ES3031271T3 - Use of pridopidine for the treatment of anxiety and depression - Google Patents

Abstract

La invención proporciona un método para reducir la ansiedad y/o la depresión en un sujeto que comprende administrar periódicamente al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad de pridopidina eficaz para reducir la ansiedad y/o la depresión en un sujeto. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Uso de pridopidina para el tratamiento de la ansiedad y la depresión

CAMPO TÉCNICO

[0001] La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas útiles para reducir la ansiedad y/o depresión en un sujeto.

ANTCEDENTES

Pridopidina

[0002] Pridopidina (4-(metilsulfonil)fenil)-1 -propil-piperidina) (anteriormente conocida como ACR16) es un medicamento en desarrollo para el tratamiento de la enfermedad de Huntington. El nombre químico del pridopidina es 4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1 -propilpiperidina y su número de registro químico es CAS 346688-38-8 (CSID:7971505, 2016). El número de registro químico del clorhidrato de pridopidina es 882737-42-0 (CSID:259487902016).

[0003] Se ha demostrado que el pridopidina modula la actividad motora mediante la supresión de la hiperactividad o el aumento de la hipoactividad. Las propiedades neuroprotectoras de la pridopidina se sugiere que se atribuyen a su alta afinidad al receptor Sigma-1 (S1R, CI50 de unión ~ 100nM), mientras que la actividad motora de la pridopidina puede estar mediada principalmente por su actividad antagonista de baja afinidad en el receptor de dopamina D2 (D2R) (CI50 de unión ~ 10|jM) (Ponten 2010). Pridopidina muestra una unión de baja afinidad a receptores adicionales en el rango micromolar.

[0004] El S1R es una proteína chaperona del retículo endoplásmico (RE) que está implicada en la diferenciación celular, la neuroplasticidad, la neuroprotección y la función cognitiva en el cerebro. Recientemente, el análisis transcriptómico del estriado de ratas mostró que el tratamiento con pridopidina activa la expresión de los caminos del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el receptor de dopamina 1 (D1R), el receptor de glucocorticoides (GR) y las vías de la proteína quinasa B (Akt)/fosfoinositol 3-cinasa (PI3K), conocidos por promover la plasticidad y supervivencia neuronal y estar deteriorados en la enfermedad de Huntington. Además, el perfil de expresión génica de pridopidina mostró un patrón inverso al perfil de expresión génica de la enfermedad de Huntington en un modelo de ratón knock-in Q175 (Q175 KI) de la enfermedad de Huntington (Geva 2016). Pridopidina también aumenta la secreción del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que es neuroprotector, en una línea celular de neuroblastoma, de manera dependiente de S1R (Geva 2016). La patente US 2014/378508 revela un método para tratar a un paciente humano afectado por la enfermedad de Huntington, que consiste en administrar periódicamente por vía oral al paciente una composición farmacéutica que contiene pridopidina o una sal de pridopidina aceptable farmacéuticamente, de manera que se administre al paciente más de 90 mg de pridopidina por día.

[0005] La solicitud US 2016/243098 revela un método para mejorar la función cognitiva en un sujeto que comprende administrar periódicamente pridopidina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente al sujeto.

[0006] El documento WO 2016/138135 describe un método para tratar a un sujeto que padece una enfermedad neurodegenerativa o trastorno neurodegenerativo que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador del receptor Sigma-1.

[0007] Muijen et al. revelan un ensayo clínico comparativo de fluoxetina, mianserina y placebo en pacientes ambulatorios deprimidos (Acta Psychiatr. Scand. 1988, 78, páginas 384-390).

[0008] Como et al. revelan un ensayo controlado de fluoxetina en pacientes no deprimidos con enfermedad de Huntington (Movement Disorders, Vol. 12, Núm. 3, 1997, páginas 397-401).

RESUMEN DE LA INVENCION

[0009] La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende pridopidina para su uso en la reducción de la ansiedad y/o depresión en un sujeto que lo necesite, en donde la ansiedad o depresión no es causada por la Enfermedad de Huntington.

[0010] En una forma de realización, la ansiedad se reduce al menos por una unidad de medida en el Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo (STAI), la Escala de Evaluación del Miedo, el Inventario de Ansiedad de Beck (BAI), Escala Breve de Miedo a la Evaluación Negativa - BFNE, Escala de Trastorno por Estrés Postraumático Administrada por Clínicos (CAPS), Evaluación Diaria de Síntomas - Ansiedad, Trastorno de Ansiedad Generalizada 7 (GAD-7), Escala de Ansiedad de Hamilton (HAM-A), Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS-A), Escala de Ansiedad Social de Leibowitz (LSAS), Escala de Severidad e Incapacidad por Ansiedad General (OASIS), Escala de Pánico y Agorafobia (PAS), Escala de Severidad del Trastorno de Pánico (PDSs ), Escala de Síntomas de TEPT - Versión de Autoinforme, Inventario de Fobia Social (SPIN), Cuestionario de Detección de Trauma, Escala de Obsesiones y Compulsiones de Yale-Brown (Y-BOCS) o la Escala de Ansiedad de Autoevaluación de Zung.

[0011] En una forma de realización, la depresión se reduce al menos en una unidad de medida en la Escala de Evaluación de la Depresión de Hamilton (HAM-D), el Inventario de Depresión de Beck (BDI), la Escala de Desesperanza de Beck, la Escala de Depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos (CES-D), el Cuestionario de Salud del Paciente, la Escala de Depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos para Niños (CES-DC), la Escala de Resultados Clínicamente Útiles para la Depresión, el Inventario Diagnóstico de Depresión, la Escala de Depresión Posparto de Edimburgo (EPDS), el Inventario de Sintomatología Depresiva, la Escala de Depresión Geriátrica (GDS), la Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria, la Escala de Depresión en Adolescentes de Kutcher (KADS), el Inventario de Depresión Mayor (MDI), la Escala de Evaluación de la Depresión de Montgomery-Ásberg (MADRS), el Cuestionario de Estado de Ánimo y Sentimientos (MFQ), la Escala de Autoevaluación de Depresión de Zung o la Escala de Depresión de Cornell en Demencia (CSDD).

[0012] En una forma de realización, el sujeto está afectado por un trastorno de ansiedad que es trastorno de ansiedad generalizada (TAG), trastorno de pánico, un trastorno fóbico, fobia social, agorafobia o un trastorno relacionado con un trauma o estrés.

[0013] En una forma de realización, el sujeto sufre de un trastorno depresivo que es trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo persistente, trastorno disfórico premenstrual, otro trastorno depresivo, trastorno depresivo debido a otra condición médica, trastorno depresivo inducido por sustancia/medicamento, depresión perinatal, depresión de inicio periparto, trastorno afectivo estacional o depresión psicótica.

[0014] En una forma de realización, el sujeto ha sido diagnosticado únicamente con ansiedad.

[0015] En una forma de realización, el sujeto ha sido diagnosticado únicamente con depresión.

[0016] En una forma de realización, se administra al sujeto entre 22,5 y 315 mg de pridopidina al día.

[0017] En una forma de realización, la dosis unitaria se administra una vez al día, más de una vez al día, o dos veces al día.

[0018] En una forma de realización, la composición se administra por vía oral.

[0019] En una forma de realización, el pridopidina se encuentra en forma de clorhidrato, hidrobromuro, nitrato, perclorato, fosfato, sulfato, formiato, acetato, aconato, ascorbato, bencenosulfonato, benzoato, cinamato, citrato, embonato, enantato, fumarato, glutamato, glicolato, lactato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato, naftaleno-2-sulfonato, ftalato, salicilato, sorbato, estearato, succinato, tartrato o tolueno-p-sulfonato de pridopidina.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS

[0020]

Figura 1. (figura de referencia) Adm inistración de pridopidina. La línea de tiempo muestra los momentos de administración temprana y tardía de pridopidina en relación con los fenotipos moleculares, neuroanatómicos y conductuales en el modelo de ratón de la Enfermedad de Huntington, YAC128. Los fenotipos moleculares y neuroanatómicos se enumeran a lo largo de la línea horizontal superior. Los fenotipos conductuales se enumeran a lo largo de la línea horizontal inferior. La edad de los ratones, en meses, se presenta entre las líneas superior e inferior.

Figuras 2A y 2B. (figura de referencia) Diseños de estudio de tratamiento temprano y tardío. (2A) Diseño del estudio de tratamiento tardío con pridopidina. Los ratones WT recibieron solo vehículo (ddH2O), mientras que los ratones EH YAC128 fueron administrados con vehículo (ddH2O) o una dosis ascendente de pridopidina (10 mg/kg en la semana 1, 20 mg/kg en la semana 2 y 30 mg/kg en las semanas 3 a 8). El tratamiento comenzó a los 8 meses de edad (manifiesto) y continuó durante 2 meses. Diseño del estudio de tratamiento temprano con pridopidina. Los ratones WT recibieron solo vehículo (ddH2O), mientras que los ratones YAC128 EH recibieron vehículo (ddH2O) o pridopidina (10 o 30 mg/kg). El tratamiento comenzó a los 1.5 meses de edad (pre-manifiesto) y continuó durante 10.5 meses. Para ambos (2A) y (2B) se llevaron a cabo un conjunto de pruebas de comportamiento como se indica: T = aprendizaje motor, RR = aceleración en el rota-rod, C = prueba de escalada, OF = campo abierto, EPM = laberinto elevado en cruz, SA = prueba de actividad espontánea, FST = prueba de nado forzado; Para (2B) también se realizó resonancia magnética (MRI).

Figuras 3A (Latencia para caer) y 3B (Número de caídas). (figuras de referencia) Función cognitiva: aprendizaje motor. Los ratones YAC128 EH mostraron déficits en el aprendizaje motor a los 2 meses en comparación con WT, como se evidencia por una menor latencia para caer (3A) y un mayor número de caídas (3B). Los ratones YAC128 EH tratados con vehículo presentaron déficits en el aprendizaje motor en la tarea de entrenamiento en el rotarod a los 2 meses de edad. La pridopidina de alta dosis mejoró el aprendizaje motor al aumentar la latencia para caer en ratones YAC128 con enfermedad de Huntington (3A). El tratamiento con Pridopidina resultó en una mejora en el aprendizaje motor tanto en ratones WT como en ratones YAC 128 con enfermedad de Huntington al reducir el número de caídas (3B). Valores mostrados como media. Las barras de error representan el error estándar de la media (SEM). Prueba t de Student (*p<0.05, **p<0.01); (N=20 por genotipo/grupo).

Figuras 4A-4D: (figuras de referencia) El tratamiento temprano con pridopidina mejora la función motora en ratones YAC128 con enfermedad de Huntington. Los ratones YAC128 EH tratados con vehículo mostraron déficits motores en el rotarod acelerado. La pridopidina de alta dosis mejoró el rendimiento motor tan temprano como a los 2 meses de edad, mantenido hasta los 10 meses. La pridopidina a dosis bajas no tuvo efecto en el rendimiento en el rotarod (4A). Déficits motores en ratones YAC128 EH tratados con vehículo también se observaron en la prueba de escalada. La dosis alta de pridopidina mejoró el rendimiento en la prueba de escalada al aumentar el tiempo de escalada a los 2 meses de edad (4B) y disminuir la latencia para escalar a los 2 y 4 meses de edad (4C). Los ratones YAC128 EH tratados con vehículo recorrieron una distancia más corta en la prueba de actividad espontánea. El tratamiento con Pridopidina (10 y 30 mg/kg) no mejoró los déficits motores en ratones YAC128 EH tratados (4D). En todos los gráficos (4A-4D), los valores se muestran como media ± SEM; n = 11-21 WT-vehículo, n = 14-19 YAC128-vehículo, n = 18-20 YAC128-pridopidina (10 mg/kg), n = 16-20 YAC128-pridopidina (30 mg/kg); *p < 0.05, **p < 0,01, ***p < 0,001 mediante ANOVA de una vía con análisis post hoc de LSD de Fisher.

Figuras 5A-5C. (figuras de referencia) El tratamiento con Pridopidina mejora la función afectiva. Figura 5A (Campo abierto), 5B (Laberinto elevado en cruz) y 5C (Prueba de nado forzado). Los ratones YAC128 EH mostraron un comportamiento ansioso aumentado en el campo abierto a los 6 meses (A) y en el laberinto elevado a los 8 meses de edad (B) en comparación con los ratones WT. El tratamiento temprano con pridopidina mejora la ansiedad y los fenotipos tipo depresivos en ratones YAC128 con enfermedad de Huntington. Los ratones YAC128 EH tratados con vehículo mostraron fenotipos tipo ansiedad en el campo abierto (5A) y en el laberinto elevado (5B). La pridopidina a alta dosis aumentó el tiempo pasado en el centro de la arena (5A) y en los brazos abiertos (5B), pero no se observó ningún efecto en los ratones que recibieron pridopidina a baja dosis. Los ratones YAC128 EH tratados con vehículo mostraron una tendencia hacia un mayor tiempo pasado inmóviles en comparación con los ratones WT tratados con vehículo en la prueba de nado forzado. Ambas dosis de pridopidina redujeron el comportamiento depresivo (5C). Veh = Vehículo; Pri = Pridopidina; Bajo = 10 mg/kg; Alto = 30 mg/kg; M = machos. 5A, 5B) Valores mostrados como media ± SEM; n = 16-17 WT-vehículo, n = 14-16 YAC128-vehículo, n = 19-20 YAC128-pridopidina (10 mg/kg), n = 16-17 YAC128-pridopidina (30 mg/kg); *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001 mediante ANOVA de una vía con análisis post hoc de LSD de Fisher; ##p < 0,01 mediante prueba t de Student pareada. (5C) Valores mostrados como media ± SEM; n = 4 (M) WT-vehículo, n = 8 (M) YAC128-vehículo, n = 9 (M) YAC128-pridopidina (10 mg/kg), n = 8 YAC128-pridopidina (30 mg/kg); *p < 0,05 mediante ANOVA de una vía con análisis post hoc de<l>S<d>de Fisher; ##p < 0,01 mediante prueba t de Student pareada.

Figura 6A (Latencia para caer) y 6B (Número de caídas). (figuras de referencia) Función cognitiva: aprendizaje motor en ratones tratados con pridopidina en etapa tardía. Los ratones YAC128 EH mostraron déficits en el aprendizaje motor a los 9,5 meses en comparación con los WT, como se indica por una menor latencia para caerse (6A) y un mayor número de caídas (6B). El tratamiento con pridopidina no tuvo efecto en el rendimiento del aprendizaje motor a esta edad (6A, 6B). Los valores se muestran como la media. Las barras de error representan el error estándar de la media. Prueba t de Student (*p<0.05, **p<0.01); (N=8-12 por genotipo/grupo).

Figura 7 (figura de referencia) Función motora: aceleración en el rodillo giratorio en ratones tratados con pridopidina en etapa tardía. Los ratones YAC128 EH mostraron un rendimiento motor reducido a los 10 meses de edad en comparación con los ratones WT, como se evidencia por una menor latencia para caer. El tratamiento con pridopidina no mejoró el rendimiento motor de los ratones YAC128 EH a esta edad. Valores mostrados como promedio. Las barras de error representan el error estándar de la media (SEM). La prueba t de Student (p<0.01, p<0.0001); (N=8-12 por genotipo/grupo).

Figura 8A (Campo abierto), 8B (Laberinto elevado en cruz), y 8C. (figuras de referencia) Función afectiva, prueba de nado forzado en ratones tratados con pridopidina en etapa tardía. El tratamiento con pridopidina mejoró el fenotipo depresivo de los ratones YAC128 con enfermedad de Huntington en la prueba de nado forzado (8C). Valores mostrados como media. Las barras de error representan el error estándar de la media. Prueba t de Student (*p<0,05, n.s. = no significativo); (N=8-12 por genotipo/grupo). Las barras de color gris claro representan vehículos tratados; las barras de color gris oscuro representan la dosis alta (30 mg/kg).

Figura 9A. El tratamiento con Pridopidina revierte los déficits de transcripción en el estriado de ratones YAC128 con enfermedad de Huntington. Análisis de superposición de genes estriatales que se encuentran regulados a la baja en ratones YAC128 con DH tratados con vehículo en comparación con ratones WT tratados con vehículo, y genes estriatales regulados al alza en el estriato de ratones YAC128 con DH tratados con pridopidina. Figuras 9B-9E: Anotación funcional y análisis específico del tipo celular de los genes diferencialmente expresados en el cuerpo estriado de ratones YAC128 con enfermedad de Huntington. Superposición en los DEG (en relación con YAC128-vehículo) entre los grupos de pridopidina de 10 mg/kg y 30 mg/kg. (9C, 9D) La anotación funcional de los DEG comunes a ambas dosis de 10 y 30 mg/kg (9C) o específicos de 30 mg/kg (9D) enriquecidos en las categorías de componentes celulares de COMPARTMENTS y categorías de componentes celulares de la ontología génica (GO). Mapa de calor de los transcritos génicos enriquecidos en neuronas colinérgicas específicos del grupo de pridopidina de 30 mg/kg. AGPAT9, NPTX2, SV2C y ST8SIA2 están sobreexpresados.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION

[0021] La presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene pridopidina para su uso en la reducción de la ansiedad y/o depresión en un sujeto que lo necesite, donde la ansiedad o depresión no es causada por la Enfermedad de Huntington.

[0022] En una forma de realización, la ansiedad se mide mediante el Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo (STAI), el Programa de Evaluación del Miedo, el Inventario de Ansiedad de Beck (BAI), la Escala Breve de Miedo a la Evaluación Negativa - BFNE, la Escala de Estrés Postraumático Administrada por Clínicos (CAPS), la Evaluación Diaria de Síntomas - Ansiedad, el Trastorno de Ansiedad Generalizada 7 (GAD-7), la Escala de Ansiedad de Hamilton (HAM-A), la Escala de Ansiedad y Depresión del Hospital (HADS-A), la Escala de Ansiedad Social de Leibowitz (LSAS), la Escala de Severidad e Incapacidad de la Ansiedad en General (OASIS), la Escala de Pánico y Agorafobia (PAS), la Escala de Severidad del Trastorno de Pánico (PDSS), la Escala de Síntomas de TEPT - Versión de Autoinforme, el Inventario de Fobia Social (SPIN), el Cuestionario de Detección de Trauma, la Escala de Obsesiones y Compulsiones de Yale-Brown (Y-BOCS) o la Escala de Autoevaluación de Ansiedad de Zung.

[0023] En una forma de realización, la ansiedad se reduce por lo menos en un incremento.

[0024] En una forma de realización, la depresión se mide mediante la Escala de Evaluación de Hamilton para la Depresión (HAM-D), el Inventario de Depresión de Beck (BDI), la Escala de Desesperanza de Beck, la Escala de Depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos (CES-D), el Cuestionario de Salud del Paciente, la Escala de Depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos para Niños (CES-DC), la Escala de Resultados Clínicamente Útiles para la Depresión, el Inventario de Diagnóstico para la Depresión, la Escala de Depresión Posparto de Edimburgo (EPDS), el Inventario de Sintomatología Depresiva-4, la Escala de Depresión Geriátrica (GDS), la Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria, la Escala de Depresión en Adolescentes de Kutcher (KADS), el Inventario de Depresión Mayor (MDI), la Escala de Evaluación de Depresión de Montgomery-Ásberg (MADRS), el Cuestionario de Estado de Ánimo y Sentimientos (MFQ), la Escala de Autoevaluación de Depresión de Zung o la Escala Cornell para la Depresión en la Demencia (CSDD).

[0025] En una forma de realización, la depresión se reduce en al menos un incremento.

[0026] En otra forma de realización, el sujeto padece un trastorno de ansiedad. En una forma de realización, el trastorno de ansiedad es el trastorno de ansiedad generalizada (TAG), trastorno de pánico, trastorno fóbico, fobia social, agorafobia, o trastornos relacionados con el trauma y el estrés. En otra realización adicional, el trastorno relacionado con el trauma y con el estrés es el trastorno de estrés agudo (TEA) o el trastorno de estrés postraumático (TEPT).

[0027] En otra forma de realización, el sujeto padece un trastorno depresivo. En una forma de realización, el trastorno depresivo es trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo persistente, trastorno disfórico premenstrual, otro trastorno depresivo, trastorno depresivo debido a otra condición médica, trastorno depresivo inducido por sustancias/medicamentos, depresión perinatal, depresión de inicio periparto, trastorno afectivo estacional o depresión psicótica.

[0028] En otra forma de realización, el sujeto no padece la enfermedad de Huntington en etapa 1 o etapa 2. En una forma de realización, el sujeto no está afectado por la enfermedad de Huntington en la etapa 1. En otra forma de realización, el sujeto no padece la enfermedad de Huntington en etapa 2.

[0029] En otra forma de realización, el sujeto no padece la enfermedad de Huntington en etapa temprana.

[0030] En una forma de realización, el sujeto tiene 36 o más repeticiones de CAG en el gen huntingtina. En otra forma de realización, el sujeto tiene más de 44 repeticiones de CAG en el gen huntingtina.

[0031] En algunos ejemplos, el sujeto es presintomático. En otras formas de realización, el sujeto presenta síntomas.

[0032] En una forma de realización, la composición farmacéutica es útil para reducir la ansiedad en un sujeto no afectado por la enfermedad de Huntington en etapa temprana.

[0033] En otra forma de realización, la composición farmacéutica es útil para reducir la depresión en un sujeto que no padezca ninguna de las siguientes: Etapa 1 de la enfermedad de Huntington, Etapa 2 de la enfermedad de Huntington, Etapa 3 de la enfermedad de Huntington, Etapa 4 de la enfermedad de Huntington y Etapa 5 de la enfermedad de Huntington.

[0034] En una forma de realización, el sujeto es un sujeto humano.

[0035] En una forma de realización, la administración periódica es oral.

[0036] En una forma de realización, se administra al sujeto entre 22,5 y 315 mg de pridopidina por día. En otra forma de realización, se administra al sujeto 22,5 mg, 45 mg, 67,5 mg, 90 mg, 100 mg, 112,5 mg, 125 mg, 135 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg o 315 mg de pridopidina al día.

[0037] En una forma de realización, la cantidad de pridopidina se administra mediante una dosis unitaria de 22,5 mg, 45 mg, 67,5 mg, 90 mg, 100 mg, 112,5 mg, 125 mg, 135 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg o 315 mg de pridopidina.

[0038] En una forma de realización, la dosis unitaria se administra una vez al día.

[0039] En otra forma de realización, la composición farmacéutica se administra durante más de 26 semanas, al menos 52 semanas, al menos 54 semanas, al menos 78 semanas, al menos 104 semanas o más.

[0040] En una forma de realización, la dosis unitaria se administra más de una vez al día. En otra forma de realización, la dosis unitaria se administra dos veces al día.

[0041] En una forma de realización, el pridopidina está en forma de clorhidrato de pridopidina.

[0042] En una forma de realización, la ansiedad y/o depresión se reduce durante al menos 12 meses.

[0043] En una forma de realización, el sujeto ha sido diagnosticado solo con ansiedad. En otra forma de realización, el sujeto experimenta al menos un síntoma de ansiedad, en donde el al menos un síntoma incluye inquietud, palpitaciones, hiperventilación, sudoración excesiva, espasmos musculares, debilidad, letargo, insomnio, náuseas, comportamiento repetitivo, o cualquier combinación de estos.

[0044] En una forma de realización, el sujeto ha sido diagnosticado únicamente con depresión. En otra forma de realización, el sujeto está experimentando al menos un síntoma de depresión, y donde al menos un síntoma de depresión incluye estado de ánimo deprimido, anhedonia, bajos niveles de energía, sentimientos de culpa, ralentización psicomotora, agitación, ideas suicidas, baja concentración e indecisión, o cualquier combinación de estos.

[0045] En una forma de realización, se administra una dosis de titulación de una cantidad diferente a la dosis prevista durante un período de tiempo al inicio de la administración periódica. En algunos casos, la dosis de titulación es la mitad de la cantidad de la dosis prevista. En otra forma de realización, la dosis de titulación se administra en una sola administración al día y la dosis prevista se administra en dos administraciones al día. En una forma de realización, la dosis de titulación se administra durante 7-21 o 7-14 días antes de la administración de la dosis prevista. En otra forma de realización, la dosis de titulación se administra durante 7 días, 14 días o 21 días antes de la administración de la dosis prevista. La dosis de titulación se administra preferiblemente durante catorce días antes de la administración de la dosis prevista.

[0046] La composición farmacéutica comprende una cantidad efectiva de pridopidina para reducir la ansiedad y/o depresión en un sujeto.

[0047] La composición farmacéutica puede ser suministrada como un paquete que incluya:

a) la composición farmacéutica que comprende una cantidad de pridopidina para su uso de acuerdo con la presente invención; e

b) instrucciones para el uso de la composición farmacéutica para reducir la ansiedad y/o depresión en un sujeto.

[0048] La composición farmacéutica puede ser proporcionada en un envase terapéutico para dispensar a un sujeto, que incluye:

a) una o más dosis unitarias, comprendiendo cada dosis unitaria una cantidad de pridopidina, en donde la cantidad de pridopidina en dicha dosis unitaria es eficaz, tras la administración al sujeto, para reducir la ansiedad y/o depresión en el sujeto, y

b) un envase farmacéutico terminado para ello, conteniendo dicho envase dicha dosis unitaria o dosis unitarias, conteniendo o comprendiendo dicho envase además etiquetado que indica el uso de dicho envase en la reducción de la ansiedad y/o depresión en dicho sujeto.

[0049] Un método para predecir la respuesta clínica a la terapia con pridopidina en un sujeto afectado por la enfermedad de Huntington, que no forma parte de la presente invención, puede comprender la evaluación de la expresión de un biomarcador en el sujeto, para predecir así la respuesta clínica a la pridopidina, en donde el biomarcador es un gen como se describe en esta solicitud. El método de predecir la respuesta clínica puede además comprender predecir una respuesta clínica positiva a pridopidina si el biomarcador está sobreexpresado en el sujeto. El método para predecir la capacidad de respuesta clínica puede incluir además predecir una respuesta clínica positiva a pridopidina si el biomarcador está suprimido en el sujeto. El sujeto puede ser identificado como un respondedor a pridopidina si la expresión del biomarcador es mayor que un valor de referencia. El sujeto puede ser identificado como un respondedor a pridopidina si el nivel de expresión del biomarcador es menor que un valor de referencia. Si se identifica al sujeto como un respondedor a pridopidina, entonces se le puede administrar posteriormente una composición farmacéutica que contenga pridopidina.

Términos

[0050] Como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, cada uno de los siguientes términos tendrá la definición establecida a continuación.

[0051] Como se utiliza en el presente documento, administrar al sujeto significa la entrega, dispensación o aplicación de medicamentos, drogas o remedios a un sujeto para aliviar, curar o reducir los síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o condición, por ejemplo, una condición patológica. La administración oral es una forma de administrar los compuestos instantáneos al sujeto.

[0052] Como se utiliza en este documento, una cantidad o dosis de pridopidina medida en miligramos se refiere a los miligramos de pridopidina (4-{2-[3-(metilsulfonil)fenil]-1 -propil-piperidina}) presentes en una preparación, independientemente de la forma de la preparación. Por ejemplo, una dosis unitaria que contenga 90 mg de pridopidina significa que la cantidad de pridopidina base en una preparación es de 90 mg, independientemente de la forma de la preparación. Por lo tanto, cuando está en forma de sal, por ejemplo, la sal de clorhidrato de pridopidina, el peso de la forma de sal necesario para proporcionar una dosis de 90 mg de pridopidina sería mayor que 90 mg debido a la presencia de la sal.

[0053] Como se usa en el presente documento, una dosis unitaria, dosis unitarias y forma(s) de dosis unitaria significan una entidad o entidades de administración de medicamento únicas.

[0054] Como se usa en este documento, el término "aproximadamente" en el contexto de un valor numérico o rango significa ±10% del valor numérico o rango mencionado o reivindicado.

[0055] Como se usa en este documento, “eficaz” como en una cantidad eficaz para lograr un objetivo significa la cantidad de un componente que es suficiente para producir una respuesta terapéutica indicada sin efectos secundarios adversos indebidos (como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) acorde con una relación beneficio/riesgo razonable cuando se utiliza de la manera descrita en este documento. Por ejemplo, una cantidad efectiva para tratar el déficit cognitivo. La cantidad específica efectiva varía según factores como la condición particular que se está tratando, la condición física del paciente, el tipo de mamífero que se está tratando, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si la hay) y las formulaciones específicas utilizadas y la estructura de los compuestos o sus derivados.

[0056] Como se utiliza en este documento, el término “tratar” o “tratamiento” abarca, por ejemplo, la inducción de la inhibición, regresión o estasis de un trastorno y/o enfermedad, como la depresión, o la aliviar, disminuir, suprimir, inhibir, reducir la gravedad, eliminar o eliminar sustancialmente, o mejorar un síntoma de la enfermedad o trastorno.

[0057] Como se utiliza en este documento, la “ inhibición” de la progresión de la enfermedad o la complicación de la enfermedad en un sujeto significa prevenir, retrasar o reducir la progresión de la enfermedad y/o la complicación de la enfermedad en el sujeto. Esto incluye, por ejemplo, retrasar la progresión de uno o más síntomas en el sujeto, incluyendo retrasar la progresión de: deterioro cognitivo, discapacidad intelectual, discapacidades de aprendizaje (por ejemplo, tener dificultades para aprender nuevas habilidades), retrasos en el desarrollo (por ejemplo, no sentarse, caminar o hablar al mismo tiempo que otros niños de la misma edad), problemas sociales y de comportamiento (por ejemplo, falta de contacto visual, ansiedad, dificultad para prestar atención, agitación de manos, actuar y hablar sin pensar, y ser muy activo), ansiedad y comportamiento hiperactivo, hipersensibilidad a estímulos sensoriales, función gastrointestinal alterada, síntomas autistas (por ejemplo, timidez, falta de contacto visual y ansiedad social en casos leves hasta agitación de manos, morderse las manos y discurso perseverante en los gravemente afectados), trastorno por déficit de atención e hiperactividad, trastornos de comportamiento (por ejemplo, irritabilidad, agresión y comportamientos autolesivos), convulsiones, comportamiento obsesivo-compulsivo y función gastrointestinal alterada.

[0058] En algunos casos, los síntomas de ansiedad pueden incluir inquietud, palpitaciones cardíacas, hiperventilación, sudoración excesiva, espasmos musculares, debilidad, letargo, insomnio, náuseas, comportamientos repetitivos o cualquier combinación de estos.

[0059] En algunos casos, los síntomas de la depresión incluyen estado de ánimo deprimido, anhedonia, niveles de energía bajos, sentimientos de culpa, retardación psicomotora, agitación, ideas suicidas, poca concentración, indecisión o cualquier combinación de los mismos.

[0060] Un "vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico" se refiere a un vehículo o excipiente que es adecuado para su uso en humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. Puede ser un solvente, agente suspensorio o vehículo aceptable farmacéuticamente, para administrar los compuestos instantáneos al sujeto.

[0061] Como se usa en este documento, pridopidina significa pridopidina base o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de la misma, así como derivados, por ejemplo, la versión enriquecida con deuterio de pridopidina y sales. Se pueden encontrar ejemplos de pridopidina enriquecida con deuterio y sales, así como sus métodos de preparación, en las Publicaciones de Solicitudes de Patente de EE. UU. Nos 2013-0197031, 2016-0166559 y 2016-0095847. En ciertas formas de realización, el pridopidina es una sal farmacéuticamente aceptable, como la sal de HCl o la sal de tartrato.

[0062] Preferiblemente, en cualquier forma de realización de la invención según se describe aquí, el pridopidina está en forma de su sal de clorhidrato.

[0063] “Enriquecido en deuterio” significa que la abundancia de deuterio en cualquier sitio relevante del compuesto es mayor que la abundancia de deuterio que ocurre naturalmente en ese sitio en una cantidad del compuesto. La distribución natural del deuterio es de aproximadamente 0,0156%. Por lo tanto, en un compuesto “enriquecido con deuterio”, la abundancia de deuterio en cualquiera de sus sitios relevantes es superior al 0,0156% y puede variar desde más de 0,0156% hasta el 100%. Compuestos enriquecidos con deuterio pueden obtenerse intercambiando hidrógeno por deuterio o sintetizando el compuesto con materiales de partida enriquecidos con deuterio.

[0064] Una unidad de dosis puede ser preparada para formas farmacéuticas de dosificación oral, como tabletas, cápsulas, píldoras, polvos y gránulos. Una unidad de dosificación puede ser preparada para formas de dosificación intravenosa.

Sales farmacéuticamente aceptables

[0065] Los compuestos activos para su uso de acuerdo con la invención pueden ser suministrados en cualquier forma adecuada para la administración prevista. Las formas adecuadas incluyen sales aceptables farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente), y formas de pre- o profármacos del compuesto de la invención.

[0066] Una “sal del mismo” es una sal del compuesto instantáneo que ha sido modificada al hacer sales ácidas o básicas del compuesto. El término "sal farmacéuticamente aceptable", en este sentido, se refiere a las sales de adición relativamente no tóxicas, inorgánicas y orgánicas de los compuestos de la presente invención adecuadas para uso farmacéutico. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden formarse mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Un medio de preparar tal sal es tratando un compuesto de la presente invención con una base inorgánica.

[0067] Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos no tóxicos como el clorhidrato, el hidrobromuro, el nitrato, el perclorato, el fosfato, el sulfato, el formiato, el acetato, el aconato, el ascorbato, el bencenosulfonato, el benzoato, el cinamato, el citrato, el embonato, el enantato, el fumarato, el glutamato, el glicolato, el lactato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metanosulfonato, el naftaleno-2-sulfonato, el ftalato, el salicilato, el sorbato, el estearato, el succinato, el tartrato, el tolueno-p-sulfonato, y similares. Tales sales pueden ser formadas por procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica.

Composiciones farmacéuticas

[0068] Mientras que los compuestos para uso de acuerdo con la invención pueden administrarse en forma del compuesto en bruto, se prefiere introducir los ingredientes activos, opcionalmente en forma de sales fisiológicamente aceptables, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos, amortiguadores, diluyentes y/o otros auxiliares farmacéuticos habituales.

[0069] En una forma de realización, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos o sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos conocidos y utilizados en la técnica. El (los) vehículo(s) debe(n) ser aceptable(s) en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la formulación y no ser dañino(s) para el destinatario del mismo.

[0070] La composición farmacéutica de la invención puede ser administrada por cualquier vía conveniente, que se adapte a la terapia deseada. Las rutas de administración preferidas incluyen la administración oral, en particular en forma de comprimido, de cápsula, de drágea, de polvo o en forma líquida, y la administración parenteral, en particular la inyección cutánea, subcutánea, intramuscular o intravenosa. La composición farmacéutica de la invención puede ser fabricada por la persona experta mediante el uso de métodos estándar y técnicas convencionales apropiadas para la formulación deseada. Cuando sea necesario, se pueden emplear composiciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo.

[0071] Más detalles sobre técnicas de formulación y administración pueden encontrarse en la última edición de Remington"s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).

[0072] Se entiende que cuando se proporciona un rango de parámetros, todos los números enteros dentro de ese rango, así como sus décimas partes, también son proporcionados por la invención. Por ejemplo, 22 mg -300,0 mg incluye 22,0, 22,1 mg, 22,2 mg, 22,3 mg, 22,4 mg, etc. hasta 300,0 mg.

Escalas de evaluación de la ansiedad

[0073] Las escalas de calificación de ansiedad mencionadas en este documento son conocidas por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, el Inventario de Ansiedad de Beck (BAI) es una medida de ansiedad que consta de 21 ítems que se suman para obtener una puntuación total de 0 a 63, donde una puntuación de 0 a 9 generalmente se considera normal o sin ansiedad; una puntuación de 10 a 18 generalmente se considera como ansiedad leve a moderada; una puntuación de 19 a 29 generalmente se considera como ansiedad moderada a severa; y una puntuación de 30 a 63 generalmente se considera como ansiedad severa (Julian 2011). Otra escala de evaluación de la ansiedad es la Escala de Ansiedad y Depresión del Hospital - Ansiedad (HADS-A) que tiene 7 ítems (Julian 2011). Esta escala evalúa dimensiones comunes de la ansiedad y puede usarse para detectar y cuantificar la magnitud de los síntomas de ansiedad (Julian 2011). La puntuación total para HADS-A puede variar de 0 a 21 y se recomiendan las siguientes pautas para la interpretación de las puntuaciones: 0-7 para ansiedad normal o ninguna, 8-10 para ansiedad leve, 11-14 para ansiedad moderada, y 12-21 para ansiedad severa (Julian 2011). Otras escalas de evaluación de la ansiedad se describen en Spitzer 2006, Hamilton 1959, Leary 1983, Heimberg 1999, Norman 2006, Zigmond 1983 y Connor 2000. Como se usa en este documento, reducir la ansiedad en al menos un incremento significa que la ansiedad del paciente, medida por al menos una de las escalas específicas de evaluación de la ansiedad, disminuye. Por ejemplo, el STAI es una escala de evaluación de la ansiedad que tiene dos subpruebas, una Escala de Estado de Ansiedad (S-Ansiedad) y una Escala de Rasgo de Ansiedad (T-Ansiedad) (Julian 2011). El rango de puntuaciones para cada subprueba es de 20 a 80, siendo una puntuación más alta indicativa de una mayor ansiedad (Julian, 2011). Por lo tanto, un sujeto obtiene una puntuación de entre 40 y 160 después de completar el STAI. La ansiedad del sujeto se reduce por lo menos en un incremento si la puntuación del STAI del sujeto se reduce en 1 punto o más.

[0074] La ansiedad del paciente también puede medirse mediante una de las siguientes escalas de valoración de la ansiedad: Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo (STAI), Programa de Evaluación del Miedo, Inventario de Ansiedad de Beck (BAI), Escala Breve de Miedo a la Evaluación Negativa - BFNE, Escala de Estrés Postraumático Administrada por Clínicos (CAPS), Evaluación Diaria de Síntomas - Ansiedad, Trastorno de Ansiedad Generalizada 7 (GAD-7), Escala de Ansiedad de Hamilton (HAM-A), Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS-A), Escala de Ansiedad Social de Leibowitz (LSAS), Escala de Severidad e Impedimento de la Ansiedad General (OASIS), Escala de Pánico y Agorafobia (PAS), Escala de Severidad del Trastorno de Pánico (PDSS), Escala de Síntomas de TEPT - Versión de Autoinforme, Inventario de Fobia Social (SPIN), Cuestionario de Detección de Trauma, Escala de Obsesiones y Compulsiones de Yale-Brown (Y-BOCS) y la Escala de Ansiedad de Autoevaluación de Zung.

Escala de calificación de la depresión

[0075] Las escalas de evaluación de la depresión enumeradas en este documento son conocidas por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, la Escala de Evaluación de la Depresión de Hamilton (HAM-D) puede ser utilizada para determinar el nivel de depresión de un paciente. El HAM-D enumera 21 ítems, pero la puntuación se basa en los primeros 17, en los cuales de 0 a 6 se considera normal, de 7 a 17 se considera depresión leve, de 18 a 24 se considera depresión moderada y 25 o más se considera depresión grave (Cusin 2009). Otras escalas de valoración de la depresión se describen en Bech 2001, Bech 2006, Strik 2001 y Cusin 2009.

[0076] Como se usa en este documento, reducir la depresión en al menos un incremento significa que la depresión del paciente, medida por al menos una de las escalas específicas de evaluación de la depresión, se reduce. Por ejemplo, en la escala HAM-D discutida anteriormente, la depresión del sujeto se reduce en al menos un incremento si la puntuación HAM-D del sujeto se reduce en 1 punto o más.

[0077] La depresión del paciente también puede ser medida por una de las siguientes escalas de evaluación de la depresión: Escala de Hamilton para la Depresión (HAM-D), Inventario de Depresión de Beck (BDI), Escala de Desesperanza de Beck, Escala de Depresión del Centro para Estudios Epidemiológicos (CES-D), Cuestionario de Salud del Paciente, Escala de Depresión del Centro para Estudios Epidemiológicos para Niños (CES-DC), Escala de Resultados de Depresión Clínicamente Útiles, Inventario Diagnóstico de Depresión, Escala de Depresión Posparto de Edimburgo (EPDS), Inventario de Sintomatología Depresiva, Escala de Depresión Geriátrica (GDS), Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria, Escala de Depresión en Adolescentes de Kutcher (KADS), Inventario Mayor de Depresión (MDI), Escala de Valoración de la Depresión de Montgomery-Ásberg (MADRS), Cuestionario de Estado de Ánimo y Sentimientos (MFQ), Escala de Autoevaluación de Depresión de Zung, o Escala de Cornell para la Depresión en la Demencia (CSDD).

Etapas de la enfermedad de Huntington

[0078] Muchos clínicos y diagnosticadores adoptan la escala de calificación de Shoulson y Fahn, basada en las puntuaciones de la Capacidad Funcional Total (CFT), para seguir la progresión de la enfermedad de Huntington (EH). Esta escala de calificación agrupa los puntajes totales de TFC en cinco etapas de la enfermedad, siendo las etapas más bajas indicativas de un funcionamiento más intacto. La Tabla 1 que aparece a continuación proporciona los puntajes de TFC, los años promedio desde el diagnóstico y las pautas generales para el nivel de atención típica para cada etapa de la enfermedad (Johnson 2014).

Tabla 1: Etapas de la enfermedad renal en relación con las puntuaciones del FCT y el nivel de atención.

[0079] Esta invención será mejor comprendida haciendo referencia a los Detalles Experimentales que siguen, pero aquellos expertos en la materia apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son solo ilustrativos de la invención como se describe más plenamente en las reivindicaciones que siguen a continuación.

DETALLES EXPERIMENTALES

[0080] Ejemplo de referencia 1: Evaluación de pridopidina en el modelo de ratón transgénico YAC128 de la Enfermedad de Huntington.

[0081] Actualmente, pridopidina se encuentra en desarrollo clínico para la enfermedad de Huntington (EH) y las investigaciones para aumentar la comprensión de su beneficio terapéutico y modo de acción están en curso.

[0082] Este estudio investigó la eficacia y el mecanismo de acción de pridopidina utilizando el modelo de ratón YAC128 transgénico de la enfermedad de Huntington (García-Miralles 2016). Pridopidina se administró a los animales comenzando en etapas tempranas (1,5 meses de edad) o en etapas tardías de la enfermedad (8 meses de edad). En la cohorte de tratamiento temprano, los animales fueron divididos en tres grupos que recibieron 0, 10 o 30 mg/kg de pridopidina durante un período de 10,5 meses. En la cohorte tardía, los animales se dividieron en dos grupos que recibieron o bien 0 mg/kg o una dosis creciente de pridopidina (10 mg/kg en la semana 1,20 mg/kg en la semana 2 y 30 mg/kg en las semanas 3 a 8). Los animales tratados con pridopidina fueron evaluados utilizando una batería de pruebas de comportamiento. El análisis revela que el tratamiento crónico con pridopidina mejora la coordinación motora, así como los fenotipos de ansiedad y depresión en ratones YAC128 con enfermedad de Huntington.

Materiales y Métodos:

[0083] Animales. Se utilizaron ratones YAC128 EH machos y hembras (línea 53) que expresaban un transgénico humano HTT (huntingtina) de longitud completa con 128 repeticiones de CAG, mantenidos en la cepa FVB/N. Los ratones fueron criados en el Centro de Recursos Biológicos (Agencia de Ciencia, Tecnología e Investigación, ASTAR) y alojados en grupo con hermanos de camada de genotipo mixto. Los animales se mantuvieron bajo un ciclo de luz de 12 horas (luces encendidas a las 09:00) en una instalación limpia, y se les proporcionó acceso libre a comida y agua. Se realizaron experimentos con la aprobación del Comité de Cuidado y Uso de Animales Institucional en el Instituto de Ciencias Biomédicas (ASTAR) y de acuerdo con sus pautas aprobadas.

[0084] Administración de pridopidina. Pridopidina se disolvió en agua estéril. Pridopidina y vehículo fueron administrados diariamente por sonda oral durante cinco días a la semana durante 10,5 meses para la cohorte de tratamiento temprano y durante 8 semanas para la cohorte de tratamiento tardío. Los ratones recibieron vehículo (agua estéril), 10 mg/kg de pridopidina, o 30 mg/kg de pridopidina en un volumen de 4 mL/kg. Los animales fueron pesados cada dos semanas para asegurar que la dosis correcta fuera mantenida.

Diseño del estudio.

[0085] Cohorte de tratamiento tardío: Se administró pridopidina a animales en etapas avanzadas de la enfermedad (8 meses de edad). A esta edad, los ratones presentan atrofia estriatal y profundos déficits de comportamiento. Los animales fueron divididos en dos grupos que recibieron o bien 0 mg/kg o una dosis creciente de pridopidina (10 mg/kg en la semana 1, 20 mg/kg en la semana 2 y 30 mg/kg en las semanas 3 a 8). Se realizó una batería de pruebas de comportamiento a los 9 meses de edad entre los 9,5 y 10 meses. Los ratones fueron sometidos a pruebas de aprendizaje motor (entrenamiento en el rotarod), función motora (prueba del rotarod) y función psiquiátrica (campo abierto, laberinto elevado y prueba de nado forzado) y fueron sacrificados al completar las pruebas de comportamiento a los 10 meses de edad.

[0086] Cohortes de tratamiento temprano: se administró Pridopidina a animales (dos cohortes) en las primeras etapas de la enfermedad (1,5 meses de edad). Los ratones fueron divididos en cuatro grupos. Dos grupos de ratones YAC128 EH recibieron pridopidina a una dosis de 10 o 30 mg/kg, mientras que los grupos restantes, ratones WT y ratones YAC128 EH, recibieron un volumen equivalente de vehículo. Una cohorte fue evaluada conductualmente cada dos meses, comenzando a los 2 meses de edad. Los ratones fueron sometidos a pruebas de aprendizaje motor (entrenamiento en el rotarod), función motora (pruebas en el rotarod y escalada) y función psiquiátrica (campo abierto, laberinto elevado y prueba de nado forzado). Se realizaron pruebas en un horario determinado durante el día, antes de la administración del medicamento. Posteriormente, estos ratones fueron escaneados mediante resonancia magnética (IRM) y sacrificados a los 12,5 meses de edad. La otra cohorte fue escaneada por Resonancia Magnética (MRI) a los 7 y 10 meses de edad y fue utilizada para la medición farmacocinética (PK) y el análisis de RNA-Seq a los 11 meses de edad.

[0087] Se administró pridopidina a animales comenzando en etapas tempranas (1,5 meses de edad) o tardías de la enfermedad (8 meses de edad) 5 días a la semana mediante gavaje oral. La Tabla 2 muestra el protocolo de tratamiento para la cohorte de enfermedad en etapa temprana (ratones YAC128 EH de 1,5 meses de edad). La Tabla 3 muestra el protocolo de tratamiento para las cohortes de enfermedad en etapa tardía (ratones YAC128 EH de 8 meses de edad).

Tabla 2. Tratamiento temprano con pridopidina

Tabla 3. Tratamiento tardío con pridopidina

Prueba de la función cognitiva

[0088]Prueba de Rotarod para el aprendizaje motor.El entrenamiento en el rotarod se utiliza como medida para evaluar la función cognitiva en roedores. Para el entrenamiento, a los ratones se les dieron tres ensayos (120 segundos cada uno) al día espaciados 1 hora de diferencia a una velocidad fija de 18 rpm durante tres o cuatro días consecutivos.

Pruebas de función motora

[0089] Prueba de rotarod acelerada. La prueba del rotarod está diseñada para evaluar la coordinación motora y el equilibrio en roedores. La prueba consiste en tres ensayos separados por 2 horas, donde el rotarod aceleró de 5 a 40 rpm en 5 minutos. Las puntuaciones del rotarod son el promedio de tres ensayos. La puntuación máxima es 300 segundos.

[0090] Prueba de escalada. La prueba de escalada se utiliza para evaluar la función motora en roedores. Los ratones fueron colocados en el extremo inferior de un cilindro de malla metálica con tapa cerrada y su comportamiento fue monitoreado durante 5 minutos. La suma del tiempo de escalada para la prueba de 5 minutos es el tiempo total que cada ratón pasó escalando.

Pruebas de función afectiva

[0091] Pruebas de comportamiento tipo ansiedad. Las pruebas de campo abierto (OF) y laberinto elevado en cruz (EPM) se utilizan para evaluar el comportamiento tipo ansiedad en roedores. El tiempo pasado en el centro de la arena en el OF y el tiempo pasado en los brazos abiertos del laberinto en el EPM se consideran medidas de comportamiento similar a la ansiedad.

[0092] Pruebas de comportamiento tipo depresivo. La prueba de natación forzada de Porsolt se utiliza para evaluar el comportamiento depresivo en roedores. El tiempo pasado inmóvil se considera una medida de comportamiento depresivo. Los puntajes de inmovilidad de cada ratón fueron determinados mediante puntuación manual.

Resultados

[0093] Los resultados detallados se muestran en las figuras y se describen en la descripción de las figuras. Los resultados del tratamiento en etapa temprana se muestran en las Figuras 3-5. Los resultados del tratamiento en etapas avanzadas se muestran en las Figuras 7-9. Estos resultados demuestran que el tratamiento temprano con pridopidina mejoró la función motora en ratones YAC128 con enfermedad de Huntington. Sin embargo, el tratamiento tardío con pridopidina no fue tan efectivo para mejorar la función motora en ratones YAC128 con enfermedad de Huntington. Además, el comportamiento tipo ansiedad de los ratones EH YAC128 mejoró en el grupo de tratamiento temprano, mientras que el comportamiento tipo depresión mejoró en ambos grupos de tratamiento temprano y tardío. En conjunto, estos resultados muestran que el pridopidina mejora los síntomas motores y afectivos en el modelo animal YAC128 de la enfermedad de Huntington.

[0094] Estos resultados también muestran que el tratamiento temprano con pridopidina resulta en mejoras en el aprendizaje motor y la coordinación, y en rasgos psiquiátricos en el modelo de ratón YAC128 de la enfermedad de Huntington. Los efectos del tratamiento mostraron dependencia de la dosis, con 30 mg/kg resultando en un beneficio general mayor en comparación con la dosis de 10 mg/kg. Las mejoras se observaron a lo largo del curso de la enfermedad, con una mejora en el rendimiento motor que duró desde los 2 hasta los 10 meses de edad, una reducción de los fenotipos de ansiedad a los 6 y 8 meses de edad, y una mejora del comportamiento depresivo a los 12 meses de edad.

[0095] Las mejoras en los resultados conductuales probablemente no representen efectos agudos, dado el corto tiempo de vida media del pridopidina y el hecho de que en los días de prueba, el pridopidina se administraba después de completar los ensayos conductuales. Además, los efectos parecen ser específicos de la enfermedad de Huntington, ya que no se observaron efectos en ratones WT tratados (datos no mostrados). Por el contrario, cuando se administró pridopidina a ratones en un momento posterior en el que la enfermedad estaba claramente manifestada, los beneficios funcionales fueron limitados, aunque se observaron mejoras en el comportamiento depresivo.

[0096] Estos hallazgos muestran que la administración temprana de pridopidina presenta propiedades ansiolíticas (30 mg/kg) y antidepresivas (10 y 30 mg/kg) en ratones YAC128 EH, y por lo tanto, podría ser utilizada para el tratamiento de los síntomas psiquiátricos asociados a la enfermedad de Huntington. Estos datos también muestran que la administración tardía de pridopidina en ratones YAC128 EH manifiestos es eficaz para tratar fenotipos depresivos en etapas tardías de la enfermedad de Huntington.

Ejemplo de referencia 2: Efecto del tratamiento temprano con pridopidina sobre la neuropatología relacionada con la enfermedad de Huntington en ratones YAC128 con enfermedad de Huntington

[0097] Dado que las mejoras en los resultados conductuales se observaron principalmente en los animales que recibieron tratamiento temprano con pridopidina, se evaluó la eficacia de la pridopidina en la neuropatología relacionada con la enfermedad de Huntington en esta cohorte particular. La atrofia estriatal y las anormalidades de la materia blanca son características neuropatológicas observadas en pacientes con EH que también han sido descritas en ratones YAC128 con EH (Teo 2016, García-Miralles 2016, Carroll 2011). Para evaluar si el pridopidina también podría tener efectos terapéuticos en la neuropatología relacionada con la enfermedad de Huntington, se midió el volumen del estriado y del cuerpo calloso (CC) mediante imágenes de resonancia magnética estructural. A los 12 meses de edad, los ratones YAC128 EH tratados con vehículo mostraron un volumen disminuido de estriado y cuerpo calloso en comparación con los ratones WT tratados con vehículo (ANOVA de un solo factor con análisis post hoc de Fisher; p < 0,001 para estriado y CC). Sin embargo, no se observó ningún efecto del tratamiento con pridopidina en estas dos medidas en ratones YAC128 EH tratados (ANOVA de una vía con análisis post hoc de Fisher; p> 0,05 para ambas dosis).

[0098] Tras el análisis de resonancia magnética estructural, se perfundieron los ratones y los cerebros fueron examinados mediante métodos histológicos y estereológicos. De acuerdo con informes anteriores (Slow2003), los ratones YAC128HD tratados con vehículo mostraron un peso del cerebro anterior reducido en comparación con los ratones WT tratados con vehículo (ANOVA de una vía con LSD de Fisher para el análisis post hoc; p < 0,001). El tratamiento con pridopidina no tuvo efecto sobre el peso del cerebro anterior en ratones YAC128 EH tratados (ANOVA de una vía con LSD de Fisher análisispost hoc;p > 0,05 para ambas dosis de pridopidina en comparación con ratones YAC129 EH tratados con vehículo). Posteriormente, los cerebros fueron seccionados coronalmente y teñidos con NeuN, un marcador nuclear neuronal, para determinar el volumen estriatal y la pérdida neuronal estriatal mediante evaluación estereológica. Coherente con los resultados que obtuvimos mediante resonancia magnética estructural, los ratones YAC128 EH tratados con vehículo mostraron un volumen estriatal disminuido en comparación con los ratones WT tratados con vehículo (ANOVA de una vía con LSD de Fisher para el análisis post hoc; p < 0,001); sin embargo, este fenotipo no fue rescatado con el tratamiento de pridopidina (ANOVA de una vía con LSD de Fisher para el análisis post hoc; p > 0,05 para ambas dosis de pridopidina en comparación con los ratones YAC128 EH tratados con vehículo). Debido a que la atrofia estriatal puede estar acompañada de pérdida neuronal estriatal (Slow 2003), se estimó por el número total de neuronas estriatales. El recuento estereológico de neuronas NeuN positivas en el estriado no mostró diferencias significativas entre ratones YAC128 EH tratados con vehículo y ratones W<t>(ANOVA de una vía con LSD de Fisher para el análisis post hoc; p > 0,05), así como entre ratones YAC128 EH tratados con pridopidina y vehículo (ANOVA de una vía con LSD de Fisher para el análisis post hoc; p > 0,05 para ambas dosis de pridopidina). La expresión de DARPP32 fue evaluada aún más en neuronas espinosas de tamaño mediano mediante la cuantificación de la inmunorreactividad de DARPP32 a los 12 meses de edad. Aunque se ha descrito una reducción en la expresión de DARPP32 en ratones YAC128 EH (Southwell 2015), solo se detectó una ligera reducción en la densidad óptica (OD) en ratones YAC128 EH tratados con vehículo en comparación con ratones WT tratados con vehículo, la cual no alcanzó significancia estadística (ANOVA de una vía con análisis post hoc de Fisher; p = 0.113). El tratamiento con la dosis alta de pridopidina resultó en un ligero aumento en la absorbancia óptica en ratones YAC128 EH tratados, aunque esta diferencia no alcanzó significancia estadística (ANOVA de una vía con análisis post hoc de Fisher; p = 0,079 en comparación con los ratones YAC128 EH tratados con el vehículo). No se observó ningún efecto de la dosis baja de pridopidina (ANOVA de una vía con el LSD de Fisher para el análisis post hoc; p = 0.147 en comparación con ratones YAC128 EH tratados con vehículo). Estos resultados indican que la administración temprana de pridopidina, comenzando antes de la manifestación de los fenotipos de la enfermedad en ratones YAC128 EH, con las dosis utilizadas en este estudio (10 y 30 mg/kg), no es suficiente para rescatar la neuropatología relacionada con la enfermedad de Huntington en ratones YAC128 EH.

Ejemplo de referencia 3: El tratamiento temprano con pridopidina revierte los déficits transcripcionales en ratones YAC128 con enfermedad de Huntington

[0099] Para comprender mejor el mecanismo de acción del tratamiento temprano con pridopidina, se realizó un análisis de secuenciación de ARN (ARN-sec) para investigar el perfil de transcripción del estriado de ratones a los 11 meses de edad.

[0100] Dado que la disregulación de la transcripción es una característica bien caracterizada de la enfermedad de Huntington (Kuhn 2007), se compararon primero los datos de ARN-sec entre ratones WT tratados con vehículo y ratones EH YAC128 y se encontraron 1346 genes diferencialmente expresados (DEG), cuya expresión cambió significativamente en el estriado entre ambos genotipos (Mapa de calor; p<0,05). De estos DEGs, 788 genes fueron inhibidos y 558 genes fueron activados bajo condiciones de enfermedad.

[0101] Dado que el tratamiento con pridopidina mejoró los síntomas de la enfermedad de Huntington pero no logró frenar la atrofia estriatal o del cuerpo calloso, se consideró si el tratamiento temprano con pridopidina podría influir en la salud de las neuronas estriatales. Se investigó el efecto del tratamiento con pridopidina en cinco genes enriquecidos en el estriado y conocidos por ser específicamente degradados con la progresión de la enfermedad de Huntington. Estos genes eran la subunidad 1B del inhibidor regulador de la proteína fosfatasa 1(P pp lrlbo Darpp32), el receptor cannabinoide 1(Cnr1),los receptores de dopamina D1 y D2(Drd1yDrd2,respectivamente), y la proenkefalina(Penk)(Pouladi 2012). Como se esperaba, los cinco genes mostraron una reducción en el número de lecturas en ratones YAC128 EH tratados con vehículo en comparación con ratones WT tratados con vehículo (limma; p < 0,001 para los cinco genes). Curiosamente, se observaron efectos de dosis y específicos del gen del tratamiento con pridopidina en el perfil del transcriptoma de genes enriquecidos en el estriado. Ambas dosis de pridopidina revirtieron los déficits deDrd1yDrd2en ratones YAC128 EH tratados (limma; p < 0,01 para la dosis baja de pridopidina, y p < 0,001 para la dosis alta de pridopidina en D1R; p < 0,05 para ambas dosis de pridopidina en D2R). La expresión Ppp1r1b (Darpp32) y las lecturas de Penk también aumentaron en el cuerpo estriado de ratones YAC128 con enfermedad de Huntington tratados con la dosis más baja (10 mg/kg) y más alta (30 mg/kg) de pridopidina, respectivamente (limma; p < 0,05 para Ppp1r1b y p < 0,05 para Penk en comparación con los ratones YAC128 con enfermedad de Huntington tratados con el vehículo). Sin embargo, el pridopidina no pudo revertir los déficits de Cnr1 en ratones YAC128 EH tratados con las dosis utilizadas en este estudio (limma; p> 0,05 para ambas dosis de pridopidina en comparación con los ratones YAC128 EH tratados con vehículo).

[0102] Para obtener una mayor comprensión del mecanismo de acción de la pridopidina, se realizó un análisis transcripcional imparcial a nivel genómico para los genes que fueron regulados al alza o a la baja en ratones YAC128 con enfermedad de Huntington y que fueron regulados de forma inversa por el tratamiento con pridopidina. El análisis de superposición reveló 74 DEGs significativos, cuyo número de lecturas fue regulado a la baja en ratones YAC128 EH tratados con vehículo y regulado al alza después del tratamiento con pridopidina (10 mg/kg y/o 30 mg/kg). De esos, 31 genes eran comunes a los tres grupos. Cuando se realizó una búsqueda de genes que estaban sobreexpresados en ratones YAC128 con enfermedad de Huntington tratados con vehículo y subexpresados después del tratamiento con pridopidina, el análisis de superposición identificó 10 genes que fueron subexpresados por pridopidina y que no se compartían entre ambas dosis de pridopidina.

[0103] Examen detallado de la lista de 74 genes que fueron revertidos transcripcionalmente por el tratamiento con pridopidina identificó varios genes previamente implicados en la enfermedad de Huntington, incluyendo Gpx6, Kdm3a, Rheb y Dusp1. Estos genes fueron regulados a la baja en ratones YAC128 EH tratados con vehículo (limma; p < 0,001 paraGpx6, Kdm3ayRheb,p < 0,01 paraDuspl)y esta reducción fue revertida por ambas dosis de pridopidina, como se refleja en un mayor número de lecturas en los ratones YAC128 EH tratados con pridopidina (limma; p < 0,01 paraGpx6, Kdm3a, Rheby p < 0,001 paraDusplpara la dosis baja; p < 0,001 paraGpx6, Kdm3a, RhebyDusplpara la dosis alta). En conjunto, estos resultados del análisis de ARN-sec revelaron que el tratamiento con pridopidina revierte los déficits transcripcionales estriatales de genes implicados en la enfermedad de Huntington, mostrando un efecto beneficioso de la pridopidina a nivel molecular.

[0104] Se exploró la base biológica de las mayores mejoras conductuales observadas en el grupo de alta dosis (30 mg/kg) en comparación con el grupo de baja dosis (10 mg/kg) al comparar los DEG observados en cada grupo de pridopidina en relación con el grupo control de YAC128 EH tratado con vehículo. La anotación funcional de los DEG comunes a ambos grupos de 10 mg/kg y 30 mg/kg utilizando Enrichr (Kuleshov 2016) reveló 9 COMPARTIMENTOS enriquecidos de manera significativa (Desplats 2007) en categorías de componentes celulares, incluidos miembros del complejo Bcl-2 (p ajustado = 0,003) y NF-kB (p ajustado = 0,036), y ninguna categoría enriquecida de componentes celulares de ontología génica (GO). Por el contrario, los DEG específicos del grupo de 30 mg/kg estaban enriquecidos en 7 12 categorías de componentes celulares COMPARTIMIENTOS como Sinapsis (p ajustado = 0,003), Membrana de vesículas sinápticas (p ajustado = 0,025) y proyección neuronal (p ajustado = 0,037), así como la categoría de componente celular GO sinapsis (p ajustado = 0,001).

[0105] Para investigar más a fondo los efectos de la dosis de pridopidina, se examinaron los genes diferencialmente expresados (DEG) utilizando análisis de expresión específica de tipo celular (Fenster 2011). Mientras que los DEG comunes a los grupos de 10 mg/kg y 30 mg/kg estaban enriquecidos en genes expresados en neuronas medianas espinosas estriatales y neuronas proyectadas corticales, los<d>E<g>específicos del grupo de 30 mg/kg también estaban enriquecidos en transcritos expresados en neuronas colinérgicas. La inspección de los 19 DEG anotados como enriquecidos en neuronas colinérgicas revela que, si bien su patrón de expresión es similar entre los grupos de 10 mg/kg y 30 mg/kg, la magnitud del cambio en su nivel de expresión (en relación con el grupo de vehículo YAC128) es mayor en el grupo de 30 mg/kg en comparación con el grupo de 10 mg/kg. Además, varios de estos genes han sido previamente implicados en la enfermedad de Huntington, como Cib2 (Czeredys 2013), Npas1 (van Roon-Mom 2008), St8sia2 (Desplats 2007) y Gng4 (Fenster 2011). Estos resultados muestran que los efectos de la dosis observados en los ensayos conductuales están asociados con patrones de transcripción diferencial, e implican aún más cambios sinápticos y el sistema colinérgico en las mayores mejoras funcionales observadas con la dosis de 30 mg/kg de pridopidina.

Discusión

[0106] El apoyo a los efectos moleculares protectores de la pridopidina se evidencia por la reversión de una proporción sustancial de déficits de transcripción estriatal en ratones YAC128 EH tratados con pridopidina. La disregulación de la transcripción es una característica patológica bien documentada de la enfermedad de Huntington (Kuhn 2007). El análisis presentado en este documento reveló que el tratamiento con pridopidina rescató déficits de transcripción en vías clave previamente implicadas en la enfermedad de Huntington. Por ejemplo, Gpx6 y Kdm3a fueron previamente vinculados a la enfermedad de Huntington en un análisis de letalidad sintética imparcial en el modelo de ratón R6/2 de la enfermedad de Huntington (Shema 2014). Gpx6 (glutatión peroxidasa 6) pertenece a la familia de la glutatión peroxidasa y funciona en la detoxificación del peróxido de hidrógeno. La inhibición de Gpx6 mostró provocar la pérdida de neuronas estriatales que expresan mHTT, mientras que la sobreexpresión de Gpx6 resultó en el rescate neuronal, medido por la expresión de DARPP-32, y en una mejora de la función motora (Shema 2014). Del mismo modo, los déficits en los niveles del regulador mTORC1 Rheb en ratones YAC128 EH fueron revertidos por el tratamiento con pridopidina. Aumentar la actividad de Rheb recientemente se demostró que mejora una serie de déficits celulares y moleculares en ratones con enfermedad de Huntington, incluidos los déficits mitocondriales y la dishomeostasis del colesterol. Finalmente, el tratamiento con pridopidina rescató los déficits en DUSP1, un miembro de la familia de fosfatasas de la quinasa de proteínas activadas por mitógenos, que recientemente se ha demostrado que es protector en modelos animales de la enfermedad de Huntington. Colectivamente, estos hallazgos muestran que los déficits de la transcripción revertidos por el tratamiento con pridopidina contribuyen a sus efectos beneficiosos en ratones YAC128 con enfermedad de Huntington.

[0107] Apoyo para la actividad sinaptoprotectora de la pridopidina también se proporciona mediante el análisis de los genes diferencialmente expresados específicos del grupo de pridopidina de 30 mg/kg, que mostró una mayor mejora en los ensayos conductuales. La anotación funcional de los DEG reveló un enriquecimiento de genes asociados a la sinapsis y a las vesículas sinápticas. Además, el análisis de expresión específica del tipo celular mostró que los genes diferencialmente expresados específicos de la dosis de 30 mg/kg de pridopidina estaban enriquecidos en genes expresados en neuronas colinérgicas, lo que sugiere un posible papel de estas neuronas en la mediación de los efectos beneficiosos de la pridopidina. La disfunción del sistema colinérgico se ha reportado como un factor en la fisiopatología de varios trastornos del movimiento, incluyendo la enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Huntington (van Waarde 2011, Benarroch 2012, Pisani 2007). Es importante destacar que los agonistas del receptor S1R (sigma 1) han demostrado previamente modular la liberación de acetilcolina y la neurotransmisión colinérgica, así como revertir los déficits cognitivos resultantes de la disfunción colinérgica en modelos animales de deterioro cognitivo y amnesia (van Waarde 2011). Además, se ha informado que las anormalidades en el sistema colinérgico son críticas para la etiología de los trastornos del estado de ánimo y podrían representar un endofenotipo de la depresión (Mineur 2013).

[0108] Tres de los DEG identificados en el análisis de expresión específico del tipo celular, a saber, Cib2, Npas1 y St8sia2, han sido previamente relacionados con la enfermedad de Huntington (Czeredys 2013). Cib2, un miembro de la familia de unión al calcio e integrina, está regulado al alza en el estriado de ratones YAC128 con enfermedad de Huntington, así como en un modelo de EH de PC12 (Czeredys 2013). Los niveles de Ngas1, una proteína del dominio PAS neuronal 1 que se cree que está involucrada en la remodelación de la cromatina y la transcripción, están elevados en el modelo de PC12 de la enfermedad de Huntington. St8sia2, una ST8 Alfa-N-Acetil-Neuraminida Alfa-2,8-Sialiltransferasa 2 relacionada con la biosíntesis de gangliósidos, se ha informado que disminuye en el modelo de ratón R6/1 de la enfermedad de Huntington. El análisis proporcionado en este documento no solo validó estos hallazgos previos, sino que también mostró que el tratamiento con pridopidina (30 mg/kg) revierte las alteraciones relacionadas con la enfermedad de Huntington en los niveles de estos genes.

[0109] En resumen, los Ejemplos 1-3 demostraron que el pridopidina es un agente terapéutico prometedor para el tratamiento de los síntomas conductuales en pacientes con enfermedad de Huntington. Además, los experimentos presentados en este documento muestran que tales efectos beneficiosos dependen del momento del tratamiento, siendo que un tratamiento temprano conlleva a mayores beneficios. El análisis de la transcripción proporcionado en este documento respalda un papel sinaptoprotector para el pridopidina y brinda nuevas perspectivas sobre sus mecanismos de acción.

Ejemplo 4: Pridopidina es efectiva en modelos de ansiedad en roedores que no tienen la enfermedad de Huntington.

[0110] Se administra pridopidina periódicamente (por ejemplo, diariamente o dos veces al día) a roedores que presentan síntomas de ansiedad. Ejemplos de modelos de roedores incluyen las ratas HAB, seleccionadas en base a su comportamiento en el laberinto elevado en cruz (EPM); las ratas de evitación alta y baja de Syracuse; las cepas reactivas/no reactivas de Maudsley; las ratas emocionales de evitación alta y baja de Tsukuba, y las líneas H y L de Floripa, un modelo de rata de ansiedad y depresión. Las ratas Roman Low-Avoidance (RLA), seleccionadas en base a la mala adquisición de una respuesta de evitación bidireccional en la caja de traslado, son consideradas como un modelo de alta ansiedad-emocionalidad. La cría selectiva de ratas y ratones mejora la probabilidad de descubrir correlatos neurobiológicos relacionados con la ansiedad, incluidos los determinantes genéticos, y permite el estudio de las interacciones gen-ambiente (Steimer 2011).

[0111] Administrar pridopidina es efectivo para tratar la ansiedad. Administrar pridopidina es efectivo para reducir los síntomas de ansiedad.

Ejemplo 5: Evaluación de la eficacia de Pridopidina en el tratamiento de pacientes que sufren de ansiedad o depresión.

[0112] Se administra pridopidina periódicamente (por ejemplo, diariamente o dos veces al día) a un paciente diagnosticado con ansiedad o depresión. El paciente está mostrando síntomas de ansiedad o depresión. El pridopidina se administra por vía intravenosa o por vía oral. Administrar pridopidina es efectivo para tratar al paciente. Administrar pridopidina también es efectivo para reducir uno o más de los síntomas de ansiedad o depresión. Administrar pridopidina es efectivo para facilitar la rehabilitación del paciente.

[0113] Administrar pridopidina es efectivo para facilitar la rehabilitación de las funciones afectivas del paciente. Administrar pridopidina también es efectivo para facilitar la rehabilitación de la función conductual del paciente. Administrar pridopidina también es efectivo para facilitar la rehabilitación de la función emocional del paciente. Administrar pridopidina también es efectiva para facilitar la rehabilitación de la función psiquiátrica del paciente. Administrar pridopidina también es efectiva para facilitar la rehabilitación de la función sensorial del paciente.

Ejemplo de referencia 6: Un estudio de Fase III, doble ciego y controlado con placebo, evaluando la seguridad y eficacia de Pridopidina 45 mg, versus placebo para el tratamiento sintomático en pacientes con la enfermedad de Huntington

[0114] El estudio de fase 3 propuesto es un estudio de 78 semanas, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos para evaluar la eficacia y seguridad de pridopidina administrada a una dosis de 45 mg dos veces al día en pacientes adultos en etapa temprana de la enfermedad de Huntington.

[0115] El estudio consiste en un período de selección (hasta 8 semanas); un período de titulación de 2 semanas; un período de tratamiento a dosis completa de 76 semanas, a doble ciego; y un período de seguimiento (que incluye una visita al final del estudio de 3 a 4 semanas después de la visita al final del tratamiento).

[0116] Durante el período de selección, los pacientes proporcionan consentimiento informado y posteriormente se someten a evaluaciones para determinar su elegibilidad para participar en el estudio. La etapa de la enfermedad de Huntington se establece mediante la escala TFC del UHDR<s>. Se evalúa el PBA-s.

[0117] Pacientes elegibles son invitados a regresar para una visita inicial y evaluaciones iniciales. Aquellos pacientes que sigan siendo elegibles para participar en el estudio serán asignados al azar (en una proporción de 1:1) a uno de los 2 grupos de tratamiento. 45 mg dos veces al día de pridopidina o placebo dos veces al día. Para los pacientes asignados a recibir pridopidina, la dosis se titula durante las primeras 2 semanas de 45 mg una vez al día a la dosis final de 45 mg dos veces al día de pridopidina.

[0118] Durante la titulación (días 0 a 14), los pacientes reciben 1 llamada telefónica programada (LT) durante la segunda semana. Los pacientes asisten a visitas en la clínica en las semanas 26, 52 y 78 para medidas de seguridad y eficacia, y toma de muestras de sangre para evaluaciones farmacocinéticas. En las semanas 3, 6, 12, 39 y 65, se realizarán visitas de seguridad, ya sea por una enfermera visitadora en el hogar o en la clínica, para evaluaciones de seguridad. Los pacientes recibirán 1<l>T programado aproximadamente 6 a 7 semanas después de cada visita en el hogar o en la clínica. Durante estos LT, a los pacientes se les pregunta acerca de lo siguiente: eventos adversos, medicamentos concomitantes, uso de alcohol/drogas, tolerabilidad del medicamento en estudio, uso de benzodiacepinas y antidepresivos, y cumplimiento. Se evalúan el C-SSRS (versión desde la última visita) y las PBA abreviadas (un subconjunto de preguntas de PBA sobre estado de ánimo deprimido, ideación suicida, ansiedad, irritabilidad, pérdida de motivación y comportamientos obsesivo-compulsivos).

[0119] Pacientes que completan todas las visitas programadas tienen los procedimientos y evaluaciones finales realizados al final de la visita de tratamiento (semana 78). Los pacientes que se retiren del estudio antes de completar el período de evaluación tendrán los procedimientos y evaluaciones de la semana 78 realizados en su última visita, la cual se considera su visita de terminación anticipada.

[0120] Hay una visita de finalización del estudio en el lugar aproximadamente 3 a 4 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio para evaluar la eficacia, seguridad (incluyendo un electrocardiograma único), farmacocinética, rebote y dependencia.

Evaluación de conductas problemáticas-forma corta (PBA-s)

[0121] Debido a la prominencia de los síntomas psiquiátricos en la enfermedad de Huntington, se recomienda que se utilice el formulario PBA-s en todos los estudios de la enfermedad de Huntington que requieran evaluación del comportamiento como una pantalla integral de los síntomas psiquiátricos más comunes en la enfermedad de Huntington. (Craufurd 2001, Kingma 2008)

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[0162] Patente de EE. UU. N.° 6,903,120, emitida 7 junio 2005 (Sonesson et al.).

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[0164] Publicación de Patente de EE. UU. N.° US2016/243098, publilcada en 25 agosto 2016 (Geva et al).

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende pridopidina para su uso en la reducción de la ansiedad y/o depresión en un sujeto que lo necesite, en donde la ansiedad o depresión no es causada por la Enfermedad de Huntington.

2. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la ansiedad se reduce por al menos una unidad de medida en el Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo (STAI), el Programa de Encuestas de Miedo, Inventario de Ansiedad de Beck (BAI), Escala Breve de Miedo a la Evaluación Negativa - BFNE, Escala de Trastorno de Estrés Postraumático Administrada por Clínicos (CAPS), Evaluación Diaria de Síntomas - Ansiedad, Trastorno de Ansiedad Generalizada 7 (GAD-7), Escala de Ansiedad de Hamilton (HAM-A), Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS-A), Escala de Ansiedad Social de Leibowitz (LSAS), Escala General de Severidad e Impedimento de la Ansiedad (OASIS), Escala de Pánico y Agorafobia (PAS), Escala de Severidad del Trastorno de Pánico (PDSS), Escala de Síntomas de TEPT - Versión de Autoinforme, Inventario de Fobia Social (SPIN), Cuestionario de Detección de Trauma, Escala de Obsesiones y Compulsiones de Yale-Brown (Y-BOCS) o la Escala de Autoevaluación de Ansiedad de Zung.

3. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la cual la depresión se reduce por al menos una unidad de medida en la Escala de Evaluación de la Depresión de Hamilton (HAM-D), Inventario de Depresión de Beck (BDI), Escala de Desesperanza de Beck, Centro de Estudios Epidemiológicos - Escala de Depresión (CES-D), Cuestionario de Salud del Paciente, Escala de Depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos para Niños (CES-DC), Escala de Resultados Clínicamente Útiles para la Depresión, Inventario Diagnóstico para la Depresión, Escala de Depresión Posparto de Edimburgo (EPDS), Inventario de Sintomatología Depresiva, Escala de Depresión Geriátrica (GDS), Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria, Escala de Depresión Adolescente Kutcher (KADS), Inventario de Depresión Mayor (MDI), Escala de Evaluación de la Depresión de Montgomery-Ásberg (MADRS), Cuestionario de Estado de Ánimo y Sentimientos (MFQ), Escala de Autoclasificación de Depresión de Zung, o la Escala de Depresión de Cornell en la Demencia (CSDD).

4. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el sujeto padece un trastorno de ansiedad que es trastorno de ansiedad generalizada (TAG), trastorno de pánico, un trastorno fóbico, fobia social, agorafobia, o trastorno relacionado con un trauma o estresor.

5. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el sujeto padece un trastorno depresivo que es trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo persistente, trastorno disfórico premenstrual, otro trastorno depresivo, trastorno depresivo debido a otra afección médica, trastorno depresivo inducido por sustancias/medicamentos, depresión perinatal, depresión de inicio periparto, trastorno afectivo estacional o depresión psicótica.

6. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el sujeto ha sido diagnosticado únicamente con ansiedad.

7. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1, en la que el sujeto ha sido diagnosticado únicamente con depresión.

8. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las afirmaciones anteriores, en la que se administra entre 22,5 y 315 mg de pridopidina al sujeto por día.

9. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la dosis unitaria se administra una vez al día, más de una vez al día o dos veces al día.

10. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reclamaciones anteriores, donde la composición se administra por vía oral.

11. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde pridopidina está en forma de clorhidrato, hidrobromuro, nitrato, perclorato, fosfato, sulfato, formato, acetato, aconato, ascorbato, bencenosulfonato, benzoato, cinamato, citrato, embonato, enantato, fumarato, glutamato, glicolato, lactato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato, naftaleno-2-sulfonato, ftalato, salicilato, sorbato, esteato, succinato, tartrato o tolueno-p-sulfonato.