ES3025232T3 - Pistacia lentiscus oil fractions and their use in the treatment or prevention of oral cavity infections and ear, nose and throat infections caused by gram-positive or gram-negative bacteria - Google Patents

Pistacia lentiscus oil fractions and their use in the treatment or prevention of oral cavity infections and ear, nose and throat infections caused by gram-positive or gram-negative bacteria Download PDF

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Abstract

El objeto de la presente invención son fracciones de aceite de Pistacia lentiscus enriquecidas con polifenoles, obtenibles mediante un procedimiento que comprende ultracentrifugación seguida de invernación del sobrenadante, solubilización en mezclas agua-alcohol, sonicación y eliminación del disolvente de base alcohólica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Fracciones de aceite de pistacia lentiscus y su uso en el tratamiento o prevención de infecciones de la cavidad bucal y de oídos, nariz y garganta causadas por bacterias grampositivas o gramnegativas
La presente invención se refiere a fracciones de aceite comestible dePistacia lentiscusenriquecidas con polifenoles, obtenibles mediante un procedimiento que comprende ultracentrifugación seguida de winterización del sobrenadante, solubilización en mezclas hidroalcohólicas, sonicación y eliminación del disolvente de base alcohólica.
Las fracciones según la invención tienen acción bactericida contra bacterias patógenas orales Gram negativas, en particular contraMoraxella catarrhalisyHaemophilus influenzae..
Las fracciones según la invención producen efectos sinérgicos significativos cuando se utilizan en combinación con antibióticos, en particular con antibióticos betalactámicos, erradicando eficazmente las infecciones bacterianas causadas tanto por bacterias Gram negativas(Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae)como por bacterias Gram positivas(Streptococcus pyogenesyStreptococcus pneumoniae).
Técnica anterior
La emergencia actual relacionada con la resistencia a los antibióticos cada vez más extendida de muchas especies de bacterias patógenas plantea un grave problema sanitario. En un intento de ampliar la investigación destinada a resolver dicho problema, la comunidad científica se ha centrado en nuevas estrategias de tratamiento, y recientemente ha expresado un renovado interés por los compuestos de origen vegetal (Pogány Simonová M, et al., Res Vet Sci.).Abr 2010; 88(2):203-7; Verkaik MJ et al., J Dent.. 2011 Mar; 39(3):218-24). El potencial antibiótico de la mayoría de dichos derivados, utilizados para aplicaciones "no antibióticas", es poco conocido (Reid G. Curr Infect Dis Rep.. 2000 Dec;2(6):518-522.). La resistencia a los antibióticos se debe(entre otras cosas)a la capacidad de muchas bacterias de formar biopelículas que proporcionan una capa impermeable protectora para los antimicrobianos. Se ha descrito la formación de biopelículas en diversos tejidos del cuerpo humano, por ejemplo en la cavidad bucal y en la piel (Flemmig TF, Beikler T Periodontol 2000. 2011Feb;55(1):9-15; Vieira Colombo AP et al., Microb Pathog. May 2016 ;94:27-34).
Una solución a este problema podría ser, por tanto, el desarrollo de principios activos capaces de dañar el biofilm que protege la colonia bacteriana. Observaciones recientes (Orru G, Front Microbiol. 24 Oct 2017 Oct; 8:2067) demuestran que el aceite comestible del fruto dePistacia lentiscus,una planta utilizada en medicina tradicional (Bozorgi M et al., Scientific World Journal.. 15 dic 2013; 2013:219815), presenta actividad antibacteriana frente a bacterias Gram positivas comoStreptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus mitis, Streptococcus mutansyStreptococcus pyogenes..Otros autores (Mezni F et al., Nat Prod Res.). 2015;29(6):565-70) han notificado su acción antibiótica frente aStaphylococcus aureusy su acción antifúngica frente aCandidaspp. yAspergillus niger..La mayoría de las investigaciones realizadas en el pasado se centraron en las propiedades antimicrobianas de la parte no comestible, es decir, la goma lentisca y el aceite esencial, obtenidos de la resina y las ramas/hojas respectivamente. La goma de lentisco (producida en la isla griega de Chíos) posee una probada actividad antibacteriana contraHelicobacter pylori,mientras que los derivados formulados a partir del aceite esencial han probado ser activos contra patógenos orales comoPorphyromonas gingivalis, Streptococcus mutans, Streptococcus gordonii, Fusobacterium nucleatumyPrevotella intermedia(Paraschos S et al., Curr Med Chem. 2012;19(14):2292-302; Aksoy A et al., Arch Oral Biol.. Jun 2006; 51(6):476-81; Liu W et al., Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. Sep 2019; 44(17):3684-3694).
Por lo tanto, la bibliografía médica demuestra que el aceite comestible es principalmente activo contra especies Gram positivas, y sólo el aceite esencial, que no es comestible, presenta también cierta actividad contra especies Gram negativas comoPrevotellayFusobacterium,que están implicadas en la enfermedad periodontal y la gingivitis.
Microbiota oral sana (Abranches J et al., Microbiol Spectr.). Oct 2018;6(5)) contienen un predominio deStreptococcus salivarius,que puede constituir hasta el 80% de toda la flora bacteriana. Sin embargo, la disbiosis de la cavidad oral favorece el crecimiento de especies patógenas susceptibles de causar faringoamigdalitis y otitis media. Los patógenos más frecuentemente implicados sonStreptococcus pyogenes y Streptococcus pneumoniae(Grampositivos),Moraxella catarrhalisyHaemophilus influenzae(Gram-negativos). El aceite comestible de lentisco sólo ejerce una acción antibacteriana contraStreptococcus pyogenes,y es totalmente ineficaz contra otras especies. Además, la acción del aceite de lentisco comestible no tiene efectos sinérgicos cuando se administra simultáneamente con antibióticos.
En vista de la ausencia de una vacuna contraMoraxellay de la naturaleza agresiva deHaemophilus,cuya única vacuna sólo es eficaz contra uno de los seis serotipos existentes (serotipo B), dichas dos especies Gram negativas son de gran importancia patológica, especialmente en el ámbito pediátrico.
Descripción de la invención
Ahora se ha encontrado que cuando el aceite comestible dePistacia lentiscusse somete a un procedimiento que comprende una etapa de ultracentrifugación seguida de una etapa de winterización del sobrenadante, solubilización en mezclas hidroalcohólicas, preferentemente mezclas hidroalcohólicas, sonicación y eliminación del disolvente hidroalcohólico, se obtiene una fracción enriquecida en compuestos fenólicos con propiedades antibacterianas ventajosas.
Según la invención, la ultracentrifugación se realiza preferentemente a 15.000-20.000 rpm durante 10-20 minutos.
La winterización es una cristalización fraccionada llevada a cabo en grasas comestibles, que está diseñada para separar una pluralidad de fracciones con diferentes puntos de fusión. En el tratamiento del aceite de oliva, por ejemplo, la winterización se lleva a cabo durante la rectificación, después de la desodorización, y consiste en un enfriamiento rápido a una temperatura de unos 5-10°C, mantenida constante durante varias (6-12) horas. Así, los triglicéridos con menor grado de insaturación cristalizan, lo que permite su separación por filtración. La eliminación de dichas sustancias evita que el aceite se enturbie a bajas temperaturas y lo hace menos viscoso. Las ceras sobrantes, si las hay, se separan al mismo tiempo.
Según la invención, el aceite dePistacia lentiscusse winteriza mediante tratamiento a una temperatura comprendida entre -50°C y -90°C, preferentemente a -80°C, durante un tiempo comprendido entre 24 y 48 horas, preferentemente 36 horas. A continuación, el aceite fijo derivado como sobrenadante se mezcla con una mezcla de etanol y agua (75/25; v/v). En concreto, se mezclan 100 g de aceite con 250 ml de solución de agua y etanol durante 10 minutos en un vórtex. A continuación, se aísla la mezcla en un baño de ultrasonidos durante 30 minutos a temperatura ambiente y se centrifuga a 15000 rpm durante 10 minutos. A continuación, la fase agua-etanol se elimina por desecación, se almacena en un lugar frío y oscuro y se mezcla de nuevo en la proporción 4:1 con el aceite obtenido tras la winterización. El contenido total en polifenoles de las fracciones finales así obtenidas oscila entre el 3 y el 6% en peso.
Las fracciones según la invención, en forma de líquido de color pajizo, tienen una acción antimicrobiana, que también se observa a concentraciones de ng/mL, frente aMoraxella catarrhalisyHaemophilus influenzae..
Las fracciones según la invención son particularmente útiles en el tratamiento o prevención de infecciones de la cavidad oral e infecciones de oído, nariz y garganta causadas por bacterias Gram-positivas o Gram-negativas, en particular las causadas porMoraxella catarrhalisoHaemophilus influenzae..
Las fracciones según la invención están particularmente indicadas para el tratamiento adyuvante, concomitantemente con el tratamiento antibiótico, de faringoamigdalitis y otitis media, especialmente si son resistentes a los tratamientos antibióticos convencionales.
Se ha observado que las fracciones según la invención producen efectos sinérgicos con muchos antibióticos convencionales. Dicha sinergia puede observarse en la placa de cultivo, en la que la acción de la fracción de aceite de lentisco induce la muerte del 100% de las colonias de S.pneumoniae, S. pyogenes, M. catarrhalisyH. influenzae,en presencia del 10, 10, 15 y 20% respectivamente del antibiótico necesario para obtener el mismo resultado. Dicho rendimiento se ha demostrado utilizando amoxicilina y ácido clavulánico, amoxicilina sola y cefalosporinas de 1a, 2a, 3a y 4a generación.
Como se observa en las placas BHI-Congo rojo, la acción está mediada por la destrucción total de las biopelículas que las cepasMoraxella catarrhalisyHaemophilus influenzaeaún pueden producir.
Las fracciones comestibles de aceite de lentisco así obtenidas, en lo sucesivo denominadas "OLUW", pueden solubilizarse como aceite macerado en triglicéridos y administrarse en forma de gotas, o formularse tras adsorción como comprimidos masticables o sobres orosolubles.
La invención se ilustra en detalle en los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1 - Disco de goma
Ejemplo 2 - Formulación bucodispersable
Ejemplo 3 - Gotas pediátricas

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Fracción de aceite comestible dePistacia lentiscusenriquecida en polifenoles obtenible por ultracentrifugación seguida de winterización del sobrenadante, solubilización en mezclas hidroalcohólicas, preferentemente hidroetanólicas, sonicación y eliminación del disolvente hidroalcohólico.
2. Fracción según la reivindicación 1, en la que la ultracentrifugación se lleva a cabo a 15.000-20.000 rpm durante 10 20 minutos.
3. Fracción según la reivindicación 1 o 2, en la que la winterización se lleva a cabo mediante tratamiento a una temperatura comprendida entre -50°C y -90°C, preferentemente a -80°C, durante un tiempo comprendido entre 24 y 48 horas, preferentemente 36 horas.
4. Fracción según una de las reivindicaciones 1 a 3 con un contenido en polifenoles comprendido entre el 3 y el 6% en peso.
5. Fracción de las reivindicaciones 1-4 para su uso en el tratamiento o prevención de infecciones de la cavidad oral y del oído, nariz y garganta causadas por bacterias Gram-positivas o Gram-negativas.
6. Fracción para su uso según la reivindicación 5, en la que las infecciones están causadas porMoraxella catarrhalisoHaemophilus influenzae.
7. Fracción para su uso según la reivindicación 5 o 6 para la prevención de la faringoamigdalitis bacteriana y la otitis media aguda y para el tratamiento coadyuvante, en combinación con tratamiento antibiótico, de la faringoamigdalitis y la otitis media, especialmente si son resistentes a los tratamientos antibióticos convencionales.
8. Procedimiento de preparación de las fracciones de las reivindicaciones 1-4 que incluye ultracentrifugación del aceite dePistacia lentiscusseguido de winterización del sobrenadante, solubilización en mezclas hidroalcohólicas, preferentemente mezclas hidroetanol, sonicación y eliminación del disolvente hidroalcohólico.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que la ultracentrifugación se lleva a cabo a 15.000-20.000 rpm durante 10-20 minutos y la winterización se lleva a cabo mediante tratamiento a una temperatura comprendida entre -50°C y -90°C, preferentemente a - 80°C, durante un tiempo comprendido entre 24 y 48 horas, preferentemente 36 horas.
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