ES3025484T3 - A magl inhibitor - Google Patents

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ES3025484T3
ES3025484T3 ES21811018T ES21811018T ES3025484T3 ES 3025484 T3 ES3025484 T3 ES 3025484T3 ES 21811018 T ES21811018 T ES 21811018T ES 21811018 T ES21811018 T ES 21811018T ES 3025484 T3 ES3025484 T3 ES 3025484T3
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azaspiro
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carboxylate
carbamoyl
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john Wiener
Cheryl Grice
Daniel Buzard
Justin Cisar
Olivia Weber
Amy Allan
Nicholas Raffaele
Jeanne Moody
Michael Shaghafi
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H Lundbeck AS
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H Lundbeck AS
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Abstract

Se proporcionan aquí compuestos de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il 6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato sustituidos y composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos y composiciones aquí descritos son útiles como inhibidores de MAGL. Además, los compuestos y composiciones aquí descritos son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos que se benefician de la inhibición de MAGL. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCION
Un inhibidor de MAGL
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la monoacilglicerol-lipasa (MAGL). Aspectos separados de la invención se refieren a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y usos de los compuestos para tratar enfermedades y trastornos ligados a la regulación de las actividades de señalización del sistema endocannabinoide.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓNMAGL es un miembro de la superfamilia de serina-hidrolasas. MAGL se expresa en todo el cerebro, en neuronas, microglía, astrocitos y oligodendrocitos. MAGL es la principal enzima que controla la degradación de 2-araquidonoilglicerol (2-AG) en ácido araquidónico (AA) (Blankmanet al. Chem Biol.2007; Nomuraet al. Science.2011).
2-AG es el ligando endocannabinoide más abundante en el cerebro, donde actúa como un mensajero retrógrado para reducir la neurotransmisión excesiva mediante la activación de los receptores presinápticos CBi (Kanoet al. Physiol Rev.2009; Katona y Freund.Physiol Rev.2009), que regulan la respuesta inmunitaria mediante la activación de los receptores CB<2>de la microglía (Turcotteet al. Cell Mol Life Sci.2016), y promueve la neuroprotección mediante, por ejemplo, sus efectos en la producción y supervivencia de oligodendrocitos (Ilyasovet al. Front Neurosci.2018).
AA es uno de los ácidos grasos más abundantes en el cerebro y el principal precursor de los eicosanoides tales como prostanoides y leucotrienos, que son mediadores inflamatorios conocidos.
MAGL está en la intersección entre los sistemas de señalización endocannabinoide y eicosanoide. Inhibir la acción o activación de MAGL es una estrategia terapéutica prometedora para la prevención o tratamiento de los trastornos del cerebro cuyas señales distintivas patológicas incluyen un exceso de neurotransmisión, neuroinflamación o neurodegeneración tales como enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Huntington (EH), esclerosis múltiple (EM), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular, epilepsia, dolor, migraña, adicción, ansiedad, depresión y otros trastornos relacionados con el estrés (Grabneret al. Pharmacol Ther.2017; Mulvihillet al. Life Sci.2013; Gil-Ordóñezet al. Biochem Pharmacol.2018).
El documento WO2019/046318 divulga compuestos espirocíclicos, que son inhibidores de MAGL.
El documento WO2019/046330 divulga compuestos espirocíclicos, que son inhibidores de MAGL.
A pesar de los avances en la investigación sobre MAGL, se sigue careciendo de compuestos que sean inhibidores potentes, eficaces y selectivos de MAGL y que también sean eficaces en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con enfermedades o trastornos que se beneficiarán de la inhibición de la activación de MAGL.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que inhiban MAGL. Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I):
donde
R1 representa -C(O)NHR2, -C(O)N(CHa)R2, -C(O)NR3R4, -C(O)NHCH2R2, o -C(O)NHC(O)R2;
R2 representa un fenilo, un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, un heterociclo de 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, un cicloalquilo C<3>-C<7>, o un heterociclo bicíclico de 7 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O;
R3 y R4 junto con el N al que están unidos forman un heterociclo bicíclico de 9 o 10 miembros que
tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, o un heterociclo de 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O; y
donde cada fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 6 miembros, cicloalquilo C<3>-C<7>, heterociclo bicíclico de 7 miembros o heterociclo bicíclico de 9 o 10 miembros no están sustituidos o
están sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados indepedientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alcoxi C<1>-C<3>, ciano, -NHC(O)CH3, -C(O)NH<2>, -C(O heteroarilo de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre
N u O, -NHSO<2>CH<3>, -P(O)(CH3)2 y -OCH<2>COOH;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Otros objetos y ventajas de los compuestos descritos en la presente serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Sin embargo, se debe entender que la descripción detallada y los ejemplos específicos,
aunque indican realizaciones específicas, se proporcionan a efectos ilustrativos solamente, ya que diversos
cambios y modificaciones dentro del alcance de la presente divulgación serán evidentes para los expertos en la
técnica a partir de la descripción detallada. Los encabezados de las secciones se utilizan en la presente a
efectos organizativos solamente y no se pretende que limiten la materia descrita.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LAS FIGURAS FIG 1Efectos antinociceptivos del Ejemplo 6 en el modelo de formalina en rata; eje y: recuento - frecuencia con
que se lame la extremidad trasera; eje x: periodo de tiempo (min). Se indica el nivel de significación para las comparaciones a posteriori (con respecto al grupo de vehículo): *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001.
FIG 2Efectos antinociceptivos del Ejemplo 8 en el modelo de formalina en rata; eje y: recuento - frecuencia con
que se lame la extremidad trasera; eje x: periodo de tiempo (min). Se indica el nivel de significación para las comparaciones a posteriori (con respecto al grupo de vehículo): *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001.
FIG 3Efecto del Ejemplo 6 en el modelo MEST; eje y: Corriente del umbral de convulsiones (CC<50>) estimada
(mA); se indica el nivel de significancia para las comparaciones a posteriori (respecto al grupo de vehículo):
***p<0.001.
FIG 4Efecto del Ejemplo 8 en el modelo MEST; eje y: Corriente del umbral de convulsiones (CC<50>) estimada
(mA); se indica el nivel de significancia para las comparaciones a posteriori (respecto al grupo de vehículo):
***p<0.001.
FIG 5Efecto del Ejemplo 6 en el modelo de convulsiones del ácido kaínico; eje y; recuento - número de animales
de grupos de 12 que muestran clono de las extremidades delanteras. Se indica el nivel de significación para las comparaciones a posteriori (con respecto al grupo de vehículo): **<0.01, ***<0.001.
FIG 6Efecto del Ejemplo 8 en el modelo de convulsiones del ácido kaínico; eje y; recuento - número de animales
de grupos de 12 que muestran clono de las extremidades delanteras. Se indica el nivel de significación para las comparaciones a posteriori (con respecto al grupo de vehículo): ***<0.001.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
A menos que se definan de otro modo, todas las expresiones y términos técnicos y científicos empleados en la
presente tienen el mismo significado que interpretaría habitualmente un experto en la técnica a la cual pertenece
la materia reivindicada. Se debe entender que la descripción general anterior y la siguiente descripción detallada
son únicamente ilustrativas y a modo de ejemplo y no restringen nada de la materia reivindicada. En esta
solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se afirme específicamente lo contrario. Cabe señalar
que, tal como se utilizan en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un”,
“uno/a” y “el/la” incluyen referentes en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. En esta
solicitud, el uso de “o” significa “y/o” a menos que se afirme lo contrario. Además, el uso de la expresión “que
incluye”, así como también otras formas tales como “incluyen”, “incluye” e “incluido”, no es limitante.
Los encabezados de las secciones se utilizan en la presente a efectos organizativos solamente y no se pretende que limiten la materia descrita. Todos los documentos, o porciones de documentos, citados en la solicitud incluidos, sin carácter limitante, patentes, solicitudes de patentes, artículos, libros, manuales y tratados, se incorporan por la presente expresamente por referencia en su totalidad y para cualquier fin.
El término “aceptable” o la expresión “farmacéuticamente aceptable”, con respecto a una formulación, composición o ingrediente, tal como se utiliza en la presente, significa que no tiene un efecto nocivo persistente en la salud general del sujeto que se está tratando ni anula las propiedades o actividad biológicas del compuesto, y es relativamente atóxico.
Tal como se utiliza en la presente, la “mejora” de los síntomas de una enfermedad, trastorno o afección particulares mediante la administración de un compuesto o composición farmacéutica particular se refiere a cualquier disminución de la gravedad, retraso del inicio, ralentización de la evolución o acortamiento de la duración, ya sea permanente o temporal, duradero o transitorio que se puede atribuir o se asocia con la administración del compuesto o composición.
El término “efecto antinociceptivo”, tal como se utiliza en la presente, se refiere a la capacidad de un compuesto para incrementar la tolerancia, tratar, retrasar y/o reducir el dolor en un sujeto.
El término “coadministración” o similares, tal como se utilizan en la presente, se pretende que abarque la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un único paciente, y se pretende que incluyan regímenes de tratamiento en los que se administran los agentes mediante la misma o diferentes vías de administración o en el mismo o diferentes momentos.
Las expresiones “cantidad eficaz” o “cantidad terapéuticamente eficaz”, tal como se utilizan en la presente, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que se está administrando que mitigará en cierto grado uno o más síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. El resultado puede ser la reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una “cantidad eficaz” para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que incluye un compuesto como se divulga en la presente requerida para proporcionar una disminución significativa desde un punto de vista clínico de los síntomas de la enfermedad sin demasiados efectos secundarios adversos. Una “cantidad eficaz” apropiada en cualquier caso individual se puede determinar utilizando técnicas tales como un estudio de aumento escalonado de la dosis. La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” incluye, por ejemplo, una cantidad profilácticamente eficaz. Una “cantidad eficaz” de un compuesto divulgado en la presente es una cantidad eficaz para lograr un efecto farmacológico o mejora terapéutica deseados sin demasiados efectos secundarios adversos. Se entiende que “una cantidad eficaz” o “una cantidad terapéuticamente eficaz” puede variar de un sujeto a otro, debido a la variación en el metabolismo del Compuesto (I), edad, peso, estado general del sujeto, la afección que se está tratando, la gravedad de la afección que se está tratando y el criterio del médico prescriptor. A modo de ejemplo únicamente, las cantidades terapéuticamente eficaces se pueden determinar mediante experimentación habitual, que incluye, sin carácter limitante, un ensayo clínico de aumento escalonado de la dosis.
Los términos “inhibe”, “que inhibe” o “inhibidor” de una enzima, tal como se utilizan en la presente, se refieren a la inhibición de la actividad enzimática.
El término “aislado”, tal como se utiliza en la presente, se refiere a separar y retirar un componente de interés de componentes que no resultan de interés. Las sustancias aisladas pueden estar en estado seco o semiseco o en solución, incluida, sin carácter limitante, una solución acuosa. El componente aislado puede estar en un estado homogéneo o el componente aislado puede ser parte de una composición farmacéutica que comprende portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales.
El término “modular”, tal como se utiliza en la presente, se refiere a interactuar con una diana directa o indirectamente de manera que se altere la actividad de la diana que incluye, únicamente a modo de ejemplo, potenciar la actividad de la diana, inhibir la actividad de la diana, limitar la actividad de la diana o prolongar la actividad de la diana.
Tal como se utiliza en la presente, el término “modulador” se refiere a un compuesto que altera la actividad de una molécula. Por ejemplo, un modulador puede provocar un aumento o reducción de la magnitud de cierta actividad de una molécula en comparación con la magnitud de la actividad en ausencia del modulador. En ciertas realizaciones, un modulador es un inhibidor, que reduce la magnitud de una o más actividades de una molécula. En ciertas realizaciones, un inhibidor previene completamente una o más actividades de una molécula. En ciertas realizaciones, un modulador es un activador, que aumenta la magnitud de al menos una actividad de una molécula. En ciertas realizaciones, la presencia de un modulador da como resultado una actividad que no se produce en ausencia del modulador.
La expresión “cantidad profilácticamente eficaz”, tal como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad de una composición aplicada a un paciente que aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas de una enfermedad, afección o trastorno que se está tratando. En tales aplicaciones profilácticas, tales cantidades pueden depender del peso, estado de salud del paciente y similares. Se considera sobradamente dentro de las competencias de la técnica que un experto determine tales cantidades profilácticamente eficaces mediante experimentación habitual, que incluye, sin carácter limitante, un ensayo clínico de aumento escalonado de la dosis.
El término “sujeto”, tal como se utiliza en la presente, se refiere a un animal que es el objeto del tratamiento, observación o experimento. Únicamente a modo de ejemplo, un sujeto puede ser, sin carácter limitante, un mamífero incluido, sin carácter limitante, un ser humano.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión “actividad diana” se refiere a una actividad biológica que puede ser modulada por un modulador selectivo. Ciertas actividades diana ejemplares incluyen, sin carácter limitante, afinidad de unión, transducción de señales, actividad enzimática, crecimiento tumoral, inflamación o procesos relacionados con la inflamación, y mejora de uno o más síntomas asociados con una enfermedad o afección. Los términos “tratar”, “que trata” o “tratamiento”, tal como se utilizan en la presente, incluyen aliviar, atenuar o mejorar síntomas de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, mitigar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, mitigar una afección provocada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección. Los términos “tratar”, “que trata” o “tratamiento” incluyen, sin carácter limitante, tratamientos profilácticos y/o terapéuticos.
Tal como se utiliza en la presente, la CI<50>se refiere a una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto de prueba particular que consigue un 50 % de inhibición de una respuesta máxima, tal como inhibición de MAGL, en un ensayo que mide tal respuesta.
Tal como se utiliza en la presente, CE<50>se refiere a una dosificación, concentración o cantidad de un compuesto de prueba concreto que suscita una respuesta dependiente de la dosis que es un 50 % de la expresión máxima de una respuesta particular que es inducida, provocada o potenciada por el compuesto de prueba concreto. Tal como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado lineal (es decir, no ramificado) o ramificado que tiene de uno hasta ocho átomos de carbono. La expresión "alquilo C<1>-C<3>" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, sin carácter limitante, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo.
El término "alquileno", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, sin carácter limitante, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)- y -CH2CH2CH2CH2CH2-.
El término "alcoxi" se refiere a un resto de fórmula -OR', donde R' indica alquilo como se ha definido anteriormente. En particular, “alcoxi C<1-3>” se refiere a un resto de este tipo donde la parte alquilo contiene 1, 2, o 3 átomos de carbono. Los ejemplos de “alcoxi C<1-3>” incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi.
El término "cicloalquilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema anular saturado que contiene solo átomos de carbono como miembros anulares y ningún doble enlace. Un cicloalquilo puede ser un cicloalquilo monocíclico (por ejemplo, ciclopropilo) y tiene preferentemente entre 3 y 7 átomos de carbono en el anillo.
Se pretende que el término “halógeno” indique un sustituyente seleccionado del 7.° grupo principal de la tabla periódica, tal como fluoro, cloro o bromo.
Se pretende que el término “haloalquilo” o “haloalcoxi” se refiera a un grupo alquilo o alcoxi como se ha definido anteriormente donde 1, 2 o 3 hidrógenos son reemplazados por un halógeno.
De manera similar, se pretende que el término “fluoroalquilo” se refiera a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente en la presente, donde 1, 2 o 3 hidrógenos son reemplazados por fluoro. Un ejemplo de un grupo de este tipo es trifluorometilo.
El término "hidroxilo" o "hidroxi", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo", tal como se utiliza en la presente, significa que al menos un grupo -OH se incorpora al resto molecular principal a través de un grupo alquileno, tal como se define en la presente.
El término "hidroxihaloalquilo", tal como se utiliza en la presente, significa que al menos un grupo -OH se incorpora al resto molecular principal a través de un grupo haloalquilo, tal como se define en la presente.
El término "hidroxifluoroalquilo", tal como se utiliza en la presente, significa que al menos un grupo -OH se incorpora al resto molecular principal a través de un grupo fluoroalquilo, tal como se define en la presente.
El término “oxo”, tal como se utiliza en la presente, se refiere a un átomo de oxígeno conectado a otro átomo por un doble enlace. Cuando el átomo al cual se conecta el oxígeno es carbono, el grupo carbonilo formado se indica como -(CO)-.
La expresión “heteroarilo de 5 miembros” se refiere a un anillo aromático de 5 miembros donde 1, 2 o 3 átomos anulares se seleccionan entre O, N o S. Los ejemplos de heteroarilos de 5 miembros de la presente invención incluyen tiofenilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo.
La expresión “heteroarilo de 6 miembros” se refiere a un anillo aromático de 6 miembros donde 1, 2 o 3 átomos anulares se seleccionan independientemente entre O, N o S. Los ejemplos de heteroarilos de 6 miembros de la presente invención incluyen, sin carácter limitante, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, piranilo, diazinilo y triazinilo. Las expresiones "heterociclo monocíclico", “anillo monoheterocícliclo” y "monoheterociclo", tal como se utilizan en la presente, solos o combinados, se refieren a anillos no aromáticos saturados o insaturados que contienen de 5 a 6 átomos anulares donde uno o más de los átomos anulares son heteroátomos. En algunas realizaciones de la invención, se pretende que “anillo heterocíclico” se refiera a una estructura anular cíclica de 6 miembros con 1 o 2 heteroátomo(s) seleccionado(s) independientemente entre N u O. Los ejemplos de un heterociclo de 6 miembros incluyen, sin carácter limitante, tetrahidropiranilo, piperidinilo y morfolinilo.
La expresión “heterociclo bicíclico”, tal como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo monoheterocíclico incorporado al resto principal y que forma un sistema anular condensado, espiro o con puente con un grupo cicloalquilo, heterociclo monocíclico, anillo de benceno o un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros. La expresión “heterociclo bicíclico de 7 miembros” se refiere a un heterociclo bicíclico tal como se definió anteriormente que tiene 7 átomos anulares y contiene al menos 1 heteroátomo seleccionado entre N, O o S. Los ejemplos de un heterociclo bicíclico de 7 miembros incluyen, sin carácter limitante, 2-oxaespiro[3.3]heptan-6-ilo. La expresión “heterociclo bicíclico de 9 o 10 miembros” se refiere a un heterociclo bicíclico como se ha definido anteriormente que tiene 9 o 10 átomos anulares y contiene al menos 1 heteroátomo seleccionado entre N, O o S. Los ejemplos de un heterociclo bicíclico de 9 o 10 miembros incluyen, sin carácter limitante, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo, 5,6,7,8-tetrahidropi rido[3,4-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidinilo, 2-ciclopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidinilo, 3-ciclopropil-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo o 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidinilo.
Realizaciones de la invención
En una primera realización la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I):
(I);
donde:
R1 representa -C(O)NHR2, -C(O)N(CH3)R2, -C(O)NR3R4, -C(O)NHCH2R2, o -C(O)NHC(O)R2;
R2 representa un fenilo, un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, un heterociclo de 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, un cicloalquilo C<3>-C<7>, o un heterociclo bicíclico de 7 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O;
R3 y R4 junto con el N al que están unidos forman un heterociclo bicíclico de 9 o 10 miembros que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, o un heterociclo de 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O; y donde cada fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 6 miembros, cicloalquilo C<3>-C<7>, heterociclo bicíclico de 7 miembros o heterociclo bicíclico de 9 o 10 miembros no están sustituidos o están sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados indepedientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alcoxi C<1>-C<3>, ciano, -NHC(O)CH3, -C(O)NH<2>, -C(o )n HCH3, un heteroarilo de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, -NHSO<2>CH<3>, -P(O)(CH3)2 y -OCH<2>COOH;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una realización adicional, el compuesto de la invención es un compuesto de Fórmula (Ia):
(Ia);
donde:
R1 representa -C(O)NHR2, -C(O)N(CH3)R2, -C(O)NR3R4, -C(O)NHCH2R2, o -C(O)NHC(O)R2;
R2 representa un fenilo, un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, un heterociclo de 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, un cicloalquilo C<3>-C<7>, o un heterociclo bicíclico de 7 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O;
R3 y R4 junto con el N al que están unidos forman un heterociclo bicíclico de 9 o 10 miembros que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, o un heterociclo de 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O; y donde cada fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 6 miembros, cicloalquilo C<3>-C<7>, heterociclo bicíclico de 7 miembros o heterociclo bicíclico de 9 o 10 miembros no están sustituidos o están sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados indepedientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alcoxi C<1>-C<3>, ciano, -NHC(O)CH3, -C(O)NH<2>, -C(o )n HCH3, un heteroarilo de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, -NHSO<2>CH<3>, -P(O)(CH3)2 y -OCH<2>COOH;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una realización adicional, el compuesto de la invención es un compuesto de Fórmula (Ib):
(Ib);
donde:
R1 representa -C(O)NHR2, -C(O)N(CH3)R2, -C(O)NR3R4, -C(O)NHCH2R2, o -C(O)NHC(O)R2;
R2 representa un fenilo, un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, un heterociclo de 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, un cicloalquilo C<3>-C<7>, o un heterociclo bicíclico de 7 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O;
R3 y R4 junto con el N al que están unidos forman un heterociclo bicíclico de 9 o 10 miembros que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, o un heterociclo de 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O; y
donde cada fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 6 miembros, cicloalquilo C<3>-C<7>, heterociclo bicíclico de 7 miembros o heterociclo bicíclico de 9 o 10 miembros no están sustituidos o están sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados indepedientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alcoxi C<1>-C<3>, ciano, -NHC(O)CH3, -C(O)NH<2>, -C(<o>)<n>HCH3, un heteroarilo de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, -NHSO<2>CH<3>, -P(O)(CH3)2 y -OCH<2>COOH;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una realización relacionada con los compuestos de Fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, R1 representa -C(O)NHR2.
En una realización relacionada con los compuestos de Fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, R1 representa -C(O)NHR2; R2 representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S o un heterociclo de 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O; donde cada heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclo de 6 miembros están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alcoxi C<1>-C<3>, ciano, -NHC(O)CH3, -C(O)NH<2>, -C(O)NHCH3, un heteroarilo de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, -NHSO<2>CH<3>, -P(O)(CH3)2, y -OCH<2>COOH.
En una realización relacionada con los compuestos de Fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, R2 representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazolilo, tiazolilo e isoxazolilo, donde dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, ciclopropilo, alcoxi C<1>-C<3>, ciano, -NHC(O)CH3, -C(O)NH<2>, -C(O)NHCH3, un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, -NHSO<2>CH<3>, -P(O)(CH3)2, y -OCH<2>COOH.
En una realización relacionada con los compuestos de Fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, R2 representa un heterociclo de 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperazinilo y piperidinilo, donde dicho R2 no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>, cicloalquilo C<3>-C<6>y ciano.
En una realización relacionada con los compuestos de Fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, R2 representa un heterociclo de 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piran-4-il, piperazinil y piperidinil, donde dicho R2 no está sustituido.
En una realización relacionada con los compuestos de Fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, R2 se selecciona del grupo que consiste en:
donde * indica el punto de unión.
En una realización relacionada con los compuestos de Fórmula (I), (la) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, R2 se selecciona del grupo que consiste en:
En una realización que se refiere a los compuestos de Fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, R3 y R4 junto con el N al que están unidos forman un heterociclo bicíclico de 9 o 10 miembros seleccionado del grupo que consiste en 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo, 5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidinilo y 6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-¿][1,3]oxazinilo, donde dicho heterociclo bicíclico de 9 o 10 miembros no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre cicloalquilo C<3>-C<6>o haloalquilo C<1>-C<3>.
En una realización relacionada con los compuestos de Fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, R3 y R4 junto con el N al que están unidos forman un heterociclo bicíclico de 9 o 10 miembros seleccionado del grupo que consiste en:
donde * indica el punto de unión.
En una realización adicional, el compuesto de la invención es un compuesto de Fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
(Ic);
donde:
R5 representa un fenilo, un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, un heterociclo de 6 miembros, un cicloalquilo C<3>-C<7>, o un heterociclo bicíclico de 7 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O;
R6 representa un hidrógeno o metilo;
W es -CH<2>- o -C(O)-;
n es 0 o 1; y
donde cada fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 6 miembros, cicloalquilo C<3>-C<7>, heterociclo bicíclico de 7 miembros no están sustituidos o están sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados indepedientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alcoxi C<1>-C<3>, ciano, -NHC(O)CH3, -C(O)NH<2>, -C(O)NHCH3, un heteroarilo de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, -NHSO<2>CH<3>, -P(O)(CH3)2 y -OCH<2>COOH;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una realización adicional, el compuesto de la invención es un compuesto de Fórmula (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
donde:
R5 representa un fenilo, un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, un heterociclo de 6 miembros, un cicloalquilo C<3>-C<7>, o un heterociclo bicíclico de 7 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O;
R6 representa un hidrógeno o metilo;
W es -CH<2>- o -C(O)-;
n es 0 o 1; y
donde cada fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 6 miembros, cicloalquilo C<3>-C<7>, heterociclo bicíclico de 7 miembros no están sustituidos o están sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados indepedientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alcoxi C<1>-C<3>, ciano, -NHC(O)CH3, -C(O)NH<2>, -C(O)NHCH3, un heteroarilo de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, -NHSO<2>CH<3>, -P(O)(CH3)2 y -OCH<2>COOH;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una realización relacionada con los compuestos de Fórmula (Ic) o (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, donde n es 0.
En una realización relacionada con los compuestos de Fórmula (Ic) o (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, donde R5 representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazolilo, tiazolilo e isoxazolilo, donde dicho R5 no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, ciclopropilo, alcoxi C<1>-C<3>, ciano, -NHC(O)CH3, -C(O)NH<2>, -C(O)NHCH3, un heteroarilo de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, -NHSO<2>CH<3>, -P(O)(CH3)2, y -OCH<2>COOH.
En una realización relacionada con los compuestos de Fórmula (Ic) o (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, donde R5 representa un heteroarilo de 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidilo, donde dicho heteroarilo de 6 miembros no está sustituido.
En una realización relacionada con los compuestos de Fórmula (Ic) o (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, donde R5 representa un heterociclo de 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperazinilo y piperidinilo, donde dicho R5 no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>, cicloalquilo C<3>-C<6>y ciano.
En una realización relacionada con los compuestos de Fórmula (Ic) o (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, donde R5 no está sustituido.
En una realización relacionada con los compuestos de Fórmula (Ic) o (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, donde R5 se selecciona del grupo que consiste en:
donde * indica el punto de unión.
En una realización relacionada con los compuestos de Fórmula (Ic) o (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, donde R5 se selecciona del grupo que consiste en:
donde * indica el punto de unión.
En una realización relacionada con los compuestos de Fórmula (Ic) o (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, donde R5 representa un 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-¿]pirimidinil 2-oxaspiro[3.3]heptan-6-ilo.
En una realización relacionada con los compuestos de Fórmula (Ic) o (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, donde n es 0.
En una realización adicional, el compuesto de la invención es un compuesto de Fórmula (Ie), o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
donde R7 representa un fenilo, un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos átomos de N, o un heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene un átomo heteroátomo seleccionado entre N u O; y
donde cada fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, o heterociclo de 5 o 6 miembros no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, ciclopropilo, alcoxi C<1>-C<3>y ciano.
En una realización adicional, el compuesto de la invención es un compuesto de Fórmula (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
donde R7 representa un fenilo, un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos átomos de N, o un heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre N u O; y donde cada fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, o heterociclo de 5 o 6 miembros no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, ciclopropilo, alcoxi C<1>-C<3>y ciano.
En una realización relacionada con los compuestos de Fórmula (Ie) e (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, donde R7 representa piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazolilo, tiazolilo e isoxazolilo, donde dicho R7 no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, ciclopropilo, alcoxi C<1>-C<3>y ciano.
En una realización relacionada con los compuestos de Fórmula (Ie) e (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, donde R7 representa un tetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperazinilo y piperidinilo, donde dicho R7 no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>, cicloalquilo C<3>-C<6>y ciano.
En una realización relacionada con los compuestos de Fórmula (Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, donde R7 representa tetrahidro-2H-piran-4-il, piperazinil o piperidinil, donde R7 no está sustituido. En una realización adicional, el compuesto de la invención se selecciona del grupo que consiste en:
(±)-1-(piridin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(metil(pirazm-2-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(isoxazol-4-NcarbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((2-(trifluorometN)pirimidm-4-N)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((6-(dimetNfosforil)piridm-3-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(piridm-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((6-(1H-pirazoM-N)piridm-3-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((6-(metNcarbamoil)piridm-3-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(4-ddopropilpiperazmo-1-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((6-metoxipiridm-3-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((5-fluoropiridm-3-N)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(metil(piridm-3-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(metil(piridm-2-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(piridm-2-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pi razino-7-carbonil)-6-azaespi ro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(pirazm-2-ilcarbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidmo-7-carbonN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidmo-6-carbonN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(2-ddopropil-5,6,7,8-tetrahidropindo[4,3-d]pirimidmo-6-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((5-doropiridm-3-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]odano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((2-metilpiridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(((6-(trifluorometN)pmdm-2-N)metN)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((6-(trifluorometN)pmdm-2-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-3-ilo;
(±)-1-((6-metNpiridm-3-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((2-(trifluorometN)pmdm-2-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-3-ilo;
(±)-1-((piridm-3-NmetN)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((ddohexanocarbonN)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(benzoNcarbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(pmmidm-5-NcarbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((2-(trifluorometN)pmmidm-5-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((2-metNpirimidm-5-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((6-metNpiridazm-3-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(piridazm-4-NcarbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((5-metNpirazm-2-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((1-metNpiperidm-4-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(((tetrahidro-2H-piran-4-N)metN)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(morfolino-4-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(4-cianopiperidino-1-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(tiazol-5-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(fenNcarbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-(p-tolNcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((3-fluorofenN)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(bencilcarbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((pirimidin-5-NmetN)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((piridazin-3-NmetN)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((2-oxaespiro[3.3]heptan-6-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((6-ddopropNpiridin-3-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((6-isopropoxipiridin-3-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(((4-metNtetrahidro-2H-piran-4-N)metN)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((6-acetamidopiridin-3-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((6-carbamoNpiridin-3-N)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(isoxazol-3-NcarbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-((6-(metNsulfonamido)piridin-3-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
ácido (±)-2-((5-(6-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamido)piridin-2-il)oxi)acético;
(±)-1-(3-cidopropN-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazino-7-carbonN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazino-7-carbonN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidino-7-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(metN(piridazin-3-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; y
(±)-1-((6-cianopiridin-3-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En una realización adicional, el compuesto de la invención se selecciona del grupo que consiste en:
(±)-1-(3-cidopropN-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazino-7-carbonN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazino-7-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidino-7-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(±)-1-(metil(piridazin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; y
(±)-1-((6-cianopiridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En una realización adicional, el compuesto de la invención se selecciona del grupo que consiste en:
(R) -1-(piridin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
(S) -1-(piridin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(R) -1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
(S) -1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(R) -1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S) -1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(R) -1-(metil(pirazin-2-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S) -1-(metil(pirazin-2-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(R) -1-(isoxazol-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
(S) -1-(isoxazol-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
(R) -1-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S) -1-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(R) -1-((6-(dimetilfosforil)piridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S) -1-((6-(dimetilfosforil)piridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(R) -1-(piridin-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S) -1-(piridin-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(R) -1-((tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S) -1-((tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(R) -1-((6-(1H-p¡razol-1-¡l)pmdm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S) -1-((6-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡ridm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-((6-(met¡lcarbamo¡l)pmdm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-((6-(met¡lcarbamo¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R)-1-((6-metox¡pmdm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R)-1-((5-fluorop¡ r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-((5-fluorop¡ r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R)-1-(met¡l(p¡ r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-(met¡l(p¡ r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R)-1-(met¡l(p¡ r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-(met¡l(p¡ r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-(p¡ridm-2-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-(p¡r¡d¡n-2-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-(2-(trifluoromet¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡razmo-7-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-(2-(trifluoromet¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡razmo-7-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-(p¡razm-2-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-(p¡raz¡n-2-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-(2-(trifluoromet¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ r¡do[3,4-d]p¡ r¡m¡d¡no-7-carbon¡l)-6-azaesp¡ ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1 -(2-(tr¡fl uorom et¡ l)-5,6,7,8-tetra h¡drop¡ r¡do[3,4-d]p¡ r¡m¡d¡no-7-carbon¡l)-6-azaesp¡ ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-(5,6,7,8-tetrah¡dropmdo[4,3-d]pmm¡dmo-6-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-(5,6,7,8-tetrah¡dmpmdo[4,3-d]pmm¡dmo-6-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R)-1-(2-c¡cloprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡dropmdo[4,3-d]pmm¡dmo-6-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-(2-c¡cloprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡dropmdo[4,3-d]pmm¡dmo-6-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-((5-clorop¡ridm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-((5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-((2-met¡lpmdm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-((2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-((6-(trifluoromet¡l)pmdm-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-((6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-(((6-(tr¡fluoromet¡l)p¡ r¡d¡n-2-¡l)met¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-(((6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-((6-(trifluoromet¡l)pmdm-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-3-¡lo;
(S) -1-((6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-3-¡lo;
(R) -1-((6-met¡lpmdm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-((6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-((2-(trifluoromet¡l)pmdm-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-3-¡lo;
(S) -1-((2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-3-¡lo;
(R) -1-((pmdm-3-¡lmet¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-((p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-((c¡clohexanocarbon¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-((c¡clohexanocarbon¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-(benzo¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-(benzo¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-(p¡rim¡dm-5-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1 1,3,3,3 hexafluoropropan-2-ilo;
(S) -1-(p¡rim¡dm-5-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-((2-(trifluoromet¡l)p¡rim¡dm-5-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-((2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-((2-met¡lp¡rim¡dm-5-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1 1,3,3,3 hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-((2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1 1,3,3,3 hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-((6-met¡lp¡ridazm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1 1,3,3,3 hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-((6-met¡lp¡r¡daz¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1 1,3,3,3 hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-(p¡ridazm-4-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1 1,3,3,3 hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-(p¡r¡daz¡n-4-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1 1,3,3,3 hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-((5-met¡lp¡razm-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1 1,3,3,3 hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-((5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1 1,3,3,3 hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-((1-met¡lp¡peridm-4-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1 1,3,3,3 hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1 1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-(((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-(((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-¡lo;
(R)-1-(morfolmo-4-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-(morfol¡no-4-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-(4-c¡anop¡peridmo-1-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-(4-c¡anop¡per¡d¡no-1-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-(t¡azol-5-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S) -1-(t¡azol-5-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-((4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-((4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-((1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-((1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-(t¡azol-2-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-(t¡azol-2-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-(fen¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-(fen¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(p-tol¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-(p-tol¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((3-fluorofen¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-((3-fluorofen¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-(benc¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-(benc¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((pmm¡dm-5-¡lmet¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-((p¡r¡m¡d¡n-5-¡lmet¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-((p¡ridaz¡n-3-¡lmet¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-((p¡r¡daz¡n-3-¡lmet¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-((2-oxaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-((2-oxaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-((6-c¡doprop¡lp¡ridm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-((6-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-((6-¡sopropox¡p¡rid¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1 3,3,3 hexafluoropropan-2-ilo;
(S) -1-((6-¡sopropox¡pmd¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1 3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-(((4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-(((4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(R) -1-((6-acetam¡dop¡rid¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1 3,3,3 hexafluoropropan-2-¡lo;
(S) -1-((6-acetam¡dop¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1 3,3,3 hexafluoropropan-2-¡lo;
(R)-1-((6-carbamo¡lpmd¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1 3,3,3 hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-((6-carbamo¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1 3,3,3 hexafluoropropan-2-¡lo;
(R)-1-(¡soxazol-3-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1 3,3,3 hexafluoropropan-2-¡lo
(S)-1-(¡soxazol-3-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1 3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo
(R)-1-((6-(met¡lsulfonam¡do)pmd¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-((6-(met¡lsulfonam¡do)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
ác¡do (R)-2-((5-(6-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡l)ox¡)carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-1-carboxam¡do)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)acét¡co; y
ác¡do (S)-2-((5-(6-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡l)ox¡)carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-1-carboxam¡do)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)acét¡co; o una sal farmacéut¡camente aceptable de estos.
En una realización adicional, el compuesto de la invención se selecciona del grupo que consiste en:
(S)-1-(p¡r¡d¡n-3-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-(p¡r¡daz¡n-3-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-(met¡l(p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-(¡soxazol-4-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo
(S)-1-((2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-((6-(d¡met¡lfosfor¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-(piridin-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-carbonN)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-((6-(1H-pirazoM-N)piridm-3-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-((6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-((6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-((5-fluoropiridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-(metil(piridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-(metil(piridin-2-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-(piridin-2-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-(2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazino-7-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-(pirazin-2-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-(2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidropi rido[3,4-d]pi rimidino-7-carbonil)-6-azaespi ro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-(5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-6-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-(2-ciclopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidino-6-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-((5-cloropiridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-((2-metilpiridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-(((6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-3-ilo;
(S)-1-((6-metilpiridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-((2-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-3-ilo;
(S)-1-((piridin-3-ilmetil)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-((cidohexanocarbonil)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-(benzoilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-(pirimidin-5-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-((2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-((2-metilpirimidin-5-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-((6-metilpiridazin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-(piridazin-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-((5-metilpirazin-2-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-((1-metilpiperidin-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-(((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-(morfolino-4-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-(4-cianopiperidino-1-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1 -(t¡azol-5-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-((4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-((1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-(t¡azol-2-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-(fen¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S)-1-(p-tol¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S)-1-((3-fluorofen¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-(benc¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S)-1-((p¡r¡m¡d¡n-5-¡lmet¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-((p¡r¡daz¡n-3-¡lmet¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-((2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-((6-cidopropilpiridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-((6-isopropoxipiridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo;
(S)-1-(((4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-((6-acetam¡dop¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-((6-carbamo¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-(¡soxazol-3-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo
(S)-1-((6-(met¡lsulfonam¡do)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; y
ác¡do (S)-2-((5-(6-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡l)ox¡)carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-1-carboxam¡do)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)acét¡co; o una sal farmacéut¡camente aceptable de estos. En una real¡zac¡ón ad¡c¡onal, el compuesto de la ¡nvendón se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en:
(S)-1-(p¡r¡daz¡n-3-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-(p¡r¡d¡n-4-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-(p¡r¡d¡n-2-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-(p¡raz¡n-2-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-(p¡r¡daz¡n-4-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo;
(S)-1-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; y
(S)-1-((4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; o una sal farmacéut¡camente aceptable de estos.
En una real¡zac¡ón, el compuesto de la ¡nvendón es (S)-1-(pmdaz¡n-3-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; o una sal farmacéut¡camente aceptable de este.
En una real¡zac¡ón, el compuesto de la ¡nvendón es (S)-1-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; o una sal farmacéut¡camente aceptable de este.
En una real¡zac¡ón, el compuesto de la ¡nvenc¡ón es (S)-1-(p¡r¡d¡n-4-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; o una sal farmacéut¡camente aceptable de este.
En una realización, el compuesto de la invención es (S)-1-(piridin-2-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una realización, el compuesto de la invención es (S)-1-(pirazin-2-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una realización, el compuesto de la invención es (S)-1-(pirimidin-5-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una realización, el compuesto de la invención es (S)-1-(piridazin-2-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una realización, el compuesto de la invención es (S)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
En una realización, el compuesto de la invención es (S)-1-(piridin-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
En una realización, el compuesto de la invención es (S)-1-(piridin-2-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
En una realización, el compuesto de la invención es (S)-1-(pirazin-2-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
En una realización, el compuesto de la invención es (S)-1-(pirimidin-5-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I),(Ia),(Ib),(Id),(Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este y uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de Fórmula (I),(Ia),(Ib),(Id),(Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso como un medicamento.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I),(Ia),(Ib),(Id),(Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en: dolor, epilepsia/trastorno convulsivo, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, espasticidad, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, trastorno obsesivo-compulsivo, enfermedad de Parkinson, depresión, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad generalizada y distonía.
En una realización adicional, se proporciona un compuesto de Fórmula (I),(Ia),(Ib),(Id),(Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento del dolor. En una realización adicional, el dolor es dolor neuropático. En una realización, el dolor es dolor inflamatorio. En una realización adicional el dolor se selecciona del grupo que consiste en: dolor agudo, dolor debido al cáncer, dolor crónico, dolor provocado por la neuropatía periférica, dolor central, dolor provocado por la lesión de la médula espinal, dolor provocado por un accidente cerebrovascular, síndrome de dolor regional complejo, fibromialgia, migraña, crisis dolorosas vasooclusivas en la anemia drepanocítica, dolor asociado con múltiples esclerosis, dolor de la parte baja de la espalda, dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable, dolor torácico funcional, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos somatomorfos o dispepsia funcional.
En una realización, se proporciona un uso de un compuesto de Fórmula (I),(Ia),(Ib),(Id),(Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en: dolor, epilepsia/trastorno convulsivo, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, espasticidad, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, trastorno obsesivo-compulsivo, enfermedad de Parkinson, depresión, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad generalizada y distonía. Las referencias a los métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción deben implementarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico).
En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en: dolor, epilepsia/trastorno convulsivo, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Huntington, espasticidad, esclerosis múltiple, trastorno obsesivo-compulsivo, enfermedad de Parkinson, depresión, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad generalizada y distonía que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I),(Ia),(Ib),(Id),(Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este a un paciente que lo necesite.
Los compuestos de esta invención se utilizan generalmente como la sustancia libre o como una sal farmacéuticamente aceptable de esta. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene una base libre tales sales se pueden preparar de una manera convencional tratando una solución o suspensión de una base libre de fórmula (I) con un equivalente molar de un ácido farmacéuticamente aceptable. A continuación se describen ejemplos representativos de ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados.
Se pretende que la expresión "sales farmacéuticamente aceptables", en el contexto de la presente, indique sales atóxicas, es decir, fisiológicamente aceptables. La expresión sales farmacéuticamente aceptables incluye sales formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nitroso, ácido sulfúrico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido piroglutámico, ácido salicílico y ácidos sulfónicos tales como el ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos y se pretende que cualesquiera isómeros ópticos (es decir, enantiómeros o diasterómeros) como isómeros ópticos separados, enantiopuros o parcialmente purificados y cualesquiera mezclas de estos, incluidas mezcla racémicas, es decir, una mezcla de estereoisómeros, estén incluidos en el alcance de la invención.
En este contexto, se entiende que cuando se especifica la forma enantiomérica, el compuesto está en un exceso enantiomérico, por ejemplo, esencialmente en una forma enantiopura. En consecuencia, una realización de la invención se refiere a un compuesto de la invención que tiene un exceso enantiomérico (ee) de al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80 %, al menos un 85 %, al menos un 90 %, al menos un 96 %, preferentemente al menos un 98 %.
Las formas racémicas se pueden resolver en los enantiómeros ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de sales diastereoméricas de estos con un ácido con actividad óptica y liberando el compuesto de tipo amina con actividad óptica mediante tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en los enantiómeros ópticos se basa en la cromatografía sobre una matriz con actividad óptica. Los compuestos de la presente invención también se pueden resolver mediante la formación de derivados diastereoméricos. Se pueden utilizar métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos, conocidos por los expertos en la técnica. Tales métodos incluyen los analizados por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, Nueva York (1981). Los compuestos con actividad óptica también se pueden preparar a partir de materiales de partida con actividad óptica o mediante el uso de catálisis quiral. La estereoquímica absoluta se puede determinar mediante métodos conocidos por el experto, tales como análisis espectroscópico por dicroísmo circular vibracional (VCD, por sus siglas en inglés).
Además, cuando está presente un doble enlace o un sistema anular total o parcialmente saturado en la molécula se pueden formar isómeros geométricos. Se pretende que cualesquiera isómeros geométricos como isómeros geométricos separados, puros o parcialmente purificados o mezclas de estos estén incluidos en el alcance de la invención. Asimismo, las moléculas que tienen un enlace con rotación restringida pueden formar isómeros geométricos. También se pretende que estos estén incluidos en el alcance de la presente invención.
Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se pretende que cualesquiera formas tautoméricas que los compuestos son capaces de formar estén incluidas en el alcance de la presente invención.
En esta invención se incluyen también los compuestos marcados con isótopos, que son similares a los reivindicados en la Fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id), (le) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, donde uno o más átomos están representados por un átomo del mismo elemento que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se observa por lo general en la naturaleza (por ejemplo, 2H, 3H, 11C, 13C, 15N, 18F y similares). Cabe mencionar especialmente los compuestos sustituidos con 2H, es decir, compuestos donde uno o más átomos de H están representados por deuterio.
En una realización de la invención uno o más de los átomos de hidrógeno del compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, están representados por deuterio. Se reconoce que esos elementos están presentes con abundancias isotópicas naturales en la mayoría de los compuestos sintéticos, y dan como resultado una incorporación inherente de deuterio. Sin embargo, la abundancia isotópica natural de isótopos de hidrógeno tales como el deuterio es insignificante (aproximadamente un 0.015 %) con respecto al grado de sustitución isotópica estable de los compuestos indicados en la presente. Por tanto, tal como se utiliza en la presente, la designación de un átomo como deuterio en una posición indica que la abundancia de deuterio es significativamente superior a la abundancia natural de deuterio. Se pretende que cualquier átomo no designado como un isótopo particular represente cualquier isótopo estable de dicho átomo, como será evidente para los expertos.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables mencionados anteriormente pueden estar en una composición como el único principio activo o combinados con otros principios activos. Además, en la composición puede haber uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular específicamente para su administración por cualquier vía adecuada, tal como la vía oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (que incluye la bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (que incluye la subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica), siendo la vía oral la preferida. Se apreciará que la vía preferida dependerá del estado de salud general y la edad del sujeto que se va a tratar, la naturaleza de la afección que se va a tratar y el principio activo seleccionado.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral incluyen formas farmacéuticas sólidas tales como cápsulas, comprimidos, grageas, pastillas, pastillas para chupar, polvos y gránulos. Cuando sea apropiado, se pueden preparar con recubrimientos.
Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires.
Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones inyectables acuosas y no acuosas estériles, así como también polvos estériles que se han de reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes de su uso.
Otras formas de administración adecuadas incluyen supositorios, aerosoles, pomadas, cremas, geles, inhaladores, parches dérmicos, implantes, etc.
Convenientemente, los compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If) se administran en una forma farmacéutica unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0.1 a 500 mg, tal como 1 mg, 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg de un compuesto de la presente invención.
Para la administración parenteral, se pueden emplear soluciones que los compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If) en propilenglicol acuoso, solución acuosa estéril. Tales soluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas, si es necesario, y en primer lugar debe hacerse que el diluyente líquido sea isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados se pueden obtener todos fácilmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica. Las soluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas, si es necesario, y en primer lugar debe hacerse que el diluyente líquido sea isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados se pueden obtener todos fácilmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica.
Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o rellenos sólidos inertes, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Son ejemplos de portadores sólidos la lactosa,terra alba,sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y éteres de alquilo inferior de la celulosa. Son ejemplos de portadores líquidos el jarabe, aceite de maní, aceite de oliva, fosfolípidos, polioxietileno y agua. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando los compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos y los portadores farmacéuticamente aceptables se administran a continuación fácilmente en diversas formas farmacéuticas adecuadas para las vías de administración divulgadas.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos, conteniendo cada una una cantidad predeterminada del principio activo, y que pueden incluir un excipiente adecuado. Además, las formulaciones disponibles por vía oral pueden estar en forma de un polvo o gránulos, una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite.
Si se utiliza un portador sólido para la administración oral, el preparado se puede comprimir, por ejemplo, colocar en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o microesfera, o en forma de una tableta o pastilla. La cantidad de portador sólido puede variar, pero normalmente estará entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 1 g.
Si se utiliza un portador líquido, el preparado puede estar en forma de un jarabe, una emulsión, una cápsula de gelatina blanda o un líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
Se pueden preparar los comprimidos mezclando el principio activo con diluyentes y/o adyuvantes habituales seguido por la compresión de la mezcla en una prensa de comprimidos convencional. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden almidón de maíz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Se pueden emplear cualesquiera otros adyuvantes o aditivos utilizados normalmente para tales fines, tales como colorantes, aromatizantes, conservantes, etc., siempre que sean compatibles con los principios activos.
Condiciones para el tratamiento
Los compuestos de la presente invención están destinados al tratamiento de enfermedades y trastornos que están ligados a la regulación de actividades de señalización del sistema endocannabinoide donde un inhibidor de MAGL puede ser terapéuticamente beneficioso. Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos de la invención pueden ser beneficiosos en indicaciones en las que las señales distintivas patológicas incluyen un exceso de neurotransmisión, neuroinflamación o neurodegeneración. Así pues, en una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en: dolor, epilepsia/trastorno convulsivo, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, trastorno obsesivo-compulsivo, enfermedad de Parkinson, depresión, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad generalizada y distonía.
Tratamiento de la esclerosis múltiple sintomática
Casi todos los pacientes con EM de todos los subtipos tienen uno o más síntomas de espasticidad, dolor, alteraciones del sueño, disfunción de la vejiga y fatiga. Las terapias modificadoras de la enfermedad no mejoran los síntomas. La espasticidad afecta a más de un 80 % de los pacientes con EM; un 34 % tienen espasticidad moderada, grave o total. La espasticidad grave está relacionada con el costo y grado de la atención, y está relacionada de manera independiente con la calidad de vida en EM. Dos artículos de revisión recientes respaldan el uso de exocannabinoides para el tratamiento de la espasticidad y dolor de EM (Whitinget al., JAMA.2015); (Hillet al., JAMA.2015).
Un preparado de exocannabinoides es un tratamiento aprobado para la espasticidad asociada con EM. Sativex, una mezcla pulverizada oromucosa del agonista de CB<1>THC y otro alcohol derivado de la planta del cannabis, cannabidiol, ha mostrado que reduce los síntomas mencionados por los pacientes relacionados con la espasticidad. En un estudio fundamental de Sativex que utilizaba un diseño de retirada aleatorio, hubo una mejora con Sativex prolongado en la frecuencia de los espasmos, alteraciones del sueño debidas a la espasticidad, impresión de cambio global del sujeto, impresión de cambio global del cuidador e impresión de cambio global del médico. Otros ensayos clínicos han mostrado actividad de varios exocannabinoides en la espasticidad debida a EM (Zajiceket al., Lancet.2003; Collinet al., Eur J Neurol.2007; Collinet al., Neurol Res.
2010). Estos estudios de grupos paralelos ejemplifican el diseño del ensayo clínico y criterios de valoración que se podrían utilizar para mostrar los beneficios de un inhibidor de MAGL en la espasticidad en EM.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de uno o más síntomas en la esclerosis múltiple seleccionados entre fatiga, espasticidad, depresión, alteraciones del comportamiento, irritabilidadagitación y dolor.
Se cree que un inhibidor de MAGL también será beneficioso en el tratamiento de indicaciones relacionadas con una encefalomielitis autoinmunitaria. Así pues, en una realización adicional, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la encefalitis de Rasmussen, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Behcet, encefalopatía de Hashimoto y corea de Sydenham.
Esclerosis lateral amiotrófica
En Pryceet al. Handb Exp Pharmacol.2015; 231: 213-31 se describe cómo pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) experimentan normalmente debilidad muscular y/o fasciculaciones que empeoran gradualmente, síntomas bulbares y finalmente problemas respiratorios. En los modelos pre clínicos de ELA se ha sugerido que los cannabinoides pueden tener un efecto neuroprotector significativo.
Así pues, en una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica.
Dolor central
El dolor central es el dolor neuropático provocado por la lesión o disfunción del sistema nervioso central, por ejemplo, posaccidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica, mielitis transversa inflamatoria idiopática, lesión de la médula espinal, síndrome del dolor braquiorradial y dolor craneofacial central. Los exocannabinoides han demostrado actividad en el dolor central asociado con la esclerosis múltiple. Un ensayo de grupos en paralelo controlado con placebo, con doble enmascaramiento, aleatorio de 4 semanas con EM y dolor central que utilizó un pulverizado oromucoso, THC/CBD, que contenía el agonista de CB<1>delta-9-tetrahidrocannabinol y cannabidiol (otro alcohol derivado del cannabis) mostró que el agente activo fue superior al placebo para reducir la intensidad media del dolor (NRS-11) y de las alteraciones del sueño (Roget al., Neurology.2005). Se estudió el mismo preparado de THC/CBD en un grupo más grande de pacientes con EM con dolor neuropático central utilizando un diseño de dos etapas; en la segunda fase de este estudio, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (criterio de valoración principal) favoreció estadísticamente THC/CBD, como también hicieron una mejora en el dolor NRS-11 y calidad del sueño (Langfordet al., J Neurol.2013). Además, nabilona, un agonista de CB<1>sintético relacionado estructuralmente con THC, mostró eficacia en el dolor neuropático central inducido por EM (Turcotteet al., Pain Med.2015). Los estudios de exocannabinoides en el dolor central han indicado actividad, lo que sugiere que los inhibidores de MAGL también pueden ser eficaces en el tratamiento del dolor central. Así pues, en una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento del dolor central.
Fibromialgia
La fibromialgia (FM) es una afección común, crónica e idiopática caracterizada por dolor corporal difuso y la presencia de alodinia por presión. Duloxetina y pregabalina están registradas específicamente para el tratamiento del dolor en FM, y los antidepresivos tricíclicos como amitriptilina, aunque no están registrados específicamente para el tratamiento de FM, son agentes de primera línea. No se dispone de una comprensión patológica clara de FM y no se dispone de un modelo preclínico validado. Sin embargo, los estudios de exocannabinoides en FM han indicado actividad, lo que sugiere que los inhibidores de MAGL también pueden ser eficaces en el tratamiento de FM. Las medidas del dolor (por ejemplo NRS-11, dolor VAS) y el cuestionario del impacto de la fibromialgia (CIF), que mide limitaciones en varias actividades de la vida diaria afectadas por la FM, han demostrado la actividad de fármacos en ensayos clínicos de FM (Burckhardtet al.,The fibromyalgia impact questionnaire: development and validation,J Rheumatol.1991, 728-33); (Measeet al., The Journal of Rheumatologyenero de 2008, 35 (1) 20-30)). Se realizó una encuesta en pacientes de FM españoles que utilizaban y no utilizaban cannabis para identificar los efectos del cannabis en una gama de síntomas de la enfermedad tales como dolor, rigidez, bienestar, relajación y somnolencia; fue habitual la percepción de mejoría para el dolor, alteraciones del sueño, rigidez, trastornos del estado de ánimo y ansiedad (Fiz,pLoS One,2011, 6(4), e18440). En un estudio de 8 semanas con 40 pacientes, en comparación con el placebo el exocannabinoide nabilona mejoró el dolor medido en un VAS de 10 cm, y mejoró el dominio CIF de ansiedad y la puntuación total de CIF (Skrabeket al., J Pain.2008). En un estudio de 31 pacientes, en comparación con amitriptilina la nabilona mejoró el índice del sueño (índice de gravedad del insomnio) y se consideró no inferior en las mediciones del dolor (cuestionario del dolor de McGill) y el CIF (Ware,Anesth Analg,2010, 110(2), 604-10). Así pues, en una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la fibromialgia.
Migraña
La migraña es un trastorno episódico común de dolor de la cabeza y la cara. Los ataques de migraña se pueden manejar con un tratamiento agudo con AINE, acetaminofeno, una variedad de triptanes (por ejemplo, sumatriptán) y antieméticos, pero algunas personas que padecen migrañas tienen un dolor que no responde a las opciones de tratamiento existentes. Los datos sugieren que las rutas endocannabinoides pueden ser relevantes en la migraña. En pacientes con migraña crónica y probable cefalea por uso excesivo de analgésicos, las muestras de LCR mostraron niveles más elevados del endocannabinoide palmitoiletanolamida y niveles inferiores de anandamida en comparación con controles sanos (Sarchielliet al., Neuropsychopharmacology.
2007). Además, una revisión retrospectiva de historias clínicas de pacientes que acudieron a una clínica de marihuana médica con un diagnóstico primario de jaquecas observó un descenso en la frecuencia de jaquecas después de iniciar la terapia con marihuana (Rhyneet al., Pharmacotherapy.2016), lo que sugiere que los inhibidores de MAGL también pueden ser eficaces para tratar la migraña. Así pues, en una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la migraña.
En una realización adicional, en la presente se divulga un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento o la prevención de la migraña crónica, tratamiento agudo de la migraña y migraña hemipléjica.
Trastornos del estado de ánimo y de ansiedad
Los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad son afecciones crónicas e incapacitantes por los que tanto los pacientes como la sociedad pagan un precio. En relación con los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, el sistema endocannabinoide ha recibido una atención cada vez mayor en los últimos años. Un estudio reciente de Bedse Get al., Transí Psychiatry.2018 sugiere que el uso de inhibidores de MAGL puede tener un efecto beneficioso en la psicopatología relacionada con el estrés. Así pues, en una realización divulgada en la presente, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad.
En una realización adicional divulgada en la presente, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad seleccionados entre depresión y TAG (siglas de trastorno de ansiedad generalizada).
En una realización adicional divulgada en la presente, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la depresión seleccionada entre trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, depresión catatónica, depresión melancólica, depresión atípica, depresión psicótica, depresión perinatal, depresión posparto, depresión bipolar, incluida la depresión bipolar I y depresión bipolar II, y depresión leve, moderada o grave. En una realización adicional divulgada en la presente, un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento del trastorno depresivo mayor.
En una realización adicional, divulgada en la presente, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento del TAG.
Trastorno de estrés postraumático
El trastorno de estrés postraumático (TEPT) es un trastorno relacionado con el estrés o con un trauma. Los pacientes que tienen TEPT tendrán síntomas de imágenes retrospectivas del trauma, evitación, hiperactivación y pensamientos/estados de ánimo negativos. En un artículo de revisión de Hillet al., Neuropsychopharmacology2018 se sugiere que los fármacos que afectan a la señalización endocannabinoide (tales como inhibidores de MAGL) pueden ser beneficiosos para tratar los síntomas de TEPT. Así pues, en una realización, divulgada en la presente, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento del TEPT.
En algunas realizaciones en la presente se divulgan métodos para modular la actividad de MAGL. Los métodos contemplados, por ejemplo, comprenden exponer dicha enzima a un compuesto descrito en la presente. La capacidad de los compuestos descritos en la presente para modular o inhibir MAGL se evalúa mediante procedimientos conocidos en la técnica y/o descritos en la presente. Otro aspecto de esta divulgación proporciona métodos de tratamiento de una enfermedad asociada con la expresión o actividad de MAGL en un paciente.
Epilepsia
En un estudio de Sugayaet al., Cell Rep.2016, se sugiere que 2-AG es crucial para suprimir convulsiones. Así pues, en otra realización, se utiliza un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If) en el tratamiento de una epilepsia/trastorno convulsivo.
En una realización, se utiliza un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) o (If) en el tratamiento de una epilepsia/trastorno convulsivo seleccionado entre convulsiones repetitivas agudas, epilepsia del lóbulo temporal, síndrome de Dravet, síndrome de Lennox Gastaut o síndrome de Angelman.
Terapias combinadas
También se contemplan en la presente terapias combinadas, por ejemplo, la administración conjunta de un compuesto de la invención y un agente activo adicional, como parte de un régimen de tratamiento específico destinado a proporcionar el efecto beneficioso de la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación incluye, sin carácter limitante, la acción farmacocinética o farmacodinámica conjunta resultante de la combinación de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos combinados normalmente se lleva a cabo a lo largo de un período de tiempo definido (habitualmente semanas, meses o años, dependiendo de la combinación seleccionada). Se pretende que la terapia combinada abarque la administración de múltiples agentes terapéuticos de manera secuencial, es decir, donde cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, así como también la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, de una manera sustancialmente simultánea.
La administración sustancialmente simultánea se consigue, por ejemplo, administrando al sujeto una formulación o composición individual (por ejemplo, un comprimido o cápsula que tiene una relación fija de cada agente terapéutico) o en múltiples formulaciones individuales (por ejemplo, cápsulas) para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico se efectúa por cualquier vía apropiada incluidas, sin carácter limitante, las vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares y la absorción directa a través de tejidos de membranas mucosas. Los agentes terapéuticos se administran por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada se administra por inyección intravenosa, mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación se administran por vía oral. Como alternativa, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos se administran por vía oral o todos los agentes terapéuticos se administran por inyección intravenosa.
La terapia combinada también abarca la administración de los agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente en combinación adicional con otros ingredientes con actividad biológica y terapias no farmacológicas. Cuando la terapia combinada comprende además un tratamiento no farmacológico, el tratamiento no farmacológico se lleva a cabo en cualquier momento adecuado, siempre que se logre un efecto beneficioso debido a la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto beneficioso se sigue logrando cuando el tratamiento no farmacológico se retira temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, tal vez por días o incluso semanas.
Los componentes de la combinación se administran a un paciente de manera simultánea o secuencial. Se apreciará que los componentes están presentes en el mismo portador farmacéuticamente aceptable y, por consiguiente, se administran de manera simultánea. Como alternativa, los principios activos están presentes en portadores farmacéuticos separados, tales como formas farmacéuticas orales convencionales, que se administran ya sea de forma simultánea o secuencial.
Por ejemplo, por ejemplo, para el tratamiento contemplado del dolor, se administra un compuesto divulgado junto con otro agente terapéutico para el dolor, tal como un opioide, un modulador de los receptores de cannabinoides (CB<1>o CB<2>), un inhibidor de COX-2, acetaminofeno y/o un agente antiinflamatorio no esteroide. Los agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, para el tratamiento del dolor, que se administran conjuntamente incluyen morfina, pregabalina, gabapentina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, fentanilo, tramadol y levorfanol.
Otros agentes terapéuticos contemplados para la administración conjunta incluyen la aspirina, naproxeno, ibuprofeno, salsalato, diflunisal, dexibuprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, tolmetina, sulindac, etodolac, ketorolac, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, celecoxib, parecoxib, rimonabant y/o etoricoxib.
SECCIÓN EXPERIMENTAL
Síntesis general
Los compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) e (If) o sales de estos se pueden preparar mediante un proceso sintético. Los siguientes esquemas 1-3 y ejemplos 1-34 son representativos de métodos útiles para sintetizar uno o más de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) e (If). Los esquemas 1-3 proporcionados no pretenden restringir de modo alguno el alcance de la invención.
Esquema 1
Tal como se muestra en el esquema 1, el ácido 6-(terf-butoxicarbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico (II) se puede hacer reaccionar con una amina primaria (R puede ser un heteroarilo o un heterociclo) en presencia de una base y disolvente (por ejemplo, DIPEA y THF) adecuados para formar un intermedio de tipo III. Como alternativa, un intermedio de tipo II se puede someter a un reactivo de halogenación de ácido antes del paso i) para formar un haluro de ácido. El paso de formación de la amida i) está seguido de una desprotección en el paso ii) que se lleva a cabo en un ácido y disolvente (por ejemplo, TFA y DCM) adecuados para proporcionar un intermedio de tipo IV. El paso de desprotección está seguido de una reacción de acoplamiento en el paso iii) que comprende una reacción con un intermedio de tipo IV con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol que se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento tal como CDI en un disolvente apropiado (por ejemplo, MeCN) para proporcionar un compuesto de la presente invención.
Esquema 2
En una síntesis alternativa, se proporcionan compuestos en los que el conector amida es una amina terciaria (R puede ser un heteroarilo o un heterociclo). Como se observa en el esquema 2, un intermedio de tipo III se somete a una alquilación en el paso ia) para formar un intermedio de tipo IIIa. Un intermedio de tipo IIIa se puede someter posteriormente a un paso de desprotección ii) y paso de acoplamiento iii) como se describe en el esquema 1 para proporcionar un compuesto de la invención.
Esquema 3
Como se muestra en el esquema 3 algunos compuestos de la invención se pueden preparar partiendo del 1-carbamoil-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de f-butilo comercializado sometido a un haluro de arilo o un haluro de heteroarilo (X es un halógeno; R es heteroarilo o fenilo) para formar un intermedio de tipo VI. El resto de la síntesis (pasos ii) y iii)) sigue un procedimiento similar como se muestra en el esquema 1.
Lista de abreviaturas
Tal como se han utilizado anteriormente y a lo largo de la descripción de la invención, se entenderá que las siguientes abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:
ACN o MeCN acetonitrilo
Bn bencilo
BOC o Boc carbamato de terf-butilo
CDI 1,1'-carbonildiimidazol
Cy ciclohexilo
DCE dicloroetano (ClCH<2>CH<2>Cl)
DCM diclorometano (CH<2>O<2>)
DIPEA o DIEA diisopropiletilamina
DMAP 4-(W,W-dimetilamino)piridina
DMF dimetilformamida
DMA W,W-dimetilacetamida
DMSO sulfóxido de dimetilo
equiv equivalente(s)
Et etilo
EtOH etanol
EtOAc acetato de etilo
HATU hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-jb]p¡r¡d¡n¡o
HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución LAH hidruro de litio y aluminio
Me metilo
MeOH metanol
MS espectroscopía de masas
NMM W-metilmorfolina
RMN resonancia magnética nuclear
PMB para-metoxibencilo
TEAtrietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía de capa fina
I. Síntesis Química
A menos que se indique lo contrario, los reactivos y disolventes se utilizaron tal como se recibieron de los proveedores comerciales. Se utilizaron disolventes anhidros y material de vidrio secado en la estufa para las transformaciones sintéticas sensibles a la humedad y/o al oxígeno. Los rendimientos no se optimizaron. Los tiempos de reacción son aproximados y no se optimizaron. La cromatografía en columna y la cromatografía de capa fina (TLC) se realizaron en gel de sílice, a menos que se indique lo contrario. Los espectros se proporcionan en ppm (5) y las constantes de acoplamiento (J) se presentan en hercios. Para los espectros de protones, se utilizó el pico del disolvente como pico de referencia.
Métodos analíticos
Métodos de LC-MS
El sistema de LC-MS analítico está dotado de un LCMS-2020 de Shimadzu, con detector PDA (que funciona a 254 nm), detector de ELSD y fuente ESI que funciona en modo de iones positivo. Condiciones de LC:
Método A: La columna es Kinetex EVO C1850*3.0mm 2.6|jm que opera a 40 °C con 1.2 mL/min de un gradiente binario que consiste en agua NH<4>HCO<3>5 mM (A) y ACN (B). Los tiempos de retención (tR) se expresan en minutos en función de un UV-traza a 254 nm.
Gradiente: 0.01 min a un 10 % de B
2.00 min a un 95%de B
2.70 min a un 95 % de B
2.75 min a un 10 % de B
Tiempo total de ejecución: 3.00 min
Método B: La columna es Kinetex EVO C18 50*3.0mm, 2.6|jm que opera a 40 °C con 1.2 mL/min de un gradiente binario que consiste en agua NH<4>HCO<3>5 mM (A) y ACN (B). Los tiempos de retención (tR) se expresan en minutos en función de un UV-traza a 254 nm.
Gradiente: 0.01 min a un 10 % de B
3.20 min a un 60 % de B
4.00 min a un 95 % de B
4.80 min a un 95 % de B
4.90 min a un 10 % de B
Tiempo total de ejecución: 5.00 min
Método C: La columna es Express C1850*3.0mm que funciona a 40 °C con 1.5 mL/min de un gradiente binario que consiste en agua 0.05 % de TFA (A) y ACN 0.05 % de TFA (B). Los tiempos de retención (tR) se expresan en minutos en función de un UV-traza a 254 nm.
Gradiente: 0.01 min a un 20 % de B
3.50 min a un 50 % de B
4.30 min a un 95 % de B
4.00 min a un 95 % de B
5.10 min a un 5 % de B
Tiempo total de ejecución: 5.30 min
Método D: La columna es HALO C18 30*3.0mm, 2 |jm que funciona a 40 °C con 1.5 mL/min de un gradiente binario que consiste en agua 0.05 % de TFA (A) y ACN 0.05 % de TFA (B). Los tiempos de retención (tR) se expresan en minutos en función de un UV-traza a 200 nm.
Gradiente: 0.01 min a un 5 % de B
1.20 min a un 100 % de B
1.80 min a un 100 % de B
1.82 min a un 5 % de B
Tiempo total de ejecución: 2.0 min
Método E: La columna es Poroshell HPH-C18 50*3.0mm, 2.7jm que funciona a 40 °C con 1.2 mL/min de un gradiente binario que consiste en agua NH<4>HCO<3>6.5 mM amoniaco (pH = 10) (A) y ACN (B). Los tiempos de retención (tR) se expresan en minutos en función de un UV-traza a 254 nm.
Gradiente: 0.01 min a un 10 % de B
2.00 min a un 95 % de B
2.70 min a un 95 % de B
2.75 min a un 10 % de B
Tiempo total de ejecución: 3.00 min
Método F: La columna es Express C1850*3.0mm que funciona a 40 °C con 1.5 mL/min de un gradiente binario que consiste en agua 0.05 % de TFA (A) y ACN 0.05 % de TFA (B). Los tiempos de retención (tR) se expresan en minutos en función de un UV-traza a 254 nm.
Gradiente: 0.01 min a un 5 % de B
2.00 min a un 95 % de B
2.70 min a un 95 % de B
2.80 min a un 5 % de B
Tiempo total de ejecución: 3.0 min
Método G: La columna es Kinetex EVO C18 50*3.0mm, 2.6|jm que opera a 40 °C con 1.2 mL/min de un gradiente binario que consiste en agua NH<4>HCO<3>5 mM (A) y ACN (B). Los tiempos de retención (tR) se expresan en minutos en función de un UV-traza a 254 nm.
Gradiente: 0.01 min a un 30 % de B
3.20 min a un 70 % de B
4.00 min a un 95 % de B
4.80 min a un 95 % de B
4.90 min a un 10 % de B
Tiempo total de ejecución: 5.00 min
Método H: La columna es Poroshell HPH-C18 50*3.0mm, 2.7jm que funciona a 40 °C con 1.2 mL/min de un gradiente binario que consiste en agua NH<4>HCO<3>5 mM (A) y acetonitrilo (B). Los tiempos de retención (tR) se expresan en minutos en función de un UV-traza a 254 nm.
Gradiente: 0.01 min a un 10 % de B
3.20 min a un 60 % de B
4.00 min a un 95 % de B
4.80 min a un 95 % de B
4.90 min a un 10 % de B
Tiempo total de ejecución: 5.00 min
Método I: La columna es CORTECS C18 50*2.1 mm, 2.7 |jm que funciona a 40 °C con 1.5 mL/min de un gradiente binario que consiste en agua 0.05 % de ácido trifluoroacético (A) y acetonitrilo 0.05 % de ácido trifluoroacético (B). Los tiempos de retención (tR) se expresan en minutos en función de un UV-traza a 254 nm. Gradiente: 0.01 min a un 5 % de B
2.00 min a un 100 % de B
2.80 min a un 100 % de B
2.90 min a un 5 % de B
Tiempo total de ejecución: 3.00 min
Método J: La columna es CORTECS C18 50*2.1 mm, 2.7 jm que funciona a 40 °C con 1.0 mL/min de un gradiente binario que consiste en agua 0.05 % de ácido trifluoroacético (A) y acetonitrilo 0.05 % de ácido trifluoroacético (B). Los tiempos de retención (tR) se expresan en minutos en función de un UV-traza a 254 nm.
Gradiente: 0.01 min a un 5%de B
3.20 min a un 60 % de B
4.10 min a un 95 % de B
5.00 min a un 95 % de B
5.10 min a un 5 % de B
Tiempo total de ejecución: 5.30 min
Método K: La columna es Express C1850*3.0mm que funciona a 40 °C con 1.5 mL/min de un gradiente binario que consiste en agua 0.05 % de TFA (A) y ACN 0.05 % de TFA (B). Los tiempos de retención (tR) se expresan en minutos en función de un UV-traza a 254 nm.
Gradiente: 0.01 min a un 30 % de B
3.50 min a un 60 % de B
4.30 min a un 95 % de B
4.00 min a un 95 % de B
5.10 min a un 5 % de B
Tiempo total de ejecución: 5.30 min
Método L: La columna es Kinetex EVO C18 50*3.0mm, 2.6|jm que opera a 40 °C con 1.2 mL/min de un gradiente binario que consiste en agua NH<4>HCO<3>5 mM (A) y ACN (B). Los tiempos de retención (tR) se expresan en minutos en función de un UV-traza a 254 nm.
Gradiente: 0.01 min a un 30 % de B
3.20 min a un 50 % de B
4.00 min a un 95 % de B
4.80 min a un 95 % de B
4.90 min a un 10 % de B
Tiempo total de ejecución: 5.00 min
Método M: La columna es Poroshell HPH-C18 50*3.0mm, 2.7jm que funciona a 40 °C con 1.2 mL/min de un gradiente binario que consiste en agua NH<4>HCO<3>6.5 mM amoniaco (pH = 10) (A) y ACN (B). Los tiempos de retención (tR) se expresan en minutos en función de un UV-traza a 254 nm.
Gradiente: 0.01 min a un 10 % de B
3.00 min a un 60 % de B
4.00 min a un 95 % de B
4.70 min a un 95 % de B
4.90 min a un 10 % de B
Tiempo total de ejecución: 5.00 min
Método N: La columna es Kinetex XB-C18 50*3.0mm, 2.6 |jm que funciona a 45 °C con 1.5 mL/min de un gradiente binario que consiste en agua 0.05 % de TFA (A) y CAN 0.05 % de TFA (B). Los tiempos de retención (tR) se expresan en minutos en función de un UV-traza a 254 nm.
Gradiente: 0.01 min a un 5 % de B
3.00 min a un 50%de B
4.00 min a un 100 % de B
4.60 min a un 100 % de B
4.70 min a un 5 % de B
Tiempo total de ejecución: 5.20 min
Método O: La columna es HALO C1830*3.0 mm, 2 |jm que funciona a 40 °C con 1.5 mL/min de un gradiente binario que consiste en agua 0.05 % de TFA (A) y ACN 0.05 % de TFA (B). Los tiempos de retención (tR) se expresan en minutos en función de un UV-traza a 200 nm.
Gradiente: 2.20 min a un 100 % de B
2.70 min a un 100 % de B
2.72 min a un 5 % de B
Tiempo total de ejecución: 3.0 min
Método P: La columna es Express C1850 mm que funciona a 40 °C con 1.5 mL/min de un gradiente binario que consiste en agua 0.05 % de TFA (A) y ACN 0.05 % de TFA (B). Los tiempos de retención (tR) se expresan en minutos en función de un UV-traza a 254 nm.
Gradiente: 0.01 min a un 2 % de B
2.00 min a un 100 % de B
2.70 min a un 100 % de B
2.75 min a un 2 % de B
Tiempo total de ejecución: 3.0 min
Método de 1H RMN
Los espectros de 1H RMN se registraron a 300 o 400 MHz en un instrumento Avance HD de Bruker. Los valores de los desplazamientos químicos se expresan en valores de ppm relativos a tetrametilsilano. Se utilizan las siguientes abreviaturas o sus combinaciones para la multiplicidad de las señales de RMN: a = ancho, d = doblete, dd = doble doblete, dt = doble triplete, hept = heptuplete, m = multiplete, c = cuadruplete, quint = quintuplete, s = singulete, t = triplete, td = triple doblete.
Ejemplo 1: (±)-1-(Piridm-3-McarbamoM)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxMato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Paso 1: Síntesis de 1-(piridin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de f-butilo
En un vial se introdujeron ácido 6-(f-butoxicarbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico (255 mg) (Nantong MYBio-pharm. Co., Ltd.), DMF (10 mg) y DCM (10 mL). Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (189 mg) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C y se concentró a presión reducida para proporcionar 1-(clorocarbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de f-butilo. En otro vial se introdujeron piridin-3-amina (94.0 mg), THF (5 mL) y DIPEA (258 mg). Se añadió gota a gota 1-(clorocarbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de f-butilo en THF (5 mL) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se desactivó añadiendo agua (10 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 10 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (2/1) para proporcionar 1-(piridin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de f-butilo (160 mg). LCMS (ESI,m/z):332 [M+H]+.
Paso 2: Síntesis de N-(piridm-3-il)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida
En un vial se introdujeron 1-(piridin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de f-butilo (160 mg), DCM (5 mL) y TFA (5 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto crudo se disolvió en agua (10 mL). El valor del pH de la solución se ajustó a 8 con solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar W-(piridin-3-il)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida (112 mg). LCMS (ESI,m/z):232 [M+H]+.
Paso 3: Síntesis de (±)-1-(piridm-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
En un vial se introdujeron 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (489 mg), ACN (5 mL), 1,1'-carbonildiimidazol (94.0 mg) y W-(piridin-3-il)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida (112 mg). La solución resultante se agitó durante toda la noche a 80 °C y se desactivó añadiendo agua (10 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 10 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando las siguientes condiciones de gradiente: 40 % de ACN/60 % de la fase A que aumenta hasta un 70 % de ACN durante 7 min, a continuación hasta un 100 % de ACN durante 0.1 min, se mantiene en un 100 % de ACN durante 1.9 min, a continuación se reduce hasta un 40 % de ACN durante 0.1 min, y se mantiene en un 40 % durante 1.9 min, en un cromatógrafo 2767-5 de Waters. Columna: X-bridge Prep C18, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH<4>HCO<3>(0.05 %) acuoso; fase B: ACN; detector, UV 220 y 254 nm. La purificación proporcionó 32.7 mg de (±)-1-(piridin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 58.57 (a, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 2H), 8.17 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.29 (m, 1H), 5.86 - 5.69 (m, 1H), 3.72 - 3.49 (m, 4H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.46 -1.39 (m, 2H), 1.03 - 0.95 (m, 1H). LCMS (ESI,m/z):426 [M+H]+.
Ejemplo 2: (S)-1-(Piridin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo y
Ejemplo 3: (ft)-1-(Piridin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
La mezcla racémica preparada en el Ejemplo 1 (32.7 mg) se separó en los dos enantiómeros mediante HPLC preparativa quiral (columna: CHIRALPAK IG, 2*25vcm, 5 ^m; fase móvil A: Hex (0.1%DEA)--HPLC, fase móvil B: EtOH--HPLC; tasa de flujo: 20 mL/min; Gradiente: de un 5 % de B a un 5 % de B durante 17 min; UV 220/254 nm) para proporcionar:
Ejemplo 29.0 mg de (S)-1-(piridin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58.79 (a, 1H), 8.49 (a, 1H), 8.24 (a, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.33 (a, 1H), 5.77 (a, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.59 - 3.39 (m, 3H), 1.96 (a, 2H), 1.87 - 1.59 (m, 2H), 1.48 (a, 1H), 1.40 (s, 1H), 1.04 (s, 1H). tR = 11.695 min. LCMS (Método A) (ESI,m/z):426 [M+H]+.
Y el enantiómero correspondiente
Ejemplo 39.8 mg de (R)-1-(piridin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58.72 (a, 1H), 8.35 (a, 1H), 8.22 (a, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.32 (a, 1H), 5.87 (a, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.73 - 3.41 (m, 3H), 1.87 (a, 2H), 1.63 - 1.59 (m, 2H), 1.48 (a, 1H), 1.40 (s, 1H), 1.04 (s, 1H). tR = 14.452 min. LCMS (Método B) (ESI,m/z):426 [M+H]+.
Determinación de las configuraciones absolutas del Ejemplo 2 y el Ejemplo 3
Se determinó la configuración absoluta del Ejemplo 3 utilizando dicroísmo circular vibracional (VCD)(Appl. Spectrosc.65 (7), 699 (2011)). El espectro se obtuvo con un espectrómetro de VDC ChirallR con DualPEM y se comparó con los valores calculados (metodología y base fijadas para los cálculos DFT = B3LYP/6311Gdp con CPCM (cloroformo)). El Análisis del espectro de VCD del Ejemplo 3 respecto al espectro de VCD calculado para el enantiómero (R) establece el Ejemplo 3 como el enantiómero(R)y, por lo tanto, el Ejemplo 2 como el enantiómero (S). Estas muestras se analizaron mediante HPLC quiral en las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK IC, 3.0*100 mm, 3 ^m; fase móvil: Fase A: CO<2>, Fase B: IPA (0.1 % de DEA); tasa de flujo: 2 mL/min; gradiente de un 10 % a un 50 % en 2.0 min, se mantiene 1.0 min a un 50 %; detección. 220 nm.
Ejemplo 2: Enantiómero que eluye en primer lugar (tR = 0.994 min)
Ejemplo 3: Enantiómero que eluye en segundo lugar (tR = 1.154 min)
Preparación de los intermedios con configuración absoluta conocida: Síntesis
Con esta información a mano, los componentes básicos, Intermedio 2A e Intermedio 3A, se convirtieron en el Ejemplo 2 y Ejemplo 3 como se describe a continuación. A continuación se determinaron las configuraciones absolutas de los enantiómero por comparación del orden de elución con los Ejemplos 2 y 3 conocidos anteriores. Los detalles de la síntesis del Ejemplo 2 y Ejemplo 3 con configuraciones absolutas conocidas se resume a continuación.
Paso 1: Síntesis de 6-azaespiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato de 1-bencilo y 6-( í-butilo)
A un matraz purgado con y mantenido en una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución de ácido 6-(tbutoxicarbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico (240 g) en acetona (5 L). Se añadieron bromuro de bencilo (170.6 g) y K<2>CO<3>(259.8 g). La solución resultante se calentó a reflujo durante 2-3 h. A continuación, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. La masa retenida en el filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado combinado se concentró al vacío, lo que dio como resultado 297 g de 6-azaespiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato de 1-bencilo y 6-(í-butilo).
Paso 2: Síntesis de clorhidrato de 6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxilato de bencilo
A un matraz purgado con y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se añadió una solución de 6-azaespiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato de 1-bencilo y 6-(í-butilo) (297 g) en DCM (1.5 L). Se añadió gota a gota HCl (g) en 1,4-dioxano (4M, 1.5 L). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Con el producto crudo se generó una suspensión espesa con Et<2>O (10 V) para proporcionar 198.3 g de 6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxilato de bencilo.
Paso 3: Síntesis de 6-azaespiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato de 1-bencilo y 6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo)
A un matraz purgado con y mantenido en una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (393 g) en DCM (2 L). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió trifosgeno (106.9 g) en lotes. A continuación, se añadió gota a gota DIPEA (550 g) a 0-10 °C. La mezcla se agitó durante 1.5 h a esta temperatura. A continuación se añadió gota a gota una solución de clorhidrato de 6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxilato de bencilo (198 g) en DCM (2 L) a 0 °C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se desactivó vertiéndola sobre agua (6 L), y a continuación se extrajo con DCM (2 x 2 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 3 L), se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/30), lo que dio como resultado 265 g de 6-azaespiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato de 1-bencilo y 6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo).
Paso 4: Aislamiento de (S>1-6-azaespiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato de 1-bencilo y 6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) (Intermedio 2A) y (R>6-azaespiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato de 1-bencilo y 6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) (Intermedio 3A)
La mezcla racémica de 6-azaespiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato de 1-bencilo y 6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) (265 g) preparado en el Paso 3 se separó mediante SFC-HPLC preparativa (Columna: CHIRALPAK IG-3 3.0*50 mm, 3 |jm; Fase móvil: Fase A: CO<2>, fase B: MeOH (0.1%de DEA); Tasa de flujo: 2 mL/min; Gradiente: 2 % B; 220 nm) para proporcionar los siguientes compuestos, cuyas configuraciones absolutas se determinaron después de la preparación de los productos finales (Ejemplo 2 y Ejemplo 3) y comparación del orden de elución en una columna quiral:
Intermedio 2A; 110 g de (S)-6-azaespiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato de 1-bencilo y 6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo).1H RMN (300 MHz, cloroformo-d) 57.46 - 7.28 (m, 5H), 5.75 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.57 (m, 3H), 3.28 (m, 1H), 1.86 - 1.61 (m, 3H), 1.56 - 1.36 (m, 2H), 1.27 - 1.19 (m, 1H), 0.99 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H). tR = 1.572 min. LCMS (Método O) (ESI, m/z): 440 [M+H]+ e
Intermedio 3A;100 g de (R)-6-azaespiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato de 1-bencilo y 6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo). 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d) 57.36 (d, J = 2.6 Hz, 5H), 5.75 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.71 - 3.40 (m, 3H), 3.39 - 3.13 (m, 1H), 1.71 (ddd, J = 29.4, 9.4, 5.2 Hz, 3H), 1.57 -1.36 (m, 2H), 1.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 0.99 (dd, J = 8.1,4.7 Hz, 1H). tR=1.572 min. LCMS (Método O) (ESI, m/z): 440 [M+H]+.
Paso 5-1: Síntesis del ácido (S)-6-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-N)oxi)carbonN)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxMico (Intermedio 2B)
Se añadió una solución de (S)-6-azaespiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato de 1-bencilo y 6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) (110 g) en THF (2 L) a un matraz. Se añadió Pd/C húmedo (22 g, 10 % p, 50 % de H<2>O) a la mezcla. La mezcla resultante se purgó y se efectuó un reemplazo con H<2>tres veces y a continuación se agitó en H<2>durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y la masa retenida en el filtro se lavó con THF (2 x 500 mL). El filtrado combinado se concentró al vacío y el producto crudo se coevaporó con tolueno (2 x 1 L), lo que dio como resultado 90 g de ácido (S)-6-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico crudo. Se purificaron 0.2 g de producto crudo mediante cromatografía en columna de sílice para proporcionar datos de caracterización puros. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d)55.78 (h,J= 6.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.40 (m, 4H), 1.85 (c,J= 6.1 Hz, 2H), 1.65 (dd,J= 8.0, 5.4 Hz, 1H), 1.54 (dc,J= 10.9, 5.8, 5.0 Hz, 2H), 1.28 (t,J= 5.1 Hz, 1H), 1.09 (dd,J= 8.1, 4.8 Hz, 1H). tR=1.441 min. LCMS (Método O) (ESI, m/z): 350 [M+H]+.
Paso 6-1: Síntesis de (S)-1-(piridin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (Ejemplo 2)
En un vial de reacción se colocó una solución de ácido (S)-6-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico crudo (50 mg) en DCM (1 mL). Se añadieron EDCHCl (30 mg) y HOBt (39 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 15 min. Se añadieron piridin-3-amina (18 mg) y DIEA (37 mg). La mezcla de reacción final se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con H<2>O (10 mL) y se extrajo con DCM (1 x 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar (S)-1-(piridin-3ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (35 mg). 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d)58.59 (s, 1H), 8.27 (dd,J =41.0, 6.5 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.30 (dd,J =8.4, 4.7 Hz, 1H), 5.76 (dd,J= 11.6, 6.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.35 (m, 4H), 1.85 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 1.58 (dd,J= 8.0, 5.3 Hz, 2H), 1.51 -1.35 (m, 2H), 1.02 (dd,J= 8.1,4.7 Hz, 1H). tR=1.255 min. LCMS (Método O) (ESI, m/z): 426 [M+H]+.
CHIRALPAK IC, 3.0*100 mm, 3 ym; fase móvil: Fase A: CO<2>, fase B: IPA (0.1 % de DEA); tasa de flujo: 2 mL/min; gradiente: de un 10 % a un 50 % en 2.0 min, se mantiene 1.0 min a un 50 %; detección: 220 nm: tR= 1.928 min.
La configuración absoluta del Intermedio 2B se determinó como el enatiómero (S) después de convertir el Intermedio 2B en el Ejemplo 2 y comparar el orden de elución del Ejemplo 2 (preparado en el paso 6-1) con el Ejemplo 3 (preparado en el paso 6-2) mediante cromatografía quiral.
Paso 5-2: Síntesis del ácido (R)-6-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carboml)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico (Intermedio 3B)
En un matraz se colocó una solución de (R)-6-azaespiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato de 1-bencilo y 6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) (1.9 g, 4.3 mmol, 1.0 eq.) en THF (40 mL). Se añadió Pd/C húmedo (0.38 g, 10 % p, 50 % de H<2>O) a la mezcla. La mezcla resultante se purgó y se efectuó un reemplazo con H<2>tres veces y se agitó en H<2>durante 2h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y la masa retenida en el filtro se lavó con THF (2 x 50 mL). El filtrado combinados se concentró al vacío para proporcionar 1.5 g de ácido (R)-6-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico crudo que se utilizó directamente en el siguiente paso sin una purificación adicional.
Paso 6-2: Síntesis de (R)-1-(piridm-3-NcarbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (Ejemplo 3)
En un vial de reacción se colocó una solución de ácido (R)-6-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico crudo (50 mg) en DCM (1 mL). Se añadieron EDCHCl (30 mg) y HOBt (39 mg), y la mezcla resultante se agitó durante 15 min. Se añadieron piridin-3-amina (18 mg) y DIEA (37 mg). La mezcla de reacción final se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con H<2>O (10 mL) y se extrajo con DCM (1 x 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar (R)-1-(piridin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (50 mg) como un sólido blanco . 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d)58.59 (t,J= 3.2 Hz, 1H), 8.33 (dd,J= 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 5.76 (h,J= 6.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.35 (m, 4H), 1.86 (t,J= 6.0 Hz, 2H), 1.59 (dd,J= 8.0, 5.2 Hz, 2H), 1.37 (t,J= 5.0 Hz, 2H), 1.00 (dd,J= 8.0, 4.6 Hz, 1H). tR=1.266 min. LCMS (ESI, m/z): 426 [M+H]+.
CHIRALPAK IC, 3.0*100 mm, 3 pm; fase móvil: Fase A: CO<2>, fase B: IPA (0.1%de DEA); tasa de flujo: 2 mL/min; gradiente: de un 10 % a un 50 % en 2.0 min, se mantiene 1.0 min a un 50 %; detección: 220 nm: tR= 2.030 min.
La configuración absoluta del Intermedio 3B se determinó como el enantiómero(R)después de comparar el orden de elusión del Ejemplo 2 (preparado en el paso 6-1) con el Ejemplo 3 (preparado en el paso 6-2) mediante cromatografía quiral
Los Intermedios 2B y 3B con configuraciones absolutas conocidas se utilizaron en la síntesis de los ejemplos 5, 6, 8 y 9, como se menciona a continuación.
Ejemplo 4: (±)-1-(Piridazin-3-McarbamoM)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxMato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-Mo
Paso 1: Síntesis de 1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de i-butilo
Se preparó 1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de f-butilo con ácido 6-[(fbutoxi)carbonil]-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico (600 mg), DMF (17.4 mg), cloruro de oxalilo (386 mg), piridazin-3-amina (245 mg), y 1-(clorocarbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de f-butilo como en el Ejemplo 1, Paso 1 para proporcionar el compuesto del título (360 mg). LCMS (ESI,m/z):333 [M+H]+.
Paso 2: Síntesis de A/-(piridazin-3-il)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida
Se preparó N-(piridazin-3-il)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida con 1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de f-butilo (180 mg) y TFA (5 mL) como se describe en el Ejemplo 1, Paso 2 para proporcionar el compuesto del título (125 mg). LCMS (ESI,m/z):233 [M+H]+.
Paso 3: Síntesis de 1-[(piridazin-3-il)carbamoil]-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Se preparó 1-[(piridazin-3-il)carbamoil]-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo con N-(piridazin-3-il)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida (125 mg), 1,1'-carbonildiimidazol (105 mg) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (904 mg) como se describe en el Ejemplo 1, Paso 3 para proporcionar el compuesto del título (33.0 mg).
Ejemplo 5: (R)-1-(Piridazm-3-McarbamoM)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxMato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo y
Ejemplo 6: (S)-1-(Piridazm-3-NcarbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
La mezcla racémica preparada en el Ejemplo 4 (33.0 mg) se separó en los dos enantiómeros mediante HPLC preparativa quiral (columna: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 um; fase móvil A: Hex--HPLC, fase móvil B: EtOH--HPLC; tasa de flujo: 20 mL/min; Gradiente: de un 30 % de B a un 30 % de B durante 7 min; UV 220/254 nm) para proporcionar:
Ejemplo 5:15.3 mg de (R)-1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 512.2 - 12.0 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (a, 1H), 7.66 (a, 1H), 5.80 - 5.74 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 2.49 (t,J= 6.4 Hz, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.44 (s, 1H), 1.17 - 1.14 (m, 1H). tp = 5.118 min. LCMS (Método C) (ESI,m/z):427 [M+H]+. CHIRALPAK AD, 3.0*100 mm, 3 ^m; fase móvil: Fase A: CO<2>, fase B: MeOH (0.1 % de DEA); tasa de flujo: 2 mL/min; gradiente: de un 10 % a un 50 % en 2.0 min, se mantiene 1.0 min a un 50 %; detección: 220 nm: tR= 0.814 min.
Y el enantiómero correspondiente
Ejemplo 6:10.1 mg de (S)-1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 511.2 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (a, 1H), 7.66 (a, 1H), 5.80 - 5.74 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 2.49 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.70 -1.58 (m, 2H), 1.44 (s, 1H), 1.17 - 1.14 (m, 1H). tp = 6.025 min. LCMS (Método C) (ESI, m/z): 427 [M+H]+. CHIRALPAK AD, 3.0*100 mm, 3 ^m; fase móvil: Fase A: CO<2>, fase B: MeOH (0.1 % de DEA); tasa de flujo: 2 mL/min; gradiente: de un 10 % a un 50 % en 2.0 min, se mantiene 1.0 min a un 50 %; detección: 220 nm: tR= 1.080 min.
Síntesis del Ejemplo 5 con el Intermedio 3B conocido:
Se añadieron ácido (R)-6-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico (Intermedio 3B) (200 mg), DMF (5 mg) y THF (10 mL) a un matraz. Se añadió gota a gota (COCl)<2>(100 mg) con agitación 0 °C durante 60 min. A continuación, se eliminó el disolvente y se añadió THF (2 mL). La solución resultante se añadió gota a gota a una solución de piridina (90 mg) en THF (2 mL) y piridazin-3-amina (66 mg). La solución se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se desactivó mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de sodio anhidro, se concentraron al vacío y se preparó una suspensión espesa con hexano/EA (10/1, 10 V) para proporcionar 62 mg de (R)-1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. LCMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, cloroformod) 510.81 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.86 - 5.61 (m, 1H), 3.76 - 3.27 (m, 4H), 2.28 (dd, J = 7.9, 5.4 Hz, 1H), 1.86 (c, J = 6.4 Hz, 4H), 1.41 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 1.10 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H). tR=1.439 min. LCMS (Método O) (ESI, m/z): 427 [M+H]+. CHIRALPAK AD, 3.0*100 mm, 3 mm; fase móvil: Fase A: CO<2>, fase B: MeOH (0.1 % de DEA); tasa de flujo: 2 mL/min; gradiente: de un 10 % a un 50 % en 2.0 min, se mantiene 1.0 min a un 50 %; detección: 220 nm: tR= 0.805 min.
Nótese que el tiempo de retención del producto preparado aquí con el Intermedio 3B coincide con el tiempo de retención del Ejemplo 5 preparado anteriormente, en cuyo caso el producto racémico se separó en sus enantiómeros mediante SFC, y de esta manera se confirma la configuración absoluta asignada que se asignó al Ejemplo 5 en la preparación anterior.
Síntesis del Ejemplo 6 con el Intermedio 2B conocido:
A un matraz purgado con y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se añadió ácido (S)-6-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico (Intermedio 2B) (38.5 g), DCM (800 mL) y DMF (0.40 g). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota (COCl)<2>(11.5 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, la mezcla se concentró al vacío para obtener cloruro de acilo crudo para un uso posterior. En otro matraz purgado con y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se añadieron piridazin-3-amina (12.6 g), piridina (17.4 g) y THF (800 mL). La solución de cloruro de acilo en THF (500 mL) anterior se añadió gota a gota a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de finalizar la reacción, la mezcla se diluyó con 3 L de hielo-agua y se extrajo con EtOAc (2 x 1 L). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H<2>O (1 x 1 L) y salmuera (1 x 1 L), se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/10), para proporcionar 34.3 g de producto. Se preparó una suspensión espesa con el producto y n-hexano (20 V) y se filtró para obtener 26.7 g de (S)-1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. El producto se aisló generando una suspensión espesa con n-heptano (10 V) para proporcionar 24.13 g de (S)-1-[(piridazin-3-il)carbamoil]-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (Ejemplo 6).
1H RMN (300 MHz, cloroformo-d)510.82 (s, 1H), 8.87 (d,J= 4.7 Hz, 1H), 8.61 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.90 - 5.62 (m, 1H), 3.73 - 3.27 (m, 4H), 2.26 (dd,J= 8.0, 5.4 Hz, 1H), 1.95 - 1.72 (m, 4H), 1.41 (t,J= 5.0 Hz, 1H), 1.11 (dd,J= 7.9, 4.6 Hz, 1H). tR = 1.443 min. LCMS (Método O) (ESI, m/z): 427 [M+H]+. CHIRALPAK AD, 3.0*100 mm, 3 mm; fase móvil: Fase A: CO<2>, fase B: MeOH (0.1 % de DEA); tasa de flujo: 2 mL/min; gradiente: de un 10 % a un 50 % en 2.0min, se mantiene 1.0 min a un 50 %; detección: 220 nm: tR= 1.032 min.
Nótese que el tiempo de retención del producto preparado aquí con el Intermedio 2B coincide con el tiempo de retención del Ejemplo 6 preparado anteriormente, en cuyo caso el producto racémico se separó en sus enantiómeros mediante SFC, y de esta manera se confirma la configuración absoluta asignada que se asignó al Ejemplo 6 en la preparación anterior.
Ejemplo 7: (±)-1-((Tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Paso 1: Síntesis de 1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de f-butilo
mg), HOBT (238 mg), TEA (356 mg), tetrahidro-2H-piran-4-amina (154 mg) y DCM (5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La reacción se desactivó a continuación con agua (10 mL), se extrajo con DCM (2 x 15 mL) y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM: MeOH = 20:1) para prorpocionar 1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de f-butilo (352 mg). Lc Ms (ESI,m/z):339 [M+H]+.
Paso 2: Síntesis de N-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-1-carboxam¡da
Se preparó N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida con 1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de f-butilo (352 mg), TFA (1.5 mL) y DCM (3 mL) como se describe en el Ejemplo 1, Paso 2 para proporcionar 500 mg (crudo) del compuesto del título. LCMS (ESI,m/z):239[M+H] .
Paso 3:Síntesis de (±)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Se preparó 1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo a partir de N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida (480 mg), CDI (392 mg) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (3389 mg) como se ha descrito en el Ejemplo 1, Paso 3 para proporcionar el producto crudo (377 mg). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en fase inversa para obtener el compuesto del título (88 mg).
Ejemplo 8: (S)-1-((Tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxMato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo y
Ejemplo 9: (RH-^Tetrahidro^H-piran^-i^carbamoil^-azaespiro^^octano^-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
La mezcla racémica preparada en el Ejemplo 7 (88 mg) se separó en los dos enantiómeros mediante SFC-HPLC (columna: CHIRAL ART Amilosa-C NEO, 3*25 cm, 5 um; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: EtOH (0.5 % de NH<3>2M-MeOH)--HPLC; tasa de flujo: 50 mL/min; gradiente: 15%de B; Temperatura de la columna: 35°C; contrapresión: 100 bar; UV 220 nm) para proporcionar:
Ejemplo 8:13 mg de (S)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 55.78 (dc,J= 12.0, 6.1 Hz, 1H), 5.52 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 4.09 - 3.93 (m, 3H), 3.72 - 3.40 (m, 6H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.81 (dd,J= 10.9, 5.4 Hz, 2H), 1.56 -1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.34 (dd,J= 8.0, 5.3 Hz, 1H), 1.27 (d,J= 4.6 Hz, 1H), 0.88 (dd,J= 8.0, 4.5 Hz, 1H). tR = 4.32 min. LCMS (Método D) (ESI,m/z):433 [M+H]+. (S,S) Whelk-01, 4.6*100 mm, 5 |jm; fase móvil: Fase A: CO<2>, fase B: IPA (0.1 % de DEA); tasa de flujo: 4 mL/min; gradiente: de un 5 % a un 20 % en 2.0 min, se mantiene 1.0 min a un 20 %; detección: 220 nm: tR= 1.568 min.
Y el enantiómero correspondiente
Ejemplo 9:15.4 mg de (R)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 55.78 (m, J = 6.0 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21 - 3.87 (m, 3H), 3.87 - 3.03 (m, 6H), 1.93 (ddd, J = 12.9, 4.4, 2.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.34 (dd, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 0.88 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H). tR = 4.99 min. LCMS (Método A) (ESI,m/z):433 [M+H]+. (S,S) Whelk-01,4.6*100 mm, 5 |jm; fase móvil: Fase A: CO<2>, fase B: IPA (0.1 % de DEA); tasa de flujo: 4 mL/min; gradiente: de un 5 % a un 20 % en 2.0 min, se mantiene 1.0 min a un 20 %; detección: 220 nm: tR= 1.425 min
Síntesis del Ejemplo 8 con el Intermedio 2B conocido:
A un matraz purgado con y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se añadió ácido (S)-6-[[(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi]carbonil]-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico (Intermedio 2B) (21.0 g), DCM (400 mL) y DMF (0.22 g). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota (C0Cl)2 (11.5 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró a continuación al vacío para obtener el cloruro de acilo crudo para su uso posterior. A otro matraz purgado con y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno se añadieron oxan-4-amina (7.3 g), piridina (9.5 g) y THF (400 mL). La solución del cloruro de acilo en THF (200 mL) se añadió gota a gota a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de que la reacción hubo finalizado, la mezcla se diluyó con hielo-agua (1 x 3 L) y se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL). La fase orgánica combinada se lavó con H<2>O (1 x 1 L) y salmuera (1 x 1 L), se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/10) para proporcionar 20.7 g de producto. El producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice con un 0.1 % de NH<4>HCO<3>en un sistema de H<2>O-MeCN para proporcionar 15.2 g de producto amorfo. El producto se recristalizó finalmente en MeCN/H2O = 1:1 (0.5 V/0.5 V) para proporcionar 11.97 g de (S)-1-[(oxan-4-il) carbamoil]-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d)55.76 (s, 1H), 5.49 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 3.96 (d,J= 12.1 Hz, 3H), 3.72 - 3.34 (m, 6H), 2.00 - 1.72 (m, 4H), 1.54 - 1.37 (m, 4H), 1.35 - 1.20 (m, 2H), 0.86 (dd,J= 7.9, 4.4 Hz, 1H). tR=1.442 min. LCMS (Método) (ESI, m/z): 433 [M+H]+. (S,S) Whelk-01, 4.6*100 mm, 5 mm; fase móvil: Fase A: CO<2>, fase B: IPA (0.1 % de DEA); tasa de flujo: 4 mL/min; gradiente: de un 5 % a un 20 % en 2.0 min, se mantiene 1.0 min a un 20 %; detección: 220 nm: tR= 1.525 min.
Nótese que el tiempo de retención del producto preparado aquí con el Intermedio 2B coincide con el tiempo de retención del Ejemplo 8 preparado anteriormente, en cuyo caso el producto racémico se separó en sus enantiómeros mediante SFC, y de esta manera se confirma la configuración absoluta asignada que se asignó al Ejemplo 8 en la preparación anterior.
Síntesis del Ejemplo 9 con el Intermedio 3B conocido:
Intermedio 3B<D E A>
D C MEjemplo 9
TA. durante toda a noche
En un vial de reacción se colocó una solución de ácido (R)-6-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico crudo (Intermedio 3B) (50 mg) y DCM (1 mL). Se añadieron EDCHCl (30.3 mg) y HOBt (38.7 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 15 min. Se añadieron tetrahidro-2H-piran-4-amina (18.8 mg) y DIEA (37.0 mg). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con H<2>O (10 mL) y se extrajo con DCM (1 x 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar (R)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3 hexafluoropropan-2-ilo (37 mg). 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d) 65.76 (td, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 3.70 - 3.36 (m, 6H), 1.98 - 1.72 (m, 4H), 1.55 - 1.39 (m, 4H), 1.37 - 1.19 (m, 2H), 0.86 (dd, J = 7.9, 4.4 Hz, 1H). tR=1.442 min. LCMS (Método P) (ESI, m/z): 433 [M+H]+. (S,S) Whelk-01, 4.6*100 mm, 5 mm; fase móvil: Fase A: CO<2>, fase B: IPA (0.1%de<d>EA); tasa de flujo: 4 mL/min; gradiente: de un 5 % a un 20 % en 2.0 min, se mantiene 1.0 min a un 20 %; detección: 220 nm: tR= 1.46 min.
Nótese que el tiempo de retención del producto preparado aquí con el Intermedio 3B coincide con el tiempo de retención del Ejemplo 9 preparado anteriormente, en cuyo caso el producto racémico se separó en sus enantiómeros mediante SFC, y de esta manera se confirma la configuración absoluta asignada que se asignó al Ejemplo 9 en la preparación anterior.
Ejemplo 10: (±)-1-(MetN(pirazm-2-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Paso 1: Síntesis de 1-(pirazin-2-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de t-butilo
Se preparó 1-(pirazin-2-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de t-butilo a partir de ácido 6-(tbutoxicarbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico (500 mg), DCM (10 mL), DMF (14.0 mg), cloruro de oxalilo (249 mg), pirazin-2-amina (186 mg), piridina (464 mg) y 1-(carbonocloridoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de t-butilo como se describe en el Ejemplo 1, Paso 1 para proporcionar el compuesto del título (190 mg). LCMS (ESI,m/z):333 [M+H]+.
Paso 2: Síntesis de 1-(metil(pirazin-2-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de t-butilo
En un vial se introdujeron 1-(pirazin-2-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de t-butilo (190 mg) y TFA (5 mL). Se añadió hidruro de sodio (34.3 mg, 0.858 mmol, 1.50 equiv, 60 % en aceite mineral) a 0 °C. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 0.5 h y a continuación se añadió yoduro de metilo (97.4 mg). La solución resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se desactivó con agua (10 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 10 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1-(metil(pirazin-2-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de t-butilo (140 mg). L<c>M<s>(ESI,m/z):347 [M+H]+.
Paso 3: Síntesis de N-metil-N-(p¡raz¡n-2-¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-1-carboxam¡da
Se preparó N-met¡l-N-(pirazm-2-¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-1-carboxam¡da a partir de 1 -(metil(pirazi n-2-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de f-butilo (140 mg), TFA (3 mL) y DCM (3 mL) como se describe en el Ejemplo 1, Paso 2 para proporcionar el compuesto del título (99.7 mg). LCMS (ESI,m/z):247 [M+H]+.
Paso 4: Síntes¡s de (±)-1-(met¡l(p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
En un vial se introdujeron 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (102 mg, 0.606 mmol, 1.50 equiv), DCM (10 mL) y trifosgeno (67.8 mg). Se añadió DIPEA (156 mg) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y a continuación se añadió N-met¡l-N-(p¡raz¡n-2-¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-1-carboxam¡da (99.7 mg). La solución resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y a continuación se desactivó con agua (10 mL). La solución se extrajo con DCM (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 10 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 11: (R)-1-(Met¡l(p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo p¡co 1 y
Ejemplo 12: (S)-1-(Met¡l(p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo p¡co 2
La mezcla racémica preparada en el Ejemplo 10 se separó en los dos enantiómeros mediante HPLC preparativa quiral (columna: columna CHIRALPAK IA, 2*25 cm, 5 um; fase móvil A: Hex--HPLC, fase móvil B: EtOH--HPLC; tasa de flujo: 20 mL/min; Gradiente: de un 30 % de B a un 30 % de B durante 11 min; UV 220 y 254 nm) para proporcionar:
Ejemplo 11:12.5 mg de (^^-(meti^pirazm^-iOcarbamoN^-azaespirop^octano^-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo pico 1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58.79 (s, 1H), 8.45 (d,J= 7.31 Hz, 2H), 5.83 -5.76 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 3H), 1.48 -1.45 (m, 1H), 1.33 - 1.26 (m, 1H), 0.91 - 0.88 (m, 1H). tR = 7.897 min. LCMS (Método E) (ESI,m/z):441 [M+H]+. Y el enantiómero correspondiente
Ejemplo 12:12.1 mg de (S^-^etiKpirazm^-iOcarbamoN^-azaespirop^octano^-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo pico 2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58.79 (s, 1H), 8.46 (d,J= 7.50 Hz, 2H), 5.83 -5.75 (m, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 3H), 1.47 -1.45 (m, 1H), 1.33 - 1.26 (m, 1H), 0.92 - 0.88 (m, 1H). tR = 9.487 min. LCMS (Método E) (ESI,m/z):441 [M+H]+.
Determinación de las configuraciones absolutas del Ejemplo 11 y Ejemplo 12
Las configuraciones absolutas de los Ejemplos 11 y 12 se determinaron de una manera similar a la del Ejemplo 3, donde la resíntesis del compuesto final utilizando un intermedio con una configuración absoluta conocida permitió la asignación de la configuración absoluta de los productos finales (Ejemplo 11 y Ejemplo 12). Al final, se determinó que el enantiómero que eluyó en primer lugar fue el enantiómero (R) (Ejemplo 11), y por lo tanto el Ejemplo 12 era el enantiómero (S).
Ejemplo 13: (±)-1-(Isoxazol-4-NcarbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Paso 1: Síntesis de 6-azaespiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato de 1 -bencilo y 6-( í-butilo)
En un vial se introdujeron ácido 6-(f-butoxicarbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico (300 mg), acetona (15 mL), K<2>CO<3>(195 mg) y BnBr (220 mg). La solución resultante se agitó durante toda la noche a 60 °C y se desactivó con agua (20 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 20 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con EtOAc para proporcionar 6-azaespiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato de 1-bencilo y 6-(f-butilo) (350 mg). LCMS (ESI,m/z):346 [M+H]+.
Paso 2: Síntesis de 6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxilato de bencilo
Una solución de 6-azaespiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato de 1-bencilo y 6-(f-butilo) (350 mg) en DCM (6 mL) se añadió HCl (g) (3 mL). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxilato de bencilo (260 mg). LCMS (ESI,m/z):246 [M+H]+.
Paso 3: Síntesis de 6-azaespiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato de 1-bencilo y 6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo)
Se preparó 6-azaespiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato de 1-bencilo y 6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) a partir de 6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxilato de bencilo (240 mg), ACN (4 mL), 1,1'-carbonildiimidazol (205 mg), DIPEA (378 mg) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (820 mg) como se describe en el Ejemplo 1, Paso 3 para proporcionar 6-azaespiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato de 1-bencilo y 6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) (350 mg). LCMS (ESI,m/z):440 [M+H]+.
Paso 4: Síntesis de ácido 6-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico
Se agitó una mezcla de 6-azaespiro[2.5]octano-1,6-dicarboxilato de 1-bencilo y 6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) (340 mg) y Pd/C (40 mg, 10 % p) en EtOAc (10 mL) durante toda la noche en H<2>. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar ácido 6-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico (240 mg). LCMS (ESI,m/z):350 [M+H] .
Paso 5: Síntesis de (±)-1-(isoxazol-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Se preparó (±)-1-(isoxazol-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo a partir de ácido 6-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico (100 mg), isoxazol-4-amina (44.7 mg), EDCI (60.5 mg), HOBT (38.7 mg) y TEA (86.8 mg) en DCM (2 mL) como se describe en el Ejemplo 5, Paso 1 para proporcionar el compuesto del título (70 mg).
Ejemplo 14: (S)-1-(Isoxazol-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo pico 1 y
Ejemplo 15: (R)-1-(Isoxazol-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo pico 2
La mezcla racémica preparada en el Ejemplo 10 (70 mg) se separó en los dos enantiómeros mediante HPLC preparativa quiral (columna: CHIRAL<p>A<k>IG, 2*25 cm, 5 um; fase móvil A: Hex (0.5 % de NH<3>2M-MeOH)--HPLC, fase móvil B: IPA--HPLC; tasa de flujo: 20 mL/min; Gradiente: de un 20 % de B a un 30 % de B durante 7.5 min; UV 220 y 254 nm) para proporcionar:
Ejemplo 14:15.0 mg de(Ro S)-1-(isoxazol-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo pico 1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58.96 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.86 -5.70 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.43 (m, 3H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.69 - 1.42 (m, 3H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.11 - 0.99 (m, 1H). tR = 5.612 min. LCMS (Método E) (ESI,m/z):416 [M+H]+.
Y el enantiómero correspondiente
Ejemplo 15:9.7 mg de (R o S)-1-(isoxazol-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo pico 2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58.96 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.84 -5.70 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.42 (m, 3H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.42 (m, 3H), 1.41 - 1.35 (m, 1H), 1.10 - 0.99 (m, 1H). tR = 6.706 min. LCMS (Método E) (ESI,m/z):416 [M+H]+.
Determinación de las configuraciones absolutas del Ejemplo 14 y Ejemplo 15
Las configuraciones absolutas de los Ejemplos 14 y 15 se determinaron de una manera similar a la del Ejemplo 3, donde la resíntesis del compuesto final utilizando un intermedio con una configuración absoluta conocida permitió la asignación de la configuración absoluta de los productos finales (Ejemplo 14 y Ejemplo 15). Al final, se determinó que el enantiómero que eluyó en segundo lugar fue el enantiómero (R) (Ejemplo 15), y por lo tanto el Ejemplo 14 era el enantiómero (S).
Ejemplo 16: (±)-1-((2-(Trifluorometil)pirimidin-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Paso 1: Síntesis de 1-(clorocarbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de i-butilo
En un vial se introdujeron ácido 6-(í-butoxicarbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico (255 mg) y DCM (10 mL). Se añadió gota a gota 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (201 mg) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 1-(clorocarbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de í-butilo (274 mg).
Paso 2: Síntesis de 1-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de i-butilo
En un vial se introdujeron 2-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (200 mg) y THF (15 mL). Se añadió hidruro de sodio (49.0 mg, 1.23 mmol, 2.00 equiv, 60%en aceite mineral) a 0 °C. La suspensión resultante se agitó durante 0.5 h a temperatura ambiente y se añadió 1-(clorocarbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de í-butilo (252 mg). La solución resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se desactivó con agua (10 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1:3) para proporcionar 1-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de í-butilo (240 mg). LCMS (ESI, m/z): 401 [M+H]+.
Paso 3: Síntesis de N-(2-(trífluorometil)pirímidm-4-N)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida
Se preparó N-(2-(trifluorometil)pmm¡dm-4-¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-1-carboxam¡da con 1-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de í-butilo (240 mg), 1,4-dioxano (4 mL) y ácido clorhídrico concentrado (1 mL) como se describe en el Ejemplo 13, Paso 2 para proporcionar el compuesto del título (180 mg). LCMS (ESI, m/z): 301 [M+H]+.
Paso 4: Síntesis de (±)-1-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Se preparó ^^-(^-(trifluorometiOpirimidin^-iOcarbamoil^-azaespirop^octano^-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo a partir de N-(2-(tr¡fluoromet¡l)p¡rim¡d¡n-4-¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-1-carboxam¡da (0.180 g), carbonildiimidazol (0.146 g), ACN (15 mL) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (1.21 g) como se describe en el Ejemplo 1, Paso 3 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 17: (S)-1-((2-(Trifluorometil)pirimidin-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo pico 1 y
Ejemplo 18: (R)-1-((2-(Trifluorometil)pirimidin-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo pico 2
La mezcla racémica preparada en el Ejemplo 16 se separó en los dos enantiómeros mediante HPLC preparativa quiral (columna: CHiRa LpAK AD-H, 2*25 cm, 5 um; fase móvil A:Hex--HPLC, fase móvil B: EtOH--HPLC; tasa de flujo: 20 mL/min; gradiente: de un 5 % de B a un 5 % de B durante 11 min; UV 220/254 nm) para proporcionar:
Ejemplo 17:15.8 mg de (S^-^-^rifluorometiOpmmidm^-iOcarbamoN^-azaespirop^octano^-carboxNato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo pico 1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.50 - 8.20 (m, 2H), 5.77 (a, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 1H), 3.68 - 3.38 (m, 3H), 1.85 (a, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.40 (m, 2H), 1.22 - 1.02 (m, 1H). tR = 7.674 min. LCMS (Método F) (ESI, m/z): 495 [M+H]+.
Y el enantiómero correspondiente
Ejemplo 18:17.2 mg de ( ^ ^ - (^-(trifluorometiOpirimidm^-i^carbamoil^-azaespirop^octano^-carboxilato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo pico 2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.50 - 8.20 (m, 2H), 5.77 (a, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 1H), 3.68 - 3.38 (m, 3H), 1.85 (a, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.40 (m, 2H), 1.22 - 1.02 (m, 1H). tR = 9.747 min. LCMS (Método F) (ESI, m/z): 495 [M+H]+.
Determinación de las configuraciones absolutas del Ejemplo 17 y Ejemplo 18
Las configuraciones absolutas de los Ejemplos 17 y 18 se determinaron de una manera similar a la del Ejemplo 3, donde la resíntesis del compuesto final utilizando un intermedio con una configuración absoluta conocida permitió la asignación de la configuración absoluta de los productos finales (Ejemplo 17 y Ejemplo 18). Al final, se determinó que el enantiómero que eluyó en segundo lugar fue el enantiómero(R)(Ejemplo 18), y por lo tanto el Ejemplo 17 era el enantiómero (S).
Ejemplo 19: (±)-1-((6-(Dimetilfosforil)piridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Paso 1: Síntesis de 1-((6-yodopiridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de f-butilo
A una solución agitada de ácido 6-(t-butoxicarbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico (500.00 mg), HATU (1116.95 mg) y DIEA (759.32 mg) en DMF (10.00 mL), se añadió 6-yodopiridin-3-amina (430.87 mg) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche y se desactivó con agua (50 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 mL) y se secaron con Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa con las siguientes condiciones: columna, gel de sílice C18; fase móvil, MeOH en agua, gradiente de un 10 % a un 50 % durante 10 min; detector, UV 254/220 nm para proporcionar 1-((6-yodopiridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de tbutilo (700 mg). LCMS (ESI, m/z): 458 [M+H]+.
Paso 2: Síntesis de 1-((6-(dimetilfosforil)piridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de fbutilo
Una mezcla de 1-((6-yodopiridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de t-butilo (700.00 mg), Pd2(dba)3 (140.17 mg), XantPhos (88.57 mg), Et3N (464.67 mg) y (metilfosfonoil)metano (238.94 mg) en 1,4-dioxano (10.00 mL) se agitó durante toda la noche a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente, se desactivó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 mL) y se secaron con Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa con las siguientes condiciones: columna, gel de sílice C18; fase móvil, MeOH en agua, gradiente de un 10 % a un 50 % en 10 min; detector, UV 254/220 nm para proporcionar 1-((6-(dimetilfosforil)piridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de t-butilo (560 mg). LCMS (ESI, m/z): 408 [M+H]+.
Paso 3: Síntesis de clorhidrato de N-(6-(dimetilfosforil)piridm-3-il)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida
Se preparó clorhidrato de N-(6-(dimetilfosforil)piridin-3-il)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida a partir de 1-[[6-(dimetilfosforil)piridin-3-il]carbamoil]-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de t-butilo (560.00 mg), DCM (5.00 mL) y HCl (g), (4 M en 1,4-dioxano, 5.00 mL, 20 mmol) como se describe en el Ejemplo 13, Paso 2 para proporcionar el compuesto del título (400 mg). El producto crudo se utilizó directamente en el siguiente paso directamente sin una purificación adicional. LCm S (ESI, m/z): 308 [M-HCl+H]+.
Paso 4: Síntesis de (±)-1-((6-(dimetilfosforil)piridm-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Se preparó (±)-1-((6-(d¡met¡lfosfor¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo a partir de clorhidrato de W-(6-(d¡met¡lfosfor¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-1-carboxamida (350.00 mg), DiPEA (525.00 mg) hexafluoro¡sopropanol (341.86 mg) y CDI (214.33 mg) en MeCN (10.00 mL) como se descr¡be en el Ejemplo 1, Paso 3 para proporc¡onar el compuesto del título (400 mg) LCMS (ESI, m/z): 502 [M+H]+.
Ejemplo 20: (R o S)-1-((6-(Dimetilfosforil)piridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo pico 1
Ejemplo 21: (R o S)-1-((6-(Dimetilfosforil)piridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo pico 2
La mezcla racem¡ca preparada en el Ejemplo 19 se separó en los dos enant¡ómeros med¡ante HPLC qu¡ral (CHIRAL ART Celulosa-SB, 2*25 cm, 5 um; fase móv¡l A: Hex (0.2 % de DEA)--HPLC, fase móv¡l B: EtOH:DCM = 1:1--HPLC; tasa de flujo: 20 mL/m¡n; grad¡ente: de un 10 % de B a un 10 % de B durante 21 m¡n; UV 220/254 nm) para proporc¡onar:
Ejemplo 20:135.2 mg de (R o S)-1-((6-(d¡met¡lfosfor¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo p¡co 1.1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 610.67 (s, 1H), 8.89 - 8.87 (m, 1H), 8.22 -8.18 (m, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.33 (s, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 1H), 1.69 (s, 2H), 1.65 - 1.59 (m, 6H), 1.51 (s, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 1.06 - 0.99 (m, 1H). tR = 8.88 m¡n. LCMS (Método D) (ESI, m/z): 502 [M+H]+.
Y el enant¡ómero correspondente
Ejemplo 21:122.5 mg de (R o S)-1-((6-(d¡met¡lfosfor¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo p¡co 2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 610.67 (s, 1H), 8.89 - 8.87 (m, 1H), 8.22 -8.18 (m, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.33 (s, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 7H), 1.51 (s, 2H), 1.21 - 1.11 (m, 1H), 1.06 - 0.98 (m, 1H). tR = 11.641 m¡n. LCMS (Método D) (ESI, m/z): 502 [M+H]+.
Ejemplo 22: (±)-1-(Piridm-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Paso 1: Síntesis de 1-carbamoil-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de ¿-butilo
Se agitó una mezcla de ácido 6-(í-butoxicarbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico (600 mg, 2.34 mmol, 1.00 equiv), HATU (1069 mg, 2.80 mmol, 1.20 equiv), DIPEA (15.2 mg, 11.2 mmol, 5.00 equiv) y NH4Cl (620 mg, 11.7 mmol, 5.00 equiv) en DMF (10 mL) durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se desactivó con agua (50 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluida con éter de petróleo/EtOAc (8:1) para proporcionar 1-carbamoil-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de í-butilo (500 mg). LCMS (ESI,m/z):255 [M+H]+.
Paso 2: Síntesis de 1-(piridin-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de f-butilo
Se agitó una mezcla de 1-carbamoil-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de í-butilo (400 mg), 4-yodopiridina (386 mg), K<2>CO<3>(433 mg), Ln (22 mg), y CuI (15 mg) en tolueno (30 mL) durante toda la noche a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se desactivó con agua (50 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL) y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo/EtOAc (8:1) para proporcionar 1-(piridin-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de í-butilo (360 mg). LCMS (ESI,m/z):332 [M+H]+.
Paso 3: Síntesis de N-(piridm-4-il)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida
azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de í-butilo (360 mg), DCM (5 mL) y HCl (gas)/1,4-dioxane (3 mL) como se describe en el Ejemplo 13, Paso 2 para proporcionar el compuesto del título (200 mg). LCMS (ESI,m/z):232[M+H] .
Paso 4: Síntesis de (±)-1-(piridm-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Se preparó (±)-1-(piridin-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo a partir de W-(piridin-4-il)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida (440 mg), CDI (369 mg), ACN (5 mL), DIPEA (489 mg) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (1603 mg) como se describe en el Ejemplo 1, Paso 3 para proporcionar el compuesto del título (100 mg).
Ejemplo 23: (R o S)-1-(Piridin-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo pico 1 y
Ejemplo 24: (R o S)-1-(Piridin-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo pico 2
La mezcla racémica preparada en el Ejemplo 22 se separó en los dos enantiómeros mediante HPLC quiral (CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 um; fase móvil A: Hex (NHa 10 mM-MeOH), fase móvil B: EtOH--HPLC; tasa de flujo: 15 mL/min; gradiente: de un 5 % de B a un 5 % de B durante 15 min; UV 220/254 nm) para proporcionar:
Ejemplo 23:32.9 mg de(Ro S)-1-(piridin-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo pico 1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 59.11 - 8.88 (m, 1H), 8.59 - 8.30 (m, 2H), 7.68 - 7.44 (m, 2H), 5.79 - 5.60 (m, 1H), 3.80 - 3.36 (m, 4H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 2H), 1.08 - 0.99 (m, 1H). tR = 9.807 min. LCMS (Método E) (ESI,m/z):426[M+H] .
Y el enantiómero correspondiente
Ejemplo 24:32.2 mg de (R o S)-1-(piridin-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3 hexafluoropropan-2-ilo pico 2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 59.11 - 8.88 (m, 1H), 8.59 - 8.30 (m, 2H), 7.68 - 7.44 (m, 2H), 5.79 - 5.60 (m, 1H), 3.80 - 3.36 (m, 4H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 2H), 1.08 - 0.99 (m, 1H). tR = 11.917 min. LCMS (Método E) (ESI,m/z):426[M+H] .
Ejemplo 25: (±)-1-((Tetrahidro-2H-piran-4-carboml)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Paso 1: Síntesis de 1-carbamoil-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de í-butilo
Se preparó 1-carbamoil-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de í-butilo a partir de ácido 6-(í-butoxicarbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico (600 mg, 2.34 mmol, 1.00 equiv), HA<t>U (1069 mg, 2.80 mmol, 1.20 equiv), DIPEA (15.2 mg, 11.2 mmol, 5.00 equiv), NH4Cl (620 mg, 11.7 mmol, 5.00 equiv) en DMF (10 mL) como se describe en el Ejemplo 19, Paso 1 para proporcionar 1-carbamoil-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de í-butilo (500 mg). LCMS (ESI,m/z):255 [M+H]+.
Paso 2: Síntesis de 1-((tetrahidro-2H-piran-4-carboml)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de í-butilo
A una mezcla de ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (500.00 mg) y cloruro de oxalilo (961 mg) en DCM (10 mL) se añadió gota a gota DMF (30.0 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró a presión reducida antes de añadir 1-carbamoil-6azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de f-butilo (150 mg) y lutidina (127 mg) en DCM. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se desactivó con agua (10 mL). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 30 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 30 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar 1-((tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de f-butilo (230 mg). LCMS (ESI,m/z):367 [M+<h>]+.
Paso 3. Síntesis de N-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-1-carboxam¡da
Se preparó N-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonN)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida a partir de 1-((tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de f-butilo (230 mg), DCM (5 mL) y una solución de HCl (gas)/1,4-dioxano (3 mL) como se describe en el Ejemplo 13, Paso 2 para proporcionar N-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida (130 mg). LCMS (ESI,m/z):267[M+H] .
Paso 4: Síntesis de (±)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-carboml)carbamoM)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
, e
Se preparó (±)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-carbonN)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo a partir de N-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida (200 mg), CDI (146 mg) ACN (5 mL), DIPEA (489 mg, 3.79 mmol, 2.00 equiv) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (634 mg) como se describe en el Ejemplo 1, Paso 3 para proporcionar el compuesto del título (100 mg).
Ejemplo 26: Síntesis de (R o S)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-carboml)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo pico 1
Ejemplo 27: Síntesis de (R o S)-1-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboml)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo pico 2
La mezcla racémica preparada en el Ejemplo 25 (100 mg) se separó en los dos enantiómeros mediante HPLC quiral (CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 um; fase móvil A: Hex (NH<3>10 mM-MeOH), fase móvil B: EtOH--HPLC; tasa de flujo: 20 mL/min; gradiente: de un 10 % de B a un 10 % de B durante 25 min; UV 220/254 nm) para proporcionar:
Ejemplo 26:41.5 mg de(Ro S)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-carbonN)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo pico 1. 1H Rm N (400 MHz, Cloroformo-d)58.43 - 8.31 (m, 1H), 5.91 - 5.69 (m, 1H), 4.15 - 3.96 (m, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 3H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 3.34 - 3.20 (m, 1H), 2.90 -2.74 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 4H), 1.73 - 1.62 (m, 3H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.11 - 1.01 (m, 1H). tR = 8.356 min. LCMS (Método A) (ESI,m/z):461[M+H] .
Y el enantiómero correspondiente
Ejemplo 27:24.7 mg de(Ro S)-1-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carbon¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo pico 2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d)58.43 - 8.31 (m, 1H), 5.91 - 5.69 (m, 1H), 4.15 - 3.96 (m, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 3H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 3.34 - 3.20 (m, 1H), 2.90 -2.74 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 4H), 1.73 - 1.62 (m, 3H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.11 - 1.01 (m, 1H). tR = 16.403 m¡n. LCMS (Método A) (ESI,m/z):461[M+H] .
Ejemplo 28: (±)-1-((6-(1H-P¡razoM-¡l)pmdm-3-¡l)carbamoM)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carboxMato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Paso 1. Síntesis de 5-mtro-2-(1H-pirazoM-N)pmdma
En un v¡al se ¡ntrodujeron 2-fluoro-5-n¡trop¡r¡d¡na (1.00 g, 7.04 mmol, 1.00 equ¡v), 1H-p¡razol (575 mg), CsCO3 (5.10 mg) y DMF (10 mL). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante toda la noche a 100 °C y se desact¡vó con agua (20 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) y las capas orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera (3 x 20 mL), se secaron con sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarrápida para proporc¡onar 5-n¡tro-2-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡r¡d¡na (1.00 g). LCMS (ESI,m/z):191 [M+H]+.
Paso 2: Síntesis de 6-(1H-pirazoM-il)piridm-3-amma
Se agitó una mezcla de 5-n¡tro-2-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡r¡d¡na (1.00 g) y Pd/C (20 mg, 10 % p) en MeOH (10 mL) durante toda la noche en H<2>. La reacc¡ón se enfr¡ó hasta la temperatura amb¡ente y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 6-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na (600 mg). LCMS (ESI,m/z):161 [M+H] .
Paso 3: Síntesis de 1-((6-(1H-pirazoM-N)piridm-3-N)carbamoM)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxMato de tbutilo
Se preparó 1-((6-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6- de t-but¡lo a part¡r de ác¡do 6-(tbutox¡carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-1-carboxíl¡co (300 mg), N-(5-am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)acetam¡da (245 mg), EDCI (248 mg), HOBT (159 mg) y Tea (356 mg) en DCM (3 mL) como se descr¡be en el Ejemplo 7, Paso 1 para proporc¡onar 1-((6-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de t-but¡lo (300 mg). LCMS (ESI,m/z):398 [M+H]+.
Paso 4: Síntesis de N-(6-(1H-p¡razoM-¡l)p¡r¡dm-3-¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-1-carboxam¡da
Se preparó N-(6-(1H-p¡razol-1-¡l)pir¡d¡n-3-¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-1-carboxam¡da a partir de 1-((6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de í-butilo (300 mg), DCM (6 mL) y HCl(g) (3 mL) como se describe en el Ejemplo 13, Paso 2 para proporcionar N-(6-(1H-p¡razol-1-¡l)pir¡d¡n-3-¡l)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida (200 mg). LCMS (ESI,m/z):298 [M+H]+.
Paso 5: Síntesis de (±)-1-((6-(1H-p¡razoM-¡l)p¡r¡dm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo
Se preparó (±)-1-((6-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡r¡din-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo a partir de N-(6-(1H-p¡razol-1-¡l)pir¡d¡n-3-¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-1-carboxam¡da (200 mg), ACN (3 mL), 1, 1 '-carbonildiimidazol (142mg), DIPeA (261 mg) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (566 mg) como se describe en el Ejemplo 1, Paso 3 para proporcionar el compuesto del título (240 mg).
Ejemplo 29: (R o S)-1-((6-(1H-P¡razoM-¡l)p¡r¡dm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo p¡co 1
Ejemplo 30: (R o S)-1-((6-(2H-P¡razoM-¡l)p¡r¡dm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo p¡co 1
La mezcla racémica preparada en el Ejemplo 28 se separó en los dos enantiómeros mediante HPLC quiral (CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 um; fase móvil A: Hex (0.5 % de NHa 2M-MeOH)--HPLC, fase móvil B: EtOH--HPLC; tasa de flujo: 20 mL/min; gradiente: de un 20 % de B a un 20 % de B durante 11 min; UV 220/254 nm) para proporcionar:
Ejemplo 29:84.2 mg de(Ro S)-1-((6-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo pico 1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58.55 - 8.45 (m, 2H), 8.22 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 6.51 - 6.46 (m, 1H), 5.84 - 5.72 (m, 1H), 3.81 - 3.43 (m, 4H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.72 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 1.10 - 1.00 (m, 1H). tR = 5.29 min. LCMS (Método G) (ESI,m/z):492[M+H]+.
Y el enantiómero correspondiente
Ejemplo 30:86.1 mg de (R o S)-1-((6-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo pico 2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58.55 - 8.43 (m, 2H), 8.27 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 2H), 6.50 - 6.45 (m, 1H), 5.86 - 5.70 (m, 1H), 3.80 - 3.42 (m, 4H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.74 - 1.53 (m, 2H), 1.55 - 1.39 (m, 2H), 1.11 - 0.99 (m, 1H). tR = 7.84 min. LCMS (Método E) (ESI,m/z):492[M+H]+.
Ejemplo 31: (±)-1-((6-(MetMcarbamoil)piridm-3-M)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Se añadió 5-aminopicolinato de metilo (500 mg) a una solución de MeNH<2>(204 mg, 6.58 mmol,2.00equiv) en EtOH (5 mL). La solución resultante se agitó a 80 °C durante toda la noche a temperatura ambiente y a continuación se desactivó con agua (10 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 5-amino-N-metilpicolinamida (400 mg). LCMS (ESI,m/z):152 [M+H]+.
Paso 2: Síntesis de 1-((6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de t-butilo
Se preparó 1-((6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de í-butiio a partir de ácido 6-(í-butoxicarbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico (300 mg), 5-amino-N-metilpicolinamida (231 mg), HATU (671 mg) y DIPEA (455 mg) en DMF (5 mL) como se describe en el Ejemplo 19, Paso 1 para proporcionar 1-((6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de í-butilo (210 mg). LCMS (ESI,m/z):389 [M+H]+.
Paso 3: Síntesis de N-(6-(metilcarbamoM)piridm-3-il)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida
Se preparó N-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida a partir de 1-((6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de í-butilo (210 mg) y HCl (g) (2 mL) en DCM (4 mL) como se describe en el Ejemplo 13, Paso 2 para proporcionar N-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxamida (140 mg). LCMS (ESI,m/z):289 [M+H]+.
Paso 4: Síntesis de 1-((6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Se preparó 1-((6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo a partir de N-(6-(met¡lcarbamo¡l)pmdm-3-il)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-1-carboxam¡da (140 mg), ACN (3 mL), 1, 1 '-carbonildiimidazol (102mg), DIPeA (188 mg) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (408 mg) como se describe en el Ejemplo 1, Paso 3 para proporcionar el compuesto del título (160 mg).
Ejemplo 32: (R o S)-1-((6-(MetMcarbamoM)piridm-3-M)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo pico 1
Ejemplo 33: (R o S)-1-((6-(Metilcarbamoil)piridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo pico 2
La mezcla racémica preparada en el Ejemplo 31 se separó en los dos enantiómeros mediante HPLC quiral (CHIRALPAK IF, 2*25 cm, 5 um; fase móvil A: Hex (0.5 % de NH<3>2M-MeOH)--HPLC, fase móvil B: EtOH--HPLC; tasa de flujo: 20 mL/min; gradiente: de un 30 % de B a un 30 % de B durante 10.5 min; UV 220/254 nm) para proporcionar:
Ejemplo 32:33.1 mg de(Ro S)-1-((6-(met¡lcarbamo¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo pico 1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58.83 (s, 1H), 8.70 - 8.46 (m, 1H), 8.39 - 8.16 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.88 - 5.67 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.16 - 2.97 (m, 3H), 1.87 (s, 2H), 1.79 - 1.36 (s, 4H), 1.07 (s, 1H). tR = 6.605 min. LCMS (Método A) (ESI, m/z): 483 [M+H]+.
Ejemplo 33:31.8 mg de (R o S)-1-((6-(met¡lcarbamo¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo pico 2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58.77 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.00 (d,J= 5.5 Hz, 1H), 5.86 - 5.68 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.65 - 3.47 (m, 3H), 3.04 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.38 (m, 4H), 1.09 - 1.01 (s, 1H). tR = 8.899 min. LCMS (Método E) (ESI, m/z): 483 [M+H]+.
Ejemplo 34: (±)-1-(4-CiclopropNpiperazmo-1-carboml)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Paso 1: Síntesis de 1-(4-ciclopropilpiperazino-1-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de t-butilo
En un vial se introdujeron ácido 6-((t-butoxi)carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-1-carboxílico (150 mg), THF (5 mL), 1-cidopropilpiperazina (74.0 mg), DIPEA (152 mg) y 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano-2,4,6-triona (50 % en EtOAc, 563 mg, 0.885 mmol, 1.50 equiv) en nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 3 h a 60 °C y se desactivó con agua (10 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 10 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (2/1) para proporcionar 1-(4-ciclopropilpiperazino-1-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de tbutilo (57.0 mg). LCMS (ESI,m/z):364 [M+H]+.
Paso 2: Síntesis de (4-ciclopropilpiperazin-1-il)(6-azaespiro[2.5]octan-1-il)metanona
Se preparó (4-ciclopropilpiperazin-1-il)(6-azaespiro[2.5]octan-1-il)metanona a partir de 1-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de t-butilo (207 mg), DCMe (5 mL) y TFA (5 mL) como se describe en el Ejemplo 1, Paso 2 para proporcionar el compuesto del título (150 mg). LCMS (ESI,m/z):264 [M+H]+.
Paso 3: Síntesis de (±)-1-(4-cidopropMpiperazmo-1-carboml)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxMato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo
Se preparó (±)-1-(4-ciclopropilpiperazino-1-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo a partir de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (287 mg), ACN (5 mL), 1,1'-carbonildiimidazol (111 mg) y (4-ciclopropilpiperazin-1-il)(6-azaespiro[2.5]octan-1-il)metanona (150 mg) como se describe en el Ejemplo 1, Paso 3. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa utilizando las siguientes condiciones de gradiente: 20 % de CH<3>CN</ 80>% de la fase A que aumenta hasta un 80 % de CH<3>CN durante 10 min, a continuación hasta un 100 % de CH<3>CN durante 0.1 min, se mantiene en un 100 % de CH<3>CN durante 1.9 min, a continuación se reduce hasta un 20 % de CH<3>CN durante 0.1 min, y se mantiene en un 20 % durante 1.9 min, en un cromatógrafo 2767-5 de Waters. Columna: X-bridge Prep C<18>, 19*150 mm 5 um; fase móvil: fase A: NH<4>HCO<3>(0.05 %) acuoso; fase B: CH<3>CN; detector, UV 220 y 254nm. La purificación dio como resultado (±)-1-(4-ciclopropilpiperazino-1-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (80.7 mg). 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 55.79 - 5.74 (m, 1H), 3.38 - 3.81 (m, 8H), 2.71 - 2.01 (m, 4H), 1.72 - 1.58 (m, 5H), 1.26 - 1.53 (m, 2H), 0.85 - 0.71 (m, 1H), 0.40 (a, 4H). LCMS (Método E) (ESI,m/z):458 [M+H]+.
Ejemplos 35-189: Los Ejemplos 35-189 se prepararon mediante procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 1-34. La configuración absoluta de los Ejemplos 36, 105, 118, 142, 151, 162 y 174 se determinó de manera similar a la del ejemplo 3, donde la resíntesis del compuesto final utilizando un intermedio con una configuración absoluta conocida permitió la asignación de la configuración absoluta de los productos finales. La estereoquímica de los enantiómeros(S)correspondientes (Ejemplos 37, 106, 117, 141, 150, 163 y 175) se asignó como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 12, 14 y 17.
Ejemplo 190 - II. Evaluación biológica
Los compuestos se estudiaron para evaluar su actividad sobre MAGL utilizando los siguientes ensayosin vitroein vivo.
Obtención del perfil de proteínas en función de la actividad competitiva in vitro
Se preincubaron proteomas de la membrana de células humanas PC3 (50 |<j>L, concentración proteica total de 2.0 mg/mL) con concentraciones variables de inhibidores a 37 °C. Después de 30 min, se añadió la sonda de ABPP JW912-Bodipy (1.0 j L, 50 j M en DMSO) y la mezcla se incubó durante 30 min a temperatura ambiente. Las reacciones se desactivaron con tampón de carga SDS (15 |jl - 4X) y se sometieron a SDS-PAGE. Después de la formación de imágenes en gel, se determinó la actividad serina-hidrolasa midiendo la intensidad fluorescente de las bandas de gel correspondientes a MAGL utilizando el software ImageJ 1.43u. Se convirtieron las intensidades en porcentaje de actividad enzimática normalizando respecto a controles de DMSO. Se determinaron los valores de CI<50>ajustando el porcentaje de las actividades enzimáticas a una función de respuesta a la dosis sigmoidal, de 4-parámetros, regresión no lineal en Prism GraphPad.
Ensayo competitivo in vitro de la actividad enzimática de la hidrólisis del sustrato
Los lisados de células HEK293 que expresaban la enzima MAGL humana recombinante y el sustrato acetato de 4-nitrofenilo (pNPA) se diluyeron por separado en HEPES 50 mM (pH 7.0) que contenía KCl 200 mM y EDTA 1 mM. Los lisados (50<j>L, ~1.2 jg de proteína total) se preincubaron con concentraciones variables de inhibidores a 25 °C. Después de 30 min, se añadió sustrato pNPA 2X (50 j L, 2.5 mM) y se monitoreó la velocidad de recambio del sustrato midiendo el incremento en la absorbancia a una longitud de onda de 405 nm durante 20 minutos a 25 °C utilizando un lector de placas Neo2 de Biotek. La velocidad media se convirtió en porcentaje de actividad enzimática tras la sustracción del fondo y normalización respecto a controles de DMSO. Se determinaron los valores de CI<50>ajustando el porcentaje de las actividades enzimáticas a una función de respuesta a la dosis sigmoidal, de 4-parámetros, regresión no lineal en Prism GraphPad.
In vivo
Se administraron los inhibidores a C57BI/6J no modificados mediante alimentación oral forzada en un vehículo de polietilenglicol. Cada animal se sacrificó 4 h después de la administración y los proteomas de cerebro se prepararon y analizaron de acuerdo con métodos establecidos previamente (véase Niphakis, M. J.,et al.(2011)ACS Chem. Neurosci.y Long, J. Z.,et al. Nat. Chem. Biol.5:37-44)).
Los compuestos demostraron actividad en los ensayos descritos en la presente tal como se indica en la Tabla 1.
TABLA 1
Ejemplo 191 - Efectos del tratamiento agudo en el modelo de dolor inflamatorio de formalina en la pata de rata
En el modelo de formalina en la pata de rata se administra formalina a la pata derecha de una rata con el fin de inducir dolor (observado por la duración y frecuencia con la que se lame la extremidad trasera). Se administraron los compuestos de prueba con el fin de evaluar su eficacia para reducir la frecuencia con la que se lame la extremidad trasera, que se sugiere que equivale a un alivio del dolor tal como en los pacientes con dolor agudo y/o crónico.
Protocolo experimental:
Se dividieron en ratas macho Sprague Dawley en tres cohortes para permitir que el estudio en el equipo Laboras™ se llevara a cabo durante tres días en un diseño equilibrado para proporcionar grupos de tratamiento de 10. En el día del estudio, se pesaron las ratas macho Sprague Dawley, se marcó su cola y se administró por vía oral el vehículo, compuesto de prueba (0.1, 0.3, 0.6, 1, 3 o 10 mg/kg) o pregabalina (30 mg/kg) 4 h antes de la prueba utilizando un volumen de dosificación de 5 mL/kg. Para el Ejemplo 6, el vehículo utilizado fue metilcelulosa al 0.5 % en agua y para el Ejemplo 8 el vehículo utilizado fue HP-b-CD al 20 %. Hasta seis animales recibieron dosis de cada vez. Después de 4 h, las ratas recibieron una inyección intraplantar de 50 |<j>L de una solución al 2.5 % v/v de formalina en la pata trasera derecha. Las ratas se colocaron inmediatamente en las jaulas Laboras™ y comenzó la adquisición de datos. Las medidas principales registradas por Laboras™ para el modelo de formalina en la pata son la duración y la frecuencia con la que se lame la extremidad trasera. También se presenta la locomoción como velocidad máxima, velocidad promedio en movimiento o durante todo el periodo de tiempo y distancia recorrida. Después de 40 min, cuando se hubo completado la adquisición de los datos, se retiraron las ratas de las jaulas.
Tras retirarlas de las jaulas de prueba, las ratas se anestesiaron con el anestésico gaseoso isoflurano (5 % v/v de isoflurano en oxígeno) y se recogieron muestras de sangre mediante punción cardiaca. A continuación, se retiraron los cerebros, se lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS), se hemiseccionaron y se congelaron por separado en nitrógeno líquido.
Análisis/estadística de los datos:
Los datos se analizaron con el software Statistica (TIBCO, versión EE. UU. 11.1). Todos los datos se expresan como media ± error estándar de la media (eem) hasta una cifra decimal. Los datos se presentan como actividad total entre 0 y 10 minutos (fase temprana) y entre 10 y 30 minutos (fase inflamatoria retrasada), así como también los datos del transcurso temporal en periodos de tiempo de 5 min hasta la totalidad de 40 minutos de adquisición de datos.
Los datos del transcurso temporal se analizaron mediante análisis de la varianza (ANOVA) de las medidas repetidas seguidos de ANOVA unidireccionales en cada punto temporal y pruebaspost hocde Dunnett posteriores. Las fases temprana inflamatoria retrasada de estos datos se analizaron con los ANOVA unidireccionales y pruebaspost hocde Dunnett.
Se definen los valores atípicos como valores situados más de dos desviaciones estándar desde la media y se han excluido para los datos de 0-10 min y 10-30 min, así como también los datos del transcurso temporal. El nivel de significación se fijó en p<0.05.
Como se muestra en la Fig 1, la administración de 0.6 mg/kg, 3 mg/kg y 10 mg/kg del Ejemplo 6 mostró una reducción estadísticamente significativa en la medida del dolor espontáneo (frecuencia con la que se lame la extremidad trasera) en las fases temprana y/o tardía de la prueba. Como se muestra en la Fig 2, la administración de 1 mg/kg, 3 mg/kg y 10 mg/kg del Ejemplo 8 mostró una reducción estadísticamente significativa en la medida del dolor espontáneo (frecuencia con la que se lame la extremidad trasera) en las fases temprana y tardía de la prueba y, adicionalmente, 0.3 mg/kg y 0.6 mg/kg del Ejemplo 8 demostraron una reducción estadísticamente significativa en la medida del dolor espontáneo en la fase tardía.
Ejemplo 192 - Evaluación del efecto de los compuestos de la invención en el modelo de umbral de convulsiones máximas por electrochoque (MEST, por sus siglas en inglés) en la rata
Protocolo experimental:
En el modelo MEST, se aplica una corriente eléctrica de intensidad baja de frecuencia elevada y duración corta para inducir convulsiones tónicas. La prueba MEST permite identificar la actividad anticonvulsiva de los compuestos que puede ser útil en el tratamiento de convulsiones generalizadas.
Los animales se asignaron de manera aleatoria a grupos de vehículo, tratamiento con el compuesto o dosis de Lamotrigina.
A los animales se administraron dosis de 5 mL/kg de acuerdo con los grupos de tratamiento (n=12 o 16/grupo), con vehículo (MC al 0.5 %) por vía oral para el Ejemplo 6, vehículo (HP-b-CD al 10 %) para el Ejemplo 8, 10 mg/kg del compuesto de prueba por vía oral 240 min antes del momento del tratamiento, o Lamotrigina por vía oral 360 min antes del momento del tratamiento.
Las ratas se valoran individualmente para determinar la producción de una convulsión tónica extensora de la extremidad trasera tras un electrochoque único suministrado por vía corneana de 0.3 segundos de duración utilizando un “método ascendente y descendente”(up and down method)de valoración del choque (Kimball AWet al.,1957). Por lo tanto, la primera rata dentro de un grupo de tratamiento recibió un choque en la corriente CC<50>(corriente que produce convulsiones tónicas extensoras de la extremidad trasera en un 50 % de los animales) esperada o estimada. Para los animales posteriores, la intensidad del estímulo se redujo o aumentó en intervalos de log 0.06:10A(1+x*0.06) mA según la rata anterior hubiera mostrado o no extensión tónica de la extremidad trasera, respectivamente. Este procedimiento continuó para todas las ratas dentro de un grupo de tratamiento. La inducción de la convulsión se midió como un efecto de todo o nada calificado como presente (+) o ausente (0) para cada animal.
Los datos para cada grupo de tratamiento se registraron como el número de “+” y “0” en cada nivel de corriente empleado y esta información se utilizó a continuación para calcular el valor de CC<50>(corriente requerida para que un 50 % de los animales muestren extensión tónica de la extremidad trasera) ± error estándar de acuerdo con el método de Kimballet al.(1957). Los efectos de los fármacos se calcularon como % de cambio en CC<50>respecto al grupo de control con vehículo.
Análisis estadístico:
Se evaluaron las diferencias significativas entre animales tratados con fármaco y controles de acuerdo con Litchfield y Wilcoxon (1949) o ANOVA unidireccional seguido de la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett.
Resultados:
El resultado sugiere la presencia de actividad anticonvulsiva con 10 mg/kg del Ejemplo 6 y el Ejemplo 8 en MEST en ratas (FIG 3 y FlG 4, respectivamente).
Ejemplo 193 - Evaluación de la actividad anticonvulsiva del compuesto de prueba en el modelo de convulsiones del ácido kaínico en rata
El ácido kaínico es un análogo del neurotransmisor excitador glutamato y actúa como un agonista de los receptores del ácido kaínico. Después de la inyección sistémica, el ácido kaínico induce respuestas excitadoras prolongadas con muchos de las características de la epilepsia del lóbulo temporal humana.
Protocolo experimental:
El método, que detecta la actividad anticonvulsiva relacionada con un mecanismo glutamatérgico, sigue el descrito por Ben-Ariet al. (Neuroscience,6, 1361-1391, 1981).
Se inyecta ácido kaínico (20 mg/kg i.p.) a las ratas colocadas en jaulas individuales de Plexiglas (33 x 21 x 18 cm). Se registra la manifestación de los siguientes síntomas durante un periodo de 120 minutos 30 minutos después de la inyección de ácido kaínico: clono de las extremidades delanteras, traseras y traseras con caídas, convulsiones clónicas, convulsiones tónicas y muerte. Se mide la presencia de cada síntoma y las latencias respecto a la primera aparición de los síntomas. Se cuenta el número de clonos de las extremidades delanteras. Se estudian 12 ratas por grupo. La prueba se realiza con enmascaramiento parcial.
Las sustancias de prueba se evaluarán en dosis múltiples, administradas por vía oral 240 minutos antes de la prueba, y se compararán con el grupo de control de vehículo correspondiente (grupo 2, al que se administra HP-b-CD al 10 % en agua destilada, por vía oral 240 minutos antes de la prueba).
El Ejemplo 6 se evaluó con 0.3, 1, 3 y 10 mg/kg, y el Ejemplo 8 se evalúa con 1, 3 y 10 mg/kg, que se administran por vía oral 4 horas antes de la prueba, y se comparó con el grupo de control de vehículo (al que se administra HP-b-CD al 10 %, por vía oral 4 horas antes de la prueba).
Se administró diazepam (16 mg/kg), utilizado como sustancia de referencia, por vía oral 60 minutos antes de la prueba (HP-b-CD al 0.5 %) y se comparó con los controles de vehículo.
Análisis/estadística de los datos:
Se analizaron los datos cuantitativos (latencias) con la sustancia de prueba comparando los grupos tratados con control de vehículo utilizando la prueba de Kruskal-Wallis seguida de la prueba de la U de Mann-Whitney. Los datos cuantitativos con la sustancia de referencia se analizarán utilizando la prueba de la U de Mann-Whitney. Los datos cuánticos (frecuencias) se analizaron comparando grupos tratados con el control de vehículo utilizando las pruebas de probabilidad exacta de Fisher.
Los resultados sugieren claros efectos anticonvulsivos para el Ejemplo 6 a lo largo del intervalo posológico de 0.3-10 mg/kg y para el Ejemplo 8 a lo largo del intervalo posológico de 1-10 mg/kg en la prueba de convulsiones del ácido kaínico en la rata. La magnitud de los efectos para los compuestos del Ejemplo 6 y Ejemplo 8 con dosis medias-elevadas fue cercana a la observada con la sustancia de referencia diazepam.
Ejemplo 194 - Kp de rata
Se evaluó la disposición cerebral en ratas macho Sprague-Dawley (n = 3, peso corporal estándar). Resumiendo, el compuesto de prueba se formuló como una suspensión simple, en un 0.5 % de HPMC en agua, y a continuación se administró mediante alimentación oral forzada (5 mg/kg, 5 mL/kg). Las ratas se sacrificaron cuatro horas después de la dosificación y se tomaron muestras del cerebro y sangre terminal. La sangre se obtuvo mediante punción cardiaca (0.1 mL) y se añadió a 0.4 mL de CH<3>CN para su precipitación inmediatamente. Las muestras se almacenaron a -75 /- 15 °C antes del análisis. Las muestras de tejido cerebral se recogieron después de haber desangrado completamente a los animales y los tejidos se lavaron con solución salina fría rápidamente. Después de la obtención de cortes, los cortes cerebrales se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a -75 /- 15 °C antes del análisis. Las muestras de sangre y cerebro se analizaron mediante LC/MS/MS utilizando un método analítico optimizado. Las concentraciones del compuesto de prueba en sangre y cerebro se cuantificaron frente a patrones de calibración con una matriz similar a la de la muestra(matrix matched calibration standards).La concentración sanguínea, plasmática y cerebral total se presenta en la Tabla 2 junto con la Kp cerebral calculada (relación concentración cerebral total:concentración plasmática total), la kp,uu calculada (relación concentración cerebral libre:concentración plasmática libre), las fracciones libres en plasma y cerebro de rata y el perfil de distribuciónin vitrode sangre respecto a plasma de rata. Los datos de la concentración plasmática total se calcularon a partir de los datos de la concentración en sangre total utilizando la relación de sangre respecto a plasma de rata que se midióin vitro(compuesto de prueba 1 |<j>M). Para la determinación de kp.uu, se midió la fracción libre en plasma y homogeneizado cerebral de ratain vitromediante diálisis de equilibrio estándar (compuesto de prueba 1 j M y 6 h de equilibración frente a tampón de pH 7.4; para el análisis de plasma de rata, se añadió una solución madre 100 mM de fluorofosfato de diisopropilo al plasma de rata precalentado antes de añadir el artículo de prueba).
TABLA 2:Se presentan las concentraciones totales, Kp y Kp,uu cerebrales (media, desv. est. a partir de n = 3 ratas).
Ejemplo 195 - Solubilidad (cinética)
Se determinó la solubilidad cinética de los artículos de prueba en PBS a pH 2.0 y pH 7.4 por duplicado. Se incubó una solución madre del compuesto de prueba en DMSO (10 mM) a TA durante 2 horas agitando a 1100 RPM. A continuación, la muestra se filtró utilizando un colector de vacío, se diluyó y se analizó mediante LC-MS/MS. Condiciones cromatográficas: columna Synergi 4|j Hydro-PR 80A de Phenomenex (2.0 x 30 mm) acoplada con precolumna; fase móvil = 0.1 % de ácido fórmico en acetonitrilo y 0.1 % de ácido fórmico en agua; tasa de flujo = 0.65 mL/min; temperatura de la columna = 40 °C; volumen de inyección: 3 jL.
Condiciones de masas: Fuente de iones con turbonebulización; modelo de ionización ESI; Tipo de barrido MRM; Gas de colisión = 6 L/min; Gas cortina = 30 L/min; Gas nebulizado = 50 L/min; Gas auxiliar = 50 L/min; Temperatura = 500 grados C; Voltaje de nebulización de iones = 5500 v (MRM positivo).
La solución filtrada se analizó y cuantificó frente a un patrón de concentración conocida en DMSO utilizando UPLC acoplada con identificación y cuantificación de picos espectrales másicos. Los valores de solubilidad de los artículos de prueba se calcularon utilizando Microsoft Excel de la siguiente manera (FD es el factor de dilución):
[M u e stra ] = Á^ EA M u e s t ra x VOL INYp a t r ó nxFD ^ ues r^ ax[P a tró n ]
Á R EA P a t r ón x VOL IN'YM u es tra
Los datos de solubilidad cinética se presentan en la Tabla 4.
TABLA 3:Solubilidad cinética a pH 2 y pH 7.4
Ejemplo 196 - Solubilidad (termodinámica)
Se determinó la solubilidad termodinámica de los artículos de prueba en PBS a pH 7.4 por duplicado. Se incubó el artículo de prueba (1.5 mg) en PBS durante 24 horas a TA agitando a 1100 RPM. A continuación, la muestra se filtró utilizando un colector de vacío, se diluyó y se analizó mediante LC-MS/MS. Condiciones cromatográficas: columna Synergi 4|j Hydro-PR 80A de Phenomenex (2.0 x 30 mm) acoplada con precolumna; fase móvil = 0.1 % de ácido fórmico en acetonitrilo y 0.1 % de ácido fórmico en agua; tasa de flujo = 0.65 mL/min; temperatura de la columna = 40 grados C; volumen de inyección: 10 jL.
Fase móvil: 0.1 % de ácido fórmico en acetonitrilo (A) y 0.1 % de ácido fórmico en agua (B)
Condiciones de masas: Fuente de iones con turbonebulización; modelo de ionización ESI; Tipo de barrido MRM; Gas de colisión = 6 L/min; Gas cortina = 30 L/min; Gas nebulizado = 50 L/min; Gas auxiliar = 50 L/min; Temperatura = 500 grados C; Voltaje de nebulización de iones = 5500 v (MRM positivo).
La solución filtrada se analizó y cuantificó frente a un patrón de concentración conocida en DMSO utilizando UPLC acoplada con identificación y cuantificación de picos espectrales másicos. Los valores de solubilidad de los artículos de prueba se calcularon utilizando Microsoft Excel de la siguiente manera (FD es el factor de dilución):
ÁREAMuestraXVOL INYpa¿rón X Muestra X[#a trO$]
[M u e stra ]
kREApatrón X VOL INYMuestra
Los datos de solubilidad termodinámica se presentan en la Tabla 4.
TABLA 4:Solubilidad termodinámica a pH 7.4
Ejemplo 197 - Estabilidad de hepatocitos humanosin vitro
Se determinó la estabilidad metabólica de artículos de prueba (1|jM)en hepatocitos humanos crioconservados, de origen comercial, con combinación de donantes (0.5 x 106células /mL) por duplicado. Las reacciones de CLint(250j L)se iniciaron mediante la adición del compuesto de prueba. Se tomaron alícuotas (25j L)a 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120 y 140 minutos y a continuación la proteína precipitó con acetonitrilo enfriado con hielo que contenía el patrón interno y a continuación se centrifugó (3220 g durante 25 minutos). Se utilizó el sobrenadante para el análisis de LC-MS/MS. Se determinó la semividain vitro(ti</2>in vitro)a partir del valor de la pendiente: t<1/2>in vitro= -0.693/k. La conversión de la t<1/2>in vitro(en min) en el aclaramiento intrínseco en ausencia de unión con aumento proporcional (CLint en ausencia de unión con aumento proporcional,en mL/min/kg) se realizó utilizando la siguiente ecuación (media de determinaciones duplicadas), con datos que se muestran en la Tabla 5:CLint en ausencia de unión con aumento proporcional =kv/N x factor de aumento proporcional. V = volumen de incubación (0.25 mL); N = número de hepatocitos por pocillo (0.125 x 105células). Los factores de aumento proporcional para la predicción del aclaramiento intrínsecoin vivose enumeran a continuación:
TABLA 5: CLint en ausencia de unión con aumento proporcional.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I):
    (I); donde: R1 representa -C(O)NHR2, -C(O)N(CHa)R2, -C(O)NR3R4, -C(O)NHCH2R2, o -C(O)NHC(O)R2; R2 representa un fenilo, un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, un heterociclo de 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, un cicloalquilo C<3>-C<7>, o un heterociclo bicíclico de 7 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O; R3 y R4 junto con el N al que están unidos forman un heterociclo bicíclico de 9 o 10 miembros que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, o un heterociclo de 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O; y donde cada fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 6 miembros, cicloalquilo C<3>-C<7>, heterociclo bicíclico de 7 miembros o heterociclo bicíclico de 9 o 10 miembros no están sustituidos o están sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados indepedientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alcoxi C<1>-C<3>, ciano, -NHC(O)CH3, -C(O)NH<2>, -C(O)NHCH3, un heteroarilo de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, -NHSO<2>CH<3>, -P(O)(CH3)2 y -OCH<2>COOH; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórmula (Ia):
    (Ia); donde: R1 representa -C(O)NHR2, -C(O)N(CH3)R2, -C(O)NR3R4, -C(O)NHCH2R2, o -C(O)NHC(O)R2; R2 representa un fenilo, un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, un heterociclo de 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, un cicloalquilo C<3>-C<7>, o un heterociclo bicíclico de 7 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O; R3 y R4 junto con el N al que están unidos forman un heterociclo bicíclico de 9 o 10 miembros que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, o un heterociclo de 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O; y donde cada fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 6 miembros, cicloalquilo C<3>-C<7>, heterociclo bicíclico de 7 miembros o heterociclo bicíclico de 9 o 10 miembros no están sustituidos o están sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados indepedientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alcoxi C<1>-C<3>, ciano, -NHC(O)CH3, -C(O)NH<2>, -C(O)NHCH3, un heteroarilo de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, -NHSO<2>CH<3>, -P(O)(CH3)2 y -OCH<2>COOH; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R1 representa -C(O)NHR2.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazolilo, tiazolilo e isoxazolilo, donde dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, ciclopropilo, alcoxi C<1>-C<3>, ciano, -NHC(O)CH3, -C(O)NH<2>, -C(O)NHCH3, un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, -NHSO<2>CH<3>, -P(O)(CH3)2, y -OCH<2>COOH.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R2 representa un heterociclo de 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperazinilo y piperidinilo, donde dicho R2 no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>, cicloalquilo C<3>-C<6>y ciano.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R2 representa un heterociclo de 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piran-4-il, piperazinil y piperidinil, donde R2 no está sustituido.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que tiene la estructura de Fórmula (Ic):
    donde: R5 representa un fenilo, un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, un heterociclo de 6 miembros, un cicloalquilo C<3>-C<7>, o un heterociclo bicíclico de 7 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O; R6 representa un hidrógeno o metilo; W es -CH<2>- o -C(O)-; n es 0 o 1; y donde cada fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterociclo de 6 miembros, cicloalquilo C<3>-C<7>, heterociclo bicíclico de 7 miembros no están sustituidos o están sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados indepedientemente entre halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alcoxi C<1>-C<3>, ciano, -NHC(O)CH3, -C(O)NH<2>, -C(O)NHCH3, un heteroarilo de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, -NHSO<2>CH<3>, -P(O)(CH3)2 y -OCH<2>COOH; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde n es 0.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-8, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R5 representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazolilo, tiazolilo e isoxazolilo, donde dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C<1>-C<3>, haloalquilo C<1>-C<3>, ciclopropilo, alcoxi C<1>-C<3>, ciano, -NHC(O)CH3, -C(O)NH<2>, -C(O)NHCH3, un heteroarilo de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N u O, -NHSO<2>CH<3>, -P(O)(CH3)2, y -OCH<2>COOH.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R5 representa un heteroarilo de 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidilo, donde dicho heteroarilo de 6 miembros no está sustituido.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-8, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R5 representa un heterociclo de 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperazinilo y piperidinilo, donde dicho R5 no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>, cicloalquilo C<3>-C<6>y ciano.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-11, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R5 no está sustituido.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: (±)-1-(piridin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-(metil(pirazin-2-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-(isoxazol-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((6-(dimetilfosforil)piridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-(piridin-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-(4-ciclopropilpiperazino-1-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((6-metoxipiridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((5-fluoropiridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-(metil(piridin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-(metil(piridin-2-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-(piridin-2-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-(2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pi razino-7-carbonil)-6-azaespi ro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-(pirazin-2-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-(2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pi rimidino-7-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-(5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidmo-6-carbonN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-(2-ddopropN-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pmmidmo-6-carbonN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((5-doropiridm-3-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]odano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((2-metNpiridm-3-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]odano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((6-(trifluorometN)piridm-2-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-(((6-(trifluorometN)piridm-2-N)metN)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((6-(trifluorometN)piridm-2-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-3-ilo; (±)-1-((6-metNpiridm-3-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]odano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((2-(trifluorometN)piridm-2-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-3-ilo; (±)-1-((piridm-3-NmetN)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((ddohexanocarbonN)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-(benzoilcarbamoN)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-(pirimidin-5-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((2-(trifluorometN)pirimidm-5-N)carbamoN)-6-azaespiro[2.5]odano-6-carboxNato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((2-metilpirimidin-5-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((6-metilpiridazin-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-(piridazin-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((5-metilpirazin-2-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((1-metilpiperidin-4-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-(morfolino-4-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-(4-cianopiperidino-1-carbonil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-(tiazol-5-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (±)-1-((1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (±)-1-(t¡azol-2-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (±)-1-(fen¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (±)-1-(p-tol¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (±)-1-((3-fluorofen¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (±)-1-(bendlcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (±)-1-((p¡rim¡dm-5-¡lmet¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (±)-1-((p¡ridazm-3-¡lmet¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (±)-1-((2-oxaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (±)-1-((6-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (±)-1-((6-¡sopropox¡pmdm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (±)-1-(((4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (±)-1-((6-acetam¡dop¡ridm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (±)-1-((6-carbamo¡lpmdm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (±)-1-(¡soxazol-3-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (±)-1-((6-(met¡lsulfonam¡do)p¡ridm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; ác¡do (±)-2-((5-(6-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡l)ox¡)carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-1-carboxam¡do)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)acét¡co; (±)-1-(3-c¡cloprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡no-7-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (±)-1-(5,6,7,8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡razmo-7-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (±)-1-(5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡rim¡dmo-7-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (±)-1-(met¡l(pmdazm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; y (±)-1-((6-danopmdm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; o una sal farmacéut¡camente aceptable de estos.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, donde el compuesto se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en: (R) -1-(p¡ridm-3-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (S) -1-(piridin-3-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(p¡ridazm-3-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo (S) -1-(p¡r¡daz¡n-3-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(met¡l(p¡razm-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-(met¡l(p¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(¡soxazol-4-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo (S) -1-(¡soxazol-4-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo (R) -1-((2-(trifluoromet¡l)p¡rim¡dm-4-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((6-(d¡met¡lfosforil)p¡ridm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((6-(d¡met¡lfosfor¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(p¡nd¡n-4-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-(p¡r¡d¡n-4-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carbon¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carbon¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((6-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((6-(1H-p¡razol-1-¡l)pmdrn-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((6-(met¡lcarbamo¡l)p¡rid¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((6-(met¡lcarbamo¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((5-fluoropmdm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (S) -1-((5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(met¡l(pmdm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-(met¡l(p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(met¡l(pmdm-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-(met¡l(p¡r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(pmdm-2-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-(p¡r¡d¡n-2-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(2-(trifluoromet¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡razmo-7-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-(2-(tr¡fluoromet¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡no-7-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(p¡razm-2-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-(p¡raz¡n-2-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(2-(trifluoromet¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ r¡do[3,4-d]p¡ r¡m¡d¡no-7-carbon¡l)-6-azaesp¡ ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1 -(2-(tr¡fl uorom et¡ l)-5,6,7,8-tetra h¡drop¡ r¡do[3,4-d]p¡ r¡m¡d¡no-7-carbon¡l)-6-azaesp¡ ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(5,6,7,8-tetrah¡dropmdo[4,3-d]pmm¡dmo-6-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-(5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡no-6-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(2-ddoprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡dropmdo[4,3-d]pmm¡dmo-6-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-(2-c¡doprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡no-6-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((5-doropmdm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((5-dorop¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((2-met¡lpmdm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R)-1-((6-(trifluoromet¡l)pmdm-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S)-1-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (R) -1-(((6-(trifluoromet¡l)pmdm-2-¡l)met¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (S) -1-(((6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R)-1-((6-(trifluoromet¡l)pmdm-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-3-¡lo; (S)-1-((6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-3-¡lo; (R) -1-((6-met¡lpmdm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((2-(trifluoromet¡l)pmdm-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-3-¡lo; (S) -1-((2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-3-¡lo; (R) -1-((p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((c¡dohexanocarbon¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3 hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((c¡clohexanocarbon¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(benzo¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-(benzo¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(p¡rim¡dm-5-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((2-(trifluoromet¡l)p¡rim¡dm-5-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R)-1-((2-met¡lp¡rim¡dm-5-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S)-1-((2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R)-1-((6-met¡lp¡ridazm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S)-1-((6-met¡lp¡r¡daz¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R)-1-(p¡ridazm-4-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S)-1-(piridazin-4-ilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (R) -1-((5-met¡lp¡razm-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (S) -1-((5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((1-met¡lp¡peridm-4-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-(((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(morfol¡no-4-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-(morfol¡no-4-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(4-danop¡perid¡no-1-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-(4-c¡anop¡per¡d¡no-1-carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(t¡azol-5-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-(t¡azol-2-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-5-¡lo; (R) -1-((4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(t¡azol-2-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-(t¡azol-2-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(fen¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-(fen¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(p-tol¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-(p-tol¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R)-1-((3-fluorofen¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S)-1-((3-fluorofenil)carbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (R) -1-(benc¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; (S) -1-(bencilcarbamoil)-6-azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((pmm¡dm-5-¡lmet¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((p¡r¡m¡d¡n-5-¡lmet¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((pmdazm-3-¡lmet¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]odano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((p¡r¡daz¡n-3-¡lmet¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((2-oxaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((2-oxaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((6-ddoprop¡lpmdm-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((6-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((6-¡sopropox¡p¡rid¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((6-¡sopropox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(((4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-(((4-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((6-acetam¡dop¡nd¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((6-acetam¡dop¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-((6-carbamo¡lp¡rid¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((6-carbamo¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (R) -1-(¡soxazol-3-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo (S) -1-(¡soxazol-3-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo (R) -1-((6-(met¡lsulfonam¡do)p¡rid¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; (S) -1-((6-(met¡lsulfonam¡do)p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carbox¡lato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-¡lo; ácido (R)-2-((5-(6-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)ox¡)carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-1-carboxamido)piridin-2-il)oxi)acético; y ácido (S)-2-((5-(6-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)ox¡)carbon¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-1-carboxam¡do)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)acét¡co; o una sal farmacéut¡camente aceptable de estos.
  15. 15. El compuesto de la reivindicación 1 que es (S)-1-(pir¡d¡n-3-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  16. 16. El compuesto de la reivindicación 1 que es (S)-1-(pir¡daz¡n-3-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  17. 17. El compuesto de la reivindicación 1 que es (S)-1-(isoxazol-4-¡lcarbamo¡l)-6-azaesp¡ro[2.5]octano-6-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  18. 18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores de 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
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