ES3028093T3 - Inhibitors of sarm1 - Google Patents

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ES3028093T3
ES3028093T3 ES19816172T ES19816172T ES3028093T3 ES 3028093 T3 ES3028093 T3 ES 3028093T3 ES 19816172 T ES19816172 T ES 19816172T ES 19816172 T ES19816172 T ES 19816172T ES 3028093 T3 ES3028093 T3 ES 3028093T3
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sarm1
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compositions
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ES19816172T
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Robert Owen Hughes
Rajesh Devraj
Todd Bosanac
Richard Andrew Jarjes-Pike
Andrew Simon Brearley
Jonathan Bentley
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Original Assignee
Disarm Therapeutics Inc
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Abstract

La presente divulgación proporciona compuestos y métodos útiles para inhibir el SARM1 y/o tratar y/o prevenir enfermedades neurodegenerativas o la degeneración axonal. Los inhibidores del SARM1 proporcionados pueden reducir o inhibir la unión de NAD+ por el SARM1. Alternativamente, los inhibidores del SARM1 proporcionados se unen al SARM1 dentro de una cavidad que comprende uno o más residuos catalíticos (p. ej., una hendidura catalítica del SARM1). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de SARM1
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional US-62/682.033, presentada el 7 de junio de 2018.Listado de secuencias
La presente solicitud contiene una lista de secuencias, que se ha presentado electrónicamente en formato ASCII y se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad. La copia ASCII, creada el 6 de junio de 2019, se denomina 2012800-0025_SL.txt y tiene un tamaño de 13.851 bytes.
Antecedentes
La degeneración axonal es una característica distintiva de varios trastornos neurológicos, como la neuropatía periférica, las lesiones cerebrales traumáticas y las enfermedades neurodegenerativas (Gerdts y col., SARM1 activation triggers axon degeneration locally via NAD(+) destruction. Science 348 (2016), págs. 453-457, que se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad). Las enfermedades y lesiones neurodegenerativas son devastadoras tanto para los pacientes como para los cuidadores. Los costos asociados con estas enfermedades actualmente superan varios cientos de miles de millones de dólares al año solo en los Estados Unidos. Dado que la incidencia de muchas de estas enfermedades y trastornos aumenta con la edad, su incidencia aumenta rápidamente a medida que cambia la demografía.
ResumenLa descripción puede abarcar temas que se extiendan más allá del alcance de las reivindicaciones. Sin embargo, el alcance de la invención y de la protección está definido únicamente por las reivindicaciones adjuntas y no se extenderá más allá de su alcance.
En la presente memoria se describen tecnologías útiles, entre otras cosas, para tratar y/o prevenir la neurodegeneración (p. ej., para reducir la degeneración axonal). Además, se describen tecnologías que inhiben el SARM1.
En la presente memoria también se describen ciertos compuestos y/o composiciones que son útiles en medicina, y particularmente para tratar la neurodegeneración (p. ej., para reducir la degeneración axonal).
En la actualidad se describen compuestos que tienen una estructura como la expuesta en Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
a b
cada uno de = y = es independientemente un enlace simple o doble;
X1 se selecciona de N y C-Rx1;
Rx1 se selecciona de halógeno, -CN, -R y -OR;
X2 se selecciona de N y C-Rx2;
Rx2 se selecciona de halógeno, -CN, -R, -OR, -N(R)2, -SO2R, -C(O)R, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, y -N(R)C(O)N(R)2;
a a
Y1 se selecciona de N y C-Ry1 cuando = es un enlace doble o Y1 es CH (Ry1) o C (Ry1)2 cuando es un enlace simple;
Ry1 se selecciona de halógeno, -CN, -R, -OR y -N(R)2;
Y2 se selecciona de N y C-Ry2 cuando = es un enlace doble o Y2 se selecciona de N-R y C(O) cuando = es un enlace simple;
Y3 se selecciona de N y C-Ry3 cuando = es un enlace doble o Y3 se selecciona de N-R y C(O) cuando = es un enlace simple;
cada Ry2 y Ry3 se selecciona independientemente entre halógeno, -CN, -R, -OR y -N(R)2; y
a a
Z1 se selecciona de N y C-Rz1 cuando — es un enlace doble o Z1 es CH (Rz1) o C (Rz1)2 cuando = es un enlace simple;
Rz1 se selecciona de halógeno, -CN, -NO2, -R, -(alquileno C1-6)OR, -(alquileno C1-6)N(R)2, -OR, -SR, -SF5, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -SOR, -SO2R, -N(R)SO2R, y -SO2N(R)2;
Z2 se selecciona de N y C-Rz2;
Rz2 se selecciona de halógeno, -CN, -R, -OR y -N(R)2; y
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6,
en donde cada uno de alquilo C1.6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 se sustituye opcionalmente con halógeno; o: dos instancias de R, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
Rz1 se selecciona de -H, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2, -CH3, -CH2OH y -CeCH;
Rz2 es -H;
X1 se selecciona de N y C-Rx1, en donde Rx1 es -H;
X2 se selecciona de N y C-Rx2, en donde Rx2 es -H;
Y1 se selecciona de N y C-Ry1, en donde Ry1 se selecciona de -H, -F, -Cl y -CN;
Y2 se selecciona de N y C-Ry2, en donde Ry2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -CN, -OH, y - OCH3; y
Y3 se selecciona de N y C-Ry3, en donde Ry3 se selecciona de -F, -Cl, -NH2, -NHCH3, -CN, OH, y -OCH3;
para utilizar en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno neurodegenerativo asociado con la degeneración axonal.
En una realización, Rz1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CeCH, -NH2, -OH, y -CH2OH, Rz2 es -H, X1 es C-Rx1, en donde Rx1 es -H, X2 es C-Rx2, en donde Rx2 es -H, Y1 es C-Ry1, en donde Ry1 se selecciona de -H, -F, -Cl, y -CN, Y2 se selecciona de N o C-Ry2, en donde Ry2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -CN, y -OH, e Y3 se selecciona de N o C-Ry3, en donde Ry3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -NH2, -NHCH3, -CN, -OH, y -OCH3.
En una realización adicional, Rz1 se selecciona de -Cl, -Br, e -I, Y1 es C-Ry1, en donde Ry1 se selecciona de -H y -F, Y2 es C-Ry2, en donde Ry2 se selecciona de -H and -F, e Y3 es C-Ry3, en donde Ry3 se selecciona de -H y -F.
En otra realización, Rz1 se selecciona de -Cl, -Br, e -I, Y1 es C-Ry1, en donde Ry1 se selecciona de -H y -CN, Y2 es C-Ry2, en donde Ry2 se selecciona de -H and -CN, y Y3 es C-Ry3, en donde Ry3 se selecciona de -H y -CN.
En una realización, Rz1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CeCH, -NH2, -OH, y -CH2OH, Rz2 es -H, X1 es N, X2 es C-Rx2, en donde Rx2 es -H, Y1 es C-Ry1, en donde Ry1 se selecciona de -H, -F, -Cl, y -CN, Y2 se selecciona de N y C-Ry2, en donde Ry2 se selecciona de -H, -F, - Cl, -CN, y -OH, e Y3 se selecciona de N y C-Ry3, en donde Ry3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -NH2, -NHCH3, -CN, -OH, y -0 CH3. En una realización preferida Rz1 se selecciona de -Cl, -Br, e -I, Y1 es C-Ry1, en donde Ry1 se selecciona de -H y -F, Y2 es C-Ry2, en donde Ry2 se selecciona de -H y -F, Y3 es C-Ry3, en donde Ry3 se selecciona de -H y -F. En otra realización preferida, Rz1 se selecciona de -Cl, -Br, e -I, Y1 es C-Ry1, en donde Ry1 se selecciona de -H y -CN, Y2 es C-Ry2, en donde Ry2 se selecciona de -H y -CN, e Y3 es C-Ry3, en donde Ry3 se selecciona de -H y -CN.
En una realización adicional, Rz1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CeCH, -NH2, - OH, y -CH2OH, Rz2 es -H, X1 es C-Rx1, en donde Rx1 es -H, X2 es N, Y1 es C-Ry1, en donde Ry1 se selecciona de -H, -F, -Cl, y -CN, Y2 se selecciona de N y C-Ry2, en donde Ry2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -CN, y -OH, y Y3 se selecciona de N y C-Ry3, en donde Ry3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -NH2, -NHCH3, -CN, -OH, y -OCH3. En una realización preferida Rz1 se selecciona de -Cl, -Br, e -I, Y1 es C-Ry1, en donde Ry1 se selecciona de -H y -F, Y2 es C-Ry2, en donde Ry2 se selecciona de -H y -F, e Y3 es C-Ry3, en donde Ry3 se selecciona de -H y -F. En otra realización preferida, Rz1 se selecciona de -Cl, -Br, e -I, Y1 es C-Ry1, en donde Ry1 se selecciona de -H y -CN, Y2 es C-Ry2, en donde Ry2 se selecciona de -H y -CN, e Y3 es C-Ry3, en donde Ry3 se selecciona de -H y -CN.
La presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizar en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno neurodegenerativo asociado con la degeneración axonal.
La presente invención proporciona un compuesto para utilizar según cualquiera de las realizaciones anteriores en donde la enfermedad o trastorno neurodegenerativo asociado con la degeneración axonal se selecciona de neuropatía diabética, neuropatía por VIH, enfermedad de Charcot Marie Tooth, esclerosis lateral amiotrófica y neuropatía periférica inducida por la quimioterapia.
En la presente memoria se describen compuestos que tienen estructuras de fórmulas II-XXX, como se expone a continuación.
En la presente memoria se describen uno o más compuestos de Fórmula I proporcionados y/o utilizados en forma sólida (p. ej., una forma cristalina o una forma amorfa).
En la presente memoria se describen composiciones que comprenden y/o suministran un compuesto de Fórmula I (p. ej., en una forma según se describe en la presente memoria), un profármaco o un metabolito activo del mismo.
En la presente memoria se describen composiciones que comprenden y/o suministran un compuesto de fórmula I. Tales composiciones pueden ser composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En la presente memoria se describen inhibidores de SARM1 que reducen o inhiben la unión de NAD+ por SARM1. En la presente memoria se describen inhibidores de SARM1 que se unen a SARM1 dentro de un bolsillo que comprende uno o más residuos catalíticos (p. ej., una hendidura catalítica de SARM1).
En la presente memoria se describen compuestos y/o composiciones que inhiben la actividad de SARM1. Tales compuestos pueden aliviar uno o más atributos de la neurodegeneración. En la presente memoria se proporcionan métodos para tratar una enfermedad o trastorno neurodegenerativo asociado con la degeneración axonal.
En la presente memoria se describen uno o más compuestos y/o composiciones tal como se describen en la presente memoria que son útiles, por ejemplo, en la práctica de la medicina. Tales uno o más compuestos y/o composiciones como se describen en la presente memoria pueden ser útiles, por ejemplo, para tratar, prevenir o mejorar la degeneración axonal (p. ej., una o más características o características de la misma). Tales uno o más compuestos y/o composiciones como se describen en la presente memoria pueden ser útiles, por ejemplo, para inhibir la degeneración axonal, incluida la degeneración axonal que resulta de la reducción o el agotamiento de NAD+. Tales uno o más compuestos y/o composiciones como se describen en la presente memoria pueden ser útiles, por ejemplo, para evitar que el axón distal a una lesión axonal se degenere.
En la presente memoria se describen uno o más compuestos y/o composiciones tal como se describen en la presente memoria que pueden ser útiles, por ejemplo, para tratar una o más enfermedades, trastornos o afecciones neurodegenerativas seleccionados del grupo que consiste en neuropatías o axonopatías. Tales uno o más compuestos y/o composiciones como se describen en la presente memoria pueden ser útiles, por ejemplo, para tratar una neuropatía o axonopatía asociada con la degeneración axonal. Una neuropatía asociada con la degeneración axonal puede ser una neuropatía o axonopatía hereditaria o congénita. Una neuropatía asociada con la degeneración axonal puede ser el resultado de una mutación somática ode novo.Una neuropatía asociada con la degeneración axonal puede seleccionarse de una lista contenida en la presente memoria. Una neuropatía o axonopatía puede estar asociada con la degeneración axonal, que incluye, pero no se limita a, enfermedad de Parkinson, enfermedad no parkinsoniana, enfermedad de Alzheimer, infección por herpes, diabetes, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés), una enfermedad desmielinizante, isquemia o accidente cerebrovascular, una lesión química, una lesión térmica y el SIDA.
En la presente memoria se describen métodos que comprenden administrar un compuesto de fórmula I a un paciente que lo necesite. En algunos de tales métodos, el paciente puede correr el riesgo de desarrollar una afección caracterizada por una degeneración axonal. En algunos métodos, el paciente puede tener una afección caracterizada por una degeneración axonal. En algunos métodos, es posible que al paciente se le haya diagnosticado una afección caracterizada por una degeneración axonal.
En la presente memoria se describen métodos que comprenden administrar una composición tal como se describe en la presente memoria a una población de pacientes que la necesitan. En algunos métodos, la población puede provenir de individuos que realizan actividades en las que el potencial de lesión neuronal traumática es alto. En algunos métodos, la población puede provenir de atletas que practican deportes de contacto u otras actividades de alto riesgo
En algunos métodos, el paciente puede correr el riesgo de desarrollar un trastorno neurodegenerativo. En algunos métodos, el paciente puede ser de edad avanzada. Es posible que se sepa que el paciente tiene un factor de riesgo genético de neurodegeneración.
En la presente memoria se describen compuestos que son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, como sondas en ensayos biológicos o como agentes terapéuticos según la presente descripción. Los compuestos descritos en la presente memoria también pueden ser útiles para el estudio de la función de NADasa de SARM1 en fenómenos biológicos y patológicos y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de la actividad de SARM1in vitrooin vivo.
En la presente memoria se describen uno o más compuestos y/o composiciones que son útiles, por ejemplo, como método para inhibir la degradación de las neuronas derivadas de un sujeto. Uno o más compuestos y/o composiciones tal como se describen en la presente memoria pueden ser útiles para inhibir la degeneración de una neurona, o una parte de la misma, cultivadain vitro.Uno o más compuestos y/o composiciones tal como se describen en la presente memoria pueden ser útiles como agentes estabilizadores para promover la supervivencia neuronalin vitro.
Breve descripción del dibujo
La figura 1 ilustra la estructura de la proteína SARM1.
La figura 2 ilustra que una línea estable NRK1-HEK293T con suplementación con NR mantiene niveles más altos de NAD+ tras la expresión de SARM1-TIR.
Definiciones
Alquilo:El término “ alquilo” , utilizado solo o como parte de una porción mayor, se refiere a un grupo hidrocarbonado cíclico o de cadena lineal o ramificada saturado opcionalmente sustituido, que tiene 1-12, 1-10, 1 8, 1-6, 1-4, 1-3 o 1-2 átomos de carbono. El término “ cicloalquilo” se refiere a un sistema anular saturado opcionalmente sustituido de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono anulares.
Los anillos cicloalquílicos monocíclicos ilustrativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Alquileno:El término “ alquileno” se refiere a un grupo alquilo bivalente. “Alquileno” puede ser un grupo alquilo bivalente lineal o ramificado, o un grupo polimetileno, es decir, - (CH2V , en donde n es un número entero positivo, p. ej., de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2 o de 2 a 3. Una cadena de alquileno opcionalmente sustituida es un grupo polimetileno en el que uno o más átomos de hidrógeno de metileno se sustituyen opcionalmente por un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los que se describen a continuación para un grupo alifático sustituido y también incluyen los descritos en la presente memoria descriptiva. Se apreciará que dos sustituyentes del grupo alquileno pueden tomarse juntos para formar un sistema de anillos. Se pueden juntar dos sustituyentes para formar un anillo de 3-7 miembros. Los sustituyentes pueden estar en los mismos átomos o en átomos diferentes.
Alquenilo:El término “ alquenilo” , utilizado solo o como parte de una porción mayor, se refiere a un grupo hidrocarbonado cíclico o de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido que tiene al menos un doble enlace y que tiene 2-12, 2-10, 2-8, 2-6, 2-4 o 2-3 átomos de carbono. El término “ cicloalquenilo” se refiere a un sistema anular monocíclico o multicíclico no aromático opcionalmente sustituido que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquenílicos monocíclicos ilustrativos incluyen ciclopentilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
Alquinilo:El término “ alquinilo” , utilizado solo o como parte de una porción mayor, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido que tiene al menos un triple enlace y que tiene 2-12, 2-10, 2-8, 2-6, 2-4 o 2-3 átomos de carbono.
Unión:Se entenderá que el término “ unión” , como se utiliza en la presente memoria, típicamente se refiere a una asociación no covalente entre o entre dos o más entidades. La unión “ directa” implica el contacto físico entre entidades o porciones; la unión indirecta implica la interacción física mediante el contacto físico con una o más entidades intermedias. La unión entre dos o más entidades típicamente se puede evaluar en cualquiera de una variedad de contextos, incluso cuando las entidades o porciones que interactúan se estudian de forma aislada o en el contexto de sistemas más complejos (p. ej., mientras están asociadas covalentemente o de cualquier otro modo con una entidad portadora y/o en un sistema biológico o célula).
Muestra biológica:Como se utiliza en la presente memoria, el término “ muestra biológica” típicamente se refiere a una muestra obtenida o derivada de una fuente biológica (p. ej., un tejido u organismo o cultivo celular) de interés, como se describe en la presente memoria. Una fuente de interés puede comprender un organismo, tal como un animal o un ser humano. Una muestra biológica puede ser o puede comprender tejido o fluido biológico. Una muestra biológica puede ser o puede comprender médula ósea; sangre; células sanguíneas; ascitis; muestras de biopsia de tejido o con aguja fina; fluidos corporales que contienen células; ácidos nucleicos de flotación libre; esputo; saliva; orina; líquido cefalorraquídeo, líquido peritoneal; líquido pleural; heces; linfa; fluidos ginecológicos; hisopos cutáneos; hisopos vaginales; hisopos orales; hisopos nasales; lavados o lavados, tales como lavados ductales o lavados broncoalveolares; aspirados; raspados; muestras de médula ósea; muestras de biopsia de tejido; muestras quirúrgicas; heces, otros fluidos corporales, secreciones y/o excreciones; y/o células de las mismas, etc. Una muestra biológica puede ser o puede comprender células obtenidas de un individuo. Las células obtenidas pueden ser o pueden incluir células de un individuo del que se obtiene la muestra. Una muestra puede ser una “ muestra primaria” obtenida directamente de una fuente de interés por cualquier medio apropiado. Por ejemplo, una muestra biológica primaria se puede obtener mediante métodos seleccionados del grupo que consiste en biopsia (p. ej., aspiración con aguja fina o biopsia de tejido), cirugía, recolección de fluido corporal (p. ej., sangre, linfa, heces, etc.), etc. Como quedará claro por el contexto, el término “ muestra” puede referirse a una preparación que se obtiene procesando (p. ej., eliminando uno o más componentes de y/o añadiendo uno o más agentes a) una muestra primaria. Por ejemplo, filtrar utilizando una membrana semipermeable. Tal “ muestra procesada” puede comprender, por ejemplo, ácidos nucleicos o proteínas extraídos de una muestra u obtenidos sometiendo una muestra primaria a técnicas tales como la amplificación o la transcripción inversa del ARNm, el aislamiento y/o la purificación de ciertos componentes, etc.
Biomarcador:El término “ biomarcador” se utiliza en la presente memoria para referirse a una entidad, evento o característica cuya presencia, nivel, grado, tipo y/o forma se correlaciona con un evento biológico o estado de interés particular, de modo que se considera un “ marcador” de ese evento o estado. Para dar solo unos pocos ejemplos, un biomarcador puede ser o puede comprender un marcador para un estado patológico particular, o para la probabilidad de que una enfermedad, trastorno o afección particular pueda desarrollarse, ocurrir o reaparecer. Un biomarcador puede ser o puede comprender un marcador para una enfermedad o resultado terapéutico en particular, o la probabilidad del mismo. Por lo tanto, un biomarcador puede ser predictivo, pronóstico o diagnóstico del evento biológico relevante o estado de interés. Un biomarcador puede ser o comprender una entidad de cualquier clase química y puede ser o comprender una combinación de entidades. Por ejemplo, un biomarcador puede ser o puede comprender un ácido nucleico, un polipéptido, un lípido, un carbohidrato, una molécula pequeña, un agente inorgánico (p. ej., un metal o un ion) o una combinación de los mismos. Un biomarcador puede ser un marcador de superficie celular. Un biomarcador puede ser intracelular. Un biomarcador puede detectarse fuera de las células (p. ej., se secreta) o se genera de cualquier otro modo o está presente fuera de las células, p. ej., en un fluido corporal tal como sangre, orina, lágrimas, saliva, líquido cefalorraquídeo, etc. Un biomarcador puede ser o puede comprender una firma genética o epigenética. Un biomarcador puede ser o puede comprender una firma de expresión génica.
Un biomarcador puede ser o puede comprender un marcador de neurodegeneración, o de la probabilidad de que una enfermedad, trastorno o afección neurodegenerativa se desarrolle, ocurra o vuelva a ocurrir. Un biomarcador puede ser o puede comprender un marcador de neurodegeneración, un resultado terapéutico o una probabilidad del mismo. Por lo tanto, un biomarcador puede ser predictivo, pronóstico o diagnóstico de una enfermedad, trastorno o afección neurodegenerativa. Los niveles de biomarcadores pueden detectarse a través del líquido cefalorraquídeo (CSF, por sus siglas en inglés), el plasma y/o el suero.
La neurodegeneración puede evaluarse, por ejemplo, detectando un aumento y/o disminución en la concentración ligera de la proteína del neurofilamento (NF-L) y/o pesada de la proteína del neurofilamento (NF-H) contenidas en el líquido cefalorraquídeo de un sujeto. La incidencia y/o la progresión de la neurodegeneración pueden evaluarse mediante tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) con un ligando de la glicoproteína 2a (SV2A) de la vesícula sináptica. Se puede utilizar un cambio detectable en los niveles de NAD y/o cADPR constitutivos en las neuronas para evaluar la neurodegeneración.
Un cambio detectable en una o más proteínas asociadas a la neurodegeneración en un sujeto, en relación con una población de referencia sana, puede utilizarse como biomarcador de la neurodegeneración. Tales proteínas incluyen, pero no se limitan a, albúmina, amiloide-p (Ap)38, Ap40, Ap42, proteína del ácido fibrilar glial (GFAP, por sus siglas en inglés), proteína de unión a ácidos grasos de tipo cardíaco (hFABP, por sus siglas en inglés), proteína de quimioatracción de monocitos (MCP, por sus siglas en inglés)-1, neurogranina, enolasa neuronal específica (<n>S<e>, por sus siglas en inglés), proteína precursora amiloide soluble (sAPP, por sus siglas en inglés)a, sAPPp, receptor desencadenante soluble expresado en las células mieloides (sTREM, por sus siglas en inglés) 2, fosfo-tau y/o total-tau. Un aumento en las citocinas y/o quimiocinas, que incluyen, pero no se limitan a, Ccl2, Ccl7, Ccl12, Csf1 y/o Il6, se puede utilizar como biomarcador de la neurodegeneración.
Portador:Como se utiliza en la presente memoria, el término “ portador” se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra una composición. Los portadores pueden incluir líquidos estériles, tales como, por ejemplo, agua y aceites, incluidos aceites de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, tales como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los portadores pueden ser o pueden incluir uno o más componentes sólidos.
Terapia combinada:Como se utiliza en la presente memoria, el término “terapia combinada” se refiere a aquellas situaciones en las que un sujeto se expone simultáneamente a dos o más regímenes terapéuticos (p. ej., dos o más agentes terapéuticos). Los dos o más regímenes se pueden administrar simultáneamente; tales regímenes pueden administrarse secuencialmente (p. ej., todas las “ dosis” de un primer régimen se administran antes de la administración de cualquier dosis de un segundo régimen); tales agentes se administran en regímenes de dosificación superpuestos. La “ administración” de la terapia combinada puede implicar la administración de uno o más agente(s) o realización(es) a un sujeto que recibe el (los) otro(s) agente(s) o realización(es) de la combinación. Para mayor claridad, la terapia de combinación no requiere que los agentes individuales se administren juntos en una sola composición (o incluso necesariamente al mismo tiempo), aunque dos o más agentes, o porciones activas de los mismos, pueden administrarse juntos en una composición combinada, o incluso en un compuesto combinado (p. ej., como parte de un único complejo químico o entidad covalente).
Composición:Los expertos en la técnica apreciarán que el término “ composición” puede utilizarse para referirse a una entidad física discreta que comprende uno o más componentes específicos. En general, salvo que se indique lo contrario, una composición puede estar en cualquier forma, p. ej., gas, gel, líquido, sólido, etc.
Dominio:El término “ dominio” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una sección o parte de una entidad. Un “ dominio” puede estar asociado con una característica estructural y/o funcional particular de la entidad de modo que, cuando el dominio esté físicamente separado del resto de su entidad matriz, retenga sustancial o totalmente la característica estructural y/o funcional particular. Alternativa o adicionalmente, un dominio puede ser o incluir una parte de una entidad que, cuando se separa de esa entidad (matriz) y se vincula con una entidad (receptora) diferente, retiene y/o imparte sustancialmente a la entidad receptora una o más características estructurales y/o funcionales que la caracterizaron en la entidad matriz. Un dominio puede ser una sección o porción de una molécula (p. ej., una molécula pequeña, un carbohidrato, un lípido, un ácido nucleico o un polipéptido). Un dominio puede ser una sección de un polipéptido; un dominio puede caracterizarse por un elemento estructural particular (p. ej., una secuencia de aminoácidos o un motivo de secuencia particular, un carácter de hélice a, un carácter de lámina p, un carácter de espiral enrollada, un carácter de espiral aleatoria, etc.) y/o por una característica funcional particular (p. ej., actividad de unión, actividad enzimática, actividad de plegado, actividad de señalización, etc.).
Forma de dosificación o forma de dosificación unitaria:Los expertos en la técnica apreciarán que el término “ forma de dosificación” puede utilizarse para referirse a una unidad físicamente discreta de un agente activo(p. ej.,un agente terapéutico o de diagnóstico) para la administración a un sujeto. Típicamente, cada unidad de este tipo contiene una cantidad predeterminada de agente activo. Tal cantidad puede ser una cantidad de dosificación unitaria (o una fracción completa de la misma) apropiada para la administración según un régimen de dosificación que se ha determinado que se correlaciona con un resultado deseado o beneficioso cuando se administra a una población relevante(es decir,con un régimen de dosificación terapéutico). Los expertos en la técnica apreciarán que la cantidad total de una composición o agente terapéutico administrado a un sujeto particular la determinan uno o más médicos tratantes y puede implicar la administración de múltiples formas de dosificación.
Régimen de dosificaciónorégimen terapéutico:Los expertos en la técnica apreciarán que los términos “ régimen de dosificación” y “ régimen terapéutico” pueden utilizarse para referirse a un conjunto de dosis unitarias (típicamente más de una) que se administran individualmente a un sujeto, típicamente separadas por períodos de tiempo. Un agente terapéutico dado puede tener un régimen de dosificación recomendado, que puede implicar una o más dosis. Un régimen de dosificación puede comprender una pluralidad de dosis, cada una de las cuales se separa en el tiempo de otras dosis. Las dosis individuales pueden estar separadas entre sí por un período de tiempo de la misma duración; un régimen de dosificación puede comprender una pluralidad de dosis y al menos dos períodos de tiempo diferentes que separan las dosis individuales. Todas las dosis dentro de un régimen de dosificación pueden ser de la misma cantidad de dosis unitaria. Las diferentes dosis dentro de un régimen de dosificación pueden ser de diferentes cantidades. Un régimen de dosificación puede comprender una primera dosis en una primera cantidad de dosis, seguida de una o más dosis adicionales en una segunda cantidad de dosis diferente de la primera cantidad de dosis. Un régimen de dosificación puede comprender una primera dosis en una primera cantidad de dosis, seguida de una o más dosis adicionales en una segunda cantidad de dosis igual a la cantidad de la primera dosis. Un régimen de dosificación puede correlacionarse con un resultado deseado o beneficioso cuando se administra en una población relevante(es decir,es un régimen de dosificación terapéutico).
Excipiente:como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un agente no terapéutico que puede incluirse en una composición farmacéutica, por ejemplo, para proporcionar o contribuir a una consistencia o efecto estabilizador deseados. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen, por ejemplo, almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares.
Heterociclo:Como se utiliza en la presente memoria, los términos “ heterociclo” , “ heterociclilo” , “ radical heterocíclico” y “ anillo heterocíclico” se utilizan indistintamente y se refieren a una porción heterocíclico monocíclico estable de 3-8 miembros o bicíclico de 7-10 miembros que está saturado o parcialmente insaturado y que tiene, además de los átomos de carbono, uno o más, tales como de uno a cuatro, heteroátomos, según se ha definido anteriormente. Cuando se utiliza en referencia a un átomo anular de un heterociclo, el término “ nitrógeno” incluye un nitrógeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en el 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en el pirrolidinilo) o NR+ (como en el pirrolidinilo N-sustituido). Un anillo heterocíclico puede unirse a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede sustituirse opcionalmente. Los ejemplos de tales radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, piperidinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y tiamorfolinilo. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico, bicíclico, tricíclico o policíclico, preferiblemente monocíclico, bicíclico o tricíclico, más preferiblemente monocíclico o bicíclico. El término “ heterociclilalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heterociclilo, en donde las porciones alquilo y heterociclilo independientemente están opcionalmente sustituidas. Además, un anillo heterocíclico también incluye grupos en los que el anillo heterocíclico está fusionado con uno o más anillos de arilo.
Agente inhibidor:Como se utiliza en la presente memoria, el término “ agente inhibidor” se refiere a una entidad, afección o evento cuya presencia, nivel o grado se correlaciona con la disminución del nivel o la actividad de una diana. Un agente inhibidor puede actuar directamente (en cuyo caso ejerce su influencia directamente sobre su objetivo, por ejemplo, uniéndose a la diana); un agente inhibidor puede actuar indirectamente (en cuyo caso ejerce su influencia interactuando con y/o alterando de otro modo un regulador de la diana, de modo que se reduce el nivel y/o la actividad de la diana). Un agente inhibidor puede ser aquel cuya presencia o nivel se correlaciona con un nivel o actividad diana que se reduce en relación con un nivel o actividad de referencia particular (p. ej., el observado en condiciones de referencia apropiadas, tales como la presencia de un agente inhibidor conocido o la ausencia del agente inhibidor en cuestión, etc.).Neurodegeneración:Como se utiliza en la presente memoria, el término “ neurodegeneración” se refiere a una reducción en una o más características, estructuras o características de una neurona o tejido neuronal. La neurodegeneración puede observarse como una reducción patológica en un organismo. Los expertos en la técnica apreciarán que la neurodegeneración está asociada con ciertas enfermedades, trastornos y afecciones, incluidas las que afectan a los seres humanos. La neurodegeneración puede ser transitoria (p. ej., como ocurre a veces en asociación con ciertas infecciones y/o alteraciones químicas o mecánicas); la neurodegeneración puede ser crónica y/o progresiva (p. ej., como se asocia a menudo con ciertas enfermedades, trastornos o afecciones tales como, pero sin limitarse a, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington o enfermedad de Alzheimer). La neurodegeneración puede evaluarse, por ejemplo, detectando en un sujeto un aumento en un biomarcador asociado con la neurodegeneración. La neurodegeneración puede evaluarse, por ejemplo, al detectar en un sujeto una disminución en un biomarcador asociado con la neurodegeneración. Alternativa o adicionalmente, la neurodegeneración puede evaluarse mediante imágenes de resonancia magnética (MRI, por sus siglas en inglés), biomarcadores que contienen líquido cefalorraquídeo u otros biomarcadores observados en los pacientes. La neurodegeneración puede definirse como una puntuación inferior a 24 en el miniexamen del estado mental. La neurodegeneración puede referirse a la pérdida de sinapsis. La neurodegeneración se refiere a una reducción del tejido neural relacionada con una lesión traumática (p. ej., la exposición a una fuerza externa que altera la integridad del tejido neural). La neurodegeneración se refiere a una reducción del tejido neural periférico. La neurodegeneración se refiere a una reducción del tejido nervioso central.
Oral:Las frases “ administración oral” y “ administrado por vía oral” , como se utiliza en la presente memoria, tienen su significado entendido en la técnica que se refiere a la administración por vía oral de un compuesto o composición.
Parenteral:Las expresiones “ administración parenteral” y “ administrado por vía parenteral” , como se utiliza en la presente memoria, tienen un significado propio de la técnica que se refiere a modos de administración distintos de la administración enteral y tópica, normalmente mediante inyección, e incluyen, sin limitación, la administración intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, subcutánea, intracuticular, inyección e infusión articular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal.
Parcialmente insaturado:Como se utiliza en la presente memoria, el término “ parcialmente insaturado” se refiere a una porción de anillo que incluye al menos un enlace doble o triple entre los átomos del anillo. El término “ parcialmente insaturado” pretende abarcar anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no pretende incluir porciones aromáticas (p. ej., arilo o heteroarilo), como se define en la presente memoria.
Paciente:Como se utiliza en la presente memoria, el término “ paciente” se refiere a cualquier organismo al que se le administre o pueda administrarse una composición proporcionada, p. ej., con fines experimentales, diagnósticos, profilácticos, cosméticos y/o terapéuticos. Los pacientes típicos incluyen animales(p. ej.,mamíferos tales como ratones, ratas, conejos, primates no humanos y/o seres humanos. Un paciente puede ser un ser humano. Un paciente puede padecer o ser susceptible a uno o más trastornos o afecciones. Un paciente puede mostrar uno o más síntomas de un trastorno o afección. Es posible que a un paciente se le haya diagnosticado uno o más trastornos o afecciones. El paciente puede estar recibiendo o ha recibido cierta terapia para diagnosticar y/o tratar una enfermedad, trastorno o afección.
Composición farmacéutica:Como se utiliza en la presente memoria, el término “ composición farmacéutica” se refiere a un agente activo, formulado junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. El agente activo puede estar presente en una cantidad de dosis unitaria apropiada para la administración en un régimen terapéutico o de dosificación que muestre una probabilidad estadísticamente significativa de lograr un efecto terapéutico predeterminado cuando se administra a una población relevante. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse especialmente para su administración en forma sólida o líquida, incluidas las adaptadas para lo siguiente: administración oral, por ejemplo, en forma de gotas (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, p. ej., aquellos dirigidos a la absorción bucal, sublingual y sistémica, bolos, polvos, gránulos y pastas para su aplicación en la lengua; administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril, o una formulación de liberación sostenida; aplicación tópica, por ejemplo, como crema, pomada o parche o aerosol de liberación controlada aplicado en la piel, los pulmones o la cavidad oral; intravaginal o intrarrectalmente, por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; sublingualmente; ocularmente; transdérmicamente; o por vía nasal, pulmonar y a otras superficies mucosas.
Farmacéuticamente aceptable:Como se utiliza en la presente memoria, la frase “farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para utilizar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivas, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable.
Portador farmacéuticamente aceptable:Como se utiliza en la presente memoria, la expresión “ portador farmacéuticamente aceptable” significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno, diluyente, excipiente o material encapsulante de solventes líquido o sólido, implicado en transportar el compuesto en cuestión desde un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano o parte del cuerpo. Cada portador debe ser “ aceptable” en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones reguladas con pH; poliésteres, policarbonatos y/o polianhídridos; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
Sal farmacéuticamente aceptable:El término “ sal farmacéuticamente aceptable” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a sales de tales compuestos que son apropiadas para utilizar en contextos farmacéuticos,es decir,sales que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuadas para utilizar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas, y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y col. describen en detalle las sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Las sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir, pero no se limitan a, sales de adición de ácidos no tóxicas, que son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos utilizados en la técnica, tales como el intercambio iónico. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir, pero no se limitan a, sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, sales de oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato y sulfonato de arilo.
Preveniroprevención:Como se utiliza en la presente memoria, los términos “ prevenir” o “ prevención” , cuando se utilizan en relación con la aparición de una enfermedad, trastorno y/o afección, se refieren a reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad, trastorno y/o afección y/o a retrasar la aparición de una o más características o síntomas de la enfermedad, trastorno o afección. La prevención puede considerarse completa cuando la aparición de una enfermedad, trastorno o afección se retrasa durante un período de tiempo predefinido.
Específico:Los expertos en la técnica entienden que el término “ específico” , cuando se utiliza en la presente memoria con referencia a un agente que tiene una actividad, significa que el agente discrimina entre entidades o estados objetivo potenciales. Por ejemplo, se dice que un agente se une “ específicamente” a su diana si se une preferiblemente a ese objetivo en presencia de uno o más dianas alternativas en competencia. La interacción específica puede depender de la presencia de una característica estructural particular de la entidad diana (p. ej., un epítopo, una hendidura, un sitio de unión). Debe entenderse que la especificidad no necesita ser absoluta. La especificidad puede evaluarse en relación con la del agente de unión para una o más entidades diana potenciales (p. ej., competidores). La especificidad puede evaluarse en relación con la de un agente de unión específico de referencia. La especificidad puede evaluarse en relación con la de un agente de unión no específico de referencia. El agente o entidad puede no unirse de forma detectable a la diana alternativa competidora en condiciones de unión a su entidad diana. Un agente de unión puede unirse con una velocidad de activación más alta, una velocidad de disociación más baja, una afinidad aumentada, una disociación disminuida y/o una mayor estabilidad a su entidad diana en comparación con la(s) diana(s) alternativa(s) competidora(s).
Sujeto:Como se utiliza en la presente memoria, el término “ sujeto” se refiere a un organismo, típicamente un mamífero (p. ej., un ser humano). Un sujeto puede padecer una enfermedad, trastorno o afección relevante. Un sujeto puede ser susceptible a una enfermedad, trastorno o afección. Un sujeto puede mostrar uno o más síntomas o características de una enfermedad, trastorno o afección. Un sujeto puede no mostrar ningún síntoma o característica de una enfermedad, trastorno o afección. Un sujeto puede ser alguien con uno o más rasgos característicos de la susceptibilidad o el riesgo de una enfermedad, trastorno o afección. Un sujeto puede ser un paciente. Un sujeto puede ser un individuo al que se le ha administrado diagnóstico y/o terapia.
Sustituidouopcionalmente sustituido:Como se describe en la presente memoria, los compuestos de la invención pueden contener porciones “ opcionalmente sustituidos” . En general, el término “ sustituido” , ya sea precedido por el término “ opcionalmente” o no, significa que uno o más hidrógenos de la porción designado se sustituyen por un sustituyente adecuado. “ Sustituido” se aplica a uno o más hidrógenos que son explícitos o implícitos en la estructura (p. ej.,
se refiere al menos
se refiere al menos
o
Salvo que se indique lo contrario, un grupo “ opcionalmente sustituido” puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede sustituirse con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferiblemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término “ estable” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permiten su producción, detección y su recuperación, purificación y uso para uno o más de los fines descritos en la presente memoria.
Agente terapéutico:Como se utiliza en la presente memoria, la frase “ agente terapéutico” en general se refiere a cualquier agente que provoque un efecto farmacológico deseado cuando se administra a un organismo. Un agente puede considerarse un agente terapéutico si demuestra un efecto estadísticamente significativo en una población apropiada. La población apropiada puede ser una población de organismos modelo. Una población apropiada puede definirse mediante diversos criterios, tales como un determinado grupo de edad, género, antecedentes genéticos, afecciones clínicas preexistentes, etc. Un agente terapéutico puede ser una sustancia que se puede utilizar para aliviar, mejorar, aliviar, inhibir, prevenir, retrasar la aparición, reducir la gravedad y/o reducir la incidencia de uno o más síntomas o características de una enfermedad, trastorno y/o afección. Un “ agente terapéutico” puede ser un agente que ha sido aprobado o debe ser aprobado por una agencia gubernamental antes de que pueda comercializarse para su administración a seres humanos. Un “ agente terapéutico” puede ser un agente para el que se requiere una receta médica para su administración a seres humanos.
Tratar:Como se utiliza en la presente memoria, los términos “ tratar” o “tratamiento” se refieren a cualquier método utilizado para aliviar, mejorar, aliviar, inhibir, prevenir, retrasar la aparición, reducir la gravedad y/o reducir la incidencia de uno o más síntomas o características de una enfermedad, trastorno y/o afección. El tratamiento se puede administrar a un sujeto que no muestre signos de una enfermedad, trastorno y/o afección. El tratamiento se puede administrar a un sujeto que presenta solo signos tempranos de la enfermedad, trastorno y/o afección, por ejemplo, con el fin de disminuir el riesgo de desarrollar una patología asociada con la enfermedad, trastorno y/o afección.
Descripción detallada
Degeneración axonal programada y SARM1
La degeneración axonal es una característica patológica importante de las enfermedades neurológicas tales como, pero sin limitarse a, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS, esclerosis múltiple, neuropatía periférica diabética, neuropatía periférica inducida por quimioterapia, neuropatía hereditaria, lesión cerebral traumática y/o glaucoma. Los axones dañados o insalubres se eliminan mediante un programa de autodestrucción intrínseca que es distinto de las vías tradicionales de muerte celular, como la apoptosis, conocida como degeneración walleriana. (Gerdts, J. y col., Neuron, 2016, 89, 449-460; Whitmore, A. V. y col., Cell Death Differ., 2003, 10, 260-261). En la degeneración walleriana, un nervio periférico sufre una ruptura selectiva del segmento del axón distal a una lesión, mientras que el segmento del axón proximal y el cuerpo celular permanecen intactos. Esta degeneración se caracteriza, en primer lugar, por un agotamiento del mononucleótido de nicotinamida adeniltransferasa (NMNAT, por sus siglas en inglés), seguido de la pérdida nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+, por sus siglas en inglés), la pérdida del trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en inglés), la proteólisis de los neurofilamentos y, finalmente, la degradación axonal aproximadamente de 8 a 24 horas después de la lesión. (Gerdts, J. y col., Neuron, 2016, 89, 449-460).
NAD+ es un metabolito ubicuo con funciones críticas en el metabolismo energético y la señalización celular (Belenkey y col., Trends Biochem., 2007, 32, 12-19; Chiarugi y col., Nat. Rev. Cancer, 2012, 12, 741-752). La regulación homeostática de los niveles de NAD+ también es responsable de mantener la estabilidad e integridad axonal. En consecuencia, las manipulaciones que aumentan la localización axonal del NMNAT1 confieren protección axonal (Babetto y col., Cell Rep., 2010, 3, 1422-1429; Sasaki y col., J. Neurosci., 2009).
En un análisis de ARNi de todo el genoma realizado en neuronas primarias de ratones, se identificó la proteína Alfa estéril y TIR que contiene motivos 1 (SARM1, por sus siglas en inglés), en donde la eliminación de SARM1 condujo a una protección duradera de las neuronas sensoriales contra la degeneración axónica inducida por una lesión (Gerdts y col., J Neurosci, 2013, 33, 13569-13580). SARM1 pertenece a la familia de las proteínas adaptadoras citosólicas, pero es único en esta familia porque es el adaptador más antiguo desde el punto de vista evolutivo, inhibe paradójicamente la señalización del TLR y se ha identificado como el ejecutor central de la vía de muerte axónica inducida por una lesión (O'Neill, L.A. y Bowie, A.G., Nat. Rev. Immunol., 2007, 7, 353-364; Osterloh, J.M., et al., Science, 2012, 337, 481-484; Gerdts, J. y col., J. Neurosci. 33, 2013, 13569-13580). La activación de SARM1 mediante una lesión axonal o la dimerización forzada de los dominios SARM1-TIR promueve un agotamiento rápido y catastrófico del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+), seguido poco después por la degradación axonal, lo que pone de relieve el papel central de la homeostasis de NAD+ en la integridad axonal. (Gerdts, J. y col., Science, 2015, 348, 453-457). SARM1 es necesario para esta depleción de NAD+ inducida por la lesión tantoin vitrocomoin vivo,y la activación de SARM1 desencadena la degeneración de los axones localmente mediante la destrucción de Na D (+) (Gerdts y col., y col., Science, 2015 348, 452-457; Sasaki y col., J. Biol. Chem. 2015, 290, 17228-17238; ambos se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad).
Los estudios de pérdida de función genética indican que SARM1 actúa como el ejecutor central de la vía de degeneración axonal después de una lesión. La inactivación genética de SARM1 permite la conservación de los axones hasta 14 días después de la transección nerviosa (Osterloh, J.M., y col., Science, 2012, 337, 481 484; Gerdts, J., y col.. J. Neurosci., 2013, 33, 13569-13580) y también mejora los resultados funcionales en ratones después de una lesión cerebral traumática (Henninger, N. y col., Brain 139, 2016, 1094-1105). Además del papel directo que desempeña SARM1 en la lesión axonal, SARM1 también es necesario para la degeneración axonal observada en la neuropatía periférica inducida por la quimioterapia (CIPN, por sus siglas en inglés). La pérdida de SARM1 bloquea CIPN, lo que inhibe la degeneración axonal y aumenta la sensibilidad al dolor que se desarrolla después del tratamiento quimioterapéutico con vincristina (Geisler y col., Brain, 2016, 139, 3092-3108).
SARM1 contiene múltiples motivos conservados que incluyen dominios SAM, motivos ARM/HEAT y un dominio TIR (figura 1) que median la oligomerización y las interacciones proteína-proteína (O'Neill, L.A. y Bowie, A.G., Nat. Rev. Immunol., 2007, 7, 353-364; Tewari, R. y col., Trends Cell Biol., 2010, 20, 470-481; Qiao, F. y Bowie, J.U., Sci. STKE 2005, re7, 2005). Los dominios TIR se encuentran comúnmente en las proteínas de señalización que funcionan en las vías de inmunidad innata, donde sirven como andamios para los complejos proteicos (O'Neill, L.A. y Bowie, A.G., Nat. Rev. Immunol., 2007, 7, 353 364). Curiosamente, la dimerización de los dominios SARM1-TIR es suficiente para inducir la degeneración axonal y desencadenar rápidamente la degradación de NAD+ al actuar como la enzima que escinde NAD+ (Milbrandt y col.,<w>O 2018/057989; Gerdts, J. y col., Science, 2015, 348, 453-457). Dado el papel central de SARM1 en la vía de degeneración axonal y su actividad nadasa identificada, se han realizado esfuerzos para identificar agentes que puedan regular SARM1 y que puedan actuar como agentes terapéuticos útiles, por ejemplo, para proteger contra las enfermedades neurodegenerativas que incluyen neuropatía periférica, lesión cerebral traumática y/o enfermedades neurodegenerativas.
En la presente memoria se describen ciertos compuestos y/o composiciones que actúan como agentes inhibidores de SARM1 (p. ej., como agentes inhibidores de SARM1) y tecnologías relacionadas con los mismos.
Compuestos
En la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
a b
cada uno de = y es independientemente un enlace simple o doble;
X1 se selecciona de N y C-Rx1;
Rx1 se selecciona de halógeno, -CN, -R y -OR;
X2 se selecciona de N y C-Rx2;
Rx2 se selecciona de halógeno, -CN, -R, -OR, -N(R)2, -SO2R, -C(O)R, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, y -N(R)C(O)N(R)2;
a a
Y1 se selecciona de N y C-Ry1 cuando = es un enlace doble o Y1 es CH (Ry1) o C (Ry1)2 cuando = es un enlace simple;
Ry1 se selecciona de halógeno, -CN, -R, -OR y -N(R)2;
b b Y2 se selecciona de N y C-Ry2 cuando = es un enlace doble o Y2 se selecciona de N-R y C(O) cuando es un enlace simple;
b b Y3 se selecciona de N y C-Ry3 cuando es un enlace doble o Y3 se selecciona de N-R y C(O) cuando = es un enlace simple;
cada Ry2 y Ry3 se selecciona independientemente entre halógeno, -CN, -R, -OR y -N(R)2; y
a a
Z1 se selecciona de N y C-Rz1 cuando = es un enlace doble o Z1 es CH (Rz1) o C (Rz1)2 cuando es un enlace simple;
Rz1 se selecciona de halógeno, -CN, -NO2, -R, -(alquileno Ci-a)OR, -(alquileno Ci-a)N(R)2, -OR, -SR, -SF5, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -SOR, -SO2R, -N(R)SO2R, y -SO2N(R)2;
Z2 se selecciona de N y C-Rz2;
Rz2 se selecciona de halógeno, -CN, -R, -OR y -N(R)2; y
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-a, alquenilo C2-a y alquinilo C2-a, en donde cada uno de alquilo Ci-a, alquenilo C2-a o alquinilo C2-a se sustituye opcionalmente con halógeno; o:
dos instancias de R, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a a miembros.
a b
Según se ha definido en general anteriormente, cada uno de y = es independientemente un enlace simple o a b a b a doble. Cada uno de y = puede ser un doble enlace. Cada uno de = y = puede ser un enlace simple. = b a b
puede ser un enlace simple y = es un enlace doble. = puede ser un enlace doble y = puede ser un enlace simple.
Se apreciará que los compuestos de fórmula I que tienen la estructura
pueden existir en dos formas tautoméricas cuando R es H:
En consecuencia, se apreciará que los compuestos de fórmula I en los que Y2 es N-H e Y3 es C(O) se pueden dibujar en cualquier forma tautomérica.
Similarmente, los compuestos de fórmula I que tienen la estructura
puede existir en dos formas tautoméricas cuando R es H:
En consecuencia, se apreciará que los compuestos de fórmula I en los que Y2 es C(O) e Y3 es N-H se pueden dibujar en cualquier forma tautomérica.
Según se ha definido en general anteriormente, X1 se selecciona de N y C-Rx1. X1 puede ser N. X1 puede ser C-Rx1. Según se ha definido en general anteriormente, Rx1 se selecciona de halógeno, -CN, -R y -OR. Rx1 puede ser -R. R puede ser H. En consecuencia, Rx1 puede ser H. Rx1 puede ser -R, en donde R es -alquilo C1-6. Rx1 puede ser -R, en donde R puede ser -CH3. En consecuencia, Rx1 puede ser -CH3.
Rx1 puede ser -OR. Rx1 puede ser -OR, en donde R puede ser H. En consecuencia, Rx1 puede ser -OH.
Según se ha definido en general anteriormente, X2 se selecciona de N y C-Rx2. X2 puede ser N. X2 puede ser C-Rx2. Según se ha definido en general anteriormente, Rx2 se selecciona de halógeno, -CN, -R, -OR, -N(R)2, -SO2R, -C(O)R, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, y -N(R)C(O)N(R)2. Rx2 puede ser -R. R puede ser H. En consecuencia, Rx2 puede ser H. Rx2 puede ser -R, en donde R puede ser -alquilo C1-6. Rx2 puede ser -R, en donde R puede ser -CH3. En consecuencia, Rx2 puede ser -CH3.
Rx2 es halógeno. Rx2 puede ser cloro.
Rx2 puede ser -N(R)SO2R. Rx2 puede ser -NHSO2R. R puede ser -alquilo C1-6. Rx2 puede ser -NHSO2R, en donde R es -CH3. Rx2 puede ser -NHSO2R, en donde R es -CH2CH3. Rx2 puede ser -NHSO2R, en donde R es ciclopropilo.
Rx2 puede ser -N(R)2. Cada R puede ser H. En consecuencia, Rx2 puede ser -NH2. Rx2 puede ser -N(R)2, en donde cada R puede seleccionarse independientemente entre H y -alquilo C1-6. Rx2 puede ser -N(R)2, en donde cada R puede seleccionarse independientemente entre H y -CH3. Rx2 puede ser -NHCH3. Rx2 puede ser -N(CH3)2.
Rx2 puede ser -OR. R puede ser H. En consecuencia, Rx2 puede ser -OH. Rx2 puede ser -OR, en donde R
Puede ser -alquilo C1-6. Rx2 puede ser -OR, en donde R puede ser -CH3. En consecuencia, Rx2 puede ser -OCH3.
Rx2 puede ser -N(R)C(O)N(R)2, y cada R puede seleccionarse independientemente entre H y -alquilo C1-6. Rx2 puede ser -N(R)C(O)N(R)2, en donde cada R puede seleccionarse independientemente entre H y -CH3. Rx2 puede ser -NHC(O)NHCH3.
Como se ha definido en general anteriormente, Y1 se selecciona de N y C-Ry1 cuando = es un enlace doble o Y1 . . a a a es CH (Ryl) o C (Ry l)2 cuando es un enlace simple. puede ser un doble enlace e Y1 puede ser N. puede ser un doble enlace e Y1 puede ser C-Ry1. 2 L puede ser un enlace simple e Y1 puede ser CH(Ry1). 2 L puede ser un enlace simple e Y1 puede ser C(Ry1)2.
Como se definió en general anteriormente, Ry1 se selecciona de halógeno, -CN y -R. Ry1 puede ser -R. -R puede ser H. En consecuencia, Ry1 puede ser H. Ry1 puede ser -N(R)2. Ry1 puede ser -NH2. Ry1 puede ser -OR. Ry1 puede ser -OCH3. Ry1 puede ser -OH. Ry1 puede ser halógeno. Ry1 puede ser fluoro o bromo.
Como se ha definido en general anteriormente, Y2 se selecciona de N y C-Ry2 cuando = es un enlace doble o Y2 b b . b se selecciona de N-R y C(O) cuando = es un enlace simple. = puede ser un doble enlace e Y2 es N. =
puede ser un doble enlace e Y2 puede ser C-Ry2. === puede ser un enlace simple e Y2 puede ser N-R. === puede ser un enlace simple e Y2 puede ser C(O). Como se ha definido en general anteriormente, Y3 se selecciona de N y , b , b b C-Ry3 cuando es un enlace doble o Y3 se selecciona de N-R y C(O) cuando = es un enlace simple. = b b puede ser un doble enlace e Y3 puede ser N. = puede ser un doble enlace e Y3 puede ser C-Ry3. puede ser b
un enlace simple e Y3 puede ser N-R. puede ser un enlace simple e Y3 puede ser C(O).
Según se ha definido en general anteriormente, cada Ry2 y Ry3 se selecciona independientemente entre halógeno, -CN, -R, -OR y -N(R)2. Ry2 puede ser -R. -R puede ser H. En consecuencia, Ry2 puede ser H. Ry2 puede ser halógeno. Ry2 puede ser fluoro o bromo. Ry2 puede ser -OR. R puede ser H. En consecuencia, Ry2 puede ser -OH. Ry2 puede ser -OR, en donde R puede ser -alquilo C1-6. Ry2 puede ser -OCH3.
Ry3 puede ser -R. R puede ser H. En consecuencia, Ry3 puede ser H. Ry3 puede ser -R, en donde R puede ser -alquilo C1-6. -R puede ser CH3. En consecuencia, Ry3 puede ser CH3. Ry3 puede ser halógeno. Ry3 puede ser cloro o bromo. Ry3 puede ser -OR. R puede ser H. En consecuencia, puede ser Ry3 es -OH. Ry3 puede ser -OR, en donde R es -alquilo C1-6. Ry3 puede ser -OCH3.
Ry3 puede ser -N(R)2. Cada R puede ser H. En consecuencia, Ry3 puede ser -NH2. Ry3 puede ser -N(R)2, en donde cada R puede seleccionarse independientemente entre H y -alquilo C1-6. Ry3 puede ser -N(R)2, en donde cada R puede seleccionarse independientemente entre H y -CH3. Ry3 puede ser -NHCH3. Ry3 puede ser -N(R)C(O)N(R)2. Cada R puede seleccionarse independientemente entre H y -alquilo C1-6. Ry3 puede ser -N(R)C(O)N(R)2, en donde cada R puede seleccionarse independientemente entre H y -CH3. Ry3 puede ser -NHC(O)NHCH3.
Según se ha definido en general anteriormente, Z1 se selecciona de N y C-Rz1 cuando = es un enlace doble o Z1 es CH a a a
(Rz1) o C(Rz1)2 cuando = es un enlace simple. = puede ser un doble enlace y Z1 es N. = puede ser un doble enlace a a
y Z1 es C-Rz1. = puede ser un enlace simple y Z1 es CH (Rz1). = puede ser un enlace simple y Z1 es C(Rz1)2.
Según se ha definido en general anteriormente, Rz1 se selecciona de halógeno, -CN, -NO2, -R, -(alquileno C1-6)OR, -(alquileno C1-6)N(R)2, -OR, -SR, -SF5, -N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -SOR, -SO2R, -N(R)SO2R, y -SO2N(R)2. Rz1 puede ser -R. R puede ser H. En consecuencia, Rz1 puede ser H.
Rz1 puede ser halógeno. Rz1 puede ser bromo. Rz1 puede ser yodo. Rz1 puede ser cloro.
Rz1 puede ser -NO2.
Rz1 puede ser -CF3.
Rz1 puede ser -C(O)R. R puede ser -alquilo C1-6. Rz1 puede ser -C(O)CH3.
Rz1 puede ser -C(O)OR. R puede seleccionarse entre H y -alquilo Ci-6. Rz1 puede ser -C(O)OH. Rz1 puede ser -C(O)OCH3. Rz1 puede ser -N(R)2. Cada R puede ser H. En consecuencia, Rz1 puede ser -NH2.
Rz1 puede ser -R, en donde R puede ser -alquilo C1-6. Rz1 puede ser isopropilo. Rz1 puede ser ciclopropilo. Rz1 puede ser -R, en donde R puede ser -alquinilo C1-6. Rz1 puede ser -CeCH.
Rz1 puede ser -OR. R puede ser H. En consecuencia, Rz1 puede ser -OH. Rz1 puede ser -OR, en donde R puede ser -alquilo C1.6. Rz1 puede ser -OCH3. Rz1 puede ser -OCH(CH3)2.
Rz1 puede ser -SR, en donde R puede ser -alquilo C1-6. Rz1 puede ser -SCH3.
Rz1 puede ser -(alquileno C1-6)OR. Rz1 puede ser -CH2OR. R puede ser H. En consecuencia, Rz1 puede ser -CH2OH. Rz1 puede ser -C(CH3)2OH.
Rz1 puede ser -(alquileno C1-6)N(R)2. Rz1 puede ser -CH2N(R)2. Cada R puede ser H. En consecuencia, Rz1 puede ser -CH2NH2.
Según se ha definido en general anteriormente, Z2 puede seleccionarse entre N y C-Rz2. Z2 puede ser N. Z2 puede ser C-Rz2.
Según se ha definido en general anteriormente, Rz2 puede seleccionarse entre halógeno, -CN, -R, -OR, y -N(R)2. Rz2 puede ser -R. R puede ser H. En consecuencia, Rz2 puede ser H. Rz2 puede ser -R, en donde R puede ser -alquilo C1-6. Rz2 puede ser -CH3. Rz2 puede ser -CH(CH3)2. Rz2 puede ser ciclopropilo.
Rz2 puede ser halógeno. Rz2 puede ser bromo. Rz2 puede ser yodo.
Rz2 puede ser -OR. R puede ser H. En consecuencia, Rz2 puede ser -OH. Rz2 puede ser -OR, en donde R puede ser -alquilo C1-6. En consecuencia, Rz2 puede ser -OCH3.
Rz2 puede ser -N(R)2. Cada R puede ser H. En consecuencia, Rz2 puede ser -NH2.
Según se ha definido en general anteriormente, cada R puede seleccionarse independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6, en donde cada uno de alquilo C1.6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6 se sustituye opcionalmente con halógeno; o dos instancias de R, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros.
En la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I, en donde Z1 es C-Rz1, y Z2 es C-Rz2. En la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I-a:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I, en donde Z1 es C-Rz1, Z2 es C-Rz2, y cada uno de a b
= y = es un doble enlace. En consecuencia, en la presente memoria se describe un compuesto de fórmula l-b:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I, en donde = es un doble enlace, = es un enlace simple, Y2 es N-R e Y3 es C(O). En consecuencia, en la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I-c:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I, en donde es un enlace simple, Y2 es N-R e Y3 es C(O). En consecuencia, en la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I-d:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I, en donde =~= es un doble enlace, Y2 es C(O) e Y3 es N-R. En consecuencia, en la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I-e:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I, en donde =1= es un enlace simple, Y2 es C(O) e Y3 es N-R. En consecuencia, en la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I-f:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I, en donde X2 es C-Rx2, Y1 es C-Ry1, Y2 es C-Ry2, e Y3 es C-Ry3 En consecuencia, en la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I-g:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I, en donde Rx2 es H. En consecuencia, en la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I-h:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I, en donde Ry1 es H. En consecuencia, en la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I-i:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I, en donde Ry2 es H. En consecuencia, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula I-j:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I, en donde Rx1 es H. En consecuencia, en la presente memoria se describe un compuesto de fórmula I-k:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente memoria se describe un compuesto de una cualquiera de las fórmulas II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII y XVIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de Rx1, Rx2, Ry1, Ry2, Ry3, Rz1 y Rz2 es según se ha definido anteriormente y descrito en la presente memoria.
En la presente memoria se describe un compuesto de cualquiera de las fórmulas XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI y XXVII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
X X V X X V I X X V II
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de Rx1, Rx2, Ry1, Ry2, Ry3, Rz1 y Rz2 es según se ha definido anteriormente y descrito en la presente memoria.
En la presente memoria se describe un compuesto de cualquiera de las fórmulas XXVIII, XXIX y XXX, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
XXVIII XXIX XXX
en donde cada uno de Rz1 y R es según se ha definido anteriormente y descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, la presente descripción proporciona un compuesto seleccionado entre:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno neurodegenerativo asociado con la degeneración axonal.
Composiciones
En la presente descripción, un compuesto de fórmula I se puede proporcionar en una composición, p. ej., en combinación (p. ej., mezcla) con uno o más de otros componentes.
En la presente descripción, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden y/o suministran un compuesto de fórmula I, o un metabolito activo del mismo, p. ej., cuando se ponen en contacto con o se administran de cualquier otro modo a un sistema o entorno, p. ej., qué sistema o entorno puede incluir la actividad de NADasa de SARM1; en la presente descripción, la administración de tal composición al sistema o entorno logra la inhibición de la actividad de SARM1 tal como se describe en la presente memoria.
En la presente descripción, una composición proporcionada tal como se describe en la presente memoria puede ser una composición farmacéutica porque comprende un agente activo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; En la presente descripción, una composición farmacéutica proporcionada comprende y/o suministra un compuesto de fórmula I, o un metabolito activo del mismo, a un sistema o entorno relevante (p. ej., a un sujeto que lo necesite) como se describe en la presente memoria.
En la presente descripción, se proporcionan y/o utilizan uno o más compuestos de Fórmula I en una forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Entre otras cosas, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden un compuesto de fórmula I, o una sal o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones proporcionadas es de tal modo que es eficaz para inhibir de forma mensurable la degeneración axonal en una muestra biológica o en un paciente. En la presente descripción, un compuesto o composición proporcionado se formula para su administración a un paciente que necesita tal composición. Los compuestos y composiciones, según los métodos divulgados en la presente descripción, pueden administrarse utilizando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de cualquier enfermedad o trastorno descrito en la presente memoria. Los compuestos proporcionados se formulan preferiblemente en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La expresión “ forma unitaria de dosificación” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una unidad de agente físicamente discreta apropiada para el paciente a tratar. Sin embargo, se entenderá que el médico tratante decidirá el uso diario total de los compuestos y composiciones proporcionados dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis efectivo específico para cualquier paciente u organismo en particular variará de un sujeto a otro, dependiendo de una variedad de factores, incluido el trastorno que se esté tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada y su vía de administración; la especie, la edad, el peso corporal, el sexo y la dieta del paciente; el estado general del sujeto; el tiempo de administración; la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o de forma coincidente con el compuesto específico empleado, y similares.
Las composiciones proporcionadas pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante inhalación o aerosol nasal, por vía tópica (p. ej., mediante polvos, pomadas o gotas), por vía rectal, bucal, intravaginal, intraperitoneal, intracisternal o mediante un depósito implantado, dependiendo de la gravedad de la afección que se esté tratando. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Los compuestos proporcionados se pueden administrar por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
El término “ parenteral” , como se utiliza en la presente memoria, incluye técnicas de inyección o infusión subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraarticulares, intrasinoviales, intraesternales, intratecales, intrahepáticas, intralesionales e intracraneales. Las formas inyectables estériles de las composiciones proporcionadas pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden formularse según técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión.
Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se utilizan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros surfactantes de uso común, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se utilizan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, también se pueden utilizar para los fines de la formulación.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto proporcionado, con frecuencia es deseable ralentizar la absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada por vía parenteral se logra al disolver o suspender el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices de microcápsulas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactidapoliglicólido. Dependiendo de la relación de compuesto a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen los poli(ortoésteres) y los poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables descritas en la presente memoria se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación aceptable por vía oral que incluye, pero no se limita a, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, p. ej., lubricantes y otros adyuvantes para la formación de comprimidos, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte y farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) agentes de relleno o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes como el glicerol, d) agentes desintegrantes como el agar-agar, el carbonato de calcio, el almidón de patata o tapioca, el ácido algínico, ciertos silicatos y el sodio carbonato, e) agentes retardadores de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonítica, y/o i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes reguladores. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se indicó anteriormente.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos (es decir, agentes reguladores) y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere(n) el (los) ingrediente(s) activo(s) solo, o preferiblemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables descritas en la presente memoria pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal o vaginal. Estos pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente descripción con excipientes o portadores no irritantes adecuados que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal (p. ej., rectal o vaginal) y, por lo tanto, se fundirán en el recto o la cavidad vaginal para liberar el compuesto activo. Tales materiales incluyen manteca de cacao, una cera para supositorios (p. ej., cera de abejas) y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables descritas en la presente memoria también se pueden administrar por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluidas las enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (véase más arriba) o en una formulación de enema adecuada.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto proporcionado incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o búfer necesario según se requiera. También se contempla que las formulaciones oftálmicas, las gotas para los oídos y las gotas para los ojos estén dentro del alcance de esta descripción. Además, la presente descripción contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación se pueden preparar disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. Los potenciadores de la absorción también se pueden utilizar para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar proporcionando una membrana que controle la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse en una pomada adecuada que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta descripción incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con pH ajustado o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica con pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una pomada tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta descripción también se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Lo más preferiblemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta descripción se formulan para administración oral.
Identificación y/o caracterización de compuestos y/o composiciones
Entre otras cosas, la presente descripción proporciona diversas tecnologías para la identificación y/o caracterización de compuestos y/o composiciones tal como se describen en la presente memoria. Por ejemplo, la presente descripción proporciona varios ensayos para evaluar la actividad inhibidora de SARM1, y específicamente para evaluar la actividad inhibidora de SARM1.
En la presente descripción, el rendimiento de uno o más compuestos o composiciones de interés en un ensayo tal como se describe en la presente memoria se compara con el de una referencia apropiada. Por ejemplo, una referencia puede ser la ausencia del compuesto o composición relevante. Alternativa o adicionalmente, una referencia puede ser la presencia de un compuesto o composición alternativo, p. ej., qué compuesto o composición alternativo tiene un rendimiento conocido (p. ej., como control positivo o control negativo, como se entiende en la técnica) en el ensayo relevante. Una referencia puede ser un conjunto de condiciones alternativo pero comparable (p. ej., temperatura, pH, concentración de sal, etc.). Una referencia puede ser el rendimiento del compuesto o composición con respecto a una variante de SARM1.
Además, alternativa o adicionalmente, el rendimiento de uno o más compuestos o composiciones de interés en un ensayo tal como se describe en la presente memoria puede evaluarse en presencia de un compuesto o composición de referencia apropiado, por ejemplo, de modo que se determine la capacidad del compuesto o composición para competir con la referencia.
Una pluralidad de compuestos o composiciones de interés pueden someterse a análisis en un ensayo particular y/o compararse con la misma referencia. Tal pluralidad de compuestos o composiciones puede ser o incluir un conjunto de compuestos o composiciones que se considera una “ biblioteca” porque múltiples miembros comparten una o más características (p. ej., elementos estructurales, identidad de la fuente, similitudes sintéticas, etc.).
Ciertos ensayos ilustrativos que pueden ser útiles en la práctica de la presente descripción se ejemplifican en los ejemplos siguientes. Los expertos en la técnica, al leer la presente descripción, sabrán que los sistemas útiles o relevantes para identificar y/o caracterizar compuestos y/o composiciones según la presente descripción no se limitan a los incluidos en los ejemplos, o que se analizan de cualquier otro modo a continuación.
Los compuestos y/o composiciones pueden identificarse basándose en y/o caracterizarse por una o más actividades o características tales como, por ejemplo: promover la integridad axonal, la estabilidad del citoesqueleto y/o la supervivencia neuronal. Los inhibidores de SARM1 proporcionados inhiben el catabolismo de nA d frente a SARM1. Los inhibidores de SARM1 proporcionados disminuyen la velocidad del catabolismo de NAD+.
Los inhibidores de SARM1 proporcionados reducen o inhiben la unión de NAD+ por SARM1. Los inhibidores de SARM1 proporcionados se unen a SARM1 dentro de un bolsillo que comprende uno o más residuos catalíticos (p. ej., una hendidura catalítica de SARM1). Los ejemplos de tales residuos catalíticos incluyen el ácido glutámico en la posición 642 (E642).
Los inhibidores de SARM1 proporcionados interrumpen y/o previenen la multimerización del dominio TIR1 de SARM1. Los inhibidores de SARM1 proporcionados interrumpen la multimerización de los dominios SAM. Los inhibidores proporcionados interrumpen la cascada de señalización axonal que conduce al agotamiento de NAD+.
La presente descripción proporciona ensayos útiles para identificar y/o caracterizar una o más actividades y/o características del compuesto y/o las composiciones de interés. Por ejemplo, la presente descripción proporciona sistemasin vitro,celulares y/oin vivopara evaluar una o más de tales actividades y/o características.
Ensayos de actividad de SARM1
Un método para identificar un inhibidor de SARM1 comprende: a) proporcionar una mezcla que comprende i) un mutante o fragmento de SARM1, ii) NAD+ y iii) un inhibidor candidato, en donde el mutante o fragmento tiene actividad constitutiva; b) incubar la mezcla; c) cuantificar NAD+ en la mezcla después de la incubación; y d) identificar el compuesto inhibidor candidato como un inhibidor si la cantidad de NAD+ es mayor que la de una mezcla de control que no contiene el inhibidor candidato.
Se proporcionan métodos para identificar un inhibidor de SARM1, que comprenden: a) proporcionar una mezcla que comprende i) un SARM1 de longitud completa, ii) NAD+ y iii) un inhibidor candidato, en donde SARM1 de longitud completa tiene actividad constitutiva; b) incubar la mezcla; c) cuantificar NAD+ y el ADPR (o el cADPR) en la mezcla tras la incubación; d) determinar la relación molar de NAD+: ADPR (o cADPR); y e) identificar el compuesto inhibidor candidato como un inhibidor si la relación molar es mayor que la de una mezcla de control que no contiene el inhibidor candidato.
Se proporcionan métodos para identificar un inhibidor de SARM1, que comprenden: a) proporcionar una mezcla que comprende un soporte sólido al que está unido i) un SARM1 de longitud completa y al menos una etiqueta, ii) NAD+ y iii) un inhibidor candidato; b) incubar la mezcla; c) cuantificar NAD+ después de la incubación; y d) identificar el compuesto inhibidor candidato como un inhibidor de SARM1 si la concentración de NAD+ es mayor que la de un control.
Ensayos de unión a SARM1
La eficacia de los inhibidores de SARM1 proporcionados se puede determinar según, p. ej., los ensayos descritos en la patente WO 2018/057989, publicada el 29 de marzo de 2018, que se incorpora en la presente descripción como referencia en su totalidad. Los inhibidores de SARM1 proporcionados se pueden aplicar a una solución que contenga SARM1 o un fragmento del mismo. Los inhibidores de SARM1 proporcionados se pueden aplicar a un sistemain vitro.
Los inhibidores de SARM1 proporcionados se pueden aplicarin vivo.Los inhibidores de SARM1 proporcionados se pueden aplicar a un paciente. Un inhibidor de SARM1 se puede mezclar con SARM1 o un fragmento del mismo que se haya marcado con una etiqueta de epítopo. La cantidad de inhibidor de SARM1 unido se puede comparar con la cantidad de inhibidor de SARM1 no unido, lo que produce la afinidad por el inhibidor de SARM1.
El mutante o fragmento de SARM1 es un fragmento SAM-TIR que tiene actividad constitutiva. Los fragmentos de SARM1 que tienen actividad constitutiva incluyen, por ejemplo y sin limitación, un SARM1 con el dominio autoinhibidor eliminado; al menos una mutación puntual de SARM1 que hace que el dominio autoinhibidor sea inactivo; un fragmento de SARM1 que contiene un dominio TIR; o un fragmento de SARM1 que consiste en los dominios SAM y TIR. Un polipéptido de SARM1 puede incluir una o más secuencias de aminoácidos adicionales que pueden actuar como etiquetas, tales como una etiqueta His, una etiqueta de estreptavidina o una combinación de las mismas. Un polipéptido de SARM1 puede incluir una etiqueta en el extremo amino, en el extremo carboxi o una combinación de los mismos. SARM1 o un fragmento del mismo marcado con una etiqueta de epítopo se puede utilizar para medir la eficacia de unión de los inhibidores de SARM1 proporcionados.
Purificación de dominios SARM1-TIR
Un dominio de SARM1-TIR puede modificarse por ingeniería genética con diversas etiquetas de proteínas o epítopos, que pueden ser útiles, por ejemplo, en la purificación. La presente descripción también proporciona una línea celular NRK1-HEK293T que comprende células HEK293T transformadas con una nicotinamida ribósido quinasa 1 (NRK1, por sus siglas en inglés). Las células HEK293T pueden transformarse o transfectarse con una secuencia de ADN que codifica la nicotinamida ribósido quinasa 1 (NRK1). El ADN que codifica NRK1 puede ser genómico o de ADNc. Las células HEK293T pueden transfectarse de manera estable o transitoria con el ADN que codifica NRK1 de una fuente exógena a la célula huésped. Las células HEK293T pueden transfectarse de manera estable o transitoria con el ADN que codifica NRK1 de tal modo que las células expresen NRK1 a un nivel elevado en comparación con las células de control. El ADN que codifica NRK1 puede estar bajo el control de una o más secuencias de ADN reguladoras exógenas, tales como un promotor, un potenciador o una combinación de los mismos. Una combinación de secuencias de ADN que codifican NRK1 y secuencias reguladoras puede ser una combinación que no se produce de forma natural. El ADN que codifica NRK1, ya sea genómico o de ADNc, puede comprender un vector de expresión tal como un vector de expresión del FCIV. El ADN que codifica NRK1 puede derivarse del ADN genómico o el ADNc de una especie de vertebrado o invertebrado tal como, pero sin limitarse a, el ser humano, el ratón, el pez cebra o una Drosophila. En algunas configuraciones, el ADN de NRK1 es un ADN de NRK1 humano.
Aplicaciones y usosLas referencias a métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción debe interpretarse como una referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia (o para el diagnóstico).
La presente descripción proporciona una variedad de usos y aplicaciones para los compuestos y/o composiciones tal como se describen en la presente memoria, por ejemplo, a la luz de sus actividades y/o características tal como se describen en la presente memoria. Tales usos pueden incluir usos terapéuticos y/o diagnósticos. Alternativamente, tales usos pueden incluir la investigación, la producción y/u otros usos tecnológicos.
En un aspecto, la presente descripción proporciona métodos que comprenden administrar uno o más compuestos de fórmula I a un sujeto, p. ej., para tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una o más afecciones caracterizadas por la degeneración axonal. En un aspecto de la descripción, el compuesto de fórmula I es un inhibidor de SARM1.
La presente descripción se refiere a un método para inhibir la actividad de SARM1 en un paciente que comprende las etapas de administrar a dicho paciente un compuesto proporcionado, o una composición que comprende dicho compuesto.
La inhibición de las enzimas en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que conocen los expertos en la técnica. Los ejemplos de tales propósitos incluyen, pero no se limitan a, ensayos biológicos, estudios de expresión génica e identificación de dianas biológicas.
La presente descripción se refiere a un método para tratar la degeneración axonal en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto o composición de fórmula I. Uno o más compuestos y/o composiciones tal como se describen en la presente memoria son útiles, por ejemplo, como un método para inhibir la degradación de las neuronas derivadas de un sujeto. Uno o más compuestos y/o composiciones, tal como se describen en la presente memoria, son útiles para inhibir la degeneración de una neurona, o parte de la misma, cultivadain vitro.Uno o más compuestos y/o composiciones, tal como se describen en la presente memoria, son útiles como agentes estabilizantes para promover la supervivencia neuronalin vitro.
Los compuestos y/o composiciones proporcionados inhiben la actividad de NADasa de SARM1. Alternativa o adicionalmente, los compuestos proporcionados alivian uno o más atributos de la neurodegeneración. La presente descripción proporciona métodos para tratar una enfermedad o trastorno neurodegenerativo asociado con la degeneración axonal.
Uno o más compuestos y/o composiciones tal como se describen en la presente memoria son útiles, por ejemplo, en la práctica de la medicina. Uno o más compuestos y/o composiciones tal como se describen en la presente memoria son útiles, p. ej., para tratar, prevenir o mejorar la degeneración axonal (p. ej., una o más características o características de la misma). Uno o más compuestos y/o composiciones tal como se describen en la presente memoria son útiles, por ejemplo, para inhibir la degeneración axonal, incluida la degeneración axonal que resulta de la reducción o el agotamiento de NAD+. Uno o más compuestos y/o composiciones tal como se describen en la presente memoria son útiles, por ejemplo, para evitar que el axón distal a una lesión axonal se degenere.
Uno o más compuestos y/o composiciones tal como se describen en la presente memoria son útiles, por ejemplo, como método para inhibir la degradación de una neurona del sistema nervioso periférico o una parte de la misma. Uno o más compuestos y/o composiciones tal como se describen en la presente memoria son útiles, por ejemplo, como método para inhibir o prevenir la degeneración de un sistema nervioso central (neurona) o una parte del mismo. Uno o más compuestos o composiciones tal como se describen en la presente memoria se caracterizan porque, cuando se administran a una población de sujetos, reducen uno o más síntomas o características de la neurodegeneración. Por ejemplo, un síntoma o característica relevante puede seleccionarse del grupo que consiste en el alcance, la velocidad y/o el momento de la alteración neuronal.
La presente descripción proporciona compuestos que son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, como sondas en ensayos biológicos o como agentes terapéuticos según la presente descripción. Los compuestos proporcionados por esta descripción también son útiles para el estudio de la actividad de SARM1 en fenómenos biológicos y patológicos y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de la actividad de SARM1in vitrooin vivo.La presente descripción proporciona ensayos para identificar y/o caracterizar los compuestos y/o composiciones proporcionados en la presente memoria. Los ensayos proporcionados utilizan reactivos y/o sistemas particulares (p. ej., ciertas construcciones vectoriales y/o polipéptidos) útiles para analizar la actividad de SARM1. Por ejemplo, los ensayos proporcionados pueden utilizar, por ejemplo, un SAM-TIR en donde se deleciona el dominio autoinhibidor N-terminal de SARM1, y/o una o más versiones etiquetadas de un dominio TIR.
Uno o más compuestos y/o composiciones tal como se describen en la presente memoria son útiles, por ejemplo, como un método para inhibir la degradación de las neuronas derivadas de un sujeto. Uno o más compuestos y/o composiciones, tal como se describen en la presente memoria, son útiles para inhibir la degeneración de una neurona, o parte de la misma, cultivadain vitro.Uno o más compuestos y/o composiciones, tal como se describen en la presente memoria, son útiles como agentes estabilizantes para promover la supervivencia neuronalin vitro.
Uno o más compuestos y/o composiciones tal como se describen en la presente memoria son útiles, por ejemplo, para afectar a los biomarcadores asociados con la neurodegeneración. Los cambios en los biomarcadores se pueden detectar sistémicamente o con una muestra de líquido cefalorraquídeo (CSF), plasma, suero y/o tejido de un sujeto. Se pueden utilizar uno o más compuestos y/o composiciones para afectar a un cambio en la concentración ligera de la proteína del neurofilamento (NF-L) y/o pesada de la proteína del neurofilamento (NF-H) contenidas en el líquido cefalorraquídeo de un sujeto. Uno o más compuestos y/o composiciones tal como se describen en la presente memoria pueden afectar a los niveles constitutivos de NAD y/o cADPR en neuronas y/o axones.
Uno o más compuestos y/o composiciones tal como se describen en la presente memoria pueden afectar a un cambio detectable en los niveles de una o más proteínas asociadas a la neurodegeneración en un sujeto. Tales proteínas incluyen, pero no se limitan a, albúmina, amiloide-p (Ap)38, Ap40, Ap42, proteína del ácido fibrilar glial (GFAP, por sus siglas en inglés), proteína de unión a ácidos grasos de tipo cardíaco (hFABP, por sus siglas en inglés), proteína de quimioatracción de monocitos (MCP, por sus siglas en inglés)-1, neurogranina, enolasa neuronal específica (NSE, por sus siglas en inglés), proteína precursora amiloide soluble (sAPP, por sus siglas en inglés)a, sAPPp, receptor desencadenante soluble expresado en las células mieloides (sTREM, por sus siglas en inglés) 2, fosfo-tau y/o totaltau. Uno o más compuestos y/o composiciones tal como se describen en la presente memoria pueden afectar a un cambio en las citocinas y/o quimiocinas, que incluyen, pero no se limitan a, Ccl2, Ccl7, Ccl12, Csf1 y/o I16.
Enfermedades, trastornos y afecciones
Los compuestos y/o composiciones tal como se describen en la presente memoria pueden administrarse a sujetos que padecen una o más enfermedades, trastornos o afecciones.
La afección puede ser una afección aguda. La afección puede ser una afección crónica.
La afección puede caracterizarse por una degeneración axonal en el sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico, el nervio óptico, los nervios craneales o una combinación de los mismos.
La afección puede ser o puede comprender una lesión aguda del sistema nervioso central, p. ej., una lesión de la médula espinal y/o una lesión cerebral traumática. La afección puede ser o puede comprender una lesión crónica del sistema nervioso central, p. ej., una lesión de la médula espinal, una lesión cerebral traumática y/o una lesión axonal traumática. La afección puede ser o puede comprender encefalopatía traumática crónica (CTE, por sus siglas en inglés).
La afección puede ser una afección crónica que afecta al sistema nervioso central, p. ej., enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple o enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer.
La afección es una neuropatía periférica aguda. La neuropatía periférica inducida por la quimioterapia (CIPN) es un ejemplo de neuropatía periférica aguda. La CIPN puede asociarse con varios fármacos, tales como, entre otros, talidomida, epotilones (p. ej., ixabepilona), taxanos (p. ej., paclitaxel y docetaxel), alcaloides de la vinca (p. ej., vinblastina, vinorelbina, vincristina y vindesina), inhibidores del proteasoma (p. ej., bortezomib), a base de platino fármacos (p. ej., cisplatino, oxaliplatino y carboplatino).
La afección puede ser una afección crónica que afecta al sistema nervioso periférico, p. ej., neuropatía diabética, neuropatía por VIH, enfermedad de Charcot Marie Tooth o esclerosis lateral amiotrófica.
La afección puede ser una afección aguda que afecte al nervio óptico, p. ej., una neuropatía óptica aguda (AON, por sus siglas en inglés) o un glaucoma agudo de ángulo cerrado.
La afección puede ser una afección crónica que afecta al nervio óptico, p. ej., amaurosis congénita de Leber, neuropatía óptica hereditaria de Leber, glaucoma primario de ángulo abierto y atrofia óptica autosómica dominante.
Uno o más compuestos y/o composiciones tal como se describen en la presente memoria son útiles, por ejemplo, para tratar una o más enfermedades, trastornos o afecciones neurodegenerativas seleccionados del grupo que consiste en neuropatías o axonopatías. Uno o más compuestos y/o composiciones tal como se describen en la presente memoria son útiles, por ejemplo, para tratar una neuropatía o axonopatía asociada con la degeneración axonal. Una neuropatía asociada con la degeneración axonal puede ser una neuropatía o axonopatía hereditaria o congénita. Una neuropatía asociada con la degeneración axonal puede ser el resultado de una mutación somática ode novo.Una neuropatía asociada con la degeneración axonal puede seleccionarse de una lista contenida en la presente memoria. Una neuropatía o axonopatía puede estar asociada con la degeneración axonal, que incluye, pero no se limita a, enfermedad de Parkinson, enfermedad no parkinsoniana, enfermedad de Alzheimer, infección por herpes, diabetes, esclerosis lateral amiotrófica, una enfermedad desmielinizante, isquemia o accidente cerebrovascular, una lesión química, una lesión térmica y el SIDA.
Se pueden caracterizar uno o más compuestos o composiciones tal como se describen en la presente memoria porque, cuando se administran a una población de sujetos, reducen uno o más síntomas o características de la neurodegeneración. Por ejemplo, el síntoma o característica relevante puede seleccionarse del grupo que consiste en el alcance, la velocidad y/o el momento de la alteración neuronal. La alteración neuronal puede ser o comprender la degradación axonal, la pérdida de sinapsis, la pérdida de dendritas, la pérdida de la densidad sináptica, la pérdida de la arborización dendrítica, la pérdida de la ramificación axonal, la pérdida de la densidad neuronal, la pérdida de los cuerpos celulares neuronales, la pérdida de la potenciación sináptica, la pérdida de la potenciación del potencial de acción, la pérdida de la estabilidad del citoesqueleto, la pérdida del transporte axonal, la pérdida del canal iónico síntesis y renovación, la pérdida de la síntesis de neurotransmisores, la pérdida de la capacidad de liberación y recaptación de neurotransmisores, la pérdida de la propagación del potencial axónico, hiperexcitabilidad neuronal y/o hipoexcitabilidad neuronal. La alteración neuronal puede caracterizarse por la incapacidad de mantener un potencial de membrana neuronal en reposo apropiado. La alteración neuronal puede caracterizarse por la aparición de cuerpos de inclusión, placas y/u ovillos neurofibrilares. La alteración neuronal puede caracterizarse por la aparición de gránulos de estrés. La alteración neuronal puede caracterizarse por la activación intracelular de uno o más miembros de la familia de las cisteínas-proteasas aspárticas (caspasas). La alteración neuronal puede caracterizarse por una neurona que sufre una muerte celular programada (p. ej., apoptosis, piroptosis, ferroapoptosis y/o necrosis) y/o inflamación.
La enfermedad o trastorno neurodegenerativo o neurológico puede estar asociado con la degeneración axonal, el daño axonal, la axonopatía, una enfermedad desmielinizante, una mielinólisis pontina central, una enfermedad o trastorno por lesión nerviosa, una enfermedad metabólica, una enfermedad mitocondrial, la degeneración axonal metabólica, el daño axonal resultante de una leucoencefalopatía o una leucodistrofia. La enfermedad o trastorno neurodegenerativo o neurológico puede seleccionarse del grupo que consiste en lesión de la médula espinal, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, leucoencefalopatía multifocal progresiva, hipomielinización congénita, encefalomielitis diseminada aguda, mielólisis pontina central, hiponatremia osmótica, desmielinización hipóxica, desmielinización isquémica, adrenoleucodistrofia. Enfermedad de Alexander, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Pelizaeus Merzbacher, leucomalacia periventricular, leucodistrofia de células globoides (enfermedad de Krabbe), degeneración walleriana, neuritis óptica, mielitis transversa, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, enfermedad de Lou Gehrig), enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Tay-Sacks, enfermedad de Gaucher, síndrome de Hurler, lesión cerebral traumática, lesión posterior a la radiación, complicaciones neurológicas de la quimioterapia (neuropatía inducida por quimioterapia; CIPN), neuropatía, neuropatía óptica isquémica aguda, deficiencia de vitamina B12, síndrome por deficiencia aislada de vitamina E, síndrome de Bassen-Kornzweig, glaucoma, atrofia óptica hereditaria de Leber (neuropatía), amaurosis congénita de Leber, neuromielitis óptica, leucodistrofia metacromática, leucoencefalitis hemorrágica aguda, neuralgia del trigémino, parálisis de Bell, isquemia cerebral, atrofia multisistémica, glaucoma traumático, paraparesia espástica tropical, mielopatía asociada al virus linfotrópico T humano 1 (HTLV-1), encefalopatía por el virus del Nilo Occidental, encefalitis por el virus de La Crosse, encefalitis por bunyavirus, encefalitis viral pediátrica, temblor esencial, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de las neuronas motoras, atrofia muscular espinal (SMA, por sus siglas en inglés), neuropatía sensorial y autónoma hereditaria (HSAN, por sus siglas en inglés), adrenomieloneuropatía, parálisis supranuclear progresiva (PSP, por sus siglas en inglés), ataxia de Friedrich, ataxias hereditarias, pérdida auditiva inducida por ruido, pérdida auditiva congénita, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal, amiloidosis, neuropatía diabética, neuropatía por VIH, neuropatías y axonopatías entéricas, síndrome de Guillain-Barré, neuropatía axonal motora aguda grave (AMAN, por sus siglas en inglés), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, encefalopatía espongiforme transmisible, ataxias espinocerebelosas, preeclampsia, paraplejia espástica familiar, paraparesia espástica hereditaria, enfermedad de Strumpell-Lorrain y esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés).
La presente descripción proporciona inhibidores de la actividad de SARM1 para el tratamiento de enfermedades o trastornos neurodegenerativos o neurológicos que implican la degeneración de los axones o la axonopatía. La presente descripción también proporciona métodos para utilizar inhibidores de la actividad de SARM1 para tratar, prevenir o mejorar la degeneración axonal, las axonopatías y las enfermedades o trastornos neurodegenerativos o neurodegenerativos o neurológicos que implican la degeneración axonal.
La presente descripción proporciona métodos para tratar enfermedades o trastornos neurodegenerativos o neurológicos relacionados con la degeneración axonal, el daño axonal, axonopatías, enfermedades desmielinizantes, mielinólisis pontina central, enfermedades o trastornos por lesiones nerviosas, enfermedades metabólicas, enfermedades mitocondriales, degeneración axonal metabólica, daño axonal resultante de una leucoencefalopatía o una leucodistrofia.
Las neuropatías y axonopatías pueden incluir cualquier enfermedad o afección que implique neuronas y/o células de soporte, tales como, por ejemplo, la glía, las células musculares o los fibroblastos y, en particular, aquellas enfermedades o afecciones que implican daño axonal. El daño axonal puede ser causado por una lesión traumática o por una lesión no mecánica debida a enfermedades, afecciones o exposición a moléculas o fármacos tóxicos. El resultado de dicho daño puede ser la degeneración o disfunción del axón y la pérdida de la actividad neuronal funcional. Las enfermedades y afecciones que producen o están asociadas con tal daño axonal se encuentran entre un gran número de enfermedades y afecciones neuropáticas. Tales neuropatías pueden incluir neuropatías periféricas, neuropatías centrales y combinaciones de las mismas. Además, las manifestaciones neuropáticas periféricas pueden producirse por enfermedades centradas principalmente en el sistema nervioso central y las manifestaciones del sistema nervioso central pueden producirse por enfermedades esencialmente periféricas o sistémicas.
Una neuropatía periférica puede implicar daño a los nervios periféricos y/o puede ser causada por enfermedades de los nervios o como resultado de enfermedades sistémicas. Algunas de estas enfermedades pueden incluir diabetes, uremia, enfermedades infecciosas tales como el SIDA o la lepra, deficiencias nutricionales, trastornos vasculares o del colágeno, tales como aterosclerosis, y enfermedades autoinmunitarias, tales como lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, sarcoidosis, artritis reumatoide y poliarteritis nodosa. La degeneración de los nervios periféricos puede deberse a un daño traumático (mecánico) a los nervios, así como a un daño químico o térmico a los nervios. Tales afecciones que lesionan los nervios periféricos incluyen las lesiones por compresión o atrapamiento, tales como el glaucoma, el síndrome del túnel carpiano, los traumatismos directos, las lesiones penetrantes, las contusiones, las fracturas o los huesos dislocados; presión que afecta a los nervios superficiales (cúbito, radial o peroneo) que puede resultar del uso prolongado de muletas o de permanecer en una posición durante demasiado tiempo, o de un tumor; hemorragia intraneural; isquemia; exposición al frío o a la radiación o a ciertos medicamentos o sustancias tóxicas como herbicidas o pesticidas. En particular, el daño nervioso puede ser el resultado de una lesión química debida a un agente anticanceroso citotóxico tal como, por ejemplo, el taxol, la cisplatinina, un inhibidor del proteosoma o un alcaloide de la vinca tal como la vincristina. Los síntomas típicos de tales neuropatías periféricas incluyen debilidad, entumecimiento, parestesia (sensaciones anormales tales como ardor, cosquilleo, pinchazo u hormigueo) y dolor en los brazos, las manos, las piernas y/o los pies. Una neuropatía puede estar asociada con una disfunción mitocondrial. Tales neuropatías pueden presentar niveles de energía reducidos, es decir, niveles reducidos de NAD y ATP.
La neuropatía periférica puede ser una neuropatía metabólica y endocrina que incluye un amplio espectro de trastornos de los nervios periféricos asociados con enfermedades sistémicas de origen metabólico. Estas enfermedades incluyen, por ejemplo, diabetes mellitus, hipoglucemia, uremia, hipotiroidismo, insuficiencia hepática, policitemia, amiloidosis, acromegalia, porfiria, trastornos del metabolismo de lípidos/glucolípidos, deficiencias nutricionales/vitamínicas y trastornos mitocondriales, entre otros. La característica común de estas enfermedades es la afectación de los nervios periféricos por la alteración de la estructura o función de la mielina y los axones debido a la desregulación de la vía metabólica.
Las neuropatías pueden incluir neuropatías ópticas tales como el glaucoma; degeneración de los ganglios de la retina, tales como las asociadas con la retinitis pigmentosa y las neuropatías retinianas externas; neuritis y/o degeneración del nervio óptico, incluida la asociada a la esclerosis múltiple; lesión traumática del nervio óptico que puede incluir, por ejemplo, una lesión durante la extirpación del tumor; neuropatías ópticas hereditarias tal como enfermedad de Kjer y la neuropatía óptica hereditaria de Leber; neuropatías ópticas isquémicas, tales como las secundarias a la arteritis de células gigantes; neuropatías ópticas metabólicas, tales como las enfermedades neurodegenerativas, incluida la neuropatía de Leber mencionada anteriormente, deficiencias nutricionales, tales como las deficiencias de vitaminas B12 o ácido fólico, y toxicidades, tales como las debidas al etambutol o al cianuro; neuropatías causadas por reacciones adversas a medicamentos y neuropatías causadas por deficiencia de vitaminas. Las neuropatías ópticas isquémicas también incluyen la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica.
Las enfermedades neurodegenerativas que están asociadas con la neuropatía o la axonopatía en el sistema nervioso central pueden incluir una variedad de enfermedades. Tales enfermedades incluyen aquellas que implican demencia progresiva, tales como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, enfermedad de Pick y enfermedad de Huntington; enfermedades del sistema nervioso central que afectan a la función muscular, tales como, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedades de las neuronas motoras y ataxias progresivas, tal como la esclerosis lateral amiotrófica; enfermedades desmielinizantes tales como, por ejemplo, la esclerosis múltiple; encefalitis virales tales como, por ejemplo, las causadas por enterovirus, arbovirus y virus del herpes simple; y enfermedades priónicas. Las lesiones mecánicas tales como el glaucoma o las lesiones traumáticas en la cabeza y la columna vertebral también pueden provocar lesiones nerviosas y degeneración en el cerebro y la médula espinal. Además, la isquemia y el accidente cerebrovascular, así como afecciones tales como la deficiencia nutricional y la toxicidad química, tal como la de los agentes quimioterapéuticos, pueden provocar neuropatías en el sistema nervioso central.
La presente descripción proporciona un método para tratar una neuropatía o axonopatía asociada con la degeneración axonal. Una neuropatía o axonopatía asociada con la degeneración axonal puede ser cualquiera de una serie de neuropatías o axonopatías tales como, por ejemplo, las que son hereditarias o congénitas o están asociadas con la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, infección por herpes, diabetes, esclerosis lateral amiotrófica, una enfermedad desmielinizante, isquemia o accidente cerebrovascular, una lesión química, una lesión térmica y el SIDA. Además, las enfermedades neurodegenerativas no mencionadas anteriormente, así como un subconjunto de las enfermedades mencionadas anteriormente, también pueden tratarse con los métodos de la presente descripción. Tales subconjuntos de enfermedades pueden incluir la enfermedad de Parkinson o enfermedades no parkinsonianas, o enfermedad de Alzheimer.
Sujetos
Los compuestos y/o composiciones tal como se describen en la presente memoria pueden administrarse a sujetos que padecen o son susceptibles a una enfermedad, trastorno o afección como se describe en la presente memoria; tal enfermedad, trastorno o afección puede caracterizarse por una degeneración axonal, tal como una de las afecciones mencionadas en la presente memoria.
Un sujeto al que se administra un compuesto o composición tal como se describe en la presente memoria puede presentar uno o más signos o síntomas asociados con la degeneración axonal; es posible que el sujeto no presente ningún signo o síntoma de neurodegeneración.
Los métodos proporcionados pueden comprender administrar un compuesto de fórmula I a un paciente que lo necesite. El paciente puede correr el riesgo de desarrollar una afección caracterizada por la degeneración axonal. El paciente puede tener una afección caracterizada por una degeneración axonal. Es posible que al paciente se le haya diagnosticado una afección caracterizada por una degeneración axonal.
Los métodos proporcionados pueden comprender administrar una composición tal como se describe en la presente memoria a una población de pacientes que la necesitan. La población puede provenir de individuos que participan en actividades en las que el potencial de lesión neuronal traumática es alto. La población puede provenir de atletas que practican deportes de contacto u otras actividades de alto riesgo.
El sujeto puede correr el riesgo de desarrollar una afección caracterizada por una degeneración axonal. El sujeto puede identificarse como en riesgo de degeneración axonal, p. ej., basándose en el genotipo del sujeto, el diagnóstico de una afección asociada con la degeneración axonal y/o la exposición a un agente y/o una afección que induce la degeneración axonal.
El paciente puede correr el riesgo de desarrollar un trastorno neurodegenerativo. El paciente puede ser de edad avanzada. Se puede saber que el paciente tiene un factor de riesgo genético de neurodegeneración. El paciente puede tener antecedentes familiares de enfermedad neurodegenerativa. El paciente puede expresar una o más copias de un factor de riesgo genético conocido para la neurodegeneración. El paciente proviene de una población con una alta incidencia de neurodegeneración. El paciente puede tener una expansión repetida de hexanucleótidos en el marco de lectura abierto 72 del cromosoma 9. El paciente puede tener una o más copias del alelo ApoE4.
Los sujetos a los que se administra un compuesto o composición tal como se describe en la presente memoria pueden ser o pueden comprender sujetos que padecen o son susceptibles a una enfermedad, trastorno o afección neurodegenerativa. Una enfermedad, trastorno o afección neurodegenerativa puede ser o puede comprender una lesión neuronal traumática. Una lesión neuronal traumática puede ser un traumatismo con objeto contundente, una lesión en la cabeza cerrada, una lesión en la cabeza abierta, la exposición a una fuerza de conmoción cerebral y/o explosiva, una lesión penetrante en la cavidad cerebral o en la región inervada del cuerpo. Una lesión neuronal traumática puede ser una fuerza que hace que los axones se deformen, se estiren, se aplasten o se deshilachen.
El sujeto puede participar en una actividad identificada como un factor de riesgo de degradación neuronal, p. ej., un sujeto que practica deportes de contacto u ocupaciones con una alta probabilidad de sufrir una lesión neuronal traumática.
Por ejemplo, el sujeto puede ser un paciente que recibe, o se le receta, una quimioterapia asociada con la neuropatía periférica. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, talidomida, epotilones (p. ej., ixabepilona), taxanos (p. ej., paclitaxel y docetaxel), alcaloides de la vinca (p. ej., vinblastina, vinorelbina, vincristina y vindesina), inhibidores del proteasoma (p. ej., bortezomib), fármacos a base de platino (p. ej. platino, oxaliplatino y carboplatino).
Los métodos proporcionados pueden comprender administrar una composición tal como se describe en la presente memoria a un paciente o población de pacientes basándose en la presencia o ausencia de uno o más biomarcadores. Los métodos proporcionados comprenden además monitorizar el nivel de un biomarcador en un paciente o población de pacientes y ajustar el régimen de dosificación en consecuencia.
Dosificación
Los expertos en la técnica apreciarán que la cantidad exacta de un compuesto particular incluido en y/o suministrado mediante la administración de una composición o régimen farmacéutico tal como se describe en la presente memoria puede ser seleccionada por un médico y puede ser diferente para diferentes sujetos, por ejemplo, teniendo en cuenta una o más especies, edad y estado general del sujeto, y/o identidad del compuesto o composición particular, su modo de administración y similares. Alternativamente, la cantidad de un compuesto particular incluida en y/o suministrada mediante la administración de una composición o régimen farmacéutico tal como se describe en la presente memoria puede estandarizarse en una población de pacientes relevante (p. ej., todos los pacientes, todos los pacientes de una edad o estadio de la enfermedad en particular o que expresan un biomarcador particular, etc.).
Un compuesto o composición proporcionado de la presente descripción se formula preferiblemente en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La expresión “ forma unitaria de dosificación” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una unidad de agente físicamente discreta apropiada para el paciente a tratar. Sin embargo, se entenderá que el médico tratante decidirá el uso diario total de un compuesto o composición proporcionado de la presente descripción dentro del alcance de un buen juicio médico. El nivel de dosis efectivo específico para cualquier paciente u organismo en particular dependerá de una variedad de factores, incluido el trastorno que se esté tratando y la gravedad del trastorno; la afección clínica del paciente individual; la causa del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del paciente; el momento de administración, el lugar de suministro del agente, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o de forma coincidente con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en la técnica médica. La cantidad eficaz del compuesto a administrar se regirá por tales consideraciones, y es la cantidad mínima necesaria para inhibir la actividad de SARM1 según se requiera para prevenir o tratar la enfermedad o trastorno no deseado, tal como, por ejemplo, la neurodegeneración o la lesión neuronal traumática.
Una composición farmacéuticamente aceptable de esta descripción se puede administrar a humanos y otros animales por vía oral, rectal, intravenosa, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (en forma de polvos, pomadas o gotas), bucal, como un aerosol oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la enfermedad, trastorno o infección que se esté tratando. La dosis diaria se puede administrar como una dosis diaria única o en dosis divididas de dos a seis veces al día, o en forma de liberación sostenida. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente una o dos veces al día.
Las composiciones de la presente descripción se pueden administrar por vía oral, parenteral, mediante aerosol de inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término “ parenteral” , como se utiliza en la presente memoria, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intradérmica, intraocular, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta descripción también se pueden administrar por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluidas las enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta descripción pueden formularse para administración oral. Tales formulaciones se pueden administrar con o sin alimentos. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta descripción se pueden administrar sin alimentos. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta descripción se pueden administrar con alimentos.
Esos agentes adicionales se pueden administrar por separado de un compuesto proporcionado o una composición del mismo, como parte de un régimen de dosificación múltiple. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación única, mezclados con un compuesto proporcionado en una sola composición. Si se administran como parte de un régimen de dosificación múltiple, los dos agentes activos pueden presentarse simultáneamente, secuencialmente o dentro de un período de tiempo entre sí, normalmente dentro de cinco horas entre sí.
También debe entenderse que una dosificación y un régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente en particular pueden depender de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y el juicio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de un compuesto de la presente descripción en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición.
La inhibición SARM1 tal como se describe en la presente memoria se puede utilizar en combinación con una o más terapias diferentes para tratar una enfermedad, trastorno o afección relevante. La dosificación de un inhibidor de SARM1 puede alterarse cuando se utiliza en una terapia combinada en comparación con cuando se administra como monoterapia; alternativa o adicionalmente, una terapia que puede administrarse en combinación con la inhibición de SARM1 tal como se describe en la presente memoria se administra según un régimen o protocolo que difiere de su régimen o protocolo cuando se administra sola o en combinación con una o más terapias distintas de la inhibición del SARM1. Las composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional, ese agente terapéutico adicional y un compuesto proporcionado pueden actuar de forma sinérgica. Una o ambas terapias utilizadas en un régimen de combinación se pueden administrar a un nivel inferior o con menos frecuencia que cuando se utiliza como monoterapia.
Los compuestos y/o composiciones descritos en la presente memoria pueden administrarse con un agente quimioterapéutico que incluye, pero no se limita a, agentes alquilantes, antraciclinas, taxanos, epotilones, inhibidores de la histona desacetilasa, inhibidores de la topoisomerasa, inhibidores de quinasas, análogos de nucleótidos, antibióticos peptídicos, agentes a base de platino, retinoides, alcaloides de la vinca y derivados. Los compuestos y/o composiciones descritos en la presente memoria se pueden administrar en combinación con inhibidores de PARP.
Ejemplificación
A menos que se presente específicamente en tiempo pasado, la inclusión en los ejemplos no pretende implicar que los experimentos se hayan realizado realmente. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente las presentes enseñanzas. Los expertos en la técnica, a la luz de la presente descripción, apreciarán que se pueden realizar muchos cambios en las realizaciones específicas que se describen y aun así obtener un resultado similar o similar sin apartarse del alcance de las presentes enseñanzas.
Métodos
Algunos métodos y composiciones descritos en la presente memoria utilizan técnicas de laboratorio bien conocidas por los expertos en la técnica, y se pueden encontrar en manuales de laboratorio tales como Sambrook, J., y col., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3.a ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 2001; Methods In Molecular Biology, ed. Richard, Humana Press, NJ, 1995; Spector, D. L. y col., Cells: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1998; y Harlow, E., Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1999. Los métodos de administración de los productos farmacéuticos y los regímenes de dosificación pueden determinarse según los principios estándar de la farmacología, utilizando los métodos proporcionados por textos de referencia estándar tales como Remington: the Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R.
Gennaro ed. 19.a ed. 1995); Hardman, J.G., y col., Goodman y Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, novena ed., McGraw-Hill, 1996; y Rowe, R.C., y col., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4.a ed., Pharmaceutical Press, 2003.
Ejemplo 1: Ensayo SAM-TIR SARM1 IC50
Este ejemplo describe un ensayo de la actividad de NADasa de SAM-TIR y el uso de este ensayo para medir la eficacia de los compuestos de fórmula I para bloquear la escisión de NAD+ mediada por SARM1. Este ensayo está optimizado de tal modo que se caracteriza la eficacia de los compuestos de fórmula I para inhibir la actividad del SARM1 y se calcula un valor de IC50 para cada compuesto. Este ensayo hace uso de un fragmento de la molécula SARM1 que abarca los dominios SAM y TIR. Como se demuestra en la presente memoria, la expresión de este fragmento sin el dominio N-terminal autoinhibidor genera una enzima constitutivamente activa que escinde NAD+.
Preparación del lisado SAM-TIR (STL, por sus siglas en inglés) de SARM1
Las células NRK1-HEK293T se refieren a una línea celular que se ha transfectado de manera estable con un vector de expresión del FCIV que expresa la nicotinamida ribósido quinasa 1 humana (NRK1), una enzima que convierte el precursor biosintético de NAD+, el ribósido de nicotinamida (NR, por sus siglas en inglés), en NMN, el precursor inmediato de NAD+. Cuando se proporciona NR, esta línea celular aumenta los niveles intracelulares de NAD+ y mantiene la viabilidad celular cuando expresa el SAM-TIR de SARM1. La figura 2 ilustra que una línea estable NRK1-HEK293T con suplementación con NR mantiene niveles más altos de NAD+ tras la expresión de SARM1-TIR. Los datos se generaron a partir de tres mediciones de NAD+ independientes de tres experimentos de transfección independientes y se normalizaron a los datos de un experimento no transfectado realizado simultáneamente. Los datos se presentan como media ± SEM; Barras de error: SEM; * P < 0,001 prueba t de Student de dos colas. ;;Las células NRK1-HEK293T representan una línea celular que se ha transfectado de manera estable con un vector de expresión del FCIV que expresa la nicotinamida ribósido quinasa 1 humana (NRK1), una enzima que convierte el precursor biosintético de<n>A<d>+, el ribósido de nicotinamida (NR), en NMN, el precursor inmediato de NAD+. ;Las células NRK1-HEK293T se sembraron en placas de 150 cm2 a 20 x 106 células por placa. Al día siguiente, las células se transfectaron con 15 pg de FCIV-SS<t>(plásmido de expresión SAM-TIR, id. de sec. n.°: 1) utilizando el reactivo de transfección de ADN X-TREMEGENE™ 9 (producto #06365787001 de Roche). ;gtcgacggatcgggagatctcccgatcccctatggtgcactctcagtacaatctgctctgatgccgcatagttaagccagtatctgctccctgc ttgtgtgttggaggtcgctgagtagtgcgcgagcaaaatttaagctacaacaaggcaaggcttgaccgacaattgcatgaagaatctgcttag ggttaggcgttttgcgctgcttcgcgatgtacgggccagatatacgcgttgacattgattattgactagttattaatagtaatcaattacggggtc attagttcatagcccatatatggagttccgcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgac gtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggca gtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttat gggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtgatgcggttttggcagtacatcaatgggcgtggatagcgg tttgactcacggggatttccaagtctccaccccattgacgtcaatgggagtttgttttggcaccaaaatcaacgggactttccaaaatgtcgtaa 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cacctgccggtaggtgtgcggtaggcttttctccgtcgcaggacgcagggttcgggcctagggtaggctctcctgaatcgacaggcgccg gacctctggtgaggggagggataagtgaggcgtcagtttctttggtcggttttatgtacctatcttcttaagtagctgaagctccggttttgaact atgcgctcggggttggcgagtgtgttttgtgaagttttttaggcaccttttgaaatgtaatcatttgggtcaatatgtaattttcagtgttagactagt aaagcttctgcaggtcgactctagaaaattgtccgctaaattctggccgtttttggcttttttgttagacgaagcttgggctgcaggtcgactcta gaggatccGGATCCGCCACCATGTCAgctTGGAGCCACCCACAATTCGAAAAAGGCGGTGG CTCAGGCGGTGGCTCAGGTGGCTCAGCTTGGAGCCACCCACAATTCGAAAAAGGCG GT GGCT C ATCTGGCGGAGGTGGC GGT GGCTC ATCTGGC GGAGGT GCTAGCgtgcccagctg gaaggaggccgaggttcagacgtggctgcagcagatcggtttctccaagtactgcgagagcttccgggagcagcaggtggatggcgacc tgcttctgcggctcacggaggaggaactccagaccgacctgggcatgaaatcgggcatcacccgcaagaggttc;tttagggagctcacgg agctcaagaccttcgccaactattctacgtgcgaccgcagcaacctggcggactggctgggcagcctggacccgcgcttccgccagtaca cctacggcctggtcagctgcggcctggaccgctccctgctgcaccgcgtgtctgagcagcagctgctggaagactgcggcatccacctgg gcgtgcaccgcgcccgcatcctcacggcggccagagaaatgctacactccccgctgccctgtactgglggcaaacccagtggggacact ccagatgtcttcatcagctaccgccggaactcaggttcccagctggccagtctcctgaaggtgcacctgcagctgcatggcttcagtgtcttc attgatgtggagaagctggaagcaggcaagttcgaggacaaactcatccagagtgtcatgggtgcccgcaactttgtgttggtgctatcacc tggagcactggacaagtgcatgcaagaccatgactgcaaggattgggtgcataaggagattgtgactgctttaagctgcggcaagaacatt gtgcccatcattgatggcttcgagtggcctgagccccaggtcctgcctgaggacatgcaggctgtgcttactttcaacggtatcaagtggtcc cacgaataccaggaggccaccattgagaagatcatccgcttcctgcagggccgctcctcccgggactcatctgcaggctctgacaccagtt tggagggtgctgcacccatgggtccaacctaaactctagaattcgatatcaagcttatcgataatcaacctctggattacaaaatttgtgaaag attgactggtattcttaactatgttgctccttttacgctatgtggatacgctgctttaatgcctttgtatcatgctattgcttcccgtatggctttcatttt ctcctccttgtataaatcctggttgctgtctctttatgaggagttgtggcccgttgtcaggcaacgtggcgtggtgtgcactgtgtttgctgacgc aacccccactggttggggcattgccaccacctgtcagctcctttccgggactttcgctttccccctccctattgccacggcggaactcatcgcc gcctgccttgcccgctgctggacaggggctcggctgttgggcactgacaattccgtggtgttgtcggggaaatcatcgtcctttccttggctg ctcgcctgtgttgccacctggattctgcgcgggacgtccttctgctacgtcccttcggccctcaatccagcggaccttccttcccgcggcctg ctgccggctctgcggcctcttccgcgtcttcgccttcgccctcagacgagtcggatctccctttgggccgcctccccgcatcgataccgtcga cctcgagacctagaaaaacatggagcaatcacaagtagcaatacagcagctaccaatgctgattgtgcctggctagaagcacaagaggag gaggaggtgggttttccagtcacacctcaggtacctttaagaccaatgacttacaaggcagctgtagatcttagccactttttaaaagaaaagg ggggactggaagggctaattcactcccaacgaagacaagatatccttgatctgtggatctaccacacacaaggctacttccctgattggcag aactacacaccagggccagggatcagatatccactgacctttggatggtgctacaagctagtaccagttgagcaagagaaggtagaagaa gccaatgaaggagagaacacccgcttgttacaccctgtgagcctgcatgggatggatgacccggagagagaagtattagagtggaggttt gacagccgcctagcatttcatcacatggcccgagagctgcatccggactgtactgggtctctctggttagaccagatctgagcctgggagct ctctggctaactagggaacccactgcttaagcctcaataaagcttgccttgagtgcttcaagtagtgtgtgcccgtctgttgtgtgactctggta 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tagtcagcaaccatagtcccgcccctaactccgcccatcccgcccctaactccgcccagttccgcccattctccgccccatggctgactaatt ttttttatttatgcagaggccgaggccgcctctgcctctgagctattccagaagtagtgaggaggcttttttggaggcctaggcttttgcaaaaa gctcccgggagcttgtatatccattttcggatctgatcagcacgtgttgacaattaatcatcggcatagtatatcggcatagtataatacgacaa ggtgaggaactaaaccatggccaagttgaccagtgccgttccggtgctcaccgcgcgcgacgtcgccggagcggtcgagttctggaccg accggctcgggttctcccgggacttcgtggaggacgacttcgccggtgtggtccgggacgacgtgaccctgttcatcagcgcggtccagg accaggtggtgccggacaacaccctggcctgggtgtgggtgcgcggcctggacgagctgtacgccgagtggtcggaggtcgtgtccac gaacttccgggacgcctccgggccggccatgaccgagatcggcgagcagccgtgggggcgggagttcgccclgcgcgacccggccg gcaactgcgtgcacttcgtggccgaggagcaggactgacacgtgctacgagatttcgattccaccgccgccttctatgaaaggttgggcttc ggaatcgttttccgggacgccggctggatgatcctccagcgcggggatctcatgctggagttcttcgcccaccccaacttgtttattgcagctt ataatggttacaaataaagcaatagcatcacaaatttcacaaataaagcatttttttcactgcattctagttgtggtttgtccaaactcatcaatgtat cttatcatgtctgtataccgtcgacctctagctagagcttggcgtaatcatggtcatagctgtttcctgtgtgaaattgttatccgctcacaattcca cacaacatacgagccggaagcataaagtgtaaagcctggggtgcctaatgagtgagctaactcacattaattgcgttgcgctcactgcccgc tttccagtcgggaaacctgtcgtgccagctgcattaatgaatcggccaacgcgcggggagaggcggtttgcgtattgggcgctcttccgctt cctcgctcactgactcgctgcgctcggtcgttcggctgcggcgagcggtatcagctcactcaaaggcggtaatacggttatccacagaatca ggggataacgcaggaaagaacatgtgagcaaaaggccagcaaaaggccaggaaccgtaaaaaggccgcgttgctggcgtttttccatag gctccgcccccctgacgagcatcacaaaaatcgacgctcaagtcagaggtggcgaaacccgacaggactataaagataccaggcgtttcc ccctggaagctccctcgtgcgctctcctgttccgaccctgccgcttaccggatacctgtccgcctttctcccttcgggaagcgtggcgctttct catagctcacgctgtaggtatctcagttcggtgtaggtcgttcgctccaagctgggctgtgtgcacgaaccccccgttcagcccgaccgctg cgccttatccggtaactatcgtcttgagtccaacccggtaagacacgacttatcgccactggcagcagccactggtaacaggattagcagag cgaggtatgtaggcggtgctacagagttcttgaagtggtggcctaactacggctacactagaagaacagtatttggtatctgcgctctgctga agccagttaccttcggaaaaagagttggtagctcttgatccggcaaacaaaccaccgctggtagcggtggtttttttgtttgcaagcagcagat tacgcgcagaaaaaaaggatctcaagaagatcctttgatcttttctacggggtctgacgctcagtggaacgaaaactcacgttaagggatttt ggtcatgagattatcaaaaaggatcttcacctagatccttttaaattaaaaatgaagttttaaatcaatctaaagtatatatgagtaaacttggtctg acagttaccaatgcttaatcagtgaggcacctatctcagcgatctgtctatttcgttcatccatagttgcctgactccccgtcgtgtagataacta cgatacgggagggcttaccatctggccccagtgctgcaatgataccgcgagacccacgctcaccggctccagatttatcagcaataaacca gccagccggaagggccgagcgcagaagtggtcctgcaactttatccgcctccatccagtctattaattgttgccgggaagctagagtaagta gttcgccagttaatagtttgcgcaacgttgttgccattgctacaggcatcgtggtgtcacgctcgtcgtttggtatggcttcattcagctccggtt cccaacgatcaaggcgagttacatgatcccccatgttgtgcaaaaaagcggttagctccttcggtcctccgatcgttgtcagaagtaagttgg ccgcagtgttatcactcatggttatggcagcactgcataattctcttactgtcatgccatccgtaagatgcttttctgtgactggtgagtactcaac caagtcattctgagaatagtgtatgcggcgaccgagttgctcttgcccggcgtcaatacgggataataccgcgccacatagcagaactttaa aagtgctcatcattggaaaacgttcttcggggcgaaaactctcaaggatcttaccgctgttgagatccagttcgatgtaacccactcgtgcacc caactgatcttcagcatcttttactttcaccagcgtttctgggtgagcaaaaacaggaaggcaaaatgccgcaaaaaagggaataagggcga cacggaaatgttgaatactcatactcttcctttttcaatattattgaagcatttatcagggttattgtctcatgagcggatacatatttgaatgtattta gaaaaataaacaaataggggttccgcgcacatttccccgaaaagtgccacctgac (Id . de sec. n.°: 1) ;;Los cultivos se complementaron con NR 1 mM en el momento de la transfección para minimizar la toxicidad de la sobreexpresión de SAM-TIR. Cuarenta y ocho horas después de la transfección, se recolectaron las células, se sedimentaron mediante centrifugación a 1.000 rpm (centrífuga Sorvall ST 16R, Thermo Fisher) y se lavaron una vez con PBS frío (solución salina regulada con fosfato 0,01 M, NaCl 0,138 M; KCl 0,0027 M; pH 7,4). Las células se resuspendieron en PBS con inhibidores de la proteasa (cóctel de inhibidores de la proteasa cOmplete™, producto de Roche n.° 11873580001) y los lisados celulares se prepararon mediante sonicación (Branson Sonifer 450, producción = 3, 20 episodios de accidente cerebrovascular). Los lisados se centrifugaron (12.000 x g durante 10 minutos a 4 °C) para eliminar los restos celulares y los sobrenadantes (que contenían la proteína SAM-TIR de SARM1) se almacenaron a -80 °C para su uso posterior en el ensayo in vitro de NADasa de SAM-TIR de SARM1 (véase más adelante). La concentración de proteína se determinó mediante el método bicinconínico (BCA, por sus siglas en inglés) y se utilizó para normalizar las concentraciones de lisato. ;Ensayo SAM-TIR IC50 de compuestos de fórmula I. ;El ensayo enzimático se realizó en una placa de polipropileno de 384 pocillos en el búfer PBS de Dulbecco en un volumen de ensayo final de 20 pl. El lisado SAM-TIR con una concentración final de 5 pg/ml se preincubó con el compuesto respectivo a una concentración final de ensayo de DMSO del 1 % durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se inició mediante la adición de una concentración final de ensayo de 5 pM de NAD+ como sustrato. Tras una incubación de 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se terminó con 40 pl de solución de parada de ácido tricloroacético al 7,5 % en acetonitrilo. Las concentraciones de NAD+ y ADPR se analizaron mediante un sistema de espectrometría de masas de alto rendimiento RapidFire (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) utilizando un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo API4000 (AB Sciex Framingham, MA). ;Los resultados se presentan a continuación en la Tabla 1. Compuestos que tenían una actividad designada como “A” proporcionaron una IC50 de <5 pM; compuestos que tenían una actividad designada como “ B” proporcionaron una IC50 de 5-15 pM; compuestos que tenían una actividad designada como “ C” proporcionaron una IC50 de 15,01 30 pM; compuestos que tenían una actividad designada como “ D” proporcionaron una IC50 de > 30 pM. ; ; ; ;;; Ejemplo 2: Indice de degeneración axonal ;;Este ejemplo ilustra un ensayo de degeneración axónicain vitroutilizado para caracterizar los compuestos de fórmula I. Este ensayo se utiliza para probar la eficacia de los compuestos de fórmula I para prevenir la degeneración axonal en un cultivo por goteo del ganglio de la raíz dorsal (DRG, por sus siglas en inglés) de ratón. ;;Cultivo por goteo de DRG de ratón ;;Se diseccionaron las neuronas del ganglio de la raíz dorsal (DRG) de ratones E12.5 CD1 (50 ganglios por embrión) y se incubaron con una solución de tripsina al 0,5 % que contenía EDTA al 0,02 % (Gibco) a 37 °C durante 15 min. Las células se trituraron después mediante pipeteo suave y se lavaron 3 veces con medio de crecimiento DRG (medio neurobasal (Gibco) que contenía B27 al 2% (Invitrogen), 100 ng/ml de NGF 2.5S (Harland Bioproducts), 5-fluoro-2'desoxiuridina 1 mM (Sigma), penicilina y estreptomicina). Las células se suspendieron en el medio de crecimiento DRG. Los cultivos por goteo de DRG se crearon al detectar 5000 células/pocillo en el centro de cada pocillo de una placa de cultivo tisular de 96 pocillos recubierta con poli-D-lisina (0,1 mg/ml; Sigma) y laminina (3 mg/ml; Invitrogen). Se dejó que las células se adhirieran a las placas en una incubadora de cultivo tisular humidificada (5 % de CO2) durante 15 minutos y después se añadió suavemente el medio de crecimiento DRG (pocillo de 100 ml). ;;Ensayo de degeneración axónica ;;La degeneración axonal se estimuló mediante una transección axonal manual con una hoja de bisturí o mediante estímulos quimiotóxicos. Después de un período de tiempo experimental apropiado, los cultivos de DRG se fijaron en PFA al 1 % más sacarosa y se mantuvieron en el refrigerador antes de la toma de imágenes. Se recopilaron imágenes de campo claro de los axones y cuerpos celulares del DRG utilizando la lente de inmersión en agua de 20 aumentos de un microscopio confocal automático Phenix (PerkinElmer) y la cuantificación de los axones se realizó utilizando guiones desarrollados internamente (Acapella, PerkinElmer). ;;Los resultados se presentan a continuación en la Tabla 2. Los compuestos descritos en la presente memoria demuestran protección de la fragmentación de axones en un ensayo celular y están agrupados por IC5010-30 pM (B), <10 pM (A). ;Tabla 2. ;;; *

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Rz1 se selecciona de -H, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2, -CH3, -CH2OH y -CeCH; Rz2 es -H; X1 se selecciona de N y C-Rx1, en la que Rx1 es -H; X2 se selecciona de N y C-Rx2, en la que Rx2 es -H; Y1 se selecciona de N y C-Ry1, en la que Ry1 se selecciona de -H, -F, -Cl y -CN; Y2 se selecciona de N y C-Ry2, en la que Ry2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -CN, -OH, y -OCH3; y Y3 se selecciona de N y C-Ry3, en la que Ry3 se selecciona de -F, -Cl, -NH2, -NHCH3, - CN, OH y -OCH3; para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno neurodegenerativo asociado con degeneración axonal.
  2. 2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que: Rz1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CeCH, -NH2, -OH y -CH2OH; Rz2 es -H; X1 es C-Rx1, en la que Rx1 es -H; X2 es C-Rx2, en la que Rx2 es -H; Y1 es C-Ry1, en la que Ry1 se selecciona de -H, -F, -Cl y -CN; Y2 se selecciona de N o C-Ry2, en la que Ry2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -CN y -OH; Y3 se selecciona de N o C-Ry3, en la que Ry3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -NH2, -NHCH3, -CN, - OH y -OCH3.
  3. 3. El compuesto para su uso según la reivindicación 2, en el que: Rz1 se selecciona de -Cl, -Br e -I; Y1 es C-Ry1, en la que Ry1 se selecciona de -H y -F; Y2 es C-Ry2, en la que Ry2 se selecciona de -H y -F; y Y3 es C-Ry3, en la que Ry3 se selecciona de -H y -F.
  4. 4. El compuesto para su uso según la reivindicación 2, en el que: Rz1 se selecciona de -Cl, -Br e -I; Y1 es C-Ry1, en la que Ry1 se selecciona de -H y -CN; Y2 es C-Ry2, en la que Ry2 se selecciona de -H y -CN; y Y3 es C-Ry3, en la que Ry3 se selecciona de -H y -CN.
  5. 5. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que: Rz1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CeCH, -NH2, -OH y -CH2OH; Rz2 es -H; X1 es N; X2 es C-Rx2, en la que Rx2 es -H; Y1 es C-Ry1, en la que Ry1 se selecciona de -H, -F, -Cl y -CN; Y2 se selecciona de N y C-Ry2, en la que Ry2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -CN y -OH; y Y3 se selecciona de N y C-Ry3, en la que Ry3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -NH2, -NHCH3, -CN, - OH y -OCH3.
  6. 6. El compuesto para su uso según la reivindicación 5, en el que: Rz1 se selecciona de -Cl, -Br e -I; Y1 es C-Ry1, en la que Ry1 se selecciona de -H y -F; Y2 es C-Ry2, en la que Ry2 se selecciona de -H y -F; y Y3 es C-Ry3, en la que Ry3 se selecciona de -H y -F.
  7. 7. El compuesto para su uso según la reivindicación 5, en el que: Rz1 se selecciona de -Cl, -Br e -I; Y1 es C-Ry1, en la que Ry1 se selecciona de -H y -CN; Y2 es C-Ry2, en la que Ry2 se selecciona de -H y -CN; y Y3 es C-Ry3, en la que Ry3 se selecciona de -H y -CN.
  8. 8. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que: Rz1 se selecciona de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CeCH, -NH2, -OH y -CH2OH; Rz2 es -H; X1 es C-Rx1, en la que Rx1 es -H; X2 es N; Y1 es C-Ry1, en la que Ry1 se selecciona de -H, -F, -Cl y -CN; Y2 se selecciona de N y C-Ry2, en la que Ry2 se selecciona de -H, -F, -Cl, -CN y -OH; y Y3 se selecciona de N y C-Ry3, en la que Ry3 se selecciona de -H, -F, -Cl, -NH2, -NHCH3, -CN, - OH y -OCH3.
  9. 9. El compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que: Rz1 se selecciona de -Cl, -Br e -I; Y1 es C-Ry1, en la que Ry1 se selecciona -F; Y2 es C-Ry2, en la que Ry2 se selecciona de -H y -F; y Y3 es C-Ry3, en la que Ry3 se selecciona -F.
  10. 10. El compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que: Rz1 se selecciona de -Cl, -Br e -I; Y1 es C-Ry1, en la que Ry1 se selecciona de -H y -CN; Y2 es C-Ry2, en la que Ry2 se selecciona de -H y -CN; y Y3 es C-Ry3, en la que Ry3 se selecciona de -H y -CN.
  11. 11. Un compuesto seleccionado de:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno neurodegenerativo asociado con degeneración axonal.
  12. 12. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la enfermedad o trastorno neurodegenerativo asociado con degeneración axonal se selecciona de neuropatía diabética, neuropatía por VIH, enfermedad de Charcot Marie Tooth, esclerosis lateral amiotrófica y neuropatía periférica inducida por quimioterapia.
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