ES3030540T3 - Treatment of breast cancer using combination therapies comprising gdc-9545 and gdc-0077 - Google Patents

Abstract

Se proporcionan aquí terapias combinadas que comprenden GDC-9545 y GDC-0077 para tratar el cáncer de mama localmente avanzado o el cáncer de mama metastásico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de cáncer de mama usando politerapias que comprenden GDC-9545 y GDC-0077

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud de patente no provisional reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 63/149.944, presentada el 16 de febrero de 2021.

Campo de la invención

En el presente documento se proporcionan politerapias que comprenden un GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y GDC-0077 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de cánceres de mama.

Cualquier referencia en la descripción a los procedimientos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano (o animal) por tratamiento (o diagnóstico).

Antecedentes

El cáncer de mama es el cáncer más frecuente diagnosticado en mujeres, con una incidencia global estimada de 2,1 millones de casos nuevos informados en 2018 (Brayet al.CA Canver J Clin 2018; 68:394-424). El cáncer de mama representa aproximadamente un 12 % (aproximadamente 627.000 casos) de todas las muertes por cáncer. Las tasas de mortalidad por cáncer de mama difieren por región geográfica, con tasas de supervivencia más favorables observadas en las regiones más desarrolladas del mundo (Id).

El tratamiento inicial para el cáncer de mama a menudo está guiado por la presencia de marcadores moleculares encontrados en células de cáncer de mama. Estos marcadores se usan para identificar subtipos de cáncer de mama y para ayudar en el desarrollo de tratamientos en base a la presencia del contenido de receptores de hormonas tumorales (receptor de estrógeno [ER]/receptor de progesterona [PR]). Los cánceres de mama positivos para receptores de hormonas (HR+) con expresión del receptor de estrógeno alfa (ER-a) constituyen un 70 % de todos los cánceres de mama invasivos. La expresión de PR en el tumor es otro marcador de la señalización del ER-a. Los agentes endocrinos son el tratamiento de referencia usado para regular por disminución la señalización del ER para cánceres de mama HR+.

El receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) es una tirosina cinasa receptora transmembranaria que se amplifica o sobreexpresa en un 20 % de los cánceres de mama. Las pautas de tratamiento para el cáncer de mama positivo para HER2 incluyen tratamientos dirigidos a HER2 (anticuerpos anti-HER2 e inhibidores de tirosina cinasa).

No todos los cánceres de mama HR+ responden óptimamente al TE. Los mecanismos que pueden dar lugar a una resistencia hormonal primaria y/o secundaria en el cáncer de mama HR+ incluyen una disminución o pérdida de la expresión del receptor de hormonas o una regulación por incremento de las vías de señalización del factor de crecimiento, tal como el receptor del factor de crecimiento epidérmico o HER2, la MAPK o las vías PI3K/Akt/mTOR (Johnstonet al.2009; Musgrove y Sutherland 2009). Recientemente, se han identificado mutaciones en el gen que codifica el receptor de estrógeno(ESR1)en tumores positivos para ER (ER+) metastásicos y se asocian con resistencia a tratamientos antiestrogénicos (Robinsonet al.2013; Toyet al.2013; Jeselsohnet al.2014).

En consecuencia, existe una necesidad apremiante de obtener agentes clínicamente activos para el tratamiento de cáncer de mama positivo para ER recidivante o resistente.

El documento WO 2017/216280 divulga compuestos de tetrahidro-pirido[3,4-b]indol-1-ilo, incluyendo giredestrant opcionalmente en combinación con otros fármacos antineoplásicos.

El documento WO 2020/023297 se refiere a un tratamiento de cáncer de mama con el inhibidor de PI3K GDC-0077 y metformina.

El documento WO 2020/037203 informa de un procedimiento de identificación y tratamiento de un sujeto con cáncer de mama con GDC-9545.

Sumario

En el presente documento se proporcionan soluciones a los problemas anteriores y otros problemas en la técnica.

Los presentes modos de realización se pueden entender más completamente por referencia a la descripción detallada y ejemplos, que se pretende que ejemplifiquen modos de realización no limitantes.

Breve descripción de las figuras

La FIG. 1 representa el efecto antiproliferativo de la supresión endocrina por retirada de E2 o tratamiento con GDC-9545, en solitario o bien en combinación con inhibición de PI3K o CDK4/6 en células MCF-7 que albergan ESR1 natural. Las células se trataron como se muestra durante de 6 a 8 días y se evaluó la viabilidad relativa. *p< 0,0001, prueba de latparamétrica.

La FIG. 2 representa el efecto antiproliferativo de la supresión endocrina por retirada de E2 o tratamiento con GDC-9545, en solitario o bien en combinación con inhibición de PI3K o CDK4/6 en células MCF-7 que albergan ESR1 mutante (Y537S). Las células se trataron como se muestra durante de 6 a 8 días y se evaluó la viabilidad relativa. *p< 0,0001, prueba de latparamétrica.

La FIG. 3 representa el efecto antiproliferativo de la supresión endocrina por retirada de E2 o tratamiento con GDC-9545, en solitario o bien en combinación con inhibición de PI3K o CDK4/6 en células T-47D que albergan ESR1 natural. Las células se trataron como se muestra durante de 6 a 8 días y se evaluó la viabilidad relativa. *p< 0,0001, prueba de latparamétrica.

La FIG. 4 muestra el efecto antiproliferativo de la supresión endocrina por retirada de E2 o tratamiento con GDC-9545, en solitario o bien en combinación con inhibición de PI3K o CDK4/6 en células T-47D que albergan ESR1 mutante (D538G). Las células se trataron como se muestra durante de 6 a 8 días y se evaluó la viabilidad relativa. *p< 0,0001, prueba de latparamétrica.

Descripción detallada

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por los expertos en la técnica a la que pertenece la invención. Véanse, por ejemplo, Singletonet al.,DICTIONARY O<f>MICROBIOLOGY A<n>D MOLECULAR BIOLOGY 2.a ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 1994); Sambrooket al.,MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989). Cualquier procedimiento, dispositivo y material similar o equivalente a los descritos en el presente documento se puede usar en la práctica de la presente invención.

Se proporcionan las siguientes definiciones para facilitar el entendimiento de determinados términos usados con frecuencia en el presente documento y no pretenden limitar el alcance de la presente divulgación.

Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, el término "aproximadamente", cuando se refiere a dosis, cantidades o porcentajes en peso de ingredientes de una composición o una forma farmacéutica, quiere decir una dosis, cantidad o porcentaje en peso que se reconoce por un experto en la técnica que proporciona un efecto farmacológico equivalente al obtenido a partir de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificado. La dosis, cantidad o porcentaje en peso equivalente puede estar dentro de un 30 %, 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 1 % o menos de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificado.

"GDC-9545" se refiere a un compuesto que tiene la estructura:

que tiene la denominación química 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)acetidin-3-il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1-ol, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un modo de realización, GDC-9545 es una sal de tartrato. "GDC-9545" como se usa en el presente documento se refiere a la base libre y sales farmacéuticamente aceptables de GDC-9545, incluyendo una sal de tartrato del mismo. GDC-9545 también es conocido como giredestrant.

"GDC-0077" se refiere a un compuesto que tiene la estructura:

que tiene la denominación química (2S)-2-[[2-[(4S)-4-(difluorometil)-2-oxo-3-oxazolidinil]-5,6-dihidroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxacepin-9-il]amino]propanamida, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En un modo de realización, GDC-0077 se administra como base libre. "GDC-0077" como se usa en el presente documento se refiere a la base libre y sales farmacéuticamente aceptables de GDC-0077. GDC-0077 también es conocido como inavolisib.

El término "prospecto del envase" se usa para referirse a las instrucciones incluidas habitualmente en los envases comerciales de productos terapéuticos que contienen información sobre las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o advertencias en relación con el uso de dichos productos terapéuticos.

La "supervivencia global" o "SG" se refiere al tiempo desde la inclusión en el estudio hasta la muerte por cualquier motivo.

"Respuesta objetiva" se refiere a una respuesta completa o respuesta parcial, como se determina por un investigador de acuerdo con RECIST v1.1.

La "tasa de respuesta objetiva" o "TRO" se refiere al porcentaje de pacientes con una respuesta completa o respuesta parcial confirmada en dos ocasiones consecutivas con > 4 semanas de diferencia, como se determina por el investigador de acuerdo con RECIST v i .1.

"Tiempo hasta la progresión" o "THP" se refiere al tiempo desde la aleatorización hasta la progresión tumoral objetiva.

"Duración de la respuesta" o "DR" se refiere al tiempo desde la primera aparición de una respuesta objetiva documentada hasta la progresión de la enfermedad, como se determina por el investigador de acuerdo con RECIST v i .1, o muerte por cualquier motivo, lo que se produzca primero.

La "supervivencia sin progresión" o "SSP" se refiere al tiempo desde la inclusión en el estudio hasta la fecha de la primera aparición registrada de progresión de la enfermedad, como se determina por el investigador usando RECIST v i .1 o muerte por cualquier motivo, lo que se produzca primero.

"Tasa de control de la enfermedad" o "TCE" se refiere a la proporción de pacientes con enfermedad estable durante al menos 12 semanas o una RC o RP como se determina por el investigador usando RECIST v1.1. La "tasa de beneficio clínico" o "TBC" se refiere al porcentaje de pacientes con enfermedad estable durante al menos 24 semanas o con respuesta completa o parcial confirmada, como se determina por el investigador de acuerdo con RECIST v1.1.

"Respuesta completa" o "RC" se refiere a la desaparición de todas las lesiones diana y lesiones no diana y (si procede) a la normalización del nivel de marcadores tumorales.

"Respuesta parcial" o "no RC/no EP" se refiere a la persistencia de una o más lesiones no diana y/o (si procede) al mantenimiento del nivel de marcadores tumorales por encima de los límites normales. Una RP también se puede referir a una disminución > 30 % de la suma de diámetros de las lesiones diana, en ausencia de RC, nuevas lesiones y progresión inequívoca en lesiones no diana.

"Enfermedad progresiva" o "EP" se refiere a un incremento > 20 % de la suma de diámetros de las lesiones diana, progresión inequívoca en lesiones no diana y/o aparición de nuevas lesiones.

"Enfermedad estable" o "ES" se refiere a una reducción no suficiente para acogerse a RC o RP ni a un incremento suficiente del crecimiento del tumor para acogerse a EP.

El término "cáncer de mama localmente avanzado" se refiere al cáncer que se ha diseminado desde donde se inició en la mama al tejido o ganglios linfáticos cercanos, pero no a otras partes del cuerpo.

El término "cáncer de mama metastásico" se refiere al cáncer que se ha diseminado desde la mama a otras partes del cuerpo, tales como los huesos, el hígado, los pulmones o el cerebro. El cáncer de mama metastásico también se puede denominar cáncer de mama en estadio IV.

El término "tratamiento" se refiere a la intervención clínica diseñada para alterar la evolución natural del paciente o célula que se trata durante la evolución de la patología clínica. Los efectos deseables del tratamiento incluyen disminuir la tasa de progresión de la enfermedad, mejorar o paliar el grado de actividad, y la remisión o el pronóstico mejorado. Por ejemplo, un paciente se "trata" de forma satisfactoria si uno o más síntomas asociados con un cáncer de mama descrito en el presente documento se mitigan o eliminan, incluyendo, pero sin limitarse a, reducir la proliferación de (o destrucción de) células cancerosas, disminuir los síntomas resultantes de la enfermedad, incrementar la calidad de vida de quienes padecen la enfermedad, disminuir la dosis de otros medicamentos requeridos para tratar la enfermedad y/o prolongar la supervivencia de los pacientes.

El término "retrasar la progresión" de una enfermedad se refiere a aplazar, dificultar, ralentizar, retardar, estabilizar y/o posponer el padecimiento de un cáncer de mama descrito en el presente documento. Este retraso puede ser de duraciones de tiempo variables, dependiendo de la historia del cáncer y/o del paciente que se trata. Como es evidente para un experto en la técnica, un retraso suficiente o significativo, en efecto, puede englobar la prevención, en tanto que el paciente no padezca cáncer.

Una "cantidad eficaz" es al menos la cantidad mínima requerida para efectuar una mejora o prevención medible de un cáncer de mama descrito en el presente documento. Una cantidad eficaz en el presente documento puede variar de acuerdo con factores tales como el grado de actividad, edad, sexo y peso del paciente, y la capacidad del agente de provocar una respuesta deseada en el paciente. Una cantidad eficaz también es una en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial del tratamiento se compensa con los efectos terapéuticamente beneficiosos. Los resultados beneficiosos o deseados incluyen resultados tales como eliminar o reducir el riesgo, reducir la intensidad, retrasar la aparición de la enfermedad (incluyendo los síntomas bioquímicos, histológicos y/o conductuales de la enfermedad, sus complicaciones y fenotipos patológicos intermedios que se presentan durante el padecimiento de la enfermedad), disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad, incrementar la calidad de vida de quienes padecen la enfermedad, disminuir la dosis de otros medicamentos requeridos para tratar la enfermedad, potenciar el efecto de otro medicamento, tal como por medio de tratamiento selectivo, retrasar la progresión de la enfermedad y/o prolongar la supervivencia. En algunos modos de realización, una cantidad eficaz del fármaco puede tener el efecto de reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño tumoral; inhibir (es decir, ralentizar o detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; inhibir (es decir, ralentizar o detener) la metástasis tumoral; inhibir (es decir, ralentizar o detener) el crecimiento tumoral; y/o aliviar uno o más de los síntomas asociados con el trastorno. Una cantidad eficaz se puede administrar en una o más administraciones. Una cantidad eficaz de fármaco, compuesto, composición farmacéutica o politerapia descrita en el presente documento puede ser una cantidad suficiente para conseguir el tratamiento terapéutico, directa o bien indirectamente. Como se entiende en el contexto clínico, una cantidad eficaz de un fármaco, compuesto o composición farmacéutica se puede lograr o no junto con otro fármaco, compuesto o composición farmacéutica, o politerapia. Por tanto, una "cantidad eficaz" se puede considerar en el contexto de administración de uno o más agentes terapéuticos, y un único agente se puede considerar que se administra en una cantidad eficaz si, junto con uno o más de otros agentes, se puede lograr o logra un resultado deseable.

Una "puntuación de E2 reprimido" como se usa en el presente documento se refiere a un valor numérico que refleja un nivel de expresión agregado de un conjunto predeterminado de genes con una represión que refleja la actividad de la vía del receptor de estrógeno (ER).

Una "puntuación de E2 inducido" como se usa en el presente documento se refiere a un valor numérico que refleja un nivel de expresión agregado de un conjunto predeterminado de genes con una inducción que refleja la actividad de la vía del receptor de estrógeno (ER).

Una "puntuación de actividad de la vía del ER" como se usa en el presente documento se refiere a un valor numérico que refleja la diferencia matemática entre la puntuación de E2 inducido y la puntuación de E2 reprimido.

Un "periodo de administración" o "ciclo" se refiere a un periodo de tiempo que comprende la administración de uno o más agentes descritos en el presente documento (es decir, GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o GDC-0077 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un periodo de tiempo opcional que no comprende la administración de uno o más de los agentes descritos en el presente documento. Por ejemplo, un ciclo puede tener una duración total de 28 días e incluir la administración de uno o más agentes durante 21 días y un periodo de descanso de 7 días. Un "periodo de descanso" se refiere a un periodo de tiempo donde al menos uno de los agentes descritos en el presente documento (por ejemplo, GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o GDC-0077 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) no se administra. En un modo de realización, un periodo de descanso se refiere a un periodo de tiempo donde no se administra ninguno de los agentes descritos en el presente documento (por ejemplo, GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o GDC-0077 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). Un periodo de descanso como se proporciona en el presente documento, en algunos casos, puede incluir la administración de otro agente que no sea GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o GDC-0077 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En dichos casos, la administración de otro agente durante un periodo de descanso no debe interferir ni perjudicar la administración de un agente descrito en el presente documento.

Una "pauta de dosificación" se refiere a un periodo de administración de los agentes descritos en el presente documento que comprende uno o más ciclos, donde cada ciclo puede incluir la administración de los agentes descritos en el presente documento en diferentes momentos o en diferentes cantidades.

"CD" se refiere a la administración de un compuesto una vez al día.

"v.o." se refiere a la administración oral de un agente descrito en el presente documento.

Un acontecimiento adverso clasificado se refiere a la escala de clasificación de intensidad como se establece por los CTCAE del NCI. En un modo de realización, el acontecimiento adverso se clasifica de acuerdo con la tabla a continuación.

Politerapias

En el presente documento se proporcionan politerapias que comprenden GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, tartrato de GDC-9545) y GDC-0077 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un modo de realización, las politerapias descritas en el presente documento son útiles en el tratamiento de determinados tipos de cáncer de mama como se describe en el presente documento. En un aspecto, en el presente documento se proporciona una politerapia que comprende GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD los días 1-28 de un primer ciclo de 28 días y GDC-0077 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD los días 1-28 del primer ciclo de 28 días.

En un modo de realización de la politerapia descrita en el presente documento, GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra como una administración CD de dosis fija. En un modo de realización, la administración es oral (v.o.), donde GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se formula como un comprimido o cápsula. En un modo de realización, GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra CD en una cantidad de aproximadamente 1 mg-100 mg, 1 mg-50 mg, 1 mg-30 mg, 10 mg-100 mg, 10 mg-50 mg o 10 mg-30 mg. En otro modo de realización, GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50 o 100 mg. Todavía en otro modo de realización, GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 10, 30, 50 o 100 mg. Todavía en otro modo de realización, GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de 30 mg.

En un modo de realización de la politerapia descrita en el presente documento, se administra GDC-0077 en una cantidad de 9 mg. Dicha administración puede ser en una única dosis (es decir, una única o múltiples pastillas). En un modo de realización, la dosis de GDC-0077 se reduce a 6 mg o 3 mg cuando un paciente descrito en el presente documento experimenta un acontecimiento adverso. GDC-0077 se puede administrar CD después de las comidas como se describe en el presente documento. En algunos modos de realización, GDC-0077 se administra como se describe en el presente documento en uno o más comprimidos orales. En un modo de realización preferente, GDC-0077 se administra en una cantidad de 9 mg en un comprimido oral.

Las politerapias descritas en el presente documento se pueden proporcionar como un kit que comprende uno o más de los agentes para su administración. En un modo de realización, el kit incluye GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su administración en combinación con GDC-0077 como se describe en el presente documento. En otro modo de realización, el kit incluye GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo envasado conjuntamente con GDC-0077, donde el kit comprende dosificaciones formuladas separadas de cada agente. Todavía en otro modo de realización, el kit incluye GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo coformulado con GDC-0077.

En un modo de realización, los agentes de la politerapia descrita en el presente documento se suministran en un kit en una forma lista para su administración o, por ejemplo, como un comprimido/cápsula oral listo para tomar. Los kits descritos en el presente documento pueden incluir instrucciones tales como prospectos del envase. En un modo de realización, las instrucciones son prospectos del envase, uno para cada agente en el kit.

Se proporcionan además kits para llevar a cabo los procedimientos detallados en el presente documento, que comprenden una politerapia descrita en el presente documento e instrucciones para su uso en el tratamiento de cáncer de mama como se describe en el presente documento.

En un modo de realización, las politerapias descritas en el presente documento se pueden usar para tratar el cáncer de mama positivo para el receptor de estrógeno (ER+) y negativo para el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2-). En otro modo de realización, las politerapias descritas en el presente documento se pueden usar para tratar el cáncer de mama localmente avanzado (CMla) ER+, HER2- o cáncer de mama metastásico (CMm) E<r>+, HER2-. En un modo de realización de este tipo, las politerapias descritas en el presente documento se pueden usar para tratar el CMla ER+, HER2-. En un modo de realización de este tipo, las politerapias descritas en el presente documento se pueden usar para tratar el CMm ER+, HER2-.

Procedimientos de tratamiento

En el presente documento se proporcionan procedimientos de tratamiento de CMla o CMm ER+, HER2- en un paciente que tiene un cáncer de este tipo. En un aspecto, en el presente documento se proporciona un procedimiento (G1) de tratamiento de CMla o CMm como se describe en el presente documento en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, donde el procedimiento comprende administrar al paciente una politerapia que comprende GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077. En un modo de realización del procedimiento (G1) proporcionado en el presente documento, el procedimiento se usa para tratar el CMla. En otro modo de realización del procedimiento (G1) proporcionado en el presente documento, el procedimiento se usa para tratar el CMm.

En el presente documento se proporciona además un procedimiento (G2) de tratamiento de CMla o CMm como se describe en el presente documento en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, donde el procedimiento comprende administrar al paciente una politerapia como se describe en el presente documento que comprende una pauta de dosificación que comprende: (i) administrar CD GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-28 de un primer ciclo de 28 días; y (ii) administrar CD GDC-0077 los días 1-28 del primer ciclo de 28 días. En un modo de realización del procedimiento (G2) proporcionado en el presente documento, el procedimiento se usa para tratar el CMla. En otro modo de realización del procedimiento (G2) proporcionado en el presente documento, el procedimiento se usa para tratar el CMm.

En un modo de realización del procedimiento de G1 o G2, se administra GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como una administración CD de dosis fija. En un modo de realización, la administración es oral (v.o.), donde GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se formula como un comprimido o cápsula. En un modo de realización, GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra CD en una cantidad de aproximadamente 1 mg-100 mg, 1 mg-50 mg, 1 mg-30 mg, 10 mg-100 mg, 10 mg-50 mg o 10 mg-30 mg. En otro modo de realización, GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50 o 100 mg. Todavía en otro modo de realización, GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 10, 30, 50 o 100 mg. Todavía en otro modo de realización, GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 30 mg.

En un modo de realización del procedimiento G1 o G2 descrito en el presente documento, se administra GDC-0077 en una cantidad de 9 mg. Dicha administración puede ser en una única dosis (es decir, una única o múltiples pastillas). En un modo de realización, la dosis de GDC-0077 se reduce a 6 mg o 3 mg cuando un paciente descrito en el presente documento experimenta un acontecimiento adverso. GDC-0077 se puede administrar CD v.o. como se describe en el presente documento. En algunos modos de realización, GDC-0077 se administra como se describe en el presente documento en uno o más comprimidos orales. En un modo de realización preferente, GDC-0077 se administra en una cantidad de 9 mg en un comprimido oral.

Todavía se proporciona además en el presente documento un procedimiento (G3) de tratamiento de CMIa o CMm en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, donde el procedimiento comprende administrar al paciente una politerapia descrita en el presente documento que comprende una pauta de dosificación que comprende: (i) administrar CD 30 mg de<g>DC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-28 de un primer ciclo de 28 días; y (ii) administrar CD 9 mg de GDC-0077 los días 1-28 del primer ciclo de 28 días. En un modo de realización de este tipo, la pauta de dosificación incluye 2 o más ciclos como se describe en el presente documento. En un modo de realización del procedimiento (G3) proporcionado en el presente documento, el procedimiento se usa para tratar el CMla. En otro modo de realización del procedimiento (G3) proporcionado en el presente documento, el procedimiento se usa para tratar el CMm.

En un modo de realización de los procedimientos G1, G2 y G3, el cáncer es cáncer de mama localmente avanzado (CMla) o metastásico (CMm) ER+ inoperable.

En un modo de realización de los procedimientos G1, G2 y G3, la combinación de GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077 no requiere coadministración (tratamiento) con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH).

En un modo de realización de los procedimientos G1, G2 y G3, se puede reducir la cantidad administrada de GDC-0077. En un modo de realización de este tipo, la dosis de GDC-0077 se reduce en 3 mg en un máximo de 2 reducciones totales (es decir, una reducción a 6 mg CD o a 3 mg CD). En un modo de realización de los procedimientos G1, G2 y G3, la administración de un agente en la politerapia (GDC-9454 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o GDC-0077) se puede interrumpir por un máximo de 28 días. En un modo de realización de los procedimientos G1, G2 y G3, la dosis de GDC-9545 no se reduce.

Los procedimientos G1, G2 y G3 de tratamiento de cáncer de mama como se proporciona en el presente documento pueden incluir la administración de una politerapia descrita en el presente documento como parte de una pauta de dosificación. En un modo de realización, la pauta de dosificación comprende uno o más ciclos. En otro modo de realización, la pauta de dosificación comprende al menos 2 ciclos. En otro aspecto proporcionado en el presente documento, la pauta de dosificación comprende 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66 o 72 ciclos. Todavía en otro modo de realización, la pauta de dosificación comprende aproximadamente 2-72, 2-66, 2-60, 2-54, 2-48, 2-42, 2-36, 2-30, 2-24, 2-18 o 2-12 ciclos. En un modo de realización, la pauta de dosificación incluye la administración de una politerapia como se describe en el presente documento en cualquier número de ciclos hasta que la respuesta deseada (por ejemplo, RO, SSP, SG, TRO, DR, TBC) alcance un resultado deseado (por ejemplo, incremento de RO, SSP, SG, T<r o>, DR, TBC en comparación con un control descrito en el presente documento). En otro modo de realización, la pauta de dosificación incluye la administración de una politerapia como se describe en el presente documento en cualquier número de ciclos hasta que se desarrolle toxicidad o el paciente experimente de otro modo uno o más acontecimientos adversos (AA) que prevengan la administración adicional. Todavía en otro modo de realización, la pauta de dosificación incluye la administración de una politerapia como se describe en el presente documento en cualquier número de ciclos hasta la progresión de la enfermedad.

En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, la paciente es una mujer posmenopáusica. En un modo de realización de este tipo, la paciente tiene (i) > 60 años; (ii) < 60 años y tiene > 12 meses de amenorrea más niveles de hormona foliculoestimulante (FSH) y estradiol plasmático dentro del intervalo posmenopáusico por evaluación de laboratorio local, en ausencia de anticonceptivos orales, tratamiento de reposición hormonal o agonista o antagonista de la hormona liberadora de gonadotropinas; o (iii) ha tenido una ooforectomía bilateral documentada.

En otro modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, la paciente es una mujer premenopáusica o perimenopáusica (es decir, no posmenopáusica). En un modo de realización de este tipo, el paciente se trata con un agonista de LHRH en combinación con una politerapia descrita en el presente documento. El tratamiento con agonistas de LHRH se puede iniciar 28 días antes del día 1 del ciclo 1. En un modo de realización, el agonista de LHRH se administra el día 1 de cada ciclo.

En otro modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, el paciente es un hombre. En un modo de realización de este tipo, el paciente se trata con un agonista de LHRH en combinación con una politerapia descrita en el presente documento.

En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, se ha sometido a prueba un paciente descrito en el presente documento para determinar la presencia del receptor de estrógeno, receptor de prostaglandina o Ki67. En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, un paciente descrito en el presente documento tiene un tumor positivo para ER documentado de acuerdo con las pautas de la American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists. En un modo de realización de este tipo, un paciente descrito en el presente documento tiene un tumor negativo para HER2 documentado.

En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, un paciente descrito en el presente documento no ha recibido tratamiento previo. En un modo de realización de este tipo, un paciente descrito en el presente documento no ha recibido quimioterapia anterior antes de la administración de una politerapia descrita en el presente documento. En otro modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, un paciente descrito en el presente documento no se ha tratado previamente con un inhibidor de aromatasa o un inhibidor de CDK4/6 (por ejemplo, palbociclib, abemaciclib o ribociclib) o una combinación de los mismos. En un modo de realización de este tipo, el inhibidor de aromatasa es anastrozol, exemestano o letrozol. En un modo de realización, un paciente descrito en el presente documento no se ha tratado previamente con letrozol o bien palbociclib o una combinación de los mismos. Todavía en otro modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, un paciente descrito en el presente documento no ha recibido cirugía, quimioterapia o radioterapia al menos 14 días antes de la administración de la politerapia descrita en el presente documento. Todavía en otro modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, un paciente descrito en el presente documento no se ha tratado previamente con un SERD (por ejemplo, fulvestrant) o con tamoxifeno. En otro modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, un paciente se puede haber tratado previamente con tamoxifeno, siempre que el paciente no haya presentado recaída de la enfermedad dentro de los primeros 24 meses de tratamiento con tamoxifeno.

En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, un paciente se ha tratado con uno o más tratamientos del cáncer antes de la administración de una politerapia descrita en el presente documento. En un modo de realización, un paciente descrito en el presente documento se ha tratado previamente con tamoxifeno. En otro modo de realización, un paciente descrito en el presente documento se ha tratado previamente con un inhibidor de PI3K o un inhibidor de mTOR antes de la administración de la politerapia. En otro modo de realización, un paciente descrito en el presente documento se ha tratado previamente con fulvestrant.

En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, un paciente tiene cáncer de mama descrito en el presente documento que es resistente a uno o más tratamientos del cáncer. En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, la resistencia al tratamiento del cáncer incluye la recaída del cáncer o cáncer insensible al tratamiento. La recaída se puede referir a la reaparición del cáncer, en el sitio original o en un sitio nuevo, después del tratamiento. En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, la resistencia a un tratamiento del cáncer incluye la progresión del cáncer durante el tratamiento con el tratamiento antineoplásico. En algunos modos de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, la resistencia a un tratamiento del cáncer incluye el cáncer que no responde al tratamiento. El cáncer puede ser resistente al comienzo del tratamiento o se puede volver resistente durante el tratamiento.

La quimioterapia sistémica se considera un tratamiento de referencia (SOC) para pacientes con CMm, aunque no exista una pauta o secuencia estándar. En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, un paciente descrito en el presente documento se ha tratado previamente con uno o más de los tratamientos seleccionados del grupo que consiste en anastrozol, letrozol, exemestano, everólimus, palbociclib y letrozol, fulvestrant, tamoxifeno, toremifeno, acetato de megestrol, fluoxemesterona, etinilestradiol, doxorrubicina, doxorrubicina liposomal pegilada, epirrubicina, ciclofosfamida, docetaxel, paclitaxel, paclitaxel unido a albúmina, metotrexato, 5-fluorouracilo (5-FU), metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU), carboplatino, cisplatino, capecitabina, gemcitabina, vinorelbina, eribulina, ixabepilona, trastuzumab y pertuzumab, o una combinación de los mismos antes de la administración de una politerapia descrita en el presente documento.

En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, un paciente descrito en el presente documento puede tener CMla o CMm como se describe en el presente documento que sea resistente a uno o más de los tratamientos con único agente seleccionadas del grupo que consiste en anastrozol, letrozol, exemestano, everólimus, palbociclib y letrozol, fulvestrant, tamoxifeno, toremifeno, acetato de megestrol, fluoxemesterona, etinilestradiol, doxorrubicina, doxorrubicina liposomal pegilada, epirrubicina, ciclofosfamida, docetaxel, paclitaxel, paclitaxel unido a albúmina, metotrexato, 5-fluorouracilo (5-FU), metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU), carboplatino, cisplatino, capecitabina, gemcitabina, vinorelbina, eribulina, ixabepilona, trastuzumab y pertuzumab, o una combinación de los mismos.

En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, un paciente descrito en el presente documento se puede haber sometido a un tratamiento quirúrgico tal como, por ejemplo, cirugía que sea conservadora de la mama (es decir, una tumorectomía, que se centre en la extirpación del tumor primario con un margen) o más extensa (es decir, una mastectomía, que tiene como objetivo la extirpación completa de todo el tejido mamario) antes de la administración de una politerapia descrita en el presente documento. En otro modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, un paciente descrito en el presente documento se puede someter a un tratamiento quirúrgico tras el tratamiento con una politerapia descrita en el presente documento.

También se administra radioterapia después de la cirugía en la mama/pared torácica y/o ganglios linfáticos regionales, con el objetivo de destruir las células cancerosas microscópicas que queden después de la cirugía. En el caso de una cirugía conservadora de la mama, se administra radiación al tejido mamario restante y, a veces, a los ganglios linfáticos regionales (incluyendo los ganglios linfáticos axilares). En el caso de una mastectomía, todavía se puede administrar radiación si están presentes factores que predicen un mayor riesgo de recaída local. En algunos modos de realización de los procedimientos proporcionados en el presente documento, un paciente descrito en el presente documento puede haber recibido radioterapia antes de la administración de una politerapia descrita en el presente documento. En otros modos de realización de los procedimientos proporcionados en el presente documento, un paciente descrito en el presente documento puede recibir radioterapia tras la administración de una politerapia descrita en el presente documento.

En algunos modos de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, un paciente descrito en el presente documento no tiene antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la administración de una politerapia descrita en el presente documento. En algunos modos de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, un paciente descrito en el presente documento no tiene enfermedad inflamatoria intestinal activa, diarrea crónica, síndrome del intestino corto o cirugía gastrointestinal superior mayor, incluyendo resección gástrica. En algunos modos de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, un paciente descrito en el presente documento no tiene enfermedad cardíaca ni disfunción cardíaca.

En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, el tratamiento con una politerapia de acuerdo con los procedimientos proporcionados en el presente documento incrementa la SG de un paciente en comparación con un control (por ejemplo, sin tratamiento, tratamiento de referencia (SOC) o tratamiento con un agente descrito en el presente documento (por ejemplo, GDC-9545 o GDC-0077) en solitario). En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, el tratamiento con una politerapia de acuerdo con los procedimientos proporcionados en el presente documento incrementa la SG de un paciente en comparación con un control (por ejemplo, sin tratamiento, tratamiento SOC, tratamiento con un agente descrito en el presente documento (por ejemplo, GDC-9545 o GDC-0077) en solitario) en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 24 o más meses en comparación con el control.

En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, el tratamiento con una politerapia de acuerdo con los procedimientos proporcionados en el presente documento incrementa la cantidad de TRO del paciente. En un modo de realización de este tipo, el tratamiento con una politerapia de acuerdo con los procedimientos proporcionados en el presente documento da como resultado que más pacientes tengan una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP) en comparación con un control. En otro modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, el THP se incrementa en un paciente tras el tratamiento con una politerapia de acuerdo con los procedimientos proporcionados en el presente documento. Todavía en otro modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, la duración de la respuesta a la politerapia se incrementa en comparación con un control (por ejemplo, sin tratamiento, tratamiento SOC o tratamiento con un agente descrito en el presente documento (por ejemplo, GDC-9545 o GDC-0077) en solitario). En un modo de realización de este tipo, la duración de la respuesta se incrementa en al menos 1-3, 2 6, 3-8, 4-10, 5-12, 6-15, 8-20 o 1-24 meses. Todavía en otro modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, un paciente descrito en el presente documento tiene una tasa de beneficio clínico incrementada en comparación con un control (por ejemplo, sin tratamiento, tratamiento SOC, tratamiento con GDC-9545 en solitario o tratamiento con GDC-0077 en solitario). Todavía en otro modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, un paciente tiene una supervivencia sin progresión incrementada en comparación con un control (por ejemplo, sin tratamiento, tratamiento SOC, tratamiento con GDC-9545 en solitario o tratamiento con GDC-0077 en solitario).

En un modo de realización de los procedimientos proporcionados en el presente documento, a un paciente se le diagnostica que tiene una RC tras el tratamiento con una politerapia de acuerdo con los procedimientos proporcionados en el presente documento. En un modo de realización de los procedimientos proporcionados en el presente documento, a un paciente se le diagnostica que tiene una RP tras el tratamiento con una politerapia de acuerdo con los procedimientos proporcionados en el presente documento. En un modo de realización de los procedimientos proporcionados en el presente documento, a un paciente se le diagnostica que tiene ES tras el tratamiento con una politerapia de acuerdo con los procedimientos proporcionados en el presente documento.

En el presente documento se proporciona además el uso (U1) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de CMla o CMm como se describe en el presente documento. En un modo de realización, se usa (U2) una politerapia descrita en el presente documento que comprende GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de CMla o CMm como se describe en el presente documento. En un modo de realización, se usa (U3) una politerapia descrita en el presente documento que comprende GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el presente documento para el tratamiento de CMla o CMm como se describe en el presente documento.

En el presente documento se proporciona además el uso (GUI) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077 como se describe en el presente documento para el tratamiento de CMm como se describe en el presente documento. Todavía se proporciona además en el presente documento el uso (GU2) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077 como se describe en el presente documento para el tratamiento de CMla como se describe en el presente documento.

En el presente documento se proporciona además el uso (GU3) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077 como se describe en el presente documento para el tratamiento de CMla o CMm como se describe en el presente documento que comprende una pauta de dosificación que comprende: (i) administrar CD GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-28 de un primer ciclo de 28 días; y (ii) administrar CD GDC-0077 los días 1-28 del primer ciclo de 28 días. En un modo de realización del uso (GU3) proporcionado en el presente documento, la politerapia es para el tratamiento de CMla. En otro modo de realización del uso (GU3) proporcionado en el presente documento, la politerapia es para el tratamiento de CMm.

En el presente documento se proporciona además el uso (GU4) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077 como se describe en el presente documento para el tratamiento de CMla o CMm como se describe en el presente documento que comprende una pauta de dosificación que comprende: (i) administrar CD 30 mg de GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-28 de un primer ciclo de 28 días; y (ii) administrar CD 9 mg de GDC-0077 los días 1-28 del primer ciclo de 28 días. En un modo de realización de este tipo, la pauta de dosificación incluye 2 o más ciclos como se describe en el presente documento. En un modo de realización del uso (GU4) proporcionado en el presente documento, la politerapia es para el tratamiento de CMla. En otro modo de realización del uso (GU4) proporcionado en el presente documento, la politerapia es para el tratamiento de CMm.

En el presente documento se proporciona además el uso (GM1) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de CMla o CMm como se describe en el presente documento. Todavía se proporciona además en el presente documento el uso (GM2) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de CMm como se describe en el presente documento. En el presente documento se proporciona además el uso (GM3) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de CMla como se describe en el presente documento.

En el presente documento se proporciona además el uso (GM4) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de CMla o CMm como se describe en el presente documento que comprende una pauta de dosificación que comprende: (i) administrar CD GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-28 de un primer ciclo de 28 días; y (ii) administrar CD GDC-0077 los días 1-28 del primer ciclo de 28 días. En un modo de realización del uso (IM4) proporcionado en el presente documento, la politerapia es para el tratamiento de CMla. En otro modo de realización del uso (IM4) proporcionado en el presente documento, la politerapia es para el tratamiento de CMm.

En el presente documento se proporciona además el uso (GM5) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de CMla o CMm como se describe en el presente documento que comprende una pauta de dosificación que comprende: (i) administrar CD 30 mg de GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-28 de un primer ciclo de 28 días; y (ii) administrar 9 mg de GDC-0077 los días 1-28 del primer ciclo de 28 días. En un modo de realización de este tipo, la pauta de dosificación incluye 2 o más ciclos como se describe en el presente documento. En un modo de realización del uso (GM5) proporcionado en el presente documento, la politerapia es para el tratamiento de CMla. En otro modo de realización del uso (GM5) proporcionado en el presente documento, la politerapia es para el tratamiento de CMm.

En el presente documento también se proporcionan procedimientos de inhibición del crecimiento tumoral o producción de regresión tumoral en un paciente descrito en el presente documento administrando una politerapia descrita en el presente documento. En un modo de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento de inhibición del crecimiento tumoral en un paciente que tiene CMla descrito en el presente documento administrando una politerapia que comprende administrar GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077 en uno o más ciclos de 28 días como se describe en el presente documento. En un modo de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento de inhibición del crecimiento tumoral en un paciente que tiene CMm descrito en el presente documento administrando una politerapia que comprende administrar GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077 en uno o más ciclos de 28 días como se describe en el presente documento.

En un modo de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento de producción o mejora de la regresión tumoral en un paciente que tiene CMm descrito en el presente documento administrando una politerapia que comprende administrar GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077 en uno o más ciclos de 28 días como se describe en el presente documento. En un modo de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento de producción o mejora de la regresión tumoral en un paciente que tiene CMla descrito en el presente documento administrando una politerapia que comprende administrar GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077 en uno o más ciclos de 28 días como se describe en el presente documento.

El desarrollo de tratamientos de combinación plantea desafíos que incluyen, por ejemplo, la selección de agentes para politerapia que puedan dan lugar a eficacia mejorada mientras se mantiene una toxicidad aceptable. Un desafío particular es la necesidad de distinguir la toxicidad incremental de la combinación. En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, la politerapia descrita en el presente documento (por ejemplo, GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077) se administra en una pauta de dosificación que comprende una programación de dosificación escalonada. En un modo de realización de este tipo, el paciente tiene un número o grado reducido de acontecimientos adversos (AA) en comparación con un control (por ejemplo, tratamiento SOC, tratamiento con un agente descrito en el presente documento (por ejemplo, GDC-9545 o GDC-0077) en solitario).

En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, la pauta de dosificación reduce el número o frecuencia de acontecimientos adversos de grado 2 o grado 3 o mayor en comparación con la administración de GDC-9545 o bien GDC-0077 en solitario. En un modo de realización de este tipo, la pauta de dosificación elimina el número o frecuencia de AA de grado 3 o mayor. En un modo de realización, la pauta de dosificación reduce el grado de bradicardia. En otro modo de realización, la pauta de dosificación reduce el grado de hiperglucemia. En otro modo de realización, la pauta de dosificación reduce o elimina las toxicidades oculares, tales como inflamación de las fibras del cristalino, separación de las fibras del cristalino y/o acumulación de material proteínico subcapsular.

En otro modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, la dosificación reduce el número o frecuencia de acontecimientos adversos de grado 2 o grado 3 o mayor en comparación con la administración de cualquier agente en solitario.

En general, se entiende que cuando se produce un acontecimiento adverso, existen cuatro opciones: (1) continuar el tratamiento tal cual con tratamiento concomitante opcional; (2) ajustar la dosis de uno o más agentes en la pauta de dosificación; (3) suspender la administración de uno o más agentes en la pauta de dosificación; o (4) cesar la administración de uno o más agentes en la pauta de dosificación. En un modo de realización, GDC-9545 no se ajusta.

En un modo de realización, el/los acontecimiento(s) adverso(s) experimentado(s) por un paciente descrito en el presente documento que se somete a tratamiento con una politerapia descrita en el presente documento se reducen de forma comparable a como se describe en el presente documento.

En algunos modos de realización, cuando un paciente experimenta uno o más AA seleccionados del grupo que consiste en hiperglucemia, toxicidades oculares (por ejemplo, como se describe en el presente documento) y bradicardia a partir del tratamiento con una politerapia descrita en el presente documento, la intensidad es de grado 2 o menos. En un modo de realización, un paciente descrito en el presente documento no experimenta uno o más AA seleccionados del grupo que consiste en hiperglucemia, toxicidades oculares (por ejemplo, como se describe en el presente documento) y bradicardia a partir del tratamiento con una politerapia descrita en el presente documento, donde la intensidad del AA es mayor de grado 2.

Biomarcadores

El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea con muchos subtipos distintos, como se define por firmas moleculares y un diverso conjunto de perfiles mutacionales. Los pacientes descritos en el presente documento se pueden someter a prueba para determinar el CMla o CMm ER+ HER2- usando procedimientos de diagnóstico o kits para informar del tratamiento o predecir el grado de respuesta de un paciente a las politerapias descritas en el presente documento. En un modo de realización, se puede someter a prueba un paciente determinando una puntuación de actividad de la vía del ER tal como las descritas en la publicación de solicitud de patente de EE. UU. 20200082944. En algunos modos de realización, se toma una muestra del paciente y se somete a prueba para determinar una puntuación de actividad de la vía del ER. La puntuación se puede calcular usando una firma de 41 genes restando una puntuación de E2 reprimido (como se determina a partir de la expresión con puntuación z promedio de los genes que comprenden BAMBI, BCAS1, CCNG2,<d>D<i>T4, EGLN3, FAM171B, GRM4, IL1R1, LIPH, NBEA, PNPLA7, PSCA, SEMA3E, SSPO, STON1, TGFB3, TP53INP1 y TP53INP2) de una puntuación de E2 inducido (como se determina a partir de la expresión con puntuación z promedio de los genes expuestos en AGR3, AMZ1, AREG, C5AR2, CELSR2, CT62, FKBP4, FMN1, GREB1, IGFBP4, NOS1AP, NXPH3, OLFM1, PGR, PPM1J, RAPGEFL1, RBM24, RERG, RET, SGK3, SLC9A3R1, TFF1 y ZNF703).

En un modo de realización, la muestra del paciente usada para determinar la puntuación de actividad de la vía del ER es una muestra de tejido tumoral (por ejemplo, una muestra de tejido tumoral incluida en parafina y fijada con formol (FFPE), una congelada en fresco (FF), una de archivo, una recién obtenida o una congelada).

En algunos casos, a un paciente descrito en el presente documento se le administra una politerapia descrita en el presente documento donde la puntuación de actividad de la vía del ER medida está entre aproximadamente -1,0 a aproximadamente -0,2 (por ejemplo, entre aproximadamente -0,9 a aproximadamente -0,2, por ejemplo, entre aproximadamente -0,8 a aproximadamente -0,2, por ejemplo, entre aproximadamente -0,7 a aproximadamente -0,2, por ejemplo, entre aproximadamente -0,6 a aproximadamente -0,2, por ejemplo, entre aproximadamente -0,5 a aproximadamente -0,2, por ejemplo, entre aproximadamente -0,4 a aproximadamente -0,2 o, por ejemplo, entre aproximadamente -0,3 a aproximadamente -0,2). En algunos casos, la puntuación de actividad del ER de la muestra puede ser menor de -1,0.

En algunos modos de realización, las muestras de pacientes descritos en el presente documento se pueden evaluar para determinar biomarcadores adicionales en un esfuerzo por identificar factores que se puedan correlacionar con la seguridad y eficacia de los tratamientos de estudio.

En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, se pueden usar SNG, secuenciación hologenómica (SHG), otros procedimientos, o una combinación de los mismos para el ADN obtenido de muestras de sangre y tejido tumoral de los pacientes descritos en el presente documento. Dichas muestras se pueden analizar para identificar alteraciones en la estirpe germinal y somáticas que son predictivas de la respuesta al fármaco de estudio, están asociadas con la progresión a un grado de actividad más intenso, están asociadas con la resistencia adquirida al fármaco de estudio o pueden incrementar el conocimiento y entendimiento de la biología de la enfermedad. En un modo de realización, se evalúa una muestra del paciente para determinar el nivel de expresión de Ki67 usando una o más técnicas como se describe anteriormente.

En un modo de realización, se evalúa o somete a prueba una muestra del paciente para determinar una o más mutaciones de PIK3CA correspondientes a las posiciones 88, 106, 111, 118, 345, 420, 453, 542, 545, 546, 1043, 1047 y 1049. En un modo de realización, se evalúa o somete a prueba una muestra del paciente para determinar una o más mutaciones de PIK3CA correspondientes a una o más de las posiciones H1047, E545, E542, Q546, N345, C420, M1043, G1049, E453, K111, G106, G118 y R88. En un modo de realización, se evalúa o somete a prueba una muestra del paciente para determinar una o más mutaciones de PIK3CA correspondientes a una o más posiciones seleccionadas del grupo que consiste en H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, E545A/D/G/K/L/Q/R/V, E542A/D/G/K/Q/R/V, Q546E/H/K/L/P/R, N345D/H/I/K/S/T/Y, C420R, M1043I/T/V, G1049A/C/D/R/S, E453A/D/G/K/Q/V, K111N/R/E, G106A/D/R/S/V, G118D y R88Q. En un modo de realización, se evalúa o somete a prueba una muestra del paciente para determinar una o más mutaciones de PIK3CA correspondientes a una o más posiciones seleccionadas del grupo que consiste en E542K, E545K, Q546R, H1047L y H1047R. En un modo de realización, se evalúa o somete a prueba una muestra del paciente para determinar una o más mutaciones de PIK3CA correspondientes a una mutación seleccionada del grupo que consiste en E542K, E545K, Q546R, H1047L y H1047R, y una segunda mutación seleccionada del grupo que consiste en E453Q/K, E726K y M1043L/I. En un modo de realización, se evalúa o somete a prueba una muestra del paciente para determinar una o más mutaciones de PIK3CA correspondientes a posiciones seleccionadas del grupo que consiste en E542K E453Q/K, E542K E726K, E542K M1043L/I; E545K E453Q/K, E545K E726K, E545K M1043L/I; H1047R E453Q/K y H1047R E726K.

En un modo de realización, el paciente tiene cáncer de mama que expresa un mutante de PIK3CA que comprende una mutación correspondiente a las posiciones seleccionadas del grupo que consiste en H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, E545A/D/G/K/L/Q/R/V, E542A/D/G/K/Q/R/V, Q546E/H/K/L/P/R, N345D/H/I/K/S/T/Y, C420R, M1043I/T/V, G1049A/C/D/R/S, E453A/D/G/K/Q/V, K111N/R/E, G106A/D/R/S/V, G118D y R88Q. En un modo de realización, el paciente tiene cáncer de mama que expresa un mutante de PIK3CA que comprende una mutación correspondiente a las posiciones seleccionadas del grupo que consiste en E542K, E545K, Q546R, H1047L y H1047r . En un modo de realización, el paciente tiene PIK3CA mutante que comprende una mutación correspondiente a las posiciones que contienen una mutación seleccionada del grupo que consiste en E542K, E545K, Q546R, H1047L y H1047R, y una segunda mutación seleccionada del grupo que consiste en E453Q/K, E726K y M1043L/I. En un modo de realización, el paciente tiene cáncer de mama que expresa un mutante de PIK3CA que comprende una mutación correspondiente a las posiciones seleccionadas del grupo que consiste en E542K E453Q/K, E542K E726K, E542K M1043L/I; E545K E453Q/K, E545K+ E726K, E545K M1043L/I; H1047R E453Q/K y H1047R E726K. En un modo de realización, el estado tumoral del mutante dePIK3CAse evalúa por pruebas centrales de sangre o bien pruebas locales de sangre o tejido tumoral. En un modo de realización, la prueba central para la identificación de mutaciones dePIK3CAadmisibles son el ensayo clínico FoundationOne Liquid realizado en Foundation Medicine, Inc. En un modo de realización, las pruebas locales de sangre o tejido tumoral se realizan usando un ensayo basado en PCR o SNG en un laboratorio certificado por CLIA o equivalente.

Modos de realización:

A continuación, se proporcionan modos de realización ejemplares de la invención.

Modo de realización n.° 1. Una politerapia que comprende GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD los días 1-28 de un primer ciclo de 28 días y GDC-0077 administrado CD los días 1-28 del primer ciclo de 28 días.

Modo de realización n.° 2. La politerapia del modo de realización 1, en la que GDC-0077 se administra en una dosis de 9 mg.

Modo de realización n.° 3. La politerapia del modo de realización 1 o modo de realización 2, en la que GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de 30 mg.

Modo de realización n.° 4. La politerapia de uno cualquiera de los modos de realización 1-3, en la que la pauta de dosificación comprende 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66 o12ciclos.

Modo de realización n.° 5. La politerapia de uno cualquiera de los modos de realización 1-4, en la que la pauta de dosificación comprende aproximadamente 2-72, 2-66, 2-60, 2-54, 2-48, 2-42, 2-36, 2-30, 2-24, 2-18 o 2-12 ciclos. Modo de realización n.° 6. Un procedimiento de tratamiento de cáncer de mama localmente avanzado (CMla) o cáncer de mama metastásico (CMm) positivo para el receptor de estrógeno y negativo para HER2 en un paciente que tiene CMla o CMm positivo para el receptor de estrógeno y negativo para HER2, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una politerapia que comprende GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077, en el que dicha politerapia se administra durante uno o más ciclos de 28 días. Modo de realización n.° 7. Un procedimiento de tratamiento de cáncer de mama localmente avanzado (CMla) o cáncer de mama metastásico (CMm) positivo para el receptor de estrógeno y negativo para HER2 en un paciente que tiene CMla o CMm positivo para el receptor y negativo para HER2, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una politerapia que comprende una pauta de dosificación que comprende:

i. administrar CD GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-28 de un primer ciclo de 28 días; y

ii. administrar CD GDC-0077 los días 1-28 del primer ciclo de 28 días.

Modo de realización n.° 8. El procedimiento del modo de realización 6 o modo de realización 7, en el que GDC-0077 se administra en una dosis de 9 mg.

Modo de realización n.° 9. El procedimiento de uno cualquiera de los modos de realización 6-8, en el que GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de 30 mg.

Modo de realización n.° 10. El procedimiento de uno cualquiera de los modos de realización 7-9, en el que la pauta de dosificación comprende 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66 o 72 ciclos.

Modo de realización n.° 11. El procedimiento de uno cualquiera de los modos de realización 7-9, en el que la pauta de dosificación comprende aproximadamente 2-72, 2-66, 2-60, 2-54, 2-48, 2-42, 2-36, 2-30, 2-24, 2-18 o 2 12 ciclos.

Modo de realización n.° 12. El procedimiento de uno cualquiera de los modos de realización 6-11, en el que la paciente es premenopáusica.

Modo de realización n.° 13. El procedimiento de uno cualquiera de los modos de realización 6-12, en el que el paciente se somete a prueba para determinar la presencia de una mutación de uno o más del receptor de estrógeno, receptor de prostaglandina o Ki67.

Modo de realización n.° 14. El procedimiento de uno cualquiera de los modos de realización 6-13, en el que el paciente tiene un tumor que comprende una o más mutaciones de PIK3CA en posiciones correspondientes a R88Q; G106, K111, G118, N345, C420, E453, E542, E545, Q546, M1043, H1047 o G1049, o una combinación de las mismas.

Modo de realización n.° 15. El procedimiento del modo de realización 14, en el que la mutación de PIK3CA corresponde a

R88Q;

G106A/D/R/S/V;

K111N/R/E;

G118D;

N345D/H/I/K/S/T/Y;

C420R;

E453A/D/G/K/Q/V;

E542A/D/G/K/Q/R/V;

E545A/D/G/K/L/Q/R/V;

Q546E/H/K/L/P/R;

M1043I/T/V;

H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y; o

G1049A/C/D/R/S;

o una combinación de las mismas.

Modo de realización n.° 16. El procedimiento del modo de realización 14 o modo de realización 15, en el que la mutación de PIK3CA comprende una mutación seleccionada del grupo que consiste en E542K, E545K, Q546R, H1047L y H1047R, y una segunda mutación seleccionada del grupo que consiste en E453Q/K, E726K y M1043L/I.

Modo de realización n.° 17. El procedimiento del modo de realización 16, en el que la mutación de PIK3CA se selecciona de una mutación doble seleccionada del grupo que consiste en E542K E453Q/K, E542K E726K, E542K M1043L/I; E545K E453Q/K, E545K E726K, E545K M1043L/I; H1047R E453Q/K y H1047R E726K.

Modo de realización n.° 18. El procedimiento de uno cualquiera de los modos de realización 6-17, en el que el paciente tiene acontecimientos adversos (AA) reducidos en comparación con un control.

Modo de realización n.° 19. El procedimiento del modo de realización 18, en el que el paciente tiene una intensidad reducida de uno o más AA seleccionados del grupo que consiste en hepatotoxicidad, bradicardia, hiperglucemia, estomatitis/mucositis oral, erupción cutánea, diarrea/colitis o neumonitis, o una combinación de las mismas en comparación con un control.

Modo de realización n.° 20. El procedimiento del modo de realización 18, en el que el paciente tiene el mismo nivel o nivel reducido de bradicardia o hiperglucemia tras la administración de la politerapia en comparación con el control.

Modo de realización n.° 21. El procedimiento de uno cualquiera de los modos de realización 6-20, en el que el paciente tiene una supervivencia global (SG) incrementada en comparación con un control.

Modo de realización n.° 22. El procedimiento del modo de realización 21, en el que el paciente tiene un incremento de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 24 o más meses en comparación con un control. Modo de realización n.° 23. El procedimiento de uno cualquiera de los modos de realización 6-22, en el que la duración de la respuesta a la politerapia se incrementa en comparación con un control.

Modo de realización n.° 24. El procedimiento del modo de realización 23, en el que la duración de la respuesta se incrementa en al menos 1-3, 2-6, 3-8, 4-10, 5-12, 6-15, 8-20 o 1-24 meses.

Modo de realización n.° 25. El procedimiento de uno cualquiera de los modos de realización 6-24, en el que un paciente tiene una tasa de beneficio clínico incrementada en comparación con un control.

Modo de realización n.° 26. El procedimiento de uno cualquiera de los modos de realización 6-25, en el que un paciente tiene una supervivencia sin progresión incrementada en comparación con un control.

Modo de realización n.° 27. El procedimiento del modo de realización 26, en el que el incremento es de al menos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 36, 42, 48, 50, 54, 60, 66 o 72 meses.

Modo de realización n.° 28. El procedimiento de uno cualquiera de los modos de realización 18-27, en el que el control es GDC-9545 administrado en solitario o palbociclib administrado en combinación con letrozol.

Modo de realización n.° 29. El procedimiento de uno cualquiera de los modos de realización 6-28, en el que el paciente no ha recibido quimioterapia anterior antes de la administración de la politerapia.

Modo de realización n.° 30. El procedimiento de uno cualquiera de los modos de realización 6-28, en el que el paciente no se ha tratado previamente con un inhibidor de Pl3K, AKT o mTOR.

Modo de realización n.° 31. El procedimiento de uno cualquiera de los modos de realización 6-28, en el que el paciente se ha tratado previamente con fulvestrant.

Modo de realización n.° 32. Uso de una politerapia que comprende GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077 para el tratamiento de CMla o CMm.

Modo de realización n.° 33. Uso de una politerapia que comprende GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de CMla o CMm. Modo de realización n.° 34. El uso del modo de realización 33, en el que la politerapia comprende una pauta de dosificación que comprende: (i) administrar CD 30 mg de GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-28 de un primer ciclo de 28 días; y (ii) administrar CD mg de GDC-0077 los días 1-28 del primer ciclo de 28 días.

Modo de realización n.° 35. El uso de uno cualquiera de los modos de realización 32-34, en el que la politerapia es para el tratamiento de CMla.

Modo de realización n.° 36. El uso de uno cualquiera de los modos de realización 32-34, en el que la politerapia es para el tratamiento de CMm.

Modo de realización n.° 37. Un procedimiento de inhibición del crecimiento tumoral en un paciente que tiene CMla o CMm, comprendiendo el procedimiento administrar una politerapia que comprende GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077 en uno o más ciclos de 28 días.

Modo de realización n.° 38. Un procedimiento de producción o mejora de la regresión tumoral en un paciente que tiene CMla o CMm, comprendiendo el procedimiento administrar una politerapia que comprende GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077 en uno o más ciclos de 28 días.

Los siguientes ejemplos se presentan a modo de ilustración, no de limitación.

Ejemplos:

Ejemplo 1

El papel del estrógeno en la etiología del cáncer de mama y la progresión de la enfermedad está bien establecido (Colditzet al.N Engl J Med 1995; 332:1589-93). La modulación de la actividad y/o síntesis de estrógenos es un enfoque terapéutico en pacientes con cáncer de mama ER+.

A pesar de la eficacia de los tratamientos disponibles para pacientes con enfermedad ER+, localmente avanzada o metastásica, incluyendo tratamiento endocrino (TE) y combinaciones de tratamiento endocrino y selectivo, muchos pacientes, a la postre, recidivan o presentan resistencia a estos agentes y, por lo tanto, requieren otro tratamiento para el óptimo control de la enfermedad. Sin embargo, se cree que el crecimiento y la supervivencia de la mayoría de los tumores siguen siendo dependientes de la señalización del ER, a pesar de volverse insensibles al tratamiento con IA o tamoxifeno. Los pacientes con cáncer de mama ER+ todavía pueden responder al TE de segunda o tercera línea después de la progresión con el tratamiento anterior (Di Leoet al. J Clin Oncol. 2010; 28:4594-600; Baselgaet al.N Engl J Med. 2012; 366:520-9). Sin ceñirse a ninguna teoría particular, existen pruebas de que en el estado endocrino-resistente, el ER puede señalizar de manera independiente de ligando (Milleret al.J Clin Invest 2010; 120:2406-13; Van Tineet al.Cancer Discov 2011; 1:287-8). Un agente (o combinación de agentes) que puede seleccionar como diana la señalización del ER tanto dependiente de ligando como independiente de ligando tiene el potencial de mejorar los resultados del tratamiento en pacientes con cáncer de mama ER+.

Las mutaciones enESR1parecen ser un mecanismo principal de resistencia adquirida a los IA y se asocian con malos resultados (Schiavonet al.Sci Transl Med 2015; 7:313ra182; Chandarlapatyet al.JAMA Oncol 2016; 2:1310-15; Fribbenset al.J Clin Oncol 2016; 34:2961-8). La prevalencia de la mutación enESR1parece variar en aproximadamente un 25 %-40 % después de la exposición a IA, pero solo en un 2 %-3 % de pacientes sin tratamiento previo con TE (Chandarlapatyet al.2016). Esto ilustra queESR1se vuelve un importante impulsor oncogénico bajo la presión de selección de IA. Los estudios han identificado mutaciones enESRlque codifica el ER-a (principalmente Y537S y D538G) que afectan al dominio de unión a ligando "LBD" del ER-a (Segal y Dowsett Clin Cancer Res 2014; 20:1724-6). Los estudios que usan muestras clínicas y modelos no clínicos describen que los antagonistas del ER parecen ser eficaces contra los receptores mutados en ER constitutivamente activos independientes de ligando y pueden tener un beneficio terapéutico para los pacientes que eran resistentes a los IA (Liet al.Cell Rep. 2013; 4:1116-30; Merenbakh-Laminet al.Cancer Res 2013; 73:6856-64; Robinsonet al.Nat Genet 2013; 45:1466-51; Toyet al.Nat Genet 2013; 45:1439-45; Alluriet al.Breast Cancer Res 2014; 16:494; Segal y Dowsett Clin Cancer Res 2014; 20:1724-6; Jeselsohnet al.Nat Rev Clin Oncol 2015; 12:573-83; Niuet al.Onco Targets Ther. 2015; 8:3323-8; Schiavonet al.Sci Transl Med 2015; 7:313ra182; Chuet al.Clin Cancer Res 2016; 22:993-9).

Los degradadores selectivos del receptor de estrógeno (SERD) pueden bloquear la señalización del ER endocrino-dependiente y endocrino-independiente y se ha reconocido que ofrecen un enfoque terapéutico para el cáncer de mama metastásico ER+. Fulvestrant, un SERD de primera generación, se une, bloquea y degrada el ER, dando lugar a la inhibición de la señalización de estrógenos a través del ER. Fulvestrant también ha demostrado beneficio con respecto a anastrozol en pacientes de primera línea de tratamiento, como se demostró en un estudio (NCT01602380). Sin embargo, la biodisponibilidad y la administración de fulvestrant dificultan su administración eficaz.

Los estudios no clínicos que compararon la exposición al fármaco y la potenciain vitrode GDC-9545 frente a fulvestrant demostraron que la exposición al fármaco total en estado estacionario en seres humanos de GDC-9545 a 30 mg una vez al día (CD) es aproximadamente 10 veces mayor que la exposición en estado estacionario de fulvestrant, 500 mg, por vía intramuscular (i.m.), mensualmente. Además, la menor unión a proteínas plasmáticas de GDC-9545 proporciona una mayor concentración libre de GDC-9545 que fulvestrant. En ensayos bioquímicos y celularesin vitro,GDC-9545 presentó una potencia hasta 10 veces mayor que fulvestrant tanto en contextos deESR1natural como mutante. Fulvestrant, al dosificarse de acuerdo con un programa de dosificación clínicamente pertinente, fue menos eficaz que GDC-9545 en los modelos de xenoinjerto evaluados. PI3K, Akt y la diana en mamíferos de sirólimus (mTOR) son nodos principales en la vía de señalización intracelular PI3K/Akt/mTOR y son fundamentales para la modulación del ciclo celular, crecimiento celular, metabolismo, motilidad y supervivencia (Cantrell, J Cell Sci 2001; 114:1439-45; Hanahan y Weinberg, Cell, 2011; 144:646-74; Vanhaesebroecket al.Nat Rev Mol Cell Biol 2012; 13:195-203). La vía PI3K/Akt/mTOR, en general, se activa tras las interacciones ligando-tirosina cinasa receptora. En condiciones fisiológicas, el papel principal de PI3K es facilitar el metabolismo de los fosfolípidos de inositol para la transducción de señales intracelulares. Existen tres clases de PI3K, siendo la clase I considerada la que más responde a los estímulos externos. Las PI3K de clase I se componen de dos subunidades: una subunidad catalítica, p110, y una subunidad adaptadora reguladora, p85. Existen cuatro isoformas de la subunidad catalítica p110 de PI3K: a, p,<y>y 6. Estas cuatro isoformas son los productos respectivos de los genesPIK3CA, PIK3CB, PIK3CGyPIK3Cd . PIK3CAyPIK3CBse expresan en todas las células, mientras quePIK3CDse expresa principalmente en leucocitos yPIK3CGse expresa en múltiples tejidos, incluyendo páncreas, músculo esquelético, hígado y corazón.

Se ha descrito la desregulación de la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR en múltiples neoplasias malignas de tumores sólidos, incluyendo, por ejemplo, glioblastoma, cánceres colorrectal, gástrico, de pulmón, de endometrio, de ovario, de próstata y de mama (Gustinet al.Curr Cancer Drug Targets 2008; 8:733-40). La activación de la vía se puede producir a través de múltiples mecanismos, tales como pérdida del homólogo de fosfatasa y tensina(PTEN)supresor de tumores, amplificación o mutaciones somáticas enPIK3CA,mutaciones enAKT,mutaciones en la subunidad reguladora p85, mutaciones y/o amplificación de las tirosina cinasas receptoras en dirección 5', mutaciones enRAS,y pérdida de la cinasa hepática B1 (LKB1), inositol polifosfato-4-fosfatasa de tipo II (INPP4B), o esclerosis tuberosa (Staal Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84:5034-7; Chenget al.Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:9267-71; Bellacosaet al.Int J Cancer 1995; 64:280-5; Liet al.Science 1997; 275:1943-7; Stecket al.Nat Genet 1997; 15:356-62; Aokiet al.Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:14950-5). Las mutaciones activadoras en el genPIK3CAson las alteraciones genómicas más comunes y se producen principalmente en los exones 9 y 20, que codifican los dominios helicoidales y de cinasa de la proteína PI3K-a (Bachmanet al.Cancer Biol Ther 2004; 3:772-5; Samuelset al.Science 2004; 304:554).

Hasta un 70 % de los cánceres de mama pueden tener alguna forma de anomalía molecular de la vía PI3K/Akt/mTOR (Cancer Genome Atlas Network Nature 2012; 490:61-70). Se ha demostrado que la hiperactivación de la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR promueve la resistencia tantode novocomo adquirida al tratamiento hormonal en líneas celulares de cáncer de mama ER+ y modelos de xenoinjerto (Sabniset al.Clin Cancer Res 2007; 13:2751-7). Además, el bloqueo simultáneo de la vía PI3K/Akt/mTOR con everólimus y de la vía del ER con letrozol da como resultado una mayor actividad antitumoral que cualquier agente en solitario (Boulayet al.Clin Cancer Res 2005; 11:5319-28). Además, se descubrió que las pruebas de activación de PI3K en el punto de referencia era predictiva de un mal pronóstico después del TE adyuvante (Milleret al.J Clin Invest 2010; 120:2406-13).

Estos datos proporcionan un respaldo para la hipótesis de que el bloqueo de la señalización de la vía PI3K/Akt/mTOR puede tener un beneficio terapéutico en pacientes con cáncer de mama ER+, negativo para HER2.

GDC-0077 es un inhibidor potente y selectivo de la isoforma alfa de clase I de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K-a), que contiene la subunidad catalítica p100a (codificada por el genPI3KCA).GDC-0077 proporciona una inhibición bioquímica >300 veces menos potente de otras PI3K de clase I, incluyendo las isoformas p, 5 y y, y muestra potencia incrementada en células tumorales que portan p110a mutante con respecto a células que portan p110a natural. Sin ceñirse a ninguna teoría particular, GDC-0077 parece ejercer su actividad al unirse al sitio de unión a 5'-trifosfato de adenosina de p110a, inhibiendo, de este modo, la fosforilación del 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2) unido a membrana a 3,4,5-trisfosfato de fosfatidilinositol (PIP3). Esta inhibición disminuye la activación en dirección 3' de los efectores de la vía, incluyendo Akt y S6RP, lo que da como resultado una proliferación celular, metabolismo y angiogénesis disminuidos. Los estudios no clínicos han demostrado que GDC-0077 degrada específicamente p110a mutante, inhibe la proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares de cáncer de mama con mutantes dePIK3CA,inhibe el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto de cáncer de mama humano que albergan mutaciones dePIK3CAy reduce los marcadores de la vía PI3K en dirección 3', incluyendo pAkt, PRAS40 fosforilado en la treonina 246 (pPRAS40) y S6RP fosforilada en la serina 235/236 (pS6RP).

En un estudio que usó la administración de único agente de GDC-0077 entre 20 pacientes con enfermedad medible tratados con una dosis inicial CD de 6 mg, 9 mg o 12 mg de GDC-0077 como único agente, 5 pacientes (25 %) lograron RP, mientras que 9 pacientes (45 %) lograron un beneficio clínico (definido como el porcentaje de pacientes que lograron una RC, RP y/o ES confirmadas [respuesta no completa/enfermedad no progresiva para pacientes con enfermedad no medible en el punto de referencia] definidas conforme a los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 [RECIST v1.1] durante > 24 semanas). Además, 14 de los 20 pacientes se incluyeron en el estudio en la dosis inicial de 6 mg o 9 mg CD, y 3 pacientes habían recibido tratamiento anterior con un CDK4/6i.

GDC-9545 es un potente antagonista del ER-a biodisponible por vía oral e inductor de la degradación del ER-a que compite con los estrógenos en cuanto a su unión al ER con baja potencia nanomolar; se está desarrollando para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico ER+. GDC-9545 ha demostrado una sólida actividad no clínica en modelos de cáncer de mama ER+ de enfermedad que porta la mutación enESR1yESR1natural.

Además, fulvestrant, una molécula SERD aprobada, al dosificarse de acuerdo con un programa de dosificación clínicamente pertinente, fue menos eficaz que GDC-9545 en los modelos de xenoinjerto evaluados).

Los pacientes recibirán CD v.o. GDC-9545 como una cápsula de liberación inmediata en una dosis de 30 mg durante cada ciclo de 28 días y CD v.o. GDC-0077 como un comprimido de liberación inmediata en una dosis de 9 mg los días 1-28 de cada ciclo de 28 días.

Los pacientes a los que se les administra GDC-9545 deben tomarlo v.o. a aproximadamente la misma hora cada día, iniciándose con el día 1 del ciclo 1 y el día 1 de cada ciclo de 28 días después de esto. Si no se toma una dosis dentro de las 6 horas después de la dosificación programada, se considerará olvidada. Si se olvida o vomita una dosis, el paciente debe reanudar la dosificación con la siguiente dosis programada; las dosis olvidadas o vomitadas no se compensarán. GDC-0077 se debe tomar aproximadamente a la misma hora cada día y no más tarde de 9 horas después de la hora programada.

A los pacientes a los que se les administra GDC-9545 y GDC-0077 se les permiten usar los siguientes tratamientos concomitantes:

a. Antieméticos sintomáticos, tratamiento antidiarreico y otros cuidados paliativos y asistenciales para los síntomas relacionados con la enfermedad.

b. Analgésicos administrados conforme a la práctica clínica habitual.

c. Agentes para conservación ósea (por ejemplo, bifosfonatos, denosumab) para el tratamiento de la osteoporosis/osteopenia o para la paliación de metástasis óseas, siempre que el paciente estuviera en dosis estables antes del día 1 del ciclo 1.

A los pacientes a los que se les administra GDC-9545 y GDC-0077 no se les permiten usar los siguientes tratamientos concomitantes:

a. El tratamiento en fase de investigación clínica (distinto del tratamiento de estudio exigido por el protocolo) se realiza dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de GDC9545 y GDC-0077.

b. Se prohíbe cualquier tratamiento concomitante pretendido para el tratamiento de cáncer, incluyendo, pero sin limitarse a, quimioterapia, inmunoterapia, tratamiento biológico, radioterapia o fitoterapia.

c. Tratamiento de reposición hormonal, estrógenos tópicos (incluyendo cualquier preparación intravaginal), acetato de megestrol y moduladores selectivos del ER (por ejemplo, raloxifeno).

d. Uso profiláctico primario de factores de crecimiento hematopoyéticos (por ejemplo, eritropoyetinas, factor estimulante de colonias de granulocitos y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos).

e. Radioterapia para enfermedad progresiva inequívoca, con la excepción de nuevas metástasis cerebrales en el contexto de una respuesta sistémica como sigue:

Pacientes que han demostrado el control de su enfermedad sistémica (definido como que han recibido un beneficio clínico [es decir, una RP, RC o ES durante > 24 semanas]), pero que han presentado metástasis cerebrales aisladas tratables con radiación.

Se puede administrar TE (es decir, GDC-9545) de forma concomitante con radioterapia.

f. Quinidina u otros agentes antiarrítmicos

GDC-9545 se puede suspender temporalmente en pacientes que experimenten toxicidad considerada que esté relacionada con el tratamiento de estudio. GDC-0077 se puede suspender temporalmente en pacientes que experimenten toxicidad considerada que esté relacionada con el tratamiento de estudio. Si se cesa GDC-9545 o bien GDC-0077, se puede continuar con el otro fármaco si es probable que el paciente adquiera un beneficio clínico, como se determine por el investigador.

Ejemplo 2

Se investigó la combinación de GDC-9545 y GDC-007 y se comparó con la eficacia de cada único agente y con un control de lA+palbociclib. Se cultivaron células MCF-7 (PIK3C<a>.E545K) y T-47D (PIK3CA.H1047R) naturales para ESR1 y células [MCF-7.ER.Y537S, T-47D.ER.D538G] mutantes en ESR1 genomanipuladas en condiciones de cultivo celular estándar en medio RPMI con suero fetal bovino al 10 %. Un día antes de la adición de fármacos, se sembraron células en placas de 384 pocillos en RPMI libre de rojo fenol con suero fetal bovino desprovisto de carbón al 10 % para privar a las células de hormonas. Se sometieron a prueba por cuadruplicado GDC-9545 300 nM, GDC-0077 80 nM, palbociclib 125 nM como únicos agentes o una combinación de los mismos en presencia de 0,1 nmol/l de estradiol (E2) durante un periodo de incubación de 6 días u 8 días. La ausencia de E2 en el medio (- E2) sirve para imitar el tratamiento con un inhibidor de aromatasa (IA). Se incluyó la combinación de retirada de E2 más palbociclib, que reflejaba el tratamiento de referencia actual para el cáncer de mama metastásico. Las concentraciones de fármaco de GDC-0077 y palbociclib se eligieron por ser clínicamente pertinentes en base a exposiciones en seres humanos. GDC-9545300 nM es una concentración de saturación que es menor que la dosis humana equivalente de 30 mg. El número relativo de células viables en el punto temporal de 6/8 días se determinó por CyQUANT (ThermoFisher, C7026).

En células MCF-7 que expresaban ESR1 natural, la retirada de E2 dio como resultado una modesta reducción de la proliferación celular durante el periodo de incubación, que está muy potenciada por la adición de palbociclib (FIG. 1). El antagonismo del ER directo por GDC-9545 tuvo un mayor impacto sobre la viabilidad celular frente a la retirada de estrógenos. La combinación del inhibidor (selectivo en cuanto a p110a) de PI3K, GDC-0077, con GDC-9545 potenció además el efecto antiproliferativo de GDC-9545. Las células tratadas con una combinación de GDC-9545 y GDC-0077 presentaron una viabilidad significativamente reducida frente a las células sometidas a la retirada de estrógenos más inhibición de CDK4/6 y a la administración de cada agente en solitario (FIG. 1). En células MCF-7 genomanipuladas para expresar una mutación en ESR1 (ER.Y537S), la retirada de E2 en solitario no logró inhibir la proliferación celular, de forma consecuente con la actividad del ER independiente de estrógenos previamente establecida para este mutante en ER (FIG. 2). La combinación de palbociclib con la retirada de E2 tuvo, asimismo, poco efecto antiproliferativo. Por el contrario, el antagonismo del ER directo por GDC-9545 redujo los números de células en relación con la condición de control. Al combinarse con GDC-0077, la combinación demostró significativamente más efecto antiproliferativo que cualquier agente en solitario y retirada de E2 inhibición de CDK/4/6 (FIG. 2).

En células T-47D que son naturales para ESR1, la supresión de la actividad del ER, bien a través de la retirada de E2 o bien del tratamiento con GDC-9545, dio como resultado una proliferación celular reducida en relación con las células tratadas de control (FIG. 3). La adición de la inhibición de CDK4/6 a la retirada de E2 dio como resultado un mayor impacto en la viabilidad celular que la retirada de E2 en solitario, pero no logra la misma actividad antiproliferativa que la combinación de GDC-9545 y GDC-0077 (FIG. 3). Asimismo, la adición de GDC-0077 en solitario o GDC-9545 en solitario no logró la misma actividad antiproliferativa que la combinación de los agentes.

Las células T-47D genomanipuladas para expresar una mutación en ESR1 (ER.D538G) solo se ven afectadas modestamente por la retirada de E2. El tratamiento conjunto con palbociclib mejoró el efecto antiproliferativo (FIG. 4). GDC-9545 como único agente fue considerablemente más impactante que la retirada de E2 en esta línea celular, y el efecto antiproliferativo de GDC-9545 más GDC-0077 fue mayor que el de la combinación de palbociclib con la retirada de E2 (figura 1D). Asimismo, la combinación de GDC-9545 y GDC-0077 mostró considerable efecto antiproliferativo en comparación con cada agente en solitario.

El efecto antiproliferativo de la combinación de GDC-9545 y GDC-0077 en líneas celulares con mutantes de PIK3CA, que albergan ESR1 mutante o bien natural, es mayor que el de GDC-9545 en solitario, GDC-0077 en solitario y también mayor que el de la combinación de palbociclib con la retirada de E2. Estos datos preclínicos demuestran el efecto antiproliferativo potenciado de la combinación GDC-9545+GDC-0077 con respecto a todos los demás agentes sometidos a prueba.

A lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones, las palabras "comprenden", "comprende" y "que comprende" se usan en un sentido no exclusivo, excepto cuando el contexto lo requiera de otro modo. Se entiende que los modos de realización descritos en el presente documento incluyen los modos de realización "que consisten en" y/o "que consisten esencialmente en".

Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto lo dicte claramente de otro modo, entre el límite superior e inferior del intervalo, y cualquier otro valor indicado o intermedio en ese intervalo indicado, se engloba en el presente documento. Los límites superior e inferior de estos pequeños intervalos que se pueden incluir independientemente en los intervalos más pequeños también están englobados en el presente documento, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos de los límites, los intervalos que excluyen cualquiera o ambos de esos límites incluidos también están incluidos en el presente documento.

Muchas modificaciones y otros modos de realización de las invenciones expuestas en el presente documento vendrán a la mente de un experto en la técnica a la que pertenecen estas invenciones que tienen el beneficio de las enseñanzas presentadas en las descripciones anteriores y los dibujos asociados. Por lo tanto, se ha de entender que las invenciones no se han de limitar a los modos de realización específicos divulgados y que se pretende que las modificaciones y otros modos de realización estén incluidos dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Aunque se emplean términos específicos en el presente documento, solo se usan en un sentido genérico y descriptivo y no con propósitos de limitación.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una politerapia que comprende GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y GDC-0077 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. La politerapia de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra CD los días 1-28 de un primer ciclo de 28 días y GDC-0077 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra CD los días 1-28 del primer ciclo de 28 días.

3. La politerapia de la reivindicación 2, en la que GDC-0077 se administra en una dosis de 9 mg y GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de 30 mg.

4. La politerapia de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento de tratamiento de cáncer de mama localmente avanzado (CMla) o cáncer de mama metastásico (CMm) positivo para el receptor de estrógeno y negativo para HER2 en un paciente que tiene CMla o CMm positivo para el receptor y negativo para HER2, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una politerapia que comprende una pauta de dosificación que comprende:

i. administrar CD GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo los días 1-28 de un primer ciclo de 28 días; y

ii. administrar CD GDC-0077 los días 1-28 del primer ciclo de 28 días.

5. La politerapia para su uso de la reivindicación 4, en la que GDC-0077 se administra en una dosis de 9 mg.

6. La politerapia para su uso de la reivindicación 4 o 5, en la que GDC-9545 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de 30 mg.

7. La politerapia para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en la que la paciente es premenopáusica.

8. La politerapia para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4-7, en la que el paciente se somete a prueba para determinar la presencia de una mutación de uno o más del receptor de estrógeno, receptor de prostaglandina o Ki67.

9. La politerapia para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4-8, en la que el paciente tiene un tumor que comprende una o más mutaciones de PIK3CA en posiciones correspondientes a<r>88Q; G106, K111, G118, N345, C420, E453, E542, E545, Q546, M1043, H1047 o G1049, o una combinación de las mismas.

10. La politerapia para su uso de la reivindicación 9, en la que la mutación de PIK3CA corresponde a R88Q;

G106A/D/R/S/V;

K111N/R/E;

G118D;

N345D/H/I/K/S/T/Y;

C420R;

E453A/D/G/K/Q/V;

E542A/D/G/K/Q/R/V;

E545A/D/G/K/L/Q/RA/V;

Q546E/H/K/L/P/R;

M1043I/T/V;

H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y; o

G1049A/C/D/R/S;

o una combinación de las mismas.

11. La politerapia para su uso de la reivindicación 9 o reivindicación 10, en la que la mutación de PIK3CA comprende una mutación seleccionada del grupo que consiste en E542K, E545K, Q546R, H1047L y H1047R, y una segunda mutación seleccionada del grupo que consiste en E453Q/K, E726K y M1043L/I.

12. La politerapia para su uso de la reivindicación 11, en la que la mutación de PIK3CA se selecciona de una mutación doble seleccionada del grupo que consiste en E542K E453Q/K, E542K E726K, E542K M1043L/I; E545K E453Q/K, E545K E726K, E545K M1043L/I; H1047R E453Q/K y H1047R E726K.

13. La politerapia para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4-12, en la que el paciente no ha recibido quimioterapia anterior antes de la administración de la politerapia.

14. La politerapia para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4-13, en la que el paciente no se ha tratado previamente con un inhibidor de PI3K, AKT o mTOR.

15. La politerapia para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4-14, en la que el paciente se ha tratado previamente con fulvestrant.