ES3032779T3 - Methods of making bempedoic acid - Google Patents

Methods of making bempedoic acid

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Richard Copp
Mohamed Abdelnasser
Christopher M Cimarusti
Jonathan Lane
Michael Barkman
Rasidul Amin
Arthur John Cooper
Damodaragounder Gopal
Philipp Selig
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Abstract

La invención proporciona métodos para preparar ácido 8-hidroxi-2,2,14,14-tetrametilpentadecanodioico y métodos para elaborar un material farmacéutico que comprende una cantidad purificada de ácido 8-hidroxi-2,2,14,14-tetrametilpentadecanodioico. También se proporcionan composiciones y materiales farmacéuticos que incluyen una cantidad purificada de ácido 8-hidroxi-2,2,14,14-tetrametilpentadecanodioico, así como métodos para tratar diversas enfermedades y afecciones utilizando las composiciones y los materiales farmacéuticos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos de fabricación de ácido bempedoico
Referencia cruzada
La presente solicitud reivindica el beneficio y la prioridad de la Solicitud de Patente de los EE. UU. N.° 62/864.873, presentada el 21 de junio de 2019.
Antecedentes
El desarrollo de métodos de fabricación robustos, rentables y eficientes para la producción de compuestos farmacéuticos activos con el rendimiento y la pureza deseados sigue siendo un reto importante. El ácido bempedoico (ácido 8-hidroxi-2,2,14,14-tetrametilpentadecanodioico) es un compuesto en fase de desarrollo para el tratamiento de una amplia diversidad de enfermedades, incluyendo trastornos hepáticos y enfermedades cardiovasculares. En consecuencia, se desea un proceso para sintetizar ácido bempedoico (ácido 8-hidroxi-2,2,14,14-tetrametilpentadecanodioico), de modo que el producto tenga los perfiles de pureza e impureza exigidos por las agencias reguladoras para la producción de un medicamento comercializable.
Los documentos CN 109721486A y WO 2004/067489 describen cada uno respectivamente un método para preparar ácido bempedoico a partir de 1,5-dibromopentano.
Sumario
Los inventores han descubierto un proceso eficiente para producir ácido bempedoico de alta pureza, así como formas estables de gran pureza de ácido bempedoico adecuadas para su uso como principio activo farmacéutico.
La presente invención se define en las reivindicaciones. En el presente documento también se describen, con fines explicativos, métodos de tratamiento, compuestos, composiciones (por ejemplo, material farmacéutico) y kits que no entran en el ámbito literal de las reivindicaciones.
En un aspecto, la invención proporciona métodos de preparación de un compuesto de fórmula (V):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser de alta pureza. En consecuencia, en determinadas realizaciones, la invención proporciona métodos de preparación de un material farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el material farmacéutico incluye el compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad superior al 99,0 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En diversas realizaciones de la invención, el método generalmente comprende:
(a) poner en contacto isobutirato de etilo con un 5-cloropentano sustituido en presencia de una primera base para formar un compuesto de fórmula (I):
en donde el 5-cloropentano sustituido se selecciona del grupo que consiste en 1-bromo-5-cloropentano y 1-yodo-5-cloropentano;
(b) poner en contacto el compuesto de fórmula (I) con una sal de fórmula [M]+[X]- para formar un compuesto de fórmula (II):
en donde [M]+ se selecciona del grupo que consiste en Li+, Na+ y K+, en donde [X]- se selecciona del grupo que consiste en Br- e I-;
(c) poner en contacto el compuesto de fórmula (II) con isocianuro de toluenosulfonilmetilo en presencia de una segunda base para formar un primer compuesto intermedio y poner en contacto el primer compuesto intermedio con un ácido para formar un compuesto de fórmula (IV):
y
(d) poner en contacto el compuesto de fórmula (IV) con un agente reductor para formar un segundo compuesto intermedio y poner en contacto el segundo compuesto intermedio con una base hidrolizante para formar un compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones de la invención, el método comprende:
(a) poner en contacto 1-bromo-5-cloropentano con aproximadamente de 1 a aproximadamente 1,21 equivalentes molares de isobutirato de etilo en presencia de diisopropilamida de litio a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 0 °C para formar un compuesto de fórmula (I):
(b) poner en contacto el compuesto de fórmula (I) con aproximadamente 1,1 equivalentes molares de yoduro de sodio en 2-butanona a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 78 °C a aproximadamente 82 °C para formar un compuesto de fórmula (IIa):
(lia ),
(c) poner en contacto el compuesto de fórmula (IIa) con isocianuro de toluenosulfonilmetilo en presencia deterc-pentóxido de sodio en dimetilacetamida a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 10 °C para formar un compuesto intermedio y poner en contacto el compuesto intermedio con un ácido a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 35 °C para formar un compuesto de fórmula (IV):
y
(d) poner en contacto el compuesto de fórmula (IV) con aproximadamente 0,35 equivalentes molares de borohidruro de sodio para formar un segundo compuesto intermedio y poner en contacto el segundo compuesto intermedio con hidróxido de sodio en una solución para formar un compuesto de fórmula (V).
En determinadas realizaciones de la invención, el método comprende además:
(e) purificar el compuesto de fórmula (V) para proporcionar un material farmacéutico que comprende una cantidad purificada del compuesto de fórmula (V).
En determinadas realizaciones de la invención, la purificación del compuesto de fórmula (V) comprende:
(f) ajustar el pH de la solución que comprende el compuesto de fórmula (V) a aproximadamente 6;
(g) extraer el compuesto de fórmula (V) de la solución usando metil terc-butil éter para proporcionar una solución de metil terc-butil éter que comprende el compuesto de fórmula (V);
(h) intercambiar el metil terc-butil éter de la solución de metil terc-butil éter con acetato de etilo para proporcionar una solución de acetato de etilo que comprende el compuesto de fórmula (V);
(i) filtrar la solución de acetato de etilo que comprende el compuesto de fórmula (V) a través de gel de sílice; (j) cristalizar el compuesto de fórmula (V) usando acetato de etilo y agua para proporcionar una forma cristalina del compuesto de fórmula (V); y
(k) recristalizar la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) usando acetato de etilo y agua para proporcionar un material farmacéutico que comprende una cantidad purificada del compuesto de fórmula (V).
En el presente documento también se describe, con fines explicativos, el ácido bempedoico de alta pureza o purificado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, en el presente documento también se describen materiales farmacéuticos que comprenden un compuesto de fórmula (V):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el material farmacéutico comprende el compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad superior al 99,0 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En diversas realizaciones, el material farmacéutico comprende una forma cristalina del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el material farmacéutico comprende el compuesto de fórmula (V) en una cantidad superior al 99,0 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En el presente documento también se describen, con fines explicativos, composiciones o formulaciones farmacéuticas que incluyen ácido bempedoico de alta pureza, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tales como los materiales farmacéuticos descritos en el presente documento. Por ejemplo, una composición farmacéutica puede incluir un material farmacéutico descrito en el presente documento (por ejemplo, un material farmacéutico que comprende el compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad superior al 99,0 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico); y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica puede incluir una cantidad terapéuticamente eficaz de un material farmacéutico descrito en el presente documento; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una forma cristalina del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Puede usarse ácido bempedoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; una forma cristalina de ácido bempedoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un material farmacéutico descrito en el presente documento (por ejemplo, un material farmacéutico que comprende el compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad superior al 99,0 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico); o una composición farmacéutica descrita en el presente documento, en el tratamiento de las diversas afecciones y enfermedades descritas en el presente documento. Por ejemplo, los compuestos o el material farmacéutico pueden usarse para métodos de tratamiento que incluyen la inhibición de la adenosín trifosfato citrato liasa (ACL), la inhibición de la síntesis de colesterol y/o la supresión de la biosíntesis de ácidos grasos. En algunas realizaciones, la afección o enfermedad puede ser hiperlipidemia tal como hiperlipidemia primaria y los métodos incluyen el tratamiento de la hiperlipidemia tal como la hiperlipidemia primaria. En algunas realizaciones, la enfermedad puede ser enfermedades cardiovasculares y los métodos incluyen el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. En diversas realizaciones, los métodos de tratamiento pueden incluir la mejora o la reducción del colesterol de lípidos de baja densidad (LDL-C, por sus siglas en inglés), el colesterol no de lípidos de alta densidad (no-HDL-C, por sus siglas en inglés), el colesterol sérico total (TC, por sus siglas en inglés), la apolipoproteína B (apoB) y/o la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP, por sus siglas en inglés).
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 es un esquema de reacción de ejemplo de la invención para la síntesis de ácido bempedoico (es decir, un compuesto de fórmula (V)) como se describe en el Ejemplo 1, esquema de reacción que comprende la síntesis de un material farmacéutico que comprende el compuesto de fórmula (V) en una cantidad superior al 99,0 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
La FIG. 2 es un espectro de RMN-1H de ejemplo del compuesto de fórmula (V).
La FIG. 3 es un espectro de RMN-13C de ejemplo del compuesto de fórmula (V).
La FIG. 4 es un patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V), como se describe adicionalmente en el Ejemplo 1.
La FIG. 5 es una superposición de curvas de calorimetría diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés) y de análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglas en inglés) de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V), como se describe adicionalmente en el Ejemplo 1.
La FIG. 6 es una isoterma de sorción de agua de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V).
Descripción detallada de la invención
Ahora se ha descubierto que el ácido bempedoico, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, puede prepararse con alta pureza y/o en cantidades a granel. En diversas realizaciones, se proporciona una forma cristalina de ácido bempedoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los métodos para preparar ácido bempedoico descritos en el presente documento pueden proporcionar un material farmacéutico que contenga un alto nivel o cantidad de ácido bempedoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en parte, debido al control de la formación de impurezas difíciles de retirar durante el proceso de síntesis.
Además, se proporciona un material farmacéutico con una forma cristalina de alta pureza de ácido bempedoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, cuando el material farmacéutico comprende la forma cristalina de ácido bempedoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en donde el material farmacéutico comprende el ácido bempedoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad superior al 99,0 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
I. DEFINICIONES
Para facilitar la comprensión de la presente invención, a continuación se define una serie de términos y expresiones.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención. Las abreviaturas utilizadas en el presente documento tienen su significado convencional dentro de los campos químico y biológico. Las estructuras y fórmulas químicas definidas en el presente documento se construyen siguiendo las reglas convencionales de la valencia química conocidas en la técnica química.
A lo largo de la descripción, cuando se describe que las composiciones y kits tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, o donde se describe que los procesos y métodos tienen, incluyen o comprenden etapas específicas, se contempla que, adicionalmente, existen composiciones y kits que consisten prácticamente en, o consisten en, los componentes citados, y que existen procesos y métodos de acuerdo con la presente invención que consisten prácticamente en, o consisten en, las etapas de procesamiento citadas.
En la solicitud, cuando se dice que un elemento o componente está incluido y/o se selecciona de una lista de elementos o componentes citados, debe entenderse que el elemento o componente puede ser uno cualquiera de los elementos o componentes citados, o que el elemento o componente puede seleccionarse de un grupo consistente en dos o más de los elementos o componentes citados.
Adicionalmente, debe entenderse que los elementos y/o las características de una composición o un método descritos en el presente documento pueden combinarse de diversas maneras sin desviarse del alcance de la presente invención, ya aparezcan de forma explícita o implícita en el presente documento. Por ejemplo, cuando se hace referencia a un compuesto particular, ese compuesto puede usarse en diversas realizaciones de composiciones descritas en el presente documento y/o en métodos de la presente invención, a menos que se entienda otra cosa por el contexto. En otras palabras, en la presente solicitud, las realizaciones se han descrito y representado de forma que se pueda escribir y dibujar una aplicación clara y concisa, pero está previsto y se apreciará que las realizaciones pueden combinarse o separarse de diversas maneras sin alejarse de las presentes enseñanzas e invenciones. Por ejemplo, se apreciará que todas las características descritas y representadas en el presente documento pueden ser aplicables a todos los aspectos de la invención o invenciones descritas y representadas en el presente documento.
Los artículos "un" y "una" se usan en la presente solicitud para hacer referencia a uno o más de uno (es decir, al menos uno) del objeto gramatical del artículo, a menos que resulte inadecuado por el contexto. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.
La expresión "y/o" se usa en la presente divulgación para significar "y" u "o", a menos que se indique de otro modo.
Debe entenderse que la expresión "al menos uno de" incluye individualmente cada uno de los objetos citados después de la expresión y las diversas combinaciones de dos o más de los objetos citados, a menos que se entienda otra cosa por el contexto y el uso. Debe entenderse que la expresión "y/o" en relación con tres o más objetos citados tiene el mismo significado, a menos que se entienda otra cosa por el contexto.
El uso del término "incluir", "incluye", "que incluye/n", "tener", "tiene", "que tiene/n", "contener", "contiene" o "que contiene/n", incluyendo los equivalentes gramaticales de los mismos, debe entenderse en general como abierto y no limitante, por ejemplo, sin excluir elementos o etapas adicionales no citados, a menos que se indique específicamente otra cosa o se deduzca del contexto.
Cuando el uso del término "aproximadamente" se antepone a un valor cuantitativo, la presente invención también incluye el propio valor cuantitativo específico, a menos que se indique específicamente de otro modo. Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" se refiere a una variación de ±10 % del valor nominal, a menos que se indique otra cosa o se deduzca del contexto.
Cuando se indica un peso molecular y no un valor absoluto, por ejemplo, de un polímero, entonces el peso molecular debe entenderse como un peso molecular promedio, a menos que se indique otra cosa o se entienda a partir del contexto.
Debe entenderse que el orden de las etapas o el orden para realizar determinadas acciones es irrelevante mientras la presente invención permanezca operativa. Por otra parte, pueden realizarse dos o más etapas o acciones simultáneamente.
En diferentes sitios en la presente memoria descriptiva, la variable o los parámetros se divulgan en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la descripción incluya todas y cada una de las subcombinaciones de los miembros de dichos grupos e intervalos. Por ejemplo, se entiende que un número entero en el intervalo de 0 a 40 divulga específicamente de forma individual 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 y 40, y se entiende que un número entero en el intervalo de 1 a 20 divulga específicamente de forma individual 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20.
El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o lenguaje de ejemplo en el presente documento, por ejemplo, "tal como" o "incluyendo", está destinado simplemente a ilustrar mejor la presente invención y no plantea una limitación en el alcance de la invención, a menos que se reivindique. Ningún término en la memoria descriptiva debe interpretarse como una indicación de que cualquier elemento no reivindicado sea esencial para la práctica de la presente invención.
Como cuestión general, las composiciones que especifican un porcentaje son en peso a menos que se indique otra cosa. Adicionalmente, si una variable no va acompañada de una definición, entonces tiene prevalencia la definición anterior de la variable.
Como se usa en el presente documento, "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal de un grupo ácido o básico que pueda estar presente en un compuesto descrito en el presente documento, sal que es compatible con la administración farmacéutica. Por ejemplo, uno o ambos grupos de ácido carboxílico de ácido bempedoico pueden transformarse en una o más sales farmacéuticamente aceptables.
Como saben los expertos en la materia, las "sales" de los compuestos pueden proceder de ácidos y bases inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos incluyen, pero sin limitación, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfúrico y bencenosulfónico. Otros ácidos, tales como oxálico, aunque en sí mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como productos intermedios en la obtención de los compuestos descritos en el presente documento y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de bases incluyen, pero sin limitación, hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, de sodio y potasio), hidróxidos de metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio y calcio), amoníaco y compuestos de fórmula NW<4+>, en donde W es alquilo C<1-4>.
Los ejemplos de sales incluyen, pero sin limitación, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, fluctoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ejemplos de sales incluyen aniones de los compuestos descritos en el presente documento compuestos con un catión adecuado tal como Na<+>, K<+>, Ca<2+>, NH<4+>y NW<4+>(donde W puede ser un grupo alquilo C<1-4>).
Para su uso terapéutico, se considera que las sales de los compuestos descritos en el presente documento son farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden usarse, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en el presente documento, "composición farmacéutica" o "formulación farmacéutica" se refiere a la combinación de un principio activo con un portador, inerte o activo, lo que hace que la composición sea especialmente adecuada para su uso diagnóstico o terapéuticoin vivooex vivo.
Las expresiones "farmacéuticamente aceptable" y "farmacológicamente aceptable", como se usan en el presente documento, se refieren a compuestos, entidades moleculares, composiciones, materiales y/o formas farmacéuticas que no produzcan una reacción adversa, alérgica o negativa distinta cuando se administran a un animal, o a un ser humano, según sea adecuado. Para su administración a seres humanos, las preparaciones deben cumplir los estándares de esterilidad, pirogenicidad, y los estándares generales de seguridad y pureza según las exigencias de los estándares de la Oficina de Productos Biológicos de la FDA. "Farmacéuticamente aceptable" y "farmacológicamente aceptable" pueden significar aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o la agencia correspondiente en países distintos a los Estados Unidos o listado en la Farmacopea de los EE. UU. u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales y, más en particular, en seres humanos.
Como se usa en el presente documento, "portador" se refiere a un material, composición o vehículo, tal como una carga, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante líquido o sólido, implicado en llevar o transportar un agente farmacéutico tal como el ácido bempedoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, desde un órgano o parte del organismo, a otro órgano o parte del organismo.
Como se usa en el presente documento, "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que ayuda en la administración de un principio activo y/o en la absorción por parte de un sujeto, y puede incluirse en las composiciones descritas en el presente documento sin que produzcan un efecto toxicológico significativamente adverso en el paciente. Los ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, NaCl, soluciones salinas normales, tales como suero salino tamponado con fosfato, emulsiones (por ejemplo, tales como una emulsión de aceite/agua o agua/aceite), solución de Ringer lactato, sacarosa normal, glucosa normal, aglutinantes, cargas, disgregantes, lubricantes, recubrimientos, edulcorantes, aromatizantes, soluciones salinas (tales como solución de Ringer), alcoholes, aceites, gelatinas, hidratos de carbono, tales como lactosa, amilosa o almidón, ésteres de ácidos grasos, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidina y colores. Dichas preparaciones pueden esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes coadyuvantes tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, tampones, colorantes y/o sustancias aromáticas que no reaccionan perjudicialmente con los compuestos descritos en el presente documento. Para consultar ejemplos de excipientes, véase Martin,Remington's Pharmaceutical Sciences,15.a Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA (1975).
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" incluye cualquier efecto, por ejemplo, disminuir, reducir, modular, mejorar o eliminar, que da como resultado la mejora de la afección, enfermedad o trastorno, o mejorar un síntoma del mismo. Tratar puede ser curar, mejorar o al menos mejorar parcialmente el trastorno. En determinadas realizaciones, tratar es curar la enfermedad.
Como se usa en el presente documento, "reducir" o "reducción" de un síntoma o síntomas (y los equivalentes gramaticales de esta expresión) significa una disminución de la gravedad o la frecuencia del síntoma o síntomas, o a la eliminación del síntoma o síntomas.
Como se usa en el presente documento, "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento) suficiente para obtener resultados beneficiosos o deseados. Una cantidad eficaz puede administrarse en una o más administraciones, aplicaciones o dosis y no pretende limitarse a una formulación o vía de administración particular. Como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" incluye cualquier efecto, por ejemplo, disminuir, reducir, modular, mejorar o eliminar, que da como resultado la mejora de la afección, enfermedad o trastorno, o mejorar un síntoma del mismo.
Como se usan en el presente documento, "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente y se refieren a un organismo que ha de tratarse mediante los métodos y composiciones descritos en el presente documento. Dichos organismos son preferentemente un mamífero (por ejemplo, ser humano, ratón, rata, cobaya, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o primate no humano, tal como un mono, chimpancé, babuino y macaco de la India) y, más preferentemente, un ser humano.
Como se usan en el presente documento, "enfermedad", "trastorno", "afección" o "dolencia", pueden usarse indistintamente, a menos que se infravaloren o se entiendan de otro modo a partir del contexto, se refieren al estado o condición de salud de un paciente o sujeto susceptible de ser tratado con un compuesto, materiales farmacéuticos, composición farmacéutica o método proporcionados en el presente documento.Enalgunas realizaciones, los compuestos y métodos descritos en el presente documento comprenden la reducción o eliminación de uno o más síntomas de la enfermedad, trastorno, o afección, o enfermedad, por ejemplo, a través de la administración del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se usa en el presente documento, "administración" significa la administración oral, la administración en forma de un supositorio, la administración por contacto tópico, intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intratecal, intracraneal, intranasal o subcutánea, o la implantación de un dispositivo de liberación lenta, por ejemplo, una minibomba osmótica, a un sujeto. La administración se realiza mediante cualquier vía, incluyendo parenteral y transmucosa (por ejemplo, bucal, sublingual, palatina, gingival, nasal, vaginal, rectal o transdérmica). La administración parenteral incluye, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular e intracraneal. Otros modos de suministro incluyen, pero sin limitación, el uso de formulaciones liposómicas, infusión intravenosa, parches transdérmicos, etc. Por "administración conjunta" se entiende que una composición que se describe en el presente documento se administra al mismo tiempo, exactamente antes de, o exactamente después de la administración de una o más terapias adicionales (por ejemplo, agente antineoplásico, quimioterapéutico o tratamiento para una enfermedad neurodegenerativa). El compuesto puede administrarse solo o puede coadministrarse al paciente. Se entiende que la coadministración incluye la administración simultánea o secuencial del compuesto individualmente o en combinación (más de un compuesto o agente). Por lo tanto, las preparaciones también pueden combinarse, cuando se desee, con otras sustancias activas (por ejemplo, para reducir la degradación metabólica).
Como se usa en el presente documento, "trastorno hepático" se refiere generalmente a una enfermedad, un trastorno y/o una afección que afecta al hígado, y puede tener una amplia gama de gravedad que abarca, por ejemplo, simple acumulación de grasa en los hepatocitos (esteatosis), esteatosis macrovescicular, inflamación periportal y lobular (esteatohepatitis), cirrosis, fibrosis, cánceres de hígado e insuficiencia hepática.
Como se usa en el presente documento, "enfermedad del hígado graso" ("FLD", por sus siglas en inglés), que también se denomina "hígado graso", se refiere a una enfermedad que provoca lesiones hepáticas provocadas por la acumulación anormal de grasa en las células del hígado. La FLD puede surgir de varias fuentes, incluyendo el consumo excesivo de alcohol y trastornos metabólicos, tales como los asociados a resistencia a la insulina, obesidad e hipertensión.
Como se usa en el presente documento, "enfermedad del hígado graso no alcohólico" ("NAFLD", por sus siglas en inglés) se refiere al espectro de trastornos resultado de una acumulación de grasa en las células del hígado en individuos sin antecedentes de consumo excesivo de alcohol. La forma más leve, la NAFLD hace referencia a la esteatosis hepática.
Como se usa en el presente documento, "enfermedad del hígado inducida por fármacos" o "lesión hepática tóxica" se refiere a una enfermedad o afección en la que un agente activo ha provocado lesiones en el hígado.
Como se usa en el presente documento, "enfermedad del hígado alcohólica", también denominada "lesión hepática alcohólica", se refiere a una enfermedad provocada por la acumulación de grasa en las células hepáticas, provocada al menos en parte por la ingestión de alcohol. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, enfermedades tales como hígado graso simple alcohólico, esteatohepatitis alcohólica ("ASH", por sus siglas en inglés), fibrosis hepática alcohólica, cirrosis alcohólica y enfermedad del hígado graso alcohólica. Cabe señalar que la esteatohepatitis alcohólica también se denomina hepatitis grasa alcohólica e incluye la fibrosis hepática alcohólica.
Como se usa en el presente documento, "hígado graso del embarazo" se refiere a las afecciones agudas de hígado graso que pueden surgir durante el embarazo y pueden ser potencialmente mortales.
Como se usa en el presente documento, "alteración del metabolismo lipídico" se refiere a un cambio observable (medible) en al menos un aspecto del metabolismo lipídico, incluyendo, pero sin limitación, el contenido total de lípidos en sangre, colesterol HDL en sangre, colesterol LDL en sangre, colesterol VLDL en sangre, triglicéridos en sangre, Lp(a) en sangre, apo A-I en sangre, apo E en sangre y ácidos grasos no esterificados en sangre.
Como se usa en el presente documento, "alteración del metabolismo de la glucosa" se refiere a un cambio observable (medible) en al menos un aspecto del metabolismo de la glucosa, incluyendo, pero sin limitación, el contenido total de glucosa en sangre, insulina en sangre, la relación insulina/glucosa en sangre, la sensibilidad a la insulina y el consumo de oxígeno.
Como se usa en el presente documento, "ácido bempedoico purificado" significa que, cuando se aísla en forma de un sólido, una materia farmacéutica contiene al menos el 95% en peso de ácido 8-hidroxi-2,2,14,14-tetrametilpentadecanodioico basándose en el peso total del material farmacéutico. En determinadas realizaciones, ácido bempedoico purificado significa que, cuando se aísla en forma de un sólido, una materia farmacéutica contiene al menos el 99,0 % en peso de ácido 8-hidroxi-2,2,14,14-tetrametilpentadecanodioico basándose en el peso total del material farmacéutico. Además, el ácido bempedoico purificado puede incluir una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a menos que se indique otra cosa o se deduzca del contexto.
Como se usa en el presente documento, una reacción que es "sustancialmente completa" significa que la reacción contiene más de aproximadamente el 80 % en peso del producto deseado. En determinadas realizaciones, una reacción sustancialmente completa contiene más de aproximadamente el 90 % en peso del producto deseado. En determinadas realizaciones, una reacción sustancialmente completa contiene más de aproximadamente el 95 % en peso del producto deseado. En determinadas realizaciones, una reacción sustancialmente completa contiene más de aproximadamente el 97 % en peso del producto deseado.
A menos que se indique otra cosa, todos los patrones de difracción de rayos X de polvo (XRPD, por sus siglas en inglés) descritos en el presente documento corresponden a patrones de XRPD medidos usando una fuente de radiación Cu Ka y las formas cristalinas de ácido bempedoico se analizan mediante XRPD a temperatura ambiente.
II. FORMAS CRISTALINAS DE ÁCIDO BEMPEDOICO(no de acuerdo con la invención reivindicada)
A. Ácido bempedoico cristalino
En el presente documento también se describe, con fines explicativos, una forma cristalina del ácido 8-hidroxi2,2,14,14-tetrametilpentadecanodioico, que también se conoce y se denomina en el presente documento "ácido bempedoico" y/o un compuesto de fórmula (V):
En determinadas realizaciones, la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 10,3 ±0,2, 10,4 ±0,2, 17,9 ±0,2, 18,8 ±0,2, 19,5 ±0,2 y 20,7 ± 0,2. En determinadas realizaciones, la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 10,3 ±0,2, 10,4 ±0,2, 17,6 ±0,2, 17,9 ±0,2, 18,8 ±0,2, 19,5 ±0,2, 19,7 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 20,7 ± 0,2 y 22,6 ± 0,2.
En determinadas realizaciones, la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en términos de ángulo de difracción 20, y opcionalmente de distancias interplanares d, y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto al pico más intenso) como se expone en la Tabla 1.
- )
continuación
En determinadas realizaciones, la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente igual al mostrado en la FIG. 4.
En determinadas realizaciones, la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) existe en un sistema cristalino monoclínico y tiene un grupo espacial P2-i/c. En determinadas realizaciones, la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) se caracteriza por los parámetros cristalográficos de celda unitaria que se indican en la Tabla 2.
Tabla 2 - Parámetros de celda unitaria de la forma cristalina del com uesto de fórmula V
La forma cristalina del compuesto de fórmula (V) también puede caracterizarse de acuerdo con la temperatura de inicio del punto de fusión. En consecuencia, en determinadas realizaciones, la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) tiene un punto de fusión inicial determinado mediante calorimetría diferencial de barrido en el intervalo de aproximadamente 82 °C a aproximadamente 94 °C. En determinadas realizaciones, la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) tiene un punto de fusión inicial determinado mediante calorimetría diferencial de barrido en el intervalo de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 94 °C. En determinadas realizaciones, la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) tiene un punto de fusión inicial determinado mediante calorimetría diferencial de barrido a aproximadamente 92 °C. En determinadas realizaciones, la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) tiene una curva de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente igual a la mostrada en la FIG. 5.
La forma cristalina del compuesto de fórmula (V) también puede caracterizarse de acuerdo con su ganancia/pérdida de masa en función de la temperatura. En consecuencia, en determinadas realizaciones, la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) presenta una reducción de masa, determinada mediante análisis termogravimétrico, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,7 % tras calentar a aproximadamente 200 °C. En determinadas realizaciones, la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) presenta una reducción de masa, determinada mediante análisis termogravimétrico, inferior o igual a aproximadamente el 0,7 % tras calentar a aproximadamente 200 °C. En determinadas realizaciones, la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) tiene una curva de análisis termogravimétrico sustancialmente igual a la mostrada en la FIG. 5.
La forma cristalina del compuesto de fórmula (V) también puede caracterizarse de acuerdo con sus propiedades de sorción de agua. En consecuencia, en determinadas realizaciones, la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) presenta un cambio de masa, determinado mediante sorción dinámica de vapor, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,05 % a una humedad relativa del 80 % y una temperatura de 25 °C. En determinadas realizaciones, la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) presenta un cambio de masa, determinado mediante sorción dinámica de vapor, de aproximadamente el 0,03 % a una humedad relativa del 80 % y una temperatura de 25 °C. En determinadas realizaciones, la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) tiene una isoterma de sorción de agua, cuando se mide a 25 °C, sustancialmente igual a la mostrada en la FIG. 6.
Debe entenderse que la referencia en el presente documento al ácido bempedoico o a un ácido bempedoico purificado incluye la forma cristalina de ácido bempedoico, a menos que se indique otra cosa o se entienda a partir del contexto.
B. Formas de sal cristalina de ácido bempedoico
Además, se ha descubierto que pueden prepararse diversas formas de sal cristalina de ácido bempedoico. En particular, los siguientes contraiones produjeron formas de sal cristalina de ácido bempedoico: amonio, sodio, potasio, calcio (dos formas cristalinas), lisina, dietilamina, etilendiamina, piperazina, betaína, trometamina e isonicotinamida.
(i) Forma de sal cristalina de betaína de ácido bempedoico
En determinadas realizaciones, la forma de sal cristalina de ácido bempedoico es una sal cristalina de betaína de ácido bempedoico. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de betaína de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 6,2 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 17,5 ± 0,2, 19,3 ± 0,2 y 25,6 ± 0,2. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de betaína de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 6,2 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,5 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 25,6 ±0,2 y 27,2 ± 0,2.
En determinadas realizaciones, la sal cristalina de betaína de ácido bempedoico se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en términos de ángulo de difracción 20, y opcionalmente de distancias interplanares d, y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto al pico más intenso) como se expone en la Tabla 3.
Tabla 3 - Datos de difracción de ra os X de la sal cristalina de betaína de ácido bem edoico
(ii) Formas de sal cristalina de calcio de ácido bempedoico
En determinadas realizaciones, la forma de sal cristalina de ácido bempedoico es una sal cristalina de calcio de ácido bempedoico. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de calcio de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 4,9 ± 0,2, 9,1 ± 0,2 y 19,7 ± 0,2. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de calcio de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 4,9 ± 0,2, 6,4 ± 0,2, 9,1 ± 0,2, 14,8 ± 0,2, 19,7 ± 0,2 y 37,1 ± 0,2.
En determinadas realizaciones, la sal cristalina de calcio de ácido bempedoico se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en términos de ángulo de difracción 20, y opcionalmente de distancias interplanares d, y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto al pico más intenso) como se expone en la Tabla 4.
-
En determinadas realizaciones, la sal cristalina de calcio de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 6,0 ± 0,2, 6,8 ± 0,2, 8,5 ±0,2 y 9,8 ±0,2. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de calcio de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 6,0 ± 0,2, 6,8 ± 0,2, 8,5 ± 0,2, 9,8 ± 0,2, 17,1 ± 0,2 y 19,0 ± 0,2.
En determinadas realizaciones, la sal cristalina de calcio de ácido bempedoico se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en términos de ángulo de difracción 20, y opcionalmente de distancias interplanares d, y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto al pico más intenso) como se expone en la Tabla 5.
T l - D ifr i n r X l l ri lin l i i m i
(iii) Forma de sal cristalina de dietilamina de ácido bempedoico
En determinadas realizaciones, la forma de sal cristalina de ácido bempedoico es una sal cristalina de dietilamina de ácido bempedoico. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de dietilamina de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 9,6 ± 0,2, 14,1 ± 0,2 y 19,8 ± 0,2. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de dietilamina de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 9,6 ± 0,2, 14,1 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 22,6 ± 0,2 y 38,7 ± 0,2.
En determinadas realizaciones, la sal cristalina de dietilamina de ácido bempedoico se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en términos de ángulo de difracción 20, y opcionalmente de distancias interplanares d, y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto al pico más intenso) como se expone en la Tabla 6.
Tabla 6 - Datos de difracción de ra os X de la sal cristalina de dietilamina de ácido bem edoico
(iv) Forma de sal cristalina de etilendiamina de ácido bempedoico
En determinadas realizaciones, la forma de sal cristalina de ácido bempedoico es una sal cristalina de etilendiamina de ácido bempedoico. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de etilendiamina de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 6,8 ± 0,2, 10,8 ± 0,2, 16,2 ± 0,2, 18,3 ± 0,2 y 18,8 ± 0,2. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de etilendiamina de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 6,8 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 10,8 ± 0,2, 13,9 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,2 ±0,2, 18,3 ±0,2, 18,8 ±0,2, 21,4 ±0,2 y 22,3 ± 0,2.
En determinadas realizaciones, la sal cristalina de etilendiamina de ácido bempedoico se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en términos de ángulo de difracción 20, y opcionalmente de distancias interplanares d, y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto al pico más intenso) como se expone en la Tabla 7.
Tabla 7 - Datos de difracción de ra os X de la sal cristalina de etilendiamina de ácido bem edoico
continuación
(v) Forma de sal cristalina de isonicotinamida de ácido bempedoico
En determinadas realizaciones, la forma de sal cristalina de ácido bempedoico es una sal cristalina de isonicotinamida de ácido bempedoico. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de isonicotinamida de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 4,4 ± 0,2, 18,8 ±0,2, 20,1 ± 0,2 y 24,5 ± 0,2. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de isonicotinamida de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 4,4 ± 0,2, 14,5 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 26,2 ±0,2 y 29,5 ± 0,2.
En determinadas realizaciones, la sal cristalina de isonicotinamida de ácido bempedoico se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en términos de ángulo de difracción 20, y opcionalmente de distancias interplanares d, y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto al pico más intenso) como se expone en la Tabla 8.
Tabla 8 - Datos de difracc ón de ra os X de la sal cristalinâ de isonicotinamida de ácido bem edoico
continuación
(vi) Forma de sal cristalina de potasio de ácido bempedoico
En determinadas realizaciones, la forma de sal cristalina de ácido bempedoico es una sal cristalina de potasio de ácido bempedoico. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de potasio de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 5,7 ± 0,2, 7,3 ±0,2, 9,6 ± 0,2 y 22,1 ± 0,2. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de potasio de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 5,7 ± 0,2, 7,3 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 22,1 ± 0,2 y 23,0 ± 0,2.
En determinadas realizaciones, la sal cristalina de potasio de ácido bempedoico se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en términos de ángulo de difracción 20, y opcionalmente de distancias interplanares d, y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto al pico más intenso) como se expone en la Tabla 9.
T l - D ifr i n r X l l ri lin i i m i
(vii) Forma de sal cristalina de lisina de ácido bempedoico
En determinadas realizaciones, la forma de sal cristalina de ácido bempedoico es una sal cristalina de lisina de ácido bempedoico. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de lisina de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 4,2 ± 0,2, 10,2 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,7 ± 0,2 y 21,9 ± 0,2. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de lisina de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 4,2 ± 0,2, 10,2 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,7 ± 0,2 y 21,9 ± 0,2.
En determinadas realizaciones, la sal cristalina de lisina de ácido bempedoico se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en términos de ángulo de difracción 20, y opcionalmente de distancias interplanares d, y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto al pico más intenso) como se expone en la Tabla 10.
T l 1 - D ifr i n r X l l ri lin li in i m i
(viii) Forma de sal cristalina de sodio de ácido bempedoico
En determinadas realizaciones, la forma de sal cristalina de ácido bempedoico es una sal cristalina de sodio de ácido bempedoico. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de sodio de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 6,1 ±0,2, 14,2 ±0,2, 18,3 ±0,2 y 24,5 ± 0,2. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de sodio de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 6,1 ± 0,2, 13,4 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,6 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,1 ± 0,2 y 24,5 ± 0,2. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de sodio de ácido bempedoico se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en términos de ángulo de difracción 20, y opcionalmente de distancias interplanares d, y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto al pico más intenso) como se expone en la Tabla 11.
T l 11 - D ^ ifr i n r X l l ri lin i i m i
continuación
(ix) Forma de sal cristalina de amonio de ácido bempedoico
En determinadas realizaciones, la forma de sal cristalina de ácido bempedoico es una sal cristalina de amonio de ácido bempedoico. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de amonio de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 6,9 ± 0,2, 7,1 ± 0,2, 14,3 ± 0,2, 16,0 ± 0,2 y 21,4 ± 0,2. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de amonio de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 6,9 ± 0,2, 7,1 ± 0,2, 9,3 ±0,2, 14,3 ±0,2, 16,0 ±0,2, 18,2 ±0,2, 19,2 ±0,2, 21,4 ±0,2 y 22,3 ±0,2.
En determinadas realizaciones, la sal cristalina de amonio de ácido bempedoico se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en términos de ángulo de difracción 20, y opcionalmente de distancias interplanares d, y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto al pico más intenso) como se expone en la Tabla 12.
Tabla 12 - Datos de difracción de ra os X de la sal cristalina de amonio de ácido bem edoico
continuación
(x) Forma de sal cristalina de piperazina de ácido bempedoico
En determinadas realizaciones, la forma de sal cristalina de ácido bempedoico es una sal cristalina de piperazina de ácido bempedoico. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de piperazina de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 6,7 ± 0,2, 8,7 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 15,7 ± 0,2 y 16,0 ± 0,2. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de piperazina de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 6,7 ± 0,2, 8,7 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 20,1 ± 0,2 y 21,4 ± 0,2.
En determinadas realizaciones, la sal cristalina de piperazina de ácido bempedoico se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en términos de ángulo de difracción 20, y opcionalmente de distancias interplanares d, y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto al pico más intenso) como se expone en la Tabla 13.
T l 1 - D ifr i n r X l l ri lin i r zin i m i
(xi) Forma de sal cristalina de trometamina de ácido bempedoico
En determinadas realizaciones, la forma de sal cristalina de ácido bempedoico es una sal cristalina de trometamina de ácido bempedoico. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de trometamina de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 6,6 ± 0,2, 18,2 ±0,2, 18,6 ±0,2 y 19,8 ±0,2. En determinadas realizaciones, la sal cristalina de trometamina de ácido bempedoico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 6,6 ± 0,2, 13,6 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 19,8 ± 0,2 y 26,5 ± 0,2.
En determinadas realizaciones, la sal cristalina de trometamina de ácido bempedoico se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en términos de ángulo de difracción 20, y opcionalmente de distancias interplanares d, y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto al pico más intenso) como se expone en la Tabla 14.
T l 14 - D ifr i n r X l l ri lin r m min i m i
C. Formas cocristalinas de ácido bempedoico
Por otra parte, se descubrió que podían prepararse determinadas formas cocristalinas de ácido bempedoico. En particular, los siguientes coformadores produjeron cocristales con ácido bempedoico: ácido palmítico y aspartamo (dos formas cristalinas).
(i) Cocristal de ácido bempedoico y aspartamo
En determinadas realizaciones, la forma cocristalina de ácido bempedoico es una forma cocristalina de ácido bempedoico y aspartamo. En determinadas realizaciones, la forma cocristalina de ácido bempedoico y aspartamo puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 7,6 ± 0,2, 8,6 ± 0,2, 17,3 ± 0,2, 18,4 ± 0,2 y 25,1 ± 0,2. En determinadas realizaciones, la forma cocristalina de ácido bempedoico y aspartamo puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 7,6 ± 0,2, 8,6 ± 0,2, 14,4 ±0,2, 17,3 ±0,2, 18,4 ± 0,2, 25,1 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 26,1.
En determinadas realizaciones, la forma cocristalina de ácido bempedoico y aspartamo se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en términos de ángulo de difracción 20, y opcionalmente de distancias interplanares d, y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto al pico más intenso) como se expone en la Tabla 15.
Tabla 15 - Datos de difracción de rayos X de polvo de la forma cocristalina de ácido bempedoico y as artamo
En determinadas realizaciones, la forma cocristalina de ácido bempedoico y aspartamo puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 4,4 ± 0,2, 6,8 ± 0,2, 10,6 ± 0,2, 13,2 ± 0,2 y 18,4 ± 0,2. En determinadas realizaciones, la forma cocristalina de ácido bempedoico y aspartamo puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 4,4 ± 0,2, 5,6 ± 0,2, 6,8 ±0,2, 10,6 ±0,2, 12,3 ±0,2, 13,2 ±0,2, 13,6 ±0,2, 16,2 ± 0,2, 17,6 ± 0,2 y 18,4 ± 0,2.
En determinadas realizaciones, la forma cocristalina de ácido bempedoico y aspartamo se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en términos de ángulo de difracción 20, y opcionalmente de distancias interplanares d, y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto al pico más intenso) como se expone en la Tabla 16.
Tabla 16 - Datos de difracción de rayos X de polvo de la forma cocristalina de ácido bempedoico y as artamo
continuación
(ii) Cocristal de ácido bempedoico y ácido palmítico
En determinadas realizaciones, la forma cocristalina de ácido bempedoico es una forma cocristalina de ácido bempedoico y ácido palmítico. En determinadas realizaciones, la forma cocristalina de ácido bempedoico y ácido palmítico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 4,3 ± 0,2, 6,3 ±0,2, 8,5 ±0,2 y 17,0 ±0,2. En determinadas realizaciones, la forma cocristalina de ácido bempedoico y ácido palmítico puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20): 4,3 ± 0,2, 6,3 ± 0,2, 8,5 ± 0,2, 10,5 ± 0,2, 17,0 ±0,2 y 25,5 ±0,2.
En determinadas realizaciones, la forma cocristalina de ácido bempedoico y ácido palmítico se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en términos de ángulo de difracción 20, y opcionalmente de distancias interplanares d, y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto al pico más intenso) como se expone en la Tabla 17.
Tabla 17 - Datos de difracción de rayos X de polvo de la forma cocristalina de ácido bempedoico y ácido almítico
III. MÉTODOS DE PREPARACIÓN DE ÁCIDO BEMPEDOICO INCLUYENDO EL ÁCIDO BEMPEDOICO PURIFICADO
Como se describe en el presente documento, en un aspecto, la invención proporciona métodos de preparación del ácido 8-hidroxi-2,2,14,14-tetrametilpentadecanodioico, que es un compuesto de fórmula (V):
métodos que también incluyen la fabricación de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Debe entenderse que los métodos de la invención incluyen la preparación de ácido bempedoico. En determinadas realizaciones, los métodos de preparación de ácido bempedoico dan como resultado ácido bempedoico purificado, que también puede describirse en el presente documento con respecto a un material farmacéutico, es decir, un material farmacéutico que comprende una cantidad de ácido bempedoico o una cantidad de un compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Estos términos y expresiones pueden usarse indistintamente en el presente documento, a menos que se indique otra cosa o se entienda a partir del contexto.
En consecuencia, en diversas realizaciones, se proporcionan métodos para preparar un material farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula (V):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En diversas realizaciones, los métodos generalmente incluyen:
(a) poner en contacto isobutirato de etilo con un 5-cloropentano sustituido en presencia de una primera base para formar un compuesto de fórmula (I):
en donde el 5-cloropentano sustituido se selecciona del grupo que consiste en 1-bromo-5-cloropentano y 1-yodo-5-cloropentano;
(b) poner en contacto el compuesto de fórmula (I) con una sal de fórmula [M]+[X]- para formar un compuesto de fórmula (II):
en donde [M]+ se selecciona del grupo que consiste en Li+, Na+ y K+, en donde [X]- se selecciona del grupo que consiste en Br- e I-;
(c) poner en contacto el compuesto de fórmula (II) con isocianuro de toluenosulfonilmetilo en presencia de una segunda base para formar un primer compuesto intermedio y poner en contacto el primer compuesto intermedio con un ácido para formar un compuesto de fórmula (IV):
y
(d) poner en contacto el compuesto de fórmula (IV) con un agente reductor para formar un segundo compuesto intermedio y poner en contacto el segundo compuesto intermedio con una base hidrolizante para formar un compuesto de fórmula (V).
En determinadas realizaciones de la invención, el método comprende además:
(e) purificar el compuesto de fórmula (V) para proporcionar un material farmacéutico que comprende una cantidad purificada del compuesto de fórmula (V).
Síntesis de un compuesto de fórmula (I) - Etapa (a)
En diversas realizaciones, la síntesis del compuesto de fórmula (I):
comprende generalmente poner en contacto isobutirato de etilo con un 5-cloropentano sustituido en presencia de una primera base.
En determinadas realizaciones, en la etapa (a), el contacto de isobutirato de etilo con el 5-cloropentano sustituido en presencia de una primera base se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -30 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -25 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -18 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -30 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -30 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente -30 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente -30 °C a aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -30 °C a aproximadamente -15 °C, de aproximadamente -30 °C a aproximadamente -18 °C, de aproximadamente -30 °C a aproximadamente -20 °C, de aproximadamente -30 °C a aproximadamente -25 °C, de aproximadamente -25 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -25 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente -25 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente -25 °C a aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -25 °C a aproximadamente -15 °C, de aproximadamente -25 °C a aproximadamente -18 °C, de aproximadamente -25 °C a aproximadamente -20 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente -15 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente -18 °C, de aproximadamente -18 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -18 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente -18 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente -18 °C a aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -18 °C a aproximadamente -15 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 5 °C o de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 0 °C. En determinadas realizaciones, en la etapa (a), el contacto de isobutirato de etilo con el 5-cloropentano sustituido en presencia de una primera base se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 0 °C. En determinadas realizaciones, en la etapa (a), el contacto de isobutirato de etilo con el 5-cloropentano sustituido en presencia de una primera base se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -18 °C a aproximadamente -5 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa (a), menos de aproximadamente el 0,5 % en peso, aproximadamente el 0,6 % en peso, aproximadamente el 0,7 % en peso, aproximadamente el 0,8 % en peso, aproximadamente el 0,9 % en peso, aproximadamente el 1 % en peso, aproximadamente el 1,1 % en peso, aproximadamente el 1,2 % en peso, aproximadamente el 1,3 % en peso, aproximadamente el 1,4 % en peso o aproximadamente el 1,5 % en peso del 5-cloropentano sustituido permanece después de formar el compuesto de fórmula (I). En algunas realizaciones, en la etapa (a), menos de aproximadamente el 1 % en peso del 5-cloropentano sustituido permanece después de formar el compuesto de fórmula (I).
En determinadas realizaciones, en la etapa (a), la relación molar entre isobutirato de etilo y el 5-cloropentano sustituido es de aproximadamente 1:1, aproximadamente 1,01:1, aproximadamente 1,02:1, aproximadamente 1,03:1, aproximadamente 1,04:1, aproximadamente 1,05:1, aproximadamente 1,06:1, aproximadamente 1,07:1, aproximadamente 1,08:1, aproximadamente 1,09:1, aproximadamente 1,1:1, aproximadamente 1,11:1, aproximadamente 1,12:1, aproximadamente 1,13:1, aproximadamente 1,14:1, aproximadamente 1,15:1, aproximadamente 1,16:1, aproximadamente 1,17:1, aproximadamente 1,18:1, aproximadamente 1,19:1, aproximadamente 1,2:1 o aproximadamente 1,21:1, incluyendo los intervalos entre cada una de estas relaciones. En algunas realizaciones, en la etapa (a), la relación molar entre isobutirato de etilo y el 5-cloropentano sustituido es de aproximadamente 1,1:1. En algunas realizaciones, la relación molar entre isobutirato de etilo y el 5-cloropentano sustituido es de aproximadamente 1,1:1 a aproximadamente 1,21:1.
En determinadas realizaciones, en la etapa (a), el 5-cloropentano sustituido se pone en contacto con isobutirato de etilo, que está presente en una cantidad de aproximadamente 1 equivalente molar, aproximadamente 1,01 equivalentes molares, aproximadamente 1,02 equivalentes molares, aproximadamente 1,03 equivalentes molares, aproximadamente 1,04 equivalentes molares, aproximadamente 1,05 equivalentes molares, aproximadamente 1,06 equivalentes molares, aproximadamente 1,07 equivalentes molares, aproximadamente 1,08 equivalentes molares, aproximadamente 1,09 equivalentes molares, aproximadamente 1,1 equivalentes molares, aproximadamente 1,11 equivalentes molares, aproximadamente 1,12 equivalentes molares, aproximadamente 1,13 equivalentes molares, aproximadamente 1,14 equivalentes molares, aproximadamente 1,15 equivalentes molares, aproximadamente 1,16 equivalentes molares, aproximadamente 1,17 equivalentes molares, aproximadamente 1,18 equivalentes molares, aproximadamente 1,19 equivalentes molares, aproximadamente 1,2 equivalentes molares o aproximadamente 1,21 equivalentes molares. En algunas realizaciones, en la etapa (a), el 5-cloropentano sustituido se pone en contacto con aproximadamente 1,1 equivalentes molares de isobutirato de etilo.
En determinadas realizaciones, en la etapa (a), el contacto de isobutirato de etilo y el 5-cloropentano sustituido se produce añadiendo isobutirato de etilo y el 5-cloropentano sustituido a un reactor. En algunas realizaciones, en la etapa (a), la adición de isobutirato de etilo y el 5-cloropentano sustituido al reactor se produce a una temperatura inferior a aproximadamente 10 °C, inferior a aproximadamente 5 °C, inferior a aproximadamente 0 °C, inferior a aproximadamente -5 °C, inferior a aproximadamente -10 °C, inferior a aproximadamente -15 °C, inferior a aproximadamente -20 °C, inferior a aproximadamente -25 °C o inferior a aproximadamente -30 °C. En algunas realizaciones, en la etapa (a), la adición de isobutirato de etilo y el 5-cloropentano sustituido al reactor se produce a una temperatura de aproximadamente 10 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente -7 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -12 °C, aproximadamente -14 °C, aproximadamente -16 °C, aproximadamente -18 °C, aproximadamente -20 °C, aproximadamente -22 °C, aproximadamente -24 °C, aproximadamente -26 °C, aproximadamente -28 °C o aproximadamente -30 °C. En algunas realizaciones, en la etapa (a), la adición de isobutirato de etilo y el 5-cloropentano sustituido al reactor se produce a una temperatura de aproximadamente - 5 °C. En algunas realizaciones, en la etapa (a), la adición de isobutirato de etilo y el 5-cloropentano sustituido al reactor se produce a una temperatura de aproximadamente -12 °C. En algunas realizaciones, en la etapa (a), la adición de isobutirato de etilo y el 5-cloropentano sustituido al reactor se produce a una temperatura de aproximadamente -18 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa (a), el tiempo de adición de isobutirato de etilo y el 5-cloropentano sustituido al reactor es de aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 50 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 11 horas o aproximadamente 12 horas.
En determinadas realizaciones, en la etapa (a), el tiempo de adición de isobutirato de etilo y el 5-cloropentano sustituido al reactor es de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 60 minutos, de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 60 minutos, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 60 minutos, de aproximadamente 40 minutos a aproximadamente 60 minutos, de aproximadamente 50 minutos a aproximadamente 60 minutos, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 50 minutos, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 40 minutos, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 30 minutos, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 20 minutos, de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 50 minutos, de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 40 minutos, de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 30 minutos, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 50 minutos, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 40 minutos o de aproximadamente 40 minutos a aproximadamente 50 minutos.
En determinadas realizaciones, en la etapa (a), el tiempo de adición de isobutirato de etilo y el 5-cloropentano sustituido al reactor es de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 7 horas a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 9 horas a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 1 horas a aproximadamente 11 horas, de aproximadamente 1 horas a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 1 horas a aproximadamente 9 horas, de aproximadamente 1 horas a aproximadamente 8 horas, de aproximadamente 1 horas a aproximadamente 7 horas, de aproximadamente 1 horas a aproximadamente 6 horas, de aproximadamente 1 horas a aproximadamente 5 horas, de aproximadamente 1 horas a aproximadamente 4 horas, de aproximadamente 1 horas a aproximadamente 3 horas, de aproximadamente 1 horas a aproximadamente 2 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 11 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 9 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 8 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 7 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 6 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 5 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 11 horas, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 9 horas, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 8 horas, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 7 horas, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 6 horas, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 5 horas, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 11 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 9 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 8 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 7 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 6 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 5 horas, de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 11 horas, de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 9 horas, de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 8 horas, de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 7 horas, de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 6 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 11 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 9 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 8 horas, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 7 horas, de aproximadamente 7 horas a aproximadamente 11 horas, de aproximadamente 7 horas a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 7 horas a aproximadamente 9 horas, de aproximadamente 7 horas a aproximadamente 8 horas, de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 11 horas, de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 9 horas, de aproximadamente 9 horas a aproximadamente 11 horas, de aproximadamente 9 horas a aproximadamente 10 horas o de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 11 horas.
En algunas realizaciones, la adición de isobutirato de etilo y del 5-cloropentano sustituido al reactor se produce simultáneamente. En algunas realizaciones, la adición de isobutirato de etilo al reactor se produce antes de añadir el 5-cloropentano sustituido al reactor. En algunas realizaciones, la adición de isobutirato de etilo al reactor se produce después de añadir el 5-cloropentano sustituido al reactor.
En determinadas realizaciones, poner en contacto isobutirato de etilo con el 5-cloropentano sustituido en presencia de una primera base forma una mezcla de reacción. En determinadas realizaciones, en la etapa (a), al final de la reacción, los métodos incluyen la inactivación de la mezcla de reacción con un ácido. En algunas realizaciones, el ácido es ácido clorhídrico.
En determinadas realizaciones, el isobutirato de etilo y el 5-cloropentano sustituido son materiales de partida utilizados en la producción del compuesto de fórmula (I). En determinadas realizaciones, la pureza del 5-cloropentano sustituido es >99% , >99,1 %, >99,2% , >99,3% , >99,4% , >99,5% , >99,6% , >99,7% , >99,8% o >99,9% , medida mediante cromatografía de gases (GC, por sus siglas en inglés). En algunas realizaciones, la pureza del 5-cloropentano sustituido es > 99 %, como se mide mediante GC.
En determinadas realizaciones, la pureza del isobutirato de etilo es > 99 %, > 99,1 %, > 99,2 %, > 99,3 %, > 99,4 %, > 99,5 %, > 99,6 %, > 99,7 %, > 99,8 % o > 99,9 %, medida mediante cromatografía de gases (GC, por sus siglas en inglés). En algunas realizaciones, la pureza del isobutirato de etilo es > 99,5 %, como se mide mediante GC.
En determinadas realizaciones, la concentración de etanol presente en el isobutirato de etilo es < 0,05 %, < 0,06 %, < 0,07 %, < 0,08 %, < 0,09 %, < 0,1 %, <0,11 %, <0,12 %, <0,13 %, < 0,14 % o < 0,15 %, como se mide mediante GC. En algunas realizaciones, la concentración de etanol presente en el isobutirato de etilo es <0,1 %, como se mide mediante GC.
En determinadas realizaciones, el 5-cloropentano sustituido es 1-yodo-5-cloropentano. En determinadas realizaciones, el 5-cloropentano sustituido es 1-bromo-5-cloropentano.
En determinadas realizaciones, la pureza del 1-yodo-5-cloropentano o 1-bromo-5-cloropentano es > 99 %, > 99,1 %, > 99,2 %, > 99,3 %, > 99,4 %, > 99,5 %, > 99,6 %, > 99,7 %, > 99,8 % o > 99,9 %, medida mediante cromatografía de gases (GC, por sus siglas en inglés).
En determinadas realizaciones, en la etapa (a), la primera base se selecciona del grupo que consiste en diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, hidruro de sodio, amida de sodio, amida de litio y tetrametilpiperidida de litio. En algunas realizaciones, en la etapa (a), la primera base es diisopropilamida de litio.
En determinadas realizaciones, la cantidad de 5-cloropentano sustituido sin reaccionar que queda tras la finalización de la etapa (a) es < 0,05 %, < 0,06 %, < 0,07 %, < 0,08 %, < 0,09 %, < 0,1 %, <0,11 %, <0,12 %, <0,12 %, <0,13 %, <0,14% , <0,15% , <0,16% , <0,17% , <0,18% , <0,19% o <0,2% , como se mide mediante GC. En algunas realizaciones, la cantidad de 5-cloropentano sustituido sin reaccionar que queda tras la finalización de la etapa (a) es < 0,21 %, < 0,22 %, < 0,23 %, < 0,24 %, < 0,25 %, < 0,25 %, < 0,26 %, < 0,27 %, < 0,28 %, < 0,29 %, < 0,3 %, < 0,31 %, < 0,32 %, < 0,33 %, < 0,34 %, < 0,35 %, < 0,36 %, < 0,37 %, < 0,38 %, < 0,39 % o < 0,4 %, como se mide mediante GC.
Síntesis de diisopropilamida de litio (una primera base para fabricar el compuesto de fórmula (I))
En diversas realizaciones, la síntesis de diisopropilamida de litio, que es una base utilizada para fabricar el compuesto de fórmula (I):
generalmente comprende poner en contacto diisopropilamina con butil-litio.
En determinadas realizaciones, la relación molar entre butil-litio y diisopropilamina es de aproximadamente 1:1,04, aproximadamente 1:1,05, aproximadamente 1:1,06, aproximadamente 1:1,07, aproximadamente 1:1,08, aproximadamente 1:1,09, aproximadamente 1:1,1, aproximadamente 1:1,2, aproximadamente 1:1,3, aproximadamente 1:1,4, aproximadamente 1:1,5 o aproximadamente 1:1,6. En algunas realizaciones, la relación molar entre butil-litio y diisopropilamina es de aproximadamente 1:1,07. En algunas realizaciones, la relación molar entre butil-litio y diisopropilamina es de aproximadamente 1:1,5.
En determinadas realizaciones, la relación molar entre butil-litio y diisopropilamina es de aproximadamente 1:1,04 a aproximadamente 1:1,1, de aproximadamente 1:1,05 a aproximadamente 1:1,1, de aproximadamente 1: 1,06 a aproximadamente 1:1,1, de aproximadamente 1:1,07 a aproximadamente 1:1,1, de aproximadamente 1:1,08 a aproximadamente 1:1,1, de aproximadamente 1: 1,09 a aproximadamente 1:1, de aproximadamente 1: 1,04 a aproximadamente 1:1,09, de aproximadamente 1: 1,04 a aproximadamente 1:1,08, de aproximadamente 1:1,04 a aproximadamente 1:1,07, de aproximadamente 1:1,04 a aproximadamente 1:1,06, de aproximadamente 1:1,04 a aproximadamente 1:1,05, de aproximadamente 1:1,05 a aproximadamente 1:1,09, de aproximadamente 1:1,05 a aproximadamente 1:1,08, de aproximadamente 1:1,05 a aproximadamente 1:1,07, de aproximadamente 1:1,05 a aproximadamente 1:1,06, de aproximadamente 1: 1,06 a aproximadamente 1:1,09, de aproximadamente 1: 1,06 a aproximadamente 1:1,08, de aproximadamente 1: 1,06 a aproximadamente 1:1,07, de aproximadamente 1:1,07 a aproximadamente 1:1,09, de aproximadamente 1:1,07 a aproximadamente 1:1,08 o de aproximadamente 1:1,08 a aproximadamente 1:1,09. En algunas realizaciones, la relación molar entre butil-litio y diisopropilamina es de aproximadamente 1:1,06 a aproximadamente 1:1,07.
En determinadas realizaciones, el contacto de diisopropilamina con butil-litio se realiza a una temperatura de <0 °C, < -5 °C, < -10 °C, < -15 °C o < -20 °C. En algunas realizaciones, el contacto de diisopropilamina con butil-litio se realiza a una temperatura de < -5 °C.
En determinadas realizaciones, el contacto de diisopropilamina con butil-litio se realiza en tetrahidrofurano (THF).
En determinadas realizaciones, la diisopropilamida de litio se prepara antes de la etapa (a), por ejemplo, antes de poner en contacto isobutirato de etilo con 1-bromo-5-cloropentano.
En determinadas realizaciones, la diisopropilamida de litio se preparain situdurante la etapa (a), por ejemplo, mientras se pone en contacto isobutirato de etilo con 1-bromo-5-cloropentano. En algunas realizaciones, cuando la diisopropilamida de litio se preparain situdurante la etapa (a), la relación molar entre el 5-cloropentano sustituido e isobutirato de etilo y butil-litio y diisopropilamina es de aproximadamente 1:1,1:1,2:1,26, aproximadamente 1:1,1:1,15:1,75, aproximadamente 1:1,1:1,24:1,3, aproximadamente 1:1,1:1,2:1,29, aproximadamente 1:1,1:1,2:1,28 o aproximadamente 1:1-1,25:1,15-1,2:1,25-1,75. En algunas realizaciones, cuando la diisopropilamida de litio se preparain situdurante la etapa (a), la relación molar entre el 5-cloropentano sustituido e isobutirato de etilo y butil-litio y diisopropilamina es de aproximadamente 1:1,1:1,2:1,28.
En algunas realizaciones, el 5-cloropentano sustituido es 1-bromo-5-cloropentano.
Síntesis de un compuesto de fórmula (II) - Etapa (b)
En diversas realizaciones, la síntesis de un compuesto de fórmula (II):
en donde X es Br o I, comprende generalmente poner en contacto el compuesto de fórmula (I) con una sal de fórmula [M]+[X]-.
En determinadas realizaciones, en la etapa (b), el contacto del compuesto de fórmula (I) con una sal de fórmula [M]+[X]' , se realiza en un disolvente que comprende uno o más de acetona, 2-butanona, metil isobutil cetona, t Hf y 3-pentanona, en donde M se selecciona del grupo que consiste en Li, Na y K, y X se selecciona del grupo que consiste en Br e I.
En determinadas realizaciones, en la etapa (b), el disolvente comprende menos de aproximadamente el 3,5 % en peso de agua, menos de aproximadamente el 3 % en peso de agua, menos de aproximadamente el 2,5 % en peso de agua, menos de aproximadamente el 2 % en peso de agua, menos de aproximadamente el 1,5 % en peso de agua, menos de aproximadamente el 1 % en peso de agua o menos de aproximadamente el 0,5 % en peso de agua. En algunas realizaciones, en la etapa (b), el disolvente comprende menos de aproximadamente el 3 % en peso de agua.
En determinadas realizaciones, en la etapa (b), poner en contacto el compuesto de fórmula (I) con la sal de fórmula [M]+[X]' comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (I) con aproximadamente 1 equivalente molar, aproximadamente 1,05 equivalentes molares, aproximadamente 1,1 equivalentes molares, aproximadamente 1,15 equivalentes molares, aproximadamente 1,2 equivalentes molares o aproximadamente 1,25 equivalentes molares de la sal de fórmula [M]+[X]- basándose en la cantidad molar del compuesto de fórmula (I). En determinadas realizaciones, en la etapa (b), poner en contacto el compuesto de fórmula (I) con la sal de fórmula [M]+[X]- comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (I) con aproximadamente 1,1 equivalentes molares de la sal de fórmula [M]+[X]-basándose en la cantidad molar del compuesto de fórmula (I).
En determinadas realizaciones, en la etapa (b), el contacto del compuesto de fórmula (I) con la sal de fórmula [M]+[X]-se realiza a una
aproximadamente 76 °C a aproximadamente 85 °C, de aproximadamente 77 °C a aproximadamente 85 °C, de aproximadamente 78 °C a aproximadamente 85 °C, de aproximadamente 79 °C a aproximadamente 85 °C, de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 85 °C, de aproximadamente 81 °C a aproximadamente 85 °C, de aproximadamente 82 °C a aproximadamente 85 °C, de aproximadamente 83 °C a aproximadamente 85 °C, de aproximadamente 84 °C a aproximadamente 85 °C, de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 84 °C, de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 83 °C, de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 82 °C, de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 81 °C, de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 79 °C, de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 78 °C, de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 77 °C, de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 76 °C, de aproximadamente 76 °C a aproximadamente 84 °C, de aproximadamente 76 °C a aproximadamente 83 °C, de aproximadamente 76 °C a aproximadamente 82 °C, de aproximadamente 76 °C a aproximadamente 81 °C, de aproximadamente 76 °C a aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 76 °C a aproximadamente 79 °C, de aproximadamente 76 °C a aproximadamente 78 °C, de aproximadamente 76 °C a aproximadamente 77 °C, de aproximadamente 77 °C a aproximadamente 84 °C, de aproximadamente 77 °C a aproximadamente 83 °C, de aproximadamente 77 °C a aproximadamente 82 °C, de aproximadamente 77 °C a aproximadamente 81 °C, de aproximadamente 77 °C a aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 77 °C a aproximadamente 79 °C, de aproximadamente 77 °C a aproximadamente 78 °C, de aproximadamente 78 °C a aproximadamente 84 °C, de aproximadamente 78 °C a aproximadamente 83 °C, de aproximadamente 78 °C a aproximadamente 82 °C, de aproximadamente 78 °C a aproximadamente 81 °C, de aproximadamente 78 °C a aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 78 °C a aproximadamente 79 °C, de aproximadamente 79 °C a aproximadamente 84 °C, de aproximadamente 79 °C a aproximadamente 83 °C, de aproximadamente 79 °C a aproximadamente 82 °C, de aproximadamente 79 °C a aproximadamente 81 °C, de aproximadamente 79 °C a aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 84 °C, de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 83 °C, de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 82 °C, de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 81 °C, de aproximadamente 81 °C a aproximadamente 84 °C, de aproximadamente 81 °C a aproximadamente 83 °C, de aproximadamente 81 °C a aproximadamente 82 °C, de aproximadamente 82 °C a aproximadamente 84 °C, de aproximadamente 82 °C a aproximadamente 83 °C o de aproximadamente 83 °C a aproximadamente 84 °C. En algunas realizaciones, en la etapa (b), el contacto del compuesto de fórmula (I) con la sal de fórmula [M]+[X]- se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 78 °C a aproximadamente 82 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa (b), la sal de fórmula [M]+[X]- se selecciona del grupo que consiste en bromuro de litio (LiBr), yoduro de litio (LiI), bromuro de potasio (KBr), yoduro de potasio (KI), bromuro de sodio (NaBr) o yoduro de sodio (NaI). En algunas realizaciones, en la etapa (b), la sal de fórmula [M]+[X]- es yoduro de sodio.
Síntesis de un compuesto de fórmula (IV) - Etapa (c)
En diversas realizaciones, la síntesis de un compuesto de fórmula (IV):
generalmente comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (II) con isocianuro de toluenosulfonilmetilo en presencia de una segunda base para formar un primer compuesto intermedio y poner en contacto el primer compuesto intermedio con un ácido.
Síntesis del primer compuesto intermedio
En diversas realizaciones, la síntesis del primer compuesto intermedio:
generalmente comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (II) con isocianuro de toluenosulfonilmetilo en presencia de una segunda base.
En determinadas realizaciones, en la etapa (c), la segunda base se selecciona de hidruro de sodio, ferc-butóxido de potasio y ferc-pentóxido de sodio. En algunas realizaciones, en la etapa (c), la segunda base es ferc-pentóxido de sodio.
En determinadas realizaciones, en la etapa (c), el contacto del compuesto de fórmula (II) con isocianuro de toluenosulfonilmetilo en presencia de ferc-pentóxido de sodio para formar el primer compuesto intermedio se realiza a una temperatura en un intervalo de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente -10 °C o de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 0 °C. En determinadas realizaciones, en la etapa (c), el contacto del compuesto de fórmula (II) con isocianuro de toluenosulfonilmetilo en presencia de ferc-pentóxido de sodio para formar el primer compuesto intermedio se realiza a una temperatura en un intervalo de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 10 °C. En determinadas realizaciones, en la etapa (c), el contacto del compuesto de fórmula (II) con isocianuro de toluenosulfonilmetilo en presencia de ferc-pentóxido de sodio para formar el primer compuesto intermedio se realiza a una temperatura en un intervalo de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 0 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa (c), el contacto del compuesto de fórmula (II) con isocianuro de toluenosulfonilmetilo en presencia de una segunda base para formar el primer compuesto intermedio se realiza a una temperatura de aproximadamente -20 °C, aproximadamente -15 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -5 °C o aproximadamente 0 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa (c), la relación molar entre el compuesto de fórmula (II) e isocianuro de toluenosulfonilmetilo es de aproximadamente 1,7:1, aproximadamente 1,8:1, aproximadamente 1,9:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 2,1:1 o aproximadamente 2,2:1. En determinadas realizaciones, en la etapa (c), la relación molar entre el compuesto de fórmula (II) e isocianuro de toluenosulfonilmetilo es de aproximadamente 1,9:1.
En algunas realizaciones, en la etapa (c), la relación molar entre el compuesto de fórmula (II) e isocianuro de toluenosulfonilmetilo y la segunda base es de aproximadamente 1,9:1,0:2,1. En algunas realizaciones, en la etapa (c), la relación molar entre el compuesto de fórmula (II) e isocianuro de toluenosulfonilmetilo y la segunda base es de aproximadamente 1,9:1,0:2,2.
En algunas realizaciones, en la etapa (c), la relación molar entre el compuesto de fórmula (II) e isocianuro de toluenosulfonilmetilo y ferc-pentóxido de sodio es de aproximadamente 1,9:1,0:2,1. En algunas realizaciones, en la etapa (c), la relación molar entre el compuesto de fórmula (II) e isocianuro de toluenosulfonilmetilo yferc-pentóxido de sodio es de aproximadamente 1,9:1,0:2,2.
En determinadas realizaciones, en la etapa (c), el contacto del compuesto de fórmula (II) con isocianuro de toluenosulfonilmetilo se realiza en un disolvente que comprende dimetilacetamida o que es dimetilacetamida.
Síntesis de un compuesto de fórmula (IV)
En diversas realizaciones, la síntesis de un compuesto de fórmula (IV):
generalmente comprende poner en contacto el primer compuesto intermedio con un ácido.
En determinadas realizaciones, en la etapa (c), el contacto del primer compuesto intermedio con un ácido se realiza a una temperatura en un intervalo de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 5°C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 10°C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C o de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, en la etapa (c), el contacto del primer compuesto intermedio con un ácido se realiza a una temperatura en un intervalo de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 35 °C. En algunas realizaciones, en la etapa (c), el contacto del primer compuesto intermedio con un ácido se realiza a una temperatura en un intervalo de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, en la etapa (c), el contacto del primer compuesto intermedio con un ácido se realiza a una temperatura en un intervalo de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 25 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa (c), el ácido es ácido clorhídrico.
Síntesis de un compuesto de fórmula (V) - Etapa (d)
En diversas realizaciones, la síntesis de un compuesto de fórmula (V):
comprende generalmente poner en contacto el compuesto de fórmula (IV) con un agente reductor para formar un segundo compuesto intermedio y poner en contacto el segundo compuesto intermedio con una base hidrolizante.
Síntesis del segundo compuesto intermedio
En diversas realizaciones, la síntesis del segundo compuesto intermedio:
generalmente comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (IV) con un agente reductor.
En determinadas realizaciones, en la etapa (d), el agente reductor se selecciona del grupo que consiste en borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de cerio, borohidruro de cinc e hidruro de diisobutilaluminio. En algunas realizaciones, el agente reductor es borohidruro de sodio.
En determinadas realizaciones, en la etapa (d), poner en contacto el compuesto de fórmula (IV) con un agente reductor comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (IV) con aproximadamente 0,25 equivalentes molares, aproximadamente 0,3 equivalentes molares, aproximadamente 0,35 equivalentes molares, aproximadamente 0,4 equivalentes molares, aproximadamente 0,45, aproximadamente 0,5 equivalentes molares, aproximadamente 0,6 equivalentes molares, aproximadamente 0,7 equivalentes molares, aproximadamente 0,8 equivalentes molares, aproximadamente 0,9 equivalentes molares, aproximadamente 1,0 equivalentes molares, aproximadamente 1,1 equivalentes molares, aproximadamente 1,2 equivalentes molares, aproximadamente 1,3 equivalentes molares, aproximadamente 1,4 equivalentes molares o aproximadamente 1,5 equivalentes molares del agente reductor basándose en la cantidad molar del compuesto de fórmula (IV). En algunas realizaciones, en la etapa (d), poner en contacto el compuesto de fórmula (IV) con un agente reductor comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (IV) con aproximadamente 0,35 equivalentes molares del agente reductor basándose en la cantidad molar del compuesto de fórmula (IV).
En determinadas realizaciones, en la etapa (c), el contacto del compuesto de fórmula (IV) con un agente reductor se realiza a una temperatura en un intervalo de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 5°C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 5°C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 5°C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 10°C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 20 °C o de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa (c), el contacto del compuesto de fórmula (IV) con un agente reductor se realiza a una temperatura de aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C o aproximadamente 30 °C.
Síntesis de un compuesto de fórmula (V)
En diversas realizaciones, la síntesis de un compuesto de fórmula (V):
generalmente comprende poner en contacto el segundo compuesto intermedio con una base hidrolizante.
En determinadas realizaciones, en la etapa (d), la concentración de la base hidrolizante es de aproximadamente el 20 % p/p, aproximadamente el 25 % p/p, aproximadamente el 30 % p/p, aproximadamente el 35 % p/p, aproximadamente el 40 % p/p, aproximadamente el 45 % p/p, aproximadamente el 50 % p/p, aproximadamente el 55 % p/p o aproximadamente el 60 % p/p. En algunas realizaciones, en la etapa (d), la concentración de la base hidrolizante es de aproximadamente el 50 % p/p.
En determinadas realizaciones, en la etapa (d), el contacto del segundo compuesto intermedio con una base hidrolizante para formar un compuesto de fórmula (V) se realiza en una solución. En algunas realizaciones, en la etapa (d), el método comprende además ajustar el pH de la solución que comprende el compuesto de fórmula (V) a entre aproximadamente 3 y aproximadamente 7.
En determinadas realizaciones, en la etapa (d), el contacto del segundo compuesto intermedio con una base hidrolizante se realiza a una temperatura que está en el intervalo de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 50 °C o de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 60 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa (d), el contacto del segundo compuesto intermedio con una base hidrolizante se realiza a una temperatura de aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C o aproximadamente 60 °C. En determinadas realizaciones, en la etapa (d), el contacto del segundo compuesto intermedio con una base hidrolizante se realiza a una temperatura de aproximadamente 50 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa (d), la base hidrolizante es hidróxido de sodio.
En determinadas realizaciones, en la etapa (d), el contacto del compuesto de fórmula (IV) con un agente reductor para formar un segundo compuesto intermedio y el contacto del segundo compuesto intermedio con una base hidrolizante para formar un compuesto de fórmula (V) se realiza en un único recipiente de reacción.
En algunas realizaciones del presente aspecto, los métodos pueden incluir:
(a) poner en contacto isobutirato de etilo con 1-bromo-5-cloropentano en presencia de una primera base para formar un compuesto de fórmula (I):
(b) poner en contacto el compuesto de fórmula (i) con yoduro de sodio para formar un compuesto de fórmula (IIa):
(c) poner en contacto el compuesto de fórmula (IIa) con isocianuro de toluenosulfonilmetilo en presencia de una segunda base para formar un primer compuesto intermedio y poner en contacto el primer compuesto intermedio con un ácido para formar un compuesto de fórmula (IV):
y
(d) poner en contacto el compuesto de fórmula (IV) con un agente reductor para formar un segundo compuesto intermedio y poner en contacto el segundo compuesto intermedio con una base hidrolizante para formar un compuesto de fórmula (V).
En algunas realizaciones de la invención, el método comprende además:
(e) purificar el compuesto de fórmula (V) para proporcionar un material farmacéutico que comprende una cantidad purificada del compuesto de fórmula (V).
En algunas realizaciones como se han descrito anteriormente, las mismas condiciones (por ejemplo, temperaturas), cantidades, relaciones, equivalentes, tiempos, purezas y otros parámetros o variables que se describieron anteriormente pueden ser igualmente aplicables, por ejemplo, cuando "5-cloropentano sustituido" se sustituye por "1-bromo-5-cloropentano", "una sal de fórmula [M]+[X]'" se sustituye por "yoduro de sodio"; "M" se sustituye por "Na"; "X" se sustituye por "I"; y un "compuesto de fórmula II" se sustituye por un "compuesto de fórmula (IIa)".
Además, en determinadas realizaciones, la concentración de 1,5-dicloropentano en 1-bromo-5-cloropentano es < 0,1 %, < 0,2 %, < 0,3 %, < 0,4 %, < 0,5 %, < 0,6 %, < 0,7 %, < 0,8 %, < 0,9 % o <1 %, como se mide mediante GC. En algunas realizaciones, la concentración de 1,5-dicloropentano en 1-bromo-5-cloropentano es <0,5% , como se mide mediante GC.
En determinadas realizaciones, la concentración de 1,5-dibromopentano en 1-bromo-5-cloropentano es <0,05% , <0,1% , <0,15% , <0,2% , <0,25% , <0,3% , <0,35% , <0,4% , <0,45% , <0,5% , <0,6% , <0,7% , <0,8% , < 0,9 % o <1,0 %, como se mide mediante GC. En algunas realizaciones, la concentración de 1,5-dibromopentano en 1-bromo-5-cloropentano es < 0,2 %, como se mide mediante GC. En algunas realizaciones, la concentración de 1,5-dibromopentano en 1-bromo-5-cloropentano es <1,0 %, como se mide mediante GC.
En determinadas realizaciones, la cantidad de 1-bromo-5-cloropentano sin reaccionar que queda tras la finalización de la etapa (a) es < 0,05 %, < 0,06 %, < 0,07 %, < 0,08 %, < 0,09 %, < 0,1 %, <0,11 %, <0,12 %, <0,12 %, <0,13 %, <0,14% , <0,15% , <0,16% , <0,17% , <0,18% , <0,19% o <0,2% , como se mide mediante GC. En algunas realizaciones, la cantidad de 1-bromo-5-cloropentano sin reaccionar que queda tras la finalización de la etapa (a) es < 0,21 %, < 0,22 %, < 0,23 %, < 0,24 %, < 0,25 %, < 0,25 %, < 0,26 %, < 0,27 %, < 0,28 %, < 0,29 %, < 0,3 %, < 0,31 %, < 0,32 %, < 0,33 %, < 0,34 %, < 0,35 %, < 0,36 %, < 0,37 %, < 0,38 %, < 0,39 % o < 0,4 %, como se mide mediante GC.
En determinadas realizaciones, un método de preparación de un compuesto de fórmula (V) comprende:
(a) poner en contacto 1-bromo-5-cloropentano con aproximadamente 1,1 equivalentes molares de isobutirato de etilo en presencia de diisopropilamida de litio a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 0 °C para formar un compuesto de fórmula (I):
(b) poner en contacto el compuesto de fórmula (I) con aproximadamente 1,1 equivalentes molares de yoduro de sodio en 2-butanona a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 78 °C a aproximadamente 82 °C para formar un compuesto de fórmula (IIa):
(c) poner en contacto el compuesto de fórmula (IIa) con isocianuro de toluenosulfonilmetilo en presencia deterc-pentóxido de sodio en dimetilacetamida a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 10 °C para formar un primer compuesto intermedio y poner en contacto el primer compuesto intermedio con un ácido a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 35 °C para formar un compuesto de fórmula (IV):
y
(d) poner en contacto el compuesto de fórmula (IV) con aproximadamente 0,35 equivalentes molares de borohidruro de sodio para formar un segundo compuesto intermedio y poner en contacto el segundo compuesto intermedio con hidróxido de sodio en una solución para formar un compuesto de fórmula (V).
En determinadas realizaciones de la invención, el método comprende además:
(e) purificar el compuesto de fórmula (V) para proporcionar un material farmacéutico que comprende una cantidad purificada del compuesto de fórmula (V).
En determinadas realizaciones como se han descrito anteriormente, las mismas condiciones (por ejemplo, temperaturas), cantidades, relaciones, equivalentes, tiempos, purezas y otros parámetros o variables que se describieron anteriormente pueden ser igualmente aplicables, por ejemplo, donde "una primera base" se sustituye por "diisopropilamida de litio"; "una segunda base" se sustituye por "terc-pentóxido de sodio"; "un agente reductor" se sustituye por "borohidruro de sodio"; y "una base hidrolizante" se sustituye por "hidróxido de sodio".
Además, en determinadas realizaciones, en la etapa (a), poner en contacto isobutirato de etilo con 1-bromo-5-cloropentano en presencia de diisopropilamida de litio se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente -15 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente -10 °C o de aproximadamente -10 °C a aproximadamente -5 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa (b), el contacto del compuesto de fórmula (I) con yoduro de sodio se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 78 °C a aproximadamente 82 °C, de aproximadamente 78 °C a aproximadamente 80 °C o de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 82 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa (c), la relación molar entre el compuesto de fórmula (IIa) e isocianuro de toluenosulfonilmetilo y terc-pentóxido de sodio es de aproximadamente 1,9:1:2,1.
Purificación de un compuesto de fórmula (V) - Etapa (e)
Diversas realizaciones de la invención incluyen métodos para producir un material farmacéutico que comprende una cantidad purificada de un compuesto de fórmula (V):
es decir, los métodos pueden incluir la purificación del compuesto de fórmula (V).
En diversas realizaciones, purificar el compuesto de fórmula (V) comprende filtrar el compuesto de fórmula (V) en un disolvente a través de gel de sílice. En algunas realizaciones, el disolvente comprende acetato de etilo. En algunas realizaciones, el disolvente es acetato de etilo.
En determinadas realizaciones, purificar el compuesto de fórmula (V) comprende cristalizar el compuesto de fórmula (V) para proporcionar una forma cristalina del compuesto de fórmula (V).
En determinadas realizaciones, purificar el compuesto de fórmula (V) comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (V) con carbón vegetal y después filtrar el carbón vegetal. En algunas realizaciones, poner en contacto el compuesto de fórmula (V) con carbón vegetal comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (V) con una solución, en donde la solución comprende acetonitrilo y carbón activado (por ejemplo, el 5 % (p/p) de carbón activado).
En determinadas realizaciones, purificar el compuesto de fórmula (V) comprende recristalizar la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) para proporcionar un material farmacéutico que comprende una cantidad purificada del compuesto de fórmula (V).
En diversas realizaciones, la purificación del compuesto de fórmula (V) comprende:
(f) ajustar el pH de la solución que comprende el compuesto de fórmula (V) a aproximadamente 5 a aproximadamente 6;
(g) extraer el compuesto de fórmula (V) de la solución usando metil ferc-butil éter para proporcionar una solución de metil ferc-butil éter que comprende el compuesto de fórmula (V);
(h) intercambiar el metil ferc-butil éter de la solución de metil ferc-butil éter con acetato de etilo para proporcionar una solución de acetato de etilo que comprende el compuesto de fórmula (V);
(i) filtrar la solución de acetato de etilo que comprende el compuesto de fórmula (V) a través de gel de sílice; (j) cristalizar el compuesto de fórmula (V) usando acetato de etilo y agua para proporcionar una forma cristalina del compuesto de fórmula (V); y
(k) recristalizar la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) usando acetato de etilo y agua para proporcionar un material farmacéutico que comprende una cantidad purificada del compuesto de fórmula (V).
En determinadas realizaciones, en la etapa (g), la extracción del compuesto de fórmula (V) de la solución usando metil ferc-butil éter se realiza a una temperatura inferior o igual a aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C o aproximadamente 55 °C. En determinadas realizaciones, en la etapa (g), la extracción del compuesto de fórmula (V) de la solución usando metil ferc-butil éter se realiza a una temperatura inferior o igual a aproximadamente 15 °C. En determinadas realizaciones, en la etapa (g), la extracción del compuesto de fórmula (V) de la solución usando metilferc-butil éter se realiza a una temperatura inferior o igual a aproximadamente 50 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa (j), la cristalización del compuesto de fórmula (V) usando acetato de etilo y agua se realiza en un intervalo de temperatura de aproximadamente 60 °C a aproximadamente -10 °C, de aproximadamente aproximadamente -10 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente -10 °C, de aproximadamente aproximadamente -10 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente -10 °C, de aproximadamente aproximadamente -10 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente -10 °C, de aproximadamente aproximadamente -10 °C, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente -10 °C, de aproximadamente aproximadamente -10 °C, de aproximadamente 10 °C a aproximadamente -10 °C, de aproximadamente 5 °C a aproximadamente -10 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente -10 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 55 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 35 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 15 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 10 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 5 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 10°C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 55 C a aproximadamente 50 °C ) de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 55 °C. En determinadas realizaciones, en la etapa (j), la cristalización del compuesto de fórmula (V) usando acetato de etilo y agua se realiza en un intervalo de temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente -5 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa (k), la recristalización de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) agua se realiza en un intervalo de temperatura de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 65 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 55 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 45 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 35 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 25 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 15 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 70 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 60 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 50 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 40 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 30 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 20 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 70 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 60 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 50 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 40 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 30 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 20 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 65 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 55 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 45 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 35 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 25 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 65 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 55 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 45 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 35 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 70 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 60 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 50 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 40 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 70 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 60 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 55 °C a
aproximadamente 50 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 60 °C o de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 65 °C. En determinadas realizaciones, en la etapa (k), la recristalización de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) usando acetato de etilo y agua se realiza en un intervalo de temperatura de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 5 °C.
En determinadas realizaciones, la purificación del compuesto de fórmula (V) comprende:
(l) disolver la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) en acetonitrilo, formando de este modo una solución; (m) poner en contacto la solución con carbón vegetal;
(n) filtrar el carbón vegetal para obtener una solución purificada que comprende el compuesto de fórmula (V); y (o) cristalizar el compuesto de fórmula (V) en la solución purificada para proporcionar un material farmacéutico que comprende una cantidad purificada del compuesto de fórmula (V).
Debe entenderse que, en diversas realizaciones, las etapas (l) - (o) anteriores pueden realizarse después o sin realizar las etapas (f) - (k).
Cristalización del compuesto de fórmula (V)
En diversas realizaciones, purificar el compuesto de fórmula (V) comprende cristalizar el compuesto de fórmula (V) en un disolvente o una mezcla de disolventes, por ejemplo, acetato de etilo y agua.
En determinadas realizaciones, la concentración de agua en la mezcla de disolventes que comprende acetato de etilo y agua es de aproximadamente el 0,5 % (p/p), aproximadamente el 0,6 % (p/p), aproximadamente el 0,75 % (p/p), aproximadamente el 0,9% (p/p), aproximadamente el 1,05% (p/p), aproximadamente el 1,2% (p/p), aproximadamente el 1,35% (p/p), aproximadamente el 1,4% (p/p) o aproximadamente el 1,5% (p/p). En algunas realizaciones, la concentración de agua en la mezcla de disolventes que comprende acetato de etilo y agua es de aproximadamente el 1,05 % (p/p).
En determinadas realizaciones, la concentración de agua en la mezcla de disolventes que comprende acetato de etilo y agua es de aproximadamente el 0,5 % (p/p) a aproximadamente el 1,5 % (p/p), de aproximadamente el 0,5 % (p/p) a aproximadamente el 1,4% (p/p) de aproximadamente el 0,5% (p/p) a aproximadamente el 1,35% (p/p), de aproximadamente 0,5% (p/p) a aproximadamente el 1,2% (p/p), de aproximadamente el 0,5% (p/p) a aproximadamente 1,05% (p/p), de aproximadamente el 0,5% (p/p) a aproximadamente el 0,9 % (p/p), de aproximadamente 0,5% (p/p) a aproximadamente el 0,75 % (p/p), de aproximadamente el 0,5 % (p/p) a aproximadamente 0,6% (p/p), de aproximadamente el 0,6 % (p/p) a aproximadamente el 1,5% (p/p), de aproximadamente 0,6% (p/p) a aproximadamente el 1,4% (p/p), de aproximadamente el 0,6 % (p/p) a aproximadamente 1,35% (p/p), de aproximadamente el 0,6 % (p/p) a aproximadamente el 1,2% (p/p), de aproximadamente 0,6% (p/p) a aproximadamente el 1,05% (p/p), de aproximadamente el 0,6 % (p/p) a aproximadamente 0,9% (p/p), de aproximadamente el 0,6 % (p/p) a aproximadamente el 0,75 % (p/p), de aproximadamente 0,75% (p/p) a aproximadamente el 1,5% (p/p), de aproximadamente el 0,75% (p/p) a aproximadamente 1,4% (p/p), de aproximadamente el 0,75% (p/p) a aproximadamente el 1,35% (p/p), de aproximadamente 0,75% (p/p) a aproximadamente el 1,2% (p/p), de aproximadamente el 0,75% (p/p) a aproximadamente 1,05% (p/p), de aproximadamente el 0,75% (p/p) a aproximadamente el 0,9% (p/p), de aproximadamente 0,9% (p/p) a aproximadamente el 1,5% (p/p), de aproximadamente el 0,9% (p/p) a aproximadamente 1,35% (p/p), de aproximadamente el 0,9% (p/p) a aproximadamente el 1,2% (p/p), de aproximadamente 0,9% (p/p) a aproximadamente el 1,05% (p/p), de aproximadamente el 1,05% (p/p) a aproximadamente 1,5% (p/p), de aproximadamente el 1,05% (p/p) a aproximadamente el 1,35% (p/p), de aproximadamente 1,05% (p/p) a aproximadamente el 1,2% (p/p), de aproximadamente el 1,2% (p/p) a aproximadamente 1,5% (p/p), de aproximadamente el 1,2% (p/p) a aproximadamente el 1,5% (p/p), de aproximadamente 1,2% (p/p) a aproximadamente el 1,35% (p/p) o de aproximadamente el 1,35% (p/p) a aproximadamente el 1,5 % (p/p). En algunas realizaciones, la concentración de agua en la mezcla de disolventes que comprende acetato de etilo y agua es de aproximadamente el 0,6% (p/p) a aproximadamente el 1,4% (p/p). En algunas realizaciones, la concentración de agua en la mezcla de disolventes que comprende acetato de etilo y agua es de aproximadamente el 0,75 % (p/p) a aproximadamente el 1,35 % (p/p).
En diversas realizaciones, cristalización el compuesto de fórmula (V) en una mezcla que comprende el compuesto de fórmula (V), acetato de etilo y agua comprende:
(1) enfriar la mezcla de una primera temperatura (T1) a una segunda temperatura (T2),
en donde T1 es de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 60 °C, T2 es de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 30 °C, y la mezcla se enfría de T1 a T2 a una velocidad de aproximadamente 10 °C/hora a aproximadamente 20 °C/hora;
(2) mantener la mezcla a T2 durante al menos 3 horas;
(3) enfriar la mezcla de T2 a una tercera temperatura (T3), en donde T3 es de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 10 °C y la mezcla se enfría de T2 a T3 a una velocidad de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 15 °C/hora; y
(4) mantener la mezcla a T3 durante al menos 3 horas,
produciendo de este modo una forma cristalina del compuesto de fórmula (V).
En determinadas realizaciones, en la etapa de cristalización (1), T1 es de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 50 °C o de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones, en la etapa de cristalización (1), T1 es de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, en la etapa de cristalización (1), T1 es de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 55 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa de cristalización (1), T1 es aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, en la etapa de cristalización (1), T1 es aproximadamente 50 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa de cristalización (1), T2es de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 20 °C o de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, en la etapa de cristalización (i), T2 es de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, en la etapa de cristalización (1), T2 es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa de cristalización (1), T2 es aproximadamente 15 °C, aproximadamente 16 °C, aproximadamente 17 °C, aproximadamente 18 °C, aproximadamente 19 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 21 °C, aproximadamente 22 °C, aproximadamente 23 °C, aproximadamente 24 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 26 °C, aproximadamente 27 °C, aproximadamente 28 °C, aproximadamente 29 °C o aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, en la etapa de cristalización (1), T2 es aproximadamente 22 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa de cristalización (1), la mezcla se enfría de T1 a T2 a una velocidad de aproximadamente 10 °C/hora a aproximadamente 20 °C/hora, de aproximadamente 12 °C/hora a aproximadamente 20 °C/hora, de aproximadamente 14°C/hora a aproximadamente 20 °C/hora, de aproximadamente 16 °C/hora a aproximadamente 20 °C/hora, de aproximadamente 18 °C/hora a aproximadamente 20 °C/hora, de aproximadamente 10°C/hora a aproximadamente 18 °C/hora, de aproximadamente 10°C/hora a aproximadamente 16°C/hora, de aproximadamente 10 °C/hora a aproximadamente 14 °C/hora, de aproximadamente 10 °C/hora a aproximadamente 12 °C/hora, de aproximadamente 12°C/hora a aproximadamente 18°C/hora, de aproximadamente 12 °C/hora a aproximadamente 16 °C/hora, de aproximadamente 12 °C/hora a aproximadamente 14 °C/hora, de aproximadamente 14 °C/hora a aproximadamente 18°C/hora, de aproximadamente 14°C/hora a aproximadamente 16 °C/hora o de aproximadamente 16 °C/hora a aproximadamente 18 °C/hora. En algunas realizaciones, la mezcla se enfría de T1 a T2 a una velocidad de aproximadamente 10 °C/hora a aproximadamente 20 °C/hora. En algunas realizaciones, la mezcla se enfría de T1 a T2 a una velocidad de aproximadamente 10 °C/hora a aproximadamente 12 °C/hora.
En determinadas realizaciones, en la etapa de cristalización (1), la mezcla se enfría de T1 a T2 a una velocidad de aproximadamente 10 °C/hora, a aproximadamente 11 °C/hora, a aproximadamente 12 °C/hora, a aproximadamente 13°C/hora, a aproximadamente 14°C/hora, a aproximadamente 15 °C/hora, a aproximadamente 16°C/hora, a aproximadamente 17°C/hora, a aproximadamente 18°C/hora, aproximadamente 19°C/hora o aproximadamente 20 °C/hora. En determinadas realizaciones, en la etapa de cristalización (1), la mezcla se enfría de T1 a T2 a una velocidad de aproximadamente 11 °C/hora.
En determinadas realizaciones, en la etapa de cristalización (2), la mezcla se mantiene a T2 durante al menos 3 horas, al menos 3,5 horas, al menos 4 horas, al menos 4,5 horas, al menos 5 horas, al menos 5,5 horas, al menos 6 horas, al menos 6,5 horas, al menos 7 horas, al menos 7,5 horas, al menos 8 horas, al menos 8,5 horas, al menos 9 horas, al menos 9,5 horas o al menos 10 horas. En algunas realizaciones, en la etapa de cristalización (2), la mezcla se mantiene a T2 durante al menos 6 horas.
En determinadas realizaciones, en la etapa de cristalización (2), la mezcla se mantiene a T2 durante no más de 3 horas, no más de 3,5 horas, no más de 4 horas, no más de 4,5 horas, no más de 5 horas, no más de 5,5 horas, no más de 6 horas, no más de 6,5 horas, no más de 7 horas, no más de 7,5 horas, no más de 8 horas, no más de 8,5 horas, no más de 9 horas, no más de 9,5 horas, no más de 10 horas, no más de 10,5 horas, no más de 11 horas, no más de 11.5 horas, no más de 12 horas, no más de 16 horas, no más de 20 horas o no más de 24 horas. En algunas realizaciones, en la etapa de cristalización (2), la mezcla se mantiene a T2 durante no más de 6 horas.
En determinadas realizaciones, en la etapa de cristalización (3), T3 es de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 0 °C o de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5 °C. En algunas realizaciones, T3 es de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 10 °C. En algunas realizaciones, T3 es de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 5 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa de cristalización (3), T3 es aproximadamente -5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C o aproximadamente 10 °C. En algunas realizaciones, en la etapa de cristalización (3), T3 es aproximadamente 0 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa de cristalización (3), la mezcla se enfría de T2 a T3 a una velocidad de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 15°C/hora, de aproximadamente 7 °C/hora a aproximadamente 15°C/hora, de aproximadamente 9 °C/hora a aproximadamente 15°C/hora, de aproximadamente 11 °C/hora a aproximadamente 15 °C/hora, de aproximadamente 13 °C/hora a aproximadamente 15 °C/hora, de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 13°C/hora, de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora, de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 9 °C/hora, de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 7 °C/hora, de aproximadamente 7 °C/hora a aproximadamente 13°C/hora, de aproximadamente 7 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora, de aproximadamente 7 °C/hora a aproximadamente 9 °C/hora, de aproximadamente 9 °C/hora a aproximadamente 13°C/hora, de aproximadamente 9 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora o de aproximadamente 11 °C/hora a aproximadamente 13 °C/hora. En algunas realizaciones, en la etapa de cristalización (3), la mezcla se enfría de T2 a T3 a una velocidad de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 15 °C/hora. En algunas realizaciones, en la etapa de cristalización (3), la mezcla se enfría de T2 a T3 a una velocidad de aproximadamente 7 °C/hora a aproximadamente 13 °C/hora.
En determinadas realizaciones, en la etapa de cristalización (3), la mezcla se enfría de T2 a T3 a una velocidad de aproximadamente 5 °C/hora, a aproximadamente 6 °C/hora, a aproximadamente 7 °C/hora, a aproximadamente 8 °C/hora, a aproximadamente 9 °C/hora, a aproximadamente 10°C/hora, a aproximadamente 11 °C/hora, a aproximadamente 12 °C/hora, a aproximadamente 13°C/hora, aproximadamente 14°C/hora o aproximadamente 15 °C/hora. En algunas realizaciones, en la etapa de cristalización (3), la mezcla se enfría de T2 a T3 a una velocidad de aproximadamente 11 °C/hora.
En determinadas realizaciones, en la etapa de cristalización (4), la mezcla se mantiene a T3 durante al menos 3 horas, al menos 3,5 horas, al menos 4 horas, al menos 4,5 horas, al menos 5 horas, al menos 5,5 horas, al menos 6 horas, al menos 6,5 horas, al menos 7 horas, al menos 7,5 horas, al menos 8 horas, al menos 8,5 horas, al menos 9 horas, al menos 9,5 horas o al menos 10 horas. En algunas realizaciones, en la etapa de cristalización (4), la mezcla se mantiene a T3 durante al menos 6 horas.
En determinadas realizaciones, en la etapa de cristalización (4), la mezcla se mantiene a T3 durante no más de 3 horas, no más de 3,5 horas, no más de 4 horas, no más de 4,5 horas, no más de 5 horas, no más de 5,5 horas, no más de 6 horas, no más de 6,5 horas, no más de 7 horas, no más de 7,5 horas, no más de 8 horas, no más de 8,5 horas, no más de 9 horas, no más de 9,5 horas, no más de 10 horas, no más de 10,5 horas, no más de 11 horas, no más de 11.5 horas, no más de 12 horas, no más de 16 horas, no más de 20 horas o no más de 24 horas. En algunas realizaciones, en la etapa de cristalización (4), la mezcla se mantiene a T3 durante no más de 10 horas.
En determinadas realizaciones, cristalización el compuesto de fórmula (V) en una mezcla que comprende el compuesto de fórmula (V), acetato de etilo y agua comprende además sembrar la mezcla con una cantidad de una forma cristalina del compuesto de fórmula (V) antes de la etapa de cristalización (1), durante la etapa de cristalización (1), durante la etapa de cristalización (2), durante la etapa de cristalización (3), durante la etapa de cristalización (4), o cualquier combinación de las mismas, con el fin de facilitar la cristalización del compuesto de fórmula (V).
En determinadas realizaciones, la cantidad de semilla añadida a la mezcla es de aproximadamente 0,001 kg/kg, aproximadamente 0,0012 kg/kg, aproximadamente 0,0014 kg/kg, aproximadamente 0,0016 kg/kg, aproximadamente 0,0018 kg/kg o aproximadamente 0,002 kg/kg, basándose en el peso de la semilla por kilogramo del compuesto de fórmula (IV) producido en la etapa (c). En algunas realizaciones, la cantidad de semilla añadida a la mezcla es de aproximadamente 0,0014 kg/kg, basándose en el peso de la semilla por kilogramo del compuesto de fórmula (IV) producido en la etapa (c).
En determinadas realizaciones, la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) añadido como semilla a la mezcla puede ser una forma cristalina del compuesto de fórmula (V) como se caracteriza en el presente documento, por ejemplo, por un patrón o uno o más picos de difracción de rayos X y/u otras propiedades características de la forma cristalina de ácido bempedoico.
En determinadas realizaciones, cristalización el compuesto de fórmula (V) en una mezcla que comprende el compuesto de fórmula (V), acetato de etilo y agua comprende la filtración del compuesto de fórmula (V).
En determinadas realizaciones, la filtración de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) se produce a una temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente -15 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 0 °C o de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5 °C. En algunas realizaciones, la filtración de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) se produce a una temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente -5 °C. En algunas realizaciones, la filtración de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) se produce a una temperatura de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 5 °C.
En determinadas realizaciones, la filtración de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) se produce a una temperatura de aproximadamente -20 °C, aproximadamente -15 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente 0 °C o aproximadamente 5 °C. En algunas realizaciones, la filtración de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) se produce a una temperatura de aproximadamente -10 °C, aproximadamente -5 °C o aproximadamente 0 °C.
En determinadas realizaciones, la filtración comprende además lavar. En determinadas realizaciones, lavar comprende lavar la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) con un disolvente. En algunas realizaciones, el lavado comprende lavar la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) con acetato de etilo.
En determinadas realizaciones, la temperatura del disolvente, por ejemplo, acetato de etilo, es de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente -10 °C o de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 0 °C. En algunas realizaciones, la temperatura del disolvente es de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 10 °C.
En determinadas realizaciones, la temperatura del disolvente, por ejemplo, acetato de etilo, es aproximadamente -20 °C, aproximadamente -15 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C o aproximadamente 10 °C. En algunas realizaciones, la temperatura del disolvente es aproximadamente 0 °C.
En diversas realizaciones, cristalización el compuesto de fórmula (V) en una mezcla que comprende el compuesto de fórmula (V), acetato de etilo y agua comprende:
(1) enfriar la mezcla de una primera temperatura (T1) a una segunda temperatura (T2), en donde T1 es de aproximadamente 50 °C, T2 es aproximadamente 22 °C, y la mezcla se enfría de T1 a T2 a una velocidad de aproximadamente 11 °C/hora;
(2) mantener el compuesto de fórmula (V) a T2 durante al menos 6 horas;
(3) enfriar el compuesto de fórmula (V) de T2 a una tercera temperatura (T3),
en donde T3 es aproximadamente 0 °C y la mezcla se enfría de T2 a T3 a una velocidad de aproximadamente 11 °C/hora; y
(4) mantener el compuesto de fórmula (V) a T3 durante al menos 6 horas,
produciendo de este modo una forma cristalina del compuesto de fórmula (V).
Debe entenderse que las condiciones (por ejemplo, temperaturas), tiempos, sembrado, cantidades, compuestos y otros parámetros y/o variables para cristalizar el compuesto de fórmula (V) como se describe en el presente documento pueden ser igualmente aplicables al proceso de cristalización inmediatamente descrito anteriormente, a menos que se especifique otra cosa o se entienda por el contexto (por ejemplo, las condiciones o parámetros están fuera de los valores o intervalos en el proceso de cristalización descrito anteriormente).
En determinadas realizaciones, la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) producida mediante cualquiera de los métodos de cristalización descritos en el presente documento puede ser una forma cristalina del compuesto de fórmula (V) como se caracteriza en el presente documento, por ejemplo, por un patrón o uno o más picos de difracción de rayos X y/u otras propiedades características de la forma cristalina de ácido bempedoico.
En determinadas realizaciones, la pureza de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) producida mediante cualquiera de los métodos de cristalización descritos en el presente documento es superior a aproximadamente el 85 %, superior a aproximadamente el 90 %, superior a aproximadamente el 95 %, superior a aproximadamente el 96 %, superior a aproximadamente el 97 %, superior a aproximadamente el 98 %, superior a aproximadamente el 99 %, superior a aproximadamente el 99,1 %, superior a aproximadamente el 99,2 %, superior a aproximadamente el 99.3 %, superior a aproximadamente el 99,4 %, superior a aproximadamente el 99,5 %, superior a aproximadamente el 99,6 %, superior a aproximadamente el 99,7 %, superior a aproximadamente el 99,8 %, superior a aproximadamente el 99,85%, superior a aproximadamente el 99,9%, superior a aproximadamente el 99,95 % o superior a aproximadamente el 99,98 % en peso del peso total de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V).
Recristalización de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V)
En diversas realizaciones, en la etapa (e), la purificación del compuesto de fórmula (V) comprende una o más recristalizaciones de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) para proporcionar un material farmacéutico que comprende una cantidad purificada del compuesto de fórmula (V).
En determinadas realizaciones, la una o más recristalizaciones de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) comprende:
(1) disolver el compuesto cristalino de fórmula (V) en uno o más disolventes, formando de este modo una mezcla; (2) enfriar la mezcla de una primera temperatura (T1) a una segunda temperatura (T2),
en donde T1 es de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 65 °C, T2 es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 40 °C, y la mezcla se enfría de T1 a T2 a una velocidad de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora;
(3) mantener la mezcla a T2 durante al menos 0,5 horas;
(4) calentar la mezcla de T2 a una tercera temperatura (T3), en donde T3 es de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 50 °C y la mezcla se calienta de T2 a T3 a una velocidad de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora;
(5) mantener la mezcla a T3 durante al menos 0,5 horas;
(6) enfriar la mezcla de T3 a una cuarta temperatura (T4) donde T4 es de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 40 °C y la mezcla se enfría de T3 a T4 a una velocidad de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora;
(7) mantener la mezcla a T4 durante al menos 0,5 horas;
(8) enfriar la mezcla de T4 a una quinta temperatura (T5) donde T5 es de aproximadamente - 10 °C a aproximadamente 10 °C y la mezcla se enfría de T4 a T5 a una velocidad de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora; y
(9) mantener la mezcla a T5 durante al menos 0,5 horas,
produciendo de este modo un material farmacéutico que comprende una cantidad purificada de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V).
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (1), el uno o más disolventes comprende acetato de etilo y agua. En determinadas realizaciones, el uno o más disolventes son acetato de etilo y agua.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (1), la cantidad de acetato de etilo en la mezcla es de aproximadamente 2,5 kg/kg a aproximadamente 3,3 kg/kg, de aproximadamente 2,7 kg/kg a aproximadamente 3.3 kg/kg, de aproximadamente 2,9 kg/kg a aproximadamente 3,3 kg/kg, de aproximadamente 3,1 kg/kg a aproximadamente 3,3 kg/kg, de aproximadamente 2,5 kg/kg a aproximadamente 3,1 kg/kg, de aproximadamente 2,5 kg/kg a aproximadamente 2,9 kg/kg, de aproximadamente 2,5 kg/kg a aproximadamente 2,7 kg/kg, de aproximadamente 2,7 kg/kg a aproximadamente 3,1 kg/kg, de aproximadamente 2,7 kg/kg a aproximadamente 2,9 kg/kg o de aproximadamente 2,9 kg/kg a aproximadamente 3,1 kg/kg, basándose en el peso de acetato de etilo por kilogramo del compuesto cristalino de fórmula (V). En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (1), la cantidad de acetato de etilo en la mezcla es de aproximadamente 2,5 kg/kg a aproximadamente 3,3 kg/kg, basándose en el peso de acetato de etilo por kilogramo del compuesto cristalino de fórmula (V). En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (1), la cantidad de acetato de etilo en la mezcla es de aproximadamente 2,7 kg/kg a aproximadamente 3,1 kg/kg, basándose en el peso de acetato de etilo por kilogramo del compuesto cristalino de fórmula (V).
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (1), la cantidad de acetato de etilo en la mezcla es de aproximadamente 2,5 kg/kg, aproximadamente 2,7 kg/kg, aproximadamente 2,9 kg/kg, aproximadamente 3,1 kg/kg o aproximadamente 3,3 kg/kg, basándose en el peso de acetato de etilo por kilogramo del compuesto cristalino de fórmula (V). En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (1), la cantidad de acetato de etilo en la mezcla es de aproximadamente 2,9 kg/kg, basándose en el peso de acetato de etilo por kilogramo del compuesto cristalino de fórmula (V).
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (2), T1 es de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 65 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 65 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 65 °C, de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 65 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 55 °C o de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (2), T1 es de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 65 °C. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (2), T1 es de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 60 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (2), T1 es aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C o aproximadamente 65 °C. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (2), T1 es aproximadamente 55 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (2), T2 es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 30 °C o de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 40 °C. En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (2), T2 es de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 35 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (2), T1 es aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C o aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (2), T1 es aproximadamente 30 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (2), la mezcla se enfría de T1 a T2 a una velocidad de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora, de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora, de aproximadamente 7 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora, de aproximadamente 9 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora, de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 9 °C/hora, de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 7 °C/hora, de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 5 °C/hora, de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 9 °C/hora, de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 7 °C/hora o de aproximadamente 7 °C/hora a aproximadamente 9 °C/hora. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (2), la mezcla se enfría de T1 a T2 a una velocidad de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (2), la mezcla se enfría de T1 a T2 a una velocidad de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 7 °C/hora.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (2), la mezcla se enfría de T1 a T2 a una velocidad de aproximadamente 3 °C/hora, a aproximadamente 4 °C/hora, a aproximadamente 5 °C/hora, a aproximadamente 6 °C/hora, a aproximadamente 7 °C/hora, a aproximadamente 8 °C/hora, a aproximadamente 9 °C/hora, aproximadamente 10 °C/hora o aproximadamente 11 °C/hora. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (2), la mezcla se enfría de T1 a T2 a una velocidad de aproximadamente 5 °C/hora, aproximadamente 6 °C/hora o aproximadamente 7 °C/hora.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (3), la mezcla se mantiene a T2 durante al menos 1 hora, 1,5 horas, 2 horas, 2,5 horas, 3 horas, 3,5 horas, 4 horas, 4,5 horas, 5 horas, 5,5 horas, 6 horas, 6,5 horas, al menos 7 horas, al menos 7,5 horas, al menos 8 horas, al menos 8,5 horas, al menos 9 horas, al menos 9,5 horas o al menos 10 horas. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (3), la mezcla se mantiene a T2 durante al menos 2 horas.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (3), la mezcla se mantiene a T2 durante no más de 1 hora, no más de 1,5 horas, no más de 2 horas, no más de 2,5 horas, no más de 3 horas, no más de 3,5 horas, no más de 4 horas, no más de 4,5 horas, no más de 5 horas, no más de 5,5 horas, no más de 6 horas, no más de 6,5 horas, no más de 7 horas, no más de 7,5 horas, no más de 8 horas, no más de 8,5 horas, no más de 9 horas, no más de 9,5 horas, no más de 10 horas, no más de 10,5 horas, no más de 11 horas, no más de 11,5 horas, no más de 12 horas, no más de 16 horas, no más de 20 horas o no más de 24 horas. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (3), la mezcla se mantiene a T2 durante no más de 2 horas.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (4), T3 es de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 40 °C o de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 45 °C. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (4), T3 es de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (4), T3 es de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 45 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (4), T3 es aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C o aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (4), T3 es aproximadamente 40 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (4), la mezcla se calienta de T2 a T3 a una velocidad de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora, de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora, de aproximadamente 7 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora, de aproximadamente 9 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora, de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 9 °C/hora, de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 7 °C/hora, de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 5 °C/hora, de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 9 °C/hora, de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 7 °C/hora o de aproximadamente 7 °C/hora a aproximadamente 9 °C/hora. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (4), la mezcla se calienta de T2 a T3 a una velocidad de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (4), la mezcla se calienta de T2 a T3 a una velocidad de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 7 °C/hora.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (4), la mezcla se calienta de T2 a T3 a una velocidad de aproximadamente 3 °C/hora, a aproximadamente 4 °C/hora, a aproximadamente 5 °C/hora, a aproximadamente 6 °C/hora, a aproximadamente 7 °C/hora, a aproximadamente 8 °C/hora, a aproximadamente 9 °C/hora, aproximadamente 10 °C/hora o aproximadamente 11 °C/hora. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (4), la mezcla se calienta de T2 a T3 a una velocidad de aproximadamente 5 °C/hora, aproximadamente 6 °C/hora o aproximadamente 7 °C/hora.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (5), la mezcla se mantiene a T3 durante al menos 1 hora, 1,5 horas, 2 horas, 2,5 horas, 3 horas, 3,5 horas, 4 horas, 4,5 horas, 5 horas, 5,5 horas, 6 horas, 6,5 horas, al menos 7 horas, al menos 7,5 horas, al menos 8 horas, al menos 8,5 horas, al menos 9 horas, al menos 9,5 horas o al menos 10 horas. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (5), la mezcla se mantiene a T3 durante al menos 1 hora.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (5), la mezcla se mantiene a T3 durante no más de 1 hora, no más de 1,5 horas, no más de 2 horas, no más de 2,5 horas, no más de 3 horas, no más de 3,5 horas, no más de 4 horas, no más de 4,5 horas, no más de 5 horas, no más de 5,5 horas, no más de 6 horas, no más de 6,5 horas, no más de 7 horas, no más de 7,5 horas, no más de 8 horas, no más de 8,5 horas, no más de 9 horas, no más de 9,5 horas, no más de 10 horas, no más de 10,5 horas, no más de 11 horas, no más de 11,5 horas, no más de 12 horas, no más de 16 horas, no más de 20 horas o no más de 24 horas.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (6), T4 es de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 30 °C o de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 35 °C. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (6), T4 es de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (6), T4 es de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 40 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (6), T4 es aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C o aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (6), T4 es aproximadamente 35 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (6), la mezcla se enfría de T3 a T4 a una velocidad de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora, de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora, de aproximadamente 7 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora, de aproximadamente 9 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora, de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 9 °C/hora, de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 7 °C/hora, de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 5 °C/hora, de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 9 °C/hora, de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 7 °C/hora o de aproximadamente 7 °C/hora a aproximadamente 9 °C/hora. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (6), la mezcla se enfría de T3 a T4 a una velocidad de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (6), la mezcla se enfría de T3 a T4 a una velocidad de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 7 °C/hora.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (6), la mezcla se enfría de T3 a T4 a una velocidad de aproximadamente 3 °C/hora, a aproximadamente 4 °C/hora, a aproximadamente 5 °C/hora, a aproximadamente 6 °C/hora, a aproximadamente 7 °C/hora, a aproximadamente 8 °C/hora, a aproximadamente 9 °C/hora, aproximadamente 10 °C/hora o aproximadamente 11 °C/hora. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (6), la mezcla se enfría de T3 a T4 a una velocidad de aproximadamente 5 °C/hora, aproximadamente 6 °C/hora o aproximadamente 7 °C/hora.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (7), la mezcla se mantiene a T4 durante al menos 1 hora, 1,5 horas, 2 horas, 2,5 horas, 3 horas, 3,5 horas, 4 horas, 4,5 horas, 5 horas, 5,5 horas, 6 horas, 6,5 horas, al menos 7 horas, al menos 7,5 horas, al menos 8 horas, al menos 8,5 horas, al menos 9 horas, al menos 9,5 horas o al menos 10 horas. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (7), la mezcla se mantiene a T4 durante al menos 2 horas.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (7), la mezcla se mantiene a T4 durante no más de 1 hora, no más de 1,5 horas, no más de 2 horas, no más de 2,5 horas, no más de 3 horas, no más de 3,5 horas, no más de 4 horas, no más de 4,5 horas, no más de 5 horas, no más de 5,5 horas, no más de 6 horas, no más de 6,5 horas, no más de 7 horas, no más de 7,5 horas, no más de 8 horas, no más de 8,5 horas, no más de 9 horas, no más de 9,5 horas, no más de 10 horas, no más de 10,5 horas, no más de 11 horas, no más de 11,5 horas, no más de 12 horas, no más de 16 horas, no más de 20 horas o no más de 24 horas.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (8), T5 es de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 0 °C o de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5 °C. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (8), T5 es de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 10 °C. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (8), T5 es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (8), T5 es aproximadamente -10 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C o aproximadamente 10 °C. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (8), T5 es aproximadamente 5 °C.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (8), la mezcla se enfría de T4 a T5 a una velocidad de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora, de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora, de aproximadamente 7 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora, de aproximadamente 9 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora, de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 9 °C/hora, de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 7 °C/hora, de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 5 °C/hora, de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 9 °C/hora, de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 7 °C/hora o de aproximadamente 7 °C/hora a aproximadamente 9 °C/hora. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (8), la mezcla se enfría de T4 a T5 a una velocidad de aproximadamente 3 °C/hora a aproximadamente 11 °C/hora. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (8), la mezcla se enfría de T4 a T5 a una velocidad de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 7 °C/hora.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (8), la mezcla se enfría de T4 a T5 a una velocidad de aproximadamente 3 °C/hora, a aproximadamente 4 °C/hora, a aproximadamente 5 °C/hora, a aproximadamente 6 °C/hora, a aproximadamente 7 °C/hora, a aproximadamente 8 °C/hora, a aproximadamente 9 °C/hora, aproximadamente 10 °C/hora o aproximadamente 11 °C/hora. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (8), la mezcla se enfría de T4 a T5 a una velocidad de aproximadamente 5 °C/hora, aproximadamente 6 °C/hora o aproximadamente 7 °C/hora.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (9), la mezcla se mantiene a T5 durante al menos 1 hora, 1,5 horas, 2 horas, 2,5 horas, 3 horas, 3,5 horas, 4 horas, 4,5 horas, 5 horas, 5,5 horas, 6 horas, 6,5 horas, al menos 7 horas, al menos 7,5 horas, al menos 8 horas, al menos 8,5 horas, al menos 9 horas, al menos 9,5 horas o al menos 10 horas. En algunas realizaciones, en la etapa de recristalización (9), la mezcla se mantiene a T5 durante al menos 4 horas.
En determinadas realizaciones, en la etapa de recristalización (9), la mezcla se mantiene a T5 durante no más de 1 hora, no más de 1,5 horas, no más de 2 horas, no más de 2,5 horas, no más de 3 horas, no más de 3,5 horas, no más de 4 horas, no más de 4,5 horas, no más de 5 horas, no más de 5,5 horas, no más de 6 horas, no más de 6,5 horas, no más de 7 horas, no más de 7,5 horas, no más de 8 horas, no más de 8,5 horas, no más de 9 horas, no más de 9,5 horas, no más de 10 horas, no más de 10,5 horas, no más de 11 horas, no más de 11,5 horas, no más de 12 horas, no más de 16 horas, no más de 20 horas o no más de 24 horas.
En determinadas realizaciones, recristalizar el compuesto de fórmula (V) comprende además sembrar la mezcla con una cantidad de una forma cristalina del compuesto de fórmula (V) antes de la etapa de recristalización (2), durante la etapa de recristalización (2), durante la etapa de recristalización (3), durante la etapa de recristalización (4), durante la etapa de recristalización (5), durante la etapa de recristalización (6), durante la etapa de recristalización (7), durante la etapa de recristalización (8), durante la etapa de recristalización (9), o cualquier combinación de las mismas, con el fin de facilitar la cristalización del compuesto de fórmula (V).
Debe entenderse que las condiciones (por ejemplo, temperaturas), tiempos, sembrado, cantidades, compuestos y otros parámetros y/o variables para cristalizar el compuesto de fórmula (V) como se describe en el presente documento pueden ser igualmente aplicables a la recristalización del compuesto de fórmula (V), a menos que se especifique otra cosa o se deduzca del contexto, o como se indica a continuación.
Por ejemplo, en determinadas realizaciones, recristalizar el compuesto de fórmula (V) comprende la filtración de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V). En determinadas realizaciones, la filtración de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) se produce a una temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 5°C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 10°C a aproximadamente 15 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente -15 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente -15 °C a aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente -5 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 5 °C, de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5 °C o de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 10 °C. En algunas realizaciones, la filtración de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) se produce a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 15 °C.
En determinadas realizaciones, la filtración de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) se produce a una temperatura de aproximadamente -20 °C, aproximadamente -15 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C o aproximadamente 15 °C. En algunas realizaciones, la filtración de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) se produce a una temperatura de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C o aproximadamente 15 °C.
En determinadas realizaciones, la filtración comprende además lavar. En determinadas realizaciones, lavar comprende lavar la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) con un disolvente. En algunas realizaciones, lavar comprende lavar la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) con acetonitrilo.
En determinadas realizaciones, recristalizar el compuesto de fórmula (V) comprende aislar la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) de la mezcla mediante centrifugación.
En determinadas realizaciones, el aislamiento de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) mediante centrifugación comprende además el lavado. En determinadas realizaciones, lavar comprende lavar la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) con un disolvente. En algunas realizaciones, lavar comprende lavar la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) con acetonitrilo.
En determinadas realizaciones, la temperatura del disolvente, por ejemplo, acetonitrilo, es de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente -20 °C a aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C o de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 20 °C. En algunas realizaciones, la temperatura del disolvente es de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C.
En determinadas realizaciones, la temperatura del disolvente, por ejemplo, acetonitrilo, es aproximadamente -20 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 20 °C o aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, la temperatura del disolvente es aproximadamente 20 °C.
En determinadas realizaciones, recristalizar el compuesto de fórmula (V) comprende secar.
En determinadas realizaciones, el secado comprende calentar la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) a una temperatura inferior a aproximadamente 85 °C, inferior a aproximadamente 75 °C, inferior a aproximadamente 65 °C, inferior a aproximadamente 55 °C, inferior a aproximadamente 45 °C, inferior a aproximadamente 35 °C o inferior a aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la etapa de secado comprende calentar la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) a una temperatura inferior a aproximadamente 85 °C. En algunas realizaciones, la etapa de secado comprende calentar la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) a una temperatura inferior a aproximadamente 45 °C.
En determinadas realizaciones, la una o más recristalizaciones de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) comprende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 recristalizaciones.
En determinadas realizaciones, la una o más recristalizaciones de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) comprende:
(1) disolver el compuesto cristalino de fórmula (V) en uno o más disolventes que comprenden acetato de etilo y agua, formando de este modo una mezcla;
(2) enfriar la mezcla de una primera temperatura (T1) a una segunda temperatura (T2),
en donde T1 es de aproximadamente 55 °C, T2 es de aproximadamente 30 °C, y la mezcla se enfría de T1 a T2 a una velocidad de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 7 °C/hora;
(3) mantener el compuesto de fórmula (V) a T2 durante al menos 2 horas;
(4) calentar la mezcla de T2 a una tercera temperatura (T3), en donde T3 es aproximadamente 40 °C y la mezcla se calienta de T2 a T3 a una velocidad de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 7 °C/hora;
(5) mantener la mezcla a T3 durante al menos 1 hora;
(6) enfriar la mezcla de T3 a una cuarta temperatura (T4), en donde T4 es aproximadamente 35 °C y la mezcla se enfría de T3 a T4 a una velocidad de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 7 °C/hora;
(7) mantener la mezcla a T4 durante al menos 2 horas;
(8) enfriar la mezcla de T4 a una quinta temperatura (T5), en donde T5 es aproximadamente 5 °C y la mezcla se enfría de T4 a T5 a una velocidad de aproximadamente 5 °C/hora a aproximadamente 7 °C/hora; y
(9) mantener la mezcla a T5 durante al menos 4 horas,
produciendo de este modo un material farmacéutico que comprende una cantidad purificada de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V).
Debe entenderse que las condiciones (por ejemplo, temperaturas), tiempos, sembrado, cantidades, compuestos y otros parámetros y/o variables para cristalizar y/o recristalizar el compuesto de fórmula (V) como se describe en el presente documento pueden ser igualmente aplicables al proceso de recristalización inmediatamente descrito anteriormente, a menos que se especifique otra cosa o se entienda por el contexto (por ejemplo, las condiciones o parámetros están fuera de los valores o intervalos en el proceso de recristalización descrito anteriormente).
En determinadas realizaciones, la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) en el material farmacéutico producido mediante cualquiera de los métodos de recristalización descritos en el presente documento puede ser una forma cristalina del compuesto de fórmula (V) como se describe en el presente documento, por ejemplo, por un patrón o uno o más picos de difracción de rayos X y/u otras propiedades características de la forma cristalina de ácido bempedoico.
En diversas realizaciones, la cantidad purificada del compuesto de fórmula (V) en el material farmacéutico es superior al 99,0 %, superior a aproximadamente el 99,1 %, superior a aproximadamente el 99,2 %, superior a aproximadamente el 99,3 %, superior a aproximadamente el 99,4 %, superior a aproximadamente el 99,5 %, superior a aproximadamente el 99,6 %, superior a aproximadamente el 99,7 %, superior a aproximadamente el 99,8 %, superior a aproximadamente el 99,85%, superior a aproximadamente el 99,9%, superior a aproximadamente el 99,95 % o superior a aproximadamente el 99,98 % en peso del peso total del material farmacéutico. En algunas realizaciones, la cantidad purificada del compuesto de fórmula (V) en el material farmacéutico es superior al 99,0 % en peso del peso total del material farmacéutico. En algunas realizaciones, la cantidad purificada del compuesto de fórmula (V) en el material farmacéutico es superior a aproximadamente el 99,5 % en peso del peso total del material farmacéutico. En algunas realizaciones, la cantidad purificada del compuesto de fórmula (V) en el material farmacéutico es superior a aproximadamente el 99,7 % en peso del peso total del material farmacéutico. En algunas realizaciones, la cantidad purificada del compuesto de fórmula (V) en el material farmacéutico es superior a aproximadamente el 99,85 % en peso del peso total del material farmacéutico.
En determinadas realizaciones, posterior a la recristalizar la forma cristalina del compuesto de fórmula (V), que proporciona un compuesto recristalizado de fórmula (V), el método comprende poner en contacto el compuesto recristalizado de fórmula (V) con carbón vegetal y filtrar el carbón vegetal para proporcionar un material farmacéutico que comprende una cantidad purificada del compuesto de fórmula (V). En algunas realizaciones, poner en contacto el compuesto de fórmula (V) con carbón vegetal comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (V) con una solución, en donde la solución comprende acetonitrilo y carbón activado (por ejemplo, el 5 % (p/p) de carbón activado).
En determinadas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento pueden usarse para preparar un lote de ácido bempedoico. En determinadas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento pueden usarse para preparar un lote de un material farmacéutico, en donde el material farmacéutico comprende una cantidad purificada del compuesto de fórmula (V). En determinadas realizaciones, la cantidad purificada del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es superior al 99,0 % en peso del peso total del material farmacéutico.
En determinadas realizaciones, el lote está en una cantidad de aproximadamente 1 kg, 2 kg, 3 kg, 4 kg, 5 kg, 10 kg, 20 kg, 30 kg, 40 kg, 50 kg, 60 kg, 70 kg, 80 kg, 90 kg, 100 kg, 200 kg, 300 kg, 400 kg, 500 kg, 600 kg, 700 kg, 800 kg, 900 kg o 1000 kg.
IV. COMPOSICIONES DE ALTA PUREZA DE ÁCIDO BEMPEDOICO (no de acuerdo con la invención reivindicada)
En el presente documento también se describen, con fines explicativos, materiales farmacéuticos que comprenden ácido bempedoico, tal como una forma cristalina de ácido bempedoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En diversas realizaciones, un material farmacéutico generalmente comprende una forma cristalina del compuesto de fórmula (V):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el material farmacéutico comprende el compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad superior al 99,0 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico. En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto de fórmula (V) en el material farmacéutico es superior a aproximadamente el 99,1 %, superior a aproximadamente el 99,2 %, superior a aproximadamente el 99,3 %, superior a aproximadamente el 99,4 %, superior a aproximadamente el 99,5 %, superior a aproximadamente el 99,6 %, superior a aproximadamente el 99,7 %, superior a aproximadamente el 99,8 %, superior a aproximadamente el 99,85 %, superior a aproximadamente el 99,9 %, superior a aproximadamente el 99,95 % o superior a aproximadamente el 99,98 % en peso del peso total del material farmacéutico. En algunas realizaciones, el material farmacéutico comprende el compuesto de fórmula (V) en una cantidad superior al 99,5 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico. En algunas realizaciones, el material farmacéutico comprende el compuesto de fórmula (V) en una cantidad superior al 99,7 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico. En algunas realizaciones, el material farmacéutico comprende el compuesto de fórmula (V) en una cantidad superior al 99,9 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En determinadas realizaciones, el material farmacéutico comprende el compuesto de la fórmula (V) en una cantidad de aproximadamente el 98 % a aproximadamente el 102 % en peso basado en el peso total del material farmacéutico (anhidro, sin disolventes), determinado mediante un ensayo de cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC).
En determinadas realizaciones, el ensayo de HPLC comprende uno o más de:
(i) una columna Waters XBridge BEH C18 (4,6 mm de d.i. x 150 mm, 2,5 pm);
(ii) una temperatura de columna de aproximadamente 40 °C;
(iii) una fase móvil que comprende aproximadamente el 0,05 % de ácido fosfórico en agua/acetonitrilo (aproximadamente 50:50);
(iv) elución isocrática;
(v) un caudal de aproximadamente 1,2 ml/minuto;
(vi) una temperatura de la muestra de temperatura ambiente;
(vii) detección a 215 nm; y
(viii) el tiempo de retención del compuesto de fórmula (V) es de aproximadamente 4,6 minutos.
En algunas realizaciones, el ensayo de HPLC comprende cada uno de los anteriores, es decir, (i)-(viii).
En determinadas realizaciones, la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) puede ser una forma cristalina del compuesto de fórmula (V) como se caracteriza en el presente documento, por ejemplo, por un patrón o uno o más picos de difracción de rayos X y/u otras propiedades características de la forma cristalina de ácido bempedoico.
En determinadas realizaciones, un material farmacéutico descrito en el presente documento puede comprender un compuesto de fórmula (VI):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto de fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se denomina en el presente documento "impureza de diol".
En determinadas realizaciones, la cantidad de la impureza de diol en el material farmacéutico es inferior a aproximadamente el 0,15 %, aproximadamente el 0,125 %, aproximadamente el 0,1 %, aproximadamente el 0,075 %, aproximadamente el 0,05 %, aproximadamente el 0,025 %, aproximadamente el 0,01 %, aproximadamente el 0,001 % o aproximadamente el 0,0001%en peso basándose en el peso total del material farmacéutico. En algunas realizaciones, la cantidad de la impureza de diol en el material farmacéutico es inferior a aproximadamente el 1,25 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico. En algunas realizaciones, la cantidad de la impureza de diol en el material farmacéutico es inferior a aproximadamente el 0,15 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico. En algunas realizaciones, la cantidad de la impureza de diol en el material farmacéutico es inferior a aproximadamente el 0,1 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En determinadas realizaciones, el material farmacéutico comprende el compuesto de fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad no superior a aproximadamente el 0,15%, aproximadamente el 0,125 %, aproximadamente el 0,1 %, aproximadamente el 0,075 %, aproximadamente el 0,05 %, aproximadamente el 0,025 %, aproximadamente el 0,01 %, aproximadamente el 0,001 % o aproximadamente el 0,0001 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico. En algunas realizaciones, el material farmacéutico comprende el compuesto de fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad superior a aproximadamente el 0,125 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico. En algunas realizaciones, el material farmacéutico comprende el compuesto de fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad superior a aproximadamente el 0,15 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico. En algunas realizaciones, el material farmacéutico comprende el compuesto de fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad superior a aproximadamente el 0,1 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En determinadas realizaciones, la cantidad de la impureza de diol en el material farmacéutico es de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,075 % a aproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,125% a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,125%, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,1 %, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,075 %, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,05 %, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,025 %, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,125 %, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,1 %, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,075%, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,05 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,125%, de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 0,1%, de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 0,075 %, de aproximadamente el 0,075 % a aproximadamente el 0,125 %, de aproximadamente el 0,075 % a aproximadamente el 0,1 % o de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,125 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico. En algunas realizaciones, la cantidad de la impureza de diol en el material farmacéutico es de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,15 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico. En algunas realizaciones, la cantidad de la impureza de diol en el material farmacéutico es de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,1 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En determinadas realizaciones, un material farmacéutico descrito en el presente documento puede comprender el compuesto de fórmula (VII):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto de fórmula (VII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se denomina en el presente documento "impureza de cetona".
En determinadas realizaciones, la cantidad de la impureza de cetona en el material farmacéutico es inferior a aproximadamente el 0,15 %, aproximadamente el 0,125 %, aproximadamente el 0,1 %, aproximadamente el 0,075 %, aproximadamente el 0,05 %, aproximadamente el 0,025 %, aproximadamente el 0,01 %, aproximadamente el 0,001 % o aproximadamente el 0,0001 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico. En determinadas realizaciones, la cantidad de la impureza de cetona en el material farmacéutico es inferior a aproximadamente el 0,15 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico. En determinadas realizaciones, la cantidad de la impureza de cetona en el material farmacéutico es inferior a aproximadamente el 0,05 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En determinadas realizaciones, el material farmacéutico comprende el compuesto de fórmula (VII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad no superior a aproximadamente el 0,15%, aproximadamente el 0,125 %, aproximadamente el 0,1 %, aproximadamente el 0,075 %, aproximadamente el 0,05 %, aproximadamente el 0,025 %, aproximadamente el 0,01 %, aproximadamente el 0,001 % o aproximadamente el 0,0001 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico. En algunas realizaciones, el material farmacéutico comprende el compuesto de fórmula (VII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad superior a aproximadamente el 0,15%en peso basándose en el peso total del material farmacéutico. En algunas realizaciones, el material farmacéutico comprende el compuesto de fórmula (VII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad superior a aproximadamente el 0,05 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En determinadas realizaciones, la cantidad de la impureza de cetona en el material farmacéutico es de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,075 % a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,125 % a aproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,125%, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,1%, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,075 %, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,05 %, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,025 %, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,125%, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,1 %, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,075 %, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,05 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,125 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,1 %, de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 0,075 %, de aproximadamente el 0,075 % a aproximadamente el 0,125%, de aproximadamente el 0,075 % a aproximadamente el 0,1 % o de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,125 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico. En algunas realizaciones, la cantidad de la impureza de cetona en el material farmacéutico es de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,15 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico. En algunas realizaciones, la cantidad de la impureza de cetona en el material farmacéutico es de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,05 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En determinadas realizaciones, un material farmacéutico descrito en el presente documento puede comprender el compuesto de fórmula (VIII):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto de fórmula (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se denomina en el presente documento "impureza de acetato".
En determinadas realizaciones, la cantidad de la impureza de acetato en el material farmacéutico es inferior a aproximadamente el 0,15 %, aproximadamente el 0,125 %, aproximadamente el 0,1 %, aproximadamente el 0,075 %, aproximadamente el 0,05 %, aproximadamente el 0,025 %, aproximadamente el 0,01 %, aproximadamente el 0,001 % o aproximadamente el 0,0001 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En determinadas realizaciones, el material farmacéutico comprende el compuesto de fórmula (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad no superior a aproximadamente el 0,15%, aproximadamente el 0,125 %, aproximadamente el 0,1 %, aproximadamente el 0,075 %, aproximadamente el 0,05 %, aproximadamente el 0,025 %, aproximadamente el 0,01 %, aproximadamente el 0,001 % o aproximadamente el 0,0001 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En determinadas realizaciones, la cantidad de la impureza de acetato en el material farmacéutico es de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,075 % a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,125 % a aproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,125%, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,1%, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,075 %, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,05 %, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,025 %, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,125%, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,1 %, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,075 %, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,05 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,125 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,1 %, de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 0,075 %, de aproximadamente el 0,075 % a aproximadamente el 0,125%, de aproximadamente el 0,075 % a aproximadamente el 0,1 % o de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,125 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En determinadas realizaciones, un material farmacéutico descrito en el presente documento puede comprender el compuesto de fórmula (IX):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto de fórmula (IX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se denomina en el presente documento "impureza de dímeros".
En determinadas realizaciones, la cantidad de la impureza de dímeros en el material farmacéutico es inferior a aproximadamente el 0,15 %, aproximadamente el 0,125 %, aproximadamente el 0,1 %, aproximadamente el 0,075 %, aproximadamente el 0,05 %, aproximadamente el 0,025 %, aproximadamente el 0,01 %, aproximadamente el 0,001 % o aproximadamente el 0,0001 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En determinadas realizaciones, el material farmacéutico comprende el compuesto de fórmula (IX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad no superior a aproximadamente el 0,15%, aproximadamente el 0,125 %, aproximadamente el 0,1 %, aproximadamente el 0,075 %, aproximadamente el 0,05 %, aproximadamente el 0,025 %, aproximadamente el 0,01 %, aproximadamente el 0,001 % o aproximadamente el 0,0001 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En determinadas realizaciones, la cantidad de la impureza de dímeros en el material farmacéutico es de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,0005 % a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,075 % a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,125 % a aproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,125%, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,1%, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,075 %, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,05 %, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,025 %, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,125%, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,1 %, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,075 %, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,05 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,125 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,1 %, de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 0,075 %, de aproximadamente el 0,075 % a aproximadamente el 0,125%, de aproximadamente el 0,075 % a aproximadamente el 0,1 % o de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,125 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En determinadas realizaciones, un material farmacéutico descrito en el presente documento puede comprender el compuesto de fórmula (X):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto de fórmula (X), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se denomina en el presente documento "impureza de éster monometílico".
En determinadas realizaciones, la cantidad de la impureza de éster monometílico en el material farmacéutico es inferior a aproximadamente el 0,15%, aproximadamente el 0,125%, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,075 %, aproximadamente el 0,05 %, aproximadamente el 0,025 %, aproximadamente el 0,01 %, aproximadamente el 0,001 % o aproximadamente el 0,0001 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En determinadas realizaciones, el material farmacéutico comprende el compuesto de fórmula (X), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad no superior a aproximadamente el 0,15%, aproximadamente el 0,125 %, aproximadamente el 0,1 %, aproximadamente el 0,075 %, aproximadamente el 0,05 %, aproximadamente el 0,025 %, aproximadamente el 0,01 %, aproximadamente el 0,001 % o aproximadamente el 0,0001 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En determinadas realizaciones, la cantidad de la impureza de éster monometílico en el material farmacéutico es de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,0005 % a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,05% aaproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,075 % a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,125 % a aproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,125%, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,1%, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,075 %, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,05 %, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,025 %, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,125%, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,1 %, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,075 %, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,05 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,125 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,1 %, de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 0,075 %, de aproximadamente el 0,075 % a aproximadamente el 0,125%, de aproximadamente el 0,075 % a aproximadamente el 0,1 % o de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,125 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En determinadas realizaciones, un material farmacéutico descrito en el presente documento puede comprender el compuesto de fórmula (XI):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto de fórmula (XI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se denomina en el presente documento "impureza de éster dietílico".
En determinadas realizaciones, la cantidad de la impureza de éster dietílico en el material farmacéutico es inferior a aproximadamente el 0,15 %, aproximadamente el 0,125 %, aproximadamente el 0,1 %, aproximadamente el 0,075 %, aproximadamente el 0,05 %, aproximadamente el 0,025 %, aproximadamente el 0,01 %, aproximadamente el 0,001 % o aproximadamente el 0,0001 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En determinadas realizaciones, el material farmacéutico comprende el compuesto de fórmula (XI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad no superior a aproximadamente el 0,15%, aproximadamente el 0,125 %, aproximadamente el 0,1 %, aproximadamente el 0,075 %, aproximadamente el 0,05 %, aproximadamente el 0,025 %, aproximadamente el 0,01 %, aproximadamente el 0,001 % o aproximadamente el 0,0001 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En determinadas realizaciones, la cantidad de la impureza de éster dietílico en el material farmacéutico es de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,0005 % a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,075 % a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 0,15%, de aproximadamente el 0,125 % a aproximadamente el 0,15 %, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,125%, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,1%, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,075 %, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,05 %, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 0,025 %, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,125%, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,1 %, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,075 %, de aproximadamente el 0,025 % a aproximadamente el 0,05 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,125 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,1 %, de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 0,075 %, de aproximadamente el 0,075 % a aproximadamente el 0,125%, de aproximadamente el 0,075 % a aproximadamente el 0,1 % o de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,125 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En determinadas realizaciones, un material farmacéutico descrito en el presente documento puede comprender una impureza con un tiempo de retención relativo (RRT, por sus siglas en inglés) de aproximadamente 1,04 a aproximadamente 1,05, como se determina mediante HPLC. En determinadas realizaciones, un material farmacéutico descrito en el presente documento puede comprender una impureza con un tiempo de retención relativo (RRT) de aproximadamente 1,06 a aproximadamente 1,08, como se determina mediante HPLC. En determinadas realizaciones, un material farmacéutico descrito en el presente documento puede comprender una impureza con un tiempo de retención relativo (RRT) de aproximadamente 1,18 a aproximadamente 1,20, como se determina mediante HPLC. En determinadas realizaciones, un material farmacéutico descrito en el presente documento puede comprender una impureza con un tiempo de retención relativo (RRT) de aproximadamente 1,36, como se determina mediante HPLC. En determinadas realizaciones, un material farmacéutico descrito en el presente documento puede comprender una impureza con un RRT de aproximadamente 1,43, como se determina mediante HPLC. En determinadas realizaciones, un material farmacéutico descrito en el presente documento puede comprender una impureza con un RRT de aproximadamente 1,86, como se determina mediante HPLC. En determinadas realizaciones, un material farmacéutico descrito en el presente documento puede comprender una primera impureza con un RRT de aproximadamente 1,36 y una segunda impureza con un RRT de aproximadamente 1,86, como se determina mediante HPLC. En determinadas realizaciones, el RRT de la impureza se basa en el tiempo de retención del ácido bempedoico, en donde el RRT del ácido bempedoico es de aproximadamente 1,00.
En determinadas realizaciones, un material farmacéutico descrito en el presente documento puede comprender una o más impurezas no identificadas (es decir, impurezas en el material farmacéutico cuya estructura química no puede determinarse pero cuyo RRT se conoce).
En determinadas realizaciones, el material farmacéutico comprende una o más de las impurezas descritas en el presente documento, determinado mediante un ensayo de cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC).
En determinadas realizaciones, el ensayo de HPLC comprende uno o más de:
(i) una columna Waters XBridge BEH C18 (4,6 mm de d.i. x 150 mm, 2,5 pm);
(ii) una temperatura de columna de aproximadamente 40 °C;
(iii) una primera fase móvil que comprende aproximadamente el 0,05 % de ácido fórmico en agua;
(iv) una segunda fase móvil que comprende aproximadamente el 0,05 % de ácido fórmico en acetonitrilo;
(v) un caudal de aproximadamente 1,2 ml/minuto;
(vi) una temperatura de la muestra de temperatura ambiente; y
(vii) el tiempo de retención del compuesto de fórmula (V) es de aproximadamente 15,2 minutos.
En algunas realizaciones, el ensayo de HPLC comprende cada uno de los anteriores, es decir, (i)-(vii).
En determinadas realizaciones, la cantidad de una o más impurezas no identificadas en el material farmacéutico es inferior a aproximadamente el 0,01 %, aproximadamente el 0,02 %, aproximadamente el 0,03 %, aproximadamente el 0,04 %, aproximadamente el 0,05 %, aproximadamente el 0,06 %, aproximadamente el 0,07 %, aproximadamente el 0,08 %, aproximadamente el 0,09 % o aproximadamente el 0,1 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico. En algunas realizaciones, la cantidad de una o más impurezas no identificadas en el material farmacéutico es inferior a aproximadamente el 0,05 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
En determinadas realizaciones, la cantidad de una o más impurezas no identificadas en el material farmacéutico es de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 0,1 %, de aproximadamente el 0,0005 % a aproximadamente el 0,1%, de aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 0,1%, de aproximadamente el 0,005 % a aproximadamente el 0,1 %, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,1 %, de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 0,1%, de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 0,05%, de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 0,01 %, de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 0,005 %, de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 0,001 %, de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 0,0005 %, de aproximadamente el 0,0005 % a aproximadamente el 0,05 %, de aproximadamente el 0,0005 % a aproximadamente el 0,01 %, de aproximadamente el 0,0005% a aproximadamente el 0,005%, de aproximadamente el 0,0005 % a aproximadamente el 0,001 %, de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 0,05 %, de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 0,01 %, de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 0,005 %, de aproximadamente el 0,005 % a aproximadamente el 0,05 %, de aproximadamente el 0,005 % a aproximadamente el 0,01 % o de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,05 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico. En determinadas realizaciones, la cantidad de una o más impurezas no identificadas en el material farmacéutico es de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 0,1 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico. En determinadas realizaciones, la cantidad de una o más impurezas no identificadas en el material farmacéutico es de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,1 % en peso basándose en el peso total del material farmacéutico.
V. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS (no de acuerdo con la invención reivindicada)
En el presente documento también se describen, con fines explicativos, composiciones farmacéuticas que comprenden ácido bempedoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe y/o se fabrica en el presente documento, incluyendo cualquiera de los materiales farmacéuticos, así como las impurezas. En diversas realizaciones, una composición farmacéutica generalmente comprende un material farmacéutico como se describe en el presente documento; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, el material farmacéutico puede comprender más del 99,0 % del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden estar especialmente formuladas para su administración en formas farmacéuticas sólida o líquida. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se formulan para la administración en forma de una forma farmacéutica oral. Los ejemplos de formas farmacéuticas orales incluyen, pero sin limitación, un brebaje, un comprimido, una cápsula, una oblea, una píldora, una emulsión, una pastilla para chupar, una solución, una suspensión, una embolada, un polvo, un elixir o jarabe, una pastilla, un colutorio, un gránulo o una pasta para aplicar en la lengua. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se formulan en forma de una forma farmacéutica adecuada para la administración parenteral. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se administran por inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural. Los ejemplos de formas farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral incluyen, pero sin limitación, una solución o suspensión estéril o una formulación de liberación sostenida. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se formulan en forma de una forma farmacéutica adecuada para la aplicación tópica. Los ejemplos de formas farmacéuticas adecuadas para la administración tópica incluyen, pero sin limitación, un polvo, una pulverización, una pomada, una pasta, una crema, una loción, un gel, una solución, un parche, un inhalante o un parche de liberación controlada o pulverización aplicada sobre la piel. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se formulan en forma de una forma farmacéutica adecuada para la administración intravaginal o intrarrectal. Los ejemplos de formas farmacéuticas adecuadas para la administración intravaginal o intrarrectal incluyen, pero sin limitación, un pesario, una crema o una espuma. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se formulan en forma de una forma farmacéutica adecuada para la administración sublingual, ocular, transdérmica o nasal.
En determinadas realizaciones, las formas farmacéuticas sólidas descritas en el presente documento para su uso en la administración oral se preparan mezclando un material farmacéutico con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéuticos pueden seleccionarse del grupo que consiste en una cargar o expansor, un agente edulcorante, un aglutinante, un humectante, un agente disgregante, un conservante, un agente perfumante, un agente aromatizante, un antioxidante, un agente retardante de la disolución, un acelerador de la absorción, un agente humectante, un absorbente, un lubricante, un agente colorante y un agente de liberación controlada. En algunas realizaciones, cuando la forma farmacéutica sólida es una cápsula, un comprimido o una píldora, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento también pueden comprender un agente tamponante. En algunas realizaciones, cuando la forma farmacéutica sólida es una cápsula de gelatina, la composición farmacéutica puede comprender además uno o más excipientes seleccionados de lactosa, un azúcar de la leche, un polietilenglicol de alto peso molecular y combinaciones de los mismos.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica descritas en el presente documento puede comprender uno o más excipientes que se seleccionan del grupo que comprende en una ciclodextrina, una celulosa, un liposoma, un agente formador de micelas y un portador polimérico. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden un agente antibacteriano, un agente antifúngico o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de agentes antibacterianos y antifúngicos incluyen, pero sin limitación, parabeno, clorobutanol, fenol y ácido sórbico. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden un agente isotónico
En determinadas realizaciones, las formas farmacéuticas descritas en el presente documento pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Véase, por ejemplo, el documento PCT/US2019/018356, que divulga formulaciones de liberación sostenida de ácido bempedoico. En algunas realizaciones, las formas de dosificación descritas en el presente documento pueden formularse para la liberación rápida.
En determinadas realizaciones, una forma farmacéutica líquida de una composición farmacéutica descrita en el presente documento comprende uno o más de los siguientes; un diluyente inerte, un agente solubilizante y un emulsionante.
En determinadas realizaciones, las suspensiones orales de una composición farmacéutica descrita en el presente documento comprenden uno o más agentes de suspensión, incluyendo un alcohol isoestearílico etoxilado, un polioxietilensorbitol y éster de sorbitán, una celulosa microcristalina, un metahidróxido de aluminio, bentonita, agaragar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, las pomadas, pastas, cremas y geles de una composición farmacéutica descrita en el presente documento comprenden uno o más excipientes, en donde el uno o más excipientes pueden comprender una grasa animal, una grasa vegetal, un aceite, una cera, una parafina, un almidón, un tragacanto, un derivado de celulosa, un polietilenglicol, una silicona, una bentonita, ácido silícico, talco, óxido de cinc o mezclas de los mismos.
En determinadas realizaciones, los polvos y pulverizaciones de una composición farmacéutica descrita en el presente documento comprenden uno o más excipientes, en donde uno o más excipientes pueden comprender lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio, un polvo de poliamida o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, una pulverización descrita en el presente documento puede comprender un propulsor habitual, en donde el propulsor habitual comprende uno o más de un clorofluorohidrocarburo y un hidrocarburo volátil sin sustituir.
En determinadas realizaciones, un parche transdérmico de una composición farmacéutica descrita en el presente documento proporciona el suministro controlado del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al cuerpo. En algunas realizaciones, formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y soluciones.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden administrarse en una forma farmacéutica unitaria y pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia. La cantidad del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, presentes en una única forma farmacéutica pueden variar dependiendo del paciente que se esté tratando y/o del modo de administración particular.
En determinadas realizaciones, la cantidad del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que puede combinarse con un portador farmacéuticamente aceptable para producir una única forma farmacéutica generalmente será una cantidad del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que produce un efecto terapéutico.
En diversas realizaciones, el ácido bempedoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un material farmacéutico descrito en el presente documento, puede prepararse como una formulación de dosis fija (véase, por ejemplo, la solicitud de patente de los EE. UU. N.° de publicación 2018/0338922 y la solicitud internacional N.° WO 2018/218147).
VI. MÉTODOS DE TRATAMIENTO Y ADMINISTRACIÓN (no de acuerdo con la invención reivindicada)
El ácido bempedoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe y/o se fabrica en el presente documento, incluyendo un material farmacéutico y/o una composición farmacéutica, puede usarse para el tratamiento o la prevención de diversas enfermedades y trastornos. Los métodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno comprenden generalmente administrar a un paciente, que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un material farmacéutico que comprende una cantidad purificada del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar la enfermedad o el trastorno.
Los ejemplos de enfermedades y trastornos incluyen, pero sin limitación, enfermedad cardiovascular, fibrilación auricular, coagulación sanguínea, cardiopatía coronaria, estados de hipercoagulabilidad, isquemia, infarto de miocardio, miopatía, miositis, embolia pulmonar, ictus, vasculopatía periférica, dislipidemia, dislipoproteinemia, un trastorno del metabolismo de la glucosa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, nefropatía diabética, retinopatía diabética, resistencia a la insulina, trastornos del síndrome metabólico (por ejemplo, síndrome plurimetabólico), galactosemia, infección por VIH, un trastorno asociado a los receptores activados por proliferadores de peroxisomas, septicemia, un trastorno trombótico, obesidad, pancreatitis, hipertensión, nefropatía, cáncer, inflamación (por ejemplo, inflamación hepática), enfermedades musculares inflamatorias (por ejemplo, polimialgia reumática, polimiositis y fibrositis), impotencia, enfermedad gastrointestinal, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, trastornos inflamatorios (por ejemplo, asma, vasculitis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Kawasaki, granulomatosis de Wegener, (AR), lupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis múltiple (EM) y hepatitis crónica autoinmunitaria), artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil y artrosis), osteoporosis, reumatismo de partes blandas (por ejemplo, tendinitis), bursitis, enfermedades autoinmunitarias (por ejemplo, lupus sistémico y eritematoso), esclerodermia, espondilitis anquilosante, gota, pseudogota, diabetes mellitus no insulinodependiente, diabetes (por ejemplo, de tipo 2), poliquistosis ovárica, hiperlipidemias (por ejemplo, hiperlipidemia primaria, hipercolesterolemia familiar (HF), hipercolesterolemia de Frederickson de tipo IIa, hipercolesterolemia de Frederickson de tipo IIb, hiperlipidemia familiar combinada (HFC)), deficiencias de lipoproteína lipasa (por ejemplo, hipertrigliceridemia, hipoalfalipoproteinemia e hipercolesterolemia), anomalías de las lipoproteínas asociadas a la diabetes, anomalías de las lipoproteínas asociadas a la obesidad y anomalías de las lipoproteínas asociadas a la enfermedad de Alzheimer. En realizaciones particulares, los métodos incluyen el tratamiento y/o la prevención de la hiperlipidemia tal como la hiperlipidemia primaria. En algunas realizaciones, los métodos incluyen el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.
En determinadas realizaciones, el ácido bempedoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe y/o se fabrica en el presente documento, incluyendo un material farmacéutico y/o una composición farmacéutica, puede usarse para tratar o prevenir uno o más de niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), niveles elevados de apolipoproteína B (apoB), niveles elevados de lipoproteína(a) (Lp(a)), niveles elevados de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), niveles elevados de colesterol de lípidos no de alta densidad (no HDL-C), niveles elevados de colesterol sérico total (TC), niveles elevados de proteína C-reactiva de alta sensibilidad (hsCRP), niveles elevados de fibrinógeno, niveles elevados de insulina, niveles elevados de glucosa y niveles bajos de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL-C). En otras palabras, los métodos descritos en el presente documento pueden incluir la reducción del LDL-C, la reducción de apoB, la reducción de Lp(a), la reducción de VLDL, la reducción de no-HDL-C, la reducción de TC y/o la reducción de hsCRP. Los métodos descritos en el presente documento pueden incluir la inhibición de la adenosín trifosfato citrato liasa (ACL), la inhibición de la síntesis de colesterol y/o la supresión de la biosíntesis de ácidos grasos. En algunas realizaciones, una cantidad purificada del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica o un material farmacéutico descrito en el presente documento puede usarse como complemento de la dieta y del tratamiento con estatinas máximamente tolerado para reducir el LDL-C en adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota o enfermedad cardiovascular ateroesclerótica establecida. En algunas realizaciones, una cantidad purificada del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica o un material farmacéutico descrito en el presente documento puede usarse para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente sin aumentar de peso.
En determinadas realizaciones, el ácido bempedoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe y/o se fabrica en el presente documento, incluyendo un material farmacéutico y/o una composición farmacéutica, puede usarse para el tratamiento o la prevención de diversas enfermedades y afecciones, que incluyen, pero sin limitación, envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, cáncer, enfermedad cardiovascular, nefropatía diabética, retinopatía diabética, un trastorno del metabolismo de la glucosa, dislipidemia, dislipoproteinemia, potenciación de la producción de bilis, hipertensión, impotencia, inflamación, resistencia a la insulina, eliminación de lípidos en la bilis, modulación de la proteína C-reactiva, obesidad, eliminación de oxisteroles en la bilis, pancreatitis, pancreatitius, enfermedad de Parkinson, un trastorno asociado a los receptores activados por proliferadores de peroxisomas, eliminación de fosfolípidos en la bilis, nefropatía, rabdomiólisis, septicemia, apnea del sueño, síndrome X y un trastorno trombótico.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método de tratamiento de un trastorno hepático seleccionado del grupo que consiste en esteatohepatitis, esteatosis hepática alcohólica, hígado graso, esteatosis hepática, cirrosis hepática, fibrosis hepática e hígado graso agudo del embarazo. En algunas realizaciones, el trastorno es esteatohepatitis. En algunas realizaciones, la esteatohepatitis es esteatohepatitis no alcohólica. En algunas realizaciones, la esteatohepatitis es enfermedad del hígado graso no alcohólico. En algunas realizaciones, el trastorno es enfermedad hepática alcohólica. En algunas realizaciones, el trastorno es hígado graso. En algunas realizaciones, el trastorno es esteatosis hepática, cirrosis hepática o fibrosis hepática. En algunas realizaciones, el trastorno es hígado graso agudo del embarazo. En algunas realizaciones, el paciente es un ser humano adulto.
En el presente documento también se describe un método para tratar o prevenir el envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, cáncer, enfermedad cardiovascular, nefropatía diabética, retinopatía diabética, un trastorno del metabolismo de la glucosa, dislipidemia, dislipoproteinemia, potenciación de la producción de bilis, potenciación del transporte inverso de lípidos, hipertensión, impotencia, inflamación, resistencia a la insulina, eliminación de lípidos en la bilis, modulación de la proteína C-reactiva, obesidad, eliminación de oxisteroles en la bilis, pancreatitis, pancreatitius, enfermedad de Parkinson, un trastorno asociado a los receptores activados por proliferadores de peroxisomas, eliminación de fosfolípidos en la bilis, nefropatía, septicemia, trastornos del síndrome metabólico (por ejemplo, el síndrome X) o un trastorno trombótico.
En determinadas realizaciones, el trastorno metabólico se selecciona del grupo que consiste en lipodistrofia, deficiencia de lipasas ácidas lisosómicas y una enfermedad de almacenamiento del glucógeno. En algunas realizaciones, el paciente es un ser humano adulto.
En determinadas realizaciones, el trastorno metabólico se selecciona del grupo que consiste en hepatitis C, una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, deficiencia de alfa 1 -antitripsina, síndrome de Bassen-Kornzweig, hipobetalipoproteinemia, enfermedad celíaca, enfermedad de Wilson y síndrome de Weber-Christian. En algunas realizaciones, el trastorno es la hepatitis B. En algunas realizaciones, el trastorno es la hepatitis C. En algunas realizaciones, el trastorno es una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. En algunas realizaciones, el trastorno es una deficiencia de alfa 1 -antitripsina. En algunas realizaciones, el trastorno es el síndrome de Bassen-Kornzweig. En algunas realizaciones, el trastorno es la hipobetalipoproteinemia. En algunas realizaciones, el trastorno es la celiaquía o la enfermedad de Wilson. En algunas realizaciones, el trastorno es el síndrome de Weber-Christian. En algunas realizaciones, el paciente es un ser humano adulto.
En determinadas realizaciones, la afección se selecciona del grupo que consiste en lesión hepática tóxica, nutrición parenteral total, pérdida de peso quirúrgica grave, toxicidad medioambiental, desnutrición e inanición. En algunas realizaciones, la afección es lesión hepática tóxica. En algunas realizaciones, la afección es nutrición parenteral total o pérdida de peso quirúrgica grave. En algunas realizaciones, la afección es toxicidad ambiental. En algunas realizaciones, la afección es malnutrición o inanición. En algunas realizaciones, el paciente es un ser humano adulto.
En determinadas realizaciones, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, el compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra mediante inyección subcutánea o intramuscular, o disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
En determinadas realizaciones, el nivel de dosificación real del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, puede variarse para obtener una cantidad del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particular, sin que sea tóxico para el paciente.
En determinadas realizaciones, el nivel de dosificación seleccionado depende de diversos factores, incluyendo la vía de administración, el momento de la administración, la velocidad de excreción o metabolismo del compuesto particular que se está empleando, la velocidad y el grado de absorción, la duración del tratamiento, otros fármacos, los compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, el sexo, el peso, la afección, la salud general y los antecedentes médicos previos del paciente que se está tratando, y factores similares bien conocidos en las artes médicas.
En determinadas realizaciones, un médico o veterinario que tenga experiencia en la materia puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de la composición farmacéutica según sea necesario.
En determinadas realizaciones, una dosis diaria adecuada del compuesto de fórmula (V) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, será una cantidad que corresponda a la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico. En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg. En determinadas realizaciones, cuando el compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con otro agente terapéutico, la cantidad eficaz puede ser inferior a cuando el compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa de forma aislada.
En determinadas realizaciones, la dosis diaria eficaz del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden administrarse en forma de dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis. En determinadas realizaciones, las dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis se administran por separado a intervalos apropiados a 10 largo del día, opcionalmente, en formas farmacéuticas unitarias. En algunas realizaciones, la dosificación es una administración al día. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un paciente durante 1 día, 5 días, 10 días, 20 días, 30 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 4 años o 5 años. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un paciente durante toda su vida.
VII. TERAPIA DE COMBINACIÓN (no de acuerdo con la invención reivindicada)
El ácido bempedoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe y/o se fabrica en el presente documento, incluyendo los materiales farmacéuticos y las composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento, puede ser parte de una terapia de combinación. En determinadas realizaciones, la terapia de combinación comprende el compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un segundo agente terapéutico. En determinadas realizaciones, la terapia de combinación comprende un material farmacéutico que comprende una cantidad purificada del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un segundo agente terapéutico.
En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico se selecciona del grupo que comprende una lovastatina, una tiazolidinadiona o fibrato, una resina de unión a ácidos biliares, una niacina, un fármaco contra la obesidad, una hormona, un agente antivírico (por ejemplo, para tratar una infección subyacente de hepatitis C que provoque enfermedad hepática en el paciente), agentes antineoplásicos (por ejemplo, para tratar el carcinoma hepatocelular u otras enfermedades hepáticas causantes de cáncer o el hígado graso), antioxidantes, medicamentos que disminuyen la resistencia a la insulina o medicamentos que mejoran el metabolismo lipídico (por ejemplo, tratamientos para la hiperlipidemia), una tirofostina, un fármaco a base de sulfonilurea, una biguanida, un inhibidor de la a-glucosidasa, un agonista de la apolipoproteína A-I, la apolipoproteína E, un fármacos cardiovascular, un fármaco que eleva el HDL, un potenciador de HDL o un regulador de la apolipoproteína A-I, apolipoproteína A-IV y/o genes de apolipoproteína. En algunas realizaciones, la cantidad purificada del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es superior al 99,0 % en peso del peso total del material farmacéutico.
En diversas realizaciones, el segundo agente terapéutico puede ser una estatina y/o ezetimiba. Véanse, por ejemplo, las Solicitudes de patente de los EE. UU. N.° de publicación 2018/0078518 (combinación de ácido bempedoico con una estatina), 2018/0064671 y 2018/0338922 (combinación de ácido bempedoico con ezetimiba); la Publicación internacional N.° WO 2018/218147 (combinación de ácido bempedoico con ezetimiba); y la Publicación internacional N.° WO 2018/148417 (combinación de ácido bempedoico con ezetimiba y una estatina).
En determinadas realizaciones, la administración de un material farmacéutico o una composición farmacéutica descrita en el presente documento que comprende el compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente terapéutico tiene por objeto proporcionar un efecto beneficioso a partir de la acción conjunta del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente terapéutico. En algunas realizaciones, el efecto ventajoso de la terapia de combinación puede incluir la acción conjunta farmacocinética o farmacodinámica resultante de la combinación del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente terapéutico.
VIII. KITS (no de acuerdo con la invención reivindicada)
En el presente documento también se describen, con fines explicativos, kits para tratar una afección, enfermedad o trastorno descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, un kit comprende: i) instrucciones para tratar una enfermedad, enfermedad o trastorno, por ejemplo, como se describe en el presente documento, y ii) el compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un material farmacéutico que comprende una cantidad purificada del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el kit puede comprender una o más formas farmacéuticas unitarias que contengan una cantidad del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para tratar la enfermedad, enfermedad o trastorno.
La presente descripción incluye múltiples aspectos y realizaciones de la presente invención, incluyendo métodos de fabricación del compuesto de fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La solicitud de patente incluye específicamente todas las combinaciones y permutaciones de los aspectos y realizaciones como se describen en el presente documento. En particular, debe entenderse que los materiales farmacéuticos, composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento de un trastorno o una afección, y los kits pueden incluir y/o usar ácido bempedoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se fabrica mediante los métodos descritos en el presente documento.
Ejemplos
Con el fin de que la invención descrita en el presente documento se pueda entender de forma más completa, se exponen los siguientes ejemplos. Los protocolos sintéticos y analíticos descritos en la presente solicitud se ofrecen para ilustrar los compuestos, composiciones farmacéuticas, y métodos proporcionados en el presente documento, y no deben interpretarse de ninguna manera como limitantes de su alcance.
Ejemplo 1: Proceso de fabricación para preparar un material farmacéutico que comprende una cantidad purificada del compuesto de fórmula (V)
En este ejemplo, la síntesis de ácido bempedoico purificado se refiere a la FIG. 1.
Etapa 1 - Preparación del compuesto de fórmula (I)
Preparación de diisopropilamida de litio (LDA)
Un recipiente de reacción se cargó con diisopropilamina (317 ± 3 kg, 1,1 eq.) y tetrahidrofurano (THF, 2,102 ± 105 l) y después la mezcla se enfrió a <-10 °C. Después se dosificó n-Butilitio (n-BuLi, 757 ± 8 kg 1,2 eq.) durante > 1 hora mientras se mantenía la temperatura a <-10°C . La línea de carga se aclaró con THF. La adición fue altamente exotérmica. Por último, el lote se volvió a enfriar a < -10 °C mientras se agitaba.
Reacción de alquilación
Se añadió isobutirato de etilo (317 ± 3 kg, 1,1 eq.) al reactor durante > 1 hora a <-10 °C (FIG. 1). El lote se agitó manteniendo la temperatura a < -10 °C. Se dosificó 1-bromo-5-cloropentano (460 ± 5 kg, 1,00 eq.) durante > 1 hora a < -10 °C. La línea se aclaró con THF. La adición fue altamente exotérmica. Después, la mezcla de reacción se agitó durante > 10 horas a < -10 °C. Se confirmó que esta etapa de la reacción se había completado mediante cromatografía de gases (1-bromo-5-cloropentano: < 3 % del área). Después, la mezcla de reacción se calentó a 0 ± 5 °C y se mantuvo a esta temperatura hasta que se completó la conversión. Se confirmó que la reacción era completa usando cromatografía de gases (1-bromo-5-cloropentano: < 0,5 % del área).
Interrupción y separación de fases
Se añadió una solución de ácido clorhídrico (HCl, 1337 ± 50 kg) al 9% a la mezcla de reacción durante > 1 hora mientras se mantenía la temperatura a < 30 °C para interrumpir la reacción. Después de la dosificación, la mezcla de reacción se agitó a < 30 °C durante > 15 minutos. Se midió el pH de la capa acuosa (intervalo: pH 6 a 10). El agitador se detuvo y las capas se dejaron sedimentar durante > 30 minutos. La fase acuosa inferior se retiró para su eliminación.Destilación y eliminación de THF
El disolvente se eliminó por destilación al vacío a < 40 °C hasta alcanzar el volumen deseado de aproximadamente 950 l.
La concentración del compuesto de fórmula (I) se midió mediante cromatografía de gases (GC) (intervalo de concentración del compuesto objetivo de fórmula (I): 57-62 % en peso). Si es necesario, para ajustar la concentración del compuesto de fórmula (I) para que estuviera dentro del intervalo objetivo, se añadió THF o se eliminó mediante destilación.
Después, el lote se enfrió a < 30 °C y el concentrado de compuesto en bruto de fórmula (I) se trasvasó a un tambor. El proceso para obtener el compuesto de fórmula (I) se repitió de manera idéntica para obtener un segundo lote. Etapa 2 - Preparación del compuesto de fórmula (II)
Lavado acuoso adicional
Se cargaron en un recipiente dos lotes individuales del compuesto de fórmula (I) (solución al 57 - 62 % p/p en THF).
Mientras se agitaba, se cargó HCl al 5%(1,767 ± 79 kg) a <25 °C. La adición fue exotérmica. La mezcla se agitó durante > 15 minutos. La agitación se detuvo y las fases se dejaron sedimentar durante > 30 minutos. La fase acuosa inferior se retiró, dejando compuesto de fórmula (I)/THF en el reactor.
Reacción de intercambio de yoduro
Se cargaron metil-etil-cetona (MEK), 4.384 ± 227 l) y yoduro de sodio (Nal, 831 ± 9 kg, 1,16 eq.) mientras se agitaba (FIG. 1). El lote se calentó a reflujo (75-80 °C). Después de aproximadamente 30 horas, se usó GC para medir la finalización de la reacción (compuesto de fórmula (I) < 1,0% de área). Si la reacción no se había completado, se concedió tiempo adicional (tiempo de reacción previsto: de 25 a 35 horas) y se recargó Nal según fuera necesario. Después, la mezcla se enfrió a aproximadamente 20 °C.
Intercambio de disolventes y tratamiento acuoso
El lote se concentró mediante destilación al vacío a < 60 °C hasta que no se recogió más destilado. Después, la mezcla se enfrió a 20 ± 5 °C y se cargó n-heptano (3.624 ± 187 l). Después, se añadió bisulfito de sodio acuoso al 5% (NaHSO3, 2,121 ± 104 kg) y la mezcla se agitó durante > 60 minutos. La agitación se detuvo y las fases se dejaron sedimentar durante > 60 minutos. La fase acuosa inferior se retiró para su eliminación. Se añadió agua (1980 ± 102 l) y la mezcla se agitó durante > 60 minutos. Las fases se dejaron sedimentar durante > 60 minutos y la fase acuosa inferior se retiró para su eliminación. En caso necesario, se realizó un segundo lavado con agua opcional.
Concentración final
El lote se concentró usando destilación al vacío a < 50 °C hasta que no se recogió más destilado. Después, el lote se enfrió a 20 °C y el compuesto de fórmula (II) se trasvasó a un tambor y se muestreó para su análisis por ensayo. El intervalo de rendimiento esperado era del 80-120 % (% p/p).
Etapa 3 - Preparación del compuesto de fórmula (IV)
t-Pentóxido de sodio/Preparación de DMAc
La siguiente secuencia compuesto intermedio/compuesto de fórmula (IV) se basó en una carga de 700 kg de compuesto de fórmula (II)/n-heptano con un ensayo del 94,9 % en peso/peso, que representaba una carga contenida de 665 kg de compuesto de fórmula (II).
Una solución de N,N-dimetilacetamida (DMAc, 1.476 ± 37 kg) y t-pentóxido de sodio (271 ± 3 kg, 2,10 eq.) se preparó en un recipiente y la mezcla se agitó durante aproximadamente 30 minutos hasta que se disolvieron casi todos los sólidos.
Preparación del primer compuesto intermedio
Se cargaron compuesto de fórmula (II) (700 kg, 1 eq.), DMAc (1.272 ± 27 kg) y TosMIC (219 ± 1 kg) en un recipiente (véase la FIG. 1). La mezcla se enfrió a < -5 °C y se agitó bien. A esta solución, se añadió la mezcla de t-pentóxido de sodio/DMAc durante aproximadamente 1 hora a < -5 °C. La línea de transferencia se aclaró con DMAc (181 ± 9 kg). La reacción fue fuertemente exotérmica. La mezcla de reacción se agitó durante > 30 minutos a < -5 °C. Se confirmó que la conversión era completa mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento con detección ultravioleta (HPLC-UV) (TosMIC monoalquilado < 1 % de área y compuesto de fórmula (II) <1,4 % de área). Se emplearon cargas activadoras opcionales del compuesto de fórmula (II), TosMIC y t-pentóxido de sodio según fue necesario, para garantizar la finalización de la reacción, basándose en las siguientes instrucciones (Tabla 18):
Interrupción y separación de fases
Se cargaron n-heptano (2.407 ± 120 l) y el agua (3.061± 153 l) en otro reactor. La primera mezcla de reacción intermedia se transfirió a la mezcla de n-heptano/agua bajo control de temperatura entre 0 °C y 40 °C (objetivo 20 °C). La reacción fue ligeramente exotérmica. La línea de transferencia se aclaró con n-heptano (470 ± 24 l). Después, la mezcla se agitó durante > 1 hora. La agitación se detuvo y la mezcla se dejó sedimentar durante > 1 hora. La fase acuosa inferior se retiró para su eliminación. Se cargó una solución acuosa al 5 % de cloruro de sodio (NaCl, 3.106 ± 147 kg) y la mezcla se agitó durante > 1 hora a aproximadamente 20 °C (intervalo: 0 °C al 40 °C). El agitador se detuvo y la mezcla se dejó sedimentar durante > 60 minutos. La fase acuosa inferior se retiró para su eliminación. La solución restante del primer compuesto intermedio en n-heptano se transfirió a otro recipiente.
Reacción del Compuesto de fórmula (IV)
Se añadió acetato de isopropilo (IPAc, 451 ± 23 l) a la solución del primer compuesto intermedio en n-heptano y la mezcla se enfrió a -10 ± 10 °C. Se añadió HCl concentrado (115 ± 2 kg) mientras la temperatura se mantenía a <25 °C. La reacción fue exotérmica y la mezcla de reacción se dejó calentar, en caso necesario, a 20 ± 5 °C. La mezcla se agitó durante > 30 minutos durante el período de calentamiento. La conversión de la reacción se midió mediante HPLC-UV (área intermedia < 2 %).
Interrupción y separación de fases
En un recipiente separado, una solución de hidróxido de sodio (NaOH) (50 % en peso/peso, 175 ± 2 kg) se combinó con agua (1927 ± 96 l). La solución acuosa de NaOH resultante se añadió a la mezcla de reacción a aproximadamente 20 °C (intervalo: 10 °C al 40 °C). La línea se aclaró con agua. La mezcla se agitó durante > 3 horas. El punto final de neutralización es pH 9 a 12. La agitación se detuvo y las fases se dejaron sedimentar durante > 60 minutos. La fase acuosa inferior se retiró para su eliminación. Se preparó una solución acuosa diluida, que contenía NaCl (55 ± 3 kg), agua (1.572 ± 79 l) e hidróxido de sodio al 50 % (4,6 ± 0,2 kg), en un recipiente aparte y se cargó a la mezcla de producto de compuesto de fórmula (IV). Se aplicó un aclarado de agua (128 ± 6 l) y la mezcla se agitó durante > 60 minutos. La agitación se detuvo y las fases se dejaron sedimentar durante > 60 minutos. La fase acuosa inferior se retiró para su eliminación.
Concentración
La mezcla se concentró al vacío a < 80 °C hasta que no se recogió más destilado. La destilación se controló usando GC (compuesto de fórmula (IV) > 75 % de área). El lote se enfrió a aproximadamente 20 °C y el compuesto de fórmula (IV) concentrado se mantuvo hasta que se preparó el segundo lote. El proceso para preparar el compuesto de fórmula (IV) se repitió de manera idéntica para proporcionar un segundo lote del compuesto de fórmula (IV) en n-heptano. Después, el segundo lote (en n-heptano) se combinó con el primer lote para su destilación final y envasado. El producto se pesó y se tomaron muestras para el ensayo. El intervalo de rendimiento previsto es del 80-120 % p/p.
Etapa 4 - Preparación del compuesto de fórmula (V) (ácido bempedoico en bruto)
Reacción 1 (Reducción de cetona)
Se cargaron compuesto de fórmula (IV) (545 ± 5 kg) y etanol (EtOH, 1090 ± 55 kg) en un recipiente. Mientras el lote se mantenía a <35 °C, se cargó borohidruro de sodio (NaBH4, 12 % en peso en NaOH al 40 %, 155 ± 2 kg 0,35 eq.) durante aproximadamente 2-3 horas (FIG. 1). La adición fue exotérmica. La línea de carga se aclaró con agua (155 ± 8 kg). Después de mantener a 25 ± 10 °C durante > 1 hora, se midió la conversión usando HPLC-UV (compuesto de fórmula (IV) < 0,5 % de área).
Reacción 2 (Saponificación)
Una solución acuosa de NaOH (50 % en peso/peso, 435 ± 4 kg) se cargó en el recipiente a <50 °C. La adición fue exotérmica. La línea de carga se aclaró con agua (155 ± 8 kg) y la mezcla de reacción se calentó a 50 ± 5 °C durante > 6 horas. La saponificación se midió mediante HPLC-UV (compuesto de fórmula (V) monoéster < 0,5 % de área). Se añadió agua (1873 ± 94 kg) a la mezcla de reacción. El EtOH y el agua se destilaron al vacío y a < 50 °C hasta que el volumen del lote alcanzó el nivel objetivo (aproximadamente 2184 l). La mezcla se transfirió a otro reactor y la línea de transferencia se aclaró con agua (273 ± 14 kg).
Ajuste del pH, Separación de fases y Extracción
Se añadió metil terc-butil éter (MTBE, 1628 ± 81 kg) y el lote se enfrió a 10 - 15 °C. Se añadió lentamente HCl concentrado (647 ± 6 kg) a 10 - 20 °C (la adición fue exotérmica) y el lote se agitó > 1 hora. Se tomó una muestra para el análisis del pH y el pH se ajustó con HCl o NaOH según fue necesario (intervalo de pH objetivo: 5 a 6). Se observó la formación de gas hidrógeno. La agitación se detuvo y las fases se dejaron sedimentar durante > 60 minutos a 10 -20 °C. La fase acuosa inferior se retiró para su eliminación. El lote se transfirió a otro recipiente y se aclaró hacia delante con MTBE. La concentración del compuesto de fórmula (V) en MTBE se midió mediante HPLC-UV (compuesto de fórmula (V): 17 % a 20%en peso).
Etapa 5 - Purificación del compuesto de fórmula (V)/preparación de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V)
Preparaciones de gel de sílice
La relación diámetro x altura del tapón de gel de sílice varió de 1 x 1 a 1 x 3. Se cargó gel de sílice (60 ± 2 kg) en un filtro y se humedeció con acetato de etilo (EtOAc) que se cargó en el reactor y después se escurrió hacia el filtro. El lecho de gel de sílice se precalentó haciendo recircular EtOAc (1.173 ± 59 kg) a 50 ± 5 °C. El exceso de EtOAc se eliminó inmediatamente antes de la filtración del compuesto del lote de fórmula (V).
Intercambio de disolvente por acetato de etilo
El compuesto de fórmula (V) en MTBE se cargó en un reactor. El lote se concentró al vacío a < 50 °C hasta alcanzar entre el 30 % y el 35 % del volumen inicial. Se cargó EtOAc (2,002 ± 100 kg) y el lote se concentró de nuevo hasta alcanzar entre el 30 % y el 35 % del volumen inicial. Se cargó EtOAc (1601 ± 80 kg) y se repitió la destilación. Se cargó EtOAc (1601 ± 80 kg) y se tomaron muestras del lote. El intercambio de disolventes se midió mediante GC (MTBE < 0,1 % en peso). Se realizaron cargas adicionales de EtOAc y destilaciones según fuera necesario.
Filtración en gel de sílice
Una vez finalizado el intercambio de disolventes, el lote se calentó a 50 ± 5 °C. Después, el lote se filtró a través del tapón de gel de sílice precalentado a otro reactor. Para aclarar la línea y el gel de sílice, se cargó EtOAc (964 ± 20 kg) en el reactor, se calentó a 50 °C, y después se transfirió una porción del EtOAc caliente a través del tapón de gel de sílice. La pérdida de producto debida a la retención en el filtro de gel de sílice se midió mediante HPLC (compuesto de fórmula (V) <0 ,5% en peso en el eluido). En caso necesario, se realizaron lavados adicionales con EtOAc. El compuesto purificado de fórmula (V) en EtOAc se concentró parcialmente mediante destilación al vacío, a < 50 °C, a un volumen final de aproximadamente 1700 l.
Cristalización
La temperatura del compuesto concentrado de fórmula (V) en EtOAc se ajustó a aproximadamente 50 ± 5 °C. Se cargó agua (24 ± 1 kg), la línea se aclaró con EtOAc (74 ± 10 kg) y la solución se mantuvo a 50 ± 5 °C durante > 1 hora. Después, la solución se enfrió a 22 ± 5 °C usando una velocidad de enfriamiento de 14 °C/hora, con agitación lenta, y después se mantuvo a esta temperatura durante > 2 horas para iniciar la cristalización. Una vez confirmada la formación de la suspensión, la solución se agitó a aproximadamente 20 - 25 °C durante > 6 horas. Después, el lote se enfrió a 0 ± 5 °C usando una velocidad de enfriamiento de 11 °C/hora y después se agitó a esta temperatura durante > 6 horas.
Aislamiento y secado
La forma cristalina en bruto del compuesto de fórmula (V) se aisló por centrifugación a 0 ± 5 °C y después se lavó con EtOAc enfriado a 0 ± 5 °C. La torta húmeda se secó al vacío a <45 °C. El secado se controló mediante la pérdida por secado (LOD, por sus siglas en inglés) (LOD < 0,5 %).
Filtración in situ opcional
Para recipientes diseñados con filtración en el reactor(in situ),la suspensión se dejó sedimentar durante > 1 hora a 0 ± 5 °C. El lote se filtró y la torta húmeda se dejó en el reactor. Se cargó EtOAc (1,064 ± 53 kg) en otro recipiente, se enfrió a 0 ± 5 °C y se transfirió, hacia atrás a través de los filtros de decantación, al reactor que contenía la torta húmeda. El lote se agitó durante > 1 hora y después se dejó sedimentar durante > 1 hora. Se repitió la filtración. El proceso de lavado y filtración de la suspensión se repitió tres veces de forma idéntica.
Etapa 6 - Preparación del material farmacéutico que incluye la cantidad purificada del compuesto de fórmula (V)
Recristalización (Acetato de etilo/Agua)
Tras la filtraciónin situ,la cantidad de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) producida en la Etapa 5 se estimó basándose en el supuesto de que hubo una conversión del 100 % del compuesto de fórmula (IV) (cantidad de carga - 545 kg) en el compuesto de fórmula (V) en la Etapa 4 (FIG. 1).
En un reactor, se cargó EtOAc a la forma cristalina de la torta húmeda del compuesto de fórmula (V) hasta que el volumen alcanzó la marca de 1433 l (aproximadamente 619 kg de EtOAc) y la suspensión se calentó a continuación a 55-60 °C hasta que se disolvieron todos los sólidos. A la solución transparente, se le añadió agua (16 ± 1 kg) y el lote se agitó a 55 - 70 °C durante > 1 hora. La temperatura se ajustó a 55 ± 5 °C y, después, el lote se transfirió a otro reactor mediante filtración por pulido. El reactor, el filtro y la línea se aclararon con EtOAc (162 ± 12 kg). La temperatura se ajustó a 55 ± 5 °C. Después, la solución caliente se enfrió durante > 1 hora hasta 30 ± 5 °C y se agitó durante > 2 horas. Después, el lote se calentó durante > 1 hora a 40 ± 5 °C y después se mantuvo a 40 ± 5 °C durante > 1 hora. Después, el lote se enfrió durante > 1 hora a 35 ± 5 °C y después se mantuvo a 35 ± 5 °C durante > 2 horas. Después, el lote se enfrió durante > 5 horas a 5 ± 5 °C y después se mantuvo a 5 ± 5 °C durante > 4 horas. Los sólidos resultantes se aislaron por centrifugación. El disolvente de lavado fue acetonitrilo (ACN), almacenado para usar a 20 ± 10 °C.
Aislamiento, Secado, Identificación de compuesto del Compuesto de fórmula (V) y ensayo de IPC
Los sólidos purificados del compuesto de fórmula (V) se recogieron por centrifugación y después se lavaron con acetonitrilo (2 x 2 kg/kg del compuesto de fórmula (V)) a 20 ± 10 °C para eliminar todo el licor madre residual. La torta húmeda se secó al vacío a <45 °C. Rendimiento: 324,2 kg (84,9 %) de un material farmacéutico que comprendía una cantidad purificada del compuesto de fórmula (V).
El compuesto purificado de la fórmula (V) se preparó para análisis por RMN 1H y 13C preparando soluciones de 10 mg/ml y 50 mg/ml del compuesto purificado de fórmula (V) en CDCl3. Se obtuvieron espectros de RMN 1H y 13C usando un espectrómetro de RMN Inova 500 MHz. Para garantizar una mejor cuantificación relativa de las integrales y que todas las señales fueran capturadas la ventana se amplió de 5000 a 8000 Hz y el tiempo de espera se extendió entre adquisiciones de 1 a 25 s. Los espectros de RMN 1H y 13C resultantes del compuesto de fórmula (V) (FIG. 2(a) y 2(b), respectivamente) concuerdan con los espectros de RMN 1H y 13C conocidos de ácido bempedoico (Tabla 19).
Se analizó una muestra del compuesto purificado de fórmula (V) en un HPLC Agilent 1100 acoplado a un espectrómetro de masas Thermo LTQ-XL que funcionaba en modo de electronebulización positiva. La temperatura capilar fue de 200 °C. La columna era una Waters X-Bridge C18, 4,6 x 75 mm, 2,5 pm. La fase móvil A era ácido fórmico al 0,05 % y la fase móvil B era ácido fórmico al 0,04 % en acetonitrilo. La masa experimental del compuesto de fórmula (V) resultó ser de 344,38 Da, que concuerda bien con la masa calculada para el ácido bempedoico de 344,49 Da.
El intervalo de rendimiento previsto era del 66-91 %. El disolvente residual se midió mediante GC (ACN < 350 ppm) para determinar la finalización del secado. Una vez finalizado el secado, las impurezas se midieron usando HPLC con detección de aerosoles cargados (CAD) (impurezas desconocidas < 0,08 % en peso e impurezas conocidas <0,13 % en peso). Si se cumplía el criterio del perfil de impurezas, el producto se trató como Principio Activo Farmacéutico (PAF) final. Si no se cumplía el criterio del perfil de impurezas, se realizó otra recristalización como se ha descrito anteriormente.
Usando el ensayo de HPLC descrito en el Ejemplo 3, se determinó que la pureza del compuesto purificado de la fórmula (V) era del 99,6 % (p/p).
Los datos de difracción de rayos X de polvo (XRPD) para la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) se recogieron usando un difractómetro de polvo Panalytical X'Pert3 (radiación Cu, Ka; Ajuste del tubo de rayos X - 45 kV, 40 mA; rendija de divergencia - fija 1/8 °; modo de barrido - continuo; intervalo de exploración - 3 a 40 ° (20); tiempo de etapa del barrido - 18,87 segundos; tamaño de etapa - 0,0131 ° (20)). Se colocaron muestras de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) en un soporte de fondo cero de Si. La posición 2 theta se calibró con respecto a un disco patrón de referencia Panalytical Si. En la FIG. 4 se muestra un patrón de XRPD de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V). A continuación se proporcionan características tabuladas del patrón de XRPD de la FIG. 4 en la Tabla 20, que enumera el ángulo de difracción 20 y la intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto al pico más intenso).
Se recogieron datos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) usando un instrumento DSC TA Q2000. El instrumento de DSC se calibró usando un patrón de referencia de indio. Las muestras de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) se colocaron dentro de platillos de muestra de aluminio engarzados y se calentaron a una velocidad de 10 °C/minuto desde temperatura ambiente (~ 25 °C) hasta 300 °C. En la FIG. 5 se muestra una curva de DSC para la forma cristalina del compuesto de fórmula (V). La curva de DSC mostró un evento endotérmico con un valor de inicio de aproximadamente 92,4 °C.
Los datos del análisis termogravimétrico (TGA) para la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) se recogieron usando un instrumento TA Discovery 550 TGA. El instrumento de TGA se calibró usando un patrón de referencia de níquel. Las muestras de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) se colocaron en platillos abiertos y se calentaron a una velocidad de 10°C/minuto desde aproximadamente la temperatura ambiente (~ 25 °C) hasta aproximadamente 315 °C. En la FIG. 6 se muestra una curva de TGA para la forma cristalina del compuesto de fórmula (V). La curva de TGA mostró una pérdida de peso insignificante antes de que se produjera la descomposición.
Tabla 20: Datos del patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina del compuesto de fórmula
V
continuación
Además, se analizaron monocristales de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) mediante difracción de rayos X de monocristal. Los parámetros de celda unitaria de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) y los métodos de recopilación de datos y refinamiento de la estructura se muestran en las Tablas 21 y 22, respectivamente.
Tabla 21: Parámetros de celda unitaria de la forma cristalina del com uesto de fórmula V
Tabla 22: Métodos de recogida de datos y refinamiento de la estructura para la forma cristalina del com uesto de fórmula V
continuación
Las coordenadas atómicas (x104) y los parámetros de desplazamiento isotrópicos equivalentes (Á2*103) se muestran en la Tabla 23, a continuación. U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor Ulj ortogonalizado.
Tabla 23: Coordenadas atómicas y parámetros isotrópicos equivalentes de desplazamiento atómico para la forma cristalina del com uesto de fórmula V
continuación
Las longitudes de enlace (A) se muestran en la Tabla 24, a continuación.
Los ángulos de enlace (°) se muestran en la Tabla 25, a continuación.
Tabla 25: Án ulos de enlace seleccionados ° ara la forma cristalina del com uesto de fórmula V
continuación
Los ángulos de torsión (°) se muestran en la Tabla 26, a continuación.
Tabla 26: Án ulos de torsión seleccionados ° ara la forma cristalina del com uesto de fórmula V
Los parámetros de desplazamiento anisotrópico (A2) se muestran en la Tabla 27, a continuación. El exponente del factor de desplazamiento anisotrópico puede expresarse en forma de: -2n2[h2a*2U11 ... 2 h k a*b* U12].
Tabla 27: Parámetros de desplazamiento anisotrópico (A2) para la forma cristalina del compuesto de fórmula
continuación
Las coordenadas de los átomos de hidrógeno y los parámetros de desplazamiento atómico isotrópico (A2) se muestran en la Tabla 28, a continuación.
Tabla 28: Coordenadas de los átomos de hidrógeno y parámetros de desplazamiento isotrópico (A2) para la forma cristalina del com uesto de fórmula V
continuación
La información seleccionada sobre enlaces de hidrógeno (A y °) se muestra en la Tabla 29, a continuación.
Tabla 29: Formación seleccionada de enlaces de hidrógeno (A y °) para la forma cristalina del compuesto de _______________________ ________________ fórmula (V)________________________ _______________ D-H...A d(D-H) d(H...A) d(D...A) <(DHA)
O(1)-H(1)...O(3) #1 0,862(18) 1,78(2) 2,618(3) 165(3)
O(3)-H(3)...O(5) #2 0,910(18) 1,94(3) 2,768(3) 151(3)
O(4)-H(4)...O(2) #3 0,859(18) 1,87(2) 2,716(3) 168(4)
Transformaciones de simetría utilizadas para generar átomos equivalentes: #1 x,y-1,z #2 -x+1,-y+2,-z+1 #3 -x+1,y+1/2,-z+3/2______________________________________________________________________ Ejemplo 2: Proceso de fabricación alternativo para preparar un material farmacéutico que comprende una cantidad purificada del compuesto de fórmula (V)
Etapa 1 - Preparación del compuesto de fórmula (I)
Preparación de diisopropilamida de litio (LDA)
Un recipiente de reacción se cargó con aproximadamente 321 kg de diisopropilamina y aproximadamente 1870 l de tetrahidrofurano (THF) y después la mezcla se enfrió a -18 °C a -5 °C. Se dosificaron lentamente aproximadamente 794 kg de n-butil-litio (n-BuLi, en heptano) manteniendo la temperatura entre -18 °C y -5 °C. El lote se mantuvo entre -18 °C y -5 °C con agitación.
Reacción de alquilación
Se añadieron aproximadamente 317 kg de isobutirato de etilo al reactor que contenía el LDA a lo largo de un objetivo > 1 hora con la temperatura controlada entre -18 °C y -5 °C. Después, la línea se aclaró con aproximadamente 100 l de THF. El lote se agitó manteniendo la temperatura entre -18 °C y -5 °C. Se dosificaron aproximadamente 460 kg de 1-bromo-5-cloropentano a lo largo de un objetivo >1 hora a -18 °C a -5 °C. Después, la línea se aclaró con aproximadamente 100 l de THF. La mezcla de reacción se agitó entre -18 °C y -5 °C y, después, se calentó a 0 °C ± 5 °C. Se confirmó que la reacción se había completado usando cromatografía de gases (GC) (1-bromo-5-cloropentano: < 0,4 % del área).
Interrupción y separación de fases
Se añadieron aproximadamente 1337 kg de una solución de ácido clorhídrico (HCl) acuoso al 9 % a la mezcla de reacción mientras se mantenía la temperatura a < 30 °C para interrumpir la reacción. Después de la dosificación, la mezcla de reacción se agitó a 20 °C ± 5 °C durante > 15 minutos. Las capas se dejan sedimentar. Después se midió el pH de la capa acuosa (intervalo: pH 6 a 10). Si no se cumple el intervalo de pH, puede añadirse adicionalmente hidróxido de sodio (NaOH) o HCl. La fase acuosa inferior se retiró para su eliminación.
Destilación y eliminación de THF
El disolvente se eliminó por destilación al vacío a < 40 °C hasta alcanzar el volumen deseado de aproximadamente 950 l.
El concentrado de compuesto de fórmula (I) en bruto se almacenó temporalmente en un recipiente de reacción o tambor hasta que continuara el procesamiento para fabricar el compuesto de fórmula (II). El proceso del compuesto de fórmula (I) se repitió de manera idéntica para obtener un segundo lote.
Etapa 2 - Preparación del compuesto de fórmula (II)
Lavado acuoso adicional
Se cargaron en un recipiente dos lotes individuales del compuesto de fórmula (I) en THF. Mientras se agitaba, después se cargaron aproximadamente 1767 kg de una solución acuosa de HCl al 5 % a 20 °C ± 5 °C. La mezcla se agitó durante > 15 minutos. La agitación se detuvo y las fases se dejaron sedimentar. La fase acuosa inferior se retiró, dejando el compuesto de fórmula (I)/THF en el reactor.
Reacción de intercambio de yoduro
Se cargaron aproximadamente 4386 l de metil-etil-cetona (MEK) y aproximadamente 824 kg de yoduro de sodio (NaI) mientras se agitaba. El lote se calentó a reflujo. Después de aproximadamente 30 horas, se usó GC para medir la finalización de la reacción (el compuesto de fórmula (I) <3,0 % de área). Si la reacción no se ha completado, se permite tiempo adicional y puede cargarse NaI adicional en caso necesario. Después, la mezcla se enfrió a aproximadamente 20 °C ± 10 °C.
Intercambio de disolventes y tratamiento acuoso
El lote se concentró mediante destilación al vacío a < 60 °C hasta que no se recogió más destilado. Después se cargaron aproximadamente 3000 l de n-heptano. Se prepararon aproximadamente 2115 kg de bisulfito de sodio acuoso al 5 % (NaHSOa) y se añadió la mezcla de reacción del compuesto de fórmula (II). Se cargó un aclarado de nheptano de aproximadamente 612 l. La mezcla se agitó a 20 °C ± 5 °C. La agitación se detuvo y las fases se dejaron sedimentar. La fase acuosa inferior se retiró para su eliminación. Se añadieron aproximadamente 1976 l de agua, la mezcla se agitó, las fases se dejaron sedimentar y, después, la fase acuosa inferior se retiró para su eliminación. El lavado con agua se repitió una vez más.
Concentración final
El lote se concentró usando destilación al vacío a < 50 °C hasta que no se recogió más destilado. Después, el compuesto de fórmula (II) se trasvasó a un tambor y se muestreó para realizar ensayos intermedios. El intervalo de rendimiento previsto es del 80 % al 100 %.
Etapa 3 - Preparación del compuesto de fórmula (IV)
t-Pentóxido de sodio/Preparación de DMAc
La siguiente secuencia primer compuesto intermedio/compuesto de fórmula (IV) se basa en una carga de aproximadamente 722 kg de compuesto de fórmula (II)/heptano con un ensayo del 90,0% en peso/peso, que representa una carga contenida de 650 kg de compuesto de fórmula (II).
Se preparó una solución de aproximadamente 1450 kg deN,N-Dimetilacetamida (DMAc) y aproximadamente 267,3 kg de t-pentóxido de sodio en un recipiente y la mezcla se agitó a <30 °C.
Preparación del primer compuesto intermedio
El compuesto de fórmula (II) en heptano (aproximadamente 722 kg), DMAc (aproximadamente 1259 kg) y TosMIC (aproximadamente 213,8 kg) se cargaron en un recipiente. Después, la mezcla se enfrió a entre -15 °C y 0 °C y se agitó bien. A esta solución, se le añadió la mezcla de t-pentóxido de sodio/DMAc mientras estaba entre -15 °C y 0 °C. La línea de transferencia se aclaró con aproximadamente 178 kg de DMAc. La mezcla de reacción se agitó a -15 °C y 0 °C. Se confirmó que la conversión era completa mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) con detección ultravioleta (HPLC-UV) (TosMIC monoalquilado < 3,0 % de área y compuesto de fórmula (II) < 3,0 % de área). Pueden emplearse según sea necesario cargas activadoras (adicionales) opcionales del compuesto de fórmula (II), TosMIC y t-pentóxido de sodio, para garantizar la finalización de la reacción, basándose en la información presentada en la Tabla 30.
Interrupción y separación de fases
Se cargaron aproximadamente 2344 l de n-heptano y aproximadamente 2993 l de agua en otro reactor. La primera mezcla de reacción intermedia se transfirió a la mezcla de heptano/agua bajo control de temperatura entre 0 °C y 40 °C (objetivo 20 °C). Después, la línea de transferencia se aclaró con aproximadamente 456 l de n-heptano. La mezcla se agitó durante 1 a 3 horas mientras estaba entre 0 °C y 40 °C. Después, la agitación se detuvo y la mezcla se dejó sedimentar. La fase acuosa inferior se retiró para su eliminación. Se cargaron aproximadamente 3036 kg de una solución acuosa de cloruro de sodio (NaCl) al 5 % aproximadamente y la mezcla se agitó. Después, el agitador se detuvo y la mezcla se dejó sedimentar. La fase acuosa inferior se retiró para su eliminación.
Reacción del Compuesto de fórmula (IV)
Se añadieron aproximadamente 440 l de acetato de isopropilo (IPAc) a la solución del primer compuesto intermedio en heptano y la mezcla se enfrió a -15 °C a 0 °C. Después, se añadió HCl concentrado (aproximadamente 112 kg) mientras se mantenía la temperatura entre -15 °C y 25 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar, en caso necesario, a 10 °C a 25 °C. La mezcla se agitó de 30 a 60 minutos una vez alcanzados los 10 °C a 25 °C. La conversión de la reacción se midió mediante HPLC-UV (el primer compuesto intermedio < 20 % de área).
Interrupción y separación de fases
En un recipiente separado, se combinaron aproximadamente 177 kg de NaOH (50 % p/p) con aproximadamente 1884 l de agua. Después, la solución acuosa de NaOH resultante se añadió a la mezcla de reacción a aproximadamente 20 °C (intervalo: 10 °C al 40 °C). La línea se aclaró con aproximadamente 124 l de agua. La mezcla se agitó. El punto final de neutralización es pH 9 a 12. La agitación se detuvo, y las fases se dejaron sedimentar. La fase acuosa inferior se retiró para su eliminación. Una solución acuosa diluida, que contenía aproximadamente 54 kg de NaCl, aproximadamente 1535 l de agua y aproximadamente 4,5 kg de NaOH al 50 %, se preparó en un recipiente separado y se cargó a la mezcla del producto de compuesto de fórmula (IV). Después se aplicó un aclarado con agua de aproximadamente 126 l. La mezcla se agitó, las fases sedimentaron y, después, la fase acuosa inferior se retiró para su eliminación.
Concentración
La mezcla se concentró al vacío a < 80 °C hasta un volumen reducido. Después, el lote se enfrió a aproximadamente 20 °C y el compuesto de fórmula (IV) concentrado se mantuvo hasta que se preparó el segundo lote. El proceso del compuesto de fórmula (IV) se repitió de manera idéntica para proporcionar un segundo lote de compuesto de fórmula (IV) en heptano. Después, el segundo lote (en heptano) se combinó con el primero para la destilación final. La destilación se controló mediante GC (compuesto de fórmula (IV) > 75 % en peso). Se realizó el envasado del producto. El producto se pesó y se tomaron muestras para ensayos intermedias. El intervalo de rendimiento previsto es del 85 % al 105 %.
Etapa 4 - Preparación del compuesto de fórmula (V) (Ácido bempedoico en bruto)
Reacción 1 (Reducción de cetona)
Se cargaron aproximadamente 710 kg del compuesto de fórmula (IV) y aproximadamente 1420 kg de etanol (EtOH) en un recipiente. Manteniendo el lote a 25 °C ± 10 °C, se cargaron aproximadamente 202 kg de borohidruro de sodio (NaBH4, 12% en peso en NaOH al 40%, aproximadamente 0,35 eq.). Después, la línea de carga se aclaró con aproximadamente 202 kg de agua. Después de mantener a 25 °C ± 5 °C durante > 1 hora, se midió la conversión usando HPLC-UV (compuesto de fórmula (IV) < 0,9 % de área).
Reacción 2 (Saponificación)
Se cargan aproximadamente 567 kg de una solución de NaOH (50 % peso/peso) a 15 °C a 50 °C. La línea de carga se aclara con aproximadamente 202 kg de agua, y la mezcla de reacción se calienta a 50 °C ± 5 °C durante > 6 horas. La saponificación se mide usando HPLC-UV (éster monometílico del compuesto de fórmula (V) < 1,3 % de área). Se cargan aproximadamente 2440 kg de agua en la mezcla de reacción. El EtOH y el agua se destilan al vacío y a < 50 °C hasta que el volumen del lote alcanza el nivel objetivo (aproximadamente 2845 l).
Ajuste del pH, Separación de fases y Extracción
La mezcla se diluyó con aproximadamente 356 l de agua y después se añadieron 2121 kg de metil terc-butil éter (MTBE) mientras se mantenía el lote entre 15 °C y 50 °C. El lote se enfrió de 10 °C a 20 °C. Se añadió lentamente HCl concentrado (aproximadamente 912 kg) a 10 °C a 20 °C. Se tomó una muestra para el análisis del pH y se ajustó el pH con HCl o NaOH según fue necesario (intervalo de pH objetivo: 5,0 a 6,0). La agitación se detuvo, y las fases se dejaron sedimentar. La fase acuosa inferior se retiró para su eliminación. La concentración del compuesto de fórmula (V) en MTBE se midió mediante HPLC-UV. Después, el lote se transfirió a otro recipiente y se aclaró hacia delante con aproximadamente 629 kg de MTBE.
Etapa 5 - Purificación del compuesto de fórmula (V)/preparación de la forma cristalina del compuesto de fórmula (V)
Preparaciones de gel de sílice
La relación diámetro x altura del tapón de gel de sílice puede variar de 1 x 0,8 a 1 x 3. Se cargaron aproximadamente 78 kg de gel de sílice en un filtro. El lecho de gel de sílice se preparó recirculando aproximadamente 1173 kg de EtOAc a 50 °C ± 5 °C. El exceso de EtOAc se eliminó inmediatamente antes de la filtración del compuesto del lote de fórmula (V).
Intercambio de disolvente por acetato de etilo
El compuesto de fórmula (V) en MTBE se concentró al vacío a < 50 °C hasta aproximadamente 1148 l. Se cargaron aproximadamente 2608 kg de EtOAc y el lote se concentró de nuevo hasta aproximadamente 1148 l. Se cargaron aproximadamente 2086 kg de EtOAc y se repitió la destilación. Se cargó EtOAc (aproximadamente 2086 kg) y después se tomaron muestras del lote. El intercambio de disolventes se midió con GC (MTBe < 0,1 % en peso). Si es necesario, pueden realizarse cargas adicionales de EtOAc y destilaciones.
Filtración en gel de sílice
Una vez finalizado el intercambio de disolventes, el lote se calentó hasta 45 °C a 55 °C. Después, el lote se filtró a través del tapón de gel de sílice precalentado a otro reactor. Para aclarar la línea y el gel de sílice, se cargaron aproximadamente 521 kg de EtOAc en el reactor, se calentó a 50 °C ± 5 °C, y después se transfirió EtOAc caliente a través del tapón de gel de sílice. Después, el compuesto purificado de fórmula (V) en mezcla de EtOAc se concentró parcialmente por destilación al vacío, a <50 °C, hasta un volumen final de aproximadamente 2321 l.
Cristalización
El compuesto concentrado de fórmula (V) en EtOAc se ajustó a aproximadamente 50 °C ± 5 °C. Se cargaron aproximadamente 31,3 kg de agua, y la solución se mantuvo a 50 °C ± 5 °C durante > 1 hora. Después, la solución se enfrió lentamente a 22 °C ± 5 °C, con agitación, durante > 2 horas para iniciar la cristalización del compuesto de fórmula (V). La mezcla se agitó a aproximadamente 22 °C ± 5 °C durante > 6 horas y después se confirmó la formación de suspensión. Si no hay presente suspensión, si es necesario, puede realizarse una agitación adicional entre 20 °C y 25 °C y una siembra. Después, el lote se enfrió lentamente a 0 °C ± 5 °C durante > 2 horas y se agitó durante > 6 horas a 0 °C ± 5 °C.
Filtración in situ opcional
Para recipientes diseñados con filtración en el reactor(in situ),la suspensión se dejó sedimentar a aproximadamente 0 °C. Después, el lote se filtró y la torta húmeda se dejó en el reactor. Se cargaron aproximadamente 1386 kg de EtOAc en otro recipiente, se enfriaron a 0 °C ± 5 °C y se transfirieron al reactor que contenía la torta húmeda. El lote se agitó a 0 °C ± 5 °C y, después, se dejó sedimentar. Los sólidos se filtraron. Los procesos de lavado y filtración de la suspensión se repitieron 3 veces de forma idéntica.
Etapa 6 - Preparación del material farmacéutico que incluye la cantidad purificada del compuesto de fórmula (V)
Recristalización (Acetato de etilo/Agua)
Tras la filtraciónin situ,se supone que la cantidad del compuesto de fórmula (V) es de aproximadamente 488 kg, basándose en una conversión al 100 % de la cantidad de carga de compuesto de fórmula (iV) (710 kg) utilizada para preparar el compuesto de fórmula (V).
En un reactor, se cargó EtOAc a los sólidos de compuesto de fórmula (V) hasta que el volumen alcanzó la marca de 1867 l y la suspensión se calentó a continuación a 55 °C a 60 °C con agitación. A la mezcla, se le añadieron aproximadamente 20,5 kg de agua, y el lote se agitó entre 55 °C y 70 °C durante > 1 hora. Se comprobó la formación de una solución. Después, el lote se transfirió a otro reactor mediante filtración por pulido. El reactor, el filtro y la línea se aclararon con EtOAc. Después, la temperatura se ajustó a 55 °C ± 5 °C. Después, la solución caliente se enfrió durante > 2 horas hasta 30 °C ± 5 °C y después se agitó a 30 °C ± 5 °C durante > 2 horas. Si no había una suspensión presente, si es necesario, puede realizarse una agitación adicional a 30 °C ± 5 °C y una siembra. Después, el lote se calentó a 40 °C ± 5 °C, durante > 1 hora y se mantuvo a 40 °C ± 5 °C durante > 1 hora. Después, el lote se enfrió a 35 °C ± 5 °C durante más de > 1 hora y se mantuvo a 35 °C ± 5 °C durante > 2 horas. Después, el lote se enfrió lentamente durante > 5 horas hasta 5 °C ± 5 °C y se mantuvo a 5 °C ± 5 °C durante > 4 horas.
Aislamiento, Secado y ensayos de IPC
Los sólidos resultantes se aislaron por centrifugación y se lavaron con < 2000 kg de acetonitrilo. Después, la torta húmeda se secó al vacío a < 45 °C (camisa). El disolvente residual se midió mediante GC (ACN <410 ppm y EtOAc < 5000 ppm) para determinar la finalización del secado. El intervalo de rendimiento previsto es del 66 % al 91 %. Si se cumplen los criterios de la memoria descriptiva del material farmacéutico, el producto se trató como material farmacéutico final. Si no se cumplieran las especificaciones de liberación del material farmacéutico, se realizó una segunda recristalización.
Segunda recristalización opcional (acetato de etilo/agua)
El siguiente procedimiento describe la segunda recristalización del compuesto de fórmula (V) para un tamaño de lote de aproximadamente 430 kg.
Se cargaron sólidos del compuesto de fórmula (V) (aproximadamente 430 kg) en un recipiente, seguido de EtOAc (aproximadamente 1238 kg). Después, la suspensión se calentó entre 55 °C y 60 °C con agitación. A la mezcla, se le añadieron aproximadamente 18 kg de agua y, después, la mezcla se agitó a 55 °C a 70 °C durante > 1 hora. Se comprobó la formación de una solución. Después, se ajustó la temperatura a 55 °C ± 5 °C y el lote se transfirió a otro reactor mediante filtración por pulido. El reactor, el filtro y la línea se aclararon con EtOAc y después la temperatura se ajustó a 55 °C ± 5 °C. Después, la solución caliente se enfrió durante > 2 horas hasta 30 °C ± 5 °C y después se agitó a 30 °C ± 5 °C durante >2 horas. Si no había una suspensión presente, si es necesario, puede realizarse una agitación adicional a 30 °C ± 5 °C y una siembra. Después, el lote se calentó a 40 °C ± 5 °C, durante > 1 hora y se mantuvo a 40 °C ± 5 °C durante > 1 hora. Después, el lote se enfrió a 35 °C ± 5 °C durante más de > 1 hora y se mantuvo a 35 °C ± 5 °C durante > 2 horas. Después, el lote se enfrió lentamente durante > 5 horas hasta 5 °C ± 5 °C y se mantuvo a 5 °C ± 5 °C durante > 4 horas.
Aislamiento, secado y ensayos de IPC opcionales
Los sólidos resultantes se aislaron por centrifugación y se lavaron con < 2000 kg de acetonitrilo. La torta húmeda se secó al vacío a <45 °C (camisa). Después, el disolvente residual se midió mediante GC (ACN <410 ppm y EtOAc < 5000 ppm) para determinar la finalización del secado. El intervalo de rendimiento previsto es del 75 % al 100 %. Si se cumplieron los criterios del perfil de impurezas, el producto se trata como material farmacéutico final.
Ejemplo 3: Método analítico para determinar la pureza del compuesto de fórmula (V)
Determinación de la cantidad de impurezas
La cantidad de impurezas presentes en la forma purificada del compuesto de fórmula (V) se determinó usando un cromatógrafo de líquidos de alto rendimiento equipado con capacidad de gradiente, un compartimento de columna termostática y un detector de detección de aerosoles cargados (CAD).
Se determinó que la cantidad de impurezas dentro de la forma purificada del compuesto de fórmula (V) estaba en el intervalo del 0,05-0,50 % p/p.
Columna: Waters XBridge BEH C18 (4,6 mm d.i. x 150 mm, 2,5 pm)
Fase móvil: A: Ácido fórmico al 0,05 % (HCOOH) en agua (H2O)
Fase móvil: B: HCOOH al 0,05 % en acetonitrilo (ACN)
Temperatura de la muestra: Ambiente
Temperatura de la columna: 40 °C
Gradiente (tiempo: A:B): (0 min: 90:10; 8,5 min., 56:44; 20 min, 45:55; 32 min., 5:95; 36 min., 5:95).
Caudal: 1,2 ml/min
Tiempo de retención: ~15,2 min (forma purificada de ácido bempedoico)
Determinación de la pureza del compuesto de fórmula (V) (ácido bempedoico)
El nivel de pureza de la forma purificada del compuesto de fórmula (V) se determinó usando un cromatógrafo de líquidos de alto rendimiento equipado con un detector de UV.
Se determinó que el ensayo para la forma purificada del compuesto de fórmula (V) está en el intervalo del 98-102 % (base anhidra, sin disolventes).
Columna: Waters XBridge BEH C18 (4,6 mm d.i. x 150 mm, 2,5 pm)
Fase móvil: A: Ácido fosfórico al 0,05 % (H3PO4) en H2O:ACN (50:50)
Temperatura de la muestra: Ambiente
Temperatura de la columna: 40 °C
Detección: 215 nm
Caudal: 1,2 ml/min
Tiempo de análisis: 16 min.
Gradiente: Isocrático
Tiempo de retención: ~4,6 min (forma purificada de ácido bempedoico)

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método de preparación de un compuesto de fórmula (V):
    comprendiendo el método: (a) poner en contacto isobutirato de etilo con un 5-cloropentano sustituido en presencia de una primera base para formar un compuesto de fórmula (I):
    en donde el 5-cloropentano sustituido se selecciona del grupo que consiste en 1-bromo-5-cloropentano y 1-yodo-5-cloropentano; (b) poner en contacto el compuesto de fórmula (I) con una sal de fórmula [M]+[X]' para formar un compuesto de fórmula (II):
    en donde [M]+ se selecciona del grupo que consiste en Li+, Na+ y K+, y [X]- se selecciona del grupo que consiste en B r e I-; (c) poner en contacto el compuesto de fórmula (II) con isocianuro de toluenosulfonilmetilo en presencia de una segunda base para formar un primer compuesto intermedio y poner en contacto el primer compuesto intermedio con un ácido para formar un compuesto de fórmula (IV):
    y (d) poner en contacto el compuesto de fórmula (IV) con un agente reductor para formar un segundo compuesto intermedio y poner en contacto el segundo compuesto intermedio con una base hidrolizante para formar un compuesto de fórmula (V).
  2. 2. El método de la reivindicación 1, en donde en la etapa (a), al menos uno de: la primera base se selecciona del grupo que consiste en diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, hidruro de sodio, amida de sodio, amida de litio y tetrametilpiperidida de litio; el contacto de isobutirato de etilo con el 5-cloropentano sustituido se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 0 °C; y la relación molar entre isobutirato de etilo y el 5-cloropentano sustituido es de aproximadamente 1,1:1 a aproximadamente 1,21:1.
  3. 3. El método de las reivindicaciones 1 o 2, en donde en la etapa (b), al menos uno de: el contacto del compuesto de fórmula (I) con la sal de fórmula [M]+[X]' se realiza en un disolvente que comprende uno o más de acetona, 2-butanona, metil isobutil cetona y tetrahidrofurano, en donde M se selecciona del grupo que consiste en Li, Na y K, y X se selecciona del grupo que consiste en Br e I; el contacto del compuesto de fórmula (I) con la sal de fórmula [M]+[X]' se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 78 °C a aproximadamente 82 °C, en donde M se selecciona del grupo que consiste en Li, Na y K, y X se selecciona del grupo que consiste en Br e I; poner en contacto el compuesto de fórmula (I) con la sal de fórmula [M]+[X]' comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (I) con aproximadamente 1,1 equivalentes molares de la sal de fórmula [M]+[X]' basándose en la cantidad molar del compuesto de fórmula (I), en donde M se selecciona del grupo que consiste en Li, Na y K, y X se selecciona del grupo que consiste en Br e I; y la sal de fórmula [M]+[X]' es yoduro de sodio.
  4. 4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde en la etapa (c), al menos uno de: la segunda base se selecciona de hidruro de sodio, ferc-butóxido de potasio y ferc-pentóxido de sodio; el contacto del compuesto de fórmula (II) con isocianuro de toluenosulfonilmetilo en presencia de una segunda base para formar el primer compuesto intermedio se realiza a una temperatura en un intervalo de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 10 °C; la relación molar entre el compuesto de fórmula (II) e isocianuro de toluenosulfonilmetilo es de aproximadamente 1,9:1; el contacto del compuesto de fórmula (II) con isocianuro de toluenosulfonilmetilo se realiza en dimetilacetamida; el contacto del primer compuesto intermedio con un ácido se realiza a una temperatura en un intervalo de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 35 °C; y el ácido es ácido clorhídrico.
  5. 5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde en la etapa (d), al menos uno de: el agente reductor se selecciona del grupo que consiste en borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de cerio, borohidruro de cinc e hidruro de diisobutilaluminio; la base hidrolizante es hidróxido de sodio; el contacto del segundo compuesto intermedio con una base hidrolizante para formar un compuesto de fórmula (V) se realiza en una solución; y el método comprende además ajustar el pH de la solución que comprende el compuesto de fórmula (V) a entre aproximadamente 3 y aproximadamente 7; poner en contacto el compuesto de fórmula (IV) con un agente reductor comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (IV) con aproximadamente 0,25 equivalentes molares, aproximadamente 0,3 equivalentes molares, aproximadamente 0,35 equivalentes molares, aproximadamente 0,4 equivalentes molares, aproximadamente 0,45 equivalentes molares, aproximadamente 0,5 equivalentes molares, aproximadamente 0,6 equivalentes molares o aproximadamente 0,7 equivalentes molares del agente reductor basándose en la cantidad molar del compuesto de fórmula (IV); y el contacto del compuesto de fórmula (IV) con un agente reductor para formar un segundo compuesto intermedio y el contacto del segundo compuesto intermedio con una base hidrolizante para formar un compuesto de fórmula (V) se realiza en un único recipiente de reacción.
  6. 6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende además: (e) purificar el compuesto de fórmula (V) para proporcionar un material farmacéutico que comprende una cantidad purificada del compuesto de fórmula (V).
  7. 7. El método de la reivindicación 6, en donde purificar el compuesto de fórmula (V) comprende cristalizar el compuesto de fórmula (V).
  8. 8. El método de las reivindicaciones 6 o 7, en donde purificar el compuesto de fórmula (V) comprende cristalizar el compuesto de fórmula (V) en una mezcla de disolventes, en donde la mezcla de disolventes comprende acetato de etilo y agua.
  9. 9. El método de las reivindicaciones 6-8, en donde en la etapa (e), purificar el compuesto de fórmula (V) comprende cristalizar el compuesto de fórmula (V) para proporcionar una forma cristalina del compuesto de fórmula (V), y el método comprende además recristalizar la forma cristalina del compuesto de fórmula (V).
  10. 10. El método de la reivindicación 9, en donde cristalizar el compuesto de fórmula (V) y recristalizar la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) comprende cristalizar el compuesto de fórmula (V) en una mezcla de disolventes que comprende acetato de etilo y agua, y recristalizar la forma cristalina del compuesto de fórmula (V) en una mezcla de disolventes que comprende acetato de etilo y agua.
  11. 11. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 6-10, en donde la cantidad purificada del compuesto de fórmula (V) es superior al 95 % en peso del peso total del material farmacéutico.
  12. 12. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 6-10, en donde la cantidad purificada del compuesto de fórmula (V) es superior al 99,0 % en peso del peso total del material farmacéutico.
  13. 13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 6-12, en donde el material farmacéutico comprende del 0,001 % al 0,15 % de un compuesto de fórmula (VI):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, basándose en el peso total del material farmacéutico.
  14. 14. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 6-13, en donde el material farmacéutico comprende del 0,001 % al 0,15 % de un compuesto de fórmula (VIII):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, basándose en el peso total del material farmacéutico.
  15. 15. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 6-14, en donde el material farmacéutico comprende del 0,001 % al 0,15 % de un compuesto de fórmula (VII):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, basándose en el peso total del material farmacéutico.
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