ES3024384T3 - Intestinal alkaline phosphatase-based treatments of metabolic disorders - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere, entre otros, a terapias combinadas de bacterias gastrointestinales comensales específicas con fosfatasas alcalinas intestinales terapéuticas para el tratamiento de enfermedades, como los trastornos metabólicos. La presente invención se refiere además a composiciones que comprenden la combinación de bacterias gastrointestinales comensales específicas con fosfatasas alcalinas terapéuticas y al uso de dichas composiciones en el tratamiento de trastornos metabólicos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

T ra ta m ie n to s a base de fo s fa ta sa a lca lin a in te s tin a l de los tra s to rn o s m e ta b ó lico s

CAMPO TÉCNICO

[0001 ] La p re se n te inve n c ió n se re fie re , e n tre o tra s cosa s, a te ra p ia s co m b in a d a s de b ac te ria s g a s tro in te s tin a le s e sp e c ífica s con fo s fa ta sa s a lca lin a s in te s tin a le s te ra p é u tica s p ara el tra ta m ie n to de tra s to rn o s m e ta bó licos . La p re se n te inve nc ión se re fie re a d e m á s a c o m p o s ic io n e s q ue co m p re n d e n la co m b in a c ió n de b ac te ria s g a s tro in te s tin a le s e sp e c ífica s con fo s fa ta sa s a lca lin a s te ra p é u tica s y al uso de las co m p o s ic io n e s en el tra ta m ie n to de e n fe rm e d a d e s , co m o los tra s to rn o s m e ta bó licos .

ANTECEDENTES

[0002 ] El m ic ro b io m a in te s tin a l es un co m p o n e n te c lave de la sa lud de un ind iv idu o . P o r e je m p lo , se ha d e m o stra d o q ue la m ic ro b io ta in te s tin a l in flu ye en las a lte ra c io n e s de l e q u ilib rio e n e rg é tico y la inm un ida d , lo q ue lleva a d is fu n c io n e s m e ta bó licas . El s ín d ro m e m e ta b ó lico es una e n fe rm e d a d p o lifa cé tica co m p le ja que inc lu ye o b e s id a d y d ia b e tes . T a n to en m o d e lo s h um a n o s com o a n im a les , se ha d e m o s tra d o q ue las d ie ta s ricas en g ra sa s p rovo ca n s ín d ro m e m e ta b ó lico al co n tr ib u ir a la d isb io s is y a un e n to rno p ro in fla m a to r io genera l. De hecho , una d ie ta rica en g ra sa s e stá a so c ia d a con ca m b io s en la co m p o s ic ió n de la m ic ro b io ta in tes tina l. La fo s fa ta sa a lca lin a ("A P ", EC 3.1.3.1 ) es una e n z im a h id ro la sa q ue p ue de e lim in a r g ru p o s fo s fa to de v a r ia s d ianas, in c lu ye n d o n u c le ó tid o s y p ro te ínas. En p a rticu la r, las A P de m a m ífe ro e je rce n sus p ro p ie d a d e s d ir ig ié n d o se p rin c ip a lm e n te a LP S (un a g o n is ta de TLR 4), f la g e lin a (un a g o n is ta de T L R 5 ) y A D N C pG (un a g o n is ta de T L R 9 ). Las A P ta m b ié n d eg ra d a n los N TP lu m in a le s del in te s tin o (p o r e je m p lo , A T P , G TP , e tc.), q ue p rom ue ve n el c re c im ie n to de b a c te ria s b ue na s y re v ie rte n la d isb ios is . P o r co n s ig u ie n te , las A P p ueden e n c o n tra r uso c lín ico com o, p o r e je m p lo , a g e n te s p re se rva d o re s de l m ic ro b io m a para tra ta r d ive rso s tra s to rn o s g a s tro in te s tin a le s (G l).

[0003 ] Se ha d e m o s tra d o con a n te rio rid a d q ue la fo s fa ta sa a lca lin a in te s tin a l (IA P ) a d m in is tra d a p o r v ía o ra l m e jo ra el s ín d ro m e m e ta b ó lico en ra tones. T a m b ié n se ha d e m o s tra d o que, en h um anos , los n ive les fe c a le s de IAP se c o rre la c io n a n con la d ia b e te s de tip o 2, in d e p e n d ie n te m e n te de la o be s id ad . El d o cu m e n to W O 2018 /175413 d ivu lga una fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a q ue co m p re n d e una fo s fa ta sa a lca lin a in te s tin a l (IA P ) para tra ta r una e n fe rm e d a d m e ta bó lica , com o la o be s id ad , la d ia b e te s y /o el s ín d ro m e m e ta bó lico , y p revé la a d m in is tra c ió n de IAP a un su je to so m e tid o a b a c te rio te ra p ia feca l.

[0004 ] A d e m á s, se ha d e m o s tra d o q ue la a d m in is tra c ió n de c ie rta s b a c te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , com oB a c te ro id e s a c id ifa c ien s ,p re v ie n e la o b e s id a d y m e jo ra la se n s ib ilid a d a la insu lina y el s ín d ro m e m e ta b ó lico g en e ra l en m o d e lo s a n im a les .

[0005 ] D ada la ta sa c re c ie n te de inc id en tes de tra s to rn o s m e ta b ó lico s d e b id o s a d ie tas rica s en g rasas, hay una n e ce s id a d c re c ie n te de te ra p ia s y c o m p o s ic io n e s te ra p é u tica s m e jo ra d a s q ue tra te n y p reve n g a n los tra s to rn o s m e ta b ó lico s y las e n fe rm e d a d e s a so c ia d a s con los m ism os.

SUMARIO

[0006 ] La p re se n te inve nc ión p ro p o rc io n a un co n s tru c to de fo s fa ta sa a lca lin a in te s tin a l (IA P ), in c lu ye n d o v a r ia n te s de l m ism o, y una co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e p o r lo m e no s una b ac te ria g a s tro in te s tin a l co m e n sa l (o "b a c te ria in te s tin a l" ) q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ien s .En a lg u n o s e je m p los , el co n s tru c to de IAP es una IAP de m a m ífe ro q ue inc luye , p e ro no se lim ita a, IAP h u m a n a (h IA P ), IAP de te rn e ra (c lA P ) e IAP b ov ina (b IA P ). En a lg u n o s e je m p los , la IAP se se c re ta a p a rtir de la cé lu la huésped . En v a r ia s re a liza c io n e s , la IAP se a d m in is tra p or v ía oral.

[0007 ] En v a r io s e je m p los , la p re se n te inve nc ión p ro p o rc io n a un a g e n te te ra p é u tico a d ic ion a l, com o c o m p o s ic io n e s q ue co m p re n d e n b ac te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s e sp e c ífica s (p o r e je m p lo ,B a c te ro id e s a c id ifa c ie n s).En a lg u na s re a liza c io n e s , una co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n sse a d m in is tra m e d ia n te b a c te rio te ra p ia feca l, co m o tra sp la n te feca l. En o tra s re a liza c io n e s , elB a c te ro id e s a c id ifa c ie n sse a d m in is tra p o r v ía oral.

[0008 ] En un a sp ec to , la p re se n te inve n c ió n p ro p o rc io n a una IAP c o fo rm u la d a y una co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s .En a lg u n a s re a liza c io n e s , la c o fo rm u la c ió n se a d m in is tra a un p ac ie n te s im u ltá n e a m e n te , p e ro la libe ra c ión del a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l y la IAP de sus fo rm a s de d o s ifica c ió n re sp e c tiva s (o fo rm a de d o s ifica c ió n de u n idad ú n ica si e stá c o fo rm u la d a ) se p ro d u ce se cu e n c ia lm e n te .

[0009 ] T a m b ié n se d esc rib e n m é to d o s p ara el uso te ra p é u tico de una IAP. En a lg u n o s a sp ec tos , se a d m in is tra una IAP a un p a c ie n te que e stá re c ib ie n d o una te ra p ia con una co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b a c te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , inc luyendo , pero no lim ita d a s a,B a c te ro id e s a c id ifa c ien s .P o r e je m p lo , un p ac ie n te e stá re c ib ie n d o una te ra p ia con tra sp la n te de m ic ro b io ta fe ca l (F M T ). En o tros a sp ec tos , se a d m in is tra una can tid a d te ra p é u tica m e n te e fica z de una co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b ac te ria s in te s tin a le s c o m e n sa le s que inc luyen , p e ro no se lim itan a,B a c te ro id e s a c id ifa c ie n s , aun p ac ie n te q ue e stá re c ib ie n d o te ra p ia con IAP. En v a r io s e je m p los , la co m p o s ic ió n que co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n ses un tra sp la n te de m ic ro b io ta feca l. En o tros e je m p los , la co m p o s ic ió n que co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n ses una co m p o s ic ió n b a c te ria n a a is lada . En un e je m p lo , se d e sc rib e n m é to do s p ara el tra ta m ie n to de un tra s to rn o m e ta bó lico . En c ie rto s e je m p los , la p re se n te inve nc ión p ro p o rc io n a m é to d o s para el tra ta m ie n to de un tra s to rn o m e ta b ó lico co m o la obe s id ad , la d ia b e tes , y /o un s ín d ro m e m e ta bó lico . En v a r io s e je m p los , se d e sc rib e n m é to d o s p ara a u m e n ta r o m a n te n e r el n ú m e ro de b ac te ria s c o m e n sa le s y /o la co m p o s ic ió n de l m ic ro b io m a in te s tin a l de l p ac ien te . En a lg u n o s e je m p los , se p ro p o rc io n a n m é to d o s para in h ib ir el c re c im ie n to o d is m in u ir el n ú m e ro de b a c te ria s p a tó g e n a s en el m ic ro b io m a in te s tin a l de l pac ien te .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0010 ]

LaFigura 1re p re se n ta s e cu e n c ia s p e rte n e c ie n te s a a g e n te s de fo s fa ta sa a lca lin a p re se n te s en c o m p o s ic io n e s y /o fo rm u la c io n e s d e sc rita s en la p resen te .

LaFigura 2re p re se n ta un g rá fico de ba rras a p ila d a s q ue m u es tra la fre cu e n c ia de b a c te ria s in te s tin a le s en el d ía 0 (a n te s de l tra ta m ie n to a n tib ió tico ) y en el d ía 4 (d e sp u é s de 3 d ías de tra ta m ie n to con e s tre p to m ic in a ) a n ive l de g énero . La fre cu e n c ia deB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s ,e sp e c ífica m e n te , se m u e s tra en el g rá fico de b a rras a p ila d a s y se ind ica m e d ia n te líne as negras.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

V is ión g en e ra l

[0011 ] El p ap e l de las fo s fa ta sa s a lca lin a s (A P ) en la p rom o c ió n del c re c im ie n to de b a c te ria s b ue na s y la re ve rs ió n de la d isb io s is es un cam p o de e s tu d io s ig n ifica tivo y c re c ie n te en el a va n ce de las o p c io n e s de tra ta m ie n to para tra s to rn o s m e ta b ó lico s com o el s ín d ro m e m e ta bó lico , la o be s id ad y la d ia b e te s (T ip o 1 o T ip o 2).

[0012 ] En p articu la r, la fo s fa ta sa a lca lin a in te s tin a l (IA P ) es una p ro te ín a e n d ó g e n a e xp re sa d a p o r el e p ite lio in te s tin a l q ue p uede u sa rse p ara m itig a r la in fla m a c ió n y m a n te n e r la h o m e o s ta s is in tes tina l. P o r e je m p lo , la p é rd ida de la e xp re s ió n o fu n c ió n de la IAP e stá a so c ia d a con in fla m a c ió n in te s tin a l a um e n ta da , d isb ios is , tra n s lo ca c ió n b a c te ria n a e in fla m ac ió n s is té m ica . S us fu n c io n e s p rim a rias , e n tre o tras, en el m a n te n im ie n to de la h o m e o s ta s is in te s tin a l se re co n o ce n g e n e ra lm e n te com o la re g u la c ió n de la se c re c ió n de b ica rb o n a to y el pH de la su p e rfic ie d uo de na l, la a bso rc ió n de á c id o s g raso s de ca d e n a larga, la m itig a c ió n de la in fla m ac ió n in te s tin a l a tra vé s de la d e s in to x ica c ió n de p a tro n e s m o le cu la re s a so c ia d o s a pa tóg en os , y la re g u la c ió n de l m ic ro b io m a in te s tin a l. Los va r io s su s tra to s sob re los q ue a c tú an las fu n c io n e s de fo s fa ta sa de la IAP inc lu ye n el lip o p o lisa cá r id o (LP S ), la fla g e lin a , el A D N C p G y los n u c le ó tid o s d i- y tr ifo s fa to s . E sp e c ífica m e n te , la IAP es una d ia n a para a g e n te s te ra p é u tico s d e b id o a su ca p a c id a d para re g u la r p o r d ism in u c ió n la in fla m ac ió n , re g u la r el m ic ro b io m a , re fo rza r la b a rre ra in te s tin a l m e d ia n te el a u m e n to de la e xp re s ió n de c la u d in a s y o c lu d in as , y a fe c ta r al m e ta b o lism o del tr ifo s fa to y d ifo s fa to de a d e n o s in a (A T P y A D P ).

[0013 ] Se sabe q ue c ie rta s b a c te ria s in te s tin a le s c o m e n sa le s m o du lan los m e ta b o lito s e in fluyen en la inm un ida d del huésped , d e se m p e ñ a n d o de e ste m o do una parte s ig n ifica tiva en la m o d u la c ió n de l m e ta b o lism o y los tra s to rn o s a so c ia d o s con lo m ism o. P o r e je m p lo , laB a c te ro id e s a c id ifa c ie n ses una b ac te ria in te s tin a l co m e n sa l q ue ha d e m o s tra d o que p re v ie n e la o b e s id a d y m e jo ra la se n s ib ilid a d a la insu lina en ra tones.

[0014 ] En la p re se n te se d e sc rib e n co m p o s ic io n e s fa rm a cé u tica s , fo rm u la c io n e s y usos de una co m b in a c ió n de una o m ás fo s fa ta sa s a lca lin a s in te s tin a le s (IA P ) y una co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b ac te ria s in te s tin a le s com e nsa les , in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ien s .En c ie rto s a sp ec tos , el p ac ie n te e stá re c ib ie n d o te ra p ia con una co m p o s ic ió n que co m p re n d e b ac te ria s in te s tin a le s c o m e n sa le s q ue inc lu ye nB a c te ro id e s a c id ifa c ien s .

F o s fa ta sa s a lca lin a s (A P )

[0015 ] En la p re se n te se d e sc rib e n c o m p o s ic io n e s fa rm a cé u tica s , fo rm u la c io n e s y uso s de una o m ás fo s fa ta sa s a lca lina s . Las fo s fa ta sa s a lca lin a s son m e ta lo e n z im a s d im é rica s que ca ta liza n la h id ró lis is de é s te re s de fo s fa to y d e s fo s fo r ila n una v a r ie d a d de su s tra to s d ia n a a pH f is io ló g ico s y m ás a ltos. Las A P ilu s tra tiva s inc lu ye n la fo s fa ta sa a lca lin a in te s tin a l (IA P ; p o r e je m p lo , IAP de te rn e ra o IAP bov ina , IAP de pollo , IAP de cab ra ), fo s fa ta sa a lca lina p la ce n ta r ia (P L A P ), fo s fa ta sa a lca lin a s im ila r a la p la cen ta ria , fo s fa ta sa a lca lin a de cé lu las g e rm in a le s (G C A P ), fo s fa ta sa a lca lin a t is u la r no e sp e c ífica (T N A P ; q ue se e n cu e n tra p rin c ip a lm e n te en el h ígado, riñón y hueso), fo s fa ta sa a lca lin a ósea, fo s fa ta sa a lca lin a h epá tica , fo s fa ta sa a lca lin a renal, fo s fa ta sa a lca lin a bac te ria n a , fo s fa ta sa a lca lina fún g ica , fo s fa ta sa a lca lin a de cam a ró n , IAP m o d ificad a , IAP re co m b in a n te o cu a lq u ie r p o lip é p tid o que co m p re n d a a c tiv id a d de fo s fa ta sa a lca lina .

[0016 ] En v a r io s e je m p los , se d e sc rib e el uso de fo s fa ta sa s a lca lin a s de m a m ífe ro in c lu ye n d o fo s fa ta sa a lca lina in te s tin a l (IA P ), fo s fa ta sa a lca lin a p la ce n ta r ia (P L A P ), fo s fa ta sa a lca lin a de cé lu la s g e rm in a le s (G C A P ), y la fo s fa ta sa a lca lin a no e sp e c ífica de te jid o (T N A P ).

F o s fa ta sa a lca lin a in te s tin a l (IA P )

[0017 ] La fo s fa ta sa a lca lin a es la IAP. La IAP se p ro d u ce en el in te s tin o d e lg a d o p rox im a l y se une a los e n te ro c ito s a tra vé s de un a n c la je de g lico s il fo s fa tid ilin o s ito l (G P I). P arte de la IAP se libe ra en la luz in te s tin a l ju n to con ve s ícu la s d e sp re n d id a s p o r las cé lu la s y co m o p ro te ína so lu b le d e sp re n d id a de las cé lu la s a tra vé s de fo s fo lip a sa s . A co n tin u a c ió n , la e n z im a a tra v ie sa el in te s tin o d e lg a d o y g rueso , de ta l m a n e ra q ue p uede d e te c ta rse a lg u na e nz im a a c tiva en las heces. En un e je m p lo , la IAP es IAP h u m a n a (h IA P ). En un e je m p lo , la IAP es la IAP de te rn e ra (c lA P ), ta m b ié n co n o c id a com o IAP b ov ina (b IA P ). H ay m ú ltip le s iso z im a s de b IAP, p o r e jem p lo , con b IA P II y IV que tie n e n a c tiv id a d e sp e c ífica m ás a lta que b IA P I. En una re a liza c ió n , la IAP es cu a lq u ie ra de las iso z im a s c lA P o b IA P (p o r e je m p lo , b IA P I, II y IV). En una re a liza c ió n , la IAP es b IA P II. En o tra re a liza c ió n , la IAP es b IA P IV.

[0018 ] En v a r io s e je m p los , la IAP de la p re se n te inve nc ión tie n e m a yo r a c tiv id a d e n z im á tica e sp e c ífica q ue las A P co m e rc ia lm e n te d isp on ib le s , p o r e je m p lo , la IAP de te rn e ra (c lAP).

V arian tes de IA P

[0019 ] En la d e fin ic ió n de IAP ta m b ié n se inc lu ye n las va r ia n te s de IAP. U na va r ia n te de IAP tie n e p o r lo m e no s una o m ás m o d ifica c io n e s de a m in o á c id o s , g e n e ra lm e n te su s titu c io n e s de a m in o á c id o s , en co m p a ra c ió n con la se cu e n c ia de tip o sa lva je o rig ina l. En a lg u n o s e je m p los , una IAP co m p re n d e una se cu e n c ia a m ino q ue tie n e p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te un 60 % (p o r e je m p lo a p ro x im a d a m e n te el 60% , o a p ro x im a d a m e n te el 61% , o a p ro x im a d a m e n te el 62% , o a p ro x im a d a m e n te el 63% , o a p ro x im a d a m e n te un 64% , o a p ro x im a d a m e n te un 65% , o a p ro x im a d a m e n te un 66% , o a p ro x im a d a m e n te un 67% , o a p ro x im a d a m e n te un 68% , o a p ro x im a d a m e n te un 69% , o a p ro x im a d a m e n te un 70% , o a p ro x im a d a m e n te un 71% , o a p ro x im a d a m e n te un 72% , o a p ro x im a d a m e n te un 73% , o a p ro x im a d a m e n te un 74% , o a p ro x im a d a m e n te un 75% , o a p ro x im a d a m e n te un 76% , o a p ro x im a d a m e n te un 77% , o a p ro x im a d a m e n te un 78% , o a p ro x im a d a m e n te un 79% , o a p ro x im a d a m e n te un 80% , o a p ro x im a d a m e n te un 81% , o a p ro x im a d a m e n te un 82% , o a p ro x im a d a m e n te un 83% , o a p ro x im a d a m e n te un 84% , o a p ro x im a d a m e n te un 85% , o a p ro x im a d a m e n te un 86% , o a p ro x im a d a m e n te un 87% , o a p ro x im a d a m e n te un 88% , o a p ro x im a d a m e n te un 89% , o a p ro x im a d a m e n te un 90% , o a p ro x im a d a m e n te un 91% , o a p ro x im a d a m e n te un 92% , o a p ro x im a d a m e n te un 93% , o a p ro x im a d a m e n te un 94% , o a p ro x im a d a m e n te un 95% , o a p ro x im a d a m e n te un 96% , o a p ro x im a d a m e n te un 97% , o a p ro x im a d a m e n te un 98% , o a p ro x im a d a m e n te un 99 % ) de ide n tid ad de se cu e n c ia con cu a lq u ie ra de las s e cu e n c ia s d ivu lg a d a s en la p resen te . A d e m á s, las va r ia n te s de IAP co n se rva n la m a yo r p arte o la to ta lid a d de su a c tiv id a d b io q u ím ica , m e d id a co m o se d e sc rib e en la p resente .

P ro te ín a s a n c la d a s a G P I

[0020 ] Las fo s fa ta sa s a lca lin a s de m a m ífe ro son p ro te ín a s a n c la d a s a G P I. T ie n e n p é p tid os señ a l y se tra d u ce n en la v ía secre to ra . U na ve z en el re tícu lo e n d o p lá sm ico (E R ), las p ro te ín a s son g lico s ila d a s y p le g ad as . H ay d os e n la ce s d isu lfu ro , a s í com o una ú n ica c is te ín a libre que a p a re n te m e n te no es a cce s ib le en la sup e rfic ie . En el ER ta rd ío , se e lim in a el e x tre m o te rm in a l ca rb o x i y se a ña de el a n c la je G P I. P o r lo tan to , el a n c la je G P I es un p roce so q ue se p ro d u ce en el e x tre m o te rm in a l ca rb o x i de la fo s fa ta sa a lca lina . La inc lu s ió n de co d o n e s de p a ra d a en el s itio de a nc la je p e rm ite la se c re c ió n de p ro te ín a b io ló g ica m e n te a c tiva (p re su m ib le m e n te el h om o d ím e ro ). A u n q u e no e x is te una s e cu e n c ia de con sen so , el e x tre m o te rm in a l ca rb o x i inc lu ye tre s a m in o á c id o s , d e n o m in a d o s om ega, o m e g a 1 y o m e g a 2, q ue va n s e g u id o s de un tra m o corto de a m in o á c id o s h id ró filo s y luego de un tra m o de a m in o á c id o s h id ró fob os . S in q u e re r e s ta r lim itad os p o r la teo ría , se c ree q ue la h id ro fo b ic id a d es fu n d a m e n ta l para in co rp o ra r el e x tre m o te rm in a l ca rb o x i en la m e m b ra n a de l ER. A hí, una re acc ión e n z im á tica su s titu ye el e x tre m o te rm in a l ca rbo x i p o r el a n c la je GPI.

[0021 ] En o tro s e je m p los , la IAP de la inve nc ión es una p ro te ín a secre ta d a ; es dec ir, en a lg u n o s e je m p los , la IAP no e s tá a n c la d a a G P I, lo que lleva a la se c re c ió n en lug a r de la re te n c ió n in trace lu la r. E sto p ue de lo g ra rse de va r ia s m a ne ra s . En a lg u n o s e je m p los , la IAP p uede c a re c e r de l s itio de a n c la je de G P I, p o r e je m p lo , te n e r el s itio D A A H e lim ina do , lo que lleva a la sec re c ión . A lte rn a tiva m e n te , e sto p ue de lo g ra rse en a lg u n o s e je m p los , la IAP co m p re n d e un cod ón de p a ra d a que se inse rta in m e d ia ta m e n te a n tes de l s itio de a n c la je de G PI. En un e je m p lo , la IAP co m p re n d e un cod ón de p a ra d a d e sp u é s de l a sp a rta to en el s itio de co n se n so de d A a H (p o r e je m p lo , en el a m in o á c id o 503 de h IA P y b IA P IV o el a m in o á c id o 506 de b IA P II). La F ig u ra 1 re p re se n ta H IA P con un codón de p a ra d a (S E Q ID NO: 3) y b IA P II con un codón de p a ra d a (S E Q ID NO: 4).

IA P h u m a n a

[0022 ] En v a r io s e je m p los , la IAP es IAP h u m a n a (h IA P ). En a lg u n o s e je m p los , la IAP es h IA P q ue co m p re n d e la s e cu e n c ia de a m in o á c id o s de la S E Q ID NO: 1 com o se re p re se n ta en la F ig u ra 1 o una v a r ia n te com o se d e sc rib e en la p resen te , s ie m p re q ue la va r ia n te h IA P co n se rve p o r lo m e n o s el 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 o 100% de la a c tiv id a d de fo s fa ta sa en co m p a ra c ió n con la e n z im a de tip o sa lva je u sa nd o un e n sa yo co m o se d e sc rib e en la p resen te .

[0023 ] En la d e fin ic ió n de h IA P se inc lu ye n las m o d ifica c io n e s de a m in o á c id o s , e n co n tra n d o un uso p a rticu la r en la p re se n te inve nc ión las s u s titu c io n e s de a m in o á c id o s . P o r e je m p lo , sin q u e re r e s ta r lim ita d o s p o r la teo ría , se c re e que una c is te ín a en el e x tre m o te rm in a l ca rb o x i de l a ge n te a base de A P (p o r e je m p lo , en la p os ic ió n 500 de la S E Q ID NO : 1) p ue de in te rfe r ir con el p le g a m ie n to de la p ro te ína . P o r con s ig u ie n te , en a lg u n o s e je m p los , el a g e n te a base de A P inc lu ye una m u ta c ió n de la c is te ín a (p o r e je m p lo , en la p os ic ión 500 de la S E Q ID NO: 1). En a lg u n o s e je m p los , la c is te ín a se su s titu ye p or cu a lq u ie r a m ino ác ido , a u n q u e en a lg u n o s e je m p lo s la g lic in a e n cu e n tra un uso particu la r. A d e m á s, ta m b ié n p uede e lim in a rse la c is te ín a C -te rm ina l.

[0024 ] C o m o a p re c ia rá n los e xp e rto s en la técn ica , p ue de n h a ce rse m o d ifica c io n e s a d ic io n a le s de a m in o á c id o s en h IA P com o se ana liza en la p resen te . P o r e je m p lo , en a lg u n o s e je m p los , p ue de inse rta rse un codón de p arada d e sp u é s de l a sp a rta to en el s itio de co n se n so de D A A H (p o r e jem p lo , en el a m in o á c id o 503 de la h IAP). La F igura 1 re p re se n ta la h IA P con un codón de p a ra d a inse rta d o (S E Q ID NO: 3).

P ro te ín a s de fus ión

[0025 ] En v a r io s e je m p los , se p ro p o rc io n a n p ro te ín a s q u im é ricas . En a lg u n o s e je m p los , se p ro p o rc io n a n p ro te ína s de fu s ió n q u im é ricas . P o r e je m p lo , en va r io s e je m p los , se p ro p o rc io n a una fo s fa ta sa a lca lina a is la d a o re co m b in a n te q ue co m p re n d e un d o m in io co ro n a y un d o m in io ca ta lítico , en d on de d ich o d o m in io co ro n a y d ich o d o m in io ca ta lítico se o b tie n e n a p a rtir de d ife re n te s fo s fa ta sa s a lca lin a s (p o r e je m p lo , fo s fa ta sa s a lca lin a s h um a n a s y bov inas). En o tros e je m p los , las fo s fa ta sa s a lca lin a s son a m ba s A P hum a na s . En c ie rto s e je m p los , se p ro p o rc io n a n p ro te ín a s de fus ió n re co m b in a n te s q ue co m p re n d e n IAP h u m a n a y d o m in io s de fo s fa ta sa s a lca lin a s p la ce n ta r ia s hum a na s . En c ie rto s e je m p los , se p ro p o rc io n a n p ro te ín a s q u im é rica s de fu s ió n h IA P -p la ce n ta .

[0026 ] En v a r io s e je m p los , el a g e n te a b ase de A P de la inve n c ió n es una p ro te ín a de fus ió n . En a lg u n o s e je m p los , el a ge n te a base de A P co m p re n d e una fo s fa ta sa a lca lina fu s io n a d a con un d o m in io p ro te ico q ue su s titu ye a la s e cu e n c ia de a n c la je de G P I. En a lg u n o s e je m p los , la fo s fa ta sa a lca lin a e stá fu s io n a d a con un d o m in io p ro te ico que p ro m u e ve el p le g a m ie n to de p ro te ín a s y /o la p u rifica c ió n de p ro te ín a s y /o la d im e riza c ió n de p ro te ín a s y /o la e s ta b ilida d de p ro te ína s. En va r io s e je m p los , la p ro te ína de fu s ió n de l a ge n te a base de A P tie n e una se m iv id a sé rica p ro lo ng a da .

[0027 ] En un e je m p lo , la fo s fa ta sa a lca lin a e stá fu s io n a d a con un d o m in io Fc de in m u n o g lo b u lin a y /o re g ión b isagra . En v a r io s e je m p los , el d o m in io Fc de in m u n o g lo b u lin a y /o la re g ión b isa g ra p rov ie ne n del d o m in io Fc y /o la reg ión b isa g ra de un a n ticu e rp o (p o r e je m p lo , de IgG, IgA, IgD e IgE, in c lu ye n d o las su b c la se s (p o r e je m p lo , IgG 1, IgG 2, IgG 3 e IgG 4, e IgA1 e IgA2)). En un e jem p lo , el a ge n te a base de A P de la inve nc ión co m p re n d e una fo s fa ta sa a lca lina fu s io n a d a con la re g ión b isa g ra y /o d o m in io Fc de IgG.

[0028 ] En v a r io s e je m p los , el a ge n te a base de A P de la inve n c ió n es una p roe n z im a . En un e je m p lo , la a c tiv id a d de la p ro e n z im a se su p rim e m e d ia n te un e x tre m o te rm in a l ca rbox i. En un e jem p lo , la e lim in a c ió n p o r p ro te a sa del e x tre m o te rm in a l ca rbo x i re a c tiva la a c tiv id a d e n z im á tica de la fo s fa ta sa a lca lina . En un e je m p lo , la p ro e n z im a se se c re ta m ás e fic ie n te m e n te q ue la e n z im a sin el e x tre m o te rm in a l ca rbox i.

[0029 ] En a lg u n o s e je m p los , para la g e n e ra c ió n de la p roe n zim a , se su s titu ye el e x tre m o te rm in a l ca rb o x i n a tivo de la fo s fa ta sa a lca lin a p o r la se cu e n c ia a n á lo g a de hPLA P . En a lg u n o s e je m p los , se re a liza una m u ta c ión en la co la ca rb o x i h id ró fob a para p ro m o v e r la sec re c ió n de la p ro te ín a sin e sc is ión de l e x tre m o te rm in a l ca rbo x i. En un e je m p lo ilus tra tivo , se g e n e ra una m u ta c ió n p u n tu a l ind iv idua l, com o una su s titu c ió n de leu c ina por, p o r e je m p lo , a rg in ina , en el e x tre m o te rm in a l ca rb o x i h id ró fo b o (p o r e je m p lo , a llp lla g tl se ca m b ia a, p o r e je m p lo , a llp lra g tl) para d a r com o re su lta d o la se c re c ió n de la e n z im a sin la e lim in a c ió n de l e x tre m o te rm in a l carboxi.

IA P b o v in a s

[0030 ] En a lg u n a s re a liza c io ne s , la IAP es IAP b ov ina (b lA P ).

a. b IA P II

[0031 ] En v a r io s e je m p los , la IAP es IAP II b ov ina (b IA P II) o una va r ia n te com o se d e sc rib e en la p resen te , s iem p re q ue la va r ia n te de b IA P co n se rve p o r lo m e n o s el 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 o 100% de la a c tiv id a d fo s fa ta sa u sa n d o un e n sa yo com o se d e sc rib e en la p resente . En un e je m p lo , la b IA P II co m p re n d e el p ép tid o señ a l y el e x tre m o te rm in a l ca rb o x i de la b IA P I. En un e je m p lo , la b IA P II co m p re n d e un a sp a rta to en la p os ic ió n 248 (s im ila r a la b IA P IV). En un e je m p lo , la b IA P II co m p re n d e la se cu e n c ia de a m in o á c id o s de la S E Q ID NO: 2. La F ig u ra 1 re p re se n ta la b IA P II con la a s ig n a c ió n 248 D - S E Q ID NO: 2. El p ép tid o señ a l y la se cu e n c ia a p a rtir de 480 se d e riva n de la b IA P I.

[0032 ] En la d e fin ic ió n de b IA P II ta m b ié n se inc lu ye n las va r ia n te s de a m in o á c id o s d e sc rita s en la p resen te . P or e je m p lo , en a lg u n a s re a liza c io n e s , p uede inse rta rse un cod ón de p a ra d a d e sp u é s de l a sp a rta to en el s itio co n se n so de D A A H (p o r e je m p lo , en el a m in o á c id o 506 de b IA P II). La F ig u ra 1 m u e s tra b IA P II con un cod ón de p a ra d a inse rtad o (S E Q ID NO: 4).

[0033 ] En va r ia s re a liza c io ne s , la b lA P II c o m p re n d e la se cu e n c ia de a m in o á c id o s de la S E Q ID NO: 11.

B IA P II con codón de p a ra d a y sin se cu e n c ia líd e r (S Y N -020 ) (S E Q ID NO: 11):

[0034 ]

LIPAEEENPAFW NRQAAQALDVAKKLQPIQTAAKNVILFLGDGMGVPTVTATRILKGQMNGKL

GPETPLAMDQFPYVALSKTYNVDRQVPDSAGTATAYLCGVKGNYRTIGVSAAARYNQCNTTR

GNEVTSVINRAKKAGKAVGW TTTRVQHASPAGAYAHTVNRNW YSDADLPADAQKNGCQDI

AAQLVYNMDIDVILGGGRMYMFPEGTPDPEYPDDASVNGVRKDKQNLVQEW QAKHQGAQY

VW NRTALLQAADDSSVTHLMGLFEPADMKYNVQQDHTKDPTLAEMTEAALQVLSRNPRGFY

LFVEGGRIDHGHHDGKAYMALTEAIMFDNAIAKANELTSELDTULVTADHSHVFSFGGYTLRG

TSIFGLAPGKALDSKSYTSILYGNGPGYALGGGSRPDVNGSTSEEPSYRQQAAVPLASETHG

GEDVAVFARGPQAHLVHGVQEETFVAHIMAFAGCVEPYTDCNLPAPATATSIPD.

V arian tes d e e xp re s ió n

[0035 ] En va r io s e je m p los , la IAP se e xp re sa y se c re ta e fic ie n te m e n te de una cé lu la huésped . En un e je m p lo , la IAP se tra n s c rib e e fic ie n te m e n te en una cé lu la h ué sp ed . En o tro e je m p lo , la IAP p re se n ta e s ta b ilid a d y /o tra n s p o rte de

A R N m e jo ra d o s en una cé lu la h ué sped . En o tro e je m p lo , la IAP se tra d u ce e fica zm e n te en una cé lu la huésped . En o tro e je m p lo , la IAP p re se n ta una e s ta b ilid a d p ro te ica m e jo rada .

[0036 ] En va r io s e je m p los , las IAP se e xp re sa n e fic ie n te m e n te en una cé lu la h ué sped . En un e je m p lo , se o p tim iza la se cu e n c ia K o za k de l c o n s tru c to de A D N q ue co d ifica el a g e n te a b ase de AP . La se cu e n c ia K o za k es la se cu e n c ia de n u c le ó tid o s q ue fla n q u e a el codón de in ic io de A T G q ue ind ica al rib o so m a q ue in ic ie la tra d u cc ió n . En el d ise ñ o de una se cu e n c ia K o za k hay flex ib ilid a d , pero una se cu e n c ia ca n ó n ica es G C C G C C A C C A T G G . La p u rin a en la p os ic ión

-3 y la G en la p os ic ió n 4 son las b a se s m ás im p o rta n te s para el in ic io de la tra d u cc ió n . P a ra hIAP, b IA P II y b IA P IV, el se g u n d o am ino ác ido , es decir, el q ue está d e sp u é s de la m e tio n in a in ic iado ra , es la g lu tam in a . T o d o s los co d o n e s p a ra la g lu ta m in a t ie n e n una C en la p rim e ra pos ic ión . P o r tan to , sus se cu e n c ia s K o za k tie n e n to d a s una se cu e n c ia

A T G C . P o r con s ig u ie n te , en va r io s e je m p los , la se cu e n c ia A T G C se ca m b ia a A T G G . E sto p uede log ra rse ca m b ia n d o el s e g u n d o a m in o á c id o p o r una g lic ina , a lan ina , va lina , a sp a rta to o á c id o g lu tám ico , cuyo s co d o n e s tie n e n una G en la p rim e ra pos ic ión . E s tos a m in o á c id o s p ue de n se r c o m p a tib le s con la fu n c ió n del p é p tid o seña l. En e je m p lo s a lte rn a tivo s , to d o el p ép tid o señ a l se s u s titu ye p o r un p ép tid o q ue te n g a una se cu e n c ia K o za k ca n ó n ica y se d e riva de una p ro te ína a lta m e n te e xp re sa d a , co m o una inm un og lob u lin a .

[0037 ] En va r io s e je m p los , p uede su p rim irse y /o su s titu irse el p ép tido señ a l de la IAP. P o r e je m p lo , el p ép tid o seña l p ue de sup rim irse , m u ta rse y /o s u s titu irse (p o r e je m p lo , con o tro p ép tid o se ñ a l) p a ra g a ra n tiz a r la e xp re s ió n ó p tim a de la p ro te ína .

[0038 ] En a lg u n o s e je m p los , el co n s tru c to de A D N que co d ifica la IAP c o m p re n d e s e cu e n c ia s de A D N no tra d u c id a s .

T a le s se cu e n c ia s inc luyen un intrón, q ue p u e d e se r h e te ró lo g o a la p ro te ín a IAP o na tivo a la p ro te ín a IAP inc lu ye n d o el p rim e r y /o el se g u n d o in trón n a tivo y /o una 3 'U T R nativa. S in q u e re r e s ta r lim ita d o s p o r la te o ría , se c re e que la inc lu s ió n de e s ta s se cu e n c ia s m e jo ra la e xp re s ió n de la p ro te ína e s ta b iliza n d o el A R N m . P o r con s ig u ie n te , en va rio s e je m p los , el co n s tru c to de A D N q ue co d ifica la IAP co m p re n d e la 5 'U T R y /o la 3 'U T R . En la F ig u ra 1 se p ro p o rc io n a n se cu e n c ia s de A D N de IAP ilu s tra tiva s con un p rim e r in trón y una 3 'U T R , in c lu ye n d o h IA P con p rim e r in trón nativo

(m o s tra d o en n eg rita y s u b ra ya d o ) - S E Q ID NO: 7; y h IA P con 3' U T R na tiva (m o s tra d a en n eg rita y s u b ra ya d a ) - S E Q

ID NO: 8.

[0039 ] En va r io s e e m p los , la IAP c o m p re n d e una se cu e n c ia de n u c le ó tid o s q ue tie n e p o r lo m enos

m m m m m m m un 90% , o a p ro x im a d a m e n te un 91% , o a p ro x im a d a m e n te un 92% , o a p ro x im a d a m e n te un 93% , o a p ro x im a d a m e n te un 94% , o a p ro x im a d a m e n te un 95% , o a p ro x im a d a m e n te un 96% , o a p ro x im a d a m e n te un 97% , o a p ro x im a d a m e n te un 98% , o a p ro x im a d a m e n te un 99 % ) de ide n tid ad de se cu e n c ia con cu a lq u ie ra de las s e cu e n c ia s d ivu lg a d a s en la p resen te .

[0040 ] En va r io s e je m p los , la IAP p uede c o m p re n d e r una se cu e n c ia de a m in o á c id o s q ue tie n e una o m ás m u ta c io n e s de a m in o á c id o s con re sp e c to a cu a lq u ie ra de las se cu e n c ia s de p ro te ína s d e sc rita s en la p resen te . En a lg u no s e je m p los , las una o m ás m u ta c io n e s de a m in o á c id o s p ue de n se le cc io n a rse in d e p e n d ie n te m e n te e n tre sus titu c io n e s , inse rc ion es , d e le c io n e s y tru n ca m ie n to s .

[0041 ] En v a r io s e je m p los , las s u s titu c io n e s ta m b ié n p ueden inc lu ir a m in o á c id o s no c lá s ico s (p o r e je m p lo se le n o c is te ín a , p irro lis in a , N -fo rm ilm e tio n in a p -a la n in a , g A b A y á c id o 8 -a m in o le vu lín ico , á c ido 4 -a m in o b e n z o ic o (P A B A ), isó m e ro s D de los a m in o á c id o s com u ne s , á c ido 2 ,4 -d ia m in o b u tír ico , á c id o a -a m in o isob u tírico , á c ido 4 -a m in o b u tír ico , A bu , á c id o 2 -a m in o bu tírico , Y-Abu, £-Ahx, á c ido 6 -a m in o h exano ico , A ib, á c ido 2 -a m in o isobu tírico , á c id o 3 -a m in o p rop ión ico , o rn itina , no rle uc in a , n o rva lina , h id ro x ip ro lin a , sa rco sm a , c itru lin a , h om o c itru lin a , á c ido c is te ico , t-b u tilg lic in a , t-b u tila la n in a , fe n ilg lic in a , c ic lo h e x ila la n in a , p -a lan ina , f lu o ro a m in o á c id o s , a m in o á c id o s de d ise ñ o com o los p -m e tila m in o á c id o s , C a -m e tila m in o á c id o s , N a -m e tila m in o á c id o s y a n á lo g o s de a m in o á c id o s en g en era l).

[0042 ] En la IAP p ueden re a liza rse m u ta c io n e s para s e le cc io n a r a g e n te s con las c a ra c te rís tica s d esea da s . P or e je m p lo , p ueden re a liza rse m u ta c io n e s p ara g e n e ra r IAP con a c tiv id a d ca ta lítica o e s ta b ilid a d p ro te ica m e jo rad as . En v a r io s e je m p los , p ue de u tiliza rse la e vo lu c ió n d ir ig id a para g e n e ra r IAP de la inve nc ión . P o r e je m p lo , p ue de n usa rse la P C R p rop e nsa a e rro re s y la m e zc la de A D N para id e n tif ica r m u ta c io n e s en las fo s fa ta sa s a lca lin a s b a c te ria n a s que co n fie re n una a c tiv id a d m e jo rad a .

B a c te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s

[0043 ] En la p re se n te se d e sc rib e n c o m p o s ic io n e s fa rm a cé u tica s , fo rm u la c io n e s y usos de b a c te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s . A lta s d e n s id a d e s de b ac te ria s no pa tóg en as , ta m b ié n co n o c id a s com o b ac te ria s co m e n sa le s , h ab itan el s is te m a g a s tro in te s tin a l, e sp e c ífica m e n te la parte in fe rio r del in te s tin o d e lg a d o y el co lon. H ay d ife re n c ia s e n tre la re sp u e s ta in m u n ita ria de la m u co sa a los p a tó g e n o s y a las b a c te ria s co m e n sa le s . De hecho , se ha d e m o s tra d o que c ie rta s b a c te ria s c o m e n sa le s del in te s tin o in flu ye n y p rom ue ve n la to le ra n c ia in m u n o ló g ica y la h o m e o s ta s is in tes tina l. En m o d e lo s a n im a le s se ha d e m o s tra d o q ue b a c te ria s c o m e n sa le s e sp ec ífica s , com o laB a c te ro id e s a c id ifa c ien s ,p re v ie n e n la o b e s id a d y m e jo ran la se n s ib ilid a d a la insu lina y el s ín d ro m e m e ta b ó lico genera l.

[0044 ] En la p re se n te se d e sc rib e n c o m p o s ic io n e s fa rm a cé u tica s , fo rm u la c io n e s y usos de b a c te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s . T a les b a c te ria s inc luyenB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s .O tra s b ac te ria s co m e n sa le s p ue de n inclu ir, pero no se lim itan a, m ie m b ro s b a c te ria n o s de l g én e roB a c te ro id e s ,co co s a n a e ro b io s g ra m p o s itivo s , com oP e p to s tre p to co c cu s sp., C lo s trid ia le s sp., E u b a c te riu m sp., L a c to b a c illu s sp., C lo s trid iu m sp,m ie m b ro s de l filoF irm icu tes ,y m ie m b ro s del filoP ro te o b a c te ria .En c ie rto s e je m p los , la p re se n te inve nc ión c o n te m p la c o m p o s ic io n e s fa rm a cé u tica s , fo rm u la c io n e s , y usos de c o m p o s ic io n e s q ue co m p re n d e n una v a r ie d a d de cep as b ac te ria n as .

[0045 ] En la p re se n te se d e sc rib e n c o m p o s ic io n e s fa rm a cé u tica s , fo rm u la c io n e s y uso s de la b ac te ria com e n sa lB a c te ro id e s a c id ifa c ien s .P o r e je m p lo , un p ac ie n te e stá re c ib ie n d o te ra p ia con una co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ien s .En a lg u n a s re a liza c io ne s , la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n sse co a d m in is tra con IAP. En o tras re a liza c io n e s , la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n sse co fo rm u la con IAP.

T ra sp la n te de m ic ro b io ta fe ca l (F M T )

[0046 ] En a lg u n a s re a liza c io n e s , se p ro p o rc io n a la a d m in is tra c ió n de un tra sp la n te de m ic ro b io ta fe ca l (F M T), y en a lg u n o s e je m p los , el F M T se p ro d u ce ju n to con la a d m in is tra c ió n de la IAP a un p a c ie n te con n eces id ad de ello. En v a r io s e je m p los , el F M T co m p re n d e p o r lo m e no s una cep a b a c te ria n a in te s tin a l com e nsa l. P o r e je m p lo , el FM T co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ien s .En v a r io s e je m p los , la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n ses un tra sp la n te de m ic ro b io ta feca l (F M T ). S in q u e re r e s ta r lim ita d o s p or la teo ría , se p os tu la que el F M T p uede re p o b la r el m ic ro b io m a de un p ac ie n te con d ive rso s m ic ro o rg a n ism o s p ara un p ac ie n te con neces id ad de e llo to m a n d o m a te ria l q ue co n te n g a d ich os m ic ro o rg a n ism o s de un d o n a n te y tra sp la n ta n d o e sos m a te ria le s a d ich o p ac ien te . En a lg u na s re a liza c io n e s , el tra sp la n te fe ca l co m p re n d e heces h um a n a s o d e riva d o s de las m ism as . En ta le s re a liza c io n e s , las h eces h u m a n a s o sus d e riva d o s se o b tie n e n de un d o n a n te hum ano . En a lg u n o s e je m p los , el tra sp la n te fe ca l co m p re n d e un m a te ria l s in té tico q ue co n tie n e b ac te ria s a is la d a s del tra c to g a s tro in te s tin a l de un d o n a n te h um a no o de o tros e n to rn o s y cu ltiva d a s en cu ltivo s puro s o m ix tos . En v a r io s e je m p los , el F M T se fo rm u la en fo rm a de p íldo ra o com p rim id o .

[0047 ] El tra sp la n te fe ca l p uede a d m in is tra rse de v a r ia s m a ne ra s , inc lu ye nd o , pero no lim ita d a s a, a d m in is tra c ió n ora l, co lo n o sco p ia , s ig m o id o sco p ia , enem a, in tu ba c ión n a so g á s trica , in tu ba c ión n a so d u o d e n a l e in tu ba c ión n asoye yu na l.

C o m p o s ic io n e s b a c te ria n a s a is la d a s

[0048 ] En v a r ia s re a liza c io n e s , la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e p o r lo m enos una b a c te ria in te s tin a l com e nsa l, in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s ,es una co m p o s ic ió n b a c te ria n a a is lada . E sp e c ífica m e n te , las b a c te ria s p ueden h a b e rse a is la d o de h eces hum a na s , de l tra c to g a s tro in te s tin a l h u m a n o u o tros e n to rn o s y h ab e rse cu ltiva d o en cu ltivo s p u ro s o m ixtos. En v a r ia s re a liza c io n e s , las b ac te ria s se a ís lan de un d o n a n te hum ano . P o r e je m p lo , las b ac te ria s p ue de n a is la rse de un p rim e r su je to (p o r e je m p lo , un p rim e r su je to hum a no ), y fo rm u la rse com o se d e sc rib e en la p resen te , y a d m in is tra rse a un se g u n d o su je to (p o r e jem p lo , un se g u n d o su je to h u m a n o ) com o se d e sc rib e en la p resen te . D espu és de l a is la m ie n to (cu ya s té c n ica s son e v id e n te s p ara los e xp e rto s en la té cn ica ), las b ac te ria s a is la d a s p ueden fo rm u la rse de a cu e rd o con la v ía de a d m in is tra c ió n d esea da . Las fo rm u la c io n e s e je m p la re s de co m p o s ic io n e s b a c te ria n a s a is la d a s p ueden inclu ir, pero no se lim itan a, co m p rim id o s , po lvos, cáp su la s , co m p o s ic io n e s lio filiza d a s y fo rm u la c io n e s a cu osa s. En un e je m p lo , la co m p o s ic ió n b a c te ria n a a is la d a se fo rm u la en una cá p su la q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n sen una fa se acuosa .

[0049 ] En la p re se n te se d e sc rib e una co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e un co n so rc io de b a c te ria s (p o r e jem p lo , una m u ltitu d de cep as b ac te ria n as ). En a lg u n o s e je m p los , la co m p o s ic ió n co m p re n d e una ca n tid a d d e fin id a de cep as b ac te ria n as , in c lu ye n d o pero no lim ita d a s a, la v a r ie d a d de b ac te ria s in te s tin a le s c o m e n sa le s m e n c io n a d a s a n te rio rm e n te . P o r con s ig u ie n te , la co m p o s ic ió n p ue de c o m p re n d e r de 1 a 10, de 1 a 20, de 1 a 30, de 1 a 40, de 1 a 50, de 1 a 60, de 1 a 70, de 1 a 80, de 1 a 90, o de 1 a 100 cep as b a c te ria n a s in te s tin a le s com e nsa les .

[0050 ] En a lg u n o s e je m p los , las b a c te ria s son v ia b le s . El té rm in o "v ia b le ", com o se usa en la p resen te , se re fie re de m a ne ra g e n e ra l a la ca p a c id a d de un o rga n ism o , com o las b ac te rias , para s o b re v iv ir en co n d ic io n e s p a rticu la re s . En a lg u n o s e je m p los , el té rm in o "v ia b le " se re fie re a la cap ac id ad de un o rga n ism o , com o las bacte rias , de s o b re v iv ir tra s la a d m in is tra c ió n y /o su m in is tro y de c o n s e rv a r la a c tiv id a d m e ta b ó lica una v e z lib e ra d o en la re g ión d iana.

M é to d o s de e la b o ra c ió n de la IAP

[0051 ] Las IAP se e la b o ra n u sa nd o té c n ica s de b io lo g ía m o le cu la r e s tándar. P o r e je m p lo , ta m b ié n se p ro p o rc io n a n co m p o s ic io n e s de á c id o n u c le ico q ue co d ifica n las IAP de la inve nc ión , a s í com o v e c to re s de e xp re s ió n que con tie n e n los á c id o s n u c le ico s y cé lu la s h ué sp ed tra n s fo rm a d a s con las c o m p o s ic io n e s de á c id o s n u c le ico s y /o v e c to re s de e xp re s ió n . C om o a p re c ia rá n los e xp e rto s en la té cn ica , las s e cu e n c ia s p ro te ica s re p re se n ta d a s en la p rese n te p ueden s e r c o d ifica d a s p or c u a lq u ie r n úm e ro de se cu e n c ia s de á c id o n u c le ico pos ib les, d e b id o a la d e g e n e ra c ió n de l cód igo g ené tico .

[0052 ] C o m o se sab e en la té cn ica , los á c id o s n u c le ico s q ue cod ifica n los c o m p o n e n te s de la inve n c ió n pueden in co rp o ra rse en v e c to re s de e xp re s ió n com o se sab e en la té cn ica , y d e p e n d ie n d o de las cé lu la s huésped , usa rse p ara p ro d u c ir las c o m p o s ic io n e s de IAP de la invenc ión . G e n e ra lm e n te , los á c id o s n u c le ico s e s tán e n la za d o s o p e ra tiva m e n te a c u a lq u ie r ca n tid a d de e le m e n to s re g u la d o re s (p ro m o to re s , o rigen de re p lica c ió n , m a rca d o re s se le cc io n a b le s , s itio s de un ión rib osó m ica , ind u cto re s, e tc.). Los v e c to re s de e xp re s ió n p ueden s e r e x tra c ro m o só m ico s o in te g rad o res .

[0053 ] Los á c id os n u c le ico s y /o los v e c to re s de e xp re s ió n de la inve nc ión se tra n s fo rm a n luego en c u a lq u ie r núm e ro de tip o s d ife re n te s de cé lu la s h ué sp ed com o es b ien sab ido en la técn ica , in c lu ye n d o cé lu la s de m am ífe ro s , b ac te ria n as , leva du ra s , in se c to s y /o hongos, con las cé lu las de m a m ífe ro s (p o r e je m p lo , cé lu las C H O ), e n co n tra n d o uso en m u ch a s re a liza c io ne s .

[0054 ] Las IAP se e la b o ra n cu ltiva n d o cé lu la s h ué sp ed q ue con tie n e n el v e c to r o ve c to re s de e xp re s ió n , com o es b ien sa b id o en la té cn ica . U na ve z p rod u c id as , se re a liza n los p asos de p urificac ió n tra d ic io n a le s .

F o rm u la c io n e s

[0055 ] La p re se n te inve n c ió n p ro p o rc io n a la IAP d e sc rita y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s(y /o a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s ) en v a r ia s fo rm u la c io n e s . C u a lq u ie r IAP y /o co m p o s ic ió n q ue co m p re n d a B a c te ro id e sa c id ifa c ie n s(y /o a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s ) d e sc rita s en la p rese n te p ueden a d o p ta r la fo rm a de co m p rim id o s , p íldo ras , g rán u lo s , cáp su la s , cá p su la s que co n tie n e n líqu idos, c á p su la s q ue co n tie n e n m u ltip a rtícu la s , po lvos , so lu c io ne s , em u ls ión , go tas , su p o s ito rio s , e m u ls ion es , a e ro so le s , p u lve riza c io n e s , susp e n s io n e s , fo rm u la c io n e s de libe ra c ión re ta rda da , fo rm u la c io n e s de libe ra c ión sos ten ida , fo rm u la c io n e s de libe ra c ión co n tro la d a o cu a lq u ie r o tra fo rm a a d e cu a d a para su uso.

[0056 ] Las fo rm u la c io n e s que co m p re n d e n la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s(y a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s ) p ueden p re se n ta rse co n ve n ie n te m e n te en fo rm a s de d o s ifica c ió n u n ita rias . P or e je m p lo , las fo rm a s de d o s ifica c ió n p ueden p re p a ra rse m e d ia n te m é to d o s q ue inc lu ye n el p aso de a so c ia r los a ge n tes te ra p é u tico s con un portado r, q ue co n s titu ye uno o m ás in g re d ie n te s a cce so rio s . P o r e je m p lo , las fo rm u la c io n e s se p re p a ra n a so c ia n d o u n ifo rm e y en p ro fu n d id a d el a g e n te te ra p é u tico con un p o rta d o r líqu ido , un p o rta d o r só lid o fin a m e n te d iv id ido , o am bos, y luego, si es n ecesa rio , d an do fo rm a al p ro d u c to en fo rm a s de d o s ifica c ió n de la fo rm u la c ió n d e se a d a (p o r e je m p lo , g ra n u la c ió n h ú m e d a o seca, c o m b in a c io n e s de po lvos, etc., se g u id o de fo rm ac ió n de co m p rim id o s p o r p ren sad o).

[0057 ] En va r ia s re a liza c io n e s , la IAP y /o la co m p o s ic ió n que co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s(y a ge n tes te ra p é u tico s a d ic io n a le s ) d e sc rita s en la p rese n te se fo rm u la n co m o c o m p o s ic io n e s a d a p ta d a s para un m o do de a d m in is tra c ió n d e sc rito en la p resen te .

[0058 ] En a lg u n a s re a liza c io ne s , la IAP y la co m p o s ic ió n que co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n sse co fo rm u lan .

[0059 ] En va r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n q ue co m p re n d e IAP es re s is te n te a la co m p re s ió n y, p o r lo tan to , a d e cu a d a p ara la fo rm a c ió n de com p rim id o s . En v a r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n que co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n ses re s is te n te a la co m p re s ió n y, p o r lo tan to , a p ta p ara la fo rm a c ió n de co m p rim id o s . La IAP p uede s u m in is tra rse en fo rm a de p o lvo q ue luego se fo rm a en co m p rim id o s , p o r e jem p lo , p o r co m p re s ió n fís ica de m a te ria le s secos.

[0060 ] En v a r io s e je m p los , la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n ses e s ta b le y /o a c tivo en el tra c to g a s tro in te s tin a l, p o r e je m p lo , en uno o m ás de la boca, el e só fag o , el es tó m ag o , el duo de no , el in te s tin o d e lg ad o , el d uo de no , el yeyu no , el íleon, el in te s tin o g rueso , el co lon tra n sve rso , el co lon d esce n d e n te , el co lon a sce n d e n te , el co lon s igm o ide o , el c ieg o y el recto . En un e je m p lo esp ec ífico , la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n ses e s ta b le en el in te s tin o g rueso , o p c io n a lm e n te se le cc io n a d o de uno o m á s de co lon tra n sve rso , co lon d e sce n d e n te , co lon a sce nd en te , co lon s ig m o id e o y c iego. En un e je m p lo e sp ec ífico , la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n ses e s ta b le en el in te s tin o d e lg ad o , o p c io n a lm e n te se le cc io n a d o e n tre uno o m á s de d uo deno , ye yu n o e íleon. En a lg u n o s e je m p los , la IAP y la co m p o s ic ió n que co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n ses re s is te n te a las p ro te asa s en el tra c to g a s tro in te s tin a l, inc luyendo , p o r e je m p lo , el in te s tin o d e lg ad o . En a lg u n o s e je m p los , la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e B a c te ro id e sa c id ifa c ie n ses su s ta n c ia lm e n te a c tiva a un pH de a p ro x im a d a m e n te 5 ,0 o m ayor. P o r e je m p lo , la IAP y /o la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n sp uede s e r su s ta n c ia lm e n te a c tiva a un pH de a p ro x im a d a m e n te 6 ,0 a a p ro x im a d a m e n te 12, p o r e jem p lo , a p ro x im a d a m e n te 6,0, o a p ro x im a d a m e n te 6,1, o a p ro x im a d a m e n te 6,2, o a p ro x im a d a m e n te 6,3, o a p ro x im a d a m e n te 6 ,4 , o a p ro x im a d a m e n te 6,5, o a p ro x im a d a m e n te 6,6, o a p ro x im a d a m e n te 6,7, o a p ro x im a d a m e n te 6,8, o a p ro x im a d a m e n te 6.9, o a p ro x im a d a m e n te 7,0, o a p ro x im a d a m e n te 7,1, o a p ro x im a d a m e n te 7,2, o a p ro x im a d a m e n te 7,3, o a p ro x im a d a m e n te 7,4, o a p ro x im a d a m e n te 7,5, o a p ro x im a d a m e n te 8,0, o a p ro x im a d a m e n te 8,5, o a p ro x im a d a m e n te 9,0, o a p ro x im a d a m e n te 9,5, o a p ro x im a d a m e n te 10,0, o a p ro x im a d a m e n te 10,5, o a p ro x im a d a m e n te 11,0, o a p ro x im a d a m e n te 11,5, o a p ro x im a d a m e n te 12,0 (in c luyen do , p o r e je m p lo , m e d ia n te fo rm u la c ió n , com o se d e sc rib e en la p rese n te ). En a lg u n o s e je m p los , e s ta b le se re fie re a una e n z im a que t ie n e una v id a m e d ia su fic ie n te m e n te la rga y m a n tie n e una a c tiv id a d s u fic ie n te para la e fica c ia te ra p é u tica .

[0061 ] En v a r io s e je m p los , la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n ses e s ta b le en el qu im o. P ara e va lu a r la e s ta b ilid a d de la iA p y la co m p o s ic ió n que co m p re n d e B a c te ro id e s a c id ifa c ie n s en el qu im o , las m u e s tra s de IAP y las c o m p o s ic io n e s que co m p re n d e nB a c te ro id e s a c id ifa c ie n sse incu ba n en q u im o h u m a n o a 37°C. La e s ta b ilid a d se e va lúa e n to n ce s e va lu a n d o a lícu o ta s e x tra íd a s de m u e s tra s in cu b a d a s a las 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5 y 6 h o ra s para d e te rm in a r la a c tiv id a d A P u sa nd o un su s tra to de A P de p a ra -n itro fe n il fo s fa to (p N P P ). P ara la e va lua c ió n de la e s ta b ilid a d p ue de n u sa rse d ife re n te s m u e s tra s de qu im o, in c lu ye n d o m u e s tra s de q u im o m ixtas. Las m u e s tra s de q u im o se ca ra c te r iza n p o r su pH, co n te n id o líqu ido y a c tiv ida d de p ro teasa .

[0062 ] En a lg u n o s e je m p los , la IAP d e sc rita en la p rese n te inc lu ye d e riva d o s que e s tán m o d ificad os , es decir, m e d ia n te la un ión co va le n te de cu a lq u ie r tip o de m o lé cu la a la fo s fa ta sa a lca lin a de ta l m a n e ra q ue la un ión co va le n te no e v ite la a c tiv id a d de la enz im a. P o r e jem p lo , los d e riva d o s inc lu ye n fo s fa ta sa s a lca lin a s que han s ido m o d ifica d a s por, e n tre o tras cosas, g lico s ila c ió n , lip idac ión , a ce tila c ión , peg ilac ión , fo s fo rila c ió n , a m id a c ió n , d e riva tiza c ió n p o r g ru p o s p ro te c to re s /b lo q u e a n te s con oc id os , e sc is ión p ro te o lítica , e n la ce a un liga n do c e lu la r u o tra p ro te ína , etc. P uede lle va rse a cab o c u a lq u ie ra de las n u m e ro sa s m o d ifica c io n e s q u ím icas , inc lu ye nd o , pero no lim ita d a s a, e sc is ión q u ím ica e sp ec ífica , a ce tila c ión , fo rm ila c ió n , s ín te s is m e ta b ó lica de tu n ica m ic in a , etc. A d e m á s, el d e riva d o puede c o n te n e r uno o m ás a m in o á c id o s no c lás icos . En v a r io s e je m p los , la IAP e stá g lico s ila d a para g a ra n tiza r el p le g a m ie n to c o rre c to de la p ro te ína .

S a le s fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le s

[0063 ] La IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n sd e sc rita s en la p rese n te p ueden p o se e r un g ru p o fu n c io n a l su fic ie n te m e n te bás ico , q ue p ue de re a c c io n a r con un á c id o in o rg á n ico u o rgá n ico , o un g rupo ca rbo x ilo , q ue p uede re a c c io n a r con una base in o rg á n ica u o rgá n ica , para fo rm a r una sa l fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le . U na sal de a d ic ión de á c ido fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le se fo rm a a p a rtir de un á c id o fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le , co m o es b ien sab ido en la té cn ica . T a le s sa les inc lu ye n las sa les fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le s e n u m e ra d a s , p o r e je m p lo , en J o u rn a l o f P h a rm a ce u tica l S c ien ce , 66, 2 -19 (1977 ) y T h e H a n d b o o k o f P h a rm a ce u tica l S a lts ; P ro pe rtie s , S e le c tio n , and Use. P. H. S tah l y C. G. W e rm u th (eds.), V erlag , Z u rich (S u iza ) 2002.

[0064 ] El té rm in o "sa l fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le " ta m b ié n se re fie re a una sa l de las fo s fa ta sa s a lca lin a s que te n g a un g rup o fu n c io n a l ácido , co m o un g rup o fu n c io n a l de á c id o ca rbo xílico , y una base. Las b ases a d e cu a d a s inc lu ye n , pero no se lim itan a, h id ró x id o s de m e ta le s a lca lin o s com o sod io, p o tas io y litio; h id ró x id o s de m e ta les a lca lin o té rre o s co m o ca lc io y m a gn es io ; h id ró x id o s de o tros m e ta les , com o a lu m in io y z inc ; a m on ía co , y a m ina s o rg á n ica s , co m o m ono-, di-, o tr ia - lq u ila m in a s no su s titu id a s o h id ro x i-su s titu id a s , d ic ic lo h e x ila m in a ; tr ib u tila m in a ; p irid ina ; N -m e tilo , N -e tila m ina ; d ie tilam in a ; tr ie tila m in a ; m ono-, bis-, o tr is -(2 -O H -a lq u ila m in a s in fe rio re s), com o m o n o ; bis-, o tr is -(2 -h id ro x ie til)a m in a , 2 -h id ro x i-te rc -b u tila m in a , o tr is -(h id ro x im e til)m e tila m in a , N ,N -d i-a lq u ilo in fe rio r-N -(h id ro x il-a lq u ilo in fe rio r)-am ina s, com o N ,N -d im e til-N -(2 -h id ro x ie til)a m in a o tr i-(2 -h id ro x ie til)a m in a ; N -m e til-D -g lu cam in a ; y a m in o á c id o s com o a rg in ina , lis ina, y s im ila res .

[0065 ] En a lg u n o s e je m p los , las co m p o s ic io n e s d e sc rita s en la p rese n te e stán en fo rm a de sa le s fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le s . En v a r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n co m p re n d e un 5% , a p ro x im a d a m e n te un 10% , a p ro x im a d a m e n te un 15% , a p ro x im a d a m e n te un 20% , a p ro x im a d a m e n te un 25% , a p ro x im a d a m e n te un 30% , a p ro x im a d a m e n te un 31% , a p ro x im a d a m e n te un 32% , a p ro x im a d a m e n te un 33% , a p ro x im a d a m e n te un 34% , a p ro x im a d a m e n te un 35% , a p ro x im a d a m e n te un 36% , a p ro x im a d a m e n te un 37% , a p ro x im a d a m e n te un 38% , a p ro x im a d a m e n te un 39% , a p ro x im a d a m e n te un 40% , a p ro x im a d a m e n te un 41% , a p ro x im a d a m e n te un 42% , a p ro x im a d a m e n te un 43% , a p ro x im a d a m e n te un 43% , a p ro x im a d a m e n te un 44% , a p ro x im a d a m e n te un 45% , a p ro x im a d a m e n te un 46% , a p ro x im a d a m e n te un 47% , a p ro x im a d a m e n te un 48% , a p ro x im a d a m e n te un 49% , o a p ro x im a d a m e n te un 50% en peso de sa les fa rm a c é u tic a m e n te ace p ta b le s .

E x c ip ie n te s fa rm a cé u tico s

[0066 ] A d e m á s, cu a lq u ie r IAP y co m p o s ic ió n q ue co m p re n d aB a c te ro id e s a c id ifa c ie n sd e sc rita en la p rese n te p uede a d m in is tra rse a un su je to co m o c o m p o n e n te de una co m p o s ic ió n q ue co m p re n d a un p o rta d o r o v e h ícu lo fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le . T a le s co m p o s ic io n e s p ue de n c o m p re n d e r o p c io n a lm e n te una can tid a d a d e cu a d a de un e xc ip ie n te fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le para p ro p o rc io n a r la fo rm a de a d m in is tra c ió n a de cu ad a .

[0067 ] Los e xc ip ie n te s fa rm a c é u tic o s p ueden se r líqu idos, co m o a gua y ace ites , in c lu ye n d o los de o rigen p e tro lífe ro , a n im a l, ve g e ta l o s in té tico , com o a ce ite de caca hu e te , a ce ite de soja , a ce ite m inera l, a ce ite de sé sa m o y s im ila res . Los e xc ip ie n te s fa rm a c é u tic o s p ueden ser, p o r e je m p lo , so lu c ió n sa lina , g om a acac ia , g e la tin a , pas ta de a lm idón , ta lco , q ue ra tin a , s ílice co lo ida l, u rea y s im ila res . A de m á s, p ue de n u sa rse a g e n te s aux ilia res , e s ta b iliza n te s , e sp e sa n te s , lu b rica n te s y co lo ra n te s . En un e je m p lo , los e xc ip ie n te s fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le s son e s té rile s cu a n d o se a d m in is tra n a un su je to . El a gua es un e xc ip ie n te útil cu a n d o se a d m in is tra p or v ía in tra ve n o sa cu a lq u ie r a g e n te d e sc rito en la p resen te . Las s o lu c io n e s sa lin a s y las so lu c io n e s a cu o sa s de d e x tro sa y g lice ro l ta m b ié n pueden e m p le a rse co m o e xc ip ie n te s líqu idos, e sp e c ífica m e n te para so lu c io n e s inye cta b le s . Los e xc ip ie n te s fa rm a cé u tico s a d e cu a d o s ta m b ié n inc lu ye n a lm idón , g lucosa , ce lu losa , h ip ro m e losa , lactosa , saca rosa , tre h a lo sa , m a lta , arroz, ha rina , tiza , ge l de sílice , e s te a ra to de sod io, m o n o e s te a ra to de g lice ro l, ta lco , c lo ru ro de sod io , leche d e sn a ta d a en po lvo , g lice ro l, p rop ilen o , g lico l, p ov ido na , c ro ssp o v id o n a , agua, e ta no l y s im ila res . Si se desea , cu a lq u ie r a gen te d e sc rito en la p re se n te ta m b ié n p uede c o m p re n d e r ca n tid a d e s m e n o re s de a g e n te s h u m e cta n te s o e m u ls io n a n te s , o a g e n te s ta m p ó n de l pH. O tros e je m p lo s de e xc ip ie n te s fa rm a cé u tico s a d e cu a d o s se d e sc rib e n en R e m in g to n 's P h a rm a ce u tica l S c ie n ce s 1447 -1676 (A lfo n so R. G e n n a ro eds., 19a ed. 1995).

[0068 ] Un e xc ip ie n te fa rm a c é u tic o a d e cu a d o para p ro p ó s ito s de fo rm a c ió n de co m p rim id o s p uede se r L ud ip re ss (la c to sa , p ov ido na , c ro sp o v id o n a ; N° C AS: 5989-81 -1 9003-39 -8 ).

[0069 ] C u a n d o sea n ecesa rio , la IAP y la co m p o s ic ió n que co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n sy /o las co m p o s ic io n e s fa rm a c é u tic a s (y a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s ) p ueden in c lu ir un a g e n te so lu b iliza n te . A d e m á s, los a g e n te s p ueden a d m in is tra rse con un v e h ícu lo o d isp o s itivo de a d m in is tra c ió n a de cu ad o . Las te ra p ia s co m b in a d a s d e sc rita s en la p rese n te p ueden a d m in is tra rse c o n ju n ta m e n te en un ú n ico v e h ícu lo de a d m isn itra c ió n o d isp o s itivo de a d m in is tra c ió n .

[0070 ] En una re a liza c ió n , la IAP y la co m p o s ic ió n que co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n sd e sc rita s en la p rese n te se fo rm u la n com o c o m p o s ic io n e s a d a p ta d a s para a d m in is tra c ió n oral. Las co m p o s ic io n e s para a d m in is tra c ió n ora l p ue de n p re se n ta rse en fo rm a de co m p rim id o s , p as tilla s para chupa r, s u sp e n s io n e s a cu o sa s u o leosas , g ránu los , po lvos , e sp o lvo re a d o s , e m u ls ion es , cáp su la s , ja ra b e s o e lix ires , p o r e je m p lo . Las c o m p o s ic io n e s a d m in is tra d a s por v ía o ra l p ueden c o m p re n d e r uno o m á s a ge n tes , p o r e jem p lo , a g e n te s e d u lco ra n te s com o fru c to sa , a sp a rta m o o saca rina ; a g e n te s a ro m a tiza n te s co m o m enta , a ce ite de g a u lte ria o ce reza ; a g e n te s co lo ra n te s ; y a ge n tes co n se rva n te s , para p ro p o rc io n a r una p re p a ra c ió n fa rm a c é u tic a m e n te a pe te c ib le . A d e m á s, cu a n d o e s tán en fo rm a de co m p rim id o s o p íldo ras , las c o m p o s ic io n e s p ueden re cub rirse p ara re tra sa r la d isg re g a c ió n y p ro p o rc io n a r una acc ión so s te n id a d u ra n te un p e rio do de tie m p o p ro lo ng a do . Las m e m b ra n a s se le c tiv a m e n te p e rm e a b le s que rodean un a g e n te o sm ó tica m e n te a c tivo q ue im p u lsa cu a lq u ie r IAP (y /o a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s ) d e sc rito s en la p rese n te ta m b ié n son a d e cu a d a s para c o m p o s ic io n e s a d m in is tra d a s p o r v ía oral. En e s ta s ú ltim a s p la ta fo rm a s, el flu id o del e n to rn o q ue ro de a la cá p su la es a b so rb id o p o r el co m p u e s to im pu lso r, que se h in cha para d e s p la z a r el a g e n te o la co m p o s ic ió n de l a g e n te a tra vé s de una a be rtu ra . E s ta s p la ta fo rm a s de a d m in is tra c ió n p ueden p ro p o rc io n a r un perfil de a d m in is tra c ió n e se n c ia lm e n te de o rde n cero, en co n tra p o s ic ió n a los p e rfile s fo rtif ic a d o s de las fo rm u la c io n e s de lib e ra c ió n inm ed ia ta . T a m b ié n p uede s e r útil un m a te ria l de libe ra c ión re ta rda da , com o el m o n o e s te a ra to de g lice ro l o el e s te a ra to de g lice ro l. Las c o m p o s ic io n e s o ra le s p ueden inc lu ir e xc ip ie n te s com o m an ito l, lac tosa , a lm idó n , e s te a ra to de m a gn es io , sa ca rin a sód ica , ce lu losa , á c id o e ta c rílico y p o lím e ro s d e riva d o s de los m ism os , y ca rb o n a to de m a gn es io . En un e je m p lo , los e xc ip ie n te s son de ca lid ad fa rm a cé u tica . Las su sp e n s io n e s , a d e m á s de los com p u e s to s a ctivos , p ueden c o n te n e r a g e n te s de su sp e n s ió n com o, p o r e je m p lo , a lco h o le s iso s te a rílico s e to x ila d os , so rb ito l p o lio x ie tile n a d o y é s te re s de so rb itán , ce lu lo sa m ic ro c ris ta lin a , m e ta h id ró x id o de a lu m in io , b en ton ita , a ga r-a ga r, tra g a ca n to , etc., y m e zc la s de los m ism os.

[0071 ] En v a r io s e je m p los , la IAP y /o la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s(y /o el a ge n te te ra p é u tico a d ic io n a l) se fo rm u la n com o fo rm a s de d o s ifica c ió n só lid as , com o com p rim id o s , p o lvos d isp e rsa b le s , g rá n u lo s y cáp su la s . En un e jem p lo , la IAP y /o la co m p o s ic ió n que co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s(y /o el a gen te te ra p é u tico a d ic io n a l) se fo rm u la n com o una cápsu la . En o tro e je m p lo , la IAP y /o la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s(y /o el a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l) se fo rm u la n co m o un co m p rim id o . En o tro e je m p lo m ás, la IAP y /o la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s(y /o el a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l) se fo rm u la n co m o una cá p su la de g e la tin a b landa . En un e je m p lo a d ic ion a l, la IAP y /o la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e B a c te ro id e sa c id ifa c ie n s(y /o el a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l) se fo rm u la n co m o una cá p su la de ge la tina .

[0072 ] En v a r io s e je m p los , las fo rm u la c io n e s de la IAP y /o la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n sp ue de n c o m p re n d e r a d ic io n a lm e n te un p o rta d o r o e xc ip ie n te fa rm a c é u tic a m e n te ace p ta b le . C om o re co n o ce rá n los e xp e rto s en la té cn ica , las fo rm u la c io n e s p ueden e s ta r en c u a lq u ie r fo rm a a d e cu a d a para el uso y la v ía de a d m in is tra c ió n desea do s .

[0073 ] En a lg u n a s fo rm a s de d os ifica c ió n , los a g e n te s d e sc rito s en la p re se n te se m e zc la n con p o r lo m e no s un e xc ip ie n te o p o rta d o r inerte , fa rm a c é u tic a m e n te ace p ta b le , com o c itra to de sod io , fo s fa to d icá lc ico , etc., y /o a) ca rga s o e x te n so re s com o a lm ido ne s, lactosa , saca rosa , g lu cosa , m an ito l, á c ido s ilíc ico , ce lu lo sa m ic ro c r is ta lin a y a zú ca r e sp e c ia l para p an ad ería , etc., b) a g lu tin a n te s com o, p or e je m p lo , ca rb o x im e tilce lu lo sa , a lg in a tos , ge la tina , p o liv in ilp irro lid o n a , saca rosa , acac ia , a lco ho l p o liv in ílico , p o liv in ilp irro lid o n a , m e tilce lu lo sa , h id ro x ip ro p ilce lu lo sa (H P C ) e h id ro x im e tilce lu lo sa , etc., c) h u m e cta n te s com o g lice ro l, etc, d ) a g e n te s d isg re g a n te s com o a ga r-a g a r, ca rb o n a to de ca lc io , a lm idó n de p a ta ta o de tap ioca , á c id o a lg ín ico , c ie rto s s ilica tos , ca rb o n a to de sod io , p o lím e ro s re ticu la d o s com o la c ro sp o v id o n a (p o liv in ilp irro lid o n a re ticu lad a ), la c ro sca rm e lo sa só d ica (ca rb o x im e tilc e lu lo s a só d ica re ticu lad a), a lm id ó n g lico la to de sod io, etc., e ) a g e n te s re ta rd a d o re s de la d iso lu c ió n com o la para fina , etc, f) a ce le ra d o re s de a b so rc ió n com o c o m p u e s to s de a m o n io cua te rn a rio , etc., g) a g e n te s h u m e cta n te s com o, p o r e je m p lo , a lco h o l ce tílico y m o n o e s te a ra to de g lice ro l, etc., h) a b so rb e n te s com o cao lín y a rc illa b en to n ita , etc., e i) lu b rica n te s com o ta lco , e s te a ra to de ca lc io , e s te a ra to de m a gn es io , p o lie tile n g lico le s só lid os , lau ril su lfa to de sod io , b e h e n a to de g lice rilo , etc., y m e zc la s de ta le s e xc ip ie n te s . Un e xp e rto en la té c n ica re co n o ce rá que e xc ip ie n te s p a rticu la re s p ue de n te n e r d os o m á s fu n c io n e s en la fo rm a fa rm a c é u tic a oral. En el caso de una fo rm a de d o s ifica c ió n oral, p o r e je m p lo , una cáp su la o un co m p rim id o , la fo rm a de d o s ifica c ió n ta m b ié n p uede co m p re n d e r a g e n te s tam p ón .

A g e n te s te n s io a c tivo s

[0074 ] La fo rm u la c ió n p ue de in c lu ir a d e m á s un a g e n te te n s io a c tivo . Los a g e n te s te n s io a c tiv o s a d e cu a d o s para su uso en la p re se n te inve nc ión inc luyen , pero no se lim itan a, c u a lq u ie r su rfa c ta n te no tó x ico fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le . Las c lases de su rfa c ta n te s a d e cu a d o s para su uso en las c o m p o s ic io n e s de la inve n c ió n inc luyen , pero no se lim itan a, á c id o s g raso s p o lie to x ila d o s , d ié s te re s de á c id os g ra so s de PEG , m e zc la s de m o n o - y d ié s te re s de ác id os g ra so s de PEG , é s te re s de á c id os g raso s de p o lie tile n g lico l g lice ro l, p ro d u c to s de tra n s e s te rif ica c ió n a lco h o l-a ce ite , á c id o s g ra so s p o lig lice rizad os , é s te re s de á c id os g ra so s de p rop ile n g lico l, m e zc la s de é s te re s de p ro p ile n g lico l y é s te re s de g lice ro l, m o no y d ig licé rido s , e s te ro l y d e riva d o s de este ro l, é s te re s de á c id o s g ra so s de so rb itán de p o lie tile n g lico l, é te re s a lq u ílico s de p o lie tile ng lico l, é s te re s de azú ca r, a lq u ilfe n o le s de p o lie tile ng lico l, co p o lím e ro s de b lo q ue de p o lio x ie tile n o y p o lio x ip ro p ile n o , é s te re s de á c id os g ra so s de so rb itán , é s te re s de á c id os g ra so s de a lco h o le s in fe rio re s , su rfa c ta n te s ión icos y m e zc la s de los m ism os. En a lg u n o s e je m p los , las c o m p o s ic io n e s p ue de n c o m p re n d e r uno o m á s su rfa c ta n te s inc lu ye nd o , pero no lim itad os a, lauril su lfa to sód ico , p o liso rb a to 20, p o liso rb a to 40, p o liso rb a to 60, p o liso rb a to 80 y c itra to de trie tilo .

[0075 ] La fo rm u la c ió n ta m b ié n p ue de c o n te n e r p la s tif ica n te s fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le s para o b te n e r las p ro p ie d a d e s m e cá n ica s desea da s , com o fle x ib ilid a d y dureza . T a le s p la s tif ica n te s inc luyen , pero no se lim itan a, tr ia ce tin a , é s te re s de á c id o c ítr ico , c itra to de trie tilo , é s te re s de á c id o Itá lico , s e b a ca to de d ibu tilo , a lco ho l ce tílico , p o lie tile n g lico le s , p o liso rb a to s u o tros p la s tifican tes .

[0076 ] La fo rm u la c ió n ta m b ié n p uede in c lu ir uno o m ás so lve n te s de ap licac ión . A lg u n o s de los so lve n te s m ás co m u n e s q ue p ue de n u sa rse para ap licar, p o r e je m p lo , una co m p o s ic ió n de re cu b rim ie n to de libe ra c ión re ta rd a d a inc lu ye n a lco ho l isop ro p ílico , a ce ton a , c lo ru ro de m e tile n o y s im ila res .

[0077 ] La fo rm u la c ió n ta m b ié n p uede in c lu ir uno o m á s m a te ria le s a lca lino s . Los m a te ria le s a lca lin o s a d e cu a d o s p ara su uso en c o m p o s ic io n e s de la inve n c ió n inc luyen , pero no se lim itan a, sa le s de sod io, po tas io , ca lc io , m a g n e s io y a lu m in io de á c id o s com o á c id o fos fó rico , á c id o ca rbó n ico , á c id o c ítr ico y o tro s co m p u e s to s de a lu m in io /m a g n e s io .

A d e m á s, el m a te ria l a lca lin o p uede s e le cc io n a rse e n tre m a te ria le s a n tiá c id o s co m o h id ró x id o s de a lu m in io , h id ró x ido s de ca lc io , h id ró x id o s de m a g n e s io y ó x id o de m a gn es io .

[0078 ] En v a r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n p uede in c lu ir a d ic io n a lm e n te m a g n e s io y /o z inc . S in q u e re r e s ta r lim itad os p o r la teo ría , la inc lu s ió n de m a g n e s io y /o z in c en la fo rm u la c ió n p ro m u e ve el p le g a m ie n to de la p ro te ína (p o r e jem p lo , la fo rm a c ió n de d ím e ro s ) y la b io a c tiv id a d de la IAP. En a lg u n o s e je m p los , la fo rm u la c ió n p uede in c lu ir m a g n e s io a una c o n ce n tra c ió n de a p ro x im a d a m e n te 1 pM a m ás de 5 m M (p o r e je m p lo , de a p ro x im a d a m e n te 1 pM a m á s de 5 m M ), in c lu ye n d o to d o s los in te rva lo s y va lo re s in te rm e d io s . En un e je m p lo , el m a g n e s io e stá p re se n te en la fo rm u la c ió n a 1,0 mM . En a lg u n o s e je m p los , la fo rm u la c ió n p uede in c lu ir z in c a una co n ce n tra c ió n de a p ro x im a d a m e n te 1 pM a m á s de 1 m M (p o r e je m p lo , de a p ro x im a d a m e n te 1 pM a m ás de 1 m M ), in c lu ye n d o to d o s los in te rva lo s y v a lo re s in te rm e d io s . En un e je m p lo , el z in c e stá p re se n te en la fo rm u la c ió n a 0,1 m M . En v a r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n de la p re se n te inve nc ión e stá su s ta n c ia lm e n te lib re de q u e la n te s m e tá licos .

[0079 ] En v a r io s e je m p los , el pH de la fo rm u la c ió n g a ra n tiza q ue la IAP se p lie g ue co rre c ta m e n te (p o r e jem p lo , fo rm a c ió n de d ím e ro s ) y sea b io a ctiva . En a lg u n o s e je m p los , la fo rm u la c ió n se m a n tie n e a un pH ta l q ue los a m in o á c id o s q ue co o rd in a n la un ión de m a g n e s io y /o z in c d en tro de l a ge n te a base de A P no se p ro tonan . La p ro to n a c ió n de ta le s a m in o á c id o s co o rd in a d o re s p ue de lle va r a la p é rd id a de iones m e tá lico s y b io a c tiv id a d y a la d iso c ia c ió n de d ím e ro s . En v a r io s e je m p los , el pH de la fo rm u la c ió n es m a yo r de a p ro x im a d a m e n te 6, a p ro x im a d a m e n te 6,5, a p ro x im a d a m e n te 7, a p ro x im a d a m e n te 7,5, a p ro x im a d a m e n te 8, a p ro x im a d a m e n te 8,5, a p ro x im a d a m e n te 9, a p ro x im a d a m e n te 9,5, a p ro x im a d a m e n te 10, a p ro x im a d a m e n te 10,5, a p ro x im a d a m e n te 11, a p ro x im a d a m e n te 11,5 o a p ro x im a d a m e n te 12.

[0080 ] A d e m á s de d ilu ye n te s ine rtes, las c o m p o s ic io n e s o ra le s ta m b ié n p ueden in c lu ir a d yu va n te s co m o a g e n te s e d u lco ra n te s , s a b o riza n te s y p e rfu m an tes .

A d m in is tra c ió n

[0081 ] P ara fo rm u la r y /o a d m in is tra r los a g e n te s d e sc rito s en la p rese n te a un lu g a r de in te ré s p ue de n u sa rse va r io s m é to do s . P o r e je m p lo , la IAP y /o la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s(y /o a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s ) d e sc rita s en la p rese n te p ueden fo rm u la rse para su a d m in is tra c ió n al tra c to g a s tro in te s tin a l. El tra c to g a s tro in te s tin a l inc lu ye ó rg a n o s del s is te m a d ig e s tivo com o la boca, el e só fag o , el es tó m ag o , el d uo de no , el in te s tin o d e lg ad o , el in te s tin o g ru e so y el re c to e inc lu ye to d a s las s u b se cc io n e s de los m ism o s (p o r e je m p lo , el in te s tin o d e lg ad o p ue de in c lu ir el d uo deno , el ye yu n o y el íleon; el in te s tin o g rue so p ue de in c lu ir el co lon tra n sve rso , el co lon d e sce n d e n te , el co lon a sce nd en te , el co lon s ig m o id e o y el c iego). P o r e je m p lo , la IAP y /o la co m p o s ic ió n que co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s(y /o a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s ) d e sc rito s en la p resen te p ueden fo rm u la rse p ara su a d m in is tra c ió n a uno o m ás de l es tó m ag o , el in te s tin o d e lg ad o , el in te s tin o g ru e so y el recto , e inc lu ye to d a s las s u b se cc io n e s de los m ism o s (p o r e je m p lo , d uo deno , ye yu n o e íleon, co lon tra n sve rso , co lon d e sce n d e n te , co lon a sce n d e n te , co lon s ig m o id e o y c iego). En a lg u n o s e je m p los , las c o m p o s ic io n e s d e sc rita s en la p rese n te pueden fo rm u la rs e p ara s e r a d m in is tra d a s al in tes tino . En a lg u n o s e je m p los , las c o m p o s ic io n e s d e sc rita s en la p rese n te p ue de n fo rm u la rs e para s e r a d m in is tra d a s al tra c to g a s tro in te s tin a l s u p e r io r o in fe rio r. En un e je m p lo , la<i>A<p>y /o la co m p o s ic ió n que co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s(y /o a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s ) p ueden a d m in is tra rse a un su je to , p o r e je m p lo , p o r co n ta c to d ire c to o in d ire c to con los te jid o s m u co so s de l tra c to g a s tro in te s tin a l.

[0082 ] En v a r io s e je m p los , la a d m in is tra c ió n de la IAP y /o la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s(y /o a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s ) se re a liza en el tra c to g a s tro in te s tin a l a tra vé s de, p o r e je m p lo , a d m in is tra c ió n ora l, son da n a sog ás trica , in tu ba c ión in te s tin a l (p o r e je m p lo , una son da e n te ra l o son da de a lim e n ta c ió n com o, por e je m p lo , una so n d a ye yu n a l o son da g a s tro ye yu n a l, etc.), in fu s ió n d ire c ta (p o r e je m p lo , in fus ión d uo de na l), e n d o sco p ia , co lo n o sco p ia , s ig m o id o s co p ia o enem a.

[0083 ] P o r e je m p lo , en la p rese n te se d esc rib e n fo rm u la c io n e s de libe ra c ión m o d ifica d a que co m p re n d e n p o r lo m e no s una IAP (y /o a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s ), en d on de la fo rm u la c ió n libe ra una can tid a d su s ta n c ia l de la IAP (y /o a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s ) en una o m ás re g io n e s de l tra c to g a s tro in te s tin a l. P o r e je m p lo , la fo rm u la c ió n p ue de lib e ra r p o r lo m e n o s a p ro x im a d a m e n te el 60 % del a ge n te a base de A P d e sp u é s del e s tó m a g o y en una o m ás re g io n e s de l tra c to g a s tro in te s tin a l.

[0084 ] En v a r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a de la p re se n te inve nc ión libe ra p o r lo m e no s el 60 % de la IAP (o a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s ) d e sp u é s de l e s tó m a g o en una o m ás re g io n e s de l in tes tino . P or e je m p lo , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a libe ra p or lo m e no s el 60% , p o r lo m e no s el 61% , p o r lo m e no s el 62% , p o r lo m e no s el 63% , p o r lo m e no s el 64% , p o r lo m enos el 65% , p o r lo m enos el 66% , p o r lo m enos el 67% , p o r lo m e no s el 68% , p o r lo m e no s el 69% , p o r lo m enos el 70% , p o r lo m e no s el 71% , p o r lo m e no s el 72% , p or lo m enos el 73% , p o r lo m e no s el 74% , p o r lo m e no s el 75% , p o r lo m e no s el 76% , p o r lo m e no s el 77% , p o r lo m e no s el 78% , p o r lo m enos el 79% , p o r lo m e no s el 80% , p o r lo m e no s el 81% , p o r lo m enos el 82% , p or lo m e no s el 83% , p or lo m e n o s el 84% , p o r lo m e n o s el 85% , p o r lo m e n o s el 86% , p o r lo m e n o s el 87% , p o r lo m e n o s el 88% , p o r lo m e no s el 89% , p o r lo m e n o s el 90% , p o r lo m e n o s el 91% , p o r lo m e n o s el 92% , p o r lo m e n o s el 93% , p o r lo m e no s el 94% , p o r lo m enos el 95% , p or lo m e no s el 96% , p or lo m e no s el 97% , p o r lo m e no s el 98% , p or lo m e no s el 99% , o el 100% de las IAP (o a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s ) en los in tes tinos .

[0085 ] En v a r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a de la p re se n te inve nc ión libe ra p o r lo m e no s el 60 % de la IAP (o a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s ) en el in te s tin o d e lg ad o . P o r e je m p lo , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a libe ra p or lo m enos el 60% , p or lo m enos el 61% , p o r lo m e no s el 62% , p o r lo m e no s el 63% , p or lo m enos el 64% , p o r lo m e no s el 65% , p o r lo m e no s el 66% , p o r lo m e no s el 67% , p o r lo m e no s el 68% , p o r lo m e no s el 69% , p o r lo m enos el 70% , p o r lo m e no s el 71% , p o r lo m e no s el 72% , p o r lo m enos el 73% , p or lo m e no s el 74% , p or lo m e no s el 75% , p o r lo m e no s el 76% , p o r lo m e no s el 77% , p o r lo m e no s el 78% , p o r lo m e no s el 79% , p o r lo m e no s el 80% , p o r lo m e no s el 81% , p o r lo m e no s el 82% , p o r lo m e no s el 83% , p o r lo m e no s el 84% , p o r lo m e no s el 85% , p o r lo m enos el 86% , p o r lo m e no s el 87% , p o r lo m e no s el 88% , p o r lo m enos el 89% , p or lo m e no s el 90% , p or lo m e no s el 91% , p o r lo m e no s el 92% , p o r lo m e no s el 93% , p o r lo m e no s el 94% , p o r lo m e no s el 95% , p o r lo m e no s el 96% , p or lo m e no s el 97% , p or lo m e no s el 98% , p o r lo m e no s el 99% , o el 100% de l a ge n te a base de A P (o a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s ) en el in te s tin o d e lg a d o (p o r e je m p lo , uno o m ás de d uo deno , yeyu no , íleon y un ión ileo ceca l).

[0086 ] En v a r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a de la p re se n te inve nc ión libe ra p o r lo m e no s el 60 % de la IAP (o a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s ) en el in te s tin o g rueso . P o r e je m p lo , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a libe ra p or lo m enos el 60% , p or lo m enos el 61% , p o r lo m e no s el 62% , p o r lo m e no s el 63% , p or lo m enos el 64% , p o r lo m e no s el 65% , p o r lo m e no s el 66% , p o r lo m e no s el 67% , p o r lo m e no s el 68% , p o r lo m e no s el 69% , p o r lo m enos el 70% , p o r lo m e no s el 71% , p o r lo m e no s el 72% , p o r lo m enos el 73% , p or lo m e no s el 74% , p or lo m e no s el 75% , p o r lo m e no s el 76% , p o r lo m e no s el 77% , p o r lo m e no s el 78% , p o r lo m e no s el 79% , p o r lo m e no s el 80% , p o r lo m e no s el 81% , p o r lo m e no s el 82% , p o r lo m e no s el 83% , p o r lo m e no s el 84% , p o r lo m e no s el 85% , p o r lo m enos el 86% , p o r lo m e no s el 87% , p o r lo m e no s el 88% , p o r lo m enos el 89% , p or lo m e no s el 90% , p or lo m e no s el 91% , p o r lo m e no s el 92% , p o r lo m e no s el 93% , p o r lo m e no s el 94% , p o r lo m e no s el 95% , p o r lo m e no s el 96% , p or lo m e no s el 97% , p or lo m e no s el 98% , p o r lo m e no s el 99% , o el 100% de l a ge n te a base de A P (o a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s ) en el in te s tin o g ru e so (p o r e je m p lo , uno o m ás de l c iego, p a rtes a sce nd en te , tra n sve rsa , d e sce n d e n te o s ig m o id e a del co lon, y el recto).

[0087 ] En v a r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a no libe ra su s ta n c ia lm e n te el a ge n te a base de A P (o a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s ) en el es tó m ag o .

[0088 ] En c ie rto s e je m p los , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a libe ra la IAP y /o la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e B a c te ro id e sa c id ifa c ie n s(o a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s ) p o r e n c im a de un pH e sp ec ífico . P o r e je m p lo , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a es su s ta n c ia lm e n te e s ta b le en un e n to rn o á c id o y su s ta n c ia lm e n te ine s ta b le (p o r e je m p lo , se d isu e lve rá p id a m e n te o es fís ic a m e n te ine s ta b le ) en un e n to rn o de cas i neu tro a a lca lino . En a lg u n o s e je m p los , la e s ta b ilid a d es ind ica tiva de q ue no se libe ra su s ta n c ia lm e n te , m ie n tra s que la ine s ta b ilid a d es ind ica tiva de q ue se libe ra su s ta n c ia lm e n te . P o r e je m p lo , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a es su s ta n c ia lm e n te e s ta b le a un pH de a p ro x im a d a m e n te 7 ,0 o m enos, o de a p ro x im a d a m e n te 6 ,5 o m enos, o de a p ro x im a d a m e n te 6 ,0 o m enos, o de a p ro x im a d a m e n te 5 ,5 o m enos, o de a p ro x im a d a m e n te 5 ,0 o m enos, o de a p ro x im a d a m e n te 4 ,5 o m enos, o de a p ro x im a d a m e n te 4 ,0 o m enos, o de a p ro x im a d a m e n te 3 ,5 o m enos, o de a p ro x im a d a m e n te 3 ,0 o m enos, o de a p ro x im a d a m e n te 2 ,5 o m enos, o de a p ro x im a d a m e n te 2 ,0 o m enos, o de a p ro x im a d a m e n te 1,5 o m enos, o de a p ro x im a d a m e n te 1,0 o m enos. En a lg u n o s e je m p los , las fo rm u la c io n e s son e s ta b le s en á rea s de pH m ás ba jo y, p o r lo tan to , no se libe ran su s ta n c ia lm e n te en, p o r e je m p lo , el e s tó m ag o . En a lg u n o s e je m p los , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a es su s ta n c ia lm e n te e s ta b le a un pH de a p ro x im a d a m e n te 1 a a p ro x im a d a m e n te 5 o m e n o r y su s ta n c ia lm e n te ine s ta b le a va lo re s de pH q ue sean m a yo res . En e s to s e je m p los , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a no se libe ra su s ta n c ia lm e n te en el es tó m ag o . En e s to s e je m p los , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a se libe ra su s ta n c ia lm e n te en el in te s tin o d e lg a d o (p o r e jem p lo , uno o m á s de l d uo deno , ye yu n o e íleo n ) y /o el in te s tin o g ru e so (p o r e je m p lo , uno o m ás del c iego, co lon a sce n d e n te , co lon tra n sve rso , co lon d e sce n d e n te y co lon s igm o ide ). En a lg u n o s e je m p los , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a es su s ta n c ia lm e n te e s ta b le a un pH de a p ro x im a d a m e n te 4 a a p ro x im a d a m e n te 7 o m e no s y, en co n se cu e n c ia , es su s ta n c ia lm e n te ine s ta b le a va lo re s de pH que sean m a yo re s y, p o r lo tan to , no se libe ra su s ta n c ia lm e n te en el e s tó m a g o y /o el in te s tin o d e lg a d o p rox im a l (p o r e jem p lo , uno o m ás del duo de no , ye yu no ). En e s to s e je m p los , la fo rm u la c ió n de lib e ra c ió n m o d ifica d a se libe ra su s ta n c ia lm e n te en el in te s tin o d e lg a d o d is ta l o el in te s tin o g ru e so (p o r e je m p lo , uno o m ás de l c iego, co lon a sce n d e n te , co lon tra n sve rso , co lon d e sce n d e n te y co lon s igm o ide ). En v a r io s e je m p los , los va lo re s de pH m e n c io n a d o s en la p rese n te p ueden a ju s ta rse com o se co n o ce en la té c n ica p ara te n e r en cu e n ta el e s ta d o del su je to , p o r e je m p lo , si e stá en a yu n a s o en e s ta d o p osprand ia l.

[0089 ] En a lg u n o s e je m p los , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a es su s ta n c ia lm e n te e s ta b le en el flu id o g ás trico y su s ta n c ia lm e n te ine s tab le en el flu id o in te s tin a l y, p o r co n s ig u ie n te , se libe ra su s ta n c ia lm e n te en el in te s tin o d e lg ad o (p o r e je m p lo , uno o m ás de l d uo deno , ye yu n o e íleo n ) y /o el in te s tin o g ru e so (p o r e je m p lo , uno o m ás del c iego, co lon a sce n d e n te , co lon tra n sve rso , co lon d e sce n d e n te y co lon s igm o ide ).

[0090 ] En a lg u n o s e je m p los , la fo rm u la c ió n de lib e ra c ió n m o d ifica d a es e s ta b le en flu id o g á s trico o e s ta b le en e n to rn o s ác idos. E s ta s fo rm u la c io n e s de lib e ra c ió n m o d ifica d a libe ra n a p ro x im a d a m e n te el 30% o m e no s en peso de la fo s fa ta sa a lca lin a y /o el a ge n te te ra p é u tico a d ic io n a l en la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a en flu id o g ás trico con un pH de a p ro x im a d a m e n te 4 a a p ro x im a d a m e n te 5 o m enos, o flu id o g á s trico s im u la d o con un pH de a p ro x im a d a m e n te 4 a a p ro x im a d a m e n te 5 o m enos, en a p ro x im a d a m e n te 15, o a p ro x im a d a m e n te 30, o a p ro x im a d a m e n te 45, o a p ro x im a d a m e n te 60, o a p ro x im a d a m e n te 90 m inu tos . Las fo rm u la c io n e s de libe ra c ión m o d ifica d a p ueden lib e ra r de a p ro x im a d a m e n te el 0% a a p ro x im a d a m e n te el 30% , de a p ro x im a d a m e n te el 0% a a p ro x im a d a m e n te el 25% , de a p ro x im a d a m e n te el 0 % a a p ro x im a d a m e n te el 20% , de a p ro x im a d a m e n te el 0% a a p ro x im a d a m e n te el 15% , de a p ro x im a d a m e n te el 0 % a a p ro x im a d a m e n te el 10% , de a p ro x im a d a m e n te el 5% a a p ro x im a d a m e n te el 30% , de a p ro x im a d a m e n te el 5 % a a p ro x im a d a m e n te el 25% , de a p ro x im a d a m e n te el 5% a a p ro x im a d a m e n te el 20% , de a p ro x im a d a m e n te el 5 % a a p ro x im a d a m e n te el 15% , de a p ro x im a d a m e n te el 5% a a p ro x im a d a m e n te el 10% en p eso de la fo s fa ta sa a lca lin a y /o a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l en la fo rm u la c ió n de lib e ra c ió n m o d ifica d a en flu id o g á s trico con un pH de 4-5, o m enos, o flu id o g á s trico s im u la d o con un pH de 4 -5 o m enos, en a p ro x im a d a m e n te 15, o a p ro x im a d a m e n te 30, o a p ro x im a d a m e n te 45, o a p ro x im a d a m e n te 60, o a p ro x im a d a m e n te 90 m inu tos . Las fo rm u la c io n e s de libe ra c ión m o d ifica d a de la inve nc ión p ueden libe ra r a p ro x im a d a m e n te el 1%, a p ro x im a d a m e n te el 2% , a p ro x im a d a m e n te el 3% , a p ro x im a d a m e n te el 4%, a p ro x im a d a m e n te el 5% , a p ro x im a d a m e n te el 6% , a p ro x im a d a m e n te el 7% , a p ro x im a d a m e n te el 8%, a p ro x im a d a m e n te el 9%, o a p ro x im a d a m e n te el 10% en peso de la fo s fa ta sa a lca lin a to ta l y /o a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l en la fo rm u la c ió n de lib e ra c ió n m o d ifica d a en flu id o g á s trico con un pH de 5 o m enos, o flu id o g á s trico s im u la d o con un pH de 5 o m enos, en a p ro x im a d a m e n te 15, o a p ro x im a d a m e n te 30, o a p ro x im a d a m e n te 45, o a p ro x im a d a m e n te 60, o a p ro x im a d a m e n te 90 m inu tos .

[0091 ] En a lg u n o s e je m p los , la fo rm u la c ió n de lib e ra c ió n m o d ifica d a es ine s ta b le en el flu id o in tes tina l. E s tas fo rm u la c io n e s de lib e ra c ió n m o d ifica d a libe ran a p ro x im a d a m e n te el 70% o m ás en peso de la fo s fa ta sa a lca lin a y /o a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l en la fo rm u la c ió n de lib e ra c ió n m o d ifica d a en flu id o in te s tin a l o flu id o in te s tin a l s im u la d o en a p ro x im a d a m e n te 15, o a p ro x im a d a m e n te 30, o a p ro x im a d a m e n te 45, o a p ro x im a d a m e n te 60, o a p ro x im a d a m e n te 90 m in u tos . En a lg u n o s e je m p los , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a es ine s ta b le en e n to rn o s de cas i n e u tros a a lca lino s . E s ta s fo rm u la c io n e s de libe ra c ión m o d ifica d a libe ran a p ro x im a d a m e n te el 70% o m ás en peso de la fo s fa ta sa a lca lin a y /o de l a ge n te te ra p é u tico a d ic io n a l en la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a en flu id o in te s tin a l con un pH de a p ro x im a d a m e n te 4 -5 o m ayo r, o flu id o in te s tin a l s im u la d o con un pH de a p ro x im a d a m e n te 4 -5 o m ayor, en a p ro x im a d a m e n te 15, o a p ro x im a d a m e n te 30, o a p ro x im a d a m e n te 45, o a p ro x im a d a m e n te 60, o a p ro x im a d a m e n te 90 m in u tos . U na fo rm u la c ió n de lib e ra c ió n m o d ifica d a q ue es ine s tab le en e n to rn o s cas i n e u tros o a lca lin o s puede lib e ra r un 70% o m ás en peso de fo s fa ta sa a lca lin a y /o a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l en la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a en un flu id o con un pH m a yo r de a p ro x im a d a m e n te 5 (p o r e je m p lo , un flu id o con un pH de a p ro x im a d a m e n te 5 a a p ro x im a d a m e n te 14, de a p ro x im a d a m e n te 6 a a p ro x im a d a m e n te 14, de a p ro x im a d a m e n te 7 a a p ro x im a d a m e n te 14, de a p ro x im a d a m e n te 8 a a p ro x im a d a m e n te 14, de a p ro x im a d a m e n te 9 a a p ro x im a d a m e n te 14, de a p ro x im a d a m e n te 10 a a p ro x im a d a m e n te 14, o de a p ro x im a d a m e n te 11 a a p ro x im a d a m e n te 14) en un tie m p o de a p ro x im a d a m e n te 5 m in u to s a a p ro x im a d a m e n te 90 m inu tos , o de a p ro x im a d a m e n te 10 m in u to s a a p ro x im a d a m e n te 90 m in u tos , o de a p ro x im a d a m e n te 15 m in u to s a a p ro x im a d a m e n te 90 m in u tos , o de a p ro x im a d a m e n te 20 m in u to s a a p ro x im a d a m e n te 90 m inu tos , o de a p ro x im a d a m e n te 25 m in u to s a a p ro x im a d a m e n te 90 m in u tos , o de a p ro x im a d a m e n te 30 m in u to s a a p ro x im a d a m e n te 90 m in u tos , o de a p ro x im a d a m e n te 5 m in u to s a a p ro x im a d a m e n te 60 m in u tos , o de a p ro x im a d a m e n te 10 m in u to s a a p ro x im a d a m e n te 60 m in u tos , o de a p ro x im a d a m e n te 15 m in u to s a a p ro x im a d a m e n te 60 m inu tos , o de a p ro x im a d a m e n te 20 m in u to s a a p ro x im a d a m e n te 60 m in u tos , o de a p ro x im a d a m e n te 25 m in u to s a a p ro x im a d a m e n te 90 m inu tos , o de a p ro x im a d a m e n te 30 m in u to s a a p ro x im a d a m e n te 60 m inu tos .

[0092 ] E je m p lo s de flu id o g á s trico s im u la d o y flu id o in te s tin a l s im u la d o inc luyen , pero no se lim itan a, los d ivu lg a d o s en la F a rm a co p e a 2005 23 N F /28 U S P en S o lu c io n e s de P ru eb a en la p ág ina 2858 y/u o tros flu id o s g á s trico s s im u la d o s y flu id o s in te s tin a le s s im u la d o s co n o c id o s p o r los e xp e rto s en la té cn ica , p o r e je m p lo , flu id o g á s trico s im u la d o y /o flu id o in te s tin a l p re p a ra d o sin enz im as.

[0093 ] En v a r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a de la inve nc ión es su s ta n c ia lm e n te e s ta b le en el q u im o . P o r e je m p lo , hay una p é rd ida de m e n o s de a p ro x im a d a m e n te el 50 % o a p ro x im a d a m e n te el 40% , o a p ro x im a d a m e n te el 30% , o a p ro x im a d a m e n te el 20% , o a p ro x im a d a m e n te el 10% de la a c tiv id a d de l a g e n te a base de A P en a p ro x im a d a m e n te 10, o 9, u 8, o 7, o 6, o 5, o 4, o 3, o 2, o 1 hora d e sd e la a dm in is tra c ió n .

[0094 ] En va r io s e je m p los , las fo rm u la c io n e s de lib e ra c ió n m o d ifica d a e s tán d ise ñ a d a s para una libe ra c ión inm ed ia ta (p o r e je m p lo , tra s la ing e stió n ). En v a r io s e je m p los , las fo rm u la c io n e s de lib e ra c ió n m o d ifica d a p ueden te n e r p erfile s de lib e ra c ió n sos ten ida , es dec ir, libe ra c ión len ta del in g re d ie n te o in g re d ie n te s a c tivo s en el o rg a n ism o (p o r e jem p lo , el tra c to g a s tro in te s tin a l) d u ra n te un p e río d o de tie m p o p ro lo ng a do . En v a r io s e je m p los , las fo rm u la c io n e s de libe ra c ión m o d ifica d a p ueden te n e r un perfil de libe ra c ión re ta rda da , es dec ir, no lib e ra r in m e d ia ta m e n te el in g re d ie n te o in g re d ie n te s a c tivo s tra s la ing e stió n ; m ás bien, p o sp o n e r la libe ra c ión de l in g re d ie n te o in g re d ie n te s a c tivo s hasta que la co m p o s ic ió n e sté m ás a ba jo en el tra c to g a s tro in te s tin a l; p o r e je m p lo , para la libe ra c ión en el in te s tin o d e lg a d o (p o r e je m p lo , uno o m ás del d uo deno , yeyu no , íleo n ) o el in te s tin o g ru e so (p o r e je m p lo , uno o m ás de l c iego, partes a sce n d e n te , tra n sve rsa , d e sce n d e n te o s ig m o id e a del co lon, y recto). P o r e je m p lo , una co m p o s ic ió n p ue de te n e r un re cu b rim ie n to e n té rico p ara re tra sa r la lib e ra c ió n de l in g re d ie n te o in g re d ie n te s a c tivos h asta q ue lleg u en al in te s tin o d e lg a d o o al in te s tin o g rueso.

R e ve s tim ie n to e n té r ico

[0095 ] En v a r io s e je m p los , las fo rm u la c io n e s (p o r e je m p lo , la IAP en fo rm a de p o lvo o co m p rim id o ) e stán re cu b ie rta s p ara p ro p o rc io n a r p ro te cc ió n de l a g e n te a c tivo en el tra c to g a s tro in te s tin a l, in c lu ye n d o el es tó m ag o . P o r e je m p lo , las fo rm u la c io n e s p ueden e n ca p su la rse en una cá p su la con re cu b rim ie n to e n té rico . A d e m á s, en a lg u n o s e je m p los , las fo rm u la c io n e s (p o r e je m p lo , la IAP en fo rm a de p o lvo o co m p rim id o ) se re cu b re n e llas m ism as con uno o m ás re cu b rim ie n to s , p o r e je m p lo , uno o m ás re cu b rim ie n to s de lib e ra c ió n m o d ifica d a com o se d e sc rib e en la p rese n te (p o r e je m p lo , d e sp u é s de un paso de g ra n u la c ió n del po lvo). A d e m á s, en a lg u n o s e je m p los , las fo rm u la c io n e s en po lvo (p o r e jem p lo , el a ge n te a base de A P com o p o lvo ) p ueden co m p rim irse en un co m p rim id o con re cu b rim ie n to enté rico .

[0096 ] En v a r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n de lib e ra c ió n m o d ifica d a p ue de u tiliz a r uno o m ás re cu b rim ie n to s de lib e ra c ió n m o d ificad a , com o re cu b rim ie n to s de libe ra c ión re ta rda da , p a ra p ro p o rc io n a r una a d m in is tra c ió n e ficaz, re ta rd a d a pero su s ta n c ia l de la fo s fa ta sa a lca lin a al tra c to g a s tro in te s tin a l ju n to con, o p c io n a lm e n te , a ge n tes te ra p é u tico s ad ic ion a le s .

[0097 ] En v a r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n de lib e ra c ió n m o d ifica d a p ue de u tiliz a r uno o m ás re cu b rim ie n to s de lib e ra c ió n m o d ificad a , com o re cu b rim ie n to s de libe ra c ión re ta rda da , p a ra p ro p o rc io n a r una a d m in is tra c ió n e ficaz, re ta rd a d a pero su s ta n c ia l de la IAP a los in te s tin o s ju n to con, o p c io n a lm e n te , o tros a g e n te s te ra p é u tico s ad ic ion a le s .

[0098 ] En un e je m p lo , el re cu b rim ie n to de lib e ra c ió n re ta rd a d a inc lu ye un a g e n te e n té rico q ue es su s ta n c ia lm e n te e s ta b le en e n to rn o s á c id os y su s ta n c ia lm e n te ine s tab le en e n to rn o s de cas i n e u tros a a lca lino s . En un e jem p lo , el re cu b rim ie n to de libe ra c ión re ta rd a d a co n tie n e un a g e n te e n té rico que es su s ta n c ia lm e n te e s ta b le en flu id o gástrico . El a g e n te e n té r ico p ue de se le cc io n a rse , p o r e je m p lo , e n tre so lu c io n e s o d isp e rs io n e s de co p o lím e ro s de á c ido m e ta c rílico , fta la to de a ce ta to de ce lu losa , fta la to de h id ro x ip ro p ilm e tilce lu lo sa , fta la to de a ce ta to de po liv in ilo , ca rb o x im e tile tilce lu lo sa , y p o lím e ro tip o E U D R A G IT ® (p o li(á c id o m e ta c rílico , m e tilm e ta c rila to ), su cc in a to de a ce ta to de h id ro x ip ro p ilm e tilce lu lo sa , tr im e llita to de a ce ta to de ce lu losa , g om a laca u o tros p o lím e ro s de re cu b rim ie n to e n té rico a d e cu a d o s . Los p o lím e ro s se d e sc rib e n en fa rm a c o p e a s in te rn a c io n a le s com o P h .E u r., U S P /N F , D M F y JPE . Los p o lím e ro s tip o E U D R A G IT ® inc luyen , p o r e je m p lo , E U D R A G IT ® FS 30D , L 30 D -55, L 100-55, L 100, L 12,5, L 12,5 P, R L 30 D, R L PO , R L 100, R L 12,5, RS 30 D, RS PO, RS 100, RS 12,5, NE 30 D, NE 40 D, NM 30 D, S 100, S 12,5, y S 12,5 P. P o lím e ro s s im ila re s inc lu ye n K o llic o a t® M A E 30 DP y K o llico a t® M A E 100 P. En a lg u n a s re a liza c io ne s , se usa uno o m ás de E U D R A G IT ® FS 30D , L 30 D -55, L 100-55, L 100, L 12,5, L 12,5 P R L 30 D, R L PO, R L 100, RL 12,5, RS 30 D, RS PO, RS 100, RS 12,5, NE 30 D, NE 40 D, NM 30 D, S 100, S 12,5 S 12,5 P, K o llic o a t® M A E 30 DP y K o llic o a t® M A E 100 P. En v a r io s e je m p los , el a g e n te e n té r ico p ue de se r una co m b in a c ió n de las so lu c io n e s o d is p e rs io n e s an te rio res . En un e je m p lo , el re cu b rim ie n to de libe ra c ión re ta rd a d a inc lu ye el a g e n te e n té rico E U D R A G IT ® L 100.

[0099 ] A m o do de e je m p lo , h ay va r ia s fo rm u la c io n e s de E U D R A G IT que se d isu e lve n a pH a sce nd en te , con fo rm u la c io n e s q ue se d isu e lve n a pH >5 ,5 (E U D R A G IT L30 D -550), pH > 6 ,0 (E U D R A G IT L12, 5) y pH >7 ,0 (E U D R A G IT FS 30D ). C om o el íleon tie n e el pH m ás a lto del in te s tin o d e lg ad o , que va ría e n tre 7 ,3 y 7,8, el uso de E U D R A G IT FS 30D com o a g e n te e n té r ico p ue de re tra sa r la d iso lu c ió n h asta el íleon, lo ca liza n d o de este m o do la lib e ra c ió n de l a g e n te a base de A P en el íleon. S in e m ba rg o , el ye yu n o tie n e un pH q ue p uede v a r ia r e n tre 6 ,6 y 7,4, p o r lo que para d ir ig ir la lib e ra c ió n a e ste se g m e n to de l in te s tin o p ue de n usa rse va r ia s fo rm u la c io n e s de E U D R A G IT . Los d ife re n te s tip o s de E U D R A G IT p ue de n co m b in a rse e n tre sí, o p ue de n co m b in a rse m ú ltip le s t ip o s d ife re n te s de re cu b rim ie n to s de E U D R A G IT para a fin a r el perfil de d iso lu c ió n para log ra r una a d m in is tra c ió n d ir ig id a para log ra r una fu n c ió n óp tim a. P o r e jem p lo , p ue de n m e zc la rse ju n to s el E U D R A G IT L100, el E U D R A G IT S 100 y el c itra to de trie tilo en una p rop o rc ió n de, p o r e jem p lo , a p ro x im a d a m e n te 72 ,7 /18 ,2 /9 ,1 , p a ra fo rm a r un re cu b rim ie n to q ue se libe re su s ta n c ia lm e n te a un pH de m ás de a p ro x im a d a m e n te 6,2. En o tro e je m p lo , p ueden m e zc la rse el E U D R A G IT L100, el E U D R A G IT S 100 y el c itra to de trie tilo en una p ro p o rc ió n de, p o r e je m p lo , a p ro x im a d a m e n te 30 /60 ,9 /9 , para fo rm a r un re cu b rim ie n to q ue se libe re su s ta n c ia lm e n te a un pH de m ás de a p ro x im a d a m e n te 6,7. En un e je m p lo a d ic ion a l, p ue de u sa rse D u o C o a t™ (K u ece p t, L td .), que e m p le a d os re cu b rim ie n to s de p o lím e ro s e n té rico s (co m o E U D R A G IT ), una ca p a e x te rn a y una ca p a in te rn a de p o lím e ro e n té r ico p a rc ia lm e n te n e u tra liza d o y un a ge n te ta m p ó n . La te cn o lo g ía D u o C o a t™ p e rm ite una lib e ra c ió n m ás rá p ida del a g e n te te ra p é u tico in ic ia da al pH o b je tivo en co m p a ra c ió n con un ú n ico re cu b rim ie n to de l p o lím e ro e n té rico (L iu e t al., 2010, E u rop ea n J. P h a rm a ce u tics and B io p h a rm a ce u tica ls 47 :311 ). S e d e m o stró que la libe ra c ión se d ir ig ía al íleon y /o a la un ión ile o ce ca l en 10 v o lu n ta rio s san os (V a ru m et al., 2013, E u rop ea n J. P h a rm a ce u tics and B io p h a rm a ce u tica ls 84 :573).

[0100 ] En c ie rto s e je m p los , con el a g e n te e n té r ico se usan uno o m ás a d itivo s de s is te m a s de re cu b rim ie n to . P o r e je m p lo , p ueden u sa rse uno o m ás a d itivo s P la sA C R Y L T M com o a d itivo de re cu b rim ie n to a n tia d h e re n te . Los a d itivo s P la sA C R Y L T M ilu s tra tivo s inc luyen , pero no se lim itan a P la sA C R Y L T M H T P 20 y P la sA C R Y L T M T20.

[0101 ] En o tro e je m p lo , el re cu b rim ie n to de lib e ra c ió n re ta rd a d a p uede d e g ra d a rse en fu n c ió n de l t ie m p o cu a n d o se e n cu e n tra en so lu c ió n a cu o sa sin te n e r en cu e n ta el pH y /o la p re se n c ia de e n z im a s en la so lu c ió n . D icho re cu b rim ie n to p ue de c o m p re n d e r un p o lím e ro inso lub le en agua. Su so lu b ilid a d en so lu c ió n a cu o sa es, p o r lo tan to , in d e p e n d ie n te de l pH. El té rm in o " in d e p e n d ie n te de l pH", co m o se usa en la p resen te , s ig n ifica q ue la p e rm e a b ilid a d al a gua del p o lím e ro y su ca p a c id a d de lib e ra r in g re d ie n te s fa rm a cé u tico s no es una fu n c ió n de l pH y /o só lo d e p e n d e m uy lig e ra m e n te de l pH. T a les re cu b rim ie n to s p ueden u sa rse para p rep a ra r, p o r e je m p lo , fo rm u la c io n e s de libe ra c ión sos ten ida . Los p o lím e ro s in so lu b le s en a gua a d e cu a d o s inc lu ye n p o lím e ro s no tó x ic o s fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le s q ue son su s ta n c ia lm e n te inso lu b le s en m e d io s acu oso s, p o r e je m p lo , agua, in d e p e n d ie n te m e n te de l pH de la so luc ión . Los p o lím e ro s a d e cu a d o s inc luyen , p e ro no se lim itan a, é te re s de ce lu losa , é s te re s de ce lu lo sa o é te re s -é s te re s de ce lu losa , es dec ir, un d e riva d o de la ce lu lo sa en el q ue a lg u n o s de los g ru p o s h id ro x i de la e s tru c tu ra p rin c ip a l de la ce lu lo sa e s tán s u s titu id o s p o r g ru p o s a lq u ilo y o tros están m o d ifica d o s con g ru p o s a lca no ilo . Los e je m p lo s inc luyen e tilce lu lo sa , a ce tilce lu lo sa , n itro ce lu lo sa y s im ila res . O tro s e je m p lo s de p o lím e ro s in so lu b le s inc luyen , pero no se lim itan a, laca, y p o lím e ro s de é s te r a crílico y /o m e ta c rílico , p o lím e ro s o co p o lím e ro s de a c rila to o m e ta c rila to que te n g a n ba jo co n te n id o en a m o n io cua te rn a rio , o m e zc la de los m ism o s y s im ila res . O tros e je m p lo s de p o lím e ro s in so lu b le s son E U D R A G IT R S®, E U D R A G IT RL®, y E U D R A G IT N E®. Los p o lím e ro s in so lu b le s ú tiles en la p re se n te in ve n c ió n inc lu ye n é s te re s de po liv in ilo , a ce ta le s de po liv in ilo , é s te re s de á c ido p o lia crílico , co p o lím e ro s de b u tad ien o e s tire n o y s im ila res . En un e je m p lo , la a d m in is tra c ió n co ló n ica se log ra m e d ia n te el uso de un ta p ó n de ce ra de e ros ió n len ta (p o r e je m p lo , v a r io s<p>E<g>, in c lu ye n d o p o r e je m p lo , P E G 6000 ) o pectina . En un e je m p lo , se d e sc rib e el uso de un re cu b rim ie n to de libe ra c ión re ta rd a d a q ue se d e g ra d a en fu n c ió n de l tie m p o q ue co m p re n d e una ca p a de h in ch a m ie n to q ue co m p re n d e c ro sca rm e lo sa sód ica e h id ro x ip ro p ilce lu lo sa . En d icho e je m p lo , la fo rm u la c ió n p uede in c lu ir a d e m á s un re cu b rim ie n to de ru p tu ra o sm ó tica q ue co m p re n d e e tilce lu lo sa com o d isp e rs io n e s de e tilce lu losa .

[0102 ] A lte rn a tiv a m e n te , la e s ta b ilid a d de la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a p uede d e p e n d e r de las e nz im as . Los re cu b rim ie n to s de libe ra c ión re ta rd a d a d e p e n d ie n te s de e n z im a s serán su s ta n c ia lm e n te e s ta b le s en f lu id o s que no co n te n g a n una e n z im a p a rticu la r y su s ta n c ia lm e n te ine s tab les en f lu id o s q ue co n te n g a n la e nz im a. El re cu b rim ie n to de lib e ra c ió n re ta rd a d a se d isg re g a rá o d iso lve rá e se n c ia lm e n te en un flu id o q ue co n te n g a la e n z im a a p ro p ia d a . El co n tro l d e p e n d ie n te de e n z im a s p uede log ra rse , p o r e je m p lo , u sa nd o m a te ria le s q ue libe ra n el p rin c ip io a c tivo só lo al e xp o n e rse a las e n z im a s de l in tes tino , com o los g a la c to m a n a n o s . A d e m á s, la e s ta b ilid a d de la fo rm u la c ió n de lib e ra c ió n m o d ifica d a p uede d e p e n d e r de la e s ta b ilid a d e n z im á tica en p re se n c ia de una e n z im a m ic ro b ia n a p rese n te en la flo ra in te s tin a l. P o r e je m p lo , el re cu b rim ie n to de libe ra c ión re ta rd a d a p uede se r d e g ra d a d o p o r una e nz im a m ic ro b ia n a p re se n te en la flo ra in tes tina l. En un e je m p lo , el re cu b rim ie n to de libe ra c ión re ta rd a d a p uede se r d e g ra d a d o p o r b a c te ria s p rese n te s en el in te s tin o d e lg ad o . En o tro e je m p lo , el re cu b rim ie n to de libe ra c ión re ta rd a d a p uede se r d e g ra d a d o p o r b a c te ria s p re se n te s en el in te s tin o g rueso.

[0103 ] En v a r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a e stá d ise ñ a d a para su libe ra c ión en el colon. P ue d en u tiliza rse v a r io s e n fo q u e s de a d m in is tra c ió n e sp e c ífico s de co lon . P o r e je m p lo , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a p uede fo rm u la rs e u sa nd o un s is te m a de a d m in is tra c ió n de fá rm a c o s e sp e c ífico de co lon (C O D E S ) com o se d escribe , p o r e je m p lo , en Li e t al., A A P S P h a rm S c iT e ch (2002 ), 3(4): 1-9. La lib e ra c ió n de l fá rm a co en d ich o s is te m a se d e se n ca d e n a p o r la m ic ro flo ra co ló n ica a co p la d a con a re cu b rim ie n to s p o lim é rico s s e n s ib le s al pH. P o r e je m p lo , la fo rm u la c ió n p uede d ise ñ a rse com o un co m p rim id o cen tra l con tre s ca p a s de po lím ero . El p rim e r re cu b rim ie n to es un p o lím e ro so lu b le en á c id o (p o r e je m p lo , E U D R A G IT E), el re cu b rim ie n to e x te rio r es e n té rico , ju n to con una capa in te rm e d ia de b a rre ra de h id ro x ip ro p ilm e tilce lu lo sa . En o tro e je m p lo , la a d m in is tra c ió n en el co lon p ue de log ra rse fo rm u la n d o la fo s fa ta sa a lca lin a (y /o el a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l) con p o lím e ro s e sp e c ífico s q ue se d eg ra d a n en el co lon com o, p or e je m p lo , la pec tina . La p ec tina p uede g e lifica rse o re ticu la rse a d ic io n a lm e n te con un ca tión , com o un ca tió n de z inc . En un e je m p lo , la fo rm u la c ió n está en fo rm a de p erla s de p ec tina re ticu la d a s ió n ica m e n te q ue se re cu b re n a d e m á s con un p o lím e ro (p o r e je m p lo , el p o lím e ro E U D R A G IT ). O tra s fo rm u la c io n e s e sp e c ífica s a d ic io n a le s p ara el co lon inc luyen , pero no se lim itan a, s is te m a s de a d m in is tra c ió n de fá rm a c o s co n tro la d o s p or p res ión (p re p a ra d o s con, p o r e je m p lo , e tilce lu lo sa ) y s is te m a s de a d m in is tra c ió n de fá rm a c o s co n tro la d o s o sm ó tica m e n te (es dec ir, O R D S -C T ).

[0104 ] Las fo rm u la c io n e s para la a d m in is tra c ió n e sp e c ífica en co lon de la IAP y /o la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s(y /o a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s ), com o se d e sc rib e en la p rese n te , p ueden e va lu a rse usando , p o r e je m p lo , p rue b as de d iso lu c ió n in v itro . P o r e je m p lo , p ue de n re a liza rse e s tu d io s de d iso lu c ió n p a ra le lo s en d ife re n te s ta m p o n e s para c a ra c te r iza r el co m p o rta m ie n to de las fo rm u la c io n e s a d ife re n te s n ive les de pH. A lte rn a tiva m e n te , p ueden lleva rse a cab o e n sa yo s e n z im á tico s in v itro . P o r e je m p lo , las fo rm u la c io n e s pueden in cu b a rse en fe rm e n ta d o re s q ue co n te n g a n un m e d io a d e cu a d o para bacte rias , y la can tid a d de fá rm a co lib e ra d o se d e te rm in a en d ife re n te s in te rva lo s de tie m p o . T a m b ié n p ueden re a liza rse e s tu d io s de lib e ra c ió n de l fá rm a co en un m e d io ta m p ó n q ue co n te n g a e n z im a s o co n te n id o ceca l de ra ta, co b a ya o cone jo , y la ca n tid a d de fá rm a co libe ra do se d e te rm in a en un tie m p o d e te rm in a d o . En un e je m p lo a d ic ion a l, p ue de n lleva rse a cab o e va lu a c io n e s in v ivo usa nd o m o d e lo s a n im a le s com o perros, cob aya s, ra tas y ce rdos. A d e m á s, la e va lu a c ió n c lín ica de las fo rm u la c io n e s de lib e ra c ió n de fá rm a c o s e sp e c ífica s para el co lon p uede e va lu a rse c a lcu la n d o el índ ice de lib e ra c ió n de fá rm a c o s (D D I), q ue co n s id e ra la re lac ió n re la tiva e n tre la R C E (e xp o s ic ió n re la tiva de l te jid o co ló n ico al fá rm a c o ) y la R S C (ca n tid a d re la tiva de fá rm a co en la san gre , es decir, la e xp o s ic ió n s is té m ica re la tiva al fá rm a co ). Un DDI m ás a lto de l fá rm a co ind ica una m e jo r a d m in is tra c ió n de l fá rm a co en el co lon. La a b so rc ió n de fá rm a c o s en el co lon p uede m o n ito r iza rse m e d ia n te c o lo n o sco p ia e in tubac ión .

[0105 ] En v a r io s e je m p los , las p rese n te s fo rm u la c io n e s p ro p o rc io n a n una d iso luc ión su s ta n c ia lm e n te u n ifo rm e del a g e n te a base de A P (y /o a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l) en el á re a de libe ra c ión en el tra c to g a s tro in te s tin a l. En un e je m p lo , la p re se n te fo rm u la c ió n m in im iza la lib e ra c ió n irre g u la r o h e te ro g é n e a de l a g e n te a b ase de AP.

[0106 ] En v a r io s e je m p los , se p ro p o rc io n a n fo rm u la c io n e s de libe ra c ión m o d ifica d a q ue libe ra n m ú ltip le s d os is del a ge n te a base de AP, en d ife re n te s lo ca liza c io n e s a lo la rgo de los in te s tin os , en d ife re n te s m o m e n to s y /o a d ife re n te s pH. En un e je m p lo ilus tra tivo , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a co m p re n d e una p rim e ra d os is de l a ge n te a base de A P y una se g u n d a d os is de l a g e n te a base de A P , en d on de la p rim e ra d os is y la se g u n d a dos is se libe ra n en d ife re n te s lo ca liza c io n e s a lo la rgo de los in te s tin os , en d ife re n te s m o m en tos , y /o a d ife re n te pH. P o r e je m p lo , la p rim e ra d os is se libe ra en el duo de no , y la se g u n d a d os is se libe ra en el íleon. En o tro e je m p lo , la p rim e ra dos is se libe ra en el ye yu n o y la se g u n d a en el íleon. En o tro s e je m p los , la p rim e ra d os is se libe ra en una lo ca liza c ió n a lo largo de l in te s tin o d e lg a d o (p o r e je m p lo , el d uo de no ), m ie n tra s q ue la s e g u n d a d os is se libe ra a lo la rgo de l in te s tin o g rue so (p o r e je m p lo , el co lon a sce n d e n te ). En v a r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n de lib e ra c ió n m o d ifica d a p uede lib e ra r p o r lo m e no s una dos is, p o r lo m e no s dos dos is, p o r lo m e no s tre s dos is, p o r lo m e no s cua tro dos is, p o r lo m e no s c inco dos is , p o r lo m e no s se is dos is, p o r lo m e no s s ie te dos is, o p o r lo m enos o ch o d os is de l a g e n te a base de A P en d ife re n te s lo ca liza c io n e s a lo la rgo de los in te s tin os , en d ife re n te s m o m en tos , y /o a d ife re n te s pH.

[0107 ] En v a r io s e je m p los , las fo rm u la c io n e s a do p tan la fo rm a de las d e sc rita s en una o m ás de las s ig u ie n te s P a te n te s de E s ta d o s U n id os N° 8 ,535 ,713 y 8 ,9117 ,77 y P u b lica c io n e s de P a te n te de E s ta d os U n id os N° 20120141585 , 20120141531 , 2006 /001896 , 2007 /0292523 , 2008 /0020018 , 2008 /0113031 , 2010 /0203120 , 2010 /0255087 , 2010 /0297221 , 2011 /0052645 , 2013 /0243873 , 2013 /0330411 , 2014 /0017313 , y 2014 /0234418.

[0108 ] En va r io s e je m p los , las fo rm u la c io n e s a do p tan la fo rm a de las d e sc rita s en una o m á s de las P a te n te s de E s ta d o s U n id os N° 4 ,196 ,564 ; 4 ,196 ,565 ; 4 ,247 ,006 ; 4 ,250 ,997 ; 4 ,268 ,265 ; 5 ,317 ,849 ; 6 ,572 ,892 ; 7 ,712 ,634 ; 8 ,074 ,835 ; 8 ,398 ,912 ; 8.440.224 ; 8.557.294 ; 8.646.591 ; 8.739.812 ; 8.810.259 ; 8.852.631 ; y 8.911.788 y las P u b lica c io n e s de P a te n te de E s ta d os U n id os N° 2014 /0302132 ; 2014 /0227357 ; 20140088202 ; 20130287842 ; 2013 /0295188 ; 2013 /0307962 ; y 20130184290.

[0109 ] En v a r io s e je m p los , el p roce so de fo rm u la c ió n de l a g e n te a b ase de A P es lo su fic ie n te m e n te sua ve com o p ara que la e s tru c tu ra te rc ia ria de l a g e n te a base de A P (p o r e je m p lo , e s tru c tu ra d im é rica ) e sté su s ta n c ia lm e n te in tac ta . En v a r io s e je m p los , el p ro ce so de fo rm u la c ió n de l a ge n te a base de A P inc lu ye un p aso de re p le g a d o del a g e n te a base de A P . En ta le s e je m p los , le paso de re p le g a d o del a ge n te a base de A P p ue de in c lu ir la a d ic ión de m a g n e s io y /o c ic lo de x tr ina .

[0110 ] En va r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a es una fo rm u la c ió n en po lvo de libe ra c ión m o d ificad a .

[0111 ] En v a r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a q ue inc lu ye los a g e n te s a b ase de A P d esc rito s en la p resen te , y v a r ia n te s de los m ism os, y /o a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s se a d m in is tra p o r v ía oral.

[0112 ] Las fo rm a s de d o s ifica c ió n a d e cu a d a s para uso o ra l inc luyen , p o r e je m p lo , fo rm a s de d o s ifica c ió n só lid as co m o com p rim id o s , cáp su la s , p o lvos y g rán u lo s . En v a r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a e stá en fo rm a de po lvos. En a lg u n o s e je m p los , las fo rm u la c io n e s en p o lvo de la p re se n te inve nc ión p ueden a ñ a d irse a a lim e n to s (p o r e je m p lo , zu m o s , a lim e n to s co la d o s y /o en p uré (p o r e je m p lo , fru tas , ve rd u ra s ), sa lsas , fó rm u la s in fa n tile s , leche, etc.). En va r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a se e n va sa en fo rm a de bo ls ita . En v a r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a e stá en fo rm a de com p rim id o s . En un e je m p lo , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a e stá en fo rm a de co m p rim id o s que co m p re n d e n po lvos. En v a r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a e stá en fo rm a de cáp su la s . En un e je m p lo , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a e stá en fo rm a de cá p su la s que co m p re n d e n polvos.

[0113 ] En v a r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a e stá en fo rm a de po lvos. En v a r io s e je m p los , los p o lvos se fo rm a n m e d ia n te se ca d o p o r p u lve riza c ió n y /o m e d ia n te te c n o lo g ía de d isp e rs ió n se ca d a p o r p u lve riza c ió n (S D D ). En a lg u n o s e je m p los , los p o lvos q ue co m p re n d e n a g e n te s a base de A P se fo rm a n d iso lv ie n d o a g e n te s a base de A P y p o lím e ro s en un so lve n te y luego se ca n d o p o r p u lve riza c ió n la so lu c ió n . El p o lvo re su lta n te co m p re n d e los a g e n te s a base de A P d isp e rso s d e n tro de una m a triz p o lim é rica só lida.

[0114 ] P ara la fo rm u la c ió n de lib e ra c ió n m o d ifica d a d e sc rita en la p re se n te p ue de n u sa rse v a r io s tip o s de p o lím eros . En a lg u n o s e je m p los , el p o lím e ro es un p o lím e ro e n té rico q ue es su s ta n c ia lm e n te e s ta b le en e n to rn o s á c id o s y su s ta n c ia lm e n te ine s ta b le en e n to rn o s de cas i n eu tros a a lca lino s . En un e je m p lo , el p o lím e ro e n té rico es su s ta n c ia lm e n te e s ta b le en flu id o gástrico .

[0115 ] Los p o lím e ro s ilu s tra tivo s inc luyen , pero no se lim itan a, co p o v id o n a , co p o lím e ro de p o liv in il ca p ro la c ta m a -a ce ta to de p o liv in ilo -p o lie tile n g lico l, p o li(v in ilp irro lid in o n a ) (P V P ), h id ro x ip ro p ilm e tilce lu lo sa o h ip ro m e lo sa (H P M C ), fta la to de h ip ro m e lo sa (H P M C P ), s u cc in a to de a ce ta to de h id ro x ip ro p ilm e tilce lu lo sa o h ip ro m e lo sa (H P M C A S ), co p o lím e ro de m e ta c rila to /á c id o m e ta c rílico y m e zc la s de los m ism os. En un e je m p lo , el p o lím e ro es H P M C A S . En v a r io s e je m p los , el p o lím e ro es H P M C A S LF, LG, MF, MG, HF o HG. En un e je m p lo , el p o lím e ro es H P M C A S -LF .

T a m p o n e s

[0116 ] P ara la p re p a ra c ió n de los p o lvos d e sc rito s en la p rese n te p ueden u sa rse v a r io s t ip o s de s o lve n te s /ta m p o n e s .

En un e je m p lo , los so lve n te s /ta m p o n e s son s o lve n te s /ta m p o n e s o rgá n ico s . Los so lve n te s /ta m p o n e s ilu s tra tivo s que p ue de n u sa rse para d is o lve r el a g e n te a b ase de A P y el p o lím e ro a n tes de l se ca d o p or p u lve riza c ió n inc luyen , pero no se lim itan a, e tano l, m e tano l, a ce ton a , IPA, te tra h id ro fu ra n o , d ic lo ro m e ta n o y m e zc la s de los m ism os . En va r io s e je m p los , el so lve n te u sa do es agua, com o a gu a d es tila d a DI. En v a r io s e je m p los , el ta m p ó n usa do es fo s fa to m o n o só d ico m o no h id ra ta do .

[0117 ] En a lg u n o s e je m p los , se usan co fa c to re s e n z im á tico s que inc luyen z in c y m a gn es io . En un e je m p lo , se usa el c o fa c to r e n z im á tico z inc . En un e je m p lo , el z in c se p ro p o rc io n a co m o su lfa to de z in c h ep ta h id ra to . En o tro e jem p lo , se usa el c o fa c to r e n z im á tico m a gn es io . En un e jem p lo , el m a g n e s io se p ro p o rc io n a com o su lfa to de m a g n e s io h ep ta h id ra to .

[0118 ] En a lg u n o s e je m p los , la fo rm u la c ió n inc lu ye un e s ta b iliz a d o r de p ro te ín a s com o tre h a lo sa , saca rosa , lactosa, m an ito l, T w e e n 80 o a lco h o l p o liv in ílico . En un e je m p lo , el e s ta b iliz a d o r es saca rosa . En un e je m p lo , el e s ta b iliz a d o r es lactosa.

[0119 ] En a lg u n o s e je m p los , para la p re p a ra c ió n de los p o lvos d e sc rito s en la p re se n te p ueden in c lu irse su rfa c ta n te s .

Los su rfa c ta n te s p ueden u sa rse com o s o lu b iliza n te s o a g e n te s e m u ls io n a n te s . Los su rfa c ta n te s ilu s tra tivo s inc luyen, p e ro no se lim itan a, su cc in a to de p o lie tile n g lico l de v ita m in a E, m o n o e s te a ra to de so rb itán - 60 /80 , p o liso rb a to 20, p o liso rb a to 80 y a ce ite de ric ino h id ro g e n a d o p o lio x ilo 40.

[0120 ] En v a r io s e je m p los , los p o lvos q ue co m p re n d e n a g e n te s a base de A P se co n v ie rte n en un gel. En d ive rso s e je m p los , los p o lvos que co m p re n d e n un a g e n te a base de A P se co n v ie rte n en un ge l en los in te s tin os . En d ive rso s e je m p los , el a ge n te a base de A P se libe ra de l ge l en una o m á s re g io n e s de los in te s tin os . En v a r io s e je m p los , a v a lo re s de pH m a yo re s de a p ro x im a d a m e n te 5 (p o r e je m p lo , a p ro x im a d a m e n te 5, o 6, o 7, u 8, o 9) el ge l se tra n s fo rm a de nue vo en la fa se de so lu c ió n y libe ra la e n z im a A p . En v a r io s e je m p los , el ge l se usa para c o n tro la r la libe ra c ión de l a g e n te a base de A P en los in te s tin os . En a lg u n o s e je m p los , el a g e n te a b ase de A P se libe ra de l ge l en uno o m á s de l g rup o q ue co n s is te en el in te s tin o d e lg ad o , d uo deno , yeyu no , íleon, in te s tin o g rueso , co lon tra n sve rso , co lon d e sce n d e n te , co lon a sce n d e n te , co lon s ig m o id e o , c ieg o y recto.

[0121 ] En v a r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n d e sc rita en la p rese n te está en fo rm a de p o lvos q ue co m p re n d e n el a gen te a b ase de A P d isp e rsa d o d e n tro de una m a triz p o lim é rica só lida. En a lg u n o s e je m p los , los p o lvos se fo rm a n d iso lv ie n d o el a g e n te a base de A P y los p o lím e ro s en un so lve n te para fo rm a r una so lu c ió n que p o s te rio rm e n te se seca p o r p u lve riza c ió n . En va r io s e je m p los , la so lu c ió n para el se ca d o p o r p u lve riza c ió n co m p re n d e a p ro x im a d a m e n te un 0 ,1 -1% en peso de a ge n te a base de AP. P o r e je m p lo , el a ge n te a base de A P p ue de e s ta r p re se n te en a p ro x im a d a m e n te el 0 ,1% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,15% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,2% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,25% , a p ro x im a d a m e n te un

0 ,3% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,35% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,4% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,45% , a p ro x im a d a m e n te un

0 ,5% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,55% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,6% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,65% , a p ro x im a d a m e n te un

0 ,7% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,75% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,8% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,85% , a p ro x im a d a m e n te un

0 ,9% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,95% , o a p ro x im a d a m e n te un 1 ,0% en peso. En a lg u n o s e je m p los , la so lu c ió n co m p re n d e a p ro x im a d a m e n te un 1 -10% en peso de un p o lím e ro (p o r e je m p lo , H P M C A S -L F ). P o r e je m p lo , el p o lím e ro p uede e s ta r p re se n te en a p ro x im a d a m e n te un 1%, a p ro x im a d a m e n te un 2% , a p ro x im a d a m e n te un 3% , a p ro x im a d a m e n te un 4% , a p ro x im a d a m e n te un 5% , a p ro x im a d a m e n te un 6% , a p ro x im a d a m e n te un 7% , a p ro x im a d a m e n te un 8%, a p ro x im a d a m e n te un 9% o a p ro x im a d a m e n te un 10% en peso. En a lg u n o s e je m p los , la so lu c ió n co m p re n d e a p ro x im a d a m e n te un 0 ,05 -0 ,5 % en peso de ta m p ó n (p o r e je m p lo , fo s fa to m o n o só d ico m o n o h id ra ta d o ). P o r e jem p lo , el ta m p ó n p uede e s ta r p re se n te en a p ro x im a d a m e n te un 0 ,05% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,06% , a p ro x im a d a m e n te un

a d a m e n te un a d a m e n te un a d a m e n te un a d a m e n te un 0 ,35% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,40% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,45 % o a p ro x im a d a m e n te un 0 ,50 % en peso. En a lg u n o s e je m p los , la so lu c ió n co m p re n d e a p ro x im a d a m e n te un 0 ,001 -0 ,01 % en peso de z in c (p o r e je m p lo , su lfa to de z in c h ep ta h id ra to ). P o r e je m p lo , el z in c p uede e s ta r p re se n te en a p ro x im a d a m e n te un 0 ,001% , a p ro x im a d a m e n te un

0 ,002 % , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,003% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,004 % , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,005% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,006 % , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,007 % , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,008 % , a p ro x im a d a m e n te un

0 ,009 % o a p ro x im a d a m e n te un 0 ,01% en peso. En a lg u n o s e je m p los , la so lu c ió n co m p re n d e a p ro x im a d a m e n te un

0 ,01 -0 ,1 % en peso de m a g n e s io (p o r e jem p lo , su lfa to de m a g n e s io h e p ta h id ra to ). P o r e je m p lo , el m a g n e s io p uede e s ta r p re se n te en a p ro x im a d a m e n te un 0 ,01% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,02% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,03% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,04% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,05% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,06% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,07% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,08% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,09% o a p ro x im a d a m e n te un 0 ,1 % en peso. En a lg u n o s e je m p los , la so lu c ió n co m p re n d e a p ro x im a d a m e n te un 0 ,1 -1 % en peso de un e s ta b iliz a d o r de p ro te ín a s (p o r e je m p lo , tre h a lo sa ).

P o r e je m p lo , el e s ta b iliz a d o r de p ro te ína s p ue de e s ta r p re se n te en a p ro x im a d a m e n te un 0 ,1% , a p ro x im a d a m e n te un

0 ,2% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,3% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,4% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,5% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,6% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,7% , a p ro x im a d a m e n te un 0 ,8% , a p ro x im a d a m e n te 0 ,9% , o a p ro x im a d a m e n te 1% en peso. En a lg u n o s e je m p los , la so lu c ió n co m p re n d e a p ro x im a d a m e n te un 90 -99 ,9 % en p eso de so lve n te (p o r e je m p lo , agua).

P o r e je m p lo , el so lve n te p ue de e s ta r p re se n te en a p ro x im a d a m e n te un 90% , a p ro x im a d a m e n te un 91% , 92% , a p ro x im a d a m e n te un 93% , a p ro x im a d a m e n te un 94% , a p ro x im a d a m e n te un 95% , a p ro x im a d a m e n te un 96% , a p ro x im a d a m e n te un 97% , a p ro x im a d a m e n te un 98% o a p ro x im a d a m e n te un 99 % en peso.

[0122 ] En va r io s e je m p los , la fo rm u la c ió n de lib e ra c ió n m o d ifica d a e s tá en fo rm a de co m p rim id o s o cáp su la s . En a lg u n o s e je m p los , la fo rm u la c ió n de libe ra c ión m o d ifica d a está en fo rm a de co m p rim id o s o cá p su la s q ue co m p re n d e n los po lvos d e sc rito s en la p resen te . P ara g e n e ra r los c o m p rim id o s o cá p su la s q ue inc luyan los p o lvos d e sc rito s en la p re se n te p ueden u tiliza rse una v a r ie d a d de m é to do s . En a lg u n o s e je m p los , los c o m p rim id o s se g e n e ra n por g ra n u la c ió n , co m o la g ra n u la c ió n en seco. En ta le s e je m p los , los p o lvos se co m p rim e n p re v ia m e n te y el co m p rim id o o m a sa co m p a c ta re su lta n te se m u e le para p ro p o rc io n a r g rán u lo s . A lte rn a tiva m e n te , los p o lvos se co m p rim e n p re v ia m e n te con ro d illo s de p res ión para p ro p o rc io n a r g rán u lo s . En o tros e je m p los , los p o lvos se e n ca p su la n en cáp su la s . En un e je m p lo , la cá p su la es una cá p su la de g e la tin a , com o una cá p su la de g e la tin a dura. En o tro e jem p lo , la cá p su la es una cá p su la de h id ro x ip ro p ilm e tilce lu lo sa (H P M C ).

[0123 ] En v a r io s e je m p los , los co m p rim id o s o c á p su la s co m p re n d e n un re cu b rim ie n to de lib e ra c ió n re ta rd a d a que inc lu ye un a g e n te e n té rico que es su s ta n c ia lm e n te e s ta b le en e n to rn o s á c id o s y su s ta n c ia lm e n te ine s ta b le en e n to rn o s de cas i n e u tro s a a lca lin o s . En un e jem p lo , el re cu b rim ie n to de lib e ra c ió n re ta rd a d a co n tie n e un a g e n te e n té rico que es su s ta n c ia lm e n te e s ta b le en el flu id o gástrico . El a g e n te e n té rico p uede se le cc io n a rse , p o r e je m p lo , e n tre so lu c io n e s o d isp e rs io n e s de c o p o lím e ro s de á c id o m e ta crílico , fta la to de a ce ta to de ce lu losa , fta la to de h id ro x ip ro p ilm e tilce lu lo sa , fta la to de a ce ta to de po liv in ilo , c a rb o x im e tile tilce lu lo sa , y p o lím e ro tip o E U D R A G IT ® (p o li(á c id o m e ta crílico , m e tilm e ta c rila to ), su cc in a to de a ce ta to de h id ro x ip ro p ilm e tilce lu lo sa , tr im e llita to de a ce ta to de ce lu losa , g om a laca u o tros p o lím e ro s de re cu b rim ie n to e n té r ico a de cu ad os . Los p o lím e ro s se d e sc rib e n en fa rm a c o p e a s in te rn a c io n a le s co m o P h .E u r., U S P /N F , D M F y JPE . Los p o lím e ro s de tip o E U D R A G IT ® inc luyen , p o r e je m p lo , E U D R A G IT ® FS 30D, L 30 D -55, L 100-55, L 100, L 12,5, L 12,5 P, R L 30 D, R L PO, RL 100, R L 12,5, RS 30 D, RS PO, RS 100, RS 12,5, NE 30 D, NE 40 D, NM 30 D, S 100, S 12,5 y S 12,5 P. P o lím e ro s s im ila re s inc luyen K o llico a t® M A E 30 DP y K o llico a t® M A E 100 P. En a lg u n o s e je m p los , se usan uno o m ás de E U D R A G IT ® FS 30D , L 30 D -55, L 100-55, L 100, L 12,5, L 12.5 P R L 30 D, R L PO, R L 100, R L 12,5, RS 30 D, RS PO, RS 100, RS 12,5, NE 30 D, NE 40 D, NM 30 D, S 100, S 12.5 S 12,5 P, K o llico a t® M A E 30 DP y K o llic o a t® M A E 100 P. En v a r io s e je m p los , el a g e n te e n té rico p uede se r una co m b in a c ió n de las so lu c io n e s o d isp e rs io n e s a n te rio re s . En un e je m p lo , el re cu b rim ie n to de lib e ra c ió n re ta rd a d a inc lu ye el a g e n te e n té rico E U D R A G IT ® L 100. En a lg u n o s e je m p los , el co m p rim id o o cá p su la se re cu b re con el a ge n te e n té r ico en un peso de re cu b rim ie n to de a p ro x im a d a m e n te un 1-20% , com o a p ro x im a d a m e n te un 1%, a p ro x im a d a m e n te un 2% , a p ro x im a d a m e n te un 3% , a p ro x im a d a m e n te un 4% , a p ro x im a d a m e n te un 5%, a p ro x im a d a m e n te un 6% , a p ro x im a d a m e n te un 7% , a p ro x im a d a m e n te un 8% , a p ro x im a d a m e n te un 9%, a p ro x im a d a m e n te un 10% , a p ro x im a d a m e n te un 11% , a p ro x im a d a m e n te un 12% , a p ro x im a d a m e n te un 13%, a p ro x im a d a m e n te un 14% , a p ro x im a d a m e n te un 15% , a p ro x im a d a m e n te un 16% , a p ro x im a d a m e n te un 17%, a p ro x im a d a m e n te un 18% , a p ro x im a d a m e n te un 19% o a p ro x im a d a m e n te un 20 % en p eso de re cub rim ie n to .

A d m in is tra c ió n y d o s ifica c io n e s

[0124 ] Se a p re c ia rá q ue la d os is rea l de la IAP y la co m p o s ic ió n que co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n sque se a d m in is tra rá va r ia rá de a cu e rd o con el co m p u e s to particu la r, la fo rm a de d o s ifica c ió n p a rtic u la r y el m o do de a d m in is tra c ió n . Los e xp e rto s en la té c n ica p ue de n te n e r en cu e n ta m u ch o s fa c to re s que p ueden m o d ific a r la acc ión de l a g e n te a b ase de A p (p o r e jem p lo , el peso co rpo ra l, el sexo, la d ie ta , el m o m e n to de la a d m in is tra c ió n , la v ía de a d m in is tra c ió n , la ta sa de e xc re c ión , el e s ta do de l su je to , las c o m b in a c io n e s de fá rm a co s , la d isp o s ic ió n g e n é tica y las s e n s ib ilid a d e s a las re acc ion es ). La a d m in is tra c ió n p uede re a liza rse de m a n e ra co n tin u a o en una o m ás dos is d is c re ta s d e n tro de la d os is m á x im a to le ra d a . Las ta sa s de a d m in is tra c ió n ó p tim a s p ara un co n ju n to d ado de c o n d ic io n e s p ueden s e r d e te rm in a d a s p o r los e xp e rto s en la té c n ica u sa nd o p ru e b a s co n v e n c io n a le s de a d m in is tra c ió n de d os ifica c io n e s .

[0125 ] Las d os is in d iv id u a le s de la IAP y /o la co m p o s ic ió n que co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n spueden a d m in is tra rse en fo rm a s de d o s ifica c ió n u n ita ria s (p o r e je m p lo , co m p rim id o s o cá p su la s ) q ue con ten ga n , p o r e jem p lo , de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g a a p ro x im a d a m e n te 1.000 mg, de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g a a p ro x im a d a m e n te 900 m g, de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g a a p ro x im a d a m e n te 800 m g, de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g a a p ro x im a d a m e n te 700 mg, de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g a a p ro x im a d a m e n te 600 m g, de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g a a p ro x im a d a m e n te 500 mg, de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g a a p ro x im a d a m e n te 400 m g, de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g a a p ro x im a d a m e n te 300 m g, de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g a a p ro x im a d a m e n te 200 mg, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g a a p ro x im a d a m e n te 100 mg, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g a a p ro x im a d a m e n te 90 m g, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g a a p ro x im a d a m e n te 80 mg, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g a a p ro x im a d a m e n te 70 m g, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g a a p ro x im a d a m e n te 60 m g, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 mg a a p ro x im a d a m e n te 50 mg, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g a a p ro x im a d a m e n te 40 mg, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g a a p ro x im a d a m e n te 30 mg, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g a a p ro x im a d a m e n te 20 mg, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g a a p ro x im a d a m e n te 10 mg, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g a a p ro x im a d a m e n te 5 m g, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g a a p ro x im a d a m e n te 3 m g, o de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g a a p ro x im a d a m e n te 1 m g de p rin c ip io a c tivo p or u n idad de d o s ifica c ió n . P o r e je m p lo , una fo rm a de d o s ifica c ió n un ita ria p uede s e r de a p ro x im a d a m e n te 0,01 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,02 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,03 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,04 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,05 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,06 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,07 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,08 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,09 mg, a p ro x im a d a m e n te 0,1 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,2 m g, a p ro x im a d a m e n te 0 ,3 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,4 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,5 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,6 m g, a p ro x im a d a m e n te 0 ,7 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,8 m g, a p ro x im a d a m e n te 0.9 mg, a p ro x im a d a m e n te 1 mg, a p ro x im a d a m e n te 2 mg, a p ro x im a d a m e n te 3 m g, a p ro x im a d a m e n te 4 m g, a p ro x im a d a m e n te 5 m g, a p ro x im a d a m e n te 6 m g, a p ro x im a d a m e n te 7 m g, a p ro x im a d a m e n te 8 mg, a p ro x im a d a m e n te 9 mg, a p ro x im a d a m e n te 10 mg, a p ro x im a d a m e n te 11 mg, a p ro x im a d a m e n te 12 mg, a p ro x im a d a m e n te 13 mg, a p ro x im a d a m e n te 14 mg, a p ro x im a d a m e n te 15 mg a p ro x im a d a m e n te 16 mg, a p ro x im a d a m e n te 17 mg, a p ro x im a d a m e n te 18 mg, a p ro x im a d a m e n te 19 mg a p ro x im a d a m e n te 20 mg, a p ro x im a d a m e n te 21 mg, a p ro x im a d a m e n te 22 mg, a p ro x im a d a m e n te 23 mg a p ro x im a d a m e n te 24 mg, a p ro x im a d a m e n te 25 mg, a p ro x im a d a m e n te 26 mg, a p ro x im a d a m e n te 27 mg a p ro x im a d a m e n te 28 mg, a p ro x im a d a m e n te 29 mg, a p ro x im a d a m e n te 30 mg, a p ro x im a d a m e n te 31 mg a p ro x im a d a m e n te 32 mg, a p ro x im a d a m e n te 33 mg, a p ro x im a d a m e n te 34 mg, a p ro x im a d a m e n te 35 mg a p ro x im a d a m e n te 36 mg, a p ro x im a d a m e n te 37 mg, a p ro x im a d a m e n te 38 mg, a p ro x im a d a m e n te 39 mg a p ro x im a d a m e n te 40 mg, a p ro x im a d a m e n te 41 mg, a p ro x im a d a m e n te 42 mg, a p ro x im a d a m e n te 43 mg a p ro x im a d a m e n te 44 mg, a p ro x im a d a m e n te 45 mg, a p ro x im a d a m e n te 46 mg, a p ro x im a d a m e n te 47 mg a p ro x im a d a m e n te 48 mg, a p ro x im a d a m e n te 49 mg, a p ro x im a d a m e n te 50 mg, a p ro x im a d a m e n te 51 mg a p ro x im a d a m e n te 52 mg, a p ro x im a d a m e n te 53 mg, a p ro x im a d a m e n te 54 mg, a p ro x im a d a m e n te 55 mg a p ro x im a d a m e n te 56 mg, a p ro x im a d a m e n te 57 mg, a p ro x im a d a m e n te 58 mg, a p ro x im a d a m e n te 59 mg a p ro x im a d a m e n te 60 mg, a p ro x im a d a m e n te 61 mg, a p ro x im a d a m e n te 62 mg, a p ro x im a d a m e n te 63 mg a p ro x im a d a m e n te 64 mg, a p ro x im a d a m e n te 65 mg, a p ro x im a d a m e n te 66 mg, a p ro x im a d a m e n te 67 mg a p ro x im a d a m e n te 68 mg, a p ro x im a d a m e n te 69 mg, a p ro x im a d a m e n te 70 mg, a p ro x im a d a m e n te 71 mg a p ro x im a d a m e n te 72 mg, a p ro x im a d a m e n te 73 mg, a p ro x im a d a m e n te 74 mg, a p ro x im a d a m e n te 75 mg a p ro x im a d a m e n te 76 mg, a p ro x im a d a m e n te 77 mg, a p ro x im a d a m e n te 78 mg, a p ro x im a d a m e n te 79 mg a p ro x im a d a m e n te 80 mg, a p ro x im a d a m e n te 81 mg, a p ro x im a d a m e n te 82 mg, a p ro x im a d a m e n te 83 mg a p ro x im a d a m e n te 84 mg, a p ro x im a d a m e n te 85 mg, a p ro x im a d a m e n te 86 mg, a p ro x im a d a m e n te 87 mg a p ro x im a d a m e n te 88 mg, a p ro x im a d a m e n te 89 mg, a p ro x im a d a m e n te 90 mg, a p ro x im a d a m e n te 91 mg a p ro x im a d a m e n te 92 mg, a p ro x im a d a m e n te 93 mg, a p ro x im a d a m e n te 94 mg, a p ro x im a d a m e n te 95 mg a p ro x im a d a m e n te 96 mg, a p ro x im a d a m e n te 97 mg, a p ro x im a d a m e n te 98 mg, a p ro x im a d a m e n te 99 mg a p ro x im a d a m e n te 100 mg, a p ro x im a d a m e n te 200 mg, a p ro x im a d a m e n te 300 mg, a p ro x im a d a m e n te 400 mg a p ro x im a d a m e n te 500 mg, a p ro x im a d a m e n te 600 mg, a p ro x im a d a m e n te 700 mg, a p ro x im a d a m e n te 800 mg a p ro x im a d a m e n te 900 mg, o a p ro x im a d a m e n te 1.000 m g del a g e n te a base de A P , in c lu ye n d o to d o s los va lo re s e in te rva lo s in te rm e d io s .

[0126 ] En un e jem p lo , la IAP y /o la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n sse a d m in is tra en una ca n tid a d de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g a a p ro x im a d a m e n te 1.000 m g al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g a a p ro x im a d a m e n te 900 m g al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g a a p ro x im a d a m e n te 800 m g al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g a a p ro x im a d a m e n te 700 m g al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g a a p ro x im a d a m e n te 600 m g al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g a a p ro x im a d a m e n te 500 m g al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g a a p ro x im a d a m e n te 300 m g al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g a a p ro x im a d a m e n te 200 m g al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,01 mg a a p ro x im a d a m e n te 100 m g al d ía , una ca n tid a d de a p ro x im a d a m e n te 0,1 mg a a p ro x im a d a m e n te 100 m g al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 mg a a p ro x im a d a m e n te 95 mg al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 mg a a p ro x im a d a m e n te 90 mg al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 mg a a p ro x im a d a m e n te 85 mg al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 mg a a p ro x im a d a m e n te 80 mg al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 mg a a p ro x im a d a m e n te 750 mg al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 mg a a p ro x im a d a m e n te 70 mg al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g a a p ro x im a d a m e n te 65 m g al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g a a p ro x im a d a m e n te 60 m g al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 mg a a p ro x im a d a m e n te 55 m g al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g a a p ro x im a d a m e n te 50 m g al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g a a p ro x im a d a m e n te 45 mg al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g a a p ro x im a d a m e n te 40 m g al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 mg a a p ro x im a d a m e n te 35 mg al día, de a p ro x im a d a m e n te 0.1 m g a a p ro x im a d a m e n te 30 mg al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g a a p ro x im a d a m e n te 25 mg al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g a a p ro x im a d a m e n te 20 m g al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g a a p ro x im a d a m e n te 15 m g al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 mg a a p ro x im a d a m e n te 10 m g al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 mg a a p ro x im a d a m e n te 5 m g al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 mg a a p ro x im a d a m e n te 3 m g al día, de a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g a a p ro x im a d a m e n te 1 mg al día, o de a p ro x im a d a m e n te 5 m g a a p ro x im a d a m e n te 80 m g al día. En v a r io s e je m p los , la IAP se a d m in is tra a una dos is d ia ria de a p ro x im a d a m e n te 0,01 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,02 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,03 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,04 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,05 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,06 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,07 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,08 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,09 mg, a p ro x im a d a m e n te 0,1 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,2 m g, a p ro x im a d a m e n te 0 ,3 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,4 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,5 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,6 m g, a p ro x im a d a m e n te 0 ,7 mg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,8 m g, a p ro x im a d a m e n te 0 ,9 mg, a p ro x im a d a m e n te 1 mg, a p ro x im a d a m e n te 2 mg, a p ro x im a d a m e n te 3 m g, a p ro x im a d a m e n te 4 m g, a p ro x im a d a m e n te 5 m g, a p ro x im a d a m e n te 6 m g, a p ro x im a d a m e n te 7 m g, a p ro x im a d a m e n te 8 mg, a p ro x im a d a m e n te 9 mg, a p ro x im a d a m e n te 10 mg, a p ro x im a d a m e n te 11 mg, a p ro x im a d a m e n te 12 m g, a p ro x im a d a m e n te 13 mg, a p ro x im a d a m e n te 14 m g, a p ro x im a d a m e n te 15 mg, a p ro x im a d a m e n te 16 m g, a p ro x im a d a m e n te 17 mg, a p ro x im a d a m e n te 18 m g, a p ro x im a d a m e n te 19 mg, a p ro x im a d a m e n te 20 m g, a p ro x im a d a m e n te 21 mg, a p ro x im a d a m e n te 22 m g, a p ro x im a d a m e n te 23 mg, a p ro x im a d a m e n te 24 m g, a p ro x im a d a m e n te 25 mg, a p ro x im a d a m e n te 26 m g, a p ro x im a d a m e n te 27 mg, a p ro x im a d a m e n te 28 m g, a p ro x im a d a m e n te 29 mg, a p ro x im a d a m e n te 30 m g, a p ro x im a d a m e n te 31 mg, a p ro x im a d a m e n te 32 m g, a p ro x im a d a m e n te 33 mg, a p ro x im a d a m e n te 34 m g, a p ro x im a d a m e n te 35 mg, a p ro x im a d a m e n te 36 mg, a p ro x im a d a m e n te 37 mg, a p ro x im a d a m e n te 38 mg, a p ro x im a d a m e n te 39 mg a p ro x im a d a m e n te 40 mg, a p ro x im a d a m e n te 41 mg, a p ro x im a d a m e n te 42 mg, a p ro x im a d a m e n te 43 mg a p ro x im a d a m e n te 44 mg, a p ro x im a d a m e n te 45 mg, a p ro x im a d a m e n te 46 mg, a p ro x im a d a m e n te 47 mg a p ro x im a d a m e n te 48 mg, a p ro x im a d a m e n te 49 mg, a p ro x im a d a m e n te 50 mg, a p ro x im a d a m e n te 51 mg a p ro x im a d a m e n te 52 mg, a p ro x im a d a m e n te 53 mg, a p ro x im a d a m e n te 54 mg, a p ro x im a d a m e n te 55 mg a p ro x im a d a m e n te 56 mg, a p ro x im a d a m e n te 57 mg, a p ro x im a d a m e n te 58 mg, a p ro x im a d a m e n te 59 mg a p ro x im a d a m e n te 60 mg, a p ro x im a d a m e n te 61 mg, a p ro x im a d a m e n te 62 mg, a p ro x im a d a m e n te 63 mg a p ro x im a d a m e n te 64 mg, a p ro x im a d a m e n te 65 mg, a p ro x im a d a m e n te 66 mg, a p ro x im a d a m e n te 67 mg a p ro x im a d a m e n te 68 mg, a p ro x im a d a m e n te 69 mg, a p ro x im a d a m e n te 70 mg, a p ro x im a d a m e n te 71 mg a p ro x im a d a m e n te 72 mg, a p ro x im a d a m e n te 73 mg, a p ro x im a d a m e n te 74 mg, a p ro x im a d a m e n te 75 mg a p ro x im a d a m e n te 76 mg, a p ro x im a d a m e n te 77 mg, a p ro x im a d a m e n te 78 mg, a p ro x im a d a m e n te 79 mg a p ro x im a d a m e n te 80 mg, a p ro x im a d a m e n te 81 mg, a p ro x im a d a m e n te 82 mg, a p ro x im a d a m e n te 83 mg a p ro x im a d a m e n te 84 mg, a p ro x im a d a m e n te 85 mg, a p ro x im a d a m e n te 86 mg, a p ro x im a d a m e n te 87 mg a p ro x im a d a m e n te 88 mg, a p ro x im a d a m e n te 89 mg, a p ro x im a d a m e n te 90 mg, a p ro x im a d a m e n te 91 mg a p ro x im a d a m e n te 92 mg, a p ro x im a d a m e n te 93 mg, a p ro x im a d a m e n te 94 mg, a p ro x im a d a m e n te 95 mg a p ro x im a d a m e n te 96 mg, a p ro x im a d a m e n te 97 mg, a p ro x im a d a m e n te 98 mg, a p ro x im a d a m e n te 99 mg a p ro x im a d a m e n te 100 mg, a p ro x im a d a m e n te 200 mg, a p ro x im a d a m e n te 300 mg, a p ro x im a d a m e n te 400 mg a p ro x im a d a m e n te 500 mg, a p ro x im a d a m e n te 600 mg, a p ro x im a d a m e n te 700 mg, a p ro x im a d a m e n te 800 mg a p ro x im a d a m e n te 900 mg, o a p ro x im a d a m e n te 1.000 mg, in c lu ye n d o to d o s los va lo re s e in te rva lo s in te rm e d io s .

[0127 ] En a lg u n o s e je m p los , una d o s ifica c ió n a d e cu a d a de la IAP y /o la co m p o s ic ió n que co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n se stá en un in te rva lo de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g /kg a a p ro x im a d a m e n te 100 m g /kg de peso co rpo ra l de l su je to , de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g /kg a a p ro x im a d a m e n te 90 m g /kg de p eso co rp o ra l de l su je to , de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g /kg a a p ro x im a d a m e n te 80 m g /kg de peso co rp o ra l de l su je to , de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g /kg a a p ro x im a d a m e n te 70 m g /kg de p eso co rp o ra l de l su je to , de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g /kg a a p ro x im a d a m e n te 60 m g /kg de peso co rp o ra l de l su je to , de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g /kg a a p ro x im a d a m e n te 50 m g/kg de p eso co rpo ra l de l su je to , de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g /kg a a p ro x im a d a m e n te 40 m g /kg de p eso co rp o ra l de l su je to , de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g /kg a a p ro x im a d a m e n te 30 m g /kg de peso co rp o ra l de l su je to , de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g /kg a a p ro x im a d a m e n te 20 m g/kg de peso co rpo ra l de l su je to , de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g/kg a a p ro x im a d a m e n te 10 m g/kg de peso co rp o ra l de l su je to , p o r e je m p lo , a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 0 ,02 m g/kg, a p ro x im a d a m e n te 0 ,03 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 0 ,04 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 0 ,05 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 0 ,06 m g /kg , a p ro x im a d a m e n te 0 ,07 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 0 ,08 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 0 ,09 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 0,1 m g /kg , a p ro x im a d a m e n te 0 ,2 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 0 ,3 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 0 ,4 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 0 ,5 m g /kg , a p ro x im a d a m e n te 0 ,6 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 0 ,7 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 0 ,8 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 0 ,9 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 1 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 1,1 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 1,2 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 1,3 m g /kg , a p ro x im a d a m e n te 1,4 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 1,5 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 1,6 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 1,7 m g /kg , a p ro x im a d a m e n te 1,8 m g/kg , 1,9 m g /kg , a p ro x im a d a m e n te 2 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 3 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 4 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 5 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 6 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 7 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 8 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 9 m g/kg , a p ro x im a d a m e n te 10 m g /kg de p eso corpo ra l, a p ro x im a d a m e n te 20 m g /kg de p eso co rpo ra l, a p ro x im a d a m e n te 30 m g /kg de peso co rpo ra l, a p ro x im a d a m e n te 40 m g /kg de peso co rpo ra l, a p ro x im a d a m e n te 50 m g /kg de p eso co rpo ra l, a p ro x im a d a m e n te 60 m g /kg de p eso co rpo ra l, a p ro x im a d a m e n te 70 m g /kg de p eso co rpo ra l, a p ro x im a d a m e n te 80 m g /kg de peso co rpo ra l, a p ro x im a d a m e n te 90 m g /kg de peso co rp o ra l o a p ro x im a d a m e n te 100 m g /kg de p eso co rpo ra l, in c lu ye n d o to d o s los va lo re s e in te rva lo s in te rm e d io s . En o tros e je m p los , una d o s ifica c ió n a d e cu a d a del a g e n te a base de A P e stá en un in te rva lo de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g /kg a a p ro x im a d a m e n te 10 m g /kg de peso co rpo ra l, en un in te rva lo de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g /kg a a p ro x im a d a m e n te 9 m g /kg de peso corpo ra l, en un in te rva lo de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g /kg a a p ro x im a d a m e n te 8 m g /kg de peso co rpo ra l, en un in te rva lo de a p ro x im a d a m e n te 0,01 m g /kg a a p ro x im a d a m e n te 7 m g /kg de peso co rpo ra l, en un in te rva lo de 0,01 m g /kg a a p ro x im a d a m e n te 6 m g /kg de peso co rpo ra l, en un in te rva lo de a p ro x im a d a m e n te 0 ,05 m g /kg a a p ro x im a d a m e n te 5 m g /kg de peso co rpo ra l, en un in te rva lo de a p ro x im a d a m e n te 0 ,05 m g /kg a a p ro x im a d a m e n te 5 m g /kg de peso corpo ra l, en un in te rva lo de a p ro x im a d a m e n te 0 ,05 m g /kg a a p ro x im a d a m e n te 4 m g /kg de peso co rpo ra l, en un in te rva lo de a p ro x im a d a m e n te 0 ,05 m g /kg a a p ro x im a d a m e n te 3 m g /kg de p eso co rpo ra l, en un in te rva lo de a p ro x im a d a m e n te 0 ,05 m g /kg a a p ro x im a d a m e n te 2 m g /kg de peso co rpo ra l, en un in te rva lo de a p ro x im a d a m e n te 0 ,05 m g /kg a a p ro x im a d a m e n te 1,5 m g /kg de peso co rpo ra l, o en un in te rva lo de a p ro x im a d a m e n te 0 ,05 m g /kg a a p ro x im a d a m e n te 1 m g /kg de peso co rpo ra l.

[0128 ] De a cu e rd o con c ie rto s e je m p los , la IAP y /o la co m p o s ic ió n que co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s ,p uede a d m in is tra rse , p o r e je m p lo , m á s de una v e z al d ía (p o r e je m p lo , a p ro x im a d a m e n te dos, a p ro x im a d a m e n te tres, a p ro x im a d a m e n te cua tro , a p ro x im a d a m e n te c inco , a p ro x im a d a m e n te se is, a p ro x im a d a m e n te s ie te , a p ro x im a d a m e n te ocho, a p ro x im a d a m e n te n ueve o a p ro x im a d a m e n te d iez v e c e s al día), a p ro x im a d a m e n te una ve z al día, a p ro x im a d a m e n te cada d os días, a p ro x im a d a m e n te cada tre s d ías, a p ro x im a d a m e n te una ve z a la sem ana , a p ro x im a d a m e n te una ve z cad a d os sem a na s , a p ro x im a d a m e n te una ve z al m es, a p ro x im a d a m e n te una ve z cada d os m eses, a p ro x im a d a m e n te una ve z cad a tre s m eses, a p ro x im a d a m e n te una v e z cada se is m e se s o a p ro x im a d a m e n te una v e z al año.

M é to d o s de tra ta m ie n to

[0129 ] En v a r io s e je m p los , se c o a d m in is tra n la IAP y una co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b a c te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , in c lu ye n d oB a c te ro id e sa c id ifa c ie n s . La c o a d m in is tra c ió n p uede p ro d u c irse s im u ltá n e a o se cu e n c ia lm e n te .

[0130 ] En a lg u n o s e je m p los , se d e sc rib e n m é to d o s para tra ta r o p re ve n ir el s ín d ro m e m e ta bó lico , la d ia b e tes , la h ip e rte n s ió n , la e n fe rm e d a d ca rd io va scu la r, el h íg ad o g raso no a lco h ó lico y o tras e n fe rm e d a d e s m e ta b ó lica s . En v a r io s e je m p los , el s ín d ro m e m e ta b ó lico e stá a so c ia d o con tr ig licé rid o s e le vad os , lip o p ro te ín a s de ba ja d e n s id a d e le vad as , lip o p ro te ín a s de a lta d e n s id a d re du c ida s, índ ice de lip o p ro te ín a s re duc ido , n ive les de g lu co sa en a yu n a s e le vad os , insu lina en a yu n a s e le vad a , d e p u ra c ió n de g lu co sa re d u c id o d e sp u é s de la a lim e n ta c ió n , re s is te n c ia a la insu lina , to le ra n c ia a lte ra d a a la g lucosa , o be s id a d y c o m b in a c io n e s de los m ism os . P o r e jem p lo , los m é to d o s pueden u sa rse para tra ta r a su je to s q ue t ie n e n s ín d ro m e m e ta b ó lico y que tie n e n o be s id a d a b d o m in a l (p o r e je m p lo , una c ircu n fe re n c ia de c in tu ra de 40 p u lg a d a s o m ás en los h o m b re s o de 35 p u lg a d a s o m ás en las m u je res ), un n ive l de tr ig licé r id o s en sa n g re de 150 m g /d l o m ayor, un H D L de m e no s de 40 m g /d l en los h o m b re s o m e no s de 50 m g /d l en las m u je res , una p res ión a rte ria l s is tó lica de 130 m m Hg o m a yo r o una p res ión a rte ria l d ia s tó lica de 85 m m Hg o m a yo r y /o una g lu co sa en a yu n a s de 100 m g /d l o m ayor. E n fe rm e d a d e s m e ta b ó lica s a d ic io n a le s que p ueden tra ta rse u sa n d o los m é to d o s d e sc rito s en la p re se n te son las d e sc rita s en los d o cu m e n to s U S 2013 /0251701 , U S 2011 /0206654 , y U S 2004 /0115185.

[0131 ] En un e je m p lo , la e n fe rm e d a d m e ta b ó lica es la obe s id ad . La e xp o s ic ió n te m p ra n a a los a n tib ió tico s (p o r e je m p lo , en el p lazo de a p ro x im a d a m e n te los 2 p rim e ro s a ños de v id a ) p ue de a lte ra r el m ic ro b io m a y lle va r a una e ve n tu a l e n fe rm e d a d . Bailey, e t al. J A M A P ed ia tr. 168(11), n o v ie m b re de 2014 d e sc rib e cóm o la e xp o s ic ió n te m p ra n a a los a n tib ió tico s e stá v in c u la d a a la obe s id ad . P o r co n s ig u ie n te , en a lg u n o s e je m p los , los m é to d o s p ro te ge n el m ic ro b io m a de un n iño y p rev ie ne n e n fe rm e d a d e s com o la o be s id ad . P o r con s ig u ie n te , en a lg u n o s e je m p los , se p ro p o rc io n a n m é to d o s p ara tra ta r o p re ve n ir la o be s id a d m e d ia n te la a d m in is tra c ió n de una IAP y /o una co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b a c te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , inc lu ye nd o pero no lim itad o aB a c te ro id e s a c id ifa c ien s ,de la p re se n te inve nc ión . Los m é to d o s d e sc rito s en la p re se n te co n se rva n una d ive rs id a d n orm a l de b a c te ria s en el tra c to in te s tin a l, com o p or e je m p lo , B ac te ro id e te s , P ro te o b a c te ria y F irm icu tes , tra ta n d o o p re v in ie n d o de e ste m o do la o be s id ad . A d e m á s, la IAP y /o las b a c te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , in c lu ye n d o p ero no lim ita d a s a,B a c te ro id e s a c id ifa c ie n s ,p ueden in flu ir en la a b so rc ió n de g rasa s en el tra c to g a s tro in te s tin a l. P o r co n s ig u ie n te , se p ro p o rc io n a n m é to d o s p ara tra ta r o p re ve n ir la o b e s id a d lim ita n d o la a bso rc ió n de g ra sa s en el tra c to g a s tro in te s tin a l. En va r io s e je m p los , los m é to d o s d e sc rito s en la p re se n te son e fica ce s p ara in d u c ir la p é rd id a de peso o p re ve n ir el a u m e n to de peso. En a lg u n o s e je m p los , los su je to s p ueden h a b e rse so m e tid o o se so m e te rá n a una in te rve n c ió n q u irú rg ica del a p a ra to d ig e s tivo ; te n e r un s o b re p e so de m ás de a p ro x im a d a m e n te 80 -100 libras; te n e r un IM C de m á s de a p ro x im a d a m e n te 35 kg /m 2; o te n e r un p rob lem a de sa lud re la c io n a d o con la o be s id ad . En a lg u n o s e je m p los , los su je to s p ueden te n e r d is lip id e m ia , in c lu ye n d o h ip e rlip id e m ia e h ip e rlip o p ro te in e m ia .

[0132 ] En o tro e je m p lo , la e n fe rm e d a d m e ta b ó lica es la d ia b e tes . En v a r io s e je m p los , se d e sc rib e un tra ta m ie n to p ara la d ia b e te s (tipo 1 o tip o 2) y /o para la in to le ra n c ia a la g lucosa . En v a r io s e je m p los , se d e sc rib e la p re ve n c ió n de la d ia b e te s (tip o 1 o tip o 2 ) y /o de la in to le ra n c ia a la g lucosa . En v a r io s e je m p los , se d e sc rib e la re d u cc ió n de las co m p lic a c io n e s de la d ia b e te s (tipo 1 o tip o 2 ) y /o de la in to le ra n c ia a la g lucosa . En a lg u n o s e je m p los , se d e sc rib e un m é to d o para tra ta r su je to s con rie sgo de d ia b e tes , uno o m ás de re s is te n c ia a la insu lina , p red iab e te s , g lu co sa en a yu n a s d e te r io ra ra (IF G ) y to le ra n c ia a la g lu co sa d e te rio ra d a (IG T).

[0133 ] En v a r io s e je m p los , se d e sc rib e el tra ta m ie n to de la d ia b e te s tip o 1 con una IAP. La d ia b e te s de tip o 1, a n tes co n o c id a com o d ia b e te s ju v e n il o d ia b e te s in su lin o d e p e n d ie n te , es una a fe cc ió n c ró n ica en la que el p á n cre a s p rod u ce poca o n in g u n a insu lina . El tra ta m ie n to es a m e nu do m e d ia n te re g ím e n e s in te n s ivo s de insu lina , q ue in te n ta n im ita r el pa tró n n orm a l de sec re c ió n de insu lina de l o rg a n ism o y a m e n u d o im p lica co b e rtu ra de insu lina basa l y en bolo. P or e je m p lo , un ré g im en com ú n es la a d m in is tra c ió n de una insu lina de a cc ión p ro lo n g a d a (in c lu ye n d o , p o r e jem p lo , g la rg in a /d e te m ir) una o dos v e ce s al d ía con insu lina de acc ión rá p ida (in c lu ye n d o , p o r e jem p lo , aspart, g lu lis ina , lisp ro ) p re p ra n d ia lm e n te o p o s tp ra n d ia lm e n te y seg ún sea n ece sa rio para c o rre g ir los n ive les e le va d o s de a zú c a r en san g re (m o n ito riz a d o s p or un m e d id o r de g lu cosa , p o r e je m p lo ). Las dos is a d m in is tra d a s p re p ra n d ia lm e n te o p o sp ra n d ia lm e n te o según sea n e ce sa rio para co rre g ir los a zú ca re s e le va d o s en san g re p ueden d e n o m in a rse a d m in is tra c io n e s en bolo. O tro ré g im en com ú n im p lica la d o s ifica c ió n , in c lu ye n d o la d o s ifica c ió n con tinu a , a tra vé s de una b om b a de insu lina (o d isp o s itivo de in fu s ió n su b cu tá n e a c o n tin u a de insu lina (C S II)) de, p o r e je m p lo , una insu lina de a cc ión rá p id a (co m o se d e sc rib e en la p re se n te e inc lu ye nd o , p o r e je m p lo , aspart, g lu lis ina , lispro). En va r io s e je m p los , una IAP p uede su s titu ir a cu a lq u ie ra de las insu lin a s u sa da s en v a r io s re g ím e ne s , in c lu ye n d o los ca so s en los q ue las in su lin a s no e stán p ro p o rc io n a n d o una te ra p ia e fica z en el pac ien te , una IAP p uede p ro vo ca r un a u m e n to en el c u m p lim ie n to de l pac ien te , ya q ue p uede p e rm itir una a u to d o s ifica c ió n m ás fá c il con re spe cto a las va ria s fo rm a s de insu lina , q ue d eb en s e r a d m in is tra d a s com o v a r ia s d os is a lo la rgo de l día, inc lu so en el co n te x to de una b om b a de insu lina , q ue re q u ie re p rog ra m a c ió n . A de m á s, una IAP puede c o m p e n s a r la fru s tra c ió n com ú n de la d o s ifica c ió n del p a c ie n te d ia b é tico com o, p o r e jem p lo , el fe n ó m e n o de l a m an ece r. A lte rn a tiva m e n te , una IAP p ue de usa rse com o a d yu va n te de cu a lq u ie ra de los tra ta m ie n to s para la d ia b e te s tip o 1 d e sc rito s en la p rese n te para, p o r e jem p lo , n o rm a liz a r el ré g im en de un p ac ie n te y e v ita r los "b a jo n e s " de a zú ca r en sa n g re (p o r e je m p lo , h ip o g lu ce m ia , a zú ca r en sa n g re p or d e b a jo de a p ro x im a d a m e n te 70 m g /d l) y los "p ico s " (p o r e je m p lo , h ip e rg lu ce m ia , a zú ca r en sa n g re por e n c im a de a p ro x im a d a m e n te 200 m g /d l) q ue a flig en a m u ch o s pac ien tes . P o r con s ig u ie n te , en a lg u n o s e je m p los , una IAP p uede tra ta r o p re ve n ir los s ín to m a s a so c ia d o s a la h ip o g lu ce m ia inc lu ye nd o , p o r e je m p lo , te m b lo re s , a ns ied ad , n e rv io s ism o , p a lp ita c io n es , ta q u ica rd ia , pa lidez, fria lda d , su d o r frío, p up ilas d ila ta d a s (m id ria s is ), ham bre , b o rb o rigm o, n áu se as , vó m ito s , m o le s tia s a bd o m in a le s , ce fa lea , e s ta do m e nta l ano rm a l, ju ic io a lte ra do , d is fo ria ine spe c ífica , p a re s te s ia , n eg a tiv ism o , irr ita b ilid ad , b e lig e ra n c ia , com b a tiv id a d , ira, ca m b io s de p e rso na lida d , lab ilida d e m oc ion a l, fa tiga , d eb ilid a d , apa tía , le ta rgo, e nsoñ ac ió n , sueño , con fus ión , a m ne sia , a tu rd im ie n to o m areo , de lirio , m ira d a fija, m ira d a "v id rio sa ", v is ió n borrosa , v is ió n dob le, d e s te llo s de luz en el ca m p o v isu a l, a u to m a tism o , d ificu lta d para hablar, h ab la a rra s trad a , a tax ia , inco o rd in a c ió n , d é fic it m o to r fo ca l o g en era l, pa rá lis is , h em ip a res ia , p a re s te s ia , ce fa lea , e stu po r, com a, re sp ira c ió n ano rm a l, c o n vu ls io n e s g e n e ra liza d a s o foca les , p é rd ida de m e m oria , d añ os en el S N C (p o r e je m p lo , d e te rio ro cog n itivo ), a m n e s ia y m uerte . P o r con s ig u ie n te , en a lg u n o s e je m p los , una IAP p uede tra ta r o p re ve n ir s ín to m a s a so c ia d o s con la h ip e rg lu ce m ia inc lu ye nd o , p o r e je m p lo , po lifag ia , p o lid ip s ia , po liu ria , v is ió n borrosa, fa tiga , p é rd ida de peso, m a la cu ra c ió n de heridas , boca seca, p ie l seca o con p icor, h o rm ig u e o en p ies o ta lo ne s , d is fu n c ió n e réctil, in fe cc io n e s re cu rre n tes , in fe cc io n e s del o ído e x te rn o (p o r e je m p lo , o ído de nadador), a rritm ia ca rd ia ca , e stu po r, com a y con vu ls io n e s . En v a r io s re g ím e ne s , un p a c ie n te con d ia b e te s de tip o 1 p uede re c ib ir a g e n te s a d ic io n a le s para s u p le m e n ta r la te ra p ia con insu lina . En a lg u n o s e je m p los , una IAP se usa de e sta m a ne ra . Las IAP p ue de n p ro p o rc io n a r b e n e fic io s te ra p é u tico s a d ic io n a le s en p a c ie n te s que luchan p o r c o n tro la r la d ia b e te s de tip o 1 ú n ica m e n te con te ra p ia con insu lina . En a lg u n o s e je m p los , los p ac ie n te s q ue tie n e n d ificu lta d e s para c o n tro la r la d ia b e te s de tip o 1 ú n ica m e n te con te ra p ia con insu lina tie n e n un co n tro l g lu cé m ico d e fic ie n te , com o se d e sc rib e en la p resen te .

[0134 ] En a lg u n o s e je m p los , una IAP e n cu e n tra uso en la re du cc ió n de l n ive l de g lu co sa en sa n g re de un pac ien te p o r d e b a jo de a p ro x im a d a m e n te 10 m M , p o r e je m p lo d e n tro del in te rva lo de a p ro x im a d a m e n te 4 m M a a p ro x im a d a m e n te 7 mM .

[0135 ] En la p rese n te se d e sc rib e un m é to d o p ara tra ta r la d ia b e te s de tip o 1 o de tip o 2, q ue co m p re n d e la a d m in is tra c ió n de una can tid a d e fica z de una IAP y una co m p o s ic ió n que co m p re n d e b a c te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ien s ,a un p a c ie n te con n eces id ad de ello.

[0136 ] En una serie de e je m p los , in c lu ye n d o a q u e llo s en los q ue una IAP y una co m p o s ic ió n que co m p re n d e b a c te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , que inc lu ye nB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s ,p re v ie n e la d ia b e te s y /o tra ta una co n d ic ió n p re d ia b é tica , un p a c ie n te e stá en rie sgo de d ia b e te s si el p ac ie n te se ca ra c te r iza p or uno o m á s de: se r fís ica m e n te ina c tivo ; te n e r un pad re o h e rm a n o con d ia b e tes ; te n e r un h is to ria l fa m ilia r a so c ia d o con una a lta inc id en c ia de d ia b e tes , s e le cc io n a d o e n tre los q ue son a fro a m e rica n o s , n a tivos de A laska , ind io s a m erica no s , a s iá tico s a m erica no s , h isp a n o s /la tin o s o a m e rica n o s de las is las de l P acífico ; d a r a luz a un b ebé q ue pese m á s de 9 libras; h a b e r s ido d ia g n ó s tico de d ia b e te s g es tac ion a l; te n e r h ip e rte n s ió n de 140 /90 m m H g o sup erio r; h a b e r re c ib id o tra ta m ie n to para la h ip e rten s ió n ; te n e r un n ive l de co le s te ro l H D L p o r d e b a jo de a p ro x im a d a m e n te 35 m g /d l y /o un n ive l de trig licé rid o s p o r e n c im a de 250 m g/d l; te n e r s ín d ro m e de o va rio p o liq u ís tico (P C O S ); y e n fe rm e d a d ca rd io va scu la r.

[0137 ] En v a r io s e je m p los , una IAP y una co m p o s ic ió n que co m p re n d e b a c te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s ,p ueden u sa rse para tra ta r la d ia b e te s en el co n te x to de h osp ita liza c ió n . P o r e je m p lo , una IAP y /o co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b ac te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s ,puede a d m in is tra rse a un p a c ie n te que e stá en com a d ia b é tico . En a lg u n o s e je m p los , se le p uede a d m in is tra r a un pac ien te q ue te n g a uno o m á s de una h ip o g lu ce m ia d ia b é tica g rave, ce to a c id o s is d ia b é tica a va n za d a (p o r e je m p lo , lo su fic ie n te m e n te a va n za d a com o para d a r com o re su lta d o inco n sc ie n c ia , los fa c to re s c o n tr ib u ye n te s p ueden in c lu ir uno o m á s de h ip e rg lu ce m ia , d e sh id ra ta c ió n , s h o ck y a g o ta m ie n to ), com a h ip e ro s m o la r no ce tó n ico (p o r e je m p lo , con uno o m ás de h ip e rg lu ce m ia y d e sh id ra ta c ió n com o fa c to re s co n trib u ye n te s ). En e s to s e je m p los , una IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b a c te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s ,p ue de n u sa rse ju n to con re g ím e n e s de tra ta m ie n to e s tá n d a r de co m a s d ia b é ticos , in c lu ye n d o la a d m in is tra c ió n de uno o m á s de g lucosa , g lu cag ón , insu lina , f lu id o s (p o r e je m p lo , so lu c ió n sa lin a con p o ta s io y /u o tro s e le c tro lito s), cu a lq u ie ra de los cua les, o p c io n a lm e n te , se a d m in is tra p or v ía in traven o sa . En a lg u no s e je m p los , en e stos re g ím e n e s de tra ta m ie n to una IAP y una co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b ac te ria s in te s tin a le s com e nsa les , in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ien s ,pueden s u s titu ir a la insu lina y, o p c io n a lm e n te , se a d m in is tra n p o r v ía oral.

[0138 ] En va r io s e je m p los , la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b a c te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , inc lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s ,p ue de n u sa rse para tra ta r a m u je re s e m b a ra za d a s con rie sgo a u m e n ta d o de d ia b e tes g e s ta c io n a l. A lg u n a s m u je re s e m b a ra za d a s d e sa rro lla n d ia b e te s g e s ta c io n a l a p artir de las 24 se m a n a s de e m b a ra zo y, si no se tra ta , la d ia b e te s g e s ta c io n a l p ue de p ro vo ca r p arto s p re m a tu ro s y m o rtina tos . En a lg u n o s e je m p los , se p ro p o rc io n a n m é to d o s para p re ve n ir y /o tra ta r la d ia b e te s g e s ta c io n a l en m u je re s e m b a ra za d a s . En va r io s e je m p los , los m é to d o s d e sc rito s en la p re se n te ta m b ié n p ueden u tiliza rse p ara tra ta r a m u je re s e m b a ra za d a s que tie n e n un rie sgo a u m e n ta d o de in fla m ac ió n , com o la in fla m ac ió n g a s tro in te s tin a l. En a lg u n o s e je m p los , los m é to d o s re du cen la in fla m a c ió n en m u je re s e m ba ra za d a s .

[0139 ] A d e m á s, en v a r io s e je m p lo s re la tivo s a la d ia b e tes , el p ac ien te p uede e s ta r re c ib ie n d o o p ue de h ab e r c o a d m in is tra c ió n con uno o m á s a g e n te s a d ic ion a le s . Los a g e n te s a d ic io n a le s ilu s tra tivo s inc lu ye n insu lina o cu a lq u ie r a g e n te a n tid ia b é tico (p o r e je m p lo , b ig u an ida s, se c re ta g o g o s de insu lina com o su lfo n ilu re a s o m e g litin id as , in h ib id o re s de a -g lu co s id a sa , tia z o lid in e d io n a s y o tros). Los m é to d o s de tra ta m ie n to d e sc rito s en la p rese n te p ueden c o m p re n d e r la a d m in is tra c ió n de una IAP y una co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b ac te ria s in te s tin a le s com e nsa les , inc lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ien s ,a un p a c ie n te q ue e stá re c ib ie n d o uno o m ás a g e n te s a d ic io n a le s y /o a g e n te s para la d ia b e te s no insu lín icos . Los a g e n te s a d ic io n a le s inc lu ye n uno o m ás de una s u lfo n ilu re a (p o r e je m p lo D Y M E L O R (a ce to h e xa m id a ), D IA B IN E S E (c lo rp ro p a m id a ), O R IN A S E (to lb u ta m id a ), y T O L IN A S E (to la za m id a ), G L U C O T R O L (g lip iz id a ), G L U C O T R O L X L ( lib e ra c ió n p ro lo ng a da ), D IA B E T A (g libu rid a ), M IC R O N A S E (g lib u rid a ), G L Y N A S E P R E S T A B (g libu rid a ), y A M A R Y L (g lim e p irid a )); una b ig u a n id a (p o r e je m p lo m e tfo rm in a (G<l>U<c>O P H A G E , G L U C O P H A G E X R , R IO M E T , F O R T A M E T y G L U M E T Z A )); una tia z o lid in e d io n a (p o r e je m p lo A C T O S (p io g lita zo n a ) y A V A N D IA (ro s ig lita zo n a ); un in h ib id o r de la a lfa -g lu co s id a sa (p o r e je m p lo , P R E C O S E (a ca rb o sa ) y G L Y S E T (m ig lito l); una m e g litin id a (p o r e je m p lo , P R A N D IN (re p a g lin id a ) y s T a R L IX (n a te g lin id a )); un in h ib id o r de la d ip e p tid il p e p tid a sa IV (D P P -IV ) (p o r e je m p lo , JA N U V IA (s ita g lip tin a ), N E S IN A (a lo g lip tin a ), O N G L Y Z A (sa xa g lip tin a ) y T R A D J E N T A (lin a g lip tin a )); un in h ib id o r de l c o tra n s p o rta d o r 2 de so d io -g lu co sa (S G L T 2 ) (p o r e je m p lo IN V O K A n A (ca n a g lifo z in a )); y una p íld o ra c o m b in a d a (p o r e je m p lo G L U C O V A N C E , q ue co m b in a g lib u rid a (u n a s u lfo n ilu re a ) y m e tfo rm in a , M E T A G LIP , que co m b in a g lip iz id a (u na su lfo n ilu re a ) y m e tfo rm in a , y A V A N D A M E T , que usa tan to m e tfo rm in a y ro s ig lita zo n a (A V A N D IA ) en una ú n ica p íldora , K A Z A N O (a lo g lip tin a y m e tfo rm in a ), y O S E N I (a lo g lip tin a m á s p io g lita zo n a ).

[0140 ] O tro s a g e n te s a d ic io n a le s inc lu ye n M E T F O R M IN oral, A C T O S oral, B Y E T T A su b cu tá n e o , J A N U V IA oral, W E L C H O L ora l, J A N U M E T oral, g lip iz id a ora l, g lim e p irid a oral, G L U C O P H A G E oral, L A N T U S su b cu tá n e o , g lib u rid a ora l, O N G L Y Z A oral, A M A R Y I oral, L A N T U S S O L O S T A R su b cu tá n e o , B Y D U R E O N sub cu tán eo , L E V E M IR F L E X P E N su b cu tá n e o , A C T O P L U S M E T oral, G L U M E T Z A oral, T R A D J E N T A oral, b ro m o c rip tin a oral, K O M B IG L Y Z E X R oral, IN V O K A N A oral, P R A N D IN oral, L E V E M IR su b cu tá n e o , P A R L O D E L oral, p io g lita zo n a oral, N O V O L O G sub cu tán eo , N O V O L O G F L E X P E N su b cu tá n e o , V IC T O Z A 2 -P A K su b cu tá n e o , H U M A L O G su b cu tá n e o , S T A R L IX oral, F O R T A M E T ora l, G L U C O V A N C E oral, G L U C O P H A G E X R oral, N O V O L O G M e zc la 70 -30 F L E X P E N su b cu tá n e o , G L Y B U R ID E -M E T F O R M IN oral, a ca rb o sa oral, S Y M L IN P E N 60 su b cu tá n e o , G L U C O T R O I X L oral, N O V O LIN R inyecc ión , G L U C O T R O L oral, D U E T A C T oral, s ita g lip tin a oral, S Y M L IN P E N 120 su b cu tá n e o , H U M A L O G K W IK P E N sub cu tán eo , J A N U M E T X R oral, G L IP IZ ID A -M E T F O R M IN A ora l, C Y C L O S E T oral, H U M A L O G M IX 75 -25 sub cu tán eo , n a teg lin id a ora l, H U M A L O G M e zc la 75 -25 K W IK P E N su b cu tá n e a , H U M U L IN 70 /30 su b cu tá n e a , P R E C O S E ora l, A P ID R A su b cu tá n e a , H um u lin R inye cc ió n , Je n ta d u e to oral, V ic to za 3 -P a k su b cu tá n e a , N ovo lin 70 /30 sub cu tán ea , N O V O LIN N sub cu tán ea , insu lina d e te m ir su b cu tá n e a , g lib u rid a m ic ro n iza d a oral, G L Y N A S E oral, H U M U L IN N sub cu tán ea , insu lina g la rg in a sub cu tán ea , R IO M E T oral, p io g lita zo n a -m e tfo rm in a oral, A P ID R A S O L O S T A R su b cu tá n e a , insu lina lisp ro su b cu tá n e a , G L Y S E T ora l, H U M U LIN 70 /30 p lum a su b cu tá n e a , co le se ve la m oral, s ita g lip tin a -m e tfo rm in a oral, D IA B E T A oral, insu lina h u m a n a re g u la r inye cc ió n H U M U L IN N P lum a su b cu tá n e a , e xe n a tid a su b cu tá n e a , H U M A L O G M e zc la 50 -50 K W IK P E N su b cu tá n e a , lira g lu tid a sub cu tán ea , K A Z A N O oral, re p a g lin id a oral, c lo rp ro p a m id a oral, insu lina a sp a rt sub cu tán ea , N O V O L O G M e zc la 70 -30 su b cu tá n e a , H U M A L O G M e zc la 50 -50 su b cu tá n e a , sa xa g lip tin a ora l, A C T O P L U S M e t X R oral, m ig lito l oral, insu lina N PH re co m b in a n te h u m a n a sub cu tán ea , insu lina N PH y re g u la r h u m a n a su b cu tá n e a , to la z a m id a oral, m ife p ris to n a oral, insu lina a sp a rt p ro ta m -in su lin a a sp a rt sub cu tán ea , re p a g lin id a -m e tfo rm in a oral, sa xa g lip tin a -m e tfo rm in a oral, lin a g lip tin a -m e tfo rm in a oral, N E S IN A oral, O S E N I oral, to lb u ta m id a oral, insu lina lisp ro p ro ta m in a y lisp ro sub cu tán ea , p ra m lin tid a su b cu tá n e a , insu lina g lu lis in a sub cu tán ea , p io g lita zo n a -g lim e p ir id a oral, P R A N D IM E T ora l, N O V O L O G ca rtu ch o p re lle n a d o sub cu tán eo , lin a g lip tin a oral, e xe n a tid a m ic ro e s fe ra s sub cu tá n e a s , K O R L Y M oral, a lo g lip tin a oral, a lo g lip tin a -p io g lita z o n a oral, a lo g lip tin a -m e tfo rm in a o ra l y c a n a g lif lo z in a oral.

[0141 ] O tro s a g e n te s a d ic io n a le s inc luyen L isp ro (H U M A L O G ); A s p a rt (N O V O L O G ); G lu lis in e (A P ID R A ); R e g u la r (N O V O L IN R o H U M U LIN R); N PH (N O V O L IN N o H U M U LIN N); G la rg in e (L A N T U S ); D e te m ir (L E V E M IR ); H U M U LIN o N O V O LIN 70/30 ; y N O V O L O G M e zc la 70 /30 H U M A L O G M e zc la 75 /25 o 50/50.

[0142 ] S in q u e re r e s ta r lim ita d o s p o r la teo ría , se c ree que la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b ac te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ien s ,d e se m p e ñ a una fu n c ió n c lave en m u ch o s p roce so s g a s tro in te s tin a le s y s is té m icos , inc lu ye nd o , p o r e je m p lo , la p a rtic ip a c ió n en la d e fe n sa in te s tin a l, la m e d ia c ió n de fu n c io n e s a n tiin fla m a to ria s , el m a n te n im ie n to de p e rfile s n o rm a le s de m ic ro flo ra in te s tin a l, el m a n te n im ie n to de la in te g rid a d de la b a rre ra m u co sa , y la re g u la c ió n de la d ig e s tió n y la a b so rc ió n de n u trie n te s (g ra sas). P o r con s ig u ie n te , se p ro p o rc io n a el uso de IAP y la co m p o s ic ió n que co m p re n d e b ac te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , inc lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s ,en a p lica c io n e s te ra p é u tica s para m o d u la r las fu n c io n e s in m u n ita ria s y las fu n c io n e s m e ta bó licas . En v a r io s e je m p los , se p ro p o rc io n a el tra ta m ie n to de tra s to rn o s re la c io n a d o s con el m ic ro b io m a y e n fe rm e d a d e s m e ta b ó lica s (p o r e jem p lo , s ín d ro m e m e ta bó lico , o be s id a d y d ia b e tes ).

En la p re se n te se d esc rib e n m é to d o s p ara m o d u la r y p ro te g e r el m ic ro b io m a g a s tro in te s tin a l de un pac ien te , q ue co m p re n d e n a d m in is tra r al pac ien te una ca n tid a d e fica z de una co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a q ue co m p re n d e una IAP y una co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b a c te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s(y /o a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s ). En a lg u n o s e je m p los , los m é to d o s p ueden u sa rse para tra ta r a su je to s con n ive les y /o fu n c ió n re d u c id o s de la flo ra de l tra c to g a s tro in te s tin a l m e d ia n te la a d m in is tra c ió n de una IAP y una co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b a c te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , inc lu ye nd oB a c te ro id e s a c id ifa c ie n sde la inve n c ió n para a u m e n ta r o c o n s e rv a r el n úm e ro de b ac te ria s c o m e n sa le s y la co m p o s ic ió n de l m ic ro b io m a g a s tro in te s tin a l. En o tro s e je m p los , los m é to d o s se re fie ren al tra ta m ie n to de in fe cc io n e s p o r b ac te ria s p a tó g e n a s y /o la inh ib ic ió n de l c re c im ie n to o la d ism in u c ió n de la can tida d de b a c te ria s p a tó g e n a s en el tra c to g a s tro in te s tin a l.

[0144 ] En a lg u n o s e je m p los , en la p re se n te se d e sc rib e la p reve n c ió n de la e xp a n s ió n de l re s is to m a in te s tin a l. El re s is to m a in te s tin a l se re fie re a la re se rva de g en es de re s is te n c ia a los a n tib ió tico s q ue p ueden s e r a lb e rg a d o s p o r la m ic ro b io ta in te s tin a l hum ana . T a le s g e n e s de re s is te n c ia a los a n tib ió tico s co n fie re n re s is te n c ia a los a n tib ió tico s e n tre los p a tó g e n o s b a c te ria n o s q ue co n s titu ye n una im p o rta n te a m e n a za para la sa lud púb lica . Las b a c te ria s pueden a d q u ir ir g en es de re s is te n c ia a los a n tib ió tico s m e d ia n te la m o viliza c ió n y tra n s fe re n c ia de g en es de re s is te n c ia de una cep a don an te . En v a r io s e je m p los , los m é to d o s re du cen la can tid a d de b ac te ria s re s is te n te s a los a n tib ió tico s en el tra c to g a s tro in te s tin a l, re d u c ie n d o de e ste m o do la e xp an s ión de l re s is to m a in te s tin a l. En v a r io s e je m p los , el m é to do d e sc rito en la p re se n te m itiga o e v ita el c re c im ie n to de b a c te ria s re s is te n te s a los a n tib ió tico s p re v in ie n d o o d ism in u ye n d o de e ste m o do la e xp a n s ió n de l re s is to m a in testina l.

[0145 ] En v a r io s e je m p los , los m é to d o s y usos d e sc rito s en la p re se n te inc lu ye n el uso de la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n scom o a d yu va n te de cu a lq u ie ra de e s ta s te ra p ia s in ic ia les y /o a d yu va n te s (in c lu y e n d o la co a d m in is tra c ió n o la a d m in is tra c ió n se cu e n c ia l). En v a r io s e je m p los , los m é to d o s y usos d e sc rito s en la p re se n te inc lu ye n la a d m in is tra c ió n de la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b a c te ria s in te s tin a le s com e nsa les , in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ien s ,d e sc rita s en la p rese n te a un su je to q ue se e stá so m e tie n d o a te ra p ia s in ic ia les y /o a dyuva n tes .

[0146 ] En a lg u n o s e je m p los , los té rm in o s "p a c ie n te " y "s u je to " se usan in d is tin ta m e n te . En a lg u n o s e je m p los , el su je to y /o a n im a l es un m a m ífe ro , com o un hum ano , ra tón, ra ta, cob aya , perro, gato, caba llo , vaca , cerdo , cone jo , o ve ja o p rim a te no hum ano , co m o un m ono, c h im p a n cé o babu ino . En o tros e je m p los , el su je to y /o a n im a l es un nom a m ífe ro , com o, p or e je m p lo , un pez cebra .

[0147 ] En v a r io s e je m p los , los m é to d o s d e sc rito s en la p rese n te son ú tiles en el tra ta m ie n to de un p ac ie n te hum ano. En a lg u n o s e je m p los , el h u m a n o es un h um a no p ed iá trico . En o tro s e je m p los , el h u m a n o es un h um a no adu lto . En o tros e je m p los , el h u m a n o es un h u m a n o g e riá trico . En a lg u n o s e je m p los , el h um a no es una m u jer. En a lg u no s e je m p los , el s e r h um a no es un varón .

[0148 ] En c ie rto s e je m p los , el p a c ie n te h u m a n o tie n e una edad en un in te rva lo de a p ro x im a d a m e n te 1 a a p ro x im a d a m e n te 18 m e se s de edad, de a p ro x im a d a m e n te 18 a a p ro x im a d a m e n te 36 m e se s de edad, de a p ro x im a d a m e n te 1 a a p ro x im a d a m e n te 5 a ño s de edad, de a p ro x im a d a m e n te 5 a a p ro x im a d a m e n te 10 año s de edad, de a p ro x im a d a m e n te 10 a a p ro x im a d a m e n te 15 a ños de edad, de a p ro x im a d a m e n te 15 a a p ro x im a d a m e n te 20 a ño s de edad, de a p ro x im a d a m e n te 20 a a p ro x im a d a m e n te 25 a ño s de edad, de a p ro x im a d a m e n te 25 a a p ro x im a d a m e n te 30 a ños de edad, de a p ro x im a d a m e n te 30 a a p ro x im a d a m e n te 35 a ños de edad, de a p ro x im a d a m e n te 35 a a p ro x im a d a m e n te 40 a ños de edad, de a p ro x im a d a m e n te 40 a a p ro x im a d a m e n te 45 año s de edad, de a p ro x im a d a m e n te 45 a a p ro x im a d a m e n te 50 a ños de edad, de a p ro x im a d a m e n te 50 a a p ro x im a d a m e n te 55 a ño s de edad, de a p ro x im a d a m e n te 55 a a p ro x im a d a m e n te 60 año s de edad, de a p ro x im a d a m e n te 60 a a p ro x im a d a m e n te 65 a ños de edad, de a p ro x im a d a m e n te 65 a a p ro x im a d a m e n te 70 a ños de edad, de a p ro x im a d a m e n te 70 a a p ro x im a d a m e n te 75 a ño s de edad, de a p ro x im a d a m e n te 75 a a p ro x im a d a m e n te 80 año s de edad, de a p ro x im a d a m e n te 80 a a p ro x im a d a m e n te 85 a ños de edad, de a p ro x im a d a m e n te 85 a a p ro x im a d a m e n te 90 a ños de edad, de a p ro x im a d a m e n te 90 a a p ro x im a d a m e n te 95 a ños de e dad o de a p ro x im a d a m e n te 95 a a p ro x im a d a m e n te 100 a ño s de edad.

A g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s y te ra p ia co m b in a d a

[0149 ] La a d m in is tra c ió n de las p re se n te s co m p o s ic io n e s y fo rm u la c io n e s q ue co m p re n d e n la IAP y b ac te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s ,p ue de co m b in a rse con a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s . La c o a d m in is tra c ió n de l a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l y las p re se n te s co m p o s ic io n e s /fo rm u la c io n e s p uede s e r s im u ltá n e a o secu en c ia l. A d e m á s, las c o m p o s ic io n e s /fo rm u la c io n e s p ue de n c o m p re n d e r un a ge n te te ra p é u tico a d ic io n a l (p o r e je m p lo , m e d ia n te co fo rm u la c ió n ). P o r e je m p lo , el a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l y la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b ac te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , inc lu ye nd oB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s ,p ueden c o m b in a rse en una ú n ica fo rm u la c ió n . A lte rn a tiva m e n te , el a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l y la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b ac te ria s in te s tin a le s com e nsa les , in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ien s ,p ue de n fo rm u la rs e p o r sep arad o .

[0150 ] En un e je m p lo , el a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l y la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b a c te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ien s ,se a d m in is tra n a un su je to s im u ltá n e a m e n te . El té rm in o "s im u ltá n e a m e n te ", com o se usa en la p resente , s ig n ifica q ue el a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l y la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b ac te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s ,se a d m in is tra n con una se p a ra c ió n te m p o ra l de no m á s de a p ro x im a d a m e n te 60 m inu tos , com o no m ás de a p ro x im a d a m e n te 30 m inu tos , no m á s de a p ro x im a d a m e n te 20 m in u tos , no m ás de a p ro x im a d a m e n te 10 m inu tos , no m ás de a p ro x im a d a m e n te 5 m in u tos , o no m á s de a p ro x im a d a m e n te 1 m inu to . La a d m in is tra c ió n de l a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l y la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b a c te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ien s ,p ue de se r m e d ia n te la a d m in is tra c ió n s im u ltá n e a de una ún ica fo rm u la c ió n (p o r e je m p lo , una fo rm u la c ió n q ue co m p re n d e el a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l y la IAP y la co m p o s ic ió n que co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s )o de fo rm u la c io n e s s e p a ra d a s (p o r e je m p lo , una p rim e ra fo rm u la c ió n q ue inc lu ye el a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l y una se g u n d a fo rm u la c ió n q ue inc lu ye la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ien s).

[0151 ] En un e je m p lo a d ic ion a l, el a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l y la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b ac te ria s in te s tin a le s com e nsa les , in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ien s ,se a d m in is tra n a un su je to s im u ltá n e a m e n te , p e ro la lib e ra c ió n de l a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l y la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b ac te ria s in te s tin a le s com e nsa les , in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ien s ,d esde sus re sp e c tiva s fo rm a s de d o s ifica c ió n (o ún ica fo rm a de d o s ifica c ió n u n ita ria si se co fo rm u la n ) p ue de p ro d u c irse se cu e n c ia lm e n te .

[0152 ] La c o a d m in is tra c ió n no re q u ie re que el a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l y la IAP y la co m p o s ic ió n que co m p re n d e n b ac te ria s in te s tin a le s com e nsa les , in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s ,se a d m in is tre n s im u ltá n e a m e n te , si la c a d e n c ia de su a d m in is tra c ió n es ta l que las a c tiv id a d e s fa rm a c o ló g ica s de l a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l y la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b a c te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s ,se so la pa n en el tiem p o . P o r e je m p lo , el a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l y la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b ac te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s ,p ue de n a d m in is tra rse s e cu e n c ia lm e n te . El té rm in o "s e cu e n c ia lm e n te ", com o se usa en la p resente , s ig n ifica que el a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l y la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b ac te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s ,se a d m in is tra n con una se p a ra c ió n te m p o ra l de m ás de a p ro x im a d a m e n te 60 m in u tos . P o r e je m p lo , el t ie m p o e n tre la a d m in is tra c ió n s e cu e n c ia l de l a ge n te te ra p é u tico a d ic io n a l y la IAP y la co m p o s ic ió n que co m p re n d e b a c te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ie n s, p ue de se r de m á s de a p ro x im a d a m e n te 60 m inu tos , m ás de a p ro x im a d a m e n te 2 horas, m ás de a p ro x im a d a m e n te 5 horas, m ás de a p ro x im a d a m e n te 10 horas, m ás de a p ro x im a d a m e n te 1 día, m ás de a p ro x im a d a m e n te 2 días, m ás de a p ro x im a d a m e n te 3 días, o m ás de a p ro x im a d a m e n te 1 se m a n a de sep a rac ión . Los tie m p o s ó p tim o s de a d m in is tra c ió n d e p e n d e rá n de las ta sa s de m e ta b o lism o , e xc re c ió n y /o la a c tiv id a d fa rm a c o d in á m ic a de l a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l y la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b a c te ria s in te s tin a le s com e nsa les , inc lu ye nd oB a c te ro id e s a c id ifa c ien s ,que se esté a dm in is tra n d o . P ue d en a d m in is tra rse p rim e ro o el a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l o la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b ac te ria s in te s tin a le s com e nsa les , in c lu ye n d oB a c te ro id e s ac id ifa c ien s .

[0153 ] La c o a d m in is tra c ió n ta m p o c o re q u ie re q ue el a ge n te te ra p é u tico a d ic io n a l y la IAP y la co m p o s ic ió n que co m p re n d e b ac te ria s in te s tin a le s co m e n sa le s , in c lu ye n d oB a c te ro id e s a c id ifa c ien s ,se a d m in is tre n al su je to p o r la m ism a v ía de a d m in is tra c ió n . M ás bien, cad a a g e n te te ra p é u tico p ue de a d m in is tra rse p o r cu a lq u ie r v ía a de cu ad a , por e je m p lo , p o r v ía p a re n te ra l o no paren te ra l.

[0154 ] En a lg u n o s e je m p los , el a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l es un a g e n te a n tib a c te ria n o , q ue inc luye , pero no se lim ita a, a n tib ió tico s de c e fa lo sp o rin a (ce fa le x in a , ce fu rox im a , ce fa d ro x il, ce fa zo lina , ce fa lo tina , ce fa c lo r, ce fa m an do l, ce fo x itina , ce fp ro z il y ce ftob ip ro l); a n tib ió tico s de flu o ro q u in o lo n a (c ip ro , Levaqu in , flox in , te q u in , a ve lo x y norflox); A n tib ió tic o s de te tra c ic lin a (te tra c ic lin a , m in oc ic lin a , o x ite tra c ic lin a y d ox ic ic lin a ); a n tib ió tico s de p en ic ilin a (a m o x ic ilina , a m p ic ilina , p en ic ilin a V, d ic lo xa c ilin a , ca rbe n ic ilina , v a n c o m ic in a y m e tic ilin a ); a n tib ió tico s m o n o b a c tá m ico s (a z tre o n a m ); y a n tib ió tico s ca rb a p e n é m ic o s (e rta p e n e m , d orip en e m , im ip e n e m /c ila s ta tin a y m e ro pe ne m ). En a lg u n a s re a liza c io n e s , el a g e n te a n tib a c te ria n o p uede se r cu a lq u ie ra de los a n tib ió tico s p en ic ilin a , ce fa lo sp o rin a , m o n o b a c tá m ico y ca rb a p e n é m ico .

[0155 ] En a lg u n o s e je m p los , el a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l es un a g e n te útil para tra ta r la o be sid ad . Los a g e n te s ilu s tra tivo s inc luyen , pero no se lim itan a, o rlis ta t, lo rcaserina , fe n te rm in a -to p ira m a to , n a ltre xo n a -b u p ro p ió n , s ib u tra m in a , rim o n ab an t, exe na tida , p ram lin tida , fe n te rm in a , b e n z fe ta m in a , d ie tilp rop ión , fe n d im e tra z in a , b up ro p ió n y m e tfo rm in a . En v a r io s e je m p los , el a g e n te a d ic io n a l es un a g e n te q ue in te rfie re con la ca p a c id a d de l o rg a n ism o para a b s o rb e r n u trie n te s e sp e c ífico s en los a lim en to s , com o el o rlis ta t, el g lu co m a n a n o y la g om a guar. E n tre los a g e n te s a d ic io n a le s ta m b ié n se e n cu e n tra n los a g e n te s q ue su p rim e n el ape tito , p o r e je m p lo , las ca te co la m in a s y sus d e riva d o s (co m o la fe n te rm in a y o tros fá rm a co s a base de la a n fe ta m ina ), v a r io s a n tid e p re s ivo s y e s ta b iliza d o re s de l e s ta do de á n im o (p o r e je m p lo , b up ro p ió n y to p ira m a to ), a n o re x íg e n o s (p o r e je m p lo , d exed rin a , d ig o x in a ). T a m b ié n se e n cu e n tra n e n tre los a g e n te s a d ic io n a le s los a g e n te s q ue a u m e n ta n el m e ta b o lism o del cue rpo . En a lg u n o s e je m p los , los a g e n te s a d ic io n a le s p ue de n se le cc io n a rse e n tre su p re so re s de l ape tito , in h ib id o re s de la re ca p ta c ió n de n e u ro tra n sm iso re s , a g o n is ta s d o p a m in é rg ico s , a g o n is ta s s e ro to n in é rg ico s , m o d u la d o re s de la se ñ a liza c ió n G A B A é rg ica , a n tico n vu ls iva n te s , a n tid e p re s ivo s , in h ib id o re s de la m o n o a m in o o x id a sa , a n ta g o n is ta s de los re ce p to re s de la su s ta n c ia P (N K I), a g o n is ta s y a n ta g o n is ta s de los re ce p to re s de m e la n o co rtin a , in h ib id o re s de la lipasa, inh ib id o res de la a b so rc ió n de g rasa s, re g u la d o re s de la ing e sta de e n e rg ía o del m e ta bo lism o , m o d u la d o re s de los re ce p to re s ca n n a b in o id e s , a g e n te s para el tra ta m ie n to de la a d icc ió n , a g e n te s para el tra ta m ie n to de l s ín d ro m e m e ta bó lico , m o d u la d o re s de los re ce p to re s a c tiva d o s p o r el p ro life ra d o r de p e ro x iso m a s (P P A R ); y a n ta g o n is ta s de la d ip e p tid il p e p tid a sa 4 (D P P -4 ). En a lg u n o s e je m p los , los a g e n te s a d ic io n a le s p ueden se le cc io n a rse e n tre a n fe ta m ina s , b e n zo d ia ze p in a s , su lfo n il u reas, m e g litin id as , t ia zo lid in e d io n a s , b ig u an ida s, b e ta b lo q u e a n te s , in h ib id o re s de ECA, d iu ré tico s , n itra tos, b lo q u e a n te s de los ca n a le s de ca lc io , fe n le rm in a , s ibu tram ina , lo rcase rina , ce tilis ta t, r im o n a b a n t ta ra n a b a n t, to p ira m a to , g ab a p e n tin a , va lp ro a to , v ig a b a trin a , b up ro p ió n , tia g a b in a , se rtra lin a , fluo xe tina , tra zo d o n a , z o n isa m id a , m e tilfe n id a to , va re n ic lin a , n a ltre xo n a , d ie tilp ro p ió n , fe n d im e tra z in a , re pa g lin ida , na teg lin id a , g lim ep irida , p io g lita zo n a , ro s ig lila zo n a , lira g lu tid a y s ita g lip tina .

[0156 ] En un e je m p lo , el a g e n te te ra p é u tico a d ic io n a l es un a g e n te para el tra ta m ie n to de la p red iab e te s , la d iabe tes , la d ia b e te s de tip o II, la re s is te n c ia a la insu lina , la in to le ran c ia a la g lu co sa o la h ip e rg lu ce m ia . Los e je m p lo s de fá rm a c o s inc luyen , pero no se lim itan a, in h ib id o re s de a lfa -g lu co s id a sa , a n á lo g o s de a m ilina , in h ib id o re s de d ip e p tid il p ep tid asa -4 , a g o n is ta s de G LP 1 , m e g litin id a s , su lfo n ilu re a s , b ig u an ida s, t ia z o lid in e d io n a s (T Z D ) e insu lina . E jem p lo s a d ic io n a le s d e ta le s a g e n te s inc lu ye n la b ro m o c rip tin a y el W e lch o l. Los e je m p lo s de in h ib id o re s de la a lfa -g lu co s id a sa inc lu ye n , pero no se lim itan a, la a ca rb o sa y el m ig lito l. Un e je m p lo de a n á lo g o de la a m ilina es la p ram lin tida . Los e je m p lo s de in h ib id o re s de la d ip e p tid il p e p tid a sa -4 inc lu ye n , p e ro no se lim itan a, sa xa g lip tin a , s ita g lip tina , v ild a g lip tin a , lin a g lip tin a y a lo g lip tina . Los e je m p lo s de a g o n is ta s de G LP1 inc luyen , pero no se lim itan a, lirag lu tida , e xe n a tid a y e xe n a tid a de libe ra c ión p ro lo ng a da . Los e je m p lo s de m e g lit in id a s inc luyen , pero no se lim itan a, n a teg lin id a y re pa g lin ida . Los e je m p lo s de su lfo n ilu re a s inc luyen , pero no se lim itan a, c lo rp ro p a m id a , g lim ep irida , g lip iz ida , g lib u rida , to la z a m id a y to lb u ta m id a . Los e je m p lo s de b ig u a n id a s inc luyen , pero no se lim itan a, m e tfo rm in a , R iom et, G lu co p h a g e , G lu co p h a g e X R y G lu m e tza . Los e je m p lo s de tia z o lid in e d io n a inc luyen , pero no se lim itan a, ro s ig lita zo n a y p io g lita zo n a . Los e je m p lo s de insu lina inc luyen , pero no se lim ita a, A spa rt, D e tem ir, G la rg ine , G lu lis in e y L ispro . Los e je m p lo s de fá rm a c o s co m b in a d o s inc luyen , pero no se lim itan a, g lip iz id a /m e tfo rm in a , g lib u rid a /m e tfo rm in a , p io g lita zo n a /g lim e p ir id a , p io g lita zo n a /m e tfo rm in a , re p a g lin id a /m e tfo rm in a , ro s ig lita zo n a /g lim e p irid a , ro s ig lita zo n a /m e tfo rm in a , s a xa g lip tin a /m e tfo rm in a , s ita g lip tin a /s im va s ta tin a , s ita g lip tin a /m e tfo rm in a , lin a g lip tin a /m e tfo rm in a , a lo g lip tin a /m e tfo rm in a y a lo g lip tin a /p io g lita zo n a .

D e fin ic io n e s

[0157 ] C o m o se usan en la p resen te , "un", "u n o " o "e l" p ueden s ig n ific a r uno o m ás de uno.

[0158 ] A d e m á s, el té rm in o "a p ro x im a d a m e n te " cu a n d o se usa en re lac ió n con una ind ica c ió n n u m é rica re fe re n c ia d a s ig n ifica la ind icac ión n u m é rica re fe re n c ia d a m á s o m e no s h as ta un 10% de d icha ind ica c ió n n um é rica re fe ren c ia da . P o r e jem p lo , la e xp re s ió n "a p ro x im a d a m e n te el 50% " a b a rca el in te rva lo del 45 % al 55% .

[0159 ] U na "c a n tid a d e ficaz", cu a n d o se usa en re lac ió n con uso s m é d icos , es una can tid a d q ue es e fica z para p ro p o rc io n a r un tra ta m ie n to , p re ve n c ió n o re du cc ió n m e d ib le de la ta s a de p a to g é n e s is de un tra s to rn o de interés.

[0160 ] C o m o se usa en la p rese n te , a lg o e stá "d is m in u id o " si una lec tu ra de a c tiv id a d y /o e fe c to se re du ce en una ca n tid a d s ign ifica tiva , com o p or e je m p lo en p o r lo m enos en a p ro x im a d a m e n te un 10% , p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te un 20% , p or lo m e no s a p ro x im a d a m e n te un 30% , p or lo m e no s a p ro x im a d a m e n te un 40% , p or lo m e no s a p ro x im a d a m e n te un 50% , p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te un 60% , p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te un 70% , p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te un 80% , p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te un 90% , p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te un 95% , p o r lo m enos a p ro x im a d a m e n te un 97% , p o r lo m enos a p ro x im a d a m e n te un 98% , o m ás, h as ta e in c lu ye n d o p o r lo m enos a p ro x im a d a m e n te un 100% , en p re se n c ia de un a g e n te o e s tím u lo con re sp e c to a la a u se n c ia de d icha m o du lac ión . C om o co m p re n d e rá n los e xp e rto s en la té cn ica , en a lg u n a s re a liza c io n e s , la a c tiv id a d d ism in u ye y a lg u n a s lec tu ras p o s te rio re s d ism in u irán , pero o tra s p ueden a um e n ta r.

[0161 ] P o r el con tra rio , la a c tiv id a d se " in c re m e n ta " si una lec tu ra de a c tiv id a d y /o e fe c to se in c re m e n ta en una ca n tid a d s ign ifica tiva , p o r e je m p lo en p o r lo m enos a p ro x im a d a m e n te un 10% , p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te un 20% , p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te un 30% , p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te un 40% , p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te un 50% , p or lo m e no s a p ro x im a d a m e n te un 60% , p or lo m e no s a p ro x im a d a m e n te un 70% , p or lo m e no s a p ro x im a d a m e n te un 80% , p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te un 90% , p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te un 95% , p o r lo m enos a p ro x im a d a m e n te un 97% , p o r lo m enos a p ro x im a d a m e n te un 98% , o m ás, has ta e in c lu ye n d o p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te un 100% o m ás, p o r lo m e n o s a p ro x im a d a m e n te 2 vece s, p o r lo m e n o s a p ro x im a d a m e n te 3 vece s, p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te 4 vece s, p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te 5 vece s, p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te 6 vece s, p o r lo m e n o s a p ro x im a d a m e n te 7 vece s, p o r lo m e n o s a p ro x im a d a m e n te 8 vece s, p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te 9 vece s, p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te 10 vece s, p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te 50 vece s, p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te 100 vece s, en p rese nc ia de un a g e n te o es tím u lo , con re sp e c to a la a usen c ia de d ich o a g e n te o e stím u lo .

[0162 ] C o m o se m e n c io n a en la p resen te , to d o s los p o rce n ta je s de co m p o s ic ió n son en peso de la co m p o s ic ió n to ta l, a m e no s que se e sp e c ifiq u e lo con tra rio . C om o se usa en la p resen te , se p re te nd e que la p a la b ra " in c lu ye " y sus v a r ia n te s no sean lim ita tivas , de ta l m a ne ra que la e n u m e ra c ió n de e le m e n to s en una lis ta no e xc lu ye o tros e le m e n to s s im ila re s q ue ta m b ié n p uedan s e r ú tiles en las c o m p o s ic io n e s y m é to d o s de e sta te cn o lo g ía . De m a ne ra s im ila r, se p re te n d e que el té rm in o "p u e d e " y sus v a r ia n te s no sea n lim ita tivos , de ta l m a n e ra que la m e n c ió n de que una re a liza c ió n p uede c o m p re n d e r c ie rto s e le m e n to s o c a ra c te rís tica s no e xc lu ye o tras re a liza c io n e s de la p rese n te te c n o lo g ía q ue no co n te n g a n d ich os e le m e n to s o ca ra c te rís tica s .

[0163 ] A u n q u e el té rm in o a b ie rto "q u e co m p re n d e ", com o s in ó n im o de té rm in o s com o que inc luye , que co n tie n e o q ue tien e , se usa en la p re se n te p ara d e s c rib ir y re iv in d ica r la inve nc ión , la p re se n te inve nc ión , o re a liza c io n e s de la m ism a, p ue de n d e sc rib irse a lte rn a tiv a m e n te u sa nd o té rm in o s a lte rn a tivo s co m o "q u e co n s is te en" o "q u e co n s is te e se n c ia lm e n te en".

[0164 ] C o m o se usan en la p rese n te , las p a la b ra s "p re fe r id o " y "p re fe r ib le m e n te " se re fie ren a las re a liza c io n e s de la te c n o lo g ía q ue p ro p o rc io n a n c ie rto s b en e fic ios , ba jo c ie rta s c ircu n s ta n c ia s . S in e m ba rg o , ta m b ié n p ueden p re fe rirse o tras re a liza c io n e s , ba jo las m ism a s u o tra s c ircu n s ta n c ia s . A d e m á s, la m e n c ió n de una o m á s re a liza c io n e s p re fe rid a s no im p lica q ue o tra s re a liza c io n e s no sean útiles, y no se p re te n d e e xc lu ir o tra s re a liza c io n e s del a lca n ce de la te cn o lo g ía .

[0165 ] La can tid a d de co m p o s ic io n e s d e sc rita s en la p re se n te n ece sa ria para lo g ra r un e fe c to te ra p é u tico p uede d e te rm in a rs e e m p írica m e n te de a cu e rd o con los p ro ce d im ie n to s c o n ve n c io n a le s para el p ro p ó s ito particu la r. G e n e ra lm e n te , para a d m in is tra r a g e n te s te ra p é u tico s (p o r e je m p lo , a g e n te s m o d u la d o re s de l m ic ro b io m a y /o a ge n tes te ra p é u tico s a d ic io n a le s d e sc rito s en la p rese n te ) con p ro p ó s ito s te ra p é u tico s , los a g e n te s te ra p é u tico s se a d m in is tra n a una d os is fa rm a c o ló g ica m e n te e ficaz. U na "ca n tid a d fa rm a c o ló g ica m e n te e ficaz", "d o s is fa rm a c o ló g ica m e n te e ficaz", "ca n tid a d te ra p é u tica m e n te e fica z" o "ca n tid a d e fica z" se re fie re a una can tid a d s u fic ie n te para p ro d u c ir el e fe c to fis io ló g ico d e se a d o o una can tid a d cap az de lo g ra r el re su lta d o d esea do , en p a rticu la r para tra ta r el tra s to rn o o la e n fe rm e d a d . U na can tid a d e ficaz, com o se usa en la p resen te , inc lu iría una ca n tid a d s u fic ie n te para, p o r e jem p lo , re tra sa r el d e sa rro llo de un s ín to m a de l tra s to rn o o e n fe rm ed ad , a lte ra r el cu rso de un s ín to m a del tra s to rn o o e n fe rm e d a d (p o r e je m p lo , ra le n tiza r la p rog re s ió n de un s ín to m a de la e n fe rm e d a d ), re d u c ir o e lim in a r uno o m ás s ín to m a s o m a n ife s ta c io n e s de l tra s to rn o o e n fe rm e d a d , y re ve rtir un s ín to m a de un tra s to rn o o e n fe rm e d a d . El b e n e fic io te ra p é u tico ta m b ié n inc lu ye d e te n e r o ra le n tiza r la p ro g re s ió n de la e n fe rm e d a d o el tra s to rn o sub yacen te , in d e p e n d ie n te m e n te de q ue se p ro d u zca una m e jora .

[0166 ] Las c a n tid a d e s e fica ce s, la to x ic id a d y la e fica c ia te ra p é u tica p ue de n d e te rm in a rse m e d ia n te p ro ce d im ie n to s fa rm a c é u tic o s e s tá n d a r en cu ltivo s ce lu la res , m u e s tra s de te jid os , h o m o g e n e iza d o s de te jid o s o a n im a le s de e xp e rim e n ta c ió n , p o r e je m p lo , para d e te rm in a r la L D 50 (la dos is le ta l para a p ro x im a d a m e n te el 50% de la p ob la c ió n ) y la E D 50 (la d os is te ra p é u tica m e n te e fica z en a p ro x im a d a m e n te el 50% de la pob lac ión ). La d o s ifica c ió n p uede v a r ia r d e p e n d ie n d o de la fo rm a fa rm a c é u tic a e m p le a d a y la v ía de a d m in is tra c ió n u tilizada . La re lac ió n de d os is e n tre los e fe c to s tó x ic o s y te ra p é u tico s es el índ ice te ra p é u tico y p uede e xp re sa rse co m o la re lac ió n L D 50 /E D 50. En a lg u n a s re a liza c io n e s , se p re fie re n c o m p o s ic io n e s y m é to d o s que p rese n te n índ ices te ra p é u tico s a m p lio s. U na d os is te ra p é u tica m e n te e fica z p ue de e s tim a rse in ic ia lm e n te a p a rtir de e n sa yo s in v itro , inc lu ye nd o , p o r e je m p lo , e n sa yo s de cu ltivo c e lu la r o m e d ic io n e s o p ro d u cc ió n de m e ta n o en m u e s tra s de heces. A d e m á s p uede fo rm u la rs e una d os is en m o d e lo s a n im a le s para lo g ra r un in te rva lo de co n ce n tra c ió n p la sm á tica c ircu la n te q ue inc lu ya el IC 50 d e te rm in a d o en cu ltivo ce lu la r, o en un m o d e lo a n im a l a p ro p ia d o . Los n ive les de las c o m p o s ic io n e s d e sc rita s en p la sm a p ueden m e d irse , p o r e jem p lo , m e d ia n te c ro m a to g ra fía líqu ida de a lta re so lu c ió n . Los e fe c to s de cu a lq u ie r d o s ifica c ió n p a rtic u la r p ueden m o n ito r iza rse m e d ia n te un b io e n sa yo a de cu ad o . La d o s ifica c ió n p uede se r d e te rm in a d a p or un m é d ico y a ju s ta rse , seg ún sea n ecesa rio , para q ue se a da p te a los e fe c to s o b se rva d o s de l tra ta m ie n to .

[0167 ] En c ie rto s e je m p los , el e fe c to dará com o re su ltado un ca m b io cu a n tif ica b le de p or lo m e no s a p ro x im a d a m e n te el 10% , p or lo m e no s a p ro x im a d a m e n te el 20% , p o r lo m enos a p ro x im a d a m e n te el 30% , p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te el 50% , p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te el 70% , o p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te el 90% . En a lg u n o s e je m p los , el e fe c to d ará com o re su lta d o un ca m b io c u a n tifica b le de a p ro x im a d a m e n te el 10% , a p ro x im a d a m e n te el 20% , a p ro x im a d a m e n te el 30% , a p ro x im a d a m e n te el 50% , a p ro x im a d a m e n te el 70% o inc lu so a p ro x im a d a m e n te el 90% o m ás. El b en e fic io te ra p é u tico ta m b ié n inc lu ye d e te n e r o ra le n tiza r la p ro g re s ió n de la e n fe rm e d a d o tra s to rn o sub yacen te , in d e p e n d ie n te m e n te de q ue se p ro d u zca una m e jora .

[0168 ] C o m o se usa en la p resen te , los "m é to d o s de tra ta m ie n to " son ig u a lm e n te a p lica b le s al uso de una co m p o s ic ió n para tra ta r las e n fe rm e d a d e s o tra s to rn o s d e sc rito s en la p rese n te y /o c o m p o s ic io n e s para el uso y /o uso s en la fa b rica c ió n de un m e d ica m e n to para tra ta r las e n fe rm e d a d e s o tra s to rn o s d e sc rito s en la p resen te .

EJEMPLOS

E je m p lo 1: IA P p ro te g e e in d u ce la e xp a n s ió n de B a c te ro id e s a c id ifa c ie n s

[0169 ] En el e je m p lo se e va lu ó la ca p a c id a d de la IAP para in d u c ir la e xp a n s ió n fa vo ra b le de c ie rta s b ac te ria s c o m e n sa le s in te s tin a le s (p o r e je m p lo ,B a c te ro id e s a c id ifa c ien s).

[0170 ] D os co h o rte s de ra ton es de tip o sa lva je re c ib ie ro n e s tre p to m ic in a (5 m g /m l) d u ra n te 3 días. Se a d m in is tró fo s fa ta sa a lca lin a in te s tin a l (IA P ) a tra vé s del a gua de b eb ida de la ja u la d u ra n te 4 días. C om o con tro l, un g ru p o de ra to n e s re c ib ió ve h ícu lo en el a gua de b eb ida de la ja u la d u ra n te 4 días. Se re cog ie ron las heces a n tes de la a d m in is tra c ió n de a n tib ió tico s (e l d ía 0) y el d ía 4. Las h eces se s o m e tie ro n a se cu e n c ia c ió n de l g e n o m a co m p le to y a n á lis is de l m ic ro b io m a .

[0171 ] Los re su lta d o s re p re se n ta d o s en laFigura2 m u e s tra n un g rá fico de ba rras a p ila d a s de la fre cu e n c ia filtra d a de los n ive les de g én ero . En el v a lo r de re fe re n c ia (d ía 0), a m b o s g rup o s p re se n ta b a n una d ive rs id a d s im ila r de b a c te ria s in te s tin a le s . En e ste pun to te m p o ra l (d ía 0), laB a c te ro id e s a c id ifa c ie n se s ta ba p re se n te con una fre cu e n c ia de l 15% y de l 18% para los g ru p o s de con tro l e IAP, re sp e c tiva m e n te . D e sp u é s de 3 d ías de tra ta m ie n to con e s tre p to m ic in a , laB a c te ro id e s a c id ifa c ie n sno só lo no fu e e lim in a d a p or el an tib ió tico , com o se o b se rvó en el g rup o de con tro l, d on de su fre cu e n c ia cayó al 6% , s ino que se co n v irtió en la b a c te ria m á s p re d o m in a n te en el m ic ro b io m a de los ra ton es tra ta d o s con IAP (89% ).

[0172 ] Los d a to s su g ie re n q ue la IAP p uede fa v o re c e r la su p e rv ive n c ia y e xp a n s ió n de b ac te ria s que se sabe que m e jo ran el s ín d ro m e m e ta bó lico , la p é rd ida de p eso y la d ia b e te s de tip o 2.

Referencias

[0173 ] J -Y Y an g , Y -S Lee, Y K im , S -H Lee, S R yu, S F u ku da , K H ase , C -S Y ang , H S L im , M -S K im , H -M K im , S-H A hn , B -E K w on, H -J Ko and M -N K w eon. (2016 ). G u t co m m e n sa l B a c te ro id e s a c id ifa c ie n s p re ve n ts o b e s ity and im p ro ve s insu lin s e n s itiv ity in m ice. M u co sa l Im m u no log y. 10(1): 104-116.

[0174 ] S J O tt, M M u sfe ld t, D F W e n d e ro th , J H am pe, O Brant, U R F o"lsch , K N T im m is , S S ch re ib e r. (2004 ). R ed u c tio n in d ive rs ity o f th e co lo n ic m u co sa a sso c ia te d b a c te ria l m ic ro flo ra in p a tie n ts w ith a c tive in fla m m a to ry bow e l d ise ase . G ut. 53 :685 -693.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. U na fo s fa ta sa a lca lina in te s tin a l (IA P ) y una co m p o s ic ió n que co m p re n d e p or lo m e no s una b ac te ria g a s tro in te s tin a l co m e n sa l p a ra su uso en el tra ta m ie n to o la p re ve n c ió n de un tra s to rn o m e ta b ó lico en un p ac ie n te con n e ce s id a d de ello, en d on de la IAP y la co m p o s ic ió n que co m p re n d e p o r lo m e no s una b ac te ria g a s tro in te s tin a l co m e n sa l se co a d m in is tra n , en d o n d e la co m p o s ic ió n que co m p re n d e p o r lo m e no s una b a c te ria g a s tro in te s tin a l com e n sa l co m p re n d eB a c te ro id e s a c id ifa c ien s ,y en d on de el tra s to rn o m e ta b ó lico es la o be s id ad , la d ia b e te s de tip o 1 o de tip o 2, y /o un s ín d ro m e m e ta bó lico .

2. La fo s fa ta sa a lca lin a in te s tin a l (IA P ) y la co m p o s ic ió n que co m p re n d e p or lo m e no s una b a c te ria g a s tro in te s tin a l co m e n sa l para su uso de a cu e rd o con la re iv in d ica c ió n 1, en d o n d e la co m p o s ic ió n que co m p re n d e p o r lo m e no s una b a c te ria in te s tin a l co m e n sa l es un tra sp la n te de m ic ro b io ta feca l.

3. La fo s fa ta sa a lca lin a in te s tin a l (IA P ) y la co m p o s ic ió n que co m p re n d e p or lo m e no s una b a c te ria g a s tro in te s tin a l co m e n sa l para su uso de a cu e rd o con la re iv in d ica c ió n 1, en d o n d e la co m p o s ic ió n que co m p re n d e p o r lo m e no s una b a c te ria g a s tro in te s tin a l c o m e n sa l se a d m in is tra s im u ltá n e a o se c u e n c ia lm e n te con la IAP.

4. La fo s fa ta sa a lca lin a in te s tin a l (IA P ) y la co m p o s ic ió n que co m p re n d e p or lo m e no s una b a c te ria g a s tro in te s tin a l co m e n sa l p a ra su uso de a cu e rd o con la re iv in d ica c ió n 2 o 3, en d on de el

tra sp la n te de m ic ro b io ta feca l son h eces o un d e riva d o de las m ism as.

5. La fo s fa ta sa a lca lin a in te s tin a l (IA P ) y la co m p o s ic ió n que co m p re n d e p or lo m e no s una b a c te ria g a s tro in te s tin a l co m e n sa l para su uso de a cu e rd o con c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 2-4, en d o n d e el tra sp la n te de m ic ro b io ta fe ca l p ro v ie n e de un d o n a n te hum ano.

6. La fo s fa ta sa a lca lin a in te s tin a l (IA P ) y la co m p o s ic ió n que co m p re n d e p or lo m e no s una b a c te ria g a s tro in te s tin a l co m e n sa l para su uso de a cu e rd o con cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s an te rio res , en d o n d e el tra sp la n te de m ic ro b io ta feca l se a d m in is tra a tra vé s de una o m ás de a d m in is tra c ió n oral, co lo n o sco p ia , s ig m o id o sco p ia , enem a, in tu b a c ió n n asog ás trica , in tu ba c ión n a so d u o d e n a l e in tu ba c ión nasoye yu na l.

7. La fo s fa ta sa a lca lin a in te s tin a l (IA P ) y la co m p o s ic ió n que co m p re n d e p or lo m e no s una b a c te ria g a s tro in te s tin a l co m e n sa l para su uso de a cu e rd o con la re iv in d ica c ió n 1, en d o n d e la co m p o s ic ió n que co m p re n d e p o r lo m e no s una b a c te ria g a s tro in te s tin a l co m e n sa l es una co m p o s ic ió n b a c te ria n a a is lada , o p c io n a lm e n te en d on de las b a c te ria s se a ís lan de una o m ás de h eces h um anas , el tra c to g a s tro in te s tin a l hum a no , y el in te s tin o hum ano , o p c io n a lm e n te en d o n d e las b a c te ria s g a s tro in te s tin a le s c o m e n sa le s a is la d a s se cu ltiva n en cu ltivo s puro s o m ix tos , o p c io n a lm e n te en d o n d e las b ac te ria s g a s tro in te s tin a le s c o m e n sa le s a is la d a s se fo rm u la n com o uno o m ás de com p rim id o s , p íldoras, po lvos , cáp su la s , c o m p o s ic io n e s lio filizad as , y fo rm u la c io n e s a cu osa s.

8. La fo s fa ta sa a lca lin a in te s tin a l (IA P ) y la co m p o s ic ió n que co m p re n d e p or lo m e no s una b a c te ria g a s tro in te s tin a l co m e n sa l para su uso de a cu e rdo con cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s a n te rio res , en d on de la IAP se a d m in is tra p o r v ía oral.

9. La fo s fa ta sa a lca lin a in te s tin a l (IA P ) y la co m p o s ic ió n que co m p re n d e p or lo m e no s una b a c te ria g a s tro in te s tin a l co m e n sa l para su uso de a cu e rd o con la re iv in d ica c ió n 7, en d on de la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e b ac te ria s g a s tro in te s tin a le s c o m e n sa le s a is la d a s se a d m in is tra p o r v ía oral.

10. La fo s fa ta sa a lca lin a in te s tin a l (IA P ) y la co m p o s ic ió n que co m p re n d e p o r lo m enos una b ac te ria g a s tro in te s tin a l co m e n sa l para su uso de a cu e rd o con c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s an te rio res , en d on de la a d m in is tra c ió n de la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e p or lo m enos una b a c te ria g a s tro in te s tin a l co m e n sa l a u m e n ta o m a n tie n e la can tid a d de b a c te ria s c o m e n sa le s y /o la co m p o s ic ió n de l m ic ro b io m a g a s tro in te s tin a l de l pac ien te ; y /o en d on de la a d m in is tra c ió n de la IAP y la co m p o s ic ió n q ue co m p re n d e p o r lo m e no s una b ac te ria g a s tro in te s tin a l co m e n sa l inh ibe el c re c im ie n to o d ism in u ye la ca n tid a d de b ac te ria s p a tó g e n a s en el m ic ro b io m a g a s tro in te s tin a l del pac ien te .

11. La fo s fa ta sa a lca lin a in te s tin a l (IA P ) y la co m p o s ic ió n que co m p re n d e p o r lo m enos una b ac te ria g a s tro in te s tin a l co m e n sa l p a ra su uso de a cu e rd o con cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s an te rio res , en d on de el tra ta m ie n to del tra s to rn o m e ta b ó lico co m p re n d e la m e jo ra de l s ín d ro m e m e ta bó lico , la p reve n c ió n de la d ia b e te s o la p re ve n c ió n de la o be sidad .

12. La fo s fa ta sa a lca lin a in te s tin a l (IA P ) y la co m p o s ic ió n que co m p re n d e p o r lo m enos una b ac te ria g a s tro in te s tin a l co m e n sa l para su uso de a cu e rd o con c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s an te rio res , en d on de la IAP co m p re n d e una s e cu e n c ia a m ino que tie n e p or lo m e no s a p ro x im a d a m e n te un 90% , o a p ro x im a d a m e n te un 95% , o a p ro x im a d a m e n te un 97% , o a p ro x im a d a m e n te un 98% , o a p ro x im a d a m e n te un 99% de ide n tid ad de se cu e n c ia con la S E Q ID NO: 11.

13. La fo s fa ta sa a lca lin a in te s tin a l (IA P ) y la co m p o s ic ió n que co m p re n d e p o r lo m enos una b ac te ria g a s tro in te s tin a l co m e n sa l para su uso de a cu e rd o con la re iv in d ica c ió n 12, en d o n d e la IAP es IAP b ov ina (b IA P ).

14. La fo s fa ta sa a lca lin a in te s tin a l (b lA P ) y la co m p o s ic ió n que co m p re n d e p o r lo m e no s una b ac te ria g a s tro in te s tin a l co m e n sa l para su uso de a cu e rd o con la re iv in d ica c ió n 13, en d o n d e la b IA P co m p re n d e una se cu e n c ia a m in o que tie n e p o r lo m e no s a p ro x im a d a m e n te un 97 % de ide n tid ad de se cu e n c ia con la S E Q ID NO: 11.