ES3033141T3 - 1,2-naphthoquinone derivative and method for preparing same - Google Patents

1,2-naphthoquinone derivative and method for preparing same

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ES3033141T3
ES3033141T3 ES14876975T ES14876975T ES3033141T3 ES 3033141 T3 ES3033141 T3 ES 3033141T3 ES 14876975 T ES14876975 T ES 14876975T ES 14876975 T ES14876975 T ES 14876975T ES 3033141 T3 ES3033141 T3 ES 3033141T3
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Whee Seong Lee
Mi Jung Lee
Bo Jung Kim
Tae Cheul Roh
Seung Hoon Lee
Kyu Dae Lee
You-Hui Lee
Tae Hwan Kwak
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Yungjin Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula química (1), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato, un solvato, un profármaco, un tautómero, un enantiómero o un diastereómero farmacéuticamente aceptable, a un método para su preparación y a una composición farmacéutica que lo contiene y que tiene efectos en el tratamiento o la prevención de enfermedades metabólicas. La fórmula química (1) es la misma que la definida en la reivindicación 1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de 1,2-naftoquinona y método para preparar la misma
Sector de la técnica
La presente invención se refiere a un derivado a base de 1,2-naftoquinona, a un método para preparar el mismo y a una composición, que tiene efectos terapéuticos y preventivos para los síndromes metabólicos, incluyendo el mismo.
Antecedentes de la invención
Los síndromes metabólicos representan factores de riesgo tales como hipertrigliceridemia, hipertensión, metabolismo anómalo de la glucosa, coagulación sanguínea anómala y obesidad, y pueden causar enfermedades tales como infarto de miocardio, cardiopatías isquémicas, diabetes de tipo 2, hipercolesterolemia, cánceres, cálculos biliares, artritis, artralgia, enfermedades respiratorias, apnea del sueño, hiperplasia benigna de próstata, irregularidades menstruales y similares. Por lo tanto, los síndromes metabólicos representan una gran amenaza para la población moderna. De acuerdo con una norma del National Cholesterol Education Program (NCEP) publicada en Estados Unidos, 2001, se considera que un paciente padece síndrome metabólico cuando el paciente presenta al menos uno de © un perímetro de cintura de 102 cm (40 pulgadas) o más en hombres, un perímetro de cintura de 88 cm (35 pulgadas) o más en mujeres, @ triglicéridos de 150 mg/dl o más, @ colesterol HDL de 40 mg/dl o menos en hombres y 50 mg/dl o menos en mujeres, © una presión arterial de 130/85 mmHg o más, © glucosa en ayunas de 110 mg/dl. En la población asiática, cuando los hombres tienen un perímetro de cintura de 90 cm o más y las mujeres tienen un perímetro de cintura de 80 cm o más, se considera que presentan obesidad abdominal. Al aplicar estas normas a los coreanos, se informó recientemente que aproximadamente el 25 % de ellos padece síndromes metabólicos.
La ingesta calórica alta, crónica y a largo plazo, se considera un factor de riesgo importante para estos síndromes metabólicos. La eficiencia metabólica se reduce debido a la ingesta energética excesiva, la falta de ejercicio, la prolongación de la vida, el envejecimiento, y similares, lo que provoca obesidad, diabetes y síndromes metabólicos debido a la ingesta calórica excesiva.
Como métodos de tratamiento, se realizan terapias dietéticas, terapias de ejercicio, terapias de control conductual, tratamientos farmacológicos, y similares. Sin embargo, dado que se desconocen las causas exactas de los síndromes metabólicos, los efectos del tratamiento son actualmente insignificantes y los síntomas solo se alivian o se retrasa la progresión de las enfermedades. Se ha identificado una diversidad de dianas terapéuticas, pero aún no se ha informado una diana terapéutica eficaz.
Mientras tanto, dado que el NADH y el NADPH se usan en el proceso de biosíntesis de grasas cuando las relaciones de NAD+/NADH y N<a>D<p>+/NADPH se reducen y, por lo tanto, el NADH y el NADPH se mantienenin vivooin vitro,y el NADH y el NADPH se usan como sustratos principales que causan especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés) cuando están presentes en exceso, la ROS causan enfermedades tales como enfermedades inflamatorias. Por estas razones, si puede modificarse el entornoin vivooin vitrode forma que se mantenga estable un estado en el que las relaciones de NAD+/NADH y NADP+/NADPH aumentan, se puede activar la oxidación de grasas debida al NAD+ y al NADP+ y una diversidad de metabolismos del consumo de energía. Como resultado, si se puede activar un mecanismo de acción para mantener continuamente la baja concentración de NAD(P)H, pueden tratarse una diversidad de enfermedades, incluida la obesidad, mediante la inducción del consumo excesivo de calorías.
Para aumentar la concentración y una relación de NAD(P)+, que es un mensajero de señales conocido por realizar una diversidad de funciones como las descritas anteriormente, se consideran los métodos a continuación: en primer lugar, un método para controlar un proceso de síntesis de rescate como un proceso de biosíntesis de NAD(P)+; en segundo lugar, un método para aumentar la concentración de NAD(P)+in vivoactivando genes o proteínas de enzimas usando NAD(P)H como sustrato o coenzima; en tercer lugar, un método para aumentar la concentración de NAD(P)+ suministrando NAD(P)+ o un análogo, derivado, precursor o profármaco del mismo desde el exterior; y similares.
La NAD(P)H:quinona oxidorreductasa (EC1.6.99.2) se denomina DT-diaforasa, quinona reductasa, menadiona reductasa, vitamina K reductasa, colorante azoico reductasa, o similares. Dicha NQO existe en dos isoformas, concretamente, NQO1 y NQO2 (ROM. J. INTERN. MED. 2000-2001, vol. 38-39, 33-50). NQO es una flavoproteína que facilita la eliminación de quinona o derivados de quinona mediante una reacción de desintoxicación. La NQO usa NADH y NADPH como donantes de electrones. La activación de la NQO previene la formación de metabolitos de quinona altamente reactivos, elimina el benzo(d)pireno o la quinona y reduce la toxicidad del cromo. Si bien la activación de la NQO se produce en todos los tejidos, la activación de la misma depende del tipo de tejido. Generalmente, se confirmó que la expresión de NQO aumentó en células y tejidos cancerosos tal como el hígado, estómago, riñón y similares. La expresión del gen NQO se induce por xenobióticos, antioxidantes, oxidantes, metales pesados, luz ultravioleta, radiación, etc. NQO forma parte de numerosos mecanismos de defensa celular inducidos por el estrés oxidativo. La expresión combinada de genes relacionados con mecanismos de defensa, incluyendo NQO, protege a las células contra el estrés oxidativo, los radicales libres y la neoplasia. NQO presenta una amplia especificidad de sustrato y, como sustratos de la misma, pueden usarse quinona, quinona-iminas y compuestos nitro y azoicos.
Entre los mismos, NQO1 se expresa principalmente en células epiteliales y endoteliales. Esto significa que el NQO1 puede funcionar como un mecanismo de defensa contra compuestos absorbidos por el aire, la garganta o los vasos sanguíneos. Recientemente, se informó que la expresión de un gen NQO1 aumentó considerablemente en el tejido adiposo de personas con síndrome metabólico, y que la expresión de NQO1 en células adiposas de mayor tamaño fue significativamente alta estadísticamente. Cuando se indujo la pérdida de peso mediante tratamientos dietéticos, la expresión de NQO1 disminuyó proporcionalmente con la pérdida de peso. Se confirmó que la cantidad de ARNm de NQO1 es proporcional a la GOT y la GPT, conocidas como indicadores del síndrome del hígado graso. Por lo tanto, se considera que NQO1 puede desempeñar un papel en los síndromes metabólicos relacionados con la obesidad, cuando se considera que la expresión de NQO1 en el tejido adiposo se refiere a la adiposidad, la tolerancia a la glucosa y el índice de función hepática (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92 (6):2346. 2352).
Crippa G. B.et al.,"The transformation of o-aminoazo derivatives into quinoxalines", GAZZETTA CHIMICA ITALIANA, So C iETA CHIMICA ITALIANA, vol. 60, 1930, páginas 301-308, divulgan (p-benzoilaminofenil)-H-naft[1,2-d]imidazol-4,5-diona.
Crippa G. B.et a l,"Oxidation of naphthoquinoxalines", GAZZETTA CHIMICA ITALIANA, SOCIETA CHIMICA ITALIANA, vol. 64, 1934, páginas 91-99, divulgan los siguientes compuestos
La solicitud de patente PCT publicada con el n.° 2008/066300 divulga compuestos a base de naftoquinona que son eficaces para el tratamiento y la prevención de síndromes patológicos tales como obesidad, diabetes, síndromes metabólicos, enfermedades degenerativas y enfermedades relacionadas con la disfunción mitocondrial. La solicitud de patente PCT publicada con el n.° 2007/094632 divulga derivados tricíclicos adicionales útiles en el tratamiento de trastornos metabólicos.
Explicación de la invención
Problema técnico
Por lo tanto, la presente invención se ha creado para resolver los problemas técnicos mencionados y otros aún pendientes de resolver.
En particular, la presente invención tiene como objetivo proporcionar un derivado a base de 1,2-naftoquinona que tiene una estructura novedosa.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona dicho compuesto novedoso.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición para el tratamiento y la prevención de síndromes metabólicos, incluyendo la composición tal compuesto novedoso en una cantidad terapéuticamente eficaz, como principio activo.
De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento y la prevención de síndromes metabólicos usando tal compuesto novedoso como principio activo.
Solución técnica
La invención se define por las reivindicaciones adjuntas. La siguiente descripción está sujeta a esta limitación. Todos los aspectos y realizaciones que se identifican como pertenecientes a la invención, pero no están cubiertos por las reivindicaciones, son simplemente aspectos de la presente divulgación y no forman parte de la invención.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, los objetivos anteriores y otros se pueden lograr mediante la provisión de un compuesto representado por la Fórmula (1) a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, profármaco, tautómero, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde R<1>y R<2>son cada uno independientemente hidrógeno, un halógeno, alcoxi C1-C20 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, heteroarilo C2-C10 sustituido o sin sustituir, -NO<2>, -NR'<1>R'<2>, -NR'-i(CO(O)R'<2>), -NR'<1>(C(O)NR'-iR'<2>), -CO(O)R'<1>, -C(O)NR'<1>R'<2>, -CN, -SO(O)R'<1>, -SO(O)NR'<1>R'<2>, -NR'<1>(SO(O)R'<2>), -CSNR'<1>R'<2>, o R<1>y R<2>pueden formar una estructura anular de arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir a través de acoplamiento o una estructura anular de heteroarilo C2-C10 sustituido o sin sustituir,
donde R<'1>y R<'2>son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, heteroarilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, -(CRM<1>RM<2>)m'-arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir o NRM<1>R<"2>sustituido o sin sustituir;
donde R<''1>y R<' 2>pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3, o R<''1>y R<' 2>pueden formar una estructura anular de arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir a través de acoplamiento;
R<3>, R<4>, R<5>y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, un halógeno, alquilo C1-C9 sustituido o sin sustituir, alqueno C2-C20 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C20 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o sin sustituir, arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, heteroarilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-heteroarilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-heterocicloalquilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-NR'3R'4 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-OR'3 sustituido o sin sustituir, -CO(O)R'3, -CONR<3>R<4>, -NR<3>R<4>, -NR'3(C(O)R'4), -SO(O)R'3, -SO(O)NR'3R'4, -NR'3(SO(O)R'4), -CSNR<3>R<4>, -CH<2>A cuando el compuesto de Fórmula (1) es "A", o -A cuando el compuesto de Fórmula (1) es "A";
donde R<'3>y R<'4>son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CH<2>)m-arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CH<2>)m-ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, -CO(O)R''3, o R<'3>y R<'4>pueden formar una estructura anular de heterocicloalquilo C4-C10 sustituido o sin sustituir o heteroarilo C4-C10 sustituido o sin sustituir a través de acoplamiento;
R<'5>y R'6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; y R<' 3>puede ser alquilo C1-C6;
en donde el grupo sustituido es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, un halógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alcoxi C1-C10, alcoxicarbonilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8, arilo C4-C10 y heteroarilo C2-C10;
R<3>y R<4>no son ninguno independientemente arilo C4-C10, R<4>y R6 no son ninguno independientemente arilo C4-C10, R4 no es hidrógeno, metilo, o
cuando R<3>se define como anteriormente, y R<5>no es fenilo;
m y m' son cada uno independientemente un número natural de 1 a 4;
el heteroátomo es al menos uno seleccionado de N, O y S;
X<1>, X<2>, X<3>y X<4>son cada uno independientemente CH o N; y
n es 0 o 1 y, cuando n es 0, los átomos de carbono adyacentes forman una estructura anular a través del acoplamiento directo.
Además, en la fórmula, "------" significa que un enlace sencillo o un enlace puede no formarse y
significa que una estructura anular que lo incluye puede ser una estructura aromática o no.
En lo sucesivo en el presente documento, siempre que no se especifique lo contrario, el compuesto de Fórmula (1) como principio activo de un agente terapéutico incluye cualquiera de una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, profármaco, tautómero, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo y debe entenderse que todos ellos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Para facilitar la descripción, se denominan simplemente un compuesto de Fórmula (1).
El compuesto de Fórmula (1) de acuerdo con la presente invención tiene una estructura novedosa que exhibe efectos superiores para el tratamiento y la prevención de enfermedades metabólicasin vivomediante efectos de imitación del ejercicio, como se describe en los ejemplos experimentales a continuación.
En particular, el compuesto de Fórmula (1) de acuerdo con la presente invención puede aumentar una relación de AMP/ATP al inducir que la NAD(P)H:quinona oxidorreductasa (NQO1), como enzima de reducción de la oxidación, aumente la relación de NAD+/NADHin vivo.El aumento de AMP en las células activa la AMPK, que funciona como un indicador de energía y, por lo tanto, facilita el lipometabolismo debido a la expresión de PGCla, que activa el metabolismo energético en las mitocondrias, complementando así la energía insuficiente del ATP. Además, el aumento del NAD+ se usa como cofactor de las enzimas relacionadas con el metabolismo y el lipometabolismo de la glucosain vivoy, por lo tanto, facilita el metabolismo. Además, la cADPR generada mediante la descomposición de NAD+ libera Ca2+ en el retículo endoplasmático (RE) y, por lo tanto, activa sinérgicamente el metabolismo mitocondrial. Por consiguiente, pueden inducirse efectos de imitación del ejercicioin vivo.
Las expresiones usadas en la presente invención se describirán de forma sencilla.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que no produce estímulos fuertes en el organismo al que se administra el compuesto y que no destruye la actividad biológica ni las propiedades del mismo.
Los términos "hidrato", "solvato", "profármaco", "tautómero" y la expresión "enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable" tienen el mismo significado que anteriormente.
La sal farmacéutica incluye ácidos que forman una sal de adición de ácido no tóxica que contiene aniones farmacéuticamente aceptables, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y similares, ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido salicílico y sales de adición de ácido formadas a partir de ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido toluenosulfónico, y similares. Los ejemplos de las sales de ácidos carboxílicos farmacéuticamente aceptables incluyen sales metálicas o sales de metales alcalinotérreos formadas a partir de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y similares, sales de aminoácidos tales como lisina, arginina, guanidina, etc.; y sales orgánicas tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, dietanolamina, colina, trietilamina y similares. El compuesto de Fórmula (1) de acuerdo con la presente invención puede transformarse en sales del mismo mediante un método convencional.
El término "hidrato" significa que el compuesto de acuerdo con la presente invención incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida mediante fuerzas intermoleculares no covalentes, o sales del mismo.
El término "solvato" significa que el compuesto de acuerdo con la presente invención incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unido mediante fuerzas intermoleculares no covalentes, o sales del mismo. Como disolventes preferibles para el mismo, existen disolventes volátiles y/o no tóxicos que son adecuados para la administración en seres humanos.
El término "profármaco" significa un fármaco modificado en un fármaco originalin vivo.Dado que, en algunos casos, los profármacos pueden administrarse con mayor facilidad que los fármacos originales, se usan con frecuencia. Por ejemplo, un profármaco puede ser activo tras la administración oral, mientras que el fármaco original correspondiente no lo es. Además, los profármacos pueden tener mejor solubilidad que un fármaco original en composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, aunque la solubilidad en agua de un profármaco afecta negativamente a la movilidad del mismo, el profármaco puede ser un compuesto, que se hidroliza en ácido carboxílico como activador, administrado como un éster ("profármaco"), lo que facilita el transporte a través de la membrana. Como otro ejemplo del profármaco, hay un péptido corto (poliaminoácido), que está unido a un radical ácido, que se convierte en una forma activa mediante el metabolismo.
El término "tautómero" significa un tipo de isómero estructural con una fórmula química o molecular idéntica, pero con un acoplamiento diferente entre los átomos constituyentes. Por ejemplo, una estructura ceto-eno cambia debido al movimiento continuo entre isómeros.
La expresión "enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable" significa cada uno de dos o más compuestos con la misma fórmula, pero con diferente disposición de átomos en la molécula y diferentes propiedades. El término "enantiómero" significa cada una de un par de moléculas que son imágenes especulares entre sí, como una mano derecha y una mano izquierda. Además, el término "diastereómero" significa un estereoisómero, que no es una imagen especular, como una formatranso una formacis,y se limita a un diastereómero farmacéuticamente aceptable en la presente invención. Todos sus isómeros y sus mezclas también están dentro del alcance de la presente invención.
El término "alquilo" significa grupos hidrocarburo alifáticos. En la presente invención, "alquilo" incluye "alquilo saturado", que no incluye porciones de alqueno o alquino, y "alquilo insaturado", que incluye al menos una porción de alqueno o alquino. En particular, "alquilo", de acuerdo con la presente invención, puede ser "alquilo saturado", que no incluye porciones de alqueno o alquino. El alquilo puede incluir tipos ramificados, lineales y circulares. Además, dado que "alquilo" incluye isómeros estructurales, por ejemplo, alquilo C3 puede significar propilo e isopropilo.
El término "alqueno" significa hidrocarburos que incluyen al menos un doble enlace carbono-carbono y el término "alquino" se refiere a hidrocarburos que incluyen al menos dos átomos de carbono combinados con al menos un triple enlace carbono-carbono.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sustituyente en el que el carbono cíclico está sustituido por oxígeno, nitrógeno, azufre o similares.
El término "arilo" significa un sustituyente aromático que incluye al menos un anillo con un sistema de electronesncovalente. "Arilo" incluye grupos monocíclicos o policíclicos con anillos condensados (es decir, anillos que comparten pares de átomos de carbono adyacentes). Cuando está sustituido, un grupo sustituido puede estar unido correctamente a las posicionesorto(o),meta(m) opara(p).
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que incluye al menos un anillo heterocíclico.
Los ejemplos de "arilo" o "heteroarilo" incluyen fenilo, furano, pirano, piridilo, pirimidilo, triazilo y similares, pero la presente invención no se limita a los mismos.
El término "halógeno" significa elementos pertenecientes al Grupo 17 de la tabla periódica y pueden ser, en particular, flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "ariloxi" significa un grupo en el que un átomo de oxígeno está unido a un carbono de un anillo aromático. Por ejemplo, cuando el oxígeno se une a un grupo fenilo, son posibles -O-C<6>H<5>y -C<6>H<4>-O-.
Otras expresiones pueden interpretarse con los significados generalmente comprendidos en la técnica.
En una realización preferida de acuerdo con la presente divulgación, el compuesto de Fórmula (1) puede ser un compuesto de Fórmula (2) a continuación:
en donde Ri, R<2>, R<4>, R<5>, Xi, X<2>, X<3>y X<4>son los mismos que se han definido en la Fórmula (1).
El compuesto de Fórmula (2) puede ser un compuesto de Fórmula (2-1) a continuación, pero la presente invención no se limita a la Fórmula (2-1) a continuación.
En otra realización de acuerdo con la presente invención,
el compuesto de Fórmula (1) puede ser un compuesto de Fórmula (3) a continuación y/o un compuesto de Fórmula (4):
en donde
R<1>a R<4>, R6, X<1>, X<2>, X<3>y X<4>son los mismos que se han definido en la Fórmula (1).
En particular, en el compuesto de Fórmula (3) y el compuesto de Fórmula (4),
R<1>y R<2>pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, un halógeno, alcoxi C1-C20 sustituido o sin sustituir, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, heteroarilo C2-C10 sustituido o sin sustituir, -NO<2>, -NR'<i>R'<2>, -NR'i(C(O)R'<2>), -NR'i(SO<2>R'<2>), -NR'i(CO<2>R'<2>), -NR'i(C(O)NR'iR'<2>), -COOR'<1>, -C(O)NR'iR'<2>, -CN, o Ri y R<2>pueden formar una estructura anular de arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir a través de acoplamiento o una estructura anular de heteroarilo C2-C10 sustituido o sin sustituir,
donde R'<1>y R'<2>pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, o -(CH<2>)m-arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, en donde el grupo sustituido puede ser al menos uno seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, un halógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alcoxi C1-C10, alcoxicarbonilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8, arilo C4-C10 y heteroarilo C2-C10.
Más en particular,
R<1>y R<2>pueden ser cada uno independientemente H, F, Cl, -NO<2>, NH<2>, -N(CH3)2, -NHCOCH<3>, -NHCOC<3>H<5>o -NHCH<2>C<6>H<5>F, y
X<2>y X<3>pueden ser cada uno CH.
Más en particular, en el compuesto de Fórmula (3) y el compuesto de Fórmula (4),
R<1>y R<2>pueden ser cada uno independientemente H, F, Cl, -NO<2>, NH<2>, -N(CH3)2, -NHCOCH<3>, -NHCOC<3>H<5>o -NHCH<2>C<6>H<5>F;
X<2>y X<3>pueden ser cada uno CH;
R<3>y R6 pueden ser cada uno independientemente H, un halógeno, alquilo C1-C9 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6))m-arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-heteroarilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)mheterocicloalquilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CHR'5)m-NR'3R'4 sustituido o sin sustituir, -CO(O)R'3, -CONR<3>R<4>, -Nr '3R'4, -NR'3(C(O)R'4), o -CH<2>A cuando el compuesto de Fórmula (1) es "A";
R<4>puede ser un halógeno, alquilo C2-C9 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o sin sustituir, arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, heteroarilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)mheteroarilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CHR'5)m-NR'3-arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)mheterocicloalquilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-NR'3R'4 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-OR'3 sustituido o sin sustituir, -NR<3>R<4>, o -A cuando el compuesto de Fórmula (1) es "A", f
donde R'<3>y R'<4>pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, -(CH<2>)m-arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CH<2>)m-ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, - CO(O)R"3, o R'<3>y R'<4>pueden formar una estructura anular de heterocicloalquilo C4-C10 sustituido o sin sustituir a través de acoplamiento, o una estructura anular de heteroarilo C4-C10 sustituido o sin sustituir;
R'<5>y R'6 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; R''3 es alquilo C1-C6, en donde el grupo sustituido puede ser al menos uno seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, un halógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alcoxi C1-C10, alcoxicarbonilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8, arilo C4-C10 y heteroarilo C2-C10;
m puede ser un número natural de 1 a 4; y
el heteroátomo puede ser al menos uno seleccionado de N, O y S.
Más en particular,
R<1>y R<2>pueden ser cada uno independientemente H, F, Cl, -NO<2>, NH<2>, -N(CH3)2, -NHCOCH<3>, -NHCOC<3>H<5>o -NHCH<2>C<6>H<5>F;
X<2>y X<3>pueden ser cada uno CH;
R<3>y R6 pueden ser cada uno independientemente H, un halógeno, alquilo C1-C9 sustituido o sin sustituir, -(CH<2>)marilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CH<2>)m-ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CHR'5)m-heteroarilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CHR'5)m-heterocicloalquilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CHR'5)m-NR'3R'4 sustituido o sin sustituir, -CO(O)R'3, -CONR<3>R<4>, -NR<3>R<4>, -NR'3(C(O)R'4), o -CH<2>A cuando el compuesto de Fórmula (1) es "A";
R<4>puede ser un halógeno, alquilo C2-C9 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o sin sustituir, arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, heteroarilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, -(CH<2>)m-arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CH<2>)m-ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CHR'5)m-heteroarilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CHR'5)m-NR'3-arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CHR'5)m-heterocicloalquilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CHR'5)m-NR'3R'4 sustituido o sin sustituir, -NR<3>R<4>, o -A cuando el compuesto de Fórmula (1) "A",
donde R'<3>y R'<4>son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, -(CH<2>)m-arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CH<2>)m-ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, -COOC (CH3)3, o R'<3>y R'<4>pueden formar una estructura anular de heterocicloalquilo C4-C10 sustituido o sin sustituir o heteroarilo C4-C10 sustituido o sin sustituir a través de acoplamiento;
R'<5>puede ser hidrógeno o alquilo C1-C3;
en donde un grupo sustituido puede ser al menos uno seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, un halógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alcoxi C1-C10, alcoxicarbonilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8, arilo C4-C10 y heteroarilo C2-C10;
m puede ser un número natural de 1 a 4; y
el heteroátomo puede ser al menos uno seleccionado de N, O y S.
Más en particular,
R<3>y R6 pueden ser cada uno independientemente H, alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir, -(CH<2>)m-arilo C5-C6 sustituido o sin sustituir, -(CH<2>)m-ariloxi C5-C6 sustituido o sin sustituir, -(CHR'5)m-heteroarilo C4-C6 sustituido o sin sustituir, -(CHR'5)m-heterocicloalquilo C4-C6 sustituido o sin sustituir, -(CHR'5)m-NR'3R'4 sustituido o sin sustituir, -CO (O)R'3, o -CH<2>A cuando el compuesto de Fórmula (1) es "A",
donde R'<3>y R'<4>pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C5 o cicloalquilo C3-C5, o R'<3>y R'<4>pueden formar una estructura anular de heterocicloalquilo C4-C10 sustituido o sin sustituir a través de acoplamiento; R'5 puede ser H;
el grupo sustituido es metilo, un halógeno o hidroxi; y
M puede ser de 1 a 3.
Más en particular, el halógeno puede ser flúor o cloro y el arilo puede ser arilo C6.
Más en particular,
R<4>puede ser un halógeno, alquilo C2-C5 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C3 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo C4-C6 sustituido o sin sustituir, -(CH<2>)m-arilo C5-C6 sustituido o sin sustituir, ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CH<2>)m-ariloxi C5-C6 sustituido o sin sustituir, heteroarilo C5-C6 sustituido o sin sustituir, -(CHR'5)m-heteroarilo C5-C6 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C4-C6 sustituido o sin sustituir, -(CHR'5)m-heterocicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, -NR'3R'4, -(CHR'5)m-NR'3-arilo C5-C6 sustituido o sin sustituir, -(CHR'5)m-NR'3R'4 sustituido o sin sustituir, o -A cuando el compuesto de Fórmula (1) es "A";
R'3 y R'4 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo o -COOC (CH3)3, o R'3 y R'4 pueden formar una estructura anular de heterocicloalquilo C4-C6 sustituido o sin sustituir a través de acoplamiento; R'5 puede ser H, metilo, etilo, propilo o butilo;
un grupo sustituido puede ser metilo, un halógeno, hidroxi; y
M puede ser 1 o 2.
Más en particular, el halógeno puede ser flúor y arilo puede ser arilo C6.
El compuesto de Fórmula (3) y el compuesto de Fórmula (4) pueden ilustrarse por uno de los compuestos a continuación, pero la presente invención no se limita a los compuestos a continuación.
Más preferentemente, el compuesto de Fórmula y el compuesto de Fórmula (4) pueden ser uno de los compuestos a continuación.
Más en particular, el compuesto de Fórmula y el compuesto de Fórmula (4) pueden ser uno de los compuestos a continuación.
Además, la presente invención proporciona un método para preparar el compuesto de Fórmula (1).
Los expertos en la técnica ("un experto en la técnica") pueden preparar compuestos basados en la estructura de Fórmula (1) de acuerdo con una diversidad de métodos. Por lo tanto, la presente invención pretende incluir dichos métodos. Es decir, el compuesto de Fórmula (1) puede prepararse combinando aleatoriamente una diversidad de métodos de síntesis usados en la técnica anterior de la presente invención. Por lo tanto, el alcance de la presente invención no se limita a los mismos.
En una realización, un método para preparar el compuesto de Fórmula (1) puede incluir, dependiendo de una estructura del mismo:
A) sintetizar un compuesto de Fórmula (7) a continuación haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (5) a continuación y un compuesto de Fórmula (6) a continuación en condiciones básicas;
B) hacer reaccionar el compuesto generado en la síntesis (A) y HNO<3>en condiciones ácidas para introducir -NO<2>en un compuesto de Fórmula (7) a continuación;
C) reducir -NO<2>en -NH<2>a través de la reducción del compuesto generado en la introducción (B);
D) ciclar el compuesto generado en la reducción (C) en condiciones ácidas; y
E) generar un producto final mediante oxidación selectiva después de hacer reaccionar selectivamente el compuesto generado en la ciclación (D) en condiciones básicas.
en donde X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<2>y R<4>son los mismos que se han definido en la Fórmula (1);
Z' es un halógeno o R'COO-, donde R' es alquilo C1-C9 sustituido o sin sustituir, -(CH<2>)m-arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CH<2>)m-ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, o arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, en donde el grupo sustituido es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, un halógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alcoxi C1-C10, alcoxicarbonilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8, arilo C4-C10 y heteroarilo C5-C10; y
Y es -NH<2>, -NH<3>Z o -NO<2>, donde Z es un halógeno.
En -NH<3>Z definido anteriormente, -NH<2>y HZ pueden tener un enlace covalente coordinado.
Las condiciones básicas de la presente invención pueden formarse usando trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, pero la presente invención no se limita a los mismos.
Las condiciones ácidas de la presente invención pueden formarse usando ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético o anhídrido de ácido acético, pero la presente invención no se limita a los mismos.
La reducción en la presente invención puede ser, por ejemplo, hidrogenación. La hidrogenación es un proceso en el que el hidrógeno reacciona con un catalizador metálico, tal como Pd/C o similar, que se conoce ampliamente en la técnica. Por lo tanto, se omitirá la descripción detallada del mismo.
En la presente invención, el término "ciclación" significa que se forma un anillo en el producto de reacción.
En la presente invención, el término "selectivamente" significa que, en algunos casos, puede incluirse o no una reacción correspondiente.
En particular, en la Fórmula (5), X<1>y X<4>pueden ser cada uno independientemente CH o N, X<2>y X<3>pueden ser CH. En la presente invención,
entre la introducción y la reducción, pueden incluirse además los procesos a continuación:
B-1) hidrolizar el éster del compuesto generado en la introducción (B); y
B-2) hacer reaccionar el compuesto generado en la hidrolización del éster (B-1) con R<3>Z o R6Z, donde R<3>y R6 son los mismos que se definen en la Fórmula (1) y Z es un halógeno.
La hidrólisis del éster es ampliamente conocida en la técnica. Por lo tanto, se omitirá la descripción detallada de la misma.
El método puede incluir además al menos un proceso seleccionado secuencialmente del grupo que consiste en: F) hacer reaccionar el compuesto generado en la generación (E) con HNO<3>en condiciones ácidas;
G) reducir NO<2>en -NH<2>a través de la reducción del compuesto generado en la reacción (F); y
H) hacer reaccionar el compuesto generado en la reducción (G) con MZ", donde M es hidrógeno o un metal bivalente y Z" es un halógeno, en condiciones ácidas para generar un producto final.
La expresión "al menos un proceso seleccionado secuencialmente de" significa que puede seleccionarse el proceso (F), o (F) y (G), o (F), (G) y (H).
Además, la presente invención puede incluir:
F) hacer reaccionar el compuesto generado en la generación (E) con HNO3 en condiciones ácidas;
G) reducir -NO<2>en -NH<2>a través de la reducción del compuesto generado en la reacción (F); y
I) hacer reaccionar el compuesto generado en la reducción (G) con R<1>Z'' o R<2>Z", donde R<1>y R<2>son cada uno el mismo que se define en la reivindicación 1 y Z" es un halógeno, para generar un producto final.
En otra realización, puede incluirse además un proceso a continuación:
F') hacer reaccionar el compuesto generado en la generación (E) con (R<6>)<2>O, R<3>Z" o R6Z'', donde R<3>y R6 son cada uno el mismo que se define en la Fórmula (1) y Z" es un halógeno, para generar un producto final.
Además, puede incluirse además un proceso a continuación:
G') hacer reaccionar el compuesto generado en la reacción (F') con R<8>R<9>NH para generar un producto final.
R8 y R<9>pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C5, R8 y R<9>pueden formar una estructura anular de heterocicloalquilo C4-C10 o una estructura anular de heteroarilo C4-C10 a través de acoplamiento, en donde un heteroátomo puede ser al menos uno seleccionado del grupo que consiste en N, O y S.
En otra realización, puede incluirse además un proceso a continuación:
F'') introducir -NO<2>haciendo reaccionar el compuesto generado en la generación (E) con HNO<3>en condiciones ácidas para generar un producto final.
Además, puede incluirse además un proceso a continuación:
G'') reducir -NO<2>en -NH<2>a través de la hidrogenación del compuesto generado en la introducción (F") para generar un producto final.
Además, puede incluirse además un proceso a continuación:
H'') hacer reaccionar el compuesto generado en la reducción (G'') con uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en (i) a (iv) a continuación para generar un producto final,
i) MZ" en condiciones ácidas, donde M es hidrógeno o un metal bivalente y Z" es un halógeno,
ii) R'<2>COCl o (R'<2>)<2>O, donde R'<2>es el mismo que se define en la reivindicación 1, en condiciones básicas, iii) paraformaldehído (paraformaldehído) o R<7>COH (R<7>es alquilo C1-C4) en presencia de NaBHaCH o NaBH4, y iv) R<3>Z<2>" o R<6>Z<2>'', donde R<3>y R6 son cada uno el mismo que se define en la reivindicación 1 y Z<2>" es un halógeno, después de reaccionar con MZ1'' en condiciones ácidas, donde M es hidrógeno o metal bivalente y, Z<1>" es un halógeno).
A este respecto, puede incluirse además un proceso a continuación:
I") hacer reaccionar el compuesto generado en la reacción (H'') con R<3>Z'' o R6Z'', donde R<3>y R6 son cada uno el mismo que se define en la reivindicación 1 y Z" es un halógeno, para generar un producto final.
En otra realización de la presente invención, el método para preparar el compuesto de Fórmula (1) puede incluir: A<1>) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (5) con una base y a continuación con Z'Z, donde Z' es C<6>H<5>CH<2>-, CH<3>OC<6>H<4>CH<2>- o -CH<3>- y Z es un halógeno;
B<1>) hacer reaccionar el compuesto generado en la reacción (A<1>) con el compuesto de Fórmula (6) y a continuación hacer reaccionar HNO<3>en condiciones ácidas para introducir -NO<2>;
C<1>) reducir -NO<2>en -NH<2>a través de la reducción del compuesto generado en la reacción (B<1>);
D<1>) ciclar el compuesto generado en la reducción (C<1>) en condiciones ácidas; y
E<1>) generar un producto final a través de oxidación después de hidrolizar el compuesto generado en la ciclación (D<1>), en donde los compuestos de las Fórmulas (5) y (6) son los mismos que se definen en la reivindicación 1. La base puede ser cualquier base ampliamente usada en la técnica, por ejemplo, una base fuerte, más en particular K+ (CH3)3CO- o K<2>CO<3>.
Además, la presente invención puede incluir un proceso a continuación:
F<1>) hacer reaccionar el compuesto generado en la generación (E<1>) con R<3>Z" o R6Z'', donde R<3>y R6 son cada uno el mismo que se define en la reivindicación 1 y Z" es un halógeno, para generar un producto final.
En otra realización de la presente invención,
el método para preparar el compuesto de Fórmula (1) puede incluir:
A<2>) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (5) con Z'Z, donde Z' es C<6>H<5>CH<2>-, CH<3>OC<6>H<4>CH<2>- o -CH<3>- y Z es un halógeno;
B<2>) reducir -NO<2>en -NH<2>a través de la reducción del compuesto generado en la reacción (A<2>);
C<2>) hacer reaccionar el compuesto generado en la reducción (B<2>) con el compuesto de Fórmula (6) en una condición básica y, a continuación, hacer reaccionar con HNO<3>en condiciones ácidas para introducir -NO<2>; D<2>) reducir -NO<2>en -NH<2>a través de la reducción del compuesto generado en la reacción (C<2>);
E<2>) ciclar el compuesto generado en la reducción (D<2>) en condiciones ácidas; y
F<2>) generar un producto final a través de oxidación después de hidrogenar el compuesto generado en el ciclado (E<2>), en donde los compuestos de las Fórmulas (5) y (6) son los mismos que se definen en la reivindicación 10. A este respecto, en el compuesto de Fórmula (5), X<1>puede ser N, X<2>, X<3>y X<4>pueden ser CH, e Y puede ser NO<2>. El aislamiento de una mezcla tras finalizar la reacción de acuerdo con la presente invención puede realizarse mediante métodos de posprocesamiento convencionales, por ejemplo, cromatografía en columna, recristalización, HPLC o similares.
El método de preparación puede incluir además, entre la reducción (D<2>) y el ciclado (E<2>), un proceso a continuación:
D<2>- I) hacer reaccionar el compuesto generado en la reducción (D<2>) con R<3>Z o R6Z, donde R<3>y R6 son los mismos que se definen en la Fórmula (1) y Z es un halógeno.
En otra realización de la presente invención, el método para preparar el compuesto de Fórmula (1) puede incluir:
A<3>) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (5) con Z'Z, donde Z' es C<6>H<5>CH<2>-, CH<3>OC<6>H<4>CH<2>- o -CH<3>- y Z es un halógeno;
B<3>) reducir -NO<2>en -NH<2>a través de la reducción del compuesto generado en la reacción (A<3>);
C<3>) introducir -NO<2>haciendo reaccionar el compuesto generado en la reducción (B<3>) con HNO<3>en condiciones ácidas y a continuación reducir -NO<2>en -NH<2>;
D<3>) hacer reaccionar el compuesto generado en la introducción (C<3>) con R<4>COOH, (R4)2O, carbonildiimidazol (CDI), (CH<2>)n' (COOH)<2>o (R4)4C, donde R<4>es el mismo que se define en la reivindicación 1 y n' es un número entero de
0 o más;
E<3>) ciclar el compuesto generado en la reacción (D<3>) selectivamente en condiciones ácidas y hacer reaccionar selectivamente con R<10>R<11>NH, y a continuación reducir; y
F<3>) generar un producto final a través de la oxidación del compuesto generado en el ciclado (E<3>).
El compuesto de Fórmula (5) es el mismo que se define en la reivindicación 10, y
R<10>y R<11>pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, un halógeno, alquilo C1-C5 sustituido o sin sustituir, o
R8 y R<9>pueden formar una estructura anular de heterocicloalquilo C4-C10 sustituido o sin sustituir a través de acoplamiento, o una estructura anular de heteroarilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, donde el heteroátomo puede ser al menos uno seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, y un grupo sustituido puede ser metilo, etilo o propilo.
La reducción puede ser, por ejemplo, hidrogenación.
El término "selectivamente" significa que la realización o no de una reacción correspondiente depende del tipo de compuesto sintetizado.
Por ejemplo, la presente invención puede incluir además un proceso a continuación:
G<3>) hacer reaccionar el compuesto generado en la generación (F<3>) con CF<3>COOH (ácido trifluoroacético; TFA) o un alquilo C1-C4 para generar un producto final.
Además, la presente invención puede incluir los procesos a continuación:
C<3>') hacer reaccionar el compuesto generado en la reducción (B<3>) con HNO<3>en condiciones ácidas para introducir -NO<2>;
D<3>') hacer reaccionar el compuesto generado en la reacción (C<3>') con R<4>COOZ<1>, (R4)2O o (R4)4C, donde R<4>es el mismo que se define en la reivindicación 1 y Z<1>es hidrógeno o un halógeno;
E<3>') reducir el compuesto generado en la reacción (D<3>') y a continuación ciclar en condiciones ácidas; y
F<3>') generar un producto final a través de la oxidación del compuesto generado en la reducción (E<3>').
Además, la presente invención puede incluir además un proceso a continuación:
G<3>') hacer reaccionar el compuesto generado en la generación (F<3>) o (F<3>') con R<3>Z R<6>Z<2>, donde R<3>mismos que se definen en la Fórmula (1) y Z<2>es un halógeno, para generar un producto final.
Mientras tanto, el método para preparar el compuesto de Fórmula (1) de acuerdo con la presente invención comprende:
a) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (8) a continuación y H<2>NCH<2>CH<2>NH<2>en un disolvente prótico para ciclar el mismo; y
b) generar un producto final a través de la oxidación del compuesto generado en la reacción (a).
En particular, en la reacción (a), H<2>NCH<2>CH<2>NH<2>puede hacerse reaccionar en un disolvente prótico y el disolvente prótico puede ser, por ejemplo, etanol o ácido acético.
La presente invención se describirá con más detalle mediante ejemplos y ejemplos experimentales a continuación.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento y la prevención de síndromes metabólicos incluyendo (a) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1 y/o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, tautómero, enantiómero y/o diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un portador, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla del compuesto de acuerdo con la presente invención e ingredientes químicos tales como un diluyente, un portador y similares. Una composición farmacéutica facilita la administración de un compuesto a organismos. Como métodos para administrar un compuesto, existen la administración oral, por inyección, en aerosol, parenteral y local, pero la presente invención no se limita a las mismas. Una composición farmacéutica puede obtenerse haciendo reaccionar compuestos ácidos tal como ácido clorhídrico, ácido brómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico o similares.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad terapéuticamente eficaz del principio activo en un compuesto administrado para aliviar o reducir uno o más síntomas de un trastorno objetivo o para retrasar la aparición de marcadores clínicos o síntomas de enfermedades que requieren prevención. Por lo tanto, "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad que tiene (1) efectos para ralentizar la progresión de una enfermedad, (2) efectos para detener parcialmente la progresión de una enfermedad y/o (3) efectos para aliviar parcialmente (preferentemente, eliminar) uno o más síntomas relacionados con una enfermedad. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse empíricamente mediante el ensayo de un compuestoin vivoy en sistemas modeloin vitroconocidos públicamente para una enfermedad que requiere tratamiento.
El término "portador" se define como un compuesto que facilita la aplicación de un compuesto a células o tejidos. Por ejemplo, el dimetilsulfóxido (DMSO) es un portador convencional que facilita la adición de una diversidad compuestos orgánicos a células o tejidos de organismos.
El término "diluyente" se define como un compuesto que estabiliza la actividad biológica de un compuesto en cuestión y se diluye en agua, incluyendo dicho compuesto. En la técnica, se usa como diluyente una solución de tampón que incluye una sal disuelta. Como solución de tampón usada convencionalmente, existe una solución tamponada con fosfato que imita la concentración de sal del cuerpo humano. Dado que una sal de tampón puede controlar el pH de una solución a baja concentración, un diluyente de tampón tiene poco efecto sobre la actividad biológica de un compuesto.
Los compuestos usados en la presente invención pueden administrarse solos o como una composición farmacéutica que incluye otros principios activos, o portadores o vehículos adecuados. A este respecto, las tecnologías relacionadas con las formulaciones y los métodos de administración de compuestos pueden encontrarse en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 18.a edición, 1990.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede prepararse mediante métodos conocidos públicamente usando mezcla, disolución, granulación, conservación, pulverización, emulsificación, encapsulación, atrapamiento, liofilización o similares convencionales.
Por lo tanto, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede prepararse mediante un método convencional usando al menos un portador terapéuticamente aceptable, incluyendo vehículos o aditivos que ayudan a preparar un compuesto activo en una formulación farmacéuticamente aceptable. Una formulación adecuada se determina de acuerdo con la vía de administración seleccionada. La tecnología conocida públicamente y cualquier portador y vehículo pueden usarse adecuadamente de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, los métodos descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences. El compuesto de Fórmula (1) de acuerdo con la presente invención puede formularse en una formulación inyectable, una formulación oral o similar.
Para la formulación inyectable, los ingredientes de acuerdo con la presente invención pueden formularse en un líquido, preferentemente un tampón terapéuticamente adecuado, tal como solución de Hank, solución de Ringer o una solución salina. Para la administración por penetración mucosa, se usa en una formulación un agente no penetrante adecuado para una barrera penetrable. Dichos agentes no penetrantes se conocen públicamente en la técnica.
Para la administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente combinando portadores terapéuticamente aceptables, conocidos públicamente en la técnica, con compuestos activos. Dichos portadores facilitan la formulación de los compuestos de acuerdo con la presente invención en comprimidos, fármacos, polvos, gránulos, productos de confitería, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones viscosas, suspensiones y similares, preferentemente cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos, más en particular cápsulas. Los comprimidos y píldoras se preparan preferentemente con recubrimiento entérico. La preparación del fármaco para administración oral puede realizarse mezclando uno o más compuestos, de acuerdo con la presente invención, con uno o más vehículos. En algunos casos, los comprimidos o núcleos de confitería pueden obtenerse pulverizando una mezcla de productos de reacción y tratando una mezcla de gránulos tras añadir selectivamente un aditivo adecuado. Como vehículos adecuados, se encuentran cargas tales como lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o un material a base de celulosa, tal como polivinilpirrolidona (PVP). Según sea necesario, puede añadirse al mismo un agente disgregante, tal como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o sales de los mismos, tales como ácido algínico sódico, un lubricante, tal como estearato de magnesio, o un portador, tal como un aglutinante.
Los ejemplos de preparaciones farmacéuticas usadas para administración oral incluyen una cápsula lisa y sellada, preparada a partir de gelatina y un plastificante, tal como glicol o sorbitol, y una cápsula de cubierta dura, preparada a partir de gelatina. La cápsula de cubierta dura se prepara a partir de una mezcla de una carga, tal como lactosa, un aglutinante, tal como almidón, y/o un lubricante, tal como talco o estearato de magnesio, y puede incluir principios activos. En una cápsula blanda, los compuestos activos pueden disolverse o dispersarse en soluciones adecuadas, tales como ácidos grasos, parafina líquida o polietilenglicol líquido. Además, puede incluirse en los mismos un estabilizante. Todas las preparaciones para administración oral deben tener un contenido adecuado para dicha administración.
Los compuestos pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección en rápida o infusión continua. Una formulación para inyección puede proporcionarse en un tipo de cantidad unitaria usando, por ejemplo, una ampolla que incluye un conservante o un recipiente multidosis. Una composición puede ser una suspensión, solución o emulsión de tipo vehículo oleoso o líquido, y puede incluir ingredientes tales como una suspensión, un estabilizante y/o un dispersante para una formulación.
Además, los principios activos pueden ser polvos para su aplicación en un vehículo adecuado, tal como agua, como material apirógeno esterilizado, tal como agua antes de la aplicación.
Los compuestos, por ejemplo, pueden formularse en composiciones para administración rectal, tales como supositorios o agentes para enemas de retención, incluyendo sustratos convencionales para supositorios, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Una composición farmacéutica adecuada para la presente invención incluye una composición que contiene principios activos en cantidades eficaces para lograr el objetivo previsto de la misma. Más en particular, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para la preservación de un sujeto tratado o la prevención, reducción o alivio de los síntomas de la enfermedad. La cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse determinada por un experto en la técnica.
Cuando se formula en una cantidad unitaria, el compuesto de Fórmula (1) como principio activo se incluye preferentemente en una cantidad unitaria de aproximadamente 0,1 a 1.000 mg. Una cantidad de administración del compuesto de Fórmula (1) se determina de acuerdo con la prescripción médica, considerando el peso y la edad de un paciente, y las características y la gravedad de una enfermedad. Sin embargo, una cantidad de administración general requerida para el tratamiento en adultos es de aproximadamente 1 a 1000 mg al día, dependiendo de la frecuencia e intensidad de la administración. En adultos, una cantidad de administración total por vía intramuscular o intravenosa al día es de aproximadamente 1 a 500 mg, y en algunos pacientes se administra preferentemente una cantidad mayor.
Las enfermedades metabólicas de acuerdo con la presente invención pueden ser obesidad, síndrome del hígado graso, arteriesclerosis, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, trastornos cardiovasculares, cardiopatías isquémicas, diabetes, hiperlipidemia, hipertensión, retinitis o insuficiencia renal, enfermedad de Huntington o inflamación, en particular síndrome del hígado graso, diabetes o enfermedad de Huntington, pero la presente invención no se limita a las mismas.
Además, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir síndromes metabólicos usando una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, tautómero, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "tratar" significa que se detiene o se retrasa la progresión de una enfermedad al aplicarse a un sujeto que tiene síntomas de la enfermedad y el término "prevenir" significa que se detiene o se retrasa la aparición de una enfermedad al aplicarse a un sujeto que tiene un alto riesgo de aparición de la enfermedad aunque aún no se presenten los síntomas de la enfermedad.
[Efectos ventajosos]
Como se ha descrito anteriormente, un derivado de 1,2-naftoquinona novedoso, de acuerdo con la presente invención, produce una mejora sistémica mediante la biosíntesis mitocondrial debido a la activación mitocondrial y a la modificación de la fibra muscular motora relacionada con la resistencia, induciendo cambios genéticos típicos de la restricción calórica a largo plazo y el ejercicio, tal como la activación de AMPK como mecanismo de consumo de energía de acuerdo con el cambio del entorno energético en las células, la expresión de PGCla que activa el metabolismo energético mitocondrial, y similares, mediante el aumento de la relación de NAD(P)+/NAD(P)H mediante la actividad de NQO1in vivo,con el fin de exhibir efectos de imitación del ejercicio. Por lo tanto, un fármaco que use el derivado de 1,2-naftoquinona novedoso como principio eficaz podría ser útil para tratar o prevenir síndromes metabólicos.
Breve descripción de los dibujos
Los anteriores y otros objetos, características y ventajas de la presente invención se comprenderán mejor a partir de la siguiente descripción detallada tomada junto con el dibujo adjunto, en el que:
La figura 1 ilustra gráficos que representan las tasas de aumento de peso, los cambios de peso y las cantidades de ingesta en ratones obesos (ob/ob) a los que se administró un compuesto de acuerdo con el Ejemplo 1 y un control en el Ejemplo experimental 3-1;
la figura 2 ilustra gráficos que representan las tasas de aumento de peso, los cambios de peso y las cantidades de ingesta en ratones obesos (ob/ob) a los que se administró un compuesto de acuerdo con el Ejemplo 1 y un control en el Ejemplo experimental 3-2;
la figura 3 ilustra gráficos que representan las tasas de aumento de peso, los cambios de peso y las cantidades de ingesta en ratones obesos (ob/ob) a los que se administró un compuesto de acuerdo con el Ejemplo 3, un compuesto de acuerdo con el Ejemplo 13 y un control en el Ejemplo experimental 3-3;
la figura 4 ilustra gráficos que representan las tasas de aumento de peso, los cambios de peso y las cantidades de ingesta en ratones obesos (ob/ob) a los que se administró un compuesto de acuerdo con el Ejemplo 4, un compuesto de acuerdo con el Ejemplo 5 y un control en el Ejemplo experimental 3-4;
la figura 5 ilustra gráficos que representan las tasas de aumento de peso, los cambios de peso y las cantidades de ingesta en ratones obesos (ob/ob) a los que se administró un compuesto de acuerdo con el Ejemplo 5, un compuesto de acuerdo con el Ejemplo 6 y un control en el Ejemplo experimental 3-5;
la figura 6 ilustra gráficos que representan las tasas de aumento de peso, los cambios de peso y las cantidades de ingesta en ratones obesos (ob/ob) a los que se administró un compuesto de acuerdo con el Ejemplo 8, un compuesto de acuerdo con el Ejemplo 9, un compuesto de acuerdo con el Ejemplo 12 y un control en el Ejemplo experimental 3-6;
la figura 7 ilustra gráficos que representan las tasas de aumento de peso, los cambios de peso y las cantidades de ingesta en ratones diabéticos (db/db) a los que se administró un compuesto de acuerdo con el Ejemplo 1 y un control en el Ejemplo experimental 4;
la figura 8 ilustra gráficos que representan los niveles de azúcar en sangre en ratones diabéticos (db/db) a los que se administró un compuesto de acuerdo con el Ejemplo 1 y un control en el Ejemplo experimental 4;
la figura 9 ilustra gráficos que representan los niveles de glucosa y hemoglobina glucosilada (Hb1Ac) en ratones en ayunas a los que se administró un compuesto de acuerdo con el Ejemplo 1 y un control en el Ejemplo experimental 5;
la figura 10 ilustra gráficos que representan las tasas de aumento de peso (%), los cambios de peso (g) y las cantidades de ingesta (g) en ratones obesos (ob/ob) a los que se administraron compuestos de acuerdo con los Ejemplos 17, 18, 22 y 23 y un control en el Ejemplo experimental 3-7;
la figura 11 ilustra gráficos que representan las tasas de aumento de peso (%), los cambios de peso (g) y las cantidades de ingesta (g) en ratones obesos (ob/ob) a los que se administró un compuesto de acuerdo con el Ejemplo 26, un compuesto de acuerdo con el Ejemplo 5 y un control en el Ejemplo experimental 3-8;
la figura 12 ilustra gráficos que representan las tasas de aumento de peso (%), los cambios de peso (g) y las cantidades de ingesta (g) en ratones obesos (ob/ob) a los que se administró un compuesto de acuerdo con el Ejemplo 30 y un control en el Ejemplo experimental 3-9;
la figura 13 ilustra gráficos que representan las tasas de aumento de peso (%), los cambios de peso (g) y las cantidades de ingesta (g) en ratones obesos (ob/ob) a los que se administraron compuestos de acuerdo con los Ejemplos 1 y 35 y un control en el Ejemplo experimental 3-10;
la figura 14 ilustra gráficos que representan las tasas de aumento de peso (%), los cambios de peso (g) y las cantidades de ingesta (g) en ratones obesos (ob/ob) a los que se administraron compuestos de acuerdo con los Ejemplos 1, 38 y 96 y un control en el Ejemplo experimental 3-11;
la figura 15 ilustra gráficos que representan las tasas de aumento de peso (%), los cambios de peso (g) y las cantidades de ingesta (g) en ratones obesos (ob/ob) a los que se administraron compuestos de acuerdo con los Ejemplos 1, 33 y 35 y un control en el Ejemplo experimental 3-12; y
la figura 16 ilustra gráficos que representan las tasas de aumento de peso (%), los cambios de peso (g) y las cantidades de ingesta (g) en ratones obesos (ob/ob) a los que se administraron compuestos de acuerdo con los Ejemplos 1, 41 y 45 y un control en el Ejemplo experimental 3-13.
Realización preferente de la invención
Ahora, la presente invención se describirá en más detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se proporcionan únicamente para ilustrar la presente invención y no deben interpretarse como una limitación del alcance y espíritu de la presente invención. En los ejemplos a continuación, se describirán los métodos para preparar intermedios para preparar compuestos finales, así como los métodos para preparar compuestos finales usando los intermedios.
En el presente documento, todas las temperaturas están en grados Celsius, a menos que se indique lo contrario.
Ejemplo 1. [Síntesis del Compuesto 1]: 2-isopropil-1H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
1) Etapa 1
Se añadió piridina (5 ml) al compuesto A (clorhidrato de 4-amino-1-naftol, 500 mg, 2,55 mmol) y a continuación enfrió en un baño de hielo. Posteriormente, al mismo se le añadió gota a gota anhídrido isobutírico (1,7 ml, 10,2 mmol). El producto de reacción se agitó durante 2,5 horas a la misma temperatura. El producto de reacción se inactivó usando metanol y a continuación se evaporó al vacío para eliminar parte de la piridina. El pH se ajustó a aproximadamente pH 6,5 usando una solución acuosa 1 N de HCl después de añadir EA y agua destilada a la misma y, a continuación, una capa orgánica se lavó varias veces para eliminar un resto de piridina. La capa orgánica se secó, se filtró usando Na2SO4 y a continuación se evaporó al vacío. Un producto de reacción concentrado se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice, obteniendo así el Compuesto B-1 (686 mg, 90 %).
2) Etapa 2
El Compuesto B-1 (300 mg, 1,00 mmol) se añadió a anhídrido acético (3 ml) y a continuación se le añadió gota a gota ácido nítrico fumante (0,20 ml, 2,00 mmol) a 0 °C. El producto de reacción se agitó durante 1 hora y a continuación se filtró. A este respecto, un sólido filtrado era el Compuesto B-2 y el compuesto se lavó varias veces con hexano, obteniendo así el Compuesto B-2 (217 mg, 63 %).
1H RMN (300 MHz, A ce tona^) 89,55 (s, 1H), 8,33 (d,J =6,6 Hz, 1H), 8,06 (d,J =6,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 7,73 (m, 2H), 3,16-3,07 (m, 1H), 2,96-2,87 (m, 1H), 1,41 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 6H)
3) Etapa 3
El Compuesto B-2 (500 mg, 1,45 mmol) se disolvió en etanol (5 ml) y, a continuación, al mismo se le añadieron secundariamente Pd/C (50 mg) e hidrazina (0,29 ml, 5,81 mmol). El producto de reacción reaccionó durante 1 hora a 70 °C. El producto de reacción se enfrió y se filtró sobre Celite a temperatura ambiente para eliminar el Pd/C. El filtrado se evaporó al vacío y se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice, obteniendo así el Compuesto B-3 (232 mg, 51 %).
1H RMN (300 MHz, CD<3>OD) 88,02 (d,J = 8,4 Hz,1H), 7,50 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 2,85-2,83 (m, 1H), 1,31 (d, J = 7,0 Hz, 6H)
LC-MS m/z 245,1 (M+1)
4) Etapa 4
Se añadió ácido acético (15 ml) al Compuesto B-3 (700 mg, 2,86 mmol), seguido de reflujo con agitación durante tres horas. Se eliminó el ácido acético a través de evaporación al vacío y se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, obteniendo así el Compuesto B-4 (575 mg, 89 %).
1H RMN (300 MHz, CD<3>OD) 88,30 (d,J =8,4 Hz, 2H), 7,60 (t,J =8,0 Hz, 1H), 7,47 (t,J =8,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,35-3,28 (m, 1H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 6H)
LC-MS m/z 227,0 (M+1)
5) Etapa 5
El Compuesto B-4 (50 mg, 0,22 mmol) se disolvió en DMF (2,5 ml) y, a continuación, al mismo se le añadió IBX (159 mg, 0,26 mmol). El producto de reacción se hizo reaccionar durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de añadirle EA, una capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se purificó usando cromatografía en columna, obteniendo así el Compuesto B-5 (47 mg, 89 %).
1H RMN (300 MHz, CDCb) 89,96 (N-H, s, 1H), 8,06 (d,J =7,7 Hz, 1H), 7,99 (d,J =7,7 Hz, 1H), 7,65 (t,J =7,7 Hz, 1H), 7,44 (t,J =7,7 Hz, 1H), 3,26-3,17 (m, 1H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 6H)
Ejemplo 2. [Síntesis del Compuesto 2]: 1-bencil-2-isopropil-1H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
1) Etapa 1
Se añadió acetona (8 ml) a B-2 (429 mg, 1,56 mmol) y, a continuación, al mismo de le añadió K<2>CO<3>(538 mg, 3,9 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, al mismo se le añadió gota a gota BnCl (0,45 ml, 3,9 mmol) y se hizo reaccionar durante 18 horas a temperatura ambiente. Al producto de reacción se le añadieron EA y agua destilada para la extracción y, a continuación, una capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío. Un producto en bruto se recristalizó usando éter/hexano y a continuación se filtró, obteniendo así el Compuesto C-1 (332 mg, 47 %).
1H RMN (300 MHz, CDCb) 88,41 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,75 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,67-7,44 (m, 7H), 7,28 (s, 1H), 7,20 7,00 (m, 5H), 5,33-5,23 (m, 3H), 4,64 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,27-2,21 (m, 1H), 1,04 (d,J =6,6 Hz, 6H)
2) Etapa 2
C-1 (200 mg, 0,44 mmol) se disolvió en EtOH (3 ml) y, a continuación, al mismo se le añadieron secuencialmente Pd/C (20 mg) e hidrazina (0,12 ml, 2,2 mmol), seguido de reflujo con agitación durante una hora a 70 °C. El producto de reacción se enfrió y se filtró sobre Celite a temperatura ambiente para eliminar el Pd/C. El filtrado se evaporó al vacío y se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice, obteniendo así el Compuesto C-2 (122 mg, 83 %).
3) Etapa 3
Se añadió ácido acético (15 ml) al Compuesto C-2 (500 mg, 1,49 mmol), seguido de reflujo con agitación durante 3,5 horas. Se eliminó el ácido acético a través de evaporación al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, obteniendo así el Compuesto C-3 (298 mg, 63 %).
4) Etapa 4
El Compuesto C-3 (50 mg, 0,16 mmol) se disolvió en DMF (2,5 ml) y, a continuación, al mismo se le añadió IBX (113 mg, 0,19 mmol). El producto de reacción se hizo reaccionar durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de añadirle EA, una capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se purificó usando cromatografía en columna, obteniendo así el Compuesto C-4 (41 mg, 81 %).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 58,08 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 5H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d,J =7,0 Hz, 2H), 5,58 (s, 2H), 3,04-2,96 (m, 1H), 1,38 (d, J = 8,0 Hz, 6H)
Ejemplo 3. [Síntesis del Compuesto 3]: 2-isopropil-1-metil-1H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
Etapa 1
B-2 (600 mg, 1,74 mmol) se disolvió en metanol (8 ml) y, a continuación, al mismo se le añadió NaOMe (94 mg, 1,74 mmol), seguido de agitación durante una hora a temperatura ambiente. El producto de reacción se neutralizó usando una solución acuosa 1 M de HCl y a continuación se extrajo usando EA. La capa orgánica se secó, se filtró, se evaporó al vacío usando Na2SO4 y a continuación se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, obteniendo así el Compuesto D-1 (429 mg, 90 %).
2) Etapa 2
Se añadió acetona (8 ml) a D-1 (429 mg, 1,56 mmol) y, a continuación, al mismo de le añadió K<2>CO<3>(538 mg, 3,9 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, al mismo se le añadió gota a gota BnCl (0,18 ml, 1,56 mmol) y se hizo reaccionar durante 12 horas a temperatura ambiente. Al producto de reacción se le añadieron EA y agua destilada para la extracción y, a continuación, una capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío. Un producto en bruto se recristalizó usando éter/hexano y a continuación se filtró, obteniendo así el Compuesto D-2 (380 mg, 67 %).
1H RMN (300 MHz, DMSO) 510,14 (s, N-H, 1H), 8,31 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 8,13 (d,J =8,8 Hz, 1H), 7,78-7,74 (m, 2H), 7,59-7,37 (m, 6H), 5,41 (s, 2H), 2,79-2,75 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6H));
3) Etapa 3
D-2 (380 mg, 1,04 mmol) se disolvió en DMF (5 ml) y, a continuación, al mismo se le añadió NaH (63 mg, 1,56 mmol) a 0 °C. Al mismo se le añadió gota a gota CH<3>I (0,10 ml, 1,56 mmol), seguido de agitación durante dos horas. Al mismo se le añadieron EA y agua destilada para la extracción y, a continuación, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío. Un producto en bruto se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice, obteniendo así el Compuesto D-3 (334 mg, 85 %).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 8,47-8,44 (m, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,57-7,42 (m, 6H), 5,34 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,16-2,12 (m, 1H), 0,94 (d,J =6,6 Hz, 6H),
4) Etapa 4
D-3 (500 mg, 1,45 mmol) se disolvió en EtOH (5 ml) y, a continuación, al mismo se le añadieron secuencialmente Pd/C (50 mg) e hidrazina (0,29 ml, 5,81 mmol) a 70 °C, seguido de reflujo con agitación durante una hora. El producto de reacción se enfrió y se filtró sobre Celite a temperatura ambiente para eliminar el Pd/C. El filtrado se evaporó al vacío y se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice, obteniendo así el Compuesto D-4 (232 mg, 51 %).
5) Etapa 5
Se añadió ácido acético (15 ml) al Compuesto D-4 (700 mg, 2,86 mmol), seguido de reflujo con agitación durante tres horas. Se eliminó el ácido acético a través de evaporación al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, obteniendo así el Compuesto D-5 (575 mg, 89 %).
6) Etapa 6
Se añadió DMF (2,5 ml) al Compuesto D-5 (50 mg, 0,22 mmol), se disolvió y, a continuación, al mismo se le añadió IBX (159 mg, 0,26 mmol). El producto de reacción se hizo reaccionar durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de añadirle EA, una capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se purificó usando cromatografía en columna, obteniendo así el Compuesto D-6 (47 mg, 89 %).
1H RMN (300 MHz, CD<3>OD) 88,03 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,98 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,69 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 7,45 (t,J =7,7 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,31-3,27 (m, 1H), 1,36 (d, J = 7,0 Hz, 6H);
Ejemplo 4. [Síntesis del Compuesto 4]: 2-fenil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
A (clorhidrato de 4-amino-1-naftol, 2,0 g, 10,22 mmol) se disolvió en MC (40 ml) y a continuación se puso en un baño de hielo. A la solución, se le añadieron trietilamina (7,2 ml, 51,11 mmol) y cloruro de benzoílo (1,8 ml, 15,33 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente. Después de una hora, se le añadió además cloruro de benzoílo (0,8 ml, 7,16 mmol), seguido de agitación durante dos horas más. Después de añadirle MC y agua destilada, una capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó.
E-1: rendimiento del 78 %
1H RMN (300 MHz, CDCb): 8,35-8,33 (m, 2H), 8,21 (s a, 1H), 8,04-7,93 (m, 5H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,64-7,51 (m, 7H), 7,42 (d,J= 8,4 Hz, 1H)
2) Etapa 2
Se añadió E-1 (3,86 g, 10,51 mmol) a ácido acético (21 ml) y, a continuación, al mismo se le añadió ácido nítrico al 90%(1 ml, 15,76 mmol), seguido de agitación durante una hora a temperatura ambiente. A la solución de reacción se le añadió agua destilada, seguido de agitación en un baño de hielo durante un rato. Un producto cristalino se filtró y a continuación se lavó con agua destilada. Un filtrado se extrajo usando MC, se secó sobre Na2SO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó. Un producto de reacción se secó con los sólidos filtrados previamente.
Rendimiento del 74 %
1H RMN (300 MHz, CDCls): 9,83 (s, 1H), 8,35-8,32 (m, 2H), 8,17-8,04 (m, 4H), 7,77-7,56 (m, 9H)
Un compuesto nitro del producto de reacción (3,1 g, 7,52 mmol) se disolvió en metanol (75 ml) y, a continuación, al mismo se le añadió Pd/C (1,6 g, 0,75 mmol), seguido de la colocación de un globo lleno de hidrógeno. La agitación se realizó durante una hora a temperatura ambiente y, a continuación, la filtración se realizó a través de Celite. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó.
E-2: rendimiento del 94 %
1H RMN (300 MHz, CDCla): 8,31-8,26 (m, 2H), 8,00-7,96 (m, 2H), 7,86-7,76 (m, 2H), 7,72-7,62 (m, 2H), 7,59-7,46 (m, 6H), 7,44-7,39 (m, 2H)
3) Etapa 3
Se añadió E-2 (2,67 g, 6,98 mmol) a ácido acético (90 ml) y a continuación se calentó a reflujo. Después de una hora, el producto de reacción se enfrió a temperatura ambiente y, a continuación, al mismo se le añadieron MC y NaHCO3 acuoso saturado para ajustar el pH de 4 a 5. Después de la extracción usando MC y, a continuación, el secado sobre Na2SO4, el producto de reacción se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de cromatografía en columna y recristalización.
E-3: rendimiento del 47 %
1H RMN (300 MHz, CDCb): 8,45-8,42 (m, 2H), 7,84 (s a, 2H), 7,76 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,63 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,48 (s a, 2H), 7,35 (s a, 5H)
4) Etapa 4
E-3 (0,97 g, 2,66 mmol) se disolvió en MC (27 ml) y metanol (26 ml) y, a continuación, al mismo se le añadió hidrazina hidrato (50~60 %, 0,65 ml, 10,38 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente. Después de una hora, el producto de reacción se calentó a 60 °C. Después de aproximadamente tres horas, al mismo se le añadió más cantidad de hidrazina hidrato (0,4 ml, 6,65 mmol), seguido de agitación. Después de dos horas, el producto de reacción se enfrió a temperatura ambiente y, a continuación, al mismo se le añadieron THF y DOWEX MAC-3. Después de filtrar una solución resultante, un filtrado se evaporó al vacío. Se añadió agua destilada al sólido restante y se filtró. Un sólido filtrado se lavó con agua destilada y a continuación se secó.
E-4: rendimiento del 92 %
1H RMN (300 MHz, MeOH-d4): 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12-8,09 (m, 2H), 7,61-7,42 (m, 5H), 7,07 (s, 1H)
5) Etapa 5
E-4 (640 mg, 2,46 mmol) se disolvió en DMF (24,8 ml) y, a continuación, al mismo se le añadió IBX (1,84 g, 2,95 mmol) en un baño de hielo. La agitación se realizó durante una hora a temperatura ambiente. Al mismo se le añadieron MC y agua destilada y, a continuación, una capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de cromatografía en columna y recristalización.
E-5: rendimiento del 71 %
1H RMN (300 MHz, acetona-d6): 8,30-8,27 (m, 2H), 8,08 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58-7,56 (m, 3H), 7,51 (t, J = 7,3 Hz, 1H)
Ejemplo 5. [Síntesis del Compuesto 5]: 2-ferc-butN-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
1) Etapa 1
A (clorhidrato de 4-amino-1-naftol, 3 g, 15,33 mmol) se disolvió en MC (60 ml) y a continuación se puso en un baño de hielo. A la solución del producto de reacción se le añadieron trietilamina (11 ml, 76,65 mmol) y cloruro de pivaloílo (4 ml, 33,73 mmol), seguido de agitación durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de EA y agua destilada, una capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:EA).
F-1: sólido de color rosa claro _ 3,2 g (65 %)
2) Etapa 2
Se añadió F-1 (3,2 g, 9,8 mmol) a anhídrido acético (33 ml), seguido de agitación en un baño de hielo. Al mismo se le añadió ácido nítrico al 90 %, seguido de agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. A una solución de reacción se le añadieron agua destilada y MC y, a continuación, una capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:EA).
F-2: sólido de color amarillo claro_ 2,3 g (64 %)
3) Etapa 3
F-2 (3,2 g, 8,6 mmol) se disolvió en metanol (86 ml), seguido de la adición de Pd/C, seguido de la colocación de un globo lleno de hidrógeno. La agitación se realizó durante una hora a temperatura ambiente y, a continuación, la filtración se realizó a través de Celite. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:EA) F-3: Sólido de color marfil_ 2,57 g (87 %)
4) Etapa 4
Se añadió F-3 (1,6 g, 4,85 mmol) a ácido acético (97 ml) y a continuación se calentó a reflujo. Después de una hora, el producto de reacción se enfrió a temperatura ambiente y, a continuación, al mismo se le añadieron EA y NaHCO3 acuoso saturado para ajustar el pH de 4 a 5. El producto de reacción se extrajo usando EA, se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:EA).
F-4: Sólido de color marfil_ 1,48 g (94 %)
5) Etapa 5
Se añadieron secuencialmente 24 ml de metanol, 12 ml de agua destilada y 0,5 ml de pirrolidina (3,08 mmol) a F-4 (0,2 g, 0,62 mmol), seguido de agitación durante 2,5 horas a 55 °C. Cuando la reacción se completó, después de añadirle agua destilada y, a continuación, añadirle HCl 1 N para ajustar el pH a razón de aproximadamente 2 a 3, el producto de reacción se extrajo usando MC. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:éter).
F-5: Sólido de color naranja_ 0,1 g (65 %)
1H RMN (300 MHz, CDCla) 810,37 (s a, 1H), 8,04-7,99 (m, 2H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 1,49 (s, 9H)Ejemplo 6. [Síntesis del Compuesto 6]: 2-ciclohexil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
1) Etapa 1
A (clorhidrato de 4-amino-1-naftol, 1 g, 4,6 mmol) se disolvió en MC (20 ml) y a continuación se puso en un baño de hielo. A la solución del producto de reacción se le añadieron trietilamina (3,6 ml, 25,6 mmol) y cloruro de ciclohexanocarbonilo (2,1 ml, 15,33 mmol) y se agitaron durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de EA y agua destilada, una capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:EA). G-1: 1,2 g (70 %)
2) Etapa 2
Se añadió G-1 (1,1 g, 2,9 mmol) a anhídrido acético (15 ml), seguido de agitación en un baño de hielo. Al mismo se le añadió ácido nítrico al 90 % (0,17 ml, 3,5 mmol), seguido de agitación durante 40 minutos a temperatura ambiente. A una solución de reacción se le añadieron agua destilada y MC y, a continuación, una capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:EA).
G-2: 0,82 g (67 %)
3) Etapa 3
G-2 (1,27 g, 2,99 mmol) se disolvió en metanol (30 ml) y, a continuación, al mismo se le añadieron 0,64 g de Pd al 5 %/C (10 % en moles), seguido de la colocación de un globo lleno de hidrógeno. La agitación se realizó durante una hora a temperatura ambiente y, a continuación, la filtración se realizó a través de Celite. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:EA).
G-3: 0,97 g (82 %)
4) Etapa 4
Se añadió G-3 (0,56 g, 1,42 mmol) a ácido acético (28 ml) y a continuación se calentó a reflujo. Después de una hora, el producto de reacción se enfrió a temperatura ambiente y, a continuación, al mismo se le añadieron MC y NaHCO3 acuoso saturado para neutralización. El producto de reacción se extrajo usando MC, se secó sobre MgSO4 y a continuación se evaporó al vacío. El producto de reacción en bruto (G-4) se usó en la siguiente reacción.
Se añadieron secuencialmente 57 ml de metanol, 28 ml de agua destilada y 0,6 ml de pirrolidina (7,1 mmol) a G-4 en bruto, seguido de agitación durante 1,5 horas a 55 °C. Cuando la reacción se completó, después de añadir agua destilada y a continuación HCl 1 N para ajustar el pH a razón de aproximadamente 2 a 3, el producto de reacción se extrajo usando MC. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:éter).
G-5: 0,16 g (41 %)
1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 10,91 (s a, 1H), 8,03-7,96 (m, 2H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 2,96-2,88 (m, 1H), 2,15-1,32 (m, 10H)
Ejemplo 7. [Síntesis del Compuesto 7]: 2-ferc-butN-3H-imidazo[4,5-f]qumolm-4,5-diona
1) Etapa 1
Se disolvieron 10 g de 5-nitroquinoMn-8-ol en 202 ml de DMF (0,26 M) y, a continuación, al mismo se le añadieron 21,8 g de K<2>CO<3>(3 equiv.), seguido de agitación durante 40 minutos a 70 °C. Una solución diluida se transformó en un fango de color naranja. Se le añadieron 12,5 ml de bromuro de bencilo (2 equiv.) a la misma temperatura y se hicieron reaccionar durante 5 horas a 80 °C. Cuando la reacción se completó, el producto de reacción se diluyó con 800 ml a EA y a continuación se lavó con 700 ml de H<2>O aproximadamente tres veces. Una capa de EA se trató con MgSO4, se filtró, se evaporó al vacío y a continuación se realizó una cromatografía en columna corta. (Hex:MC = 2:1).
H-1: Sólido de color amarillo claro: 10,93 g (74 %)
2) Etapa 2
Se añadieron 496 ml de acetona (0,12 M) y H<2>O (0,5 M) a 17,4 g de H-1 para preparar una solución diluida. A la misma se le añadieron 20 g (6 equiv.) de NH4Cl, una temperatura interna se ajustó a 60 °C y, a continuación, a la misma se le añadieron 16,8 g de Fe (5 equiv.), seguido de agitación durante 1,5 horas. El estado de una reacción puede confirmarse mediante el manchado directo en TLC sin tratamiento. Si la reacción no se completó, a la misma se le añadieron además aproximadamente dos equivalentes de Fe y se hicieron reaccionar hasta que desaparición un material de partida. Cuando se completó la reacción, el producto de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con EA. Un filtrado se neutralizó usando NaHCO3 ac., y, a continuación, una capa orgánica se recogió y una capa acuosa se lavó una vez con MC. Una capa de EA y una capa de MC se mezclaron, a continuación se trataron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. Posteriormente, el producto de reacción se purificó a través de recristalización usando MC: Éter.
H-2: Sólido de color amarillo claro: 13,588 g (87 %)
1H RMN (300 MHz, CDCb) 58,98 (dd, J = 4,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 9,0 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,4 Hz, 3,9 Hz, 1H), 7,39-7,22 (m, 3H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,85 (s a, 2H)
3) Etapa 3
Se añadieron gota a gota 18 ml de piridina a 2,3 g de H-2 (0,5 M) y al mismo se le añadieron gota a gota 1,25 ml de cloruro de pivaloílo (1,1 equiv.) a 0 °C y a continuación la agitación se realizó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Cuando se completó la reacción, a la misma se le añadió EA y el producto de reacción se lavó varias veces para eliminar la piridina. Una capa de EA se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización en éter:hexano.
H-3: Sólido de color gris claro: 3,1 g (89 %)
1H RMN (300 MHz, CDCb) 88,98 (dd, J = 3,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,4 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 5H), 7,39-7,29 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 1,39 (s, 9H)
4) Etapa 4
Se añadieron 82 ml de AcOH (0,1 M) a 3,1 g de H-3 y al mismo se le añadieron 0,48 ml de HNO<3>(90 % en peso) en un baño de hielo, seguido de agitación. Al mismo se le añadieron lentamente gota a gota 20 ml de AcOH, incluyendo 4 ml de H<2>SO<4>y, a continuación, la agitación se realizó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. El producto de reacción se neutralizó usando NaHCO3 ac. y a continuación se extrajo usando EA. Una capa de EA se trató con MgSO4, se filtró, se evaporó al vacío y a continuación se filtró por recristalización en éter:hexano.
H-4: Sólido de color marfil: 1,83 g (52 %)
1H RMN (300 MHz, CDCb) 89,10 (dd, J = 3,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 9,0 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60-7,52 (m, 3H), 7,42-7,33 (m, 3H), 5,48 (s, 2H), 1,42 (s, 9H)
5) Etapa 5
Se añadieron 90 ml de acetona (0,05 M), 45 ml de H<2>O (0,1 M) y 9 ml de AcOH (0,5 M) a 1,71 g de H-4 y la temperatura externa se ajustó a °C. Posteriormente, se añadieron en porciones 1,2 g de Fe (5 equiv.), la temperatura se elevó a 60 °C, y la agitación se realizó durante 30 minutos. El producto de reacción se filtró sobre Celite usando EA y a continuación se neutralizó usando NaHCO3 ac. Una capa de EA se separó, se trató con MgSO4, se filtró, se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización en éter:hexano.
H-5: Sólido de color gris: 1,5 g (95 %)
6) Etapa 6
Se añadieron 54 ml de AcOH a 1,5 g de H-5, seguido de agitación a reflujo durante dos horas. Cuando se completó la reacción, parte del AcOH se eliminó a través de evaporación al vacío, y a continuación se extrajo usando EA después de la neutralización usando NaHCO3 ac. Una capa de EA se trató con MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. El producto de reacción en bruto se usó en el siguiente proceso.
H-6: Sólido en bruto: 1,37 g (96 %)
7) Etapa 7
Se disolvieron 1,37 g de H-6 en 41 ml de MeOH (0,1 M) y, a continuación, al mismo se le añadieron 274 mg de Pd/C. Tras la desgasificación, se cargó H<2>, seguido de agitación durante 5 horas a temperatura ambiente. Cuando se completó la reacción, un sólido presente en el producto de reacción se disolvió completamente añadiéndole MC y a continuación se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se evaporó al vacío. El producto de reacción en bruto se usó en el siguiente proceso.
H-7: Sólido en bruto: 1,37 g (95 %)
8) Etapa 8
Se disolvieron 950 mg de H-7 en 25 ml (0,16 M) de DMF y a continuación se la añadieron en porciones 2,58 g de IBX al 47 %. Después de la agitación durante una hora a temperatura ambiente y la basificación usando NaHCO3 ac., el producto de reacción se lavó con EA varias veces. Una capa de EA se trató con MgSO4 y a continuación se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se filtró después de la recristalización usando éter/hexano.
H-8: Sólido de color naranja claro: 790 mg (79 %)
1H RMN (300 MHz, CDCla) 811,25 (s, 1H), 8,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,5 Hz, 4,5 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H)
Ejemplo 8. [Síntesis del Compuesto 8]
1) Etapa 1
A (clorhidrato de 4-amino-1-naftol, 3,5 g, 17,9 mmol) se disolvió en MC (36 ml) y a continuación se puso en un baño de hielo. A la solución del producto de reacción se le añadieron trietilamina (12,6 ml, 89,5 mmol) y cloruro de isovalerilo 6,5 ml (53,7 mmol), seguido de agitación durante 3,5 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de EA y agua destilada, una capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:EA).
I-1: Sólido de color marfil rosáceo _ 3,6 g (68 %)
2) Etapa 2
Se añadió I-1 (0,5 g, 1,53 mmol) a anhídrido acético (8 ml), seguido de agitación en un baño de hielo. Se le añadieron 0,09 ml de ácido nítrico al 90 % (1,83 mmol), seguido de agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Cuando se completó la reacción, a una solución de reacción se le añadieron agua destilada y MC y, a continuación, una capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:EA).
I-2: sólido_ 0,39 g (68 %)
3) Etapa 3
I-2 (0,37 g, 0,99 mmol) se disolvió en metanol (10 ml) y MC (10 ml) y a continuación se añadieron 0,2 g de Pd al 5 %/C (10 % en moles), seguido de la colocación de un globo lleno de hidrógeno. La agitación se realizó durante dos horas a temperatura ambiente y, a continuación, la filtración se realizó a través de Celite. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:EA)
I-3: Sólido de color marfil_ 0,27 g (81 %)
4) Etapa 4
Se añadió I-3 (0,26 g, 0,76 mmol) a ácido acético (15 ml, 0,05 M) y a continuación se calentó a reflujo. Después de 30 minutos, el producto de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se evaporó al vacío para eliminar al máximo el ácido acético. Se le añadieron EA y NaHCO3 acuoso saturado para ajustar el pH a razón de 4 a 5. El producto de reacción se extrajo usando EA, a continuación se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se suministró a la siguiente reacción inmediatamente después de la evaporación al vacío del mismo (I-4: En bruto).
Se añadieron secuencialmente 30 ml de metanol, 15 ml de agua destilada y 0,2 ml de pirrolidina (2,28 mmol) a I-4 en bruto a temperatura ambiente y se agitaron, y a continuación, la agitación se realizó durante 4 horas a una temperatura interna de 44 °C. El color del producto de reacción cambió gradualmente a violeta. Cuando se completó la reacción, después de añadir agua destilada y a continuación HCl 1 N para ajustar el pH a razón de aproximadamente 2 a 3, el producto de reacción se extrajo usando MC. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:éter).
I-5: sólido de color pardo rojizo_ 0,07 g (37 %)
1H RMN (300 MHz, CDCla) 510,51 (s a, 1H), 8,05 (d,J =7,3 Hz, 1H), 7,98 (d,J =7,3 Hz, 1H), 7,63 (t,J =7,3 Hz, 1H), 7,41 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 2,77 (d,J= 7,3 Hz, 2H), 2,28-2,17 (m, 1H), 1,05 (d, J = 7,0 Hz, 6H)
Ejemplo 9. [Síntesis del Compuesto 9]
1) Etapa 1
A (clorhidrato de 4-amino-1-naftol, 2 g, 10,22 mmol) se disolvió en MC (51 ml, 0,2 M) y a continuación se puso en un baño de hielo. A la solución del producto de reacción se le añadió trietilamina (7 ml, 51,1 mmol) y se le añadió cloruro de propionilo (2 ml, 22,5 mmol), seguido de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la adición de EA y agua destilada, una capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:EA).
J-1: Sólido de color rosa claro_ 2,42 g (97 %)
2) Etapa 2
Se añadió J-1 (2,4 g, 8,85 mmol) a anhídrido acético (44 ml, 0,2 M), seguido de agitación en un baño de hielo. Se le añadieron 0,5 ml de ácido nítrico al 90 % (10,62 mmol), seguido de agitación durante 25 minutos a temperatura ambiente. Cuando se completó la reacción, a una solución de reacción se le añadieron agua destilada y MC y, a continuación, una capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:EA).
J-2: sólido_ 1,85 g (66 %)
3) Etapa 3
J-2 (3 g, 9,48 mmol) se disolvió en metanol (95 ml, 0,1 M) y MC (95 ml, 0,1 M) y, a continuación, se le añadieron 2 g de Pd al 5 %/C (10 % en moles), seguido de la colocación de un globo de hidrógeno. La agitación se realizó durante 16.5 horas a temperatura ambiente y, a continuación, la filtración se realizó a través de Celite. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:EA)
J-3: Sólido de color marfil_ 2,2 g (80 %)
4) Etapa 4
Se añadió J-3 (2,15 g, 7,51 mmol) a ácido acético (150 ml, 0,05 M) y a continuación se calentó a reflujo. Después de 1.5 horas, el producto de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se evaporó al vacío para eliminar al máximo el ácido acético. Se le añadieron EA y NaHCO3 acuoso saturado para ajustar el pH a razón de 4 a 5. El producto de reacción se extrajo usando EA, se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se suministró a la siguiente reacción inmediatamente después del secado al vacío del mismo (J-4: En bruto).
Se añadieron secuencialmente metanol (300 ml, 0,025 M), agua destilada (150 ml, 0,05 M) y pirrolidina (5,6 ml, 67,6 mmol) a J-4 en bruto, seguido de agitación a temperatura ambiente. Posteriormente, se realizó una agitación adicional durante 18 horas a una temperatura interna de 44 °C. Cuando la reacción se completó, después de añadir agua destilada y a continuación HCl 1 N para ajustar el pH a razón de aproximadamente 2 a 3, el producto de reacción se extrajo usando MC. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:éter).
J-5: Sólido de color naranja intenso _ 0,61 g (36 %)
1H RMN (300 MHz, CDCls) 88,03 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,97 (d,J= 6,6 Hz, 1H), 7,62 (t,J= 7,3 Hz, 1H), 7,41 (t,J= 7,0 Hz, 1H), 2,96 (c,J= 7,3 Hz, 2H), 1,45 (t,J= 7,3 Hz, 3H)
Ejemplo 10. [Síntesis del Compuesto 10]
1) Etapa 1
A (clorhidrato de 4-amino-1-naftol, 2,5 g, 12,778 mmol) se disolvió en MC (26 ml, 0,5 M) y a continuación se puso en un baño de hielo. A la solución del producto de reacción se le añadió trietilamina (9,0 ml, 63,89 mmol) y, a continuación, a la misma se le añadió cloruro de 4-metoxibenzoílo (3,8 ml, 28,111 mmol), seguido de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la adición de EA y agua destilada, una capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:EA).
K-1: sólido _ 4,757 g (87 %)
1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,98-7,92 (m, 5H), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06-6,99 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H)
2) Etapa 2
Se añadió K-1 (4,7 g, 10,995 mmol) a anhídrido acético (75 ml), seguido de agitación en un baño de hielo. Al mismo se le añadió ácido nítrico al 90 % (0,62 ml, 13,914 mmol), seguido de agitación durante 4 horas a temperatura ambiente. Cuando se completó la reacción, a una solución de reacción se le añadió hexano/éter, se agitó y a continuación se filtró.
K-2: sólido de color amarillo claro_ 3,21 g (62 %)
1H RMN (300 MHz, CDCls) 89,81 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,15-8,10 (m, 1H), 8,07-8,02 (m, 4H), 7,70-7,63 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H)'
3) Etapa 3
K-2 (4,09 g, 8,657 mmol) se disolvió en metanol (86 ml), MC (170 ml) y THF (86 ml) y a continuación se le añadieron 800 mg de Pd/C, seguido de la colocación de un globo de hidrógeno. Después de la agitación durante dos horas a temperatura ambiente y a continuación la disolución completa de un producto añadiendo DMF, la filtración se realizó a través de Celite. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:EA)
K-3: Sólido de color marfil_ 1,9 g (50 %)
4) Etapa 4
Se añadió K-3 (1,9 g, 4,29 mmol) a ácido acético (54 ml, 0,08 M) y a continuación se calentó a reflujo. Después de una hora, el producto de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se filtró para eliminar los sólidos insolubles. El filtrado se evaporó al vacío. Al filtrado se le añadieron EA y NaHCO3 acuoso saturado y se realizó la extracción. Una capa de EA se separó, se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se sometió a cromatografía en columna. (HX:MC:EA = 2:1:1)
K-4: sólido_ 0,7 g (39 %)
1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,38 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,81-7,74 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,35-7,20 (m, 3H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,82 (s, 3H)
5) Etapa 5
Se añadieron secuencialmente 56 ml de metanol, 28 ml de agua destilada y 0,68 ml de pirrolidina (8,245 mmol) a K-4 (0,7 g, 1,649 mmol) a temperatura ambiente, se agitaron y a continuación agitaron durante 6 horas a una temperatura interna de 50 °C. Cuando la reacción se completó, después de añadir agua destilada y a continuación HCl 1 N para ajustar el pH a razón de aproximadamente 2 a 3, el producto de reacción se extrajo usando MC. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:éter).
K-5: Sólido de color pardo rojizo_ 0,237 g (47 %)
1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H)
Ejemplo 11. [Síntesis del Compuesto 11]
1) Etapa 1
A (clorhidrato de 4-amino-1-naftol, 3 g, 15,33 mmol) se disolvió en MC (77 ml, 0,2 M) y a continuación se puso en un baño de hielo. A una solución se le añadieron trietilamina (11 ml, 76,67 mmol) y cloruro de fenilacetilo (4,5 ml, 33,73 mmol), seguido de agitación durante 3,5 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de EA y agua destilada, una capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:EA).
L-1: Sólido de color marfil_ 4,8 g (88 %)
2) Etapa 2
Se añadió L-1 (1,37 g, 3,46 mmol) a anhídrido acético (17 ml, 0,2 M), seguido de agitación en un baño de hielo. Se le añadieron 0,2 ml de ácido nítrico al 90 % (4,16 mmol), seguido de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Cuando se completó la reacción, a una solución de reacción se le añadieron agua destilada y MC y, a continuación, una capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:EA).
L-2: Sólido de color amarillo claro_ 0,72 g (47 %)
3) Etapa 3
L-2 (0,7 g, 1,59 mmol) se disolvió en metanol (16 ml, 0,1 M) y MC (16 ml, 0,1 M) y, a continuación, se le añadieron 0,34 g de Pd al 5 %/C (10 % en moles), seguido de la colocación de un globo lleno de hidrógeno. La agitación se realizó durante 1,5 horas a temperatura ambiente y, a continuación, la filtración se realizó a través de Celite. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:EA).
L-3: sólido de color pardo _ 0,39 g (60 %)
4) Etapa 4
Se añadió L-3 (0,37 g, 0,9 mmol) a ácido acético (18 ml, 0,05 M) y a continuación se calentó a reflujo. Después de una hora, el producto de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se evaporó al vacío para eliminar al máximo el ácido acético. Se le añadieron<e>A y NaHCO3 acuoso saturado para ajustar el pH a razón de 4 a 5. El producto de reacción se extrajo usando EA, se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se suministró a la siguiente reacción inmediatamente después del secado al vacío del mismo (L-4: En bruto).
Se añadieron secuencialmente metanol (36 ml, 0,025 M), agua destilada (18 ml, 0,05 M) y pirrolidina (1,4 ml, 16,2 mmol) a L-4 en bruto a temperatura ambiente, seguido de agitación. Posteriormente, se realizó una agitación adicional durante 2 horas a una temperatura interna de 44 °C. Cuando la reacción se completó, después de añadir agua destilada y a continuación HCl 1 N para ajustar el pH a razón de aproximadamente 2 a 3, el producto de reacción se extrajo usando MC. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se separó usando TLC prep.
L-5: Sólido de color pardo rojizo _ 0,02 g (8 %)
1H RMN (300 MHz, DMSO) 813,56 (s a, 1H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,33-7,20 (m, 4H), 4,08 (s, 2H)
Ejemplo 12. [Síntesis del Compuesto 12]
1) Etapa 1
A (clorhidrato de 4-amino-1-naftol, 4 g, 20,44 mmol) se disolvió en MC (60 ml) y a continuación se puso en un baño de hielo. A la solución del producto de reacción se le añadieron trietilamina (14,3 ml, 102,22 mmol) y cloruro de ciclopropilcarbonilo (4 ml, 44,978 mmol), seguido de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de EA y agua destilada, una capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:EA).
M-1: Sólido de color rosa claro_ 4,6 g (76 %)
2) Etapa 2
Se añadió M-1 (4 g, 13,54 mmol) a anhídrido acético (68 ml) y a continuación se agitó en un baño de hielo. Al mismo se le añadió ácido nítrico al 90 % (0,7 ml, 14,9 mmol), seguido de agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Cuando se completó la reacción, a una solución se reacción se le añadió hexano/éter y se agitó, seguido de filtración.
M-2: Sólido de color marfil_ 3,26 g (71 %)
3) Etapa 3
M-2 (3,2 g, 9,4 mmol) se disolvió en metanol (94 ml) y MC (94 ml) y a continuación se le añadieron 640 mg de Pd/C, seguido de la colocación de un globo lleno de hidrógeno. La agitación se realizó durante dos horas a temperatura ambiente y, a continuación, la filtración se realizó durante dos horas usando gel de sílice. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (Éter)
M-3: Sólido de color marfil_ 2,7 g (93 %)
4) Etapa 4
Se añadió M-3 (2,7 g, 8,695 mmol) a ácido acético (108 ml) y a continuación se calentó a reflujo. Después de 1,5 horas, el producto de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se evaporó al vacío para eliminar al máximo el ácido acético. Para la neutralización, después de añadirle NaHCO3 acuoso saturado, el producto de reacción se extrajo usando EA, se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (hexano/éter
M-4: sólido_ 1,8 g (71 %)
5) Etapa 5
Se añadieron secuencialmente 246 ml de metanol, 123 ml de agua destilada y 2,5 ml de pirrolidina (30,787 mmol) a M-4 (1,7 g, 5,815 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación. Posteriormente, se realizó una agitación adicional durante 4 horas a una temperatura interna de 45 °C. Después de añadir agua destilada y a continuación HCl 1 N para ajustar el pH a razón de aproximadamente 2 a 3, el producto de reacción se extrajo usando MC. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (HX:éter).
M-5: Sólido de color naranja_ 0,39 g (28 %)
1H RMN (300 MHz, DMSO) 813,35 (s a, 1H), 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,15-0,90 (m, 4H)
Ejemplo 13. [Síntesis del Compuesto 13]
1) Etapa 1
Se añadieron 19 ml de etanol a 2-hidroxi 1,4-naftoquinona (0,1 g, 0,57 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente. Se le añadieron 0,12 ml de etilendiamina (1,72 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 18 horas. Después de la adición de EA y agua destilada, una capa de EA se lavó usando NaHCO3 (ac.). Una capa de EA se trató con MgSO4, se filtró, se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de cromatografía en columna (HX:EA = 4:1).
Sólido de color naranja al 48 %
1H RMN (300 MHz, CD<3>OD) 89,16-9,13 (m, 1H), 8,74-8,71 (m, 2H), 8,40-8,37 (m,1H), 7,83-7,77 (m, 2H), 7,13 (s, 1H)
2) Etapa 2
Se añadieron 50 ml de DMF a 0,5 g de benzo[f]quinoxalin-6-ol (2,55 mmol) y a continuación se le añadieron IBX.
Después de la agitación a temperatura ambiente durante 4,5 horas, Se le añadieron EA y NaHCO3 ac., generando así una sal. La sal se eliminó a través de filtración y a continuación se extrajo un filtrado usando EA. Una capa de EA se trató con MgSO4, se filtró a través de gel de sílice y a continuación se purificó a través de recristalización (Hex/EA).
Sólido de color amarillo opaco al 34 %
1H RMN (300 MHz, CDCb)<8 8 , 88>(d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H),<8 , 68>(d, J = 7,9 Hz 1H), 8,28 (d, J = 7,9 Hz 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H)
Ejemplo 14. [Síntesis del Compuesto 14]
Etapa 1
Se añadieron 26 ml de DMF seca a 1 g de N-(8-(benciloxi)-6-nitroquinolin-5-il)pivalamida (H-4) (2,236 mmol). Se le añadió NaH en un baño de hielo y a continuación se agitó durante 30 minutos a 0 °C. Se le añadieron gota a gota 0,2 ml de Mel (3,43 mmol) y a continuación se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Se le añadió EA y el producto de reacción se lavó con agua varias veces. Una capa de EA se trató con MgSO<4>, se filtró, se concentró al vacío y a continuación se purificó usando cromatografía en columna.
697 mg (67 %)
2) Etapa 2
Se añadieron acetona (7,5 ml), AcOH (0,75 ml) y H<2>O (3,7 ml) a N-(8-(benciloxi)-6-nitroquinolin-5-il)-N-metil pivalamida (148 mg, 0,376 mmol) y la temperatura se elevó a razón de 40 a 50 °C. Se le añadió Fe, seguido de agitación durante 1,5 horas a razón de<6 0>°C a 70 °C. La filtración con Celite se realizó para eliminar el Fe y un filtrado se extrajo añadiendo EA y NaHCO<3>ac. Una capa de EA se trató con MgSO<4>, se filtró, se concentró al vacío y, a continuación, un producto de reacción en bruto se usó en la siguiente reacción.
El producto de reacción se disolvió en AcOH (4,7 ml) y a continuación se agitó a reflujo durante una hora. Después del enfriamiento, se realizó la evaporación al vacío, seguida de purificación usando cromatografía en columna.
3) Etapa 3
Se disolvió 5-(benciloxi)-2-ferc-butil-1-metil-1H-imidazo[4,5-f]quinolina (0,1 g, 0,289 mmol) en metanol (5,7 ml) y, a continuación, se le añadieron 20 mg de Pd/C, seguido de la colocación de un globo lleno de hidrógeno. La agitación se realizó durante 18 horas a temperatura ambiente y, a continuación, la filtración se realizó a través de Celite. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se purificó usando cromatografía en columna.
4) Etapa 4
Se disolvió 2-ferc-butil-1-metil-1H-imidazo[4,5-f]quinolin-5-ol (40 mg, 0,157 mmol) en DMF (1,6 ml) y a continuación se le añadió IBX (103 mg, 0,172 mmol). La agitación se realizó durante una hora a temperatura ambiente. Al mismo se le añadieron MC y agua destilada y, a continuación, una capa orgánica se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO<4>y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de TLC prep. y recristalización.
1H RMN (300 MHz, CDCb)<8>8,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,1 Hz, 4,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,75 (s, 9H)
Ejemplo 15. [Síntesis del Compuesto 15] 2-neopentil-1H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
1) Etapa 1
A (clorhidrato de 4-amino-1-naftol, 5 g, 25,56 mmol) se añadió a piridina (50 ml) y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. En un baño de hielo, se le añadieron gota a gota acetil cloruro de t-butilo (10,65 ml, 76,68 mmol) y a continuación se agitaron durante 2 horas a 0 °C. Se le añadió EA y el pH se ajustó a aproximadamente 6,5 usando una solución acuosa 1 M de HCl, seguido de lavado varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO<4>y a continuación se filtró para la evaporación al vacío. El N-1 en bruto se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, obteniendo así N-1.
N-1: 5,26 g (58 %)
1H RMN (300 MHz, CDCb) 7,89 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 7,82 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 7,53 (t,J= 3,8 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 2,62 (s, 2H), 2,37 (s, 2H), 1,20 (s, 9H), 1,18 (s, 9H)
2) Etapa 2
Se añadió N-1 (3 g, 8,44 mmol) a anhídrido acético (30 ml) y a continuación se agitó en un baño de hielo. Al mismo se le añadió ácido nítrico al 90 % (1,15 ml, 16,88 mmol), seguido de agitación durante 1 hora a 0 °C. Cuando la reacción se completó, a una solución de reacción se le añadió hexano/éter y se agitó y, a continuación, se realizó la filtración.
N-2: 1,84 g (55 %)
1H RMN (300 MHz, CDCla) 9,54 (s, 1H), 8,26 (dd,J= 7,1 Hz, 2,4 Hz, 1H), 8,02 (dd,J= 6,9 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,47 (s, 2H), 1,19 (s, 9H), 1,12 (s, 9H)
3) Etapa 3
N-2 (1,7 g, 4,25 mmol) se disolvió en metanol (50 ml) y a continuación se le añadieron 170 mg de Pd/C, seguido de la colocación de un globo lleno de hidrógeno. La agitación se realizó durante 23 horas a temperatura ambiente y, a continuación, la filtración se realizó a través de gel de sílice. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó. (Éter)_N-3 en bruto.
1H RMN (300 MHz, CD<3>OD) 7,71 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 7,42 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 7,23 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 2,63 (s, 2H), 2,45 (s, 2H), 1,19 (s, 18H)
4) Etapa 4
Se añadió N-3 en bruto (1,78 g, 4,80 mmol) a ácido acético (100 ml) y a continuación se calentó a reflujo mientras se agitó durante 24 horas. El producto de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se evaporó al vacío para eliminar al máximo el ácido acético. Al producto de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de NaHCO<3>para la neutralización y, a continuación, el producto de reacción se extrajo usando EA, se secó sobre MgSO<4>y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice, obteniendo así N-4.
N-4: sólido_ 1,23 g (72 %)
1H RMN (300 MHz, CD<3>OD) 8,41 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,92 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,62 (t,J =7,1 Hz, 1H), 7,49 (t,J =7,1 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 2,83 (s, 2H), 2,67 (s, 2H), 1,20 (s, 9H), 1,06 (s, 9H)
5) Etapa 5
N-4 (1,92 g, 5,45 mmol) se disolvió en metanol (16 ml) y a continuación se le añadió hidrazina hidrato (50~60 %, 0,40 ml, 10,9 mmol), seguido de agitación durante 13 horas a 40 °C. El producto de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se evaporó al vacío. El N-5 en bruto se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice.
N-5: 1,27 g (92 %)
1H RMN (300 MHz, CD<3>OD) 8,26 (t,J= 9,0 Hz, 2H), 7,53 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 7,39 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 2,78 (s, 2H), 1,05 (s, 9H)
6) Etapa 6
N-5 (1,27 g, 4,99 mmol) se disolvió en DMF (50 ml) y a continuación se le añadió IBX (1,84 g, 2,95 mmol). La agitación se realizó durante una hora a temperatura ambiente. Al mismo se le añadieron MC y agua destilada y, a continuación, una capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de cromatografía en columna y recristalización.
N-6: 915 mg (68 %)
1H RMN (300 MHz, CD<3>OD) 8,00 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,91 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,67 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,44 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 2,69 (s, 2H), 1,05 (s, 9H)
Ejemplo 16. [Síntesis del Compuesto 16]
Después de poner un matraz en un baño de hielo, en el matraz se añadió H<2>SO<4>(0,5 M, 4,16 ml). Se le añadió en porciones 2-isopropil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona (500 mg, 2,081 mmol) y se agitó para lograr una mezcla uniforme. A la misma se le añadió ácido nítrico al 90 %, seguido de agitación durante 10 minutos. El producto de reacción se vertió sobre hielo-agua y a continuación se neutralizó usando NaHCO3, generando así un sólido de color naranja. Un sólido filtrado se lavó con agua varias veces.
Sólido de color naranja: 577 mg (97 %)
1H RMN (300 MHz, cantidad pequeña de CDCb+DMSO) 813,43 (s a, 1H), 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,23-3,14 (m, 1H), 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 6H)
Ejemplo 17. [Síntesis del Compuesto 17]
El Compuesto 18 (70 mg, 0,275 mmol) se añadió a HCl 3 N (2,7 ml) y se agitó durante 3 minutos a temperatura ambiente. Se disolvió NaNO<2>(27 mg, 0,385 mmol) en 0,5 ml de agua y a continuación se le añadió lentamente gota a gota en un baño de hielo. Después de una agitación adicional durante 3 minutos, se le añadió CuCl<2>y a continuación se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se le añadió NaHCO3 ac. para la neutralización y a continuación se extrajo usando EA. Una capa de EA se trató con MgSO4, se filtró, se concentró al vacío y a continuación se separó usando TLC prep.
Rojo intenso: 6 mg (8 %)
1H RMN (300 MHz, DMSO) 87,83-7,71 (m, 3H), 3,11-3,02 (m, 1H), 2,96 (d, J = 7,0 Hz, 6H)
Ejemplo 18. [Síntesis del Compuesto 18]
El Compuesto 16 (570 mg, 2,0 mmol) se disolvió en metanol (20 ml), MC (10 ml) y a continuación se le añadieron 114 mg de Pd/C, seguido de la colocación de un globo lleno de hidrógeno. La agitación se realizó durante dos horas a temperatura ambiente y, a continuación, la filtración se realizó a través de gel de sílice. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó (Éter/EA/Hex)
Sólido de color índigo: 444 mg (87 %)
1H RMN (300 MHz, DMSO) 812,99 (s a, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 3,02-2,96 (m, 1H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 6H)
Ejemplo 19. [Síntesis del Compuesto 19]
Se añadió CH<2>Cl<2>seco (2,75 ml) al Compuesto 18 (70 mg, 0,275 mmol) y, a continuación, se le añadieron Et3N (0,12 ml, 0,825 mmol) y piridina (2,75 ml). Se le añadió Ac<2>O (0,031 ml, 0,33 mmol) en un baño de hielo y se hizo reaccionar durante 18 horas a temperatura ambiente. El producto de reacción se evaporó al vacío y a continuación se extrajo añadiendo MC y agua destilada. Una capa de MC se trató con MgSO4 y a continuación se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó usando EA/Hex, obteniendo así el Compuesto 19.
(40 mg, 49 %)
1H RMN (300 MHz, DMSO) 8 10,24 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,10 3,00 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 6H)
Ejemplo 20. [Síntesis del Compuesto 20] y Ejemplo 21. [Síntesis del Compuesto 21]
Se añadió CH<2>CI<2>seco (2,75 ml) al Compuesto 18 (70 mg, 0,275 mmol) y a continuación se le añadió Et3N (0,12 ml, 0,825 mmol). Se le añadió carbonil cloruro de ciclopropilo (0,031 ml, 0,33 mmol) y se hizo reaccionar durante 2 horas en un baño de hielo. Al producto de reacción se le añadieron MC y agua destilada y se realizó la extracción. Una capa de MC se trató con MgSO4 y a continuación se evaporó al vacío. La purificación se realizó usando cromatografía en columna. Compuesto 20: 10 mg (11 %), Compuesto 21: 20 mg (19 %)
Compuesto 20: 1H RMN (300 MHz, cantidad pequeña de CDCb+DMSO-d6) 813,06 (s a, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,25-8,20 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,75-7,85 (m, 1H), 3,18-3,11 (m, 1H), 1,80-1,74 (m, 1H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,08-0,98 (m, 2H), 0,86-0,80 (m, 2H)
Compuesto 21: 1H RMN (300 MHz, CDCb) 88,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,87 (s a, 1H), 3,35-3,26 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 1H), 1,67-1,59 (m, 1H), 1,49-1,45 (m, 2H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,33-1,24 (m, 2H), 1,16-1,11 (m, 2H), 0,95-0,89 (m, 2H)
Ejemplo 22. [Síntesis del Compuesto 22]
Se añadió HF-piridina (2 ml) a un tubo cónico y se le añadió el Compuesto 18 (100 mg, 0,392 mmol) a 0 °C, seguido de agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se le añadió NaNO<2>(38 mg, 0,549 mmol), seguido de agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 2 horas a 110 °C, el producto de reacción se enfrió. Se le añadieron agua y MC para la extracción y una capa de MC se trató con MgSO4 y se filtró a través de gel de sílice, seguido de evaporación al vacío. La recristalización se realizó usando EA/Hex.
59 mg (58 %)
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 87,87-7,82 (m, 1H), 7,60-7,49 (m, 2H), 3,11-3,01 (m, 1H), 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 6H)
Ejemplo 23. [Síntesis del Compuesto 23]
El Compuesto 18 (100 mg, 0,392 mmol) y paraformaldehído (26 mg, 0,86 mmol) se disolvieron en MeOH y a continuación se agitaron durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadió NaBHaCN (54 mg, 0,86 mmol) y a continuación se añadió AcOH (0,5 ml), seguido de agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadieron agua y MC para la extracción y una capa de MC se trató con MgSO4, filtró a través de gel de sílice y a continuación se evaporó al vacío. Para la recristalización, se usó EA/Hex.
30 mg (27 %)
1H RMN (300 MHz, cantidad pequeña de CDCb+DMSO-d6) 812,82 (s a, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,15-3,06 (m, 7H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 6H)
Ejemplos 24, 25 y 26 [Síntesis de los Compuestos 24, 25 y 26]
Ejemplos 24, 25 y 26
H<2>SO<4>se enfrió en un baño de hielo y, a continuación, se le añadió el Compuesto 1 (1,76 g, 7,8 mmol). Se le añadió lentamente HNO<3>(90 %) (0,44 ml, 9,33 mmol) y a continuación se agitó adicionalmente durante 30 minutos. La solución de reacción se vertió sobre hielo y un sólido se eliminó por precipitación. El sólido se lavó con agua destilada y EA.
Sólido de color naranja de 1,8 g (85 %)
Ejemplo 24:1H RMN (300 MHz, DMSO) 813,62 (a, s, 1H), 8,45-8,44 (m, 2H), 8,00 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 2,76 (c,J= 7,7 Hz, 2H), 1,28 (t,J= 7,7 Hz, 3H)
El Compuesto 2 se disolvió en EA (63 ml) y, a continuación, se le añadió Pd al 5 %/C (0, 34 g, 10 % en moles), seguido de agitación durante una hora en una atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración sobre Celite, la purificación se realizó a través de recristalización.
Sólido de color índigo(rendimiento cuantitativo)
Ejemplo 25: 1H RMN (300 MHz, DMSO) 87,44 (d,J =8,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,73 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 5,81 (a, s, 2H), 2,67 (c,J= 7,3 Hz, 2H), 1,26-1,21 (m, 3H)
Se añadió HF-piridina (2 ml) a un tubo cónico y se le añadió el Compuesto 18 (100 mg, 0,392 mmol) a 0 °C, y a continuación la agitación se realizó durante 15 minutos. Se le añadió NaNO<2>(38 mg, 0,549 mmol), seguido de agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 2 horas a 110 °C, el producto de reacción se enfrió. Se le añadieron agua y MC para la extracción y una capa de MC se trató con MgSO4 y se filtró a través de gel de sílice, seguido de evaporación al vacío. Para la recristalización, se usó EA/Hex.
59 mg (58 %)
Ejemplo 26: 1H RMN (300 MHz, CDCla DMSO-d6) 813,28 (s a, 1H), 7,95-7,91 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 8,1 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 7,8 Hz, 2,7 Hz, 1H), 2,83 (c, J = 7,8 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Ejemplo 27. [Síntesis del Compuesto 27]
1->2
El Compuesto 1 (5-metoxiquinolin-8-amina, 4,5 g, 25,83 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (125 ml) y a continuación se le añadió trietilamina (2,16 ml, 77,50 mmol), seguido de agitación durante 10 minutos. Al producto de reacción se le añadió lentamente cloruro de pivaloílo (2,9 ml, 31,00 mmol) y a continuación se agitó durante 10 minutos. El producto de reacción se inactivó con una solución acuosa de NaHCO3 y, a continuación, una capa orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 tres veces. Una capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y a continuación se evaporó al vacío. Un sólido extraído por recristalización usando EA y hexano se filtró y a continuación se secó, obteniendo así el Compuesto 2 (6,05 g, 91 %).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 10,04 (s a, N-H, 1H), 8,83-8,82 (dd,J =4,2, 1,8 Hz, 1H), 8,74-8,71 (d,J =9,0 Hz, 1H), 8,59-8,56 (dd,J =8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,46-7,42 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 6,85-6,82 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 1,42 (s, 9H)
2- >3
El Compuesto 2 (3,0 g, 11,61 mmol) se disolvió en Ac<2>O (240 ml) y a continuación se agitó durante 20 minutos en un baño de hielo. Al producto de reacción se le añadió lentamente HNO<3>(0,58 ml, 12,19 mmol). Después de la inactivación con metanol, se realizó la evaporación al vacío. Un producto de reacción concentrado se disolvió en EA y a continuación se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 varias veces. Una capa de EA se secó sobre Na2SO4, se filtró y a continuación se evaporó al vacío. Un producto de reacción concentrado se disolvió al máximo, a continuación se filtró a través de cromatografía en columna sobre sílice corta y se lavó con MC para eliminar la macha Fr = 0,3. El filtrado se evaporó al vacío y un sólido extraído por recristalización usando MC y hexano se filtró y se secó. Como resultado, se obtuvo el Compuesto 3 (1,2 g, 34 %).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 59,61 (s a, N-H, 1H), 8,94-8,91 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,58-8,54 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,60-7,55 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 1,42 (s, 9H)
3- >4
El Compuesto 3 (1,0 g, 3,30 mmol) se disolvió en MeOH/MC (33 ml/33 ml) y a continuación se le añadió Pd al 5 %/C (0,35 g, 0,165 mmol). El producto de reacción se desgasificó y a continuación se le suministro 1 atmósfera de H<2>, seguido de agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. El Pd/C se eliminó a través de filtración con Celite y a continuación se realizó una cromatografía en columna sobre sílice corta para eliminar las impurezas. Posteriormente, se realizó la evaporación al vacío, obteniendo así el Compuesto 4 (0,9 g, rendimiento del 99 %).
1H RMN (300 MHz, CDCb) 59,26 (s a, N-H, 1H), 8,71-8,69 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,37-8,33 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,18-7,13 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,98 (s a, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,45 (s, 9H)
4- >5->6
El Compuesto 4 (950 mg, 3,476 mmol) se disolvió en AcOH (70 ml) y a continuación se calentó a reflujo durante 12 horas. Se eliminó al máximo el AcOH a través de evaporación al vacío (Compuesto 5 en bruto). Un producto de reacción concentrado se disolvió en HBr ac. al 48 % (35 ml) y a continuación se calentó a reflujo durante 12 horas. La temperatura del producto de reacción se redujo usando un baño de hielo y a continuación el pH del mismo se ajustó a 7 usando una solución acuosa 2 N de NaOH. Los sólidos extraídos se filtraron y se lavaron con agua varias veces. Un sólido obtenido se secó, obteniendo así el Compuesto 5 (710 mg, 84 %, rendimiento de la etapa 2).
Compuesto 51H RMN (300 MHz, CDCb) 5 10,29 (s a, N-H, 1H), 8,83 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 8,67 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,41-7,36 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 1,55 (s, 9H)
Compuesto 61H RMN (300 MHz, CDCb) 58,87-8,86 (dd,J= 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,69-8,66 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,44-7,40 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 1,57 (s, 9H)
6->7
El Compuesto 6 (700 mg, 2,9 mmol) se disolvió en DMF (60 ml) y, a continuación, la temperatura de un producto de reacción se redujo usando un baño de hielo y la agitación se realizó durante 30 minutos. Al producto de reacción se le añadió IBX al 47 % (4,15 g, 10,4 mmol) y se agitó durante 10 minutos. El producto de reacción se diluyó con EA y a continuación se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 varias veces. Una capa de EA se secó sobre Na2SO4, se filtró y a continuación se evaporó al vacío. Un producto de reacción concentrado se recristalizó usando EA y hexano, obteniendo así el Compuesto 7 (500 mg, 68 %).
1H RMN (300 MHz, CDCb) 58,85-8,83 (dd,J= 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,28-8,25 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,37-7,33 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 1,54 (s, 9H)
Ejemplo 28. [Síntesis del Compuesto 28]
En un baño de hielo, el Compuesto 1 (0,1 g, 0,42 mmol) se disolvió en piridina (0,84 ml, 0,5 M). Se le añadió lentamente cloruro de isobutirilo (53 ul, 0,5 mmol) y a continuación se agitó durante una hora en una atmósfera de nitrógeno. Después de añadir MC y agua destilada a la solución de reacción, la extracción se realizó varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color naranja de 41 mg (31 %)
1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,10-8,06 (m, 2H), 7,67 (t,J= 7,5 Hz, 7,7 Hz, 1H) 7,46 (t,J= 7,7 Hz, 7,7 Hz, 1H), 3,43-3,36 (m, 1H), 3,18-3,11 (m, 1H), 1,42 (d,J= 6,6 Hz, 6H), 1,27 (d,J= 6,6 Hz, 6H)
Ejemplo 29. [Síntesis del Compuesto 29]
El SM (500 mg, 2,081 mmol) se disolvió en THF (0,2 M, 10 ml) y a continuación se le añadieron secuencialmente TEA (0,44 ml, 3,121 mmol), dicarbonato de di-ferc-butilo (0,52 ml, 2,289 mmol) y DMAP (50 mg), seguido de agitación durante 15 horas a temperatura ambiente. Después de la destilación al vacío, se obtuvieron 594 mg de un sólido de color naranja claro (84 %) a través de cromatografía en columna corta. (Hex:EA = 5:1).
Ejemplo 30. [Síntesis del Compuesto 30]
Ejemplo 1
Se añadieron CAN (6,2 ml, 0,2 M) y K<2>CO<3>(518 mg, 3,747 mmol) al SM (300 mg, 1,249 mmol) y se agitaron durante 15 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, se le añadió PMB-Cl y se calentó a reflujo mientras se agitó durante 15 horas. Al producto de reacción se le añadió agua y, a continuación, el producto de reacción se extrajo usando EA. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y, a continuación, un filtrado se evaporó al vacío. Para la recristalización, se usó Hex/EA, obteniendo así 400 mg de un sólido de color naranja (89 %).
Ejemplo 31. [Síntesis del Compuesto 31]
Ejemplo 1
En un baño de hielo, el Compuesto 1 (0,5 g, 2,08 mmol) se disolvió en CH<3>CN (10 ml). Se le añadió K<2>CO<3>(0,9 g, 6,24 mmol) y a continuación se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se le añadió cloroformiato de bencilo (0,36 ml, 1,2 mmol) y a continuación se calentó a reflujo durante 21 horas. Se le añadieron EA y agua destilada y a continuación se lavaron varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice.
Sólido de color rojo de 0,44 g (56 %)
1H RMN (300 MHz, CDCb) 88,04-8,01 (m, 2H), 7,61 (t,J =7,7 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,41-7,15 (m, 6H), 5,59 (s, 2H), 3,08-3,04 (m, 1H), 1,31 (d,J= 6,8 Hz, 6H)
Ejemplo 32. [Síntesis del Compuesto 32]
Ejemplo 1
Se añadió CAN (2 ml, 0,2 M) al SM (100 mg, 0,413 mmol). Se le añadieron secuencialmente K<2>CO<3>(172 mg, 1,248 mmol) y bromuro de bencilo (59 ul, 0,499 mmol) y se calentaron a reflujo mientras se agitaron durante 3 horas. Después de la neutralización con EA y agua, una capa orgánica separada se secó sobre MgSO4, se filtró, se destiló al vacío y a continuación se filtró a través de gel de sílice. Un filtrado se purificó a través de recristalización en éter. Rendimiento de 110 mg (80 %)
1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,02 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41-7,26 (m, 4H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,59 (s, 2H), 3,08-3,03 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
Ejemplo 33. [Síntesis del Compuesto 33]
Ejemplo 1
El Compuesto 1 (0,2 g, 0,83 mmol) se disolvió en CH<3>CN (8,5 ml). Se le añadió K<2>CO<3>(0,35 g, 2,5 mmol), seguido de agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se le añadió cloruro de 4-fluorobencilo (0,12 ml, 1,0 mmol) y a continuación se calentó a reflujo durante 4 horas. Se le añadieron EA y agua destilada y a continuación se lavaron varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice
Sólido de color naranja brillante de 0,19 g (67 %)
1H RMN (300 MHz, CDCb) 88,03-8,00 (m, 2H), 7,61-7,07 (m, 6H), 5,54 (s, 2H), 3,08-3,04 (m, 1H), 1,32 (d,J= 6,8 Hz, 6H)
Ejemplo 34. [Síntesis del Compuesto 34]
Ejemplo 1
El Compuesto 1 (0,2 g, 0,83 mmol) se disolvió en CH<3>CN (8,5 ml). Se le añadió K<2>CO<3>(0,35 g, 2,5 mmol), seguido de agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se le añadió cloruro de 3-clorobencilo (0,13 ml, 1,0 mmol) y a continuación se calentó a reflujo durante 4 horas. Se le añadieron EA y agua destilada y a continuación se lavaron varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice.
Sólido de color rojo de 69 mg (23 %)
1H RMN (300 MHz, CDCb) 88,04-8,01 (m, 2H), 7,63-7,04 (m, 6H), 5,56 (s, 2H), 3,06-3,00 (m, 1H), 1,33 (d,J= 6,8 Hz, 6H)
Ejemplo 35. [Síntesis del Compuesto 35]
El Compuesto 1 (0,2 g, 0,83 mmol) se disolvió en CH<3>CN (8,5 ml). Se le añadió K<2>CO<3>(0,35 g, 2,5 mmol), seguido de agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se le añadió yodometano (65 ul, 1,0 mmol) y a continuación se agitó durante 2 horas a 80 °C. Se le añadieron EA y agua destilada y se lavaron varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice.
Sólido de color rojo de 0,13 g (62 %)
1H RMN (300 MHz, CDCb) 88,00-7,94 (m, 2H), 7,58 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,36 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,11 3,06 (m, 1H), 1,42 (d,J= 6,8 Hz, 6H)
Ejemplo 36. [Síntesis del Compuesto 36]
El Compuesto 1 (0,2 g, 0,83 mmol) se disolvió en CH<3>CN (8,5 ml). Se le añadió K<2>CO<3>(0,35 g, 2,5 mmol), seguido de agitación durante 10 minutos a 80 °C. Una solución de reacción se enfrió a 40 °C, a continuación se le añadió bromuro de etilo (75 ul, 1,0 mmol) y se agitó adicionalmente a 80 °C durante 19 horas. Se le añadieron EA y agua destilada y a continuación se lavaron varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice.
Sólido de color rojo de 64 mg (29 %)
1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,02-7,98 (m, 2H), 7,60 (t,J =7,5 Hz, 7,7 Hz, 1H), 7,36 (t,J= 7,7 Hz, 6,9 Hz, 1H), 4,33 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 3,10-3,06 (m, 1H), 1,44-1,42 (m, 9H)
Ejemplo 37. [Síntesis del Compuesto 37]
El Compuesto 1 (0,2 g, 0,83 mmol) se disolvió en CH<3>CN (8,5 ml). Se le añadió K<2>CO<3>(0,35 g, 2,5 mmol), seguido de agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se le añadió cloroformiato de etilo (0,11 ml, 1,16 mmol) seguido de reflujo durante 30 minutos. Posteriormente, el lavado se realizó con EA y agua destilada varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice.
Sólido de color rojo de 67 mg (26 %)
1H RMN (300 MHz, CDCb) 88,09-8,05 (m, 2H), 7,66 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,45 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 3,52-3,47 (m, 1H), 1,48 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 1,43 (d,J= 6,8 Hz, 6H)
Ejemplos 38 y 39. [Síntesis de los Compuestos 38 y 39]
Ejemplos 38 y 39
Ejemplo 38: 2-etil-3-metil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
Ejemplo 39: 2-etil-1-metil-1H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
Se disolvió 2-etil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona (700 mg, 3,097 mmol) en CAN. Se le añadió K<2>CO<3>(1,28 g, 9,29 mmol), seguido de agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente y a continuación se le añadió Mel (0,27 ml, 4,33 mmol) y se agitó a reflujo durante una hora. Al producto de reacción se le añadió EA/H<2>O para la extracción y, a continuación, una capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se destiló al vacío. Finalmente, se realizó una cromatografía de columna corta, obteniendo así los compuestos de la siguiente manera. Ejemplo 38: 620 mg (83 %), Ejemplo 39: 3 mg (4 %)
Ejemplo 38: 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,81 (c, J = 7,8 Hz, 1H), 1,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H)
Ejemplo 39: 1H RMN (300 MHz, CDCb) 88,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,83 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
Ejemplo 40. [Síntesis del Compuesto 40]
Ejemplo 40: 2-etil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
Se disolvió 2-etil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona (80 mg, 0,354 mmol) en DMF (1,75 ml, 0,2 M) y a continuación se le añadió K<2>CO<3>(98 mg, 0,708 mmol), seguido de agitación durante 30 minutos. Se le añadió ICH<2>CF<3>(0,35 ml, 1 M) y se hizo reaccionar durante 16 horas a 120 °C. Al producto de reacción se le añadió EA/H<2>O para la extracción y, a continuación, una capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se destiló al vacío. Finalmente, después de la cromatografía en columna corta, la separación se realizó usando TLC prep. Cantidad obtenida: 2 mg (2 %).
Ejemplo 40: 1H RMN (300 MHz, CDCb) 8 10,00 (s a, 1H), 7,73 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,32-7,30 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,17 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplos 41 y 42. [Síntesis de los Compuestos 41 y 42]
Ejemplo 41: 2-etil-7-fluoro-3-metil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
Ejemplo 42: 2-etil-7-fluoro-1-metil-1H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
Se añadió CAN al Compuesto 26 (620 mg, 2,541 mmol) y K<2>CO<3>(1,05 g, 7,623 mmol) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se le añadió Mel (0,2 ml, 3,557 mmol), a continuación se agitó durante 3 horas 40 minutos y se calentó a reflujo. Se le añadió NaHCO3 ac. y a continuación se le añadió EA para la extracción. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, a continuación se filtró y se destiló al vacío. Una solución concentrada se separó a través de cromatografía en columna. Ejemplo 41: 2-etil-7-fluoro-3-metil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona: 580 mg (88 %), Ejemplo 42: 2-etil-7-fluoro-1-metil-1H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona: 10 mg (2 %)
Ejemplo 41: 1H RMN (300 MHz, CDCb) 87,97-7,92 (m, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,80 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
Ejemplo 42: 1H RMN (300 MHz, CDCb) 87,86-7,82 (m, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,34-7,26 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,82 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
Ejemplos 43, 44 y 45 [Síntesis de los Compuestos 43, 44 y 45]
Ejemplos 45, 43 y 44
Etapa 1: 7-cloro-2-etil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona (Compuesto 45)
Se añadió HCl 1 N (68 ml, 0,1 M) a 7-amino-2-etil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona (1,65 g, 6,846 mmol). En un baño de hielo, se usó N<2>para la sustitución. A la solución se le añadió NaNO<2>(661 mg, 9,585 mmol), incluyendo 6,8 ml de agua destilada y a continuación se agitó durante 10 minutos. Se añadieron 3,4 ml de agua destilada a CuCl2 (5,8 g, 34,23 mmol) y se disolvieron, y a continuación, a la solución se le añadió una solución del producto de reacción. El producto de reacción se hizo reaccionar durante 2 horas a 60 °C. Una capa orgánica extraída usando EA se secó sobre MgSO4, a continuación se filtró a través de gel de sílice y se destiló al vacío. Una solución concentrada se cristalizó usando EA/Hex y a continuación se filtró para obtener un compuesto objetivo. 600 mg (34 %)
Etapa 2:
Compuesto 43: 7-cloro-2-etil-3-metil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona,
Compuesto 44: 7-cloro-2-etil-1-metil-1H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
Se añadió ACN al Compuesto 45 (100 mg, 0,383 mmol) y K<2>CO<3>(159 mg, 1,149 mmol) y se agitó durante 3 minutos a temperatura ambiente. Se le añadió MeI (33 ul, 0,536 mmol), a continuación se agitó durante 2 horas y se calentó a reflujo. Se le añadió NaHCO3 ac. y a continuación se le añadió EA para la extracción. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, a continuación se filtró y se destiló al vacío. Una solución concentrada se separó usando una columna. Compuesto 43: 80 mg (76 %), Compuesto 44: 4 mg (4 %)
Compuesto 43: 1H RMN (300 MHz, CDCla) 67,98 (s, 1H), 7,91 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,80 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
Compuesto 44: 1H RMN (300 MHz, CDCla) 68,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,83 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
Compuesto 45: 1H RMN (300 MHz, pequeña cantidad de CDCl3+DMSO) 613,23 (s a, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,84 (c, J = 7,8 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,8 Hz, 3H)
Ejemplo 46. [Síntesis del Compuesto 46]
Compuesto 46: 3-bencil-2-terc-butil-3H-imidazo[4,5-h]quinolin-4,5-diona
Se añadió DMF (3,9 ml, 0,1 M) a 2-terc-butil-3H-imidazo[4,5-h]quinolin-4,5-diona (100 mg, 0,392 mmol) y K<2>CO<3>(163 mg, 1,176 mmol) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se le añadió bromuro de bencilo (56 pl, 0,47 mmol) y a continuación se hizo reaccionar durante 2 horas a 90 °C. Se le añadió NaHCO3 ac. y a continuación se le añadió EA para la extracción. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, a continuación se filtró y se destiló al vacío. Una solución concentrada se separó usando una columna. 7 mg (5 %)
Compuesto 46: 1H RMN (300 MHz, DMSO) 68,77 (dd, J = 5,1 Hz, 2,4 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,8 Hz, 5,1 Hz, 1H), 7,31-7,23 (m, 3H), 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,80 (s, 2H), 1,34 (s, 9H)
Ejemplo 47. [Síntesis del Compuesto 47]
Compuesto 25
ElCompuesto 25(0,2 g, 0,83 mmol) y 4-fluorobenzaldehído (89 ul, 0,83 mmol) se disolvieron en MeOH (8,5 ml) y a continuación se agitaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se le añadió NaBH3CN (62,5 mg, 0,995 mmol) y se agitó adicionalmente durante 5 minutos, y a continuación se le añadió AcOH (1,3 ml, 0,65 M). La solución de reacción se agitó adicionalmente durante 5 minutos a la misma temperatura. La solución de reacción se vertió sobre hielo y se le añadieron NaHCO3 acuoso saturado y EA para la extracción. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color índigo de 0,135 g (47 %)
1H RMN (300 MHz, DMSO) 812,98 (a, s, 1H), 7,47 (d,J =8,2 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,18-7,11 (m, 3H), 6,97 (a, s, 1H), 6,75 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,23 (t,J =7,5 Hz, 3H)
Ejemplos 48 y 49. [Síntesis de los Compuestos 48 y 49]
Compuesto 3
Se añadieron 11 ml de una mezcla de acetona y agua en una relación de 1:1 a ácido 2-(fenilamino)acético (2 g, 13,23 mmol). Se le añadió Et3N (5,76 ml, 41,01 mmol) y (Boc)<2>O (8,7 g, 39,69 mmol) mientras se agitaron. El producto de reacción se hizo reaccionar durante 19 horas a temperatura ambiente. Se le añadió EA, y a continuación una capa de EA se separó y se descartó. A una capa acuosa se le añadió HCl 1 N y a continuación se le añadió EA para la extracción. Una capa de EA se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró a través de gel de sílice. Finalmente, el lavado se realizó usando MC/MeOH, 10:1, obteniendo así un compuesto objetivo. 2,48 g (75 %)
Compuesto 4
Se añadieron EtOH (6,7 ml, 0,2 M) y THF (6,7 ml, 0,2 M) a 4-(benciloxi)-2-nitronaftalen-1-amina (400 mg, 1,359 mmol), y a continuación se le añadió PtO<2>, se realizó la desgasificación, seguida de sustitución por H<2>. La agitación se realizó durante 3 horas a temperatura ambiente y, a continuación, se realizó la filtración. Al filtrado se le añadieron ácido 2-(ferc-butoxicarbonil (fenil)amino)acético (tres veces, 444 mg, 1,767 mmol), DMF (2 ml) y HATU (723 mg, 1,903 mmol) en una dirección, seguido de agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. A un filtrado se le añadió un resto ácido agitado y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Al producto de reacción se le añadió NaHCO3 ac. y a continuación se le añadió EA para la extracción. La capa de EA se deshidrató añadiéndole MgSO4 y se filtró. Después de la destilación al vacío, se usó cromatografía en columna para obtener un compuesto objetivo. 253 mg (37 %)
Compuesto 5
Se añadió AcOH (6,4 ml, 0,08 M) a 2-(2-amino-4-(benciloxi)naftalen-1-ilamino)-2-oxoetil(fenil)carbamato de ferc-butilo (253 mg, 0,509 mmol) y a continuación se hizo reaccionar durante 1 hora a 80 °C. Una vez finalizada la reacción, se eliminó el AcOH de la misma a través de destilación al vacío y a continuación se le añadió NaHCO3 ac. para la neutralización. Se le añadió MC para la extracción, y a continuación se añadió MgSO4 a una capa de MC, se deshidrató y a continuación se filtró. Posteriormente, se realizó la destilación al vacío. La recristalización se realizó usando Hex/EA, obteniendo así 150 mg de un compuesto objetivo (62 %).
Compuesto<6>
Se añadieron EtOH (2 ml) y MC (2 ml) a (5-(benciloxi)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-2-il)metil(fenil)carbamato de ferc-butilo (50 mg, 0,132 mmol) y a continuación se le añadieron 10 mg de Pd (OH)<2>. Tras la desgasificación, la sustitución se realizó usando H<2>, seguido de agitación durante 24 horas a temperatura ambiente. Después del filtrado a través de Celite, el filtrado se destiló al vacío y se purificó por cromatografía en columna, obteniendo así un compuesto. 42 mg (82 %)
Ejemplo 48
Se añadió DMF (1 ml, 0,1 M) a (5-hidroxi-3H-nafto[2,1-d]imidazol-2-il)metil(fenil)carbamato de ferc-butilo (40 mg, 0,103 mmol) y a continuación se le añadió IBX (67 mg, 0,113 mmol), seguido de agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió NaHCO3 ac. a EA para la extracción. Una capa de EA se secó sobre MgSO4, se filtró, se destiló al vacío y se separó usando TLC prep., obteniendo así 11 mg de un compuesto objetivo (27 %).
Ejemplo 48:1H RMN (300 MHz, CDCla)<8>8,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42-7,31 (m, 3H), 7,26-7,20 (m, 3H), 4,91 (s, 2H), 1,44 (s, 9H)
Ejemplo 49
Se añadió TFA (2 ml, 0,09 M) alEjemplo 48(70 mg, 0,174 mmol) y a continuación se hizo reaccionar durante 20 minutos a 50 °C. Se le añadió NaHCO3 ac. para la neutralización y a continuación se extrajo usando MC. Una capa de MC se secó sobre MgSO4, se filtró, se destiló al vacío y a continuación se filtró a través de sílice, obteniendo así un compuesto objetivo. 14 mg (27 %)
Ejemplo 49:1H RMN (300 MHz, DMSO)<8>7,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,56 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,18 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 6,0 Hz, 2H)
Ejemplo 50. [Síntesis del Compuesto 50]
El Compuesto 1 (0,4 g, 1,36 mmol) y PtO<2>(26 mg) se disolvieron en THF (3 ml) y a continuación se agitaron durante una hora en una atmósfera de hidrógeno. El Compuesto 2 (0,2 g, 1,09 mmol) y HATU (0,41 g, 1,09 mmol) se disolvieron en DMF (5,5 ml) y a continuación se agitaron durante 5 minutos, y a continuación el Compuesto 1 se filtró a través de Celite (20 ml de MC) en la solución de reacción. A la solución de reacción se le añadió DIPEA (0,17 ml, 2,72 mmol) y se agitó durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se le añadieron una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución acuosa saturada de NaCl y la extracción se realizó usando EA. Posteriormente, una capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color marfil de 0,29 g (50 %)
El Compuesto 3 (0,29 g, 0,67 mmol) se disolvió en AcOH (9,6 ml) y a continuación se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se vertió hielo en una solución de reacción y la neutralización se realizó usando NaHCO3 acuoso saturado, y a continuación la extracción se realizó usando EA varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización. Sólido de color marfil de 0,25 g (89 %)
El Compuesto 4 (0,24 g, 0,58 mmol) se disolvió en MeOH (6 ml) y MC (3 ml) y a continuación se le añadió Pd (OH<)2>(20 % en peso) (24 mg, 10 % en peso). Una solución de reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno y a continuación se filtró a través de Celite. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color marfil de 0,18 g (95 %)
En un baño de hielo, el Compuesto 5 (0,16 g, 0,5 mmol) se disolvió en DMF (10 ml) y a continuación se le añadió IBX (0,35 g, 0,6 mmol). La reacción se realizó durante una hora a temperatura ambiente y a continuación la extracción se realizó usando NaHCO3 acuoso saturado y EA varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color naranja de 0,11 g (68 %)
1H RMN (300 MHz, DMSO) 813,88 (a, s, 1H), 7,90-7,84 (m, 2H), 7,69 (t,J =7,5 Hz, 1H), 7,45 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,20 (s, 3H)
Ejemplo 51. [Síntesis del Compuesto 51]
2-(Metil(fenil)amino)acetato de metilo
Se añadió DMF (50 ml, 0,2 M) a ácido 2-(fenilamino)acético (1,5 g, 9,923 mmol) y se le añadieron secuencialmente K<2>CO<3>(4,1 g, 29,769 mmol) y Mel (1,36 ml, 21,831 mmol). El producto de reacción se agitó durante 3 horas a 60 °C. Se le añadió agua destilada y la extracción se realizó usando EA. Una capa de EA se secó sobre MgSO4, se filtró y se destiló al vacío. Se obtuvo un compuesto obtenido a través de separación en columna. 1,5 g (84 %)
Ácido 2-(metil(fenil)amino)acético
Se añadió H<2>O (10 ml, 0,8 M) a NaOH (1 g, 25,11 mmol) y se agitó. A una solución del producto de reacción se le añadió 2-(metil(fenil)amino)acetato de metilo (1,5 g, 8,37 mmol) y a continuación se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se le añadieron agua destilada y EA para eliminar el EA y se añadió HCl 3 N a una capa acuosa para ajustar el pH a 2. Se le añadió repetidamente EA para la extracción y, a continuación, una capa de EA se extrajo usando MgSO4, se filtró y se destiló al vacío, y a continuación se realizó una cromatografía en columna corta, obteniendo así un compuesto objetivo. 740 mg (54 %)
N-(2-amino-4-(benciloxi)naftalen-1-il)-2-(metil(fenil)amino)acetamida
Se añadió THF (3 ml, 0,5 M) a 4-(benciloxi)-2-nitronaftalen-1-amina (400 mg, 1,359 mmol) y a continuación se le añadió PtO<2>(26 mg) para la desgasificación. Posteriormente, la sustitución se realizó usando H<2>. Un producto de reacción a temperatura ambiente se agitó durante 3 horas y a continuación se filtró. Al filtrado se le añadieron ácido 2-(metil(fenil)amino)acético (187 mg, 1,133 mmol), DMF (6 ml) y HATU (430 mg, 1,133 mmol) en una dirección, seguido de agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. A un filtrado se le añadió un resto ácido agitado y se le añadió DIPEA (0,39 ml, 2,266 mmol), y a continuación, la agitación se realizó durante 1 hora a temperatura ambiente. Al producto de reacción se le añadió NaHCO3 ac. y a continuación se le añadió EA para la extracción. A una capa de EA se le añadió MgSO4 para la deshidratación, se filtró, se destiló al vacío, y a continuación la recristalización se realizó usando EA/Hex, obteniendo así un compuesto objetivo. 257 mg (55 %)
2-((metil(fenil)amino)metil)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol
Se añadió AcOH (10 ml) a N-(2-amino-4-(benciloxi)naftalen-1-il)-2-(metil(fenil)amino)acetamida (240 mg, 0,583 mmol) y se agitó durante 1 hora a 90 °C. El producto de reacción se destiló al vacío, y a continuación se le añadió NaHCO3 ac. para la neutralización, y se vertió EA sobre el mismo para la extracción. Una capa de EA se secó sobre MgSO4, se filtró y se destiló al vacío. Se vertieron MeOH (2 ml) y MC (1 ml) sobre la solución concentrada y se le añadieron Pd (OH)<2>. Tras la desgasificación, la sustitución se realizó usando H<2>y a continuación se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Después del filtrado a través de Celite, la recristalización se realizó usando EA/Hex, obteniendo así un compuesto objetivo. 180 mg (95 %)
Compuesto 51: 2-((metil(fenil)amino)metil)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
Se añadió DMF (5,9 ml, 0,1 M) a 2-((metil(fenil)amino)metil)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol (180 mg, 0,593 mmol), y a continuación se le añadió IBX (354 mg, 0,652 mmol), seguido de agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió NaHCO3 ac. a EA para la extracción. Una capa de EA se secó sobre MgSO4, se filtró y se destiló al vacío, y a continuación la recristalización se realizó usando Hex/EA, obteniendo así un compuesto objetivo. 60 mg (32 %)
Compuesto 51: 1H RMN (300 MHz, CDCb) 67,83 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,09 (s, 3H)
Ejemplos 52 y 53. [Síntesis de los Compuestos 52 y 53]
Se disolvió CH<3>CN (8 ml) en el Compuesto 1 (4-fluoro-2-metilanilina, 1 g, 7,99 mmol) y a continuación se le añadió DIPEA (2,85 ml, 16,38 mmol). El producto de reacción se calentó a 60 °C y a continuación se le añadió el Compuesto 2 (bromoacetato de metilo, 0,76 ml, 7,99 mmol). Después de la agitación durante 4 horas y el filtrado al vacío a la misma temperatura, se añadieron agua destilada y EA y la extracción se realizó varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación la purificación se realizó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice.
Líquido de color naranja de 1,41 g (89 %)
Se añadió una solución acuosa al 10 % en peso de NaOH (0,4 g/4 ml) al Compuesto 2 (1,3 g, 6,59 mmol). La solución de reacción se calentó a 70 °C y a continuación se agitó adicionalmente durante dos horas a la misma temperatura. La solución de reacción se vertió sobre hielo y el pH de la misma se ajustó a aproximadamente 2 usando una solución acuosa 1 M de HCl. La extracción se realizó usando EA varias veces, y, a continuación, la capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color blanco de 1,03 g (85 %)
En un baño de hielo, el Compuesto4(0,9 g, 4,91 mmol) se disolvió en acetona-H<2>O (8,2 ml, 1:1) y a continuación se le añadió Et3N (2,2 ml, 15,23 mmol). Se le añadió Boc<2>O (3,4 ml, 14,74 mmol) a la misma temperatura y a continuación se agitó durante 22,5 horas a temperatura ambiente. A una solución de reacción se le añadieron agua destilada y EA y una capa acuosa se lavó varias veces. A una capa acuosa se le añadió una solución acuosa 1 M de HCl para ajustar el pH de la misma a aproximadamente 2. La extracción se realizó usando EA varias veces, y, a continuación, la capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se recogió de forma intacta.
Sólido de color blanco de 1,24 g (89 %)
1H RMN (300 MHz, CDCb) 89,84 (a, s, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 6,93-6,85 (m, 2H), 4,58 (d,J =17,6 Hz, 1H), 3,85 (d,J =17,6 Hz, 1H), 2,25 (d,J =5,5 Hz, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,36 (s, 6H)
El Compuesto 6 (0,3 g, 1,02 mmol) y PtO<2>(20 mg) se disolvieron en THF (2 ml) y a continuación se agitaron durante 2,5 horas en una atmósfera de hidrógeno. El Compuesto 5 (0,375 g, 1,325 mmol) y HATU (0,504 g, 1,325 mmol) se disolvieron en DMF (6 ml) y se agitaron durante 5 minutos, y a continuación una solución del Compuesto 6 se filtró a través de Celite en la solución de reacción. A una solución de reacción se le añadió DIPEA (0,36 ml, 2,04 mmol) y se agitó durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se le añadieron una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución acuosa saturada de NaCl y la extracción se realizó usando EA. Posteriormente, una capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice.
Sólido de color blanco de 0,19 g (35 %)
El Compuesto 7 (0,24 g, 0,453 mmol) se disolvió en AcOH (6,5 ml) y a continuación se agitó durante 30 minutos a 80 °C. La solución de reacción se vertió sobre hielo y se neutralizó usando NaHCO3 acuoso saturado, y a continuación, la extracción se realizó usando EA varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color marfil de 0,19 g (82 %)
El Compuesto 8 (0,19 g, 0,0,37 mmol) se disolvió en MeOH (3,7 ml) y MC (3,7 ml) y a continuación se le añadió Pd (OH)<2>(20 % en peso) (19 mg). Una solución de reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno y a continuación se filtró a través de Celite. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color marfil de 0,146 g (94 %)
En un baño de hielo, el Compuesto9(0,14 g, 0,335 mmol) se disolvió en DMF (6,7 ml) y a continuación se le añadió IBX (0,24 g, 0,402 mmol). La reacción se realizó durante 1,5 horas a temperatura ambiente y a continuación la extracción se realizó usando NaHCO3 acuoso saturado y EA varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color naranja de 95,4 mg (65 %)
1H RMN (300 MHz, CDCla) 813,59 (a, s, 1H), 7,88-7,81 (m, 1H), 7,69 (a, s, 1H), 7,56-7,41 (m, 2H), 7,12-7,01 (m, 2H), 4,89 (d,J =16,0 Hz, 1H), 4,62 (d,J =16,0 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,28 (s, 9H)
El Compuesto 10 (62,9 mg, 0,144 mmol) se disolvió en TFA (2 ml) y a continuación se agitó durante 10 minutos. La solución de reacción se vertió sobre hielo y se neutralizó usando NaHCO3 acuoso saturado. Posteriormente, la extracción se realizó usando EA varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color rojo-pardo de 41,1 mg (85 %)
1H RMN (300 MHz, CDCla) 813,47 (a, s, 1H), 7,87-7,83 (m, 1H), 7,67 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 (t,J =7,5 Hz, 1H), 6,91-6,87 (m, 1H), 6,43-6,39 (m, 1H), 5,50-5,46 (m, 1H), 4,44 (d,J =6,1 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H)
Ejemplo 54. [Síntesis del Compuesto 54]
El Compuesto 1 (0,4 g, 1,36 mmol) y PtO<2>(26 mg) se disolvieron en THF (3 ml) y a continuación se agitaron durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. El Compuesto 2 (0,18 g, 1,09 mmol) y HATU (0,41 g, 1,09 mmol) se disolvieron en DMF (6 ml) y se agitaron durante 5 minutos y, a continuación, una solución del Compuesto1se filtró a través de Celite en la solución de reacción. A la solución de reacción se le añadió DIPEA (0,17 ml, 2,72 mmol) y se agitó durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se le añadió una solución acuosa saturada de NaCl y la extracción se realizó usando EA. A continuación, la capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se separó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice. Posteriormente, la recristalización se realizó durante la purificación.
Sólido de color marfil de 0,24 g (43 %)
El Compuesto3(0,23 g, 0,55 mmol) se disolvió en AcOH (11 ml) y a continuación se agitó durante una hora a 80 °C. La solución de reacción se vertió sobre hielo y la neutralización se realizó usando NaHCO3 acuoso saturado. A continuación, la extracción se realizó usando<e>A varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se disolvió en MeOH (5,5 ml) y M<c>(5,5 ml, 0,1 M). A una solución de reacción se le añadió Pd (Oh )<2>(20 % en peso) (39 mg, 10 % en moles) en una atmósfera de hidrógeno durante una hora y a continuación se filtró a través de Celite. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color marfil de 0,11 g (66 %)
En un baño de hielo, el Compuesto 5 (0,105 g, 0,344 mmol) se disolvió en DMF (7 ml) y a continuación se le añadió IBX (0,25 g, 0,412 mmol). La reacción se realizó durante 2,5 horas a temperatura ambiente y, a continuación, la solución de reacción se vertió sobre hielo. Se le añadieron una solución acuosa saturada de NaHCO3 y EA y la extracción se realizó varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color pardo de 80,1 mg (73 %)
1H RMN (300 MHz, DMSO) 87,85 (d,J =7,7 Hz, 1H), 7,80 (d,J =7,5 Hz, 1H), 7,66 (t,J =7,5 Hz, 1H), 7,42 (t,J =7,5 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 2H), 3,08-2,99 (m, 4H)
Ejemplos 55, 56, 57 y 58. [Síntesis de los Compuestos 55, 56, 57 y 58]
Compuesto 55: 3-(3-doropropil)-2-isopropil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
Se añadió DMF (21 ml, 0,1 M) al Compuesto 1 (500 mg, 2,08 mmol) y se le añadieron secuencialmente K<2>CO<3>(431 mg, 3,12 mmol) y 1-bromo-3-cloropropano (226 ul, 2,289 mmol). El producto de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La extracción se realizó usando agua destilada y EA y, a continuación, una capa de EA se secó sobre MgSO4, se filtró y se destiló al vacío. A continuación, la recristalización se realizó usando Hex/EA, obteniendo así un compuesto objetivo. 377 mg (57 %)
Compuesto 55: 1H RMN (300 MHz, CDCla) 68,02 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,19-3,15 (m, 1H), 2,31-2,26 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,6 Hz, 6H) Compuesto 56: 3-(3-(dimetilamino)propil)-2-isopropil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
Se añadió DMF (1,3 ml) a 3-(3-cloropropil)-2-isopropil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona (90 mg, 0,284 mmol), y a continuación se le añadió KI (46 mg, 0,28 mmol), seguido de agitación durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se le añadieron secuencialmente clorhidrato de dimetilamina (28 mg, 0,34 mmol) y K<2>CO<3>(118 mg, 0,852 mmol), seguido de agitación durante 15 horas a 50 °C. Se añadió NaHCO3 ac. y la extracción se realizó añadiendo EA, y a continuación, una capa de EA se secó sobre MgSO4, se filtró y se destiló al vacío, y a continuación se realizó una cromatografía en columna corta, obteniendo así un compuesto objetivo. 16 mg (17 %)
Compuesto 56: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 67,87 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,50-3,25 (m, 7H), 2,47-2,35 (m, 2H), 1,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H) Compuesto 57: 2-isopropil-3-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
Se añadió DMF (1,3 ml) a 3-(3-cloropropil)-2-isopropil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona (90 mg, 0,284 mmol), y a continuación se le añadió KI (46 mg, 0,28 mmol), seguido de agitación durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se le añadieron secuencialmente pirrolidina (28 pl, 0,34 mmol) y K<2>CO<3>(77 mg, 0,56 mmol), seguido de agitación durante 15 horas a 50 °C. Se le añadió NaHCO3 ac. y la extracción se realizó usando EA. A continuación, una capa de EA se secó sobre MgSO4, se filtró, se destiló al vacío y a continuación se realizó una cromatografía en columna corta, obteniendo así un compuesto objetivo. 26 mg (26 %)
Compuesto 57: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 67,86 (dd, J = 7,2 Hz, 2,4 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,57-3,54 (m, 4H), 3,36-3,31 (m, 1H), 2,32-2,28 (m, 6H), 1,89-1,84 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,3 Hz, 6H)
Compuesto 58: 2-isopropil-3-(3-morfolinopropil)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
Se añadió DMF (1 ml) a 3-(3-cloropropil)-2-isopropil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona (80 mg, 0,253 mmol), y a continuación se le añadió KI (42 mg, 0,253 mmol), seguido de agitación durante 20 minutos a temperatura ambiente.
Se le añadieron secuencialmente morfolina (27 ul, 0,304 mmol) y K<2>CO<3>(70 mg, 0,506 mmol), seguido de agitación durante 15 horas a 50 °C. Se añadió NaHCO3 ac. y la extracción se realizó usando EA, y a continuación, una capa de EA se secó sobre MgSO4, se filtró y se destiló al vacío, y a continuación se realizó una cromatografía en columna corta, obteniendo así un compuesto objetivo. 26 mg (28 %)
Compuesto 58: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 67,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,69 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,34-3,26 (m, 5H), 2,47-2,45 (m, 2H), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,80-1,69 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
Ejemplo 59. [Síntesis del Compuesto 59]
El Compuesto 1 (0,4 g, 1,36 mmol) y PtO<2>(26 mg) se disolvieron en THF (3 ml) y a continuación se agitaron durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. El Compuesto 2 (0,11 g, 1,09 mmol) y HATU (0,41 g, 1,09 mmol) se disolvieron en DMF (6 ml) y se agitaron durante 5 minutos, y a continuación una solución de reacción del Compuesto 1 se filtró a través de Celite. A una solución de reacción se le añadió DIPEA (0,17 ml, 2,72 mmol) y se agitó adicionalmente durante 5 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se vertió sobre hielo y se le añadieron agua destilada y EA para la extracción. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color marfil de 0,24 g (52 %)
El Compuesto 3 (0,23 g, 0,645 mmol) se disolvió en AcOH (13 ml) y a continuación se agitó durante 2 horas a 80 °C. La solución de reacción se vertió sobre hielo, la neutralización se realizó usando NaHCO3 acuoso saturado, y a continuación, la extracción se realizó usando EA varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación la separación se realizó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice. Posteriormente, la purificación se realizó a través de recristalización. Sólido de color blanco de 76,1 mg (36 %)
El Compuesto 4 (71,4 mg, 0,215 mmol) se disolvió en una mezcla de MeOH (2 ml) y MC (2 ml), y a continuación se le añadió Pd (OH)<2>(20 % en peso) (15 mg, 10 % en moles), y la agitación se realizó durante una hora en una atmósfera de hidrógeno. Posteriormente, la filtración se realizó a través de Celite (EA). La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color blanco de 49,2 mg (95 %)
En un baño de hielo, el Compuesto 5 (45 mg, 0,19 mmol) se disolvió en DMF (2 ml), a continuación se le añadió IBX (0,14 g, 0,22 mmol) y se hizo reaccionar durante 2 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, La solución de reacción se vertió sobre hielo. Se le añadieron agua destilada y eA y el pH de la misma se ajustó a 2 usando HCl 1 M, y a continuación, una capa acuosa se lavó varias veces. Una capa acuosa separada se filtró al vacío y a continuación se lavó con EA. La filtración se realizó a través de sílice, obteniendo así el Compuesto 6 (sólido de color rojo-pardo).
1H RMN (300 MHz, DMSO) 67,87 (d,J =7,7 Hz, 2H), 7,67 (t,J =7,5 Hz, 7,7 Hz, 1H), 7,43 (t,J= 7,5 Hz, 7,7 Hz, 1H) 3,48 (s, 2H), 2,26 (s, 6H)
Ejemplo 60. [Síntesis del Compuesto 60]
El Compuesto1(2-bromopropionato de etilo, 1,5 g, 8,29 mmol) se disolvió en MeCN (22 ml). Se le añadió K<2>CO<3>(3,5 g, 24,86 mmol), seguido de agitación en una atmósfera de nitrógeno. Se le añadió una solución de dimetilamina (40 % en peso en H<2>O) (3 ml, 24,86 mmol), seguido de agitación durante 17,5 horas a temperatura ambiente. Se le añadió una solución acuosa 1 N de NaOH (22 ml) y se agitó adicionalmente durante 10 minutos. A una solución de reacción se le añadieron agua destilada y EA, se extrajo varias veces, se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se recogió de forma intacta.
Aceite incoloro de 0,397 g (33 %)
Se añadió una solución acuosa al 10 % en peso de NaOH (0,15 g/1,5 ml) al Compuesto 2 (0,375 g, 2,58 mmol) y se agitó durante 4,5 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió sobre hielo y el pH de la misma se ajustó a aproximadamente 2 usando una solución acuosa 1 M de HCl. Después de añadirle<e>A, una capa acuosa se lavó varias veces y a continuación una capa acuosa separada se evaporó al vacío. Una solución concentrada se disolvió en MC y MeOH y a continuación los sólidos no disueltos se eliminaron por filtración. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se recogió de forma intacta.
Sólido de color blanco(cuantitativo)
1H RMN (300 MHz, DMSO) 84,06 (c,J =7,1 Hz, 1H) 2,74 (s, 6H), 1,44 (d,J= 7,1 Hz, 3H)
El Compuesto4(0,5 g, 1,7 mmol) y PtO<2>(48 mg, 10 % en moles) se disolvieron en THF (17 ml) y a continuación se agitaron durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. El Compuesto 3 (0,21 g, 1,7 mmol) y HATU (0,52 g, 1,36 mmol) se disolvieron en DMF (8,5 ml, 0,2 M) y se agitaron durante 5 minutos y, a continuación, una solución del Compuesto 4 se filtró a través de Celite en la solución de reacción (MC 20 ml). Se añadió DIPEA (0,9 ml, 5,1 mmol) como solución de reacción, seguido de agitación durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se vertió sobre hielo y se le añadieron agua destilada y EA, y a continuación, la extracción se realizó varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se separó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice.
Cristal de color pardo de 0,27 g (44 %)
El Compuesto 5 (0,26 g, 0,72 mmol) se disolvió en AcOH (14 ml) y a continuación se agitó durante una hora a 70 °C. La solución de reacción se vertió sobre hielo, la neutralización se realizó usando NaHCO3 acuoso saturado, y a continuación, la extracción se realizó usando EA varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se separó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice.
Sólido de color blanco de 0,17 g (70 %)
El Compuesto 6 (0,17 g, 0,484 mmol) se disolvió en MeOH (2,4 ml) y MC (2,4 ml) y a continuación se le añadió Pd al 5 %/C (0,1 g, 10 % en moles). Una solución de reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno y a continuación se filtró a través de Celite (EA). La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color blanco de 0,11 g (90 %)
En un baño de hielo, el Compuesto 7 (0,1 g, 0,397 mmol) se disolvió en DMF (8 ml), a continuación se le añadió IBX (0,28 g, 0,476 mmol) y se hizo reaccionar durante una hora a temperatura ambiente. Posteriormente, se le añadieron NaHCO3 acuoso saturado y MC y la extracción se realizó varias veces. Una capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color naranja de 36,6 mg (34 %)
1H RMN (300 MHz, DMSO) 88,05 (d,J =7,7 Hz, 1H), 7,96 (d,J =7,7 Hz, 1H), 7,62 (t,J =7,7 Hz, 7,5 Hz, 1H), 7,40 (t,J =7,7 Hz, 7,5 Hz, 1H), 3,84 (c,J =6,8 Hz, 1H) 2,33 (s, 6H), 1,49 (d,J =6,8 Hz, 6H)
LC-MS m/z 270,0 (M+1)
Ejemplo 61. [Síntesis del Compuesto 61]
El Compuesto 1 (2-bromopropionato de etilo, 1,5 g, 8,29 mmol) se disolvió en MeCN (22 ml). Se le añadió K<2>CO<3>(3,5 g, 24,86 mmol), seguido de agitación en una atmósfera de nitrógeno. Se le añadió morfolina (2,2 ml, 24,86 mmol), seguido de agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Se le añadió una solución acuosa 1 N de NaOH (22 ml) y se agitó adicionalmente durante 10 minutos. A una solución de reacción se le añadieron agua destilada y EA y la extracción se realizó varias veces. Posteriormente, el secado se realizó usando MgSO4 y, a continuación, se realizó la filtración. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se recogió de forma intacta.
Aceite incoloro de 1,09 g (70 %)
En un baño de hielo, se añadió una solución acuosa al 10 % en peso de NaOH (0,34 g/3,4 ml) al Compuesto 2 (1,062 g, 5,67 mmol) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió sobre hielo y pH de la misma se ajustó a aproximadamente 2 usando una solución 4 M de HCl. Se le añadió EA y una capa acuosa se lavó varias veces. Posteriormente, una capa acuosa separada se evaporó al vacío. Una solución concentrada se disolvió en MC y MeOH de nuevo y los sólidos no disueltos se eliminaron por filtración. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se recogió de forma intacta.
Sólido de color marfil(cuantitativo)
1H RMN (300 MHz, DMSO) 84,13 (c,J= 7,2 Hz, 1H) 3,96-3,87 (m, 4H), 3,38-3,26 (m, 4H), 1,53 (d,J= 7,2 Hz, 3H)
El Compuesto 4 (0,5 g, 1,7 mmol) y PtO<2>(48 mg, 10%en moles) se disolvieron en THF (17 ml) y a continuación se agitaron durante 1,5 horas en una atmósfera de hidrógeno. El Compuesto 3 (0,27 g, 1,7 mmol) y HATU (0,52 g, 1,36 mmol) se disolvieron en DMF (8,5 ml) y se agitaron durante 5 minutos y, a continuación, una solución del Compuesto 4 se filtró a través de Celite en la solución de reacción (20 ml de MC). Se le añadió DIPEA (0,9 ml, 5,1 mmol), seguido de agitación durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se vertió sobre hielo y se le añadieron agua destilada y EA, y a continuación, la extracción se realizó varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se separó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice.
Cristal de color marfil de 0,502 g (73 %)
El Compuesto5(0,49 g, 1,21 mmol) se disolvió en AcOH (24 ml) y a continuación se agitó durante una hora a 70 °C. La solución de reacción se vertió sobre hielo y la neutralización se realizó usando NaHCO3 acuoso saturado, y a continuación, la extracción se realizó usando EA varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó.
Sólido de color blanco de 0,33 g (70 %)
El Compuesto 6 (0,32 g, 0,83 mmol) se disolvió en una mezcla de MeOH (4 ml) y MC (4 ml) y a continuación se le añadió Pd al 5 %/C (0,18 g, 10 % en moles). Una solución de reacción se agitó durante 3 horas en una atmósfera de hidrógeno y a continuación se filtró a través de Celite. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color blanco de 0,23 g (95 %)
En un baño de hielo, el Compuesto 7 (0,11 g, 0,37 mmol) se disolvió en DMF (7,5 ml) y a continuación se le añadió IBX (0,26 g, 0,44 mmol). La reacción se realizó durante 30 minutos a temperatura ambiente y a continuación la extracción se realizó usando NaHCO3 acuoso saturado y MC varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color rojo de 46 mg (40 %)
1H RMN (300 MHz, DMSO) 87,87 (d,J =7,9 Hz, 2H), 7,68 (t,J =7,5 Hz, 1H), 7,43 (t,J =7,5 Hz, 1H), 3,80 (c,J= 7,0 Hz, 1H), 3,58-3,55 (m, 4H), 2,50-2,39 (m, 4H), 1,42 (d,J =7,0 Hz, 3H)
LC-MS m/z 312,0 (M+1)
Ejemplo 62. [Síntesis del Compuesto 62]
5-(benciloxi)-1H-nafto[2,1-d]imidazol-2 (3H)-ona
Se añadió THF (14 ml, 0,3 M) a 4-(benciloxi)-2-nitronaftalen-1-amina (1,2 g, 4,078 mmol) y a continuación se le añadió PtO2 (84 mg). Tras la desgasificación, la sustitución se realizó usando H<2>. La agitación se realizó durante 4 horas a temperatura ambiente y, a continuación, se realizó la filtración. A un filtrado se le añadió CDI (528 mg, 3,26 mmol) y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Al producto de reacción se le añadió NaHCO3 ac. y a continuación la extracción se realizó añadiendo EA. Después de añadir MgSO4 a una capa de EA, se realizaron la deshidratación, la filtración y la destilación al vacío. Posteriormente, la recristalización se realizó usando EA/Hex, obteniendo así un compuesto objetivo. 613 mg (52 %)
5-(benciloxi)-2-cloro-3H-nafto[2,1-d]imidazol
Se añadió POCb (9 ml, 0,25 M) a 5-(benciloxi)-1H-nafto[2,1-d]imidazol-2 (3H)-ona (677 mg, 2,33 mmol) y a continuación se agitó a 140 °C durante 18 horas. Se eliminó POCb a través de destilación al vacío, y a continuación se le añadió NaHCO3 ac., y se le añadió EA para la extracción. Una capa de EA se deshidrató usando Na2SO4, se filtró usando sílice y se destiló al vacío, y a continuación la recristalización se realizó usando Hex/EA, obteniendo así un compuesto objetivo. 618 mg (86 %)
5-(benciloxi)-N,N-dimetil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-2-amina
En un tubo cerrado herméticamente se añadieron 5-(benciloxi)-2-cloro-3H-nafto[2,1-d]imidazol (100 mg, 0,324 mmol), dimetilamina (in H<2>O) (1,5 ml) y EtOH (1,5 ml) y a continuación se hicieron reaccionar durante 41 horas a 130 °C. La extracción se realizó vertiendo agua destilada y EA en el mismo y, a continuación, una capa de EA se destiló al vacío y se separó a través de cromatografía en columna corta. Posteriormente, la recristalización se realizó usando Hex/EA, obteniendo así un compuesto objetivo. 55 mg (53 %)
2-(dimetilamino)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol
Se vertieron MeOH (2 ml) y MC (1 ml) en 5-(benciloxi)-N,N-dimetil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-2-amina (55 mg, 0,173 mmol) y se le añadió Pd (OH)<2>(10 mg). Tras la desgasificación, la sustitución se realizó usando H<2>y, a continuación, la agitación se realizó durante 4 horas a temperatura ambiente. La filtración se realizó usando papel filtrante y, a continuación, se realizó la destilación al vacío. Posteriormente, la filtración se realizó de nuevo a través de gel de sílice, obteniendo así un compuesto objetivo. 22 mg (56 %)
Compuesto 62: 2-(dimetilamino)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
Se añadió DMF (1 ml, 0,1 M) a 2-(dimetilamino)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol (22 mg, 0,097 mmol), y a continuación se le añadió IBX (63 mg, 0,106 mmol), seguido de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se le añadió NaHCO3 ac., y la extracción se realizó añadiéndole EA. Una capa de EA se secó sobre MgSO4, se filtró, se destiló al vacío y se separó usando TLC prep., obteniendo así un compuesto objetivo. 12 mg (51 %)
Compuesto 62: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,10-8,07 (m, 1H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,76-7,73 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,24 (s, 3H)
Ejemplo 63. [Síntesis del Compuesto 63]
5-(benciloxi)-2-(pirrolidin-1-il)-3H-nafto[2,1-d]imidazol
En un tubo cerrado herméticamente se añadieron 5-(benciloxi)-2-doro-3H-nafto[2,1-d]imidazol (100 mg, 0,324 mmol), pirrolidina (1 ml) y EtOH (2 ml) y, a continuación, se hicieron reaccionar durante 41 horas a 130 °C. La extracción se realizó añadiendo agua destilada y EA en el mismo y, a continuación, una capa de EA se destiló al vacío y se separó a través de cromatografía en columna corta. Posteriormente, la recristalización se realizó usando Hex/EA, obteniendo así un compuesto objetivo. 88 mg (79 %)
2-(pirrolidin-1-il)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol
Se vertieron MeOH (2 ml) y MC (1 ml) en 5-(benciloxi)-2-(pirrolidin-1-il)-3H-nafto[2,1-d]imidazol (80 mg, 0,233 mmol) y se le añadió Pd (OH)2 (10 mg). Tras la desgasificación, la sustitución se realizó usando H<2>y a continuación se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La filtración se realizó usando un filtro y, a continuación, se realizó la destilación al vacío. Posteriormente, la filtración se realizó a través de gel de sílice, obteniendo así un compuesto objetivo. 55 mg (93 %)
Compuesto 63: 2-(pirrolidin-1-il)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
Se añadió DMF (2 ml, 0,1 M) a 2-(pirrolidin-1-il)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol (47 mg, 0,186 mmol) y a continuación se le añadió IBX (66 mg, 0,1 mmol), seguido de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se le añadió NaHCO3 ac., y la extracción se realizó añadiéndole EA. Una capa de EA se secó sobre MgSO4, se filtró y se destiló al vacío, y a continuación, la separación se realizó usando una columna, obteniendo así un compuesto objetivo. 23,1 mg (46 %) Compuesto 63: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,08-8,05 (m, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H), 4,05-3,98 (m, 2H), 3,62-3,56 (m, 2H), 2,03-1,91 (m, 4H)
Ejemplos 64, 66 y 72. [Síntesis del Compuesto 64, 66 y 72]
Compuesto 2: Ejemplo 64
Compuesto 3: Ejemplo 66
Compuesto 4: Ejemplo 72
El Compuesto1(Compuesto 1, 2 g, 8,32 mmol) se disolvió en DMF (83 ml) y a continuación se le añadió K<2>CO<3>(1,73 g, 12,49 mmol), seguido de agitación en una atmósfera de nitrógeno. Se le añadió 1-bromo-2-cloroetano (0,76 ml, 9,16 mmol) y se agitó adicionalmente durante 29 horas a la misma temperatura. La extracción se realizó usando NaHCO3 acuoso saturado y EA varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se separó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice.
Sólido de color rojo de 0,55 g (22 %)
Compuesto 64: 1H RMN (300 MHz, DMSO) 57,89-7,86 (m, 2H), 7,68 (t,J =7,5 Hz, 1H), 7,45 (t,J =7,5 Hz, 1H), 4,60 (t,J =5,7 Hz, 2H), 3,96 (t,J =5,7 Hz, 2H), 3,33-3,26 (m, 1H), 1,31 (d,J =6,8 Hz, 6H)
El Compuesto 2 (0,1 g, 0,33 mmol) se disolvió en DMF (3,3 ml). Se le añadieron K<2>CO<3>(91 mg, 0,66 mmol), KI (8 mg) y morfolina (0,142 ml, 3,3 mmol) y se calentaron a 80 °C. La agitación se realizó durante 24 horas a la misma temperatura. La extracción se realizó usando agua destilada y EA varias veces, y a continuación, el secado se realizó usando MgSO4 y se realizó la filtración. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se separó usando PLC.
Sólido de color naranja de 10 mg (17 %)
Compuesto 66: 1H RMN (300 MHz, CDCb) 58,04-7,99 (m, 2H), 7,61 (t,J= 7,7 Hz, 7,5 Hz, 1H), 7,38 (t,J =7,5 Hz, 7,7 Hz, 1H), 4,37 (t,J =6,6 Hz, 6,8 Hz, 2H), 3,69-3,66 (m, 4H), 3,11-3,07 (m, 1H), 2,71 (t,J =6,8 Hz, 6,6 Hz, 2H), 2,57-2,54 (m, 4H), 1,43 (d,J= 6,8 Hz, 6H)
El Compuesto 2 (80 mg, 0,264 mmol) y KI (4,5 mg, 0,026 mmol) en DMF (2,5 ml) y a continuación se agitaron durante 10 minutos. Se añadió una solución de dimetilamina (40 % en peso en H<2>O) (0,14 ml, 2,64 mmol) y se calentó a 80 °C durante 20 horas. La extracción se realizó usando agua destilada y EA varias veces. Posteriormente, el secado se realizó usando MgSO4 y, a continuación, se realizó la filtración. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se separó usando PLC.
Sólido de color naranja de 22,8 mg (28 %)
Compuesto 72: 1H RMN (300 MHz, CDCla) 58,03-8,01 (m, 2H), 7,60 (t,J =7,5 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,37 (t,J =7,8 Hz, 7,5 Hz, 1H), 4,36 (t,J =6,9 Hz, 7,2 Hz, 2H), 3,11-3,07 (m, 1H), 2,65 (t,J= 7,2 Hz, 6,9 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,42 (d,J =6,9 Hz, 6H)
Ejemplo 65. [Síntesis del Compuesto 65]
El Compuesto 1 (2-bromopropionato de etilo, 2 g, 11,05 mmol) se disolvió en MeCN (30 ml). Se le añadió K<2>CO<3>(4,6 g, 33,14 mmol), y a continuación se le añadió pirrolidina (2,8 ml, 33,14 mmol) mientras se agitó en una atmósfera de nitrógeno. La agitación se realizó durante 22 horas a temperatura ambiente, a continuación se le añadió una solución acuosa 1 N de NaOH (30 ml), y se agitó adicionalmente durante 10 minutos. A una solución de reacción se le añadieron agua destilada y EA y se extrajeron varias veces. Posteriormente, el secado se realizó usando MgSO4 y, a continuación, se realizó la filtración. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se recogió de forma intacta.
Aceite incoloro de 1,67 g (88 %)
En un baño de hielo, se añadió una solución acuosa al 10 % en peso de NaOH (0,52 g/5,2 ml) al Compuesto 2 (1,5 g, 8,76 mmol). Una solución de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió sobre hielo y el pH se ajustó a aproximadamente 2 usando una solución acuosa 4 M de HCl. Se añadió EA y una capa acuosa se lavó varias veces, y a continuación una capa acuosa separada se evaporó al vacío. Una solución concentrada se disolvió en MC y MeOH de nuevo y los sólidos no disueltos se eliminaron por filtración. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se recogió de forma intacta.
Sólido de color marfil(cuantitativo)
1H RMN (300 MHz, DMSO) 510,99 (a, s, 1H), 4,18 (c,J= 6,6 Hz, 1H) 3,74-3,13 (m, 4H), 1,91 (s, 4H), 1,50 (d,J =7,1 Hz, 3H)
El Compuesto4(0,5 g, 1,7 mmol) y PtO<2>(48 mg, 10%en moles) se disolvieron en THF (8,5 ml) y a continuación se agitaron durante 4 horas en una atmósfera de hidrógeno. El Compuesto 3 (0,19 g, 1,36 mmol) y HATU (0,52 g, 1,36 mmol) se disolvieron en DMF (8,5 ml) y se agitaron durante 5 minutos y, a continuación, una solución del Compuesto 4 se filtró a través de Celite en la solución de reacción (20 ml de MC). A la solución de reacción se le añadió DIPEA (0,9 ml, 5,1 mmol) y se agitó durante 12 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se vertió sobre hielo y se le añadieron agua destilada y EA, y a continuación, la extracción se realizó varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se separó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, seguido de evaporación al vacío. Una solución concentrada se disolvió en AcOH (34 ml) y a continuación se agitó durante 1,5 horas a 70 °C. La solución de reacción se vertió sobre hielo y la neutralización se realizó usando NaHCO3 acuoso saturado, y a continuación la extracción se realizó usando eA varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color blanco de 0,21 g (34 %)
El Compuesto 6 (0,21 g, 0,56 mmol) se disolvió en una mezcla de MeOH (3 ml) y MC (3 ml) y a continuación se le añadió Pd al 5 %/C (0,12 g, 10 % en moles). Una solución de reacción se agitó durante 2,5 horas en una atmósfera de hidrógeno y a continuación se filtró a través de Celite. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color blanco de 0,14 g (88 %)
En un baño de hielo, el Compuesto 7 (0,126 g, 0,45 mmol) se disolvió en DMF (9 ml) y a continuación se le añadió IBX (0,32 g, 0,54 mmol). La reacción se realizó durante 1,5 horas a temperatura ambiente y a continuación la extracción se realizó usando NaHCO3 acuoso saturado y MC varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se separó usando PLC.
Sólido de color rojo-pardo de 61,6 mg (46 %)
1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,04 (d,J= 7,1 Hz, 1H), 7,94 (d,J =7,1 Hz, 1H), 7,62 (t,J= 7,5 Hz, 7,7 Hz, 1H), 7,59 (t,J =7,5, 7,7 Hz, 1H), 3,90 (c,J= 6,8 Hz, 1H), 2,77-2,75 (m, 2H), 2,66-2,63 (m, 2H), 1,85 (s, 4H), 1,55 (d,J =6,8 Hz, 3H)
Ejemplo 67. [Síntesis del Compuesto 67]
4-(5-(benciloxi)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-2-il)morfolina
En un tubo cerrado herméticamente se añadieron 5-(benciloxi)-2-doro-3H-nafto[2,1-d]imidazol (100 mg, 0,324 mmol), pirrolidina (1 ml) y EtOH (2 ml) y a continuación se hicieron reaccionar durante 72 horas a 130 °C. La extracción se realizó vertiendo agua destilada y EA en el mismo, y a continuación, una capa de EA se destiló al vacío y se separó a través de cromatografía en columna corta. Posteriormente, la recristalización se realizó usando Hex/EA, obteniendo así un compuesto objetivo. 96 mg (82 %)
2-morfolino-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
Se vertió MeOH (2,5 ml) sobre 4-(5-(benciloxi)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-2-il)morfolina (90 mg, 0,25 mmol) y se le añadió Pd (OH)<2>(18 mg). Tras la desgasificación, la sustitución se realizó usando H<2>y, a continuación, la agitación se realizó durante 4 horas a temperatura ambiente. La filtración se realizó usando papel filtrante y, a continuación, se realizó la destilación al vacío y se le añadió DMF (2,5 ml, 0,1 M). Posteriormente, se le añadió IBX (74 mg, 0,1 mmol) y la agitación se realizó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se le añadió NaHCO3 ac., y la extracción se realizó añadiéndole EA. Una capa de EA se secó sobre MgSO4, se filtró, se destiló al vacío y se separó a través de una columna, obteniendo así un compuesto objetivo. 18 mg (25 %)
Compuesto 67: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 87,79 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,72-3,65 (m, 4H), 3,62-3,57 (m, 4H)
Ejemplo 68. [Síntesis del Compuesto 68]
Compuesto 68: 3-(2-hidroxietil)-2-isopropil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
Se añadió DMF (62 ml, 0,2 M) al Compuesto 1 (3 g, 12,486 mmol) y a continuación se le añadieron secuencialmente K<2>CO<3>(3,45 g, 24,973 mmol), KI (2,07 g, 12,486 mmol) y bromoetanol (1,8 ml, 24,97 mmol), seguido de agitación durante 2 días a 90 °C.
La extracción se realizó vertiendo agua destilada y EA en el mismo, y a continuación, una capa de EA se destiló al vacío y se separó a través de cromatografía en columna. Posteriormente, la recristalización se realizó usando Hex/EA, obteniendo así un compuesto objetivo. 841 mg (24 %)
Compuesto 68: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 87,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,02-3,97 (m, 2H), 3,23-3,19 (m, 1H), 2,48-2,45 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
Ejemplo 69. [Síntesis del Compuesto 69]
Se añadió el Compuesto 1 (500 mg, 2,08 mmol) a DMF (20 ml, 0,1 M) y a continuación se le añadieron K<2>CO<3>(575 mg, 4,16 mmol) y dibromometano (173 pl, 2,479 mmol) y se hicieron reaccionar durante 5 horas a 50 °C. La extracción se realizó vertiendo NaHCO3 ac. y<e>A en el mismo, la deshidratación se realizó usando MgSO4 y, a continuación, se realizaron la filtración y la destilación al vacío. Posteriormente, la separación se realizó usando una columna, obteniendo así un compuesto objetivo. 100 mg (20 %)
Compuesto 69: 1H RMN (300 MHz, CDCla) 58,06 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,21 (s, 2H), 3,06-2,97 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 12H)
Ejemplo 70. [Síntesis del Compuesto 70]
2-cloro-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol
Se añadió EtOH (1 ml) a 5-(bendloxi)-2-doro-3H-nafto[2,1-d]iiriidazol (80 mg, 0,259 mmol) y se le añadió cHCl (1 ml). El calentamiento a reflujo se realizó durante 2,5 horas mientras se agitó. La neutralización se realizó usando NaHCO3 ac. y a continuación la extracción se realizó usando EA. Una capa de EA se secó sobre MgSO4, se filtró y a continuación se destiló al vacío. Posteriormente, la recristalización se realizó usando Hex/EA, obteniendo así un compuesto objetivo. 35 mg (62 %)
2-cloro-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
Se añadió DMF (1,6 ml, 0,1 M) a 2-cloro-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol (35 mg, 0,16 mmol) y a continuación se le añadió IBX (105 mg, 0,177 mmol), seguido de agitación durante 2 horas. La extracción se realizó vertiendo NaHCO3 ac. y EA, y a continuación, la deshidratación se realizó usando Na2SO4 y se realizó la filtración. Después de la destilación al vacío, la recristalización se realizó usando Hex/EA, obteniendo así un compuesto objetivo. 13 mg (35 %)
Compuesto 70: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 6,6 Hz, 1H)
Ejemplos 71 y 74. [Síntesis de los Compuestos 71 y 74]
El Compuesto1(1 g, 6,4 mmol) y PtO<2>(0,1 g, 10 % en moles) se disolvieron en THF (34 ml, 0,1 M) y a continuación se agitaron durante 2,5 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración a través de Celite (MC 50 ml), se realizó la evaporación al vacío. En un baño de hielo, el producto de reacción se disolvió de nuevo en AcOH (17 ml) y se le añadió tetraetoximetano (0,9 ml, 4,08 mmol). La agitación se realizó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y, a continuación, la solución de reacción se vertió sobre hielo y los sólidos no disueltos se eliminaron por filtración.
Sólido de color caqui de 0,67 g (62 %)
El Compuesto2(0,67 g, 0,2,1 mmol) se disolvió en una mezcla de MeOH (10 ml) y DCM (10 ml). Se le añadió Pd al 5 %/C (0,44 g, 10 % en moles), seguido de agitación durante 4 horas en una atmósfera de hidrógeno. La filtración se realizó a través de Celite y a continuación se realizó la evaporación al vacío. Posteriormente, la purificación se realizó a través de recristalización.
Sólido de color pardo oscuro de 0,39 g (82 %)
En un baño de hielo, el Compuesto3(0,38 g, 1,67 mmol) se disolvió en DMF (11 ml) y a continuación se le añadió IBX (1,2 g, 2,01 mmol). La reacción se realizó durante 16 horas a temperatura ambiente y a continuación la extracción se realizó usando NaHCO3 acuoso saturado y EA varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación la separación se realizó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice. Posteriormente, la purificación se realizó a través de recristalización.
Sólido de color pardo de 0,15 g (38 %)
1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 12,98 (a, s, 1H), 7,82 (d,J =7,8 Hz, 1H), 7,71-7,61 (m, 2H), 7,41 (t,J =7,8 Hz, 7,2 Hz, 1H), 4,51 (c,J= 6,9 Hz, 7,2 Hz, 2H), 1,37 (t,J= 6,9 Hz, 7,2 Hz, 3H)
El Compuesto4(50 mg, 0,21 mmol) se disolvió en CH<3>CN (4 ml). Se le añadió K<2>CO<3>(86 mg, 0,62 mmol), seguido de agitación durante 10 minutos. Se le añadió yodometano (18 ul, 0,29 mmol) y se calentó a 80 °C, seguido de agitación durante una hora. La solución de reacción se vertió sobre hielo y la extracción se realizó usando NaHCO3 acuoso saturado y EA varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
1H RMN (300 MHz, DMSO) 57,82 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,62 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,42 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 4,57 (c,J= 7,2 Hz, 6,9 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 1,41 (t,J= 6,9 Hz, 7,2 Hz, 3H)
Ejemplo 73. [Síntesis del Compuesto 73]
El Compuesto1(2 g, 6,8 mmol) y PtO<2>(0,15 g, 10 % en moles) se disolvieron en THF (68 ml) y a continuación se agitaron durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. El Compuesto2(0,59 ml, 6,12 mmol) y HATU (2,3 g, 6,12 mmol) se disolvieron en DMF (34 ml) y se agitaron durante 5 minutos y, a continuación, una solución del Compuesto1se filtró a través de Celite en la solución de reacción (50 ml de MC). Se le añadió DIPEA (3,5 ml, 20,39 mmol), seguido de agitación durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se vertió sobre hielo y la extracción se realizó usando una solución acuosa saturada de NaCl y EA varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4, a continuación se filtró y se evaporó al vacío. El producto de reacción se disolvió de nuevo en AcOH (68 ml) y a continuación se agitó durante una hora a 70 °C. La solución de reacción se vertió sobre hielo y la neutralización se realizó usando NaHCO3 acuoso saturado, y a continuación la extracción se realizó usando EA varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación la separación se realizó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice. Posteriormente, la purificación se realizó a través de recristalización.
Sólido de color marfil de 1,6 g (68 %)
El Compuesto 4 (1,6 g, 4,65 mmol) se disolvió en MeOH (25 ml) y DCM (25 ml) y a continuación se le añadió Pd al 5 %/C (0,99 g, 10 % en moles). Una solución de reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno y a continuación se filtró a través de Celite. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color marfil de 1,06 g (90 %)
En un baño de hielo, el Compuesto 5 (0,157 g, 0,62 mmol) se disolvió en DMF (6 ml) y a continuación se le añadió IBX (0,44 g, 0,74 mmol). La reacción se realizó durante 24 horas a temperatura ambiente y a continuación se le añadieron NaHCO3 acuoso saturado y EA, y la extracción se realizó varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color rojo-pardo de 0,116 g (70 %)
1H RMN (300 MHz, DMSO) 513,57 (a, s, 1H), 7,88-7,85 (m, 2H), 7,67 (t,J =7,2 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,43 (t,J =7,8 Hz, 7,5 Hz, 1H), 4,97 (t,J= 7,2 Hz, 6,3 Hz, 1H), 4,00-3,93 (m, 1H), 3,85-3,78 (m, 1H), 2,31-2,10 (m, 2H), 2,05-1,89 (m, 2H)
Ejemplo 75. [Síntesis del Compuesto 75]
5-(benciloxi)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-nafto[2,1-d]imidazol
En un tubo cerrado herméticamente se añadieron 5-(benciloxi)-2-doro-3H-nafto[2,1-d]imidazol (100 mg, 0,324 mmol), pirrolidina (1 ml) y EtOH (1 ml) y a continuación se hicieron reaccionar durante 48 horas a 130 °C. Se le añadieron agua destilada y EA para la extracción, y a continuación, una capa de EA se destiló al vacío y se separó a través de cromatografía en columna corta, obteniendo así un compuesto objetivo. 150 mg (90 %)
2-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-diona
Se vertió MeOH (4 ml) en 5-(benciloxi)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-nafto[2,1-d]imidazol (150 mg, 0,403 mmol) y se le añadió Pd (OH<)2>(20 mg). T ras la desgasificación, la sustitución se realizó usando H<2>y a continuación se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de la filtración usando papel filtrante, se realizó la destilación al vacío, se le añadió DMF (2 ml, 0,2 M) y a continuación se le añadió IBX (120 mg, 0,2 mmol), seguido de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se le añadió NaHCO3 ac., y la extracción se realizó añadiéndole EA. Una capa de EA se secó sobre MgSO4, se filtró, se destiló al vacío y se separó a través de una columna, obteniendo así un compuesto objetivo. 20 mg (17 %)
Compuesto 75: 1H RMN (300 MHz, CDCla) 58,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61-7,54 (m, 2H), 4,25 4,20 (m, 2H), 4,0-3,89 (m, 2H), 2,68-2,50 (m, 4H), 2,39 (s, 3H)
Ejemplo 76. [Síntesis del Compuesto 76]
El Compuesto1(0,5 g, 1,7 mmol) y PtO<2>(48 mg, 10 % en moles) se disolvieron en THF (17 ml) y a continuación se agitaron durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. El Compuesto2(0,14 g, 1,36 mmol) y HATU (0,52 g, 1,36 mmol) se disolvieron en DMF (8,5 ml) y se agitaron durante 10 minutos y, a continuación, una solución del Compuesto1se filtró a través de Celite en la solución de reacción (20 ml de MC). Se le añadió DIPEA (0,9 ml, 5,1 mmol), seguido de agitación durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se vertió sobre hielo y la extracción se realizó usando una solución acuosa saturada de NaCI y EA varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4, a continuación se filtró y se evaporó al vacío. El producto de reacción se disolvió de nuevo en AcOH (34 ml) y a continuación se agitó durante 2,5 horas a 70 °C. La solución de reacción se vertió sobre hielo y la neutralización se realizó usando NaHCO3 acuoso saturado, y a continuación la extracción se realizó usando EA varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color marfil de 0,28 g (50 %)
El Compuesto4(0,27 g, 0,82 mmol) se disolvió en una mezcla de MeOH (5,5 ml), DCM (5,5 ml) y THF (2 ml) y a continuación se le añadió Pd al 5 %/C (0,17 g, 10 % en moles). Una solución de reacción se agitó durante 24 horas en una atmósfera de hidrógeno y a continuación se filtró a través de Celite. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color marfil de 0,17 g (86 %)
En un baño de hielo, el Compuesto5(0,1 g, 0,413 mmol) se disolvió en DMF (8 ml) y a continuación se le añadió IBX (0,3 g, 0,495 mmol). La reacción se realizó durante 4,5 horas a temperatura ambiente y a continuación la extracción se realizó usando NaHCO3 acuoso saturado y EA varias veces. Una capa acuosa separada se extrajo de nuevo usando EA. Una capa orgánica se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color pardo brillante de 36,1 mg (34 %)
1H RMN (300 MHz, CDCb) 811,52 (a, s, 1H), 7,97 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,85 (d,J =6,9 Hz, 1H), 7,56 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,38 (t,J= 7,2 Hz, 7,5 Hz, 1H), 4,48 (a, s, 1H), 1,80 (s, 6H)
Ejemplo 77. [Síntesis del Compuesto 77]
El Compuesto1(0,5 g, 1,7 mmol) y PtO<2>(48 mg, 10 % en moles) se disolvieron en THF (17 ml) y a continuación se agitaron durante 2,5 horas en una atmósfera de hidrógeno. El Compuesto2(0,17 ml, 1,36 mmol) y HATU (0,52 g, 1,36 mmol) se disolvieron en DMF (8,5 ml) y se agitaron durante 30 minutos y, a continuación, una solución del Compuesto1se filtró a través de Celite en la solución de reacción (20 ml de MC). Se le añadió DIPEA (0,9 ml, 5,1 mmol), seguido de agitación durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se vertió sobre hielo y la extracción se realizó usando una solución acuosa saturada de NaCl y EA varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4, a continuación se filtró y se evaporó al vacío. El producto de reacción se disolvió de nuevo en AcOH (34 ml) y a continuación se agitó durante 5 horas a 70 °C. La solución de reacción se vertió sobre hielo y la neutralización se realizó usando NaHCO3 acuoso saturado, y a continuación la extracción se realizó usando EA varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación la separación se realizó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice. Posteriormente, la purificación se realizó a través de recristalización.
Sólido de color marfil de 70,6 mg (12 %)
El Compuesto 4 (66,7 mg, 0,194 mmol) se disolvió en una mezcla de MeOH (2 ml) y DCM (2 ml) y a continuación se le añadió Pd al 5 %/C (41 mg, 10%en moles). Una solución de reacción se agitó durante 15 horas en una atmósfera de hidrógeno y a continuación se filtró a través de Celite. La solución filtrada se evaporó al vacío. En un baño de hielo, una solución concentrada se disolvió en DMF (4 ml) y a continuación se le añadió IBX (0,14 g, 0,232 mmol). La reacción se realizó durante 2 horas a temperatura ambiente y a continuación la extracción se realizó usando NaHCO3 acuoso saturado y EA varias veces. Una capa orgánica se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación la purificación se realizó usando PLC.
Sólido de color rojo de 22,5 mg (43 %)
1H RMN (300 MHz, CDCla) 811,20 (a, s, 1H), 8,03 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,01 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,62 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,41 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 2,90-2,81 (m, 1H), 1,87 (c,J= 7,2 Hz, 4H), 0,93 (t,J= 7,2 Hz, 6H)
Ejemplo 78. [Síntesis del Compuesto 78]
1->2
En un matraz de fondo redondo, el Compuesto1(0,15 g, 0,5 mmol) se disolvió en MC (2,5 ml) y se le añadió trietilamina (0,03 ml, 2,0 mmol). La agitación se realizó durante 10 minutos y a continuación se le añadió lentamente cloruro de 2-fenoxiacetilo (1,5 mmol). Después de la agitación durante 3 horas, el producto de reacción se inactivó con una solución acuosa de NaHCO3. La extracción se realizó usando MC varias veces y, a continuación, se realizaron el tratamiento con Na2SO4, la filtración y la evaporación al vacío. La recristalización se realizó usando EA/HX, obteniendo así el Compuesto2(0,15 g, 71 %).
2- >3
En un matraz de fondo redondo, el Compuesto 2 (0,5 mmol) se disolvió en MeOH (0,2 M) y a continuación se le añadió Pd al 5 %/C (0,05 % en moles). Un espacio interno del matraz se equipó con un globo de H<2>y a continuación se hizo reaccionar durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la reacción, la filtración se realizó a través de Celite, seguida de concentración. A un producto de reacción concentrado se le añadió AcOH (5 ml) y se calentó a reflujo durante 5 horas. El producto de reacción se evaporó al vacío y a continuación se le añadió EA (20 ml), y el lavado se realizó usando una solución acuosa de NaHCO3 tres veces. Una capa de EA se separó, se trató con Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío, y a continuación la purificación se realizó a través de cromatografía en columna sobre sílice, obteniendo así el Compuesto3en bruto.
3- >4
El Compuesto 3 (0,3 mmol) se disolvió en DMF (0,1 M) y, a continuación, la temperatura se redujo a 0 °C. Se le añadió IBX al 47 % (0,36 mmol), seguido de agitación durante 1 hora. El producto de reacción se inactivó usando una solución acuosa de NaHCO3 y a continuación se extrajo usando EA. Una capa de EA se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 varias veces. Una capa de EA se trató con Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío. La purificación se realizó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice, obteniendo así el Compuesto4(1,1 mg, Etapa 2, rendimiento del 1 %).
1H RMN (300 MHz, DMSO) 812,98 (a, s, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,18-7,11 (m, 3H), 6,97 (a, s, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
Ejemplo 79. [Síntesis del Compuesto 79]
1->2
En un matraz de fondo redondo, el Compuesto 1 (1,47 g, 5,0 mmol) se disolvió en MC (25 ml) y se le añadió trietilamina (2,81 ml, 20 mmol). La agitación se realizó durante 10 minutos y a continuación se le añadió lentamente cloruro de 2-(4-fluorofenoxi)acetilo (15 mmol). Después de la agitación durante 3 horas, el producto de reacción se inactivó usando una solución acuosa de NaHCO3. La extracción se realizó usando MC varias veces y, a continuación, se realizaron el tratamiento con Na2SO4, la filtración y la evaporación al vacío. La purificación se realizó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice, obteniendo así el Compuesto2(2,0 g, 90 %).
2- >3
En un matraz de fondo redondo, el Compuesto 2 (2,0 g, 4,48 mmol) se disolvió en MeOH (0,2 M) y a continuación se le añadió Pd al 5 %/C (0,05 % en moles). Un espacio interno del matraz se equipó con un globo de H<2>y a continuación se hizo reaccionar durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la reacción, la filtración se realizó a través de Celite y, a continuación, se realizó la concentración. A un producto de reacción concentrado se le añadió AcOH (20 ml) y se calentó a reflujo durante 5 horas. El producto de reacción se evaporó al vacío y a continuación se le añadió EA (20 ml), y el producto de reacción se lavó con una solución acuosa de NaHCO3tres veces. Una capa de EA se separó, se trató con Na2SO4, se filtró, se evaporó al vacío y a continuación se recristalizó usando EA/<h>X, obteniendo así el Compuesto3(0,57 g, 41 %).
3- >4
El Compuesto 3 (0,57 g, 1,85 mmol) se disolvió en DMF (0,05 M) y, a continuación, la temperatura se redujo a 0 °C. Se le añadió IBX al 47 % (1,32 g, 2,22 mmol), seguido de agitación durante 1 hora. El producto de reacción se inactivó usando una solución acuosa de NaHCO3y a continuación se extrajo usando EA. Una capa de EA se lavó con una solución acuosa de NaHCO3varias veces. Una capa de EA se trató con Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío. La purificación se realizó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice, obteniendo así el Compuesto4(25 mg, 5 %).
1H RMN (300 MHz, CDCb) 810,54 (a, 1H), 8,11-8,06 (m, 1H), 7,97-7,94 (m, 1H), 7,52-7,42 (m, 1H), 7,07-6,93 (m, 4H), 5,27 (s, 2H)
Ejemplo 80. [Síntesis del Compuesto 80]
El Compuesto1(19 mg, 0,059 mmol) se disolvió en DMF (0,1 M). Al producto de reacción se le añadió K<2>CO<3>(24 mg, 0,177 mmol) y a continuación se agitó durante 20 minutos. Al producto de reacción se le añadió CH<3>I (12 mg, 0,083 mmol) y se calentó a 60 °C. El avance de la reacción se confirmó a través de TLC y, a continuación, el producto de reacción se inactivó añadiendo agua (20 ml). La extracción se realizó usando EA (20 ml) tres veces y, a continuación, una capa de EA separada se lavó con agua (20 ml) tres veces. Una capa de EA separada se trató con Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío. La recristalización se realizó usando EA/HX, obteniendo así el Compuesto2(7,9 mg, 40 %).
1H RMN (300 MHz, CDCb) 88,06-8,03 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 7,97-7,94 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 7,66-7,60 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,44-7,38 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,05-6,97 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 4,06 (s, 3H)
Ejemplo 82. [Síntesis del Compuesto 82]
Compuesto 4: 5-(benciloxi)-2-(1,1-difluoroetil)-3H-nafto[2,1-d]imidazol
Se añadió THF (2 ml, 0,5 M) a 4-(benciloxi)-2-nitronaftalen-1-amina (300 mg, 1,019 mmol) y a continuación se le añadió PtO2 (20 mg) y se realizó la desgasificación. Posteriormente, la sustitución se realizó usando H<2>. La agitación se realizó durante 3 horas a temperatura ambiente y, a continuación, se realizó la filtración. Al filtrado se le añadieron ácido 2,2-difluoropropiónico (146 mg, 1,325 mmol), DMF (6 ml) y HATU (504 mg, 1,325 mmol) en una dirección, seguido de agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. A un filtrado se le añadió un resto ácido agitado y se le añadió DIPEA (0,36 ml, 2,038 mmol), y a continuación, la agitación se realizó durante 0,5 horas a temperatura ambiente. Cuando el SM desapareció, se vertió AcOH (11 ml, 0,1 M) en el mismo y se hizo reaccionar durante una hora a 90 °C. Al producto de reacción se le añadió NaHCO3 ac. y a continuación se le añadió EA para la extracción. Una capa de<e>A se secó sobre MgSO4 y se realizaron la filtración y la destilación al vacío. Posteriormente, la purificación se realizó usando una columna, obteniendo así un compuesto objetivo. 182 mg (53 %)
Compuesto 5: 2-(1,1-difluoroetil)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol
Se vertieron MeOH (2 ml) y MC (1 ml) en 5-(benciloxi)-2-(1,1-difluoroetil)-3H-nafto[2,1-d]imidazol (100 mg, 0,3 mmol) y se le añadió Pd (OH)<2>. Tras la desgasificación, la sustitución se realizó usando H<2>y a continuación se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. La filtración se realizó a través de Celite y a continuación la recristalización se realizó usando EA/Hex, obteniendo así un compuesto objetivo. 59 mg (80 %)
Compuesto 82
Se añadió DMF (1,2 ml, 0,1 M) a 2-(1,1-difluoroetil)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol (30 mg, 0,12 mmol) y a continuación se le añadió IBX (78 mg, 0,132 mmol), seguido de agitación durante 24 horas a temperatura ambiente. Se le añadió HCl 1 N y la extracción se realizó añadiéndole EA. Una capa de EA se secó sobre MgSO4, se filtró, se destiló al vacío y se separó usando TLC prep., obteniendo así un compuesto objetivo. 21 mg (67 %)
Compuesto 82: 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,07 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,98 (s a, 1H), 7,66 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 18,9 Hz, 2H)
Ejemplos 81, 83, 84, 85, 86, 88 y 89. [Síntesis de los Compuestos 81, 83, 84, 85, 8688, 89 y 90]
Método experimental
El Compuesto1(1,0 mmol) se disolvió en DMF (0,2 M). Al producto de reacción se le añadieron K<2>CO<3>(1,5 mmol) y KI (0,01 mmol) y a continuación se agitaron durante 20 minutos. Se añadió R3X (1,2 mmol) al producto de reacción y se calentó a 60 °C. Después de confirmar la progresión de la reacción a través de TLC, el producto de reacción se inactivó con agua (20 ml). La extracción se realizó usando EA (20 ml) tres veces y, a continuación, una capa de EA separada se lavó con agua (20 ml) tres veces. Una capa de EA separada se trató con Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío. La recristalización se realizó usando EA/HX o la purificación se realizó a través de cromatografía en columna sobre sílice, obteniendo así el Compuesto2.
[2a,Compuesto 81] rendimiento: 10 %, 1H RMN (300 MHz, DMSO) 88,53-8,50 (m, 2H), 7,92-7,87 (m, 2H), 7,72 7,67 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,19-7,18 (m, 2H), 5,64 (s, 2H), 3,12-3,08 (m, 1H), 1,18-1,16 (d, J = 5,4 Hz, 6H)
[2b,Compuesto 83] rendimiento: 29 %, 1H RMN (300 MHz, CDCb) 88,57-8,55 (m, 1H), 8,52-8,51 (m, 1H), 8,04 8,02 (m, 2H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,56-7,53 (m, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,10-3,05 (m, 1H), 1,34-1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
[2c,Compuesto 84] rendimiento: 10 %, 1H RMN (300 MHz, CDCb) 88,53-8,52 (m, 1H), 7,67-7,57 (m, 2H), 7,39 7,27 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 1H), 5,71-5,54 (m, 2H), 3,36-3,32 (m, 1H), 1,37-1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
[2d,Compuesto 85] rendimiento: 49 %, Compuesto 58: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 87,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,69 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,34-3,26 (m, 5H), 2,47-2,45 (m, 2H), 1,92 1,87 (m, 2H), 1,80-1,69 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
[2e,Compuesto 86] rendimiento: 44 %, 1H RMN (300 MHz, CDCb) 88,03-7,94 (m, 2H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,40 7,35 (m, 1H), 4,35-4,28 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,85-2,77 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 1,46-1,40 (m, 6H)
[2f,Compuesto 90] rendimiento: 10 %, 1H RMN (300 MHz, CDCb) 88,04-7,99 (m, 2H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,41 7,35 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 2,93-2,85 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,63-1,61 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,44-1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
[2g,Compuesto 88] rendimiento: 10 %, 1H RMN (300 MHz, CDCb) 87,98-7,94 (dd, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 7,71-7,68 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,33-7,27 (td, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 4,34-4,27 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,84-2,76 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,49-1,40 (m, 6H)
[2h,Compuesto 89] rendimiento: 10 %, 1H RMN (300 MHz, CDCb) 88,01-7,96 (m, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,34 7,28 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 2,89-2,84 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,68-1,66 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,43-1,38 (t, J = 7,5 Hz, 3H)Ejemplo 87. [Síntesis del Compuesto 87]
El Compuesto1(300 mg, 6,8 mmol) y PtO<2>(20 mg, 10%en moles) se disolvieron en THF (10 ml) y a continuación se agitaron durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. Se disolvieron ácido nicotínico (100 mg, 0,815 mmol) y HATU (310 mg, 0,815 mmol) en DMF (34 ml) y se agitaron durante 5 minutos, y a continuación una solución del Compuesto1se filtró a través de Celite en la solución de reacción (10 ml de MC). Se le añadió DIPEA (0,53 ml, 3,057 mmol), seguido de agitación durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se vertió sobre hielo y la extracción se realizó usando una solución acuosa saturada de NaCl y EA varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4, a continuación se filtró y se evaporó al vacío. El producto de reacción se disolvió de nuevo en AcOH (68 ml) y a continuación se agitó durante una hora a 70 °C. La solución de reacción se vertió sobre hielo y la neutralización se realizó usando NaHCO3 acuoso saturado. A continuación, la extracción se realizó usando EA varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación la separación se realizó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice. Posteriormente, la purificación se realizó a través de recristalización.
Sólido de color marfil de 126 mg
El Compuesto 6 (120 mg, 4,65 mmol) se disolvió en una mezcla de MeOH (2 ml) y DCM (2 ml) y a continuación se le añadió Pd al 5 %/C (24 mg, 10 % en moles). Una solución de reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno y a continuación se filtró a través de Celite. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color marfil de 42 mg
En un baño de hielo, el Compuesto4(40 mg, 0,153 mmol) se disolvió en DMF (1,5 ml) y a continuación se le añadió IBX (100 mg, 0,168 mmol). La reacción se realizó durante 24 horas a temperatura ambiente y a continuación la extracción se realizó usando NaHCO3 acuoso saturado y EA varias veces. La capa orgánica separada se secó sobre MgSO4 y a continuación se filtró. La solución filtrada se evaporó al vacío y a continuación se purificó a través de recristalización.
Sólido de color naranja de 20 mg
1H RMN (300 MHz, pequeña cantidad de CDCb+DMSO) 89,48 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H)
Ejemplo 91. [Síntesis del Compuesto 91]
Método experimental
El Compuesto1(0,10 g, 0,442 mmol) se disolvió en DMF (2,2 ml). Al producto de reacción se le añadió K<2>CO<3>(0,09 g, 0,663 mmol) y a continuación se agitó durante 20 minutos. Al producto de reacción se le añadió 2-yodopropano (0,053 ml, 0,530 mmol) y se calentó a 60 °C. El avance de la reacción se confirmó a través de TLC y, a continuación, el producto de reacción se inactivó añadiendo agua (20 ml). La extracción se realizó usando EA (20 ml) tres veces y, a continuación, una capa de EA separada se lavó tres veces con NaOH 2 N (20 ml). Una capa de EA separada se trató con Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío. Un producto de reacción concentrado se purificó a través de cromatografía en columna sobre sílice, obteniendo así el Compuesto 2 (13,1 mg, 11 %).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 87,99-7,97 (m, 1H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,47 (a, 1H), 1,68-1,66 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,63-1,61 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
Ejemplo 92. [Síntesis del Compuesto 92]
1->2
En un matraz de fondo redondo, el Compuesto1(0,1 g, 0,34 mmol) se disolvió en THF (3,4 ml) y se le añadió PtO<2>(0,007 g, 0,07 % en peso). Se llenó suficientemente el espacio interno del matraz usando un globo de H<2>y a continuación se agitó vigorosamente durante 3 horas a temperatura ambiente. En otro matraz de fondo redondo, se disolvió ácido oxálico deshidrato (0,017 g, 0,136 mmol) en glicol (2,7 ml) y se agitó durante 10 minutos. Un primer producto de reacción se filtró usando papel filtrante y se lavó con glicol (1 ml), y a continuación, un filtrado se añadió directamente a un segundo producto de reacción. El producto de reacción se calentó a reflujo, se agitó durante 12 horas y a continuación se inactivó usando una solución acuosa de NaHCO3. El producto de reacción se extrajo usando<e>A. Una capa de EA se separó, se trató con Na2SO4, se filtró, se evaporó al vacío, a continuación se le añadió AcOH (10 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas. Al producto de reacción se le añadió EA (20 ml) y se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 tres veces. Una capa de EA se separó, se trató con Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío. Un producto de reacción concentrado se disolvió en MeOH (0,2 M) y a continuación se le añadió Pd al 5 %/C (0,05 % en moles). Se llenó el espacio interno del matraz usando un globo de H<2>y a continuación se realizó la reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la reacción, la filtración se realizó a través de Celite y a continuación la recristalización se realizó usando EA/HX, obteniendo así el Compuesto2.
2->3
El Compuesto2se disolvió en DMF (0,1 M) y, a continuación, la temperatura se redujo a 0 °C. Se le añadió IBX al 47 % (1,2 equiv.), seguido de agitación durante 1 hora. El producto de reacción se inactivó usando una solución acuosa de NaHCO3 y a continuación se extrajo usando EA. Una capa de EA se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 varias veces. Una capa de EA se trató con Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío, obteniendo así el Compuesto3(2,1 mg, Etapa 2, rendimiento del 2 %).
1H RMN (300 MHz, DMSO) 88,92-8,90 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,20-8,17 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,99-7,94 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,83-7,78 (t, J = 7,5 Hz, 2H)
Ejemplo 93. [Síntesis del Compuesto 93]
1->2
En un matraz de fondo redondo, el Compuesto1(0,5 g, 1,7 mmol) se disolvió en THF (17 ml) y se le añadió PtO<2>(0,04 g, 0,08 % en peso). Se llenó suficientemente el espacio interno del matraz usando un globo de H<2>y a continuación se agitó vigorosamente durante 3 horas a temperatura ambiente. En otro matraz de fondo redondo, se disolvieron ácido (1,7 mmol) y HATU (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis (dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, 0,65 g, 1,7 mmol) en DMF (3,5 ml) y se agitaron durante 10 minutos. Un primer producto de reacción se filtró usando papel filtrante y un filtrado del producto de reacción se lavó con DMF (5 ml). Posteriormente, el filtrado se añadió directamente a un segundo producto de reacción. Al producto de reacción se le añadió lentamente diisopropiletilamina (0,59 ml, 3,4 mmol). La agitación se realizó durante 2 horas a temperatura ambiente y, a continuación, el producto de reacción se inactivó usando una solución acuosa de NaHCO3. El producto de reacción l producto de reacción se extrajo usando EA. Una capa de EA se separó, se trató con Na2SO4, se filtró, se evaporó al vacío, a continuación se le añadió AcOH (10 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas. El producto de reacción se evaporó al vacío y, a continuación, se añadió EA (20 ml) a una solución acuosa de NaHCO3 y se lavó tres veces. Una capa de EA se separó, se trató con Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío, y a continuación la purificación se realizó a través de cromatografía en columna sobre sílice, obteniendo así el Compuesto2.
2- >3
En un matraz de fondo redondo, el Compuesto 2 (1,00 mmol) se disolvió en MeOH/MC (cada uno de 0,2 M) y a continuación se le añadió Pd al 5 %/C (0,05 % en moles). Un espacio interno del matraz se llenó usando un globo de H<2>y a continuación se hizo reaccionar durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la reacción, la filtración se realizó a través de Celite. Posteriormente, la recristalización se realizó usando EA/HX o la purificación se realizó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice, obteniendo así el Compuesto3.
3- >4
El Compuesto 3 (1,0 mmol) se disolvió en DMF (0,1 M) y, a continuación, la temperatura se redujo a 0 °C. Se le añadió IBX al 47 % (1,2 mmol), seguido de agitación durante 1 hora. El producto de reacción se inactivó usando una solución acuosa de NaHCO3 y a continuación se extrajo usando EA. Una capa de EA se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 varias veces. La capa de EA se trató con Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío. LA recristalización se realizó usando EA/HX o la purificación se realizó a través de cromatografía en columna sobre gel de sílice, obteniendo así el Compuesto4.
[4a,Compuesto 93] 1H RMN (300 MHz, DMSO) 813,37 (a, 1H), 7,87-7,81 (m, 2H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 3,94-3,91 (m, 2H), 3,47-3,39 (m, 2H), 3,08-3,01 (m, 1H), 1,90-1,78 (m, 4H)
Ejemplos 94 y 95. [Síntesis de los Compuestos 94 y 95]
1->2
El Compuesto 1 (2,0 mmol) se disolvió en EA (0,1 M) y, a continuación, la temperatura se redujo a 0 °C. Se le añadió lentamente HCl conc. al 36 % (4,0 mmol), seguido de agitación durante 30 minutos. Los sólidos extraídos se filtraron, se lavaron con hexano (10 ml) y se secaron, obteniendo así el Compuesto4.
[2a, Ejemplo 94]rendimiento: 97 %, 1H RMN (300 MHz, DMSO) 88,16-8,14 (m, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,75-7,69 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 4,05-3,99 (m, 1H), 1,40-1,37 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
[2b, Ejemplo 95]rendimiento: 95 %, 1H RMN (300 MHz, DMSO) 88,06-8,04 (m, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,75-7,69 (m, 1H), 7,53-7,47 (m, 1H), 2,92-2,84 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,36-1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
Ejemplo 96. [Síntesis del Compuesto 96]
Se añadió SM (90 mg, 0,42 mmol) a THF y a continuación se le añadieron K<2>CO<3>(112 mg, 0,84 mmol) y CH<3>I (119 mg, 0,84 mmol). Posteriormente, la reacción se realizó durante 16 horas a 70 °C. El producto de reacción se congeló, a continuación se le añadió agua y se extrajo usando EA. Una capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se destiló al vacío y se sometió a cromatografía en columna, obteniendo así un compuesto objetivo.
77 mg (82 %)
1H RMN (300 MHz, CDCb) 8,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,49 (s, 3H);
Ejemplo 97. [Síntesis del Compuesto 97]
1->2
El Compuesto 1 (1,0 g, 4,16 mmol) se disolvió en EA (0,1 M) y, a continuación, la temperatura se redujo a 0 °C. Se le añadió lentamente ácido metanosulfónico (0,54 ml, 8,32 mmol), seguido de agitación durante 30 minutos. Los sólidos extraídos se filtraron, se lavaron con EA (10 ml), a continuación se lavaron con hexano (10 ml) y se secaron, obteniendo así el Compuesto 2 (1,4 g, 99 %).
1H RMN (300 MHz, DMSO) 88,16-8,14 (m, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,75-7,69 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 4,05-3,99 (m, 1H), 1,40-1,37 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
Ejemplo experimental 1: Medición de la actividad de NQO1
Una solución de reacción enzimática incluía Tris 25 mM/HCl (pH 7,4), seroalbúmina bovina al 0,14 %, NADH 200<j>M, citocromo C 77 j M y 5 ng de proteína NQO1. La reacción enzimática se inició añadiendo NADH y se realizó a 37 °C. A este respecto, se midió la velocidad de reacción observando la absorbancia, que aumentó debido a la reducción del citocromo C, a 550 nm durante 10 minutos, y la actividad de NQO1 se representó como la cantidad de citocromo C reducido [nmol de citocromo C reducido/min/jg de proteína].
Coeficiente de extinción del citocromo C: 21,1 mmol/l/cm = 21,1 jmol/ml/cm
Los resultados se resumen en la Tabla 1 a continuación.
T l 1
continuación
continuación
Como se muestra en la Tabla 1, se puede confirmar que los compuestos de acuerdo con la presente invención presentan actividad de NQO1.
Ejemplo experimental 2: Medición de la cantidad de cambio de lactato en las células
Las células se trataron con 400 pl de PCA al 6 %, a continuación se recogieron y se extrajeron. Se realizó la centrifugación (13.000 rpm, 10 min). Se secó un precipitado con un Speed-Vac y a continuación se midió el peso del precipitado seco. Un sobrenadante se neutralizó usando 400 pl de KOH 1 M y un volumen final del mismo se ajustó a 1 ml usando KH<2>PO<4>0,33 M/K<2>HPO<4>, pH 7,5. Se realizó la centrifugación (13.000 rpm, 10 min) y se midió la cantidad de lactato de un sobrenadante (Megazyme, K-LATE).
Los resultados se resumen en la Tabla 2 a continuación.
______________________________________ [Tabla 21______________________________________
continuación
continuación
A partir de la Tabla 2, se puede confirmar la actividad del lactato en las células de acuerdo con los ejemplos de la presente invención. Dado que la relación de NAD/NADH corresponde a la relación de piruvato/lactato, las relaciones de NAD/NADH en los citosoles pueden medirse a partir de la relación de piruvato/lactato. Por lo tanto, cuando la cantidad de lactato disminuye, aumenta la relación de NAD/NADH en una célula.
Ejemplo experimental 3-1: Efectos de la pérdida de peso en ratones obesos (ob/ob) a los que se administró el compuesto de acuerdo con el Ejemplo 1
Se prepararon ratones ob/ob C57BL/6J Lep de 10 semanas de edad con características genéticas de obesidad, disponibles en ORIENTBIO. Se criaron dos ratones en cada jaula de cría de policarbonato (200 de ancho x 260 de largo x 130 de alto (mm), Three-shine), con una temperatura de 20 a 24 °C, humedad relativa del 35 al 65 %, iluminación de 150 a 300 lux, una duración de 12 horas entre el día y la noche, y la evacuación se realizó a razón de 10 a 15 cambios de aire por hora. Como pienso, se usó una dieta baja en grasas (11,9 kcal de % de grasa, 5053, Labdiet) fabricada por ORIENTBIO. El pienso se encontraba en un comedero y se permitía el consumo libre. Como agua de bebida, se usó agua, que estaba contenida en una botella de policarbonato de 250 ml, purificada mediante un filtro y un esterilizador, y se permitió el consumo libre.
El compuesto de acuerdo con el Ejemplo 1, sintetizado en la presente invención, se administró por vía oral a tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep en cantidades de 40 mg/kg, 80 mg/kg y 120 mg/kg, respectivamente, una vez al día durante dos semanas. Para la administración, se usó una jeringa desechable equipada con sonda para administración oral y se administraron por vía oral 10 ml/kg del compuesto en el estómago. Como controles, a tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep se les administró lauril sulfato de sodio (SLS) al 0,1 % en una cantidad de 120 mg/kg de la misma manera que se ha descrito anteriormente. Después de la administración, se midieron la relación de aumento de peso dependiente del tiempo, el cambio de peso y la cantidad de ingesta y los resultados se ilustran en la figura 1 a continuación.
El peso de los animales experimentales se midió inmediatamente antes de la administración de un material de prueba y siete veces por semana desde el día de inicio de la administración hasta el día de finalización de la prueba. El aumento del peso total se calculó restando el peso medido el día de inicio del experimento del peso medido el día anterior al día de finalización del experimento. Las cantidades de ingesta de alimentos se calcularon midiendo las cantidades de suministro de alimento y las cantidades restantes dos veces por semana desde el día de inicio de la administración del material de prueba hasta el día de finalización de la prueba para cada individuo.
Como se muestra en los gráficos de la figura 1 a continuación, se puede confirmar que las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y cantidades de ingesta de ratones ob/ob C57BL/6J Lep a los que se administró el compuesto de acuerdo con el Ejemplo 1 disminuyen significativamente, en comparación con los controles.
Ejemplo experimental 3-2: Efectos de la pérdida de peso en ratones obesos (ob/ob) a los que se administró el compuesto de acuerdo con el Ejemplo 1
Los experimentos se realizaron en las mismas condiciones que en el Ejemplo experimental 3-1, excepto que se prepararon ratones ob/ob C57BL/6J Lep de 6 semanas de edad que tenían características de obesidad genética, disponibles en ORIENTBIO, el compuesto de acuerdo con el Ejemplo 1 se administró a tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep en una cantidad de 100 mg/kg, y se administraron 100 mg/kg de SLS al 0,1 % a cada uno de los tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep como controles. Las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y las cantidades de ingesta en función del tiempo de administración se midieron y los resultados se ilustran en la figura 2 a continuación.
Como se ilustra en los gráficos de la figura 2 a continuación, se puede confirmar que las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y cantidades de ingesta de ratones ob/ob C57BL/6J Lep a los que se administró el compuesto del Ejemplo 1 de acuerdo con el método anterior disminuyen significativamente, en comparación con los controles.
Ejemplo experimental 3-3: Efectos de la pérdida de peso en ratones obesos (ob/ob) a los que se administraron compuestos de acuerdo con los Ejemplos 3 y 13
Los experimentos se realizaron en las mismas condiciones que en el Ejemplo experimental 3-1, excepto que se prepararon ratones ob/ob C57BL/6J Lep de 11 semanas de edad que tenían características de obesidad genética, disponibles en ORIENTBIO, cada uno de los compuestos de acuerdo con los Ejemplos 3 y 13 se administró a tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep en una cantidad de 100 mg/kg, se administraron 100 mg/kg de SLS al 0,1 % a cada uno de tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep como controles, y los experimentos se realizaron durante un total de 6 días. Las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y las cantidades de ingesta en función del tiempo de administración se midieron y los resultados se ilustran en la figura 3 a continuación.
Como se ilustra en los gráficos de la figura 3 a continuación, se puede confirmar que las relaciones de aumento de peso y las cantidades de ingesta de ratones ob/ob C57BL/6J Lep 6 semanas después de la administración de los compuestos de los Ejemplos 3 y 13 de acuerdo con el método anterior disminuyen significativamente, en comparación con los controles.
Ejemplo experimental 3-4: Efectos de la pérdida de peso en ratones obesos (ob/ob) a los que se administró un compuesto de acuerdo con los Ejemplos 4 y 5
Los experimentos se realizaron en las mismas condiciones que en el Ejemplo experimental 3-1, excepto que se prepararon ratones ob/ob C57BL/6J Lep de 12 semanas de edad que tenían características de obesidad genética, disponibles en ORIENTBIO, cada uno de los compuestos de acuerdo con los Ejemplos 4 y 5 se administró a tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep en una cantidad de 150 mg/kg, se administraron 150 mg/kg de SLS al 0,1 % a cada uno de tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep como controles, y los experimentos se realizaron durante un total de una semana. Las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y las cantidades de ingesta en función del tiempo de administración se midieron y los resultados se ilustran en la figura 4 a continuación.
Como se ilustra en los gráficos de la figura 4 a continuación, se puede confirmar que las relaciones de aumento de peso y el cambio de peso de ratones ob/ob C57BL/6J Lep a los que se administraron los compuestos de los Ejemplos 4 y 5 de acuerdo con el método anterior disminuyen significativamente y las cantidades de ingesta de ratones ob/ob C57BL/6J Lep a los que se administró el compuesto de acuerdo con el Ejemplo 5 disminuyen significativamente, en comparación con los controles.
Ejemplo experimental 3-5: Efectos de la pérdida de peso en ratones obesos (ob/ob) a los que se administraron compuestos de acuerdo con los Ejemplos 5 y 6
Los experimentos se realizaron en las mismas condiciones que en el Ejemplo experimental 3-1, excepto que se prepararon ratones ob/ob C57BL/6J Lep de 15 semanas de edad que tenían características de obesidad genética, disponibles en ORIENTBIO, los compuestos de acuerdo con los Ejemplos 5 y 6 se administraron a tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep en una cantidad de 150 mg/kg, se administraron 150 mg/kg de SLS al 0,1 % a cada uno de tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep como controles, y los experimentos se realizaron durante un total de una semana. Las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y las cantidades de ingesta en función del tiempo de administración se midieron y los resultados se ilustran en la figura 5 a continuación.
Como se ilustra en los gráficos de la figura 5 a continuación, se puede confirmar que las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y cantidades de ingesta de ratones ob/ob C57BL/6J Lep a los que se administraron los compuestos de los Ejemplos 5 y 6 de acuerdo con el método anterior disminuyen significativamente, en comparación con los controles.
Ejemplo experimental 3-6: Efectos de la pérdida de peso en ratones obesos (ob/ob) a los que se administraron compuestos de acuerdo con los Ejemplos 8, 9 y 12
Los experimentos se realizaron en las mismas condiciones que en el Ejemplo experimental 3-1, excepto que se prepararon ratones ob/ob C57BL/6J Lep de 10 semanas de edad que tenían características de obesidad genética, disponibles en ORIENTBIO, los compuestos de acuerdo con los Ejemplos 8, 9 y 12 se administraron a tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep en una cantidad de 150 mg/kg, se administraron 150 mg/kg de SLS al 0,1 % a cada uno de tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep como controles, y los experimentos se realizaron durante un total de una semana. Las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y las cantidades de ingesta en función del tiempo de administración se midieron y los resultados se ilustran en la figura 6 a continuación.
Como se ilustra en los gráficos de la figura 6 a continuación, se puede confirmar que las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y las cantidades de ingesta de ratones ob/ob C57BL/6J Lep a los que se administraron los compuestos de los Ejemplos 8, 9 y 12 de acuerdo con el método anterior disminuyeron significativamente, en comparación con los controles.
Ejemplo experimental 3-7: Efectos de la pérdida de peso en ratones obesos (ob/ob) a los que se administraron compuestos de acuerdo con los Ejemplos 17, 18, 22 y 23
Los experimentos se realizaron en las mismas condiciones que en el Ejemplo experimental 3-1, excepto que se prepararon ratones ob/ob C57BL/6J Lep de 6 semanas de edad que tenían características de obesidad genética, disponibles en ORIENTBIO, los compuestos de acuerdo con los Ejemplos 17, 18, 22 y 23 se administraron a tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep en una cantidad de 100 mg/kg, se administraron 100 mg/kg de SLS al 0,1 % a cada uno de tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep como controles, y los experimentos se realizaron durante un total de una semana. Las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y las cantidades de ingesta en función del tiempo de administración se midieron y los resultados se ilustran en la figura 10 a continuación.
Como se ilustra en los gráficos de la figura 10 a continuación, se puede confirmar que las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y las cantidades de ingesta de ratones ob/ob C57BL/6J Lep a los que se administraron los compuestos de los Ejemplos 17, 18, 22 y 23 de acuerdo con el método anterior disminuyeron significativamente en algunas secciones, en comparación con los controles.
Ejemplo experimental 3-8: Efectos de la pérdida de peso en ratones obesos (ob/ob) a los que se administró el compuesto de acuerdo con el Ejemplo 26
Los experimentos se realizaron en las mismas condiciones que en el Ejemplo experimental 3-1, excepto que se prepararon ratones ob/ob C57BL/6J Lep de 10 semanas de edad que tenían características de obesidad genética, disponibles en ORIENTBIO, el compuesto de acuerdo con el Ejemplo 26 se administró a tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep en una cantidad de 150 mg/kg, se administraron 150 mg/kg de SLS al 0,1 % a cada uno de tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep como controles, y los experimentos se realizaron durante un total de cinco días. Las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y las cantidades de ingesta en función del tiempo de administración se midieron y los resultados se ilustran en la figura 11 a continuación.
Como se ilustra en los gráficos de la figura 11 a continuación, se puede confirmar que las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y las cantidades de ingesta de ratones ob/ob C57BL/6J Lep a los que se administró el compuesto del Ejemplo 26 de acuerdo con el método anterior disminuyeron significativamente en algunas secciones, en comparación con los controles.
Ejemplo experimental 3-9: Efectos de la pérdida de peso en ratones obesos (ob/ob) a los que se administró el compuesto de acuerdo con el Ejemplo 30
Los experimentos se realizaron en las mismas condiciones que en el Ejemplo experimental 3-1, excepto que se prepararon ratones ob/ob C57BL/6J Lep de 6,5 semanas de edad que tenían características de obesidad genética, disponibles en ORIENTBIO, el compuesto de acuerdo con el Ejemplo 30 se administró a tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep en una cantidad de 100 mg/kg, se administraron 100 mg/kg de SLS al 0,1 % a cada uno de tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep como controles, y los experimentos se realizaron durante un total de una semana. Las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y las cantidades de ingesta en función del tiempo de administración se midieron y los resultados se ilustran en la figura 12 a continuación.
Como se ilustra en los gráficos de la figura 12 a continuación, se puede confirmar que las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y las cantidades de ingesta de ratones ob/ob C57BL/6J Lep a los que se administró el compuesto del Ejemplo 30 de acuerdo con el método anterior disminuyeron significativamente en algunas secciones, en comparación con los controles.
Ejemplo experimental 3-10: Efectos de la pérdida de peso en ratones obesos (ob/ob) a los que se administraron compuestos de acuerdo con los Ejemplos 1 y 35
Los experimentos se realizaron en las mismas condiciones que en el Ejemplo experimental 3-1, excepto que se prepararon ratones ob/ob C57BL/6J Lep de 6 semanas de edad que tenían características de obesidad genética, disponibles en ORIENTBIO, los compuestos de acuerdo con los Ejemplos 1 y 35 se administraron a tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep en una cantidad de 100 mg/kg, se administraron 100 mg/kg de SLS al 0,1 % a cada uno de tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep como controles, y los experimentos se realizaron durante un total de dos semanas. Las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y las cantidades de ingesta en función del tiempo de administración se midieron y los resultados se ilustran en la figura 13 a continuación.
Como se ilustra en los gráficos de la figura 13 a continuación, se puede confirmar que las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y las cantidades de ingesta de ratones ob/ob C57BL/6J Lep a los que se administraron los compuestos de acuerdo con los Ejemplos 1 y 35 de acuerdo con el método anterior disminuyeron significativamente en algunas secciones, en comparación con los controles.
Ejemplo experimental 3-11: Efectos de la pérdida de peso en ratones obesos (ob/ob) a los que se administraron compuestos de acuerdo con los Ejemplos 1, 38 y 96
Los experimentos se realizaron en las mismas condiciones que en el Ejemplo experimental 3-1, excepto que se prepararon ratones ob/ob C57BL/6J Lep de 6,5 semanas de edad que tenían características de obesidad genética, disponibles en ORIENTBIO, los compuestos de acuerdo con los Ejemplos 1, 38 y 96 se administraron a tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep en una cantidad de 100 mg/kg, se administraron 100 mg/kg de SLS al 0,1 % a cada uno de tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep como controles, y los experimentos se realizaron durante un total de una semana. Las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y las cantidades de ingesta en función del tiempo de administración se midieron y los resultados se ilustran en la figura 14 a continuación.
Como se ilustra en los gráficos de la figura 14 a continuación, se puede confirmar que las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y las cantidades de ingesta de ratones ob/ob C57BL/6J Lep a los que se administraron los compuestos de los Ejemplos 1,38 y 96 de acuerdo con el método anterior disminuyeron significativamente en algunas secciones, en comparación con los controles.
Ejemplo experimental 3-12: Efectos de la pérdida de peso en ratones obesos (ob/ob) a los que se administraron compuestos de acuerdo con los Ejemplos 1, 33 y 35
Los experimentos se realizaron en las mismas condiciones que en el Ejemplo experimental 3-1, excepto que se prepararon ratones ob/ob C57BL/6J Lep de 6 semanas de edad que tenían características de obesidad genética, disponibles en ORIENTBIO, los compuestos de acuerdo con los Ejemplos 1, 33 y 35 se administraron a tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep en una cantidad de 100 mg/kg, se administraron 100 mg/kg de SLS al 0,1 % a cada uno de tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep como controles, y los experimentos se realizaron durante un total de dos semanas. Las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y las cantidades de ingesta en función del tiempo de administración se midieron y los resultados se ilustran en la figura 15 a continuación.
Como se ilustra en los gráficos de la figura 2 a continuación, se puede confirmar que las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y las cantidades de ingesta de ratones ob/ob C57BL/6J Lep a los que se administraron los compuestos de los Ejemplos 1,33 y 35 de acuerdo con el método anterior disminuyeron significativamente en algunas secciones, en comparación con los controles.
Ejemplo experimental 3-13: Efectos de la pérdida de peso en ratones obesos (ob/ob) a los que se administraron compuestos de acuerdo con los Ejemplos 1, 41 y 45
Los experimentos se realizaron en las mismas condiciones que en el Ejemplo experimental 3-1, excepto que se prepararon ratones ob/ob C57BL/6J Lep de 6 semanas de edad que tenían características de obesidad genética, disponibles en ORIENTBIO, los compuestos de acuerdo con los Ejemplos 1, 41 y 45 se administraron a tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep en una cantidad de 100 mg/kg, se administraron 100 mg/kg de SLS al 0,1 % a cada uno de tres ratones ob/ob C57BL/6J Lep como controles, y los experimentos se realizaron durante un total de una semana. Las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y las cantidades de ingesta en función del tiempo de administración se midieron y los resultados se ilustran en la figura 16 a continuación.
Como se ilustra en los gráficos de la figura 16 a continuación, se puede confirmar que las relaciones de aumento de peso, el cambio de peso y las cantidades de ingesta de ratones ob/ob C57BL/6J Lep a los que se administraron los compuestos de los Ejemplos 1,41 y 45 de acuerdo con el método anterior disminuyeron significativamente en algunas secciones, en comparación con los controles.
Ejemplo experimental 4: Efectos de la pérdida de peso en ratones diabéticos (db/db) a los que se administró el compuesto de acuerdo con el Ejemplo 1
Se prepararon ratones db/db C57BLKS/J de 7 semanas de edad (Chales River Laboratories, Japón, Inc.) que tenían características diabéticas genéticas, disponibles en ORIENTBIO. Se criaron dos ratones en cada jaula de cría de policarbonato (200 de ancho x 260 de largo x 130 de alto (mm), Three-shine), con una temperatura de 22 a 24 °C, humedad relativa del 30 al 50 %, iluminación de 150 a 300 lux, una duración de 12 horas entre el día y la noche, y la evacuación se realizó a razón de 10 a 15 cambios de aire por hora. Como pienso, se usó una dieta baja en grasas (11,9 kcal de % de grasa, 5053, Labdiet) fabricada por ORIENTBIO. El pienso se encontraba en un comedero y se permitía el consumo libre. Como agua de bebida, se usó agua, que estaba contenida en una botella de policarbonato de 250 ml, purificada mediante un filtro y un esterilizador, y se permitió el consumo libre.
El compuesto de acuerdo con el Ejemplo 1, sintetizado en la presente invención, se administró por vía oral a tres ratones db/db C57BLKS/J en cantidades de 40 mg/kg, 80 mg/kg y 120 mg/kg, respectivamente, una vez al día durante cuatro semanas. Para la administración, se usó una jeringa desechable equipada con sonda para administración oral y se administraron por vía oral 10 ml/kg del compuesto en el estómago. Como controles, a tres ratones db/db C57BLKS/J se les administró SLS al 0,1 % en una cantidad de 120 mg/kg de la misma manera que se ha descrito anteriormente. Después de la administración, se midieron la relación de aumento de peso dependiente del tiempo, el cambio de peso y la cantidad de ingesta y los resultados se ilustran en la figura 7 a continuación. Además, se midió el nivel de azúcar en sangre y los resultados se ilustran en la figura 8 a continuación.
El peso de los animales experimentales se midió inmediatamente antes de la administración de un material de prueba y seis veces por semana desde el día de inicio de la administración hasta el día de finalización de la prueba. El aumento del peso total se calculó restando el peso medido el día de inicio del experimento del peso medido el día anterior al día de finalización del experimento. Las cantidades de ingesta de alimentos se calcularon midiendo las cantidades de suministro de alimento y las cantidades restantes dos veces por semana desde el día de inicio de la administración del material de prueba hasta el día de finalización de la prueba para cada individuo. El nivel de azúcar en sangre se midió antes del día de inicio de la administración del material de prueba y una vez por semana entre el día de inicio de la administración y el día de finalización de la prueba.
Como se muestra en los gráficos de las figuras 7 y 8 a continuación, se puede confirmar que las relaciones de aumento de peso, cambio de peso, cantidades de ingesta y cantidades de azúcar en sangre de ratones db/db C57BLKS/J a los que se administró el compuesto de acuerdo con el Ejemplo 1 disminuyeron significativamente, en comparación con los controles.
Ejemplo experimental 5: Resultados de la medición del nivel de glucosa y de la hemoglobina glucosilada (Hb1Ac) en ratones diabéticos (db/db) a los que se administró el compuesto de acuerdo con el Ejemplo 1
Se prepararon ratones db/db C57BLKS/J de 10 semanas de edad con características genéticas de obesidad, disponibles en ORIENTBIO. Se criaron dos ratones en cada jaula de cría de policarbonato (200 de ancho x 260 de largo x 130 de alto (mm), Three-shine), con una temperatura de 22 a 24 °C, humedad relativa del 30 al 50 %, iluminación de 150 a 300 lux, una duración de 12 horas entre el día y la noche, y la evacuación se realizó a razón de 10 a 15 cambios de aire por hora. Como pienso, se usó una dieta baja en grasas (11,9 kcal de % de grasa, 5053, Labdiet) fabricada por ORIENTBIO. El pienso se encontraba en un comedero y se permitía el consumo libre. Como agua de bebida, se usó agua, que estaba contenida en una botella de policarbonato de 250 ml, purificada mediante un filtro y un esterilizador, y se permitió el consumo libre.
El compuesto de acuerdo con el Ejemplo 1, sintetizado en la presente invención, se administró por vía oral a tres ratones db/db C57BLKS/J en cantidades de 40 mg/kg, 80 mg/kg y 120 mg/kg, respectivamente. Para la administración, se usó una jeringa desechable equipada con sonda para administración oral y se administraron por vía oral 10 ml/kg del compuesto en el estómago. Como controles, a tres ratones db/db C57BLKS/J se les administró SLS al 0,1 % en una cantidad de 120 mg/kg de la misma manera que se ha descrito anteriormente. Después de la administración, los ratones se mantuvieron en ayunas durante 14 horas y se midieron los niveles de glucosa y hemoglobina glucosilada de los mismos. Los resultados se ilustran en la figura 9 a continuación.
Como se muestra en los gráficos de la figura 9 a continuación, se puede confirmar que los niveles de glucosa y la hemoglobina glucosilada de ratones db/db C57BLKS/J a los que se administró el compuesto de acuerdo con el Ejemplo 1 disminuyeron significativamente, en comparación con los controles.
Aunque las realizaciones preferidas de la presente invención se han divulgado con fines ilustrativos, los expertos en la técnica apreciarán que son posibles diversas modificaciones, sin apartarse de la invención como se divulga en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la Fórmula (3) o (4) a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, tautómero, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en donde Ri y R<2>son cada uno independientemente H, F, Cl, -NO<2>, NH<2>, -N(CH3)2, -NHCOCH<3>, -NHCOC<3>H<5>o -NHCH<2>C<6>H<4>F; R<3>es hidrógeno, un halógeno, alqueno C2-C20 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C20 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o sin sustituir, ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, heteroarilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-heteroarilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-heterocicloalquilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-OR'3 sustituido o sin sustituir, -CO(O)R'3, -CONR<3>R<4>, -NR'3R'4, -NR'3(C(O)R'4), -SO(O)R'3, -SO(O)NR'3R'4, -NR'3(SO(O)R'4), -CSNR'3R'4, -CH<2>A cuando el compuesto de Fórmula (3) o (4) es "A", o -A cuando el compuesto de Fórmula (3) o (4) es "A"; R<4>y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, un halógeno, alquilo C1-C9 sustituido o sin sustituir, alqueno C2-C20 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C20 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o sin sustituir, arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, heteroarilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-heteroarilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-heterocicloalquilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-NR'3R'4 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'a)m-OR'3 sustituido o sin sustituir, -CO(O)R'3, -CONR<3>R<4>, -NR<3>R<4>, -NR'3(C(O)R'4), -SO(O)R'3, -SO(O)NR'3R'4, -NR'3(SO(O)R'4), -CSNR<3>R<4>, -CH<2>A cuando el compuesto de Fórmula (3) o (4) es "A", o -A cuando el compuesto de Fórmula (3) o' (4) es "A"; donde R'<3>y R'<4>son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CH<2>)m-arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CH<2>)m-ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, o -CO(O)R"3, o R'<3>y R'<4>forman una estructura anular de heterocicloalquilo C4-C10 sustituido o sin sustituir a través de acoplamiento o heteroarilo C4-C10 sustituido o sin sustituir; R'<5>y R'6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; y R"3 es alquilo C1-C6, en donde el grupo sustituido es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, un halógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alcoxi C1-C10, alcoxicarbonilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8, arilo C4-C10 y heteroarilo C2-C10; R<4>y R6 no son ninguno independientemente arilo C4-C10, R<4>no es hidrógeno, metilo, o cuando R3 se define como anteriormente; no m y m' son cada uno independientemente un número natural de 1 a 4; el heteroátomo es al menos uno seleccionado de N, O y S; Xi y X<4>son cada uno independientemente CH o N; y X<2>y X<3>son cada uno CH.
  2. 2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, tautómero, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R<3>es hidrógeno, un halógeno, -(CR'5R'6)m-ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-heteroarilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)mheterocicloalquilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CHR'5)m-NR'3R'4 sustituido o sin sustituir, -CO(O)R'3, -CONR<3>R<4>, -NR<3>R<4>, -NR'3(C(O)R'4), o -CH<2>A cuando el compuesto de Fórmula (3) o (4) es "A"; R6 es hidrógeno, un halógeno, alquilo C1-C9 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6))m-arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'6)m-ar¡lox¡ C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CRsR'a)mheteroarilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'a)m-heterocicloalquilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CHR'5)m-NR'aR'4 sustituido o sin sustituir, -CO(O)R'3, -CONR<3>R<4>, -NR<3>R<4>, -NR'3(C(O)R'4), o -CH<2>A cuando el compuesto de Fórmula (3) o (4) es "A"; R<4>es un halógeno, alquilo C2-C9 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C10 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo C2-C8 sustituido o sin sustituir, arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, heteroarilo C1-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'a)m-arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'a)m-ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'a)m-heteroarilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CRR'5)m-NR'3-arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'a)m-heterocicloalquilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'a)m-NR'3R'4 sustituido o sin sustituir, -(CR'5R'a)m-OR'3 sustituido o sin sustituir, -NR<3>R<4>, o -A cuando el compuesto de Fórmula (3) o (4) es "A"; donde R'<3>y R'<4>son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-Ca sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, -(CH<2>)m-arilo C4-C10 sustituido o sin sustituir, -(CH<2>)m-ariloxi C4-C10 sustituido o sin sustituir, o -CO(O)R''3, o R'<3>y R'<4>forman una estructura anular de heterocicloalquilo C4-C10 sustituido o sin sustituir a través de acoplamiento, o una estructura anular de heteroarilo C4-C10 sustituido o sin sustituir; R'<5>y R'a son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; R"3 es alquilo C1-Ca; en donde el grupo sustituido es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, un halógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alcoxi C1-C10, alcoxicarbonilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C2-C8, arilo C4-C10 y heteroarilo C2-C10; m es un número natural de 1 a 4; y el heteroátomo es al menos uno seleccionado de N, O y S.
  3. 3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, tautómero, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula (3) o el compuesto de Fórmula (4) es uno de los compuestos a continuación:
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014374603B2 (en) * 2013-12-30 2019-06-06 Yungjin Pharm. Co., Ltd. 1,2-naphthoquinone derivative and method for preparing same
KR102005068B1 (ko) * 2015-03-27 2019-07-30 주식회사 휴엔 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
CN105541732B (zh) * 2015-12-18 2018-01-30 新乡医学院 一种β‑拉帕醌衍生物及其制备方法和医药用途
JP2018083799A (ja) 2016-11-15 2018-05-31 バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション ２−置換アミノ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩
EP3777852B1 (en) 2018-04-09 2025-07-02 Yungjin Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical composition including 1,2-naphthoquinone derivative compound for prevention or treatment of solid cancers or blood cancers
KR20190118119A (ko) 2018-04-09 2019-10-17 주식회사 휴엔 1,2-나프토퀴논 유도체 화합물을 포함하는 고형암 또는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR102762016B1 (ko) 2018-09-29 2025-02-05 장슈 야홍 메디텍 코퍼레이션 리미티드 니트록솔린 전구약물 및 이의 용도
CN111153938A (zh) * 2018-11-08 2020-05-15 香港理工大学深圳研究院 手性单齿苯并咪唑-吲哚膦配体化合物及其制备方法和应用
KR102201768B1 (ko) * 2019-02-28 2021-01-12 주식회사 엘마이토테라퓨틱스 벤조인다졸론 화합물 및 그 용도
KR102247694B1 (ko) * 2019-05-31 2021-05-03 주식회사 엘마이토테라퓨틱스 나프토퀴논 또는 벤조인다졸 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 치료용 약학적 조성물
KR20220007554A (ko) 2020-07-10 2022-01-18 (주)나디안바이오 나프토퀴논계 화합물 및 면역관문 억제제를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2022039460A1 (ko) * 2020-08-17 2022-02-24 주식회사 엘마이토테라퓨틱스 이미다조퀴놀린 또는 벤조인다졸론 화합물, 및 그 제조 중간체
KR20240109697A (ko) * 2023-01-05 2024-07-12 (주)나디안바이오 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 조성물 및 연질 캡슐 제형

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4815786B2 (ja) * 2004-11-08 2011-11-16 ソニー株式会社 表示素子用有機材料および表示素子
US20090215145A1 (en) * 2006-02-15 2009-08-27 Md Bioalpha Co., Ltd. Method for controlling nad(p)/nad(p)h ratio by oxidoreductase
WO2008066300A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Mazence Inc. Naphthoquinone-based pharmaceutical composition for treatment or prevention of diseases involving obesity, diabetes, metabolic syndrome, neuro-degenerative diseases and mitochondria dysfunction diseases
KR20080047959A (ko) * 2006-11-27 2008-05-30 주식회사 엠디바이오알파 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환 및 미토콘드리아이상 질환의 치료 또는 예방을 위한 나프토퀴논계 약제조성물
AU2014374603B2 (en) * 2013-12-30 2019-06-06 Yungjin Pharm. Co., Ltd. 1,2-naphthoquinone derivative and method for preparing same

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