ES3030867T3

ES3030867T3 - Two putty settable bone hemostatic and adhesive composition

Info

Publication number: ES3030867T3
Application number: ES21150570T
Authority: ES
Inventors: Richard L Kronenthal; Aniq Darr; John Pacifico
Original assignee: Abyrx Inc
Current assignee: Abyrx Inc
Priority date: 2017-05-30
Filing date: 2018-05-30
Publication date: 2025-07-02
Anticipated expiration: 2038-05-30
Also published as: US11672885B2; EP3821916A1; EP3630210A1; CA3061371A1; US20230330301A1; WO2018222743A1; US20180344898A1; US20250073375A1; US12296068B2; EP4628111A1; EP3821916B1

Abstract

Se proporcionan composiciones fraguables y no fraguables para su uso en procedimientos quirúrgicos, que comprenden diversas partículas descritas y, opcionalmente, plasma sanguíneo de mamífero no coagulado, liofilizado y, opcionalmente, reticulado. También se proporcionan composiciones relacionadas, incluyendo kits y envases quirúrgicos, así como métodos para su elaboración y uso. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición ósea hemostática y adhesiva endurecióle de dos masillas

Descripción

La solicitud reivindica prioridad sobre la Solicitud de Patente de los Estados Unidos N° 62/512,482 presentada el 30 de mayo de 2017.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente divulgación se refiere al campo de implantes médicos, composiciones endurecióles implantables para uso médico en hemostasia, reparación y reconstrucción tisular.

ANTECEDENTES

Los polímeros biodegradables se han vuelto cada vez más importantes para una variedad de aplicaciones biomédicas, que incluyen implantes, como stents, y revestimientos aplicados a esos implantes, andamios de ingeniería tisular y adhesivos de tejidos blandos. Los elastómeros de poliuretano segmentados en particular se han utilizado ampliamente como biomateriales debido a sus propiedades mecánicas superiores y su versatilidad química. La Publicación de Solicitud Internacional PCT N° WO 2004/009227 describe ciertas composiciones de poliuretano degradables para uso como andamios de ingeniería tisular. La Patente de EE.UU. N° 6,306,177 (Felt et al.) describe composiciones de poliuretano curables que comprenden una pluralidad de partes capaces de esterilizarse, almacenarse de manera estable y mezclarse en el momento del uso para proporcionar una composición fluida en el mezclado que sea suficientemente estable para permitir su suministro al cuerpo por medios mínimamente invasivos. La Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2005/0013793 (Beckman et al.) también describe poliuretanos degradables, por ejemplo para ingeniería tisular y particularmente para la reparación y la sustitución ósea. La Patente de EE.UU. N° 4,829,099 (Fuller et al.) describe ciertos poliisocianatos absorbibles para uso como adhesivos quirúrgicos. Las Patentes de EE.UU. N° 8,002,843 y 7,985,414 (Knaack et al.) describen un poliisocianato biodegradable (como diisocianato de lisina) con una biomolécula hidroxilada opcionalmente utilizada para formar un poliuretano degradable. La Patente de EE.UU. N° 7,964,207 (Deslaurier et al.) describe composiciones de poliuretano osteoconductivas que tienen propiedades mecánicas consistentes para uso en reparación ósea.

Para ciertas aplicaciones, además de ser biodegradable, para un implante quirúrgico es ventajoso ser moldeable o conformable, por ejemplo para optimizar su colocación en el sitio del implante y/o para rellenar vacíos en tejidos duros o blandos en el sitio de implantación. Los documentos US 8,431,147 y US 8,282,953 (Warsaw Orthopedic, Inc) describen implantes maleables que contienen matriz ósea desmineralizada ("DBM"). Las "composiciones de implante maleables" descritas en estas patentes contienen un material de colágeno sólido particulado y un material de DBM sólido particulado junto con un soporte líquido que comprende un gel acuoso de alginato. Las composiciones basadas en alginato/DBM se describen también en el documento US 8,506,983 (Warsaw Orthopedic, Inc). El documento US 20130236513 (Guelcher et al.) describe compuestos de poliuretano que, en algunos aspectos, se pueden "procesar" como un líquido reactivo que se cura posteriormentein situpara formar un compuesto sólido.

Estos y otros materiales similares pueden contener polímeros, cerámicas, ácidos grasos sólidos y sales inorgánicas, dispersantes, eliminadores de radicales libres y disolventes, así como otros aditivos opcionales como catalizadores, colorantes, agentes radioopacos, analgésicos, anestésicos, antimicrobianos, factores de crecimiento naturales y recombinantes y otros péptidos bioactivos y proteínas, fármacos antineoplásicos y antiinflamatorios, partículas óseas desmineralizadas parcialmente y completamente desmineralizadas, adhesivos, selladores y porógenos. Véase, por ejemplo, los documentos U.S. 7,989,000 (Orthocon, Inc.), U.S. 8,603,528 (Abyrx, Inc.) y U.S. 9,314,547 (Abyrx, Inc.).

Existe una necesidad continua de materiales quirúrgicos mejorados para uso en reparación de tejidos duros y blandos.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente divulgación proporciona composiciones y métodos relacionados con implantes quirúrgicos moldeables adecuados para uso en reparación de tejidos duros y blandos. Ahora se ha descubierto y divulgado en esta solicitud que el plasma humano agrupado o autólogo previamente no coagulado, precribado para patógenos y que contiene opcionalmente trehalosa como estabilizador de liofilización, se podría secar mediante liofilización o simple evaporación y molturar o moler después en frío y tamizarse en una forma de partículas uniforme que se puede agregar opcionalmente a los implantes quirúrgicos moldeables. Como se ha descrito con más detalle a continuación, son preferentes implantes anhidros, de modo que el componente particulado de plasma seco permanezca activo durante el almacenamiento a temperatura ambiente, preferentemente en envases resistentes a la humedad.

La presente invención se refiere a composiciones hemostáticas y adhesivas óseas endurecibles de dos masillas, en donde la primera masilla (Masilla A) incluye 15-40 % de un isocianato polifuncional, acetato de tocoferilo, 40-85 % de partículas de fosfato de calcio y 0,5-5%de un poliol, basado en el peso total de la primera masilla; y la segunda masilla (Masilla B) incluye 3-5 % de un isocianato polifuncional, 65-95 % de partículas de fosfato de calcio, 3-15 % de al menos un poliol, una sal de ácido graso y acetato de tocoferilo, basado en el peso total de la segunda masilla.

La primera masilla y la segunda masilla pueden ser miscibles entre sí para formar una masilla mixta (Masilla C). Inmediatamente después de mezclar completamente las dos masillas para formar una masilla mixta (Masilla C), a la masilla mixta se pueden añadir partículas de sangre de mamífero liofilizada, no coagulada previamente, y estas se pueden distribuir uniformemente por toda la masilla mixta. Por lo tanto, también se proporciona una composición obtenible mediante mezclado de la primera masilla y la segunda masilla para formar una masilla mixta, añadiendo partículas de plasma sanguíneo de mamíferos liofilizado, no coagulado previamente, a la masilla mezclada y distribuyendo uniformemente dichas partículas por toda la masilla mixta.

En cualquiera de estas composiciones de dos masillas, la primera masilla, la segunda masilla, o tanto la primera masilla como la segunda masilla pueden incluir uno o más materiales particulados seleccionados a partir de sulfato de calcio, fosfosilicato de calcio, fosfato de sodio, aluminato de calcio y/o fosfato de calcio y/o la segunda masilla puede incluir uno o más de hidroxiapatita, apatita de carbonato biomimética, hueso desmineralizado y/o hueso mineralizado.

En algunas realizaciones, la primera masilla, la segunda masilla, o tanto la primera masilla como la segunda masilla incluyen uno o más materiales particulados seleccionados a partir de un material basado en poliariletercetona, un material basado en metacrilato de polimetilo y/o un relleno basado en tántalo o titanio.

En otras realizaciones, en cualquiera de estas composiciones de dos masillas, la primera masilla, la segunda masilla, o tanto la primera masilla como la segunda masilla comprenden uno o más materiales particulados seleccionados a partir de sulfato de calcio, fosfato de sodio, aluminato de calcio, fosfato de estroncio, fosfato de calcio y estroncio, fosfato tricálcico, pirofosfato de calcio y/o fosfato de magnesio. A modo de ejemplo no limitante, en estas composiciones, la segunda masilla puede incluir uno o más materiales particulados seleccionados a partir de hidroxiapatita, apatita de carbonato biomimética, fosfato de calcio bifásico/hidroxiapatita, matriz ósea mineralizada, matriz ósea desmineralizada y/o ionómero de vidrio. En algunas realizaciones, la primera masilla, la segunda masilla, o tanto la primera masilla como la segunda masilla pueden incluir uno o más materiales particulados seleccionados a partir de vidrio de fosfato absorbible, materiales metálicos particulados no reabsorbibles (por ejemplo polvo de acero inoxidable, polvo de titanio, nanopartículas de acero inoxidable y/o nanopartículas de titanio) y/o materiales poliméricos no reabsorbibles (por ejemplo partículas de poliuretano, partículas de poliureauretano, partículas de ácido polimetacrílico y partículas de poliariletercetona (por ejemplo (partículas de polietercetona (PEK), polieteretercetona (PEEK), polietercetonacetona (PEKK), polieteretercetonacetona (PEEKK) y/o polietercetonaetercetonacetona (PEKEKK))).

Cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir adicionalmente una cantidad efectiva de uno o más aditivos terapéuticos adicionales. A modo de ejemplo no limitante, el uno o más aditivos terapéuticos adicionales se seleccionan a partir del grupo que está compuesto por agentes antimicrobianos, analgésicos, anestésicos, agentes antineoplásicos, antiinflamatorios, agentes radioopacos, colorantes biocompatibles, agentes osteopromotores, factores de crecimiento, hemostáticos de base química (por ejemplo trombina, fibrina, celulosa oxidada, agentes estípticos, protamina, quitosano, almidón vegetal purificado reticulado (por ejemplo Arista), y/o combinaciones de los mismos) y/o combinaciones de los mismos.

En realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento son particularmente adecuadas para uso en reparación ósea, como rellenos de vacíos de huesos, cementos óseos y/o hemostáticos óseos. En otras realizaciones, las composiciones son adecuadas para reparación de tejidos blandos, por ejemplo como adhesivos de tejidos blandos.

Las composiciones se proporcionan en forma de una composición curable o endurecible, siendo la composición opcionalmente estéril.

En realizaciones, las composiciones se proporcionan en la forma de una composición curable o endurecible que comprende una pluralidad de partes componentes empaquetadas separadamente, siendo estéril cada una de las partes de componentes, y estando adaptadas para mezclarse en el momento de uso, donde se inicia una reacción de curado tras el mezclado. En este momento se pueden añadir aditivos como plasma sanguíneo liofilizado. Preferentemente, las partes componentes no requieren un catalizador para el curado una vez mezcladas.

Los términos "endurecible" y "curable" y similares se utilizan indistintamente en el presente documento. En una realización, la composición completamente curada tiene propiedades mecánicas adecuadas para perforar y/o aceptar un tornillo quirúrgico sin romperse o astillarse. En una realización, las partes componentes de la composición están en forma de una masilla o pasta que es moldeable, de modo preferente moldeable manualmente, y en algunas realizaciones suficientemente fluida para extrusión, por ejemplo desde una jeringa. La composición homogénea formada a partir de la mezcla de las partes componentes está también en la forma de una masilla o pasta que es moldeable, de modo preferente moldeable manualmente, y en algunas realizaciones suficientemente fluida para extrusión, durante un periodo de tiempo tras el mezclado y durante el curado. En una realización el periodo de tiempo para la cura completa en una forma final endurecida es de aproximadamente 6 a 12 (es decir, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12) horas o de aproximadamente 6 a 24 (es decir, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o 24) horas. En una realización, la composición completamente curada es perforable o mecanizable. En una realización, la composición homogénea se cura en una forma final que es termoplástica y se puede ablandar para devolverla a un estado moldeable manualmente mediante aplicación de calor suficiente para calentar la composición a una temperatura al menos superior a 40 °C, preferentemente entre 40 °C y 100 °C (es decir, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, o 100 °C). Según esta realización, donde la composición se endurece o se cura prematuramente durante el uso, se puede calentar hasta que vuelva a ser moldeable durante un periodo de tiempo hasta que se enfríe. Las composiciones descritas en el presente documento y sus partes componentes no están preferentemente forma líquida de baja viscosidad.

En una realización, cada una de las partes componentes puede comprender un aditivo, como un colorante o tinte, que imparte un color al componente. En una realización, cada componente comprende un colorante o tinte diferente, de tal manera que cuando las partes componentes se combinan para formar la composición estable, los diferentes colores se mezclan para formar un nuevo color, siendo este nuevo color indicativo de que la composición se ha mezclado hasta homogeneidad. En una realización, las partes componentes se pueden mezclar hasta homogeneidad en aproximadamente 1 minuto o menos, o en aproximadamente 2 minutos.

La divulgación también proporciona composiciones relacionadas, incluidos kits y paquetes quirúrgicos, así como métodos de fabricación y uso de cualquiera de las composiciones endurecibles descritas en el presente documento. En una realización, la divulgación proporciona un paquete que comprende una o una pluralidad de composiciones endurecibles, estando compuesta cada composición por un conjunto de dos o más componentes individuales, comprendiendo los componentes de un conjunto cantidades de reactivos que, tras el mezclado, reaccionan y se curan en una forma endurecida final durante un periodo de tiempo, preferentemente a temperatura ambiente o corporal. Cada componente está separado físicamente de los otros componentes del conjunto en el paquete y, opcionalmente, de los otros conjuntos de componentes. En una realización, el conjunto está compuesto por 2, 3 o 4 componentes individuales. En una realización, los componentes son estériles. En una realización, el paquete está adaptado para permitir la eliminación de un conjunto de componentes a la vez mientras se dejan los conjuntos restantes en un entorno sellado y estéril. En una realización, el paquete comprende una película superior despegable configurada para permitir la exposición de un conjunto de masillas a la vez. En una realización, cada componente está separado físicamente de los otros componentes de su conjunto en el paquete por medio de un compartimento o pluralidad de compartimentos en el paquete. En una realización adicional, cada conjunto de componentes se puede separar opcionalmente de otros conjuntos del paquete mediante perforaciones que permitan separar convenientemente el conjunto antes o después de abrir y retirar el contenido.

En una realización, la pluralidad de compartimentos comprende depresiones o pocillos en una hoja basada en lámina metálica termosellable. En una realización, los compartimentos de un conjunto son flexibles y están separados por al menos un sello rompible adaptado para permitir que las masillas componente del conjunto se endurezcan conjuntamente cuando se rompe el sello. En una realización, los compartimentos están en forma de una o más jeringas, preferentemente una o más jeringas encerradas en lámina metálica. En una realización, los compartimentos están en forma de una única jeringa, preferentemente una jeringa encerrada en lámina, adaptada para mantener las masillas componentes individuales de un conjunto por separado entre sí en la única jeringa. En una realización, los compartimentos están en forma de una pluralidad de jeringas y cada jeringa contiene un único componente de un conjunto. En una realización, cada compartimento comprende una o más superficies en contacto con un componente individual, comprendiendo o estando compuestas la una o más superficies por un material de superficie de baja energía seleccionado, por ejemplo, a partir del grupo compuesto por politetrafluoroetileno (PTFE), silicona, polipropileno, polietileno y poliestireno.

En una realización, el paquete comprende además una envoltura exterior termosellable, preferentemente impermeable al agua o resistente al agua, que rodea completamente el paquete, como un desecante. En una realización, la envoltura exterior es un paquete de lámina termosellado, impermeable al agua o resistente al agua.

También se proporcionan métodos para cerrar una herida mediante la aplicación de una composición descrita en el presente documento a una herida en una cantidad suficiente para conseguir el cierre de la herida.

En realizaciones, se proporcionan métodos para conseguir hemostasia en un sitio de herida mediante aplicación de una composición descrita en el presente documento a la herida sangrante en una cantidad suficiente para detener el flujo de sangre en un periodo de tiempo, como se describe en el presente documento.

En el presente documento se describen también composiciones endurecibles biocompatibles compuestas por partes que, tras el mezclado, reaccionan para formar una composición final curada a temperatura ambiente o corporal durante un periodo de tiempo, siendo la composición final opcionalmente biodegradable en condiciones fisiológicas. En un ejemplo, la pluralidad de partes componentes está compuesta de dos partes, A y B, comprendiendo la parte A una mezcla de dihidrogenofosfato de potasio, óxido de magnesio y al menos un compuesto que contiene calcio, todos ellos suspendidos en uno o una mezcla de vehículos de suspensión inertes anhidros no tóxicos, parcialmente miscibles con agua, y comprendiendo la parte B agua, partículas de plasma sanguíneo de mamíferos no coagulado previamente, y uno o más agentes formadores de viscosidad. En un ejemplo, la pluralidad de partes componentes está compuesta por dos partes, A y B, comprendiendo la parte A dihidrogenofosfato de potasio o fosfato de sodio dibásico, u opcionalmente óxido de magnesio y un compuesto que contiene calcio suspendido en uno o una mezcla de vehículos de suspensión anhidros parcial o completamente miscibles con agua, y comprendiendo B un agente formador de viscosidad seleccionado a partir de uno o más de un filosilicato de sodio, calcio o aluminio o montmorillonita, una arcilla absorbente de agua, un ácido poliacrílico absorbente de agua, gelatina, carboximetilcelulosa e hidrocelulosa de sodio y, opcionalmente, un material particulado seleccionado a partir de fosfato tricálcico, plasma sanguíneo humano liofilizado,hidroxiapatita o una mezcla de los mismos. En un ejemplo, el compuesto que contiene calcio se selecciona a partir de fosfato tricálcico e hidroxiapatita, o una mezcla de los mismos. En un ejemplo, el componente B comprende además uno o más aditivos seleccionados a partir de un colorante, un antioxidante, un plasma sanguíneo humano liofilizado y uno o más agentes terapéuticos. En un ejemplo, el agente terapéutico se selecciona a partir de uno o más de un agente anticáncer, un agente antimicrobiano, un agente anestésico, un agente analgésico y/o un agente osteogénico. En un ejemplo, cada componente de un conjunto de dos contiene un colorante diferente seleccionado a partir de tonos primarios o secundarios, de modo que cuando se mezclan los componentes coloreados, los colores se combinan para formar un tercer color que se puede utilizar para indicar visualmente la homogeneidad de la mezcla. En un ejemplo, los componentes se pueden mezclar manualmente hasta homogeneidad en un minuto, tres minutos, nueve minutos o doce minutos. En un ejemplo, uno o más componentes individuales contienen una alquilpirrolidona. En un ejemplo, el primer componente se deriva de una solución acuosa concentrada similar a masilla de un polímero polianiónico y el segundo componente se deriva de una solución concentrada similar a masilla de un polímero policatiónico opcionalmente reticulable. En un ejemplo, como componente particular se añade aproximadamente 0,1-5% (esdecir,0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1,3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1,4,2, 4,3, 4,4., 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, o 5% o 0,1 1 ,0,1-1,5, 0,1-2, 0,1-2,5, 0,1-3, 0,1-3,5, 0,1-4, 0,1-4,5, 0,5-1,0,5-1,5, 0,5-2, 0,5-2,5, 0,5-3, 0,5-3,5, 0,5-4, 0,5-4,5, 0,5 5, 1-1,5, 1-2, 1-2,5, 1-3, 1-3,5, 1-4, 1-4,5, 1-5, 1,5-2, 1,5-2,5, 1,5-3, 1,5-3,5, 1,5-4, 1,5-4,5, 1,5-5, 2-3, 2-3,5, 2-4, 2-4,5, 2-5, 2,5-3, 2,5-3,5, 2,5-4, 2,5-4,5, 2,5-5, 3-3,5, 3-4, 3-4,5, 3-5, 3,5-4, 3,5-4,5, 3,5-5, 4-4,5, 4-5, o 4,5-5%).

Otras características y ventajas de la aplicación resultarán evidentes de la siguiente descripción detallada junto con los ejemplos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Definiciones

En esta divulgación, "comprende", "que comprende", "que contiene", "que tiene" y similares pueden tener el significado que se les atribuye en la ley de Patentes de EE.UU y pueden significar "incluye", "que incluye" y similares; los términos "que están compuestos esencialmente por" o "que están compuestos esencialmente por" tienen asimismo el significado atribuido en la Patente de EE.UU. y estos términos son abiertos, lo que permite la presencia de más de lo que se indica siempre que las características básicas o novedosas de lo que se indica no se cambien por la presencia de más de lo que se indica, pero excluye realizaciones del estado de la técnica.

A menos que se indique específicamente o sea obvio en el contexto, como se utiliza en el presente documento, los términos "un", "una" y "el" se entienden en singular o plural.

A menos que se indique específicamente o sea obvio en el contexto, como se utiliza en el presente documento, el término "o" se entiende como inclusivo.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente", a menos que se indique lo contrario, se refiere al valor indicado, por ejemplo cantidad, dosis, temperatura, tiempo, porcentaje, etc., ± 10 %, ± 9 %, ± 8 %, ± 7 %, ± 6 %, ± 5 %, ± 4 %, ± 3 %, ± 2 % o ± 1 %.

Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "paciente" o "sujeto" se utilizan indistintamente para referirse a cualquier mamífero, incluyendo humanos, animales domésticos y de granja, animales domésticos y de granja, y animales de zoológico, deportes y mascotas, como perros, caballos, gatos, y animales de uso agrícola, incluidos ganado vacuno, ovejas, cerdos y cabras. Un mamífero preferente es un humano, incluidos adultos, niños y ancianos. Un sujeto también puede ser una mascota, incluidos perros, gatos y caballos. Los animales agrícolas preferentes serían cerdos, ganado vacuno y cabras.

Las frases "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" y similares, tal como se utilizan en el presente documento, indican una cantidad necesaria para administrar a un paciente o a una célula, un tejido u órgano de un paciente, para conseguir un efecto terapéutico, como una mejora o alternativamente un efecto curativo. La cantidad efectiva es suficiente para provocar la respuesta biológica o médica de una célula, un tejido, un animal o humano que se está buscando por un investigador, veterinario, doctor médico o clínico. La determinación de la cantidad efectiva apropiada o la cantidad terapéuticamente efectiva está dentro del nivel rutinario de habilidad en la técnica.

Los términos "administración", "administrar", "administración" y similares, tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a cualquier modo de transferencia, suministro, introducción o transporte de un agente terapéutico a un sujeto que necesita tratamiento con dicho agente. Tales modos incluyen, entre otros, administración intraocular, oral, tópica, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intradérmica, intranasal y subcutánea.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sustancialmente" significa mayor que 85 % (es decir, mayor que 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91,92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 o 100 %).

Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "Pluronics" y "poloxámeros" se utilizan indistintamente en el presente documento para referirse a copolímeros tribloque no iónicos que contienen una cadena hidrófoba central de polioxipropileno flanqueada por dos cadenas hidrófilas de polioxietileno. El nombre de un Pluronic dado comienza con una letra para definir su forma física a temperatura ambiente (L = líquido, P = pasta, F = copo (sólido)) seguido de un número de dos o tres dígitos. El primer dígito (o dos dígitos en un número de tres dígitos) multiplicado por 300 indica el peso molecular apropiado del contenido hidrófobo y el último dígito multiplicado por 10 indica el contenido en porcentaje de polioxietileno.

En 1918 se utilizó plasma sanguíneo por primera vez con fines de transfusión militar. Durante la segunda guerra mundial, la sangre se fraccionó mediante separación de glóbulos rojos y blancos del plasma que, según se descubrió, contenía muchas proteínas activas como factores de crecimiento, plaquetas, fibrinógeno, inmunorreguladores, etc. Por seguridad y comodidad durante la guerra, el plasma líquido se proporcionaba seco y se reconstituía añadiendo agua destilada estéril justo antes de su uso en el campo de batalla, preservando de este modo los componentes proteicos regenerativos beneficiosos del plasma.

Se describen materiales de implante derivados de plasma, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. 8,293,530; 8,529,956; 8,529,958; 8,529,959; 8,529,960; 8,529,961; y 8,911,789 (Carmell Therapeutics, Pittsburgh, PA).

La presente divulgación se refiere a composiciones curables o endurecibles para uso en cirugía. También se proporcionan dispositivos relacionados, incluidos kits y paquetes quirúrgicos, así como métodos de fabricación y uso de las composiciones. Los términos endurecible y curable se utilizan indistintamente en el presente documento. Las composiciones endurecibles descritas en el presente documento están compuestas por al menos dos partes componentes que se proporcionan como unidades individuales, conteniendo cada una reactivos en cantidades tales que, cuando los componentes se combinan, forman una única composición homogénea que es endurecible y que reacciona o se cura en una forma endurecida final durante un periodo de tiempo. En una realización, la mezcla se cura en una composición endurecida final a temperatura ambiente o a temperatura corporal durante un periodo de tiempo y sin la necesidad de aplicar calor externo adicional en exceso del calor ambiental de la habitación (aproximadamente 24-26 °C (es decir, 24, 25 o 26 °C)) o el calor del cuerpo humano (aproximadamente 37 °C). En una realización, el periodo de tiempo para la cura completa en una forma final endurecida es de aproximadamente 6 a 12 (es decir, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12) horas o de aproximadamente 6 a 24 horas (es decir, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23 o 24). En una realización, la composición completamente curada es perforable o mecanizable. En una realización, la composición homogénea es termoplástica y se puede ablandar para devolverla a un estado moldeable manualmente mediante aplicación de calor suficiente para calentar la composición a una temperatura al menos superior a 40 °C, preferentemente entre 40 °C y 100 °C (es decir, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71,72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, o 100 °C). Según esta realización, donde la composición se endurece o se cura prematuramente durante el uso, se puede calentar hasta que vuelva a ser moldeable durante un periodo de tiempo hasta que se enfríe.

En una realización, los componentes individuales son estériles.

En una realización, se añade un extensor de cadena opcional como un diol o una diamina, o un reticulante, como un triol o una triamina, a una de las partes componentes antes de combinar, o a las composiciones homogéneas ajustables formadas a partir de la combinación de las partes componentes, en una cantidad suficiente para aumentar la velocidad de reacción de curado.

En una realización, las partes componentes de una composición aquí descrita están en forma de una masilla o pasta y se pueden combinar, por ejemplo, mediante amasado manual, o mediante extrusión, por ejemplo a través de una jeringa, o mediante combinación o mezclado de otro modo en una única composición homogénea. En una realización, las partes componentes pueden comprender un aditivo, como un colorante o tinte, de tal amanera que los aditivos imparten un color diferente a cada componente. En una realización, los aditivos separados, cada uno de un color diferente, forman un tercer color nuevo cuando los componentes se han mezclado hasta homogeneidad, de tal manera que el nuevo color indica que se ha formado una única composición homogénea. En una realización, las partes componentes están compuestas por parte A y parte B, la parte A comprende un colorante o tinte que proporciona un color rojo a la parte A, la parte B comprende un colorante o tinte que proporciona un color azul a la parte B, y se forma una composición de un color sustancialmente púrpura a partir de la combinación de partes A y B hasta homogeneidad. En una realización, las partes componentes se pueden mezclar hasta homogeneidad en aproximadamente 1 minuto o menos, o en aproximadamente 2 minutos.

En una realización, cada componente de una composición endurecióle descrita en el presente documento está en forma de una masilla y la composición endurecióle homogénea que resulta de su combinación está también en forma de una masilla durante un periodo de tiempo tras la iniciación de la reacción de curado. El término "masilla" se refiere a una composición que es suave, moldeable, preferiblemente no elástica y cohesiva.

En una realización, se forma una masilla como una suspensión o dispersión de partículas dentro de un líquido. Como ejemplo ilustrativo de esta forma general, se puede considerar la composición de masilla no médica conocida como masilla de vidriero, que es tierra de diatomeas o arcilla suspendida en un aceite secante como el aceite de linaza. En una realización, los componentes líquidos se seleccionan a partir de líquidos como el poliol, extensor de cadena y el poliisocianato. En este contexto se pueden utilizar líquidos orgánicos no tóxicos no reactivos como ésteres, éteres e hidrocarburos. En una realización, los componentes sólidos son materiales particulados seleccionados a partir de uno o más fosfato de calcio, fosfato de calcio siliconizado, un fosfato de calcio sustituido, donde la sustitución es con magnesio, estroncio, o silicato, por ejemplo fosfosilicato de calcio, pirofosfato de calcio, derivados de plasma sanguíneo humano liofilizado, hidroxiapatita, materiales a base de poliariletercetona (por ejemplo PEK, PEEK, PEKK, PEEKK y PEKEKK), poliuretanos, poliureauretanos, metacrilato de polimetilo (PMMA), polímeros de silicona, ionómero de vidrio, vidrio de fosfato absorbible, sulfato de calcio, fosfato tricálcico (por ejemplo betafosfato tricálcico), matriz ósea desmineralizada (DBM), o hueso mineralizado, o cualquier combinación de los anteriores.

El componente particulado para inclusión en una parte componente de las composiciones descritas en el presente documento es un fosfato de calcio. Otros ejemplos de materiales particulados incluyen fosfato de sodio, fosfato de estroncio, fosfato de calcio y estroncio, fosfato tricálcico, pirofosfato de calcio, hidroxiapatita, apatita de carbonato biomimética, hidroxiapatita de fosfato de calcio bifásico.

Las partículas de un material particulado utilizadas en las partes componentes de la composición descrita en el presente documento pueden ser partículas porosas o no porosas. En una realización, las partículas son porosas y el grado de porosidad es suficiente para permitir el ingreso de células o fluidos en la composición después de su colocaciónin situ.El tamaño de partícula puede variar también de alrededor de 0,05 hasta menor o igual a 1 milímetro 2 o milímetros de diámetro para controlar la consistencia, con tamaños de partícula más pequeños que producen masillas más suaves y cohesivas.

En una realización, la consistencia de la masilla se forma mediante la inclusión de prepolímeros viscosos en al menos una de las partes componentes de la composición. En este contexto, un prepolímero comprende componentes reactivos que son líquidos y/o polvos que reaccionan parcialmente limitando uno o más de los reactivos para producir versiones más viscosas de un componente más líquido. También se pueden añadir suavizantes, como tensioactivos no reactivos, compuestos hidrófilos o polímeros como dialquiléteres de polietilenglicol, etc.

Las composiciones endurecibles descritas en el presente documento son biocompatibles y adecuadas para usoin vivo,particularmente durante la cirugía. El término "biocompatible" se refiere a materiales que no inducen efectos indeseables cuando se administran o implantanin vivo,por ejemplo una reacción inmunitaria y/o una reacción inflamatoria u otra reacción adversa que sea perjudicial para la curación de heridas y/o para el receptor del implante. Un material biocompatible también se puede denominar "no tóxico". En un aspecto, las composiciones biocompatibles aquí descritas se forman a partir de una reacción de baja exotermia y su formación no produce humos tóxicos ni cantidades de calor que dañen los tejidos. En otro aspecto, donde las composiciones son biodegradables, su degradación en condiciones fisiológicas no produce productos secundarios tóxicos y/o no es tóxica para el receptor del implante. En una realización, la exotermia máxima (cantidad de calor, es decir, aumento de temperatura generado por la reacción) de la reacción de polimerización es 20 °C o menos, del modo más preferente 10 °C o menos.

En una realización, las composiciones son completa o parcialmente biodegradables. Los términos "degradable", "biodegradable", "reabsorbible" y "absorbible" y similares se utilizan indistintamente en el presente documento para referirse a la capacidad de las composiciones reivindicadas para degradarse (parcial o completamente) en condiciones fisiológicas en productos no tóxicos que se pueden metabolizar o excretar del cuerpo dentro de un periodo de tiempo, generalmente varios días y hasta un año o alrededor de 18 a 24 meses (es decir, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o 24 meses) o más tiempo. En una realización, la composición es completamente biodegradable en aproximadamente 12 meses. Las composiciones se pueden considerar no biodegradables si siguen siendo establesin vivodurante periodos que exceden aproximadamente diez años.

En una realización, las composiciones son osteopromotoras o comprenden un componente osteopromotor. El término "osteopromotor" abarca la capacidad de apoyar, mejorar o acelerar el crecimiento de nuevo tejido óseo mediante una o más de las formas de osteoconducción y osteoinducción. En una realización, las composiciones comprenden además una o más proteínas recombinantes osteopromotoras seleccionadas a partir del grupo compuesto for proteínas morfogénicas óseas (por ejemplo BMP-2, BMP-7), factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento transformante beta, factor de crecimiento epidérmico, NELL y UCB-1. En una realización, el componente osteopromotor comprende un osteoconductivo. En una realización, el componente osteoconductivo comprende o está compuesto por partículas de material osteoconductivo, como partículas de fosfato tricálcico o biovidrio. El término "biovidrio" se refiere a un grupo de materiales vitrocerámicos formados por SiO2, Na2O, CaOP2O5 y combinaciones de estos. Preferentemente, las partículas están en un rango de tamaño de 1 micra a 2.000 micras (por ejemplo 100-1900, 200-1800, 300-1700, 400-1600, 500-1500, 600-1400, 700-1300, 800-1200 o 900-1100 mieras) de diámetro medio promedio.

En ciertas realizaciones, una composición endurecible homogénea como se describe aquí es también hemostática mecánicamente. En una realización, la composición endurecible homogénea tiene la propiedad de adherirse a la superficie del hueso sangrante activamente con suficiente fuerza para detener la hemorragia en al menos aproximadamente 1 minuto, al menos aproximadamente 2-5 minutos o al menos 5-10 minutos. Según esta realización, la composición endurecible homogénea permanece moldeable y suficientemente adhesiva para adherirse a la superficie de hueso sangrante activamente durante un periodo de tiempo después de la combinación de partes componentes que iniciaron la reacción de curado. En una realización, el periodo de tiempo es de aproximadamente 1 a 30 min, aproximadamente 1 a 15 min o aproximadamente 1 a 10 min. Se debe entender que la caracterización de las propiedades adhesivas de la composición endurecible durante un periodo de tiempo después del inicio de la reacción de curado en relación con el hueso sangrante tiene fines meramente descriptivos y no pretende limitar el uso de las composiciones a los tejidos duros. En algunas realizaciones, las composiciones endurecibles aquí descritas también pueden ser útiles como hemostáticos de tejidos blandos. Además, aunque las composiciones endurecibles se describen aquí como poseedoras de propiedades físicas adecuadas para hemostasia mecánica (tamponamiento), en ciertas realizaciones, cualquier de las composiciones hemostáticas descritas en el presente documento pueden contener también uno o más agentes que actúan como hemostáticos químicos activos. Ejemplos no limitantes incluyen agentes inductores de coágulos sanguíneos como protrombina, trombina, plasma sanguíneo humano liofilizado, coagulado o no coagulado, procesado opcionalmente por reticulación, celulosa oxidada, colágeno microcristalino, espuma de gelatina, esponja de colágeno, fibrinógeno y fibrina. En una realización, la composición también puede comprender uno o más de epinefrina, ácido tánico, sulfato ferroso y sulfatos dobles de un metal trivalente y un metal univalente como sulfato de potasio y aluminio y sulfato de amonio y aluminio. Por lo tanto, una composición endurecible puede ser hemostática mecánica o químicamente o mediante una combinación de hemostasia mecánica y química.

Kits y paquetes quirúrgicos

También se proporciona un kit o paquete quirúrgico que comprende una composición endurecible descrita en el presente documento. Como se ha discutido anteriormente, las composiciones descritas en el presente documento están compuestas por al menos dos componentes que se proporcionan como unidades individuales, conteniendo cada una reactivos en cantidades tales que, cuando los componentes se mezclan, reaccionan o se curan en una composición endurecida después de un periodo de tiempo, preferentemente a temperatura ambiente o corporal.

En la práctica, durante el uso de una composición endurecible en cirugía, es posible que se requiera material recién hecho en puntos muy espaciados en el tiempo. Si el material no se mezcla justo antes del uso, su moldeabilidad, uniformidad y adherencia a las superficies a las que se aplica disminuirán. En este contexto, la naturaleza adhesiva del material es una función de su estado no curado. En algunas realizaciones, la composición se une al tejido en el sitio de la implantación, por ejemplo tejido óseo, a medida que se cura. Y si el material se compone demasiado pronto, se puede endurecer antes de que se pueda aplicar. En tal estado, será insuficientemente moldeable, insuficientemente adhesivo e inadecuado para el uso.

Los kits y paquetes quirúrgicos descritos en el presente documento proporcionan una solución a este problema al proporcionar la disponibilidad de material endurecible recién hecho en diferentes momentos durante un procedimiento quirúrgico.

En una realización, la presente divulgación proporciona un recipiente que comprende dos o más compartimentos, conteniendo cada compartimento una cantidad de un componente. Cuando el recipiente comprende múltiples conjuntos de componentes, los compartimentos se adaptan de tal manera que cada conjunto se pueda retirar sin perturbar los demás conjuntos del paquete. Si los componentes son estériles, el recipiente se adapta de tal manera que cada conjunto de componentes se pueda retirar asépticamente sin comprometer la esterilidad de los conjuntos remanentes. Por ejemplo, los compartimentos separados pueden formar la parte inferior de un recipiente formado en vacío con una película superior despegable. La construcción del recipiente permite la extracción de un único conjunto de componentes de sus respectivos compartimentos justo antes del uso. Los componentes, expuestos de este modo, se retiran del recipiente con un dedo enguantado o con un instrumento y se amasan en conjunto hasta que son homogéneos para formar una única composición para implantación quirúrgica. La composición formada de este modo estará inicialmente en una forma moldeable. En una realización, la composición está en forma de una masilla y los componentes de cada conjunto están también en forma de una masilla. A medida que la composición se endurece, solidifica en una forma sólida. Cuando es necesario, se expone el siguiente conjunto de componentes de la unidad despegando su película cubriente y amasando las masillas recién expuestas en conjunto hasta que son homogéneas y están listas para uso quirúrgico. En una realización, el recipiente comprende pares de compartimentos y el conjunto de componentes es un par. En una realización, el recipiente comprende 2 a 12 conjuntos (es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 conjuntos) de componentes.

Los compartimentos del paquete pueden estar, por ejemplo, en forma de una depresión o pocillo, o los compartimentos pueden comprender paredes hechas de un material flexible con cualquier forma o una forma amorfa. En una realización en la que el paquete comprende múltiples pares de masillas, el paquete puede contener cualquier número deseado de pares de masillas. En una realización, el paquete está compuesto por 2, 4, 8, 10 o 12 pares de masillas. En una realización, se pueden colocar perforaciones entre pares para facilitar la extracción de un par antes o después de la apertura.

En una realización, el paquete comprende compartimentos separados de pocillos de un recipiente inferior formado en vacío con una película despegable superior, diseñada para permitir que un único conjunto de masillas se retire de único conjunto de compartimentos según sea necesario, por ejemplo justo antes del uso durante la cirugía. En una realización, el conjunto está compuesto por 2 a 12 conjuntos (es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 conjuntos) de masillas.

En otra realización, el paquete comprende un componente de jeringa. En una realización, el componente de jeringa es una única jeringa precargada con cantidades medidas de un conjunto de masillas en compartimentos internos separados de la jeringa, de tal manera que cuando se presiona el émbolo de la jeringa, se dispensan o extruyen cantidades de cada componente de la jeringa para formar una composición que solidificará en una forma sólida (curada) durante un periodo de tiempo a temperatura ambiente o temperatura corporal. En una realización, el componente de jeringa comprende dos o más jeringas, cada una de ellas precargada con un componente de un conjunto. En una realización, el conjunto está compuesto por dos componentes.

En otra realización, el paquete comprende compartimentos flexibles separados dentro de un recipiente de plástico flexible, teniendo cada compartimento un sello que, cuando se rompe, permite que los contenidos de los compartimentos se mezclen en conjunto en un compartimento de plástico flexible común que está configurado para permitir el mezclado de los componentes dentro del compartimento de plástico flexible común. En una realización, el paquete es suficientemente flexible para permitir el mezclado mediante amasado manual. En una realización adicional, una vez se completa el mezclado, se corta un orificio en el recipiente para permitir la extracción de los componentes mezclados.

En una realización, el paquete comprende o está compuesto por un paquete de lámina termosellada o termosellable. En una realización, el paquete comprende además una envoltura exterior que rodea completamente el paquete y un desecante. En una realización, la envoltura exterior es un paquete de lámina termosellado, exento de poros.

En una realización, el paquete comprende una superficie que está en contacto con los componentes, teniendo dicha superficie una energía superficial sustancialmente igual o menor que la energía superficial de los componentes, o ambas, de tal manera que el componente no se adhiere o se adhiere débilmente a la superficie. En una realización, las superficies del paquete que están en contacto con los componentes están revestidas con una superficie una energía superficial sustancialmente igual o menor que la energía superficial de los componentes, o ambas, de tal manera que el componente no se adhiere o se adhieren débilmente a la superficie. En una realización, la superficie está formada por un material seleccionado a partir del grupo compuesto por politetrafluoroetileno (PTFE), silicona, polipropileno, polietileno y poliestireno.

En ciertas realizaciones, un paquete tiene una vida útil de al menos 1-2 años. En ciertas realizaciones, el paquete tiene una vida útil de 6 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses o 36 meses.

También se proporcionan métodos de preparación de una composición endurecible, comprendiendo el método los pasos de disposición de un paquete como se describe en el presente documento, conteniendo el paquete un único conjunto o múltiples conjuntos de componentes que, cuando se mezclan en conjunto, se curan en una composición endurecida final, y mezclado de un conjunto de componentes en una masa homogénea. En otra realización, el método comprende los pasos de extrusión de cantidades medidas de un conjunto de una o más jeringas y amasado de las mismas en conjunto para formar una única masa homogénea que se cura en una composición endurecida final. En una realización, el método comprende los pasos de disposición de un paquete que comprende un conjunto de componentes en compartimentos flexibles separados dentro de un recipiente flexible, teniendo los compartimentos un sello rompible que, cuando se rompe, permite que los contenidos del compartimento entren en un compartimento flexible adicional, rompiéndose el sello de tal manera que el conjunto de componentes entre en el compartimento adicional, mezclándose los componentes en una masa homogénea dentro del compartimento adicional.

Como ayuda para manipular los componentes tras la extrusión de la jeringa o jeringas, o tras la extracción del paquete, el cirujano puede emplear un dispositivo con una estructura dúctil con una superficie de aplicación con una energía superficial sustancialmente igual o menor que la energía superficial de la composición, de tal manera que la composición no se adhiere o se adhiere muy débilmente al dispositivo. El dispositivo está preferentemente en forma de una hoja. Materiales adecuados para formar la superficie de aplicación incluyen, por ejemplo, politetrafluoroetileno (PTFE), silicona, polipropileno, polietileno y poliestireno. Tales dispositivos se describen en el documento US 201200035610.

Las composiciones, los paquetes y métodos proporcionados en el presente documento son para el uso en procedimientos quirúrgicos. Preferentemente, los procedimientos quirúrgicos se practican en humanos, pero también se pueden utilizar en otros mamíferos, como un perro, un gato, un caballo, una vaca, un cerdo o un primate no humano. En una realización, el procedimiento quirúrgico es un procedimiento para la reparación de defectos craneales y aplicaciones de craneoplastia o para la reparación y reconstrucción del esternón. En una realización, una composición como se describe en el presente documento es adecuada para el uso como un adhesivo tisular, un hemostático, un cemento óseo o un relleno de vacíos óseos.

En una realización, una composición como se describe en el presente documento es adecuada para una aplicación ortopédica como un hemostático óseo, un adhesivo óseo, un relleno de vacíos óseos o un cemento óseo. El término "cemento óseo" pretende distinguir los implantes quirúrgicos relacionados, como adhesivos de tejidos blandos, que pueden no poseer las propiedades mecánicas adecuadas para uso en reparación ósea. Una composición de cemento óseo, cuando se cura completamente, tiene resistencia a la compresión, resistencia a la tracción y elasticidad adecuada para el uso en reparación o reconstrucción ósea. La forma sólida también se adhiere al hueso o a superficies metálicas adecuadas y alcanza una fuerza de unión de soporte en aproximadamente 90 minutos y se cura por completo en aproximadamente 24 horas. La forma sólida se une aún más con resistencia a la tracción y a la compresión comparable a la del hueso normal en aproximadamente 72 horas. En una realización, la mezcla de masillas se cura completamente en su forma sólida a temperatura ambiente o temperatura corporal en aproximadamente 90 minutos o aproximadamente 120 minutos.

En una realización, la composición completamente curada es adecuada para el uso en reparación ósea o como un cemento óseo o relleno de vacíos óseos y tiene una resistencia a la compresión de 30 a 150 MPa (es decir, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, o 150 MPa), o mayor, una resistencia a la tracción de 20 a 80 MPa (es decir, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 u 80 MPa), o mayor, y una elasticidad definida por un Módulo de Elasticidad de 1.400 a 1.800 MPa (es decir, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750 o 1800 MPa), o mayor. En ciertas realizaciones, la resistencia a la compresión es al menos 30 MPa, al menos 40 MPa, al menos 50 MPa, al menos 60 MPa, al menos 70 MPa, al menos 80 MPa o al menos 100 MPa. En algunas realizaciones, la resistencia a la compresión es mayor que 100 MPa o mayor que 150 MPa. En una realización, la resistencia a la compresión está entre 100 y 150 MPa (es decir, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 o 150 MPa) o entre 150 y 200 MPa (es decir, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 o 200 MPa). Preferentemente, la forma sólida es suficientemente duradera para ser perforable o mecanizable. En ciertas realizaciones, la forma sólida tiene una resistencia a la tracción de al menos 20 MPa, al menos 30 MPa, al menos 40 MPa, al menos 50 MPa, al menos 60 MPa o al menos 80 MPa. En ciertas realizaciones, la forma sólida tiene un Módulo de Elasticidad de al menos 1,400 MPa, al menos 1,500 MPa, al menos 1,600 MPa o al menos 1800 MPa. En una realización, la forma sólida tiene una resistencia a la compresión de al menos 60 o 70 MPa, una resistencia a la tracción de al menos 40 o 50 MPa, y una elasticidad de al menos 1.600 o 1.800 MPa.

En una realización, la composición completamente curada es adecuada para uso en tejido blando y tiene una resistencia a la compresión de 0 a 25 MPa (es decir, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24 o 25 MPa), de 0 a 10 MPa (es decir, 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 Mpa) o de 0 a 5 MPa (es decir, 0, 1, 2, 3, 4 o 5 MPa), y una resistencia a la compresión de ,0,05 a 80 MPa (es decir, 0,005, 0,01, 0,015, 0,02, 0,025, 0,03, 0,035, 0,040, 0,045, 0,05, 0,055, 0,06, 0,065, 0,07, 0,075, 0,08, 0,085, 0,09, 0,095, 0,1,0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, o 80 MPa), o ,0,05 a 20 MPa (es decir, 0,005, 0,01, 0,015, 0,02, 0,025, 0,03, 0,035, 0,040, 0,045, 0,05, 0,055, 0,06, 0,065, 0,07, 0. 075, 0,08, 0,085, 0,09, 0,095, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 MPa), o de ,0,05 a 15 MPa (es decir, 0,005, 0,01, 0,015, 0,02, 0,025, 0,03, 0,035, 0,040, 0,045, 0,05, 0,055, 0,06, 0,065, 0,07, 0,075, 0,08, 0,085, 0,09, 0,095, 0,1,0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15). En ciertas realizaciones, la resistencia a la compresión es menor que 30 MPa, menor que 25 MPa, menor que 20 MPa, menor que 10 MPa o menor que 5 MPa.

Las propiedades mecánicas aquí descritas se refieren a las propiedades de la composición por separado sin la adición de otros materiales opcionales, que pueden aumentar adicionalmente estas propiedades físicas, especialmente la resistencia a la compresión. En una realización, las composiciones descritas en el presente documento no comprenden un material particulado opcional. En ciertas realizaciones, el material particulado, si está presente, está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 80 % en peso de la composición.

En una realización, las composiciones son completa o parcialmente degradables en condiciones fisiológicas en un periodo de tiempo. Cuando las composiciones son completamente degradables, se degradan en aproximadamente 12 meses. La degradación puede ser enzimática o no enzimática o una combinación de ambas. En una realización, las composiciones son inicialmente degradables en productos no tóxicos mediante una hidrólisis no enzimática en condiciones fisiológicas. En una realización preferente, las composiciones son completamente degradables en un periodo de tiempo de menos de 12-24 meses. En ciertas realizaciones, la degradación de polímero no excede 3 meses o 6 meses. En una realización, una composición es degradable en aproximadamente 2 a 4 semanas después de la colocaciónin vivo.En otras realizaciones, una composición es completamente degradable en aproximadamente 4 a 6 semanas o en aproximadamente 2 a 4 meses, 4 a 6 meses, 6 a 8 meses u 8 a 12 meses. En ciertas realizaciones, las composiciones comprenden componentes que son completamente degradables o absorbibles. En otras realizaciones, las composiciones están compuestas por componentes que son parcialmente degradables o absorbibles o no degradables. En ciertas realizaciones, las composiciones se forman a partir de una combinación de componentes degradables, parcialmente degradables y/o no degradables.

Composiciones basadas en ésteres de cianoacrilato y malonato de metilideno

En una realización, la composición endurecible está compuesta por al menos dos componentes que, cuando se mezclan conjuntamente, forman una mezcla que se cura en una composición polimérica completamente endurecida que comprende malonato de metilideno o ésteres de cianoacrilato como polímeros de cianoacrilato de octilo. El primer componente comprende, por ejemplo, malonato de dietilmetilideno o monómero de cianoacrilato, un formador de viscosidad como una cantidad menor de poli(malonato de dietilmetilidina) o poli(cianoacrilato de octilo), un componente inhibidor de polimerización de radicales libres, por ejemplo hidroquinona, un componente ácido para inhibir la polimerización catalizada, por ejemplo dióxido de azufre, y un componente particulado anhidro opcional. Uno o más componentes adicionales comprenden el formador de viscosidad del primer componente y opcionalmente un material particulado y uno o más aditivos opcionales adicionales. En una realización, el uno o más aditivos opcionales adicionales se seleccionan a partir de un colorante, un agente terapéutico y un agente radioopaco. En una realización, el primer componente de masilla comprende un éster de malonato de dialquilmetilideno y un éster de poli(malonato de metilideno) y el segundo componente de masilla comprende un éster de poli(malonato de metilideno) y partículas de plasma sanguíneo de mamífero no coagulado previamente.

El uno o más componentes adicionales pueden comprender además un agente terapéutico opcional. En una realización, el agente terapéutico se selecciona a partir de un agente anticáncer, un agente antimicrobiano, un antibiótico, un anestésico o analgésico local y un agente antiinflamatorio.

En una realización, el uno o más componentes adicionales pueden comprender además un agente promotor del crecimiento óseo. En una realización, el agente promotor del crecimiento óseo se selecciona a partir de proteína morfogénica ósea y matriz ósea desmineralizada y mezclas de las mismas. En una realización, el agente promotor del crecimiento óseo es una proteína recombinante osteopromotora seleccionada a partir del grupo compuesto for proteínas morfogénicas óseas, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento transformante beta, factor de crecimiento epidérmico, NELL y UCB-1, y combinaciones de los mismos.

En una realización, el agente terapéutico se selecciona a partir de un agente anticáncer, un agente antimicrobiano, un antibiótico, un anestésico o analgésico local, una estatina y un agente antiinflamatorio. En una realización, la una o más masillas componentes adicionales pueden comprender además un agente promotor del crecimiento óseo.

En una realización, la primera masilla comprende una mezcla de dihidrogenofosfato de potasio, óxido de magnesio y al menos un compuesto que contiene calcio, todos ellos suspendidos en uno o una mezcla de vehículos de suspensión inertes anhidros no tóxicos, parcialmente miscibles con agua, y la segunda masilla comprende agua, partículas de plasma sanguíneo de mamíferos no coagulado previamente, y uno o más agentes formadores de viscosidad.

Composiciones basadas en isocianato

En una realización, la composición endurecible está compuesta por al menos dos partes componentes, A y B, que cuando se combinan forman una composición que se cura en una composición polimérica completamente endurecida, seleccionándose el polímero a partir de un poliuretano, un poliureauretano, un polieteruretano o un poliesteruretano, durante un periodo de tiempo a temperatura corporal, es decir, aproximadamente 37 C. El primer componente de masilla comprende un isocianato polifuncional, acetato de tocoferol, partículas de fosfato de calcio y un poliol y el segundo componente de masilla comprende un isocianato polifuncional, partículas de fosfato de calcio, al menos un poliol, una sal de ácido graso y acetato de tocoferol. El componente de isocianato está compuesto por un monómero, polímero, prepolímero de isocianato o una combinación de los mismos. El componente de isocianato puede comprender de este modo uno o más isocianatos diferentes, así como un isocianato tanto en su forma monomérica como en su forma de polímero o prepolímero. El término "isocianato" se utiliza genéricamente para referirse a isocianatos, diisocianatos y poliisocianatos. El término "poliol" en el contexto del "componente de poliol/poliamina" se refiere tanto a dioles como a polioles. Por lo tanto, el componente de poliol o poliamina puede comprender o estar compuesto por uno o más dioles, poliaminas diferentes, o mezclas de dos o más dioles, polioles y/o poliaminas.

En una realización, la composición comprende además un aditivo seleccionado a partir de uno o más ésteres de tocoferol (por ejemplo acetato de tocoferilo), triglicéridos, trietilcitrato de acetilo y ésteres de ácidos grasos para ayudar en las propiedades de manipulación y el empaquetado. En una realización, la composición comprende uno o más aditivos opcionales seleccionados a partir de un colorante, un agente terapéutico y un agente radioopaco. En una realización, el agente terapéutico se selecciona a partir de uno o más de un agente anticáncer, un agente antimicrobiano, un agente anestésico, un agente analgésico, un agente antiinflamatorio y un agente osteogénico.

En una realización, la composición comprende además un componente osteoconductivo. En una realización, el componente osteoconductivo también confiere porosidad a la composición y la porosidad es suficiente para permitir el ingreso de fluidos y/o células (por ejemplo osteoclastos, células sanguíneas) en la composiciónin situ.En una realización, el componente osteoconductivo comprende o está compuesto por partículas de material osteoconductivo, como partículas de fosfato tricálcico o biovidrio. El término biovidrio se refiere a un grupo de materiales vitrocerámicos formados por SiO2, Na2O, CaOP2O5 y combinaciones de estos.

En una realización, la porosidad no se introduce en la composición, ya que se cura mediante la adición de agua o un ácido carboxílico, por ejemplo ácido benzoico, en cualquiera de las partes componentes de la composición. En una realización, las partes componentes no contienen un ácido carboxílico ni agua añadida, de tal manera que la única agua presente durante la reacción de curado es agua que opcionalmente puede estar presente en el sitio de implantación en el cuerpo.

En una realización, la composición de poliuretano o poliureauretano completamente endurecida posee suficientes propiedades mecánicas para soportar peso, por ejemplo para uso como implante de soporte de peso en hueso, como un relleno de vacíos óseos o un cemento óseo.

En una realización, uno o más de los componentes de la composición comprende un prepolímero. Un prepolímero es un polímero que tiene grupos terminales reactivos, por ejemplo grupos isocianato o hidroxilo. En una realización, el prepolímero comprende un exceso del componente de isocianato en relación con el componente de poliol/poliamina. En una realización de una composición de dos componentes, un componente comprende un prepolímero y poliol sin reaccionar, o sin reaccionar sustancialmente; y el segundo comprende o está compuesto por un prepolímero terminado en hidroxilo que carece de grupos isocianato libres y poliol o poliamina sin reaccionar.

Un polímero de bajo peso molecular se refiere a un polímero con un peso molecular promedio en número en el rango de aproximadamente 500 a 20,000 (es decir, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10,000, 10,500, 11,000, 11,500, 12,000, 12,500, 13,000, 13,500, 14,000, 14,500, 15,000, 15,500, 16,000, 16,500, 17,000, 17,500, 18,000, 18,500, 19,000, 19,500, o 20,000 o 500-1,000, 500 5,000, 500-10,000, 500-15,000, 1,000-5,000, 1,000-10,000, 1,000-15,000, 1,000-2,0000, 5,000-10,000, 5,000-15,000, 10,000-15,000, 10,000-20,000, o 15,000-20,000) o 500 a 10.000 ((es decir, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, o 10,000 o 500-1,000, 500-5,000, 1,000 5,000, 1,000-10,000, o 5,000-10000). Un prepolímero que contiene grupos terminales isocianato reactivos, por ejemplo, de la reacción inicial o un exceso de isocianato con una cantidad limitante de poliol o poliamina.

Cada uno de los componentes puede comprender también independientemente un material particulado opcional diferente a fosfato de calcio y un extensor de cadena opcional, reticulante o curativo. Por ejemplo, la primera masilla, la segunda masilla, o tanto la primera masilla como la segunda masilla pueden comprender uno o más materiales particulados seleccionados a partir de sulfato de calcio, fosfosilicato de calcio, fosfato de sodio o aluminato de calcio. La primera masilla, la segunda masilla, o tanto la primera masilla como la segunda masilla pueden comprender uno o más materiales particulados seleccionados a partir de un material basado en poliariletercetona, un material basado en metacrilato de polimetilo o un relleno basado en tántalo o titanio. La primera masilla, la segunda masilla, o tanto la primera masilla como la segunda masilla pueden comprender uno o más materiales particulados seleccionados a partir de sulfato de calcio, fosfato de sodio, aluminato de calcio, fosfato de estroncio, fosfato de calcio y estroncio, fosfato tricálcico, pirofosfato de calcio o fosfato de magnesio. La primera masilla, la segunda masilla, o tanto la primera masilla como la segunda masilla puede comprender uno o más materiales particulados seleccionados a partir de vidrio de fosfato absorbible, materiales metálicos particulados no reabsorbibles (por ejemplo polvo de acero inoxidable, polvo de titanio, nanopartículas de acero inoxidable o nanopartículas de titanio) o materiales poliméricos no reabsorbibles (por ejemplo partículas de poliuretano, partículas de poliureauretano, partículas de ácido polimetacrílico y partículas de poliariletercetona). La segunda masilla puede comprender uno o más materiales particulados seleccionados a partir de hidroxiapatita, apatita de carbonato biomimética, fosfato de calcio bifásico/hidroxiapatita, matriz ósea mineralizada, matriz ósea desmineralizada o ionómero de vidrio.

Como se ha discutido anteriormente, los componentes de la composición endurecible se proporcionan como unidades individuales, conteniendo cada una reactivos en cantidades tales que, cuando los componentes se mezclan en conjunto, forman una mezcla que reacciona completamente o se cura en una composición endurecida después de un periodo de tiempo, preferentemente a temperatura ambiente o corporal. Por ejemplo, cuando la composición endurecible comprende dos masillas, A y B, la masilla A comprende un exceso del componente de isocianato en relación con el componente de poliol y la masilla B comprende menos del componente de isocianato y más del componente de poliol/poliamina que la masilla A. La masilla B también comprende opcionalmente un extensor de cadena y/o reticulante. Cada masilla contiene una cantidad de material particulado suspendido en los componentes líquidos para formar una composición que tiene una consistencia similar a la masilla.

En una realización, el material particulado diferente a fosfato de calcio se selecciona a partir de uno o más de un poliuretano, sulfato de calcio, fosfosilicato de calcio, fosfato de sodio, aluminato de calcio, fosfato de calcio, hidroxiapatita, hueso desmineralizado o hueso mineralizado. También se pueden utilizar otros materiales particulados, como se describe a continuación.

El componente de isocianato

En una realización, el componente de isocianato comprende o está compuesto por un isocianato aromático, un isocianato alifático, un isocianato cicloalifático, o un aducto de isocianato o una mezcla de cualquiera de los anteriores. Una mezcla se refiere a dos o más de los anteriores. Por ejemplo, el componente de isocianato puede comprender o estar compuesto por una mezcla de dos o más isocianatos seleccionados independientemente a partir de un isocianato aromático, un isocianato alifático, un isocianato cicloalifático y un aducto de un isocianato.

En una realización, el isocianato es un isocianato alifático seleccionado a partir del grupo compuesto por diisocianato de etillisina, diisocianato de hexametileno, diisocianato de ciclohexilo.

En una realización, el componente de isocianato comprende uno o más isocianatos que son relativamente no absorbibles. En una realización, el isocianato es un isocianato aromático seleccionado a partir de diisocianato de difenilmetano (MDI), incluyendo mezclas de los mismos como mezclas de isómeros de diisocianato de 2,4'-difenilmetano y diisocianato de 4,4'-difenilmetano (ISONATE 50 OP, Dow Chemical Co. y RUBINATE 9433, Huntsman Corp.) y su forma de diisocianato de 4,4-difenilmetano puro (MONDUR M, Bayer AG y RUBINATE 44, Huntsman Corp.). En una realización, el isocianato aromático es uno de los isocianatos poliméricos disponibles comercialmente (por ejemplo diisocianato de difenilmetano modificado con policarbodiimida (ISONATE 143L) e polifenilisocianato de polimetileno que contiene MDI (ISONATE PAPI 901 o ISONATE PAPI 27) (Dow Chemical Co.)). Estos isocianatos, particularmente los derivados de difenilmetano, dan lugar generalmente a poliuretanos no absorbibles o lentamente absorbibles.

En una realización en la que la composición es completa o parcialmente absorbible, el componente de isocianato comprende o está compuesto por [5-[2-[2-(4-isocianatobenzoil)oxipropanoiloxi]-etoxi]-1-metil-2-oxo-pentil]-4-isocianatobenzoato, o "ALD". En una realización, las dos fracciones lactilo de ALD son racémicas en cada caso. Alternativamente, estas dos fracciones lactilo pueden tener la conformación D o L. Alternativamente, una fracción lactilo puede ser D mientras que la otra es L, o una puede ser D, L mientras que la otra es D o L. Tales cambios en la estereoquímica pueden mejorar las propiedades físicas y/o biológicas del polímero resultante.

En una realización, el aducto de un isocianato se selecciona a partir de un trímero de diisocianato de hexametileno (DESMODUR N-3390) y un biuret de diisocianato de hexametileno (DESMODUR N-100), ambos disponibles comercialmente en Bayer AG.

En una realización, la composición endurecible, que se puede formar a partir de un polímero seleccionado a partir de un poliuretano, un poliureauretano, un polieteruretano o un poliesteruretano comprende al menos un enlace hidrolizable. En una realización, el al menos un enlace hidrolizable se deriva de ácido glicólico, ácido láctico, caprolactona o p-dioxanona. En una realización, el al menos un enlace hidrolizable se selecciona a partir del grupo compuesto por enlaces éster, amida, anhídrido sulfonamida entre los grupos que contienen éster-uretano, uretano o ureauretano. En una realización, la composición comprende uno o más enlaces éster hidrolizables de glicolilo, lactilo o caprolactilo. En una realización, la composición comprende uno o más enlaces éster hidrolizables de etilenglicol, dietilenglicol, propanodiol o butanodiol. En una realización, la composición comprende uno o más enlaces éster hidrolizables de etilendiamina, propanodiamina, butanodiamina, hexametilendiamina y polialquilendiamina. En una realización, la composición comprende uno o más enlaces éster hidrolizables de lactilo y cada fracción lactilo asimétrica presente en el polímero se selecciona a partir de uno o más de los estereoisómeros D, L o DL (racémicos).

Las composiciones basadas en isocianato hidrolizable son degradables al menos debido a la presencia de grupos funcionales en la cadena polimérica que son fácilmente hidrolizables en condiciones fisiológicas. Por lo tanto, el término "parcialmente degradable'' tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva abarca el porcentaje de grupos funcionales en la cadena polimérica que están hidrolizados en comparación con el número total de grupos hidrolizables. En este contexto, una composición basada en isocianato parcialmente degradable abarca composiciones en las que, tras un periodo de tiempo adecuado, se hidroliza aproximadamente el 75 % de los grupos hidrolizables. En ciertas realizaciones, una composición parcialmente degradable es una en la que aproximadamente 25 % a 75 % (es decir, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71,72, 73, 74, o 75% o 25-30, 25-35, 25-40, 25-45, 25-50, 25-55, 25-60, 25-65, 25-70, 30-35, 30-40, 30-45, 35-50, 35-55, 35-60, 35-65, 35-70, 35-75, 40 45, 40-50, 40-55, 40-60, 40-65, 40-70, 40-75, 45-50, 45-55, 45-60, 45-65, 45-70, 45-75, 50-55, 50-60, 50-65, 50-70, 50-75, 55-60, 55-65, 55-70, 55-75, 60-65, 60-70, 60-75, 65-70, 65-75, o 70-75%) o 50 % a 75 % (es decir, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, o 75% o 50-55, 50-60, 50-65, 50 70, 55-60, 55-65, 55-70, 55-75, 60-65, 60-70, 60-75, 65-70, 65-75, o 70-75%) o aproximadamente 75 % a 90 % (es decir, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81,82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, o 90% o 75-80, 75-85, 75-90, 80-85, 80-90, o 85-90%)) de los grupos hidrolizables están hidrolizados.

La tasa de degradación de las composiciones se puede controlar para proporcionar composiciones que se degradan a una tasa más lenta más lenta o más rápida en comparación con una composición base. En general, la tasa de degradación se controla mediante variación de los componentes de isocianato y poliol/poliamina de las composiciones, así como el componente extensor de cadena opcional según los siguientes parámetros. En un aspecto, la tasa de degradación se controla mediante elección de poliisocianato y poliol. En general, cuantos más enlaces hidrolizables haya, más rápidamente se degradará, mientras que los enlaces menos hidrolizables se degradarán más lentamente.

En otro aspecto, la tasa de degradación se controla mediante variación del equilibrio hidrófobo/hidrófilo del componente de poliol/poliamina. En general, cuantos más átomos de carbono o grupos metileno haya entre las funciones hidrolizables, más lenta será la hidrólisis. Por ejemplo, el etilenglicol proporcionará una composición que se hidroliza más rápidamente que, por ejemplo, 1,3-propanodiol, que se hidroliza a su vez más rápidamente que 1,4-butanodiol. Además, el uso de diaminas hidrolizables como extensores de cadena puede aumentar la tasa de hidrólisis. En otro aspecto, los copolímeros de caprolactona y glicólido se hidrolizan más rápidamente que los copolímeros de caprolactona y lactida y la adición de D, L-lactida también aumenta la tasa de hidrólisis. De este modo, por ejemplo, un diisocianato de bisdifenilo puenteado con un poliglicólido, una poliglicólido-co-lactida, una polilactida, un policaprolactona-co-glicólido, una policaprolactona-co-lactida, una policaprolactona se hidrolizará a tasas cada vez más lentas. A modo de comparación, los poliuretanos preparados utilizando bis-difenildiisocianato de metileno con enlaces no hidrolizables no son significativamente degradables en condiciones fisiológicas. En otras realizaciones, los sitios sensibles enzimáticamente, como di o polilisinas o argininas, se incorporan a uno o más de los sustituyentes. En otra realización, el componente de poliol o poliamina, por ejemplo glicolato de hidroximetilo, puede tener un enlace hidrolizable para aumentar la tasa de degradación.

En una realización, el componente de isocianato comprende un di- o poliisocianato poliaromático que tiene al menos un enlace hidrolizable que puentea al menos dos de los anillos aromáticos. En ciertas realizaciones, el enlace hidrolizable que puentea los anillos aromáticos se deriva de ácido glicólico, ácido láctico, caprolactona o p-dioxanona. En la mayor parte de los casos, el enlace hidrolizable es un éster que se puede degradar en un ácido y un alcohol como resultado de la exposición al agua o a esterasas de origen natural. Los enlaces amida son normalmente más difíciles de hidrolizar que los ésteres. Otra opción es el enlace anhídrido de ácido fácilmente hidrolizable. Las sulfonamidas también se pueden considerar en este contexto. Los di- o poliisocianatos poliaromáticos descritos en el presente documento son distintos de los isocianatos que tienen solo un anillo aromático, como diisocianato de tolueno, bis-p-fenildiisocianato de metileno, y generalmente poliisocianatos aromáticos. Se describen isocianatos adecuados en la Patente de EE.UU N° 7,772,352 y la Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2009/0292029.

En ciertas realizaciones, las composiciones basadas en isocianato completamente curadas tienen un tamaño de poro definido. La porosidad se puede controlar mediante la inclusión de agua, tensioactivos y/o agentes de apertura de células durante el proceso de combinación de uno o más componentes de isocianato con el componente de poliol/poliamina para formar las composiciones basadas en isocianato. Por ejemplo, se puede controlar la porosidad mediante la adición de una pequeña cantidad de agua a un prepolímero que contiene grupos isocianato. El agua reacciona con el grupo isocianato para formar dióxido de carbono, dando lugar a la porosidad.

En una realización, la forma sólida tiene un tamaño promedio de poro en el rango de aproximadamente 5 a 700 micras. En ciertas realizaciones, el tamaño promedio de poro es de aproximadamente 5 a 100 micras, de aproximadamente 5 a 300 micras, de aproximadamente 5 a 500 micras y de aproximadamente 5 a 700 micras. En ciertas realizaciones, el tamaño promedio de poro es de aproximadamente 100 a 300 micras, de aproximadamente 200 a 500 micras, de aproximadamente 300 a 600 micras, de aproximadamente 500 a 700 micras o mayor.

En una realización, la forma sólida tiene un tamaño promedio de poro en el rango submicrónico. En ciertas realizaciones, el tamaño promedio de poro es de aproximadamente 100 a 1000 nanómetros, de aproximadamente 100 a 400 nanómetros, de aproximadamente 400 a 800 nanómetros, de aproximadamente 200 a 600 nanómetros o de aproximadamente 500 a 900 nanómetros.

También se puede introducir porosidad a través del uso de materiales de relleno porosos (por ejemplo fosfatos de calcio disponibles comercialmente con tamaños de poro de 200 micras o mayores).

En una realización, las composiciones basadas en isocianato se forman a partir de un componente de isocianato que comprende o está formado por un monómero de diisocianato poliaromático enlazado a glicólido y un componente de poliol que comprende o está formado por un policaprolactona-co-glicólido poliol. En una realización, las composiciones basadas en isocianato se forman a partir de una reacción que también comprende butanodiol, por ejemplo como un extensor de cadena. En una realización, la composición se forma a partir de una reacción que comprende adicionalmente uno o más de agua, un ácido carboxílico, por ejemplo ácido benzoico (como un agente espumante), una sal metálica divalente o polivalente, un carbonato o bicarbonato metálico o un fosfato, por ejemplo para la osteoconductividad. En una realización, el monómero de diisocianato enlazado a glicólido tiene la siguiente estructura:

OCN-(j)-OCH2CO2CH2CH2OCH2CH20COCH2O-(|)-NCO

para para

En una realización, el policaprolactona-co-glicólido poliol tiene la siguiente estructura:

[HOCH<2>CO<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CO<2>CH<2>OH]<n>

En una realización, las composiciones basadas en isocianato se forman a partir de un componente de isocianato que comprende o está compuesto por un monómero de diisodianato enlazado a lactida y un componente de poliol que comprende o está formado por un policaprolactona-co-lactida poliol. En una realización, las composiciones basadas en isocianato se forman a partir de una reacción que también comprende butanodiol, por ejemplo como un extensor de cadena. En una realización, la composición se forma a partir de una reacción que comprende adicionalmente uno o más de agua, un ácido carboxílico, por ejemplo ácido benzoico (como un agente espumante), una sal metálica divalente o polivalente, un carbonato o bicarbonato metálico o un fosfato, por ejemplo para la osteoconductividad. En una realización, el monómero de diisocianato enlazado a lactida tiene la siguiente estructura:

OCN-(t)-CO:CH(CH3)CO2CH2CH2OCH2CH20COCH(CH3)CO:-([)-NCO

para para

En una realización, el policaprolactona-co-lactida poliol tiene la siguiente estructura:

HO[CH(CH<3>)CO<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CO<2>CH(CH<3>)]OH<n>

El componente de poliol/poliamina

Los dioles, polioles y las poliaminas adecuadas para uso en la formación de composiciones basadas en poliuretano son degradables o no degradables, o una mezcla de ambos. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "poliol" se refiere genéricamente a dioles y polioles, a menos que se indique lo contrario. En general, las composiciones basadas en isocianato absorbibles se forman mediante la combinación de un exceso de componente de isocianato con el componente de poliol/poliamina. Las cantidades relativas se calculan como la relación molar de grupos NCO del componente de isocianato (I) y los grupos funcionales hidrógeno activo (H) (por ejemplo hidroxilo, amino y mezclas de los mismos) del componente de poliol/poliamina. En general, la relación de poliisocianato y poliol/poliamina (I:H) es al menos 0,5:1. En ciertas realizaciones, la relación es aproximadamente 1:1, aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1 o aproximadamente 4:1. En otras realizaciones, la relación es aproximadamente 5:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 20:1 o aproximadamente 50:1.

En ciertas realizaciones, el componente de poliol/poliamina está presente en un prepolímero de isocianato en una cantidad de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 50 % (es decir, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, o 50% o 0,5-1, 0,5-5, 0,5-10, 0,5-15, 0,5-20, 0,5-25, 0,5-30, 0,5-35, 0,5-40, 0,5-45, 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 5-30, 5-35, 5-40, 5-45, 5-50, 10-15, 10-20, 10-25, 10-30, 10-35, 10-40, 10-45, 10-50, 15-20, 15 25, 15-30, 15-35, 15-40, 15-45, 15-50, 20-25, 20-30, 20-35, 20-40, 20-45, 20-50, 25-30, 25-35, 25-40, 25-45, 25-50, 30-35, 30-40, 30-45, 30-50, 35-40, 35-45, 35-50, 40-45, 40-50, o 45-50%) en peso del prepolímero. En ciertas realizaciones, el componente de poliol/poliamina está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 % a 10 % (es decir, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10% o 0,5-1, 0,5-2, 0,5-3, 0,5-4, 0,5-5, 0,5-6, 0,5-7, 0,5-8, 0,5 9, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 7-8, 7-9, 7-10, 8-9, o 8-10%), de aproximadamente 10 % a 20 % (es decir, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 % o 10-15 o 15-20), de aproximadamente 20 % a 35 % (es decir, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, o 35% o 20-25, 20-30, 25-30, 25-35, o 30-35%), de aproximadamente 25 % a 40 % (es decir, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, o 40% o 25-30, 25 35, 30-35, 30-40, o 35-40% ) o de aproximadamente 35 % a 50 % (es decir, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, o 50% o 35-40, 35-45, 40-45, 40-50, o 45-50%) en peso del prepolímero.

Polioles adecuados para uso incluyen polioles biocompatibles de origen natural, polioles sintéticos y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, los polioles comprenden al menos un grupo éster. En ciertas realizaciones, el poliol comprende 2 a 4 (es decir, 2, 3 o 4) grupos éster o 5 a 10 (es decir, 5, 6, 7, 8, 9 o 10) grupos éster. En una realización, el poliol tiene dos o más grupos hidroxilo. Los polioles adecuados incluyen dioles y polidioles con unidades reiterativas que contienen hasta 18 átomos de carbono. Ejemplos de dioles adecuados incluyen 1,2-etanodiol (etilenglicol), 1,2-propanodiol (propilenglicol), 1,3-propanodiol, 1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,3-ciclopentanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,8-octanodiol y combinaciones de los mismos. Ejemplos de polidioles preferentes incluyen polietilenglicol incluyen polietilenglicol con pesos moleculares de aproximadamente 500 a aproximadamente 10000 (es decir, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, o 10000 o 500 1000, 500-5000, 1000-5000, 1000-10000, o 5000-10000), glicoles de éter de politetrametileno, polioles derivados de glicólidos, lactidas, carbonato de trimetileno, p-dioxanona y/o caprolactona con pesos moleculares de aproximadamente 500 a aproximadamente 10000(i.e., 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, o 10000 o 500-1000, 500-5000, 1000-5000, 1000-10000, o 5000-10000).

En una realización, se puede añadir una o más alquilpirrolidonas (véase, por ejemplo, el documento US 7,955,616) al componente de poliol para mejorar la curación.

En una realización, el poliol es un poliol sintético seleccionado a partir de un policaprolactona poliol, poliéster polioles, poliadipato polioles (por ejemplo poli(hexano-adipato) diol, poli(butano-adipato) diol, poli(etilen/propilen-adipato) diol, poli(hexano/adipato/isoftalato diol)), y polioles que se han derivado de un ácido sintético (por ejemplo ácido isoftálico, ácido maleico). Un ejemplo de un poliol sintético biocompatible adecuado es un policaprolactona diol que está disponible comercialmente en Dow Chemical bajo la marca TONE 32 B8. Otros ejemplos no limitantes de polioles sintéticos adecuados incluyen poli(oxipropilen) glicoles, poli(oxitetrametilen) glicoles y poli(oxietilen) glicoles. En una realización, el poliol sintético se selecciona a partir de un policaprolactona co-glicólido o una policaprolactona colactida.

En una realización, el poliol es un poliol de origen natural seleccionado a partir de aceite de ricino y aceite de lesquerella, los polioles que se pueden obtener mediante modificación química de aceites vegetales de origen natural (por ejemplo aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de maíz), aceites de origen natural que se han preparado mediante transesterificación de aceite de ricino natural con reticulantes adecuados (por ejemplo glicerol, trimetilolpropano y similares) o con ácidos (como ácido adípico) y aceites de origen natural que se han hidrogenado. Otros ejemplos no limitantes de polioles de origen natural incluyen los polioles basados en aceite de ricino disponibles comercialmente CASPOL5001, CASPOL1962 y CASPOL5004 (todos disponibles en CasChem, Inc.). En ciertas realizaciones, el poliol no es un poliol de origen natural como aceite de ricino y aceite de lesquerella.

En ciertas realizaciones, se combina un prepolímero de isocianato con una poliamina para formar una poli(uretanourea). La poliamina puede ser una di-amina primaria o secundaria o una amida impedida. Ejemplos no limitantes de poliaminas adecuadas incluyen diaminas impedidas (por ejemplo isoforondiamina, "IPDA"), 1,4-ciclohexildiamina, 1,3-pentanodiamina y diaminas secundarias alifáticas y mezclas de las mismas. En ciertas realizaciones, las diaminas alifáticas y las diaminas cicloalifáticas pueden ser particularmente adecuadas y pueden ofrecer biocompatibilidad mejorada. Ejemplos disponibles comercialmente de poliaminas adecuadas incluyen CLEARLINK 1000 (Dorf Ketal).

Aminas, incluyendo diaminas, que pueden ser adecuadas para uso en la preparación de poliurea y polilureauretanos, incluyen, entre otras, polietileniminas, aminas de PEG con pesos moleculares promedio en peso de aproximadamente 500 a aproximadamente 5.000 (es decir, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 o 5000 o 500-1000, 500-5000 o 1000-5000), polioxipropilendiaminas disponibles bajo el nombre comercial JEFFAMINES (Huntsman Corporation, Houston, Tex.) y polieterdiaminas en general, espermina, espermidina, hexametilendiamina, octametilendiamina, decametilendiamina, dodecametilendiamina, hexadecametilendiamina, octadecametilendiamina, dendrímeros de poliamidoamina, dextranos, conjugados de PEG-dextrano, cisteínas, proteínas y péptidos que contienen aminas, diaminocompuestos simétricos y asimétricos no activos biológicamente que contienen grupos alquilo, arilo y alquilarilo saturados e insaturados, sustituidos y no sustituidos, con aproximadamente 2 a aproximadamente 18 átomos de carbono. (es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 o 18 átomos de carbono). Además, el diaminocompuesto se puede sintetizar conteniendo un enlace hidrolizable como uno o más grupos éster para acelerar la tasa de degradación polimérica (absorción) en el cuerpo. La siguiente estructura ejemplifica este concepto para hexametilendiamina: H<2>NCH<2>CH<2>CH<2>COOCH<2>CH<2>NH<2>.

En ciertas realizaciones, el poliol comprende 2 a 4 (es decir, 2, 3 o 4) grupos éster o 5 a 10 (es decir, 5, 6, 7, 8, 9 o 10) grupos éster. Los polioles adecuados tienen al menos dos grupos hidroxilo. En ciertas realizaciones, los polioles tienen tres o más grupos hidroxilo, lo que les convierte en reticulantes.

El componente extensor de cadena(reticulante

En ciertas realizaciones, se incorporan uno o más extensores de cadena o reticulantes opcionales en la formación de las composiciones basadas en isocianato absorbibles. En ciertas realizaciones, solo está presente un extensor de cadena. En otras realizaciones, están presentes tanto un extensor de cadena como un reticulante. En una realización, el uno o más extensores de cadena es un compuesto de bajo peso molecular terminado en polihidroxilo y/o poliamina, que tiene un peso molecular en el rango de 10 a 500 (es decir, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, o 500 o 10-100, 10-200, 10-300, 10-400, 100-200, 100-300, 100-400, 100-500, 200-300, 200-400, 200-500, 300-400, 300-500, o 400-500) Daltons y una funcionalidad de al menos dos. En ciertas realizaciones, el extensor de cadena es un diol o una diamina de cadena corta. En una realización particular, el extensor de cadena o reticulante se selecciona a partir de glicerol, 1,4-butanodiol, 1,6-hexanodiol, dietilenglicol y combinaciones de los mismos. Los extensores de cadena que tienen una funcionalidad de tres o más de tres también se denominan reticulantes. En ciertas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento se forman sin reticulantes y las composiciones no están reticuladas. En otras realizaciones, las composiciones se forman con uno o más reticulantes. El grado de reticulación se puede controlar, por ejemplo, mediante variación de la cantidad de reticulante presente.

En ciertas realizaciones, el extensor de cadena o reticulante está presente en un prepolímero de isocianato en una cantidad en el rango de aproximadamente 5 % a aproximadamente 80 % (es decir, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71,72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, o 80% o 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 5-30, 5-35, 5-40, 5-45, 5-50, 5-55, 5-60, 5-65, 5-70, 5-75, 10-15, 10-20, 10-25, 10-30, 10-35, 10-40, 10-45, 10-50, 10-55, 10-60, 10-65, 10-70, 10-75, 10-80, 15-20, 15-25, 15-30, 15-35, 15-40, 15 45, 15-50, 15-55, 15-60, 15-65, 15-70, 15-75, 15-80, 20-25, 20-30, 20-35, 20-40, 20-45, 20-50, 20-55, 20-60, 20-65, 20-70, 20-75, 20-80, 25-30, 25-35, 25-40, 25-45, 25-50, 25-55, 25-60, 25-65, 25-70, 25-75, 30-35, 30-40, 30-45, 30 50, 30-55, 30-60, 30-65, 30-70, 30-75, 30-80, 35-40, 35-45, 35-50, 35-55, 35-60, 35-65, 35-70, 35-75, 35-80, 40-45, 40-50, 45-55, 45-60, 45-65,4 5-75, 45-80, 50-55, 50-60, 50-65, 50-70, 50-75, 50-80 ,55-60, 55-65, 55-70, 55-75, 55 80, 60-65, 60-70, 60-75, 60-80, 65-70, 65-75, 65-80, 70-75, 70-80, o 75-80%) en peso del prepolímero de isocianato. En ciertas realizaciones, el extensor de cadena o reticulante está presente en una cantidad de aproximadamente 5 % a 20 % (es decir, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 % o 5-10, 5-15, 10-15, 10-20 o 15-20 %), aproximadamente 20 % a 30 % (es decir, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 % o 20-25 o 25-30 %), aproximadamente 30% a 40% (es decir, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 o 40 % o 30-35 o 35-40 %), aproximadamente 40 % a 50 % (es decir, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50 % o 40-45 o 45-50 %), aproximadamente 50 % a 60 % (es decir, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 o 60 % o 50-55 o 55-60 %), de aproximadamente 60 % a 70 % (es decir, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 o 70 % o 60-65 o 65-70 %) o de aproximadamente 70 % a 80 % (es decir, 70, 71,72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 u 80% o 70-75 o 75-80 %) en peso del prepolímero de isocianato.

El extensor de cadena puede ser degradable o no degradable. Preferentemente se utiliza al menos un extensor de cadena degradable. Los extensores de cadena degradables adecuados para uso en cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento se describen en la Solicitud de Patente de EE.UU. N° de Serie 2009/0082540. En una realización, el al menos un extensor de cadena degradable es HOCH2CO2CH2CH2OH o HOCH2CO2CH2CH2O2CCH2OH.

Otros extensores de cadena o reticulantes adecuados incluyen polioles alifáticos naturales o sintéticos. Los polioles adecuados para uso en las composiciones descritas en el presente documento incluyen diol o unidades reiterativas diol con hasta 8 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes incluyen 1,2-etanodiol (etilenglicol), 1,2-propanodiol (propilenglicol), 1,3-propanodiol, 1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,3-ciclopentanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,4-ciclohexanodiol, 1,8-octanodiol y combinaciones de los mismos.

En otras realizaciones, el extensor de cadena es un poliol seleccionado a partir de polietilenglicol y polipropilenglicol con pesos moleculares de 500-10000 (es decir, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, o 10000 o 500-1000, 500-5000, 500-10000, 1000-5000, 1000-10000, o 5000-10000) Daltons. Otros ejemplos incluyen CASPOL1962 y CASPOL5004. En ciertas realizaciones, los polioles preferentes incluyen polidioles seleccionados a partir de polietilenglicol y polipropilenglicol con pesos moleculares de 500-10000 (es decir, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500 o 10000 o 500-1000, 500-5000, 500-10000, 1000-5000, 1000-10000 o 5000-10000). En algunas realizaciones, el reticulante es un reticulante no absorbible seleccionado a partir de trietanolamina (TEA), trimetilolpropano y QUADROL (BASF Corp.). En algunas realizaciones, el extensor de cadena es un extensor de cadena no degradable seleccionado a partir de 1,4-butanodiol, 1,6-hexanodiol y dietilenglicol. El extensor de cadena o reticulante puede estar presente en un prepolímero de isocianato en una cantidad en el rango de aproximadamente 10 % a aproximadamente 80 % en peso del prepolímero de isocianato.

En otra realización, el sistema de masilla dual es capaz de endurecerse y adherirse en entornos acuosos. Por naturaleza, el componente de isocianato, que contiene incluso enlaces hidrolizables, es esencialmente hidrofóbico y resistirá la disolución en sistemas acuosos. Esto es cierto para diaminas en este contexto. Se ha descubierto que haciendo que el diol sea más hidrófobo mediante adición de un residuo rico en hidrocarburos hidrófobos a un poliol, por ejemplo 1 -glicerilo o 2-monoestearato, se obtiene un sistema más resistente al agua. Una variación de esta realización implica la sustitución de una fracción basada en silicona para el residuo rico en hidrocarburos, aunque esto pueda afectar a la absorbibilidad. Alternativamente, se puede mejorar la hidrofobicidad y la tasa de endurecimiento en entornos acuosos mediante el uso de rellenos hidrófobos como moléculas alifáticas insolubles o débilmente solubles y las sales de las mismas, incluyendo sales divalentes (por ejemplo calcio, magnesio o zinc) de ácidos grasos. También son útiles colesterol y sus derivados, así como derivados silados de cerámicas o hueso (Shimp et al., Patente de EE.UU. N° 7,270,813). Otra realización de un sistema de masilla dual resistente al agua, endurecible, añade una pequeña cantidad de isocianato hidrófobo al componente de poliol relativamente hidrófilo, dando lugar a una mezcla resistente al agua de poliol que contiene una cantidad menor de prepolímero de poliuretano hidrófobo. En una realización, el extensor de cadena no comprende un grupo aminoácido.

Agua

En ciertas realizaciones, la composición no contiene agua añadida. En algunas realizaciones, las composiciones son anhidras. Sin embargo, en ciertas realizaciones en donde no hay agua añadida, el agua puede estar presente en pequeñas cantidades. Por ejemplo, ciertos polioles disponibles comercialmente comprenden una mezcla de poliol y una pequeña cantidad de agua. Además, ciertos materiales particulados opcionales como se describen en el presente documento, como carbonato de calcio, pueden comprender agua enlazada. La formulación de las composiciones en una atmósfera que contiene humedad puede dar lugar también a la incorporación de agua en las composiciones. En ciertas realizaciones, las composiciones se preparan bajo una purga de nitrógeno que comprende una cantidad deseada de humedad, controlándose de este modo el contenido de agua de las composiciones. En otras realizaciones, se puede añadir agua a las composiciones durante el proceso de su formación a partir de las partes componentes. En otras realizaciones, las composiciones se preparan en condiciones esencialmente exentas de agua con componentes anhidros, de tal manera que las composiciones resultantes son esencialmente anhidras.

En ciertas realizaciones, en las composiciones preparadas está presente agua en una cantidad de al menos aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 3 % (es decir, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1,2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, o 3% o 0,01-1, 0,01-2, 0,1-1, 0,1-2, 0,1-3, 0,5-1, 0,5-2, 0,5-3, o 1-3%) en peso de la composición. En ciertas realizaciones, está presente agua en una cantidad de aproximadamente 0,05 % a 1% (es decir, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, o 1% o 0,05-1, 0,06-1, 0,07-1,0,08-1,0,09-1, 0,1-1, 0,2-1, 0,3-1,0,4-1, 0,5-1,0,6-1,0,7-1,0,8-1, o 0,9-1%), de aproximadamente 0,05 % a 1,5 % (es decir, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, o 1,5% o 0,05-1,5, 0,06-1,5, 0,07-1,5, 0,08-1,5, 0,09-1,5, 0,1 1,5, 0,2-1,5, 0,3-1,5, 0,4-1,5, 0,5-1,5, 0,6-1,5, 0,7-1,5, 0,8-1,5, o 0,9-1,5%), de aproximadamente 0,1 % a 1 % (es decir, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, o 1% o 0,1-1, 0,2-1, 0,3-1, 0,4-1, 0,5-1, 0,6-1, 0,7-1, 0,8-1, o 0,9-1%), de aproximadamente 0,1 % a 1.5 % (es decir, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, o 1,5% o 0,1 1,5, 0,2-1,5, 0,3-1,5, 0,4-1,5, 0,5-1,5, 0,6-1,5, 0,7-1,5, 0,8-1,5, o 0,9-1%), de aproximadamente 0,1 % a 2% (es decir, 0,1,0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, o 2% o 0,1-2, 0,2-2, 0,3-2, 0,4-2, 0,5 2, 0,6-2, 0,7-2, 0,8-2, 0,9-2, 1.-2, 1,1-2, 1,2-2, 1,3-2, 1,4-2, 1,5-2, 1,6-2, 1,7-2, 1,8-2, o 1,9-2%), de aproximadamente 1 % a 2 % (es decir, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, o 2% o 1,1-2, 1,2-2, 1,3-2, 1,4-2, 1,5-2, 1,6-2, 1,7-2, 1,8 2, o 1,9-2%), o de aproximadamente 2 % a 3 % (es decir, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, o 3% o 2,0-3, 2,1-3, 2,2-3, 2,3-3, 2,4-3, 2,5-3, 2,6-3, 2,7-3, 2,8-3, o 2,9-3%).

Materiales particulados

Las composiciones endurecióles descritas en el presente documento pueden contener materiales particulados además de fosfato de calcio. En una realización, el material particulado es un material osteoconductivo. En ciertas realizaciones, el material particulado apoya o promueve el crecimiento de hueso en el sitio de aplicación. En una realización, el material particulado es un material no reabsorbióle. En ciertas realizaciones, el tamaño medio de partícula del material particulado opcional está en el rango micrónico o submicrónico. En una realización, el tamaño medio de partícula es de aproximadamente 0,001 a 0,100 micras, de aproximadamente 0,100 a 5 micras, de aproximadamente 5 a 100 micras, de aproximadamente 5 a 500 micras o de aproximadamente 500 a 2000 micras.

En una realización, el material particulado opcional es un material de carbonato o bicarbonato. En una realización, el material de carbonato o bicarbonato comprende o está compuesto por uno o más carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de aluminio, carbonato de hierro, carbonato de zinc, bicarbonato de calcio y bicarbonato de sodio. En una realización, el material particulado opcional comprende o está compuesto por hueso (por ejemplo hueso desmineralizado, proteína morfogenética ósea, hueso de aloinjerto y/o hueso autógeno), fosfato de calcio siliconizado, fosfatos de calcio sustituidos (por ejemplo con magnesio, estroncio o silicato), pirofosfato de calcio, hidroxiapatita, metacrilato de polimetilo, ionómero de vidrio, vidrio de fosfato absorbible, sulfato de calcio, fosfato tricálcico (por ejemplo betafosfato tricálcico) o cualquier combinación de los anteriores. Otros ejemplos incluyen una o más polieteretercetonas (por ejemplo PEEK, REPLACE (Cortek, Inc.), EXPANCEL (Akzo Nobel)). En otras realizaciones, el material particulado es una cerámica como fosfato de calcio sustituido (por ejemplo silicato, sustitución de estroncio o magnesio) o un vidrio como biovidrio. En una realización, el material particulado comprende o está compuesto por uno o más sulfato de calcio, fosfosilicato de calcio, fosfato de sodio, aluminato de calcio, hueso desmineralizado o hueso mineralizado.

En una realización, el material aditivo particulado es grafeno (disponible de Applied Graphene Materials y Thomas Swan, Ltd.), una única capa atómica de grafito que es eléctricamente conductiva, altamente elástica, es aproximadamente 100 veces más fuerte que el acero y puede ser de valor para mejorar la calidad de curación tisular y nueva estimulación ósea.

Otros aditivos opcionales

Las composiciones también pueden comprender opcionalmente uno o más "agentes de apertura de células". Ejemplos no limitantes incluyen ORTOGEL501 (Goldschmidt) (en aditivo antiespumante) y X-AIR (Specialty Polymers & Services). En ciertas realizaciones, los agentes de apertura de células están presentes en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 5 % (es decir, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1,2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1,4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, o 5% o 0,1-1,0,1-2, 0,1-3, 0,1-4, 1-3, 1-4, 1-5, 2-4, 2-5, o 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, 3-4, 3-5, o 4-5%) en peso de la composición. En una realización, los agentes de apertura de células están presentes en una cantidad de aproximadamente 1 % a 2 % o 1 % a 3 % en peso de la composición. Se pueden añadir aditivos opcionales a la sección basada en magnesio pero para la sección de malonato/cianoacrilato no pueden estar presentes átomos de hidrógeno activos, incluyendo los del agua, ya que iniciarán la polimerización.

Las composiciones también pueden comprender opcionalmente uno o más agentes terapéuticos. En una realización, el uno o más agentes terapéuticos se seleccionan a partir de un agente anticáncer, un agente antimicrobiano, un antibiótico, un anestésico o analgésico local, una estatina y un agente antiinflamatorio. En una realización, el antibiótico se selecciona a partir de antibióticos de amplio espectro, como gentamicina, clindamicina y eritromicina, o una familia de bacterias grampositivas y gramnegativas como un ampicilina o cefalosporina. En una realización, el anestésico o analgésico local se selecciona a partir de lidocaína, bupivacaína, tetracaína o ropivacaína. En una realización, el anestésico o analgésico local se selecciona a partir de lidocaína, benzocaína y fentanilo (un potente anestésico no opioide). En una realización, la una o más sustancias antiinflamatorias se seleccionan a partir de un antiinflamatorio no específico como ibuprofeno y aspirina o un inhibidor específico de COX-2, como rofecoxib y celeboxib.

En una realización, el componente a es una masilla comprendida en una solución acuosa concentrada de un polímero polianiónico, por ejemplo carboximetilcelulosa, y el componente B es una masilla comprendida en una solución acuosa concentrada de un polímero policatiónico, por ejemplo quitosano, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente reticulado. Los materiales combinados son hemostáticos cuando se aplican a una superficie sangrante.

En una realización, las composiciones comprenden además uno o más de un antioxidante, un colorante, un esteroide, estearato de calcio, acetato de tocoferilo y triacetina. En una realización, el antioxidante se selecciona a partir de IRGANOX 1010 e IRGANOX 1035 (Ciba Geigy) y CYANOX 1790 y CYANOX 2777 (Cytec Industries). En ciertas realizaciones, el antioxidante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % a 0,5 % (es decir, 0,01,0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1,0,2, 0,3, 0,4, o 0,5% o 0,01 -0,1,0,01 -0,2, 0,01 -0,3, 0,01 -0,4, 0,01 -0,5, 0,1 0,2, 0,1-0,3, 0,1-0,4, 0,1-0,5, 0,2-0,3, 0,3-0,4, 0,3-0,5,o 0,4-0,5%) en peso de la composición. En una realización, la composición comprende uno o más de estearato de calcio, acetato de tocoferilo y triacetina, presente en cada caso en una masilla componente de la composición en una cantidad que oscila de 0,1 a 5 % (es decir, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1,2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1,3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1,4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, o 5% o 0,1-1, 0,1-2, 0,1-3, 0,1-4, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, 3-4, 3-5, o 4-5%) basado en el peso de la masilla componente. Ejemplos no limitantes de colorantes que pueden estar incluidos en las composiciones son violeta de genciana, D&C Violet #2, y D&C Green #6.

En una realización, el esteroide es un compuesto basado en esteroides como un mensajero intracelular, efectivo para modular la tasa de crecimiento tisular, incluyendo el crecimiento óseo.

En una realización, las composiciones comprenden además uno o más factores de crecimiento, por ejemplo BMP-2, BMP-7, PDGF, EGF,etc.

EQUIVALENTES

Los expertos en la materia reconocerán o podrán determinar, simplemente mediante experimentación rutinaria, muchos equivalentes de las realizaciones específicas de la invención descrita en el presente documento. Tales equivalentes están incluidos en las siguientes reivindicaciones.

A menos que se indique lo contrario, todos los porcentajes son porcentajes en peso, las partes son partes en peso, la temperatura es en grados Celsius y la presión es a presión atmosférica o cercana a esta.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición ósea hemostática y adhesiva endurecióle de dos masillas, en donde:

la primera masilla comprende 15-40 % de un isocianato polifuncional, acetato de tocoferilo, 40-85 % de partículas de fosfato de calcio y 0,5-5%de un poliol, basado en el peso total de la primera masilla; y

la segunda masilla comprende 3-5 % de un isocianato polifuncional, 65-95 % de partículas de fosfato de calcio, 3-15 % de al menos un poliol, una sal de ácido graso y acetato de tocoferilo, basado en el peso total de la segunda masilla.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde la primera masilla comprende 50-75 % de las partículas, basado en el peso total de la primera masilla, y en donde el isocianato es un diisocianato aromático o alifático.

3. La composición de la reivindicación 2, en donde la segunda masilla comprende 75-85 % de las partículas, basado en el peso total de la segunda masilla.

4. La composición de cualquier reivindicación precedente, en donde la primera masilla y la segunda masilla son miscibles entre sí para formar una masilla mixta.

5. La composición de cualquier reivindicación precedente, en donde la masilla mixta es moldeable, preferentemente moldeable manualmente.

6. La composición de cualquier reivindicación precedente, en donde el isocianato es un isocianato aromático, un isocianato alifático, un isocianato cicloalifático, un aducto de isocianato o una mezcla de dos o más de los mismos.

7. La composición de cualquier reivindicación precedente, en donde el isocianato es [5-[2-[2-(4-isocianatobenzoil)oxipropanoiloxi]-etoxi]-1-metil-2-oxo-pentil]-4-isocianatobenzoato (ALD), diisocianato de etillisina, diisocianato de hexametileno, diisocianato de ciclohexilo, diisocianato de difenilmetano (MDI), diisocianato de 4,4-difenilmetano, una mezcla de isómeros de diisocianato de 2,4'-difenilmetano y diisocianato de 4,4'-difenilmetano, un diisocianato de difenilmetano modificado con policarbodiimida, polifenilisocianato de polimetileno, un trímero de diisocianato de hexametileno y un biuret de diisocianato de hexametileno.

8. La composición de cualquier reivindicación precedente, en donde el poliol es 1,2-propanodiol (propilenglicol), 1,3-propanodiol, 1,2-etanodiol (etilenglicol), 1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,3-ciclopentanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,8-octanodiol, un politetrametileneterglicol, un poliol derivado de glicólido, un poliol derivado de lactida, un poliol derivado de carbonato de trimetileno, un poliol derivado de p-dioxanona, policaprolactona poliol, poliesterpoliol, poliadipato poliol, poli(hexano-adipato) diol, poli(butano-adipato) diol, poli(etilen/propilen-adipato) diol, poli(hexano/adipato/isoftalato) diol, poli(oxipropilen) glicol, poli(oxitetrametilen) glicol, poli(oxietilen) glicol, un policaprolactona co-glicólido o una policaprolactona co-lactida.

9. La composición de cualquier reivindicación precedente, donde la sal de ácido graso es una sal de calcio, magnesio, zinc, aluminio de ácido esteárico; o una sal de calcio, magnesio, zinc, aluminio o bario de ácido palmítico.

10. La composición de cualquier reivindicación precedente, que comprende uno o más de estearato de calcio, acetato de tocoferilo y triacetina, presente en cada caso en una masilla componente de la composición en una cantidad que oscila de 0,1 a 5 % basado en el peso de la masilla componente.