ES3031704T3 - Nlrp3 inhibitors - Google Patents

Nlrp3 inhibitors

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ES3031704T3
ES3031704T3 ES22728228T ES22728228T ES3031704T3 ES 3031704 T3 ES3031704 T3 ES 3031704T3 ES 22728228 T ES22728228 T ES 22728228T ES 22728228 T ES22728228 T ES 22728228T ES 3031704 T3 ES3031704 T3 ES 3031704T3
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Lea Aurelie Bouche
Wolfgang Guba
Georg Jaeschke
Stefanie Katharina Mesch
Andreas Michael Tosstorff
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

La invención se refiere a nuevos compuestos que tienen la fórmula general Ib Ib donde R1, R2, R3, R4, R5 y Z son como se describe en este documento, composición que incluye los compuestos y métodos de uso de los compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de NLRP3
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para el tratamiento y/o la profilaxis en un mamífero y, en particular, a compuestos que modulan la inhibición de NLRP3.
La presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula Ib
en la que
R1 es H, acetilo, SF<5>, halo, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi o nitrilo;
R5 es H;
o R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclo de 4-6 miembros que comprende un único heteroátomo de O opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo o alquilo, o bien R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo o alquilo;
R2 es H, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, en el que cicloalquilo o cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con halo;
R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, en el que cicloalquilo o cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con halo;
Z es -O - o -NH-;
R4 es un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -OH, oxo, -CO<2>H, cicloalquilalquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con halo; o
R4 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo y -OH; o
R4 es arilalquilo o heteroarilalquilo en el que arilalquilo o heteroarilalquilo tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo y -OH;
y sales farmacéuticamente aceptables.
Además, la invención incluye todas las mezclas racémicas, todos sus correspondientes enantiómeros y/o isómeros ópticos.
Antecedentes de la invención
El inflamosoma de la proteína 3 que contiene el dominio de pirina (NLRP3), de la familia de receptores de tipo NOD (NLR), es un componente del proceso inflamatorio y su actividad anómala es patógena en trastornos hereditarios, tales como los síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS), y enfermedades complejas, tales como esclerosis múltiple, diabetes de tipo 2, enfermedad de Alzheimer y ateroesclerosis.
La NLRP3 es una molécula de señalización intracelular que detecta muchos factores derivados de patógenos, ambientales y derivados del huésped. Tras la activación, la NLRP3 se une a la proteína de tipo mancha(specklike)asociada a la apoptosis que contiene un dominio de activación y reclutamiento de caspasa (ASC). A continuación, el ASC polimeriza para formar un gran agregado conocido como una mancha de ASC. El ASC polimerizado interactúa a su vez con la cisteína proteasa caspasa-1 para formar un complejo denominado inflamosoma. Esto da como resultado la activación de la caspasa-1, que escinde las formas precursoras de las citocinas proinflamatorias IL-1p e IL-18 (denominadas pro-IL-1 p y pro-IL-18, respectivamente) para activar de este modo estas citocinas. La caspasa-1 también media un tipo de muerte celular inflamatoria conocida como piroptosis. La mancha de ASC también puede reclutar y activar la caspasa-8, que puede procesar las pro-IL-1 p y pro-IL-18 y desencadenar la muerte celular apoptótica.
La caspasa-1 escinde la pro-IL-1 p y la pro-IL-18 en sus formas activas, que se secretan de la célula. La caspasa-1 activa también escinde la gasdermina-D para desencadenar la piroptosis. A través de su control de la vía de muerte celular piroptótica, la caspasa-1 también media la liberación de moléculas de alarmina, tales como la IL-33 y la proteína de caja de grupo 1 de alta movilidad (HMGB1). La caspasa-1 también escinde IL-1R2 intracelular, dando como resultado su degradación y permitiendo la liberación de IL-1a. En células humanas, la caspasa-1 también puede controlar el procesamiento y la secreción de IL-37. Una serie de otros sustratos de caspasa-1, tales como los componentes del citoesqueleto y la vía de glucólisis, pueden contribuir a la inflamación dependiente de caspasa-1.
Las manchas de ASC dependientes de NLRP3 se liberan en el entorno extracelular, donde pueden activar la caspasa-1, inducir el procesamiento de los sustratos de la caspasa-1 y propagar la inflamación.
Las citocinas activas derivadas de la activación del inflamosoma de NLRP3 son importantes impulsores de inflamación e interactúan con otras vías de citocinas para conformar la respuesta inmunitaria a infecciones y lesiones. Por ejemplo, la señalización de IL-1p induce la secreción de las citocinas proinflamatorias IL-6 y TNF. Las IL-1 p e IL-18 actúan sinérgicamente con IL-23 para inducir la producción de IL-17 por linfocitos Th17 CD4 de memoria y por linfocitos T yS en ausencia de acoplamiento con el receptor de linfocitos T. Las IL-18 e IL-12 también actúan sinérgicamente para inducir la producción de IFN-<y>a partir de linfocitos T de memoria y linfocitos NK que impulsan una respuesta Th1.
Las enfermedades CAPS hereditarias, el síndrome de Muckle-Wells (MWS), el síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frío (FACS) y la enfermedad inflamatoria multiorgánica de inicio neonatal (NOMID) están provocadas por mutaciones de ganancia de función en NLRP3, definiendo, por tanto, NLRP3 como un componente crucial del proceso inflamatorio. NLRP3 también se ha implicado en la patogenia de una serie de enfermedades complejas, incluyendo, notablemente, trastornos metabólicos, tales como diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, obesidad y gota.
Está surgiendo una función para NLRP3 en enfermedades del sistema nervioso central, para enfermedades tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis lateral amiotrófica (ELA). También se ha demostrado que las enfermedades pulmonares se ven influidas por NLRP3. Además, NLRP3 tiene una función en la aparición de hepatopatía, enfermedad renal y envejecimiento. Muchas de estas asociaciones se definieron usando ratonesNlrp3~'~,pero también se han obtenido conocimientos en la activación específica de NLRP3 en estas enfermedades. En la diabetesmellitusde tipo 2 (T2D), el depósito de polipéptido amiloide de los islotes en el páncreas activa la señalización de NLRP3 e IL-1p, lo que da como resultado la muerte celular e inflamación. Se ha demostrado que varias moléculas pequeñas inhiben el inflamosoma de NLRP3. La glibenclamida inhibe la producción de IL-1p a concentraciones micromolares en respuesta a la activación de NLRP3, pero no de NLRC4 o NLRP1. Otros inhibidores de NLRP3 débiles previamente caracterizados incluyen partenolida, 3,4-metilendioxip-nitroestireno y dimetilsulfóxido (DMSO), aunque estos agentes tienen una potencia limitada y son inespecíficos. Los tratamientos actuales para las enfermedades relacionadas con NLRP3 incluyen agentes biológicos que se dirigen a IL-1. Estos son el antagonista del receptor de IL-1 recombinante anakinra, el anticuerpo de IL-1p neutralizante canakinumab y el receptor de IL-1 señuelo soluble rilonacept. Estos enfoques han demostrado ser exitosos en el tratamiento de CAPS, y estos agentes biológicos se han usado en ensayos clínicos para otras enfermedades asociadas a IL-1 p.
Existe la necesidad de proporcionar compuestos con propiedades farmacológicas y/o fisiológicas y/o fisicoquímicas mejoradas y/o aquellos que proporcionen una alternativa útil a los compuestos conocidos.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula Ib:
en la que
R1 es H, acetilo, SF<5>, halo, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi o nitrilo;
R5 es H;
o R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclo de 4-6 miembros que comprende un único heteroátomo de O opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo o alquilo, o bien R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo o alquilo;
R2 es H, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, en el que cicloalquilo o cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con halo;
R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, en el que cicloalquilo o cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con halo;
Z es -O - o -NH-;
R4 es un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -OH, oxo, -CO<2>H, cicloalquilalquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con halo; o
R4 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo y -OH; o
R4 es arilalquilo o heteroarilalquilo en el que arilalquilo o heteroarilalquilo tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo y -OH;
y sales farmacéuticamente aceptables.
El término "alquilo" indica un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente de 1 a 6 átomos de carbono. En algunos modos de realización, si no se describe de otro modo, el alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo C<1 - 6>) o de 1 a 4 átomos de carbono (alquilo C<1 - 4>). Los ejemplos de alquilo C<1 - 6>incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ferc-butilo y pentilo. Los grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, propilo y butilo. Cuando se nombra un residuo alquilo que tiene un número específico de carbonos, se pueden englobar todos los isómeros geométricos que tienen ese número de carbonos. Por tanto, por ejemplo, "butilo" puede incluir n-butilo, sec-butilo, isobutilo y f-butilo, y "propilo" puede incluir n-propilo e isopropilo.
El término "alcoxi" indica un grupo de fórmula -O-R', en la que R' es un grupo alquilo C<1 - 6>. Los ejemplos de grupos alcoxi C<1 - 6>incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y ferc-butoxi. Los ejemplos particulares son metoxi y etoxi.
El término "acetilo" indica un grupo de fórmula -C(=O)-R', en la que R' es un grupo alquilo. Los ejemplos de acetilo incluyen -C(=O)CH3.
El término "arilo", solo o en combinación con otros grupos, indica un resto hidrocarburo aromático cíclico monovalente que consiste en un anillo aromático mono- o bicíclico. El arilo preferente es fenilo. El arilo puede estar no sustituido o sustituido como se describe en el presente documento.
El término "arilalquilo" indica un grupo alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo arilo. Un ejemplo de un grupo arilalquilo es fenilalquilo, específicamente fenilmetilo. El término "cidoalquilo" indica un hidrocarburo no aromático, saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o policíclico. En algunos modos de realización, a menos que se describa de otro modo, el cicloalquilo comprende de 3 a 8 átomos de carbono, de 3 a 6 átomos de carbono o de 3 a 5 átomos de carbono. En algunos modos de realización, el cicloalquilo es un hidrocarburo monocíclico o policíclico saturado. En otros modos de realización, el cicloalquilo comprende uno o más dobles enlaces (por ejemplo, cicloalquilo condensado a un anillo de arilo o heteroarilo, o un hidrocarburo monocíclico no aromático que comprende uno o dos dobles enlaces). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, octahidropentalenilo, espiro[3.3]heptanilo y similares. Bicíclico quiere decir un sistema de anillo que consiste en dos carbociclos saturados que tienen dos átomos de carbono en común. Los ejemplos para cicloalquilo monocíclico son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Los ejemplos particulares son ciclopropilo y ciclobutilo.
El término "cicloalquilalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplaza por un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilbutilo, ciclobutilpropilo, 2-ciclopropilbutilo, ciclopentilbutilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo e hidroxiciclopropilmetilo. Un ejemplo particular es ciclopropilmetilo.
Los términos "halógeno", "haluro" y "halo" se usan de manera intercambiable en el presente documento e indican fluoro, cloro, bromo o yodo. Los halógenos particulares son fluoro y cloro.
El término "haloalquilo" indica un grupo alquilo C<1 - 6>en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo C<1 - 6>se ha reemplazado por los mismos o diferentes átomos de halógeno. Los ejemplos particulares son fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo.
El término "haloalcoxi" indica un grupo alcoxi C<1 - 6>en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi C<1 - 6>se ha reemplazado por los mismos o diferentes átomos de halógeno. Los ejemplos de haloalcoxi son difluorometoxi, trifluorometoxi, difluoroetoxi y trifluoroetoxi. Los ejemplos particulares son difluorometoxi y trifluorometoxi. Un ejemplo preferente es trifluorometoxi.
El término "heteroarilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un aromático monovalente que contiene de uno a cuatro heteroátomos de anillo seleccionados de N, O o S, siendo C los átomos de anillo restantes. Preferentemente, el heteroarilo monocíclico lleva uno o dos heteroátomos. Son preferentes heteroarilos de 5 o 6 miembros. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridilo, piracinilo y tienilo. El heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido como se describe en el presente documento.
El término "heteroarilalquilo" indica un grupo alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo heteroarilo. Un ejemplo de un grupo heteroarilalquilo incluye piridinilalquilo. El término "heterociclo" indica un sistema de anillo mono o bicíclico saturado o parcialmente insaturado monovalente de 3 a 10 átomos de anillo, o de 3 a 8 átomos de anillo, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo carbono los átomos de anillo restantes. Los ejemplos de anillos heterociclo saturados monocíclicos son oxetanilo, acetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo o piperacinilo. Los ejemplos para anillos heterociclo parcialmente insaturados son dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidrooxazolilo, tetrahidropiridinilo o dihidropiranilo. Los ejemplos particulares de un anillo heterociclo son octahidroindolicinilo, azabiciclo[2.2.1]heptan-6-ilo, azabiciclo[3.2.1]octan-2-ilo, piperidinilo o furanilo. Los ejemplos preferentes son furanilo y piperidinilo.
El término "hidroxi" indica un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de hidroxialquilo incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroximetilpropilo y dihidroxipropilo.
El término "nitrilo" o "ciano" indica un grupo -C=N.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, en particular, ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína. Además, estas sales se pueden preparar a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliamina. El compuesto de fórmula Ib también puede estar presente en forma de iones dipolares. Las sales farmacéuticamente aceptables en particular preferentes de los compuestos de fórmula Ib son las sales formadas con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético y las sales formadas con ácido clorhídrico que proporcionan una sal de clorhidrato, diclorhidrato o triclorhidrato.
La abreviatura uM quiere decir micromolar y es equivalente al símbolo |<j>M.
La abreviatura ul quiere decir microlitro y es equivalente al símbolo jl.
La abreviatura ug quiere decir microgramo y es equivalente al símbolo jg.
Los compuestos de fórmula Ib pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros o mezclas de racematos diastereoisómeros.
De acuerdo con la convención de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede tener la configuración "R" o "S".
También un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, más en particular, compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R1 es acetilo, SF<5>, halo, haloalquilo, haloalcoxi o nitrilo.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R1 es halo, haloalquilo o haloalcoxi.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R1 es haloalcoxi.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R1 es H, halo, alquilo, haloalquilo o haloalcoxi.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R1 es Cl, OCF<3>, CF<3>o CH<3>.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R1 es Cl o CF<3>.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R1 es CF<3>.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R2 es H, halo, alquilo, haloalquilo o cicloalquilo en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo;
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R2 es H, halo, alquilo o haloalquilo.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R2 es H o alquilo.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R2 es H.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R3 es H, alquilo, haloalquilo o cicloalquilo en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo;
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R3 es H, alquilo o haloalquilo.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R3 es alquilo.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R4 es un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; o R4 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido con 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo y -OH; o R4 es arilalquilo sustituido con OH;
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R4 es un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con alquilo. Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R4 es un anillo de pirrolidina, furano, piperidina o pirano sustituido con alquilo.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R4 es un anillo de pirrolidina o piperidina sustituido con o alquilo. Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R4 es un anillo de piperidina sustituido con alquilo.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R4 es ferc-butilpiperidina.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R4 es etilpiperidina.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que Z es -NH-.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R5 es H o R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclo de 4-6 miembros que comprende un único heteroátomo O o bien R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R5 es H o R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclo de 5 miembros que comprende un único átomo de O.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R5 es H.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclo de 4-6 miembros que comprende un único heteroátomo de O opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo o alquilo, o bien R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo o alquilo.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclo de 4-6 miembros que comprende un único heteroátomo de O, o bien R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclo de 5 miembros que comprende un único heteroátomo de O.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que
R1 es acetilo, SF<5>, halo, haloalquilo, haloalcoxi o nitrilo;
R5 es H;
o R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclo de 4-6 miembros que comprende un único heteroátomo de O o bien R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros
R2 es H o alquilo;
R3 es H, alquilo o cicloalquilo;
Z es -NH-;
R4 es un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; o
R4 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo y -OH; o
R4 es arilalquilo sustituido con OH;
y sales farmacéuticamente aceptables.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que
R1 es acetilo, SF5, halo, haloalquilo, haloalcoxi o nitrilo;
R5 es H;
o R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclo de 5 miembros que comprende un único O
R2 es H o alquilo;
R3 es H, alquilo o cicloalquilo;
Z es -NH-;
R4 es un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; o
R4 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo y -OH; o
R4 es arilalquilo sustituido con OH;
y sales farmacéuticamente aceptables.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que
R1 es halo, haloalquilo o haloalcoxi;
R5 es H;
o R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclo de 5 miembros que comprende un único O
R2 es H;
R3 es alquilo;
Z es -NH-;
R4 es un anillo piperidilo opcionalmente sustituido con alquilo;
y sales farmacéuticamente aceptables.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que
R1 es haloalcoxi;
R5 es H;
R2 es H;
R3 es alquilo;
Z es -NH-;
R4 es un anillo piperidilo opcionalmente sustituido con alquilo;
y sales farmacéuticamente aceptables.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que
R1 es H, halo, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi o nitrilo;
R5 es H;
o R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclo de 4-6 miembros que comprende un único heteroátomo de O opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo o alquilo, o R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo o alquilo; R2 es H, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, en el que cicloalquilo o cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con halo;
R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, en el que cicloalquilo o cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con halo;
Z es -O - o -NH-;
R4 es un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -OH, oxo, -CO<2>H o cicloalquilo opcionalmente sustituido con halo; o
R4 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo y -OH; o
R4 es arilalquilo o heteroarilalquilo en el que el arilalquilo o el heteroarilalquilo puede tener hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo y -OH;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que
R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclo de 4-6 miembros que comprende un único heteroátomo de O opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo o alquilo, o bien R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo o alquilo;
R2 es H;
R3 es metilo;
Z es -NH-;
R4 es un anillo de piperidina sustituido con alquilo;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento, en la que
R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclo de 4-6 miembros que comprende un único heteroátomo de O, o bien R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 4-6 miembros:
R2 es H;
R3 es metilo;
Z es -NH-;
R4 es un anillo de piperidina sustituido con alquilo;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos particulares de compuestos de fórmula Ib como se describe en el presente documento se seleccionan de
6-((1-etilpiperidin-3-il)amino)-3-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona;
6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-(4-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona;
3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-6-[[(3R)-3-piperidil]amino]-1,2,4-triacin-5-ona;
3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-6-[(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)amino]-1,2,4-triacin-5-ona; (R)-6-((1-(ciclopropilmetil)piperidin-3-il)amino)-3-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona; (R)-3-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-6-((1-metilpiperidin-3-il)amino)-1,2,4-triacin-5(4H)-ona;
6-(1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolicin-8-ilamino)-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; 3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-6-[[(3R)-1-propil-3-piperidil]amino]-1,2,4-triacin-5-ona;
3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-6-[(1,5,5-trimetil-3-piperidil)amino]-1,2,4-triacin-5-ona;
(R)-6-((1-ciclopropilpiperidin-3-il)amino)-3-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona;
6-(((1S,3S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)amino)-3-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona; 6-[(1-terc-butil-3-piperidil)amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metiM,2,4-triacin-5-ona;
6-(2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-ilamino)-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona;
6-[[(3R,5S)-1-etil-5-metil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona;
6-[[(3R,5R)-1-etil-5-metil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona;
6-[[(5S)-5-fluoro-1-metil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona;
6-[[(3R)-6,6-dimetil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona;
6-[(3-hidroxifenil)metilamino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona;
6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; 4-cidopropil-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-triacin-5-ona;
6-[[(3R)-1-etM-3-piperidM]amino]-3-(4-fluoro-2-hidroxi-fenM)-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona;
4-etil-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-triacin-5-ona;
3-[4-(difluorometoxi)-2-hidroxi-fenil]-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona;
3-[4-(1,1-difluoroetil)-2-hidroxi-fenil]-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona;
3-(4-acetil-2-hidroxi-fenil)-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona;
3- [2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-6-[[(3R)-1-metil-3-piperidil]amino]-1,2,4-triacin-5-ona;
6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona;
6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-6-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona;
(M o P)-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-6-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; (P o M)-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-6-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; 6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona;
4- [6-[[(3R)-1 -etil-3-pi peridil]amino]-4-metil-5-oxo-1,2,4-triacin-3-il]-3-hidroxi-benzonitrilo;
3-(4-doro-2-hidroxi-fenil)-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona;
3-[2-hidroxi-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-metil-6-[[(3R)-1-metil-3-piperidil]amino]-1,2,4-triacin-5-ona;
6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triacin-5-ona;
6-[[(3R,5S)-1-etil-5-fluoro-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triacin-5-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos preferentes de compuestos de fórmula Ib como se describe en el presente documento se seleccionan de
6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-(4-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona;
(R)-3-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-6-((1-metilpiperidin-3-il)amino)-1,2,4-triacin-5(4H)-ona;
6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona;
3-[4-(difluorometoxi)-2-hidroxi-fenil]-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona;
6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona;
3-(4-cloro-2-hidroxi-fenil)-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona;
3- [2-hidroxi-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-metil-6-[[(3R)-1-metil-3-piperidil]amino]-1,2,4-triacin-5-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El ejemplo más preferente de un compuesto de fórmula Ib como se describe en el presente documento es 6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Otros ejemplos de fórmula Ib como se describe en la presente incluyen 6-((1-etilpiperidin-3-il)amino)-3-(2-hidroxi-4- (trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona o 6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-(4-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I, en la que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula Ib
También un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en la que R1 es H, halo, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi o nitrilo;
R2 es H, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, en el que cicloalquilo o cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con halo;
R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, en el que cicloalquilo o cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con halo;
Z es -O - o -NH-;
R4 es un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -OH, oxo, -CO<2>H o cicloalquilo opcionalmente sustituido con halo; o
R4 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo y -OH; o
R4 es arilalquilo o heteroarilalquilo en el que el arilalquilo o el heteroarilalquilo puede tener hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo y -OH;
y sales farmacéuticamente aceptables.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en la que
R1 es H, halo, alquilo, haloalquilo o haloalcoxi;
R2 es H, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, en el que cicloalquilo o cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con halo;
R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, en el que cicloalquilo o cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con halo;
Z es -O - o -NH-;
R4 es un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -OH, oxo, -CO<2>H o cicloalquilo opcionalmente sustituido con halo; o
R4 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo y -OH; o
R4 es arilalquilo o heteroarilalquilo en el que el arilalquilo o el heteroarilalquilo puede tener hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo y -OH;
y sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula I pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos.
También un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, más en particular, compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que R1 es H, halo, alquilo, haloalquilo o haloalcoxi.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que R1 es Cl, OCF<3>, CF<3>o CH<3>.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que R1 es Cl o CF<3>.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que R1 es CF<3>.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que R2 es H, halo, alquilo, haloalquilo o cicloalquilo en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo;
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que R2 es H, halo, alquilo o haloalquilo.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que R2 es H.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que R3 es H, alquilo, haloalquilo o cicloalquilo en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo;
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que R3 es H, alquilo o haloalquilo.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que R3 es alquilo.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que R4 es un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con alquilo. Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que R4 es un anillo de pirrolidina, furano, piperidina o pirano sustituido con alquilo.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que R4 es un anillo de pirrolidina o piperidina sustituido con o alquilo. Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que R4 es un anillo de piperidina sustituido con alquilo.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que R4 es ferc-butilpiperidina.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que R4 es etilpiperidina.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que Z es -NH-.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que
R1 es Cl, OCF<3>, alquilo o haloalquilo;
R2 es H, halo, alquilo, haloalquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con F;
R3 es H, alquilo, haloalquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con F;
Z es -O - o -NH-;
R4 es un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -OH, oxo, -CO<2>H o cicloalquilo opcionalmente sustituido con halo; o
R4 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo y -OH.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que
R1 es Cl, CH<3>, OCF<3>o CF<3>;
R2 es H, halo, alquilo o haloalquilo;
R3 es H, alquilo o haloalquilo;
Z es -O - o -NH-;
R4 es un anillo heterociclo que comprende 1 heteroátomo, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -OH, oxo, -CO<2>H o cicloalquilo opcionalmente sustituido con halo; o
R4 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo y -OH.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que
R1 es Cl, CH<3>, OCF<3>o CF<3>;
R2 es H, halo, alquilo o haloalquilo;
R3 es H, alquilo o haloalquilo;
Z es -O - o -NH-;
R4 es un anillo heterociclo que comprende 1 heteroátomo, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo o haloalquilo.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que
R1 es Cl o CF<3>;
R2 es H, halo, alquilo o haloalquilo;
R3 es H, alquilo o haloalquilo;
Z es -NH-;
R4 es un anillo heterociclo que comprende 1 heteroátomo, opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo o haloalquilo.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que
R1 es Cl o CF<3>;
R2 es H;
R3 es CH3;
Z es -NH-;
R4 es un anillo de piperidina sustituido con alquilo.
Un modo de realización de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento, en la que
R1 es CFa;
R2 es H;
R3 es CHa;
Z es -NH-;
R4 es un anillo de piperidina sustituido con alquilo.
Un ejemplo particular de compuestos de fórmula I como se describe en el presente documento es 6-((1-etilpiperidin-3-il)amino)-3-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona, o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
Los procedimientos para la fabricación de compuestos de fórmula I como se describe en el presente documento son un objetivo de la invención. La síntesis del compuesto de fórmula I, por ejemplo, se puede lograr de acuerdo con el esquema 1.
La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención cuando se fabrica de acuerdo con un procedimiento de la invención.
Esquema de síntesis general para los compuestos de triacinona:
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con la variante del procedimiento descrito anteriormente y con el siguiente esquema 1. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos.
Esquema 1
Los compuestos defórmula general I, por ejemplo, elejemplo 1se pueden sintetizar de acuerdo con la vía de síntesis resumida en elesquema 1. Comenzando a partir de bromuros de ariloIIdisponibles comercialmente, tales como 1-bromo-2-metoxi-4-(trifluorometil)benceno (CAS: 402-07-3), se obtuvieron compuestos de fórmula generalIIIdespués de la reacción con isotiocianato de metilo en presencia de n-buLi en THF seco. Después, la alquilación usando yoduro de metilo, bromuro de metilo u otros reactivos de alquilación adecuados en presencia de una base, tal como hidróxido de potasio proporcionóIV. La reacción posterior con hidrato de hidracina dio intermedios de fórmula generalVseguido de ciclación con tiooxamato de etilo y una base, tal como trietilamina a la triacinonaVIcorrespondiente. Después, la reacción de Sandmeyer usando nitrito de ferc-butilo y en presencia de Cu(I)Cl proporcionóVII. La diazotización también se puede llevar a cabo usando nitrito de sodio o reactivos equivalentes que forman un intermedio de diazonio, seguido de la adición de cloruro de cobre. Posteriormente, la sustitución aromática nucleófila usando aminas de acuerdo con la fórmula general6a, y una base, preferentemente, W,W-diisopropiletilamina o trietilamina en disolventes como DMSO, DMF o éter, tal como THF, a temperaturas elevadas dioVIII. En una etapa final, el grupo éter arilmetílico se escindió con el bien conocido tribromuro de boro (BBr3) en diclorometano suministrando los compuestos defórmula general I, por ejemplo, elejemplo 1. La desprotección final también se puede lograr usando bencenotiol, carbonato de potasio o bases relacionadas en disolventes como NMP a temperaturas elevadas.
De forma alternativa, los compuestos de fórmulaIoIbtambién se pueden sintetizar siguiendo una vía de síntesis alternativa representada en elesquema 2. Comenzando a partir de, por ejemplo, 6-bromo-4-metil-2H-1,2,4-triacina-3,5-diona (IX; CAS: 15870-75-4), se realizó la protección de PMB por reacción de cloruro de 4-metoxibencilo en presencia de una base, por ejemplo, un carbonato alcalino o fosfato alcalino, preferentemente, tal como carbonato de potasio en DMF. De forma alternativa, se pueden realizar otros reactivos de alquilación, tales como bromuros, mesilatos, tosilatos en presencia de otras bases, tales como carbonato de cesio, DIPEA o trietilamina en disolventes tales como THF o DMSO o cualquier otro procedimiento estándar conocido por el experto en la técnica para dar intermedios de fórmula generalX.Posteriormente, reacciones de aminación catalizadas por paladio, tales como Buchwald usando un bromuro de hetarilo con preferentemente (3R)-1-etilpiperidin-3-amina, (3R)-1-metilpiperidin-3-amina o cualquier amina de acuerdo con las reivindicaciones en presencia de un catalizador, tal como BINAP Pd G3 usando, por ejemplo, carbonato de cesio como base. Como disolvente se usó DMSO, pero la reacción también se puede hacer en DMF, THF u otros disolventes para proporcionar intermedios de fórmula generalXI.De forma alternativa, se puede obtenerXIpor reacciones de sustituciones aromáticas nucleófilas conocidas para el experto en la técnica. Después, se logró la desprotección de PMB por adición de ácido trifluorometanosulfónico en DCM a temperatura ambiente. La desprotección de PMB también se podría lograr usando hidrogenación en presencia de catalizadores comerciales de paladio sobre carbono, tales como Pd/C en un disolvente como metanol o etanol. La cloración por adición de POCl3 y el calentamiento de la reacción proporcionaron intermedios de fórmula generalXII. Finalmente, el lado izquierdo se introdujo por acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura, bien conocido por el experto en la técnica, en presencia de un catalizador de paladio como XPhos Pd G3 y un ácido borónico o éster de pinacol borónico7ade acuerdo con condiciones estándar bien conocidas por el experto. En el caso de éter arilmetílico, el producto final se obtuvo por adición de tribromuro de boro (BBr3) en diclorometano suministrando los compuestos de fórmula generalIoIb, en el caso de SEM se obtuvieron los compuestos finales después de la reacción con TFA. En general, se pueden aplicar otras modificaciones de grupo protector de fenol, conocidas por el experto en la técnica. Los ejemplos específicos se describen con más detalle para cada compuesto ejemplificado a continuación.
La invención, por tanto, se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención cuando se fabrica de acuerdo con un procedimiento de la invención.
Otro modo de realización de la invención proporciona una composición farmacéutica o medicamento que contiene un compuesto de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente terapéuticamente inerte, así como un procedimiento de uso de los compuestos de la invención para preparar dicha composición y medicamento. En un ejemplo, el compuesto de fórmula Ib se puede formular mezclando a temperatura ambiente al pH apropiado y al grado de pureza deseado, con vehículos fisiológicamente aceptables, es decir, vehículos que no son tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas en una forma de administración galénica. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y la concentración de compuesto, pero preferentemente varía en cualquier valor de aproximadamente 3 a aproximadamente 8. En un ejemplo, un compuesto de fórmula Ib se formula en un tampón acetato, a pH 5. En otro modo de realización, el compuesto de fórmula Ib es estéril. El compuesto se puede almacenar, por ejemplo, como una composición sólida o amorfa, como una formulación liofilizada o como una solución acuosa.
Las composiciones se formulan, dosifican y administran de una forma consecuente con la buena práctica médica. Los factores para su consideración en este contexto incluyen el trastorno particular que se está tratando, el mamífero particular que se está tratando, el estado clínico del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de suministro del agente, el procedimiento de administración, la programación de la administración y otros factores conocidos por los médicos.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier medio adecuado, incluyendo administración oral, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdérmica, parenteral, subcutánea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmica, intratecal y epidural e intranasal y, si se desea para tratamiento local, intralesional. Las infusiones parenterales incluyen administración intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal o subcutánea.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cualquier forma de administración conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizadores, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores de pH, edulcorantes, agentes voluminizadores y otros agentes activos.
Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo o excipiente. Los vehículos y excipientes adecuados son bien conocidos para los expertos en la técnica y se describen en detalle en, por ejemplo, Ansel, Howard C.,et al.,Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams y Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R.,et al.Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadel phia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, fluidificantes, auxiliares tecnológicos, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o para ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento).
Los compuestos de fórmula Ib y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden procesar con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura, soluciones inyectables o formulaciones tópicas. Se puede usar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc., por ejemplo, como dichos adyuvantes para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden procesar con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura, soluciones inyectables o formulaciones tópicas. Se puede usar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc., por ejemplo, como dichos adyuvantes para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los adyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos, etc.
Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los adyuvantes adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc.
Los adyuvantes adecuados para formulaciones oculares tópicas son, por ejemplo, ciclodextrinas, manitol o muchos otros vehículos y excipientes conocidos en la técnica.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar en límites amplios y, por supuesto, se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración oral, debería ser apropiada una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo, aproximadamente 300 mg por persona), dividida en preferentemente 1-3 dosis individuales, que pueden consistir, por ejemplo, en las mismas cantidades. En el caso de administración tópica, la formulación puede contener de un 0,001 % a un 15 % en peso de medicamento y la dosis requerida, que puede estar entre 0,1 y 25 mg, se puede administrar en dosis única por día o por semana, o bien en múltiples dosis (de 2 a 4) por día, o en múltiples dosis por semana. Sin embargo, quedará claro que el límite superior o inferior dado en el presente documento se puede exceder cuando se muestra que esto está indicado. Un modo de realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
Un modo de realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad, trastorno o afección, en el que la enfermedad, trastorno o afección es sensible a la inhibición de NLRP3.
Un modo de realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, trastorno o afección, en el que el trastorno o afección es sensible a la inhibición de NLRP3.
Un modo de realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
Un modo de realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o afección, en el que la enfermedad, trastorno o afección es sensible a la inhibición de NLRP3.
Un modo de realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, trastorno o afección, en el que el trastorno o afección es sensible a la inhibición de NLRP3.
Como se usa en el presente documento, el término "inhibición de NLRP3" se refiere a la reducción completa o parcial en el nivel de actividad de NLRP3 e incluye, por ejemplo, la inhibición de NLRP3 activa y/o la inhibición de la activación de NLRP3.
Existe evidencia de una función de IL-1 e IL-18 inducidas por NLRP3 en las respuestas inflamatorias que se producen en relación con, o como resultado de, una multitud de trastornos diferentes (Menuet al.,Clinical and Experimental Immunology, 166: 1-15, 2011; Strowiget al.,Nature, 481: 278-286, 2012).
En un modo de realización, la enfermedad, trastorno o afección se selecciona de:
(i) inflamación;
(ii) una enfermedad autoinmunitaria;
(iii) cáncer;
(iv) una infección;
(v) una enfermedad del sistema nervioso central;
(vi) una enfermedad metabólica;
(vii) una cardiovasculopatía;
(viii) una enfermedad respiratoria;
(ix) una hepatopatía;
(x) una enfermedad renal;
(xi) una enfermedad ocular;
(xii) una enfermedad de la piel;
(xiii) una afección linfática;
(xiv) un trastorno psicológico;
(xv) enfermedad injerto contra huésped;
(xvi) alodinia;
(xvii) una afección asociada con diabetes; y
(xviii) cualquier enfermedad donde se haya determinado que un individuo es portador de una mutación hereditaria o no sinónima somática en NLRP3
En otro modo de realización, la enfermedad, trastorno o afección se selecciona de:
(i) cáncer;
(ii) una infección;
(iii) una enfermedad del sistema nervioso central;
(iv) una cardiovasculopatía;
(v) una hepatopatía;
(vi) una enfermedad ocular; o
(vii) una enfermedad de la piel.
En otro modo de realización típico de la invención, la enfermedad, trastorno o afección es inflamación. Los ejemplos de inflamación que se pueden tratar o prevenir incluyen respuestas inflamatorias que se producen en relación con, o como resultado de:
(i) una afección de la piel, tal como hipersensibilidad de contacto, penfigoide ampolloso, quemadura solar, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis de contacto alérgica, dermatitis seborreica, liquen plano, esclerodermia, pénfigo, epidermólisis ampollosa, urticaria, eritemas o alopecia;
(ii) una afección articular, tal como artrosis, artritis idiopática juvenil generalizada, enfermedad de Still de inicio en el adulto, apendicitis recidivante, artritis reumatoide, artritis crónica juvenil, gota o una espondiloartropatía seronegativa (por ejemplo, espondiloartritis anquilosante, artropatía psoriásica o enfermedad de Reiter);
(iii) una afección muscular, tal como polimiositis o miastenia grave;
(iv) una afección del tubo gastrointestinal, tal como enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa), colitis, úlcera gástrica, enfermedad celíaca, proctitis, pancreatitis, gastroenteritis eosinfílica, mastocitosis, síndrome antifosfolipídico o una alergia relacionada con los alimentos que puede tener efectos lejos del intestino (por ejemplo, migraña, rinitis o eccema);
(v) una afección del sistema respiratorio, tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma (incluyendo asma eosinofílica, bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo y, en particular, asma crónica o inveterada, tal como asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias), bronquitis, rinitis (incluyendo rinitis aguda, rinitis alérgica, rinitis atrófica, rinitis crónica, rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca, rinitis medicamentosa, rinitis membranosa, rinitis estacional, por ejemplo, fiebre del heno y rinitis vasomotora), sinusitis, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), sarcoidosis, pulmón del granjero, silicosis, amiantosis, inflamación inducida por cenizas volcánicas, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, neumonitis por hipersensibilidad o neumonía intersticial idiopática;
(vi) una afección vascular, tal como ateroesclerosis, enfermedad de Behcet, vasculitis o granulomatosis de Wegener;
(vii) una afección autoinmunitaria, tal como lupus eritematoso diseminado, síndrome de Sjogren, esclerodermia generalizada, tiroiditis de Hashimoto, diabetes de tipo I, púrpura trombocitopénica idiopática o enfermedad de Graves;
(viii) una afección ocular, tal como uveítis, conjuntivitis alérgica o conjuntivitis primaveral;
(ix) una afección nerviosa, tal como esclerosis múltiple o encefalomielitis;
(x) una infección o afección relacionada con infección, tal como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), infección bacteriana aguda o crónica, infección parasitaria aguda o crónica, infección vírica aguda o crónica, infección fúngica aguda o crónica, meningitis, hepatitis (A, B o C, u otra hepatitis vírica), peritonitis, neumonía, epiglotitis, malaria, fiebre hemorrágica del dengue, leishmaniasis, miositis estreptocócica,Mycobacteriumtuberculosis (incluyendoMycobacteriumtuberculosis y coinfección por VIH),Mycobacterium aviumintracelular, neumonía porPneumocystis carinii,orquiepididimitis, legionela, enfermedad de Lyme, gripe A, infección por el virus de Epstein-Barr, encefalitis vírica/meningitis aséptica o enfermedad inflamatoria pélvica; (xi) una afección renal, tal como glomerulonefritis proliferativa mesangial, síndrome nefrótico, nefritis, glomerulonefritis, glomerulopatía relacionada con la obesidad, insuficiencia renal aguda, lesión renal aguda, síndrome hiperurémico, síndrome nefrítico, fibrosis renal incluyendo nefropatía cristalina crónica o hipertensión renal;
(xii) una afección linfática, tal como la enfermedad de Castleman;
(xiii) una afección de, o que implica, al sistema inmunitario, tal como síndrome de hiper-IgE, lepra lepromatosa, linfohistiocitosis hemofagocítica hereditaria o enfermedad injerto contra huésped;
(xiv) una afección hepática, tal como hepatitis crónica activa, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), esteatosis hepática alcohólica, esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), esteatosis hepática alcohólica (AFLD), esteatohepatitis alcohólica (ASH), cirrosis biliar primaria, hepatitis fulminante, fibrosis hepática o insuficiencia hepática;
(xv) un cáncer, incluyendo los cánceres enumerados anteriormente;
(xvi) una quemadura, herida, traumatismo, hemorragia o apoplejía;
(xvii) exposición a la radiación;
(xviii) una enfermedad metabólica, tal como diabetes de tipo 2 (DT2), ateroesclerosis, obesidad, gota o seudogota; y/o
(xix) Dolor, tal como hiperalgesia inflamatoria, dolor pélvico, alodinia, dolor neuropático u osteodinia inducida por cáncer.
Un modo de realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada de:
(i) inflamación;
(ii) una enfermedad autoinmunitaria;
(iii) cáncer;
(iv) una infección;
(v) una enfermedad del sistema nervioso central;
(vi) una enfermedad metabólica;
(vii) una cardiovasculopatía;
(viii) una enfermedad respiratoria;
(ix) una hepatopatía;
(x) una enfermedad renal;
(xi) una enfermedad ocular;
(xii) una enfermedad de la piel;
(xiii) una afección linfática;
(xiv) un trastorno psicológico;
(xv) enfermedad injerto contra huésped;
(xvi) alodinia;
(xvii) una afección asociada con diabetes; y
(xviii) cualquier enfermedad donde se haya determinado que un individuo es portador de una mutación hereditaria o no sinónima somática en NLRP3.
Un modo de realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada de enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
Un modo de realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada de asma o EPOC.
Un modo de realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada de enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa).
Un modo de realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula Ib como se describe en el presente documento y un vehículo terapéuticamente inerte.
Un modo de realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada de:
(i) inflamación;
(ii) una enfermedad autoinmunitaria;
(iii) cáncer;
(iv) una infección;
(v) una enfermedad del sistema nervioso central;
(vi) una enfermedad metabólica;
(vii) una cardiovasculopatía;
(viii) una enfermedad respiratoria;
(ix) una hepatopatía;
(x) una enfermedad renal;
(xi) una enfermedad ocular;
(xii) una enfermedad de la piel;
(xiii) una afección linfática;
(xiv) un trastorno psicológico;
(xv) enfermedad injerto contra huésped;
(xvi) alodinia;
(xvii) una afección asociada con diabetes; y
(xviii) cualquier enfermedad donde se haya determinado que un individuo es portador de una mutación hereditaria o no sinónima somática en NLRP3.
Un modo de realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada de enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
Un modo de realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada de asma o EPOC.
Un modo de realización de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada de enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. Un modo de realización de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada de asma o EPOC.
Un modo de realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I como se describe en el presente documento y un vehículo terapéuticamente inerte.
Procedimientos de ensayo
NLRP3 y piroptosis
Está bien establecido que la activación de NLRP3 da lugar a la piroptosis celular y este rasgo característico desempeña una parte importante en la manifestación de la enfermedad clínica (Yan-gang Liuet al.,Cell Death & Disease, 2017, 8(2), e2579; Alexander Wreeet al.,Hepatology, 2014, 59(3), 898-910; Alex Baldwinet al.,Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(5), 1691-1710; Ema Ozakiet al.,Journal of Inflammation Research, 2015, 8, 15-27; Zhen Xie y Gang Zhao, Neuroimmunology Neuroinflammation, 2014, 1(2), 60-65; Mattia Coccoet al.,Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(24), 10366-10382; T. Satohet al.,Cell Death & Disease, 2013, 4, e644). Por lo tanto, se prevé que los inhibidores de NLRP3 bloquearán la piroptosis, así como la liberación de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-1p) de la célula.
Células THP-1: cultivo y preparación
Se cultivaron células THP-1 (ATCC n.° TIB-202) en RPMI que contenía L-glutamina (Gibco n.° 11835) complementado con piruvato de sodio 1 mM (Sigma n.° S8636) y penicilina (100 unidades/ml) / estreptomicina (0,1 mg/ml) (Sigma n.° P4333) en suero fetal bovino (FBS) al 10 % (sigma n.° F0804). Se sometieron las células a pasos de forma rutinaria y se cultivaron hasta confluencia (~106 células/ml). El día del experimento, se recogieron las células THP-1 y se resuspendieron en medio RPMI (sin FBS). A continuación, se contaron las células y se verificó la viabilidad (>90 %) por azul de tripano (Sigma n.° T8154). Se realizaron diluciones apropiadas para dar una concentración de 625.000 células/ml. A esta solución celular diluida se le añadió LPS (Sigma n.° L4524) para dar una concentración de ensayo final (FAC) de 1 |jg/ml. Se añadió una alícuota de 40 |jl de la preparación final en cada pocillo de una placa de 96 pocillos. La placa así preparada se usó para el cribado del compuesto.
Ensayo de piroptosis de células THP-1
Se siguió el siguiente procedimiento de ensayo etapa a etapa para el cribado del compuesto.
1. Sembrar células THP-1 (25.000 células/pocillo) que contengan 1,0 jg/ml de LPS en 40 j l de medio RPMI (sin FBS) en placas de cultivo celular de fondo transparente, paredes negras de 96 pocillos recubiertas con poli-D-lisina (VWR n.° 734-0317)
2. Añadir 5 j l de compuesto (dilución semilogarítmica de 8 puntos, con dosis máxima de 10 jM ) o vehículo (DMSO FAC al 0,1 %) a los pocillos apropiados
3. Incubar durante 3 h a 37 °C, CO<2>al 5 %
4. Añadir 5 j l de nigericina (Sigma n.° N7143) (FAC 5 jM ) a todos los pocillos
5. Incubar durante 1 h a 37 °C, CO<2>al 5 %
6. Al final del período de incubación, centrifugar las placas a 300xg durante 3 min y retirar el sobrenadante 7. A continuación, añadir 50 |jl de resazurina (Sigma n.° R7017) (FAC resazurina 100 jM en medio RPMI sin FBS) e incubar las placas durante 1-2 h adicionales a 37 °C y CO<2>al 5 %
8. Se leyeron las placas en un lector Envision a Ex 560 nm y Em 590 nm
9. Se ajustan los datos de CI<50>a una ecuación de regresión no lineal (logaritmo de inhibidor frente a 4 parámetros de pendiente variable de respuesta)
Los resultados del ensayo de piroptosis se resumen en la tabla 1 a continuación como CI<50>de THP.
Ensayo de liberación de IL-1B en sangre completa humana
Para el suministro generalizado, la capacidad de inhibir NLRP3 cuando los compuestos están presentes en la circulación sanguínea es de gran importancia. Por este motivo, se investigó la actividad inhibidora de NLRP3 de una serie de compuestos en sangre completa humana de acuerdo con el siguiente protocolo.
Se obtuvo sangre completa humana en tubos de Li-heparina de donantes sanos de un panel de donantes voluntarios.
1. Colocar 80 j l de sangre completa que contenga 1 jg/ml de LPS en una placa de cultivo celular de fondo transparente de 96 pocillos (Corning n.° 3585)
2. Añadir 10 j l de compuesto (dilución semilogarítmica de 8 puntos con dosis máxima de 10 jM ) o vehículo (DMSO FAC al 0,1 %) a los pocillos apropiados
3. Incubar durante 3 h a 37 °C, CO<2>al 5 %
4. Añadir 10 j l de nigericina (Sigma n.° N7143) (FAC 10 jM) a todos los pocillos
5. Incubar durante 1 h a 37 °C, CO<2>al 5 %
6. Al final del período de incubación, centrifugar las placas a 300xg durante 5 min para sedimentar las células y retirar 20 j l de sobrenadante y añadir a placas de fondo en V de 96 pocillos para el análisis de IL-1 p (nota: estas placas que contienen los sobrenadantes se pueden almacenar a -80 °C para analizarse en una fecha posterior)
7. Se midió la IL-1p de acuerdo con el protocolo del fabricante (kit para IL-1 AL220F-5000 de Perkin Elmer-AlphaLisa)
8. Se ajustan los datos de CI50 a una ecuación de regresión no lineal (logaritmo de inhibidor frente a 4 parámetros de pendiente variable de respuesta)
Los resultados del ensayo de sangre completa humana se resumen en la tabla 1 a continuación como CI<50>de HWB.
Ensayo de cribado de hERG
Células
Se generó la línea celular de hERG CHO crelox (referencia ATCC n.° PTA-6812, células de hámster chino hembra) y se validó en Roche. Se crioconservaron las células CHO-hERG instantáneas congeladas listas para usar en Evotec (Alemania) y se usaron directamente en los experimentos.
Soluciones experimentales
La solución extracelular contiene (en mM): NaCl 150; KCl 4; CaCh 1; MgCh 1; HEPES 10; pH 7,2-7,4 con NaOH, osmolaridad 290-330 mOsm. La solución interna contiene (en mM): KCl, 10; KF, 100; NaCl, 10; HEPES, 10; EGTA, 20; pH = 7,0-7,4 con KOH, osmolaridad 260-300 mOsm.
Electrofisiología
Se evaluarán los efectos de un compuesto sobre los parámetros de las corrientes de K+ de hERG a 2 concentraciones en al menos 4 células.
La prueba de hERG se realiza usando el sistema de pinzamiento zonal de membrana automatizado SynchroPatch® 384 (Nanion Technologies GmbH, Alemania). Las corrientes de K+ se miden con la técnica de pinzamiento zonal de membrana con voltaje en la configuración de celda completa a 35-37 °C.
Las células se mantuvieron a un voltaje de reposo de -80 mV y se estimularon por un patrón de voltaje mostrado en la figura 1 para activar los canales hERG y conducir la corriente IKhERG de salida, a una frecuencia de estimulación de 0,1 Hz (6 lpm)
Análisis de datos
Se registraron las amplitudes de IKhERG a cada concentración de fármaco y se compararon con los valores de control de vehículo (tomados como 100 %) para definir bloques fraccionarios. Los datos de concentraciónrespuesta se ajustaron con la siguiente relación:
('i 100
^ _ 1(C/CI50)h
donde C es la concentración,
CI<50>es la concentración que produce un 50 % de bloqueo
h es el coeficiente de Hill.
Las curvas de concentración-respuesta se ajustaron por análisis de regresión no lineal usando el paquete EworkBook (ID Business Solutions Ltd, Reino Unido). El ajuste de datos se realizó con el modelo logístico de 4 parámetros (ajuste = (A+(B/(1+((x/C)AD)))), donde A=0 y B=100).
Tabla 1:actividad inhibidora de NLRP3
Tabla 2:actividad inhibidora de NLRP3
* RE-A se sintetizó de forma análoga a como se describe en el documento WO20200234715.
La invención se ilustrará ahora por los siguientes ejemplos, que no tienen carácter limitante.
En caso de que se obtengan los ejemplos preparativos como una mezcla de enantiómeros, los enantiómeros puros se pueden obtener por procedimientos descritos en el presente documento o por procedimientos conocidos para los expertos en la técnica, tal como, por ejemplo, cromatografía quiral o cristalización.
Procedimientos experimentales
Abreviaturas:
Procedimientos analíticos
Los espectros de RMN se desarrollaron en espectrómetros de 400 MHz Bruker usando ICON-NMR, bajo el control del programa TopSpin. Los espectros se midieron a 298 K, a menos que se indique de otro modo, y se hizo referencia a ellos en relación con la resonancia del disolvente.
Procedimientos de CL-EM:
Procedimiento 1: usando SHIMADZU LCMS-2020, Agilent 1200 LC/G1956A MSD y Agilent 1200\G6110A, Agilent 1200 LC y Agilent 6110 MSD. Fase móvil: A: TFA al 0,038 % en agua (v/v); B: TFA al 0,019 % en acetonitrilo (v/v). Columna: Kinetex EVO C<18>2,1 x 30 mm, 5 |jm.
Procedimiento 2: usando SHIMADZU LCMS-2020, Agilent 1200 LC/G1956A MSD y Agilent 1200\G6110A, Agilent 1200 LC y Agilent 6110 MSD. Fase móvil: A: NH<3>H<2>O al 0,025 % en agua (v/v); B: acetonitrilo. Columna: Kinetex EVO C<18>2,1X30 mm, 5 um.
Procedimiento de purificación (ejemplo 1;etapa I)
Se llevó a cabo cromatografía en columna de fase inversa automatizada usando un sistema Gilson GX-281 accionado por un módulo de bomba Gilson-322, unidad de detección de fotómetro UV Gilson-156 y recolector de fracciones Gilson-281.
Phenomenex Gemini: 150 mm*25 mm*5 um
pH (agua (NH<4>HCO<3>10 mM)-ACN): 7-8
Tamaño de partícula promedio: 5 |jm
La columna se acondicionó antes de su uso con MeCN al 100 % (2 min), a continuación se llevó a MeCN al 1 % (en 0,8 min). Caudal = 28 ml/min.
Desarrollos de separación:
Longitud de onda de detección: 220 y 254 nm. Antes de cada nuevo desarrollo, se limpió el cartucho usando el procedimiento de acondicionamiento.
Ejemplos
Todos los ejemplos e intermedios se prepararon bajo atmósfera de nitrógeno si no se especifica de otro modo.
Ejemplo 1: 6-((1-etilpiperidin-3-il)amino)-3-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona
Ejemplo 1
Ejemplo 1
Etapa A: 2-metoxi-N-metil-4-(trifluorometil)benzotioamida
A una mezcla de 1-bromo-2-metoxi-4-(trifluorometil)benceno (5,0 g, 19,6 mmol, 1 eq) se le añadió gota a gota n-BuLi en THF (10,2 ml, 25,5 mmol, 1,3 eq) a -70 °C en N<2>, y se agitó durante 10 min, a continuación se añadió isotiocianato de metilo (2150 mg, 29,4 mmol, 1,5 eq) y se agitó durante 1 hora a 25 °C. La TLC (PE/EtOAc=3:1) mostró que se completó la reacción. Se desactivó la mezcla por agua (10 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (100 ml) dos veces. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa de 50 ml de agua y se secó sobre Na2SO4. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente con PE : EtOAc = de 100:1 a 5:1) para proporcionar el compuesto del título (1 g, rendimiento de un 20,5 %) como un aceite negro.
CLEM: m/z 249,9 (M+H)+ (ES+).
Etapa B: 2-metoxi-N-metil-4-(trifluorometil)bencenocarboximidotioato de metilo
A 2-metoxi-N-metil-4-(trifluorometil)bencenocarbotioamida (3,3 g, 11,3 mmol, 1 eq) en MeCN (20 ml) se le añadieron posteriormente KOH (694 mg, 12,4 mmol, 1,1 eq) y MeI (1,6 g, 11,3 mmol, 1 eq) y se agitó la reacción durante 2 h a 50 °C. Se vertió la mezcla en agua con hielo (p/p = 1/1) (10 ml) y se agitó durante 1 min. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (100 ml*3). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (50 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por TLC prep. (SiO<2>, PE/EtOAc=3:1) para dar el compuesto del título (1,7 g, rendimiento de un 40 %) como un aceite negro.
CLEM: m/z 263,8 (M+H)+ (ES+).
Etapa C: N-amino-2-metoxi-N'-metil-4-(trifluorometil)benzamidina
A una mezcla de hidrato de hidracina (1,4 g, 26,6 mmol, 10 eq) en EtOH (2 ml) se le añadió gota a gota una solución de 2-metoxi-N-metil-4-(trifluorometil)benceno-carboximidotioato de metilo (700 mg, 2,7 mmol, 1 eq) en EtOH (1 ml) a 70 °C bajo N<2>y se agitó durante 2 horas a 70 °C. Se vertió la mezcla en agua helada (p/p = 1/1) (10 ml) y se agitó durante 5 min. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (50 ml*2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (10 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida de fase inversa (condición de TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título (340 mg, rendimiento de un 45 %) como un sólido blanco.
CLEM: m/z 248,1 (M+H)+ (ES+).
Etapa D: 6-amino-3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona
Se agitó una mezcla de N-amino-2-metoxi-N'-metil-4-(trifluorometil)benzamidina (290 mg, 1,2 mmol, 1 eq), TEA (237 mg, 2,4 mmol, 2 eq) y tiooxamato de etilo (234 mg, 1,8 mmol, 1,5 eq) en EtOH (5 ml) durante 2 horas a 80 °C. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida de fase inversa (condición de TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título (160 mg, rendimiento de un 43 %) como un sólido amarillo claro.
CLEM: m/z 300,9 (M+H)+ (ES+).
Etapa E: 6-cloro-3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona
Se agitó una mezcla de 6-amino-3-[2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona (100 mg, 0,33 mmol, 1 eq), nitrito de ferc-butilo (69 mg, 0,67 mmol, 2 eq), CuCl (66 mg, 0,67 mmol, 2 eq) en A<c>N (3 ml) a 70 °C durante 1 hora bajo atmósfera de N<2>. Se vertió la mezcla en agua helada (p/p = 1/1) (5 ml) y se agitó durante 5 min. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (20 ml*3). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (10 ml*2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por TLC prep. (SiO<2>, PE/EtOAc=1/1) para dar el compuesto del título (40 mg, rendimiento de un 38 %) como un sólido amarillo. CLEM: m/z 320,0 (M+H)+ (ES+).
Etapa F: 3-[[3-[2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-5-oxo-1,2,4-triacin-6-il]amino]piperidin-1-carboxilato de fercbutilo
A una mezcla de 6-cloro-3-[2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona (40 mg, 0,11 mmol, 1 eq) y 3-aminopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (214 mg, 1,1 mmol, 10 eq) se le añadió DIEA (276 mg, 2,14 mmol, 20 eq) en DMSO (1 ml) y se agitó la reacción a 60 °C durante 16 horas. Después, se concentró la mezcla a vacío. Se purificó el producto bruto por HPLC de fase inversa (condición de TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título (40 mg, rendimiento de un 73 %) como un sólido blanco.
CLEM: m/z 484,1 (M+H)+ (ES+).
Etapa G: 3-[2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-6-(3-piperidilamino)-1,2,4-triacin-5(4H)-ona
Se agitó una mezcla de 3-[[3-[2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-5-oxo-1,2,4-triacin-6-il]amino]piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (40 mg, 0,08 mmol, 1 eq) y HCl/dioxano (1,0 ml, 4 mmol, 48 eq) a 25 °C durante 1 hora. Después, se concentró la mezcla a vacío. Se purificó el producto bruto por HPLC de fase inversa (condición de HCl al 0,1 %) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (sal de HCl, 30 mg, rendimiento de un 72 %).
CLEM: m/z 384,0 (M+H)+ (ES+).
Etapa H: 6-[(1-etil-3-piperidil)amino]-3-[2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona
Se agitó la mezcla de 3-[2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-6-(3-piperidilamino)-1,2,4-triacin-5-ona; clorhidrato (30 mg, 0,07 mmol, 1 eq) y acetaldehído (0,05 ml, 0,36 mmol, 5 eq), NaOAc (29 mg, 0,36 mmol, 5 eq) en 1,2-dicloroetano (1 ml) a 25 °C durante 1 hora, a continuación, se añadió NaBHaCN (23 mg, 0,36 mmol, 5 eq) y se agitó a 25 °C durante 1 hora.
Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el producto bruto por ultrarrápida de fase inversa (condición de TFA al 0,1 %) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (sal de TFA, 30 mg, rendimiento de un 72 %).
CLEM: m/z 412,0 (M+H)+ (ES+).
Etapa I: 6-[(1 -etil-3-piperidil)amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona
Se agitó una mezcla de tribromuro de boro (143 mg, 0,57 mmol, 10 eq) y 6-[(1-etil-3-piperidil)amino]-3-[2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético (30,0 mg, 0,06 mmol, 1 eq) en DCM (3 ml) a -70 °C durante 2 horas. Después, se ajustó el pH hasta pH~8 por adición de NH<3>H<2>O, a continuación se filtró y se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el producto bruto por HPLC prep. (columna Waters Xbridge 150*25 mm*5 um, agua (NH<4>HCO<3>10 mM)-ACN, B%: 32 %-62 %, 10 min) para dar el compuesto del título (10 mg, 0,03 mmol, rendimiento de un 43 %) como un sólido blanco.
CLEM: m/z 398,1 (M+H)+ (ES+).
Ejemplo 2: 6-[[(3R)-1-etM-3-pipendil]ammo]-3-(4-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-N)-4-metiM,2,4-tnacm-5-ona
Etapa A: 6-bromo-2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-1,2,4-triacin-3,5-diona
Se suspendieron 6-bromo-4-metil-2H-1,2,4-triacin-3,5-diona (13,8 g, 63,1 mmol, 1,0 eq) y carbonato de potasio (4,84 g, 31,5 mmol, 0,50 eq) en DMF seca (125 ml) y se añadió cloruro de 4-metoxibencilo (10,3 ml, 75,7 mmol, 1,2 eq). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (50 ml) y se lavó con LiCl acuoso al 10 % en peso (2 x 30 ml), se secó usando un separador de fases y se concentró a vacío. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en gel de sílice (columna de 330 g, EtOAc de 0-50 %/isohexano) para dar el compuesto del título (15,9 g, rendimiento de un 77 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 57,33-7,25 (m, 2H), 6,97-6,89 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,20 (s, 3H).
Etapa B: 6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-1,2,4-triacin-3,5-diona
Se disolvieron (3R)-1-etilpiperidin-3-amina (6,0 g, 46,9 mmol, 1,53 eq) y 6-bromo-2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-1,2,4-triacin-3,5-diona (10 g, 30,7 mmol, 1,0 eq) y carbonato de cesio (20 g, 61,3 mmol, 2,0 eq) en DMSO (125 ml) y se desgasificó la mezcla (N<2>) durante 5 min. Se evacuó el recipiente de reacción y se rellenó con N<2>(3x), a continuación, se añadió (rac)-BINAP Pd G3 (1 g, 1,01 mmol, 0,030 eq) y se colocó la mezcla de reacción bajo N<2>, a continuación, se agitó a 95 °C durante 24 h. Se dividió la mezcla de reacción entre EtOAc (500 ml) y agua (500 ml). Se aisló la fase orgánica, se lavó con salmuera (3 x 300 ml), se secó usando un separador de fases y se concentró a vacío. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en gel de sílice (columna de 220 g, de 0-7 % (amoníaco 0,7 N en MeOH) en DCM) para dar el compuesto del título (10,4 g, rendimiento de un 86 %) como un aceite naranja. CLEM m/z 374,2 [M+H]+, ESI pos.
Etapa C: 6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-4-metil-2H-1,2,4-triacin-3,5-diona; sal del ácido trifluorometanosulfónico Se disolvió 6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-2-[(4-metoxifenil)metil]-4-metil-1,2,4-triacin-3,5-diona (10,4 g, 25,1 mmol, 1,0 eq) en DCM (75 ml). Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (3,33 ml, 37,7 mmol, 1,5 eq) a la reacción. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió otra porción de ácido trifluorometanosulfónico (3,33 ml, 37,7 mmol, 1,5 eq) y se agitó la mezcla de reacción durante otras 3 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se purificó el residuo resultante por cromatografía en gel de sílice (columna de 220 g, de 0-10 % (amoníaco 0,7 N en MeOH/DCM) para dar el compuesto del título (17,04 g, rendimiento de un 84 %) como un aceite amarillo. CLEM m/z 254,5 [M+H]+, ESI pos.
Etapa D: 3-cloro-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona
Se disolvió 6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-4-metil-2H-1,2,4-triacin-3,5-diona; sal del ácido trifluorometanosulfónico (17,04 g, 21,1 mmol, 1 eq) en oxicloruro de fósforo (75,0 ml, 804,6 mmol, 38,1 eq). Se agitó la reacción a 120 °C durante 72 h.
Se concentró una alícuota de 15 ml de la mezcla de reacción a vacío y se diluyó el residuo resultante con EtOAc (200 ml), se lavó con salmuera:solución de NaHCO3 acuosa saturada (200 ml) 1:1. Se aisló la fase orgánica y se volvió a extraer la acuosa con EtOAc (200 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (1,03 g, rendimiento de un 17 %) como un aceite marrón. Se sometió la mezcla de reacción restante a las mismas condiciones de tratamiento, se escaló proporcionalmente y dio el compuesto del título (5,06 g, rendimiento de un 79 %) como un aceite marrón. CLEM m/z 274,4 ([37Cl]M+H)+, ESI pos.
Etapa A': 5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-4-ol
A una solución de 2,3-dihidrobenzofuran-4-ol (n.° CAS 144822-82-2, 2,00 g, 14,7 mmol, 1 eq) en metanol (40 ml) se le añadió tribromuro de piridina (4,70 g, 14,7 mmol, 1 eq) a -40 °C. Se agitó la mezcla resultante a -40 °C durante 0,5 horas, a continuación se calentó hasta 20 °C y se agitó durante 16 horas. Después de completarse la reacción, se disolvió la mezcla de reacción en EtOAc (100 ml). Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1 N (100 ml x 2), seguido de salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (SiO<2>, PE: EtOAc = de 15:1 -10:1) para dar el compuesto del título (1,90 g, rendimiento de un 60 %) como un sólido amarillo. CLEM: m/z 212,8 [M-H]-, ESI neg.
Etapa B': 2-[(5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)oximetoxi]etil-trimetilsilano
A una solución de 5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-4-ol (ejemplo 7, etapa A) (1,00 g, 4,65 mmol, 1,0 eq) en ACN (20 ml) se le añadió K<2>CO<3>(1,29 g, 9,3 mmol, 2,0 eq). Se agitó la mezcla a 20 °C durante 0,5 horas y se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (0,99 ml, 5,58 mmol, 1,2 eq) a la mezcla gota a gota. Se agitó la mezcla a 20 °C durante 2 horas. La TLC (PE: EtOAc = 10:1) mostró que se consumió el material de partida y se formó otra mancha principal. Se desactivó la mezcla con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml * 3). Se lavó la fase orgánica con salmuera (150 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (SiO<2>, PE: EtOAc = de 20:1 a 15:1) para dar el compuesto del título (1,30 g, rendimiento de un 81 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 = 7,30 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,54 (t, 2H), 3,87 - 3,74 (m, 2H), 3,32 - 3,26 (m, 2H), 0,94 -0,86 (m, 2H), -0,01 - -0,05 (m, 9H).
Etapa C': tr¡met¡l-[2-[[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2.3-d¡h¡drobenzofuran-4-¡l1oximetox¡1et¡l1s¡lano
A una solución de 2-[(5-bromo-2,3-d¡hidrobenzofuran-4-¡l)ox¡metox¡]et¡l-tr¡met¡ls¡lano (1,20 g, 3,48 mmol, 1,0 eq) en acetato de isopropilo (20 ml) se le añadió bis(pinacolato)diboro (1,06 g, 4,17 mmol, 1,2 eq), AcOK anhidro (0,75 g, 7,65 mmol, 2,2 eq), Xphos (166 mg, 0,350 mmol, 0,100 eq) y XPhos Pd G3 (295 mg, 0,350 mmol, 0,100 eq). Se desgasificó la mezcla con N<2>tres veces y se agitó a 80 °C durante 12 horas bajo N<2>. La TLC (PE: EtOAc = 20:1) mostró que se consumió el material de partida y se detectó una nueva mancha. Se desactivó la mezcla con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml * 3). Se lavó la fase orgánica con salmuera (30 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró el filtrado bajo presión reducida. En primer lugar, se purificó el residuo por cromatografía en columna (S¡O<2>, PE : EtOAc = de 80:1 a 50:1), seguido de ultrarrápida de fase inversa (CombiFlash NH<3>.H<2>O al 0,1 % acuoso-ACN) y liofilización de seguimiento para dar el compuesto del título (288,3 mg, rendimiento un 20 %) como un aceite incoloro. CLEM: m/z 393,1 [M+h ]+, ESI pos.
Etapa E: 6-[[(3R)-1-et¡l-3-p¡per¡d¡l]am¡no]-3-(4-h¡drox¡-2,3-dih¡drobenzofuran-5-¡l)-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5-ona
Se suspendieron 3-cloro-6-[[(3R)-1-et¡l-3-p¡per¡d¡l]amino]-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5-ona (160 mg, 0,530 mmol, 1,0 eq) (ejemplo 2, etapa D), trimetil-[2-[[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidrobenzofuran-4-il]ox¡metox¡]etil]s¡lano (208 mg, 0,530 mmol, 1,0 eq) (ejemplo 2, etapa C') y Na2CO3 ac. sat. (0,75 ml) en 1,4-dioxano (4 ml) y se roció la mezcla de reacción con N<2>, a continuación se evacuó y se rellenó con N<2>(3 x). Se añadió XPhos Pd G3 (45 mg, 0,050 mmol, 0,10 eq) y se colocó la mezcla de reacción bajo N<2>, a continuación, se agitó a 80 °C durante 24 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua:salmuera 1:1 (50 ml). Se filtró la fase orgánica a través de Celite® y se concentró a vacío. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en gel en sílice (columna de 24 g, de 0-10 % (NH<3>0,7 N en MeOH)/DCM) para dar el producto protegido por SEM. Este se tomó en DCM (6 ml) y TFA (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, antes de concentrarse a vacío. Se disolvió el residuo resultante en MeOH (4 ml) y se añadió etilendiamina (1 ml). Se agitó la mezcla durante 2 h, a continuación se concentró a vacío. Se disolvió el residuo resultante en 5 ml de DMSO, se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (gestor de muestras Waters 2767, módulo de gradiente binario Waters 2545, organizador de fluidos de sistemas Waters, bomba Waters 515 ACD, bomba Waters 515 Makeup, detector de matriz de fotodiodos Waters 2998, Waters QDa) en una columna de prep. Waters X-Select CSH C<18>ODB, 130 A, 5 |jm, 30 mm X 100 mm, caudal de 40 ml min-1 eluyendo con un gradiente de ácido fórmico al 0,1 % en agua-MeCN durante 12,5 min usando UV en todas las longitudes de onda con PDA, así como un detector QDA y ELS. La bomba de dilución en columna da 2 ml min-1 de metanol en todo el procedimiento, lo que se incluye en los siguientes porcentajes de MeCN. Información de gradiente: 0,0 0,5 min, MeCN al 5 %; 0,5-10,5 min, en rampa de MeCN al 5 % a MeCN al 15 %; 10,5-10,6 min, en rampa de MeCN al 15 % a MeCN al 100 %; 10,6-12,5 min, mantenido a MeCN al 100 %. Esto dio el compuesto del título (47 mg, rendimiento de un 23 %) como un sólido marrón claro. CLEM m/z 372,2 [M+H]+, ESI pos.
Ejemplo 3: 3-[2-hidroxi-4-(trifluorometM)feml]-4-metM-6-[[(3R)-3-piperidM]ammo]-1,2,4-triacm-5-ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético
Etapa A: (R)-3-((3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-5-oxo-4.5-d¡h¡dro-1.2.4-tr¡ac¡n-6-il)am¡no)p¡per¡d¡n-1-carboxilato de tere-butilo
A una soluc¡ón de 6-cloro-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona(ejemplo 1, etapa E)(50.0 mg. 0,16 mmol, 1.0 eq) en NMP (0.5 ml) se le añad¡ó DIEA (2,03 g. 1,56 mmol, 10,0 eq) y (R)-3-am¡nop¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (1.57 g. 0.78 mmol. 5.0 eq). a cont¡nuac¡ón se agitó la mezcla de reacc¡ón a 100 °C durante 2 horas en el m¡croondas. Se d¡luyó la mezcla de reacc¡ón anter¡or con DMF (2 ml) y. a cont¡nuac¡ón, se purificó por cromatografía en columna de fase ¡nversa (C<18>, TFA al 0.1 % en agua/MeCN). F¡nalmente, se l¡of¡l¡zó el eluyente para dar el compuesto del título (50 mg. rend¡m¡ento de un 65 %) como un sól¡do amar¡llo. CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z 484,0 [M+H]+. ESI pos.
Etapa B: 3-[2-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-4-met¡l-6-[[(3R)-3-p¡per¡d¡l1am¡no1-1.2.4-tr¡ac¡n-5-ona: ác¡do 2.2.2-tr¡fluoroacét¡co
A una soluc¡ón de (R)-3-((3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-5-oxo-4.5-d¡h¡dro-1.2.4-tr¡ac¡n-6-¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo(ejemplo 3, etapa A)(40,0 mg. 0,08 mmol. 1.0 eq) en DCM (1 ml) se le añad¡ó BBr3 (0.2 ml) a -40 °C, a cont¡nuac¡ón se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a 20 °C durante 1 hora bajo atmósfera de n¡trógeno. Se desact¡vó la mezcla de reacc¡ón anter¡or con agua (0.5 ml). se ajustó el pH a 8 con NH<3>H<2>O, a cont¡nuac¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. Se d¡solv¡ó el res¡duo en MeOH (2 ml) y. a cont¡nuac¡ón, se purificó por cromatografía en columna de fase ¡nversa (C<18>, TFA al 0.1 % en agua/MeCN). Se l¡of¡l¡zó el eluyente para dar el compuesto del título (38,1 mg. rendimiento de un 94 %) como un sólido amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z 370,1 [M+H]+, ESI pos.
Ejemplo 4: 3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-6-[(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)amino]-1,2,4-triacin-5-ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético
Etapa A: (1R.2R.5R)-2-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-8-azabiclo[3.2.11octano-8-carbox¡lato de tere-butilo
A una solución de alcohol bencílico (1.91 g. 17.6 mmol. 5.0 eq) en tolueno (54 ml) se le añadió TEA (7.12 g.
7.05 mmol. 2.0 eq) y DPPA (1,07 g. 3,88 mmol. 1.1 eq). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 80 °C durante 4 horas y. a continuación. se añadió el 8-azabiciclo[3.2.1]octano-2,8-d¡carbox¡lato de 8-(1.1-dimetilet¡lo) disponible comercialmente (n.° CAS 1366053-52-2, 900 mg. 3,53 mmol. 1.0 eq) y se agitó a 70 °C durante 12 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se diluyó la solución de reacción anterior con agua (100 ml). se extrajo con acetato de etilo (50 ml * 3). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (100 ml). se secó sobre Na2SO4 anhidro. se filtró y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice. éter de petróleo:acetato de etilo = de 1:0 a 5:1) para dar el compuesto del título deseado (900 mg. rendimiento de un 71 %) como un aceite amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z 359,2 [M-H]', ESI neg. Etapa B: ((1R.2R.5S)-8-azabic¡clo[3.2.11octan-2-il)carbamato de bencilo
A una solución de (1R.2R.5R)-2-(((bencilox¡)carbon¡l)am¡no)-8-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbox¡lato de tere-butilo mencionado anteriormente(ejemplo 4, etapa A)(800 mg. 2,22 mmol. 1.0 eq) en DCM (8 ml) se le añadió TFA (16,0 ml. 208 mmol. 93,6 eq). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 20 °C durante 1 hora y. a continuación. se concentró bajo presión reducida para dar el producto del título (800 mg. rendimiento de un 96 %) como una goma amarilla. Cl-EM (procedimiento 1): m/z 261,1 [M+H1+, ESI pos.
Etapa C: ((7R2R5ffl-8-met¡l-8-azab¡c¡clo[3.2.1loctan-2-il)carbamato de bencilo
A una solución de ((1R,2R,5S)-8-azab¡c¡clo[3.2.1loctan-2-¡l)carbamato de bencilo mencionado anteriormente(ejemplo 4, etapa B)(800,0 mg, 2,14 mmol, 1,0 eq) en MeOH (16 ml) se le añadió TEA (0,6 ml, 4,27 mmol, 2,0 eq), ácido acético (513,3 mg, 8,55 mmol, 4,0 eq), tamiz molecular de 4 A (400 mg) y formaldehído (1734,50 mg, 37 % p/p en agua, 21,4 mmol, 10 eq). Se agitó la mezcla de reacción a 20 °C durante 0,5 horas y, a continuación, se añadió cianoborohidruro de sodio (402,9 mg, 6,41 mmol, 3,0 eq). Se agitó la mezcla de reacción a 20 °C durante 1 hora, a continuación se desactivó con agua (0,2 ml) y se diluyó con MeOH (5 ml), se filtró y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, NH<3>H<2>O al 0,1 % en agua/MeCN), a continuación se liofilizó el eluyente para dar el compuesto del título (400 mg, rendimiento de un 63 %) como un sólido amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z 275,1 [M+H]+, ESI pos.)
Etapa D: (1R.2R.5R)-8-met¡l-8-azab¡c¡clo[3.2.1loctan-2-am¡na
A una solución de (8-met¡l-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-2-¡l)carbamato de bencilo mencionado anteriormente(ejemplo 4, etapa C)(200 mg, 0,73 mmol, 1,0 eq) en MeOH (2 ml) se le añadió Pd/C (40,0 mg), a continuación se desgasificó la mezcla de reacción y se purgó con hidrógeno tres veces y se agitó a 20 °C durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno (760 mmHg). Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado bajo presión reducida para dar el compuesto del título (100 mg, rendimiento de un 98 %) como un sólido amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z 141,2 [M+H]+, ESI pos.
Etapa E: 3-[2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡ll-4-met¡l-6-[[(8-met¡l-8-azab¡c¡clo[3.2.1loctan-2-¡llam¡nol-1.2.4-tr¡ac¡n-5-ona
A una solución de 6-cloro-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona mencionada anteriormente(ejemplo 1, etapa E)(50,0 mg, 0,16 mmol, 1,0 eq) en NMP (0,1 ml) se le añadió DIEA (100,0 mg, 0,77 mmol, 4,92 eq) y 8-met¡l-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-2-am¡na mencionada anteriormente(ejemplo 4, etapa C)(50,0 mg, 0,36 mmol, 2,28 eq). Se agitó la mezcla a 130 °C durante 2 horas en condición de microondas. Se diluyó la reacción con DMF (2 ml), se filtró y se purificó el filtrado por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, TFA al 0,1 % en agua-MeCN), a continuación se liofilizó el eluyente para dar el compuesto del título (5 mg, rendimiento de un 7 %) como un sólido amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z 424,1 [M+H]+, ESI pos.
Etapa F: 3-[2-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡ll-4-met¡l-6-[[(2R)-8-met¡l-8-azab¡c¡clo[3.2.1loctan-2-¡llam¡nol-1.2.4-triacin-5-ona; ácido 2,2.2-trifluoroacético
A una solución de 6-((8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-2-¡l)am¡no)-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l) fen¡l)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona(ejemplo 4, etapa E)(5,0 mg, 0,01 mmol, 1,0 eq) en D<c>M (1 ml) se le añadió BBr3, (50,0 mg, 0,2 mmol, 16,94 eq) en porciones a -40 °C, a continuación se agitó la mezcla a 20 °C durante 1 hora. Se desactivó la mezcla con agua (0,5 ml), a continuación se ajustó el pH a 8 con NH<3>H<2>O, se disolvió con MeOH (1 ml), a continuación se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, TFA al 0,1 % en agua/MeCN). Se liofilizó el eluyente para dar el compuesto del título (1,21 mg, rendimiento de un 18 %) como un aceite amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z 410,2 [M+H]+, ESI pos.
Ejemplo 5: (R)-6-((1-(ciclopropilmetil)piperidm-3-M)ammo)-3-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)feml)-4-metiM,2,4-triacin-5(4H)-ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético
Etapa A: (R)-(1-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)carbamato de tere-butilo
A una mezcla de (R^piperidin^-ilcarbamato de tere-butilo disponible comercialmente (n.° CAS 309956-78-3, 1,0 g, 4,99 mmol, 1,0 eq), (bromometil)ciclopropano (0,48 ml, 4,99 mmol, 1,0 eq) en MeCN (10 ml) se le añadió K<2>CO<3>(7,58 g, 5,49 mmol, 1,1 eq) a 25 °C, se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas bajo N<2>. La CL-EM mostró que se detectó la masa deseada. Se vertió la mezcla en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, condición de TFA al 0,1 % en agua/MeCN); se liofilizó el eluyente para dar el compuesto del título (300 mg, rendimiento de un 24 %) como un sólido blanquecino. CL-EM (procedimiento 2): m/z 255,6 [M+H]+, ESI pos.
Etapa B: (ffl-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-3-am¡na
A una mezcla de N-[(3R)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-3-p¡per¡d¡l]carbamato de terc-but¡lo menc¡onado anter¡ormente(ejemplo 5, etapa A)(150 mg, 0,59 mmol, 1,0 eq) en EtOAc (2 ml) se le añad¡ó otra soluc¡ón de HCl en EtOAc (2,0 ml, 8,0 mmol, 4 M, 13,6 eq) a 25 °C, se agitó la mezcla de reacc¡ón a 25 °C durante 2 horas. Se concentró la mezcla bajo pres¡ón reduc¡da para dar el producto bruto, a cont¡nuac¡ón se d¡solv¡ó en agua (5 ml), se ajustó a pH ~8 por soluc¡ón de Na2CO3 sat. Se l¡of¡l¡zó la soluc¡ón y a cont¡nuac¡ón se tr¡turó con DCM (30 ml), se f¡ltró y se concentró el f¡ltrado bajo pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (70,0 mg, rend¡m¡ento de un 77 %) como un ace¡te amar¡llo. RMN de 1H (400 MHz, CD<3>OD): 53,22 - 3,20 (m, 1H), 3,08 - 2,95 (m, 1H), 2,85 - 2,90 (m, 1H), 2,33 - 2,31(m, 2H), 2,24 - 2,22 (m, 1H), 2,02 - 1,98 (m, 1H), 1,78 - 1,88 (m, 1H), 1,75 - 1,73 (m, 1H), 1,66 - 1,54 (m, 1H), 1,27 - 1,24 (m, 1H), 0,90 - 0,80 (m, 1H), 0,57 - 0,50 (m, 2H), 0,15 - 0,14 (m, 2H).
Etapa C: (ffl-6-((1-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona
A una mezcla de 6-cloro-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona menc¡onada anter¡ormente(ejemplo 1, etapa E)(30,0 mg, 0,09 mmol, 1,0 eq) y (R)-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-3-am¡na(ejemplo 5, etapa B)(70,0 mg, 0,45 mmol, 4,84 eq) en NMP (1 ml) se le añad¡ó DiEa (60,6 mg, 0,47 mmol, 5.0 eq). Se agitó la mezcla a 90 °C durante 2 horas bajo atmósfera de n¡trógeno. La CL-EM mostró que se detectó la masa deseada. Se concentró la mezcla a vacío. Se pur¡f¡có el res¡duo para dar por cromatografía en columna de fase ¡nversa (C<18>, cond¡c¡ón de TFA al 0,1 % en agua/MeCN), se l¡of¡l¡zó el eluyente para dar el compuesto del título (30,0 mg, rend¡m¡ento de un 73 %) como un sól¡do amar¡llo. CL-EM (proced¡m¡ento 2): m/z 438.0 [M+H]+, ESI pos.
Etapa D: (ffl-6-((1-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)-3-(2-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona; ác¡do 2.2.2-tr¡fluoroacét¡co
A una mezcla de (R)-6-((1-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l) am¡no)-3-(2-metox¡-4 (tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5 (4H)-ona menc¡onada anter¡ormente(ejemplo 5, etapa C)(30,0 mg, 0,07 mmol, 1,0 eq) en DCM (2 ml) se le añad¡ó tr¡bromuro de boro (687,2 mg, 2,74 mmol, 40,0 eq) en porc¡ones, se agitó la mezcla de reacc¡ón a -60 °C durante 10 m¡nutos, a cont¡nuac¡ón se ag¡tó a 25 °C durante 50 m¡nutos, la CL-EM mostró que se detectó la masa deseada. Se ajustó la mezcla a pH ~7 por NH<3>H<2>O, a cont¡nuac¡ón se f¡ltró y se concentró el f¡ltrado a vacío. Se pur¡f¡có el producto bruto por cromatografía en columna de fase ¡nversa (C<18>, cond¡c¡ón de TFA al 0,1 % en agua/MeCN), se l¡of¡l¡zó el eluyente para dar el compuesto del título (5,67 mg, rend¡m¡ento de un 13 %) como un sól¡do amar¡llo. CL-EM (proced¡m¡ento 2): m/z 423,9 [M+H]+, ESI pos.
Ejemplo 6: (R)-3-(2-hidroxi-4-(tnfluorometil)feml)-4-metil-6-((1-metilpipeNdm-3-il)ammo)-1,2,4-tNacm-5(4H)-ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético
Etapa A: (R)-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-6-((1-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)-1.2.4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona A una mezcla de 6-cloro-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona(ejemplo 1, etapa E)(40,0 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq) y ((R)-1-met¡lp¡per¡d¡n-3-am¡na (71,4 mg, 0,63 mmol, 5 eq) en NMP (1 ml) se le añad¡ó DIEA (80,86 mg, 0,63 mmol, 5,0 eq). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a 90 °C durante 2 horas. Se concentró la mezcla a vacío. Se pur¡f¡có el res¡duo por cromatografía en columna de fase ¡nversa (C<18>, cond¡c¡ón de TFA al 0,1 % en agua/MeCN), a cont¡nuac¡ón se l¡of¡l¡zó la fracc¡ón para dar el compuesto del título (30,0 mg, rend¡m¡ento de un 60 %) como un sól¡do blanco. CL-EM (proced¡m¡ento 2): m/z 398,2 [M+H]+, ESI pos.
Etapa B: (ffl-3-(2-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-6-((1-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)-1,2,4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona; ác¡do 2.2.2-tr¡fluoroacét¡co
Se ag¡tó una mezcla de (R)-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-6-((1-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)-1,2,4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona menc¡onada anter¡ormente(ejemplo 6, etapa A)(30,0 mg, 0,08 mmol, 1,0 eq) y tr¡bromuro de boro (189,12 mg, 0,75 mmol, 10,0 eq) en<d>C<m>(1 ml) a -60 °C durante 10 m¡nutos, a cont¡nuac¡ón se agitó a 25 °C durante 50 m¡nutos. Se ajustó la mezcla a pH ~7 por NH<3>H<2>O, a cont¡nuac¡ón se f¡ltró y se concentró el f¡ltrado a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna de fase inversa (Ci8, condición de TFA al 0,1 % en agua/MeCN), a continuación se liofilizó el eluyente para dar el producto del título (5,48 mg, rendimiento de un 14 %) como un sólido amarillo. CL-EM (procedimiento 2): m/z 384,1 [M+H]+, ESI pos.
Ejemplo 7: 6-(1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolicin-8-ilamino)-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético
Etapa A: 6,7-dihidroindolicin-8(5H)-ona oxima
A una solución de 6,7-dihidroindolicin-8(5H)-ona disponible comercialmente (n.° CAS 54906-44-4, 400,0 mg, 2,96 mmol, 1,0 eq) en etanol (6 ml) y agua (2 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (617 mg, 8,88 mmol, 3.0 eq) y NaOAc-3^O (1,21 g, 8,88 mmol, 3,0 eq), a continuación se agitó a 100 °C durante 4 horas. Se enfrió la solución de reacción anterior hasta temperatura ambiente y se formó mucho sólido, a continuación se filtró y se secó el sólido bajo presión reducida para dar el compuesto del título (300 mg, rendimiento de un 67 %) como un sólido amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z 151,1 [M+H]+, ESI pos.
Etapa B: octahidroindolicin-8-amina
A una solución de la 6,7-dihidroindolicin-8(5H)-ona oxima mencionada anteriormente(ejemplo 7, etapa A)(300 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq) en MeOH (10 ml) se le añadió Pd/C (100,0 mg) y HCl concentrado (1,97 g, 2,0 mmol, 1.0 eq). Se desgasificó la mezcla de reacción y se purgó con hidrógeno tres veces y a continuación se agitó a 20 °C durante 12 horas bajo atmósfera de hidrógeno (760 mmHg). Se filtro la mezcla de reacción anterior y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se diluyó el residuo con MeOH (20 ml), se ajustó el pH a 8 con una solución ac. saturada de bicarbonato de sodio, a continuación se liofilizó la solución para dar un sólido amarillo, que se trituró con una mezcla de DCM (20 ml) y MeOH (2 ml) y finalmente se filtró. Se concentró el filtrado bajo presión reducida para dar el compuesto del título (200 mg, rendimiento de un 71 %) como un aceite negro. RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4) 53,79 - 3,51 (m, 3H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 3,26 - 3,01 (m, 2H), 2,57 - 2,41 (m, 1H), 2,37-2,28 (m, 1H), 2,25 - 2,09 (m, 3H), 2,08 - 1,93 (m, 2H), 1,90 - 1,70 (m, 1H).
Etapa C: 3-(2-metoxi-4-(trifluorometilfenil)-4-metil-6-((octahidroindolicin-8-il)amino)-1,2,4-triacin-5(4H)-ona A una solución de 6-cloro-3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona mencionada anteriormente(ejemplo 1, etapa E)(100 mg, 0,31 mmol, 1,0 eq) y octahidroindolicin-8-amina mencionada anteriormente(ejemplo 7, etapa B)(132 mg, 0,94 mmol, 3,0 eq) en NMP (0,5 ml) se le añadió DIEA (406,7 mg, 3,13 mmol, 10,0 eq). Se agitó la mezcla a 100 °C durante 2 horas en condición de microondas. Se diluyó la reacción anterior con DMF (2 ml), se filtró y se purificó el filtrado por cromatografía ultrarrápida de fase inversa (TFA al 0,1% en agua-MeCN), a continuación se liofilizó el eluyente para dar el compuesto del título (60 mg, rendimiento de un 44,4 %) como un sólido amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z 424,1 [M+H]+, ESI pos.
Etapa D: 6-(1.2.3.5.6.7.8.8a-octah¡dro¡ndol¡c¡n-8-¡lam¡no)-3-[2-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-4-met¡l-1.2.4-tr¡ac¡n-5-ona; ácido 2.2.2-tr¡fluoroacét¡co
A una solución de 3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-6-((octahidroindolicin-8-il)amino)-1,2,4-triacin-5(4H)-ona mencionada anteriormente(ejemplo 7, etapa C)(30,0 mg, 0,07 mmol, 1,0 eq) en DCM (1 ml) se le añadió BBr3 (88,7 mg, 0,35 mmol, 5,0 eq) gota a gota a -40 °C, a continuación se agitó a 20 °C durante 1 hora. Se desactivó la mezcla de reacción anterior con agua (0,5 ml). Se ajustó el pH a 8 con NH<3>H<2>O, se disolvió en MeOH (1 ml), a continuación se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, TFA al 0,1 % en agua/MeCN). Después, se liofilizó el eluyente para dar el compuesto del título (8,74 mg, rendimiento de un 22 %) como un aceite amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z 410,0 [<m>+H]+, ESI pos.
Ejemplo 8: 3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-6-[[(3R)-1-propil-3-piperidil]amino]-1,2,4-triacin-5-ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético
A una solución de (R)-3-(2-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-6-(p¡per¡d¡n-3-¡lam¡no)-1,2,4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona(ejemplo 3, etapa B)(15,0 mg, 0,03 mmol, 1,0 eq) en etanol (1 ml) se le añad¡ó DI<e>A (8,01 mg, 0,06 mmol, 2,0 eq), segu¡do de 1-bromopropano (38,2 mg, 0,31 mmol, 10,0 eq) a 0 °C gota a gota, a cont¡nuac¡ón se ag¡tó la reacc¡ón a 50 °C durante 4 horas bajo atmósfera de n¡trógeno. Se concentró la soluc¡ón de reacc¡ón bajo pres¡ón reduc¡da para dar un ace¡te amar¡llo, que se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (columna Phenomenex Synerg¡ Polar-RP 100*25 mm*4 |jm; cond¡c¡ón: agua (TFA)-MeCN)), a cont¡nuac¡ón se l¡of¡l¡zó el eluyente para dar el compuesto del título (3,96 mg, rend¡m¡ento de un 23 %) como un ace¡te amar¡llo. CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z 411,9 [M+H]+, ESI pos.
Ejemplo 9: 3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-6-[(1,5,5-trimetil-3-piperidil)amino]-1,2,4-triacin-5-ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético
Etapa______A:______ 5-((3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-5-oxo-4,5-d¡h¡dro-1,2,4-tr¡ac¡n-6-¡l)am¡no)-3,3-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
A una soluc¡ón de 6-cloro-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona menc¡onada anter¡ormente(ejemplo 1, etapa E)(100 mg, 0,31 mmol, 1,0 eq) y 5-am¡no-3,3-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo d¡spon¡ble comerc¡almente (n.° CAS 1896921-12-2, 100 mg, 0,44 mmol, 1,4 eq) en 1,4-d¡oxano (2 ml) se le añad¡ó Cs2CO3 (255 mg, 0,78 mmol, 2,5 eq) y B¡napPdG3 (62,1 mg, 0,06 mmol, 0,2 eq). Se ag¡tó la mezcla a 80 °C durante 2 horas bajo N<2>. Se d¡luyó la soluc¡ón de reacc¡ón anter¡or con agua (50 ml), se extrajo con acetato de et¡lo (20 ml * 3). Se lavó la fase orgán¡ca comb¡nada con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró el f¡ltrado bajo pres¡ón reduc¡da. Se pur¡f¡có el res¡duo por cromatografía en columna (S¡O<2>, éter de petróleo:acetato de et¡lo = de 1:0 a 2:1) para dar el compuesto del título (70 mg, rend¡m¡ento de un 39 %) como un sól¡do amar¡llo. CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z 512,0 [M+H]+, ESI pos.
Etapa B: 6-((5,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona A una soluc¡ón de 5-((3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-5-oxo-4,5-d¡h¡dro-1,2,4-tr¡ac¡n-6-¡l) am¡no)-3,3-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo menc¡onado anter¡ormente(ejemplo 9, etapa A)(60,0 mg, 0,12 mmol, 1,0 eq) en DCM (1 ml) se le añad¡ó TFA (6,0 ml, 77,9 mmol, 664 eq), a cont¡nuac¡ón se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a 20 °C durante 1 hora. Se concentró la soluc¡ón de reacc¡ón bajo pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (60 mg, rend¡m¡ento de un 97 %) como un ace¡te amar¡llo. CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z 411,9 [M+H]+, ESI pos.
Etapa C: 3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-6-((1,5,5-tr¡met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)-1,2,4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona A una soluc¡ón de 6-((5,5-d¡met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5 (4H)-ona menc¡onada anter¡ormente(ejemplo 9, etapa B)(60,0 mg, 0,11 mmol, 1,0 eq) en etanol (2 ml) se le añad¡ó DIEA (73,7 mg, 0,57 mmol, 5,0 eq) y yodometano (16,2 mg, 0,11 mmol, 1,0 eq) gota a gota, a cont¡nuac¡ón se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a 20 °C durante 2 horas. Se pur¡f¡có la mezcla de reacc¡ón d¡rectamente por cromatografía en columna de fase ¡nversa (C<18>, NH<3>H<2>O al 0,1 % en agua/MeCN) y a cont¡nuac¡ón se l¡of¡l¡zó el eluyente para dar el compuesto del título (25 mg, rend¡m¡ento de un 51 %) como un sól¡do amar¡llo. CL-EM (proced¡m¡ento 1): m/z 426,0 [M+H]+, ESI pos.
Etapa D: 3-[2-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-4-met¡l-6-[( 1.5.5-tr¡met¡l-3-p¡per¡d¡l)am¡no1-1.2.4-tr¡ac¡n-5-ona: ác¡do 2.2.2-tr¡fluoroacét¡co
A una soluc¡ón de 3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-6-((1,5,5-tr¡met¡l p¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)-1,2,4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona(ejemplo 9, etapa C)(20,0 mg, 0,05 mmol, 1,0 eq) en Dc M (1 ml) se le añad¡ó BBr3 (0,5 ml) a -40 °C, a continuación se agitó a 20 °C durante 1 hora bajo N<2>. Se desactivó la mezcla de reacción con agua (0,5 ml) a 0 °C, se diluyó con MeOH (1 ml), a continuación se ajustó el pH a 7 con hidróxido de amonio, se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, TFA al 0,1 % en agua/MeCN). Se liofilizó el eluyente para dar el compuesto del título (10,4 mg, rendimiento de un 40 %) como un sólido amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z 411,9 [M+H]+, ESI pos.
Ejemplo 10: (R)-6-((1-ciclopropilpipeNdm-3-il)ammo)-3-(2-hidroxi-4-(tNfluorometil)feml)-4-metiM,2,4-triacin-5(4H)-ona
Etapa A: (ffl-(1-ciclopropilpiperidin-3-il)carbamato de tere-butilo
A una solución de (R)-piperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo disponible comercialmente (n.° CAS 184637-48-7, 1.0 g, 4,99 mmol, 1,0 eq) en MeOH (40 ml) y ácido acético (5 ml) se le añadió NaBH3CN (1,57 g, 24,9 mmol, 5.0 eq) y (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (1,74 g, 9,99 mmol, 2,0 eq) a 0 °C. A continuación, se agitó la mezcla a 65 °C durante 12 horas. Se enfrió la reacción hasta 20 °C, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (40 ml x 3). Se lavó la capa orgánica con una solución ac. de Na2CO3 saturada (60 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (PE : EtOAc = de 10:1 ~ 2:1) para dar el compuesto del título (700 mg, rendimiento de un 58 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 55,23 - 4,75 (m, 1H), 3,80 - 3,60 (m, 1H), 2,80 - 2,10 (m, 4H), 1,75 -1,25 (m, 13H), 0,75 - 0,25 (m, 4H).
Etapa B: (1ffl-1-ciclopropilpiperidin-3-amina; ácido 2,2,2-trifluoroacético
A una solución de (R)-(1-ciclopropilpiperidin-3-il)carbamato de fere-butilo mencionado anteriormente(ejemplo 10, etapa A)(600 mg, 2,5 mmol, 1,0 eq) en DCM (5 ml) se le añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (2,0 ml). Se agitó la mezcla a 20 °C durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida para dar el compuesto del título (919 mg, rendimiento de un 100 %) como un aceite incoloro, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM (procedimiento 2): m/z 141,29 [M+H]+, ESI pos.
Etapa C: (ffl-6-((1-ciclopropilpiperidin-3-il)amino)-3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona A una solución de (R)-1-ciclopropilpiperidin-3-amina; ácido 2,2,2-trifluoroacético mencionado anteriormente(ejemplo 10, etapa B)(273 mg, 0,74 mmol, 3,0 eq) en 1-butanol (2 ml) se le añadió DIEA (319,4 mg, 2,47 mmol, 10.0 eq) y 6-cloro-3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona mencionada anteriormente(ejemplo 1, etapa E)(79,0 mg, 0,25 mmol, 1,0 eq). Se agitó la mezcla a 110 °C durante 3 horas. Se filtró la solución de reacción y se purificó el filtrado por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, al 0,1 % en TFA/MeCN) y se liofilizó el eluyente para dar el compuesto del título (90 mg, rendimiento de un 68 %) como una goma amarilla. CL-EM (procedimiento 2): m/z 424,1 [M+H]+, ESI pos.
Etapa D: (ffl-6-((1-ciclopropilpiperidin-3-il)amino)-3-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona A una solución de (R)-6-((1-ciclopropilpiperidin-3-il)amino)-3-(2-metoxi-4-(trifluorometil) fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona mencionada anteriormente(ejemplo 10, etapa C)(90,0 mg, 0,17 mmol, 1,0 eq) en DCM (2 ml) se le añadió BBr3 (210 mg, 0,84 mmol, 5,0 eq) a -60 °C. Se calentó la mezcla hasta 20 °C y se agitó durante 1 hora. Se desactivó la reacción con agua (1 ml), se ajustó a pH ~8 con NH<3>H<2>O y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo por HPLC prep. (columna: Waters Xbridge 150*25 mm*5 |jm; condición: agua (NH4HCO3)/MeCN). Se liofilizó el eluyente para dar el compuesto del título (15,7 mg, rendimiento de un 22 %) como un sólido blanco. CL-EM (procedimiento 2): m/z 410,29 [M+H]+, ESI pos.
Ejemplo 11: 6-(((1S,3S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)amino)-3-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona
Etapa A: 6-(((1S.3S)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)am¡no)-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1.2.4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona
A una mezcla de 6-cloro-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona(ejemplo 1, etapa E)(200.0 mg. 0.45 mmol, 1.0 eq) y clorh¡drato de (1S,3S)-3-am¡no-1-met¡lc¡clobutan-1-ol d¡spon¡ble comerc¡almente (n.° CAS 1523606-23-6. 125 mg. 0.90 mmol. 2 eq) en NMP (3 ml) se le añad¡ó DIEA (175.3 mg. 1.36 mmol.
3.0 eq). Se ag¡tó la mezcla a 95 °C durante 2 horas. La CL-EM mostró que se detectó la masa deseada. Se concentró la mezcla a vacío. Se pur¡f¡có el res¡duo por cromatografía en columna de fase ¡nversa (C<18>. cond¡c¡ón de NH<3>H<2>O al 0.1 % en agua/MeCN). se l¡of¡l¡zó el eluyente para dar el compuesto del título (70.0 mg. rend¡m¡ento de un 37 %) como un sól¡do blanco. CL-EM (proced¡m¡ento 2): m/z 385.1 [M+H]+. ESI pos.
Etapa B: 6-(((1S.3S)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)am¡no)-3-(2-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1.2.4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona
A una mezcla de 6-(((1S.3S)-3-h¡drox¡-3-met¡lc¡clobut¡l)am¡no)-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoro met¡l)fen¡l)-4-met¡l-1.2.4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona menc¡onada anter¡ormente(ejemplo 11, etapa A)(70.0 mg. 0.18 mmol. 1.0 eq) en DCM (2 ml) se le añad¡ó tr¡bromuro de boro (456.3 mg. 1.82 mmol. 10.0 eq). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a -60 °C durante 10 m¡nutos y. a cont¡nuac¡ón se ag¡tó a 25 °C durante 50 m¡nutos. La CL-EM mostró que se detectó la masa deseada. Se ajustó la mezcla a pH ~7 por NH<3>H<2>O. a cont¡nuac¡ón se f¡ltró y se concentró el f¡ltrado a vacío. Se pur¡f¡có el producto bruto por cromatografía en columna de fase ¡nversa (C<18>. cond¡c¡ón de NH<3>H<2>O al 0.1 % en agua/MeCN). se l¡of¡l¡zó el eluyente para dar el compuesto del título (3.94 mg. rend¡m¡ento de un 6 %) como un sól¡do amarillo claro. CL-EM (proced¡m¡ento 2): m/z 371.0 [M+H]+. ESI pos.
Ejemplo 12: 6-[(1-ferc-butil-3-pipeNdil)ammo]-3-[2-hidroxi-4-(tnfluorometil)feml]-4-metiM,2,4-tnacm-5-ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético
Etapa A: 6-[(1-ferc-but¡l-3-p¡per¡d¡l)am¡no1-3-[2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-4-met¡l-1.2.4-tr¡ac¡n-5-ona
A una mezcla de 6-cloro-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1.2.4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona(ejemplo 1, etapa E)(100.0 mg. 0.23 mmol. 1.0 eq) y clorh¡drato de 1-terc-but¡lp¡per¡d¡n-3-am¡na (131 mg. 0.68 mmol. 3.0 eq) en NMP (1 ml) se le añad¡ó DIEA (87.7 mg. 0.68 mmol. 3.0 eq). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a 95 °C durante 2 horas bajo N<2>. La CL-EM mostró que se detectó la masa deseada. Se concentró la mezcla a vacío para dar el producto bruto. que se pur¡f¡có por cromatografía en columna de fase ¡nversa (C<18>. cond¡c¡ón de TFA al 0.1 en agua/MeCN). se l¡of¡l¡zó el eluyente para dar el compuesto del título (45.0 mg. rend¡m¡ento de un 44 %) como un sól¡do blanco. CL-EM (proced¡m¡ento 2): m/z 440.1 [M+H]+. ESI pos.
Etapa B: 6-[(1 -terc-but¡l-3-p¡ per¡d¡l)am¡no1-3-[2-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-4-met¡l-1.2.4-tr¡ac¡ n-5-ona; ác¡do 2.2.2-tr¡fluoroacét¡co
A una mezcla de 6-[(1-terc-but¡l-3-p¡per¡d¡l)am¡no]-3-[2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-4-met¡l-1.2.4-tr¡ac¡n-5-ona (45.0 mg. 0.1 mmol. 1.0 eq) en DCM (2 ml) se le añad¡ó tr¡bromuro de boro (128 mg. 0.51 mmol. 5.0 eq). se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a -60 °C durante 10 m¡nutos. a cont¡nuac¡ón. se ag¡tó a 25 °C durante 50 m¡nutos bajo N<2>. La CL-EM mostró que se detectó la masa deseada. Se ajustó la mezcla a pH ~7 por NH<3>H<2>O. a cont¡nuac¡ón se f¡ltró y se concentró el f¡ltrado a vacío. Se pur¡f¡có el res¡duo por cromatografía en columna de fase ¡nversa (C<18>. cond¡c¡ón de TFA al 1 % en agua/MeCN) y se l¡of¡l¡zó el eluyente para dar el compuesto del título (24.6 mg. rend¡m¡ento de un 43 %) como un sól¡do amar¡llo claro. CL-EM (proced¡m¡ento 2): m/z 426.2 [M+H]+. ESI pos.Ejemplo 13: 6-(2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-ilamino)-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético
Etapa_______A:_______6-((3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-5-oxo-4.5-d¡h¡dro-1.2.4-tr¡ac¡n-6-¡l)am¡no)-2-azab¡clo[2.2.11heptano-2-carbox¡lato de ferc-but¡lo
A una mezcla de 6-cloro-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona menc¡onada anter¡ormente(ejemplo 1, etapa E)(48.2 mg. 0.15 mmol, 0.2 eq) en NMP (0.5 ml) se le añad¡ó DIEA (195 mg.
1,51 mmol. 2.0 eq) y 6-am¡no-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-2-carbox¡lato de ferc-but¡lo d¡spon¡ble comerc¡almente (n.° CAS 1005077-74-6, 160 mg. 0.75 mmol. 1.0 eq) en un tubo de m¡croondas. A cont¡nuac¡ón, se ag¡tó la mezcla a 130 °C durante 2 horas bajo atmósfera de m¡croondas. Se desact¡vó la mezcla de reacc¡ón por ad¡c¡ón de agua (5 ml). Se pur¡f¡có el res¡duo por cromatografía en columna de fase ¡nversa (C<18>, cond¡c¡ón de TFA al 0.1 % en agua/MeCN) para proporc¡onar el compuesto del título (30,0 mg. rend¡m¡ento de un 8 %) como un ace¡te amar¡llo. CL-EM (proced¡m¡ento 2): m/z 496,2 [M+H]+, ESI pos.
Etapa B: 6-(2-azab¡c¡clo[2.2.11heptan-6-¡lam¡no)-3-[2-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-4-met¡l-1.2.4-tr¡ac¡n-5-ona: ác¡do 2.2.2-tr¡fluoroacét¡co
A una mezcla de 6-[[3-[2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-4-met¡l-5-oxo-1,2,4-tr¡ac¡n-6-¡l]am¡no]-2-azab¡c¡clo[2.2.1]heptano-2-carbox¡lato de ferc-but¡lo menc¡onado anter¡ormente(ejemplo 13, etapa A)(30,0 mg.
0,06 mmol, 1.0 eq) en DCM (1 ml) se le añad¡ó BBr3 (1,51 mg. 0,61 mmol. 10,0 eq) a -60 °C bajo N<2>, y se ag¡tó la mezcla a -60 °C durante 10 m¡nutos, a cont¡nuac¡ón se ag¡tó a 25 °C durante 1 hora. Se desact¡vó la mezcla de reacc¡ón por ad¡c¡ón de agua helada (2 ml) y se ajustó a pH ~7 con soluc¡ón de NH<3>H<2>O. Se pur¡f¡có la mezcla por cromatografía en columna de fase ¡nversa (C<18>, cond¡c¡ón de TFA al 0.1 % en agua/MeCN) para dar el compuesto del título (10,7 mg. rend¡m¡ento de un 43 %) como un sól¡do amar¡llo. CL-EM (proced¡m¡ento 2): m/z 382.1 [M+H]+. ESI pos.
Ejemplo 14: 6-[[(3R,5S)-1-etil-5-metM-3-piperidil]ammo]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometM)feml]-4-metiM,2,4-triacin-5-ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético
Etapa A: ((3R5S)-1-et¡l-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)carbamato de ferc-but¡lo
A una soluc¡ón de ((3R.5S)-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)carbamato de ferc-but¡lo d¡spon¡ble comerc¡almente (n.° CAS 1187055-56-6, 250 mg. 1,17 mmol. 1.0 eq) en MeCN (2.5 ml) se le añad¡ó K<2>C<0 3>(323 mg. 2,33 mmol. 2.0 eq) y bromuro de et¡lo (0.1 ml. 1,28 mmol. 1.1 eq). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a 25 °C durante 12 horas bajo N<2>. A cont¡nuac¡ón, se f¡ltró la mezcla de reacc¡ón y se concentró el f¡ltrado bajo pres¡ón reduc¡da, se pur¡f¡có el res¡duo por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (DCM : MeOH = 10:1, Rf = 0.2) para dar el compuesto del título (85,0 mg. rend¡m¡ento de un 31 %) como un sól¡do blanco. RMN de 1H (400 m Hz, MeOD-d4) 5 3,81 - 3,55 (m.
1H). 3,10 - 3,07 (m. 1H). 2,88 - 2,84 (m. 1H). 2,51 - 2,42 (m. 2H). 1.91 (d. 1H). 1,77 - 1.69 (m. 1H). 1,61 (t. 1H).
1,51 (t. 1H). 1,43 (s. 9H). 1,10 (t. 3H). 0,92 (d. 3H). 0,82 (c. 1H).
Etapa B: (3R5S)-1-et¡l-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-am¡na: ác¡do 2.2.2-tr¡fluoroacét¡co
A una mezcla de ((3R,5S)-1-et¡l-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)carbamato de ferc-but¡lo(ejemplo 14, efapa A)(265 mg.
1,09 mmol. 1.0 eq) en DCM (5 ml) se le añad¡ó TFA (2.0 ml. 2,19 mmol. 2.0 eq) a 0 °C, a cont¡nuac¡ón se ag¡tó la mezcla a 25 °C durante 1 hora. A cont¡nuac¡ón, se concentró la mezcla de reacc¡ón bajo pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (160 mg. rend¡m¡ento de un 57 %) como un líqu¡do amar¡llo. CL-EM (proced¡m¡ento 2): m/z 143,1 [M+H]+, ESI pos.
Etapa C: 6-(((3R, 5S)-1-et¡l-5-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)-3-(2-metox¡-4-(tr¡fl uoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1,2.4-tr¡ac¡n5(4H)-ona
A una mezcla de 6-doro-3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona(ejemplo 1, etapaE) (35,9 mg, 0,11 mmol, 0,2 eq) en NMP (0,5 ml) se le añadió (3R,5S)-1-et¡l-5-met¡lp¡peridin-3-am¡na; ácido 2,2,2-trifluoroacético(ejemplo 14, etapa B)(80,0 mg, 0,56 mmol, 1,0 eq) en un tubo de microondas, a continuación se agitó la mezcla a 130 °C durante 2 horas en condición de microondas. Se desactivó la mezcla de reacción por adición de agua (5 ml). Se purificó el residuo por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, TFA al 0,1 % en agua/MeCN). Se secó el eluido por liofilización para dar el compuesto del título (20,0 mg, rendimiento de un 8 %) como un aceite amarillo. CL-EM (procedimiento 2): m/z 426,2 [M+H]+, ESI pos.
Etapa D: 6-^^(3R5S)-1-et¡l-5-met¡l-3-p¡per¡d¡l1am¡no1-3-^2-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-4-met¡l-1.2.4-tr¡ac¡n-5-ona; ácido 2,2.2-trifluoroacético
A una mezcla de 6-[[(3R,5S)-1-et¡l-5-met¡l-3-p¡per¡d¡l]am¡no]-3-[2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-4-met¡M,2,4-triacin-5-ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético(ejemplo 14, etapa C)(20,0 mg, 0,04 mmol, 1,0 eq) en<d>C<m>(1 ml) se le añadió BBr3 (92,9 mg, 0,37 mmol, 10,0 eq) gota a gota a -60 °C. Se agitó la mezcla a -60 °C durante 10 minutos, a continuación se agitó la mezcla a 25 °C bajo N<2>durante 1 hora. Se desactivó la mezcla de reacción por adición de agua helada (2 ml) y se ajustó a pH ~7 con solución de NH<3>H<2>O. Se purificó la mezcla por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, condición de TFA al 0,1 % en agua/MeCN) y a continuación se purificó por HPLC preparativa (columna: 3_Phenomenex Luna C<18>75 * 30 mm * 3 |jm, condición agua (TFA)-MeCN) para dar el compuesto del título (1,83 mg, rendimiento de un 7 %) como un sólido blanco. CL-EM (procedimiento 2): m/z 412,1 [M+H]+, ESI pos.
Ejemplo 15: 6-[[(3R,5R)-1-etil-5-metM-3-piperidil]ammo]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)feml]-4-metiM,2,4-triacin-5-ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético
Etapa A: (3R5ffl-3-((3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l(fen¡l)-4-met¡l-5-oxo-4.5-d¡h¡dro-1.2.4-tr¡ac¡n-6-¡l)am¡no)-5-metilpiperidina-1-carboxilato de tere-butilo
A una mezcla de (3R,5R)-3-am¡no-5-met¡l-p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (50,3 mg, 0,23 mmol, 1,0 eq) en NMP (0,4 ml) se le añadió 6-cloro-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona mencionada anteriormente(ejemplo 1, etapa E)(150,0 mg, 0,47 mmol, 2,0 eq) en un tubo de microondas, a continuación se agitó la mezcla a 130 °C durante 2 horas en un reactor de microondas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se desactivó la mezcla de reacción por adición de agua (5 ml). Se purificó el residuo por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, condición de TFA al 0,1 % en agua/MeCN) para dar el compuesto del título (30,0 mg, rendimiento de un 13 %) como un sólido amarillo. CL-EM (procedimiento 2): m/z 498,2 [M+H]+, ESI pos.
Etapa B: 3-^2-metox¡-4-ítr¡fluoromet¡l)fen¡l1-4-met¡l-6-^^í3R5ffl-5-met¡l-3-p¡per¡d¡l1am¡no1-1 ,2,4-tríacin-5-ona; ácido 2.2.2-tr¡fluoroacét¡co
A una mezcla de (3R,5R)-3-[[3-[2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fen¡l]-4-met¡l-5-oxo-1,2,4-tr¡ac¡n-6-¡l]am¡no]-5-met¡lpiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (30,0 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (20,6 mg, 0,18 mmol, 3,0 eq) a 0 °C, a continuación se agitó la mezcla a 25 °C durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida para dar el compuesto del título (50,0 mg, rendimiento de >99 %) como un aceite amarillo. CL-EM (procedimiento 2): m/z 398,1 [M+H]+, ESI pos.
Etapa C: 6-^^í3R5ffl-1-et¡l-5-met¡l-3-p¡per¡d¡l1am¡no1-3-12-metox¡-4-ítr¡fluoromet¡l)fen¡l1-4-met¡l-1.2.4-tr¡ac¡n-5-ona: ácido 2.2.2-tr¡fluoroacét¡co
A una mezcla de 3-[2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-4-met¡l-6-[[(3R,5R)-5-met¡l-3-p¡per¡d¡l]am¡no]-1,2,4-tr¡ac¡n-5-ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético (50,0 mg, 0,1 mmol, 1,0 eq) en DMF (0,5 ml) se le añadió DIEA (25,2 mg, 0,2 mmol, 2,0 eq) y yodoetano (0,01 ml, 0,11 mmol, 1,1 eq). A continuación, se agitó la mezcla a 25 °C durante 2 horas. Se desactivó la mezcla de reacción por adición de agua (10 ml), a continuación se extrajo con EtOAc (50 ml x 3), se lavó con salmuera (30 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, condición de TFA al 0,1%en agua/MeCN) para dar el compuesto del título (10,0 mg, rendimiento de un 19 %) como un sólido amarillo. CL-EM (procedimiento 2): m/z 426,2 [<m>+H]+, ESI pos.
Etapa D: 6-[[(3R5ffl-1-et¡l-5-met¡l-3-p¡per¡d¡l1am¡no1-3-[2-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-4-met¡l-1.2.4-tr¡ac¡n-5-ona; ácido<2>.<2>.<2>-trifluoroacético
A una mezcla de 6-[[(3R,5R)-1-et¡l-5-met¡l-3-p¡perid¡l]am¡no]-3-[2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-4-met¡l-1,2,4-triacin-5-ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético (10,0 mg, 0,02 mmol, 1,0 eq) y en DCM (0,5 ml) se le añadió BBr3, (46,4 mg, 0,19 mmol, 10,0 eq) a -60 °C bajo N<2>, y se agitó la mezcla a -60 °C durante 10 minutos, después se calentó la mezcla hasta 25 °C y se agitó durante<1>hora. Se desactivó la mezcla de reacción con<2>ml de agua con hielo y se ajustó a pH ~7 con solución de NH<3>H<2>O. Se purificó la mezcla por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, condición de TFA al 0,1 % agua/MeCN) para dar el compuesto del título (1,76 mg, rendimiento de un 12 %) como un sólido blanco. CL-EM (procedimiento 2): m/z 412,1 [M+H]+, ESI pos.
Ejemplo 16: 6-[[(5S)-5-fluoro-1-metil-3-piperidil]ammo]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)feml]-4-metiM,2,4-triacin-5-ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético
Etapa A:____ (3S,5R)-3-fluoro-5-((3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triacin-6-¡l)amino)p¡per¡d¡n-<1>-carbox¡lato de tere-butilo
A una solución de 6-cloro-3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona(ejemplo 1, etapa E)(100,0 mg, 0,31 mmol, 1,0 eq) en NMP (<1 , 0>ml) se le añadió DIEA (0,11 ml,<0 , 6 3>mmol, 2,0 eq) y (3R,5<s>)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (n.° CAS 1271810-13-9, 136,6 mg, 0,63 mmol, 2,0 eq). Se agitó la mezcla a 90 °C durante 12 horas. Se enfrió la mezcla hasta 20 °C y se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, TFA al 0,1 % en agua/MeCN). Se liofilizó el eluyente para dar el compuesto del título (100,0 mg, rendimiento de un 64 %) como un sólido amarillo. CL-EM (procedimiento 2): m/z 502,0 [M+H]+, ESI pos.
Etapa B: 6-[[(3R.5S)-5-fluoro-3-p¡per¡d¡l1am¡no1-3-[2-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-4-met¡l-1.2.4-tr¡ac¡n-5-ona A una solución de (3S,5R)-3-fluoro-5-((3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triacin-6-il)amino)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo mencionado anteriormente(ejemplo 16, etapa A)(100,0 mg, 0,20 mmol, 1,0 eq) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (2,0 ml). Se agitó la mezcla a 25 °C durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción anterior a vacío para dar el compuesto del título (2,04 mg, rendimiento de un 4 %) como un aceite amarillo. CL-EM (procedimiento 2): m/z 401,9 [M+H]+, ESI pos.
Etapa C: 6-(((3R.5S)-5-fluoro-1-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1.2.4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona
A una solución de 6-(((3R,5S)-5-fluoropiperidin-3-il)amino)-3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona mencionada anteriormente(ejemplo 16, etapa B)(80,0 mg, 0,2 mmol, 1,0 eq) en etanol (2 ml) se le añadió DIEA (0,07 ml, 0,4 mmol, 2,0 eq) y yodometano (28,3 mg, 0,2 mmol, 1,0 eq). Se agitó la mezcla a 20 °C durante 2 horas. A continuación, se desactivó la mezcla con agua (3 ml). Se ajustó el pH a ~7 por adición de solución de HCl 1 M ac. y, a continuación, se purificó la mezcla por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, TFA al 0,1 % en agua/MeCN). Se liofilizó el eluyente para proporcionar el compuesto del título (60,0 mg, rendimiento de un 72 %) como un sólido amarillo. CL-EM (procedimiento 2): m/z 416,1 [M+H]+, ESI pos.
Etapa D: 6-(((3R.5S)-5-fluoro-1-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)-3-(2-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1.2.4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona
A una mezcla de 6-(((3R,5S)-5-fluoro-1-metilpiperidin-3-il)amino)-3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5 (4H)-ona(ejemplo 16, etapa C)(50,0 mg, 0,12 mmol, 1,0 eq) y K<2>CO<3>(166,1 mg, 1,2 mmol, 10,0 eq) en NMP (2 ml) se le añadió bencenotiol (186 pl, 1,82 mmol, 15,1 eq) bajo N<2>. A continuación, se agitó la mezcla a 190 °C durante 15 minutos en condición de microondas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 20 °C y se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, TFA al 0,1 % en agua/MeCN). Se liofilizó el eluyente para dar el producto bruto, que se purificó por HPLC prep. (columna: Phenomenex Synergi Polar-RP 100 * 25 mm * 4 pm; condición agua (TFA al 0,1 %) - MeCN). Se liofilizó el eluyente para dar el compuesto del título (1,7 mg, rendimiento de un 3 %) como un sólido blanco.Nota: parece que se produjo la racemización durante la desprotección a alta temperatura.RMN de 1H (400 MHz, MeOD-d4) 57,55 (d, 1H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,40 - 5,30 (m, 1H), 4,20 - 4,07 (m, 1H), 4,00 - 3,79 (m, 2H), 3,78 - 3,45 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 2,28 - 2,20 (m, 1H). CL-EM (procedimiento 2): m/z 402,2 [M+H]+, ESI pos.
Ejemplo 17: 6-[[(3R)-6,6-dimetil-3-pipendil]ammo]-3-[2-hidroxi-4-(tNfluorometil)feml]-4-metiM,2,4-tNacm-5-ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético
Etapa A: (ffl-(6,6-dimetilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de (R)-(6-oxopiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo disponible comercialmente (n.° CAS 1228566 94-6, 450,0 mg, 2,1 mmol, 1,0 eq) en 2-metiltetrahidrofurano (20 ml) se le añadió ZrCl4 (2,94 g, 12,6 mmol, 6,0 eq) a -10 °C y se agitó durante 0,5 horas a esta temperatura, a continuación se añadió bromuro de metilmagnesio (14,0 ml, 42,0 mmol, 20,0 eq) y se agitó la mezcla a 20 °C durante 12 horas. Se desactivó la mezcla de reacción anterior con agua fría (100 ml), se filtró y se extrajo el filtrado con acetato de etilo (20 ml x 3). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto por columna en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = de 5:1 a 0:1) para dar el compuesto del título (130 mg, rendimiento de un 27 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (400 MHz, MeOD-d4) 53,42 - 3,32 (m, 1H), 2,93 - 2,81 (m, 1H), 2,63 - 2,50 (m, 1H), 1,83 - 1,73 (m, 1H), 1,62 - 1,52 (m, 2H), 1,48 - 1,41 (m, 10H), 1,14-1,09 (m, 6H).
Etapa B: (ffl-6,6-dimetilpiperidin-3-amina; ácido 2, 2, 2-trifluoroacético
A una solución de (R)-(6,6-dimetilpiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (130,0 mg, 0,57 mmol, 1,0 eq) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (1,0 ml) gota a gota, a continuación se agitó la mezcla a 20 °C durante 2 horas. Se concentró la solución de reacción anterior bajo presión reducida para dar un sólido amarillo, que se trituró con acetato de etilo (2 ml), se filtró y se recogió la torta y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (100 mg, rendimiento de un 73 %) como un sólido blanco. R<m>N de 1H (400 MHz, MeOD-d4) 53,56 - 3,43 (m, 2H), 3,27 - 3,16 (m, 1H), 2,16 - 2,06 (m, 1H), 1,96 - 1,74 (m, 3H), 1,50 - 1,33 (m, 6H).
Etapa C: (ffl-6-((6,6-dimetilpiperidin-3-il)amino)-3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona A una solución de (R)-6,6-dimetilpiperidin-3-amina; ácido 2,2,2-trifluoroacético (43,29 mg, 0,18 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (1 ml) se le añadió Cs2CO3 (145,57 mg, 0,45 mmol, 2,5 eq), 6-cloro-3-(2-metox¡-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona(ejemplo 1, etapa E)(60,0 mg, 0,18 mmol, 1,0 eq) y BrettPhos Pd G<3>(32,4 mg, 0,04 mmol, 0,2 eq), a continuación se agitó a 80 °C durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se diluyó la mezcla de reacción anterior con acetonitrilo (2 ml), se filtró y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, TFA al 0,1 % en agua/MeCN), a continuación se liofilizó el eluyente para dar el compuesto del título (5,0 mg, rendimiento de un 5 %) como un sólido blanco. CL-EM (procedimiento 1): m/z 412,2 [M+H]+, ESI pos.
<Etapa D: 6-[[(3ffl-6,6-dimetil-3-piperidi>n<amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fen¡>n<-4-metil-1,2,4-tr¡ac¡n-5-ona: ácido>2.2.2-tr¡fluoroacét¡co
A una solución de (R)-6-((6,6-dimetilpiperidin-3-il)amino)-3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona(ejemplo 17, etapa C)(10,0 mg, 0,02 mmol, 1,0 e.) en DCM (1 ml) se le añadió BBr3, (0,1 ml) gota a gota a -40 °C, a continuación se agitó la mezcla de reacción a 20 °C durante 1 hora. Se desactivó la mezcla de reacción anterior con agua (0,5 ml) a 0 °C, se diluyó con MeOH (1 ml), a continuación se ajustó el pH a ~ 7 con hidróxido de amonio, a continuación se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, TFA al 0,1 % en agua-ACN). Se liofilizó el eluyente para dar un sólido amarillo, que se purificó además por HPLC prep. (columna 3_Phenomenex Luna C<18>75 * 30 mm * 3 |jm; condiciones: agua (TFA)-CH3CN), a continuación se liofilizó el eluyente para dar el compuesto del título (1,21 mg, rendimiento de un 18 %) como un sólido blanco. CL-EM (procedimiento 1): m/z 398,0 [M+H]+, ESI pos.
Ejemplo 18: 6-[(3-hidroxifenil)metilamino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético
Etapa A: 6-((3-h¡drox¡benc¡l)am¡no)-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1,2.4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona
A una mezcla de 6-cloro-3-[2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5-ona menc¡onada anter¡ormente(ejemplo 1, etapa E)(30,0 mg. 0.09 mmol, 1.0 eq) y 3-(am¡nomet¡l)fenol d¡spon¡ble comerc¡almente (n.° CAS 73604-31-6, 57.9 mg. 0,47 mmol. 5.0 eq) en NMP (1 ml) se le añad¡ó DIEA (6,64 mg. 0,47 mmol. 5.0 eq). se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a 95 °C durante 2 horas en N<2>. La CL-EM mostró que se detectó la masa deseada. Se concentró la mezcla bajo pres¡ón reduc¡da para dar un producto bruto. que se pur¡f¡có por cromatografía en columna de fase ¡nversa (C<18>, cond¡c¡ón de TFA al 0.1 % en agua/MeCN) y a cont¡nuac¡ón se l¡of¡l¡zó el eluyente para dar el compuesto del título (20,0 mg. rend¡m¡ento de un 52 %) como un sól¡do amar¡llo. CL-EM (proced¡m¡ento 2): m/z 406,9 [M+H]+. Esi pos.
Etapa B: 6-[(3-h¡drox¡fen¡l)met¡lam¡no1-3-[2-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-4-met¡l-1,2.4-tr¡ac¡n-5-ona; ác¡do 2,2,2-tr¡fluoroacét¡co
Una mezcla de 6-((3-h¡drox¡benc¡l)am¡no)-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona menc¡onada anter¡ormente(ejemplo 18, etapa A)(20,0 mg. 0,05 mmol. 1.0 eq) y tr¡bromuro de boro (493,2 mg.
1,97 mmol. 40,0 eq) en DCM (1 ml) se ag¡tó a -60 °C durante 10 m¡nutos, a cont¡nuac¡ón se ag¡tó a 25 °C durante 50 m¡nutos. La CL-EM mostró que se detectó la masa deseada. Se ajustó la mezcla a pH ~7 por ad¡c¡ón de NH<3>H<2>O. a cont¡nuac¡ón se f¡ltró y se concentró el f¡ltrado a vacío para dar el producto bruto. que se pur¡f¡có por cromatografía en columna de fase ¡nversa (C<18>, cond¡c¡ón de t Fa al 0.1 % en agua/MeCN). a cont¡nuac¡ón se l¡of¡l¡zó el eluyente para dar el compuesto del título (2,95 mg. rend¡m¡ento de un 12 %) como un sól¡do amar¡llo. CL-EM (proced¡m¡ento 2): m/z 393,2 [M+H]+, ESI pos.
Ejemplo 19: 6-[[(3R)-1-etil-3-pipeNdil]ammo]-3-[2-hidroxi-4-(tnfluorometil)feml]-4-metiM,2,4-tnacm-5-ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético
Etapa A: (ffl-6-((1-et¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1,2.4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona A una mezcla de 6-cloro-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1,2.4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona(ejemplo 1, etapa E)menc¡onado anter¡ormente (180,0 mg. 0,41 mmol. 1.0 eq) y (R)-1-et¡lp¡per¡d¡n-3-am¡na (156,6 mg. 1,22 mmol.
3.0 eq) en NMP (3 ml) se le añad¡ó DIEA (157.8 mg. 1,22 mmol. 3.0 eq). se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a 95 °C durante 2 horas. La CL-EM mostró que se detectó la masa deseada. Se concentró la mezcla a vacío para dar un producto bruto. que se pur¡f¡có por cromatografía en columna de fase ¡nversa (C<18>. cond¡c¡ón de TFA al 0.1 % en agua/MeCN). Se l¡of¡l¡zó el eluyente para dar el compuesto del título (75,0 mg. rend¡m¡ento de un 61 %) como un sól¡do blanco. CL-EM (proced¡m¡ento 2): m/z 412,2 [M+H]+, ESI pos.
Etapa B: 6-[[(3^)-1-et¡l-3-p¡per¡d¡l1am¡no1-3-[2-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-4-met¡l-1,2.4-tr¡ac¡n-5-ona; ác¡do 2,2,2-tr¡fluoroacét¡co
Se ag¡tó una mezcla de (R)-6-((1-et¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona(ejemplo 19, etapa A)(75,0 mg. 0,19 mmol. 1.0 eq) y tr¡bromuro de boro (243,6 mg. 0,97 mmol.
5.0 eq) en<d>C<m>(2 ml) a -60 °C durante 10 m¡nutos, a cont¡nuac¡ón se ag¡tó a 25 °C durante 50 m¡nutos. La CL-EM mostró que se detectó la masa deseada. Se ajustó la mezcla a pH ~7 por NH<3>H<2>O, a cont¡nuac¡ón se f¡ltró y se concentró el f¡ltrado a vacío. Se pur¡f¡có el producto bruto por cromatografía en columna de fase ¡nversa (C<18>, cond¡c¡ón de TFA al 0.1 % en agua/MeCN). a cont¡nuac¡ón se l¡of¡l¡zó el eluyente para dar el compuesto del título (35 mg. rend¡m¡ento de un 32 %) como un sól¡do blanco. CL-EM (proced¡m¡ento 2): m/z 398,0 [M+H1+, ESI pos. Elejemplo 19tamb¡én se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo este proced¡m¡ento como base l¡bre:
6-[[(3R)-1-et¡l-3-p¡per¡d¡l]ammo]-3-[2-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)feml]-4-met¡M,2,4-tr¡acm-5-onaSe suspendieron 3-cloro-6-[[(3R)-1-et¡l-3-p¡per¡d¡l]am¡no]-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5-ona(ejemplo 2, etapaD) (750,0 mg, 2,76 mmol, 1,0 eq), carbonato de sodio ac. saturado (2,50 ml, 0,59 mmol, 0,21 eq) y ácido 2-metox¡-4-(trifluorometil)-fen¡lborón¡co (n.° CAS 312936-89-3, 667,7 mg, 3,04 mmol, 1,1 eq) en 1,4-dioxano (16 ml) y se roció la mezcla de reacc¡ón con N<2>, a continuación se evacuó y se rellenó con N<2>(3 x). Se añad¡ó Xphos Pd G3 (233,89 mg, 0,28 mmol, 0,1 eq) y se colocó la mezcla de reacción bajo N<2>, a continuación se agitó a 80 °C durante 24 h. Se filtró la mezcla de reacción, se cargó en seco en gel de sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 24 g, de 0-10 % (NH<3>0,7 N en MeOH)/DCM) para dar el producto intermedio que a continuación se disolvió en DCM (30 ml) y se añadió lentamente BBr3 (1 M en DCM) (13,8 ml, 13,8 mmol, 5,0 eq) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h, a continuación se concentró a vacío. Se tomó el residuo resultante en MeOH (40 ml) y se añadió NaHCO3 sólido (5 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min, a continuación se filtró y se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en gel de sílice (columna de 24 g, de 0-10 % (NH<3>0,7 N en MeOH)/DCM) y a continuación se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (gestor de muestras Waters 2767, módulo de gradiente binario Waters 2545, organizador de fluidos de sistemas Waters, bomba Waters 515 ACD, bomba Waters 515 Makeup, detector de matriz de fotodiodos Waters 2998, Waters QDa) usando una columna de prep. Waters XBridge BEH C<18>ODB, 130Á, 5 |jm, 30 mm X 100 mm, caudal de 40 ml min-1 eluyendo con un gradiente de amoníaco al 0,3 % en agua-MeCN durante 12,5. La bomba de dilución en columna da 2 ml min-1 de MeCN en todo el procedimiento, lo que se incluye en los siguientes porcentajes de MeCN. Información de gradiente: 0,0 0,5 min, MeCN al 5 %; 0,5-10,5 min, en rampa de MeCN al 5 % a MeCN al 30 %; 10,5-10,6 min, en rampa de MeCN al 30 % a MeCN al 100 %; 10,6-12,5 min, mantenido a MeCN al 100 %. Se evaporaron las fracciones limpias en un Genevac para dar el compuesto del título (196,0 mg, rendimiento de un 18 %) como un sólido blanco. CL-EM m/z 398,4 [M+H]+, ESI pos.
Ejemplo 20: 4-c¡cloprop¡l-6-[[(3R)-1-et¡l-3-p¡per¡d¡l]ammo]-3-[2-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)feml]-1,2,4-tr¡acm-5-ona; ác¡do 2,2,2-tr¡fluoroacét¡co
Etapa A: N-c¡cloprop¡l-2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)benzot¡oam¡da
A una solución de 1-bromo-2-metoxi-4-(trifluoromet¡l)benceno disponible comercialmente (n.° CAS 402-07-3, 5,00 g, 19,6 mmol, 1,0 eq) en THF (50 ml) se le añadió n-BuL¡ (11,8 ml, 29,4 mmol, 1,5 eq) gota a gota a -60 °C bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó a esta temperatura durante 0,5 horas, a continuación se añadió una solución de ¡sotiocianatociclopropano (2,53 g, 25,5 mmol, 1,3 eq) en THF (3 ml) y se agitó la mezcla de reacción a -60 °C durante 10 minutos y, a continuación, se dejó calentar hasta 25 °C y se agitó durante otros 50 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. Se desactivó la mezcla de reacción con una solución ac. saturada de NH4Cl (30 ml), se extrajo con EtOAc (100 ml * 3), se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (S¡O<2>, PE~PE: EA = de 30/1 ~10/1) para dar el compuesto del título (1,60 g, rendimiento de un 30 %) como un aceite amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z 276,1 [M+H]+, ESI pos.
Etapa B: N-c¡cloprop¡l-2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)benc¡m¡dot¡oato de metilo
A una solución de W-c¡cloprop¡l-2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)benzot¡oamida(ejemplo 20, etapa A)(1,60 g, 5,81 mmol, 1,0 eq) en DMF (10 ml) se le añadió DIEA (0,82 g, 6,33 mmol, 1,1 eq) a 20 °C y se agitó durante 10 minutos, seguido de la adición de MeI (1,0 g, 7,08 mmol, 1,22 eq). Se agitó la mezcla a 20 °C durante 3 horas. Se vertió la mezcla en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (S¡O<2>, éter de petróleo/acetato de etilo = de 10/1 a 3/1) para dar el compuesto del título (1,30 g, rendimiento de un 76 %) como un aceite amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z 290,0 [M+H]+, ESI pos.
Etapa C: M"-c¡cloprop¡l-2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)benc¡m¡dol'i¡drac¡da
A una solución de N-ddopropil-2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)bendm¡dot¡oato de metilo(ejemplo 20, etapaB) (1,30 g, 4,49 mmol, 1,0 eq) en etanol (15 ml) se le añadió hidrato de hidracina (2,28 g, 45,5 mmol, 10,1 eq). Se agitó la mezcla a 70 °C durante 24 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se concentró la mezcla bajo presión reducida, a continuación se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, condición de TFA al 0,1 % en agua/MeCN). Se liofilizó el eluyente para dar el compuesto del título (900,0 mg, rendimiento de un 50 %) como un sólido amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z 274,1 [M+H]+, ESI pos.
Etapa D: 6-am¡no-4-c¡doprop¡l-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1,2,4-triadn-5(4H)-ona
Se agitó una mezcla de W'-dclopropil^-metoxi^trifluorometi^bendmidohidradda(ejemplo 20, etapa C)(390,0 mg, 1,43 mmol, 1,0 eq), TEA (288,9 mg, 2,85 mmol, 2,0 eq) y 2-amino-2-tioxoacetato de etilo (285,1 mg, 2,14 mmol, 1,5 eq) en etanol (8 ml) durante 4 horas a 85 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la solución de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida, a continuación se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, TFA al 0,1 % en agua/MeCN). Se liofilizó el eluyente para dar el compuesto del título (220 mg, rendimiento de un 44 %) como un sólido amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z 327,0 [M+H]+, ESI pos.
Etapa E: 6-doro-4-c¡doprop¡l-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1 ,2,4-triadn-5(4H)-ona
A una mezcla de 6-am¡no-4-ddoprop¡l-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1,2,4-tr¡adn-5(4H)-ona(ejemplo 20, etapa D)(200,0 mg, 0,61 mmol, 1,0 eq), CuCl (182,1 mg, 1,84 mmol, 3,0 eq), LiCl (51,97 mg, 1,23 mmol, 2,0 eq), bencil(trietil)azanio; cloruro (530,56 mg, 2,33 mmol, 3,8 eq) en MeCN (5 ml) se le añadió nitrito de tere-butilo (316,1 mg, 3,06 mmol, 5,0 eq) a 25 °C, a continuación se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado a vacío, a continuación se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, TFA al 0,1 % en agua/MeCN), a continuación se liofilizó para dar el compuesto del título (70,0 mg, rendimiento de un 30 %) como un sólido amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z 345,9 [M+H]+, ESI pos.
Etapa F: (ffl-4-ddoprop¡l-6-((1-et¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1.2.4-tr¡adn-5(4H)-ona A una mezcla de 6-doro-4-ddoprop¡l-3-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fen¡l)-1,2,4-tr¡adn-5(4H)-ona(ejemplo 20, etapa E)(70,0 mg, 0,2 mmol, 1,0 eq) y (R)-1-et¡lp¡per¡d¡n-3-am¡na (77,9 mg, 0,61 mmol, 3,0 eq) en N<m>P (1 ml) se le añadió DIEA (78,5 mg, 0,61 mmol, 3,0 eq), a continuación se agitó a 95 °C durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se concentró la mezcla a vacío, a continuación se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, TFA al 0,1 % en agua/MeCN), se liofilizó el eluyente para dar el compuesto del título (40,0 mg, rendimiento de un 45 %) como un sólido amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z 437,9 [M+H]+, ESI pos.
Etapa G: 4-c¡doprop¡l-6-[[(3^)-1-et¡l-3-p¡per¡d¡l1am¡no1-3-[2-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-1.2.4-tr¡ac¡n-5-ona: ácido 2.2.2-tr¡fluoroacét¡co
A una solución de (R)-4-c¡cloprop¡l-6-((1-et¡lp¡peridin-3-¡l)am¡no)-3-(2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1,2,4-triacin-5(4H)-ona(ejemplo 20, etapa F)(40,0 mg, 0,09 mmol, 1,0 eq) en DCM (4 ml) se le añadió BBr3 (229 mg, 0,91 mmol, 10,0 eq) a -40 °C, a continuación se agitó a 20 °C durante 1 hora. Se desactivó la mezcla de reacción con agua (0,5 ml), a continuación se ajustó el pH a 8 con hidróxido de amonio, a continuación se concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo con MeOH (2 ml), a continuación se purificó por HPLC prep. (columna: 3_Phenomenex Luna C<18>75*30 mm*3 |jm; condición: agua (TFA)-MeCN). Finalmente, se liofilizó el eluyente para dar el compuesto del título (12,7 mg, rendimiento de un 25 %) como un aceite amarillo. CL-EM (procedimiento 1): m/z 423,9 [M+H]+, ESI pos.
Ejemplo 21: 6-[[(3R)-1-etil-3-pipeNdil]ammo]-3-(4-fluoro-2-hidroxi-feml)-4-metiM,2,4-tnacm-5-ona
Se suspendieron 3-doro-6-[[(3R)-1-et¡l-3-p¡perid¡l]am¡no]-4-met¡l-1,2,4-triadn-5-ona(ejemplo 2, etapa D)(100 mg, 0,330 mmol, 1,0 eq), Na2CO3 ac. sat. (0,5 ml), ácido ^-fluoro^-hidrox^fenilborónico disponible comercialmente (n.° CAS 850568-00-2, 56,8 mg, 0,36 mmol, 1,1 eq) en 1,4-dioxano (3,5 ml) y se roció la mezcla de reacción con N<2>, a continuación se evacuó y se rellenó con N<2>(3 x) y se añadió Xphos Pd G3 (28,1 mg, 0,03 mmol, 0,1 eq) y se colocó la mezcla de reacción bajo N<2>, a continuación se agitó a 80 °C durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se disolvió el residuo resultante en 2 ml de DMSO, se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (gestor de muestras Waters 2767, módulo de gradiente binario Waters 2545, organizador de fluidos de sistemas Waters, bomba Waters 515 ACD, bomba Waters 515 Makeup, detector de matriz de fotodiodos Waters 2998, Waters QDa) en una columna de preparación Waters XBridge BEH Ci8 ODB, 130 A, 5 |jm, 30 mm X 100 mm, caudal de 40 ml min-1 eluyendo con un gradiente de amoníaco al 0,1 % en agua-MeCN durante 17,5 min usando UV en todas las longitudes de onda con PDA, así como un detector QDA y ELS. La bomba de dilución en columna da 2 ml min-1 de MeCN en todo el procedimiento, lo que se incluye en los siguientes porcentajes de MeCN. Información de gradiente: 0,0-0,5 min, MeCN al 5 %; 0,5-15,5 min, en rampa de MeCN al 5 % a MeCN al 35 %; 15,5-15,6 min, en rampa de MeCN al 35 % a MeCN al 100 %; 15,6-17,5 min, mantenido a MeCN al 100 %. Esto dio el compuesto del título (12,02 mg, rendimiento de un 10 %) como un sólido marrón claro. CL-EM m/z 348,3 [M+H]+, ESI pos.
Ejemplo 22: 4-etil-6-[[(3R)-1-etM-3-pipeNdil]ammo]-3-[2-hidroxi-4-(tNfluorometil)feml]-1,2,4-tnacm-5-ona
Etapa A: 6-bromo-4-etil-2H-1,2,4-triacin-3,5-diona
Se colocó hidruro de sodio (al 60 % en aceite de vaselina) (7,86 g, 19,7 mmol, 1,1 eq) en DMF (10 ml) bajo nitrógeno, y se añadió gota a gota una solución de 2-acetil-6-bromo-1,2,4-triacin-3,5-diona disponible comercialmente (n.° CAS 20028-51-7, 4,18 g, 17,9 mmol, 1,0 eq) en DMF (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 45 minutos, a continuación se añadió gota a gota yodoetano (1,57 ml, 19,7 mmol, 1,1 eq) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (200 ml) y se lavó con LiCl ac. al 10 % en peso (2 x 100 ml), se secó usando un separador de fases y se concentró a vacío. Se purificó el residuo resultante por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (columna de 120 g, DCM al 0-5 %/MeOH) para dar un aceite amarillo. Se disolvió el aceite amarillo en EtOH (30 ml) y se añadió ácido p-toluenosulfónico, monohidrato (169,9 mg, 0,89 mmol, 0,05 eq). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 h, a continuación se concentró a vacío y se dividió el residuo resultante entre agua (200 ml) y EtOAc (200 ml). Se aisló la fase orgánica y se extrajo la ac. con EtOAc (2 x 200 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados usando un separador de fases y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (2,85 g, rendimiento de un 60 %) como un sólido amarillo claro. CL-EM m/z 217,8 ([37Cl]M+H)+, ESI pos. Etapa B: 6-bromo-4-et¡l-2-[(4-metox¡fen¡l)met¡l1-1 ,2,4-triacin-3,5-diona
Se suspendieron 6-bromo-4-etil-2H-1,2,4-triacin-3,5-diona(ejemplo 22, etapa A)(2,85 g, 12,95 mmol, 1,0 eq) y carbonato de dipotasio (8,95 g, 6,48 mmol, 0,5 eq) en DMF seca (30 ml) y se añadió cloruro de 4-metoxibencilo (2,11 ml, 15,5 mmol, 1,2 eq). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (50 ml) y se lavó con LiCl ac. al 10 % en peso (2 x 30 ml), se secó usando un separador de fases y se concentró a vacío. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en gel de sílice (columna de 24 g, EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar el compuesto del título (3,91 g, rendimiento de un 80 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 57,30-7,25 (m, 2H), 6,93-6,88 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,83 (c, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,12 (t, 3H).
Etapa C: 4-etil-6-[[(3ffl-1-etil-3-piperidinamino]-2-[(4-metoxifenil)metin-1,2,4-triacin-3,5-diona
Se disolvieron carbonato de cesio (4,85 mg, 14,9 mmol, 4,5 eq) y 6-bromo-4-etil-2-[(4-metoxifenil)metil]-1,2,4-triacin-3,5-diona(ejemplo 22, etapa B)(1,25 g, 3,31 mmol, 1,0 eq) y (3R)-1-etilpiperidin-3-amina (6,36 mg, 4,96 mmol, 1,5 eq) en DMSO (16 ml) y se desgasificó la mezcla (N<2>) durante 5 min. Se evacuó el recipiente de reacción y se rellenó con N<2>(3x), a continuación se añadió Pd-176 (n.° CAS 879689-47-1, 133 mg, 0,17 mmol, 0,05 eq) y se colocó la mezcla de reacción bajo N<2>, a continuación se agitó a 95 °C durante 24 h. Se dividió la mezcla de reacción entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). Se aisló la fase orgánica, se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó usando un separador de fases y se concentró a vacío. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en gel de sílice (columna de 24 g, de 0-10 % (amoníaco 0,7 N en MeOH) en DCM) para dar el compuesto del título (996 mg, rendimiento de un 71 %) como un aceite marrón claro. CL-EM m/z 388,4 (M+H)+, ESI pos.
Etapa D: 4-etil-6-[[(3ffl-1-etil-3-piperidinamino]-2H-1,2,4-triacin-3,5-diona; ácido trifluorometanosulfónico Se disolvió 4-etil-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-2-[(4-metoxifenil)metil]-1,2,4-triacin-3,5-diona (996,0 mg, 2,34 mmol, 1,0 eq) en DCM (9 ml) y se añadió ácido trifluorometanosulfónico (0,31 ml, 3,51 mmol, 1,5 eq) a la reacción. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 24 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se purificó el residuo resultante por cromatografía en gel de sílice (columna de 24 g, de 0 10 % (amoníaco 0,7 N en MeOH/DCM) para dar el compuesto del título (950 mg, rendimiento de un<88>%) como un aceite amarillo. CL-EM m/z 268,4 [M+H]+, ESI pos.
Etapa E: 3-cloro-4-et¡l-6-[[(3^)-1-et¡l-3-p¡perid¡l1am¡no1-1.2.4-tr¡ac¡n-5-ona
Se disolvió 4-et¡l-6-[[(3R)-1-et¡l-3-p¡per¡d¡l]am¡no]-2H-1,2,4-triac¡n-3,5-d¡ona; ácido trifluorometanosulfónico (950 mg, 2,28 mmol, 1,0 eq) en oxicloruro de fósforo (6,29 ml, 67,5 mmol, 29,6 eq). Se agitó la reacción a 90 °C durante 16 h, a continuación se concentró a vacío. Se enfrió el residuo resultante en un baño de hielo y se desactivó lentamente con NH<3>0,7 N en MeOH, a continuación se cargó en seco sobre sílice, antes de purificarse por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, de 0-10 % (amoníaco 0,7 N en MeOH)/DCM) para dar el compuesto del título (768 mg, rendimiento de un 89 %) como una goma amarilla. CL-EM m/z 285,9 ([37Cl]M+H)+, ESI pos.
Etapa F: esta etapa se sintetizó por procedimientos análogos a los descritos anteriormente (véase el ejemplo21):
Ejemplo 23: 3-[4-(difluorometoxi)-2-hidroxi-feml]-6-[[(3R)-1-etil-3-pipeNdil]ammo]-4-metiM,2,4-triacm-5-ona; ácido fórmico
Etapa A: 3-[4-(d¡fluorometox¡)-2-metox¡-fen¡l1-6-[[(3^)-1-et¡l-3-p¡per¡d¡l1am¡no1-4-met¡l-1.2.4-tr¡ac¡n-5-ona
Se roció (10 min de burbujeo con N<2>y sonicación) 3-cloro-6-[[(3R)-1-et¡l-3-p¡per¡dil]am¡no]-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5-ona(ejemplo 2, etapa D)(260,0 mg, 0,91 mmol, 1,0 eq), 2-[4-(difluorometoxi)-2-metoxi-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano disponible comercialmente (n.° cAs 2121514-61-0, 430,0 mg, 1,07 mmol, 1,18 eq) en Na2CO3 ac. sat. (0,5 ml, 0,91 mmol, 1,0 eq) y 1,4-dioxano (5 ml). Se añadió XPhos Pd G3 (52,0 mg, 0,06 mmol, 0,07 eq) y se calentó la mezcla de reacción a 90 °C durante 18 h. Se pasó la mezcla bruta a través de un tapón de Celite® y se enjuagó con EtOAc (50 ml) y se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se purificó la reacción por cromatografía en columna (sílice, 24 g, MeOH al<10 - 2 0>% (con NH<3>0,7 M) y a continuación por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, 26 g, acetonitrilo al 10-60 %:agua (bicarbonato de amonio 10 mM)), para dar el compuesto del título (99,0 mg, rendimiento de un 26 %), como un sólido marrón claro. CL-EM m/z 410,4 [M+H]+, ESI pos.
Etapa B: 3-[4-(d¡fluorometox¡)-2-h¡drox¡-fen¡l1-6-[[(3^)-1-et¡l-3-p¡per¡d¡l1am¡no1-4-met¡l-1.2.4-tr¡ac¡n-5-ona; ácido fórmico
Se sonicó una suspensión de 3-[4-(d¡fluorometox¡)-2-metox¡-fen¡l]-6-[[(3R)-1-etil-3-p¡per¡d¡l]am¡no]-4-met¡l-1,2,4-triacin-5-ona (50,0 mg, 0,12 mmol, 1,0 eq) y carbonato de potasio (50,0 mg, 0,36 mmol, 2,96 eq) en NMP (1 ml) en un vial de MO durante 2 min, a continuación se añadió bencenotiol (0,02 ml, 0,2 mmol, 1,61 eq) y se irradió la mezcla resultante a 150 °C durante 30 min. Se enfrió la reacción a t. a. y se diluyó con NMP (2,4 ml), se filtró y purificó por HPLC preparativa de fase inversa (gestor de muestras Waters 2767, módulo de gradiente binario Waters 2545, organizador de fluidos de sistemas Waters, bomba Waters 515 ACD, bomba Waters 515 Makeup, detector de matriz de fotodiodos Waters 2998, Waters QDa) en una columna de prep. Waters X-Select CSH C<18>ODB, 130 A, 5 |jm, 30 mm X 100 mm, caudal 40 ml min-1 eluyendo con un gradiente de ácido fórmico al 0,1%en agua-MeCN durante 12,5 min usando UV en todas las longitudes de onda con PDA, así como un detector QDA y ELS. La bomba de dilución en columna da 2 ml min-1 de MeOH en todo el procedimiento, lo que se incluye en los siguientes porcentajes de MeCN. Información de gradiente: 0,0-0,5 min, MeCN al 5 %; 0,5 10,5 min, en rampa de MeCN al 5 % a MeCN al 25 %; 10,5-10,6 min, en rampa de MeCN al 25 % a MeCN al 100 %; 10,6-12,5 min, mantenido a MeCN al 100 %. Se evaporaron las fracciones limpias en un Genevac para dar el compuesto del título (24,0 mg, rendimiento de un 43 %) como un sólido blanquecino. CL-EM m/z 396,3 [M+H]+, ESI pos.
Ejemplo 24: 3-[4-(1,1-difluoroetM)-2-hidroxifeml]-6-[[(3R)-1-etil-3-pipendil]ammo]-4-metM-1,2,4-tNacm-5-ona
Etapa A: 1-bromo-4-(1.1-difluoroet¡l)-2-metox¡-benceno
Se añadió gota a gota trifluoruro de dietilaminoazufre (6,0 ml, 45,4 mmol, 10,4 eq) a una solución de 1-(4-bromo-3-metoxi-fenil)etenona (n.° CAS 50870-44-5, 1,0 g, 4,37 mmol, 1,0 eq) en DCM (8 ml) a 0 °C en un matraz de teflón y se dejó que la mezcla de reacción se calentara y se agitara durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C y se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (3,0 ml, 22,7 mmol, 5,2 eq) y se dejó agitar la reacción durante 4 días. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C y se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (3,0 ml, 22,7 mmol, 5,2 eq) y se dejó agitar la reacción durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C y se añadió cuidadosamente por adición gota a gota a un vaso de precipitados de plástico con agitación enérgica que contenía NaOH 2 M helado (250 ml), y se transfirió la mezcla de reacción a una ampolla de decantación, enjuagando con DCM (75 ml). Se extrajo además la capa ac. separada con DCM (2x 50 ml), se combinaron las capas orgánicas combinadas, se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida. Se purificó la mezcla de reacción bruta por cromatografía en columna (sílice, 40 g, EtOAc al 0-30 %:isoHexano) y a continuación por cromatografía en columna de fase inversa (C<18>, 40 g, acetonitrilo al 10-80 % (ácido fórmico al 0,1 %):agua (ácido fórmico al 0,1 %), para dar el compuesto del título (363,0 mg, rendimiento de un 33 %), como un aceite amarillo claro. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 57,58 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,91 (t, 3H).
Etapa B: 3-[4-(1,1-difluoroetil)-2-metoxi-fenin-6-[[(3ffl-1-etil-3-piperidinamino]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona
Se roció (burbujeando nitrógeno durante 10 min mientras se sonicaba) 1-bromo-4-(1,1-difluoroetil)-2-metoxibenceno(ejemplo 24, etapa A)(210,0 mg, 0,84 mmol, 1,0 eq), bis(pinacolato)diboro (263,0 mg, 1,04 mmol, 1,24 eq) y acetato de potasio (338,0 mg, 3,44 mmol, 4,12 eq) en acetato de isopropilo (3 ml). Se añadieron XPhos Pd G3 (35,0 mg, 0,04 mmol, 0,05 eq) y XPhos (9,0 mg, 0,02 mmol, 0,02 eq) y se agitó la mezcla de reacción a 90 °C durante 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta t. a. y se añadió a la reacción 3-cloro-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona mencionada anteriormente(ejemplo 2, etapa D)(227,0 mg, 0,84 mmol, 1,0 eq) disuelto en acetato de isopropilo (2 ml) seguido de carbonato de potasio (288,0 mg, 2,08 mmol, 2,49 eq) y agua (1 ml). Se desgasificó la mezcla de reacción con nitrógeno burbujeante durante 10 min mientras se agitaba, a continuación se añadieron XPhos Pd G3 (21,0 mg, 0,02 mmol, 0,03 eq) y XPhos (4,0 mg, 0,01 mmol, 0,01 eq) y se agitó la mezcla de reacción a 90 °C durante 16 h. Se filtró la mezcla de reacción bruta a través de un tapón de Celite®, enjuagando con EtOAc (~50 ml). Se concentró el filtrado bajo presión reducida, a continuación se tomó en DCM (5 ml) que, a continuación, se hizo pasar a través de una pipeta rellena con Na2SO4. Se concentró la solución amarilla transparente resultante para dar el compuesto del título (588,0 mg, rendimiento de un 52 %) como un aceite amarillo claro. CL-EM m/z 408,4 [M+H]+, ESI pos. Etapa C: 3-[4-(1,1-difluoroetil)-2-hidroxi-fenin-6-[[(3ffl-1-etil-3-piperidinamino]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona
Se añadieron bencenotiol (3,0 jl, 0,03 mmol, 1,0 eq) y carbonato de potasio (8,0 mg, 0,06 mmol, 1,97 eq) a un vial de microondas que contenía 3-[4-(1,1-difluoroetil)-2-metoxi-fenil]-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona (12,0 mg, 0,03 mmol, 1,0 eq)(ejemplo 5, etapa A)en NMP (1 ml). Se irradió la reacción hasta 150 °C durante 15 min y a continuación se concentró a vacío. Se disolvió el residuo resultante en DMSO (1,3 ml), se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (gestor de muestras Waters 2767, módulo de gradiente binario Waters 2545, organizador de fluidos de sistemas Waters, bomba Waters 515 ACD, bomba Waters 515 Makeup, detector de matriz de fotodiodos Waters 2998, Waters QDa) en una columna de prep. Waters XBridge BEH C18 ODB, 130 A, 5 jm, 30 mm X 100 mm, caudal 40 ml min-1 eluyendo con un gradiente de amoníaco al 0,3 % en agua-MeCN durante 12,5 min usando UV en todas las longitudes de onda con PDA, así como un detector QDA y ELS. La bomba de dilución en columna da 2 ml min-1 de MeOH en todo el procedimiento, lo que se incluye en los siguientes porcentajes de MeCN. Información de gradiente: 0,0-0,5 min, MeCN al 5 %; 0,5-10,5 min, en rampa de MeCN al 5 % a MeCN al 35 %; 10,5-10,6 min, en rampa de MeCN al 35 % a MeCN al 100 %; 10,6-12,5 min, mantenido a MeCN al 100 %. Se evaporaron las fracciones limpias en un Genevac para dar el compuesto del título (4,0 mg, rendimiento de un 33 %) como un sólido blanco. CL-EM m/z 394,0 [M+H]+, ESI pos.
Ejemplo 25: 3-(4-acetil-2-hidroxi-feml)-6-[[(3R)-1-etil-3-pipendil]ammo]-4-metiM,2,4-tnacm-5-ona
Se trató una solución de 3-[4-(1,1-difluoroetil)-2-metoxi-fenil]-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona (588,0 mg, 0,58 mmol, 1,0 eq)(ejemplo 24, etapa B)en DCM (5 ml) con tribromuro de boro (1 M en DCM) (3,5 ml, 3,50 mmol, 6,06 eq) gota a gota a 0 °C. Después de 30 min, se dejó calentar la mezcla y agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se volvió a enfriar la reacción, se desactivó la mezcla de reacción con NH<3>0,7 M en MeOH (~15 ml) y se dejó agitar durante 30 min. Se concentró la mezcla de reacción y a continuación se disolvió en DMSO/agua (1:1, 3,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (gestor de muestras Waters 2767, módulo de gradiente binario Waters 2545, organizador de fluidos de sistemas Waters, bomba Waters 515 ACD, bomba Waters 515 Makeup, detector de matriz de fotodiodos Waters 2998, Waters QDa) en una columna de preparación Waters X-Select CSH C<18>ODB, 130 A, 5 |jm, 30 mm X 100 mm, caudal de 40 ml min-1 eluyendo con un gradiente de ácido fórmico al 0,1 % en agua-MeCN durante 12,5 min usando UV en todas las longitudes de onda con PDA, así como un detector QDA y ELS. La bomba de dilución en columna da 2 ml min-1 de MeOH en todo el procedimiento, lo que se incluye en los siguientes porcentajes de MeCN. Información de gradiente: 0,0-0,5 min, MeCN al 5 %; 0,5-10,5 min, en rampa de MeCN al 5 % a MeCN al 22,5 %; 10,5-10,6 min, en rampa de MeCN al 22,5 % a MeCN al 100 %; 10,6-12,5 min, mantenido a MeCN al 100 %. Se evaporaron las fracciones limpias en un Genevac para dar el compuesto del título (15,8 mg, rendimiento de un 7 %) como un sólido amarillo claro. CL-EM m/z 371,9 [M+H]+, ESI pos.
Ejemplo 26: 3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-6-[[(3R)-1-metil-3-piperidil]amino]-1,2,4-triacin-5-ona
Etapa A: 6-[[(3R)-1-benc¡l-3-p¡per¡d¡l1am¡no1-2-[(4-metox¡fen¡l)met¡l1-4-met¡l-1,2.4-tr¡ac¡na-3.5-d¡ona
Se disolvieron 6-bromo-2-[(4-metox¡fenil)met¡l]-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-3,5-d¡ona(ejemplo 2, etapa A)(1,50 g, 4,60 mmol, 1,0 eq) y carbonato de cesio (2,997 g, 9,2 mmol, 2,0 eq) y (R)-3-amino-1-bencilpiperidina (1,00 g, 5,26 mmol, 1,14 eq) en DMSO (20 ml) y se desgasificó la mezcla (N<2>) durante 5 min. Se evacuó el recipiente de reacción y se rellenó con N<2>(3x), a continuación, se añadió (rac)-BINAP Pd G3 (228,2 mg, 0,23 mmol, 0,05 eq) y se colocó la mezcla de reacción bajo N<2>, a continuación, se agitó a 95 °C durante 24 h. Se dividió la mezcla de reacción entre EtOAc (250 ml) y agua (250 ml). Se aisló la fase orgánica, se lavó con salmuera (3 x 200 ml), se secó usando un separador de fases y se concentró a vacío. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, de 0-7 % (amoníaco 0,7 N en MeOH) en DCM) para dar el compuesto del título (1,98 g, rendimiento de un 87 %) como un aceite amarillo. CL-EM m/z 436,4 [M+H]+, ESI pos.
Etapa B: 6-[[(3R)-1-benc¡l-3-p¡per¡d¡l1am¡no1-4-met¡l-2H-1.2.4-tr¡ac¡na-3.5-d¡ona
Se disolvió 6-[[(3R)-1-benc¡l-3-p¡per¡d¡l]am¡no]-2-[(4-metoxifen¡l)met¡l]-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-3,5-d¡ona(ejemplo 26, etapa A)(1,98 g, 4,0 mmol, 1,0 eq) en DCM (18 ml). Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (0,71 ml, 8,0 mmol, 2,0 eq) a la reacción. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 18 h, a continuación se añadió ácido trifluorometanosulfónico adicional (0,71 ml, 8,0 mmol, 2,0 eq) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h adicional. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, de 0-10% (amoníaco 0,7 N en MeOH/DCM) para dar el compuesto del título (1,56 g, 3,35 mmol, rendimiento de un 67 %) como un sólido marrón claro. CL-EM m/z 316,3 [M+H]+, ESI pos.
Etapa C: 6-[[(3^)-1-benc¡l-3-p¡per¡d¡l1am¡no1-3-cloro-4-met¡l-1,2.4-tr¡ac¡n-5-ona
Se d¡solv¡ó 6-[[(3R)-1-benc¡l-3-p¡per¡d¡l]am¡no]-4-met¡l-2H-1,2,4-tr¡ac¡n-3,5-d¡ona(ejemplo 26, etapa B)(0.25 g.
0.79 mmol, 1,0 eq) en ox¡cloruro de fósforo (4,86 ml, 52,1 mmol, 65,7 eq). Se ag¡tó la reacc¡ón a 100 °C durante 24 h, a cont¡nuac¡ón 120 °C durante otras 24 h. Se concentró la mezcla de reacc¡ón a vacío, a cont¡nuac¡ón se d¡luyó con EtOAc (100 ml). Se ag¡tó v¡gorosamente la mezcla y se añad¡ó lentamente NaHCO3 ac. sat. para llevar el pH >8. Se separó la fase orgán¡ca y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 50 ml). Se secaron los extractos orgán¡cos comb¡nados usando un separador de fases y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (208 mg, rend¡m¡ento de un 72 %) como un ace¡te marrón claro. CL-EM m/z 334,3 [M+H]+, ESI pos.
Etapa D: 6-[[(3ffl-1-benc¡l-3-p¡per¡d¡l1am¡no1-3-[2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-4-met¡l-1.2.4-tr¡ac¡n-5-ona
Se suspend¡eron 6-[[(3R)-1-benc¡l-3-p¡per¡d¡l]am¡no]-3-cloro-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5-ona(ejemplo 26, etapa C)(209,0 mg, 0,58 mmol, 1,0 eq), ác¡do 2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)-fen¡lborón¡co (n.° CAS 312936-89-3, 139,36 mg, 0,63 mmol, 1,1 eq) y Na2CO3 ac. sat. (0,5 ml) en 1,4-d¡oxano (4 ml) y se roc¡ó la mezcla de reacc¡ón con N<2>, a cont¡nuac¡ón se evacuó y se rellenó con N<2>(3 x). Se añad¡ó Xphos Pd G3 (48,8 mg, 0,06 mmol, 0,1 eq) y se colocó la mezcla de reacc¡ón bajo N<2>, a cont¡nuac¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 24 h. Se d¡v¡d¡ó la mezcla de reacc¡ón entre EtOAc (50 ml) y salmuera (50 ml). Se a¡sló la fase orgán¡ca, se secó usando un separador de fases y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (310,0 mg, 0,65 mmol, rend¡m¡ento de un 81 %) como un sól¡do marrón. CL-EM m/z 474,3 [M+H]+, ESI pos.
Etapa E: 3-[2-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-4-met¡l-6-[[(3ffl-1-met¡l-3-p¡per¡d¡l1am¡no1-1.2.4-tr¡ac¡n-5-ona
Se d¡solv¡ó 6-[[(3R)-1-benc¡l-3-p¡per¡d¡l]am¡no]-3-[2-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5-ona(ejemplo 26, etapa d )(186,1 mg, 0,38 mmol, 1,0 eq) en MeOH (8 ml) y se añad¡ó h¡dróx¡do de palad¡o al 20 % en peso sobre carbono (al 50 % en H<2>O) (80,1 mg, 0,060 mmol, 0,150 eq) segu¡do de formaldehído (al 37 % en peso en H<2>O) (0,28 ml, 3,8 mmol, 10 eq). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón bajo 3 bar de H<2>durante 72 h. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó h¡dróx¡do de palad¡o al 20 % en peso sobre carbono ad¡c¡onal (al 50 % en agua) (91,9 mg, 0,07 mmol, 0,1 eq) y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón bajo 5 bar de H<2>durante 24 h. Se f¡ltró la mezcla de reacc¡ón a través de un lecho de cel¡te®, y se concentró el f¡ltrado a vacío. Se tomó el res¡duo resultante en DCM (10 ml) y se añad¡ó lentamente tr¡bromuro de boro (1 M en DCM) (3,27 ml, 3,27 mmol, 5,0 eq). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 h, a cont¡nuac¡ón se concentró a vacío. Se d¡solv¡ó el res¡duo resultante en MeOH (20 ml) y se añad¡ó Na2CO3 (5 g). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente durante 45 m¡n, a cont¡nuac¡ón se f¡ltró y se concentró el f¡ltrado a vacío. Se d¡solv¡ó el res¡duo resultante en 7,5 ml de DMSO, se f¡ltró y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (gestor de muestras Waters 2767, módulo de grad¡ente b¡nar¡o Waters 2545, organ¡zador de flu¡dos de s¡stemas Waters, bomba Waters 515 ACD, bomba Waters 515 Makeup, detector de matr¡z de fotod¡odos Waters 2998, Waters QDa) en una columna de prep. Waters XBr¡dge BEH C<18>ODB, 130 A, 5 |jm, 30 mm X 100 mm, caudal de 40 ml m¡n-1 eluyendo con un grad¡ente de amoníaco al 0,3 % en agua-MeCN durante 12,5 m¡n usando UV en todas las long¡tudes de onda con PDA, así como un detector QDA y ELS. La bomba de d¡luc¡ón en columna da 2 ml m¡n-1 de MeOH en todo el proced¡m¡ento, lo que se ¡ncluye en los s¡gu¡entes porcentajes de MeCN. Informac¡ón de grad¡ente: 0,0-0,5 m¡n, MeCN al 5 %; 0,5-10,5 m¡n, en rampa de MeCN al 5 % a MeCN al 30 %; 10,5-10,6 m¡n, en rampa de MeCN al 30 % a MeCN al 100 %; 10,6-12,5 m¡n, manten¡do a MeCN al 100 %. Se evaporaron las fracc¡ones l¡mp¡as en un Genevac para dar el compuesto del título (23,9 mg, rend¡m¡ento de un 9 %) como un sól¡do blanco. CL-EM m/z 384,3 [M+H]+, ESI pos.
Los s¡gu¡entes ejemplos "Ej." se s¡ntet¡zaron por proced¡m¡entos análogos a los descr¡tos anter¡ormente:
Ejemplo 29: (M o P)-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]ammo]-3-[2-hidroxi-6-metil-4-(trifluorometil)feml]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona y ejemplo 30: (P o M)-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]ammo]-3-[2-hidroxi-6-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona
Se suspendieron 3-doro-6-[[(3R)-1-etil-3-p¡perid¡l]ammo]-4-met¡M,2,4-triadn-5-ona(ejemplo 2, etapaD) (350 mg, 1,29 mmol, 1,0 eq), carbonato de sodio acuoso saturado (1,5 ml, 5,50 mmol, 4,27 eq) y 3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametiM^^-dioxaborolan^-il^-^nfluommetiOfenol (389,1 mg, 1,29 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (10 ml) y se burbujeó la mezcla de reacción con N<2>, a continuación se evacuó y se rellenó con N<2>(3 x). Se añadió Xphos Pd G3 (54,57 mg, 0,06 mmol, 0,05 eq) y se colocó la mezcla de reacción bajo N<2>, a continuación se agitó a 80 °C durante 18 h. Se diluyó la mezcla de reacción con MeOH, a continuación se cargó en seco sobre gel de sílice, antes de purificarse por cromatografía en columna en gel de sílice (columna de 12 g, de 0-10 % (NH<3>0,7 N en MeOH)/DCM) y por SFC quiral en una Waters prep 15 con detección UV por DAD a 210 - 400 nm, 40 °C, 120 bar. La columna era una IH de 10 x 250 mm, 5|jM, caudal de 15 ml/min a MeOH al 10 % (amoníaco al 0,03 %), CO<2>al 90 %. Esto dio dos atropisómeros:
Atrop. 1: ejemplo 29(36,5 mg, rendimiento de un 6 %) como un sólido amarillo. CL-EM m/z 412,4 [M+H]+, ESI pos. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 57,07 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,07-3,97 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,79-2,70 (m, 1H), 2,57-2,50 (m, 1H), 2,41-2,32 (m, 2H), 2,26-2,11 (m, 5H), 1,76-1,62 (m, 2H), 1,61-1,44 (m, 2H), 1,00 (t, 3H). Nota: OH de fenol no observado.
Atrop. 2: ejemplo 30(49,5 mg, rendimiento de un 9 %) como un sólido amarillo. CL-EM m/z 412,4 [M+H]+, ESI pos. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,65 (s.a., 1H), 7,18 (s, 1H), 7,13-6,78 (m, 2H), 4,12-3,99 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,96-2,79 (m, 1H), 2,72-2,54 (m, 1H), 2,45-1,96 (m, 6H), 1,84-1,41 (m, 4H), 1,12-0,95 (m, 3H). Nota: 1 x señal de N-CH oscurecida por el pico de agua y, por tanto, no observada.
Nota: atropisómeros diastereómeros alrededor del doble enlace Ar-Ar (estereoquímica asignada arbitrariamente).
Ejemplo 31: 6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]ammo]-3-[2-hidroxi-4-(pentafluoro-Á6-sulfaml)feml]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona
Se agitó una solución de ácido p-toluenosulfónico (0,09 g, 0,52 mmol, 0,13 eq) y 3-(pentafluorotio)fenol (900,0 mg, 4,09 mmol, 1,0 eq) en MeOH (18 ml) durante 15 min a T.A., a continuación, se cubrió el matraz con papel de aluminio y se añadió gota a gota una solución de W-yodosuccinimida (3,0 g, 13,3 mmol, 3,26 eq) en MeOH (18 ml) durante 10 min. Se dejó agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente bajo presión reducida, se volvió a disolver en EtOAc (20 ml) y se lavó con solución de tiosulfato de sodio saturada (50 ml). Se recogió la capa orgánica y se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía (SiO<2>, cartucho de 24 g, DCM al 0-30 %:isohexano) para dar el compuesto del título (1,45 g, rendimiento de un 99 %) como un sólido incoloro. CL-EM: m/z 345,0 [M-H]-, ESI neg.
Etapa B: pentafluoro-^-yodo^-metoxi-feniP^-sulfano
Se añadió yodometano (0,3 ml, 4,82 mmol, 1,15 eq) a una mezcla agitada de 2-yodo-5-(pentafluoro-Á6-sulfanil)fenol (1,49 g, 4,19 mmol, 1,0 eq), carbonato de potasio (1,50 g, 10,9 mmol, 2,59 eq). A continuación, se calentó la mezcla hasta 56 °C durante 3 horas, a continuación a temperatura ambiente durante 3 días. Se filtró la mezcla de reacción, a continuación se concentró hasta sequedad. Se dividió el residuo obtenido entre agua (20 ml) y EtOAc (40 ml). Se recogió la capa orgánica y se extrajo la capa ac. con EtOAc (2 x 15 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO4), se filtró y se concentró hasta sequedad para dar un aceite naranja. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (SiO<2>, cartucho de 40 g, isohexano isocrático) para dar el compuesto del título (1,36 g, rendimiento de un 87 %) como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 5 7,87 (dt, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 2H), 3,94 (s, 3H).
Etapa C: ácido [2-metox¡-4-ípentafluoro-Ás-sulfanil)fen¡l1borón¡co
Se añadió cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF, 2,4 ml, 4,8 mmol, 1,44 eq) a una solución agitada de pentafluoro-(4-yodo-3-metoxi-fenil)-Á6-sulfano (1,2 g, 3,33 mmol, 1,0 eq) en THF (36 ml) enfriada hasta 0 °C. Se dejó agitar la mezcla a 0 °C durante 30 minutos. A continuación, se añadió borato de trimetilo (0,84 ml, 7,53 mmol, 2,26 eq) y se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla, a continuación se volvió a disolver en DCM (20 ml) y se lavó con KH<2>PO<3>ac. al 10 % p/v (3 x 10 ml) seguido de salmuera (20 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró hasta sequedad. Se volvió a disolver el residuo amarillo obtenido en DCM (36 ml) y se añadió ácido acético (0,6 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, a continuación se añadió agua (0,36 ml) seguido de THF (1,2 ml). Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se lavó la mezcla de reacción con KH<2>PO<4>ac. al 10 % p/v (25 ml) y se secó la capa orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró. Se trituró el sólido resultante con isohexano (30 ml) para dar el compuesto del título (576,0 mg, rendimiento de un 62 %) como un polvo blanco. CL-EM: m/z 277,0 [M-H]-, ESI neg.
Etapa D: 6-[[(3ffl-1-etil-3-piperidil1amino1-3-[2-hidroxi-4-(pentafluoro-Á6-sulfanil)fenil1-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona Esta etapa se sintetizó por procedimientos análogos a los descritos anteriormente (véase el ejemplo27):
Ejemplo 34: 3-[2-hidroxi-4-(tNfluorometoxi)feml]-4-metil-6-[[(3R)-1-metil-3-pipeNdil]ammo]-1,2,4-tNacm-5-ona
Etapa A: 6-[[(3ffl-1-benc¡l-3-p¡per¡d¡llam¡nol-3-[2-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡ll-4-met¡l-1.2.4-tr¡ac¡n-5-ona
Se suspend¡eron 6-[[(3R)-1-benc¡l-3-p¡per¡d¡l]am¡no]-3-cloro-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5-ona(ejemplo 26, etapa C)(250.0 mg. 0.71 mmol, 1.0 eq). ác¡do 2-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)-fen¡lborón¡co (184.7 mg. 0.78 mmol, 1.1 eq) y Na2CO3 ac. sat. (0.3 ml) en 1.4-d¡oxano (4 ml) y se roc¡ó la mezcla de reacc¡ón con N<2>. a cont¡nuac¡ón se evacuó y se rellenó con N<2>(3 x). Se añad¡ó Xphos Pd G3 (60.3 mg. 0.07 mmol. 0.1 eq) y se colocó la mezcla de reacc¡ón bajo N<2>. a cont¡nuac¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 24 h. Se d¡v¡d¡ó la mezcla de reacc¡ón entre EtOAc (50 ml) y salmuera (50 ml). Se a¡sló la fase orgán¡ca. se secó usando un separador de fases y se concentró a vacío. Se pur¡f¡có el res¡duo resultante por cromatografía en gel de síl¡ce (columna de 24 g. de 0-10 % (NH<3>0.7 N en MeOH)/DCM) para dar el compuesto del título (180.0 mg. rend¡m¡ento de un 47 %) como un sól¡do amar¡llo claro. CL-EM m/z 490.4 [M+H]+. ESI pos.
Etapa B: 6-[[(3ffl-1-benc¡l-3-p¡per¡d¡llam¡nol-3-[2-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡ll-4-met¡l-1.2.4-tr¡ac¡n-5-ona
Se d¡solv¡ó 6-[[(3R)-1-benc¡l-3-p¡per¡d¡llam¡nol-3-[2-metox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡ll-4-met¡l-1.2.4-tr¡ac¡n-5-ona(ejemplo 35, etapa A)(186.1 mg. 0.38 mmol. 1.0 eq) en MeOH (8 ml) y se añad¡ó h¡dróx¡do de palad¡o al 20 % en peso sobre carbono (al 50 % en H<2>O) (80.08 mg. 0.06 mmol. 0.15 eq) segu¡do de formaldehído (al 37 % en peso en H<2>O) (0.28 ml. 3.80 mmol. 10.0 eq). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón bajo 5 bar de H<2>durante 24 h. Se añad¡ó h¡dróx¡do de palad¡o al 20% en peso sobre carbono ad¡c¡onal (al 50 % en H<2>O) (91.9 mg. 0.070 mmol. 0.100 eq) y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón bajo 5 bar de H<2>durante 24 h. Se f¡ltró la mezcla de reacc¡ón a través de un lecho de cel¡te® y se concentró el f¡ltrado a vacío. Se tomó el res¡duo resultante en DCM (10 ml) y se añad¡ó lentamente tr¡bromuro de boro (1 M en DCM) (1.9 ml. 1.90 mmol. 5.0 eq). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 h. a cont¡nuac¡ón se concentró a vacío. Se d¡solv¡ó el res¡duo resultante en MeOH (20 ml) y se añad¡ó Na2CO3 (5 g). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente durante 45 m¡n. a cont¡nuac¡ón se f¡ltró y se concentró el f¡ltrado a vacío. Se d¡solv¡ó el res¡duo resultante en 11 ml de DMSO. se f¡ltró y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (gestor de muestras Waters 2767. módulo de grad¡ente b¡nar¡o Waters 2545. organ¡zador de flu¡dos de s¡stemas Waters. bomba Waters 515 ACD. bomba Waters 515 Makeup. detector de matr¡z de fotod¡odos Waters 2998. Waters QDa) en una columna de preparac¡ón Waters XBr¡dge BEH C<18>ODB. 130 A. 5 pm. 30 mm X 100 mm. caudal de 40 ml m¡n-1 eluyendo con un grad¡ente de amoníaco al 0.3 % en agua-MeCN durante 12.5 m¡n usando UV en todas las long¡tudes de onda con PDA. así como un detector QDA y ELS. La bomba de d¡luc¡ón en columna da 2 ml mm'1 de MeOH en todo el proced¡m¡ento. lo que se ¡ncluye en los s¡gu¡entes porcentajes de MeCN. Informac¡ón de grad¡ente: 0.0-0.5 m¡n. MeCN al 5 %; 0.5-10.5 m¡n. en rampa de MeCN al 5 % a MeCN al 30 %; 10.5-10.6 m¡n. en rampa de MeCN al 30 % a MeCN al 100 %; 10.6-12.5 m¡n. manten¡do a MeCN al 100 %. Se evaporaron las fracc¡ones l¡mp¡as en un Genevac para dar el compuesto del título (70.4 mg. rend¡m¡ento de un 46 %) como un sól¡do blanco. CL-EM m/z 400.3 [M+Hl+. ESI pos.
Ejemplo 35: 6-[[(3R)-1-etil-3-pipeNdM]ammo]-3-[2-hidroxi-4-(tNfluorometil)feml]-4H-1,2,4-tnacm-5-ona; ácido 2.2.2-trifluoroacético
Etapa A: N-(c¡cloprop¡lmet¡l)-2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do 2-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)benzo¡co d¡spon¡ble comerc¡almente (n.° CAS 448-36-2. 2.00 g.
9.08 mmol. 1.0 eq) y c¡cloprop¡lmetanam¡na d¡spon¡ble comerc¡almente (n.° CAS 2516-47-4. 0.95 ml. 10.9 mmol.
1.2 eq) en DCM (20 ml) se le añad¡ó DIPEA (2952.5 mg. 22.7 mmol. 2.5 eq). EDCI (2.09 g. 10.9 mmol. 1.2 eq) y HOBt (1.60 g. 11.8 mmol. 1.3 eq). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón obten¡da a 40 °C durante 2 horas. Después de completarse la reacc¡ón. se añad¡ó agua (50 ml) y se extrajo la soluc¡ón con EtOAc (20 ml x 3). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo:acetato de etilo = de 1:0 a 3:1) para dar el compuesto del título (2,10 g, rendimiento de un 85 %) como un aceite amarillo. CL-EM (procedimiento 2): m/z 273,8 [M+H]+, ESI pos.
Etapa B: N-(ciclopropilmetil)-2-metoxi-4-(trifluorometil)benzotioamida
A una solución de N-(ciclopropilmetil)-2-metoxi-4-(trifluorometil)benzamida mencionada anteriormente(ejemplo 35, etapa A)(2,10 g, 7,69 mmol, 1,0 eq) en THF (40 ml) se le añadió reactivo de Lawesson (2,312 g, 4,61 mmol, 0,6 eq). Se agitó la mezcla a 70 °C durante 2 horas y después de completarse se enfrió hasta temperatura ambiente. Se diluyó la solución de reacción anterior con agua (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (50 ml * 3). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto por columna de cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo : acetato de etilo = de 1:0 a 10:1) para dar el compuesto del título (2,20 g, rendimiento de un 93 %) como un aceite amarillo. CL-EM (procedimiento 2): m/z 290 [M+H]+, ESI pos.
Etapa C: N-(ciclopropilmetil)-2-metoxi-4-(trifluorometil)bencimidotioato de metilo
A una solución de W-(ciclopropilmetil)-2-metoxi-4-(trifluorometil)benzotioamida mencionada anteriormente(ejemplo 35, etapa B)(2,00 g, 6,91 mmol, 1,0 eq) en DMF (40 ml) se le añadió DIEA (2,68 g, 20,74 mmol, 3,0 eq) a 20 °C y se agitó durante 10 min. A continuación, se añadió Mel (1,67 g, 11,8 mmol, 1,7 eq) a la mezcla. Se agitó la mezcla a 40 °C durante 2 horas, se vertió la mezcla en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (C<18>, 120 g, TFA al 0,1 % en agua/MeCN), a continuación se combinaron las fracciones deseadas, se liofilizó para dar el compuesto del título (1,0 g, rendimiento de un 48 %) como un aceite amarillo. CL-EM (procedimiento 2): m/z 303,9 [M+H]+, ESI pos.
Etapa D: M"-(ciclopropilmetil)-2-metoxi-4-(trifluorometil)bencimidohidracida
A una solución de W-(ciclopropilmetil)-2-metoxi-4-(trifluorometil)bencimidotioato de metilo(ejemplo 35, etapa C)(500,0 mg, 1,65 mmol, 1,0 eq) en etanol (15 ml) se le añadió hidrato de hidracina (835 mg, 16,7 mmol, 10,1 eq). Se agitó la mezcla a 70 °C durante 6 horas. Se enfrió la solución de reacción anterior hasta temperatura ambiente y a continuación se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (C<18>, 20 g, NH<3>H<2>O al 0,1 % en agua/MeCN), a continuación se combinaron las fracciones deseadas y se liofilizó para dar el compuesto del título (200 mg, rendimiento de un 41 %) como un sólido amarillo. CL-EM (procedimiento 2): m/z 288,1 [M+H]+, ESI pos.
Etapa E: 6-amino-4-(ciclopropilmetil)-3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triacin-5(4H)-ona
Se agitó una mezcla de W"-(ciclopropilmetil)-2-metoxi-4-(trifluorometil)bencimidohidracida mencionada anteriormente(ejemplo 35, etapa D)(150 mg, 0,52 mmol, 1,0 eq), TEA (106 mg, 1,04 mmol, 2,0 eq) y tiooxamato de etilo (104 mg, 0,78 mmol, 1,5 eq) en etanol (3 ml) durante 1 hora a 85 °C. Se enfrió la solución de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (C<18>, 20 g, TFA al 0,1 % en agua/MeCN), a continuación se combinaron las fracciones deseadas y se liofilizó para dar el compuesto del título (70,0 mg, rendimiento de un 37 %) como un sólido amarillo. CL-EM (procedimiento 2): m/z 341,1 [M+H]+, ESI pos.
Etapa F: 6-cloro-4-(ciclopropilmetil)-3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triacin-5(4H)-ona
A una mezcla de 6-amino-4-(ciclopropilmetil)-3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triacin-5(4H)-ona(ejemplo 35, etapa E)(70,0 mg, 0,21 mmol, 1,0 eq), CuCl (61,09 mg, 0,62 mmol, 3,0 eq), LiCl (17,4 mg, 0,41 mmol, 2,0 eq), bencil(trietil)azanio; cloruro (178 mg, 0,78 mmol, 3,8 eq) en MeCN (2,5 ml) se le añadió nitrito deterc-butilo (106,1 mg, 1,03 mmol, 5,0 eq) a 25 °C, a continuación se agitó a 70 °C durante 1 hora bajo atmósfera de N<2>. Después de completarse la reacción, se enfrió la solución hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla y se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el producto bruto por ultrarrápida de fase inversa (TFA al 0,1 % en agua/MeCN) seguido de liofilización para dar el compuesto del título (30,0 mg, rendimiento de un 38 %) como un sólido amarillo. CL-EM (procedimiento 2): m/z 360,0 [m H]+, ESI pos.
Etapa G: (ffl-4-(ciclopropilmetil)-6-((1-etilpiperidin-3-il)amino)-3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triacin-5(4H)-ona
A una mezcla de 6-cloro-4-(ciclopropilmetil)-3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triacin-5 (4H)-ona mencionada anteriormente(ejemplo 35, etapa E)(30,0 mg, 0,08 mmol, 1,0 eq) y (3R)-1-etilpiperidin-3-amina (53,5 mg, 0,42 mmol, 5,0 eq) en NMP (0,5 ml) se le añadió DIEA (32,3 mg, 0,25 mmol, 3,0 eq), a continuación se agitó a 90 °C durante 2 horas bajo atmósfera de N<2>. Se filtro la mezcla de reacción y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna (Ci8, 20 g, TFA al 0,1%en agua/MeCN), a continuación se combinaron las fracciones deseadas y se liofilizó para dar el compuesto del título (30,0 mg, rendimiento de un 75 %) como un sólido amarillo. CLEM (procedimiento 2): m/z 452,2 [M+H]+, ESI pos. Etapa H: 6-[[(3R)-1-et¡l-3-p¡per¡d¡l1am¡no1-3-[2-h¡droxi-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-4H-1.2.4-tr¡ac¡n-5-ona: ácido 2,2,2-trifluoroacético
A una solución de (R)-4-(ciclopropilmetil)-6-((1-etilpiperidin-3-il)amino)-3-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triacin-5(4H)-ona mencionada anteriormente(ejemplo 35, etapa F)(10,0 mg, 0,02 mmol, 1,0 eq) en DCM (1 ml) se le añadió BBr3 (55,4 mg, 0,22 mmol, 10,0 eq) a -40 °C, a continuación se agitó a 20 °C durante 1 hora. Se desactivó la mezcla de reacción anterior con agua (0,5 ml), a continuación se ajustó el pH a aproximadamente 8 con NH<3>.H<2>O, a continuación se concentró bajo presión reducida, se disolvió el residuo con metanol (2 ml), a continuación se purificó por HPLC preparativa (columna 3_Phenomenex Luna C<18>75 x 30 mm x 3 |jm; condición agua (TFA)-MeOH; comienzo B 23; final B 43; tiempo de gradiente (min) 7; B al 100 %; tiempo de retención (min) 2; caudal (ml/min) 25), a continuación se retiró el disolvente por liofilización para dar el compuesto del título (0,82 mg, rendimiento de un 7 %) como un sólido blanco. CLEM (procedimiento 2): m/z 384,1 [M+H]+, ESI pos.
Ejemplo 36: 6-[[(3R,5S)-1-metil-5-fluoro-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triacin-5-ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético
Etapa A: 6-[[(3R5S)-1-metil-5-fluoro-3-piperidil1amino[-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil1-4H-1,2,4-triacin-5-ona; ácido 2.2.2-tr¡fluoroacét¡co
A una mezcla de 6-(((3R,5S)-5-fluoropiperidin-3-il)amino)-3-(2-metoxi-4-(trifluorometil) fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5 (4H)-ona(ejemplo 16, etapa B)(20,0 mg, 0,05 mmol, 1,0 eq) y K<2>CO<3>(66,4 mg, 0,48 mmol, 10,0 eq) en NMP (1 ml) se le añadió bencenotiol (49 jl, 0,48 mmol, 10,0 eq), bajo N<2>, a continuación se agitó a 190 °C durante 30 minutos en condiciones de microondas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 20 °C y se purificó por cromatografía en columna (C<18>, TFA al 0,1 % en agua/MeCN). Se liofilizó el eluyente para dar el producto, que se purificó una segunda vez por HPLC preparativa (columna: 3_Phenomenex Luna C<18>75 x 30 mm x 3 jm, condición: agua (TFA al 0,1 %)-MeCN, comienzo B: 15; final B: 45, tiempo de gradiente (min): 7; tiempo de retención con B al 100 % (min): 2; caudal (ml/min): 25). Se combinaron las fracciones deseadas y se liofilizó para dar el compuesto del título (4,14 mg, rendimiento de un 16 %) como un sólido amarillo. CLEM (procedimiento 2): m/z 387,9 [M+H]+, ESI pos.
Ejemplo de referencia RE-A: 2-[6-[(1-etil-3-piperidil)amino]-4-metil-piridacin-3-il]-5-(trifluorometil)fenolSe sintetizó RE-A de forma análoga a como se describe en el documento W020200234715.
Ejemplo A'
Un compuesto de fórmula Ib se puede usar de manera conocidaper secomo ingrediente activo para la producción de comprimidos de la siguiente composición:
Por comprimido
Ingrediente activo 200 mg
Celulosa microcristalina 155 mg
Almidón de maíz 25 mg
Talco 25 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg
425 mg
Ejemplo B'
Un compuesto de fórmula Ib se puede usar de manera conocidaper secomo ingrediente activo para la producción de cápsulas de la siguiente composición:
Por cápsula
Ingrediente activo 100,0 mg
Almidón de maíz 20,0 mg
Lactosa 95,0 mg
Talco 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
220,0 mg
Ejemplo A
Un compuesto de fórmula I se puede usar de manera conocidaper secomo ingrediente activo para la producción de comprimidos de la siguiente composición:
Por comprimido
Ingrediente activo 200 mg
Celulosa microcristalina 155 mg
Almidón de maíz 25 mg
Talco 25 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg
425 mg
Ejemplo B
Un compuesto de fórmula I se puede usar de manera conocidaper secomo ingrediente activo para la producción de cápsulas de la siguiente composición:
Por cápsula
Ingrediente activo 100,0 mg
Almidón de maíz 20,0 mg
Lactosa 95,0 mg
Talco 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
220,0 mg

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuestos de fórmula Ib
    en la que R1 es H, acetilo, SF<5>, halo, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi o nitrilo; R567es H; o R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclo de 4-6 miembros que comprende un único heteroátomo de O opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo o alquilo, o bien R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo o alquilo; R2 es H, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, en el que cicloalquilo o cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con halo; R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, en el que cicloalquilo o cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con halo; Z es -O - o -NH-; R4 es un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -OH, oxo, -CO<2>H, cicloalquilalquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con halo; o R4 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo y -OH; o R4 es arilalquilo o heteroarilalquilo en el que arilalquilo o heteroarilalquilo tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo y -OH; y sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R5 es H o R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclo de 4-6 miembros que comprende un único heteroátomo de O o bien R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R5 es H o R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclo de 5 miembros que comprende un único átomo de O.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es acetilo, SF<5>, halo, haloalquilo, haloalcoxi o nitrilo.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es haloalcoxi.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 es H.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3 es alquilo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 es un anillo de piperidilo opcionalmente sustituido con alquilo
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en el que R4 es etilpiperidina.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, en el que Z es -NH-.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en el que R1 es acetilo, SF<5>, halo, haloalquilo, haloalcoxi o nitrilo; R5 es H; o R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclo de 5 miembros que comprende un único O R2 es H o alquilo; R3 es H, alquilo o cicloalquilo; Z es -NH-; R4 es un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; o R4 es un cicloalquilo opcionalmente sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo y -OH; o R4 es arilalquilo sustituido con OH; y sales farmacéuticamente aceptables.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 11, en el que R1 es halo, haloalquilo o haloalcoxi; R5 es H; o R1 y R5, y los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclo de 5 miembros que comprende un único O R2 es H; R3 es alquilo; Z es -NH-; R4 es un anillo piperidilo opcionalmente sustituido con alquilo; y sales farmacéuticamente aceptables.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 11 o 12, en el que R1 es haloalcoxi; R5 es H; R2 es H; R3 es alquilo; Z es -NH-; R4 es un anillo piperidilo opcionalmente sustituido con alquilo; y sales farmacéuticamente aceptables.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el compuesto se selecciona de 6-((1-etilpiperidin-3-il)amino)-3-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona; 6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-(4-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; 3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-6-[[(3R)-3-piperidil]amino]-1,2,4-triacin-5-ona; 3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-6-[(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il)amino]-1,2,4-triacin-5-ona; (R)-6-((1-(ciclopropilmetil)piperidin-3-il)amino)-3-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona; (R)-3-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-6-((1-metilpiperidin-3-il)amino)-1,2,4-triacin-5(4H)-ona; 6-(1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidroindolicin-8-ilamino)-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; 3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-6-[[(3R)-1-propil-3-piperidil]amino]-1,2,4-triacin-5-ona; 3- [2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-6-[(1,5,5-trimetil-3-piperidil)amino]-1,2,4-triacin-5-ona; (R)-6-((1-ciclopropilpiperidin-3-il)amino)-3-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona; 6-(((1S,3S)-3-hidroxi-3-metilciclobutil)amino)-3-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5(4H)-ona; 6-[(1-terc-butN-3-piperidN)ammo]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenN]-4-metil-1,2,4-triacm-5-ona; 6-(2-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-ilamino)-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; 6-[[(3R,5S)-1-etil-5-metil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; 6-[[(3R,5R)-1-etil-5-metil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; 6-[[(5S)-5-fluoro-1-metil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; 6-[[(3R)-6,6-dimetil-3-pi peridil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triaci n-5-ona; 6-[(3-hidroxifenil)metilamino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; 6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; 4- ciclopropil-6-[[(3R)-1 -etil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-triaci n-5-ona; 6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil)-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; 4-etil-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-triacin-5-ona; 3-[4-(difluorometoxi)-2-hidroxi-fenil]-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; 3-[4-(1, 1 -difluoroetil)-2-hidroxi-fenil]-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-4-metil-1,2,4-triaci n-5-ona; 3-(4-acetil-2-hidroxi-fenil)-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; 3-[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-6-[[(3R)-1-metil-3-piperidil]amino]-1,2,4-triacin-5-ona; 6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometoxi)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; 6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-6-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; (M o P)-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-6-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; (P o M)-6-[[(3R)-1-etil-3-piperidil]amino]-3-[2-hidroxi-6-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; 6-[[(3R)-1-et¡l-3-p¡per¡d¡l]am¡no]-3-[2-h¡drox¡-4-(pentafluoro-A6-sulfanil)fen¡l]-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5-ona; 4-[6-[[(3R)-1 -etil-3-pi peridil]amino]-4-metil-5-oxo-1,2,4-triacin-3-M]-3-hidroxi-benzonitrilo; 3-(4-doro-2-h¡drox¡-fen¡l)-6-[[(3R)-1-et¡l-3-p¡per¡d¡l]am¡no]-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5-ona; 3-[2-h¡drox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fenil]-4-met¡l-6-[[(3R)-1-met¡l-3-p¡per¡d¡l]am¡no]-1,2,4-tr¡ac¡n-5-ona; 6-[[(3R)-1-et¡l-3-piper¡dil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(tr¡fluorometil)fen¡l]-4H-1,2,4-triacin-5-ona; 6-[[(3R,5S)-1-et¡l-5-fluoro-3-p¡per¡dil]am¡no]-3-[2-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-4H-1,2,4-tr¡ac¡n-5-ona; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el compuesto se selecc¡ona de 6-[[(3R)-1-et¡l-3-p¡per¡d¡l]amino]-3-(4-h¡drox¡-2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡l)-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5-ona; (R)-3-(2-h¡drox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4-metil-6-((1-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)-1,2,4-tr¡ac¡n-5(4H)-ona; 6-[[(3R)-1-etil-3-p¡per¡dil]amino]-3-[2-hidroxi-4-(tr¡fluorometil)fen¡l]-4-metil-1,2,4-triacin-5-ona; 3-[4-(d¡fluorometox¡)-2-h¡drox¡-fenil]-6-[[(3R)-1-et¡l-3-p¡per¡d¡l]am¡no]-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5-ona; 6-[[(3R)-1-et¡l-3-p¡per¡d¡l]amino]-3-[2-h¡drox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5-ona; 3-(4-cloro-2-h¡drox¡-fenil)-6-[[(3R)-1-et¡l-3-p¡per¡d¡l]am¡no]-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5-ona; 3-[2-h¡drox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fenil]-4-met¡l-6-[[(3R)-1-met¡l-3-p¡per¡d¡l]am¡no]-1,2,4-tr¡ac¡n-5-ona; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el compuesto es 6-[[(3R)-1-et¡l-3-p¡per¡d¡l]amino]-3-[2-h¡drox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]-4-met¡l-1,2,4-tr¡ac¡n-5-ona, y sales farmacéut¡camente aceptables del m¡smo.
  17. 17. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula XI para dar un compuesto de fórmula XII, en la que R3 y R4 son como se define anteriormente.
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso como una sustancia terapéuticamente activa.
  19. 19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un vehículo terapéuticamente inerte.
  20. 20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada de asma o EPOC.
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