ES3029367T3 - Compounds useful for inhibiting ret kinase - Google Patents

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Steven W Andrews
Kevin R Condroski
Thomas C Irvin
Gabrielle R Kolakowski
Manoj Kumar
Elizabeth A Mcfaddin
Megan L Mckenney
Michael J Munchhof
michael b Welch
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Abstract

Se proporcionan inhibidores de la quinasa RET según la fórmula (I): sus sales farmacéuticamente aceptables, sus composiciones farmacéuticas y sus métodos para su uso en el tratamiento de enfermedades que pueden tratarse con un inhibidor de la quinasa RET, incluyendo enfermedades y trastornos asociados a RET. A, R1, n, X1, X2, X3, X4 y R2 tienen los significados que se les dan en la memoria descriptiva. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos útiles para inhibir la quinasa RET
Antecedentes
La quinasa reordenada durante la transfección (RET, por sus siglas en inglés) es un receptor transmembrana de un solo paso que pertenece a la superfamilia de las tirosinas quinasas y es necesaria para el desarrollo, la maduración y el mantenimiento normal de varios tejidos y tipos de células. La porción extracelular de la quinasa RET contiene cuatro repeticiones tipo cadherina dependientes del calcio involucradas en la unión al ligando y una región yuxtamembrana rica en cisteína necesaria para el plegamiento correcto del dominio extracelular de RET, mientras que la porción citoplasmática del receptor incluye dos subdominios de tirosina quinasa.
La señalización de RET está mediada por la unión de un grupo de 35 proteínas solubles de los ligandos de la familia del factor neurotrófico derivado de línea celular glial (GDNF, por sus siglas en inglés) (GFL, por sus siglas en inglés), que también incluye neurturina (NTRN, por sus siglas en inglés), artemina (ARTN, por sus siglas en inglés) y persefina (PSPN, por sus siglas en inglés). A diferencia de otras tirosina quinasas receptoras, la RET no se une directamente a los GFL y requiere un correceptor adicional: que puede ser uno de los cuatro miembros de la familia del receptor a de la familia GDNF (GFRa, por sus siglas en inglés), que están unidos a la superficie celular por un enlace glicosilfosfatidilinositol. Los miembros de las familias GFL y GFRa forman complejos binarios que a su vez se unen a RET y lo reclutan a subdominios de membrana ricos en colesterol donde se produce la señalización de RET.
Tras la unión del complejo ligando-correceptor, la dimerización y autofosforilación de RET en residuos de tirosina intracelulares recluta proteínas adaptadoras y de señalización para estimular múltiples vías corriente abajo. La unión de proteínas adaptadoras a estos sitios de acoplamiento conduce a la activación de las vías de señalización Ras-MAPK y PI3K-Akt/mTOR o al reclutamiento de la familia CBL de ubiquitina ligasas que funciona en la regulación negativa de RET de las funciones mediadas por RET.
Las alteraciones en la actividad normal de RET debidas a una expresión anormal de RET derivada de alteraciones genéticas en la quinasa RET, que incluye fusiones proteína-gen y mutaciones puntuales activadoras, provocan una señalización hiperactiva de r Et y un crecimiento celular descontrolado, p. ej., varios tipos de cáncer y ciertos trastornos gastrointestinales, tal como el síndrome del intestino irritable (IBS, por sus siglas en inglés). La capacidad de inhibir la actividad anormal del RET en pacientes con cáncer u otros trastornos relacionados con la señalización hiperactiva de RET sería de gran beneficio para esos pacientes. De forma adicional, algunas alteraciones genéticas de la quinasa RET están alterando la estructura conformacional de una quinasa RET hasta tal punto que un determinado inhibidor de la quinasa RET puede ser menos eficaz (o ineficaz). En tales casos, los nuevos inhibidores de la quinasa RET que sean eficaces para la quinasa RET modificada beneficiarían enormemente a los pacientes.
Resumen
Compuestos de la fórmula:
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas de los mismos se proporcionan en la presente memoria. En la fórmula (I), A puede ser un arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros; Ri puede ser hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6 , -(alquilo Co-C4)(heteroalquilo C5-Ca), -(alquilo Co-C4)(cicloalquilo C3-C7), -(heteroalquilo Co-C4)(cicloalquilo C3-C7), -(alquilo Co-C4)(cicloheteroalquilo C4-C7), -(heteroalquilo Co-C4)(cicloheteroalquilo C3-C7), -(alquilo Co-C4)(bicíclico C4-C 10), -(alquilo Co-C4)(arilo Cs-Ca), -(alquilo Co-C4)(heteroarilo Cs-Ca), -(alquilo Co-C4)(heterobicíclico C4-Cio), espirano C5-C 12, heteroespirano C5-C12, adamantano, difluorometilsulfano, o pentafluorosulfano, en donde cada R1 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos que son independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, metilo, metoxi, hidroximetilo, etilo, etoxi, hidroxietilo, metilamina, N,N-dimetilmetilamina o mono, di o trimetilamina halometilo, y en donde dos grupos R1 pueden fusionarse para formar una estructura anular que incluye una parte de A y es opcionalmente aromática, y n es 1,2, 3, 4 o 5; X 1 , X2, X3, y X4 cada uno puede ser independientemente N, CH, C-CH3, C-CH2-OH, C-OCH3, C-CH2-OCH3 o C-halógeno; y R2 puede ser alquilo C1-C4, -(alquilo Co-C4)(cicloalquilo C3-C7), -(alquilo Co-C4)(heterocicloalquilo C4-C7), -(alquilo Co-C4)(bicíclico C4-C1o), cada uno siendo opcionalmente sustituido con uno o más grupos que son independientemente deuterio, halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, metilo, metoxi, hidroximetilo, etilo, etoxi, hidroxietilo, ciclopropilo o mono, di o trihalometilo. Los compuestos de fórmula (I) contienen un centro quiral que proporciona una forma enantiomérica R y una forma enantiomérica S, como se muestra aquí:
(Enantiómero R)
(Enantiómero S)
También se proporcionan el enantiómero R y el enantiómero S, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas de los mismos, en el cual A, R1 , n, X 1 , X2, X3, X4, and R2 se definen en la presente memoria. Se entiende que las fórmulas II y III son subespecies de la fórmula I y, por lo tanto, las referencias a la fórmula I en toda esta solicitud también se aplican a las fórmulas II y III.
También se proporcionan métodos para utilizar los compuestos de las fórmulas I, II o III, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas de los mismos, para tratar el cáncer, en particular para el tratamiento del cáncer con una expresión anormal de RET (p. ej., un cáncer asociado a RET como el cáncer medular de tiroides o el cáncer de pulmón de fusión RET). Los métodos incluyen administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las fórmulas I, II o III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesite.
También se proporcionan en la presente memoria compuestos de las fórmulas I, II y III, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para utilizar en terapia. En la presente memoria también se proporcionan los compuestos de las fórmulas I, II y III, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para utilizar en el tratamiento del cáncer, en particular para utilizar en el tratamiento del cáncer con una expresión anormal de RET (p. ej., un cáncer asociado a RET como el cáncer medular de tiroides o el cáncer de pulmón de fusión con RET). También se proporciona la utilización de compuestos de las fórmulas I, II y III, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer, en particular para utilizar en el tratamiento del cáncer con una expresión anormal de RET (p. ej., un cáncer asociado a r Et como el cáncer medular de tiroides o el cáncer de pulmón de fusión RET).
Descripción
En la presente memoria se describen nuevos compuestos inhibidores de la quinasa RET. Estos nuevos compuestos podrían abordar la necesidad de un tratamiento potente y eficaz de los trastornos asociados con la actividad anormal de RET, p. ej., el IBS o el cáncer, especialmente el cáncer derivado de la señalización hiperactiva de RET (es decir, los cánceres asociados a RET). Más específicamente, estos nuevos compuestos podrían abordar la necesidad de un tratamiento potente y eficaz de los cánceres asociados a RET tal como cáncer de pulmón (p. ej., carcinoma de pulmón de células pequeñas o carcinoma de pulmón de células no pequeñas), cáncer de tiroides (p. ej. cáncer papilar de tiroides, cáncer medular de tiroides, cáncer de tiroides diferenciado, cáncer de tiroides recurrente o cáncer de tiroides diferenciado refractario), adenoma tiroideo, neoplasias de glándula endocrina, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de células pulmonares de los bronquiolos, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A o 2B (MEN2A o MEN2B, respectivamente), feocromocitoma, hiperplasia de paratiroides, cáncer de mama, cáncer mamario, carcinoma mamario, neoplasia mamaria, cáncer colorrectal (p. ej., cáncer colorrectal metastásico), carcinoma papilar de células renales, ganglioneuromatosis de la mucosa gastroentérica, tumor miofibroblástico inflamatorio o cáncer de cuello uterino.
Los compuestos descritos en la presente memoria son compuestos de fórmula (I):
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En la fórmula (I),
A es un arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros;
Cada R1 puede unirse a A en diversas posiciones químicamente apropiadas y es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6 , -(alquilo C0-C4)(heteroalquilo C5-C6), -(alquilo C0-C4)(cicloalquilo C3-C7), -(heteroalquilo C0-C4)(cicloalquilo C3-C7), -(alquilo C0-C4)(cicloheteroalquilo C4-C7), -(heteroalquilo C0-C4)(cicloheteroalquilo C3-C7), -(alquilo C0-C4)(bicíclico C4-C 10), -(alquilo C0-C4)(arilo C5-C6), -(alquilo C0-C4)(heteroarilo
C5-C6), -(alquilo C0-C4)(heterobicíclico C4-C 10), espirano C5-C 12, heteroespirano C5-C12, adamantano, difluorometilsulfano, o pentafluorosulfano, en donde cada R1 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos que son independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, metilo, metoxi, hidroximetilo, etilo, etoxi, hidroxietilo, metilamina, N,N-dimetilmetilamina o mono, di o trimetilamina halometilo, y en donde dos grupos R1 pueden fusionarse para formar una estructura anular que incluye una parte de A y es opcionalmente aromática, y n es 1, 2, 3, 4 o 5;
X 1 , X2, X3, y X4 son cada uno independientemente N, CH, C-CH3, C-CH2-OH, C-OCH3, C-CH2-OCH3 o C-halógeno; y
R2 es alquilo C1-C4, -(alquilo C0-C4)(cicloalquilo C3-C7), -(alquilo C0-C4)(heterocicloalquilo C4-C7), -(alquilo C0-C C10 bicíclico), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos que son independientemente deuterio, halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, metilo, metoxi, hidroximetilo, etilo, etoxi, hidroxietilo, ciclopropilo o mono, di o trihalometilo.
Si bien n se define como 1, 2, 3, 4 o 5, algunos anillos A tienen 5 posiciones que pueden acomodar un grupo R1 , mientras que otros no. Por ejemplo, el fenilo tiene 5 posiciones sustituibles, los pirazoles tienen tres posiciones sustituibles, mientras que un isoxazol tiene solo dos. Por lo tanto, el valor máximo de la variable n puede depender de la identidad del anillo A.
Las convenciones de nomenclatura química específicas utilizadas en la presente memoria pretenden resultar familiares para un experto en la técnica química. Algunos términos se definen específicamente para mayor claridad.
Como se utiliza en la presente memoria, el término alquilo significa radicales hidrocarbonados monovalentes saturados de cadena lineal o ramificada de uno a cuatro átomos, p. ej., “ alquilo “ C1-C4” . En los casos en los que se indica un cero, p. ej., alquilo C0-C4, este componente del grupo sustituyente puede estar ausente, por lo tanto, si un sustituyente heterocicloalquilo C5 está en la posición R2 en la fórmula (I), el sustituyente heterocicloalquilo C5 se describiría mediante el sustituyente -(alquilo C0-C4)(heterocicloalquilo C4-C7) tal según se describe para R2 (es decir, el grupo sustituyente sería -(C0) (heterocicloalquilo C5). Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, 1-propilo, isopropilo y butilo. Similarmente, como se utiliza en la presente memoria, el término heteroalquilo significa moléculas de alquilo monovalentes saturadas de cadena lineal o ramificada como se definen en la presente memoria que contienen uno o más heteroátomos que han reemplazado carbono(s) en la cadena alquílica.
Como se utiliza en la presente memoria, el término arilo C5-C6 se refiere a un grupo funcional o sustituyente derivado de un anillo aromático que contiene de cinco a siete átomos de carbono y ningún heteroátomo. Como se utiliza en la presente memoria, el término heteroarilo C5-C6 se refiere a un grupo funcional o sustituyente derivado de un anillo aromático que contiene átomos de carbono y uno o más heteroátomos (p. ej., nitrógeno, oxígeno o azufre) como parte del anillo aromático de tal modo que ese anillo contiene de cinco a siete átomos. Los ejemplos de grupos arilo y heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, benceno, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, pirrol, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol y tiazol.
Como se utiliza en la presente memoria, el término cicloalquilo C3-C7 significa una molécula de alquilo cíclico que contiene de tres a siete átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilos C3-C7 incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. Similarmente, como se utiliza en la presente memoria, el término cicloheteroalquilo C4-C7 significa una molécula de cicloalquilo como se define en la presente memoria, que contiene de cuatro a siete átomos en total e incluye uno o más heteroátomos que han reemplazado carbono(s) en la cadena cicloalquílica.
Como se utiliza en la presente memoria, el término bicíclico C4-C10 se refiere a un grupo que tiene dos o más anillos fusionados o puenteados formados por cuatro a diez átomos de carbono. Cuando el grupo bicíclico C4-C10 está fusionado, los dos anillos comparten dos átomos adyacentes. Cuando el grupo bicíclico C4-C 10 está puenteado, los dos anillos comparten tres o más átomos. Las moléculas bicíclicas pueden ser todas alifáticas, todas aromáticas o mixtas aromáticas y alifáticas. El término heterobicíclico C4-C 10 se refiere a grupos bicíclicos C4-C10 tal como se definen que también incluyen uno o más heteroátomos. Los ejemplos de moléculas de bicicloalquilo C4-C8 puenteadas útiles con los compuestos de fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a:
3-metil-biciclo[1.1.1]pentilo, y
3-(trifluorometil)-biciclo[1.1.1]pentilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término espirano C5-C 12 se refiere a un grupo que tiene dos o más anillos formados por siete a doce átomos de carbono conectados a través de un único átomo de carbono común. Similarmente, el término heteroespirano C5-C 12 se refiere a un grupo que tiene dos o más anillos compuestos de siete a doce átomos, incluido el carbono, y al menos un heteroátomo unido por un enlace espirocíclico a través de un átomo de carbono, en donde cada anillo tiene de tres a seis átomos en el anillo (siendo un átomo de carbono común a ambos anillos), y en donde dos de los átomos del anillo son átomos de nitrógeno. Los ejemplos de espiranos y heteroespiranos C5-C 12 útiles con los compuestos de fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a:
espiro[3.3]heptanilo,
espiro[3.3]heptan-2-onilo,
espiro[3.3]heptan-2-olilo,
2-metilespiro[3.3]heptan-2-olilo,
7-metil-7-azaespiro[3.5]nonanilo, y
8-metil-8-azaespiro[4.5]decanilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término halógeno significa flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I). Como se utiliza en la presente memoria, el término oxo significa un oxígeno unido por doble enlace a un átomo de carbono.
En los compuestos de fórmula (I), A-(Ri)n puede ser
en donde una línea ondulada indica el punto de conexión de A a la red troncal como se muestra en la fórmula (I). En una realización, en los compuestos de fórmula (I), A-(R 1)n es
En una realización, en los compuestos de fórmula (I), A-(R 1)n es
En otra realización, en los compuestos de fórmula (I), A-(R 1)n es
En una realización preferida, el halógeno es F o Cl.
En aún otra realización, en los compuestos de fórmula (I), A-(R 1)n es
En otra realización, en los compuestos de fórmula (I), A-(R 1)n puede ser
y n es 1.
En una realización adicional, en los compuestos de fórmula (I), A-(Ri)n es
En una realización, A-(R 1)n es un fenilo sustituido con (R1)n. En una realización adicional, n es 1-4, o 1-3, o 1-2, o 1, o 2, o 2-4, o 2-5. En algunos casos, cuando A-(R 1)n es un fenilo sustituido con (R1)n, dos grupos R1 se fusionan para formar una estructura de anillo que incluye una parte de A y es opcionalmente aromática, el anillo A resultante está opcionalmente sustituido, según se describe en la presente memoria.
En algunas realizaciones, en los compuestos de fórmula (I), cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En otras realizaciones, en los compuestos de fórmula (I), al menos un grupo R1 es H o CH3.
En otra realización, en los compuestos de fórmula (I), al menos un R1 es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, - CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
o CF3.
En aún otra realización, al menos un R1 es halógeno, -CH2C(CH3)3.
En aún otra realización, al menos un R1 es CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3, C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3, o CF3.
En otra realización, al menos un R1 es un espirano C5-C 12 opcionalmente sustituido.
En aún otra realización, al menos un R1 es difluorometilsulfano o pentafluorosulfano.
En aún otra realización, al menos un Ri es 2-fluoro-4-clorofenilo; 2-cloro-4-fluorofenilo; 2,4-diclorofenilo; o 2,4-difluorofenilo.
En los compuestos de fórmula (I), R2 puede ser
En algunas realizaciones, en los compuestos de fórmula (I), R2 es -CH(CH3)2, - CH(CF3)CH3, -CH(CH3)CHF2, o
En otras realizaciones, en los compuestos de fórmula (I), R2 es
En otra realización, en los compuestos de fórmula (I), R2 es
En aún otra realización, en los compuestos de fórmula (I), R2 es
Enalgunas realizaciones, en los compuestos de fórmula (I), R2 está deuterado, es decir, contiene al menos un deuterio. En algunas realizaciones adicionales, R2 deuterado es - CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3.
En algunas realizaciones, R2 es -CH(CD3)2.
En ciertas realizaciones, X i, X2, X3, y X4 son CH.
En otras realizaciones, X i, X2, X3, y X4 son cada uno independientemente CH, C-CH3, C-CH2-OH, C-OCH3, C-CH2-OCH3 o C-halógeno, en donde al menos uno de X i, X2, X3, y X4 no es CH.
En algunas realizaciones, dos de X i, X2, X3 y X4 son CH, mientras que los otros dos son C-halógeno. En una realización adicional, Xi y X 2 son CF, y X3 y X4 son CH.
En diversas realizaciones, tres de X i, X2, X3 y X4 son CH, mientras que uno es C-halógeno. En una realización adicional, X2 es CF, mientras que X i, X3 y X4 son CH.
En aún otras realizaciones, cada uno de X i, X2, X3 y X4 es N.
En una realización adicional, X2 es N y al menos dos de X i, X3 y X4 es CH.
En otra realización, Xi es N y al menos dos de X2, X3 y X4 son CH.
En todas las realizaciones anteriores, se entiende que las definiciones de variables se aplican a las formas no salinas “ o a una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas” .
Un experto en la técnica apreciará que los compuestos descritos por fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, contienen al menos un centro quiral, cuya posición se indica con un $ en la fórmula (I)*:
(también pueden crearse otros centros quirales mediante varios patrones de sustitución opcionales de Ri y R2 y pueden crear conjuntos de diastereómeros adicionales). Un experto en la técnica también apreciará que las designaciones de Cahn-Ingold-Prelog (R) o (S) para los centros quirales variarán dependiendo de los patrones de sustitución alrededor de un centro quiral. El centro quiral indicado en el compuesto de fórmula (I) proporciona una forma enantiomérica R mostrada por la fórmula (II) y una forma enantiomérica S mostrada por la fórmula (III):
También se proporcionan en la presente memoria compuestos de fórmula (II) y fórmula (III) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que A, Ri, n, X i, X2, X3, X4, y R2 se definen según la fórmula (I). Si están presentes múltiples centros quirales, entonces también pueden estar presentes diastereómeros.
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; X i, X2, X3 y X4 son CH; A-(Ri)n es
donde Ri se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En otro aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; tres de X i, X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X i, X2, X3, y X 4 es N; A-(Ri)n es
donde Ri se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
X i, X2, X3 y X4 son CH; A-(Ri)n es
donde Ri se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
tres de X i, X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X i, X2, X3, y X4 es N; A-(Ri)n es
donde Ri se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es - CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; X i, X2, X3 y X4 son CH; A-(Ri)n es
i0
donde Ri se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
H O - 01=3
En aún un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es -CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; tres de X 1 , X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1, X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; X 1 , X2, X3 y X4 son CH; A-(R 1)n es
eno
donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En otro aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; tres de X 1 , X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1, X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
Xi, X2, X3 y X4 son CH; A-(Ri)n es
donde Ri se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
tres de X 1 , X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1 , X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es - CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; X 1 , X2, X3 y X4 son CH; A-(R 1)n es
donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En aún un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es -CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; tres de X 1 , X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1, X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
no
donde Ri se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En otro aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; X 1 , X2, X3 y X4 son CH; A-(R 1)n es
donde cada R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; tres de X 1 , X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1, X2, X3, y X 4 es N; A-(R 1)n es
donde cada R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
X 1 , X2, X3 y X4 son CH; A-(R 1)n es
donde cada R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
tres de X 1 , X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1 , X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
donde cada R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es - CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; X 1, X2, X3 y X4 son CH; A-(R 1)n es
donde cada R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En aún un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es -CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; tres de X 1, X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1, X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
donde cada R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; X 1, X2, X3 y X4 son CH; A-(R 1)n es
donde cada R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En otro aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; tres de X i, X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X i, X2, X3, y X 4 es N; A-(Ri)n es
donde cada Ri se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
X i, X2, X3 y X4 son CH; A-(Ri)n es
donde cada Ri se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
tres de X i, X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X i, X2, X3, y X4 es N; A-(Ri)n es
donde cada Ri se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es - CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; X i, X2, X3 y X4 son CH; A-(Ri)n es
i5
donde cada Ri se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En aún un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es -CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; tres de X 1, X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1, X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
donde cada R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; X 1, X2, X3 y X4 son CH; A-(R 1)n es
donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En otro aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; tres de X 1 , X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1, X2, X3, y X 4 es N; A-(R 1)n es
donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
Xi, X2, X3 y X4 son CH; A-(Ri)n es
donde Ri se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
tres de X 1 , X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1 , X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es - CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; X 1, X2, X3 y X4 son CH; A-(R 1)n es
donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En aún un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es -CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; tres de X 1, X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1, X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; X 1, X2, X3 y X4 son CH; A-(R 1)n es
donde cada R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
K > cf- y
<5>y1- <*>
En otro aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; tres de X 1 , X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1, X2, X3, y X 4 es N; A-(R 1)n es
donde cada R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
X 1 , X2, X3 y X4 son CH; A-(R 1)n es
donde cada Ri se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
I— < Q ^ c f =
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
tres de X 1 , X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1 , X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
donde cada R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es - CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; X 1, X2, X3 y X4 son CH; A-(R 1)n es
donde cada R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En aún un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es -CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; tres de X 1, X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1, X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
donde cada R1 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
En otro aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; X 1 , X2, X3 y X4 son CH; A-(R 1)n es
donde Ri es halógeno,
-CH2C(CHa)a, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, - C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
o CF3.
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; tres de X i, X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1 , X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
donde Ri es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
, o CF3.
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
Xi, X2, X3 y X4 son CH; A-(Ri)n es
donde Ri es halógeno,
CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, - C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
o CF3.
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
tres de X 1 , X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1 , X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
donde Ri es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
, o CF3.
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es - CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; X 1 , X2, X3 y X4 son CH; A-(R1)n es
donde R1 es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, - C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
o CF3.
En aún un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es -CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; tres de X 1 , X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1 , X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
o CF3.
En otro aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; X i, X2, X3 y X4 son CH; A-(Ri)n es
donde Ri es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, - C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
o CF3.
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; tres de X i, X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X i, X2, X3, y X 4 es N; A-(Ri)n es
donde Ri es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
, -C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
, o CF3.
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
X i, X2, X3 y X4 son CH; A-(R 1)n es
donde Ri es halógeno,
CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, - C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
o CF3.
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
tres de X i, X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X i, X2, X3, y X4 es N; A-(Ri)n es
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
o CF3.
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es - CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; X 1 , X2, X3 y X4 son CH; A-(R 1)n es
donde R1 es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, - CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
o CF3.
En aún un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es -CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; tres de X 1 , X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1, X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
donde R1 es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CHa)2CH2CHa, -C(CHa)2CF2CHa, -C(CHa)2CH2CFa, -C(CHa)a,
o CFa.
En otro aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; X i, X2, Xa y X4 son CH; A-(Ri)n es
donde al menos un Ri es halógeno,
-CH2C(CHa)a, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, - CH2C(CHa)a, -C(CHa)2CFa,
-C(CHa)2CH2CHa, -C(CHa)2CF2CHa, -C(CHa)2CH2CFa, -C(CHa)a,
o CFa.
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; tres de X i, X2, Xa, y X4 son CH, mientras uno de X i, X2, Xa, y X4 es N; A-(Ri)n es
donde al menos un Ri es halógeno,
-CH2C(CHa)a, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CHa)a, -C(CHa)2CFa,
-C(CHa)2CH2CHa, -C(CHa)2CF2CHa, -C(CHa)2CH2CFa, -C(CHa)a,
o CFa.
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
X i, X2, Xa y X4 son CH; A-(Ri)n es
, donde al menos un Ri es halógeno,
-CH2C(CHa)a, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CHa)a, -C(CHa)2CFa,
-C(CHa)2CH2CHa, - C(CHa)2CF2CHa, -C(CHa)2CH2CFa, -C(CHa)a,
o CFa.
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
tres de Xi, X2, Xa, y X4 son CH, mientras uno de X i, X2, Xa, y X4 es N; A-(Ri)n es
donde al menos un Ri es halógeno,
-CH2C(CHa)a, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, - C(CH3)3,
o CF3.
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es - CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; X 1 , X2, X3 y X4 son CH; A-(R1)n es
donde al menos un R1 es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, - CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
o CF3.
En aún un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es -CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; tres de X 1 , X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1 , X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
donde al menos un Ri es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, - C(CH3)3,
o CF3.
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; X i, X2, X3 y X4 son CH; A-(Ri)n es
donde al menos un R1 es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, - C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
o CF3.
En otro aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; tres de X 1 , X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1 , X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
donde al menos un R1 es halógeno,
-CH2C(CHa)a, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, - C(CH3)3,
o CF3.
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
X i, X2, X3 y X4 son CH; A-(R-i)n es
donde al menos un R1 es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, - C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
o CF3.
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
tres de X 1 , X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1 , X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
donde al menos un Ri es halógeno,
-CH2C(CHa)a, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, - C(CH3)3,
o CF3.
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es - CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; X 1 , X2, X3 y X4 son CH; A-(R1)n es
donde al menos un R1 es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, - CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
o CF3.
En aún un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es -CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; tres de X 1 , X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1 , X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
donde al menos un Ri es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, - C(CH3)3,
o CF3.
En otro aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; X i, X2, X3 y X4 son CH; A-(Ri)n es
donde Ri es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, - CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
o CF3.
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; tres de X i, X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X i, X2, X3, y X 4 es N; A-(Ri)n es
donde Ri es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
o CF3.
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
X i, X2, X3 y X4 son CH; A-(Ri)n es
donde Ri es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, - C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
o CF3.
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
tres de X 1 , X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1 , X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
donde R1 es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, - C(CH3)3,
o CF3.
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es - CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; X 1, X2, X3 y X4 son CH; A-(R 1)n es
donde R1 es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, - CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
o CF3.
En aún un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es -CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; tres de X 1 , X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1, X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
donde R1 es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, - C(CH3)3,
o CF3.
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; X 1 , X2, X3 y X4 son CH; A-(R 1)n es
donde cada Ri es halógeno,
-CH2C(CHa)a, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, - C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
o CF3.
En otro aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es isopropilo; tres de X i, X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1 , X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
donde cada Ri es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, - C(CH3)3,
o CF3.
En un aspecto, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
Xi, X2, X3 y X4 son CH; A-(Ri)n es
donde cada Ri es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
i - O -<c f 3>
-C(CH3)2CH2CH3, - C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
o CF3.
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es
tres de X 1 , X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1 , X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
donde cada Ri es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
I--<Q^ CF3-C(CHa)2CH2CHa, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
, o CF3.
En un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es - CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; X 1 , X2, X3 y X4 son CH; A-(R1)n es
donde cada R1 es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, - CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CF2CH3, -C(CH3)2CH2CF3, -C(CH3)3,
o CF3.
En aún un aspecto adicional, en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y/o (III), R2 es -CH(CH3)CF2D, -CH(CD3)2, -CH(CF3)CD3, -CH(CH3)CDF2, -CD(CD3)2, o - CD(CH3)CD3; tres de X 1 , X2, X3, y X4 son CH, mientras uno de X 1 , X2, X3, y X4 es N; A-(R 1)n es
donde cada R1 es halógeno,
-CH2C(CH3)3, 2-cloro-4-fluorofenil, 2,4-diclorofenil, -CH2C(CH3)3, -C(CH3)2CF3,
-C(CHa)2CH2CHa, -C(CHa)2CF2CHa, -C(CHa)2CH2CFa, - C(CHa)a,
o CFa.
Siempre que una variable se defina como “ cada” , por ejemplo, “ cada Ri es...” , se entiende que la definición de la variable en cada aparición se selecciona independientemente de los grupos contenidos en la definición. Así, por ejemplo, si un fenilo está sustituido con cuatro grupos R1 , la identidad de cada grupo R1 se selecciona independientemente entre los grupos enumerados en la definición de R1. Por consiguiente, los cuatro grupos R1 pueden ser iguales o todos pueden ser diferentes o algunos de los grupos pueden ser iguales, mientras que otros son diferentes.
Los enantiómeros específicos se pueden preparar comenzando con reactivos quirales o mediante técnicas sintéticas estereoselectivas o estereoespecíficas. Alternativamente, los enantiómeros individuales pueden aislarse de mezclas de diferentes formas quirales mediante técnicas de cristalización o cromatografía quiral estándar en cualquier punto conveniente de la síntesis de los compuestos de fórmula (I), fórmula (II) y fórmula (III). Se pretende incluir aquí todos los enantiómeros individuales, así como las mezclas de los enantiómeros de los compuestos de fórmula (II) y fórmula (III), incluidos los racematos.
Los ejemplos específicos de los compuestos de fórmula (I) que incluyen las formas de fórmula (II) y fórmula (III) se muestran en los ejemplos siguientes. Un subconjunto de moléculas útiles de los ejemplos se muestra en la Tabla A. Tabla A
Las estructuras dibujadas en la Tabla A no indican la estereoquímica absoluta en la posición quiral de la cadena principal (mostrada por $ en la fórmula (I)*). Sin embargo, los isómeros se pueden separar mediante cromatografía quiral según se describe en los ejemplos siguientes y con frecuencia se observa una actividad diferente entre los isómeros. Por lo tanto, en cada uno de los ejemplos de la Tabla A, el isómero indicado (es decir, el isómero 1 o el isómero 2) podría ser la forma enantiomérica R diferenciada de la forma enantiomérica S (o viceversa) de la molécula. Tanto la forma enantiomérica R como la forma enantiomérica S se indican a continuación en los ejemplos y se pretende que ambas formas se incluyan en la descripción de la presente memoria.
Los compuestos de fórmula (I) que incluyen las formas de fórmula (II) y fórmula (III) también pueden deuterarse en posiciones específicas y se entiende que tales formas deuteradas se describen en la presente memoria en las que un hidrógeno puede reemplazarse por un deuterio en una molécula divulgada.
Los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) descritos en la presente memoria pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Se pretende incluir tales sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III). Las sales farmacéuticamente aceptables y la metodología común para prepararlas son bien conocidas en la técnica(véase, p. ej.,P. Stahl, y col. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 2.a Edición revisada (Wiley-VCH, 2011); S.M. Berge, y col., “ Pharmaceutical Salts” , Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, n.° 1, enero de 1977).
Los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) tal como se describen en la presente memoria son generalmente eficaces en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las dosis por día están dentro del intervalo de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg. Además, los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) como se describen en la presente memoria se pueden administrar, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 35 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg a aproximadamente 70 mg/kg, aproximadamente 55 mg/kg a aproximadamente 65 mg/kg, aproximadamente 90 mg/kg a aproximadamente 110 mg/kg, aproximadamente 95 mg/kg a aproximadamente 105 mg/kg, o aproximadamente 50 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg. De forma adicional, los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) como se describen en la presente memoria se pueden administrar, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 35 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 45 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 55 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 65 mg/kg, aproximadamente 70 mg/kg, aproximadamente 75 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 85 mg/kg, aproximadamente 90 mg/kg, aproximadamente 95 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 105 mg/kg, aproximadamente 110 mg/kg, aproximadamente 115 mg/kg, aproximadamente 120 mg/kg, aproximadamente 125 mg/kg, aproximadamente 130 mg/kg, aproximadamente 135 mg/kg, aproximadamente 140 mg/kg, aproximadamente 145 mg/kg, aproximadamente 150 mg/kg, aproximadamente 155 mg/kg, aproximadamente 160 mg/kg, aproximadamente 165 mg/kg, aproximadamente 170 mg/kg, aproximadamente 175 mg/kg, aproximadamente 180 mg/kg, aproximadamente 185 mg/kg, aproximadamente 190 mg/kg, aproximadamente 195 mg/kg, o aproximadamente 200 mg/kg. La administración diaria puede ser una vez al día o en dosis múltiples, p. ej., administración dos veces al día (BID, por sus siglas en inglés). Se entenderá que la cantidad de un compuesto realmente administrada la determinará un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluida la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto o compuestos reales administrados, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual y la gravedad de los síntomas del paciente.
Los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) tal como se describen en la presente memoria se pueden formular como composiciones farmacéuticas que se pueden administrar por una variedad de vías. Tales composiciones farmacéuticas y procesos para preparar las mismas son bien conocidos en la técnica(véase, p. ej.,Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, y col., eds., 21.a ed., Mack Publishing Co., 2005)). Específicamente, los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III), tal como se describen en la presente memoria, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden combinar con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Más particularmente, los compuestos descritos en la presente memoria mediante las fórmulas (I), (II) y (III) pueden formularse como composiciones farmacéuticas. Además, los compuestos de las fórmulas (I) , (II) y (III) tal como se describen en la presente memoria, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden combinar con uno o más de otros agentes terapéuticos. Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) tal como se describen en la presente memoria, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser un componente de una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer en combinación con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) tal como se describen en la presente memoria, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden utilizarse en los métodos descritos en la presente memoria.
El término “ que trata” (o “ tratar” o “ tratamiento” ), como se utiliza en la presente memoria, se refiere a restringir, retrasar, detener o revertir la progresión o la gravedad de un síntoma, afección o trastorno existente. Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para utilizar en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico).
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ síndrome del intestino irritable” o “ IBS” significa trastornos gastrointestinales que incluyen, aunque no de forma limitativa, patrón con predominio de diarrea, patrón de predominio de estreñimiento o patrón de deposiciones alternado, hinchazón funcional, estreñimiento funcional, diarrea funcional, trastorno intestinal funcional no especificado, síndrome de dolor abdominal funcional, estreñimiento idiopático crónico, trastornos esofágicos funcionales, trastornos gastroduodenales funcionales, dolor anorrectal funcional y enfermedad inflamatoria intestinal.
Como se utilizan en la presente memoria, los términos “ cáncer” y “ canceroso” se refieren o describen la afección fisiológica en los pacientes que normalmente se caracteriza por una proliferación celular no regulada. En esta definición se incluyen los cánceres benignos y malignos. Por “ cáncer en estadio temprano” o “tumor en estadio temprano” se entiende un cáncer que no está avanzado ni metastásico o que se clasifica como cáncer en estadio 0, I o II. Entre los ejemplos de cáncer se incluyen, pero no se limitan a, cáncer de pulmón (p. ej., carcinoma de pulmón de células pequeñas o carcinoma de pulmón de células no pequeñas), cáncer de tiroides (p. ej. cáncer papilar de tiroides, cáncer medular de tiroides, cáncer de tiroides diferenciado, cáncer de tiroides recurrente o cáncer de tiroides diferenciado refractario), adenoma tiroideo, neoplasias de glándula endocrina, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de células pulmonares de los bronquiolos, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A o 2B (MEN2A o MEN2B, respectivamente), feocromocitoma, hiperplasia de paratiroides, cáncer de mama, cáncer mamario, carcinoma mamario, neoplasia mamaria, cáncer colorrectal (p. ej., cáncer colorrectal metastásico), carcinoma papilar de células renales, ganglioneuromatosis de la mucosa gastroentérica, tumor miofibroblástico inflamatorio y cáncer de cuello uterino.
El término “ enfermedad o trastorno asociado a RET” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a enfermedades o trastornos asociados con o que tienen una pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET (también llamada en la presente memoria proteína quinasa RET), o la expresión o actividad o nivel de cualquiera (p. ej., uno o más) de los mismos (p. ej., cualquiera de los tipos de pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, un dominio quinasa de RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos descritos en la presente memoria).
El término “ cáncer asociado a RET” como se utiliza en la presente memoria se refiere a cánceres asociados con o que tienen una pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET (también llamada en la presente memoria proteína quinasa RET), o la expresión o actividad, o nivel de cualquiera de los mismos. En la presente descripción se describen ejemplos no limitantes de un cáncer asociado a RET.
La frase “ desregulación de un gen de RET, una quinasa RET o la expresión, actividad o nivel de cualquiera de los mismos” se refiere a una mutación genética. Entre los ejemplos de tales mutaciones genéticas que causan pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos se incluyen, pero no se limitan a, una translocación del gen de RET que da como resultado la expresión de una proteína de fusión, una eliminación en un gen de RET que da como resultado la expresión de una proteína RET que incluye una eliminación de al menos un aminoácido en comparación con la proteína RET de tipo salvaje, una mutación en un gen de RET que da como resultado la expresión de una proteína RET con una o más mutaciones puntuales, o una versión empalmada alternativa de un ARNm de RET que da como resultado una proteína RET que tiene una eliminación de al menos un aminoácido en la proteína RET en comparación con la proteína RET de tipo salvaje, o una amplificación del gen de RET que da como resultado la sobreexpresión de una proteína RET o una actividad autocrina resultante de la sobreexpresión de un gen de RET en una célula, que da como resultado un aumento patogénico en la actividad de un dominio quinasa de una proteína RET (p. ej., un dominio quinasa constitutivamente activo de una proteína RET) en una célula. Una pérdida de la regulación de un gen de r Et , una proteína RET, o la expresión o actividad, o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser una mutación en un gen de RET que codifica una proteína RET que es constitutivamente activa o tiene mayor actividad en comparación con una proteína codificada por un gen de RET que no incluye la mutación. Por ejemplo, una pérdida de la regulación de un gen de RET, una proteína RET, o la expresión o actividad, o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser el resultado de una translocación de un gen o cromosoma que da como resultado la expresión de una proteína de fusión que contiene una primera porción de RET que incluye un dominio quinasa funcional y una segunda porción de una proteína asociada (es decir, que no es RET). En algunos ejemplos, la pérdida de la regulación de un gen de RET, una proteína RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos puede ser el resultado de una translocación genética de un gen de RET con otro gen no RET.
Se proporcionan métodos para el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a RET, en particular para el tratamiento del IBS o el cáncer con una expresión anormal de RET, utilizando los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) tal como se describen en la presente memoria. Los ejemplos de cánceres con una expresión anormal de RET incluyen los cánceres causados por la desregulación de un gen de RET, una quinasa RET o la expresión, actividad o nivel de cualquiera de los mismos. Uno de tales métodos para tratar enfermedades o trastornos asociados a la RET, como el IBS o el cáncer, incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz a un paciente que lo necesite. Otro método para tratar enfermedades o trastornos asociados a la RET, tales como el IBS o el cáncer, incluye a) detectar una desregulación de un gen de RET, una quinasa RET o la expresión, actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del paciente; y b) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable.
La desregulación de un gen de RET, una quinasa RET o la expresión, actividad o nivel de cualquiera de los mismos puede ser el resultado de una o más translocaciones o inversiones cromosómicas que dan como resultado una fusión del gen de RET (es decir, las translocaciones genéticas dan como resultado una proteína expresada que es una proteína de fusión que contiene residuos de una proteína asociada no RET e incluye un mínimo de un dominio de quinasa RET funcional). Los ejemplos no limitativos de parejas de fusión RET y sus cánceres asociados incluyen el A<c>BD5 (cáncer papilar de tiroides); AFAP1 (NSCLC); AFAP1L2 (cáncer papilar de tiroides); AKAP13 (cáncer papilar de tiroides); BCR (leucemia mielomonocítica crónica); C10orf118 (cáncer papilar de tiroides); CCDC6 (también llamado PTC1, D10S170 o H4) (NSCLC, cáncer de colon, cáncer papilar de tiroides, adenocarcinomas, adenocarcinoma de pulmón, cáncer colorrectal metastásico, carcinomas adenoescamosos, cáncer de mama); CCDC88C (NSCLC); CEP55 (cáncer gástrico difuso); CGNL1 (cáncer de páncreas); CLIP1 (adenocarcinoma); CUX1 (adenocarcinoma pulmonar); DLG5 (cáncer de tiroides no anaplásico); DOCK1 (NSCLC); EML4 (cáncer papilar de tiroides); ERC1 (también llamado ELKS) (cáncer papilar de tiroides, cáncer de mama); ETV6 (cáncer de glándulas salivales); FGFR1OP (CMML, mielofibrosis primaria con leucemia mieloide aguda secundaria); FKBP15 (cáncer papilar de tiroides); FOXP4 (adenocarcinoma pulmonar); FRMD4A (NSCLC); GOLGA5 (también llamado PTC5) (cáncer papilar de tiroides, neoplasias espitzoides); H4L (varios); HOOK3 (cáncer papilar de tiroides); HRH4-RET (cáncer de tiroides y/o cáncer papilar de tiroides); HTIF1 (varios); KIAA1217 (también llamado SKT) (cáncer papilar de tiroides, adenocarcinoma pulmonar, NSCLC); KIAA1468 (también llamado PTC9 y RFG9) (cáncer papilar de tiroides, adenocarcinoma pulmonar); KIF13A (NSCLC); KIF5B (NSCLC, cáncer de ovario, neoplasias espitzoides, adenocarcinoma de pulmón, carcinomas adenoescamosos); KTN1 (también llamado PTC8) (cáncer papilar de tiroides); MBD1 (también conocido como PCM1) (cáncer papilar de tiroides); MPRIP (NSCLC); MYH10 (miofibromatosis infantil); MYH13 (cáncer medular de tiroides); NCOA4 (también llamado PTC3, ELE1 y RFG) (cáncer papilar de tiroides, NSCLC, cáncer de colon, cáncer de glándulas salivales, cáncer colorrectal metastásico, adenocarcinoma de pulmón, carcinomas adenoescamosos, variante esclerosante difusa del cáncer papilar de tiroides, cáncer de mama, cáncer de células acínicas, cáncer secretor análogo mamario); OLFM4 (cáncer de intestino delgado); PARD3 (NSCLC); PCM1 (cáncer papilar de tiroides); PIBF1 (cáncer de células pulmonares del bronquiolo); PICA<l>M (NSCLC); PPFIBP2 (cáncer papilar de tiroides); PRKAR1A (también llamado PTC2) (cáncer papilar de tiroides); PTC1ex9 (un nuevo reordenamiento del CCDC6) (cáncer papilar de tiroides metastásico); PTC4 (un nuevo reordenamiento de NCO4/ELE1) (cáncer papilar de tiroides); RAB61P2 (cáncer papilar de tiroides); RASAL2 (sarcoma); RASGEF1A (cáncer de mama); R<b>PMS (NSCLC); R<f>G8 (cáncer papilar de tiroides); RRBP1 (cáncer de colon); RUFY1 (cáncer colorrectal); RUFY2 (NSCLC; cáncer papilar de tiroides); RUFY3 (cáncer papilar de tiroides); SLC12A2 (NSCLC); SORBS2 (cáncer papilar de tiroides);<s>P<e>C<c>1L (cáncer papilar de tiroides; cáncer de glándula tiroides); SQSTM1 (cáncer papilar de tiroides); TAF3 (cáncer de páncreas); TBL1XR1 (cáncer papilar de tiroides, cáncer de glándula tiroides); TFG (cáncer de páncreas); TIF1G (varios); TRIM24 (también llamado PTC6) (cáncer papilar de tiroides); TRIM27 (también llamado RFP) (cáncer papilar de tiroides); AKAP13 (cáncer papilar de tiroides); TRIM33 (también llamado<p>T<c>7 y RFG7) (NSCLC, cáncer papilar de tiroides); y UEVLD (cáncer papilar de tiroides). La proteína de fusión puede ser, por ejemplo, KIF5B-RET. Es posible que otras proteínas de fusión RET no estén incluidas en la lista de la presente memoria o que aún no se conozcan; sin embargo, se espera que los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) y los métodos para su utilización tal como se describen en la presente memoria sean inhibidores eficaces.
La desregulación de un gen de RET, una quinasa RET o la expresión, actividad o nivel de cualquiera de los mismos puede deberse a una o más mutaciones, inserciones o deleciones puntuales en un gen de RET (en comparación con la RET de tipo salvaje). Como referencia, la secuencia de la proteína RET humana madura (Id. de sec. n.° 1) se proporciona aquí:
MAKATSGAAG LRLLLLLLLP LLGKVALGLY FSRDAYWEKL YVDQAAGTPL
LYVHALRDAP EEVPSFRLGQ HLYGTYRTRL HENNWICIQE DTGLLYLNRS
LDHSSWEKLS VRNRGFPLLT VYLKVFLSPT SLREGECQWP GCARVYFSFF
NTSFPACSSL KPRELCFPET RPSFRIRENR PPGTFHQFRL LPVQFLCPNI
SVAYRLLEGE GLPFRCAPDS LEVSTRWALD REQREKYELV AVCTVHAGAR
EEW MVPFPV TVYDEDDSAP TFPAGVDTAS AWEFKRKED TWATLRVFD
ADW PASGEL VRRYTSTLLP GDTWAQQTFR VEHWPNETSV QANGSFVRAT
VHDYRLVLNR NLSISENRTM QLAVLVNDSD FQGPGAGVLL LHFNVSVLPV
SLHLPSTYSL SVSRRARRFA QIGKVCVENC QAFSGINVQY KLHSSGANCS
TLGW TSAED TSGILFVNDT KALRRPKCAE LHYMWATDQ QTSRQAQAQL
LVTVEGSYVA EEAGCPLSCA VSKRRLECEE CGGLGSPTGR CEWRQGDGKG
ITRNFSTCSP STKTCPDGHC D W ETQ D IN I CPQDCLRGSI VGGHEPGEPR
GIKAGYGTCN CFPEEEKCFC EPEDIQDPLC DELCRTVIAA A V LFSFIV SV
LLSAFCIHCY HKFAHKPPIS SAEMTFRRPA QAFPVSYSSS GARRPSLDSM
ENQVSVDAFK ILEDPKWEFP RKNLVLGKTL GEGEFGKWK ATAFHLKGRA
GYTTVAVKML KENASPSELR DLLSEFNVLK QVNHPHVIKL YGACSQDGPL
LLIVEYAKYG SLRGFLRESR KVGPGYLGSG GSRNSSSLDH PDERALTMGD
LISFAW QISQ GMQYLAEMKL VHRDLAARNI LVAEGRKMKI SDFGLSRDVY
EEDSYVKRSQ GRIPVKWMAI ESLFDHIYTT QSDVWSFGVL LWEIVTLGGN
PYPGIPPERL FNLLKTGHRM ERPDNCSEEM YRLMLQCWKQ EPDKRPVFAD
ISKDLEKMMV KRRDYLDLAA STPSD SLIY D DGLSEEETPL VDCNNAPLPR
ALPSTWIENK LYGMSDPNWP GESPVPLTRA DGTNTGFPRY PNDSVYANWM LSPSAAKLMD TFDS
En las siguientes posiciones de aminoácidos pueden producirse ejemplos no limitativos de mutaciones puntuales, inserciones o deleciones de la proteína quinasa RET activadoras en comparación con la quinasa RET de tipo salvaje: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 13, 20, 32 (p. ej., S32L), 34 (p. ej., D34S), 40 (p. ej., L40P), 56 (p. ej., L56M), 64 (p. ej., P64L), 67 (p. ej., R67H), 114 (p. ej., R114H), 136 (p. ej., ácido glutámico para detener codón), 145 (p. ej., V145<g>), posición de aminoácido 180 (p. ej., arginina para detener codón), 200, 292 (p. ej., V292M), 294, 321 (p. ej., G321R), 330 (p. ej., R330Q), 338 (p. ej., T338I), 360 (p. ej., R360W), 373 (p. ej., alanina para desplazar el marco de lectura), 393 (p. ej., F393L), 423 (p. ej., G423R), 432, 446 (p. ej.,<g>446R), 505-506 (Deleción de la línea germinal en el marco de 6 pares de bases en el exón 7), 510 (p. ej., A510V), 511 (p. ej., E511K), 513 (p. ej., G513D), 515 (p. ej., C515R, C515S, C515W), 525 (p. ej., R525W), 531 (p. ej., C531R, o duplicación de 9 pares de bases), 532 (p. ej., duplicación), 533 (p. ej., G533C, G533S), 550 (p. ej., G550E), 591 (p. ej., V5911), 593 (p. ej., G593E), 595 (p. ej., E595D y E595A), 600 (p. ej., R600Q), 602 (p. ej., I602V), 603 (p. ej., K603Q, K603E), 606 (p. ej., Y606C), 609 (p. ej., C609Y, C609S, C609G, C609R, C609F, C609W, C609C), 611 (p. ej., C611R, C611S, C611G, C611Y, C611F, C611W), 616 (p. ej., E616Q), 618 (p. ej., C618S, C618Y, C618R, C618T, C618G, C618F, C618W), 620 (p. ej., C620S, C620W, C620R, C620G, C620L, C620Y, C620F), 623 (p. ej., E623K), 624 (p. ej., D624N), 630 (p. ej., C630A, C630R, C630S, C630Y, C630F, C630W, C630G), 631 (p. ej., D631N, D631Y, D631A, D631G, D631V, D631E), 632 (p. ej., E632K, E632G), 632-633 (Deleción de la línea germinal en el marco de 6 pares de bases en el exón 1 l), 633 (p. ej., duplicación de 9 pares de bases), 634 (p. ej., C634W, C634Y, C634S, C634R, C634F, C634G, C634L, C634A, o C634T, o una inserción ELCR, o una duplicación de 12 pares de bases, o una combinación con A640G, A641A, o A641T) (p. ej., causing MTC), 634/852 (p. ej., C634R/1852M), 635 (p. ej., R635G), 636 (p. ej., T636P, T636M), 648 (p. ej., V648I), 649 (p. ej., S649L), 664 (p. ej., A664D), 665 (p. ej., H665Q), 666 (p. ej., K666E, K666M, K666N, K666R), 675 (T675T, cambio de nucleótido silencioso), 686 (p. ej., S686N), 689 (p. ej., S689T), 691 (p. ej., G691S), 694 (p. ej., R694Q), 700 (p. ej., M700L), 706 (p. ej., V706M, V706A), variante de empalme 713 (p. ej., E713K), 732 (p. ej., E732K), 736 (p. ej., G736R), 748 (p. ej., G748C), 765 (p. ej., S765P), 766 (p. ej., P766S, P766M6), 768 (p. ej., E768Q, E768D), 769 (p. ej., L769L), 770 (p. ej., R770Q), 771 (p. ej., D771N), 777 (p. ej., N777S), 778 (p. ej., V778I), 781 (p. ej., Q781R), 788 (p. ej., I788I), 790 (p. ej., L790F, L790T), 791 (p. ej., Y791F, Y791N), 791/852 (p. ej., Y791F /I852M), 802, 804 (p. ej., V804L, V804M, V804E, V804G, V804S) (p. ej., que causa MTC), 804/918 (p. ej., V804M/M918T, V804L/M918T), 805 (p. ej., E805K), 804/805 (p. ej., V804M/E805K), 806 (p. ej., Y806F, Y806C, Y806H, Y806Y), 810 (p. ej., G810R, G810S, G810A, G810C, G810V), 818 (p. ej., E818K), 819 (p. ej., S819I), 823 (p. ej., G823E), 826 (p. ej., Y826M, Y826S), 833 (p. ej., R833C), 841 (p. ej., P841L, P841P), 843 (p. ej., E843D), 844 (p. ej., R844W, R844Q, R844L), 848 (p. ej., M848T), 852 (p. ej., I852M), 865 (p. ej., L865V), 870 (p. ej., L870F), 873 (p. ej., R873W), 876 (p. ej., A876V), 881 (p. ej., L881V), 882, 883 (p. ej., A883F, A883P, A883S, A883T, A883Y), 884 (p. ej., E884K), 886 (p. ej., R886W), 891 (p. ej., S891A), 897 (p. ej., R897Q), 898 (p. ej., D898V), 900 (p. ej., Y900F), 901 (p. ej., E901K), 904 (p. ej., S904F, S904C), 905 (p. ej., Y905F), 907 (p. ej., K907E, K907M), 908 (p. ej., R908K), 911 (p. ej., G911D), 912 (p. ej., R912P, R912Q), 918 (p. ej., M918T, M918V, M918L, M918R) (p. ej., que causa MTC), 919 (p. ej., A919V), 921 (p. ej., E921K), 922 (p. ej., S922P, S922Y), 930 (p. ej., T930M), 961 (p. ej., F961L), 972 (p. ej., R972G), 981 (p. ej., Y981F), 982 (p. ej., R982C), 1009 (p. ej., M1009V), 1015 (p. ej., Y1015F), 1017 (p. ej., D1017N), 1041 (p. ej., V1041G), 1064 (p. ej., M1064T), 1096 (p. ej., Y1096F), RET+3, eliminaciones dentro del marco en exones 6 y 11, eliminación en el marco 3 bp en exón 15, posición de nucleótido 2136+2 (p. ej., 2136+2T>G), del632-636 ins6. Las mutaciones/inserciones/deleciones puntuales de la proteína quinasa RET pueden ser, por ejemplo, M918T, M918V, C634W, V804L o V804M. Es posible que otras mutaciones/inserciones/deleciones puntuales de la proteína quinasa RET no estén incluidas en la lista de la presente memoria o aún no se conozcan; sin embargo, se espera que los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) y los métodos para su utilización tal como se describen en la presente memoria sean inhibidores eficaces.
Una pérdida de la regulación de un gen de RET, una quinasa RET, o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, también puede incluir una variación de empalme en un ARNm de RET que da como resultado una proteína expresada que es una variante empalmada alternativa de RET que tiene al menos un residuo eliminado (en comparación con la quinasa RET de tipo salvaje) lo que da como resultado una actividad constitutiva de un dominio quinasa de RET.
Un “ inhibidor de la quinasa RET” , tal como se define en la presente memoria, se refiere a compuestos que inhiben la actividad de RET utilizando una medición tal como los ensayos biológicos que se describen a continuación en los ejemplos.
En algunos casos, una quinasa RET que contiene una mutación, inserción o deleción es más resistente a la inhibición de su actividad fosfotransferasa por parte de uno o más primeros inhibidores de la quinasa RET, en comparación con una quinasa RET de tipo salvaje o una quinasa RET que no incluye la misma mutación. Es posible que tales mutaciones no disminuyan la sensibilidad de la célula cancerosa o el tumor que tiene la quinasa RET para tratar un compuesto de las fórmulas (I), (II) y (III) según se describe en la presente memoria (p. ej., en comparación con una célula cancerosa o un tumor que no incluye la mutación de resistencia a un inhibidor de RET particular). En estos casos, una mutación de resistencia a inhibidores de RET puede dar como resultado una quinasa de RET que tiene uno o más de un aumento de Vmáx, una disminución de la Km para el ATP y un aumento de K<d>para un primer inhibidor de la quinasa RET cuando está en presencia de un primer inhibidor de la quinasa RET, en comparación con una quinasa RET de tipo salvaje o una quinasa RET no que tiene la misma mutación en presencia del mismo primer inhibidor de la quinasa RET.
En otros casos, una quinasa RET que contiene una mutación, inserción o deleción tiene una mayor resistencia a un compuesto de las fórmulas (I), (II) y (III) tal según se describe en la presente memoria, en comparación con una quinasa RET de tipo salvaje o una quinasa RET que no incluye la misma mutación. En tales casos, una mutación de resistencia a inhibidores de RET puede resultar en una quinasa de RET que tiene uno o más de un aumento de Vmáx, una disminución de Km y una disminución de K<d>en presencia de un compuesto de fórmulas (I), (II) y (III) según se describe en la presente memoria, en comparación con una quinasa RET de tipo salvaje o una quinasa RET que no tiene la misma mutación en presencia del mismo compuesto de fórmulas (I), (II) y (III) según se describe en la presente memoria.
Los ejemplos de mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir mutaciones puntuales, inserciones o eliminaciones en y cerca del sitio de unión al ATP en la estructura terciaria de la quinasa RET, que incluyen aunque no de forma limitativa, el residuo guardián, los residuos del bucle P, los residuos en o cerca del motivo DFG, y residuos de aminoácidos del frente del solvente de la hendidura de ATP. Ejemplos adicionales de estos tipos de mutaciones incluyen cambios en los residuos que pueden afectar la actividad enzimática y/o la unión al fármaco, que incluyen pero no se limitan a, residuos en el bucle de activación, residuos cercanos o que interactúan con el bucle de activación, residuos que contribuyen a conformaciones enzimáticas activas o inactivas, cambios que incluyen mutaciones, eliminaciones e inserciones en el bucle a continuación de la hélice C y en la hélice C. Los residuos o regiones de residuos específicos en los que se sabe que las mutaciones crean resistencia a los inhibidores de RET incluyen, pero no se limitan a, los siguientes aminoácidos (basados en la secuencia de la proteína RET de tipo salvaje humano (Id. de sec. n.° 1)): 732 (p. ej., E732K); 788 (p. ej., I788N); 804 (p. ej., V804M, V804L, V804E); 804/805 (p. ej., V804M/E805K); 806 (p. ej., Y806C, Y806E, Y806S, Y806H, Y806N); 810 (p. ej., G810A, G810C, G810R, G810S, G810V); y 865 (p. ej., L865V). Otros ejemplos de posiciones de mutación de resistencia a los inhibidores de RET incluyen, pero no se limitan a, los siguientes aminoácidos (basados en la secuencia de la proteína RET de tipo salvaje humano (Id. de sec. n.° 1)): L730P, G731V, E732K, G733V, E734K, L760M, K761E, E762K, N763D, A764V, S765N, P766A, S767C, E768K, L779M, I788M, M868R, K869E, L870Q, V871M, H872R, R873P, D874Y, L881R, L895M, S896N, R897C, D898Y, V899G, Y900D, E901K, E902K, D903Y, S904C, Y905D, V906M, K907E, R908P, S909C, Q910R, G911C y R912P. Se cree que estas mutaciones (que también pueden incluir cambios de aminoácidos únicos o múltiples, inserciones dentro o flanqueando las secuencias y deleciones dentro o flanqueando las secuencias) inducen un impedimento estérico y/o un efecto conformacional activo que cambia las características de unión del inhibidor.
Los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) tal como se describen en la presente memoria pueden ser útiles en el tratamiento de pacientes que desarrollan cánceres con ciertas mutaciones de resistencia a los inhibidores de RET. Por ejemplo, las mutaciones de resistencia que dan como resultado un aumento de la resistencia a un inhibidor de RET, como una sustitución en la posición del aminoácido 804 (p. ej., V804M, V804L o V804E), y/o una o más mutaciones de resistencia a otros inhibidores de RET, como las discutidas anteriormente, pueden tratarse mediante dosificación en combinación o como terapia de seguimiento de los tratamientos farmacológicos existentes. Por ejemplo, si un paciente se trata con un primer inhibidor de la quinasa RET y el paciente desarrolla una mutación de resistencia al inhibidor del RET, el paciente podría tratarse posteriormente con un compuesto de las fórmulas (I), (II) y (III) tal según se describe en la presente memoria, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo (suponiendo que el compuesto de las fórmulas (I), (II) y (III) tal según se describe en la presente memoria es un inhibidor adecuado de la mutación particular del inhibidor de la quinasa RET presente). Como otro ejemplo, si se sabe que un paciente tiene una mutación particular del inhibidor de la quinasa RET (o múltiples mutaciones), el paciente podría tratarse simultáneamente con múltiples inhibidores de la quinasa RET, incluido un compuesto (o compuestos) de las fórmulas (I), (II) y (III) tal según se describe en la presente memoria, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que son eficaces contra la mutación o mutaciones del inhibidor de la quinasa RET presentes). Los ejemplos de inhibidores de la quinasa RET actualmente conocidos incluyen alectinib, BLU6864, cabozantinib, dovitinib, foretinib, lenvatinib, ponatinib, pralsetinib, selpercatinib, sorafenib, sunitinib y vandetanib.
Los tipos de cánceres que se pueden tratar utilizando los métodos descritos en la presente memoria incluyen el cáncer hematológico o el cáncer de tumor sólido. Entre los ejemplos de cáncer que pueden tratarse utilizando un compuesto de las fórmulas (I), (II) y (III) según se describe en la presente memoria se incluyen cáncer de pulmón (p. ej., carcinoma de pulmón de células pequeñas o carcinoma de pulmón de células no pequeñas), cáncer de tiroides (p. ej. cáncer papilar de tiroides, cáncer medular de tiroides, cáncer de tiroides diferenciado, cáncer de tiroides recurrente o cáncer de tiroides diferenciado refractario), adenoma tiroideo, neoplasias de glándula endocrina, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de células pulmonares de los bronquiolos, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A o 2B (MEN2A o MEN2B, respectivamente), feocromocitoma, hiperplasia de paratiroides, cáncer de mama, cáncer mamario, carcinoma mamario, neoplasia mamaria, cáncer colorrectal (p. ej., cáncer colorrectal metastásico), carcinoma papilar de células renales, ganglioneuromatosis de la mucosa gastroentérica, tumor miofibroblástico inflamatorio y cáncer de cuello uterino. En concreto, los tipos de cáncer pueden ser cáncer de pulmón o cáncer de tiroides. Más específicamente, el cáncer puede ser un carcinoma pulmonar de células no pequeñas o un cáncer medular de tiroides. Entre los ejemplos adicionales de los tipos de cánceres que pueden tratarse utilizando los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) y los métodos descritos en la presente memoria se incluyen leucemia linfoblástica aguda (ALL, por sus siglas en inglés), leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en inglés), cáncer en adolescentes, carcinoma adrenocortical, cáncer anal, cáncer de apéndice, astrocitoma, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma de células basales, cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer de hueso, glioma de tronco encefálico, tumor cerebral, cáncer de mama, tumor bronquial, linfoma de Burkitt, tumor carcinoide, carcinoma primario desconocido, tumores cardíacos, cáncer de cuello uterino, cánceres infantiles, cordoma, leucemia linfocítica crónica (CLL, por sus siglas en inglés), leucemia mielógena crónica (CML, por sus siglas en inglés), neoplasias mieloproliferativas crónicas, neoplasias de sitio, neoplasias, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de células T, cáncer de vías biliares, carcinoma in situ ductal, tumores embrionarios, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, estesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, tumor extracraneal de células germinales, tumor extragonadal de células germinales, cáncer de vías biliares extrahepáticas, cáncer de ojo, cáncer de trompas de Falopio, histiocitoma fibroso de hueso, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores del estroma gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés), tumor de células germinales, enfermedad trofoblástica gestacional, glioma, tumor de células pilosas, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, neoplasias torácicas, neoplasias de cabeza y cuello, tumor de SNC, tumor de SNC primario, cáncer de corazón, cáncer hepatocelular, histiocitosis, linfoma de Hodgkin, cáncer de hipofaringe, melanoma intraocular, tumores de células de los islotes, tumores neuroendocrinos pancreáticos, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, histiocitosis de células de Langerhans, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de labio y cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma, macroglobulinemia, histiocitoma fibroso maligno de hueso, osteocarcinoma, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, cáncer de cuello escamoso metastásico, carcinoma del tracto medio, cáncer de boca, síndromes de neoplasia endocrina múltiple, mieloma múltiple, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, neoplasias de sitio, leucemia mielógena, leucemia mieloide, mieloma múltiple, neoplasias mieloproliferativas, cáncer de cavidad nasal y de seno paranasal, cáncer de nasofaringe, neuroblastoma, linfoma no hodgkiniano, cáncer de pulmón de células no pequeñas, neoplasia de pulmón, cáncer pulmonar, neoplasias pulmonares, neoplasias bronquiales, cáncer oral, cáncer de cavidad oral, cáncer de labio, cáncer de orofaringe, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, papilomatosis, paraganglioma, cáncer de seno paranasal y de cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de faringe, feocromocitoma, cáncer de hipófisis, neoplasia de células plasmáticas, blastoma pleuropulmonar, cáncer de embarazo y de mama, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer peritoneal primario, cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de colon, neoplasias colónicas, cáncer de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, sarcoma, síndrome de Sézary, cáncer de piel, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejido blando, carcinoma de células escamosas, cáncer de cuello escamoso, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de la pelvis renal y uréter, carcinoma primario desconocido, cáncer de uretra, cáncer de útero, sarcoma de útero, cáncer de vagina, cáncer de vulva y tumor de Wilms.
Entre los ejemplos de los tipos de cánceres hematológicos que pueden tratarse utilizando los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) y los métodos según se describen en la presente memoria se incluyen leucemias, linfomas (linfoma no hodgkiniano), enfermedad de Hodgkin (también llamada linfoma de Hodgkin) y mieloma, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL, por sus siglas en inglés), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia mielomonocítica crónica (CMML, por sus siglas en inglés), leucemia neutrofílica crónica (CNL, por sus siglas en inglés), leucemia aguda indiferenciada (AUL, por sus siglas en inglés), linfoma anaplásico de células grandes (ALCL, por sus siglas en inglés), leucemia prolinfocítica (PML, por sus siglas en inglés), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML, por sus siglas en inglés), ALL de células T del adulto, AML con mielodisplasia trilinaje (AML/TMDS, por sus siglas en inglés), leucemia de linaje mixto (MLL, por sus siglas en inglés), síndromes mielodisplásicos (MDS, por sus siglas en inglés), trastornos mieloproliferativos (MPD, por sus siglas en inglés) y mieloma múltiple (MM, por sus siglas en inglés). Ejemplos adicionales de cánceres hematológicos incluyen trastornos mieloproliferativos (MPD) tales como policitemia vera (PV), trombocitopenia esencial (ET) y mielofibrosis primaria idiopática (IMF/IPF/PMF). En una modalidad, el cáncer hematológico (por ejemplo, el cáncer hematológico que es un cáncer asociado a RET) es AML o CMML.
Entre los ejemplos de los tipos de cánceres de tumores sólidos que pueden tratarse utilizando los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) y los métodos según se describen en la presente memoria se incluyen cáncer de tiroides (p. ej., carcinoma papilar de tiroides, carcinoma medular de tiroides), cáncer de pulmón (p. ej., adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas), cáncer de páncreas, carcinoma ductal de páncreas, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, tumores de cabeza y cuello, neuroblastoma y melanoma.
Un compuesto de las fórmulas (I), (II) y (III) tal según se describe en la presente memoria, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se puede utilizar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a la RET, tales como el SII o el cáncer. Los cánceres que pueden tratarse utilizando tal medicamento se han descrito anteriormente en la presente memoria. La utilización de un compuesto de las fórmulas (I), (II) o (III) tal según se describe en la presente memoria, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento también puede incluir un paso de realizar un ensayoin vitroutilizando una muestra biológica de un paciente, determinar la presencia de una desregulación de un gen de RET, una quinasa RET o la expresión, actividad o nivel de cualquiera de los mismos, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de las fórmulas (I), (II) y (III) tal según se describe en la presente memoria, al paciente si está presente una desregulación de un gen de r Et , una quinasa RET, o la expresión o la actividad o el nivel de cualquiera de las mismas. En estas utilizaciones, la muestra biológica puede ser una muestra tumoral y la muestra tumoral puede analizarse utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica, tales como la secuenciación genómica/de ADN. De forma adicional, en estas utilizaciones, la muestra se puede obtener del paciente antes de la primera administración del compuesto de las fórmulas (I), (II) y (III) tal según se describe en la presente memoria. En estas utilizaciones del compuesto de las fórmulas (I), (II) y (III), tal según se describe en la presente memoria, una terapia puede basarse en la selección de un paciente para el tratamiento por tener al menos una desregulación de un gen de RET, una quinasa RET o la expresión, actividad o nivel de cualquiera de los mismos. Además, en estas utilizaciones, se puede administrar al paciente un compuesto de las fórmulas (I), (II) y (III), tal según se describe en la presente memoria, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a una dosis de aproximadamente 1 mg/kg a 200 mg/kg (los subintervalos de dosificación efectivos se indican anteriormente en la presente memoria).
Los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) tal como se describen en la presente memoria o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden preparar mediante una variedad de procedimientos conocidos en la técnica, así como las preparaciones y ejemplos siguientes. Los pasos sintéticos específicos para cada una de las rutas descritas pueden combinarse de diferentes maneras, o junto con pasos de diferentes esquemas, para preparar compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los productos de cada paso en los esquemas a continuación se pueden recuperar mediante métodos convencionales bien conocidos en la técnica, que incluyen extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, trituración, y cristalización. Los reactivos y los materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto en la técnica.
Ciertos centros estereoquímicos no se han especificado y ciertos sustituyentes se han eliminado en los siguientes esquemas por motivos de claridad y no pretenden limitar la enseñanza de los esquemas de ninguna manera. Además, un experto en la técnica puede separar o resolver los isómeros, enantiómeros y diastereómeros individuales en cualquier punto conveniente de la síntesis de los compuestos de la invención, mediante métodos tales como técnicas de cristalización selectiva o cromatografía quiral (véase, por ejemplo, J. Jacques, y col., “ Enantiomers, Racemates and Resolutions” , John Wiley and Sons, Inc., 1981, y E.L. Eliel y S.H. Wilen,” Stereochemistry of Organic Compounds” , Wiley-Interscience, 1994). Por ejemplo, la siguiente molécula tiene dos centros quirales designados con un $ (como anteriormente en la fórmula (I)*) y un asterisco (*) para mostrar un segundo centro quiral. Hay cuatro posibles isómeros de esta molécula que pueden aislarse sin que se determine la estereoquímica absoluta, es decir, estos pares de diastereómeros pueden ser RR, RS, SR y SS. En los casos en los que no se determina la estereoquímica, las moléculas pueden diferenciarse por su tiempo de retención en una columna quiral.
Por ejemplo, las denominaciones “ isómero 1” e “ isómero 2” se refieren a los compuestos que eluyen de la cromatografía quiral primero y segundo, respectivamente, en las condiciones descritas en la presente memoria y si la cromatografía quiral se inicia al principio de la síntesis, se aplica la misma designación a los intermedios y ejemplos posteriores. Similarmente, cuando también están presentes diastereómeros, se utilizan las denominaciones “ diastereómero A” y “ diastereómero B” además de las designaciones de isómero 1 e isómero 2. De forma adicional, los intermedios descritos en los siguientes esquemas pueden contener una cantidad de grupos protectores de nitrógeno. El grupo protector variable puede ser el mismo o diferente en cada caso dependiendo de las condiciones de reacción particulares y de las transformaciones particulares que van a realizarse. Las condiciones de protección y desprotección son bien conocidas por los expertos en la técnica y se describen en la bibliografía (ver, por ejemplo, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edición, de Peter G.M. Wuts y Theodora W. Greene, John Wiley y Sons, Inc. 2007).
Ciertas abreviaturas se definen de la siguiente manera: “ ACN” se refiere a acetonitrilo; “ATP” se refiere al trifosfato de adenosina; “ BSA” se refiere a la albúmina sérica bovina; “ n-BuLi” se refiere al n-butil litio; “ DCM” se refiere a diclorometano o cloruro de metileno; “ DEA” se refiere a dietilamina; “ DIPEA” se refiere a N, N-diisopropiletilamina o N-etil-N-isopropil-propan-2-amina; “ DMA” se refiere a dimetilamina; “ DMF” se refiere a N,N-dimetilformamida; “ DMSO” se refiere a dimetilsulfóxido; “ DTT” se refiere a ditiotreitol; “ Et3N” se refiere a trietilamina; “ EtOAc” se refiere a acetato de etilo; “ ee” se refiere al exceso enantiomérico; “ Et2O” se refiere al éter dietílico; “ EtOH” se refiere a etanol o alcohol etílico; “ FA” se refiere al ácido fórmico; “ GST” se refiere a glutatión S-transferasa; “ HEK” se refiere al riñón embrionario humano; “ hora” u “ horas” se refiere a una o varias horas; “ HTRF” se refiere a fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo; “ IgG” se refiere a la inmunoglobulina G; “ IPA” se refiere a alcohol isopropílico o isopropanol; “ KOAc” se refiere al acetato de potasio; “ LDA” se refiere a la diisopropilamida de litio; “ MeOH” se refiere a metanol o alcohol metílico; “ MeTHF” se refiere a 2-metiltetrahidrofurano; “ min” se refiere a minuto o minutos; “ Mn(dpm)3” se refiere al tris[(3Z)-2,2,6,6-tetrametil-5-oxo-3-hepten-3-olato] de manganeso(3+); “ MtBE” se refiere a metil éter de terebutilo; “ NaOAc” se refiere al acetato de sodio; “ NBS” se refiere a N-bromosuccinimida; “ NMI” se refiere a 1-metilimidazol o N-metilimidazol; “ PBS-T” se refiere a la solución salina regulada con fosfato Tween®20; “ Pd(dppf)Cb)” se refiere a [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II); “ PE” se refiere al éter de petróleo; “ PhSiH3” se refiere a fenilsilano; “ TA” se refiere a la temperatura ambiente; “ TCHF” se refiere al hexafluorofosfato de tetrametilcloroformamidinio; “ tere-BuOH” se refiere al alcohol tere-butílico; “ TCFH” se refiere al hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametilcloroformamidinio; “ TFA” se refiere al ácido trifluoroacético; “ THF” se refiere a tetrahidrofurano; y “ T3P®” se refiere al anhídrido del ácido propanofosfónico, 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido o PPACA; “ t(R)” se refiere al tiempo de retención y “ WT” se refiere al tipo salvaje.
En los esquemas a continuación, todos los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, son como se definieron anteriormente. Generalmente, los reactivos y los materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Otros pueden prepararse mediante técnicas estándar de química orgánica y heterocíclica que son análogas a las síntesis de compuestos estructuralmente similares conocidos y a los procedimientos descritos en las preparaciones y ejemplos que siguen, incluido cualquier procedimiento novedoso. Los productos intermedios y los procesos útiles para la síntesis de los compuestos descritos por la fórmula (I) pretenden incluirse en esta descripción.
Esquema 1
El Esquema 1 representa la preparación de los compuestos de (13), que pueden utilizarse para preparar los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III). Un experto en la técnica reconocerá que el aldehído de arilo (1) puede condensarse con la alquil hidrazina (4) para proporcionar la hidrazona (2). La hidrazona (2) puede halogenarse empleando reactivos bien conocidos en la técnica para proporcionar bromuro (3) de hidrazonoílo. El aminopirazol (6) se puede formar mediante la condensación del bromuro (3) de hidrazonoílo con malononitrilo y la consiguiente anulación. El aminopirazol (6) también se puede sintetizar haciendo reaccionar la hidrazina (4) sustituida apropiadamente con el aceptor (5) de Michael de dinitrilo apropiado. La borilación del bromuro (6) de arilo en condiciones típicas de reacción de Miyaura puede proporcionar el éster borónico (7). El tratamiento del éster borónico (7) con el catalizador metálico y el haluro apropiados puede proporcionar un éster insaturado a,p (8). La reducción de la olefina (8) puede lograrse en condiciones reductoras, tales como una atmósfera de hidrógeno y un catalizador metálico adecuado, preferiblemente Pd/C, para proporcionar el éster a-metílico (13).
El Esquema 2 representa la preparación de los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III), tal según se describe en la presente memoria. El experto en la técnica reconocerá que se puede lograr una síntesis alternativa del éster a-metílico (13) mediante la a-metilación del acetato de metilo (9) en condiciones arquetípicas de alquilación de enolatos para proporcionar el éster a metílico (10). La borilación mediante las condiciones de Miyaura del bromuro (10) de arilo puede proporcionar boronato (11) esencialmente de la misma manera que se describe para el boranato (7) en el Esquema 1. El tratamiento del éster (11) de boronato con el bromopirazol (12) y un catalizador metálico apropiados, en condiciones de acoplamiento de Suzuki, puede proporcionar el éster a-metílico (13). El ácido carboxílico (14) se puede obtener por saponificación del éster (13) con la base nucleófila adecuada. Los enantiómeros del ácido carboxílico (14) pueden separarse utilizando técnicas de separación quiral bien conocidas en la técnica o separarse en un paso posterior de la síntesis. El ácido carboxílico (14) y la amina primaria (15) pueden unirse utilizando el reactivo de acoplamiento de amida apropiado en condiciones adecuadas para que la formación de enlaces de amida proporcione (16). La fracción nitrilo (16) del aminopirazol se puede convertir en compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III), según se describe en la presente memoria, en una variedad de condiciones tales como hidratación catalizada por metales, hidrólisis ácida y oxidación. Los enantiómeros se pueden separar utilizando técnicas de separación quiral bien conocidas en la técnica para dar los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III), según se describe en la presente memoria.
Preparaciones y ejemplos
Preparación 1
2-(5-bromo-2-piridil)propanoato de metilo
Al 2-(5-bromopiridin-2-il)acetato de metilo (4,20 g, 17,5 mmol) en THF (84 ml) bajo N2 y a -20 °C se añade 60%de NaH (p/p) en aceite mineral (771 mg, 19,3 mmol). La mezcla se agita a -20 °C hasta que desaparece el desprendimiento de gas. A la mezcla de reacción se le añade entonces yodometano (4,4 ml, 70,1 mmol). La mezcla se agita durante 5 minutos a -20 °C, tiempo después del cual se deja calentar a TA. Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida y se seca al vacío. Al residuo se le añade DCM (15 ml), H2O (10 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml). La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El material bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en DCM del 0 % al 20 % para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (3,16 g, 68,59 %).
Preparación 2
2-[4-(2,2-diciano-1-hidroxivinil)fenil]propanoato de metilo
Se añade 60 % de NaH (p/p) en aceite mineral (3,85 g, 96,091 mmol) a THF (180 ml) en partes a TA bajo N2. A esta mezcla se añade malononitrilo (3,17 g, 48,046 mmol) en THF (20 ml) gota a gota a 0-10 °C y la mezcla se agita durante 30 minutos a TA. A esta mezcla se añade 2-(4-clorocarbonilfenil)propanoato de metilo (13 g, bruto) en THF (30 ml) gota a gota a 0 °C y la mezcla se agita durante 2 h a TA. La mezcla resultante se utiliza directamente sin purificación adicional.
Preparación 2a
2-[(4-bromo-2,3-difluoro-fenil)-hidroxi-metileno]propanodinitrilo
A una mezcla agitada de NaH (1,68 g, 42,13 mmol, 60 %) en THF (100 ml) se añade malononitrilo (1,53 g, 23,160 mmol) en THF (100 ml) gota a gota a 0 °C bajo N2. La mezcla se agita durante 30 minutos a TA bajo N2. A la mezcla anterior se añade cloruro de 4-bromo-2,3-difluorobenzoílo en THF (10 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agita durante 2 h adicionales a TA. La mezcla se utilizó sin purificación adicional.
Preparación 3
2-[4-(2,2-diciano-1-metoxiet-1-en-1-il)fenil]propanoato de metilo
Al 2-[4-(2,2-diciano-1-hidroxivinil)fenil]propanoato de metilo bruto en solución de THF se añade sulfato de dimetilo (7,67 g, 60,810 mmol) gota a gota a t A bajo N2 y la mezcla se agita durante una noche a 80 °C bajo N2. La mezcla se permite enfriar a TA y se tiempla con H2O (300 ml). La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 300 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl (3 x 500 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/EtOAc (6:1-1:1) para dar el compuesto del título (5 g, 36,49 % en 3 pasos) como un aceite amarillo. 1H NMR (d6-DMSO) 87,71 -7,62 (m, 2H), 7,59 -7,50 (m, 2H), 4,00 -3,93 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 1,44 (d, 3H).
Preparación 3a
2-[(4-bromo-2,3-difluoro-fenil)-metoxi-metileno]propandinitrilo
Al 2-[(4-bromo-2,3-difluorofenil)-hidroximetileno]propandinitrilo bruto se le añade sulfato de dimetilo (3,35 g, 26,56 mmol) gota a gota a TA. La mezcla se agita durante la noche a 80 °C bajo N2. La mezcla se enfría a TA. La reacción se tiempla con H2O a TA. La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc (3:1-2:1) para dar el compuesto del título (5,0 g, 75,5 % en 3 pasos) como un sólido gris claro. 1H NMR (300 MHz, CDCb) 8 7,64-7,54 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 3,99 (d, 3H).
Preparación 3b
2-[(4-bromo-2-fluorofenil)(metoxi)metiliden]propandinitrilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-fluorobenzoil) propandinitrilo (23,40 g, 87,62 mmol) en THF (300 ml), se añade sulfato de dimetilo (13,26 g, 105,13 mmol) y la mezcla se agita durante una noche a 80 °C bajo N2. La solución se enfría a TA y se concentra a presión reducida. El producto bruto se disuelve en EtOAc (200 ml) y se diluye con H2O (200 ml). La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 200 ml) y el extracto orgánico se lava con salmuera (2 x 100 ml), se seca sobre Na2SO4 anhidro y se concentra a presión reducida. El producto bruto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5:1 a 3:1 de PE a EtOAc para dar el producto del título (23,5 g, 95,4 %) como un semisólido marrón. ES/MS m/z (79Br/81Br) 265,0/267,0 [M+H]+.
Preparación 4
5,5-difluoro-4,4-dimetil-3-oxohexanonitrilo
A una mezcla agitada de LDA (20,81 ml, 41,62 mmol) en THF (100 ml) se añade ACN (1,82 g, 44,33 mmol) en THF gota a gota a -70 °C. La mezcla se agita durante 30 min. a -70 °C. A la mezcla anterior se añade 3,3-difluoro-2,2-dimetilbutanoato de etilo (5 g, 27,75 mmol) en THF gota a gota a -70 °C y la mezcla se calienta lentamente a TA. La reacción se tiempla mediante la adición de NH4Cl sat. (acuoso) (30 ml) a 0 °C y se extrajo con PE (200 ml). La fase acuosa se acidifica a pH = 3 con HCl (ac.) (1 N) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos de EtOAc se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl (3 x 50 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título (1,9 g, 39,09 %) como un aceite marrón que se utiliza sin purificación adicional. 1H NMR (CDCla) 83,79 (s, 2H), 1,63 (t, 3H), 1,34 (s, 6H).
Preparación 5
4-(3-biciclo[1.1.1]pentanil)-3-oxo-butanonitrilo
Se añade gota a gota de 60 % de NaH (p/p) en aceite mineral (140 mg, 3,5 mmol) en THF (1 ml) a una solución en agitación de 2-(3-biciclo[1.1.1]pentanilo)acetato de bencilo (504 mg, 2,33 mmol) y ACN (134 pl, 2,56 mmol) en THF (8 ml, 0,3 M) a TA. La mezcla de reacción se calienta y se agita a 60 °C durante 25 min. La mezcla de reacción se tiempla con hielo H2O (10 ml), se acidifica a pH 5 con HCl (c) y se extrae con EtOAc (3x10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl (10 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro y se concentran a presión reducida para dar el compuesto del título (350 mg).
Preparación 5a
3-[3-Metilbicido[1.1.1]pentan-1-il]-3-oxopropanonitrilo
A THF (5,00 ml) se añade n-BuLi (1,71 ml, 4,28 mmol, 2,5 M en THF) a 0 °C bajo N2. A la mezcla se añade ACN (187,42 mg, 4,56 mmol) en THF (5 ml) gota a gota durante 5 min a -78 °C bajo N2. La mezcla se agita durante 1 h a -78 °C. A la mezcla se añade 3-metilbiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metilo (400,00 mg, 2,85 mmol) en THF (5 ml) gota a gota a -78 °C bajo N2. La mezcla se agita durante 1 h a TA. La reacción se tiempla mediante la adición de NH4Cl ac. saturado. (20 ml) a 0 °C. La mezcla se acidifica a pH 4 con HCl (1 N) acuoso y se extrae con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (2 x 100 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida, para dar el compuesto del título (360 mg, 84,5 %) como un líquido marrón.
Preparación 5b
3-oxo-3-[3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il]propanonitrilo
Se añade n-BuLi (0,83 ml, 2,087 mmol, 2,5 M en hexanos) a THF (10 ml) a 0 °C bajo N2. Se añade ACN (91,34 mg, 2,23 mmol) en THF (2 ml) gota a gota durante 2 minutos a -78 °C bajo N2 y la reacción se agita durante 1 h a -78 °C. Se añade gota a gota 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metilo (270,00 mg, 1,39 mmol) en THF (2 ml) a la mezcla de reacción a-78 °C y la reacción se agita a TA durante 12 h. La reacción se tiempla mediante la adición de NH4Cl sat. (ac., 20 ml), se acidificó a pH =4 con HCl concentrado y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (290 mg) se utiliza sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCla) 83,54 (s, 2H), 2,39 (s, 6H).
El siguiente compuesto de la Tabla 1 se prepara esencialmente según se describe para 3-oxo-3-[3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]propanonitrilo, ajustando el tiempo de reacción para determinar la finalización de la reacción y las condiciones de purificación según corresponda. La reacción se puede dejar calentar a TA después de añadir el carboxilato. Se puede añadir n-BuLi en hexanos o THF.
Tabla 1
Preparación 6
N-(terc-butoxicarbonilamino)-N-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de Mn(dpm)3 (60,31 mg, 0,100 mmol) en IPA (20,00 ml) se añade 3-metoxi-2-metil-prop-1-eno (860,00 mg, 9,984 mmol), phSiH3 (1,08 g, 9,984 mmol) y (E)-N-[(terc-butoxicarbonil)imino](terc-butoxi)formamida (3,45 g, 14,98 mmol) en partes a 0 °C bajo N2. La mezcla resultante se agita durante 2 h a TA bajo N2 y se concentra al vacío. Se añade H2O (15 ml) y la mezcla resultante se extrae con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl (2 x 20 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de PE/EtOAc (10:1 a7:3)para dar el compuesto del título (1,8 g, 56,62 %) como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCla) 83,38-3,32 (m, 5H), 1,49-1,46 (m, 24H).
Preparación 7
N-(1-metilcidopropil)-N-nitroso-carbamato de ferc-butilo
A una solución agitada de N-(1-metilciclopropil) carbamato de terc-butilo (2,00 g, 11,68 mmol) en DCM (20,00 ml) se añade nitrito de ferc-butilo (2,40 g, 23,36 mmol) en partes a TA bajo N2 y la mezcla se agita durante 2 horas a TA bajo N2. La mezcla se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc (25/1 a 20/1) para dar el compuesto del título (1,3 g, 55,59 %) como un líquido marrón.
1H NMR (d6-DMSO) 81,59 (s, 9H), 1,10 (s, 3H), 0,86-0,84 (m, 2H), 0,70-0,65 (m, 2H).
Preparación 8
Clorhidrato de (1-metilciclopropil)hidrazina
A una solución agitada de N-(1-metilciclopropil)-N-nitroso-carbamato de ferc-butilo (1,20 g, 5,99 mmol) en HCl 4 N (8,00 ml) se añade Zn (783,98 mg, 11,99 mmol) en partes a 0 °C en N2 y la mezcla se agita durante 12 horas a TA bajo N2. La mezcla se filtra, la torta filtrada se lava con H2O (3 x 10 ml) y el filtrado se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título (2 g, bruto) como un sólido blanquecino que se utiliza directamente sin purificación adicional. 1H NMR (d6-DMSO) 81,30 (s, 3H), 0,77-0,73 (m, 2H), 0,54-0,50 (m, 2H).
Preparación 9
Clorhidrato de (1-metoxi-2-metilpropan-2-il)hidrazina
Una solución de N-(ferc-butoxicarbonilamino)-N-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil) carbamato de ferc-butilo (1,6 g, 5,00 mmol) en HCl (gas) en 1,4-dioxano (15,00 ml) se agita durante 6 horas a TA bajo N 2. La mezcla se concentra al vacío y se tritura con Et2O (3 x 10 ml) para dar el compuesto del título (400 mg, 52 %) como un semisólido. 1H NMR (d6-DMSO) 8 3,36 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,17 (s, 6H).
Preparación 10
Diclorhidrato de (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)hidrazina
A una mezcla agitada de N'-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)benzohidrazida (7,50 g) en H2O (40,00 ml) se añade HCl (c) (40,00 ml) en partes a TA bajo N2. La mezcla resultante se agita durante 12 h a 80 °C bajo N2. La mezcla se deja enfriar a TA y se concentra a presión reducida. El sólido resultante se tritura con Et2O (30 ml) y los sólidos precipitados se recogen por filtración y se lavan con Et2O (3x30 ml) para dar el compuesto del título (4,0 g, 61 %) como un sólido blanquecino. 1H NMR (d6-DMSO) 89,55 (br, s, 2H), 5,60 (br, s, 3H), 1,34 (s, 6H).
Preparación 11
N-[(E)-(4-bromofenil)metilenamino]propan-2-amina
Una solución de 4-bromo-benzaldehído (100,00 g, 540,48 mmol), clorhidrato de isopropilhidrazina (65,75 g, 594,53 mmol) y DIPEA (76,84 g, 594,53 mmol) en DMF (500 ml) se agita durante 3 horas a 80 °C bajo N2. La reacción se enfría a<t>A. La mezcla resultante se utiliza directamente sin tratamiento ni purificación adicional. ES/MS m/z (79Br/81Br) 241,1/243,1 [M+H]+.
Los siguientes compuestos de la Tabla 1a se preparan esencialmente según se describe para N-[(E)-(4-bromofenil)metilenamino]propan-2 -amina utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones.
Tabla 1a
Preparación 13a
N'-[(2Z/E)-1-bromo-1,1-difluoropropan-2-ilideno]benzohidrazida
A una solución bruta de 1-bromo-1,1-difluoro-propan-2-ona (200 ml de 3/1 Et2O/tolueno) se añade benzohidrazida (23,62 g) en un tubo sellado a TA bajo N2. La mezcla se agita 2 horas a 50 °C bajo N2. La mezcla se deja enfriar a TA. Los sólidos precipitados se recogen por filtración y se lavan con tolueno (3 x 100 ml) para dar el compuesto del título (28 g, 34 %, en 2 pasos, pureza del 62 % en 1H-NMR) como un sólido blanco.
Preparación 13b
(Z/E)-N-[(2,2,2-trideuterio-1-metil-etilideno)amino]benzamida
A una mezcla agitada de 1,1,1-trideuteriopropan-2-ona (0,24 g, 3,93 mmol) en THF (50 ml) se añade benzohidrazida (2,14 g, 15,71 mmol, disuelta en THF (10 ml)) gota a gota a-78 °C bajo N2. La mezcla se agita durante 2 h a -78 °C. La mezcla se diluye con EtOAc (200 ml). La fase orgánica se lava con H2O (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título que se utiliza directamente sin purificación adicional. ES/MS (m/z) 180,1 (M+H).
Preparación 13c
N-[[2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etilideno]amino]benzamida
A una solución agitada de benzohidrazida (5,00 g, 36,723 mmol) en MeOH (100,00 ml) se añade 1,1,1,3,3,3-hexadeuteriopropan-2-ona (2,35 g, 36,723 mmol) gota a gota a TA. La mezcla se agita durante una noche a TA y después se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título (5 g, 74,70 %) como un sólido blanco. ES/<m>S (m/z) 183,3 (M+H).
Preparación 13d
N'-(2,2,2-trideuterio-1-metiletil)benzohidrazida
A una mezcla agitada de (Z/E)-N-[(2,2,2-trideuterio-1-metil-etiliden)amino]benzamida (695 mg, 3,88 mmol) en MeOH (5 ml) se añade NaBH4 (293,40 mg, 7,76 mmol) en partes a 0 °C. La mezcla se agita a TA durante 1 h. La mezcla se diluye con EtOAc (100 ml), se lava con H2O (30 ml) y salmuera (30 ml), se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con PE: EtOAc (3:1 ~ 1:3) para dar el compuesto del título (280 mg, 39,8 %) como un sólido blanco. ES/MS (m/z) 182,2 (M+H).
Preparación 13e
N'-[2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etil]benzohidrazida
A una solución agitada de N-[[2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etiliden]amino]benzamida (2,00 g, 10,97 mmol) en MeOH (30,00 ml) se añade NaBH4 (0,81 g, 21,95 mmol) en partes a TA. La mezcla se agita durante 2 h. La reacción se tiempla con H2O (50 ml) y se extrae con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con H2O (3 x 50 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro y se concentran a presión reducida para dar el compuesto del título (1,9 g, 93,96 %) como un sólido blanco. ES/MS (m/z) 185,3 (M+H).
Preparación 13f
N'-(1,2,2,2-tetradeuterio-1-metil-etil)benzohidrazida
A una mezcla agitada de (Z/E)-N-[(2,2,2-trideuterio-1-metil-etiliden)amino]benzamida (695,00 mg, 3,88 mmol) en CD3OD (5 ml) se añade NaBD4 (326,15 mg, 7,77 mmol) en partes a 0 °C. La mezcla se agita a TA durante 1 h. La mezcla se diluye con EtOAc (100 ml) y se lava con H2O (30 ml) y salmuera (30 ml), se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con Pe : EtOAc (3:1 ~ 1:3) para dar el compuesto del título (260 mg, 36,6 %) como un sólido blanco. ES/MS (m/z) 183,2 (M+H).
El siguiente compuesto de la Tabla 1b se prepara esencialmente según se describe para N'-(1,2,2,2-tetradeuterio-1-metil-etil)benzohidrazida utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones. El NaBD4 se puede añadir a t A y se puede utilizar sin purificación adicional.
Tabla 1b
Preparación 13h
N'-(2-bromo-2,2-difluoro-1-metil-etil)benzohidrazida
A una solución agitada de N'-[(2E)-1-bromo-1,1-difluoropropan-2-iliden]benzohidrazida (12 g, 41,22 mmol) en THF (100 ml) se añade BH3-THF (82,45 ml, 82,45 mmol, 1 M en t Hf ) gota a gota a 0 °C bajo N2. La mezcla se agita durante 12 horas a TA bajo N2. La reacción se tiempla mediante la adición de MeOH (5 ml) a 0 °C. La mezcla se diluye con H2O (50 ml) y se extrae con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc (8/1 a 6/1) para dar el compuesto del título (7 g, 57 %) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 87,78-7,73 (m, 2H), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 3,57-3,49(m, 1H), 1,45 (d, 3H).
Preparación 13i
[2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etil]hidrazina.HCl
Una mezcla de N'-[2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etil]benzohidrazida (500 mg, 2,71 mmol) en HCl (5,00 ml, conc.) se agita durante la noche a 80 °C. La mezcla se deja enfriar a TA y se concentra a presión reducida. El producto bruto se tritura con Et2O (3 ml). El precipitado resultante se filtra y la torta filtrada se lava con Et2O (3x2 ml) para dar el compuesto del título (180 mg, 56,88 %) como un sólido blanco.
Los siguientes compuestos de la Tabla 1c se preparan esencialmente según se describe para [2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etil]hidrazina.HCl utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones.
Tabla 1c
Preparación 14
Bromuro de (1Z)-4-bromo-N-isopropil-benzohidrazonoilo
A la N-[(E)-(4-bromofenil)metilenamino]propan-2-amina se le añade NBS (106,04 g, 595,77 mmol) en DMF gota a gota y la mezcla se agita durante 3 h a 0 °C en N2. La mezcla resultante se utiliza directamente sin tratamiento ni purificación adicional.
Los siguientes compuestos de la Tabla 2 se preparan esencialmente según se describe para el bromuro de (1Z)-4-bromo-N-isopropil-benzohidrazonoilo utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones.
Tabla 2
Preparación 17
5-amino-3-(4-bromofenil)-1-isopropilpirazol-4-carbonitrilo
Una solución de etóxido de sodio (91,88 g, 1,351 mol) y propandinitrilo (39,24 g, 594,53 mmol) en EtOH (400 ml) se agita durante 1 h a 0 °C en N2. La solución bruta de bromuro de (1Z)-4-bromo-N-isopropil-benzohidrazonoilo se añade a la mezcla. La mezcla se agita durante 2 h a TA. La mezcla se concentra a presión reducida, se diluye con H2O (3 l) y los sólidos precipitados resultantes se recogen por filtración, se lavan con H2O (3x200 ml) y el sólido se seca en un horno a 50 °C para dar el compuesto del título (127 g, 73,7 % en 3 pasos). ES/MS (m/z) (79Br/81Br 305/307 (M+H). Los siguientes compuestos de la Tabla 3 se preparan esencialmente según se describe para 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-isopropilpirazol-4-carbonitrilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones y las condiciones de purificación, si es apropiado. La reacción bruta se puede diluir con H2O, extraer con EtOAc y purificar con cromatografía utilizando las condiciones apropiadas.
Tabla 3
Preparación 20
5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-metilcidopropil)pirazol-4-carbonitrilo
Se añaden juntos clorhidrato de (l-metilcidopropil)hidrazina (1,63 g, 13,30 mmol), THF (20 ml), Et3N (3,08 g, 30,41 mmol) y 2-[(4-bromofenil)metoximetiliden]propandinitrilo (1,00 g, 3,80 mmol) y se agitan durante 6 h a 50 °C. La mezcla resultante se diluye con EtOAc (100 ml), se lava con H2O (2 x 30 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl (20 ml). La fase orgánica se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: C18; ACN en H2O (0,1 % de NH4HCO3), UV 254 nm eluyendo con un gradiente del 70 % al 100 % en 15 minutos para dar el compuesto del título (375 mg, 31 %) como un sólido blanquecino. ES/MS m/z (79Br/81Br) 317,0/319,0 [M+H]+.
Los siguientes compuestos de la Tabla 3a se preparan esencialmente según se describe para 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-metilciclopropil)pirazol-4-carbonitrilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones. El Et3N se puede añadir gota a gota. La reacción bruta se puede concentrar hasta sequedad y purificar según corresponda.
Tabla 3a
Preparación 20c
5-amino-3-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-(1-metilciclopropil)pirazol-4-carbonitrilo
Una solución de 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)(metoxi)metiliden]propanedinitrilo (1,50 g, 5,34 mmol), HCl de (1-metilcidopropil)hidrazina (1,96 g, 15,99 mmol) y Et3N (2,70 g, 26,682 mmol) en EtOH (20,00 ml) se agita durante 1 hora a TA bajo N2. La mezcla se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 3:1 a 2:1 de PE:EtOAc para dar el compuesto del título (1,2 g, 67,09 %) como un sólido amarillo claro. ES/MS m/z (79Br/81Br) 335,1/337,1 [M+H]+.
Los siguientes compuestos de la Tabla 3b se preparan esencialmente según se describe para 5-amino-3-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-(1-metilciclopropil)pirazol-4-carbonitrilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones y las condiciones de purificación, si es apropiado. La reacción se puede agitar a 50 °C y la hidrazina puede ser la amina libre si está disponible.
Tabla 3b
Preparación 20h
5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(2-deuterio-2,2-difluoro-1-metil-etil)pirazol-4-carbonitrilo
A una solución agitada de 5-amino-1-(1-bromo-1,1-difluoropropan-2-il)-3-(4-bromofenil)pirazol-4-carbonitrilo (300,00 mg, 0,71 mmol, coevaporada con 2xCD3OD) en CD3COOD (3,00 ml) se añade Zn (467,14 mg, 7,14 mmol, coevaporado con 2xCD3OD) en partes a TA bajo N2. La mezcla se agita durante 1 h a 80 °C bajo N2. La mezcla se deja enfriar a TA y se tiempla con EtOAc. La mezcla se filtra, la torta filtrada se lava con EtOAc (3 x 10 ml) y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc (2:1-1:1) para dar el compuesto del título (100 mg, 40,92 %) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 87,79-7,65 (m, 4H), 7,00 (s, 2H), 4,93-4,68 (m, 1H), 1,48 (d, 3H).
Preparación 20i
2-[4-[5-amino-4-ciano-1-[2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etil]pirazol-3-il]fenil]propanoato de metilo
Una solución de 2-[4-(2,2-diciano-1-metoxiet-1-en-1-il)fenil]propanoato de metilo (500 mg, 1,85 mmol), [2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etil]hidrazina.HCl (648 mg, 5,56 mmol) y Et3N (936 mg, 9,25 mmol) en EtOH (20 ml) se agita durante 1 hora a TA. La solución se diluye con H2O (30 ml) y se extrae con EtOAc (3x 50 ml). La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título (650 mg, en bruto) como un sólido amarillo claro. El producto bruto se utiliza sin purificación adicional. ES/MS (m/z) 319,40 (M+H). Preparación 21
N-terc-butoxicarbonil-N-(4-ciano-2-isopropil-pirazol-3-il)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de 5-amino-1-isopropil-pirazol-4-carbonitrilo (13,58 g, 85,0 mmol) en THF (170 ml) se añaden sucesivamente N, N-dimetilpiridin-4-amina (1,05 g, 8,50 mmol), Et3N (36 ml, 0,255 mol) y carbonato de tere-butilo del fere-butoxicarbonilo (40,81 g, 0,187 mol). La mezcla de reacción se agita a TA durante la noche. La mezcla de reacción se tiempla con una solución acuosa saturada de NH4Cl (15 ml). La capa acuosa se extrae con EtOAc (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran a presión reducida. El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en ciclohexano del 2 % al 30 % para dar el compuesto del título como un sólido de amarillo pálido (9,29 g, 31 %) y un segundo lote como un sólido amarillo pálido (4,86 g, 16 %) que combinados dan 14,15 g, rendimiento del 47 %.
Preparación 22
2-[5-[5-(terc-butoxicarbonilamino)-4-ciano-1-isopropil-pirazol-3-il]-2-piridil]propanoato de metilo
y
Preparación 23
2-[5-[5-[bis(ferc-butoxicarbonil)amino]-4-ciano-1-isopropil-pirazol-3-il]-2-piridil]propanoato de metilo
N-ferc-butoxicarbonil-N-(4-ciano-2-isopropil-pirazol-3-il)carbamato de ferc-butilo (4,02 g, 11,5 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,39 g, 9,42 mmol), di-j-metoxobis(1,5-ciclooctadieno)diiridio (núm. de CAS 12148-71-9) (1:2) (136 mg, 0 ,2 l mmol) y 4-terc-butil-2-(4-terc-butil-2-piridil)piridina (112 mg, 0,41 mmol) se añaden juntos al vacío, se añade THF (11,60 ml) y la reacción se mantiene bajo N2. La mezcla se agita y se calienta a 80 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfría a TA y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se disuelve en una mezcla de DCM/EtOAc 3:1 (10 ml) y esta solución se pasa a través de una capa de gel de sílice y se lava con DCM/EtOAc 3:1 (2x10 ml). Los filtrados se combinan, se concentran a presión reducida y se secan al vacío para dar un residuo bruto. Al material bruto se le añade Cs2CO3 (8049 mg, 24,6 mmol), 2-(5-bromo-2-piridil)propanoato de metilo (2,00 g, 8,19 mmol), Pd(dppf)Cb) DCM (342 mg, 0,410 mmol) y tamices moleculares de 4 A (5 g). La mezcla de reacción se desgasifica después a vacío/N2 (3x) y se calienta a 100 °C durante 2 h. La reacción se enfría a TA, se filtra a través de un lecho de perlita y el lecho de perlita se lava con THF (3x60 ml). Las soluciones orgánicas se combinan, se concentran a presión reducida y se secan al vacío. Al residuo se le añade DCM (60 ml), H2O (80 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (60 ml). La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2SO4 anhidro, se concentra a presión reducida y se seca al vacío. El material bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en DCM del 0 % al 20 % para dar el compuesto del título de la Preparación 22 (2,47 g, 68,53 %) y el compuesto del título de la Preparación 23. El material de la Preparación 23 se purifica adicionalmente con cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 10 % al 80 % de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título de la Preparación 23.
Preparación 24
5-amino-1-isopropil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirazol-4-carbonitrilo
Una mezcla de 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-isopropilpirazol-4-carbonitrilo (100 g, 327,68 mmol), bis(pinacolato)diboro (91,53 g, 360,444 mmol), KOAc (48,24 g, 491,52 mmol) y Pd(dppf)Cb (11,99 g, 16,38 mmol) en 1,4-dioxano (1 L) se agita durante 6 horas a 80 °C bajo N2. La mezcla se deja enfriar a TA. La mezcla resultante se filtra, se lava con EtOAc (3 x 100 ml) y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc (10:1-5:1) para dar el compuesto del título (100 g, 86,6 %) como un sólido marrón. ES/MS (m/z) 353,2 (M+H).
Los siguientes compuestos de la Tabla 4 se preparan esencialmente según se describe para 5-amino-1-isopropil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirazol-4-carbonitrilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones y ajustando las condiciones de purificación si es apropiado. El material también puede filtrarse sin tratamiento y utilizarse sin purificación adicional.
Tabla 4
Preparación alternativa 26
5-amino-1-(1-metilcidopropil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirazol-4-carbonitrilo
Se añaden 5-amino-3-(4-bromofenil)-1-(1-metilcidopropil)pirazol-4-carbonitrilo (350 mg, 1,10 mmol), bis(pinacolato)diboro (560,41 mg, 2,21 mmol), KOAc (325 mg, 3,3 l mmol) y Pd(dppf)Cl2 ( l2 l mg, 0,17 mmol) juntos en dioxano (5,00 ml). La solución se agita durante 2 h a 80 °C bajo N2. La mezcla se filtra y se utiliza directamente sin purificación. ES/MS (m/z) 365,2 (M+H).
Preparación 29f
5-amino-3-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-(1-metilciclopropil)pirazol-4-carbonitrilo
Una solución de 5-amino-3-(4-bromo-2-fluorofenil)-1-(1-metilciclopropil)pirazol-4-carbonitrilo (700 mg, 2,09 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (636,40 mg, 2,51 mmol), Pd(dppf)Ch-CH2Ch (341,10 mg, 0,42 mmol) y el KOAc (614,89 mg, 6,26 mmol) en dioxano (10,00 ml) se agita durante 1 hora a 80 °C bajo N2. La solución se enfría a TA, se filtra y la torta filtrada se lava con 1,4-dioxano (2 x 3 ml). La mezcla se utiliza directamente sin purificación adicional. ES/MS (m/z) 383,3 (M+H).
Preparación 29g
2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilciclopropil)pirazol-3-il]-3-fluorofenil]prop-2-enoato de metilo
Una solución de 5-amino-3-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-(1-metilciclopropil)pirazol-4-carbonitrilo (980 mg, 2,56 mmol), 2-(trifluorometanosulfoniloxi)prop-2-enoato de metilo (1200,61 mg, 5,13 mmol), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (418,73 mg, 0,51 mmol) y K2CO3 (708,65 mg, 5,128 mmol) en dioxano/H2O (4:1, 10 ml) se agita durante 1 h a 80 °C bajo N2. La solución se enfría a TA y se concentra hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 3:1 a 2:1 de PE: EtOAc para dar el compuesto del título (430 mg, 49,28 %) como un sólido amarillo. ES/MS (m/z) 341,2 (M+H).
Preparación 30
2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropil-pirazol-3-il)fenil]prop-2-enoato de metilo
Una mezcla de 5-amino-1-isopropil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirazol-4-carbonitrilo (100,00 g, 283,89 mmol), 2-(trifluorometanosulfoniloxi)prop-2-enoato de metilo (99,71 g, 425,83 mmol), K2CO3 (117,71 g, 85,67 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (10,39 g, 14,19 mmol) en 1,4-dioxano (1 l) y H2O (250 ml) se agita durante la noche a 90 °C bajo N2. La mezcla se deja enfriar a TA. La mezcla resultante se filtra y la torta filtrada se lava con EtOAc (3 x 100 ml). El filtrado se concentra a presión reducida, se diluye con H2O (500 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl (3 x 200 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc (10:1-3:1) para dar el compuesto del título (43 g, 48,8 %) como un sólido amarillo. ES/MS (m/z): 311,2 (M+H).
Los siguientes compuestos de la Tabla 5 se preparan esencialmente según se describe para 2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropil-pirazol-3-il)fenil]prop-2-enoato de metilo utilizando los reactivos apropiados y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones. La temperatura varía de 80 a 90 °C y se pueden utilizar dioxano y H2O como solventes.
Tabla 5
Preparación alternativa 32
2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilcidopropil)pirazol-3-il]fenil]prop-2-enoato de metilo
5-amino-1-(1-metilcidopropil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirazol-4-carbonitrilo (400 mg, 1,10 mmol), 2-(trifluorometanosulfoniloxi)prop-2-enoato de metilo (642,95 mg, 2,75 mmol), K2CO3 (455 mg, 3,30 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (85 mg, 0,09 mmol) se añaden juntos en dioxano (6,00 ml) y H2O (1,50 ml). La solución se agita durante 2 h a 80 °C. La mezcla se diluye con EtOAc (100 ml), se lava con H2O (2 x 30 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se separa y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía combinada inversa con las siguientes condiciones: C18; eluyendo con un gradiente de ACN en H2O (0,1 % de NH4HCO3) para dar el compuesto del título (280 mg, 78,5) como un sólido marrón. ES/MS (m/z) 323,1 (M+H).
Preparación 36
2-[4-[5-amino-4-ciano-1-[1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirazol-3-il]fenil]prop-2-enoato de metilo, isómero 1 y Preparación 37
2-[4-[5-amino-4-ciano-1-[1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirazol-3-il]fenil]prop-2-enoato de metilo, isómero 2
El 2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)pirazol-3-il]fenil]prop-2-enoato de metilo (2,00 g) se purifica mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna: N-(R,R)-Whelk-O1 4,6*50 mm, 3,5 pm; fase móvil A: fase móvil B: MeOH (0,1 % DEA), con un caudal de 2 ml/min; eluyendo con 10 % de B, UV 254 nm; t(R) de isómero 1 es 6,7 min; t(R) de isómero 2 es 7,2; (700 mg, 35,0 %, 100 %ee)como un sólido amarillo y (700 mg, 35,0 %, 100% ee)como un sólido amarillo.
Los siguientes compuestos de la Tabla 6 se preparan esencialmente según se describe para 2-[4-[5-amino-4-ciano-1-[1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirazol-3-il]fenil]prop-2-enoato de metilo, isómero 1 y 2-[4-[5-amino-4-ciano-1-[1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirazol-3-il]fenil]prop-2-enoato, isómero 2 utilizando las condiciones de purificación apropiadas. Tabla 6
Preparación 40
2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]propanoato de metilo
Una mezcla de 2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropil-pirazol-3-il)fenil]prop-2-enoato de metilo (43,00 g, 138,55 mmol) y 50 % de Pd/C (43,00 g) en MeOH (1 L) se agita durante 4 horas a TA bajo N2. La mezcla resultante se filtra (a través de tierra de diatomeas si es necesario) y la torta filtrada se lava con MeOH (300 ml). El filtrado se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título (40 g, 92,4 %) como un sólido amarillo. ES/MS (m/z) 313,2 (M+H).
Los siguientes compuestos de la Tabla 7 se preparan esencialmente según se describe para 2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]propanoato de metilo utilizando los reactivos apropiados, utilizando un globo de hidrógeno si es apropiado, utilizando un 10-50 % de Pd/C, y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones. Los productos también se pueden purificar mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un sistema disolvente tal como PE: EtOAc de 2:1 a 1:1.
Tabla 7
Preparación alternativa 42
2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilcidopropil)pirazol-3-il]fenil]propanoato de metilo
Se añaden 2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilciclopropil)pirazol-3-il]fenil]prop-2-enoato de metilo (260 mg, 0,81 mmol), MeOH (15,00 ml) y 50 % de Pd/C (275 mg). La solución se agita durante 2 horas a TA bajo H2. La mezcla se filtra y la solución se concentra al vacío para dar el compuesto del título (240 mg, 91 %) como un sólido amarillo claro. El producto bruto se utiliza directamente sin purificación adicional. ES/MS (m/z) 325,1 (M+H).
Preparación alternativa 42
2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilciclopropil)pirazol-3-il]fenil]propanoato de metilo
A una solución agitada de 2-[4-(2,2-diciano-1-metoxiet-1-en-1-il)fenil]propanoato de metilo (4,00 g, 14,80 mmol) e clorhidrato de (1-metilciclopropil)hidrazina (1,81 g, 14,80 mmol) en THF (50,00 ml) se añade gota a gota Et3N (7,49 g, 73,99 mmol) a TA bajo N2. La mezcla se agita durante 1 h a 50 °C bajo N2. La mezcla se diluye con H2O (50 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/EtOAc (5:1-1:1) para dar el compuesto del título (3,8 g, 79,16 %) como un sólido blanquecino. ES/MS (m/z) 325,2 (M+H).
Preparación 47h
2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilciclopropil)pirazol-3-il]-3-fluorofenil]propanoato de metilo
A una solución de 2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilcidopropil)pirazol-3-il]-3-fluorofenil]prop-2-enoato de metilo (410 mg, 1,21 mmol) en MeOH (10 ml) se añade Pd/C (10 %, 0,64 g). La mezcla se hidrogena a TA durante 1 h utilizando un globo de H2. La mezcla se filtra, la torta filtrada se lava con MeOH (3x 50 ml) y el filtrado se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título (340 mg, 82,44 %) como un sólido amarillo oscuro. ES/MS (m/z) 343,2 (M+H).
Preparación 48
2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)pirazol-3-il]fenil]propanoato de metilo
A una mezcla agitada de 2-[4-(2,2-diciano-1-metoxiet-1-en-1-il)fenil]propanoato de metilo (400,00 mg, 1,48 mmol) y diclorhidrato de (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)hidrazina (210,33 mg, 1,48 mmol) en EtoH (5,00 ml) se añade Et3N (449,25 mg, 44 mmol) en partes a TA bajo N2. La mezcla resultante se agita durante 2 h a 50 °C bajo N2. La mezcla se deja enfriar a TA y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de PE/EtOAc (2/1 a 1/1) para dar el compuesto del título (270 mg, 47 %) como un sólido blanquecino. ES/MS (m/z) 381,2 (M+H).
El siguiente compuesto de la Tabla 8 se prepara esencialmente según se describe para 2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)pirazol-3-il]fenil]propanoato de metilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones y ajustando las condiciones de purificación si es necesario. La reacción puede agitarse a TA a 50 °C y utilizarse sin purificación.
Tabla 8
Preparación 50
Utio;2-[5-[5-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-ciano-1-isopropil-pirazol-3-il]-2-piridil]propanoato
2-[5-[5-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-ciano-1-isopropil-pirazol-3-il]-2-piridil]propanoato de metilo (100 mg, 0,227 mmol), 2-[5-[5-[bis(ferc-butoxicarbonil)amino]-4-ciano-1-isopropil-pirazol-3-il]-2-piridil]propanoato de metilo (958 mg, 1,87 mmol) se añaden juntos en MeOH (8,20 ml). El LiOH (142 mg, 5,69 mmol) se solubiliza en H2O (2,46 ml) y se añade a la mezcla. La mezcla de reacción se agita a TA durante 18 h y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título (926 mg, 111,39 %).
Preparación 51
Ácido 2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]propanoico
Una mezcla de 2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]propanoato de metilo (40,00 g, 128,05 mmol) y NaOH (25,61 g, 640,26 mmol) en MeOH (500 ml) y H2O (500 ml) se agita durante 5 horas a 50 °C. La mezcla se deja enfriar a TA. La mezcla resultante se concentra a presión reducida, se diluye con H2O (500 ml) y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 300 ml). La capa acuosa se acidifica a pH 3-4 con HCl 6 N y los sólidos precipitados resultantes se recogen por filtración, se lavan con H2O (3 x 50 ml) y se secan al vacío para dar el compuesto del título (34 g, 89,0 %) como un sólido amarillo claro. ES/MS (m/z) 299,2 (M+H).
Los siguientes compuestos de la Tabla 9 se preparan esencialmente según se describe para el ácido 2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]propanoico y se agitan a TA hasta su finalización.
Tabla 9
Preparación 54
Ácido 2-(6-[5-amino-4-ciano-1-[1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirazol-3-il]piridin-3-il)propanoico, isómero 1
A una solución agitada de 2-(6-[5-amino-4-ciano-1-[1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirazol-3-il]piridin-3-il)propanoato de metilo, isómero 2 (1,30 g, 3,53 mmol) en THF (16,00 ml) y H2O (4,00 ml) se añade LiOH (253,56 mg, 10,59 mmol) en partes a TA bajo N2. La mezcla resultante se agita durante 2 h a TA bajo N2. La mezcla se concentra a presión reducida, se diluye con H2O (20 ml) y se acidifica a pH 3 con HCl (c). La mezcla resultante se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida para dar el compuesto del título (1,2 g, 96 %) como un sólido amarillo claro. ES/MS (m/z) 353,9 (M+H).
Los siguientes compuestos de la Tabla 10 se preparan esencialmente según se describe para el del ácido 2-(6-[5-amino-4-ciano-1-[-1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirazol-3-M]piridin-3-M)propanoico, isómero 1 utilizando los reactivos apropiados a TA a 50 °C y ajustando los tiempos de reacción para determinar la finalización de las reacciones. El LiOH se puede añadir en partes o en una sola cantidad dependiendo de la escala de la reacción.
Tabla 10
Preparación 60k
Ácido 2-[4-[5-amino-4-ciano-1-[2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etil]pirazol-3-il]fenil]propanoico
Una solución de 2-[4-[5-amino-4-ciano-1-[2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etil]pirazol-3-il]fenil]propanoato de metilo (630 mg, 1,98 mmol) y LiOH (143 mg, 5,94 mmol) en MeOH/H2O (25 ml, 4: 1) se agita durante 1 hora a TA. La solución se extrae con EtOAc (2 x 5 ml). La capa acuosa se acidifica con HCl (2 M) y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). El extracto orgánico se seca sobre Na2SO4 anhidro y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título (460 mg, en bruto) como un sólido amarillo claro. El producto se lava con Et2O (10 ml) utilizado directamente sin purificación adicional. ES/MS (m/z) 305,20 (M+H).
Preparación 60l
Ácido 2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilciclopropil)pirazol-3-il]fenil]propanoico
Se añaden juntos 2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilciclopropil)pirazol-3-il]fenil]propanoato de metilo (220,00 mg, 0,68 mmol), MeOH (2,00 ml), H2O (2,00 ml) y NaOH (109 mg, 2,71 mmol). La solución se agita durante 2 h a 50 °C y después se retira el MeOH a presión reducida. El pH de la mezcla se ajusta hasta 4 con 4 N HCl y la mezcla se extrae con EtOAc (2x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con H2O (2 x 15 ml), se lavan con salmuera (10 ml) y se concentran para dar el compuesto del título (240 mg, 100%bruto) como un sólido blanquecino. El producto bruto se utiliza directamente sin purificación adicional. ES/MS (m/z) 311,2 (M+H).
Preparación 60m
Ácido 2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilciclopropil)pirazol-3-il]-3-fluorofenil]propanoico
Una solución de 2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilciclopropil)pirazol-3-il]-3-fluorofenil]propanoato de metilo (340 mg, 0,99 mmol) y LiOH (118,91 mg, 4,96 mmol) en THF/H2O (4:1, 5,00 ml) se agita durante 1 hora a 50 °C bajo N2. La solución se enfría a TA y la mezcla se acidifica a pH = 3 con HCl (ac.1 N). La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (2 x 20 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título (280 mg, 85,87 %) como un sólido amarillo claro. ES/MS (m/z) 329,2 (M+H).
Preparación 61
Ácido 2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]propanoico, isómero 1 y
Preparación 62
Ácido 2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]propanoico, isómero 2
El ácido 2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]propanoico (500 mg) se separa mediante preparativa quiral en las siguientes condiciones: Columna: (R,R)Whelk-O 1, 21,1*250 mm, 5 |jm; fase móvil A: hexanos (0,1 % FA), fase móvil B: IPA; eluyendo con un gradiente del 0-30 % de B en 17 minutos a 20 ml/min; UV 254 nm; t(R) de isómero 1 es 9,2 min (209,6 mg, 41,2 %, 100 % ee) como un sólido blanco, ES/MS (m/z) 299,1 (M+H), t(R) de isómero 2 es 12 min (206,8 mg, 41,03 %, 100 % ee) como un sólido blanco, ES/MS (m/z) 299,1 (M+H).
Preparación 63
Ácido 2-[6-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)piridin-3-il]propanoico, isómero 1 y
Preparación 64
Ácido 2-[6-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)piridin-3-il]propanoico, isómero 2
El ácido 2-[6-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)piridin-3-il]propanoico (290,00 mg) se separa mediante preparativa quiral en las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK AD-H, 2.0*25 cm L; fase móvil A: hexanos (0,1 % TFA), fase móvil B: IPA eluyendo con un gradiente de 30 %-0 % de B en 9,5 min; caudal 20 ml/min; UV 230/254 nm, t(R) de isómero 1 es 6,2 min, (102,5 mg, 35,3 %) como un sólido blanco con un 100 % ee; ES/MS (m/z) 300.1 (M+H), t(R) de isómero 2 es 7,8 min (104,8 mg, 36,1 %) como un sólido blanco con un 100 % ee, ES/MS (m/z) 300.1 (M+H).
Preparación 64a
Ácido 2-[4-(5-amino-4-carbamoil-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]propanoico
Una mezcla de ácido 2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]propanoico (1,00 g, 3,352 mmol), NaOH (671 mg, 16,759 mmol) y H2O2 (7,81 ml, 68,873 mmol, 30 %) en EtOH (20,00 ml)/DMSO (2,00 ml) se agita durante la noche a 50 °C. La reacción se tiempla con Na2SO3 acuoso saturado (20 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se diluye con H2O (200 ml) y se acidifica a pH 3-4 con HCl 6 N. Los sólidos precipitados se recogen mediante filtración y se lavan con H2O (2x10 ml). El sólido se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: columna, C18; fase móvil, ACN en H2O eluyendo con un gradiente del 30 % al 60 % en 25 min; detector, UV 220 nm y después se liofilizó para dar el compuesto del título (670 mg, 62,5 %) como un sólido blanquecino. ES/MS (m/z) 317,2 (M+H).
Preparación 64b
Ácido 2-[4-(5-amino-4-carbamoil-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]propanoico, isómero 1 y
Preparación 64c
Ácido 2-[4-(5-amino-4-carbamoil-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]propanoico, isómero 2
El ácido 2-[4-(5-amino-4-carbamoil-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]propanoico (280 mg) se separa mediante HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK AD-H, 2.0*25 cm; fase móvil A: hexanos (0,1 % FA), fase móvil B: IPA; caudal: 20 ml/min eluyendo con 15 % de B en 21 min; UV 210\254 nm; t(R) de isómero 1 16 min, (106,2 mg, 37,6 %, 100%ee) como un sólido blanco, ES/MS (m/z) 317,1 (M+H); t(R) de isómero 2 19 min, (94,96 mg, 33,3 %, 98,3 % ee) como un sólido blanco, ES/MS (m/z) 317,1 (M+H).
Preparación 65
(Z/E)-5,5-difluoro-N'-hidroxi-4,4-dimetil-3-oxohexanimidamida
Una solución de 5,5-difluoro-4,4-dimetil-3-oxohexanonitrilo (1,50 g, 8,56 mmol), NaHCO3 (1,80 g, 21,427 mmol) y bis(hidroxilamonio); sulfato (1,69 g, 10,30 mmol) en H2O (27,00 ml) y MeOH (3,00 ml) se agita durante la noche a 65 °C bajo N2. La mezcla se utiliza directamente sin purificación adicional. ES/MS m/z 209,2 (M+H).
Preparación 66
3-(3,3-dimetilciclobutil)-1,2-oxazol-5-amina
Una solución de 3-(3,3-dimetilciclobutil)-3-oxopropanonitrilo (1,50 g, 9,92 mmol), NH2OH.HQ (0,76 g, 10,94 mmol) y NaOH (0,79 g, 19,84 mmol) en H2O (15,00 ml) se agita durante 2 h a 100 °C en N2. La mezcla se deja enfriar a TA. Los sólidos precipitados se recogen mediante filtración y se lavan con H2O (3x30 ml). La mezcla resultante se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título (1,5 g, 90,97 %) como un sólido blanquecino. ES/MS (m/z) 167,3 (M+H).
El siguiente compuesto de la Tabla 11 se prepara esencialmente según se describe para 3-(3,3-dimetilciclobutil)-1,2-oxazol-5-amina utilizando los reactivos apropiados y ajustando el tiempo de reacción para determinar la finalización de la reacción. La base puede añadirse en partes y la mezcla de reacción puede extraerse con DCM o filtrarse según corresponda.
Tabla 11
Preparación 67b
3-(3-metil-1-biciclo[1.1.1]pentanil)isoxazol-5-amina
A una mezcla agitada de 3-[3-metilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il]-3-oxopropanonitrilo (350,00 mg, 2,41 mmol) e hidroxilamina HCl (183,83 mg, 2,65 mmol) en H2O (8,00 ml) se añade NaOH (192,38 mg, 4,81 mmol) en partes a TA bajo N2. La mezcla se agita durante 1 h a 100 °C bajo N2. La mezcla se deja enfriar a TA. Los sólidos precipitados se recogen por filtración y se lavan con H2O (3 x 20 ml), para dar el compuesto del título (300 mg, 77,9 %) como un sólido amarillo claro. ES/MS m/z (M+H) 165,1.
Preparación 67c
3-(2,2-dimetilpropil)-4-fluoro-1,2-oxazol-5-amina
Una solución de 3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-amina (5,00 g, 32,42 mmol) y Selectfluor™ (13,78 g, 38,90 mmol) en MeOH (100 ml, 780,04 mmol) se agita durante 30 minutos a 50 °C bajo N2. La reacción se enfría a TA, se diluye con H2O (100 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 100 ml). El extracto orgánico se seca sobre Na2SO4 anhidro, y se concentra a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice (PE: EtOAc = 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título (1,55 g, 27,7 %) como un sólido amarillo claro. LC-MS: (ES+H, m/z):[M+H]+=173,10 Preparación 67d
3-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)isoxazol-5-amina
A una mezcla de 3-oxo-3-[3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]propanonitrilo (280,00 mg, 1,38 mmol), hidroxilamina HCl (105,35 mg, 1,52 mmol) y H2O (10 ml) se añade NaOH (110,25 mg, 2,76 mmol) en partes a TA bajo N2. La mezcla resultante se calienta a 100 °C durante 1 h. La mezcla se deja enfriar a TA y se extrae con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El sólido resultante se tritura con Et2O (10 ml). Los sólidos resultantes se recogen por filtración y se lavan con Et2O para dar el compuesto del título (220 mg, 73 %). ES/MS m/z (M+H) 219,2. Preparación 68
5-(3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il)-1,2-oxazol-3-amina
La solución bruta de (Z)-5,5-difluoro-N'-hidroxi-4,4-dimetil-3-oxohexanimidamida se acidifica a pH = 1 con HCl (c) y la mezcla resultante se agita durante 1 h a 100 °C bajo N2. La mezcla se enfría lentamente a TA y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; fase móvil, ACN en H2O eluyendo con un gradiente del 30 % al 50 % en 20 min; UV 220 nm para dar el compuesto del título (230 mg, 14 %) como un sólido amarillo. ES/MS (m/z) 191,2 (M+H).
Preparación 69
3-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-amina
A una mezcla bruta de 3-(2-doro-4-fluorofenil)-3,2-oxopropanonitrilo (2,8 g, 14, mmol) se añade NH2OH.HCI (0,98 g, 14,17 mmol), KOAc (2,09 g, 21,30 mmol) y 1,4-dioxano (30,00 ml). La mezcla resultante se agita a 100 °C durante la noche. La mezcla se deja enfriar a TA y se diluye con H2O (30 ml) y EtOAc (30 ml). La mezcla se extrae con EtOAc (3x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de PE/EtOAc (9:1-2:1) para dar el compuesto del título (1,2 g, 39,83 %) como un sólido amarillo. ES/MS (m/z) (35Cl/37Cl) 213,0/215,0 (M+H).
El siguiente compuesto de la Tabla 12 se prepara esencialmente según se describe para 3-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-amina utilizando los reactivos apropiados, ajustando el tiempo de reacción para determinar la finalización de la reacción y las condiciones de purificación según corresponda. La temperatura de reacción puede oscilar entre aproximadamente 70 °C y 100 °C. El NaOAc se puede sustituir por KOAc y el EtOH se puede sustituir por 1,4-dioxano. Tabla 12
Preparación 71
5-(2-Metilbutan-2-il)-1,2-oxazol-3-amina
A una mezcla agitada de 4,4-dimetil-3-oxohexanonitrilo (3,00 g, 21,55 mmol) y sulfato de hidroxilamina (3,89 g, 23,71 mmol) en MeOH (5,00 ml) y H2O (45 ml) se añade NaHCO3 (4,53 g, 53,88 mmol) en partes a TA bajo N2. La mezcla resultante se agita durante 5 h a 65 °C bajo N2. La mezcla se deja enfriar a TA. La mezcla se acidifica a pH 1 con HCl (c) y se agita durante 20 minutos a 130 °C bajo N2. La mezcla se deja enfriar a TA y el pH se ajusta a 8 con NaOH. La mezcla resultante se extrae con DCM (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl (2 x 200 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía combi-flash de fase inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; fase móvil, ACN en H2O (0,1 % de NH4HCO3), eluyendo con un gradiente del 30 al 40 % en 10 min; UV 220 nm, para dar el compuesto del título (1,2 g, 36 %) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (CDCb) 5 5,53 (s, 1H), 1,66 (q, 2H), 1,27 (s, 6H), 0,82 (t, 3H).
Preparación 72
3-(2,4-diclorofenil)-1,2-oxazol-5-amina
Una solución de NH2OH.HCI (535,66 mg, 7,71 mmol) y KOAc (756,53 mg, 7,71 mmol) en MeOH (10,00 ml) se agita durante 1 h a TA bajo N2. A la mezcla se añade 3-(2,4-diclorofenil)-3-oxopropanonitrilo (550,00 mg, 2,57 mmol) y la reacción se agita durante 1 h adicional a TA. La mezcla resultante se filtra, la torta filtrada se lava con MeOH (3 x 20 ml) y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se diluye con H2O (30 ml) y los sólidos precipitados se recogen por filtración, se lavan con H2O (3 x 20 ml) y se secan a presión reducida para dar el compuesto del título (200 mg, 35,0 %) como un sólido amarillo. ES/MS m/z P C lF C l) 229,0/231,0 (M+H).
Preparación 72a
5-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol
Una solución de 3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-5-amina (500,0 mg, 2,59 mmol), hexano-2,5-diona (886,3 mg, 7,77 mmol) y HOAc (15,5 mg, 0,26 mmol) en tolueno (10,00 ml) se agita durante 2 h a 100 °C en N2. La mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa eluyendo con las siguientes condiciones: Columna, gel C18 eluyendo con un gradiente de ACN del 30 % al 50 % en H2O (0,1 % de FA) durante 10 min; UV 254 nm para dar el compuesto del título (610 mg, 87 %) como un sólido amarillo. ES/MS m/z (M+H) 272,1.
Preparación 72b
3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-1-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1 H-pirazol
Una solución de 5-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol (500,0 mg, 1,84 mmol), MeI (1046,4 mg, 7,37 mmol) y K2CO3 (509,4 mg, 3,69 mmol) en ACN (10,00 ml) se agita durante 4 h a 80 °C en N2. La mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante TLC preparativa eluyendo con PE/EtOAc 5:1,254 nm para dar el compuesto del título (95 mg, 18 %) como un sólido blanco. ES/MS m/z (M+H) 286,2.
Preparación 72c
1-Metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-3-amina
Se añade una solución de KOH (53,1 mg, 0,95 mmol) en EtOH (1,00 ml) y H2O (1,00 ml) a una solución de hidroxilamina HCl (131,5 mg, 1,89 mmol) en EtOH (2,00 ml). Se añade 3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-1-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol (90,0 mg, 0,32 mmol) y la mezcla se agita durante 4 h a 100 °C bajo N2. La mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, gel C18 eluyendo con un gradiente de ACN del 10 % al 30 % en H2O (0,1 % de FA) durante 10 min; UV 254 nm para dar el compuesto del título (45 mg, 68 %) como un sólido blanco. ES/MS m/z (M+H) 208,1.
Preparación 73
N-[4-ciano-5-[6-[2-[[5-(1,1-dimetilpropil) isoxazol-3-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]-3-piridil]-2-isopropil-pirazol-3-il]carbamato de ferc-butilo
A una suspensión de litio;2-[5-[5-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-ciano-1-isopropil-pirazol-3-il]-2-piridil]propanoato (300 mg, 0,740 mmol) en piridina (1,85 ml) bajo N2, se añade MeTHF (1,85 ml), 5-(1,1-dimetilpropil)isoxazol-3-amina (171 mg, 1,11 mmol) y después solución de T3P® en MeTHF (50 %, 1413 mg, 2,22 mmol). La mezcla de reacción se agita a TA durante una noche y después se vierte en una solución acuosa saturada de NH4Cl. La capa acuosa se extrae con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución de NaCl acuosa saturada sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetona en DCM del 1 al 10 % para dar el compuesto del título (181,3 mg, 43 %). 1H NMR (d6-DMSO) 5 11,17 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,58 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,61 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 8,4 Hz, 13H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 7H), 1,24 (s, 7H), 1,08 (s, 1H), 0,73 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos de la Tabla 13 se preparan esencialmente según se describe para N-[4-ciano-5-[6-[2-[[5-(1,1-dimetilpropil)isoxazol-3-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]-3-piridil]-2-isopropil-pirazol-3-il]carbamato de ferc-butilo, ajustando el tiempo de reacción para determinar la finalización de la reacción y utilizando condiciones de cromatografía apropiada para la purificación.
Tabla 13
Preparación 80
2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]-N-[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]propanamida
A una mezcla de 3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-amina (62 mg, 0,402 mmol), ácido 2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]propanoico (120 mg, 0,402 mmol) y N<m>I (99 mg, 1,206 mmol) en ACN (5,00 ml) se añade TCFH (338 mg, 1,206 mmol). La mezcla resultante se agita a 50 °C durante 2 h bajo N2 y después se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; fase móvil, ACN en H2O (0,1 % de NH4CO3) y eluyendo con un gradiente del 0 % al 50 % en 25 min; UV 254 nm para dar el compuesto del título (130 mg, 74,41 %) como un sólido blanco. ES/MS (m/z) 435,2 (M+H). Los siguientes compuestos de la Tabla 14 se preparan esencialmente según se describe para la 2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]-N-[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]propanamida utilizando los reactivos apropiados, ajustando el tiempo de reacción para determinar la finalización de la reacción y las condiciones de purificación según corresponda. La temperatura de reacción puede oscilar entre aproximadamente 50 °C y 80 °C. Tabla 14
Preparación alternativa 82
2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilcidopropil)pirazol-3-il]fenil]-N-[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]propanamida
A una mezcla agitada de ácido 2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilcidopropil)pirazol-3-il]fenil]propanoico (220 mg, 0,71 mmol) y 3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-amina (131 mg, 0,85 mmol) en Ac N (3,00 ml) se añade NMI (291 mg, 3,54 mmol) y TCFH (995 mg, 3,54 mmol). La mezcla se agita durante 3 h a 50 °C. La mezcla se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: C18; eluyendo con un gradiente del 50 % al 80 % de ACN en H2O (0,1 % de FA) para dar el compuesto del título (200 mg, 63,1 %) como un sólido blanquecino. ES/MS (m/z) 447,3 (M+H).
Preparación 96l
2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilciclopropil)pirazol-3-il]fenil]-N-(3-[3-metilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il)propanamida
A una mezcla agitada de ácido 2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilcidopropil)pirazol-3-il]fenil]propanoico (150 mg, 0,48 mmol) y 3-[3-metilbicido[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-amina (79,36 mg, 0,48 mmol) en ACN (5,00 ml) se añade NMI (119,05 mg, 1,45 mmol) y TCFH (271,22 mg, 0,97 mmol) en partes a TA bajo N2. La mezcla se agita durante 2 h a 50 °C bajo N2. La mezcla se deja enfriar a TA y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc (3/1 a 2/1) para dar el compuesto del título (130 mg, 58,9 %) como un sólido blanquecino. ES/MS (m/z) 457,2 (M+H).
Preparación 96m
2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilciclopropil)pirazol-3-il]-3-fluorofenil]-N-(3-[3-metilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il)propanamida
A una solución de ácido 2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilciclopropil)pirazol-3-il]-3-fluorofenil]propanoico (150 mg, 0,46 mmol), 3-[3-metilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-amina (90,02 mg, 0,55 mmol) y NMI (112,52 mg, 1,37 mmol) en ACN (5,00 ml) se añade TCFH (192,27 mg, 0,68 mmol). La reacción se agita durante 1 hora a 50 °C. La mezcla se deja enfriar a TA y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combiflash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 20 % al 40 % de ACN en H2O (0,1 % de NH4HCO3) para dar el compuesto del título (110 mg, 50,74 %) como un sólido blanco. ES/MS (m/z) 475,1 (M+H).
Preparación 96n
2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]-N-[3-[3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il]propanamida
A una solución de ácido 2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]propanoico (300 mg, 1,01 mmol), 3-[3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-amina (264 mg, 1,21 mmol) y NMI (248 mg, 3,02 mmol) en<a>C<n>(20 ml), se añade TCFH (1,41 g, 5,03 mmol) y la mezcla se agita durante 1 hora a 50 °C bajo N2 en un tubo sellado. La mezcla se enfría a TA y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía flash combinada de fase reservada con las siguientes condiciones: Columna, C18, que se eluye con un gradiente del 10%al 50 % de ACN en H2O (0,1 % de NH4HCO3) para dar el compuesto del título (250 mg, 49,9 %) como un sólido marrón claro. ES/MS (m/z) 499,10 (M+H).
Preparación 96o
2-[4-[5-amino-4-ciano-1-[2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etil]pirazol-3-il]fenil]-N-[3-(2,2-dimetilpropil)-4-fluoroisoxazol-5-il]propanamida
A una solución agitada de acido 2-[4-[5-amino-4-ciano-1-[2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etil]pirazol-3-il]fenil]propanoico (700 mg, 2,30 mmol) y 3-(2,2-dimetilpropil)-4-fluoro-1,2-oxazol-5-amina (435,62 mg, 2,53 mmol) en ACN (5,00 ml) se añade NMI (1,89 g, 22,99 mmol) y t Cf H (6,45 g, 22,99 mmol) gota a gota a TA bajo N2. La mezcla se agita durante 3 h a 50 °C bajo N2. La mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con PE: EtOAc (3:2-1:1) para dar el compuesto del título (400 mg, 39,93 %) como un sólido blanquecino. ES/MS (m/z) 459,2 (M+H).
Preparación 97
2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropil-pirazol-3-il)fenil]-N-[3-(3-biciclo[1.1.1]pentanilmetil)isoxazol-5-il]propanamida, isómero 1
Se añade T3P® (250 pl, 0,427 mmol, solución al 50 % en EtOAc) gota a gota a una solución en agitación de acido 2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]propanoico, isómero 1 (51 mg, 0,171 mmol), 3-(3-biciclo[1.1.1]pentanilmetil)isoxazol-5-amina (28,1 mg, 0,171 mmol) y piridina (27,7 pl, 0,342 mmol) en EtOAc (2 ml, 0,1 M). La reacción se agita a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se reparte entre EtOAc (5 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl (5 ml). La capa orgánica se aísla y se concentra hasta sequedad. El producto bruto se purifica mediante HPLC C18 eluyendo con H2O:ACN (5-95 %) con TFA al 0,1 % para dar el compuesto del título en como una sal. La base libre del producto deseado se forma eluyendo el producto deseado a través de un cartucho de resina de carbonato para dar el compuesto del título (10 mg, 0,0225 mmol, 13 %). ES/MS (m/z) 445,2 (M+H).
Preparación 98
2-(6-[5-amino-4-ciano-1-[1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirazol-3-il]piridin-3-il)-N-[3-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]propanamida, isómero 2
A una solución de ácido 2-(6-[5-amino-4-ciano-1-[1,1,1-trifluoropropan-2-il]pirazol-3-il]piridin-3-il)propanoico, isómero 2 (200 mg, 0,57 mmol), 3-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-amina (18o mg, 0,84 mmol) y DIPEA (273 mg, 2 ,l1 mmol) en DCM (15 ml) se añade T3P® (2,24 g, 3,52 mmol, 50 % en EtOAc) y la mezcla se agita durante la noche a 50 °C. La reacción se enfría a TA y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante Combi-flash de fase inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; fase móvil, ACN en H2O (0,1 % de NH4HCO3) eluyendo con un gradiente del 10 % al 50 % en 10 min; UV 254 nm para dar el compuesto del título (100 mg, 32,2 %) como un sólido blanquecino. ES/MS (m/z) 548,10 (M+H).
Los siguientes compuestos de la Tabla 15 se preparan esencialmente según se describe para 2-(6-[5-amino-4-ciano-1-[1,1,1-trifluoropropan-2-il] pirazol-3-il]piridin-3-il)-N-[3-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]propanamida, isómero 2 utilizando los reactivos apropiados, ajustando el tiempo de reacción para determinar la finalización del reacción y utilizando condiciones de cromatografía apropiadas para la purificación. La temperatura puede oscilar entre TA y 80 °C y se puede completar en un tubo sellado según corresponda. La dimetilacetamida (DMA) se puede sustituir por DCM.
Tabla 15
Preparación 119 g
2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilcidopropil)pirazol-3-il]fenil]-N-[3-[3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il]propanamida
A una mezcla agitada de ácido 2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilciclopropil)pirazol-3-il]fenil]propanoico (400 mg, 1,29 mmol) y 3-[3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-amina (281,20 mg, 1,29 mmol) en DCM (5,00 ml) se añade DIPEA (499,72 mg, 3,87 mmol) y T3P® (4,10 g, 6,44 mmol, 50%en peso en EtOAc) gota a gota en un tubo sellado a TA bajo N2. La mezcla se agita durante 1 h a 80 °C bajo N2. La mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía combi-flash inversa con las siguientes condiciones: C18; eluyendo con un gradiente del 30 % al 50 % de ACN en H2O para dar el compuesto del título (230 mg, 34 %) como un sólido amarillo claro. ES/MS (m/z) 511,2 (M+H).
Preparación 119h
2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropil-pirazol-3-il)fenil]-N-[3-(3-metil-1-biciclo[1.1.1]pentanil)isoxazol-5-il]propanamida, isómero 1
El ácido 2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]propanoico, isómero 1 (78 mg, 0,25 mmol), 3-(3-metilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)isoxazol-5-amina (34 mg, 0,21 mmol) y 1-metilimidazol (39 mg, 0,038 ml, 0,48 mmol) se combinan en EtOAc (3 ml). La solución naranja se agita durante 2 minutos a TA y después se añade T3P® (0,31 g, 0,29 ml, 50 % en peso en EtOAc, 0,49 mmol). La reacción se agita durante 16 h. La reacción se diluye después con 5 ml de H2O y se extrae con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se utilizó sin purificación adicional. ES/MS (m/z) 511,2 (M+H). ES/MS (m/z) 445,2 (M+H).
Preparación 120
N-[4-carbamoil-2-isopropil-5-[6-[1-metil-2-oxo-2-[[5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)isoxazol-3-il]amino]etil]-3-piridil]pirazol-3-il]carbamato de terc-butilo
N-[4-ciano-2-isopropil-5-[6-[1-metil-2-oxo-2-[[5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)isoxazol-3-il]amino]etil]-3-piridil]pirazol-3-il]carbamato de ferc-butilo (130 mg, 0,226 mmol) y platinato(2-), tris(dimetilfosfinito-P)hidro-, dihidrógeno (catalizador de Parkins, CAS núm. 173416-05-2) (116 mg, 0,271 mmol) se añaden juntos en una mezcla de ferc-BuOH (2,6 ml) y H2O (1,3 ml). La mezcla de reacción se agita a 60 °C durante una noche, se filtra a través de una almohadilla de talco en polvo y se lava con EtOAc. La fase orgánica se lava con H2O y la fase acuosa se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (147,8 mg, 104,73 %). El material se utiliza directamente sin purificación.
Los siguientes compuestos de la Tabla 16 se preparan esencialmente según se describe para el N-[4-carbamoil-2-isopropil-5-[6-[1-metil-2-oxo-2-[[5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)isoxazol-3-il]amino]etil]-3-piridil]pirazol-3-il]carbamato de ferc-butilo utilizando los reactivos apropiados, ajustando la reacción tiempo para determinar la finalización de la reacción y utilizar las condiciones de cromatografía apropiadas para la purificación si es necesario. La temperatura puede variar de aproximadamente 60 a 70 °C.
Tabla 16
Preparación 129a
5-amino-3-[4-(1-[[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]carbamoil]etil)fenil]-1-isopropilpirazol-4-carboxamida
A una mezcla de 2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]-N-[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]propanamida (120 mg, 0,276 mmol), NaOH (55 mg, 1,38 mmol), H2O (2,00 ml) y DMSO (1,00 ml) en EtOH (5,00 ml) se añade H2O2 (187,86 mg, 5,523 mmol, 30 % acuoso). La mezcla resultante se agita a 40 °C durante 4 h. La mezcla se deja enfriar a TA y se tiempla mediante la adición de una solución acuosa saturada de Na2SO3 (10 ml). La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; ACN en fase móvil en H2O (0,1 % de NH4CO3) eluyendo con un gradiente del 0 % al 50 % en 25 min; UV 254 nm para dar el compuesto del título (100 mg, 80,02 %) como un sólido blanco. ES/MS (m/z) 453,4 (M+H).
Los siguientes compuestos de la Tabla 17 se preparan esencialmente según se describe para 5-amino-3-[4-(1-[[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]carbamoil]etil)fenil]-1-isopropilpirazol-4-carboxamida utilizando los reactivos apropiados, ajustando el tiempo de reacción para determinar la finalización de la reacción y utilizando las condiciones de cromatografía apropiadas para la purificación. NaOH y H2O2 se pueden añadir en partes y las cantidades relativas de los disolventes H2O, EtOH y DMSO se pueden variar. La temperatura puede variar de TA a 50 °C.
Tabla 17
Preparación alternativa 129
5-amino-3-[4-(1-[[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]carbamoil]etil)fenil]-1-isopropilpirazol-4-carboxamida
Una mezcla de ácido 2-[4-(5-amino-4-carbamoil-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]propanoico (1,30 g, 4,109 mmol), 3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-amina (0,70 g, 4,520 mmol), NMI (2,12 g, 16,437 mmol) y TCFH (2,31 g, 8,218 mmol) en DMF (50 ml) se agita durante 4 h a TA bajo N2. La mezcla se diluye con H2O (200 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl (3 x 100 ml) y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: columna, C18; fase móvil, ACN en H2O (0,1 % de FA) eluyendo con un gradiente del 55 % al 65 % en 10 min; UV 220 nm para dar el compuesto del título (500 mg, 26,9 %) como un sólido amarillo claro. ES/MS (m/z) 453,4 (M+H).
Preparación alternativa 130
5-amino-3-[5-(1-[[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]carbamoil]etil)piridin-2-il]-1-isopropilpirazol-4-carboxamida
A una mezcla de 2-[6-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)piridin-3-il]-N-[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]propanamida (120 mg, 0,28 mmol), NaOH (55 mg, 1,38 mmol), DMSO (0,40 ml), H2O (0,80 ml) en EtOH (2,00 ml) se añade H2O2 (937 mg, 8,27 mmol, 30 %). La mezcla se agita a 40 °C durante 4 h. La mezcla se deja enfriar a TA, se inactiva mediante la adición de Na2SO3 saturado (ac. 30 ml) y se extrae con EtOAc (3x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18, eluyendo con un gradiente de 0 a 50 % de ACN en H2O (0,1 % de NH4CO3) para dar el compuesto del título (100 mg, 80 %) como un sólido blanco. ES/MS (m/z) 454,2 (M+H).
Preparación alternativa 138
5-amino-3-[4-[1-[[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]carbamoil]etil]fenil]-1-(1-metilciclopropil)pirazol-4-carboxamida 2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilciclopropil)pirazol-3-il] fenil]-N-[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il] propanamida (190 mg, 0,43 mmol), EtOH (5,00 ml), H2O (2,00 ml), DMSO (1,00 ml), NaOH (170,00 mg, 4,26 mmol) y H2O2 (2,43 g, 21,30 mmol, 30 %) se añaden juntos. La solución se agita durante 5 h a 40 °C. La reacción se interrumpe con Na2SO3 saturado (10 ml). La solución se diluye con EtOAc (100 ml), se lava con H2O (2 x 30 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: C18; eluyendo con un gradiente del 50 % al 80 % de ACN en H2O (0,1 % de NH4HCO3) para dar el compuesto del título (190 mg, 95,9 %) como un sólido blanco. ES/MS (m/z) 465,3 (M+H).
Preparación 167p
5-amino-1-(1-metilcidopropil)-3-[4-[1-([3-[3-(trifluorometil)bicido[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il]carbamoil)etil]fenil]pirazol-4-carboxamida
A una solución agitada de 2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilciclopropil)pirazol-3-il] fenil]-N-[3-[3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il]propanamida (225,00 mg, 0,44 mmol) en EtOH (5,00 ml) y DMSO (1,00 ml) se añaden NaOH (176,28 mg, 4,41 mmol) y H2O2 (30 %, 999,40 mg, 8,82 mmol, 30 % en peso) en partes a TA bajo N2. La mezcla se agita durante 2 h a 50 °C en un tubo sellado bajo N2. La mezcla se enfría a TA. La reacción se tiempla mediante la adición de Na2SO3 saturado (20 ml) a TA. La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía combi-flash inversa con las siguientes condiciones: columna, C18; eluyendo con un gradiente del 40 % al 50 % de ACN en H2O (0,1 % de NH4HCO3) para dar el compuesto del título (70 mg, 30 %) como un sólido blanco. ES/MS (m/z) 529,2 (M+h )
Preparación 167q
5-amino-3-(4-[1-[(3-[3-metilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il)carbamoil]etil]fenil)-1-(1-metilciclopropil)pirazol-4-carboxamida
A una solución agitada de 2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilciclopropil)pirazol-3-il] fenil]-N-(3-[3-metilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il)propanamida (130 mg, 0,29 mmol) en EtOH (5,00 ml) y DMSO (1,00 ml) se añade NaOH (113,89 mg, 2,85 mmol) y H2O2 (30 %, 645,70 mg, 5,70 mmol, 30 % en peso) en partes a TA bajo N2. La mezcla se agita durante 4 h a 50 °C bajo N2. La mezcla se deja enfriar a TA y se tiempla mediante la adición de Na2SO3 saturado (30 ml) a TA. La mezcla se extrae con DCM (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (2 x 100 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 40 % al 50 % de ACN en H2O (0,1 % de NH4HCO3) para dar el compuesto del título (95 mg, 70 %) como un sólido rosa. ES/MS (m/z) 497,2 (M+Na).
Preparación 167r
5-amino-1-isopropil-3-[4-(1-[[1-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)pirazol-3-il]carbamoil]etil)fenil]pirazol-4-carboxamida
Una solución de 2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]-N-[1-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)pirazol-3-il]propanamida (130 mg, 0,27 mmol), NaOH (53,33 mg, 1,33 mmol) en EtOH/DMSO (6 ml, 5:1), H2O2 (907 mg, 7,99 mmol, 30 %) se añade y se agita durante 2 h a 50 °C. La solución se enfría a TA, se tiempla con una solución saturada de Na2SO3 (10 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 20 ml), los extractos orgánicos se secan sobre Na2SO4 anhidro y se concentran a presión reducida. El producto bruto se purifica mediante Combi-flash de fase inversa con la siguiente condición: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 40 % al 60 % de ACN en H2O (0,1 % de NH4HCO3), para dar el compuesto del título (100 mg, 74,18 %). ES/MS (m/z) 506,4 (M+H).
Preparación 167s
5-amino-3-(2-fluoro-4-[1-[(3-[3-metilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il)carbamoil]etil]fenil)-1-(1-metilciclopropil)pirazol-4-carboxamida
A una solución de 2-[4-[5-amino-4-ciano-1-(1-metilciclopropil)pirazol-3-il]-3-fluorofenil]-N-(3-[3-metilbicido[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il)propanamida (100 mg, 0,21 mmol) y NaOH (42,14 mg, 1,05 mmol) en EtOH (5,00 ml) y se añade DMSO (1,00 ml) a H2O2 (358,39 mg, 3,161 mmol, 30 %). La reacción se agita durante 2 horas a 50 °C. La reacción se tiempla con Na2SO3 saturado (ac. 10 ml) a 0 °C. La capa acuosa se extrae con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 20 % al 40 % de ACN en H2O (0,1 % de NH4HCO3) para dar el compuesto del título (70 mg, 67,44 %) como un sólido blanco. ES/MS (m/z) 493,2 (M+H).
Preparación 167t
5-amino-1-isopropil-3-[4-[1-([3-[3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il]carbamoil)etil]fenil]pirazol-4-carboxamida
Una solución de 2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropilpirazol-3-il)fenil]-N-[3-[3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il]propanamida (230 mg, 0,46 mmol), H2O2 (1,05 g, 9,23 mmol, 30 %) y NaOH (93 mg, 2,31 mmol) en EtOH/DMSO (20 ml, 4:1) se agita durante 2 h a 40 °C. La solución se enfría a TA, se añade una solución saturada de Na2SO3 (10 ml) y la mezcla se agita durante 10 minutos a TA. La mezcla se concentra a presión reducida y se purifica mediante Combi-flash de fase inversa con las siguientes condiciones: Columna, C18; eluyendo con un gradiente del 20 % al 50 % de MeOH en H2O (0,1 % de NH4HCO3) para dar el compuesto del título (166 mg, 69,7 %) como un sólido blanco. ES/MS (m/z) 517,10 (M+H).
Preparación 167u
5-amino-3-[4-[2-[[3-(2,2-dimetilpropil)-4-fluoro-isoxazol-5-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]fenil]-1-[2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etil]pirazol-4-carboxamida
A una solución agitada de 2-[4-[5-amino-4-ciano-1-[2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etil]pirazol-3-il]fenil]-N-[3-(2,2-dimetilpropil)-4-fluoro-isoxazol-5-il]propanamida (400 mg, 0,87 mmol) en EtOH (5,00 ml) y DMSO (1,00 ml) se añade NaOH (174,44 mg, 4,36 mmol) y H2O2 (1,98 g, 17,45 mmol, 30 % en peso) gota a gota a TA bajo N2. La mezcla se agita durante 1 hora a 50 °C bajo N2 y después se tiempla con Na2SO3 saturado. La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía combi-flash inversa con las siguientes condiciones: Columna C18; eluyendo con ACN del 30 % al 50 % en H2O para dar el compuesto del título (120,00 mg, 28,87 %) como un sólido amarillo. ES/MS (m/z) 477,3 (M+H).
Preparación 168
5-amino-3-[6-[2-[[3-(1,1-dimetilpropil)isoxazol-5-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]-3-piridil]-1-isopropil-pirazol-4-carboxamida
A N-[4-carbamoil-5-[6-[2-[[3-(1,1-dimetilpropil)isoxazol-5-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]-3-piridil]-2-isopropil-pirazol-3-il]carbamato de terc-butilo ( l 34 mg, 0,242 mmol) en DCM (1,45 ml) se añade TFA (0,72 ml, 9,68 mmol). La mezcla de reacción se agita a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se tiempla con una solución acuosa saturada fría de NaHCO3 y la capa acuosa se extrae con EtOAc. El extracto orgánico combinado se lava con solución de NaCl acuosa saturada, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El material bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM del 0 % al 5 % para dar el compuesto del título (68 mg, 61,95 %).
Los siguientes compuestos de la Tabla 18 se preparan esencialmente según se describe para la 5-amino-3-[6-[2-[[3-(1,1-dimetilpropil)isoxazol-5-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]-3-piridil]-1-isopropil-pirazol-4-carboxamida, ajustando el tiempo de reacción para determinar la finalización de la reacción y utilizando las condiciones de cromatografía apropiadas para la purificación. El producto también se puede triturar en éter isopropílico, filtrar y secar al vacío. Tabla 18
Ejemplo 1
5-amino-3-[4-(1-[[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]carbamoil]etil)fenil]-1-isopropilpirazol-4-carboxamida, isómero 1 y
Ejemplo 2
5-amino-3-[4-(1-[[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]carbamoil]etil)fenil]-1-isopropilpirazol-4-carboxamida, isómero 2
5-amino-3-[4-(1-[[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]carbamoil]etil)fenil]-1-isopropilpirazol-4-carboxamida (100,00 mg, 0,22 mmol) se separa mediante cromatografía preparativa quiral en las siguientes condiciones: Columna: CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 pm; fase móvil A: hexanos (10 mM NH3), fase móvil B: IPA; caudal 20 ml/min; eluyendo 30 % de B en 15 min; 254 nm; t(R) de isómero 1 es 8,2 min (33,3 mg, 33,3 %), [a]D20 = 0,22696° (C=0,1, MeOH) como un sólido blanco con un 100 % ee. t(R) de isómero 2 es 11,0 min (33,1 mg, 33,1 %), [a]D20 =-0,2113° (C=0,1, MeOH) como un sólido blanco con un 100 % ee. ES/MS (m/z) 453,4 (M+H).
Los siguientes compuestos de la Tabla 19 se preparan esencialmente según se describe para la 5-amino-3-[4-(1-[[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]carbamoil]etil)fenil]-1-isopropilpirazol-4-carboxamida, isómero 1 e isómero 2 y ajustando el sistema de purificación según corresponda.
Tabla 19
Ejemplo alternativo 1
5-amino-3-[4-(1-[[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]carbamoil]etil)fenil]-1-isopropilpirazol-4-carboxamida, isómero 1 5-amino-3-[4-(1-[[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]carbamoil]etil)fenil]-1-isopropilpirazol-4-carboxamida (17 g) se aísla mediante preparativa quiral en las siguientes condiciones: Columna: Celulosa-SB de CHIRAL ART, 2*25 cm, 5 pm; hexanos de fase móvil A (NH3-MeOH 10 mM), fase móvil B IPA; caudal 20 ml/min; eluyendo con 30 % de B en 12 min; UV 254/220 nm; t(R) de isómero 1 es 7,0. La solución resultante se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía Combi-flash inversa con las siguientes condiciones: columna, C18; fase móvil, ACN en H2O (0,1 % de FA) eluyendo con un gradiente del 55 % al 65 % en 10 min; UV 220 nm, (6,1315 g, 35,7 %) como un sólido blanco con un 99,8 % ee, MP 128 °C, ES/MS (m/z) 453,2 (M+H).
Ejemplo 36c
5-amino-3-[4-[1-[(3-[3-metilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il)carbamoil]etil]fenil]-1-(1-metilciclopropil)pirazol-4-carboxamida, isómero 1 y
Ejemplo 36d
5-amino-3-[4-[1-[(3-[3-metilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il)carbamoil]etil]fenil]-1-(1-metilciclopropil)pirazol-4-carboxamida, isómero 2
5-amino-3-(4-[1-[(3-[3-metilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il)carbamoil]etil]fenil)-1-(1-metilciclopropil)pirazol-4-carboxamida (93 mg) se purifica mediante HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna de CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 pm; eluyendo con 20 % de IPA en hexanos (NH3-MeOH 10 mM), caudal 20 ml/min; 254/210 nm para dar t(R) de isómero 1 es 12,22 (30,8 mg, rendimiento del 33 %, 100 % ee) como un sólido blanco, ES/MS (m/z) 475,3 (M+H) y t(R) de isómero 2 es 16,56, (30,5 mg, rendimiento del 33 %, 100 % ee) como un sólido blanco, ES/MS (m/z) 475,3 (M+H).
Ejemplo 36e
5-amino-1-isopropil-3-[4-[1-[[1-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)pirazol-3-il]carbamoil]etil]fenil]pirazol-4-carboxamida, isómero 1 y
Ejemplo 36f
5-amino-1-isopropil-3-[4-[1-[[1-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)pirazol-3-il]carbamoil]etil]fenil]pirazol-4-carboxamida, isómero 2
5-amino-1-isopropil-3-[4-(1-[[1-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)pirazol-3-il]carbamoil]etil)fenil]pirazol-4-carboxamida (90 mg) se purifica mediante HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Columna CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 pm; eluyendo con 30 % de IPA en hexanos (NH3-MeOH 10 mM), caudal 20 ml/min; 240/210 nm para dar el compuesto del título de isómero 1, t(R) 15,48, (35,2 mg, 39,22 % de rendimiento, 100 % ee), ES/MS (m/z) 506,3 (M+H) como un sólido blanco y el compuesto del título de isómero 2, t(R) 20,74, (32,3 mg, 35,89%de rendimiento 97,7 % ee), ES/MS (m/z) 506,3 (M+H) como sólido blanco.
Ejemplo 36g
5-amino-1-isopropil-3-(4-(1-((3-(3-metilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)isoxazol-5-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida, isómero 1
2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropil-pirazol-3-il)fenil]-N-[3-(3-metil-1-biciclo[1.1.1]pentanil)isoxazol-5-il]propanamida, el isómero 1 (110 mg, 247 pmol) y el catalizador de Parkins (106 mg, 247 pmol) se combinan en EtOH (4 ml) y H2O (1 ml). La mezcla se calienta a 60 °C durante 24 h. La mezcla se pasa a través de un filtro de 0,45 pM y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-100 % de heptano:EtOAc para dar el compuesto del título (26 mg, 23 %) como un sólido amarillo. ES/MS (m/z) 463,2(M+H).
Ejemplo 36h
5-amino-1-( 1 -metilciclopropil)-3-[4-[1-([3-[3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il]carbamoil)etil]fenil]pirazol-4-carboxamida, isómero 1 y
Ejemplo 36i
5-amino-1-( 1 -metilciclopropil)-3-[4-[1-([3-[3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il]carbamoil)etil]fenil]pirazol-4-carboxamida, isómero 2
5-amino-1-( 1 -metilciclopropil)-3-[4-[1-([3-[3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il]carbamoil)etil]fenil]pirazol-4-carboxamida (68 mg) se purifica mediante HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Columna: CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 pm; eluyendo con 15 % de EtOH en hexanos (NH3-MeOH 10 mM), caudal 20 ml/min en 18 min, 254/210 nm para dar el compuesto del título de isómero 1, t(R) 11,72, (15,3 mg, rendimiento del 22 % con un 100 % ee) como un sólido blanco, E<s>/MS (m/z) 529,2 (M+H) y el compuesto del título de isómero 2, t(R) 14,41, (16,8 mg, rendimiento del 24 % con un 100 % ee) como un sólido blanco, ES/MS (m/z) 529,2 (M+H).
Los siguientes compuestos de la Tabla 19a se preparan esencialmente según se describe para 5-amino-1-(1-metilciclopropil)-3-[4-[1-([3-[3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il]carbamoil)etil]fenil]pirazol-4-carboxamida, isómero 1 e isómero 2 y ajustando las condiciones de cromatografía según corresponda.
Tabla 19a
Ejemplo 36t
5-amino-3-(2-fluoro-4-[1-[(3-[3-metilbicido[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il)carbamoil]etil]fenil)-1-(1-metilcidopropil)pirazol-4-carboxamida, isómero 1 y
Ejemplo 36u
5-amino-3-(2-fluoro-4-[1-[(3-[3-metilbicido[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il)carbamoil]etil]fenil)-1-(1-metilciclopropil)pirazol-4-carboxamida, isómero 2
5-amino-3-(2-fluoro-4-[1-[(3-[3-metilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il)carbamoil]etil]fenil)-1-(1-metilciclopropil)pirazol-4-carboxamida (70 mg) se purifica mediante HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Columna de CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 pm eluyendo con 30 % de IPA en hexanos (NH3-MeOH 10 mM), 250/210 nm para dar el compuesto del título de isómero 1, t(R) 7,04, (20,3 mg, 29,0 %, 99,76 % ee) como un sólido blanco, ES/MS (m/z) 454,2 (M+H) y el compuesto del título de isómero 2, t(R) 9,48, (18,9 mg, 27,0 %, 99,26 % ee) como un sólido blanco, ES/MS (m/z) 454,2 (M+H).
Ejemplo 36v
5-amino-1-isopropil-3-[4-[1-([3-[3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il]carbamoil)etil]fenil]pirazol-4-carboxamida, isómero 1 y
Ejemplo 36w
5-amino-1-isopropil-3-[4-[1-([3-[3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il]carbamoil)etil]fenil]pirazol-4-carboxamida, isómero 2
5-amino-1-isopropil-3-[4-[1-([3-[3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il]carbamoil)etil]fenil]pirazol-4-carboxamida (162 mg) se purifica mediante HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Columna de CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 pm eluyendo con 20 % de EtOH en hexanos (NH3-MeOH 10 mM), 254/210 nm para dar el compuesto del título de isómero 1, t(R) 10,66, (48,1 mg, 29,6 %, 100 % ee) como un sólido blanco, ES/MS (m/z) 517,05 (M+H) y el compuesto del título de isómero 2, t(R) 13,23, (50,4 mg, 30,6 %, 99,74 % ee) como un sólido blanco, ES/MS (m/z) 517,05 (M+H).
Los siguientes compuestos de la Tabla 19b se preparan esencialmente según se describe para la 5-amino-1-isopropil-3-[4-[1-([3-[3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]-1,2-oxazol-5-il]carbamoil)etil]fenil]pirazol-4-carboxamida, isómero 1 e isómero 2 y ajustando las condiciones de cromatografía según corresponda.
Tabla 19b
Ejemplo 36zf
5-amino-3-[4-[2-[[3-(2,2-dimetilpropil)-4-fluoro-isoxazol-5-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]fenil]-1-[2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etil]pirazol-4-carboxamida, isómero 1 y
Ejemplo 36zg
5-amino-3-[4-[2-[[3-(2,2-dimetilpropil)-4-fluoro-isoxazol-5-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]fenil]-1-[2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etil]pirazol-4-carboxamida, isómero 2
5-amino-3-[4-[2-[[3-(2,2-dimetilpropil)-4-fluoro-isoxazol-5-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]fenil]-1-[2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etil]pirazol-4-carboxamida (120 mg) se purifica mediante HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Columna de CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 |jm eluyendo con 20 % de EtOH en hexanos (NH3-MeOH 10 mM), 213/237 nm para dar el compuesto del título de isómero 1, t(R) 7,78, (22,2 mg, 18,5 %, 100 % ee) como un sólido beige, ES/MS (m/z) 477,25 (M+H) y el compuesto del título de isómero 2, t(R) 9,43, (27,1 mg, 22,6 %, 98,14 % ee) como un sólido beige, ES/MS (m/z) 477,25 (M+H).
Ejemplo 37
5-amino-3-[5-(1-[[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]carbamoil]etil)piridin-2-il]-1-isopropilpirazol-4-carboxamida, isómero 1 y
Ejemplo 38
5-amino-3-[5-(1-[[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]carbamoil]etil)piridin-2-il]-1-isopropilpirazol-4-carboxamida, isómero 2
5-amino-3-[5-(1-[[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]carbamoil]etil)piridin-2-il]-1-isopropilpirazol-4-carboxamida (97,00 mg, 0,21 mmol) se separa mediante cromatografía preparativa quiral en las siguientes condiciones: Columna: CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 jm ; fase móvil A: hexanos (10 mM NH3), fase móvil B: EtOH; caudal 20 ml/min; eluyendo con 40 % de B en 11 min; 254/220 nm; t(R) de isómero 1 es 5,2 min (35,8 mg, 36,9 %) como un sólido blanco con un 100 % ee. ES/MS (m/z) 454,2 (M+H). t(R) de isómero 2 es 7,5 min (42,1 mg, 43,4 %) como un sólido blanco con un 100 % ee. ES/MS (m/z) 454,2 (M+H).
Los siguientes compuestos de la Tabla 20 se preparan esencialmente según se describe para 5-amino-3-[5-(1-[[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]carbamoil]etil)piridin-2-il]-1-isopropilpirazol-4-carboxamida, el isómero 1 y el isómero 2 y ajustando el sistema de purificación según corresponda.
Tabla 20
Ejemplo alternativo 61
-amino-3-[4-[1-[[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]carbamoil]etil]fenil]-1-(1-metilcidopropil)pirazol-4-carboxamida, isómero 1 y
Ejemplo alternativo 62
5-amino-3-[4-[1-[[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]carbamoil]etil]fenil]-1-(1-metilciclopropil)pirazol-4-carboxamida, isómero 2
5-amino-3-[4-[1-[[3-(2,2-dimetilpropil)-1,2-oxazol-5-il]carbamoil]etil]fenil]-1-(1-metilciclopropil)pirazol-4-carboxamida (95 mg) se separa con las siguientes condiciones: Columna: (R,R)-Whelk-01, 2,12*25 cm, 5 |jm; eluyendo con 30 % de EtOH en hexanos (10 mm-MeOH), caudal 20 ml/min, UV 254 nm para dar el compuesto del título de isómero 1, t(R) 11,5 min, (38,6 mg, 40,6 %, 100 % ee) como un sólido blanco, ES/MS (m/z) 465,3 (M+H) y el compuesto del título de isómero 2, t(R) 20 min (30,7 mg, 32,3 %, 99,6 % ee) como un sólido blanco, ES/MS (m/z) 465,3 (M+H).
Ejemplo 79
5-amino-3-(4-[1-[(5-terc-butil-1,2-tiazol-3-il)carbamoil]etil]fenil)-1-isopropilpirazol-4-carboxamida, isómero 1 y Ejemplo 80
5-amino-3-(4-[1-[(5-ferc-butil-1,2-tiazol-3-il)carbamoil]etil]fenil)-1-isopropilpirazol-4-carboxamida, isómero 2
5-amino-3-(4-[1-[(5-ferc-butil-1,2-tiazol-3-il)carbamoil]etil]fenil)-1-isopropilpirazol-4-carboxamida (90 mg, 0,20 mmol) se separa mediante cromatografía preparativa quiral en las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK IG-3, 4,6*50 mm, 3,0 jm , fase móvil A: hexanos (0,1 % de DEA); fase móvil B: eluyendo con EtOH con un gradiente del 70 % al 30 % de B; caudal de 1 ml/min, UV 254 nm, t(R) de isómero 1 es 2,1 min (25 mg, 21,8 %) como un sólido blanco, t(R) de isómero 2 es 3,3 min (25 mg, 21,8 %) como un sólido blanco. ES/MS (m/z) 455,25 (M+H).
Ejemplo 81
5-amino-1-isopropil-3-[4-(1-[[5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1,2-oxazol-3-il]carbamoil]etil)fenil]pirazol-4-carboxamida, isómero 1 y
Ejemplo 82
5-amino-1-isopropil-3-[4-(1-[[5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1,2-oxazol-3-il]carbamoil]etil)fenil]pirazol-4-carboxamida, isómero 2
5-amino-1-isopropil-3-[4-(1-[[5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1,2-oxazol-3-il]carbamoil]etil)fenil]pirazol-4-carboxamida (90 mg, 0,18 mmol) se separa mediante cromatografía preparativa quiral en las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 jm ; fase móvil A: ACN; fase móvil B: MtBE eluyendo con 25 % de B; 210 nm, 254 nm; t(R) de isómero 1 es 5 min (39,3 mg, 43,6 %, 100 % ee) como un sólido blanco. t(R) de isómero 2 es 6 min (36,1 mg, 40,1 %, 100 % ee) como un sólido blanco. ES/MS (m/z) 493,3 (M+H).
Ejemplo 83
5-amino-1-isopropil-3-[6-[2-[[3-(1,1-dimetilpropil)isoxazol-5-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]-3-piridil]pirazol-4-carboxamida, isómero 1 y
Ejemplo 84
5-amino-1-isopropil-3-[6-[2-[[3-(1,1-dimetilpropil)isoxazol-5-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]-3-piridil]pirazol-4-carboxamida, isómero 2
5-amino-3-[6-[2-[[3-(1,1-dimetilpropil)isoxazol-5-il]amino]-1-metil-2-oxoetil]-3-piridil]-1-isopropil-pirazol-4-carboxamida (68 mg, 0,18 mmol) se separa quiralmente con las siguientes condiciones: Columna: Acquity UPLC CSH C18 (2,1x50 mm) 1,7 jm ; fase móvil A: H2O 0,02 % FA; fase móvil B: eluyendo con ACN 0,02 % de F<a>con un gradiente del 2%de B al 98 % de B durante 4 min; caudal de 1 ml/min, temperatura de 55 °C. t(R) de isómero 1 es 3,3 min (22 mg, 20 %). t(R) de isómero 2 es 4,7 min (23 mg, 21 %). ES/MS (m/z) 454 (M+H).
Los siguientes compuestos de la Tabla 21 se separan quiralmente esencialmente según se describe para 5-amino-1-isopropil-3-[6-[2-[[3-(1,1-dimetilpropil)isoxazol-5-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]-3-piridil]pirazol-4-carboxamida, el isómero 1 y el isómero 2 ajustando las condiciones según corresponda. Los compuestos del título pueden triturarse con éter isopropílico y secarse al vacío a aproximadamente 45 °C durante 14 h para dar sólidos blancos.
Tabla 21
Ejemplo 97
5-amino-3-[4-[2-[[3-(3-bicido[1.1.1]pentanilmetil)isoxazol-5-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]fenil]-1-isopropil-pirazol-4-carboxamida, isómero 1
2-[4-(5-amino-4-ciano-1-isopropil-pirazol-3-il)fenil]-N-[3-(3-bicido[1.1.1]pentanilmetil)isoxazol-5-il]propanamida, isómero 1 (10 mg, 0,023 mmol) y platinato(2-), tris(dimetilfosfinito-P)hidro-, dihidrógeno (catalizador de Parkins, CAS núm. 173416-05-2) (10 mg, 0,023 mmol) se agita en EtOH (0,2 ml) y H2O (0,2 ml) a 70 °C durante 90 min. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra de diatomeas y se concentra. El residuo se purifica mediante HPLC C18 eluyendo con H2O:ACN (5-95 %) con 0,1 % de TFA. La base libre del producto deseado se forma eluyendo el material a través de un cartucho de resina de carbonato para dar el compuesto del título (4,3 mg, 39 %). E<s>/MS (m/z) 463,2 (M+H) 99 % ee, determinación de pureza quiral: Columna de YMA Chiral Cellulose-SB, 4,6 x 100 mm, 3 pm eluyendo con 70/30 hexanos (0,1 % de etilendiamina)/IPA 1 ml/min, t(R) 3,78.
Los siguientes compuestos de la Tabla 22 se preparan esencialmente según se describe para 5-amino-3-[4-[2-[[3-(3-bicido[1.1.1]pentanilmetil)isoxazol-5-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]fenil]-1-isopropil-pirazol-4-carboxamida, isómero 1 utilizando los reactivos apropiados, ajustando el tiempo de reacción para determinar la finalización de la reacción y utilizando condiciones de cromatografía apropiadas para la purificación si es necesario. La temperatura puede variar de aproximadamente 60 a 80 °C. Además, si es necesario, se puede utilizar el catalizador de Parkin para llevar la reacción a su finalización.
Tabla 22
Si bien solo se describen específicamente ciertos compuestos, materiales y pasos del método representativos descritos en la presente memoria, también se pretende que otras combinaciones de los compuestos, materiales y pasos del método entren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, incluso si no se citan específicamente. Por lo tanto, en la presente memoria se puede mencionar explícitamente una combinación de pasos, elementos, componentes o constituyentes; sin embargo, se incluyen otras combinaciones de pasos, elementos, componentes y constituyentes, aunque no se indiquen explícitamente. El término “ que comprende” y sus variaciones, como se utilizan en la presente memoria, se utilizan como sinónimos del término “ que incluye” y sus variaciones y son términos abiertos y no limitativos. Aunque las frases “ que comprende(n)” y “ que incluye(n)” se han utilizado en la presente memoria para describir diversas realizaciones, las frases “ que consiste esencialmente en” y “ que consiste en” se pueden utilizar en lugar de “ que comprende(n)” y “ que incluye(n)” para proporcionar realizaciones más específicas de la invención y también se describen.
Ensayos biológicos
Los siguientes ensayos demuestran que los compuestos descritos en la presente memoria son inhibidores de la quinasa RET.
Ensayo A: Ensayo enzimático de RET
Los compuestos de las fórmulas I, II o III se examinan para determinar su capacidad para inhibir la quinasa RET mutante V804M y G810S de tipo salvaje utilizando la tecnología de ensayo HTRF® KinEASE™-TK de CisBio. Dominio citoplasmático de RET humana recombinante etiquetado con GST N-terminal (extremo aa 658) de Eurofins (RET 1,25 nM; núm. de cat. 14-570M) o dominio citoplasmático de RET mutante V804M humana recombinante etiquetado con GST N-terminal (extremo aa 658) de Millipore (enzima 1,25 nM; núm. de catálogo 14-760) o G810<s>humana recombinante etiquetada con GST en el extremo N-terminal (extremo aa-658) (enzima de 1,25 nM; producido en células de insectos) se incuba con biotina 62,5 nM del sustrato TK (CisBio, que forma parte del catálogo núm.
62TK0PEC) y ATP 1 mM junto con el compuesto de ensayo (0,4 % de DMSO final en el ensayo) en un regulador enzimático Cisbio 1X que consiste en DTT 1 nM, MgCh 5 mM, 0,04 % de BSA y 0,05 % de Tween20 en un volumen de 10 |jl. Los compuestos se preparan típicamente en una dilución en serie triple en DMSO y se añaden al ensayo para dar la concentración final apropiada. Tras una incubación de 40-60 minutos (40 minutos para el V804M, 60 minutos para el WT y el G810S) a 22 °C, la reacción se tiempla al añadir una solución de enfriamiento (10 j l ) que contiene 7,8 nM de estreptavidina-XL665 y 0,5X TK-ab-criptato en un regulador de detección de HTRF (todos de CisBio, parte del cat. 62TK0PEC). Tras una incubación de 60-80 minutos (60 minutos para WT, 80 minutos para V804M y G810S) a 22 °C, se determina el grado de reacción utilizando un lector de placas PHERastar mediante detección HTRF a 337/665 nm de excitación/emisión. El porcentaje de inhibición se calcula con una inhibición del 0 % en referencia a las condiciones de control que no contienen ningún compuesto (solo 0,4 % de DMSO) y una inhibición del 100 % representada por las condiciones que no contienen enzima. Los valores de % de inhibición se ajustan a una curva logística de 4 parámetros, y el valor de IC50 determinado se define como la concentración estimada de inhibidor al punto de inflexión de la curva ajustada. Los compuestos de los ejemplos 1, 15, 17, 35, 45, 52, 64, 66, 68, 70, 76, 80, 81, 84, 90, 94 y 98 mostraron todos valores de IC50 inferiores a 100 nM para cada una de las quinasas RET mutantes de tipo salvaje, V804M y G810S en estos ensayos. Todos los compuestos de la Tabla A tienen valores de IC50 de menos de 700 nm en los ensayos de quinasa RET de tipo salvaje, V804M y G810S mutante.
Ensayo B: Ensayo de RET en células
Los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) se examinan para determinar su capacidad para inhibir la autofosforilación intracelular del RET en la tirosina 1062, tal como lo detecta In-Cell Western. Las células HEK293 que contienen un plásmido inducible por doxiciclina para la expresión inducible de las formas mutantes V804M y G810S de KIF5B-RET WT y RET se siembran a razón de 25.000 células/pocillo en placas de 384 pocillos prerrevestidas con poli-D-lisina negra (Corning, núm. de catálogo 356697). La expresión de KIF5B-RET se induce con doxiciclina a 1 pg/ml y las células se incuban a 37 °C durante la noche. Los compuestos se preparan en una dilución en serie triple en d Ms O antes de diluirlos adicionalmente a 1:100 en el medio antes de la adición a las células (concentración final de DMSO del 0,1 %). El tratamiento del compuesto se realiza durante 1 hora a 37 °C, seguido de la fijación de las células con 4 % de formaldehído durante 20 minutos a TA y la permeabilización celular con MeOH helado durante 10 minutos a TA. Las células se incuban con el regulador de bloqueo Intercept ® (Li-COR, catálogo núm. 927-70010) durante 1 hora a TA. Incubación con anticuerpos primarios contra el fosfo-RET humano (Y1062) (R&D, número de catálogo AF5009, dilución 1/250) y gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa humana (clon 6C5, Merck, núm. de catálogo MAB374, dilución 1/1000) se realiza durante la noche a 4 °C. La incubación con los anticuerpos secundarios IgG anticonejo de cabra IRDye® 800CW (Li-COR, núm. de catálogo 926-32211, dilución 1/1000) e IgG anti-ratón de cabra IRDye® 680CW (Li-COR, núm. de catálogo 926-68070, dilución 1/1000) se lleva a cabo durante 1 hora a TA. Todas las diluciones de anticuerpos se realizan en el regulador de bloqueo Intercept ® que contiene un 0,05 % de Tween20. Tras lavar las células con PBS-T (tecnología de señalización celular, número de catálogo 9809), las imágenes se adquieren en una Odyssey LCx de Li-COR a 700 y 800 nm. El porcentaje de control de DMSO se calcula con una señal del 100 % que se refiere a las condiciones de control que no contienen ningún compuesto (solo 0,4 % de DMSO) y una señal del 0 % representada por las condiciones que contienen el compuesto de control. Los valores de control de % de DMSO se ajustan a una curva logística de 4 parámetros, y el valor de EC50 determinado se define como la concentración estimada de inhibidor al punto de inflexión de la curva ajustada. Los compuestos de los ejemplos 1, 15, 17, 31, 33, 35, 45, 52, 64, 66 , 68 , 70, 76 , 80, 81, 84, 90, 94 y 98 inhibieron la autofosforilación intracelular del RET en la tirosina 1062 con valores de EC50 inferiores a 100 nM en cada una de las células mutantes RET de tipo salvaje, V804M y G810S en estos ensayos. Todos los compuestos de la Tabla B tienen valores de IC50 de menos de 700 nm en los ensayos de quinasa RET de tipo salvaje, V804M y G810S mutante.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula:
    en donde A es un arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros; cada R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -(alquilo C0-C4)(heteroalquilo C5-C6), -(alquilo C0-C4)(cicloalquilo C3-C7), -(heteroalquilo C0-C4)(cicloalquilo C3-C7), -(alquilo C0-C4)(cicloheteroalquilo C4-C7), -(heteroalquilo C0-C4)(cicloheteroalquilo C3-C7), -(alquilo C0-C4)(bicíclico C4-C 10), -(alquilo C0-C4)(arilo C5-C6), -(alquilo C0-C4)(heteroarilo C5-C6), -(alquilo C0-C4)(heterobicíclico C4-C10), espirano C5-C12, heteroespirano C5-C12, adamantano, difluorometilsulfano, o pentafluorosulfano, en donde cada R1 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos que son independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, metilo, metoxi, hidroximetilo, etilo, etoxi, hidroxietilo, metilamina, N,N-dimetilmetilamina o mono, di o trimetilamina halometilo, y en donde dos grupos R1 pueden fusionarse para formar una estructura de anillo que incluye una parte de A y es opcionalmente aromática, y n es 1, 2 o 3; X 1 , X2, X3, y X4 son cada uno independientemente N, CH, C-CH3, C-CH2-OH, C-OCH3, C-CH2-OCH3 o C-halógeno; y R2 es alquilo C1-C4, -(alquilo C0-C4)(cicloalquilo C3-C7), -(alquilo C0-C4)(heterocicloalquilo C4-C7), -(alquilo C0-C4)(bicíclico C4-C 10), cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos que son independientemente deuterio, halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, metilo, metoxi, hidroximetilo, etilo, etoxi, hidroxietilo, ciclopropilo o mono-, di- o tri-halometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde cada uno de X 1 , X2, X3 y X4 es CH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde X 1 es N y cada uno de X2, X3 y X4 es CH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde X2 es N y cada uno de X 1 , X3 y X4 es CH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde A-(R 1)n es
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde A-(R 1)n es
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 5 o 6, en donde R1 es 2,2-dimetilpropilo; 2-doro-4-fluoro-fenilo; 2,4-diclorofenilo; 1,1-dimetil-2,2,2-trifluoroetilo; 1,1-dimetiletilo; 1,1-dimetilpropilo; trifluorometilo; 1,1-dimetil-2,2-difluoropropilo; 1,1-dimetil-3,3,3-trifluoropropilo; 1-metilciclopropilo; (1-metilciclopropil)metilo; 3-metilbiciclo[1.1.1]pentan-1-ilo; 3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo; (3,3-dimetilciclobutil)metilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 5, 6 o 7, en donde R1 es 2,2-dimetilpropilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. El compuesto según la reivindicación 5 o 6, en donde al menos un R1 es halógeno, -CH2C(CH3)3
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R2 es
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R2 es -CH(CH3)2,-CH(CF3)CH3,-CH(CH3)CHF2 o
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R2 es
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 de la fórmula:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 de la fórmula:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula:
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