar heridas crónicas debido a la capacidad del AZD4017 para acelerar la velocidad de cierre de la herida y también mejorar las propiedades de la piel, tales como su resistencia mecánica, promoviendo el engrosamiento del estrato córneo, el engrosamiento de la capa epidérmica, fortaleciendo la capa corneal y la hidratación de la piel, que están demostradas en la presente memoria por primera vez y que no podía predecirse antes de los resultados del ensayo clínico descrito en la presente memoria. Las poblaciones de pacientes particularmente adecuadas para el tratamiento profiláctico con el AZD4017 incluyen a los pacientes diabéticos, un grupo particularmente propenso a desarrollar heridas crónicas, tales como úlceras de pie diabético, que frecuentemente conducen a complicaciones graves, como se ha descrito anteriormente. Además, los pacientes que se tratan con corticoesteroides que típicamente experimentan un adelgazamiento de la piel tienen una mayor propensión a desarrollar heridas crónicas. Además, los pacientes mayores, particularmente aquellos con una hidratación reducida de la piel, también son propensos a desarrollar heridas y también están indicados para el tratamiento profiláctico con AZD4017.
El AZD4017 se puede usar solo o junto con agentes terapéuticos adicionales. La administración de los compuestos de la memoria descriptiva puede ser simultánea o secuencial. El agente terapéutico adicional puede seleccionarse de entre agentes adicionales tales como un inmunomodulador, antiinflamatorios (p. ej., glucocorticoides o AINE), agentes antialérgicos, analgésicos y combinaciones de los mismos.
El término “ sujeto” se refiere a un ser humano que va a ser el receptor de un tratamiento particular. Típicamente, los términos “ sujeto” y “ paciente” se usan indistintamente en la presente memoria en referencia a un sujeto humano.
El AZD4017 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administrará normalmente por vía oral, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en una forma farmacéutica farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y del paciente a tratar y de la vía de administración, las composiciones se pueden administrar en dosis variables.
Las formulaciones farmacéuticas del AZD4017 se pueden administrar convenientemente en una forma farmacéutica unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17.a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA., (1985).
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden comprender uno o más portadores y/o excipientes fisiológicamente compatibles y pueden estar en forma sólida o líquida. Los comprimidos y las cápsulas se pueden preparar con agentes aglomerantes, materiales de carga, lubricantes y tensioactivos. Las composiciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes y conservantes Las composiciones líquidas se pueden encapsular, por ejemplo, en gelatina para proporcionar una forma farmacéutica unitaria. Las formas farmacéuticas orales sólidas incluyen comprimidos, cápsulas duras de dos piezas y cápsulas de gelatina elástica blanda (SEG). En realizaciones, la memoria descriptiva proporciona una formulación del AZD4017 que comprende AZD4017 micronizado, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, manitol y estearil fumarato de sodio, opcionalmente en donde estos componentes se proporcionan en las cantidades especificadas en la Tabla 2. Estas formulaciones han demostrado tener la estabilidad de almacenamiento para uso comercial y las propiedades de liberación necesarias para garantizar una biodisponibilidad suficiente del fármaco.
Tabla 2 Una formulación ilustrativa del AZD4017 para su uso en los métodos de tratamiento según la memoria descriptiva.
Los ingredientes de la tabla se combinaron mediante técnicas estándar para proporcionar comprimidos para su administración en el ensayo clínico descrito en la presente memoria. En resumen, se mezclaron celulosa microcristalina, manitol, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa y el AZD4017. La mezcla en polvo se granuló después añadiendo el líquido de granulación (agua) mientras se mezclaba, seguido de una mezcla húmeda adicional. Se añadió más agua si fue necesario. La masa húmeda se pasó a continuación a través de un tamiz y, después, se secó en un equipo de secado adecuado para proporcionar una masa seca. La masa seca se molió a través de un molino adecuado (o se tamizó a través de un tamiz adecuado) antes de la mezcla final. Los gránulos se mezclaron finalmente en dos etapas de mezcla consecutivas con croscarmelosa sódica y estearil fumarato de sodio y, a continuación, se comprimieron en comprimidos usando una prensa para comprimidos equipada con punzones alargados.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES i. Un compuesto que es el ácido acético (S)-2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(propiltio)piridina-2-il)piperidina-3-il) que tiene la estructura
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso oral en el tratamiento o la profilaxis de heridas cutáneas en seres humanos, en donde el compuesto se administra durante un período de 2 semanas o más.
  2. 2. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto es para administración dos veces al día, opcionalmente para administración dos veces al día en una dosis de 400 mg.
  3. 3. Compuesto para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el uso proporciona una mejora en la velocidad de cierre de la herida, por ejemplo, una velocidad de cierre de la herida al menos un 10 % mayor que la obtenida con el placebo.
  4. 4. Compuesto para su uso según las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde el uso proporciona una mejora en el espesor epidérmico con respecto al medido antes del tratamiento.
  5. 5. Compuesto para su uso según las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde el uso proporciona una mejora en la hidratación de la piel con respecto a la medida antes del tratamiento.
  6. 6. Una composición farmacéutica para administración oral que comprende el ácido acético (S)-2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-6-(propiltio)piridina-2-il)piperidina-3-il) que tiene la estructura
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de heridas cutáneas en seres humanos, en donde la composición se administra durante un período de 2 semanas o más.
  7. 7. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 6 en forma de comprimido o cápsula.
  8. 8. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el uso es en el tratamiento o la profilaxis de heridas en un paciente diabético, por ejemplo, un paciente identificado como con un riesgo moderado o elevado de desarrollar un problema de pie diabético o úlceras en los pies o que tiene úlcera del pie.
  9. 9. Compuesto para su uso según la reivindicación 8, en donde se ha identificado que el paciente corre el riesgo de desarrollar un problema de pie diabético sobre la base de: a) padecer o haber tenido previamente una ulceración; o b) haber sufrido una amputación; o c) haber recibido un método de depuración extrarrenal; o d) presentar una neuropatía e isquemia no crítica de las extremidades juntas; o e) presentar una neuropatía junto con callos y/o deformidad; o f) presentar isquemia no crítica de las extremidades junto con callos y/o deformidad.
  10. 10. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de un paciente que recibe un tratamiento concomitante con un glucocorticoide tal como la prednisolona.
  11. 11. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de un paciente mayor de 60 años, opcionalmente en donde el paciente ha recibido un diagnóstico de piel seca, tiene antecedentes de desarrollo de heridas crónicas o se ha identificado que tiene una propensión a desarrollar heridas crónicas.
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