ES3030701T3 - Endoparasitic depsipeptides - Google Patents

Endoparasitic depsipeptides

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ES3030701T3
ES3030701T3 ES19725528T ES19725528T ES3030701T3 ES 3030701 T3 ES3030701 T3 ES 3030701T3 ES 19725528 T ES19725528 T ES 19725528T ES 19725528 T ES19725528 T ES 19725528T ES 3030701 T3 ES3030701 T3 ES 3030701T3
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tetraoxa
tetraisobutyl
octaone
hexamethyl
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Todd Maddux
Matthew Bedore
Paul Johnson
Tomasz Respondek
Susan SHEEHAN
Graham Kyne
Richard Ewin
Rajendran Vairagoundar
Michael Curtis
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Zoetis Services LLC
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Abstract

La presente invención proporciona depsipéptidos cíclicos de Fórmula (1), sus estereoisómeros y sus sales veterinariamente aceptables, donde cada uno de R1, R2, R3, R4, L1 y L2 se define como se define en este documento. La presente invención también contempla composiciones, métodos de tratamiento y usos como medicamento para tratar una infección endoparasitaria en animales con un compuesto de Fórmula (1). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Depsipéptidos endoparasiticidas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos depsipeptídicos endoparasiticidas con actividad mejorada contra endoparásitos. La invención también se refiere a composiciones que comprenden los compuestos, procedimientos y usos de los compuestos para erradicar, controlar, tratar y prevenir una infestación y/o infección por parásitos en animales. Los compuestos de la invención se pueden administrar a animales, particularmente animales no humanos, para prevenir o tratar infecciones parasitarias.
Antecedentes de la invención
Los animales, tales como los mamíferos no humanos, por ejemplo, los animales de compañía y el ganado, a menudo son susceptibles a las infestaciones por parásitos. Estos parásitos pueden ser endoparásitos que incluyen, por ejemplo, helmintiasis, que con mayor frecuencia es causada por un grupo de gusanos parásitos descritos como nematodos o ascárides. Estos parásitos causan graves pérdidas económicas en cerdos, ovejas, caballos y ganado vacuno, además de afectar a los animales de compañía (por ejemplo, gatos y perros). Otros parásitos incluyen aquellos que aparecen en el tracto gastrointestinal de animales y seres humanos, los cuales incluyenAncylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobiusy parásitos que se encuentran en la sangre u otros tejidos y órganos tales como filarias y las etapas extra intestinales deStrongyloides, ToxocarayTrichinella.
Un tipo de endoparásito que daña gravemente a los animales esDirofilaria immitis,también conocido como gusano del corazón. Otros endoparásitos filáricos incluyenDirofilaria repensyDirofilaria honkongensis,que también pueden infectar a los seres humanos. Los huéspedes más comunes son perros y gatos, pero también pueden infectarse otros mamíferos, tales como hurones y mapaches. Los gusanos del corazón pasan por varias etapas de vida antes de convertirse en adultos que infectan la arteria pulmonar del mamífero huésped, en particular canino. Los gusanos requieren del mosquito como huésped intermediario para completar su ciclo de vida. El período entre la infección inicial cuando el perro es picado por un mosquito y la maduración de los gusanos hasta convertirse en adultos que viven en el corazón y las arterias pulmonares es de seis a siete meses en perros y se conoce como el "período prepatente". Las larvas L3 migran durante la alimentación de sangre del mosquito a la punta de las partes de la boca del mosquito (labio), salen del mosquito y se depositan en la piel del perro, donde luego migran a través de la picadura hacia el huésped. La mayoría de las larvas L3 mudan a larvas de cuarta etapa (L4) en los tejidos subcutáneos caninos dentro de los 1-3 días posteriores a la infección. Luego, migran a los músculos del tórax y el abdomen, y entre 45 y 60 días después de la infección, mudan a la quinta etapa (LS, adulto inmaduro). Entre 75 y 120 días después de la infección, estos gusanos del corazón inmaduros ingresan al torrente sanguíneo y pasan a través del corazón para residir en la arteria pulmonar. Alrededor de siete meses después de la infección, losDirofilaria immitisadultos alcanzan la madurez y se reproducen sexualmente en las arterias pulmonares y el ventrículo derecho. Los machos adultos miden alrededor de 15 cm de longitud y las hembras miden alrededor de 25 cm de longitud y se calcula que su expectativa de vida normal como adultos es de alrededor de 5 años.
La infección por gusano del corazón es una enfermedad grave y potencialmente mortal. La infección por gusano del corazón en caninos se puede prevenir y el tratamiento profiláctico es una prioridad en las zonas endémicas de gusano del corazón. El tratamiento de la infección por gusano del corazón maduro con un adulticida (por ejemplo, diclorhidrato de melarsomina) es costoso y puede causar efectos secundarios adversos graves, por lo que se utiliza ampliamente la prevención mediante la administración mensual de fármacos que interrumpen el desarrollo de las larvas. El objetivo de los tratamientos preventivos contra el gusano del corazón comercializados en perros es prevenir el desarrollo del parásito en gusanos del corazón adultos al interrumpir el ciclo de vida deDirofilaria immitisdespués de la infección. Las lactonas macrocíclicas (ML, por ejemplo, ivermectina, eprinomectina, milbemicina oxima, moxidectina y selamectina) son los agentes de quimioprofilaxis utilizados con mayor frecuencia y se administran en intervalos mensuales o semestrales. Estos fármacos han sido eficaces contra las larvas de tercera etapa (L3) infecciosas deDirofilaria immitisdepositadas por el mosquito, así como contra las larvas de cuarta etapa (L4) en proceso de maduración. Cuando se administran mensualmente, las ML matan las larvas L3 y L4 adquiridas en los 30 días anteriores y, por lo tanto, previenen la enfermedad causada por gusanos adultos. Las ML también se pueden usar mensualmente en perros infectados para inhibir la reproducción en los gusanos adultos y eliminar las microfilarias, con lo que se reduce la transmisión y provoca gradualmente la eliminación de los gusanos adultos(Vet. Parasitol.24 de octubre de 2005133(2-3) 197-206).
En los últimos años, se ha informado una mayor cantidad de casos de falta de eficacia, en los que los perros desarrollan infecciones por gusano del corazón maduro a pesar de recibir dosis profilácticas mensuales de fármacos de lactonas macrocíclicas. Por ejemplo, Atkinset al. (Vet. Parasitol.206 (2014) 106-113) informaron recientemente una cantidad creciente de casos de perros que dieron positivo para el antígeno del gusano del corazón mientras recibían medicación preventiva contra el gusano del corazón, lo que sugiere que algunas poblaciones deDirofilaria immitishan desarrollado una resistencia selectiva a los preventivos del gusano del corazón (American Heartworm Society, 2010. Heartworm Preventive Resistance. Is it Possible, vol. 37. Bulletin of the American Heartworm Society, página 5). Por lo tanto, existe una necesidad continua de desarrollar nuevos agentes antihelmínticos con actividad mejorada contraDirofilaria immitisy otros endoparásitos. Existen en la técnica diversos parasiticidas para el tratamiento de infecciones por endoparásitos en animales. Además de las lactonas macrocíclicas, se conocen depsipéptidos cíclicos con actividad antiparasitaria. Se ha descubierto que PF1022a, un ciclooctadepsipéptido de 24 miembros aislado del hongoAvcelia steriliapor Sasakiet al (J Antibiotics45: 692-697 (1992)), exhibe una amplia actividad antihelmíntica contra una variedad de endoparásitosin vivocon baja toxicidad. Estos compuestos se describen, por ejemplo, en las patentes estadounidenses N.° 5,514,773; 5,747,448; 5,646,244; 5,874,530; entre otras, que se incorporan en la presente por referencia. La emodepsida es un análogo semisintético de PF1022a que contiene un grupo morfolina en la posiciónparadel anillo arilo en los grupos fenil lactato. La emodepsida es un potente antihelmíntico que se utiliza en combinación con praziquantel en el producto Profender® para el tratamiento de gusanos parásitos en perros y gatos. Sin embargo, la actividad antiparasitaria de PF 1022a y emodepsida no es satisfactoria para el tratamiento de ciertos parásitos, especialmente para el control deDirofilaria immitisen mamíferos para prevenir el establecimiento del gusano del corazón. Además, el documento WO 2016/187534 A 1 desvela un agente antiendoparasitario donde el enlace entre el anillo de fenilo y el anillo de pirrolidina es C=O en lugar de CH2. El documento WO 99/66794 desvela depsipéptidos antiectoparasitarios donde el enlace entre el anillo de fenilo y los anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros es OCH2 en lugar de un grupo alquilo. El documento WO 98/55469 desvela un compuesto antiendoparasitario donde el sistema de anillo macrocíclico contiene dos grupos CH2 en lugar de dos grupos C=O. Makoto Ohyamaet al:BIOSCI. BIOTECH. BIOCHEM., vol. 75, N.° 7, 23 de julio de 2011, páginas 1354-1363 desvela antihelmínticos en los que el enlace entre el anillo de fenilo y los anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros es OCH2 en lugar de un grupo alquilo. Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica de agentes antiparasitarios más eficaces para el tratamiento y la protección de animales contra parásitos internos, que incluyen nematodos y filarias, tales como el gusano del corazón.
Breve descripción de la invención
La presente divulgación se relaciona con compuestos depsipeptídicos cíclicos novedosos e inventivos con actividad antihelmíntica selectiva contra endoparásitos en etapas L3 y L4, en particular,Dirofilaria immitisL4 (DiL4). Además, la invención proporciona composiciones que comprenden los compuestos depsipeptídicos y procedimientos y usos para el tratamiento y la prevención de infecciones parasitarias y posiblemente la infestación de animales mediante el uso de los compuestos.
Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(tiofen-2-ilmetil)bencil)-1.7.13.19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-(furan-2-ilmetil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1.7.13.19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(tiazol-5-ilmetil)bencil)-1.7.13.19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(tiazol-2-ilmetil)bencil)-1.7.13.19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(oxazol-2-ilmetil)bencil)-1.7.13.19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)bencil)-3,9,15,21 -tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octanona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((2-metoxipiridin-3-il)metil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octanona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((3-metiltiofen-2-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((1,3-dimetiMH-pirazol-5-N)metN)bendl)-3,9,15,21-tetraisobutN-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; 2,2'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-tetraisobutN-4,8,10,16,20,22- hexametil-3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxo-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22- tetraazacidotetracosano-2,14-diil)bis(metileno))bis(4,1 -fenileno))bis(metileno))bis(furan-3-carbonitrilo); (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,l6,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(tiofen-3-ilmetil)bencil)-1,7,l3,19-tetraoxa-4,l0,l6,22- tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(oxazol-4-ilmetil)bencil)-1.7.13.19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
4,4'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-tetraisobutil-4,8,10,16,20,22- hexametil-3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxo-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22- tetraazacidotetracosano-2,14-diil)bis(metileno))bis(4,1 -fenileno))bis(metileno))bis(furan-2-carbonitrilo);
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((6-metoxipiridin-2-il)metil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((3-dorotiofen-2-il)metil)bencil)-3,9,15,21 -tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((3- metoxitiofen-2-il)metil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((4-dorotiazol-5-il)metil)bencil)-3,9,15,21 -tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22- tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22- hexametil-12,24-bis(4-((4-metiM,2,3-tiadiazol-5-il)metil)benzil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametileno-12,24-bis(4-((4-metiltiofen-2-N)metil)bendl)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaddotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((3-bromotiofen-2- il)metil)bencil)-3,9,15,21 -tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octanona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((R)-(3-bromotiofen-2- il)(hidroxi)metil)bencil)-18-(4-((S)-(3-bromotiofen-2-il)(hidroxi)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(oxazol-5-ilmetil)bencil)-1.7.13.19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((4-metiltiazol-5-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-(isotiazol-5-ilmetil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8, 11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametiL-12,24-bis(4-((5-metilfuran-2-N)metil)bendl)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaddotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S, 12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-etoxipiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4, 10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-(furan-3-ilmetil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-(dimetilamino)piridin-3- N)metil)bendl)-3,9,15,21-tetraisobutN-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((2-morfolinopirimidin-5-il)metil)bencil)-1,7,13,19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((3-metoxipirazin-2-il)metil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((5-fluoropiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((2-metoxi-4-metiltiazol-5-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((3- metoxipiridin-2-il)metil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((4-metoxipirimidin-2-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((6-metoxipirazin-2-il)metil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-(1-fluoro-1-(2-metoxipiridin-3- il)etil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((4-metilpiridin-3-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-(1-fluoro-1-(6-metoxipiridin-2- il)etil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((4-isopropil-1,2,3-tiadiazol-5-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)bencil)-1,7,13,19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((5-metil-1H-pirazol-4-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-(1-fluoro-1-(5-metoxipirazin-2-il)etil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((1-etil-1H-pirazol-5-il)metil)bencil 3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-(isotiazol-4-ilmetil)bencilo-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22- tetraazaciclotetracosan-2,5,8, 11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((6-hidroxipiridin-3-il)(metoxi)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12, 16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23- octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-(1-(2-metoxipiridin-3-il)etil)bencil)-4, 10,12,16,22,24-hexametileno-1,7,13,19-tetraoxa4, 10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((1-cidopropil-1-1H-pirazol-5-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9R,12R,15R,18R,21S,24S)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22- hexametil-12,24-bis[[4-[(2-metil-3-piridil)metil]fenil]metil]-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetrazaciclotetracosano-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3R,6R,9R,12R,15S,18S,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((5-metoxipirazin-2-il)metil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19- tetraoxa-4,10,l6,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,l7,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((1-(cidopropilmetil)-1H-pirazol-5-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23- octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((4-metoxipiridin-3-il)metil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((4-isopropilpirimidin-5-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((3-cidopropilisoxazol-5-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((R)-fluoro(tiazol-2-il)metil)bencil)-18-(4-((S)-fluoro(tiazol-2-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-4-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S, 12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((4-metilisotiazol-5-il)metil)bendl)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaddotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((4-cidopropilpirimidin-5- il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-(difluorometil)piridin-3- il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((R)-1-(tiazol-2-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((2-morfolinopiridin-4-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((5-fluoro-2-metoxipiridin-3- il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((4-metilpirimidin-5-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((4-(difluorometil)piridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,12,16,22,24-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-ciclopropilpiridin-3- il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-(difluorometoxi)piridin-3- il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona, 3,3'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-tetraisobutil-4,8,10,16,20,22- hexametil-3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxo-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosano-2,14-diil)bis(metilen))bis(4,1-fenilen))bis(metil))diisonicotinonitrilo;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((2-(metiltio)piridin-3-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-fluoropiridm-4-N)metN)bendl)-3,9,15,21-tetraisobutiH10,12,16,22,24-hexametil-18-(4-((3-metilpiridin-4- N)metil)bendl)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaddotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((4-etilpirimidin-5-il)metil)bencil)- 3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22- tetraazaciclotetracosan- 2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22- tetraazaciclotetracosan- 2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametileno-12,24-bis(4-((4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-cloropiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil1-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((4-(difluorometil)pirimidin-5-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2,5-difluoropiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2,3-difluoropiridin-4-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-bromopiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((5-cloro-2-metoxipiridin-3- N)metN)bendl)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((4-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2,3-dimetoxipiridin-4-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S, 12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-bencilbencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-(4-fluorobencil)bencil)-3,9,15,21 -tetraisobutil-4, 10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((dietilamino)(3,4-difluorofenil)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((3,4-difluorofenil)(metoxi)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((3,4-difluorofenil)(etoxi)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4, 10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan- 2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24S)-6-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil- 4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetrazaciclotetracosano-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S, 12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-indazol-6-il)metil)bencil)-18-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil-4, 10,12,16,22,24-hexametilendiamina-1,7,13,19-tetraoxa-4, 10,16,22-tetraazaciclotetracosano-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-(benzofuran-3-il(hidroxi)metil)bencil)-18-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-18-(4-(oxazol-2-ilmetil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,1l,l4,l7,20,23-octaona;
(3S,6R,9S, 12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-(furan-2-ilmetil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosano-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-18-(4-((3-metiltiofen-2-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
2-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-bencil-5,11,17,23-tetraisobutil-4,8,10,16,20,22-hexametil-3.6.9.12.15.18.21.24- octaoxo-1,7,13,19- tetraoxa-4,10,16,22- tetraazacidotetracosan-2-il)metil)bencil)furan-3-carbonitrilo; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-18-(4-(tiofen-3-ilmetil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-18-(4-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23- octaona;
(3S,6R,9S, 12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((3-clorotiofen-2- il)metil)bencil)-3,9,15,21 -tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil-18-(4-((3-metoxitiofen-2-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((4-clorotiazol-5- il)metil)bencil)-3,9,15,21 -tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23- octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((3,5- dimetilisoxazol-4-il)metil)bencil) 3,9,15,21 -tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan- 2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil- 3,9,15,21-tetraisobutil-18-(4-((6-metoxi-2-metilpiridin-3- il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan- 2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil-18-(4-((6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((2-metilpiridin-3-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((4-metilisotiazol-5-ilmetil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-(3-(metoxibencil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1.7.13.19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-(2-metoxibencil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1.7.13.19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; y (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((3,4-difluorofenil)(1H-pirazol-1-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona, sus estereoisómeros y sus sales veterinariamente aceptables.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición que comprende un compuesto de la invención, estereoisómeros de estos y sales de estos aceptables desde el punto de vista veterinario, en los que la composición comprende además un excipiente acceptable desde el punto de vista veterinario. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para tartar o prevenir una infección endoparasitaria en un animal que lo necesite, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención al animal. En otro aspecto, el animal es un animal de compañía y el compuesto se administra por vía oral, tópica o parenteral. Otro aspecto es el uso de un compuesto de la invención para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección endoparasitaria en un animal.
En un aspecto, de la presente divulgación no abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención, se proporcionan depsipéptidos cíclicos simétricos (es decir, L1 y L2 son iguales; bis) y asimétricos (es decir, L1 está ausente) de la Fórmula (1)
(<1>)
en el que
L1 y L2 son iguales y son C rC 4alquilC3-C6cicloalquilo, C rC 4alquilarilo, C1-C4alquilheteroarilo o C rC 4alquilheterociclo; o L1 está ausente; y en donde el cicloalquilo es un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros; el arilo es un anillo aromático monocíclico de 6 miembros o un anillo aromático fusionado de 9 a 10 miembros; el heteroarilo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo aromático fusionado de 9 a 10 miembros en donde cada anillo heteroarilo mono o fusionado contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S; y el heterociclo es un anillo saturado o parcialmente saturado monocíclico de 4 a 6 miembros o un anillo saturado o parcialmente saturado fusionado de 9 a 10 miembros, en donde cada anillo heterocíclico mono o fusionado contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S; y en donde los anillos heteroarilo y heterociclo están ligados a L1 y L2 C rC 4alquilo o L2 C rC 4alquilo mediante un átomo de carbono del anillo;
y en el que el grupo alquilo L1 y L2 del alquilcicloalquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo y alquilheterociclo puede estar sustituido con un sustituyente Rc y Rd, cada uno seleccionado individualmente y por separado del grupo que consiste en hidroxilo, halo, CrC6alquilo, C3-C6cicloalquilo, CrC6alcoxi, C rC 4haloalquilo, -NRaRb, pirazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo y morfolinilo; y cuando L1 no está ausente, entonces cada Rc es igual y cada Rd es igual;
y en el que el grupo L1 y L2 cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo puede estar sustituido con (R)n y cuando L1 no está ausente, entonces cada (R)n es igual; y cada sustituyente R se selecciona independientemente del grupo que consiste en CrC6alquilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, C3-C6cicloalquilo y -ORa; halo, oxo, ciano, hidroxilo, -OR5, -NRaRb, C rC 4haloalquilo, C rC 4haloalcoxi, -S(O)pRa, CrC6alcoxi, C3-C6cicloalquilo, -C(O)NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaC(O)Rb, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, dihidropirimidinilo y fenilo; y en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de C rC 3alquilo, -CF3, halo e hidroxilo; y en donde n es el número entero 0, 1,2 o 3;
R1, R2, R3y R4 son cada uno por separado e independientemente H y CrC6alquilo;
Ra y Rb son cada uno por separado H y CrC6alquilo; y
R5 es C3-C6cicloalquilo y C rC 3alquilC3-C6cicloalquilo;
p es el número entero 0, 1 o 2;
estereoisómeros de estos y sales aceptables desde el punto de vista veterinario de estos.
En otro aspecto de la divulgación que no es abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención es una composición que comprende un compuesto de la Fórmula (1). En otro aspecto similar de la divulgación, la composición de la Fórmula (1) comprende además un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario. En otro aspecto similar de la divulgación es un procedimiento para tratar una infección parasitaria en un animal mediante la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto de la Fórmula (1) al animal que lo necesite. En otro aspecto similar de la divulgación es el uso de un compuesto de la Fórmula (1) para tratar una infección parasitaria en un animal mediante la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto de la Fórmula (1) al animal que lo necesite. En otro aspecto similar de la divulgación es el uso de un compuesto de la Fórmula (1) para preparar un medicamento para el uso para tratar una infección parasitaria en un animal.
En un aspecto de la divulgación no es abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención, R1, R2, R3 y R4 son iguales y son cada uno CrCealquilo. En otro aspecto similar de la divulgación, R1, R2, R3 y R4 son iguales y son cada uno metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y n-butilo o cada uno de R1, R2, R3 y R4 son iguales y son cada uno etilo, isopropilo o isobutilo o R1, R2, R3 y R4 son iguales y son cada uno isopropilo o isobutilo o R1, R2, R3 y R4 son iguales y son cada uno isobutilo.
Un aspecto de la divulgación no es abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención es un compuesto de la Fórmula (1) que es un compuesto de la Fórmula (1A)
estereoisómeros de este y sales aceptables desde el punto de vista veterinario de este.
Otro aspecto de dicha divulgación es una composición que comprende un compuesto de la Fórmula (1A). En aun otro aspecto, la composición de la Fórmula (1A) comprende además un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario. Otro aspecto de dicha divulgación es un procedimiento para tratar una infección parasitaria en un animal mediante la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto de la Fórmula (1A) al animal que lo necesite. Aun otro aspecto de dicha divulgación es el uso de un compuesto de la Fórmula (1A) para tratar una infección parasitaria en un animal mediante la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto de la Fórmula (1A) al animal que lo necesite. Aun otro aspecto de dicha divulgación es el uso de un compuesto de la Fórmula (1A) para preparar un medicamento para el uso para tratar una infección parasitaria en un animal.
En otro aspecto de la divulgación no abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención es un compuesto de la Fórmula (1) que es un compuesto de la Fórmula (2A),
estereoisómeros de este y sales aceptables desde el punto de vista veterinario de este.
Otro aspecto de dicha divulgación es una composición que comprende un compuesto de la Fórmula (2A). En aun otro aspecto de dicha divulgación, la composición de la Fórmula (2A) comprende además un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario. Otro aspecto de dicha divulgación es un procedimiento para tratar una infección parasitaria en un animal mediante la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto de la Fórmula (2A) al animal que lo necesite. Aun otro aspecto de dicha divulgación es el uso de un compuesto de la Fórmula (2A) para tratar una infección parasitaria en un animal mediante la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto de la Fórmula (2A) al animal que lo necesite. Aun otro aspecto de dicha divulgación es el uso de un compuesto de la Fórmula (2A) para preparar un medicamento para el uso para tratar una infección parasitaria en un animal.
En un aspecto de la divulgación no abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención, cuando L1 y L2 están presentes, son iguales, es decir, un compuesto bis depsipeptídico simétrico de la Fórmula (1). En otro aspecto de dicha divulgación, L1 está ausente, es decir, un compuesto depsipeptídico no simétrico de la Fórmula (1).
En un aspecto de la divulgación no abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención, L1 y L2 son iguales y son cada uno un C1alquilC3-C6cicloalquilo (-C-C3-C6cicloalquilo); un C1alquilarilo (-C-arilo); un -C1alquilheterociclo (-C-heterociclo); o un -C1alquilheteroarilo (-C-heteroarilo); o L1 está ausente; y en donde cada grupo cicloalquilo, arilo, heterociclo o heteroarilo puede estar sustituido con (R)n como se describe en la presente; y cada -C- del grupo alquilo puede estar sustituido con Rc y Rd, como se describe en la presente.
En un aspecto de la divulgación no abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención, L1 y L2 son iguales y son cada uno un C1alquilC3-C6cicloalquilo (-C-C3-C6cicloalquilo); o L1 está ausente. En otro aspecto de dicha divulgación, los cicloalquilos L1 y L2 son iguales y son -C-ciclopropilo, -C-ciclobutilo, -C-ciclopentilo o -C-ciclohexilo; o L1 está ausente. Los grupos cicloalquilo de L1 y L2 o L2 pueden estar sustituidos con (R)n como se describe en la presente; y cada grupo alquilo de L1 y L2 o L2 puede estar sustituido con Rc y Rd, como se describe en la presente. En la Fórmula (3A), el Anillo A y el Anillo B son los grupos cicloalquilo L1 y L2, respectivamente. En la Fórmula (4A), el Anillo B es el grupo cicloalquilo L2.
En un aspecto de la divulgación no abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención, L1 y L2 son iguales y son cada uno un C1alquilarilo (-C-arilo); o L1 está ausente. En otro aspecto de dicha divulgación, los arilos L1 y L2 son iguales y son cada uno -C-fenilo o -C-naftilo; o L1 está ausente. En aun otro aspecto de dicha divulgación, los arilos L1 y L2 son cada uno -C-fenilo; o L1 está ausente. Los grupos arilo de L1 y L2 o L2 pueden estar sustituidos con (R)n, como se describe en la presente; y cada grupo alquilo de L1 y L2 o L2 puede estar sustituido con Rc y Rd, como se describe en la presente.
En un aspecto de la divulgación no abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención, L1 y L2 son iguales y son cada uno un C1alquilheterociclo (-C-heterociclo); o L1 está ausente. En otro aspecto de dicha divulgación, los heterociclos L1 y L2 son iguales y son cada uno oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, piperazinilo, azatianilo o 3,4-dihidro-2H-piranilo; o L1 está ausente. En aun otro aspecto de dicha divulgación, los heterociclos L1 y L2 son iguales y son cada uno oxetanilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo o morfolinilo; o Li está ausente. En aun otro aspecto de dicha divulgación, los heterociclos Li y L2 son iguales y son cada uno pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo o morfolinilo; o Li está ausente. En aun otro aspecto de dicha divulgación, los heterociclos Li y L2 son iguales y son cada uno morfolinilo; o Li está ausente. Los grupos heterociclo de Li y L2 o L2 pueden estar sustituidos con (R)n como se describe en la presente; y cada grupo alquilo de Li y L2 o L2 puede estar sustituido con Rc y Rd, como se describe en la presente. En la Fórmula (3A), el Anillo A y el Anillo B son los grupos heterociclo Li y L2, respectivamente. En la Fórmula (4A), el Anillo B es el grupo heterociclo L2.
En un aspecto de la divulgación no abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención, Li y L2 son iguales y son cada uno un Cialquilheteroarilo (-C-heteroarilo); o Li está ausente. En otro aspecto de dicha divulgación, los heteroarilos Li y L2 son iguales y son cada uno pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, dihidropiridinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, indazolilo, benzotiofenilo, indolilo, bencimidazolilo, pirazolo[i,5-a]piridinilo, pirazolo[i,5-a]pirimidinilo, iH-pirrolo[3,2-b]piridinilo, indazolbenzo[d][i,3]diazolilo, benzo[d]tiazolilo, furo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidrotieno[3,4-b][i,4]dioxinilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridinilo, dihidro-iH-pirrolo[3,2-b]piridina, dihidro-iH-pirrolo[3,2-b]piridinilo, oxazolo[5,4-b]piridinilo o benzo[d]i,3 diaxolilo; o Li está ausente. En aun otro aspecto de dicha divulgación, los heteroarilos Li y L2 son iguales y son cada uno tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo o furanilo; o Li está ausente. En aun otro aspecto de dicha divulgación, los heteroarilos Li y L2 son iguales y son cada uno tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidinilo; o Li está ausente. En aun otro aspecto de dicha divulgación, los heteroarilos Li y L2 son iguales y son cada uno pirazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo y pirimidilo; o Li está ausente. En aun otro aspecto de dicha divulgación, los heteroarilos Li y L2 son iguales y son cada uno pirazolilo, piridinilo o pirimidinilo; o Li está ausente. En aun otro aspecto de dicha divulgación, los heteroarilos Li y L2 son iguales y son cada uno piridazinilo; o Li está ausente. En aun otro aspecto de dicha divulgación, los heteroarilos Li y L2 son iguales y son cada uno tiazol; o Li está ausente. En aun otro aspecto de dicha divulgación, los heteroarilos Li y L2 son iguales y son cada uno pirazol; o Li está ausente. En aun otro aspecto de dicha divulgación, los heteroarilos Li y L2 son iguales y son cada uno piridina; o Li está ausente. En aun otro aspecto de dicha divulgación, los heteroarilos Li y L2 son iguales y son cada uno pirimidina; o Li está ausente. En aun otro aspecto de dicha divulgación, los heteroarilos Li y L2 son iguales y son cada uno pirazinilo; o Li está ausente. Los grupos heteroarilo de Li y L2 o L2 pueden estar sustituidos con (R)n como se describe en la presente; y cada grupo alquilo de Li y L2 o L2 puede estar sustituido con Rc y Rd, como se describe en la presente. En la Fórmula (3A), el Anillo A y el Anillo B son los grupos heteroarilo Li y L2, respectivamente. En la Fórmula (4A), el Anillo B es el grupo heteroarilo L2.
Un aspecto de la divulgación no abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención es un compuesto de la Fórmula (iA ) que es un compuesto de la Fórmula ( iA i)
estereoisómeros de este y sales aceptables desde el punto de vista veterinario de este. Cada uno de (R)n, Rc y Rd es como se describe en la presente; y cada (R)n es igual, cada Rc es igual y cada Rd es igual; estereoisómeros de estos y sales aceptables desde el punto de vista veterinario de estos.
En un aspecto de la divulgación no abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención es un compuesto de la Fórmula (2A) que es un compuesto de la Fórmula (2Ai),
i2
Cada uno de (R)n, Rc y Rd es como se describe en la presente; estereoisómeros de estos y sales aceptables desde el punto de vista veterinario de estos.
Otro aspecto de la divulgación no abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención es una composición que comprende un compuesto de la Fórmula (1A1) o (2A1). En aun otro aspecto de dicha divulgación, la composición de la Fórmula (1A1) o (2A1) comprende además un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario. Otro aspecto de dicha divulgación es un procedimiento para tratar una infección parasitaria en un animal mediante la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto de la Fórmula (1A1) o (2A1) al animal que lo necesite. Aun otro aspecto de dicha divulgación es el uso de un compuesto de la Fórmula (1A1) o (2A1) para tratar una infección parasitaria en un animal mediante la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto de la Fórmula (1A1) o (2A1) al animal que lo necesite. Aun otro aspecto de dicha divulgación es el uso de un compuesto de la Fórmula (1A1) o (2A1) para preparar un medicamento para el uso para tratar una infección parasitaria en un animal.
Otro aspecto de la divulgación no abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención son compuestos de la Fórmula (1A) que son compuestos de la Fórmula (3A),
Cada uno del Anillo A, el Anillo B, (R)n, Rc y Rd es como se describe en la presente. El Anillo A y el Anillo B son iguales, y cada (R)n es igual, cada Rc es igual y cada Rd es igual; estereoisómeros de estos y sales aceptables desde el punto de vista veterinario de estos.
Aun otro aspecto de la divulgación no abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención es un compuesto de la Fórmula (2A) que es un compuesto de la Fórmula (4A)
Cada uno del Anillo B, (R)n, Rc y Rd es como se describe en la presente; estereoisómeros de estos y sales aceptables desde el punto de vista veterinario de estos.
Otro aspecto de la divulgación no abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención es una composición que comprende un compuesto de la Fórmula (3A) o (4A). En aun otro aspecto de dicha divulgación, la composición de la Fórmula (3A) o (4A) comprende además un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario. Otro aspecto de dicha divulgación es un procedimiento para tratar una infección parasitaria en un animal mediante la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto de la Fórmula (3A) o (4A) al animal que lo necesite. Aun otro aspecto de dicha divulgación es el uso de un compuesto de la Fórmula (3A) o (4A) para tratar una infección parasitaria en un animal mediante la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto de la Fórmula (3A) o (4A) al animal que lo necesite. Aun otro aspecto de dicha divulgación es el uso de un compuesto de la Fórmula (3A) o (4A) para preparar un medicamento para el uso para tratar una infección parasitaria en un animal.
Como se describe en la presente, el Anillo A y el Anillo B son los grupos cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo L1 y L2 de la Fórmula (1), respectivamente; o L1 está ausente. El Anillo A y el Anillo B de la Formula (3A) son iguales; y el Anillo B de la Fórmula (4A); son cada uno ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, piperazinilo, azatianilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinilo, 4,5-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, dihidropiridinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolonilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, indazolilo, benzotiofenilo, indolilo, triazinilo, bencimidazolilo, tetrahidropiranilo, pirazolo[1,5-a] piridinilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, indazolbenzo[d][1,3]diazolilo, benzo[d]tiazolilo, furo[2,3-b] piridinilo, 2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridinilo, oxazolo[5,4-b]piridinilo o benzo[d]1,3 diaxolilo. En otro aspecto de dicha divulgación, el Anillo A y el Anillo B de la Fórmula (3A) son iguales; y el Anillo B de la Fórmula (4A); son cada uno pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo o furanilo. En aun otro aspecto de dicha divulgación, el Anillo A y B son iguales y son cada uno morfolinilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo o pirimidinilo. En aun otro aspecto de dicha divulgación, el Anillo A y el Anillo B de la Fórmula (3A) son iguales; y el Anillo B de la Fórmula (4A); son cada uno pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo y pirimidilo. En aun otro aspecto de dicha divulgación, el Anillo A y el Anillo B de la Fórmula (3A) son iguales; y el Anillo B de la Fórmula (4A); son cada uno pirazolilo, pirazinilo, isotiazolilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo y pirimidinilo. En aun otro aspecto de dicha divulgación, el Anillo A y el Anillo B de la Fórmula (3A) son iguales; y el Anillo B de la Fórmula (4A); son cada uno pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo. En aun otro aspecto de dicha divulgación, el Anillo A y el Anillo B de la Fórmula (3A) son iguales; y el Anillo B de la Fórmula (4A); son cada uno isotiazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo. En aun otro aspecto de dicha divulgación, el Anillo A y el Anillo B de la Fórmula (3A) son iguales; y el Anillo B de la Fórmula (4A); son pirazolilo. En aun otro aspecto de dicha divulgación, el Anillo A y el Anillo B de la Fórmula (3A) son iguales; y el Anillo B de la Fórmula (4A); son isotiazolilo. En aun otro aspecto de dicha divulgación, el Anillo A y el Anillo B de la Fórmula (3A) son iguales; y el Anillo B de la Fórmula (4A); son tiazolilo. En aun otro aspecto de dicha divulgación, el Anillo A y el Anillo B de la Fórmula (3A) son iguales; y el Anillo B de la Fórmula (4A); son piridinilo. En aun otro aspecto de dicha divulgación, el Anillo A y el Anillo B de la Fórmula (3A) son iguales; y el Anillo B de la Fórmula (4A); son pirazinilo. En aun otro aspecto de dicha divulgación, el Anillo A y el Anillo B de la Fórmula (3A) son iguales; y el Anillo B de la Fórmula (4A); son pirimidinilo.
En un aspecto de la divulgación no abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención, R de (R)n se selecciona independientemente del grupo que consiste en Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, C3-C6cicloalquilo y -ORa; halo, oxo, ciano, hidroxilo, -OR5, -NRaRb, C rC 4haloalquilo, Cr C4haloalcoxi, -S(O)pRa, Cr C6alcoxi, C3-C6cicloalquilo, -C(O)NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaC(O)Rb, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, dihidropirimidinilo y fenilo; y en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de C1-C3alquilo, -CF3, halo e hidroxilo; y en donde n de (R)n es el número entero 0, 1, 2 o 3; y en donde cada (R)n de la Fórmula (1A1) y la Fórmula (3A) son iguales. En otro aspecto de dicha divulgación, R de (R)n se selecciona independientemente del grupo que consiste en CrCealquilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ORa y C3-C6cicloalquilo; halo, ciano, hidroxilo, -NRaRb, C rC 4haloalquilo, Cr C4haloalcoxi, -S(O)pRa, C1-C6alcoxi, -OR5, C3-C6cicloalquilo, morfolinilo y fenilo opcionalmente sustituido con metilo, -CF3, halo e hidroxilo; y en donde n es el número entero 0, 1,2 o 3; y en donde cada (R)n de la Fórmula (1A1) y la Fórmula (3A) son iguales. En aun otro aspecto de dicha divulgación, R de (R)n se selecciona independientemente del grupo que consiste en C1-C6alquilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo y C3-C6cicloalquilo; halo, ciano, hidroxilo, -NRaRb, C rC 4haloalquilo, C rC 4haloalcoxi, -S(O)pRa, CrC6alcoxi, C3-C6cicloalquilo, morfolinilo y fenilo opcionalmente sustituido con metilo, -CF3, halo e hidroxilo; y en donde n es el número entero 0, 1, 2 o 3; y en donde cada (R)n de la Fórmula (1A1) y la Fórmula (3A) son iguales. En aun otro aspecto de dicha divulgación, R de (R)n se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, -C-ciclopropilo, halo, -SCH3, -S(O)2CH3, ciano, hidroxilo, -C-CF3, -CF3, -C-CF2, -NRaRb, metoxi, etoxi, isopropoxi, -O-C-CF3, -O-CF2, -COH, morfolinilo y fenilo; y en donde el fenilo puede estar sustituido además con metilo; y en donde n de (R)n es el número entero 0, 1, 2 o 3; y en donde cada (R)n de la Fórmula (1A1) y la Fórmula (3A) son iguales. En aun otro aspecto de dicha divulgación, R de (R)n se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, -C-ciclopropilo, halo, -SCH3, ciano, hidroxilo, -C-CF, -CF2, -CF3, -N(c H3)2, metoxi, etoxi, isopropoxi, -OCF3, -OCF2 y morfolinilo; y en donde n de (R)n es el número entero 0, 1,2 o 3; y en donde cada (R)n de la Fórmula (1A1) y la Fórmula (3A) son iguales.
En un aspecto de la divulgación no abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención, n de (R)n de la Fórmula (1A1) y (3A) es el mismo número entero; y n de (R)n de la Fórmula (2A) y (4A); es el número entero 0, 1, 2 o 3. En otro aspecto de dicha divulgación, n es el número entero 0. En aun otro aspecto de dicha divulgación, n es el número entero 1. En aun otro aspecto de dicha divulgación, n es el número entero 2. En aun otro aspecto de dicha divulgación, n es el número entero 3.
En un aspecto de la divulgación no abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención, p es el número entero 0, 1 o 2. En otro aspecto de dicha divulgación, p es el número entero 0. En aun otro aspecto de dicha divulgación, p es el número entero 1. En aun otro aspecto de dicha divulgación, p es el número entero 2.
En un aspecto de la la divulgación no abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender invención, Ra y Rb se seleccionan cada uno por separado de H, metilo, etilo, propilo, isopropilo e isobutilo. En otro aspecto de dicha divulgación, Ra y Rb se seleccionan cada uno por separado de H, metilo, etilo e isopropilo. En otro aspecto de dicha divulgación, Ra y Rb se seleccionan cada uno por separado de H, metilo y etilo.
En un aspecto de la divulgación no abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente y por separado del grupo que consiste en H, hidroxilo, halo, CrC6alquilo, CrC6alcoxi, -CF3, ciclopropilo, -NRaRb, pirazolilo, pirrolidinilo y morfolinilo; y en donde cada Rc de la Fórmula (1A1) y la Fórmula (3A) es igual y cada Rd de la Fórmula (1A1) y la Fórmula (3A) es igual. En otro aspecto de dicha divulgación, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente y por separado del grupo que consiste en H, hidroxilo, halo, CrC6alquilo, CrC6alcoxi, -NRaRb, -CF3, ciclopropilo, pirazolilo, pirrolidinilo y morfolinilo; y en donde cada Rc de la Fórmula (1A1) y la Fórmula (3A) es igual y cada Rd de la Fórmula (1A1) y la Fórmula (3A) es igual.
En aun otro aspecto de dicha divulgación, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente y por separado del grupo que consiste en H, F, Cl, CrC6alquilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, -CF3, hidroxilo, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, ciclopropilo, pirazolilo y morfolinilo; y en donde cada Rc de la Fórmula (1A1) y la Fórmula (3A) es igual y cada Rd de la Fórmula (1A1) y la Fórmula (3A) es igual. En otro aspecto de dicha divulgación, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente y por separado del grupo que consiste en H, F, Cl, metilo, etilo, isopropilo, hidroxilo, -CF3, metoxi, etoxi, isopropoxi, ciclopropilo y -N(CH2CH3)2; y en donde cada Rc de la Fórmula (1A1) y la Fórmula (3A) es igual y cada Rd de la Fórmula (1A1) y la Fórmula (3A) es igual. En aun otro aspecto de dicha divulgación, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente y por separado del grupo que consiste en H, F, metilo, etilo, hidroxilo, -CF3, metoxi, etoxi y -N(CH2CH3)2; y en donde cada Rc de la Fórmula (1A1) y la Fórmula (3A) es igual y cada Rd de la Fórmula (1A1) y la Fórmula (3A) es igual. En aun otro aspecto de dicha divulgación, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente y por separado del grupo que consiste en H, F, metilo, etilo, hidroxilo, metoxi y etoxi; y en donde cada Rc de la Fórmula (1A1) y la Fórmula (3A) es igual y cada Rd de la Fórmula (1A1) y la Fórmula (3A) es igual. En aun otro aspecto de dicha divulgación, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente y por separado del grupo que consiste en H, F, metilo, hidroxilo y metoxi; y en donde cada Rc de la Fórmula (1A1) y la Fórmula (3A) es igual y cada Rd de la Fórmula (1A1) y la Fórmula (3A) es igual. En aun otro aspecto de dicha divulgación, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente y por separado del grupo que consiste en H, hidroxilo y metoxi; y en donde cada Rc de la Fórmula (1A1) y la Fórmula (3A) es igual y cada Rd de la Fórmula (1A1) y la Fórmula (3A) es igual.
En un aspecto de la divulgación no abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención, R5 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, Crciclopropilo, C2-ciclopropilo, C1-ciclobutilo, C2-ciclobutilo, C2-ciclopentilo, C2-ciclohexilo, C3-ciclopropilo o C3-ciclobutilo. En otro aspecto de dicha divulgación, R5 es ciclopropilo, ciclobutilo, Crciclopropilo, C2-ciclopropilo, Crciclobutilo o C2-ciclobutilo. En aun otro aspecto de dicha divulgación, R5 es ciclopropilo, ciclobutilo, Crciclopropilo o Crciclobutilo. En aun otro aspecto, R5 es ciclopropilo, ciclobutilo o Crciclopropilo. En aun otro aspecto de dicha divulgación, R5 es ciclopropilo. En aun otro aspecto de dicha divulgación, R5 es ciclobutilo. En aun otro aspecto de dicha divulgación, R5 es Crciclopropilo.
Aun otro aspecto de la divulgación son los compuestos de la Fórmula (1A1) seleccionados del grupo que consiste en los compuestos descritos en la Tabla 1, estereoisómeros de estos y sales de estos aceptables desde el punto de vista veterinario. Otro aspecto es una composición que comprende un compuesto descrito en la Tabla 1. Otro aspecto es un procedimiento para tratar una infección parasitaria en un animal que lo necesite mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Tabla 1 al animal y el uso de un compuesto descrito en la Tabla 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección parasitaria en un animal.
Otro aspecto de la invención son los compuestos de la Fórmula (1A1) seleccionados del grupo que consiste en los Ejemplos: (1-5), (1-11) y (1-18), estereoisómeros de estos y sales aceptables desde el punto de vista veterinario. Los compuestos (1A1) preferidos son los Ejemplos (1-5) y (1-11), estereoisómeros de estos y sales aceptables desde el punto de vista veterinario de estos. Otro aspecto es una composición que comprende uno de estos compuestos de la Fórmula (1A1), estereoisómeros de estos y sales de estos aceptables desde el punto de vista veterinario, en los que la composición comprende además un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario. Otro aspecto es un compuesto de la Fórmula (1A1) seleccionado del grupo que consiste en los Ejemplos: (1-5), (1-11) y (1-18) para uso en un procedimiento para tratar o prevenir una infección endoparasitaria en un animal que lo necesite mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de estos compuestos de la Fórmula (1A1) al animal. Otro aspecto es el uso de uno de estos compuestos de la Fórmula (1A1) para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección endoparasitaria en un animal.
Aun otro aspecto de la divulgación son los compuestos de la Fórmula (2A1) seleccionados del grupo que consiste en los compuestos descritos en la Tabla 2, estereoisómeros de estos y sales de estos aceptables desde el punto de vista veterinario, una composición que comprende un compuesto descrito en la Tabla 2, un procedimiento para tratar una infección parasitaria en un animal que lo necesite mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Tabla 2 al animal y el uso de un compuesto descrito en la Tabla 2 para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección parasitaria en un animal.
Otro aspecto de la invención son los compuestos de la Fórmula (2A1) seleccionados del grupo que consiste en los Ejemplos: (2-1), (2-4), (2-36), (2-37), (2-38) y (2-42), estereoisómeros de estos y sales de estos aceptables desde el punto de vista veterinario. Los compuestos (2A1) preferidos son los Ejemplos (2-4), (2-36) y (2-42), estereoisómeros de estos y sales de estos aceptables desde el punto de vista veterinario. Otro aspecto es una composición que comprende uno de estos compuestos de las Fórmula (2A 1 ), estereoisómeros de estos y sales de estos aceptables desde el punto de vista veterinario en los que la composición comprende además un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario. Otro aspecto es un compuesto de la Fórmula (2A1) seleccionado del grupo que consiste en los Ejemplos: (2 1), (2-4), (2-36), (2-37), (2-38) y (2-42) para udo en un procedimiento para tratar o prevenir una infección endoparasitaria en un animal que lo necesite mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de estos compuestos de la Fórmula (2A1) al animal. Otro aspecto es el uso de uno de estos compuestos de la Fórmula (2A1) para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección endoparasitaria en un animal.
Aun otro aspecto de la divulgación son los compuestos de la Fórmula (3A) seleccionados del grupo que consiste en los compuestos descritos en la Tabla 3, estereoisómeros de estos y sales aceptables desde el punto de vista veterinario de estos, una composición que comprende un compuesto descrito en la Tabla 3, un procedimiento para tratar una infección parasitaria en un animal que lo necesite mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Tabla 3 al animal y el uso de un compuesto descrito en la Tabla 3 para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección parasitaria en un animal.
Aun otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (3A) seleccionado del grupo que consiste en los Ejemplos: (3-4), (3-8), (3-12), (3-17), (3-18), (3-21), (3-24), (3-31), (3-44), (3-49), (3-50), (3-56), (3-57), (3-60), (3-69), (387), (3-110), (3-112), (3-118), (3-120), (3-121), (3-124), (3-125), (3-132), (3-133), (3-148), (3-155), (3-156), (3-157), (3 165), (3-173), (3-176), (3-178), (3-193), (3-194), (3-207), (3-209), (3-215), (3-217), (3-218), (3-220), (3-223), (3-225), (3 228), (3-238), (3-240), (3-243), (3-252), (3-253), (3-254), (3-259), (3-261), (3-268), (3-273), (3-274), (3-275), (3-282), (3 283), (3-284), (3-285), (3-286), (3-287), (3-288), (3-289), (3-290), (3-291), (3-292), (3-293), (3-294), (3-295), (3-296), (3 297), (3-307), (3-308), (3-309), (3-310), (3-313), (3-318), (3-319), (3-321), (3-322), (3-323), (3-324), (3-326), (3-329), (3 332), (3-333) y (3-334), estereoisómeros de estos y sales aceptables desde el punto de vista veterinario de estos. Los compuestos (3A) preferidos son los Ejemplos (3-4), (3-44), (3-56), (3-69), (3-87), (3-110), (3-118), (3-121), (3-124), (3 125), (3-133), (3-157), (3-165), (3-173), (3-207), (3-225), (3-261), (3-284), (3-286), (3-287), (3-293), (3-296), (3-324), (3 326) y (3-332), estereoisómeros de estos y sales de estos aceptables desde el punto de vista veterinario. Aun otro aspecto de la invención es una composición que comprende uno de estos compuestos de la Fórmula (3A), en el que la composición comprende además un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario. Otro aspecto es un es un compuesto de la Fórmula (3A) seleccionado del grupo que consiste en los Ejemplos listados arriba para uso en un procedimiento para tratar o prevenir una infección endoparasitaria en un animal que lo necesite mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de estos compuestos de la Fórmula (3A) al animal. Otro aspecto es el uso de uno de estos compuestos de la Fórmula (3A) para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección endoparasitaria en un animal.
Aun otro aspecto de la divulgación son los compuestos de la Fórmula (4A) seleccionados del grupo que consiste en los compuestos descritos en la Tabla 4, estereoisómeros de estos y sales de estos aceptables desde el punto de vista veterinario una composición que comprende un compuesto descrito en la Tabla 4, un procedimiento para tratar una infección parasitaria en un animal que lo necesite mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Tabla 4 al animal y el uso de un compuesto descrito en la Tabla 4 para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección parasitaria en un animal.
Aun otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (4A) seleccionado del grupo que consiste en los Ejemplos: (4-18), (4-19), (4-21), (4-30), (4-32), (4-34), (4-40), (4-50), (4-63), (4-75), (4-105), (4-107), (4-109), (4-118), (4 126), (4-139) y (4-141), estereoisómeros de estos y sales aceptables desde el punto de vista veterinario de estos. Los compuestos de la Fórmula (4A) preferidos se seleccionan del grupo de los Ejemplos: (4-18), (4-19) y (4-21), estereoisómeros de estos y sales aceptables desde el punto de vista veterinario de estos. Aun otro aspecto de la invención es una composición que comprende uno de los compuestos de la Fórmula (4A) en los que la composición comprende además un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario. Otro aspecto es un procedimiento para tratar una infección parasitaria en un animal que lo necesite mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de estos compuestos de la Fórmula (4A) al animal. Otro aspecto es el uso de uno de estos compuestos de la Fórmula (4A) para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección parasitaria en un animal.
Aun otro aspecto de la divulgación no abarcado por la redacción de las reivindicaciones consideradas como útiles para comprender la invención, es un compuesto de la Fórmula (1) que es al menos 10x selectivo contraD. immitisL4 (es decir, DiMf/DiL4). Aun otro aspecto de dicha divulgación es una composición que comprende un compuesto de la Fórmula (1) que es al menos 10x selectivo contraD. immitisL4 y un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario. Aun otro aspecto de la invención es una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (1) que es al menos 10x selectivo contra D. immitis L4. Aun otro aspecto de la invención es una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (1) que es al menos 10x selectivo contraD. immitisL4 y un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario. En otro aspecto de la invención, los compuestos de la Fórmula (1) que son al menos 10x selectivos incluyen los Ejemplos N.°: (1-18), (2 1), (2-4), (2-37), (2-38), (3-8), (3-31), (3-50), (3-58), (3-60), (3-69), (3-112), (3-121), (3-132), (3-133), (3-173), (3-176), (3 207), (3-209), (3-218), (3-228), (3-238), (3-240), (3-252), (3-259), (3-274), (3-275), (3-286), (3-288), (3-295), (3-296), (3 297), (3-308), (3-318), (3-319), (3-322), (3-323), (3-329), (3-333), (3-334), (4-18), (4-21), (4-34), (4-50), (4-75), (4-105), (4-107), (4-118) y (4-126).
Aun otro aspecto de la invención es un compuesto de la invención que es al menos 100x selectivo contra D. immitis L4 (es decir, DiMf/DiL4). Aun otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto de la invención que es al menos 100x selectivo contra D. immitis L4 y un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario. Aun otro aspecto de la invención es una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención que es al menos 100x selectivo contra D. immitis L4. Aun otro aspecto de la invención es una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención que es al menos 100x selectivo contra D. immitis L4 y un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario. En otro aspecto, de la invención, los compuestos que son al menos 100x selectivos incluyen:
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-(3-metoxibencil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (1-5) y
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-(2-metoxibencil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1.7.13.19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (1-11); y los compuestos de la Fórmula (2A1): (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((dietilamino)(3,4-difluorofenil)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (2-36) y (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24S)-6-bencil-3,9,15,21 -tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-18-[[4-[(S)-morfolmo-[4-(trifluorometoxi)fenil]-metil]fenil]metil]-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetrazadclotetracosan-2.5.8.11.14.17.20.23- octaona (2-42); y los compuestos de la Fórmula (3A): (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(tiofen-2-ilmetil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (3-4), (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametiM2,24-bis(4-((3-metiltiofen-2-il)metil)bendl)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (3-44),
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(tiofen-3-ilmetil)bencil)-1.7.13.19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (3-56),
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((3-dorotiofen-2-il)metil)bencil)-3,9,15,21 -tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (3-87),
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((3-metoxitiofen-2-il)metil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (3-110),
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (3-118),
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((4-metiltiofen-2-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (3-124),
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((3-bromotiofen-2-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (3-125),
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((5-metilfuran-2-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (3-157), (3-165).
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-etoxipiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (3-165),
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-(1-fluoro-1-(6-metoxipiridin-2-il)etil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (3-225),
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-(1-(2-metoxipiridin-3-il)etil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (3-261),
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((3-ciclopropilisoxazol-5-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (3-284),
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (3-287),
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (3-293),
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2,5-difluoropiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (3-324) y
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2,3-difluoropiridin-4-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (3-326);
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (3-332);
y un compuesto de la Fórmula (4A): (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacido-tetracosan-2.5.8.11.14.17.20.23- octaona; estereoisómeros de estos y sales de estos aceptables desde el punto de vista veterinario.
Aun otro aspecto de la invención son los compuestos de la Fórmula (2A1) (2-1), (2-9) y (2-38); o los compuestos de la Fórmula (3A) (3-4), (3-8), (3-14), (3-17), (3-18), (3-21), (3-24), (3-36), (3-45), (3-50), (3-52), (3-56), (3-57), (3-58), (3-69), (3-73), (3-87), (3-112), (3-119), (3-120), (3-124), (3-126), (3-155), (3-193), (3-215), (3-253), (3-268), (3-273), (3-274), (3 283), (3-288), (3-290), (3-291), (3-294), (3-299), (3-303), (3-305), (3-306), (3-307), (3-310), (3-319), (3-321), (3-323), (3 324), (3-329), (3-333) y (3-334); o los compuestos de la Fórmula (4A) (4-30), (4-31), (4-32), (4-34), (4-40), (4-52), (4-63), (4-75), (4-105), (4-107), (4-109), (4-118) y (4-139); estereoisómeros de estos y sales de estos aceptables desde el punto de vista veterinario; todos los cuales tienen valores MED de HcL3<s>1<j>M.
Los compuestos de la invención pretenden abarcar mezclas racémicas, estereoisómeros específicos, regioisómeros y formas tautoméricas de los compuestos de la Fórmula (1).
Descripción detallada de la invención
Definiciones
A los fines de la presente invención y divulgación, como se describe y reivindica en la presente, los siguientes términos y frases se definen de la siguiente manera:
"Agentes veterinarios adicionales", como se usa en la presente, se refiere a otros compuestos o productos veterinarios o veterinarios que proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de dichos agentes que son útiles para el tratamiento de una infección parasitaria en un animal, como se describe en la presente.
"Alcoxi", como se usa en la presente, se refiere a -O-alquilo, en donde el término alquilo se define a continuación. Los ejemplos de alcoxi no limitativos incluyen: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, n-pentoxi, 1-metilbutoxi, 1-etilpropoxi y similares.
"Alquilo", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere a radicales alcano hidrocarburos monovalentes saturados de la fórmula general CnH2n+1. El radical alcano puede ser lineal o ramificado y puede estar sustituido o no sustituido. Por ejemplo, el término "CrCealquilo" se refiere a un grupo alifático monovalente, lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Además, el término "C1-C4alquilo" se refiere a un grupo alifático monovalente, lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, y también se describe como C1 (-C-), C2 (-C C-), C3 (-C-C-C-) y C4 (-C-C-C-C-) para el grupo alifático lineal. Términos como -C-C-, -C-C-C- y similares son sinónimos de -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- y similares, respectivamente. Los ejemplos de grupos C1-C6 alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, t-butilo, n-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, n-pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metibutilo, neopentilo, 3,3-dimetilpropilo, 2-metilpentilo, hexilo y similares. El grupo alquilo puede estar unido a la porción química mediante cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos como se describe en la presente. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como alquilfenilo, dicho grupo alquilo tiene el mismo significado como se define en la presente y puede estar unido a la porción química mediante cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Los ejemplos no limitativos incluyen: C1alquilarilo que es -CH2arilo (por ejemplo, -CH2fenilo); C1alquilC3cicloalquilo que es -CH2ciclopropilo; C1alquilheteroarilo que puede ser -CH2pirazol, -CH2piridina, -CH2pirimidina y similares.
"Animales", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un animal individual que es un mamífero o un ave. Específicamente, mamífero se refiere a un animal vertebrado que es humano y no humano, que son miembros de la clase taxonómicaMammalia.Los ejemplos de mamíferos no humanos incluyen animales de compañía y ganado. Los ejemplos de un animal de compañía incluyen: perro, gato, llama y caballo. Los animales de compañía preferidos son perros, gatos y caballos. El de mayor preferencia es el perro. Los ejemplos de ganado incluyen: cerdos, camellos, conejos, cabras, ovejas, ciervos, alces, bovinos (ganado vacuno) y bisontes. El ganado preferido es el ganado vacuno y porcino. Específicamente, ave se refiere a un animal vertebrado de la clase taxonómica Aves. Las aves tienen plumas, alas, son bípedas, endotérmicas y ponen huevos. Los ejemplos de aves incluyen aves de corral (por ejemplo, pollo, pavo, pato y ganso).
"Arilo", como se describe en la presente, se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 10 átomos de carbono que tiene un solo anillo o múltiples anillos fusionados. Los grupos arilo incluyen, entre otros, fenilo, bifenilo y naftilo. Además, cuando se usan en palabras compuestas tales como alquilarilo, dichos grupos alquilo y arilo tienen el mismo significado como se define en la presente y pueden estar unidos a la porción química mediante cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Por ejemplo, C0alquilarilo es arilo (por ejemplo, Ojalquilfenilo es fenilo), C1alquilarilo es -CH2arilo (por ejemplo, -CH2fenilo), C2alquilarilo es -CH2CH2arilo (por ejemplo, -CH2CH2fenilo) y similares. Los arilos pueden estar sustituidos como se describe en la presente.
"Quiral", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere a la característica estructural de una molécula que hace que sea imposible superponerla sobre su imagen especular (por ejemplo, enantiómeros "R" y "S").
"Comprende", como se usa en la presente, se refiere a un significado inclusivo, es decir, que se entenderá como una inclusión no solo de los componentes enumerados a los que se refiere directamente, sino también de otros componentes o elementos no especificados. Esta lógica también se utilizará cuando el término "comprendido" o "que comprende" se use en relación con una o más etapas en un procedimiento o proceso. Contiene se interpreta en la presente como sinónimo de comprender. Las expresiones "que consiste en" y/o "que consiste esencialmente en" tienen un significado no inclusivo.
"Compuestos de la presente invención", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere a compuestos de la reivindicación 1 estereoisómeros de estos y sales de estos aceptables desde el punto de vista veterinario. Los compuestos preferentes son los compuestos de la Fórmula (3A).
"Cicloalquilo", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye porciones alquilo carbocíclicas completamente saturadas o parcialmente saturadas. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos parcialmente saturados incluyen: ciclopropeno, ciclobuteno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclohepta-1,3-dieno y similares. Los cicloalquilos preferidos son anillos monocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo cicloalquilo puede estar unido a la porción química mediante cualquiera de los átomos de carbono dentro del anillo carbocíclico. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos con al menos un sustituyente, como se describe en la presente. Además, cuando se usan en palabras compuestas tales como alquilcicloalquilo, dichos grupos alquilo y cicloalquilo tienen el mismo significado como se define en la presente y pueden estar unidos a la porción química mediante cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Los ejemplos de Ci-CaalquilC3-Cacicloalquilo incluyen metilciclopropano (C1 alquilC3cicloalquilo o -CH2ciclopropano), etilciclopropano (C2alquilC3cicloalquilo o -CH2CH2ciclopropano), metilciclobutano (CialquilC4cicloalquilo o -CH2ciclobutano), etilciclobutano (C2alquilC4cicloalquilo o -C^C^ciclobutano), metilciclohexano (CialquilCacicloalquilo o -CH2ciclohexano) y similares. Las porciones cicloalquilo pueden estar sustituidas como se describe en la presente.
"Halógeno" o "halo", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). Los halo preferidos son flúor, cloro y bromo. Además, cuando se usan en palabras compuestas tales como "haloalquilo" o "haloalcoxi", dichos alquilo y alcoxi pueden estar parcial o completamente sustituidos con átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes y dichos grupos alquilo y alcoxi tienen el mismo significado definido anteriormente y pueden estar unidos a la porción química mediante cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Los ejemplos de haloalquilo incluyen F3C-, F2CH- ClCH2-, CF3CH2- y CF2CCI2- y similares. El término "haloalcoxi" se define de manera análoga al término "haloalquilo". Los ejemplos de haloalcoxi incluyen CF3O-, CUCH2O-, HCF2CH2CH2O- y CF3CH2O- y similares.
"Heteroarilo", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un anillo monocíclico aromático de 5 a 6 miembros o un anillo aromático fusionado de 9 a 10 miembros donde dicho anillo monocíclico y fusionado contiene uno o más heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O o S, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos. Los ejemplos de heteroarilos monocíclicos incluyen pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, dihidropiridinilo y similares. Los ejemplos de heteroarilos fusionados incluyen: benzofuranilo, oxazolo[5,4-b]piridina, indolilo, 3,4-dihidro-2H-pirrano[2,3-b]piridina, 2,3-dihidrotieno[3,4-b]dioxina, benzo[d][1,3]dioxol, furo[2,3-b]piridina, benzotiofenilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, benzotriazolilo, quinoxalina, benzo[d]tiazolilo, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-b]piridina, benzo[1,2,5]tiadiazol, pirazolo[1,5-a]piridina, pirazolo[1,5-a]pirimidina, dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina, oxazolo[5,5-b]piridina y similares. El anillo heteroarilo está unido a la porción química mediante cualquiera de los átomos de carbono dentro del anillo monocíclico o fusionado. Además, cuando se usan en palabras compuestas tales como alquilheteroarilo, dichos grupos alquilo y heteroarilo tienen el mismo significado como se define en la presente y pueden estar unidos a la porción química mediante cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Por ejemplo, Cialquilheteroarilo es -CH2heteroarilo, C2alquilheteroarilo es -CH2CH2heteroarilo y similares. Los heteroarilos pueden estar sustituidos como se describe en la presente.
"Heterociclo", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un anillo monocíclico de 4 a 6 miembros parcialmente saturado o saturado o un anillo fusionado de 9 a 10 miembros, en donde cada uno contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos. Los ejemplos de heterociclo incluyen oxetano, azetidina, tiatano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidropirano, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, 2H-azirina, 2,3-dihidro-azeto, tetrahidrociclopentapirazol, 3,4-dihidro-2H-pirrol, imidazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tetrahidropirimidinilo, tetrahidropiridinilo y similares. El anillo heterocíclico está unido a la porción química mediante cualquiera de los átomos de carbono dentro del anillo. Además, cuando se usan en palabras compuestas tales como alquilheterociclo, dichos grupos alquilo y heterociclo tienen el mismo significado como se define en la presente y pueden estar unidos a la porción química mediante cualquiera de los átomos de carbono de la cadena alifática. Por ejemplo, Cialquilheterociclo es -CH2heterociclo, C2alquilheterociclo es -CH 2CH2heterociclo y similares. Los heterociclos pueden estar sustituidos como se describe en la presente.
"Parásitos", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere a endoparásitos y ectoparásitos. Los endoparásitos son parásitos que viven dentro del cuerpo de su huésped e incluyen helmintos (por ejemplo, trematodos, cestodos y nematodos) y protozoos. Los ectoparásitos son organismos del filoArthropoda(por ejemplo, arácnidos, insectos y crustáceos (por ejemplo, copépodos-piojos de mar)) que se alimentan a través o sobre la piel de su huésped. Los arácnidos preferidos son del ordenAcarina,por ejemplo, garrapatas y ácaros. Los insectos preferidos son mosquitos de las agallas, pulgas, mosquitos, moscas picadoras (mosca de los establos, mosca de los cuernos, mosca azul, mosca del caballo y similares), chinches y piojos. Los compuestos preferidos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de parásitos, es decir, el tratamiento de una infección o infestación parasitaria. Un parásito preferido es un endoparásito. Un endoparásito preferido es el gusano del corazón(D. immitis).
"Porcentaje" (%), como se usa en la presente, se refiere a valores de porcentaje individuales. Cuando se hace referencia al % en líquidos (% volumen/volumen o % v/v) como un solvente orgánico acuoso, el % es el % en volumen del solvente en el volumen total de la solución. Cuando se hace referencia al % para sólidos en líquidos (% peso/volumen o % p/v), el valor de % se interpreta como el peso del sólido en el volumen total de la solución y se refiere a la cantidad de gramos de soluto en 100 mL de solución. Cuando se hace referencia a sólidos (% en peso o % p/p) se refiere al peso (masa) de un componente en relación con el peso (masa) total de la composición sólida.
"Grupo protector" o "Pg", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un sustituyente que se emplea comúnmente para bloquear o proteger una amina en el compuesto, por lo que protege su funcionalidad al tiempo que permite la reacción de otros grupos funcionales en el compuesto. Los ejemplos de un grupo protector de amina incluyen: grupos acilo (por ejemplo, formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloro-acetilo, o-nitrofenilacetilo, onitrofenoxiacetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, 4-clorobutirilo, isobutirilo, o-nitrocinamoílo, picolinoílo, acilisotiocianato, aminocaproílo, benzoílo y similares), grupos aciloxi (por ejemplo, 1-ter-butiloxicarbonilo (Boc), metoxicarbonilo, 9-fluorenil-metoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1,1 -dimetil-propiniloxicarbonilo, benciloxi-carbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo y similares), difenilmetano y bencilcarbamatos.
"Sustituido", como se usa en la presente, se refiere a un sustituyente que está unido a la porción química en lugar de un átomo de hidrógeno. Los sustituyentes comunes de la invención para las porciones alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo y similares son como se describen en la presente e incluyen, por ejemplo, -NO2, -CN, alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino y similares. Los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier carbono en la cadena alifática o en el sistema de anillo carbocíclico, arilo, heterocíclico o heteroarilo. El sustituyente también puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno y/o azufre aceptante.
"Cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en la presente, se refiere a una cantidad del agente activo (es decir, un compuesto de la Fórmula (1)) que (i) trata la infección o infestación parasitaria particular, (ii) alivia, atenúa o elimina uno o más síntomas de la infección o infestación parasitaria particular, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la infección o infestación parasitaria particular descrita en la presente. El agente activo puede estar en una composición suficiente para provocar la respuesta biológica deseada a los parásitos diana después de la administración de la composición al animal, según se mide mediante procedimientos conocidos en la técnica y/o descritos en los ejemplos de la presente. En algunos casos, una "cantidad eficaz" del agente activo en la composición proporcionará una eficacia de al menos 70% contra el parásito diana en comparación con un control no tratado. En otros casos, una "cantidad eficaz" del agente activo proporcionará una eficacia de al menos 80%, o al menos 85% en comparación con los controles no tratados. En otros casos, una "cantidad eficaz" del agente activo proporcionará una eficacia de al menos 90%, al menos 93%, al menos 95% o al menos 97% contra el parásito diana. En ciertos casos, que incluyen la prevención deDirofilaria immitis,la expresión "cantidad eficaz" puede proporcionar una eficacia de hasta 100%. Como se entiende en la técnica, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser en una o más dosis, es decir, se puede requerir una dosis única o dosis múltiples para lograr el criterio de valoración deseado del tratamiento, por ejemplo, (i) tratar la infección o infestación parasitaria particular, (ii) aliviar, atenuar o eliminar uno o más síntomas de la infección o infestación parasitaria particular, o (iii) prevenir o retrasar la aparición de uno o más síntomas de la infección o infestación parasitaria particular descrita en la presente. La cantidad terapéuticamente eficaz variará según el compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero a tratar.
"Tratamiento", "tratar" y similares, como se usan en la presente, a menos que se indique lo contrario, se refieren a revertir, aliviar o inhibir la infección, infestación o afección parasitaria. Como se usan en la presente, estos términos también abarcan, según la afección del animal, la prevención de la aparición de un trastorno o afección, o de síntomas asociados con un trastorno o afección, lo cual incluye la reducción de la gravedad de un trastorno o afección o síntomas asociados con estos antes de padecer dicha infección o infestación o después de dicha infección o infestación. Como tales, los compuestos de la invención previenen el gusano del corazón en un animal al matar elD. immitisL3 y L4 antes de que pueda transformarse en un gusano adulto. Por lo tanto, el tratamiento puede referirse a la administración de los compuestos de la presente invención a un animal que en el momento de la administración no padece la infección o infestación. El tratamiento también abarca la prevención de la recidiva de una infección o infestación o de los síntomas asociados con esta, así como las referencias a "controlar" (por ejemplo, matar, repeler, expulsar, incapacitar, disuadir, eliminar, aliviar, minimizar y erradicar).
"Aceptable desde el punto de vista veterinario", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes que comprenden una formulación, composición y/o el animal que se trata con esta. El término aceptable "desde el punto de vista veterinario" tiene el mismo significado que el mencionado para aceptable "desde el punto de vista farmacéutico".
Los compuestos de la Fórmula (1) son compuestos depsipeptídicos cíclicos de 24 miembros que tienen una potente actividad contra endoparásitos tales como nematodos y filarias (etapas de microfilarias y larvas) y también en algunos casos contra ectoparásitos tales como pulgas y garrapatas. Sorprendentemente, se ha descubierto que la adición de un ligador de metileno entre el anillo arilo en uno o ambos de los grupos fenil lactato en la molécula en comparación con el depsipéptido cíclico parental PF1022 y emodepsida, mejora la selectividad y la actividad de los compuestos contra parásitos, en particular, endoparásitos. Esta mejora proporciona selectividad contra las larvas L3 y L4 y las microfilarias reales al matar las larvas L3 y L4 antes de la metamorfosis en el siguiente cambio de ciclo de vida, el animal está más sano y no necesita sucumbir a la muerte de microfilarias o gusanos adultos que pueden causar émbolos y finalmente la muerte del animal huésped. Además, se ha descubierto sorprendentemente que la sustitución de los compuestos de la Fórmula (1) con ciertos grupos L1 y L2 también mejora significativamente la estabilidad metabólicain vitrode los compuestos de la invención en comparación con PF1022 y emodepsida. Por lo tanto, se ha descubierto que los compuestos de la invención tienen una estabilidad metabólica significativamente mejorada y una eficacia igual o significativamente mejorada contra endoparásitos que incluyen microfilarias y/o larvas l3 y L4 deDirofilaria immitisy/o larvas deHaemonchus contortus.En algunos aspectos, los compuestos de la Fórmula (1) con ciertos sustituyentes también exhibirán una actividad mejorada contra ectoparásitos.
Los compuestos de la presente invención y divulgación pueden sintetizarse mediante vías de síntesis que incluyen procesos análogos a los conocidos en la técnica química, particularmente a la luz de la descripción contenida en la presente. Los materiales de inicio están generalmente disponibles a través de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) o se preparan fácilmente mediante procedimientos conocidos por las personas del oficio de nivel medio (por ejemplo, se preparan mediante procedimientos descritos en general en Louis F. Fieser y Mary Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", 1; 19, Wiley, Nueva York (1967, 1999 ed.), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlín, incluidos los suplementos (también disponibles a través de la base de datos en línea de Beilstein)). Con fines ilustrativos, los esquemas de reacción que se muestran más adelante demuestran vías potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención y divulgación e intermediarios clave. Para obtener una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, ver la sección de Ejemplos más adelante. Una persona del oficio de nivel medio apreciará que se pueden usar otros materiales de inicio, reactivos y vías de síntesis adecuados para sintetizar los compuestos de la presente invención y divulgación. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los procedimientos descritos más adelante pueden modificarse adicionalmente a la luz de esta divulgación mediante el uso de química convencional conocida por las personas del oficio de nivel medio.
Los depsipéptidos de la presente invención y divulgación descritos en la presente incluyen uno o más centros quirales que dan como resultado una cantidad teórica de isómeros ópticamente activos. Cuando los compuestos de la invención y divulgación incluyen n centros quirales, los compuestos pueden comprender hasta 2n isómeros ópticos. La presente invención abarca los enantiómeros o diastereómeros específicos, y mezclas de estos, de cada compuesto. Las formas ópticamente activas se pueden preparar, por ejemplo, mediante resolución de las formas racémicas mediante técnicas de cristalización selectiva, mediante síntesis a partir de precursores ópticamente activos, mediante síntesis quiral, mediante separación cromatográfica con una fase estacionaria quiral o mediante resolución enzimática.
Con fines ilustrativos, los esquemas de reacción que se muestran más adelante demuestran vías potenciales para sintetizar los intermediarios clave y los compuestos de la presente invención. Para obtener una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, ver la sección de Ejemplos más adelante. Las personas del oficio de nivel medio apreciarán que se pueden usar otros materiales de inicio, reactivos y vías de síntesis adecuados para sintetizar los intermediarios y los compuestos de la presente invención y una variedad de derivados de estos. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los procedimientos descritos más adelante pueden modificarse adicionalmente a la luz de esta divulgación mediante el uso de química convencional. Los esquemas 1-9 describen los procedimientos generales útiles para la preparación y el aislamiento de los compuestos de la presente invención y divulgación. En la preparación de los compuestos de la presente invención y divulgación, la protección de la funcionalidad remota de los intermediarios de reacciones no deseadas se puede lograr con un grupo protector.
En la preparación de los compuestos de la presente invención y divulgación, la protección de la funcionalidad remota de los intermediarios de reacciones no deseadas se puede lograr con un grupo protector. La expresión "grupo protector" o "Pg" se refiere a un sustituyente que se emplea comúnmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular al tiempo que permite la reacción de otros grupos funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un grupo protector de amina es un sustituyente unido a una amina que bloquea o protege la funcionalidad amina del compuesto o intermediario. Los grupos protectores de amina adecuados incluyen: 1-ter-butiloxicarbonilo (Boc), grupos acilo que incluyen: formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloro-acetilo, o-nitrofenilacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, 4-clorobutirilo, isobutirilo, o-nitrocinamoílo, picolinoílo, acilisotiocianato, aminocaproílo, benzoílo y similares; y grupos aciloxi que incluyen: metoxicarbonilo, 9-fluorenil-metoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1,1 -dimetil-propiniloxicarbonilo, benciloxi-carbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo y similares. De manera similar, se pueden usar difenilmetano y bencilcarbamatos como grupos protectores de amina. Los grupos protectores adecuados y sus respectivos usos los determina fácilmente una persona del oficio de nivel medio. Se puede encontrar una descripción general de los grupos protectores y su uso en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Los compuestos de la invención pretenden abarcar mezclas racémicas, estereoisómeros específicos y formas tautoméricas del compuesto. Otro aspecto de la invención es una forma de sal del compuesto de la invención.
Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en diferentes formas sólidas tales como diferentes formas cristalinas o en forma de un sólido amorfo. La presente invención abarca diferentes formas cristalinas, así como formas amorfas de los compuestos inventivos.
Además, los compuestos de la invención pueden existir como hidratos o solvatos, en los que una cierta cantidad estequiométrica de agua o un solvente está asociada con la molécula en la forma cristalina. Dichos hidratos y solvatos también son objeto de la invención.
Además de los compuestos neutros de la Fórmula (1), las formas de sal de los compuestos también son activas contra endoparásitos. La expresión "sal aceptable desde el punto de vista veterinario" se usa en toda la memoria descriptiva para describir cualquier sal de los compuestos que sea aceptable para la administración para aplicaciones veterinarias y que proporcione el compuesto activo tras la administración.
En los casos en que los compuestos sean suficientemente básicos o ácidos para formar sales ácidas o básicas no tóxicas estables, los compuestos pueden estar en forma de una sal aceptable desde el punto de vista veterinario o agrícola. Las sales aceptables desde el punto de vista veterinario incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos u orgánicos aceptables desde el punto de vista veterinario o agrícola. Las sales adecuadas incluyen las que comprenden metales alcalinos tales como litio, sodio o potasio, metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio y bario. También son adecuadas las sales que comprenden metales de transición que incluyen, entre otros, manganeso, cobre, zinc y hierro. Además, la invención abarca las sales que comprenden cationes de amonio (NH4+) así como cationes de amonio sustituido, en los que uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan por grupos alquilo o arilo.
Son particularmente adecuadas las sales derivadas de ácidos inorgánicos que incluyen, entre otros, ácidos hidrohaluros (HCl, HBr, HF, HI), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales inorgánicas adecuadas también incluyen sales de bicarbonato y carbonato. Son ejemplos de sales aceptables desde el punto de vista veterinario y agrícola las sales de adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos orgánicos que incluyen, maleato, dimaleato, fumarato, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato y a-glicerofosfato. Por supuesto, se pueden usar otros ácidos orgánicos aceptables.
También se pueden preparar sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio) de los compuestos al hacer reaccionar un residuo suficientemente ácido en los compuestos con un hidróxido del metal alcalino o metal alcalinotérreo.
Las sales aceptables desde el punto de vista veterinario se pueden obtener mediante procedimientos estándar conocidos en la técnica, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto suficientemente básico, tal como una amina, con un grupo funcional adecuadamente ácido presente en el compuesto, o al hacer reaccionar un ácido adecuado con un grupo funcional adecuadamente básico en el compuesto de la invención.
Los compuestos de la Fórmula (1) pueden prepararse mediante procesos adaptados de los descritos en las patentes estadounidenses N.° 5,514,773; 5,747,448; 5,874,530; 5,856,436; 6,033,879; 5,763,221; 6,329,338, 5,116,815; 6,468,966; 6,369,028; 5,777,075; y 5,646,244. Además, se han informado diversos procedimientos de síntesis para depsipéptidos cíclicos en la literatura química (ver Luttenberget al., Tetrahedron68 (2012), 2068-2073; Byung H. Lee,Tetrahedron Letters,1997, 38 (5), 757-760; Scherkenbecket al., Eur. J Org. Chem.,2012, 1546-1553;Biosci. Biotech. Biochem.,1994, 58(6), 1193-1194; y Scherkenbecket al., Tetrahedron,1995, 51(31), 8459-8470). Las personas del oficio de nivel medio entenderán que ciertos grupos funcionales en los compuestos e intermediarios pueden estar desprotegidos o protegidos por grupos protectores adecuados, como enseñan Greene y Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons, Inc., 4.a edición 2006. Además, resultará evidente para las personas del oficio de nivel medio que los compuestos e intermediarios pueden aislarse mediante condiciones de procesamiento acuosas estándar y, opcionalmente, purificarse. Por ejemplo, los compuestos o intermediarios pueden purificarse mediante procedimientos cromatográficos o cristalizarse para obtener el producto deseado con la pureza adecuada.
Una persona del oficio de nivel medio reconocerá que, en algunos casos, después de la introducción de un reactivo dado como se representa en los esquemas, puede ser necesario realizar etapas de síntesis de rutina adicionales no descritas en detalle para completar la síntesis de los compuestos de la Fórmula (1).
La presente invención incluye todos los compuestos etiquetados isotópicamente aceptables desde el punto de vista veterinario en donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la presente invención comprenden isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, de carbono, tales como 11C, 13C y14C, de cloro, tales como 36Cl, de flúor, tales como 18F, de yodo, tales como 123I y 125I, de nitrógeno, tales como 13N y 15N, de oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, y de azufre, tales como 35S.
La persona del oficio de nivel medio apreciará que los compuestos de la presente invención y divulgación podrían prepararse mediante procedimientos distintos de los descritos en la presente como se incorporan en la presente por referencia, mediante la adaptación de los procedimientos descritos en la presente y/o la adaptación de procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, la técnica descrita en la presente, o mediante el uso de libros de texto estándar tales como "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999 o ediciones posteriores).
Los compuestos de la Fórmula (1) son útiles como agentes antiparasitarios, por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es una composición veterinaria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, estereoisómeros de este y al menos un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario. Los compuestos de la presente invención (incluso las composiciones y los procesos utilizados en estos) también pueden usarse en la elaboración de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente.
El compuesto de la presente invención puede administrarse solo o en una formulación apropiada para el uso específico previsto, la especie particular de animal huésped que se trata y el parásito involucrado. Generalmente, se administrará como una formulación en asociación con al menos un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario. El término "excipiente" se usa en la presente para describir cualquier ingrediente (por ejemplo, portador, diluyentes y similares) distinto del compuesto de la presente invención o cualquier agente veterinario adicional (por ejemplo, antiparasitario). La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosis. Además de los excipientes, la cantidad del compuesto de la presente invención que se administra y el régimen de dosis para tratar una afección o un trastorno con el compuesto depende de una variedad de factores, que incluyen la edad, el peso, el sexo y la afección médica del animal, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración, y por lo tanto puede variar ampliamente.
En otro aspecto, la composición veterinaria comprende un compuesto de la invención con al menos un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario. El rango de concentración variará según la composición (por ejemplo, oral, tópica o inyectable). Para una dosis oral, el rango de activo (es decir, el compuesto de la presente invención) es de alrededor de 0.1 a 50 mg/kg, preferentemente de alrededor de 0.2 a 25 mg/kg, e incluso con mayor preferencia de alrededor de 0.25 a 10 mg/kg, y con máxima preferencia de alrededor de 0.5 a 7 mg/kg o 1-5 mg/kg. Para una solución tópica, el rango de activo es de alrededor de 0.1 a 1000 mg/mL, y preferentemente de alrededor 0.5 a 500 mg/mL, y con mayor preferencia de alrededor de 1 a 250 mg/mL, e incluso con mayor preferencia de alrededor de 2 a 200 mg/mL. Según los volúmenes finales de las soluciones tópicas, la concentración del activo puede cambiar de la descrita anteriormente. Generalmente, las dosis inyectables tienden a ser, pero no siempre, de concentración más baja.
Las formulaciones se pueden preparar mediante procedimientos convencionales de disolución y mezcla. Tales composiciones y procedimientos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remington's Veterinary Sciences", 19.a edición (Mack Publishing Company, 1995; y "Veterinary Dosage Forms: Tablets, vol. 1”, de H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Una formulación típica se prepara al mezclar un compuesto de la invención y divulgación con al menos un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario. Los excipientes adecuados son conocidos por las personas del oficio de nivel medio e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros hidrosolubles y/o hinchables, almidones, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, solventes, agua y similares. Los excipientes particulares dependerán de los medios y propósitos para los cuales se aplica el compuesto de la presente invención. Los solventes se seleccionan generalmente en función de los solventes reconocidos por las personas del oficio de nivel medio como seguros para ser administrados a un animal. Las formulaciones también pueden incluir uno o más amortiguadores, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulgentes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, agentes de deslizamiento, auxiliares de procesamiento, colorantes, endulzantes, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición veterinaria de este) o ayudar en la elaboración del producto veterinario (es decir, medicamento). El compuesto de la presente invención se formulará por lo general en formas de dosis veterinarias para proporcionar una forma de dosis fácilmente controlable para la administración.
Los procedimientos mediante los cuales puede administrarse el compuesto de la presente invención incluyen administración oral, tópica e inyectable (por ejemplo, parenteral y subcutánea). La vía particular seleccionada por el médico depende de factores tales como las propiedades fisicoquímicas del agente terapéutico, la afección del huésped y la economía. En ciertos casos, es conveniente y eficaz administrar medicamentos veterinarios por vía oral al colocar el agente terapéutico en una matriz sólida o líquida que sea adecuada para la administración oral. Estos procedimientos incluyen formulaciones de administración de fármacos masticables. El problema asociado con la administración de formulaciones orales a animales es que el agente terapéutico a menudo proporciona un sabor, un aroma o una textura desagradable, que hace que los animales rechacen la composición. Esto se ve agravado aún más por composiciones que son duras y difíciles de tragar.
El compuesto de la presente invención o divulgación se puede administrar por vía oral mediante cápsulas, bolos, comprimidos, polvos, pastillas, caramelos masticables, multi y nanoparticulados, geles, solución sólida, películas, pulverizaciones o forma líquida. Este es un procedimiento de administración preferido y, como tal, es deseable desarrollar el compuesto para la administración oral. Tales formulaciones pueden emplearse como agentes de relleno en cápsulas blandas o duras, caramelos masticables blandos o duros con buen sabor, que por lo general comprenden al menos un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, N-metilpirrolidona, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulgentes, saborizantes y/o agentes de suspensión. Las formas líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes, soluciones orales y elíxires. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sachet. Las soluciones orales se preparan comúnmente al disolver o suspender el compuesto de la presente invención en un medio adecuado (por ejemplo, trietilenglicol, alcohol bencílico y similares). El compuesto de la presente invención y divulgación también se puede formular con una sustancia alimenticia, por ejemplo, una mezcla dietética (pélets o polvo alimenticio para aves).
El compuesto de la presente invención se puede administrar por vía tópica a la piel o mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Este es otro procedimiento de administración preferido y, como tal, es deseable desarrollar el compuesto de la presente invención para que sea adecuado para tales formulaciones, por ejemplo, formas líquidas. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen unción continua, unción puntual, unción puntual múltiple, unción en franjas, unción con peine, unción con rodillo, inmersión, pulverización, mousse, shampoo, formulación en polvo, geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos, apósitos, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los excipientes típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, N-metilformamida, monometil éteres de glicol, polietilenglicol, propilenglicol y similares. Pueden incorporarse mejoradores de la penetración; ver, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 de Finnin y Morgan (octubre de 1999). Se pueden preparar formulaciones para unción continua o puntual al disolver los ingredientes activos en un excipiente líquido aceptable como butil digol, parafina líquida o un éster no volátil, opcionalmente con la adición de un componente volátil tal como propan-2-ol o un éter de glicol. Alternativamente, se pueden preparar formulaciones para unción continua, puntual o pulverización mediante encapsulación, para dejar un residuo de agente activo sobre la superficie del animal, este efecto puede asegurar que el compuesto de la presente invención tenga una mayor persistencia de acción y sea más duradero, por ejemplo, puede ser más resistente al agua. Las formulaciones tópicas contempladas en la presente pueden comprender de alrededor de 0.1 mg/kg a 50 mg/kg de un compuesto de la presente invención, y con mayor preferencia de alrededor de 1 mg/kg a 10 mg/kg de un compuesto de la presente invención, e incluso con mayor preferencia, de 1 mg/kg a 5 mg/kg.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía tópica a través de una matriz de soporte, por ejemplo, una resina sintética o natural, plástico, tela, cuero u otro sistema polimérico similar en forma de collar o etiqueta en la oreja. Dicho collar o etiqueta en la oreja puede recubrirse, impregnarse, colocarse en capas, por cualquier medio para proporcionar una cantidad aceptable desde el punto de vista veterinario de un compuesto de la presente invención solo, o con al menos un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario y opcionalmente un agente antiparasitario adicional, o sales aceptables desde el punto de vista veterinario de estos. Tales formulaciones se preparan de manera convencional de acuerdo con la práctica médica o veterinaria estándar. Además, estas formulaciones variarán con respecto al peso del compuesto activo contenido en estas, según la especie de animal huésped a tratar, la gravedad y el tipo de infección o infestación y el peso corporal del animal. El volumen de la composición aplicada puede ser de alrededor de 0.2 mL/kg a 5 mL/kg y preferentemente de alrededor de 1 mL/kg a 3 mL/kg.
Pueden agregarse agentes a las formulaciones de la presente invención para mejorar la persistencia de tales formulaciones en la superficie del animal al que se aplican, por ejemplo, para mejorar su persistencia en el pelaje del animal. Se prefiere particularmente incluir tales agentes en una formulación que se va a aplicar como una formulación para unción continua o puntual. Los ejemplos de tales agentes incluyen copolímeros acrílicos y en particular copolímeros acrílicos fluorados. Un reactivo adecuado particular es el reactivo de la marca registrada "Foraperle" (Redline Products Inc, Texas, EE. UU.). Ciertas formulaciones tópicas pueden incluir aditivos con mal sabor para minimizar la exposición oral.
Los compuestos de la presente invención y divulgación también se pueden administrar por inyección. Las formulaciones inyectables (por ejemplo, subcutáneas y parenterales) se pueden preparar en forma de una solución estéril, que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer que la solución sea isotónica con la sangre. Los excipientes líquidos aceptables incluyen aceites vegetales tales como aceite de sésamo, glicéridos tales como triacetina, ésteres tales como benzoato de bencilo, miristato de isopropilo y derivados de ácidos grasos de propilenglicol, así como solventes orgánicos tales como pirrolidin-2-ona y glicerol formal. Las formulaciones se preparan al disolver o suspender los compuestos de la presente invención solos o con al menos un agente antiparasitario adicional en el excipiente líquido de manera que la formulación final contenga de alrededor de 0.01 a 30% en peso de los ingredientes activos.
Los dispositivos adecuados para la administración inyectable incluyen inyectores de aguja (que incluyen microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones inyectables son por lo general soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes amortiguadores (preferentemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse de manera más adecuada como una solución no acuosa estéril o en forma de polvo seco para usar junto con un vehículo adecuado, tal como agua estéril libre de pirógenos. La preparación de formulaciones inyectables en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, puede lograrse fácilmente con técnicas veterinarias estándar conocidas por las personas del oficio de nivel medio. La solubilidad de un compuesto de la presente invención utilizado en la preparación de una solución inyectable puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes mejoradores de la solubilidad.
Se contempla que la administración del compuesto de la presente invención sea una vez por mes. Sin embargo, una formulación de duración prolongada puede permitir la dosis una vez cada 2, 3, 4, 5 o 6 meses.
Tales formulaciones se preparan de manera convencional de acuerdo con la práctica médica o veterinaria estándar. Además, estas formulaciones variarán con respecto al peso del compuesto activo contenido en estas, según la especie de animal huésped a tratar, la gravedad y el tipo de infección o infestación y el peso corporal del animal.
La composición de la presente invención puede administrarse sola, como se describió anteriormente, o en combinación con al menos otro agente antiparasitario adicional para formar un parasiticida multicomponente que proporcione un espectro aún más amplio de utilidad veterinaria. Por lo tanto, se prevé una composición veterinaria de combinación que comprende una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención en combinación con al menos otro agente antiparasitario adicional y puede comprender además al menos un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario.
La siguiente lista de agentes parasitarios adicionales junto con los cuales se puede usar el compuesto de la presente invención ilustra posibles combinaciones. Los ejemplos no limitativos de agentes antiparasitarios adicionales incluyen: amitraz, aminoacetonitrilos, albendazol, cambendazol, fenbendazol, flubendazol, tiabendazol, mebendazol, octadepsipéptidos cíclicos, oxfendazol, oxibendazol, paraherquamida, parbendazol, piperazinas, praziquantel, tiabendazol, tetramisol, triclabendazol, levamisol, pirantel (que incluye las formas de sal - pamoato, citrato y tartrato), oxantel, morantel, abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, moxidectina, selamectina, dimadectina, latidectina, lepimectina, milbemicina, milbemicina oxima, demiditraz, emodepsida, fipronil, metopreno, dietilcarbamazina, hidropreno, quinopreno, lufenurón, metaflumizona, niclosamida, permetrina, piretrinas, piriproxifeno, closantel, clorsulón, novalurón, fluazurón, espinosad, sarolaner ((S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidin-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)-etan-1-ona), fluralaner (4-(5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-2-metil-N-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-etil)benzamida), afoxolaner (4-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-isoxazol-3-il)-N-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)-1-naftamida), lotilaner (3-metil-N-{2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil}-5-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]tiofen-2-carboxamida); y mezclas de estos. Los agentes antiparasitarios adicionales preferidos incluyen moxidectina, doramectina, selamectina, abamectina, milbemicina, milbemicina oxima, pirantel, praziquatel, sarolaner, afoxolaner, lotilaner, fluralaner y levamisol.
La composición veterinaria para su aplicación a un animal puede envasarse de diversas maneras según el procedimiento utilizado para administrar el compuesto de la presente invención o una combinación de estos. Generalmente, un artículo para su distribución incluye un envase en el que se ha depositado la composición veterinaria en una forma apropiada.
Los envases adecuados son conocidos por las personas del oficio de nivel medio e incluyen materiales tales como botellas (plástico y vidrio), sachets, ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos y similares. El envase también puede incluir un ensamblaje a prueba de manipulaciones para evitar el acceso indiscreto al contenido del paquete. Además, el envase tiene depositado sobre él una etiqueta que describe el contenido del envase. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas.
Los compuestos de la presente invención y divulgación (incluso las composiciones y los procesos utilizados en estos) también pueden usarse en la elaboración de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente.
Los compuestos de la presente invención, los estereoisómeros de estos y las composiciones que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y al menos un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario son útiles como ectoparasiciticidas para el control y el tratamiento de infecciones o infestaciones manifestadas por dicho ectoparásito en un animal. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad como ectoparasiticida, en particular, como acaricida e insecticida. En particular, pueden utilizarse en los campos de la medicina veterinaria, la ganadería y el mantenimiento de la salud pública: contra ácaros, insectos y copépodos que son parásitos de los vertebrados, en particular los vertebrados de sangre caliente, que incluyen animales de compañía, ganado y aves de corral, y vertebrados de sangre fría como peces.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de gusanos parásitos categorizados como cestodos (tenias), nematodos (ascárides) y trematodos (platelmintos o duelas). Las ascárides gastrointestinales incluyen, por ejemplo,Ostertagia ostertagi(que incluye larvas inhibidas,),O. lyrata, Haemonchus placei, H. similis, H. contortus, Toxocara canis, T. leonina, T. cati, Trichostrongylus axei, T. colubriformis, T. longispicularis, Cooperia oncophora, C. pectinata, C. punctata, C. surnabada (syn. mcmasteri), C. spatula, Ascaris suum, Hyostrongylus rubidus, Bunostomum phlebotomum, Capillaria bovis, B. trigonocephalum, Strongyloides papillosus, S. ransomi, Oesophagostomum radiatum, O. dentatum, O. columbianum, O. quadrispinulatum, Trichuris spp.y similares. Otros parásitos incluyen: anquilostomas (por ejemplo,Ancylostoma caninum, A.tubaeforme, A.braziliense, Uncinaria stenocephala);vermes pulmonares (por ejemplo,Dictyocaulus viviparusyMetastrongylus spp);helmintos del ojo (por ejemplo,Thelazia spp.);larvas en etapa parasitaria (por ejemplo,Hypoderma bovis, H. lineatum, Dermatobia hominis);gusanos del riñón (por ejemplo,Stephanurus dentatus); gusanos barrenadores del ganado (por ejemplo,Cochliomyia hominivorax(larvas); nematodos filáricos de la superfamiliaFilarioideay la familiaOnchocercidae.Los ejemplos no limitativos de nematodos filáricos dentro de la familiaOnchocercidaeincluyen el géneroBrugia spp.(es decir,B. malayi, B. pahangi, B. timoriy similares),Wuchereria spp.(es decir,W. bancroftiy similares),Dirofilaria spp. (D. immitis, D. repens, D. ursi, D. tenuis, D. spectans, D. lutraey similares),Dipetalonema spp.(es decir,D reconditum, D. repensy similares),Onchocerca spp.(es decir,O. gibsoni, O. gutturosa, O. volvulusy similares),Elaeophora spp. (E. bohmi, E. elaphi, E. poeli, E. sagitta, E. schneideriy similares),Mansonella spp.(es decir,M. ozzardi, M. perstansy similares)y Loa spp.(es decir,L loa).En otro aspecto de la invención, el compuesto de la presente invención es útil para tratar la infección endoparasiticida por nematodos filáricos dentro del géneroDirofilaria(es decir,D. immitis, D. repens, D. ursi, D. tenuisy similares). Los compuestos de la Fórmula (1) son preferentemente endoparasiticidas.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar contra ectoparásitos, solos o en combinación con al menos un agente antiparasitario adicional. Algunos ejemplos de ectoparásitos incluyen: garrapatas (por ejemplo,Ixodes spp.,(por ejemplo,I. ricinus, I. hexagonus), Rhipicephalus spp.(por ejemplo,R. sanguineus), Boophilus spp., Amblyomma spp.(por ejemplo,A. maculatum, A. triste, A. parvum, A. cajennense, A. ovale, A. oblongoguttatum, A. aureolatum, A. cajennense), Hyalomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp.(por ejemplo,D. variabilis, D. andersoni, D. marginatus), Ornithodorus spp. y similares);ácaros (por ejemplo,Dermanyssus spp., Sarcoptes spp.(por ejemplo, S.scabiei), Psoroptes spp.(por ejemplo,P/ bovis), Otodectes spp., Chorioptes spp., Demodex spp.,(por ejemplo,D. folliculorum, D. canisyD. brevis)y similares); piojos masticadores y chupadores (por ejemplo,Damalinia spp., Linognathus spp., Cheyletiella spp., Haematopinus spp., Solenoptes spp., Trichodectes spp., Felicola spp.,y similares); pulgas (por ejemplo,Siphonaptera spp., Ctenocephalides spp.y similares); moscas picadoras, mosquitos de las agallas y mosquitos (por ejemplo,Tabanidae spp., Haematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Cochliomyia spp., Simuliidae spp., Ceratopogonidae spp., Psychodidae spp., Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp.y similares); chinches (por ejemplo, insectos dentro del géneroCimexy la familiaCimicidae);y larvas (por ejemplo,Hypoderma bovis, H. lineatum);y copépodos (por ejemplo, piojos de mar dentro del ordenSiphonostomatoida,que incluye los génerosLepeophtheirusyCaligus).
Los compuestos de la presente invención y las composiciones que comprenden los compuestos de la presente invención junto con al menos un agente antiparasitario más son de particular valor en el control de ectoparásitos y endoparásitos que son perjudiciales, se propagan o actúan como vectores de enfermedades en animales de compañía, ganado, aves y peces. Los ectoparásitos y endoparásitos que se pueden tratar con una combinación de un compuesto de la invención y un agente antiparasitario adicional incluyen los descritos anteriormente en la presente.
Cualquiera de los compuestos de la presente invención, o una combinación adecuada de un compuesto de la presente invención y opcionalmente, con al menos un agente antiparasitario adicional, puede administrarse directamente al animal y/o indirectamente al aplicarlo al entorno local en el que el animal habita (como lechos, recintos y similares). La administración directa incluye poner en contacto la piel, el pelaje o las plumas de un animal objeto con los compuestos, o alimentar o inyectar los compuestos en el animal.
El compuesto de la invención, los estereoisómeros de este, las sales de este aceptables desde el punto de vista veterinario y las combinaciones con al menos un agente antiparasitario adicional, como se describe en la presente, son valiosos para el tratamiento y el control de las diversas etapas del ciclo de vida de los parásitos, que incluyen las etapas de huevo, ninfa, larva, juvenil y adulto.
La presente divulgación también se refiere a un procedimiento para administrar un compuesto de la presente invención solo o en combinación con al menos un agente antiparasitario adicional a animales con buena salud que comprende la aplicación a dicho animal para reducir o eliminar el potencial de infección o infestación parasitaria humana de los parásitos transportados por el animal y para mejorar el entorno en el que habitan los animales.
La presente divulgación también se refiere a un procedimiento para administrar un compuesto de la presente invención solo o en combinación con al menos un agente antiparasitario adicional, y opcionalmente al menos un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario, a un ser humano con buena o mala salud que comprende la aplicación a dicho ser humano para reducir o eliminar el potencial de infección o infestación parasitaria humana de los parásitos transportados por el ser humano y para mejorar el entorno en el que habita el ser humano.
La presente divulgación también se refiere a un procedimiento para administrar un compuesto de la presente invención solo o en combinación con al menos un agente antiparasitario adicional, y opcionalmente al menos un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario, a una planta o al suelo para prevenir la infección parasitaria de la planta.
Las reacciones que se exponen a continuación se realizaron en general a presión positiva de argón o nitrógeno o con un tubo de secado, a temperatura ambiente (a menos que se indique lo contrario), en solventes anhidros, y los matraces de reacción se equiparon con tapón de goma para la introducción de sustratos y reactivos a través de una jeringa. El material de vidrio se secó en un horno y/o se secó con calor. Se llevó a cabo cromatografía analítica de capa fina (TLC) con placas recubiertas previamente con gel de sílice reforzadas con vidrio 60 F 254 y se eluyó con relaciones adecuadas de solventes (v/v). Las reacciones se analizaron mediante TLC o LCMS y se terminaron según a criterio en función del consumo del material de inicio. La visualización de las placas de TLC se realizó con luz UV (longitud de onda de 254 nM) o con un solvente de visualización de TLC apropiado, y se activó con calor. Se llevó a cabo cromatografía en columna flash (Stillet al.,J. Org. Chem. 43, 2923, (1978) con gel de sílice (RediSep Rf) o diversos sistemas de MPLC, tales como Biotage o el sistema de purificación ISCO.
Se pueden usar procedimientos y/o técnicas convencionales de separación y purificación conocidas por una persona del oficio de nivel medio para aislar los compuestos de la presente invención, así como los diversos intermediarios relacionados con estos. Tales técnicas serán conocidas por las personas del oficio de nivel medio y pueden incluir, por ejemplo, todos los tipos de cromatografía (por ejemplo, cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC), cromatografía en columna con adsorbentes comunes tales como gel de sílice y cromatografía de capa fina (TLC), recristalización y técnicas de extracción diferencial (es decir, líquido-líquido).
Las estructuras compuestas en los ejemplos a continuación se confirmaron mediante uno o más de los siguientes procedimientos: espectroscopía de resonancia magnética de protones y espectroscopía de masas. Los espectros de resonancia magnética de protones (1H NMR) se determinaron con un espectrómetro Bruker que funcionaba a una intensidad de campo de 400 megahercios (MHz). Los cambios químicos se informan en partes por millón (ppm) campo abajo de un estándar de tetrametilsilano interno. Los datos de los espectros de masas (MS) se obtuvieron mediante el uso de un espectrómetro de masas Agilent con ionización química a presión atmosférica. Procedimiento: Acquity UPLC con cromatografía realizada en una columna Waters BEH C18 (2.1 x 50 mm, 1.7 |jm) a 50°C. La fase móvil era un gradiente binario de acetonitrilo (que contenía 0.1% de ácido trifluoroacético) y agua (5-100%).
Ciertos aspectos de la presente invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos. Ciertos aspectos de la divulgación no abarcados por el texto de las reivindicaciones consideradas como útiles para la comprensión de la invención se ilustran también mediante los siguientes ejemplos. Las variaciones de estos serán conocidas, o evidentes a la luz de la presente divulgación, para una persona del oficio de nivel medio.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como uno o más estereoisómeros. Una persona del oficio de nivel medio apreciará que un estereoisómero puede ser más activo y/o puede exhibir efectos beneficiosos cuando se enriquece con respecto a los otros estereoisómeros o cuando se separa de los otros estereoisómeros. Además, la persona del oficio de nivel medio sabe cómo separar, enriquecer y/o preparar selectivamente dichos estereoisómeros. Los compuestos de la invención pueden estar presentes como una mezcla de estereoisómeros.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con los esquemas y las preparaciones que se presentan en la presente.
PF1022a: (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-dibencil-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona
Emodepsida: (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-morfolinobencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona
En los esquemas y ejemplos que se describen a continuación, los siguientes catalizadores/reactivos y abreviaturas diversas incluyen: temperatura ambiente (RT); diclorometano (DCM); metanol (MeOH); dimetilformamida (DMF); acetato de etilo (EtOAc); anhídrido propilfosfónico (T3P); acetonitrilo (MeCN o ACN); etanol (EtOH); hidruro de tributilestaño (HSnBu3); cloruro de tributilestaño (Bu3SnCl); borohidruro de sodio (NaBH4); nitrito de sodio (NaNO2); ácido sulfúrico (H2SO4); cloruro de zinc (ZnCl2); tetrahidrofurano (THF); carbonato de cesio (CsCO3); alcohol desnaturalizado o alcoholes metilados industriales (IMS); trifluorometiltrimetilsilano (CF3TMS); 4-dimetilaminopiridina (DMAP); tbutiloxicarbonilo (BOC, boc); paladio (Pd); N,N-diisopropiletilamina (DIPEA); 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI); metoximetilo (MOM); azida de sodio (NaN3); fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF); bromuro de bencilo (BnBr); tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(PPh3)4); FurCat (catalizador de Pd que contiene succinimida: Pd(N-succ)Br(P(2-Fu)3)2)); cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio (iPrMgCl-LiCl); horas (h); minutos (min); dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (PdCl2(PPh3)2), reactivo de Ghosez (1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina; Dess-Martin (periodinano); yodometano (MeI); saturado (sat); acuoso (aq); equivalentes (eq. o equiv.); 1-etil-3(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC); ácido clorhídrico (HCl); diclorometano (DCM); dicloroetano (DCE); N-metilmorfolina (NMM); paladio sobre carbón (Pd-C o Pd/C); trifenilfosfina (PPh3); azodicarboxilato de di-ter-butilo; ácido trifluoroacético (TFA); hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU); bromuro de hidrógeno (HBr); ácido acético (AcOH); ácido p-toluensulfónico (PTSA); trietilsilano (Et3SiH); yoduro de cobre (CuI); yoduro de potasio (KI); cloruro de metileno (CH2O 2); trietanolamina (TEA); metil ter-butil éter (MTBE); tetrametilsilano (TMS); cianuro de trimetilsililo (TMSCN); trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST); nitrito de t-butilo (TBN o tBuONO); hidruro de sodio (NaH); tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(TPP)4); fluoruro de tetra-n-butilamonio (nBu4F); azodicarboxilato de di-ter-butilo (DBAD); y tribromuro de fósforo (PBr3).
Esquema 1: Esquema de síntesis para la preparación de los monómeros M1, M2, M3 y M4.
En el Esquema 1, la síntesis de los monómerosM1,M2,M3yM4se llevó a cabo mediante procedimientos conocidos en la literatura. (Journal of Organic Chemistry, 79(17), 8491-8497; 2014; Organic Letters, 15(24), 6132-6135; 2013; ChemBioChem, 9(8), 1235-1242; 2008). Estos monómeros se utilizaron en una síntesis por etapas del núcleo de PF1022a como se muestra en los esquemas posteriores. Además, los monómeros protegidos de alilo, (S)-2-hidroxipropanoato de alilo y (R)-2-hidroxi-3-(4-nitrofenil)propanoato de alilo y (R)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato de alilo también se prepararon de acuerdo con los siguientes procedimientos de la literatura: Faming Zhuanli Shenqing, 101962323, 2 de febrero de 2011 y Journal of Organic Chemistry, 67(4), 1061-1070; 2002). Estos monómeros protegidos de alilo se utilizaron en una vía alternativa que también proporcionó PF1022a de bis-yodo con las mismas condiciones de acoplamiento descritas a continuación y la química necesaria para eliminar el grupo protector de alilo como se describe en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Síntesis de Boc-metil-L-leucina (M1):
Se agregó hidruro de sodio (65.16 g, 1.63 mol) en porciones durante 1.25 horas a una mezcla de Boc-L-leucina (125 g, 0.50 mol) y yodometano (160 mL, 2.50 mol) en THF (2 L) enfriada hasta 0°C. La temperatura se mantuvo por debajo de 5°C durante la adición y luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se inactivó con agua (2 L); la temperatura se mantuvo por debajo de 5°C durante la adición y luego se calentó hasta temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 750 mL), luego la capa acuosa se acidificó a pH 5 con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, se extrajo con EtOAc (3 x 1 L), se secó en MgSO4, se filtró y el solvente se eliminó al vacío (50°C) y se azeotropó con DCM. Los dos lotes se combinaron para obtener 236.09 g,M1, 94% de rendimiento. 1H NMR (CDCls, 300 MHz): 54.85 (t, 0.5H), 4.61 (dd, 0.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.78 (s, 1.5H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.95-0.92 (m, 6 H). Análisis quiral: 99.5% e.e. mediante GC.
Síntesis de bencil-L-lactato (M2):
Se disolvió ácido L-láctico (467 g, 5.2 mol, anhidro) en DMF (1 L). Se agregó carbonato de cesio (847 g, 2.6 mol, 0.5 eq) con agitación, seguido de bromuro de bencilo (886 g, 5.18 mol, 0.99 eq) durante alrededor de 45 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días, después de lo cual un análisis mostró que la reacción se había completado. La mezcla heterogénea se filtró a través de Celite®; la torta de filtro se lavó con acetato de etilo (2 x 500 mL). El filtrado se extrajo con agua (2 x 500 mL), Na2CO3 acuoso saturado (4 x 500 mL) y salmuera (2 x 500 mL), y luego se concentró al vació para obtener un aceite naranja espeso,M2, 775 g, 80%. Esto se purificó mediante cromatografía flash seca con EtOAc/heptano (0% a 10%) como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron al vacío para obtener bencil-L-lactato, 385 g, 41%. 1H NMR (CDCfe, 300 MHz): 57.40-7.35 (m, 5H), 5.21 (s, 2 H), 4.37 4.27 (m, 1H), 2.79 (d, 1H), 1.43 (d, 3H).
Síntesis de bencil (R)-2-hidroxi-3-(4-((metoxicarbonil)amino)fenil)propanoato (M3):
Etapa 1:
Se agregó NaNO2 (147.6 g, 2.13 mol) en agua (600 mL) por goteo a una mezcla de 4-nitro-D-fenilalanina, (150 g, 0.71 mol) en H2SO41M (acuoso, 900 mL), agua (750 mL) y acetona (2.25 L), mientras se mantenía la temperatura entre -5°C y -3°C. La mezcla se agitó a -5°C durante 1.5 horas, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. La mezcla se concentró al vacío para eliminar la acetona y la mezcla se extrajo con EtOAc (5x~375 mL), los orgánicos combinados se secaron en MgSO4, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío para obtener un sólido amarillo que se recristalizó a partir de acetato de isopropilo (~2.5 volúmenes), para obtener ácido p-nitrofenil-D-láctico (68.38 g, 45%) como un sólido amarillo; se obtuvo una segunda cosecha de 6.25 g (50% de rendimiento combinado) del residuo mediante suspensión en DCM. 1H NMR (CDCfe, 300 MHz): 58.18 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.59-4.54 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H). No se realizó análisis quiral.
Etapa 2:
Se agregó Cs2CO3 (123.3 g, 378 mmol) a una mezcla de ácido p-nitofenil-d-láctico (156.75 g, 742 mmol) en DMF (700 mL) y se agitó durante 15 minutos, evolucionó el gas y la solución heterogénea se aclaró, a partir de lo cual se obtuvo una solución marrón homogénea (se observó una leve exotermia). Se agregó bromuro de bencilo (124.39 g, 727 mmol) en DMF (140 mL) a temperatura ambiente durante alrededor de 5 minutos; se formó un precipitado y la mezcla se agitó durante alrededor de 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite® y la torta de filtro se lavó con EtOAc (2x500 mL), el filtrado se lavó con agua (2x500 mL), NaHCO3 acuoso saturado (3x500mL) y luego salmuera (500 mL). Se agregó heptano (alrededor de 1 L) a la capa orgánica y se filtró el precipitado blancuzco resultante, se obtuvieron cosechas adicionales de los licores madre después de la concentración y trituración con heptanos. Los lotes se secaron a 40°C durante alrededor de 18 horas y se combinaron para obtener un sólido blancuzco (197.6, 88% de rendimiento). 1H NMR (CDCU, 300 MHz): 58.04 (m, 2H), 7.45-7.25 (m, 7H), 5.20 (dd, 2H), 4.55-4.48 (m, 1H), 3.25-3.00 (dd, 2H), 2.86 (d, 1H). UPLC (CSH_C18, ácido corto 2-95%): 0.73 min. No se observaron iones de masa.
Etapa 3:
Se agregó polvo de hierro (256 g, 4.59 mol) a una mezcla agitada de (R)-bencil 2-hidroxi-3-(4-nitrofenil)propanoato (197.5 g, 0.66 mol), cloruro de amonio (455 g, 8.52 mol), EtOAc (1 L), agua (900 mL), IMS (100 mL) calentada a 60°C. La reacción se volvió de color más oscuro y se agitó durante 18 horas a 50°C. La mezcla se enfrió, se filtró a través de Celite® y la torta de filtro se lavó con EtOAc (alrededor de 600 mL). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua (3x500 mL). La capa orgánica se extrajo con HCl acuoso 1 M (4x250 mL); luego, los extractos ácidos se basificaron con NaHCO3 acuoso saturado hasta alrededor de pH 8-9. Este se extrajo en EtOAc (1 L, luego 2x500 mL); las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío para obtener un sólido que se azeotropó con tolueno, EtOAc y luego DCM. El residuo se secó a 50°C para obtener un sólido blancuzco (146.5 g, 82%). 1H n Mr (CDCU, 300 MHz): 5 7.42-7.30 (m, 5H), 6.91 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.42 (t, 1H), 3.54 (s, br 1H), 3.08-2.80 (m, 2H). UPLC (CSH_C18, ácido corto 2-95%): 0.32 min, 271.43 Da [M+H]+.
Etapa 4:
Se agregó cloroformiato de metilo (24.5 mL, 316 mmol, 1.5 eq.) por goteo a una mezcla agitada de (R)-bencil 3-(4-aminofenil)-2-hidroxipropanoato (57.30 g, 211 mmol), EtOAc (375 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (300 mL, 5.2 vol.) a temperatura ambiente durante alrededor de 20 minutos (se observó una leve exotermia a alrededor de 25°C junto con evolución de gas). La mezcla se agitó durante 10 minutos adicionales, se retiró la capa orgánica y se la lavó con salmuera (200 mL), se la secó en Na2SO4, se la filtró y se la concentró al vacío para obtenerM3como un sólido blanco (73.48 g, 99% de rendimiento) 1H NMR (CDCU, 300 MHz): 5 7.42-7.31 (m, 5H), 7.26-7.13 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.13-5.22 (m, 2H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H). UPLC (CSH_C18, ácido corto 2-95%): 0.64 min, 330.4 Da [M+H]+.
Síntesis de bencil (R)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato (M4)
Se agregó Cs2CO3 (97.5, 300 mmol) a una mezcla de ácido (R)-2-hidroxi-3-fenilpropanoico (100 g, 602 mmol) en DMF (700 mL) y se lo agitó durante 15 minutos, evolucionó el gas y la solución heterogénea se aclaró, de lo cual se obtuvo una solución marrón homogénea (se observó una leve exotermia). Se agregó bromuro de bencilo (102.0 g, 602mmol) en DMF (100 mL) a temperatura ambiente durante alrededor de 5 minutos; se formó un precipitado y la mezcla se agitó durante alrededor de 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite® y la torta de filtro se lavó con EtOAc (2*400 mL), el filtrado se lavó con agua (2*400 mL), NaHCO3 acuoso saturado (3*400mL) y luego salmuera (300 mL). Se agregó heptano (alrededor de 1 L) a la capa orgánica y se filtró el precipitado blancuzco resultante, se obtuvieron cosechas adicionales de los licores madre después de la concentración y trituración con heptanos. Los lotes se secaron a 40°C durante alrededor de 18 horas y se combinaron para obtener un sólido blancuzco (M4, 151 g, 89% de rendimiento). 1H NMR (CDCU, 300 MHz): 58.04 (m, 2H), 7.45-7.25 (m, 7H), 5.20 (dd, 2H), 4.55-4.48 (m, 1H), 3.25-3.00 (dd, 2H), 2.86 (d, 1H).
Esquema 2: Vía para la síntesis por etapas de PF1022a de bis-yodo
Ċ
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Como se muestra en el Esquema 2, los dímerosD1yD2se preparan mediante procedimientos estándar de formación de enlaces amida y procedimientos de formación de enlaces éster seguidos de etapas estándar de eliminación del grupo protector. El tetrámeroT1se forma a partir de la reacción deD1conD2mediante procedimientos de formación de enlaces amida de rutina. Luego,T1se desprotege selectivamente para proporcionar cualquiera de dos tetrámeros,T1-1yT1-2, que, cuando se acoplan entre sí, proporcionan el octadepsipéptido lineal correspondiente,O1. De la desprotección secuencial y la ciclación se obtuvo el octadepsipéptido cíclico adecuadamente funcionalizado con arilo,C1. La conversión al intermediario avanzado PF1022a de bis-yodo se logró al realizar una secuencia de dos etapas que incluía la eliminación del grupo protector seguida de una secuencia de rutina para convertir el grupo amino en un grupo yodo. Las personas del oficio de nivel medio apreciarán que el PF1022a de mono-yodo se puede obtener fácilmente a partir de la vía mostrada en el Esquema 2 mediante el uso apropiado deM3yM4.
Síntesis de (R)-1-(benciloxi)-3-(4-((metoxicarbonil)amino)fenil)-1-oxopropan-2-il N-(ter-butoxicarbonil)-N-metil-L-leucinato (D1):
Etapa 1:
Se agregó EDC.HCl (134.8 g, 703 mmol) en una porción a una mezcla de (R)-bencil 2-hidroxi-3-(4-((metoxicarbonil)amino)fenil)propanoato (178.2 g, 541 mmol), Boc-metil-L-leucina (146.0 g, 595 mmol), DMAP (6.60 g, 54 mmol), 4-metilmorfolina (154.6 mL, 406 mmol) y DCM (3.4 L). EDC.HCl se disuelve lentamente y forma una solución naranja; se controló una leve exotermia al enfriar después de alrededor de 15 minutos. Después de 5 horas, la reacción se lavó con agua (2*2 L), solución acuosa de ácido cítrico al 10% (2*1 L), solución acuosa de ácido cítrico al 5% (1X1L), NaHCO3 acuoso saturado y agua (1 L), se secó en MgSO4, se filtró y el solvente se eliminó al vacío para obtener un aceite, 296.1 g, 98%. 1H NMR (CDCb, 400 MHz): 57.44-6.95 (m, 9H), 6.67-6.45 (m, 1H), 5.36-4.64 (m, 4H), 4.14-3.63 (m, 3H), 3.22-2.92 (m, 2H), 2.74-2.50 (m, 3H), 1.69-1.32 (m, 12H), 1.01-0.79 (m, 6H). UPLC (CSH_C18, ácido corto, 2-95%): 1.06 min, 457.6 Da, [M-Boc+H]+.
Etapa 2:
Se lavó 10% p/p de Pd-C (20.7 g, 19 mmol) en una solución de (R)-1-(benciloxi)-3-(4-((metoxicarbonil)amino)fenil)-1-oxopropan-2-il N-(ter-butoxicarbonil)-N-metil-L-leucinato (296 g, 532 mmol) en alcoholes metilados industriales (IMS, 3 L) con tolueno (alrededor de 80 mL). La mezcla se agitó durante alrededor de 18 horas en hidrógeno (1 atm) durante 2 días. La mezcla se filtró a través de Celite®, la torta de filtro se lavó con IMS (alrededor de 500 mL) y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante filtración a través de un tapón de sílice mediante elución con 40% de EtOAc en heptanos y se concentró al vacío para obtenerD1. (232.72 g, 91%). 1H NMR (CDCb, 300 MHz): 57.35-7.25 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.94 (s, br 1H), 5.27-5.18 (m, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.80 2.70 (m, 3H), 1.76-1.40 (m, 11H), 0.95-0.85 (M, 6H), 96.72% p/p puro mediante HNMR con 0.34% de DCM y 1.60% de EtOAc, equivalente a 225.08 g, 90.6%. UPLC (Cs H_C18, ácido corto 2-95%): 0.86 min, 367.6 Da [M-Boc+H]+.
Síntesis de (R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il N-(ter-butoxicarbonil)-N-metil-L-leucinato (D2):
Etapa 1:
Se disolvieron trifenilfosfina (192 g, 732 mmol), Boc-metil-L-leucina (165 g, 672.6 mmol) y bencil-L-lactato (120 g, 666 mmol) en tetrahidrofurano (700 mL). La solución resultante se enfrió hasta 0°C, luego se agregó diterbutilazodicarboxilato (192 g, 834 mmol, 1.25 eq.) por goteo, mientras se mantenía la temperatura interna <5°C. Una vez que se completó la adición, la mezcla se agitó y se calentó hasta temperatura ambiente durante la noche, tiempo durante el cual se había formado un precipitado blancuzco. Se agregó heptano (500 mL) y la mezcla resultante se filtró a través de Celite®. La torta se lavó con heptano (2x100 mL). El filtrado se concentró al vacío para obtener un aceite naranja espeso (602 g). Se agregó heptano (500 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente durante alrededor de 1 hora, lo que dio como resultado la formación de un precipitado blanco adicional. Esto se eliminó mediante filtración; la torta de filtro se lavó con heptano (2x300 mL). El filtrado resultante se cargó directamente en sílice (2 kg) y se eluyó con EtOAc/heptano (1% a 10%). La primera fracción (72.6 g) todavía contenía óxido de trifenilfosfina; esto se volvió a colocar en la columna (alrededor de 700 g de sílice, alrededor de 10% de carga), con EtOAc/heptano (0% a 6%), para obtener 68.2 g (25.1%) de Boc-MeLeu-DLac-OBn. La segunda fracción de la columna inicial se concentró al vacío para obtener 100.1 g (combinado = 168.3 g, 62%) de (R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il N-(ter-butoxicarbonil)-N-metil-L-leucinato como un aceite de color pajizo. 1H NMR (CDCb): 5 7.46-7.30 (m, 5H), 5.21-5.08 (m, 3H), 4.99-4.70 (ddd, 1H), 2.73 (d, 3H), 1.73-1.40 (m, 18H), 0.92 (t, 6H). UPLC (CSH_C18, ácido corto 2-95%): 1.08 min, 308.5 Da [M-Boc+H]+.
Etapa 2:
Se disolvió (R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il N-(ter-butoxicarbonil)-N-metil-L-leucinato (100.1 g, 243 mmol) en diclorometano (575 mL, 5.75 vol), y posteriormente se enfrió hasta 0°C. Luego se introdujo ácido trifluoroacético (150 mL, 1.96 mol, 8 eq., 1.5 vol). Los datos de UPLC después de 4 horas indicaron que la reacción estaba completa en alrededor de 50%. Se agregó una porción adicional de ácido trifluoroacético (75 mL, 980 mmol, 4 eq., 0.75 vol). UPLC indicó que no se completó después de 7 horas, por lo que la mezcla se agitó durante la noche durante alrededor de 16 horas. Se agregó tolueno (300 mL), y la mezcla se concentró al vacío para obtener un aceite naranja espeso,D2. 1H NMR muestra tolueno y ácido trifluoroacético residuales. 1H NMR (CDCU, 300 Mhz): 9.67-9.15 (br s, 1H), 8.65-8.10 (br s, 1H), 7.47-7.26 (m, 5H), 5.29-5.09 (m, 3H), 3.97-3.85 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.59-1.54 (s, 3H), 0.98-0.90 (m, 6H). UPLC (CSH_C18, ácido corto 2-95%): 0.43 min, 308.5 Da [M+H]+.
Síntesis de (R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il N-((R)-2-((N-(ter-butoxicarbonil)-N-metil-L-leucil)oxi)-3-(4-((metoxicarbonil)amino)fenil)propanoil)-N-metil-L-leucinato (T1):
D1(193 g, 458 mmol) yD2(225 g, 482 mmol) se agitaron en diclorometano (2 L). Se agregó HATU (250 g, 658 mmol, 1.36 eq.), seguido de diisopropiletilamina (375 mL, 2150 mmol), a través de un embudo de adición. La temperatura de reacción se mantuvo con el uso de un baño de hielo externo. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua (3x2 L), ácido cítrico acuoso (10%, 2x1 L), NaHCO3 acuoso saturado (2x1 L) y agua (1 L). La fase orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para obtener un aceite naranja. Esto se purificó mediante cromatografía flash seca con EtOAc/heptano como eluyente (0% a 30%) para obtenerT1(313 g, 83%).
1H NMR (CDCl3300 MHz): 57.41-7.26 (m, 7H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.42-4.60 (m, 6H), 3.82-3.71 (m, 3H), 3.10-2.96 (m, 2H), 2.93-2.71 (m, 6H), 1.77-1.36 (m, 18H), 1.01-0.83 (m, 12H). UPLC (CSH_C18, ácido corto, 2-95%): 1.14 min, 656.9 Da [M-Boc+H]+.
Síntesis de (R)-1-(benciloxi)-1-oxopropan-2-il N-((R)-3-(4-((metoxicarbonil)amino)fenil)-2-((metil-L-leucil)oxi)propanoil)-Nmetil-L-leucinato (T1-1):
Se disolvióT1(48.7 g, 64.4 mmol) en diclorometano (300 mL, 6 vol). La solución resultante se enfrió hasta 0°C con un baño de hielo externo. Se agregó TFA (75 mL, 980 mmol, 1.5 vol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó hasta completarse. Se agregó tolueno (300 mL), y de la mezcla concentrada al vacío se obtuvo un aceite naranja espeso, 65.3 g, alrededor de 125% (que contenía ~16 g de TFA). Se usó sin purificación adicional. 1H NMR (CDCh, 300 MHz): 57.40 7.23 (m, 9H), 6.73 (s, 1H), 5.50-5.42 (m. 1H), 5.29-5.08 (m, 4H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.79-3.77 (m, 3H), 3.06 (d, 2H), 3.01 2.90 (m, 3H), 2.70-2.64 (m, 3H), 2.36 (m, 3H), 1.76-1.42 (m, 6H), 1.39-1.25 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 1H), 0.94-0.87 (m, 6H), 0.79-0.76 (m, 6H). UPLC (CSH_C18, ácido corto 2-95%): 0.65 min, 656.91 Da [M+H]+.
Síntesis de ácido (6S,9R,12S,15R)-6,12-diisobutil-9-(4-((metoxicarbonil)amino)-bencil)-2,2,5,11,15-pentametil-4,7,10,13-tetraoxo-3,8,14-trioxa-5,11-diazahexadecan-16-oico (T1-2):
Se lavó Pd-C (10% p/p, 2.5 g, 2.3 mmol) en una solución deT1(48.3 g, 63.9 mmol) en IMS (500 mL) con tolueno (alrededor de 20 mL) y se agitó en hidrógeno (1 atm) durante 4 horas, se filtró y el solvente se eliminó al vacío y luego se azeotropó con DCM para obtener Boc-MeLeu-DCbmPheLac-MeLeu-DLac-OH como una espuma blancuzca, 48.87 g,T1-2, 115% de rendimiento (utilizada cruda en la reacción posterior). 1H NMR (CDCU, 400 MHz): 57.05-7.29 (m, 4H), 5.70 (t, 1H), 4.65-5.45 (m, 5H), 3.75 (d, 3H), 2.68-3.19 (m, 8H), 2.30-2.34 (m, 1H), 1.38-1.74 (m, 17H), 1.10-1.29 (m, 1H), 0.83-0.99 (m, 13H). UPLC (CSH_C18, ácido corto 2-95%): 0.97 min, 610.8 Da [M-‘Bu+H]+, 664.8 Da [M-H]-.
Síntesis de dimetil ((((2S,5R,8S,11R,14S,17R,20S,23R)-5,11,17,23-tetraisobutil-4,8,10,16,20,22-hexametil-3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxo-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,14-diil)bis(metilen))bis(4,1 -fenilen))dicarbamato (C1):
Etapa 1:
T1-1(49.3 g, masa real 65.3 g, contiene ~16 g de ácido trifluoroacético, 64.4 mmol) yT1-2(42.5 g, masa real 48.5 g, contiene solvente residual de la hidrogenación) se disolvieron en diclorometano (500 mL). La mezcla se enfrió con un baño de hielo externo. Se agregó HATU (36.4 g, 95.7 mmol, 1.5 eq.), seguido de diisopropiletilamina (70 mL, 400 mmol, 6.3 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 20 horas. Se agregó agua (1 L) a la mezcla de reacción, y se agitó vigorosamente durante 0.83 horas. Se separaron las capas, y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso (10%, 3x700 mL), NaHCO3 acuoso saturado (1x700 mL) y salmuera (1x500 mL), luego se secó en MgSO4, se filtró y se concentró al vacío directamente sobre Celite® (150 g) y gel de sílice (20 g). El material se cargó en seco sobre una columna de sílice (1 kg) y se purificó mediante cromatografía flash seca con EtOAc/heptano (0-50%) como eluyente. De esto se obtuvo, después de la concentración al vacío,O1, 85 g, 101% (se pudieron observar cantidades mínimas de heptano en el espectro de 1H NMR). 1H NMR (CDCU, 300 MHz): 57.06-7.34 (m, 13H), 6.61 (s, 1H), 4.58-5.46 (m, 10H), 3.73-3.76 (m, 6H), 2.66-3.16 (m, 15H), 1.16-1.69 (m, 28H), 0.83-0.98 (m, 24H). UPLC (CSH_C18, ácido largo, 2-95%): tiempo de retención de 3.53 minutos, 1204.5 Da, [M-Boc+H]+.
Etapa 2:
Se disolvióO1(199.5 g, 153 mmol) en IMS (400 mL, 2 vol) y se cargó en el autoclave de 2 L. Se agregó 5% de Pd/C (2 g) como una pasta en tolueno. Se selló el autoclave y se lo cargó hasta una presión de hidrógeno de 150 psi. Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, quedaba 16% de material de inicio, así que se recargó el autoclave hasta 150 psi y se llevó a cabo una agitación a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se completó mediante UPLC, así que se ventiló el autoclave y se eliminó el catalizador mediante filtración a través de medio GF/A de Whatman, y se llevó a cabo un lavado con<i>M<s>(50 mL) y acetato de etilo (200 mL). Se eliminó el solvente en el evaporador giratorio y quedó una espuma blanca,O1-1(175 g, 94% de rendimiento). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 57.06 7.34 (m, 8H), 4.58-5.46 (m, 10H), 3.73-3.76 (m, 6H), 2.66-3.16 (m, 15H), 1.16-1.69 (m, 28H), 0.83-0.98 (m, 24H). UPLC (ácido largo, 2-95%): RT 3.36 min, 1113.5 Da, [M-Boc+H]+.
Etapa 3:
Se disolvióO1-1(245 g, 202 mmol) en DCM (1.5 L, 6 vol) y se enfrió hasta <10°C (baño de hielo/agua). Se agregó ácido trifluoroacético (370 mL, 551 g, 1.5 vol) y la solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se eliminó el solvente en el evaporador giratorio y se azeotropó con tolueno (2 x 500 mL). Se obtuvo el producto como un aceite naranja espesoO1-2(359.5 g, sobrepeso - la pureza estimada a partir de NMR es de 65%, lo que da una masa calculada de 234 g, 94% de rendimiento). 1H NMR (CDCU, 300 MHz): 511.91 (s, TFA), 7.1-7.35 (m, 8H), 4.6-5.65 (m, 8H), 3.79 (s, 6H), 2.6-3.2 (m, 18H), 1.1-1.9 (m, 16H), 0.65-1.07 (m, 28H).
Etapa 4:
Se agregó lentamente una solución deO1-2(359.5 g, 65% de pureza, 0.190 mol) en DCM (2.5 L) a lo largo de 1.5 horas a una solución de anhídrido propilfosfónico (solución al 50% en EtOAc, 670 mL, 1.126 mol) y diisopropiletilamina (392 mL, 2.25 mol) en DCM (2.5 L), mientras se mantenía la temperatura entre 20 y 22°C. Cuando se completó la adición, la solución se agitó durante 20 minutos adicionales y se verificó que la reacción se haya completado mediante UPLC. Se eliminó el solvente en el evaporador giratorio y se reemplazó con EtOAc (5 L). La solución se lavó con solución de sulfato de hidrógeno de potasio (1M, 2x1 L), solución de carbonato de sodio al 3% (2x1.5 L) y salmuera (1 L). La capa orgánica se secó en MgSO4 y se filtró a través de papel QL100 de Fisherbrand dos veces. Se eliminó el solvente y quedó una espuma amarilla (233 g). Esta se recristalizó a partir de etanol (660 mL) y agua (130 mL) y el producto se lavó con etanol/agua (600 mL, 3:1). El producto se secó sobre el lecho del filtro y se secó adicionalmente en el evaporador giratorio a 60°C. El producto,C1, se obtuvo como un sólido blanco (159.2 g, 77% de rendimiento). 1H NMR (CDQ3, 300 MHz): 57.3 (m, 4H), 7.15 (m, 4H), 4.4-5.67 (m, 8H), 3.76 (s, 6 H), 2.7-3.1 (m, 16H), 1.16-1.8 (m, 16H), 0.73-1.1 (m, 28H). UPLC (ácido corto 2-95%): 1.08 min, 1095.5 Da [M+H]+.
Síntesis de PF1022a de bis-yodo:
Etapa 1:
Se agregóC1(151.5 g, 0.138 mol) en porciones a una solución al 33% de HBr en ácido acético (750 mL) y se agitó a 35°C durante 6.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 15°C (baño de hielo/agua) y se agregó hielo/agua (1.75 L). Se agregó cuidadosamente una solución de carbonato de sodio al 10% (alrededor de 2.5 L) para basificar la mezcla hasta pH 4-5. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 L). La capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2x1.5 L) y salmuera (1 L). La capa orgánica se secó en Na2SO4 y se evaporó para formar una espuma quebradiza (143 g). La espuma se recristalizó a partir de 2-propanol (600 mL) y se secó para dejar el producto,C1-1, como un polvo blanco de flujo libre (117.0 g, 87% de rendimiento). 1H NMR (CDCU, 300 MHz): 56.99 (m, 4H), 6.58 (m, 4H), 4.4-5.6 (m, 8H), 3.62 (br s, 4H), 2.7-3.1 (m, 16H), 1.16-1.9 (m, 14H), 0.73-1.1 (m, 28H). UPLC (ácido largo 2-95%): 2.79 min, 980.3 Da [M H]+.
Etapa 2:
A una solución deC1-1(10 g, 10.2 mmol) en CH3CN (125 mL) se le agregó pTSA (7.1 g, 40.8 mmol, 4.0 eq) a temperatura ambiente y luego se enfrió hasta -2°C con un baño de hielo y sal. Se agregó lentamente una solución 1.5M de NaNO2 (1.70 g, 24.5 mmol, 2.4 eq.) en agua (15 mL) a lo largo de un período de 7 minutos mientras se mantenía la temperatura a alrededor de -1°C. Después de 15 minutos, se agregó Cul (8.7 g, 46.0 mmol, 4.5 eq.) a lo largo de 5 minutos y se enjuagó con agua (20 mL). La mezcla marrón resultante se agitó a alrededor de -1°C durante 30 minutos, y luego se agitó a alrededor de -2 a 5°C durante 30 minutos sin enfriar. La reacción se enfrió hasta 2°C mediante la adición de hielo en la reacción y se inactivó con solución de tiosulfato de sodio al 25% (100 mL). Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x75 mL). La solución orgánica combinada se lavó con agua (100 mL), NaHCO3 saturado (75 mL) y salmuera (100 mL), se secó en Mg2SO4 y se concentró al vacío para obtener 16 g de sólido. El sólido disuelto se disolvió en DCM (30 mL), se adsorbió en gel de sílice (60 g) y se filtró a través de un lecho de gel de sílice (100 g) con 50% de EtOAC/hexano. La solución orgánica se concentró al vacío hasta obtener un sólido y este se secó al vacío a 40°C durante la noche para obtener PF1022a de bis-yodo (7.5 g, 62%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) 8: 0.68-0.98 (m, 29H), 1.24-1.7 (m, 13 H), 2.67-3.07 (m, 16 H), 4.36-4.43 (m, 1H), 4.96-5.63 (m, 7 H), 6.98-7.05 (m, 4H), 7.60-7.69 (m, 4H). LC-MS (m/z): [M+] = 1200
Esquema 3: Vía para la preparación de PF1022a de bis-CH2Cl:
Como se muestra en el Esquema 3, la conversión de PF1022a de bis-yodo en PF1022a de bis-aldehído se logra mediante una secuencia de tres etapas. Carbonilación catalizada con paladio en una atmósfera de monóxido de carbono para instalar el aldehído que luego se reduce con un reactivo de hidruro para formar PF1022a de bis-CH2OH que se convierte fácilmente mediante el uso de un grupo funcional estándar en el intermediario de PF1022a de bis-CH2Cl. En la preparación de PF1022a de bis-aldehído, también se forma una cantidad pequeña pero perceptible (2%-20%) de 4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-bencil-5,11,17,23-tetraisobutil-4,8,10,16,20,22-hexametil-3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxo-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2-il)metil)benzaldehído (PF1022a de mono-aldehído). El PF1022a de mono-aldehído puede separarse del PF1022a de bis-aldehído con procedimientos estándar de HPLC de fase inversa. El PF1022a de mono-aldehído también se usó como un material de inicio para preparar algunos de los compuestos presentados en las Tablas 1-4, de acuerdo con el Esquema 8.
Procedimientos de síntesis para la preparación de PF1022a de bis-CH2Cl (Esquema 3):
Etapa 1:
Un reactor de presión de 2 L se cargó con PF1022a de bis-yodo (130.0 g, 101.7 mmol), HSi(octilo)3 (225 g, 610.1 mmol), DMF (700 mL), TEA (131 mL, 938.8 mmol) y Pd(TPP)4 (5.6 g, 4.8 mmol) y luego se purgó con nitrógeno y monóxido de carbono. La reacción se calentó hasta 65°C en monóxido de carbono (55 psi) y se agitó durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta 22°C y se diluyó lentamente con agua helada (2.5 L). Se recolectó el sólido, se lavó con agua (2x250 mL) y hexano (2x200 mL) y se secó al vacío a 50°C durante la noche para obtener PF1022a de bis-aldehído crudo como un sólido de color marrón claro (130 g).
Etapa 2:
Un matraz de fondo redondo de 3 L se cargó con PF1022a de bis-aldehído crudo (130 g) y metanol (1100 mL) y luego se enfrió hasta -35°C con un baño de acetonitrilo/hielo seco. A la mezcla se le agregó lentamente NaBH4 (5.0 g, 130 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -30°C y se agitó a entre -35 y -37°C durante 1 hora. La reacción se inactivó lentamente con NH4Ó saturado (100 mL), se llevó a 10°C y se concentró a un volumen de aproximadamente 3/4 al vacío a 40°C. La mezcla se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x 150 mL). La solución orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró al vacío a 45°C hasta obtener un sólido de color marrón oscuro. El sólido se calentó en una mezcla 1:2 de EtOAC/hexano (200 mL) a 60°C y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se recolectó el sólido, se lavó con 25% de acetato de etilo en hexano (2x 50 mL), hexano (50 mL) y se secó al vacío para obtener PF1022a de bis-CH2OH (103.5 g, 91% de rendimiento para 2 etapas). 1H NMR (600 MHz, CDCU) 8: 0.75-1.17 (m, 26H), 1.23-1.96 (m, 16H), 2.70-2.92 (m, 9H), 3.01-3.23 (m, 7H), 4.45-4.53 (m, 1H), 4.65-4.74 (m, 4H), 5.03 5.14 (m, 1H), 5.19-5.72 (m, 6H) 7.20-7.36 (m, 8H). LC-MS (m/z): [M+H] = 1009 y [(M+23] = 1031
Etapa 3:
Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos y 1 L se cargó con PF1022a de bis-CH2OH (98 g, 90.30 mmol) y DCM (300 mL) y luego se enfrió hasta 10°C con un baño externo de agua helada. Se agregó cloruro de tionilo (25 mL, 343.2 mmol) a lo largo de 7 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se concentró al vacío a 35°C hasta obtener un jarabe, se diluyó con heptano (2x 75 mL) y se concentró hasta obtener un sólido. El sólido marrón se disolvió en acetato de etilo (250 mL) y se lavó con Na2CO3 acuoso (150 mL), 50 mL de solución de Na3CO3 saturado diluida con agua (100 mL) hasta pH 7.8. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL). La solución orgánica combinada se secó en MgSO4 y se concentró al vacío hasta obtener un sólido marrón. El producto crudo en acetato de etilo (300 mL) se agitó con carbón activado (12 g) durante 4 horas a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de celite y se concentró hasta obtener un sólido. El material crudo obtenido en MTBE (110 mL) se calentó a reflujo, se diluyó con hexano (50 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se recolectó el sólido, se lavó con 20% de MTBE/hexano (50 mL), hexano (50 mL) y se secó al vacío a 50°C para obtener PF1022a de BisCH2Cl como un sólido blancuzco (98 g, 98% de rendimiento). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) 8: 0.75-1.17 (m, 26H), 1.25-1.95 (m, 16H), 2.70-2.90 (m, 9H), 3.04-3.26 (m, 7H), 4.44-4.57 (m, 1H), 4.54 4.62 (m, 4H), 5.05-5.13 (m, 1H), 5.24-5.74 (m, 6H) 7.20-7.39 (m, 8H). LC-MS(m/z):[M+H] = 1045, [M+2] = 1046, [M+3]= 1047 y [M+4]=1047.
Esquema 4: Proceso de Grignard [4.1 - 4.4]
[4.1]
y [4.4]
En el Esquema 4, R* representa las porciones Li y L2 arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo, cada una de las cuales puede sustituirse de la manera descrita en la presente; y R' puede representar H o un grupo alquilo (por ejemplo, metilo).
Como se muestra en el Esquema 4, PF1022a de bis-yodo se someterá a intercambio de metal-halógeno cuando se lo trata con iPrMgCl-LiCl para obtener un reactivo de Grignard de depsipéptido que se puede hacer reaccionar con una variedad de electrófilos, tales como aldehídos o cetonas, para proporcionar los compuestos1ay1b. De la reacción se obtiene el producto monosustituido,1b, en cantidades menores en el caso de la mayoría de tales reacciones. Los compuestos1ay1bpueden desoxigenarse mediante el tratamiento con trietilsilano en t Fa o trietilsilano con PdCl2 para obtener compuestos de los tipos2ay2b. Los compuestos1ay1bpueden separarse mediante HPLC preparativa para preparar los compuestos2a,2dy2ea partir de1a; y2b,2cy2fa partir de1b; como se muestra en el Esquema 4. De manera alternativa, una mezcla de1ay1bpuede hacerse reaccionar para proporcionar mezclas de2ay2b,2dy2c, y2ey2f, respectivamente, que pueden luego separarse mediante HPLC preparativa.
Preparación de los Ejemplos 3-7, 3-9, 4-6 y 4-8 (Esquema 4).
(3-7). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-(hidroxi(6-metoxipiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona.
(3-9). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-(hidroxi(6-metoxipiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona.
(4-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-(hidroxi(6-metoxipiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona.
(4-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil-18-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona
Se disolvió PF1022a de bis-yodo (200 mg, 0.16 mmol) en THF (6 mL) en una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió hasta -78°C con un baño de hielo seco/iPrOH. Se agregó Turbo Grignard en exceso (iPrMgCl-LiCl, 1.3M en THF, 0.90 mL, 1.17 mmol) y la mezcla se agitó a -78°C durante 10 minutos. El baño de hielo seco se reemplazó luego con un baño de agua helada (0°C). La solución se agitó a 0°C durante 20 minutos. Luego, a la mezcla de Grignard se le agregó una solución en THF (2 mL) de 6-metoxinicotinaldehído (137 mg, 1.0 mmol) que se había enfriado hasta 0°C. La solución se agitó durante 30 minutos adicionales a 0°C antes de inactivar la reacción con AcOH (0.150 mL). La mezcla de reacción se agregó a EtOAc (25 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (20 mL), se secó en sulfato de sodio y se concentró para obtener un aceite viscoso que se disolvió en acetonitrilo (3 mL) y se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener los siguientes productos: Ejemplo (3-7), 115 mg; y Ejemplo (4-6), 39 mg.
Etapa 2:
Se disolvió el Ejemplo (3-7) (100 mg, 0.07 mmol) en 1,2-DCE (4 mL). Luego, se agregaron TFA (0.5 mL) y trietilsilano (0.5 mL, 4.3 mmol) y la solución se calentó a 90°C en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. La solución se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el producto del Ejemplo (3-9) (51 mg). De las etapas 1 y 2, también se obtiene una cantidad menor del Ejemplo (4-8), 13 mg.
Cuando los compuestos tales como1ay1bcontienen un sustituyente R', tal como un metilo (Esquema 4.4), el tratamiento con trietilsilano y TFA proporciona un alqueno intermediario de la deshidratación con alcohol. El intermediario crudo puede reducirse luego a los alcanos2ey2fal agregar adicionalmente Pd/C.
A una solución de PF1022a de bis-yodo (441.9 mg, 0.3679 mmol) en THF (26.5 mL) a -78°C se le agregó por goteo el complejo iPrMgCl LiCl en THF (1.3 M, 2.8 mL) a lo largo de 2 minutos y la mezcla se agitó durante 5 minutos a esta temperatura. La solución se calentó a 0°C en un baño de hielo y, después de 30 minutos, se agregó una solución de 1-(6-metoxi-3-piridil)etanona (1.0 g, 6.62 mmol) en THF (2.95 mL) de una vez por los lados del matraz antes de calentar rápidamente la mezcla hasta rt. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora antes de inactivarla con NH4Cl acuoso saturado y de extraerla con EtOAC. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 83 mg (18%) del producto bisustituido y 92 mg (22%) del producto monosustituido.
A una solución de (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis[[4-[1-hidroxi-1-(6-metoxi-3-piridil)etil]fenil]metil]-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetrazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (35.0 mg, 0.0280 mmol) en 1,2-dicloroetano (1.0 mL) se le agregó TFA (0.3 mL, 4 mmol), seguido de trietilsilano (0.3 mL, 2 mmol), en un vial MW. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 1 hora y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. A la mezcla de reacción enfriada se le agregó Pd/C (30 mg) y se produjo la evolución de gas. Después de 30 minutos, la mezcla cruda se filtró a través de Celite y la torta se lavó con<d>C<m>. Los filtrados combinados se concentraron y se purificaron mediante HPLC de fase inversa para obtener 18 mg (52%) del Ejemplo (3-207) como un polvo blanco.
Los compuestos1ay1btambién pueden someterse a desoxifluoración con reactivos tales como DAST para proporcionar compuestos tales como2cy2d(Esquema 4.3).
Preparación del Ejemplo (3-252)
3-252
Una solución de (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis({4-[hidroxi(5-metoxipirazin-2-il)metil]fenil}metil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-3,9,15,21 -tetrakis(2-metilpropil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona 2 (200 mg, 0.16 mmol) en DCM (10 mL) se enfrió hasta -78°C y se agregó lentamente una solución de DAST (0.32 mL, 2.39 mmol) en DCM (2 mL). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con 10% de metanol en diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el Ejemplo (3-252) (5 mg, 3%) como un sólido blancuzco.
Esquema 5: Proceso de intercambio de halógeno-metal o Grignard inverso
En el Esquema 5, R* representa las porciones L1 y L2 arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo, cada una de las cuales puede sustituirse de la manera descrita en la presente; y R' es H.
Como se muestra en el Esquema 5, un haluro de arilo, cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo (tal como yoduro o bromuro) se someterá a intercambio de metal-halógeno cuando se lo trata con iPrMgCl-LiCl para obtener un reactivo de Grignard que se puede hacer reaccionar con PF1022a de bis-aldehído para proporcionar los compuestos1ay1b(Esquema 4). De la reacción se obtiene el producto monosustituido,1b, en cantidades menores en el caso de la mayoría de tales reacciones. Los compuestos1ay1bpueden desoxigenarse mediante el tratamiento con trietilsilano en TFA o trietilsilano con PdCl2 para obtener compuestos de los tipos2ay2b(Esquema 4).
Preparación de (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis-[4-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-bencil]-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-ciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (3-330) en función del Esquema 5.
Una solución agitada de 2-bromo-5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol (941 mg, 4.98 mmol) en THF seco (5 mL) se enfrió hasta -78°C y se agregó iPrMgClLiCl (1.3M, 3 mL, 3.984 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a -1o°C durante 40 minutos. Se agregó una solución de PF1022a de bis-aldehído (500 mg, 0.498 mmol) en THF seco (1 mL) a la mezcla en una porción y se agitó a -10°C durante 1.5 horas, seguido de 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con solución de NH4Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó en Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis-{4-[(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-hidroxi-metil]-bencil}-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-ciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona cruda como una goma.
A una solución del intermediario anterior (crudo, 750 mg, 3.065 mmol) en DCE (5 mL) se le agregaron trietilsilano (5 mL) y TFA (5 mL) a 23°C. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 1 hora mediante irradiación de microondas. La masa de reacción se vertió en solución de NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron en Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto (3-330) crudo (650 mg) como una goma. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el Ejemplo (3-330) deseado (35 mg) como un sólido blancuzco.
Esquema 6: Proceso de acoplamiento de Stille y Suzuki
En el Esquema 6, R* representa las porciones Li y L2 arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo, cada una de las cuales puede sustituirse de la manera descrita en la presente. "Pd" representa un catalizador de paladio.
Como se muestra en el Esquema 6, los compuestos como2ason accesibles directamente desde PF1022a de bis-CH2Cl a través de reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas con paladio tales como en la reacción de Stille o Suzuki. En este caso, PF1022a de bis-CH2Cl se trata con un ácido organoborónico, éster de organoboronato u organoestannano en presencia de un catalizador de paladio con o sin base para proporcionar los productos deseados después de calentamiento. Los reactivos de organoestannano y los ácidos/ésteres organoborónicos están disponibles en el comercio o se los prepara mediante procedimientos estándar que se encuentran en la literatura (European Journal of Organic Chemistry (2014), 24, 5153-5157; Journal of the American Chemical Society (2002), 12, 8001); Organic Letters (2012), 14(2), 502-505; Journal of Medicinal Chemistry (2005), 48(22), 7080-7083; y las publicaciones de solicitud PCT WO2006/108591, WO2003/087102 y WO2012/177714; y a partir de materiales de inicio disponibles en el comercio.
Para los Ejemplos 3-50 y 4-40, a una solución agitada de TMP (137 mg, 0.967 mmol) en THF (1 mL) se le agregó n-BuLi 2.3M en THF (0.37 mL, 0.86 mmol) a 0°C, y luego se agitó durante 30 minutos. Se agregó furan-3-carbonitrilo (100 mg, 1.074 mmol) en THF (1 mL) a -78°C y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Luego, se agregó Bu3SnCl (0.321 mL, 1.182 mmol) en THF (1 mL) a -78°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se inactivó con solución de N ^C l saturado y se extrajo con DCM (2 X 15 mL), y la capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (5 mL), se secó en Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizada sobre gel de sílice, que se eluyó con 20 DCM-hexano para obtener monómero de estannano crudo, 2-(tributilestannil)furan-3-carbonitrilo, como un líquido de color amarillo claro.
Para el Ejemplo 3-209, a una solución agitada de 2-metoxi-4-metiltiazol (75 mg, 0.581 mmol) en THF (5 mL) a -78°C se le agregó n-BuLi (0.30 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a esa temperatura. Luego, se agregó cloruro de tributilestaño (0.18 mL, 0.64 mmol) a -78°C y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua (10 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La parte orgánica total se lavó con solución de salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó a 25°C para obtener el monómero de estannano, 2-metoxi-4-metil-5-(tributilestannil)tiazol, como un líquido de color marrón oscuro.
Para el Ejemplo 3-238, a una solución agitada de 3-bromo-2-(trifluorometil)piridina (400 mg, 1.77 mmol) en THF (15 mL) a -78°C, se le agregó n-BuLi (1.8 mL, 1.1 equiv) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a esa temperatura. Luego, se agregó cloruro de tributilestaño (0.52 mL, 1.947 mmol, 1.1 equiv) a -78°C y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua (10 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La parte orgánica total se lavó con solución de salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó para obtener el monómero de estannano crudo, 3-(tributilestannil)-2-(trifluorometil)piridina, como un líquido oscuro.
Preparación de (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((5-metoxipirazin-2-il)metil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona, Ejem plo (3-33), con el proceso de Stille mostrado a continuación. También se prepararon fácilmente compuestos similares, como se describen en las Tablas 1-4, con el proceso de Stille.
A una solución agitada de PF1022a de bis-CH<2>Cl (150 mg, 0.14 mmol) y 2-metoxi-5-(tributilestanil)pirazina (0.40 g, 1.0 mmol) en p-dioxano (5 mL) se le agregó Pd(PPh<3 )4>(75 mg, 0.065 mmol). La solución se calentó a 100°C en una atmósfera de N<2>durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró hasta obtener un aceite negro viscoso que se disolvió en un volumen pequeño de DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el Ejemplo (3-33).
Preparación de (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis[[4-[[2-(difluorometil)-3-piridil]metil]fenil]metil]-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetrazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona, Ejemplo (3-290), con el proceso de Suzuki mostrado a continuación. También se prepararon fácilmente compuestos similares, como se describen en las Tablas 1-4, con el proceso de Suzuki.
A una solución de PF1022a de bis-CH<2>Cl (120 mg, 0.11 mmol) en EtOH:tolueno (4 mL, 1:1) se le agregaron 2-(difluorometil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (120 mg, 0.46 mmol), NaHCO<3>(1 mL de sol. 2M) y Pd(dppf)<2>Cl<2>(15 mg, 0.014 mmol). La mezcla de reacción se purgó con N<2>y se calentó a 100°C durante 15 minutos en un microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc/agua y la fase orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar 88 mg (62%) del Ejemplo (3-290) como un sólido blanco.
En el Esquema 7, R* representa las porciones Li y L2 arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo, cada una de las cuales puede sustituirse de la manera descrita en la presente; y R' es H. "Nuc" representa un grupo funcional nucleofílico, por ejemplo, alcoholes, aminas acíclicas y cíclicas, heterociclos (por ejemplo, morfolina), heteroarilos (por ejemplo, pirazol) y cualquier grupo cicloalquilo, heterociclo, arilo o heteroarilo organometálico nucleofílico, tal como organolitios o reactivos de Grignard.
En el Esquema 7, los compuestos1ay1b(Esquema 4) se tratan individualmente con tribromuro de fósforo para convertir el grupo hidroxilo en un grupo bromo mediante el uso de condiciones encontradas fácilmente en la literatura. El grupo bromo se ve fácilmente desplazado por nucleófilos (Nuc) para formar compuestos de los tipos2gy2hque se describen en las Tablas 1-4.
Preparación del compuesto (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((3,4-difluorofenil)(metoxi)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona (2-37)
Etapa 1:
Se disolvió el compuesto1(300 mg, 0.275 mmol) en DCM (5 mL) y la solución se enfrió hasta 0°C con un baño de hielo. Luego se agregó PBr3 (0.27 g, 1.0 mmol) y la solución se agitó durante 1 hora a 0°C y durante 2 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con cloruro de metileno (25 mL) y se agregó agua helada (20 mL). Las capas se mezclaron y luego se separaron. La fase orgánica se recolectó, se secó en sulfato de sodio y luego se concentró para obtener el producto crudo como un sólido vítreo y amorfo de color ámbar. El sólido se usó tal como estaba en la Etapa 2. Etapa 2:
Al bromuro crudo,2, (150 mg, 0.13 mmol) se le agregó MeOH (2 mL) y la solución se agitó a 45°C durante 3 horas. La mezcla se purificó directamente mediante HPLC de fase inversa para obtener el Ejemplo (2-37) (42 mg, 0.038 mmol) como un sólido blanco después de liofilización.
Esquema 8: Proceso organometálico para preparar compuestos a partir de PF1022a de bis-yodo
En el Esquema 8, R* representa las porciones Li y L2 arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo, cada una de las cuales puede sustituirse de la manera descrita en la presente. "Nuc" representa un grupo funcional nucleofílico como se definió anteriormente.
Como se muestra en el Esquema 8, los compuestos que tienen las estructuras generales4ay4bse preparan a partir de1ay1b(cuando R' = H) mediante un proceso de dos etapas. En la primera etapa, el alcohol1ao1bse trata con un reactivo oxidante, tal como periodinano de Dess-Martin, para obtener una cetona (2iy2j) que reaccionará con un reactivo de Grignard para obtener compuestos de los tipos4ay4ben la segunda etapa; por ejemplo, se puede preparar el Ejemplo (4-26).
Etapa 1:
Se disolvió el compuesto4-6(50 mg, 0.046 mmol) en DCM (3 mL) y se agregó periodinano de Dess-Martin (42 mg, 1 mmol) a la solución de agitación. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mL) y se enfrió hasta 0°C. Luego, se agregó una solución acuosa 1M de bisulfito de sodio (2 mL) y la mezcla se agitó a 0°C durante 0.5 horas. La fase orgánica se recolectó y se lavó con agua (2 x 3 mL). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y luego se concentró para obtener el compuesto crudo 5 que se utilizó sin purificación adicional.
Etapa 2:
Se disolvió el compuesto5(39 mg, 0.035 mmol) en THF anhidro (5 mL) y la solución se enfrió hasta 0°C antes de agregar MeMgBr (3 M en THF, 0.5 mL, 1.5 mmol). La solución se calentó luego hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La solución se enfrió de nuevo hasta 0°C y se inactivó mediante la adición de AcOH (0.2 mL). La solución se diluyó luego con EtOAc (15 mL), se lavó con agua (1 x 5 mL) y se concentró para proporcionar el Ejemplo (4 26) crudo. Se llevó a cabo una purificación mediante HPLC de fase inversa para obtener el Ejemplo (4-26) como un sólido blanco después de liofilización.
Esquema 9: Proceso para preparar compuestos que contienen pirrol
Como se muestra en el Esquema 9, los pirroles se hicieron reaccionar con PF1022a de bis-CH2Cl en condiciones básicas para obtener los pirroles bis-ligados a C como productos. (R)n es como se define en la presente. Se entenderá que PF1022a de mono-CH2Cl puede hacerse reaccionar de manera similar con pirroles para obtener los pirroles monoligados a C como productos; por ejemplo, se puede preparar el Ejemplo (3-29) con este esquema, como se muestra a continuación.
A (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis[[4-(clorometil)fenil]-metil]-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,l9-tetraoxa-4,l0,l6,22-tetrazaciclotetracosan-2,5,8,11,l4,17,20,23-octaona (50.0 mg, 0.048 mmol) se le agregaron 2,4-dimetiMH-pirrol (5.0 equiv., 0.24 mmol), bicarbonato de potasio (24 mg) y yoduro de potasio (4.0 equiv, 0.191 mmol), seguido de acetonitrilo (1.00 mL). La mezcla de reacción se calentó luego a 50°C durante 48 horas. La reacción se enfrió, se filtró a través de celite y se lavó con DCM. El material crudo se absorbió sobre celite y se purificó mediante cromatografía de fase inversa con un gradiente de 60-95% de acetonitrilo en H2O. Fracciones similares se combinaron y liofilizaron durante la noche para proporcionar el producto, Ejemplo (3-29) (20 mg, 32%), como un sólido violáceo.
Además, se pueden preparar otros compuestos heterocíclicos ligados a C, por Ejemplo (3-5) y (3-14), con las siguientes etapas de procedimiento.
Etapa 1:
Se calentaron fluoruro de tetrabutilamonio premezclado (4 eq) y TMSCN (4 eq) en acetonitrilo a 40°C durante 1 hora, después de lo cual se agregó depsibencilcloruro (500 mg) a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después del procesamiento acuoso, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el bis bencilnitrilo.
Etapa 2:
Una mezcla de bis bencil nitrilo (40 mg), tiosemicarbazida (5 eq) y TFA se agitó a 90°C durante 16 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se procesó de manera acuosa y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el Ejemplo de bis aminotiadiazol (3-5).
Etapa 3:
Se agitaron aminotiadiazol (3-5; 23.5 mg), f-BuONO (10 eq) y THF, 0°C a temperatura ambiente, durante 16 horas. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el Ejemplo de bis tiadiazol (3-14). De manera similar, se puede preparar el Ejemplo de tetrazol (3-6).
En cada una de las Tablas 1-4 se presentan datos de masa ((ESI-MS m/z [M+H]+), a menos que se defina lo contrario. Los compuestos descritos en la sección superior de cada una de las Tablas 1-4 son compuestos en donde el dato de DiL4 fue s1nM, mientras que los compuestos en la sección inferior de cada una de las Tablas 1-4 tenían un dato de DiL4 >1nM. Las secciones superiores e inferiores de las Tablas 1-4 están separadas por la fila sombreada. Los ejemplos con un asterisco (*) tienen valores MED de HcL3 s1j M. Los ejemplos con un signo de intercalación (A) tienen valores MED de HcL3 >1 y S3.3<j>M. Los compuestos se nombraron mediante Perkin Elmer ChemBioDraw Ultra 2014, versión 14.0.0.117; CambridgeSoft Corporation.
Los siguientes compuestos de la Fórmula (1A1) descritos en la Tabla 1 se prepararon de acuerdo con los esquemas y ejemplos descritos en la presente. Cada compuesto de la Fórmula (1A1) tabulado es una bisustitución; es decir, cada uno de (R)n es igual; cada uno de Rc es igual, y cada uno de Rd es igual, y son como se describen en la tabla.
Tabla 1. Com uestos de la Fórmula 1A1
Los siguientes nombres de compuesto y números de ejemplo se refieren a los compuestos de la sección superior de la Tabla 1.
(1-5). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-(3-metoxibencil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(1-11). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-(2-metoxibencil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; y
(1-18). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((3,4-difluorofenil)(1H-pirazol-1-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona, estereoisómeros de estos y sales aceptables desde el punto de vista veterinario de estos.
Se muestran a continuación datos de NMR (1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6, 5 ppm) sobre los compuestos nombrados de la Tabla 1:
(1-5). 5: 0.64-1.04 (m, 26 H), 1.14-1.79 (m, 16 H), 2.64-3.12 (m, 16 H), 3.70 (s, 6 H), 3.87 (s, 4 H), 4.38-5.72 (m, 8 H), 6.72-6.77 (m, 6 H), 7.12-7.25 (m, 10 H);
(1-11). 5: 0.63-0.98 (m, 26 H) 1.09-1.78 (m,16 H) 2.66-3.07 (m, 20 H) 3.75-3.77 (m, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.37 - 4.45 (m, 1 H) 4.99 - 5.72 (m, 7 H) 6.80 - 7.23 (m, 16 H); y
(1-18). 5: 0.63 - 1.10 (m, 26 H) 1.14 - 1.80 (m, 16 H) 2.63 - 3.13 (m, 16 H) 4.34 - 4.47 (m, 1 H) 4.97 - 5.76 (m, 7 H) 6.31 (s, 2 H) 6.91 - 6.97 (m, 2 H) 6.97 - 7.04 (m, 2 H) 7.07 - 7.22 (m, 6 H) 7.32 (br d, J=7.82 Hz, 4 H) 7.37 - 7.49 (m, 2 H) 7.55 (s, 2 H) 7.67 -7.79 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos de la Fórmula (2A1) descritos en la Tabla 2 se prepararon de acuerdo con los esquemas y ejemplos descritos en la presente. Cada uno de (R)n, Rc y Rd es como se describe en la tabla.
Tabla 2. Com uestos de la Fórmula 2A1
Los siguientes nombres de compuesto y números de ejemplo se refieren a los compuestos de la sección superior de la Tabla 2.
(2-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-bencilbencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(2-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-(4-fluorobencil)bencil)-3,9,15,21 -tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(2-36). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((dietilamino)(3,4-difluorofenil)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(2-37). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((3,4-difluorofenil)(metoxi)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (2-38). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((3,4-difluorofenil)(etoxi)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; y (2-42). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24S)-6-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-18-[[4-[(S)-morfolino-[4-(trifluorometoxi)fenil]metil]fenil]metil]-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetrazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; estereoisómeros de estos y sales aceptables desde el punto de vista veterinario de estos. Se muestran a continuación datos de NMR (1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6, 5 ppm) sobre los compuestos nombrados de la Tabla 2:
(2-1). No disponibles
(2-4). No disponibles
(2-36). 5: 0.64 - 1.79 (m, 48 H) 2.58 - 3.22 (m, 21 H) 4.32 - 4.51 (m, 1 H) 4.96 - 5.82 (m, 7 H) 7.18 - 7.90 (m, 12 H);
(2-37). 5: 0.53 - 1.76 (m, 42 H) 2.58 - 3.18 (m, 16 H) 3.25 (s, 3 H) 4.29 - 4.59 (m, 1 H) 4.92 - 5.89 (m, 8 H) 7.03 - 7.51 (m, 12 H);
(2-38). 5: 0.65 - 1.82 (m, 45 H) 2.63 - 3.14 (m, 16 H) 3.35 - 3.47 (q, 3 H) 4.35 - 4.47 (m, 1 H) 4.98 - 5.79 (m, 8 H) 7.14 -7.42 (m, 12 H); y
(2-42). 5: 0.64 - 1.79 (m, 42 H) 2.60 - 3.12 (m, 21 H) 3.58 - 4.57 (br, 5 H) 4.96 - 5.78 (m, 7 H) 7.20 - 7.67 (m, 13 H). Los siguientes compuestos de la Fórmula (3A) descritos en la Tabla 3 se prepararon de acuerdo con los esquemas y ejemplos descritos en la presente. Cada compuesto de la Fórmula (3A) tabulado es una bisustitución; es decir, el Anillo A es igual que el Anillo B, cada uno de (R)n es igual; cada uno de Rc es igual, y cada uno de Rd es igual, y son como se describen en la tabla.
Tabla 3. Com uestos de la Fórmula 3A
78
Ċ
87
Los siguientes nombres de compuesto y números de ejemplo se refieren a los compuestos de la sección superior de la Tabla 3.
(3-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(tiofen-2-ilmetil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-(furan-2-ilmetil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-12). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(tiazol-5-ilmetil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-17). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(tiazol-2-ilmetil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-18). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(oxazol-2-ilmetil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-21). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((3,5-dimetilisoxazol-4-N)metN)bendl)-3,9,15,21-tetraisobutN-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-24). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-31). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((2-metoxipiridin-3-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-44). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((3-metiltiofen-2-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-49). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-50). 2,2'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-tetraisobutil-4,8,10,16,20,22-hexametN-3.6.9.12.15.18.21.24- octaoxo-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,14-diil)bis(metilen))bis(4,1 -fenilen))bis(metilen))bis(furan-3-carbonitrilo);
(3-56). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(tiofen-3-ilmetil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-57). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(oxazol-4-ilmetil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-60). 4,4'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-tetraisobutil-4,8,10,16,20,22-hexametN-3.6.9.12.15.18.21.24- octaoxo-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,14-diil)bis(metilen))bis(4,1 -fenilen))bis(metilen))bis(furan-2-carbonitrilo);
(3-69). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((6-metoxipiridin-2-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-87). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((3-clorotiofen-2-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-110). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21 -tetraisobutil-6,18-bis(4-((3-metoxitiofen-2-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-112). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((4-clorotiazol-5-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-118). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-120). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)metil)bencil)-1,7,l3,l9-tetraoxa-4,l0,l6,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-121). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-124). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((4-metiltiofen-2-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-125). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((3-bromotiofen-2-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-132). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((R)-(3-bromotiofen-2-il)(hidroxi)metil)bencil)-18-(4-((S)-(3-bromotiofen-2-il)(hidroxi)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-133). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-148). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(oxazol-5-ilmetil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-155). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21 -tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((4-metiltiazol-5-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-156). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-(isotiazol-5-ilmetil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-157). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((5-metilfuran-2-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-165). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-etoxipiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-173). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-(furan-3-ilmetil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-176). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-(dimetilamino)piridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-178). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((2-morfolinopirimidin-5-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-193). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((3-metoxipirazin-2-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-194). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((5-fluoropiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-207). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-209). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((2-metoxi-4-metiltiazol-5-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-215). 3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21 -tetraisobutil-6,18-bis(4-((3-metoxipiridin-2-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-217). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((4-metoxipirimidin-2-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;(3-218). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((6-metoxipirazin-2-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-220). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-(1-fluoro-1-(2-metoxipiridm-3-N)etN)bendl)-3,9,15,21-tetraisobutN-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-223). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((4-metilpiridin-3-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-225). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-(1-fluoro-1-(6-metoxipiridm-2-N)etN)bendl)-3,9,15,21-tetraisobutN-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-228). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((4-isopropil-1,2,3-tiadiazol-5-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-238). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutN-4,6,10,16,18,22-hexametN-12,24-bis(4-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-240). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-243). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21 -tetraisobutN-4,6,10,16,18,22-hexametN-12,24-bis(4-((5-metN-1H-pirazol-4-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-252). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-(1-fluoro-1-(5-metoxipirazin-2-il)etil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-253). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((1-etil-1H-pirazol-5-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-254). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-(isotiazol-4-ilmetil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-259). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((6-hidroxipiridin-3-il)(metoxi)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-261). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-(1-(2-metoxipiridin-3-il)etil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-268). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((1-cidopropil-1H-pirazol-5-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-273). (3S,6R,9R,12R,15R,18R,21S,24S)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis[[4-[(2-metil-3-piridil)metil]fenil]metil]-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetrazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-274). (3R,6R,9R,12R,15S,18S,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((5-metoxipirazin-2-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-275). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((1-(ddopropNmetN)-1H-pirazol-5-N)metN)bendl)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-282). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((4-metoxipiridin-3-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-283). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((4-isopropilpirimidin-5-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-284). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((3-cidopropilisoxazol-5-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-285). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((R)-fluoro(tiazol-2-il)metil)bencil)-18-(4-((S)-fluoro(tiazol-2-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-286). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((1-(2-fluoroetN)-1H-pirazol-4-N)metN)bendl)-3,9,15,21-tetraisobutN-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-287). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-288). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutN-4,6,10,16,18,22-hexametN-12,24-bis(4-((4-metilisotiazol-5-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-289). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((4-cidopropilpirimidin-5-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-290). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-(difluorometil)piridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-291). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((R)-1-(tiazol-2-Íl)etil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,l6,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-292). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutN-4,6,10,16,18,22-hexametN-12,24-bis(4-((2-morfolinopiridin-4-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,l0,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-293). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-294). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutN-4,6,10,16,18,22-hexametN-12,24-bis(4-((4-metilpirimidin-5-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-295). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((4-(difluorometil)piridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-296). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-cidopropilpiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; y (3-297). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-(difluorometoxi)piridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-307). 3,3'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-tetraisobutil-4,8,10,16,20,22-hexametil-3.6.9.12.15.18.21.24- octaoxo-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,14-diil)bis(metilen))bis(4,1 -fenilen))bis(metilen))diisonicotinonitrilo;
(3-308). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutN-4,6,10,16,18,22-hexametN-12,24-bis(4-((2-(metiltio)piridin-3-il)metil)bencil)-1,7,l3,19-tetraoxa-4,10,l6,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-309). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-fluoropiridm-4-N)metN)bendl)-3,9,15,21-tetraisobutN-4.10.12.16.22.24- hexametil-l8-(4-((3-metilpiridin-4-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-310). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((4-etilpirimidin-5-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-313). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-318). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutN-4,6,10,16,18,22-hexametN-12,24-bis(4-((4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-319). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-doropiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-321). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((4-(difluorometil)pirimidin-5-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-322). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;(3-323). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-324). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2,5-difluoropiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-326). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2,3-difluoropiridin-4-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-329). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-bromopiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-332). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((5-doro-2-metoxipiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3-333). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((4-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)bencil)-1,7,13,l9-tetraoxa-4,l0,l6,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3-334). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2,3-dimetoxipiridin-4-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona, estereoisómeros de estos y sales aceptables desde el punto de vista veterinario de estos.
Se muestran a continuación datos de NMR (1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6, 5 ppm) sobre los compuestos nombrados de la Tabla 3:
(3-4). 5: 6.8-7.4 (m, 14H), 5.0-5.8 (m, 8H), (4.4 (m, 1H)), 4.1 (s, 4H), 2.6-3.2 (m, 16H), 1.1-1.8 (m, 13H), 0.6-1.0 (m, 30H); (3-8). 5: 7.5 (s, 2H), 7.1-7.4 (m, 8H), 6.35 (s, 2H), 6.1 (s, 2H), 5.0-5.8 (m, 8H), 4.4 (m, 0.68H), 3.9 (s, 4H), 2.7-3.1 (m, 16H), 1.1-1.8 (m, 18H), 0.6-1.0 (m, 28H);
(3-12). 5: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.66 - 3.06 (m, 16H), 4.17 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.71 (m, 7H), 7.18 - 7.26 (m, 8H), 7.70 (brs, 2H), 8.92 (s, 2H);
(3-17). 5: 0.70 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.67 - 3.04 (m, 16H), 4.30 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.71 (m, 7H), 7.26 - 7.28 (m, 8H), 7.57(d, J= 2.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 2.8 Hz, 2H);
(3-18). 5: 0.70 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.67 - 3.04 (m, 16H), 4.09 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.71 (m, 7H), 7.12 (brs, 2H), 7.18 - 7.28 (m, 8H), 7.98 (brs, 2H);
(3-21). 5: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 1.99 (s, 6H), 2.31 (s, 6H), 2.66 - 3.02 (m, 16H), 3.65 (s, 4H), 4.40 4.42 (m,1H), 5.02-5.69 (m,7H), 7.06-7.23 (m, 8H);
(3-24). 5: 7.2-7.35 (m, 6H), 7.1-7.2 (m, 4H), 5.9-5.95 (m, 2H), 5.0-5.8 (m, 8H), 4.4 (m, 0.8H), 4.0 (s, 4H), 3.65 (s, 6H), 2.7 3.1 (m, 15H), 1.1-1.8 (m, 16H), 0.6-1.0 (m, 29H);
(3-31). 5: 0.62 - 1.79 (m, 42 H) 2.65 - 3.10 (m, 16 H) 3.80 - 3.90 (m, 10 H) 4.36 - 4.46 (m, 1 H) 4.99 - 5.74 (m, 7 H) 6.84 -6.96 (m, 2 H) 7.09 - 7.17 (m, 4 H) 7.18 - 7.27 (m, 4 H) 7.37 - 7.47 (m, 2 H) 7.96 - 8.06 (m, 2 H);
(3-44). 5: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.12 (s, 6H), 2.66 - 3.06 (m, 16H), 4.01 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.71 (m, 7H), 6.82-6.83 (m, 2H), 7.11 - 7.22 (m, 10H);
(3-49). 5: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.04 (s, 6H), 2.66 - 3.06 (m, 16H), 3.56 (s, 6H), 3.90 (s, 4H), 4.40 -4.42 (m, 1H), 5.02 -5.71 (m, 9H), 7.11 -7.25 (m, 8H);
(3-50). 5: 0.67 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.71 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.15 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 6.89 (brs, 2H), 7.15-7.18 (m, 4H), 7.27-7.30 (m, 4H), 7.78 (brs, 2H);
(3-56). 5: 0.68 - 0.95 (m, 26H), 1.23 - 1.69 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.90 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.03 - 5.70 (m, 7H), 6.91-7.43 (m, 14H);
(3-57). 5: 0.70 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.67 - 3.04 (m, 16H), 3.79 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.73 (m, 7H), 7.17 - 7.21 (m, 8H), 7.79-7.81 (m, 2H), 8.26 (s, 2H);
(3-58). 5: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.39 (s, 6H), 2.66 - 3.06 (m, 16H), 3.99 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H),5.02 - 5.69 (m, 7H), 7.11 - 7.21 (m, 8H), 8.78 (s, 2H);
(3-60). 5: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.66 - 3.02 (m, 16H), 4.05 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 6.45 (brs, 2H), 7.17 - 7.36 (m, 8H), 7.52 (brs, 2H);
(3-69). 5: 0.61 - 0.99 (m, 27 H), 1.15 - 1.76 (m, 15 H), 2.64 -2.94 (m, 12 H), 2.96 -3.11 (m, 3 H), 3.82 (s, 6 H), 3.95 (s, 4 H), 4.36 - 4.48 (m, 1 H), 4.99 - 5.54 (m, 6 H), 5.63 - 5.75 (m, 2 H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) 6.73 - 6.82 (m, 2 H), 7.13 -7.30 (m, 1 H), 7.23 (s, 7 H), 7.54 - 7.64 (m, 2 H);
(3-87). 5: 0.68 - 0.95 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.07 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.73 (m, 7H), 7.01(d, J= 5.2Hz, 2H), 7.15-7.17(m, 4H), 7.24-7.27 (m, 4H), 7.48-7.50 (m, 2H);
(3-110). 5: 0.67-0.94 (m, 27H), 1.23-1.68 (m, 15H), 2.67-3.10 (m, 16H), 3.77 (s, 6H), 3.91 (s, 4H), 4.39-4.4.42 (m, 1H), 5.01- 5.70 (m, 7H), 6.96-6.99 (m, 2H), 7.10-7.25 (m, 10H);
(3-112). 5: 0.68 -0.95 (m, 26H), 1.24 -1.70 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.12 (s, 4H), 4.40 -4.42 (m, 1H), 5.04 -5.70 (m, 7H), 7.17-7.27 (m, 8H), 8.98 (s, 2H);
(3-118). 5: 0.68 - 0.95 (m, 26H), 1.24 - 1.69 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.87 (s, 4H), 3.89 (s, 6H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.04 - 5.70 (m, 7H), 7.17-7.24 (m, 8H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.88 (s, 2H);
(3-120). 5: 0.70 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.60 (s, 6H), 2.67 - 3.04 (m, 16H), 4.29 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.03 - 5.71 (m, 7H), 7.20-7.28 (m, 8H);
(3-121). 5: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.26 (s, 6H), 2.66 - 3.02 (m, 16H), 3.76 (s, 6H), 3.84 (s, 4H), 4.40 -4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 6.54-6.56 (m, 2H), 7.02-7.20 (m, 8H), 7.38-7.40 (m, 2H);
(3-124). 5 0.65-0.94 (m, 27H), 1.02-1.80 (m, 15H), 2.12 (s, 6H), 2.67-3.10 (m, 16H), 4.03 (bs, 4H), 4.42-4.46 (m, 1H), 5.02- 5.69 (m, 7H), 6.65 (s, 2H), 6.83-6.87 (m, 2H), 7.11-7.23 (m, 8H);
(3-125). 50.68-0.94 (m, 27H), 1.23-1.75 (m, 15H), 2.68-3.08 (m, 16H), 4.07 (s, 4H), 4.40-4.45 (m, 1H), 5.02-5.73 (m, 7H), 7.04-7.27 (m, 10H), 7.50-7.51 (m, 2H);
(3-132). 5 0.68-0.94 (m, 26H), 1.20-1.78 (m, 16H), 2.66-3.10 (m, 16H), 4.36-4.42 (m, 1H), 5.02-5.72 (m, 7H), 5.88-5.91(m, 2H), 6.40-6.50 (m, 2H), 6.99 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.25-7.38 (m, 8H), 7.54-7.60 (m, 2H);
(3-133). 5: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.08 (s, 6H), 2.66 - 3.02 (m, 16H), 3.79 (s, 6H), 3.86 (s, 4H), 4.40 -4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 6.61 (s, 2H), 7.04-7.22 (m, 8H), 7.89 (s, 2H);
(3-148). 5: 0.70 -0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.68 (m, 16H), 2.67 - 3.04 (m, 16H), 4.00 (s, 4H), 4.40 -4.42 (m, 1H), 5.03 -5.71 (m, 7H), 6.88 (s, 2H), 7.16-7.25 (m, 8H), 8.21 (s, 2H);
(3-155). 5: 8.76-8.95 (m, 2H), 7.02-7.35 (m, 8H), 4.95-5.81 (m, 10H), 4.36-4.45 (m, 1H), 4.02-4.12 (m, 4H), 2.59-3.19 (m, 16H), 2.26-2.42 (m, 6H), 1.10-1.80 (m, 16H), 0.62-1.01 (m, 26H);
(3-156). 5: 0.68 - 0.95 (m, 26H), 1.21 - 1.70 (m, 16H), 2.68 - 3.05 (m, 16H), 4.28 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.71 (m, 7H), 7.18 - 7.30 (m, 10H), 8.40-8.42 (m, 2H);
(3-157). 5: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.17 (s, 6H), 2.66 - 3.06 (m, 16H), 3.85 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.69 (m, 7H), 5.91-5.93 (m, 4H), 7.12 - 7.23 (m, 8H);
(3-165). 5: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 22H), 2.66 - 3.06 (m, 16H), 3.82 (s, 4H), 4.29 (q, J= 7 Hz, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.69 (m, 7H), 6.85-6.89 (m, 2H), 7.15 - 7.23 (m, 8H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.97-7.99 (m, 2H);
(3-173). 5: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.66 - 3.06 (m, 16H), 3.69 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.71 (m, 7H), 6.28-6.29 (m, 2H), 7.11 - 7.24 (m, 8H), 7.43-7.44 (m, 2H), 7.55 (brs, 2H);
(3-176). 5: 0.68 -0.95 (m, 26H), 1.24 -1.69 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 28H), 3.95 (s, 4H), 4.40 -4.42 (m, 1H), 5.04 -5.72 (m, 7H), 6.83-6.87 (m, 2H), 7.08-7.10 (m, 4H), 7.19-7.31 (m, 6H), 8.08-8.09 (m, 2H);
(3-178). 5: 8.16-8.40 (m, 4H), 7.03-7.48 (m, 8H), 4.99-5.82 (m, 8H), 4.33-4.44 (m, 1H), 3.70-3.86 (m, 4H), 3.3-3.5 (m, 4H), 2.62-3.14 (m, 16H), 1.02-1.88 (m, 16H), 0.61-0.97 (m, 27H);
(3-193). 5: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.66 - 3.06 (m, 16H), 3.89 (s, 6H), 4.04 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.71 (m, 7H), 7.13 - 7.21 (m, 8H), 8.07-8.09 (m, 4H);
(3-194). 5: 8.21-8.68 (m, 4H), 7.48-7.81 (m, 2H), 7.12-7.42 (m, 8H), 4.96-5.80 (m, 8H), 4.32-4.55 (m, 1H), 3.76-4.08 (m, 4H), 2.63-3.17 (m, 16H), 1.07-1.79 (m, 16H), 0.62-1.01 (m, 26H);
(3-207). 5: 0.61 - 1.01 (m, 26 H), 1.13 - 1.77 (m, 16 H), 2.64 - 3.10 (m, 16 H), 3.75 (s, 6 H), 4.12 (m, 2 H), 4.37 - 4.46 (m, 1 H), 4.98 - 5.74 (m, 8 H), 6.72 (d, 2 H), 7.15 - 7.28 (m, 8 H), 7.54 (d, 2 H), 8.02 - 8.11 (m, 2 H);
(3-209). 5: 0.68 - 0.95 (m, 26H), 1.24 - 1.69 (m, 16H), 2.17 (s, 6H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.90 (s, 10H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.04 -5.69 (m, 7H), 7.11-7.13 (m, 4H), 7.22-7.25 (m, 4H);
(3-215). 5: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.76 (s, 6H), 4.00 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.68 (m, 7H), 7.08-7.21 (m, 10H), 7.32-7.35 (m, 2H), 8.00-8.02 (m, 2H);
(3-217). 5: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.88 (s, 6H), 4.05 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.68 (m, 7H), 6.74-6.76 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 8H), 8.39-8.40 (m, 2H);
(3-218). 5: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.70 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.87 (s, 6H), 4.00 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 7.23-7.25 (m, 8H), 8.09-8.12 (m, 4H);
(3-220). 5: 0.65 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (16H), 2.01 (s, 3H), 2.07 (3H), 2.67 -3.04 (m, 16H), 3.67 (s, 6H), 4.41-4.43 (m, 1H), 5.03 -5.70 (m, 7 H), 7.05 -7.08 (m, 2H), 7.25 -7.29 (m, 8H), 7.85 -7.87 (m, 2 H), 8.10 -8.15 (m, 2H);
(3-223). 5: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.16 (s, 6H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.96 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.68 (m, 7H), 7.06-7.24 (m, 10H), 8.28-8.30 (m, 4H);
(3-225). 5: 0.63 - 0.92 (m, 26 H), 1.23 - 1.69 (m, 16 H), 1.98 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.67 - 3.04 (m, 16 H), 3.83 (s, 6 H), 4.38 - 4.43 (m, 1 H), 5.01 - 5.73 (m, 7 H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.30 - 7.31 (m, 4 H), 7.40 -7.42 (m, 4 H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 2 H);
(3-228). 5: 7.15-7.45 (m, 8H), 4.94-5.77 (m, 8H), 4.37-4.53 (m, 1H), 4.24-4.35 (m, 4H), 3.24-3.49 (m, 2H), 2.60-3.12 (m, 15H), 1.14-1.84 (m, 28H), 0.61-1.07 (m, 26H);
(3-238). 5: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.15 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 7.07-7.26 (m, 8H), 7.65-7.67(m, 2H), 7.80-7.82 (m, 2H), 8.60-8.61 (m, 2H);
(3-240). 5: 0.69-0.95 (m, 26H), 1.20-1.74 (m, 16H), 2.60-3.07 (m, 28H), 4.10 (s, 4H), 4.39-5.72 (m, 8H), 7.14 (d, 4H), 7.28 (d, 4H), 7.69 (d, 2H), 8.17 (d, 2H);
(3-243). 5: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.05 (s, 6H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.66 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 7.07-7.20 (m, 10H), 12.25 (brs, 2H);
(3-252). 5: 0.64 - 0.92 (m, 26 H), 1.19 - 1.57 (m, 16 H), 2.00 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 2.67 - 3.05 (m, 16 H), 3.90 (s, 6 H), 4.42 - 4.48 (m, 1 H), 5.02 - 5.72 (m, 7 H), 7.31 - 7.33 (m, 8 H), 8.28 - 7.32 (m, 4 H);
(3-253). 5: 0.64 - 0.99 (m, 27 H), 1.09 - 1.77 (m, 21 H,) 2.64 -2.94 (m, 13 H), 3.03 (br d, 3 H), 3.93 -4.05 (m, 8 H), 4.99 -5.77 (m, 7 H), 5.60 - 5.76 (m, 1 H), 5.90 - 5.98 (m, 2 H), 7.06 - 7.19 (m, 4 H), 7.24 - 7.36 (m, 6 H);
(3-254). 5: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.01 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 7.18-7.25 (m, 8H), 8.42 (s, 2H), 8.67 (s, 2H);
(3-259). No disponibles
(3-261). 5: 0.67 -0.93 (m, 26H), 1.23 -1.68 (22 H), 2.67 -2.88 (s, 12H), 2.99 -3.02 (m, 4H), 3.81 (s, 6H), 4.30 -4.42 (m, 3H), 5.03 -5.67 (m, 7H), 6.91 -6.94 (m, 2H), 7.12 -7.21 (m, 8H), 7.51 -7.54 (m, 2H), 7.99 -8.01 (m, 2H);
(3-268). 5: 0.67-1.01 (m, 34H), 1.20-1.75 (m, 16H), 2.68-3.08 (m, 16H), 3.35-3.40 (m, 2H), 4.07 (s, 4H), 4.39-5.71 (m, 8H), 5.91 (s, 2H), 7.16 (d, 4H), 7.23-7.28 (m, 6H);
(3-273). 5: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.36 (s, 6H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.94 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 7.06-7.25 (m, 10H), 7.43-7.45 (m, 2H), 8.28-8.29 (m, 2H);
(3-274). 5: 0.67 - 0.92 (m, 26 H), 1.23 - 1.66 (m, 22 H), 2.67 - 3.00 (m, 16 H), 3.85 (s, 6 H), 4.26 - 4.28 (m, 2 H), 4.37 -4.43 (m, 1 H), 5.02 - 5.69 (m, 7 H), 7.22 (brs, 8 H), 8.11 (brs, 2 H), 8.23 (s, 2 H);
(3-275). 5: 0.22-0.28 (m, 4H), 0.38-0.44 (m, 4H), 0.69-1.01 (m, 26H), 1.06-1.15 (m, 2H), 1.21-1.76 (m, 16H), 2.68-3.07 (m, 16H), 3.86 (d, 4H), 4.00 (s, 4H), 4.40-5.70 (m, 8H), 5.88-5.91 (m, 2H), 7.14 (d, 4H), 7.24-7.28 (d, 4H), 7.30-7.33 (m,2H);
(3-282). No disponibles
(3-283). 5: 0.69-1.08 (m, 38H), 1.18-1.74 (m, 16H), 2.66-3.07 (m, 16H), 3.19-3.27 (m, 2H), 4.02 (s, 4H), 4.38-5.69 (m, 8H), 7.11 (d, 4H), 7.23-7.28 (m, 4H), 8.56 (s, 2H), 9.00 (s, 2H);
(3-284). 5: 0.61 -0.97 (m, 34H), 1.23 -1.93 (m, 18H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.01 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.08 - 5.70 (m, 7H), 5.91-5.93 (m, 2H), 7.18-7.27 (m, 8H);
(3-285). 5: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 6.95 (d, J= 44 Hz, 2H), 7.41 (brs, 8H), 7.86 (brs, 4H);
(3-286). 5: 0.67-0.96 (m, 26H), 1.18-1.76 (m, 16H), 2.68-3.07 (m, 16H), 3.72 (s, 4H), 4.28-5.72 (m, 16H), 7.14 (d, 4H), 7.19-7.27 (m, 6H), 7.50 (s, 2H);
(3-287). 5: 0.66-0.94 (m, 26H), 1.15-1.76 (m, 16H), 2.67-3.07 (m, 16H), 4.02 (s, 4H), 4.39-5.73 (m, 8H), 6.90 (t, 2H), 7.19 7.28 (m, 8H), 7.61 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.58 (s, 2H);
(3-288). 5: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.17 (s, 6H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.15 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 7.18-7.29 (m, 8H), 8.30 (s, 2H);
(3-289). 5: 0.66-1.05 (m, 34H), 1.18-1.73 (m, 16H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.68-3.06 (m, 16H), 4.11 (s, 4H), 4.39-5.70 (m, 8H), 7.16 (d, 4H), 7.23-7.28 (m, 4H), 8.45-8.48 (m, 2H), 8.84 (s, 2H);
(3-290). 5: 0.67-0.97 (m, 26H), 1.17-1.76 (m, 16H), 2.68-3.07 (m, 16H), 4.16 (s, 4H), 4.39-5.71 (m,8H), 6.96-7.28 (m,10H), 7.49-7.53 (m,2H), 7.69 (d,2H), 8.52-8.54 (m,2H)
(3-291). 5: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 22H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 4.51-4.53 (m, 2H), 5.02 -5.70 (m, 7H), 7.27 (brs, 8H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 2H);
(3-292). 5: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.37-3.39 (m, 8H), 3.65-3.68 (m, 8H), 3.81 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.07 - 5.70 (m, 7H), 6.47-6.48 (m, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.16-7.23 (m, 8H), 7.97-7.98 (m, 2H); (3-293). 5: 0.67-0.95 (m, 26H), 1.19-1.76 (m,16H), 2.68-3.06 (m,16H), 3.83-3.86 (m, 10H), 4.39-5.72 (m, 8H), 7.16-7.26 (m, 8H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.98-8.00 (m, 2H);
(3-294). 5: 0.68-1.01 (m, 26H), 1.18-1.74 (m, 16H), 2.36 (s, 6H), 2.68-3.07 (m, 16H), 3.98 (s, 4H), 4.39-5.71 (m, 8H), 7.12 (d, 4H), 7.24-7.28 (m, 4H), 8.49-8.52 (m, 2H), 8.90 (s, 2H);
(3-295). 5: 0.68-1.00 (m, 26H), 1.18-1.73 (m, 16H), 2.67-3.07 (m, 16H), 4.14 (s, 4H), 4.38-5.71 (m, 8H), 7.13-7.40 (m, 10H), 7.56 (d, 2H), 8.53 (s, 2H), 8.62 (d, 2H);
(3-296). 5: 0.68-1.06 (m, 34H), 1.18-1.74 (m, 16H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.68-3.07 (m, 16H), 4.18 (s, 4H), 4.39-5.71 (m, 8H), 7.15 (d, 4H), 7.24-7.39 (m, 6H), 7.73-7.80 (m, 2H), 8.37 (d, 2H);
(3-297). 5: 0.67-0.96 (m, 26H), 1.18-1.76 (m, 16H), 2.68-3.07 (m, 16H), 3.90 (s, 4H), 4.39-5.71 (m, 8H), 7.14-7.27 (m, 10H), 7.52-7.89 (m, 4H), 8.09-8.13 (m, 2H);
(3-307). 5: 0.64 - 1.01 (m, 27 H), 1.15 - 1.74 (m, 15 H), 2.60 - 2.97 (m, 13 H), 2.97 - 3.10 (m, 3 H), 3.86 - 4.24 (m, 4 H), 4.31 - 4.49 (m, 1 H), 4.95 - 5.80 (m, 9 H), 7.13 - 7.36 (m, 8 H), 7.76 - 7.96 (m, 2 H), 8.48 - 9.01 (m, 2 H), 8.56 - 8.86 (m, 2 H);
(3-308). 5: 0.64 - 1.03 (m, 27 H), 1.17 - 1.74 (m, 15 H), 2.51 - 2.56 (m, 3 H), 2.60 - 2.96 (m, 13 H), 2.96 - 3.12 (m, 3 H), 3.90 (s, 4 H), 4.41 (br dd, 1 H), 4.96 - 5.77 (m, 8 H), 7.01 - 7.16 (m, 6 H), 7.16 - 7.28 (m, 4 H), 7.35-7.45 (m, 2 H), 8.30 8.40 (m, 2 H);
(3-309). 5: 0.65 - 1.01 (m, 27 H), 1.12 - 1.74 (m, 15 H), 2.63 - 2.98 (m, 13 H), 2.98 - 3.09 (m, 3 H), 3.92 - 4.10 (m, 4 H), 4.34 - 4.49 (m, 1 H), 4.95 - 5.76 (m, 7 H), 7.18 (br d, 4 H), 7.26 (br d, 4 H), 7.34 (t, 2 H), 8.28 - 8.41 (m, 2 H), 8.44 - 8.57 (m, 2 H);
(3-310). 5: 0.62 - 1.03 (m, 28 H), 1.04 - 1.14 (m, 6 H), 1.17 - 1.80 (m, 16 H), 2.59 - 2.96 (m, 17 H), 2.96 - 3.11 (m, 3 H), 3.89 - 4.06 (m, 4 H), 4.33 - 4.48 (m, 1 H), 4.98 - 5.75 (m, 7 H), 7.03 - 7.19 (m, 4 H), 7.19 - 7.33 (m, 4 H), 8.48 - 8.57 (m, 2 H), 8.91 - 9.01 (m, 2 H);
(3-313). 5: 0.41 - 1.00 (m, 27 H), 1.06 - 1.80 (m, 15 H), 2.52 - 3.17 (m, 1 H), 2.58 - 2.96 (m, 12 H), 2.96 - 3.14 (m, 3 H), 4.00 (s, 4 H), 4.36 - 4.48 (m, 1 H), 4.98 - 5.77 (m, 7 H), 6.87 - 7.04 (m, 2 H), 7.11 - 7.50 (m, 10 H), 7.82 - 7.96 (m, 2 H); (3-318). 5: 0.51 - 1.02 (m, 27 H), 1.09 - 1.77 (m, 15 H), 2.59 - 3.14 (m, 15 H), 4.07 - 4.24 (m, 4 H), 4.34 - 4.48 (m, 1 H), 4.99 - 5.76 (m, 8 H), 7.12 (br d, 4 H), 7.20 - 7.36 (m, 4 H), 8.96 - 9.08 (m, 2 H), 9.25 - 9.37 (m, 2 H);
(3-319). 5: 0.61 - 1.02 (m, 27 H), 1.15 - 1.79 (m, 15 H), 2.61 - 3.12 (m, 16 H), 4.32 - 4.52 (m, 1 H), 4.96 - 5.77 (m, 7 H), 7.07 - 7.30 (m, 8 H), 7.31 - 7.45 (m, 2 H), 7.66 - 7.82 (m, 2 H), 8.21 - 8.34 (m, 2 H);
(3-321). 5: 0.67 - 1.01 (m, 27 H), 1.16 - 1.74 (m, 15 H), 2.62 - 3.09 (m, 16 H), 4.34 - 4.48 (m, 1 H), 4.98 - 5.75 (m, 8 H), 7.00 - 7.36 (m, 10 H), 8.80 - 8.92 (m, 2 H), 9.12 - 9.26 (m, 2 H);
(3-322). 5: 0.64 - 0.97 (m, 27 H), 1.16 - 1.75 (m, 15 H), 2.20 (s, 6 H), 2.63 - 3.09 (m, 16 H), 3.95 (s, 4 H), 4.36 - 5.71 (m, 8 H), 6.99 (s, 2 H), 7.05 - 7.11 (m, 4 H), 7.18 - 7.30 (m, 4 H), 7.94 - 7.80 (m, 2 H);
(3-323). 5: 0.63 - 0.97 (m, 27 H), 1.14 - 1.75 (m, 15 H), 2.65 - 3.10 (m, 16 H), 3.94 (s, 4 H), 4.37 - 5.74 (m, 8 H), 7.12 -7.18 (m, 4 H), 7.21 -7.27 (m, 4 H), 7.27 -7.33 (m, 2 H), 7.77 -7.86 (m, 2 H), 8.05 -8.11 (m, 2 H);
(3-324). 5: 0.62 - 0.98 (m, 27 H), 1.13 - 1.76 (m, 15 H), 2.24 (s, 6 H), 2.64 - 3.10 (m, 16 H), 3.89 (s, 4 H), 4.37 - 5.74 (m, 8 H), 7.10 -7.18 (m, 4 H), 7.21 -7.28 (m, 4 H), 7.61 -7.68 (m, 2 H), 7.88 (s, 2 H);
(3-326). 5: 0.62 - 0.97 (m, 27 H), 1.13 - 1.76 (m, 15 H), 2.64 - 3.13 (m, 16 H), 4.07 (s, 4 H), 4.37 - 5.75 (m, 8 H), 7.17 -7.24 (m, 4 H), 7.24 - 7.32 (m, 6 H), 7.92 - 7.98 (m, 2 H);
(3-329). 5: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.67 - 3.04 (m, 16H), 4.03 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 7.13-7.15 (m, 4H), 7.24-7.27 (m, 4H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.67-7.69 (m, 2H), 8.24-8.26 (m, 2H);
(3-332). 5: 0.64 - 0.99 (m, 27 H) 1.16 -1.77 (m, 15 H) 2.66 -2.95 (m, 13 H) 2.98 -3.11 (m, 3 H) 3.79 -3.91 (m, 10 H) 4.34 - 4.47 (m, 1 H) 5.00 - 5.75 (m, 7 H) 7.13 - 7.30 (m, 8 H) 7.49 (br s, 2 H) 8.02 - 8.12 (m, 2 H)
(3-333). 5: 0.60 - 1.05 (m, 27 H) 1.16 - 1.74 (m, 15 H) 2.64 -2.96 (m, 13 H) 2.97 -3.15 (m, 3 H) 4.11 -4.22 (m, 4 H) 4.48 (s, 1 H) 4.95 - 5.76 (m, 7 H) 7.09 (m, 4 H) 7.20 - 7.34 (m, 4 H) 7.72 (m, 2 H) 8.62 - 8.79 (m, 4 H); y
(3-334). 5: 0.67 - 0.97 (m, 27 H), 1.13 - 1.76 (m, 15 H), 2.64 - 3.09 (m, 16 H), 3.61 - 3.71 (m, 6 H), 3.80 - 3.95 (m, 10 H), 4.34 - 4.49 (m, 1 H), 4.98 - 5.74 (m, 7 H), 6.69 - 6.80 (m, 2 H), 7.08 - 7.28 (m, 8 H), 7.71 - 7.81 (m, 2 H).
Los siguientes compuestos de la Fórmula (4A) descritos en la Tabla 4 se prepararon de acuerdo con los esquemas y ejemplos descritos en la presente. Cada uno de (R)n, Rc y Rd es como se describe en la tabla.
Tabla 4. Compuestos de la Fórmula (4A)
Los siguientes nombres de compuesto y números de ejemplo se refieren a los compuestos de la sección superior de la Tabla 4.
(4-18). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-mdazol-6-il)metil)bendl)-18-bendl-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (4-19). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bendM8-(4-((2,4-dimetiMH-pirrol-3-N)metN)bendl)-3,9,15,21-tetraisobutN-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (4-21). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-(benzofuran-3-il(hidroxi)metil)bencil)-18-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (4-30). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-3,9,15,21 -tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-18-(4-(oxazol-2-ilmetil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(4-32). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-(furan-2-ilmetil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7, l3,l9-tetraoxa-4,l0,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(4-34). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-3,9,15,21 -tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-18-(4-((3-metiltiofen-2-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(4-40). 2-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-bencil-5,11,17,23-tetraisobutil-4,8,10,16,20,22-hexametil-3.6.9.12.15.18.21.24- octaoxo-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2-il)metil)bencil)furan-3-carbonitrilo;
(4-50). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-18-(4-(tiofen-3-ilmetil)bendl)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(4-63). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-18-(4-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)bencil)-1,7,13,l9-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(4-75). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((3-dorotiofen-2-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(4-105). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil-18-(4-((3-metoxitiofen-2-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(4-107). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((4-dorotiazol-5-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(4-109). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(4-118). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bendl-3,9,15,21-tetraisobutil-18-(4-((6-metoxi-2-metilpmdin-3-il)metil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,l3,l9-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(4-126). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bendl-3,9,15,21-tetraisobutil-18-(4-((6-metoxi-4-metilpmdin-3-il)metil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(4-139). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((2-metilpiridin-3-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; y
(4-141). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((4-metilisotiazol-5-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octana; estereoisómeros de estos y sales aceptables desde el punto de vista veterinario de estos.
Se muestran a continuación datos de NMR (1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6, 5 ppm) sobre los compuestos nombrados de la Tabla 4:
(4-18). 5: 0.56 - 1.85 (m, 42 H) 2.62 - 3.19 (m, 16 H) 4.05 (s, 2 H) 3.94-4.44 (m, 1 H) 4.97 - 5.83 (m, 9 H) 6.97 (m, 1 H) 7.15 - 7.39 (m, 10 H) 7.65 (m, 1 H) 7.99 (s, 1 H);
(4-19). 5: 0.62 - 1.02 (m, 26 H), 1.13 - 1.78 (m, 16 H), 1.81 - 1.91 (m, 3 H), 2.00 - 2.13 (m, 3 H), 2.63 - 3.18 (m, 16 H), 3.70 (s, 2 H), 4.42 (m, 1 H), 4.95 - 5.82 (m, 7 H), 7.02 - 7.41 (m, 10 H), 9.93 - 10.06 (m, 1 H);
(4-21). 5: 0.65 - 0.99 (m, 27 H), 1.14 -1.80 (m, 15 H), 2.47 -2.62 -2.99 (m, 13 H), 2.99 - 3.15 (m, 3 H), 4.38 -4.46 (m, 2 H), 4.98 - 5.77 (m, 8 H), 5.88 - 5.93 (m, 1 H), 7.07 - 7.17 (m, 1 H), 7.17 - 7.35 (m, 9 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.51 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.78 -7.83 (m, 1 H);
(4-30). 5: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.66 - 3.02 (m, 16H), 4.09 (s, 2H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 7.12-7.31 (m, 10H), 7.98-7.999m, 1H);
(4-32). 5: 0.70 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.67 - 3.04 (m, 16H), 3.93 (s, 2H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.71 (m, 7H), 6.07 (brs, 1H), 6.34-6.35 (m, 1H), 7.13 - 7.16 (m, 2H), 7.22-7.31(m, 7H), 7.50 (brs, 1H);
(4-34). 5: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.12 (s, 3H), 2.66 - 3.06 (m, 16H), 4.01 (s, 2H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 -5.71 (m, 7H), 6.82-6.83 (m, 1H), 7.11 -7.31 (m, 10H);
(4-40). 5: 0.70 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.71 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.15 (s, 2H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.04 - 5.70 (m, 7H), 6.87 (s, 1H), 7.16-7.30 (m, 9H), 7.79 (s, 1H);
(4-50). 5: 0.68 - 0.95 (m, 26H), 1.23 - 1.69 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.90 (s, 2H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.03 - 5.70 (m, 7H), 6.91-7.43 (m, 12H);
(4-63). 5: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.66 - 3.06 (m, 16H), 3.65 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 5.92 (brs, 1H), 7.11 - 7.31 (m, 10H);
(4-75). 5: 0.68 - 0.95 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.07 (s, 2H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.73 (m, 7H), 7.01-7.50(m, 11H);
(4-105). 5: 0.68-0.94 (m, 27H), 1.20-1.80 (m, 15H), 2.66-3.10 (m, 16H), 3.77 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.38-4.44 (m, 1H), 5.02-5.75 (m, 7H), 6.97-7.31 (m, 11H);
(4-107). 5: 0.68 -0.95 (m, 26H), 1.24 -1.70 (m, 16H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.12 (s, 2H), 4.40 -4.42 (m, 1H), 5.04 -5.70 (m, 7H), 7.17-7.30 (m, 9H), 8.98 (s, 1H);
(4-109). 5: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 1.99 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 3.65 (s, 2H), 4.40 -4.42 (m, 1H), 5.09 - 5.67 (m, 7H), 7.06-7.08 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 7H);
(4-118). 5: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.26 (s, 3H), 2.66 - 3.02 (m, 16H), 3.76 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.40 -4.42 (m, 1H), 5.02 -5.70 (m, 7H), 6.54-6.56 (m, 1H), 7.02-7.40 (m, 10H);
(4-126). 5: 0.68 - 0.94 (m, 26H), 1.23 - 1.70 (m, 16H), 2.08 (s, 3H), 2.66 - 3.02 (m, 16H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.40 -4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 6.61 (s, 1H), 7.04-7.31 (m, 9H), 7.89 (s, 1H);
(4-139). 5: 0.68 - 0.95 (m, 26H), 1.23 - 1.72 (m, 16H), 2.37 (s, 3H), 2.66 - 3.06 (m, 18H), 3.94 (s, 4H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 -5.71 (m, 7H), 7.06 -7.31 (m, 10H), 7.43-7.46 (m, 1H), 8.28-8.29 (m, 1H); y
(4-141). 5: 0.69 -0.94 (m, 26H), 1.23 -1.68 (m, 16H), 2.17 (s, 3H), 2.67 - 3.05 (m, 16H), 4.15 (s, 2H), 4.40 - 4.42 (m, 1H), 5.02 - 5.70 (m, 7H), 7.18-7.31 (m, 9H), 8.30 (s, 1H).
Biología
La infección por gusano del corazón, causada por el endoparásitoDirofilaria immitis (D. immitis),puede ser una enfermedad grave y potencialmente mortal en animales tales como perros y gatos. El gusano del corazón tiene un ciclo de vida complicado que implica varias etapas de vida antes de madurar y volverse adultos que infectarán finalmente la arteria pulmonar del animal huésped. La transmisión del gusano del corazón requiere también que un mosquito actúe como huésped intermediario para completar este ciclo de vida. Por ejemplo, el comienzo del ciclo de vida del gusano del corazón y de su proceso de transmisión implica que un mosquito pique a un perro infectado previamente e ingiera sangre que contiene microfilarias de gusano del corazón (etapa larval 1). Dentro del mosquito, las microfilarias pasan por una etapa de muda y se vuelven gusanos en etapa larval 3 (L3) infecciosos, a lo largo de un período de dos semanas. Una vez que el mosquito pica a otro perro, los gusanos L3 infecciosos se moverán a través de la picadura para ingresar al huésped y migrarán hacia los tejidos, donde comenzarán una etapa de muda que los volverá gusanos en etapa larval 4 (L4), por lo general dentro de 1 a 3 días después de la infección. Posteriormente, los gusanos L4 continuarán su migración a través de los tejidos y pasan por una etapa de muda para volverse adultos sexualmente inmaduros o "adolescentes" (etapa larval 5, adulto inmaduro), aproximadamente 50-70 días después de la infección. Los gusanos sexualmente maduros migrarán finalmente al corazón y los pulmones del perro, no antes de 70 días después de la infección. Aproximadamente 6-7 meses después de la infección, los adultos deD. immitisalcanzan la madurez y se reproducen sexualmente en la arteria pulmonar, lo que conduce a la producción de microfilarias (MF) y a su circulación en la sangre del perro, con lo cual se completa el ciclo de vida del gusano del corazón.
Los preventivos del gusano del corazón utilizados con mayor frecuencia son las lactonas macrocíclicas (ML), tales como ivermectina, moxidectina y selamectina. Estos agentes se administran mensualmente, con lo cual matan gusanosD. immitisL3 y L4 adquiridos por el huésped en los 30 días anteriores. Su acción primaria es alterar el ciclo de vida del gusano del corazón al matar los gusanos L3 y L4, lo cual impide la formación de adultos y previene la enfermedad posterior. Si bien son muy eficaces para prevenir la enfermedad del gusano del corazón, se les recomienda a los dueños que les hagan estudios a sus perros para detectar infecciones por gusano del corazón existentes (es decir, perros con gusano del corazón) antes de comenzar el tratamiento con ML debido a su potencial para matar microfilarias en circulación. Una rápida disminución de la cantidad de microfilarias en sangre puede conducir a reacciones de tipo hipersensible y choque circulatorio (por ejemplo, anafilaxia), presuntamente debido a las microfilarias muertas o agonizantes. Estos efectos adversos potenciales pueden poner en peligro la vida del perro y, por ello, se presentan como advertencias en muchas etiquetas de productos de ML. Por lo tanto, el descubrimiento de un novedoso preventivo del gusano del corazón que se dirija selectivamente a gusanos en las etapas L3 y L4 en lugar de a microfilarias ofrecería una potencial ventaja de seguridad. Al no matar las microfilarias en circulación en perros con gusano del corazón, un tratamiento dirigido evitaría los efectos adversos que se sabe que ocurren con otros preventivos del gusano del corazón que carecen de selectividad de etapa deD. immitis.
Para identificar preventivos del gusano del corazón novedosos, se cribaron los compuestos para detectar actividad nematicida mediante ensayos de movilidadin vitro.Los compuestos descritos en la presente han demostrado actividad nematicida contraDirofilaria immitis(etapa larval 4 (DiL4)) y/o microfilarias deDirofilaria immitis(DiMF)), según lo determinado en función de las reducciones de la movilidad de los nematodos ya sea por parálisis o muerte. Los compuestos de ejemplo activos y selectivos (potencia contra DiL4 en comparación con potencia contra DiMF) se evaluaron posteriormente en estudios en perros con gusano del corazón para correlacionar el perfil de selectividadin vitrocon los efectosin vivosobre microfilarias en circulación.
La actividad biológicain vitro (DiL4y DiMF) ein vivo(estudios en perros con gusano del corazón) contraDirofilaria immitisde los compuestos de la invención puede medirse con los procedimientos de prueba descritos a continuación.
Ensayoin vitrode las microfilarias deDirofilaria immitis (DiMf)
Los compuestos se disolvieron y se diluyeron en serie en DMSO. Se colocaron alícuotas en las cavidades vacías de las placas de ensayo. Se agregaron medios y microfilarias deDirofilaria immitisa cada cavidad para diluir los compuestos de prueba a las concentraciones deseadas. Las placas de ensayo se incubaron durante aproximadamente 72 horas, y se observaron microscópicamente las larvas en cada cavidad para determinar el efecto del fármaco. Se evaluaron las microfilarias en cada cavidad subjetivamente para determinar la supervivencia o parálisis, y los resultados se informaron como dosis mínima eficaz (MED).
Ensayoin vitrode la etapa L4 deDirofilaria immitis(DiL4)
Los compuestos se disolvieron inicialmente en DMSO. La concentración de reserva se diluyó posteriormente en medio basal y se diluyó en serie para obtener una curva de concentración-respuesta que comienza en 100 |<j>M (s11 concentraciones en total). Después de la dilución en serie, la solución de compuesto se transfirió a una placa de ensayo (384 cavidades), donde se agregaron posteriormente larvas L4 deD. immitis(10/cavidad) que habían pasado por la etapa de muda desde larva L3in vitro. Las placas de ensayo se observaron a las 72 horas para determinar el efecto del fármaco. Se evaluó cada compuesto para detectar una disminución de la movilidad de L4 mediante evaluación visual subjetiva y se registraron los datos de criterios de valoración como concentración mínima eficaz (MEC) en j M tras el período de incubación. En las Tablas 1-4 (es decir, las secciones superiores) se presentan ejemplos con datos MED de DiL4 s1nM. En las Tablas 1-4 (es decir, las secciones inferiores) también se presentan ejemplos con datos >1nM.
Estudios en perros con gusano del corazón
Para estos estudios se usaron perros con infecciones por gusano del corazón preexistentes mediante trasplante quirúrgico. Para confirmar que los perros tenían microfilarias en circulación, se extrajeron muestras de sangre de cada perro y se las examinó para detectar las microfilarias mediante el procedimiento de Knott modificado. Todas las cohortes de perros incluidas en los estudios exhibieron un promedio de recuento de microfilarias de al menos 15,000 MF/mL de sangre (antes de la dosis). Aproximadamente en el día -7, los perros se asignaron aleatoriamente a tratamientos (en función de los recuentos de Mf del día -7) y perreras de acuerdo con un diseño de bloque completo aleatorizado con una estructura de una vía. Los perros ayunaron la noche anterior a la dosis y recibieron alimento inmediatamente después de la dosis de los artículos de prueba. Los compuestos se administraron mediante dosificación de punto con cápsulas orales rellenas con líquido en el día 0 (3 perros/grupo de tratamiento). Se recolectaron muestras de sangre para medir los recuentos de MF en los días 0 (antes de la dosis y 2 horas después de la dosis), 1, 7, 21 y 28. Un veterinario con experiencia adecuada realizó observaciones clínicas en los días -7, 0 (inmediatamente antes del tratamiento, 1-2 horas después del tratamiento), 1 y 2, con lo cual se documentó cualquier signo clínico anormal mediante el uso de terminología de medicina veterinaria estándar. Además, se realizaron observaciones de salud general a lo largo del estudio, las cuales incluían (entre otras) apariencia física y comportamiento generales, anomalías en el consumo de alimento y agua, vómitos/regurgitación, apariencia de la orina y las heces y cualquier signo de anafilaxia a MF.
El depsipéptido de referencia, la emodepsida, tiene una potenciain vitroequivalente contra DiL4 (30 nM) y DiMF (30 nM) cuando se evalúa en los ensayos de movilidad de nematodos y representa, por lo tanto, un compuesto no selectivo. Por ello, se evaluó la emodepsida para determinar los efectos contra microfilarias en circulación en un estudio en perros con gusano del corazón. A una dosis de 1 mg/kg (po), la emodepsida demostró una rápida matanza de las microfilarias en circulación, lo que redujo los recuentos promedio de MF de 61,000 MF/mL de sangre antes de la dosis a 8,300 MF/mL de sangre 2 horas después de la dosis (87% de disminución; Tabla 5). Además, todos los perros tratados exhibieron efectos adversos consistentes con microfilarias en circulación muertas o agonizantes (por ejemplo, letargo, tremores, ataxia, hipersalivación) dentro de las 2 horas posteriores a la administración de la emodepsida. Todos los perros se trataron con dexametasona, epinefrina y valium, de manera que fueron capaces de recuperarse de sus síntomas.
A diferencia de la emodepsida, los compuestos descritos en la presente demuestran selectividad en la etapa larval (es decir, potencia contra D/<l>4 en comparación con potencia contra DiMF), como se muestra en la Tabla 5. Se progresó con emodepsida (1 mg/kg) y el Ejemplo (3-9; 3 mg/kg) en un estudio en perros con gusano del corazón para correlacionar el perfil de selectividad/n v/trocon los efectos/n v/vosobre microfilarias en circulación. Ambos compuestos se administraron por vía oral. La selectividad se muestra como una relación de Dimf/DiL4. Las MED de Dimf y DiL4 para la emodepsida fue de 10 nM. No hubo selectividad (1x) entre estas etapas larvales con la emodepsida. Por el contrario, para el Ejemplo (3-9), las MED de Dimf y DiL4 fueron de 60 nM y 3 nM, respectivamente, lo cual proporciona una relación de selectividad larval de 20x. Además, no se observaron efectos adversos tras la administración del Ejemplo (3 9), lo cual es consistente con la falta de muerte de microfilarias en sangre. La media de recuentos de MF promedio fue de 18,000 MF/mL de sangre antes de la dosis y siguió siendo elevada a lo largo del estudio, donde promedió 24,000 MF/mL de sangre en el día 21 del estudio en perros. Además, no hubo observaciones clínicas adversas durante el estudio, lo cual es consistente con una falta de potencia contra MF en circulación en los perros. Estos datos resaltan la importancia de generar compuestos selectivos de etapa larval como novedosos preventivos del gusano del corazón. El direccionamiento específico a gusanosD. /mm/t/sen etapa L4 en lugar de etapa MF proporciona un perfil mejorado de seguridad cuando se administran preventivos a perros con una infección ya activa por gusano del corazón adulto. En efecto, los compuestos descritos en la presente exhiben relaciones mejoradas de selectividad, con las cuales ofrecen también perfiles mejorados de seguridad en comparación con preventivos más viejos y depsipéptidos de referencia, tales como la emodepsida.
Tabla 5. Estudios en perros con gusano del corazón que evalúan los efectos sobre las microfilarias (MF) en circulación tras la administración del com uesto.
N.D. = No determinado; los recuentos sin procesar de microfilarias se muestran como media de MF/mL (3 perros/tratamiento) de sangre. Se calcularon reducciones de porcentaje a partir de los recuentos en el día de la evaluación en comparación con los niveles anteriores a la dosis (día 0). Las reducciones de porcentaje negativo son un reflejo de la variabilidad natural a lo largo del tiempo debido a una infección activa por gusano del corazón adulto y una producción continua de microfilarias.
Ensayoin vitrode la etapa larval 3 deHaemonchus contortus(HcL3)
La cepa deHaemonchus contortusL3 se obtuvo de la Universidad de Georgia y es una cepa aislada de campo con resistencias múltiples relativamente reciente (International Journal for Parasitology 37 (2007) 795-804). Los compuestos se disolvieron y se diluyeron en serie en DMSO. Se colocaron alícuotas en las cavidades vacías de las placas de ensayo. Se agregaron medios y larvas de tercera etapa deHaemonchus contortusa cada cavidad para diluir los compuestos de prueba a las concentraciones deseadas. Las placas de ensayo se incubaron durante aproximadamente 96 horas, y se observaron microscópicamente las larvas en cada cavidad para determinar el efecto del fármaco. Se evaluaron las larvas en cada cavidad subjetivamente para determinar la supervivencia o parálisis, y los resultados se informaron como dosis mínima eficaz (MED). En las Tablas 1-4 se presentan ejemplos con datos MED de HcL3H|<j>M (N.° de ej.*) y datos 1>xs3.3<j>M (N.° de ej.A).
En la Tabla 6 se presenta un resumen de los datos de gusano al respecto de aquellos compuestos con un valor MED (nM) de DiL4 <1nM. Además, también se muestran datos MED de DiMf (nM), datos MED de HcL3 (j M) y la especificidad para DiMf//DiL4.
Tabla 5. Datos de DiL4 Dimf Dimif/DiL4 HcL3

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(tiofen-2-ilmetil)bencil)-1.7.13.19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-(furan-2-ilmetil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1.7.13.19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(tiazol-5-ilmetil)bencil)-1.7.13.19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(tiazol-2-ilmetil)bencil)-1.7.13.19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(oxazol-2-ilmetil)bencil)-1.7.13.19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)bencil)-3,9,15,21 -tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octanona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((2-metoxipiridin-3-il)metil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octanona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((3-metiltiofen-2-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; 2,2'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-tetraisobutil-4,8,10,16,20,22- hexametil-3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxo-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22- tetraazaciclotetracosano-2,14-diil)bis(metileno))bis(4,1 -fenileno))bis(metileno))bis(furan-3-carbonitrilo); (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(tiofen-3-ilmetil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22- tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(oxazol-4-ilmetil)bencil)-1.7.13.19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
4,4'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-tetraisobutil-4,8,10,16,20,22- hexametil-3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxo-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22- tetraazaciclotetracosano-2,14-diil)bis(metileno))bis(4,1 -fenileno))bis(metileno))bis(furan-2-carbonitrilo);
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((6-metoxipiridin-2-il)metil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((3-clorotiofen-2-il)metil)bencil)-3,9,15,21 -tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((3- metoxitiofen-2-il)metil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((4-clorotiazol-5-il)metil)bencil)-3,9,15,21 -tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22- tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22- hexametil-12,24-bis(4-((4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)metil)benzil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametileno-12,24-bis(4-((4-metiltiofen-2-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((3-bromotiofen-2- il)metil)bencil)-3,9,15,21 -tetraisobutM-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octanona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((R)-(3-bromotiofen-2- il)(hidroxi)metil)bencil)-18-(4-((S)-(3-bromotiofen-2-N)(hidroxi)metN)bendl)-3,9,15,21-tetraisobutN-4,10,12,16,22,24-hexametN,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-(oxazol-5-ilmetil)bencil)-1.7.13.19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((4-metiltiazol-5-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-(isotiazol-5-ilmetil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8, 11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametiL-12,24-bis(4-((5-metilfuran-2-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S, 12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-etoxipiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4, 10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-(furan-3-ilmetil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1.7.13.19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-(dimetilamino)piridin-3- N)metil)bendl)-3,9,15,21-tetraisobutN-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((2-morfolinopirimidin-5-il)metil)bencil)-1,7,13,19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((3-metoxipirazin-2-il)metil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((5-fluoropiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-(1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((2-metoxi-4-metiltiazol-5-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((3- metoxipiridin-2-il)metil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((4-metoxipirimidin-2-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((6-metoxipirazin-2-il)metil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-(1-fluoro-1-(2-metoxipiridin-3- il)etil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((4-metilpiridin-3-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-(1-fluoro-1-(6-metoxipiridin-2- il)etil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((4-isopropil-1,2,3-tiadiazol-5-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((2-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)bencil)-1,7,13,19- tetraoxa-4,l0,l6,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2,6-dimetilpiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((5-metil-1H-pirazol-4-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-(1-fluoro-1-(5-metoxipirazin-2-il)etil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((1-etil-1H-pirazol-5-il)metil)bencil 3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-(isotiazol-4-ilmetil)bencilo-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22- tetraazaciclotetracosan-2,5,8, 11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((6-hidroxipiridin-3-il)(metoxi)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12, 16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,l7,20,23- octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-(1-(2-metoxipiridin-3-il)etil)bencil)-4, 10,12,16,22,24-hexametileno-1,7,l3,19-tetraoxa4, 10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((1-ddopropiM-1H-pirazol-5-N)metN)bendl)-3,9,15,21-tetraisobutN-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9R,12R,15R,18R,21S,24S)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22- hexametil-12,24-bis[[4-[(2-metil-3-piridil)metil]fenil]metil]-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetrazaciclotetracosano-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3R,6R,9R,12R,15S,18S,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((5-metoxipirazin-2-il)metil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((1-(cidopropilmetil)-1H-pirazol-5-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23- octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((4-metoxipiridin-3-il)metil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-((4-isopropilpirimidin-5-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((3-ciclopropilisoxazol-5-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((R)-fluoro(tiazol-2-il)metil)bencil)-18-(4-((S)-fluoro(tiazol-2-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-4-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((6-(difluorometil)piridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S, 12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((4-metilisotiazol-5-Íl)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,l0,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((4-cidopropilpirimidin-5- N)metil)bendl)-3,9,15,21-tetraisobutN-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-(difluorometil)piridin-3- il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((R)-1-(tiazol-2-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((2-morfolinopiridin-4-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((5-fluoro-2-metoxipiridin-3- il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((4-metilpirimidin-5-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((4-(difluorometil)piridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,12,16,22,24-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-ciclopropilpiridin-3- il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-(difluorometoxi)piridin-3- il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona,
3,3'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-tetraisobutil-4,8,10,16,20,22- hexametil-3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxo-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosano-2,14-diil)bis(metilen))bis(4,1-fenilen))bis(metil))diisonicotinonitrilo;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((2-(metiltio)piridin-3-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-fluoropiridin-4-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-18-(4-((3-metilpiridin-4- il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,l0,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((4-etilpirimidin-5-il)metil)bencil)- 3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22- tetraazaciclotetracosan- 2,5,8,11,14,17,20,23-octaona
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((6-fluoropiridin-2-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22- tetraazaciclotetracosan- 2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametileno-12,24-bis(4-((4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-cloropiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil1-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((4-(difluorometil)pirimidin-5-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-fluoropiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2,5-difluoropiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2,3-difluoropiridin-4-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2-bromopiridin-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,l7,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((5-doro-2-metoxipiridin-3- N)metN)bendl)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((4-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((2,3-dimetoxipiridin-4-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S, 12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-bencilbencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bendM8-(4-(4-fluorobendl)bendl)-3,9,15,21 -tetraisobutil-4, 10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((dietilamino)(3,4-difluorofenil)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((3,4-difluorofenil)(metoxi)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((3,4-difluorofenil)(etoxi)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4, 10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan- 2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24S)-6-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil- 4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetrazacidotetracosano-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S, 12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-indazol-6-il)metil)bencil)-18-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil-4, 10,12,16,22,24-hexametilendiamina-1,7,13,19-tetraoxa-4, 10,16,22-tetraazaciclotetracosano-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-(benzofuran-3-il(hidroxi)metil)bencil)-18-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-18-(4-(oxazol-2-ilmetil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S, 12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-(furan-2-ilmetil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosano-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-18-(4-((3-metiltiofen-2-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
2-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-bencil-5,11,17,23-tetraisobutil-4,8,10,16,20,22-hexametil-3.6.9.12.15.18.21.24- octaoxo-1,7,13,19- tetraoxa-4,10,16,22- tetraazaddotetracosan-2-N)metN)bendl)furan-3-carbonitrilo; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-18-(4-(tiofen-3-ilmetil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil-4,10,12,16,22,24-hexametil-18-(4-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazacidotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23- octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((3-clorotiofen-2- il)metil)bencil)-3,9,15,21 -tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil-18-(4-((3-metoxitiofen-2-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((4-clorotiazol-5- il)metil)bencil)-3,9,15,21 -tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23- octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-18-(4-((3,5- dimetilisoxazol-4-il)metil)bencil) 3,9,15,21 -tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan- 2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil- 3,9,15,21-tetraisobutil-18-(4-((6-metoxi-2-metilpiridin-3- N)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan- 2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-bencil-3,9,15,21-tetraisobutil-18-(4-((6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)metil)bencil)-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((2-metilpiridin-3-il)metil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-4,6,10,16,18,22-hexametil-12,24-bis(4-((4-metilisotiazol-5-ilmetil)bencil)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-(3-(metoxibencil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1.7.13.19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-tetraisobutil-6,18-bis(4-(2-metoxibencil)bencil)-4,10,12,16,22,24-hexametil-1.7.13.19- tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona; y
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-bis(4-((3,4-difluorofenil)(1H-pirazol-1-il)metil)bencil)-3,9,15,21-tetraisobutil-4.10.12.16.22.24- hexametil-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraazaciclotetracosan-2,5,8,11,14,17,20,23-octaona, sus estereoisómeros y sus sales veterinariamente aceptables.
2. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, estereoisómeros de este y sales de este aceptables desde el punto de vista veterinario, y en donde la composición comprende además un excipiente aceptable desde el punto de vista veterinario.
3. Un compuesto o composición como se define en la reivindicación 1 o 2 para uso en un procedimiento para tratar o prevenir una infección endoparasitaria en un animal que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, estereoisómeros de este y sales de este aceptables desde el punto de vista veterinario, a un animal que lo necesite.
4. Un compuesto o composición como se define en la reivindicación 1 o 2 para uso de la reivindicación 3, en donde el animal es un animal de compañía; y el compuesto se administra por vía oral, tópica o parenteral.
5 Un compuesto de las reivindicación 1, un estereoisómero de este y una sal de este aceptable desde el punto de vista veterinario, para uso en la preparación de un medicamento para tratar una infección endoparasitaria en un animal de compañía
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